JPS6335573A - 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規置換６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１，
４）ベンゾジアゼピン−６−オン、それらの製法及びこ
れらの化合物を含む医薬に関する。

欧州特許公開（ＥＰ−Ａ）第３９５１９号及び第５７４
２８号及び米国特許第３，６６０，３８０号、第３．６
９１，１５９号、第４．２１３，９８４号、第４．２１
３．９８５号、第４．２１０．６４８号、第４，４１０
．５２７号、第４．４２４．２２５号、第４．４２４．
２２２号及び第４，４２４．２２６号には、すでに潰瘍
を抑制する性質及び胃酸の分泌を抑制する性質を有する
縮合ジアゼピノン類が開示されている。

、欧州特許公開第１５６１９１号（米国特許第４．５５
０，１０７号）には、新規アミノアシル基を導入するこ
とにより前述の出版物の化合物とは全く異なる種類の価
値ある薬理学的性質を誘導しうろことが開示されている
。後者の化合物に比べ、本発明による置換ピリド（２，
３−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オンは同等
又はそれ以上の選択性を有し、経口投薬後の作用及び吸
収がかなり強化されている。

新規置換ピリド（２，３−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼ
ピン−６−オンは一般式Ｉ を有する。但し、式中の Ｒ１は炭素原子数１乃至４個のアルキル基、塩素原子又
は水素原子を表わし、 Ｒ２は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ３及びＲ４は
各々水素原子、ふっ素、塩素又は臭素原子、又は炭素原
子数１乃至４個のアルキル基を表わすが、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ：ｌ及びＲ４のうち少くとも１個が水素以外であり、 Ｒ５及びＲｈは同種又は異種の炭素原子数６個以下のア
ルキル基であるか、又はそれらの間の窒素原子と共に任
意に酸素原子又はＮ−ＣＨｘ基を含む４乃至７員環の飽
和、単環状、複素脂肪族環を形成し、 Ｚは一重結合、酸素原子、メチレン基又は１゜２−エチ
レン基であり、 Ａは複素脂肪族環の２−又は３−位にあるメチレン基及
び３−位の結合の場合には一重結合である。

一般式Ｉの好ましい化合物は、アミノアシル基として（
（２−（（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピペリジニ
ル〕アセチル〕基が結合したもの及び２−１８−又は９
−位のモノクｂ口又はモノメチル置換体、又は８−又は
９−位のモノブロモ又はモノエチル置換体である。

−ａ式■の化合物は、無機又は有機酸との反応後も薬学
的に許容しうる塩の形で存在しうる。適することが判明
している酸の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、
メチル硫酸、燐酸、酒石酸、フマル酸、くえん酸、マレ
イン酸、琥珀酸、グルコン酸、リンゴ酸、ｐ−）ルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸又はアミドスルホン酸が
ある。

本発明の主題は内容を説明するために、以下の化合物を
例として言及しうる。

２−クロロ−１１−（（２−（（ジエチルアミノ）メチ
ルゴー１−ピペリジニル〕アセチル〕−５，１１−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４）ベンゾジ
アゼピン−６−オン９−クロロ−１１−（（２−（（ジ
エチルアミノ）メチル）−１−ピペリジニルコアセチル
〕−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）
（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン１ｌ−（（２−
（（ジエチルアミノ）メチルゴー１−ピペリジニル〕ア
セチル）−５，１１−ジヒドロ−２−メチル−６Ｈ−ピ
リド［２，３−ｂ）［１，４）ベンゾジアゼピン−６−
オン１ｌ−（（２−（（ジエチルアミノ）メチルゴー１
−ピペリジニル〕アセチル）−５，１１−ジヒドロ−８
−メチル−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４）ベン
ゾジアゼピン−６−オン１ｌ−（（２−（（ジエチルア
ミノ）メチルゴー１−ピペリジニル〕アセチル）−５，
１１−ジヒドロ−９−メチル−６Ｈ−ピリド（２，３−
ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン８−クロロ
−１１−（（２−（（ジエチルアミノ）メチルゴー１−
ピペリジニル〕アセチル〕−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ
−ピリド（２，３−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン−
６−オン１ｌ−（（２−（（ジエチルアミノ）メチルゴ
ー１−ピペリジニル〕アセチル）−５，１１−ジヒドロ
−２，４，１０−）リメチル−６Ｈ−ピリド（２，，３
−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン １１−［（２−（（ジエチルアミノ）メチルゴー１−ピ
ペリジニル〕アセチル）−５，１１−ジヒドロ−２，４
，８−）ジメチル−６Ｈ−ピリド（２，１−ｂ）　　（
１，４）ペンゾジアゼピンー６−オン １ｌ−（（２−（（ジエチルアミノ）メチルツー１−ピ
ペリジニル〕アセチル）−５，１１−ジヒドロ−２，８
−ジメチル−６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ）（１，４）ベ
ンゾジアゼピン−６−オン８．１０−ジクロロ−１１−
（（２−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−ピペリジ
ニル〕アセチル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド
〔２゜３−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン
１１−［（２−（（ジエチルアミノ）メチルツー１−ピ
ペリジニル〕アセチル）−５，１１−ジヒドロ−２，１
０−ジメチル−６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ）（１，４）
ベンゾジアゼピン−６−オン１ｌ−（（２−（（ジエチ
ルアミノ）メチルツー１−ピペリジニル〕アセチル］−
５，１１−ジヒドロ−２，４−ジメチル−６Ｈ−ピリド
（２゜３−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン
２．９−ジクロロ−１１−（（２−（（ジエチルアミノ
）メチルツー１−ピペリジニル〕アセチル）−５，１１
−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ）（１，４）ベ
ンゾジアゼピン−６−オン２．１０−ジクロロ−１１−
［（２−（（ジエチルアミノ）メチルツー１−ピペリジ
ニル〕アセチル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド
〔２゜３−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン
１１−（［２−（（ジエチルアミノ）メチルツー１−ピ
ペリジニル〕アセチル）−５，１１−ジヒドロ−１０−
メチル−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン−６−オン１０−ブロモ−１１−（（２−（
（ジエチルアミノ）メチルツー１−ピペリジニル〕アセ
チル〕−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド（２，３−
ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン１ｌ−（（
２−（（ジエチルアミノ）メチルツー１−ピペリジニル
〕アセチル）−５，１１−ジヒドロ−８−フルオロ−６
Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン
−６−オン１ｌ−（（２−（（ジエチルアミノ）メチル
ツー１−ピペリジニル〕アセチル）−５，１１−ジヒド
ロ−９−フルオロ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１，
４）ベンゾジアゼピン−６−オン１ｌ−（（２−［（ジ
エチルアミノ）メチルツー１−ピペリジニル〕アセチル
）−５，１１−ジヒドロ−７−メチル−６Ｈ−ピリド（
２，３−ｂ）［１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン１
ｌ−（（２−（（ジエチルアミノ）メチルツー１−ピペ
リジニル〕アセチル）−５，１１−ジヒドロ−７−フル
オロ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）［１，４）ベンゾジ
アゼピン−６−オン８−ブロモー１ｌ−（（２−（（ジ
エチルアミノ）メチルツー１−ピペリジニル〕アセチル
〕−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）
（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン１ｌ−（（２−
（（ジエチルアミノ）メチル）−１−ピペリジニルコア
セチル）−５，１１−ジヒドロ−８−エチル−６８−ピ
リド（２，３−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−
オン１ｌ−（（２−（（ジエチルアミノ）メチルツー１
−ピペリジニル〕アセチル）−５，１１−ジヒドロ−８
，９−ジメチル−６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ）（１，４
）ベンゾジアゼピン−６−オン（＋）−９−クロロ−１
１−（（２−（（ジエチルアミノ）メチルツー１−ピペ
リジニル〕アセチル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピ
リド〔２゜３−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−
オン（−）−９−クロロ−１１−（（２−（（ジエチル
アミノ）メチル）−１−ピペリジニル］アセチル）−５
，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ）（１，
４）ベンゾジアゼピン−６−オン９−クロロ−５，１１
−ジヒドロ−１１−（（２−（（ジメチルアミノ）メチ
ルツー１−ピペリジニル〕アセチル〕−６Ｈ−ピリド〔
２，３−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン９
−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−（（２−（（１
−ピロリジニル）メチルツー１−ピペリジニル〕アセチ
ル〕−６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ）（１，４）ベンゾジ
アゼピン−６−オン９−クロロ−５，１１−ジヒドロ−
１１−（（２−（（４−モルホリニル）メチルツー１−
ピペリジニル〕アセチル）　−６Ｈ−ピリド〔２゜３−
ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン９−クロロ
−５，１１−ジヒドロ−１１−［〔２１（４−メチル−
１−ピペラジニル）メチル）−１−１：”ペリジニルコ
アセチル）−６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ）［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オン ９−クロロ−１１−〔（３−［（ジエチルアミン）メチ
ル）−１−ピペリジニルコアセチル〕−５，１１−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ〕［１，４）ベンゾジ
アゼピン−６−オン（Ｓ）−９−クロロ−１１−［（２
−〔（ジエチルアミノ）メチルツー１−ピロリジニル〕
アセチル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２゜
３−ｂ〕　［：１．４］ベンゾジアゼピン−６−オン９
−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−［（３−［（ジ
メチルアミノ）−１−ピペラジニル）アセチルツー６Ｈ
−ピリド［２，３−ｂ）［：１，４］ベンゾジアゼピン
−６−オンＤ、Ｌ−９−クロロ−１１−０３−［（ジエ
チルアミノ）メチル〕−４−モルホリニル〕アセチル）
−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ）（
１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン９−クロロ−５，
１１−ジヒドロ−１１−（（２−（（エチルメチルアミ
ノ）メチル〕へキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イル
〕アセチル〕−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４）
ベンゾジアゼピン−６−オン ５．１１−ジヒドロ−９−メチル−１１−（（２−（（
プロピルメチルアミノ）メチル〕へキサヒドロ−ＩＨ−
アゼピン−１−イル〕アセチル〕−６Ｈ−ピリド（２，
３−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン ５．１１−ジヒドロ−９−メチル−１１−（（２−（（
メチル−（１−メチルエチル）アミノ〕メチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル〕−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ
）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン 一数式Ｉの塩基性置換基を有する新規縮合ジアゼピノン
を得る本発明の方法は以下のとおりである。

ａ）一般式■ １’１ａｊ２ （但し、式中のＲ１、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は前述のとお
りであり、Ｈａｌは塩素、臭素又はよう素原子である。

） のハロゲンアシル化合物を、−ａ式■：（但し、式中の
Ｒ５及びＲｈ、Ａ及びＺは序文中で定義したとおりであ
る。） の第二アミンと反応させる方法。

アミン化は、不活性溶媒中−１０℃乃至溶媒の沸点の温
度において、好ましくは少くとも２モルの一数式■の第
二アミン又は１乃至２モルの一数式■の第二アミンと補
助塩基と共に実施する。適する溶媒の例は、塩化メチレ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンのような塩化炭化
水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオ
キサンのような開鎖又は環状エーテル；ベンゼン、トル
エン、キシレン、クロロベンゼン又はピリジンのような
芳香族炭化水素；エタノール又はイソプロパツールのよ
うなアルコール；アセトンのようなケトン；アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド又は１．３−ジメチル−２
−イミダゾリジノンである。補助塩基の例は、トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ジエチルアニリン、
ピリジン及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンのような
第三有機塩基又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属の
炭酸塩又は炭酸水素塩、水酸化物又は酸化物のような無
機塩基である。適する場合には、反応速度はアルカリ金
属よう化物の添加により増大しうる。反応時間は、使用
する一般弐■のアミンの量及び種類に依存し、１５分乃
至８０時間である。

ｂ）一般式■： ■ （但し、式中のＲ１、Ｒ”　、Ｒ３及びＲ４は前述のと
おりである。） の置換ピリド（２，３−ｂｌ　　（１，４）ベンゾジア
ゼピン−６−オンを、一般式■ （但し、式中のＲ５、Ｒ６、Ａ及びＺは前述のとおりで
あり、Ｎｕは脱離基である。） のカルボン酸誘導体でアシル化する方法。

一般式■の化合物を一数式■の酸誘導体との反応は、そ
れ自体公知の方法で実施する。脱離基Ｎｕは、それが結
合しているカルボニル基と共に反応性カルボン酸誘導体
を形成する基である。反応性カルボン酸誘導体の例は、
酸ハロゲン化物、エステル、酸無水物又は対応する酸（
Ｎｕ＝ＯＨ）の塩及び酸塩化物から形成されるような混
合酸無水物であり、オキシ塩化燐、四塩化ジホスポリル
又はクロロ蟻酸エステル、又は一般式Ｖ（Ｎｕ＝ＯＨ）
の化合物とＮ−アルキル−２−ハロゲノピリジニウム塩
の反応より得られるＮ−アルキル−２−アシロキシピリ
ジニウム塩のようなものである。

反応は、好ましくは強い鉱酸、特にジクロロ燐酸の混合
酸無水物を用いて実施される。反応は、適する場合には
酸結合剤（プロトン受容体）の存在下で実施される。適
するプロトン受容体の例は、炭酸ナトリウム又は炭酸水
素カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩又は炭酸水素
塩；ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピ
ルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンのような第
三有機アミン、又は水素化ナトリウムである。反応は、
不活性溶媒中−２５乃至１３０℃の温度で実施する。適
する不活性溶媒の例は、塩化メチレン又は１．２−ジク
ロロエタンのような塩化脂肪族炭化水素二ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン又は１．４−ジオキサンのよ
うな開鎖又は環状エーテル；ベンゼン、トルエン、キシ
レン又は０−ジクロロベンゼンのような芳香族炭化水素
；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はへキサメ
チル燐酸トリアミドのような極性非プロトン溶媒；又は
それらの混合物である０反応時間は、使用する一数式Ｖ
のアシル化剤の量及び種類に依存し、１５分乃至８０時
間である。一般式Ｖの化合物を純粋な形で調製する必要
はない。それどころか、公知の方法で反応混合物中に現
場で発生させうる。

このようにして得られた一数式Ｉの塩基は、次いでそれ
らの酸添加塩に変換しうる。得られる酸添加塩は遊離塩
基又はその他の薬学的に許容しうる酸添加塩にも変換し
うる。

本発明による、塩基性置換基を有する縮合６Ｈ−ピリド
（２，３−ｂ〕　（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オ
ンは２個以下の独立したキラルな要素を含み、そのうち
の−は側鎖中の非対称炭素原子である。第二のキラルな
要素はアシル化された二環状物それ自体であり、２つの
鏡像異性体が存在しうる。この中心の変換のエネルギー
障壁が個々の異性体に対して十分高く、安定で、室温に
おいて単離できるか否かは二環状物の種類に依存する。

４−１７−及び１０−位が置換されていない一数式■の
化合物においては、必要な活性化エネルギーは非常に低
いので、調製時にジアステレオマーを単離することは言
うまでもなく、室温においてそれらを検出することもも
はやできないことが明らかとなった。

従って、本発明による一数式■のアミノアシル化縮合ジ
アゼピノンは、一般に２つのキラル中心を有し、その−
は環境によっては室温において立体装置的に安定ではな
い。このためこれらの化合物には２つのジアステレオ異
性体が生じ得、各々の場合に鏡像異性体（＋）及び（−
）が存在しうる。本発明は個々の異性体並びにそれらの
混合物を含む。特定のジアステレオ異性体は異なる物理
化学的性質に基いて、たとえば適する溶媒からの分別再
結晶、高圧液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグ
ラフィー又はガスクロマトグラフィー法により分離しう
る。

−ｉ式（Ｉ）の化合物のいずれかのラセミ化合物の分割
は公知の方法、たとえば（＋）−又は（−）−の酒石酸
のような光学活性酸、又は（＋）−又は（−）−ジアセ
チル酒石酸、（＋）−又は（−）−酒石酸モツメチル又
は（＋）−樟脳スルホン酸のようなそれらの誘導体を用
いて実施しうる。

異性体を分離する従来の方法においては、一般式Ｉの化
合物のラセミ化合物を溶媒中で等モル量の前述の光学活
性酸の−と反応させ、得られた結晶質ジアステレオ異性
体の塩を溶解度の差異を利用して分離する。この反応は
、塩の溶解度の差異が十分である限りいかなる種類の溶
媒中でも実施しうる。メタノール、エタノール、又はそ
れらの混合物（たとえば容量比５０：５０）を使用する
ことが好ましい。次いでジアステレオ異性体の塩の各々
を水に溶解させ、溶液を炭酸ナトリウム又は炭酸カリウ
ムのような塩基で中和すると、（＋）又は（−）の形の
対応する遊離化合物が得られる。

各々の場合、一般式■により網羅される唯一の鏡像体、
又は２つの光学活性ジアステレオ異性体化合物の混合物
も、一般式■又はＶの唯一の鏡像体を用いて前述の合成
を実施することにより得られる。

一数式■のハロゲノアシル化合物を調製するには、一般
式■の出発化合物を一般式 Ｈａｌ　　ＣＨｚＣＯＩＩａｊ２　’　　（■）又は（
ｆｌａｇ　　ＣＨｚ　　Ｃｏ）ｔｏ　（■）（但し、式
中の１ｉａｌ’はＨａｌの意味の−であり、１ｌａｌは
前述のとおりである。）の化合物と反応させる。このア
シル化は、無溶媒又は好ましくは不活性溶媒中、室温又
は高温（溶媒の沸点を越えない）において、適する場合
には補助塩基及び／又はアシル化触媒の存在下で実施す
る。一般式（■）の酸ハロゲン化物の方が一般式（■）
の酸無水物より好ましい。

好ましい一般式（■）の酸ハロゲン化物はクロロアセチ
ルクロライドであり、好ましい一般式（■）の酸無水物
は無水クロロ酢酸である。溶媒の例は、トルエン、キシ
レン又はクロロベンゼンのような芳香族炭化水素；ジイ
ソプロピルエーテル又はジオキサンのような開鎖又は環
状エーテル；ジクロロエタンのような塩化炭化水素、及
びピリジン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド
のようなその他の溶媒である。

補助塩基の例は、トリエチルアミン及びエチルジイソプ
ロピルアミン、又はピリジンのような第三有機塩基；又
はアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は炭酸
水素塩又はアルカリ土類金属酸化物のような無機塩基で
ある。適するアシル化触媒の例はイミダゾール、ピリジ
ン又は４−ジメチルアミノピリジンである。

一数式■の化合物中の１Ｉａｌが塩素原子を表わす場合
には、アセトン又はエタノール中でよう化ナトリウムと
の反応により一層反応性のよう化物に容易に置換しうる
。

Ｚがメチレン基で、Ｒ５、Ｒ６及びＡが序文中の定義ど
おりである一般弐■の出発化合物は公知であり、公知の
方法から類推して調製しうる。従って、たとえばＡがメ
チレン基である一数式■の化合物は、２−又は３−（ク
ロロメチル）ピリジン塩酸塩を一数式■ （但し、式中のＲ５及びＲ６は序文中で定義したとおり
である。

の第二アミンと反応させ（エイ・フィッシャー（Ａ、　
Ｐｉｓｃｈｅｒ）らによるＣａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、
第５６巻第３０５９乃至３０６７頁（１９６７年）から
類推）、次いで得られた第三ピコリルアミンをたとえば
エタノール性塩酸溶液中、触媒として白金（ＴＶ）酸化
物を用いて（エフ・エフ・ブリッケ（Ｆ、Ｆ、Ｂ１１ｃ
ｋｅ）らによるＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋ｗｉｓｔｒｙ
第２６巻第３２５８頁（１９６１年）も参照）又は米酢
酸中白金（ＩＶ）酸化物の存在下で（ダズリュー・エフ
・マイナー（Ｗ、Ｆ、Ｍｉｎｏｒ）らによるＪ、　Ｍｅ
ｄ。

Ｐｈａｒｎ＋、　Ｃｈｅｍ、第５巻第９６頁１０５ｆｆ
（１９６２年）及びエイ・エイチ・ソマーズ（Ａ、Ｈ，
Ｓｏｎ＋ｍｅｒｓ）らによるＪ、八ａｖｅｒ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓｏｃ、第７５巻第５７頁５Ｏｆｆ（１９５３年
）も参照）接触水素化することにより得られる。

Ｚが一重結合を表わす一般弐■のジアミンで網羅される
２−〔（ジアルキルアミノ）メチル〕ピロリジンは、適
するプロリナミドを水素化リチウムアルミニウムで還元
するティー・ジン（Ｔ、５ｏｎｅ）らによるＣｈｅｍ、
　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　（Ｔｏｋｙｏ）第２１巻
第２３３１頁（１９７３年）の方法又は類似した方法で
得られる。この合成においてプロリンを°ヘキサヒドロ
ーＩＨ−アゼピンー２−カルボン酸で置換する場合には
（エイチ・ティー・ナガサワ（Ｉｌ、Ｔ、Ｎａｇａｓａ
ｗａ）らによるＪ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｎ＋、第１４巻第
５０１頁（１９７１年）も参照）、ｚがエチレン基を表
わし、Ａがメチレン基を表わし、ＲＳ及びＲ６が序文中
で定義したとおりである一最式■で網羅される２−置換
へキサヒドロ−ＩＨ−アゼピンが得られる。

一数式■で網羅される３−〔（ジアルキルアミノ）メチ
ル〕とベリジンも、対応するニコチンアミドからブイ・
エム・ミコビク（Ｖ、Ｍ、Ｍｉεｖｉ′Ｃ）らによるＪ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、第１８巻第１１９６頁（１９
５３年）又はエフ・ハゲリド（Ｆ、ｌＩａｇｌｉｄ）ら
によるＡｃｔａ　Ｃｈｅ＋ｓ、　５ｃａｎｄ、第１７巻
第１７４１頁（１９６３年）の方法により調製しうる。

３−（ジアルキルアミノ）−ピロリジン、−ピペリジン
及び−へキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン（Ｉ［［：　Ｒ’
及びＲ６は序文中の定義のとおりであり、Ｚはメチレン
又はエチレン基又は−重結合、Ａは一重結合）は、バー
・エア・ビルギ（Ｈ，Ｒ。

Ｂ１７ｒｋｉ）らによるＥｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃ
ｈｅｍ、第１３巻第４７９乃至４８５頁（１９７８年）
及びスミス−クライン・コーポレーション（Ｓｍｉｔｈ
−Ｋｌｉｎｅ　Ｃｏｒｐ、）による米国特許第３．９８
０．７８８号、ケミカル・アブストラクツ第８５巻Ｐ　
１８２４１５　Ｚ　（１９７６年）の方法又はそれらに
類似した方法によりＮ−ベンジル−３−ピロリジノン、
−３−ピペリジノン又は−へキサヒドロ−Ｌ　Ｈ−アゼ
ピン−３−オンから調製しうる。

一般弐■において、Ｒ５及びＲ６が前述のとおりであり
、Ｚが一重結合を表わし、かつＡが３−位のメチレン基
を表わす３−〔（ジアルキルアミノ）メチル〕−ピロリ
ジンは、容易に人手しゃすいｌ−ベンジル−２，３−ジ
ヒドロ−５（４Ｈ）−オキソーＩＨ−ピロールー３−カ
ルボン酸（ヤオーファ・つ（Ｙａｏ−１１ｕａ　Ｗｕ）
及びアール・エフ・フェルトキャンプ（Ｒ，Ｆ／Ｆｅｌ
ｄｋａｍｐ）によるＪ、Ｏｒｇ。

ＣｈｅＩＩ＋、第２６巻第１５１９頁（１９６１年））
からチオニルクロライドと一数式■のアきンとの連続反
応、次いで水素化リチウムアルミニウムを用いた還元、
及び水素化分解によるベンジルラジカルの除去により得
られる。Ｚが１，２−エチレン基を表わす一数式■の３
−〔（ジアルキルアミノ）メチル〕　−へキサヒドロ−
Ｉ　Ｈ−アゼピンを同様に合成することも可能である。

Ｚが酸素原子であり、基 が２−位に結合している第ニアミノ基である一般弐■の
化合物は、たとえば４−ベンジル−３−（ヒドロキシメ
チル）モルホリンから（ジー・アール・ブラウン（Ｇ、
　Ｒ，Ｂｒｏｗｎ）、エイ・ジェイ・ファウビスタ−（
＾、　Ｊ、　Ｆｏｕｂｉｓｔｅｒ）及びビー・ライト（
Ｂ、　Ｗｒｉｇｈｔ）によるＪ、（４１０ｇ３．　ＳＯ
Ｃ，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ、　Ｉ第１９８５巻第２５
７７頁）、チオニルクロライドの作用下４−ベンジル−
３−（クロロメチル）−モルホリン塩酸塩への転化、及
び一般式■のアミンとの反応及び水素化分解による保護
基の除去により得られる。

一般弐■の出発化合物は公知であり、西独公告（ＤＥ−
Ｂ）３１２７８４９．３及び１１７９９４３に示される
方法に類似した方法により調製される。

Ｎｕがアルコキシ基を表わす一般式Ｖの出発化合物は、
適する場合にはたとえばトリエチルアミンのような補助
塩基、又はＴｒｉｔｏｎ　Ｂのような触媒を用いて一数
式■のジアミンをハロゲン化酢酸エステルと反応させる
ことにより得られる。得られたエステルを、たとえば水
酸化バリウムを用いて加水分解すると、−ｉ式■で網羅
されるカルボン酸が得られる。この方法はその他の脱離
基を有する誘導体の調製にも使用される。

本発明はまた一種以上の一数式Ｉの置換６Ｈ−ピリドＣ
２，３−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン又
は薬学的に許容しうるそれらの塩を含む医薬にも関する
。

このためには、−ａ式■の化合物をそれ自体公知の方法
で従来の製薬配合物、たとえば溶液、座薬、錠剤、コー
ティング錠剤、カプセル又は注入液に配合しうる。毎日
の服用量は一般に、体重１ｋｇ当り０，０２乃至５ｍｇ
−＝好ましくは０．０２乃至２．５ｍｇ、特に０．０５
乃至１．０　ｍｇであり、適する場合には数回、好まし
くは１乃至３回の投薬で所望の結果が得られる。

塩基性置換基を有する一数式■の縮合ジアゼピノン、及
びそれらの酸添加塩は価値のある性質を存する。特に、
心搏数に都合のよい影響を及ぼし、胃酸の分泌を抑制し
たり唾液の分泌を抑制する効果及び敗瞳薬の効果がない
故に、ヒト及び家畜病治療における徐脈及び不整脈治療
の迷走神経の（νａｇａｌ）ペースメーカーとして適す
る。末梢の器官、特に結腸及び膀胱にけいれん性を示す
化合物もある。

頻搏効果及び、瞳孔の直径及び涙、唾液及び胃酸の分泌
に及ぼすアンチコリン性成分に伴なって生ずる望ましく
ない影響間の関係が好都合であることが患者の治療には
特に重要である。以下に示す実験は、本発明による化合
物がこの点に関して都合のよい′関係であることを示す
。

Ａ、　ムスカリン１効　の　１゛　　の　７抗ムスカリ
ン性を有する物質は、投薬された外因性の患者又はコリ
ン作動性神経の末端より放出されたアセチルコリンの効
果を示す。心臓選択性抗ムスカリン剤を検出するのに適
する方法について以下に記載する。

″　　　”　　のｆＩ モルモットの回腸及び自発的に鼓動する心耳について“
生体外”で解離定数（Ｋｌ値）を決定した。回腸を除去
し、器官浴中のタレプズーヘンセレイト溶液中に１置し
た。完全な濃度−効果曲線を描きうるような方法でメタ
コリン（Ｍ）の濃度を増大させることにより病気にかか
らせた。次いでＭを洗浄し、研究する物質を添加し、３
０分間接触させて、再びＭに関する濃度−効果曲線を作
成した。

アルンラクスハナ（＾ｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ）及びシ
ルト（Ｓｃｈｉｌｄ）の方法（Ｂｒｉｔ、　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｎ＋ａｃｏ１．第１４巻第４８頁（１９５９年））
により、濃度−効果曲線の変位である線量率（ＤＲ）か
ら解離定数を計算した。

単離した自発的に鼓動する右の心耳においては、Ｍが濃
度の関数として心搏数を低下させた。抗ムスカリン剤の
添加により、この効果はなくなった。

心耳のムスカリン受容体の解離定数は前述の方法で得ら
れた。２つの組織において決定された解離定数を比較す
ると、心臓選択性物質であることが確認された。結果は
第■表に示す。

二生生血二食方抜 抗ムスカリン剤の効果の選択性を確認する目的でこの方
法を用いた。“生体外”研究に基いて選択された物質に
ついて、以下の３点について調べた。

１、意識のある犬に及ぼす頻搏効果 ２、　ネズミにおけるＭ　＋　／　Ｍ　２選択性、及び
３、　ネズミにおける唾液の分泌を抑制する効果。

１、ｉ：のある゛における心７を 物質は静脈注射により、又は経口的に投薬し、タキグラ
フを用いて心博数を測定した。制御期間の後、心搏数を
増大させるために化合物の投薬量を増大させた。各場合
について、先行服用量の効果がもはやなくなった場合に
次の投薬を行った。

約５０回／分の脈搏数の増大をもたらす物質の服用ｆｉ
ｔ　（ＥＤＳ。）をグラフから決定した。各物質を３乃
至５匹の犬について調べた。結果を第■表に示す。

２、　ネズミにおけるＭｌ／Ｍ２ｌ／性ハンマー（Ｈａ
ｍｍｅｒ　）　及ＣＪ　シアチェツティ（Ｇｉａｃｈｅ
ｔｔｉ）により記載された方法（いｆｅＳｃｉｅｎｃｅ
ｓ　　第３１巻第２９９１乃至２９９８頁（１９８２年
））を使用した。物質の投薬量を徐々に増加させて静脈
注射した５分後に、右の迷走神経を電気的に刺激する（
周波数２５Ｈｚ；パルス幅２分；刺激期間　３０秒；電
圧最大上の）か又は０．３ｍｇ／ｋｇのＭｃＮＡ−３４
３をＴＨＯＭネズミネズミ注射した。迷走神経徐脈（Ｍ
２）又は血圧の増大（Ｍ＋）が５０％変化する物質の服
用量をグラフより決定した。結果は第■表参照。

３、　ネズミにおける唾液の分泌を抑制する効果レイビ
ー（Ｌａｖｙ　）及びムルダー（Ｍｕｌｄｅｒ　）によ
り記載されたように（Ａｒｃｈ、　　ｉｎｔ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｄｙｎ。

第１７８巻第４３７乃至４４５頁（１９６９年））、１
、２　ｇ　／ｋｇのウレタンで麻酔したオスのＴＨＯＭ
ネズミネズミの盪を徐々に増加させて静脈注射した。２
ｍｇ／ｋｇのピロカルピンをＳ、Ｃ，投薬することによ
り唾液の分泌がひきおこされた。吸取り紙を用いて唾液
を吸収させ、５分毎にプラニメータにより唾液でおおわ
れた面積を測定した。唾液の量を５０％低下させる物質
の量をグラフから決定した。結果は第■表参照。

Ｂ、ムスカリン受容体との結合の研究 １　生夕：ＩＣ，，。の査 体重１８０乃至２２０ｇのオスの５ｐｒａｑｕｅ　−Ｄ
ａｗｌｅｙネズミの器官を用いた。心臓、顎下線及び大
脳皮質を除去した後、すべての工程を氷冷１１ｅｐｅｓ
−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７，４；Ｎａ（Ｊ　　１００ミリ
モル；ＭｇＣｊ２２　１０ミリモル）中で実施した。完
全な心臓をはさみで切り取った。最後に全ての器官をＰ
ｏｔｔｅｒのホモジナイザー中で処理した。

器官のホモジエネートをそれ自体結合させるために以下
のように希釈した。

完全な心臓　　　　　１：４００ 大脳皮質　　　　　　１：３０００ 顎下腺　　　　　　　１　：　４００ 器官のホモジエネートを、一定濃度の放射性配位子及び
一連の濃度の非放射性試験物質を用いて３０℃の遠心分
離管に温間した。４５分間温置した。使用した放射性配
位子は０．３ｎモル濃度の’Ｈ−Ｎ−メチルスコポラミ
ン（Ｈ−ＮＭＳ）であった。水冷緩衝液の添加により温
間を停止し、真空濾過した。フィルターを冷たい緩衝液
で洗浄し、放射能を測定した。これは３Ｈ−ＮＭＳの特
定及び非特定結合の合計を表わす。非特定結合の寄与は
、１マイクロモル濃度のキヌクリジニルベンジレートの
存在下において結合した放射能として定義された。測定
は常に４サンプル （ｑｕａｄｒｕｐｌｉｃａｔｅ）で実施された。ラベル
していない試験物質のＩＣ９゜値をグラフから決定した
。それらは、種々の器官中のムスカリン受容体への’Ｈ
−ＮＭＳの特定結合が５０％抑制された試験物質の濃度
を表わす。結果は第１表に示す。

２）生　　：ｒＤｓ。値の。

これらの実験には、体重約２００ｇのメスのネズミを使
用した。実験をはじめる前に、動物に１．２５ｇ／ｋｇ
のウレタンを用いて麻酔した。各動物には特定服用量の
試験物質を静脈注射により投薬した。１５分経過した後
１１３Ｈｇ／ｋｇの３Ｈ−Ｎ−メチルスコポラミンＣＨ
−ＮＭＳ）を同様にして投薬した。更に１５分経過した
後、動物を犠牲にし、心臓、気管支及び涙腺を除去した
。これらの器官を５ｏｌｕｅｎｅ　Ｒに溶解させ、放射
能を測定した。これらの測定は、結合の総量であると仮
定した。非特定結合の寄与は、２ｍｇ／ｋｇのアトロピ
ンの投薬により置換されうる放射能として定義された。

ＩＤ５゜値は、これらの実験から個々の器官について決
定された。ＩＤ、。値は、特定器官における”Ｈ−ＮＭ
Ｓのムスカリン受容体への特定結合の５０％を抑制する
試験物質の服用量である。

結果は第７表に示す。

例として以下の化合物について前述のようにして調べた
。

Ａ＝９−クロロ−１１−（（２−（（ジエチルアミノ）
メチルツー１−ピペリジニル〕アセチル−５，１１−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ）（１，４）ペンゾ
ジアゼピン−６−オン 比較物質として以下の化合物について調べた。

Ｂ＝１１−　（（２−（（ジエチルアミノ）メチル）＝
１−ピペリジニルコアセチル−５，１１−ジヒドロ−６
Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１゜４〕ベンゾジアゼピン
−６−オン（米国特許第４５５０１０７号参照） Ｃ＝５．１１−ジヒドロ−１１−（（４−メチル−１−
ピペラジニル）アセチル）−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ
）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン（ピレンゼピ
ン、米国特許第３６６０３８０号参照） Ｄ＝ニアトロピ ン、表 生体外受容体結合分析 椿果 受容体結合分析 ｌ　Ｃｓｏ　（ｎ　Ｍ　１−’〕 動物質　　大脳皮質　　　心臓　　　顎下腺Ａ　　　　
　５００　　　　５０　　１５００Ｂ　　　　１２００
　　　１４０ Ｃ１００１５０’０　　　２００ Ｄ　　　　　　２　　　　４　　　　４ｍ表 意識のある犬における心搏数増大効果 藉果 物質　　　頻搏（犬）　　　　　　　　　比ＩＥＤＳＯ
（μｇ　／ｋｇ）　　［ｉＤ、。経口投薬／ＥＤｓｏ静
脈注射静脈注射　経口投薬 Ａ　　　１７０　　３８０　　　　　　　　２Ｂ　　　
１２０　１７５０　　　　　　　１５囲」１表 モルモットの回腸及び自発的に鼓動する心耳の解離定数
（Ｋ、値） 肱果 Ｋｌ　　（モル／Ｊ） 物質　　心臓　　　回腸 Ａ　　１．４８Ｘ１０−”　　５．１３Ｘ１０−’Ｂ　
　１．０５Ｘ１０−’　　６．１７ＸＩＯ−’Ｃ２，４
Ｘｌ０−’　　１．５５Ｘ１０−７Ｄ　　１．４１Ｘ１
０−９８．１３ＸｌＯ−ＩＯ】δ仁表 生体内受容体結合分析 物質　　　　　　　　　Ｉｎｓ。（ｍｇ／ｋｇ）心　　
臓　　　　気管支　　涙　腺 心耳　　心室 Ａ　　　Ｏ，６０，３８，０＞３０．ＯＢ　　　１．０
　　０．６　　　１５．０　　＞３０．ＯＣ５，０１，
０１０，０１０，Ｏ Ｄ　　　Ｏ，０８０，０３−０，１０，２前述の第１表
のデータは、一般式Ｉの新規化合物が種々の組織内のム
スカリン受容体を区別することを示す。このことは、大
脳皮質及び顎下腺からの生成物の研究によるＩＣ５゜値
と比較して心臓からのそれの方がかなり低いことから判
る。

受容体結合研究とよく一致している前述の第■表の薬理
学的データからは、唾液の分泌がまだ低下しないような
服用量においても前記化合物により心搏数が増大するこ
とが明らかである。

更に、前述の第■表の薬理学的データは、心臓及び平滑
筋を区別する能力が驚くほど大きいことを示す。第■表
から判るように、経口投薬後も静脈注射後とほぼ同様に
有効なので前記化合物の吸収は優れている。

第７表は、心臓中の受容体く心耳／心室）との好ましい
結合を示す。

更に、本発明に従って調製した化合物は十分安全であり
、薬理学的研究において投薬された最高月区用量におい
てさえ毒性の副作用は観察されなかった。

以下の例は本発明の詳細な説明するためのものである。

“ｍ、ｐ、”は“融点”を表わし、“Ｃ０”は“分解”
を表わす。全ての化合物について、元素分析及びｌＲ５
ＵＶ、’Ｈ−ＮＭＲ及び質量スペクトルが有効である。

■又貰ｉ夙皿盟 氾 ９．０８ｇ（０，０４モル）の５．１１−ジヒドロ−６
Ｈ−ピリド（２，３−ｂｌ　　（１，４）ベンゾジアゼ
ピン−６−オン−１−オキシド（シー・アール・シー・
コンパニア・デイ・リセル力・キミ力・ニス・ピー・エ
イ　（ＣＲＣＣｏａ＋ｐａｇｎｉａ　ｄｉＲｉｃｅｒｃ
ａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ｓ、　ｐ、Ａ、）のニス・ジョバ
ンニ・アル・ナチソン（Ｓ、　Ｇｉｏｖａｎｒｒｔ　ａ
ｌ　Ｎａｔｔｓｏｎｅ）による西独公開（ＤＥ−Ａ−３
２０８６５６）を１５０ｍ１の乾燥アセトニトリル中に
懸濁させ、４２．６ｇ（０，３７モル）のクロロアセチ
ルクロライドを添加した後、混合物を７６℃の内部温度
に２時間加熱した。次いで０℃に冷却し、この温度に２
時間放置し、得られた沈殿物を吸引濾過して５０ｍ１の
冷たいアセトニトリルで洗浄した。母液を真空蒸発させ
、油状残留物を２０ｍｊ７のアセトニ）　ＩＪルと５０
＋＋＋ｊ！の水の混合物で十分粉砕し、結晶沈殿物を吸
引濾過して１００ｍｎの水で洗浄した。２つのフラクシ
ョンを一緒にして４０℃で真空乾燥した。

収遣：１１．６４ｇ（理論値の９０％）。精製にはエタ
ノールからの再結晶を用いた。融点２３５〜２３８℃（
分解）の無色の結晶。

例Ｂ ４０＋ｎｊ７（０，５２９モル）のクロロアセチルクロ
ライドを、８１．７　ｇ　（０，３３３モル）の９−ク
ロロ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ
）［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン、１６６０ｎ
＋１の無水ジオキサン及び７５ｍｊ２（０，５３６モル
）のトリエチルアミンの沸Ｒ混合物中に３０分以内で滴
下し、次いで混合物を還流温度において４時間攪拌した
。あついうちに混合物を濾過し、フィルター上の残留物
を氷冷水で十分洗浄して、含ジオキサン濾液の濃縮及び
残留物の水による粉砕により得られた生成物と一緒にし
た。真空乾燥後、ジメチルホルムアミドから結晶化した
。融点２２８〜２３０℃の無色の結晶。収ｆｆｉ：９６
ｇ（理論値の８９％）。

同様にして以下の化合物が得られた。

工１−（クロロアセチル）−５，１１−ジヒドロ−２−
メチル−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン−６−オン　融点２０２〜２０４℃（分解）
（キシレンから）；８〜クロロ−１１−（クロロアセチ
ル）−５゜１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ
）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン　　融点２１
１〜２１２℃（分解）（エタノールから）；１１−（ク
ロロアセチル）−５，１１−ジヒドロ−８−メチル−６
Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン
−６−オン　　融点２３３〜２３５℃（エトキシエタノ
ールから）；１１−（クロロアセチル）−５，１１−ジ
ヒドロ−２，４，１０−トリメチル−６Ｈ−ピリド（２
，３−ｂ’ｌ　　［１，４）ペンゾジ７ゼビンー６−オ
ン　融点１５１〜１５３°Ｃ（アセトニトリル）；１１
−（クロロアセチル）−５，１１−ジヒドロ−２，４−
ジメチル−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４）ベン
ゾジアゼピン−６−オン融点１９４〜１９５℃　（分解
）　（アセトニド１ノル）；１１−（クロロアセチル）
−５，１１−ジヒドロ−２，１０−ジメチル−６Ｈ−ピ
リド〔２，３−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−
オン融点２３０〜２３２℃（分解）（イソプロノぐノー
ル）； １１−（クロロアセチル）−５，１１−ジヒドロ−１０
−メチル−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４）ベン
ゾジアゼピン−６−オン　　融点２１９〜２２０℃　（
アセトニトリルかう）；１１−（クロロアセチル）−５
，１，１−ジヒドロ−２，８−ジメチル−６Ｈ−ピリド
（２，３−ｂ〕　（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オ
ン；１１−（クロロアセチル）−２，９−ジクロロ−５
，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ〕　（１
，４）ベンゾジアゼピン−６−オン；１１−（クロロア
セチル）−５，１１−ジヒドロ−８，９−ジメチル−６
Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４］ベンゾジアゼピン
−６−オン；１１−（クロロアセチル）−５，１１−ジ
ヒドロ−８−エチル−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１
，４）ベンゾジアゼピン−６−オン　　融点２００〜２
０１℃； １１−（クロロアセチル）−５，１１−ジヒドロ−９−
メチル−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（Ｌ　　４）ベン
ゾジアゼピン−６−オン　　融点２０５℃（分解）； ８−ブロモ−１１−（クロロアセチル）−５゜１１−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン−６−オン　　融点２２２℃（分解）； ９−ブロモ−１１−（クロロアセチル）−５゜１１−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン−６−オン；１１−（クロロアセチル）−５
，１１−ジヒドロ−７−フルオロ−６Ｈ−ピリド（２，
３−ｂ）（Ｌ、　　４）ベンゾジアゼピン−６−オン；
１１−（クロロアセチル）−５，１１−ジヒドロ−８−
フルオロ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）ＣＬ　　４）ベ
ンゾジアゼピン−６−オン；１１−（クロロアセチル）
−５，１１−ジヒドロ−９−フルオロ−６Ｈ−ピリド［
２，３−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン；
１１−（クロロアセチル）−５，１１−ジヒドロ−２，
４，８−トリメチル−６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ）（１
，４）ベンゾジアゼピン−６−オン融点　〉２３０℃（
イソプロパツール）。

桝旦 ３−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピロリドン９．４３
　ｔａｌｌ　（０，１３１モル）のチオニルクロライド
を、２６．０ｇ（０，１１９モル）の１−ベンジル−２
，３−ジヒドロ−５（４Ｈ）−オキソ−ＩＨ−ビロール
−３−カルボン酸を２００１１１１の無水テトラヒドロ
フランに）懸濁させた液に添加し、混合物を攪拌しなが
ら１時間４５℃に保持した。

得られた透明な液体を真空蒸発させ、残留物を２００ｍ
１の新しいテトラヒドロフラン中にとり、３６．５　ｒ
ａｌ（０，３５５モル）のジエチルアミンを２００ＩＩ
１１の乾燥テトラヒドロフランに溶かした溶液を滴下し
た。混合物を３時間還流しながら沸騰させ、次いで冷却
後、沈殿したジエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を
蒸発させ、残存するオイルを２部のジエチルエーテル及
び１部の酢酸エチルの混合物２００ｍ１中にとり、溶液
を３ｇの活性炭で処理して再び蒸発させた。残存する粘
性の黄色がかった生成物１．（３０，０ｇ、理論値の９
２％）を、更に精製することなく５００１ＩＩｌの無水
テトラヒドロフラン中にとり、溶液を５００ｆｆｌＩ２
のテトラヒドロフラン中に８．３６　ｇ　（０，２２モ
ル）の水素化リチウムアルミニウムを懸濁させた液に滴
下した。次いで混合物を還流下で２時間沸騰させ、冷却
して、９ＩＩ＋１の水、９１１１ｊ２の１５％水酸化ナ
トリウム水溶液及び２７ｍｊ＋の水を順次添加した。混
合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。

得られた油状残留物（２５ｇ、理論値の９３％）をＬｏ
ｏｍ／のエーテル中に溶解させ、塩酸塩に変換した。こ
の塩酸塩を３５０ｎｊ！のメタノールに溶かした溶液を
、水素の吸収が完了するまで室温及び大気圧下、１２ｇ
の１０％パラジウム／獣炭の存在下で水素化した。通常
の手順により１２．５ｇ（理論値の７９％；全収量二理
論値の６７％）の沸点８８〜９３℃（１２ｍｍＨｇ）の
無色のオイルが得られた。

烈旦 ３　〔（ジエチルアミノ）メチル１モルホリン２０．２
ｇ（０，１７モル）のチオニルクロライドを、１６．６
　ｇ　（０，０８モル）の４−ベンジル−３−（ヒドロ
キシメチル）モルホリンを１００ｍ１の無水ジクロロメ
タンに溶解させた液に滴下した。

その間に混合物の温度は自然に上昇した。次いで２時間
還流下で沸騰させ、得られた濃褐色の混合物を冷却し、
次いで１００ｍ１のトルエンで攪拌して、混合物を真空
濃縮した。残留物を１０ｍｊ！のトルエン／アセトニト
リル混合物（容量比１：１）で粉砕することにより、１
８．０ｇ（理論値の８６％）の無色の非常に吸湿性の結
晶（４−ベンジル−３−（クロロメチル）モルホリン塩
酸塩）が得られ、このものを３０ｍ１のエタノールに溶
解させ、７３．１４ｇ（１，０モル）のジエチルアミン
及び１．５ｇのよう化ナトリウムの添加後、混合物をオ
ートクレーブ中１００℃において６時間加熱した。混合
物を冷却し、真空蒸発させ、残存する残留物を１００ｍ
１の熱ｔ−ブチルメチルエーテルで蒸解した。混合物を
濾過し、濾液を１ｇの獣炭で処理し、沸騰させ再び濾過
した。蒸発後に残存する油状残留物を、ジクロロメタン
／酢酸エチル／シクロヘキサン／メタノール／ａアンモ
ニア（容量比５２．８　／　４　Ｌ　７　／　２．６　
／　２．６　／　０．３　）を用い６００ｇのシリカゲ
ル（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ、３５〜７０メツシ
ユ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｒ
Ｆｏ、６のフラクション（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅ
ｌ、　Ｐｏｌｙｇｒａｍ■Ｓｉｌ　Ｇ／ＵＶ２Ｓ４、Ｔ
ＬＣ用のプレコート　プラスチックシート、前述の移動
層）を単離し、分光分析及び元素分析により４−ベンジ
ル−３−〔（ジエチルアミノ）メチル１モルホリンであ
ることを確認。収量：１５．３ｇ（理論値の８５％）。

無色の化合物を２３０ｍ１のエタノール中に溶解させ、
３ｇの水酸化パラジウムを添加後、５バールの水素圧下
で３０分間水素化した。触媒の除去後通常の手順により
７．０ｇ（理論値の７０％）の沸点（１２）９８〜１１
０℃〔クーゲルｏ　−／ｌ／　（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）
　）の無色のオイルが得られた。全工程にわたる収量：
理論値の５１％。

ム ２−〔（ジプロピルアミノ）メチルコピペリジン１７０
．１ｇ（１，０モル）の２−（クロロメチル）ピペリジ
ン塩酸塩（エム・リンク（Ｍ、　Ｒｉｎｋ　）及びエイ
チ・ジー・クーＡ　（Ｈ，Ｇ、　Ｌｉｅｍ　）によるＡ
ｒｃｈ。

Ｐｈａｒｍ、　　第２９２巻第１６５乃至１６９頁（１
９５９年））、５０６ｇ（５，０モル）のジプロピルア
ミン及び１．７１のジクロロメタンの混合物を３時間還
流下で沸騰させ、次いで真空蒸発させ、残留物を外から
氷冷しながら水酸化カリウム溶液でアルカリとした。ｔ
−ブチルメチルエーテルで徹底的に抽出し、抽出物を１
００ｍ１の水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空蒸留により溶媒を除去した。残留物を水ポンプ
真空下で分割蒸留した。沸点１０８〜１１４℃（１２ｎ
ｎ＋ｌＩｇ）の無色のオイルが得られた。収ｆｌ　：　
１０８．６ｇ（理論値の５５％）。

鼾 一オン １３９．０　ｇ　（１，２４モル）のカリウムｔｅｒ　
ｔ−ブタル−トを、１４４．０ｇ（１，１２モル）の２
＝クロロ−３−ピリジンアミンを４３２　ｒｍβの乾燥
ジメチルスルホキシドに溶解させた溶液に添加し、混合
物を１０分間４０℃の反応温度で攪拌した。

２０７．０ｇ（１，１２モル）のメチル２−アミノ−４
−クロロベンゾエートを２５０ｎｊ！のジメチルスルホ
キシドに溶解させた溶液を得られた黒い溶液に滴下し、
次いで混合物を３０分間５０℃に加熱した。その後冷却
し、攪拌して１７！の氷水に入れ、２０％の塩酸水溶液
を添加することによりｐＨを４に調整した。得られた結
晶塊を吸引濾過し、次いで１βの１％アンモニア水溶液
中で懸濁させ、再び吸引濾過した。循環空気乾燥器中で
乾燥後、融点１８９〜１９２℃の無色の結晶を更に精製
することなく直接反応させた。Ｒｐ　Ｏ，８（Ｍａｃｈ
ｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ、　ＰｏｌｙｇｒａｍｏＳＩＬ　
Ｇ／［ＩＶ２Ｓ４、ＴＬＣ用のプレコート　プラスチッ
クシート、移動層：酢酸エチル／ジクロロメタン　容量
比１：１）。収量２５３ｇ　（理論値の８０％）。

２７８．３ｇ　（０，９８６モル）の得られた２−アミ
ノ−４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）
ベンズアミドを４３６ｍｎの無水１．２．４−トリクロ
ロベンゼン中で懸濁させ、攪拌しながら８時間２２０℃
に加熱し、次いで８時間２５０℃に加熱した。冷却後得
られた結晶塊を吸引濾過し、５０ｍ１のトリクロロベン
ゼンで２回、次いで１００１１＋４！のジクロロメタン
及び最後に５０ｍｊ２のエタノールと５０ｍｊ！の濃ア
ンモニアの混合物１００＋ｔ＋ｊ！で十分洗浄した。生
成物を２５０ｍ１の沸騰ジメチルホルムアミドから再結
晶し、次いで得られた結晶を５０ｍ１のジメチルホルム
アミド及びメタノールで２回洗浄し、循環空気乾燥器中
で乾燥させた。収量：　８．４　ｇの淡黄色結晶、融点
〉３６０℃、ＲＰ　０．７０　（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎ
ａｇｅｌ。

ＰｏｌｙｇｒａｍｏＳＩＬ　Ｇ／ＵＶ２Ｓ４、ＴＬＣ用
のプレコートプラスチックシート、移動層：酢酸エチル
／ジクロロメタン／石油エーテル、容量比４２：４２：
１６）。母液から蒸発及び同様な手順により同品質の物
質が更に１７．５ｇ１ｌられた。全収量：１０１．５ｇ
（理論値の４１．３％）。

同様にして以下の化合物が得られた。

５．１１−ジヒドロ−２−メチル−６Ｈ−ピリド（２，
３−ｂ〕　［：１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン　
　融点２５７〜２５９℃（ＤＭＦ）；８−クロロ−５，
１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４
）ベンゾジアゼピン−６−オン　　融点３０７〜３０９
℃（ＤＭＦ）；５．１１−ジヒドロ−８−メチル−６Ｈ
−ピリド［２，３−ｂ：］　　［：１，４：］ベンゾジ
アゼピン−６−オン　　融点２５７〜２５８℃（ジエチ
レンクリコールジエチルエーテル）； ５．１１−ジヒドロ−２，４，１０−トリメチル−６Ｈ
−ピリド［２，３−ｂ：］　　（１，４）ベンゾジアゼ
ピン−６−オン　融点３１０〜３１３℃（エチレングリ
コール）； ５．１１−ジヒドロ−２，４−ジメチル−６Ｈ−ピリド
Ｃ２，３−ｂ）（１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン
　　融点２８１〜２８３℃（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミドから）； ５．１１−ジヒドロ−２，１０−ジメチル−６Ｈ−ピリ
ド［２，３−ｂ〕　〔１，４］ベンゾジアゼピン−６−
オン　　融点２５１〜２５３℃（キシレン）； ５．１１−ジヒドロ−１０−メチル−６Ｈ−ピリドＣ２
，３−ｂ）Ｃ１，４］ベンゾンアゼピン−６−オン　　
　融点２２６〜２２８℃（キシレン）； ５．１１−ジヒドロ−２，８−ジメチル−６Ｈ−ピリド
Ｃ２，３−ｂ〕　（１，４］ベンゾジアゼピン−６−オ
ン　　融点２４４〜２４６℃（キシレン）； ２．９−ジクロロ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド
Ｃ２，３−ｂ〕　［：１，４］ベンゾジアゼピン−６−
オン　　融点〉３１０℃； ５．１１−ジヒドロ−８，９−ジメチル−６Ｈ−ピリド
［：２．３−ｂ：］　　［：ｌ、４］ベンゾジアゼピン
−６−オン； ５．１１−ジヒドロ−８−エチル−６Ｈ−ピリドＣ２，
３−ｂ）［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン　　融
点２３２〜２３４℃（７０重量％酢酸水溶液から）； ５．１１−ジヒドロ−９−メチル−６Ｈ−ピリドＣ２，
３−ｂ）　　〔ｌ、４）ベンゾジアゼピン−６−オン　
　融点２８６〜２８８℃； ８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリドＣ２，
３−ｂ）［”ｌ、４）ベンゾジアゼピン−６−オン　　
融点３３８〜３４０℃（アセトニトリル）； ９−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリドＣ２，
３−ｂ〕　〔１，４）ペンゾジアゼピンー６−オン； ５．１１−ジヒドロ−７−フルオロ−６Ｈ−ピリド（２
，３−ｂ）［：１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン； ５．１１−ジヒドロ−８−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２
，３−ｂ〕　［１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン； ５．１１−ジヒドロ−９−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２
，３−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン　　
融点〉３３０℃（分解）；１０−クロロー−５，１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）［１，４：］ベ
ンゾジアゼピン−６−オン　　融点３０３〜３０５℃（
Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド）； ２−クロロー−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２
，３−ｂ：］　　［１，４）ベンゾジアゼピン−６−オ
ン　　融点２７６〜２７８℃（ｎ−プロパツール）； ５．１１−ジヒドロ−２，４，８−）ジメチル−６８−
ピリド［：２，３−ｂ］（１，４〕ベンゾジアゼピン−
６−オン　　融点２２８〜２３０℃（キシレン）。

最終生成物の調製 例　　１ ７．１ｇ（０，２２モル）の２−クロロ−１１−（クロ
ロアセチル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリドＣ２
，３−ｂ）　　〔ｌ、４）ベンゾジアゼピン−６−オン
、３０ｍ１の無水ジメチルホルムアミド、４．４　ｇ　
（０，０２５８モル）のり、Ｌ−２−〔（ジエチルアミ
ノ）メチルコピペリジン及び２．４　ｇ　（０，０２２
６モル）の炭酸ナトリウムの混合物を、６０℃の反応温
度において１時間及び７０℃の反応温度において２時間
攪拌した。冷却した反応混合物を攪拌して３００ｍ１の
氷水に入れ、分離した無色の沈殿物を吸引濾過し、０．
５ｇの獣炭を用いて５０ｍ１のエタノールから再結晶し
た。融点１９１〜１９２．５℃の無色の結晶が６．２ｇ
（理論値の６２％）が得られた。

例２ １２５ｇ（０，３８８モル）の９−クロロ−１１−（ク
ロロアセチル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド（
２，３−ｂ〕　（１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン
、２４８０　ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド、７３．
０ｇ（０，４２９モル）のり。

Ｌ−２−［（ジエチルアミノ）メチルコピペリジン、６
０ｍｆ（０，４２９モル）の無水トリエチルアミン及び
３．０ｇのよう化ナトリウムの混合物を、５０℃の内部
温度において３２時間、次いで室温において１５時間攪
拌した。不溶部を濾過により除去し、濾液を油ポンプで
、４５℃の浴温で蒸発させた。残存する生成物を５％の
塩酸に溶解させ、溶液を５０ｍ　ｌのジクロロメタンと
２回振盪することにより抽出した。水性層は、製炭酸カ
リウム溶液の添加によりアルカリとし、遊離塩基をジク
ロロメタン中にとり、溶液を２ｇの活性炭で処理して硫
酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発により溶媒を除去し
た後に残存する黒いオイルは、遊離用にジクロロメタン
／メタノール／酢酸エチル／シクロヘキサン／濃アンモ
ニア　５９／７．５／２５／７．５／１（容量比）を用
い８００ｇのシリカゲル（３５〜７０メツシユ）上でカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物と思わ
れるもの（１３２ｇ）を含むフラクションをマレイン酸
の希薄水溶液に溶解させた。濾過された溶液を５０ｍ１
の酢酸エチルで４回洗浄し、次いで固体炭酸カリウムで
飽和してジクロロメタンで徹底的に抽出した。−緒にし
たジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸
発させると、１０９ｇの部分的に結晶化したオイルが残
った。２ｇの活性炭を用い、４５’Ｏｍβのアセトニト
リルから２回再結晶すると、融点１６７．５〜１６９℃
の無色の結晶が６３．０ｇ（理論値の３６％）得られた
。

例３ 溶媒としてアセトニトリルを用いたが、例２と同様にし
て１１−（クロロアセチル）−５，１１−ジヒドロ−８
−メチル−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕　［１，４）ベ
ンゾジアゼピン−６−オン及び２−〔（ジエチルアミノ
）メチルコピペリジンから理論値の５４％の収率で調製
した。融点１７３〜１７４℃（ジイソプロピルエーテル
）。

例４ 溶媒としてアセトニトリルを用いたが、例２と同様にし
て１１−（クロロアセチル）−５，１１−ジヒドロ−２
−メチル−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ）（１，４：ｌベ
ンゾジアゼピン−６−オン及び２−〔（ジエチルアミノ
）メチルコピペリジンから理論値の６５％の収率で調製
した。融点１８４〜１８６℃（活性炭を用いてジイソプ
ロピルエーテル及びアセトニトリルから再結晶）。

同様にして以下の化合物が得られた。

１１−（〔２−〔（ジエチルアミノ）メチルツー１−ピ
ペリジニル〕アセチル］−５，１１−ジヒドロ−９−メ
チル−６日−ビリドＣ２，３−ｂｌ（１，４）ベンゾジ
アゼピン−６−オン　　融点１７２〜１７４℃（アセト
ニトリル）；８−クロロ−１１−（：［２，−Ｃ（ジエ
チルアミノ）メチルツー１−ピペリジニル〕アセチル〕
−５、，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ）
［１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン　　融点１８６
〜１８８℃（活性炭を用いアセトニトリルから）： １ｌ−０２−（（ジエチルアミノ）メチル〕−１〜ピペ
リジニル〕アセチル：］−］５．１１−ジヒドロー２．
４．ｔｏ）ジメチル−６Ｈ−ピリド［：２．３−ｂ）［
：１．４〕ベンゾジアゼピン−６−オン； １ｌ−０２−４（ジエチルアミノ）メチルツー１−ピペ
リジニル〕アセチル）−５，１１−ジヒドロ−２，４，
８−）サメチル−６日−ピリドＣ２，３−ｂ）Ｃ１，４
）ベンゾジアゼピン−６−オン　　融点２１３〜２１５
℃（アセトニトリル）； １１−（［：２−Ｃ（ジエチルアミノ）メチル］−１−
ピペリジニル〕アセチル）−５，１１−ジヒドロ−２，
８−ジメチル−６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ〕　（１，４
）ベンゾジアゼピン−６−オン；２．９−ジクロロ−１
１−ＣＩ”２−１：（ジエチルアミノ）メチルツー１−
ピペリジニル〕アセチル］−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ
−ピリド〔２゜３−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン−
６−オシ；１１−［２−［（ジエチルアミノ）メチルツ
ー１−ピペリジニル〕アセチル）−５，１１−ジヒドロ
−８−フルオロ−６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ）（１，４
）ベンゾジアゼピン−６−オン；１１−［２−［（ジエ
チルアミノ）メチルツー１−ピペリジニル〕アセチル］
−５，１１−ジヒドロ−９−フルオロ−６Ｈ−ピリドＩ
：２．’３−ｂ’ｌ　　［：１．４）ベンゾジアゼピン
−６−オン；１１−（〔２−Ｃ（ジエチルアミノ）メチ
ルツー１−ピペリジニル〕アセチル）−５，１１−ジヒ
ドロ−７−フルオロ−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ）　　
〔１，４１ベンゾジアゼピン−６−オン；８−ブロモ−
１１−（［：２−［（ジエチルアミノ）メチルツー１−
ピペリジニル〕アセチル〕−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ
−ピリド［２，３−ｂ）［１，４）ベンゾジアゼピン−
６−オン　　融点１６５〜１６７℃（活性炭を用いアセ
トニトリルから）； １１−［（：２−（（ジエチルアミノ）メチルツー１−
ピペリジニル〕アセチル）−５，１１−ジヒドロ−８−
エチル−６Ｈ−ピリド〔２，３ｂＥ［１，４）ベンゾジ
アゼピン−６−オン　　融点１４１〜１４３℃（ジイソ
プロピルエーテル）；（＋）−９−クロロ−１１−（（
２−（（ジエチルアミノ）メチルクー１−ピペリジニル
〕アセチル〕−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２
゜３−ｂ）（１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン；（
−）−９−クロロ−１１−［：（２−［：（ジエチルア
ミノ）メチルクー１−ピペリジニル〕アセチル）−５，
１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ）　　〔ｌ
、４］ベンゾジアゼピン−６−オン；９−クロロ−５，
１１−ジヒドロ−１１−［：（２−〔（ジメチルアミノ
）メチルクー１−ピペリジニル〕アセチル〕−６Ｈ−ピ
リド〔２，３−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−
オン；９−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−ＣＣ２
−（（１−ピロリジニル）メチル〕−ｌ−ピペリジニル
〕アセチル〕−６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ〕　［１，４
Ｅベンゾジアゼピン−６−オン；９−クロロ−５，１１
−ジヒドロ−１１−［［：２−（（４−モルホリニル）
メチルクー１−ピペリジニル〕アセチル）−６８−ピリ
ド〔２゜３−ｂ）［：１．４］ベンゾジアゼピン−６−
オン；９−クロロ−１１−［３−Ｃ（ジエチルアミノ）
メチルクー１−ピペリジニル〕アセチル〕−５，１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ：］Ｃ１，４）ベ
ンゾジアゼピン−６−オン；（ｓ）−９−クロロ−１１
−０２−（：（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピロリ
ジニル〕アセチル〕−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリ
ド〔２゜３−ｂ）Ｃ１，４：］］ベンゾジアゼピンー６
−オン；９クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−Ｃ［：
３−　（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル〕アセチ
ル〕−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１゜４〕ベンゾジ
アゼピン−６−オン； Ｄ、Ｌ−９−クロロ−１１−［：［：３−（ジエチルア
ミノ）メチル〕−４−モルホリニル〕アセチル］−５，
１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ）（１，４
）ベンゾジアゼピン−６−オン。

翌Ｌ−１ ５，６ｇ　（０，０１７４モル）の９−クロロ−１１−
（クロロアセチル）−５，１１−ジヒドロ−６■］−ピ
リド（２，３−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−
オンを１００ｍ５の無水ジオキサンに懸濁させ、６．０
ｇ（０，０３５モル）の２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ルコピペリジンの添加後、混合物を還流下で１２時間沸
騰させた。

混合物を蒸発させ、次いで残留物を例２のようにして処
理した。融点１６７．５〜１６９℃（アセトニトリル／
活性炭）の無色の結晶が２．１ｇ（理論値の２６％）が
得られた。

劃−」− １４，４３ｇ　（０，０６３２モル）の２−〔（ジエチ
ルアミノ）メチル〕−１−ピペリジン酢酸及び７５％の
水素化ナトリウムを流動パラフィンに分散させた液２．
０ｇを１６０＋７！のジメチルホルムアミドに溶かした
混合物を、水素の発生が停止するまで５０乃至８０℃に
加熱した。得られた前記酸のナトリウム塩に、１５．３
５ｇ　（０，０６２５モル）の９−クロロ−５，１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４）ベン
ゾジアゼピン−６−オンを添加し、更に一１０°Ｃにお
いて９．９　ｇ　（０，０６４６モル）のオキシ塩化燐
を１０分以内に滴下した。混合物を一１０℃において４
時間、０℃において４時間、更に室温において２０時間
攪拌した。混合物を攪拌して３００ｇの氷に入れ、水素
化ナトリウム溶液でｐａ＋を９に調整し、混合物をジク
ロロメタンで徹底的に抽出した。−緒にした有機相を１
１の氷水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
蒸発させた。活性炭を用いアセトニトリルから残留物を
再結晶した。薄層クロマトグラム、並びに融点、ＩＲ，
ＵＶ及び’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより完全に確認され
た融点１６７．５〜１６９℃の無色の結晶が例２のよう
にして得られた。収１：５．１ｇ（理論値の１８％）。

製薬用途の形状の調製は以下の例により以下に記載する
。

組成：　１錠は以下のものを含む。

活性化合物　　　　　　　　　　　５．０　ｍｇラクト
ース　　　　　　　　　１４８．０＋ｍｇジャガイモで
んぷん　　　　　　６５．０ｍｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　　２．０ｍｇ２２０．０ｍｇ 調製法 加熱によりジャガイモでんぷんから１０％強度の粘質物
を調製する。活性物質、ラクトース及び残りのジャガイ
モでんぷんを混合し、メツシュ幅１．５ｍｍのスクリー
ンにより前述の粘質物を用いて粗砕した。粒体を４５℃
において乾燥し、前述のスクリーンによりもう一度こす
り、ステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤
を形成した。

錠剤の重量：　　２２０ｍｇ バ　ン　チ：　　　９ｍｍ 例■ 例■のようにして調製した錠剤を、実質的にショ糖及び
タルクから成るコーティングを用いて公知の方法により
おおう。最終コーティング錠剤は密ろうで磨く。

コーティング錠剤の重量：　　３００ｍｇ例■ 組成＝　１アンプルは以下のものを含む。

活性化合物　　　　　　　　１０．０ｍｇ塩化ナトリウ
ム　　　　　　　８．０ｍｇ蒸留水　ａｄ　　　　ｌｎ
＋１！ 調製法 活性物質及び塩化ナトリウムを蒸留水に溶解させ、次い
で前述の容量とした。溶液を濾過により滅菌し、１ｍＡ
のアンプルに計量分配する。

滅菌：　１２０℃において２０分。

例■ を含む座薬 組成：　１個の座薬は以下のものを含む。

活性化合物　　　　　　　　　　　　　　２０．０ｍｇ
座薬ベース（たとえばＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｗ４５■）　
１６８０，０ｍｇ１７００、０ｍｇ 調製法 微粉状の活性物質を溶融した座薬ベースに懸濁させ、４
０℃に冷却する。組成物を３７℃においてわずかに予冷
した座薬の型に流し込む。

座薬の重量：１．７ｇ ｌ 組成：　　１００ｍｊ！の点滴薬溶液は以下のものを含
む。

ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　　０．０３５ｇｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピル　０．０１５ｇアニス油　　
　　　　　　　　　　０．０５ｇメントール　　　　　
　　　　　０．０６ｇ純エタノール　　　　　　　　　
　　１０．０ｇ活性化合物　　　　　　　　　　　０．
５　　　ｇナトリウムシクラメート　　　　　１．０ｇ
グリセロール　　　　　　　　　１５．０ｇ蒸留水　　
　ａｄ　　１００．Ｏｎｊ！里袈広 活性化合物及びナトリウムシクラメートを約７０＋＋＋
ｇの水に溶解させ、グリセロールを添加する。ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸エステル、アニス油及びメントールをエ
タノールに溶解させ、この溶液を攪拌した水溶液に添加
する。最後に混合物を水で１００ａ＋Ｊとし、濾過によ
り懸濁粒子を除去する。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ただし、式中、 Ｒ＾１は炭素原子数１乃至４個のアルキル基、塩素原子
   又は水素原子を表わし、 Ｒ＾２は水素原子又はメチル基を表わし、 Ｒ＾３及びＲ＾４は各々水素原子、ふっ素、塩素又は臭
   素原子、又は炭素原子数１乃至４個のアルキル基を表わ
   し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４のうち少くとも
   １個が水素以外であり、Ｒ＾５及びＲ＾６は同種又は異
   種の炭素原子数６個以下のアルキル基であるか、又はそ
   れらの間の窒素原子と共に任意に酸素原子又はＮ−ＣＨ
   ＿３基を含む４乃至７員環の飽和、単環状、複素脂肪族
   環を形成し、 Ｚは一重結合、酸素原子、メチレン基又は １，２−エチレン基であり、 Ａは複素脂肪族環の２−又は３−位にある メチレン基であって、３位の結合の場合には一重結合で
   ある） を有する置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジ
   アゼピン−６−オン、及び生理学的に許容しうるそれら
   の無機又は有機酸との塩。
2. （２）前記一般式 I において、 Ｒ＾１が塩素原子又はメチル基を表わし、 Ｒ＾２が水素原子又はメチル基を表わし、 Ｒ＾３が水素又は塩素原子又はエチル基を表わし、 Ｒ＾４が水素原子を表わし、 Ｒ＾５及びＲ＾６がメチル又はエチル基を表わし、Ａ及
   びＺがメチレン基を表わす、 特許請求の範囲第（１）項記載の一般式 I の置換ピリ
   ド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オ
   ン、及び生理学的に許容しうるそれらの無機又は有機酸
   との塩。
3. （３）前記一般式 I において、 Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３が水素原子を表わし、Ｒ＾４
   が臭素原子又はエチル基を表わし、 Ｒ＾５及びＲ＾６がメチル又はエチル基を表わし、Ａ及
   びＺがメチレン基を表わす、 特許請求の範囲第（１）項記載の一般式 I の置換ピリ
   ド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オ
   ン、及び生理学的に許容しうるそれらの無機又は有機酸
   との塩。
4. （４）９−クロロ−１１〔〔２−〔（ジエチルアミノ）
   メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−５，１１−
   ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベン
   ゾジアゼピン−６−オン及び生理学的に許容しうるそれ
   らの無機又は有機酸との塩。
5. （５）一種以上の賦形剤及び／又は希釈剤の他に特許請
   求の範囲第（１）項乃至第（４）項のいずれかに記載の
   化合物を含む医薬。
6. （６）徐脈及び不整脈の治療用の特許請求の範囲第（１
   ）項乃至第（４）項のいずれかに記載の化合物。
7. （７）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ただし、式中、 Ｒ＾１は炭素原子数１乃至４個のアルキル基、塩素原子
   又は水素原子を表わし、 Ｒ＾２は水素原子又はメチル基を表わし、 Ｒ＾３及びＲ＾４は各々水素原子、ふっ素、塩素又は臭
   素原子、又は炭素原子数１乃至４個のアルキル基を表わ
   すが、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４のうち少くと
   も１個が水素以外であり、 Ｒ＾５及びＲ＾６は同種又は異種の炭素原子数６個以下
   のアルキル基であるか、又はそれらの間の窒素原子と共
   に任意に酸素原子又はＮ−ＣＨ＿３基を含む４乃至７員
   環の飽和、単環状、複素脂肪族環を形成し、 Ｚは一重結合、酸素原子、メチレン基又は １，２−エチレン基であり、 Ａは複素脂肪族環の２−又は３−位にある メチレン基であって、３位の結合の場合には一重結合で
   ある。） を有する置換６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベ
   ンゾジアゼピン−６−オン、及び生理学的に許容しうる
   それらの無機又は有機酸との塩を調製する方法において
   、 ａ）一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、式中のＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は前
   述のとおりであり、Ｈａｌは塩素、臭素又はよう素原子
   である。） のハロゲンアシル化合物を、一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （但し、式中のＲ＾５及びＲ＾６、Ａ又はＺは前述のと
   おりである。） の第二アミンと、不活性溶媒中−１０℃乃至溶媒の沸点
   の温度において、少くとも更に１モルの一般式IIIの前
   記第二アミン又は補助塩基の存在下で反応させるか、又
   は ｂ）一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （但し、式中のＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は前
   述のとおりである。） の置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
   ン−６−オンを、一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （但し、式中のＲ＾５、Ｒ＾６、Ａ及びＺは前述のとお
   りであり、Ｎｕは脱離基を表わす。）のカルボン酸誘導
   体により、不活性溶媒中 −２５乃至１３０℃の温度においてアシル化し、 及び適する場合には、前記の反応で得られ た一般式 I の塩基を無機又は有機酸との塩に変換し、
   又は得られた塩をそれらの遊離塩基に変換し、更に適す
   る場合には前記遊離塩基を無機又は有機酸との他の塩に
   変換することを特徴とする方法。