NO813066L - Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse - Google Patents

Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse

Info

Publication number
NO813066L
NO813066L NO813066A NO813066A NO813066L NO 813066 L NO813066 L NO 813066L NO 813066 A NO813066 A NO 813066A NO 813066 A NO813066 A NO 813066A NO 813066 L NO813066 L NO 813066L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
isoquinoline
under
Prior art date
Application number
NO813066A
Other languages
English (en)
Inventor
Elmar Konz
Franz Hock
Joachim Kaiser
Hansjoerg Kruse
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO813066L publication Critical patent/NO813066L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

3-dialkylaminoalkylaminoisokinoliner omtalt i litteraturen (J.Med.chem. 13, (1970), 999-1002), imidlertid angis det ingen biologiske virkninger. 3,4-dihydroisokino-liner med basiske sidekjeder i 1-stilling av isokinolinrin-gen har antiarytmiske egenskaper (BE 764 133 og DE 2 102 794) .
Det er funnet i 3-stilling basisk substituert iso-kinoliner som utøver verdifulle farmakologiske virkninger på det sentrale nervesystem, og på hjertekretsløpssystemet.
Oppfinnelsens gjenstand er isokinolinderivater
med den generelle formel I
hvori
m betyr en eller to, n betyr en eller to,
R"<*>"betyr a) hydrogen,
b) C^-Cg-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, eventuelt substituert med hydroksy, C^-C4-alkoksy-eller C^-<C>g-c<y>kloalkyl,
c) tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl,
d) formyl eller C^-Cg-alkoksykarbonyl,
e) fenyl, som kan være enkelt, to ganger eller tre ganger substituert med C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, metylendioksy, hydroksy, nitro, amino, tri^fluormetyl eller halogen f) -(CH2)q-COR<4>, hvori q betyr 0, 1, 2, 3 eller 4 og R<4>betyr tienyl, furyl, pyridyl eller en som under e) angitt, eventuelt substituert fenylrest,
idet Hal betyr halogen;
R^ betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl,
R-* betyr hydrogen, halogen, hydroksy^-, C-^Cg-alkyl, C]_Cg-alkoksy, benzyloksy, metylendioksy, etylendioksy, nitro eller amino,
samt deres salter med fysiologisk tålbare syrer.
Som fysiologisk tålbare syrer kommer i betraktning
uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, brom-hydrogensyre, eller organiske syrer som maursyre, eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, oksalsyre, maleinsyre, fumar-syre, metansulfonsyre, 1,8-naftalindisulfonsyre, glutalarsyre eller glukuronsyre.
Ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene, farmasøytiske tilberedninger og anvendelsen av forbindelsene.
Foretrukket er slike forbindelser med formel I hvori R betyr hydrogen, C-^-Cg-alkyl, en fenylrest som kan være substituert en eller to ganger med Cj-C^alkyl, C-^- Cq-alkdksy, metylendioksy, hydroksy, trifluormetyl eller halogen, spesielt fluor, klor eller brom, samt betyr videre resten -(CH3)g-COR<4>hvori q = 0 eller 3 og R<4>betyr en furyl-eller en eventuelt som under R-^-e) angitt substituert fenylrest eller resten
idet Hal betyr halogen, spesielt fluor, klor eller brom, og hvori R betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl, og RJ betyr hydrogen, halogen, spesielt fluor, klor eller brom, hydroksy, Ci~C4-alkyl eller C-^-C^alkoksy i 6- og/eller 7-stilling.
I disse definisjoner av substituentene av de foretrukkede forbindelser, betyr C-^-C^-alkyl hver gang metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl og tert.-butyl og C-^-C^-alkoksy de tilsvarende oksygenholdige rester.
Fremgangsmåten til fremstilling av isokinolinderi-vatene med formel I er'karakterisert vedat
a) forbindelse med formel II
hvori Y betyr halogen, fortrinnsvis klor eller brom, eller alkoksy eller alkyltio med hver gang 1-4 C-atomer i alkylresten, fortrinnsvis metyloksy eller metyltio, ogR^,R^ og m har den under formel I angitte betydning, omsettes med et amin med formel III
hvoriR<1>og n har den under formel I nevnte betydning, eller,
b) en forbindelse med formel IV
hvoriR^, r<3>0g m har den under formel I nevnte betydning,
omsettes med en forbindelse med formel V
hvori Hal betyr halogen, fortrinnsvis klor eller brom, og R<5>betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl eller en som i formel I underRie) eller R^-e) angitt rest, eller,
c) en forbindelse med formel Ia
hvori .R<2>, R-* f m og n har den under formel I nevnte betydning, oms.ettes.jmed alkyleringsmiddel med formel Z-R^, hvori Z betyr jod, klor eller brom og R 6 betyr én som under formel I under R^- h). angitt alkylrest, eller omsettes med klormaur-syreester med formel Cl-CO2'--(C^-Cg) -alkyl eller med en forbindelse med forjnel Cl-(CH2 lg-COR4, hvori R<4>og q har den under formel 1 under punkt R^-f) nevnte betydning.
Ved fremgangsmåte a) er det hensiktsmessig å til-sette minst 2 ekvivalenter amin, da 1 ekvivalent amin brukes til binding av det avspajtede halogenhydrogen. Fortrinnsvis kan man for reaksjonsakselerering anvende inntil 15 ganger overskudd av aminene. Arbeider man på den annen side med ekvimolare mengder av amin, så tilsettes hensiktsmessig et tertiært amin, som pyr idin, picolin, lutidin, 1,4-diazabi-cyclo-[4f5.Q]-undec-5-en eller uorganiske baser som natriumkarbonat, kaliumkarbonat,eller kalsiumkarbonat som syreakseptor .
Ved anvendelsen av flytende aminer som syreaksep-torer, kan det ses bort fra tilsetning av oppløsningsmidler. Som oppløsningsmidler kommer det, såvidt de anvendes til omsetningen i betraktning, indifferente, vannfrie organiske oppløsningsmidler som etylenglykolmonoetyleter, octanol, dietylenglykoldimetyleter, dietylenglykoldibutyleter, toluen, xylen, klorbenzen, diklorbenzen, triklorbenzen, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller hexametylfosfor syretriamid.
Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur mellom 80 og 220°C, fortrinnsvis mellom 120 og 180°C.
Utgangsforbindelsene med formel II kan fremstilles etter kjente metoder ved reduksjon av isokinolinderivater analog formel II, som i 1- og 3-stilling er substituert med halogen, med fosfor eller jodhydrogensyre i iseddik eller eventuelt ved'alkylering med en tilsvarende metallorganisk forbindelse (sml. f.eks. S. Gabriel, Ber. 19_, 2354, Chem. pharm. Bl. (Japan) 15 (1967), 704).: Ifølge fremgangsmåte b) kondenseres aminoforbind-elser med formel IV med N-(bis-halogenetyl)-aniliner med formel V. Omsetningen utføres hensiktsmessig i et polart opp-løsningsmiddel som i en alkohol med 4-8 C-atomer f.eks. isoamylalkohol i en eter som dietylenglykoldimetyleter eller i et aprotisk oppløsningsmiddel som acetonitril eller dimetylformamid ved en temperatur mellom 60 og 200°C, fortrinnsvis 80 og 140°C i nærvær av en syreakseptor.
Utgangsforbindelsene IV og V for fremgangsmåten
b,) fremstilles etter kjente metoder (f.eks. J.org.Chem. 27, 3953, (1962) og J.Pharm.Soc., Japan 73, 1110 (1953), J. Pharm.Soc., Japan 86 (1966) 544-547).
Ifølge fremgangsmåte c) okyleres slike forbindelser med formel I hvori betyr hydrogen og som er blitt fremstilt ifølge fremgangsmåte a) eller b), med et alkyleringsmiddel Z-R^, hensiktsmessig i nærvær av en syreakseptor og et organisk oppløsningsmiddel.
Alkyieringen med en forbindelse med formel Cl-(CH2)g-COR<4>kan fordelaktig utføres for q = 2, 3 eller
4 med en tilsvarende ketal av formel
idet
R<7>betyr C1-C4-alkyl, -( CH2) 2~' eller -(C<H>2)3~- Deretter frigjøres ketonene igjen ved hydrolyse med fortynnet syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller eddiksyre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formej. I viser farmakologiske virkninger, spesielt nevroleptiske, blodtrykksenkende og antiarytmiske virkninger. Således an-tagoniserer f.eks. forbindelsene ifølge eksempel 16 til 21, 23 og 25 dosisavhengig amfetamin-aggregasjons-toksisiteten hos mus. I denne prøve får grupper på hver gang ti mus som sitter sammen på snevert rom (ca. 25 cm2/mus), en time etter inngivning av en forbindelse med formel I 20 mg/kg D-amfetamin i 0,2 % vanndig oppløsning subcutant. Det ble fastslått derved den dose av forbindelse med formel I som beskytter 50 % av dyrene for døden på grunn av amfetaminforgiftning. ED50-verdien av forbindelsene med^f.ormel I ligger mellom
2,0 og 40 mg/kg. Videre hemmer disse forbindelsene med formel I binding av tritium-markert spiroperidol til cellemem-branbestanddeler av homogenat av dopamin-rike hjernearealer (Corpus striatum) hos rotte og kalv (^H-spiroperidol-bin-dingsprøve, J.Z. Fields et al., Brain Research 136, 578 ....
(1977)). Konsentrasjonen av forbindelsene med formel I,
som er nødvendig for en 50 % hemming, ligger mellom 0,01 og 0,1 mMol.
Forbindelsene har ingen eller bare en svak kata-leptogen virkning, dvs. de bevirker bare i høye doser (over 80 mg/kg) en kataleptisk stivhet hos rotter.
Dessuten .viser noen forbindelser med formel I blcdtrykksenkende (eksempel 2, 12, 13)dg antiarytmetisk (eksempel 5, 7, 11) egenskaper. De blodtrykksenkende egenskaper bestemmes på normoton, narkotisert hund. Arterie-trykket bestemmes i aorta carotis eller aorta femoralis, og venetrykket i vena juvularis. Samtidig registreres ånde-frekvens og åndevolum, og ved subcutant innstukkede elektro-der EKG. Et hjertefrekvensmåleapparat som angir frekvens pr. minutt styres av EKG- og blodtrykkmåleapparat. Når alle roverdier er bestemt, appliseres stoffet intravenøst i en dosis på 1,0, 3,0 eller 5,0 mg/kg legemsvekt, og det fore-tas en fortløpende registrering over 30 til 60 minutter (ved lengre virksomhet også lengre).
Den antiarytmetiske virkning måles på normotone, narkotiserte hunder som er forgiftet med Strophantin. Blod-trykket opptas fra aorta carotis, EKG med innstikningselek-troder avledet fra ekstremitetene og hjertefrekvensen bestemmes elektronisk fra R-tegn av EKG. Til hunden tilføres deretter til opptreden av ventrikulær extracystoler Strophantin som intravenøs permanent infusjon over en benvene (4 mcg/kg/ ml og minutt). Arytmien behandles ved intravenøs injeksjon av 5% oppløsning av en forbindelse med formel li doser på f.eks. 1 og 3 mg/kg kroppsvekt.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan enten anvendes alene eller blandet med fysiologisk tålbare hjelpe- og bærestoffer. De kan administreres oralt, parenteralt og in-travenøst. For en oral anvendelsesform, blandes en forbindelse med formel I med farmasøytisk vanlige stoffer og brin-ges ved vanlige metoder i egnede administreringsformer som tabletter, stikkapsler, vanndige, alkoholiske eller oljeaktige suspensjoner, eller vanndige, alkoholiske eller oljeaktige oppløsninger. Som inert bærer kan det f.eks. anvendes magnesiumkarbonat, melkesukker eller maisstivelse under tilsetning av andre stoffer, som f.eks. magnesiumstearat. Derved kan tilberedningen foregå såvel som tørr- eller
fuktig granulat. Som oljeaktige bærestoffer eller oppløs-ningsmidler, kommer det spesielt i betraktning planteoljer som f.eks. solsikkeolje. eller olivenolje.
Som oppløsningsmiddel av salter med fysiologisk tålbare syrer av forbindelsene med formel I for intravenøs applikasjon, kommer det f.eks. på tale vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller blandinger av vann med alkoholer som etanol, propandiol eller glycerol, dertil også hensiktsmessig isotoniske sukkeroppløsninger som f.eks. glykose-
eller mannitoppløsninger, eller også en blanding av de for-skjellige nevnte oppløsningsmidler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farma-kologisk tålbare salter er virksomme innen et bredt doser-'\ <j ingsområde. Størrelsen av den administrerte dose er avhen-gig av typen av ønsket behandling og administreringsmåte,
av tilstanden og typen og størrelse av pattedyret som skal behandles. Ved oral administrering fåes tilfredsstillende resultater med doser på 0,1 - 100 mg av forbindelse med formel I pr. kg legemsvekt. Hos mennesker varierer den daglige dose mellom 20 og 800 mg, fortrinnsvis mellom 50
og 500 mg, idet enkeltdoser på 20 — 200 mg kan gis fortrinnsvis 1 til 3 ganger daglig
For intravenøs og intramuskulær anvendelse, utgjør dosen 5 - 500 mg, fortrinnsvis 10 - 200 mg daglig.
Spesielt er følgende doseringer foretrukket:
Som antihypertonikum injiseres intravenøst hos voksne mennesker (70 kg legemsvekt) 50 - 100 mg pr. dag eller appliseres 500 - 1000 mg pr. dag peroralt.
Som antiarytmitikum injiseres intravenøst en voksen 100 500 mg pr dag eller appliseres 500 - 1000 mg pr dag peroralt.
Som nevroleptikum appliseres peroralt voksne en enkeltdose på 25 - 100 mg peroralt eller injiseres intrave-nøst 25 - 50 mg. Dagsdosen peroralt utgjør 75 - 500 mg.
FREMGANGSMÅTE a).
Eksempel 1.
3-( 4- metylpiperazin- l- yl)- isokinolin.
6,5 g 3-klorisokinolin kokes under tilbakeløp i
48 timer i 30 ml N-metylpiperazin. Reaksjonsblandingen av-kjøles, fordeles mellom vann og toluen, toluenfasen vaskes grundig med vann, og etter tørkning fjernes oppløsningsmid-delet i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra diisopropyl-eter, og man får 3,8 g 3-(4-metylpiperazin-l-yl)-isokinolin med smp. 93 - 94°C, hvis dihydroklorid spalter seg ved 255 - 257°C.
Eksempel 2.
3-( piperazin- l- yl)- isokinolin♦
2,0 g 3-klorisokinolin kokes under tilbakeløp i
120 timer med 20 g piperazin i 100 ml dietylenglykoldimetyleter. Opparbeidelsen som i eksempel 1 gir 2,4 g 3-(piperazin-1-yl)-isokinolin med smp. 95 - 96°C, hvis hydroklorid spaltes ved 266 - 268°C.
Eksempel 3.
3-( 4-( 2- hydroksyetyl)- piperazin- l- yl)- isokinolin.
Fremstilles analogt eksempel 1 av 3-klorisokinolin og N-(2-hydroksyetyl)-piperazin. Base smp. 134 - 136°C, dihydroklorid smp. 282 - 283°C.
Som ovenfor fremstilles de 3-substituerte isokino- liner ifølge eksempel i tabell 1 av 3-klorisokinoliner:og de tilsvarende baser. : .-. V
FREMGANGSMÅTE b) .
Eksempel 19.
3-( 4-( 2- metoksyfeny1)- piperazin- l- yl)- isokinolin).
En blanding av 1,44 g 3-aminoisokinolin, 2,5 g bis-N,N-(2-kloretyl)-2-metoksyanilin, 5 g vannfri kalium^karbonat og 30 ml dimetylformamid oppvarmes 10 timer ved 130°C. Etter avkjøling fortynnes med vann, ekstraheres med metylenklorid og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Man isolerer 1,3 g av basen med smp. 112 - 114°C, som i sine egenskaper er identisk med forbindelsen omtalt i eks. 6.
Forbindelsene fra eksemplene 1-18 fremstilles likeledes ifølge fremgangsmåte b) med tilsvarende utgangs-stoffer, fikspunktene er angitt som ovenfor.
Eksempel 1( b).
Av 3-aminoisokinolin og bis-N,N-(2-kloretyl)-metylamin fremstilles 3-(4-metylpiperazin-l-yl)-isokinolin.
Eksempel 2( b).
Av 3-aminoisokinolin og bis-2-kloretylamin fremstilles 3-(piperazin-l-yl)-isokinolin.
Eksempel 3 ( b) . _,,
Av 3-aminoisokinolin og bis-N,N-(2-kloretyl)-2-hydroksyetylamin fremstilles 3-(4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-l-yl) -isokinolin .
Eksempel 4( b).
Av. 3-aminoisokinolin og bis-N,N-(2-kloretyl)-2-pyridylamin fremstilles 3(4-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl)-isokinolin.
Eksempel 5( b).
Av 7-metoksy-3-aminoisokinolin og bis-a-kloretyl-amin fremstilles 7-metoksy-3-(piperazin-l-yl)-isokinolin.
Eksempel 6( b).
Av 3-aminoisokinolin og bis-N-N-(2-kloretyl)-2-metoksyanilin fremstilles 3-(4-(2-metoksyfenyl)-piperazin-l-yl) -isokinolin, (sml. eks. 19).
Eksempel 7( b).
Av 6-metoksy-2-aminoisok.inolin og bis-N,N-(2-klor-etylj-metylamin fremstilles 6-metoksy-3-(4-metylpiperaziri-l-yl) -isokinolin.
Eksempel 8( b).
Av 3-amino-l-butylisikinolin og bis-N,N-2-klor-etylamin fremstilles l-butyl-3-(piperazin-l-yl)-isokinolin.
Eksempel 9( b).
Av 3-amino-l-metylisokinolin og bis-N,N-2-klor-. etylamin fremstilles l-metyl-3-(piperasin-l-yl)-isokinolin.
Eksempel 10( b).
Av 3-aminoisokinolin og bis-N,N-(2-kloretyl)-2-pyrimidinylamin fremstilles 3-(4-(2-pyrimidinyl)-piperazin-l-yl) -isokinolin.
Eksempel 11( b).
Av 3-amino-6-metoksyisokinolin og bis-N,N-2-klor-etylamin fremstilles 6-metoksy-3-(piperazin-l-yl)-isokinolin .
Eksempel 12( b).
Av 3-aminoisokinolin og 2-kloretyl-3-klorpropyl-amin fremstilles 3-(4-diazacykloheptan-l-yl)-isokinolin.
Eksempel 13( b).
Av 3-aminoisokinolin og bis-N,N-(2-kloretyl)-3,4-dioksyrnetylenbenzylamin fremstilles 3-(4-(3,4-dioksyrnetylen-benzyl)-piperazin-l-yl)-isokinolin.
Eksempel 14.( b) .
Av 3-amino-7-klor-isokinolin og bis-N,N-2-kloretyl-amin fremstilles 7-klor-3-(piperazin-l-yl)-isokinolin.
Eksempel 15( b).
Av 3-amino-7-butoksy-isokinolin og bis-N,N-2-klor-etylamin fremstilles 7-buktoksy-3-(piperazin-l-yl)-isokinolin.
Eksempel 16( b).
Av 3-amino-7-hydroksyisokinplin og bis-N,N-2-klor-etylamin fremstilles 7-hydroksy-3-(piperazin-l-yl)-isokinolin.
Eksempel 17( b). '
Av 3-amino-7-fluorisokinolin og bis-N,N-2-kloretyl-amin fremstilles 7-fluor-3-(piperazin-l-yl)-isokinolin.
Eksempel 18( b).
Av 3-amino-6,7-dimetoksy-isokinolin og bis-N,N-2- kloretylamin fremstilles 6,7-dimetoksy-3-(piperazin-l-yl)-isokinolin.
FREMGANGSMÅTE c).
Eksempel 20.
3-( 4-( 3-( 4- fluorbenzoyl)- propyl)- piperazin- l- yl)- isokinolin.
6,4 g 3-(piperazin-l-yl)-isokinolin fremstilt ifølge eksempel 2 (fremgangsmåte a eller 2(b) fremgangsmåte b), 13,5 g w-klor-4-fluorbutyrophenon-etylenketal, 10,6 g natriumkarbonat og 1 g natriumjodid oppvarmes i 100 ml dimetylformamid til 90 - 100°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og fordeles mellom kloroform og vann. Kloroformfasen ekstraheres flere ganger med vann og deretter avdampes oppløsningsmiddelet i vakuum. Rediduet.oppløses i 100 ml etanol og kokes med 150 ml halvkonsentrert,saltsyre i 3,timerfEtter fjerning av alkohol i vakuum, innstilles oppløsningen alkalisk med fortynnet natronlut og ekstraheres med kloroform.
Av de forenede kloroformekstrakter isoleres 4,6 g av 3-(4-(3-(4-fluorbenzoyl)-propyl)-piperazin-l-yl)-isokinolin med smp. 148 - 150°C. Hydroklorid smp.,215 - 218°C.
Eksempel 21.
Av 3-(piperazon-l-yl)-isokinolin og w-klor-2,4-difluorbutyrophenon-etylenketal fremstilles 3-(4-[3-( 2,4-difluorbenzoyl)-propyl]-piperasin-l-yl)-isokinolin, smp.
122 - 124°C, hydroklorid smp. 240 - 242°C.
Eksempel 22.
Av 7-metoksy-3-(piperazin-l-yl)-isokinolin og oj-klor-4-f luor butyrophenon-etylenketal fremstilles 7-metok-sy-3-(4-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-piperazin-l-yl)-isokinolin, smp. 182 - 185°C, hydroklorid smp. 198 - 200°C.
Eksempel 23.
Av 7-klor-3-(piperazin-l-yl)-isokinolin og to-klor-4-fluorbutyrophenon-etylenketal fremstilles 7-klor-3-(4-(3-(4-flurobenzoyl)-propyl)-piperazin-l-yl)-isokinolin, olje,
hydroklorid smp. 198 - 202°C.
Eksempel 24.
Av 2-metyl-3-(piperazin-l-yl) -isokinolin og co-k.lor-4-fluorbutyrophenon-etylenketyl fremstilles l-metyl-3-(4-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-piperazin-l-yl)-isokinolin, smp. 112 - 115°C, hydroklorid smp. 250 - 254°C.
Eksempel 25.
Av 3-(4-diazacykloheptan-l-yl)-isokinolin og w-klor-4-flurobutyrophenon-etylenketal fremstilles 3-(4-(3-(4-f luor benzoyl) -propyl) -diazacykloheptanr-,l-yl) - isokinolin, olje, hydroklorid smp. 206 - 208°C.
Eksempel 26. ■ ( .
Av 3-(piperazin-l-yl)-isokinolin og co-klor-2-nitro-4-fluorbutyrophenon-etylenketal ,fremstilles 3-(4-%-(2-nitro-4-fluorbenzoyl)-propyl)-piperazin-l-yl)-isokinolin, smp. 103 - 105°C.
Eksempel 27.
3-(4-(3-(2-amino-4-fluorbenzoyl)-propyl)-piperazin- l- yl)- isokinolin .
1,7 g 3-(3-4-(2-nitro-4-fluorbenzoyl)-propyl)-piperazin-l-yl)-isokinolin (eksempel 26) hydrogeneres med
180 mg 10 %-ig palladium-på-kull i 8 ml etanolisk klorhydro-genoppløsning og 50 ml metanol ved normalt trykk og værelsestemperatur inntil det er opptatt den teoretiske mengde hydrogen. Katalysatoren frafiltreres, oppløsningsmiddelet for-dampes og residuet omkrystalliseres fra etanol.
Smp. 124 - 128°C, hydroklorid smp. 220 - 223°C.
Eksempel 28.
3-(4-[4,4-bis-(4-fluorfenyl)-butyl]-piperazin-1-yl)- isokinolin .
5,0 g 3-(piperazin-l-yl)-isokinolin, 11,4 g 4-bis-(4-fluorfenyl)-butylbromid, 6,4 g kaliumkarbonat og 0,2 g kaliumjodid, oppvarmes i 140 ml dimetylformamid i 4 timer
ved 90°C. Etter avkjøling fordeles mellom vann og kloroform og kloroformfasen tørkes og innroteres. Residuet krystalliseres (4,8 g) fra etanol med smp. 116 - 119°C, hydroklorid smp. 176 - 178°C.
■ ' •.. i Eksempel 29.
3- (4- (3- (5-f luorbenzisoxazol-3-yl)'-propyl) -piperazin- l- yl) - isokinolin .
a) 1,2 g 3-(4-(3-(2,4-difluorbenzoyl)-propyl)-piperazin-l-yl) -isokinolin, 1,2 g ammoniumacetat, 0,6 g hydroksyl-i
aminhydroklorid kokes i 15 ml metanol og 4 ml vann i 2h time under tilbakeløp. Etter avkjøling fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform. Man isolerer 0,85 g oxim med smp. 144 - 146°C. b) Til 0,25 g natriumhydrid (50%) i 20 ml.tetrahydrofuran dryppes ved værelsestemperatur langsomt . 0;, 8 g av ovenfor
fremstilte oxim i 15 ml DMF og 8 ml THF-;., Deretter om-røres suspensjonen etter 6 timer ved 80 - 90°C og hydro-lyseres deretter med vann. Oppløsningen fordeles mellom mettet kokesaltoppløsning og eter. Fra eteroppløsningen krystalliseres 0,1 g med smp. 130 - 133°C. Hydroklorid smp. 172 - 174°C.
Eksempel 30.
3-( 4-( 4- metoksybenzoyl)- piperaz in- l- yl)- isok inolin 10 g 3-(piperazin-l-yl)-isokinolin oppløses i 40 ml pyridin, og blandes dråpevis med 9,38 g 4-metoksybenzoyl-klorid. Etter 1 time omrøring ved værelsestemperatur fortynnes med vann og ekstraheres med eddikester. Eddikester-fasen tørkes og oppløsningsmiddelet avdestilleres. Det kan isoleres 5,8 g med smp. 156 - 159°C.
Analogt fremstilles følgende forbindelser:
Eksempel 31.
Av 7-butoksy-3-(piperazin-l-yl)-isokinolin og w-klor-4-flurobutyrophenon-etylketal fremstilles 7-fluor-3-(4-
(3-(4-fluorbenzoyl)-propyl)-piperazin-l-yl)-isokinolin,
smp. 157 - 159°C.
Eksempel 32.
Av 7-f luor-3-(piperazin-l-yl)-isokinolin og oj-klor-4-fluorbutyrophenon-etylenketal fremstilles 7-fluor-3-(4-(3-(4-fluorbenzoyl)-propyl)-piperazin-l-yl)-isokinolin. Hydroklorid smp. 212 - 217°C.
Eksempel 33.
Av 3-(piperazin-l-yl)-isokinolin og oj-klor-2-tienylpropylketanetylenketal fremstilles 3-(4-(3-(2-tienoyl)-'propyl)-piperazin-l-yl)-isokinolin. Smp. 94 - 100°C. Hydroklorid smp. 254 - 260°C.
Eksempel 34.
Av 3-(piperazin-l-yl)-isokinolin og oj-klor-4-brom-butyrophenon-etylenketal fremsti lies 3-(4-(3-(4-brombenzoyl)-propyl)-piperazin-l-yl)-isokinolin. Olje, hydroklorid smp. 250 - 254°C.
Eksempel 35, •
Av 3-(piperazin-l-yl)-isokinolin og aj-klor-3-benzoyl-propyl-etylenketal fremstilles 3-(4-(3-benzoylpropyl)-piperazin-l-yl)-isokinolin. Olje, hydroklorid smp. 277 - 278°C.

Claims (6)

1. Isokinolinderivater med den generelle formel I
hvori: m betyr en eller to, n betyr en eller to;
R- <1-> a) hydrogen, b) C]_-Cg-alkyl, rettledet eller forgrenet, evt. substituert med hydroksy, C] _-C4~ alkoksy- eller C3 -Cg-cykloalkyl, c) tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, d) formyl eller Ci-Cg-alkoksykarbonyl, e) fenyl som kan være substituert en, to eller tre ganger med C^ -Cg-alkyl, C^ -Cg-alkoksy, metylendioksy, hydroksy, nitro, amino, trifluormetyl eller halogen, f) -(CH2 )q-COR <4> , hvori q betyr 0, 1, 2, 3 eller 4 ogR<4> betyr tienyl, furyl, pyridyl eller en som under pkt. e) angitt eventuelt substituert fenylrest, g)
idet Hal betyr halogen; R<2> betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl, R ^ betyr hydrogen, halogen, hydroksy-, C^ -Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy, bensyloksy, metylendioksy, etylendioksy, nitro eller amino, samt deres salter med fysiologisk tålbare syrer.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av et isokinolin- derivat med formel I i krav 1, karakterisert v e d ata) en forbindelse med formel II
hvori Y betyr halogen, alkyloksy eller alkyltio med hver gang 1-4 C-atomer i alkylresten og R 2 m RJ ~ i og m har den under formel I i krav 1 anførte betydning, omsettes med et amin med formel III
hvori R-^ og n har den under formel I angitte betydning, eller b) en forbindelse med formel IV
hvori R2 R <3> og m har den under formel I i krav 1 angitte betydning, omsettes med en.forbindelse med formel V
hvori Hal betyr halogen, og R 5 betyr hydrogen, C^ -Cg-alkyl eller en som i formel I under R-^c) eller R^-e) angitt rest, eller, c) en forbindelse med formel Ia
hvoriR<2> , r <3> , m og n har den under formel I i krav 1 angitte betydning, omsettes med et alkyleringsmiddel med formel Z-r <6> , hvori Z betyr jod, klor eller brom, og R^ betyr en som i formel I under R^b angitt alkylrest, eller omsettes med en klormaur syreester med formel CI-CO2 -(C] _-Cg)-alkyl eller omsettes med en forbindelse med formel Cl-.(CH2 )q-C OR<4> , hvoriR<4> og q har den under formel 1 under R^f) nevnte betydning.
3. Isokinolinderivater med formel I for anvendelse i en terapeutisk fremgangsmåte.
4. Farmasøytisk tilberedning, karakter i-, sert v ev.d at den inneholder eller består av en forbindelse med formel I.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av en farmasøytisk tilberedning ifølge krav 4, karakterisert ved at en forbindelse med formel I eventuelt sammen med et vanlig farmasøytisk bærerstoff og/eller hjelpestoff, brin-ges i en for farmasøytiske formål egnet administreringsform.
6. Anvendelse av en forbindelse med formel I i krav 1 som nevroleptikum, antihypertonikum eller antiarytmikum.
NO813066A 1980-09-10 1981-09-09 Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse NO813066L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803034001 DE3034001A1 (de) 1980-09-10 1980-09-10 Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer hersellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO813066L true NO813066L (no) 1982-03-11

Family

ID=6111554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO813066A NO813066L (no) 1980-09-10 1981-09-09 Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4590273A (no)
EP (1) EP0047923B1 (no)
JP (1) JPS5780372A (no)
KR (1) KR830007622A (no)
AT (1) ATE7389T1 (no)
AU (1) AU541976B2 (no)
CA (1) CA1168232A (no)
DE (2) DE3034001A1 (no)
DK (1) DK400681A (no)
ES (3) ES8206511A1 (no)
FI (1) FI71734C (no)
GR (1) GR74978B (no)
HU (1) HU187357B (no)
IE (1) IE51551B1 (no)
IL (1) IL63765A (no)
NO (1) NO813066L (no)
NZ (1) NZ198308A (no)
PH (1) PH19431A (no)
PT (1) PT73629B (no)
ZA (1) ZA816237B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4532342A (en) * 1981-02-20 1985-07-30 Warner-Lambert Company N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4656174A (en) * 1982-07-24 1987-04-07 Pfizer Inc. Quinoline therapeutic agents
DE3244594A1 (de) * 1982-12-02 1984-06-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-phenylisochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindung enthaltende pharmazeutische praeparate und deren anwendung
US4544657A (en) * 1983-05-19 1985-10-01 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoquinolines
FR2557570B1 (fr) * 1984-01-04 1986-04-18 Adir Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4843077A (en) * 1987-06-09 1989-06-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Isoquinoline derivatives having renal vasodilating properties and/or cardiotonic properties and/or phosphodiesterase inhibiting properties
US4883795A (en) * 1988-01-22 1989-11-28 Pfizer Inc. Piperazinyl-heterocyclic compounds
US5332733A (en) * 1990-11-24 1994-07-26 Kali-Chemie Pharma Gmbh Heterocyclically substituted piperazinoakylbenzoxazine and piperazinoalkylbenzothiazine compounds, processes for preparing them, and medicaments containing them
US6008352A (en) * 1997-04-03 1999-12-28 Neurogen Corporation 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands
US6313141B1 (en) 1997-06-13 2001-11-06 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
US5972945A (en) * 1997-06-13 1999-10-26 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines; dopamine receptor subtype specific ligands
EP1020445B1 (en) * 1997-10-02 2008-08-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Fused pyridine derivatives
US6040448A (en) 1997-10-24 2000-03-21 Neurogen Corporation Certain 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines, dopamine receptor subtype specific ligands
DE69826883T2 (de) * 1997-10-27 2005-02-03 Neurosearch A/S Heteroaryl diazacycloalkane als cholinergische ligande für nikotin-acetylcholin-rezeptoren
US6613901B2 (en) 2000-03-08 2003-09-02 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
CA2657702A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs Wetenschappelijk Onderzoek E N Patieentenzorg Quinazolines and related heterocyclic comp0unds, and their therapeutic use
MX2013006101A (es) * 2010-12-17 2013-07-02 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos nitrogenados sustituidos fusionados en posicion 6,6 y usos de los mismos.
TW201843139A (zh) 2017-03-30 2018-12-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 作為ｈｐｋ１之抑制劑的異喹啉
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3517005A (en) * 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
GB1244501A (en) * 1968-03-09 1971-09-02 Aspro Nicholas Ltd Heterocyclic amines
DE2030675A1 (en) * 1969-06-23 1971-02-11 Arthur D Little, Inc , Cambridge, Mass (V St A) 3-amino-4-phenyl-isoquinoline derivs
US3932412A (en) * 1970-12-07 1976-01-13 Sandoz, Inc. 1-(4-Hydroxyalkylpiperazino)-isoquinoline nitrates
DE2420012C3 (de) * 1974-04-25 1980-01-10 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Isochinoline
AT342057B (de) * 1974-04-25 1978-03-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen 3-piperazino-isochinolinen und deren salzen
DE2503961C3 (de) * 1975-01-31 1980-02-28 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Isochinoline
DE2811312A1 (de) * 1978-03-16 1979-09-27 Hoechst Ag Neue isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE2818403A1 (de) * 1978-04-27 1979-11-08 Hoechst Ag Neue isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2818423A1 (de) * 1978-04-27 1979-11-08 Hoechst Ag Neue isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
FI812783L (fi) 1982-03-11
ES505191A0 (es) 1982-08-16
DK400681A (da) 1982-03-11
US4590273A (en) 1986-05-20
PH19431A (en) 1986-04-15
IE51551B1 (en) 1987-01-07
ES8305351A1 (es) 1983-04-01
AU7509181A (en) 1982-03-18
ES8206511A1 (es) 1982-08-16
JPS5780372A (en) 1982-05-19
HU187357B (en) 1985-12-28
PT73629A (de) 1981-10-01
AU541976B2 (en) 1985-01-31
GR74978B (no) 1984-07-12
IL63765A (en) 1985-05-31
IL63765A0 (en) 1981-12-31
ATE7389T1 (de) 1984-05-15
DE3163510D1 (en) 1984-06-14
IE812094L (en) 1982-03-10
ES506584A0 (es) 1983-03-01
EP0047923B1 (de) 1984-05-09
DE3034001A1 (de) 1982-04-22
KR830007622A (ko) 1983-11-04
ES8304563A1 (es) 1983-03-01
ZA816237B (en) 1982-08-25
FI71734B (fi) 1986-10-31
ES506583A0 (es) 1983-04-01
PT73629B (de) 1983-04-29
EP0047923A1 (de) 1982-03-24
CA1168232A (en) 1984-05-29
FI71734C (fi) 1987-02-09
NZ198308A (en) 1984-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO813066L (no) Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
SU1340589A3 (ru) Способ получени 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов
US4059621A (en) Substituted benzamido propanolamines
US3950343A (en) Pyrroloisoquinoline derivatives
US4234584A (en) Substituted phenylpiperazine derivatives
NO178968B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidin-karboksamidderivater
HU198014B (en) Process for producing antiarithmic sulfonamides and pharmaceutical compositions containing them
NO782108L (no) Nye hexahydropyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemidler som inneholder disse forbindelser
JP4564713B2 (ja) 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
CN111548345A (zh) 一类苯并咪唑类衍生物及其制备方法和应用
US4314943A (en) Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
US4673682A (en) Isoquinoline derivatives, pharmaceutical formulations based on these compounds and the use thereof
WO2001035947A2 (en) Treating wasting syndromes with aryloxy propanolamines
TW406081B (en) 2.7-substituted octahydro-1H-pyrido [1,2-A]pyrazine derivatives
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
US5028616A (en) N-benzylpiperidine amides
JPS6335573A (ja) 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬
US4176184A (en) Imidazoisoquinoline-diones and salts thereof
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
CA1080219A (en) Piperazine derivatives and a process for the preparation thereof
JPS62153280A (ja) １，４−ジアザシクロアルカン誘導体
US5053413A (en) N-benzylpiperidineisoindolinones
YAMANAKA et al. Imidazo [1, 2-α] pyridines. III. Synthesis and Bradycardic Activity of New 5-Imidazo [1, 2-a] pyridin-6-ylpyridine Derivatives
AP899A (en) Indole derivatives useful in therapy.