JPH0232074A - 新規縮合ジアゼピノン類、それらを製造する方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規縮合ジアゼピノン類、それらの製造方法及
びこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕潰瘍形
成及び胃酸の分泌を抑制する性質を有する縮合ジアゼピ
ノン類はすてにＥ　Ｐ　−Ａ−００３９５１９及び００
５７４２８　、及びＵ　Ｓ　−Ａ３６６０３８０．３６
９１１５９．４２１３９８４．４２１３９８５．４２１
０６４８．４４１０５２７．４４２４２２５．４４２４
２２２及び４４２４２２６で知られている。

ＥＰ−Ａ−０１５６１９１は新規アミノアシル基を導入
することによって上述の刊行物の化合物と全く異なる価
値ある薬理作用を誘導する方法を記述している。これら
の化合物と比べ、本発明の縮合ジアゼピノン類は匹敵す
るかもしくはより優れた選択性及び経口投与後吸収を有
する一方、実質的に増加した活性及び顕著な加水分解抵
抗性を有することによって区別される。

〔課題を解決するための手段〕

新規縮合ジアゼピン類は一般式Ｉを有する：Ｒ’ （Ｓ） （Ｔ） （ＩＩ） （Ｖ） （Ｗ） の１つを表し、ＸＩ　、Ｘ２　、Ａ、ＲＩ　　ＲＩＧ及
びＺは以下の通り定義される。

が上述の２価基（Ｓ）、（Ｕ）または（Ｗ）の意義を有
する場合ＸＩ及びＸ２の両者または一方は窒素原子を表
してもよく； Ａは炭素数１〜６の直鎖飽和アルキレン基であり；、Ｒ
１及びＲ２は同一のもしくは異なる炭素数６までのアル
キル基であるか、または介在する窒素原子と共に酸素原
子もしくはＮ−ＣＨ３基によって中断されていてもよい
４〜７員飽和単環へテロ脂肪環を表し； Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基、塩素原子また水素原
子であり； Ｒ４は水素原子またはメチル基であり；Ｒ５及びＲ６は
各々水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素原子または炭
素数１〜４のアルキル基を表し： Ｒ７は水素もしくは塩素原子またはメチル基であり； Ｒ８は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり
： Ｒ９は水素もしくはハロゲン原子または炭素数１〜４の
アルキル基であり； ＲＩＯは水素原子またはメチル基であり；Ｚは単結合、
酸素もしくはイオウ原子またはメチ素原子である場合、
Ｒ３は塩素原子を表すことができずＺはイオウ原子を表
すことができない）。

上記−飲代Ｉ中好ましい化合物はｘｌが＝ＣＨ基を表、
シ； を表す（ただし、Ｒ３、Ｒ’及びＲ５は水素原子であり
、Ｒ８はへテロ環の８もしくは９位における水素原子、
塩素もしくは臭素原子またはメチル２価基■またはＵの
意義を有する場合にはＸ２が＝ＣＨ基を表し、一方Ｒ８
は水素原子でＲ９はメチル基であり： Ａが炭素数１〜５の非分枝飽和アルキレン鎖を表し； Ｒ１及びＲ２が同一のもしくは異なる炭素数１〜５のア
ルキル基を表すか、または介在する窒素原子と共に酸素
原子もしくはＮ−ＣＨ，基によって中断されていてもよ
い４〜７員飽和単環へテロ脂肪族環を表し； 及びＺが単結合、酸素原子またはメチレンもしくは１．
２−エチレン基である化合物である。

一般弐■中特に好ましい化合物はＸｌが＝ＣＨ基を表し
； （ただし、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素原子であり、Ｒ６
はへテロ環の８もしくは９位における水素原子、塩素も
しくは臭素原子またはメチルもしくはエチル基である）
； Ａが炭素数１〜５の非分枝飽和アルキレン鎖を表し； Ｒ１及びＲ２が同一のもしくは異なる炭素数１〜５のア
ルキル基を表すか、または介在する窒素原子と共に酸素
原子もしくは　〉Ｎ−Ｃｌ３基によって中断されていて
もよい５〜７員飽和単環へテロ脂肪族環を表し； 及びＺが単結合、酸素原子またはメチレンもしくは１，
２−エチレン基を表す化合物である。

−飲代Ｉの化合物は無機もしくは有機酸との反応によっ
て生成させた生理的に許容される塩の形態であってもよ
い。適当であることが判明した酸としては塩酸、臭化水
素酸、硫酸、メチル硫酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、
クエン酸、マレイン酸、コハク酸、グルコン酸、リンゴ
酸、ｐ　−１ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ア
ミドスルホン酸またはシクロヘキサンスルファミン酸が
例示される。

本発明の詳細な説明するために以下の化合物を例示列挙
する： １１−　（１（１−〔（ジエチルアミノ）メチル＞１−
ピペリジニル〕−１−オキソブチル〕５．１１−ジヒド
ロ−６Ｈ−ピリド〔２，３ｂ〕〔１，４〕ヘンゾジアゼ
ビン−６−オン、Ｄ、Ｌ−５，１１−ジヒドロ−１ｉ−
ｃ４−Ｃ２−（ｌジメチルアミノ）メチルツー１−ピペ
リジニル）−１−オキソブチル）−６Ｈ−ピリド（２，
３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６オン、 ５．１１−ジヒドロ−ｉ　ｉ−ｃ４−（２〔（エチルメ
チルアミノ）メチルツー１−ピペリジニル〕−１−オキ
ソブチルシー６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−６オン、 ５．１１−ジヒドロ−１１−（４−（２〔（ジプロピル
アミノ）メチルツー１−ピペリジニル〕−１−オキソブ
チルシー６Ｈ−ピリド〔２３−ｂ）ｔｌ、４〕ベンゾジ
アゼピン−６−オン、ｉ　ｉ−（４−Ｃ２−（ｃジエチ
ルアミノ）メチルツー１−ピロリジニル〕−１−オキソ
ブチルツー５．１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド（２，３
−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン、１１−
　（１−（１−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ア
ゼチジニル）−１−オキソブチル〕５．１１−ジヒドロ
−６Ｈ−ピリド〔２，３ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−６−オン、Ｄ、Ｌ−１１−（４−［２−（１−（ジ
エチルアミノ）エチル］−１−ピペリジニル）−１−オ
キソブチル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド（２
，１−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン６−オン、 Ｄ、Ｌ−５，１１−ジヒドロ−１１−（４（２−（２−
［４−モルホリニル）エチルツー１−ピペリジニル〕−
１−オキソブチル）　−６Ｈピリド（２，３−ｂ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン、 ５．１１−ジヒドロ−１１−（４−（２−（２（ヘキサ
ヒドロ−ＩＨ−１−アゼピニル）エチルツー１−ピペリ
ジニル〕−１−オキソブチル〕６Ｆ（−ピリド（２，３
−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン、 ５．１１−ジヒドロ−１１−［４−（２−（２（ジメチ
ルアミノ）エチルツー１−ピペリジニル〕−１−オキソ
ブチルシー６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−６−オン、Ｄ、Ｌ−１１−（４−（３−
〔（ジエチルアミノ）メチルシー４−モルホリニル〕−
１−オキソブチル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリ
ド、（２，１ｂ〕〔１，４］ベンゾジアゼピン−６−オ
ン、 Ｄ−１ｉ−ｃａ−（３−〔（ジエチルアミノ）メチルシ
ー４−モルホリニル〕−１−オキソブチル）−５，１１
−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−６−オン、Ｌ−１１−Ｃ４−（３−〔
（ジエチルアミノ）メチルシー４−モルホリニル〕−１
−オキソブチル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド
〔２゜、３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オ
ン、１１−　（４−（２−〔（ジエチルアミノ）メチル
ツー１−ピペリジニル〕−１−オキツブデルシー５．１
１−ジヒドロ−９−メチル−６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ
ｌ　　（１，４：ｌベンゾジアゼピン−６−オン、 １１−［４−Ｃ２−１：　（ジエチルアミノ）メチルツ
ー１−ピペリジニル〕−１−オキソブチルツー５．１１
−ジヒドロ−８−メチル−６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ〕
　Ｃ１，４”ｌベンゾジアゼピン−６−オン、 １１−　［４−［３−〔（ジエチルアミノ）メチルシー
４−モルホリニル〕−１−オキソブチルツー５．１１−
ジヒドロ−８−エチル−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ〕　
［：１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン、 ９−クロロ−１１−Ｃ４−（３−〔（ジエチルアミノ）
メチルシー４−モルホリニル〕−１−オキソブチル）−
５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ）［：
１．４〕ベンゾジアゼピン−６−オン、 ８−ブロモ−１１−［，４−［２−、［：　（ジエヂル
アミノ）メチルクー１−ピペリジニル〕−１−オキソブ
チルＥ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド（２，３−
ｂ〕　Ｃ１，４：］ベンゾジアゼピン−６−オン・メタ
ンスルホン酸塩、 １１−　Ｃ４−［２−Ｃ（１−アゼチジニル）メチルク
ー１−ピペリジニル〕−１−オキソブチルクー５．１１
−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ〕　（Ｌ　　４
Ｅベンゾジアゼピン−６−オン１１−　Ｃ４−〔４−Ｃ
３−（ジエチルアミノ）プロピルツー１−ピペリジニル
〕−１−オキソブチルクー５．１１−ジヒドロ−６Ｈ−
ピリド〔２゜３−ｂ〕　（１，４〕ベンゾジアゼピン−
６−オン、５．１１−ジヒドロ−１１−Ｃ４−Ｃ２−〔
（１−ピロリジニル）メチルクー１−ピペリジニル）−
１−オキソブチルクー６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン、５．１１−ジヒド
ロ−１１−（４−Ｃ４−Ｃ４−（１−ピロリジニル）ブ
チルクー１−ピペリジニル〕−１−オキソブチルクー６
Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ）　　〔１，４：］ベンゾジア
ゼピン−６−オン、１１−　（４−ｆ：３−　（４−（
ジメチルアミノ）ブチルクー１−ピペリジニル〕−１−
オキソブチル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔
２゜３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン、
５．１１−ジヒドロ−１１（４−（３−（２−（１−ピ
ロリジニル）エチル〕−１−ピペリジニル〕−１−オキ
ソブチルクー６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ）Ｃ１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−６−オン、５．１１−ジヒドロ−１１
−（４−（３−（４−（１−ピロリジニル）ブチルクー
１−ピペリジニル〕−１−オキソブチルクー６Ｈ−ピリ
ド〔２゜３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オ
ン、１１−　（４−（３−（２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕へキサヒドロ−ＩＨ−１−アゼピニルツー１−オ
キソブチル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド（２
，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン、 １１−　（４−（２−’〔（ジエチルアミノ）メチルク
ー１−ピペリジニル〕−１−オキソブチル〕−６．１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド（２，３−ｂ〕〔１，５）ベ
ンゾジアゼピン−５−オン、１１−　（４−（２−（２
−（ジエチルアミノ）エチル）−１−ピペリジニルツー
１−オキソブチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリ
ド〔２゜３−ｂ〕〔１，５）ベンゾジアゼピン−５−オ
ン・、１１−　（４−（３−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−４−モルホリニル〕−１−オキソブチル〕−６．
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ〕〔１，５
）ベンゾジアゼピン−５−オン、１１−　Ｃ４−Ｃ４−
Ｃ３−（ジエチルアミノ）プロピルツー１−ピペリジニ
ル〕−１−オキソブチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ピリド〔２゜３−ｂ〕〔１，５）ベンゾジアゼピン−
５−オン、１１−　（４−（３−（４−（ジエチルアミ
ノ）ブチルクー１−ピペリジニル〕−１−オキソブチル
）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ〕
〔１，５）ベンゾジアゼピン−５−オン、５−　（４−
（３−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕へキサヒドロ
−ＩＨ−１−アゼピニルツー１−オキソブチル）−５，
１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｅ〕〔１，４
〕ジアゼピン−１１−オン、 ５−　Ｃ４−（２−〔（ジエチルアミノ）゛メチルツー
１−ピペリジニル〕−１−オキソブチル〕−５゜１０−
ジヒドロ−１１Ｔ（−ジベンゾ（ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−１１−オン、 ５−　（４−（２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）
−１−ピペリジニルツー１−オキソブチル〕−５，１０
−ジヒドロ−１ＬＨ−ジベンゾ（ｂ。

ｅ）Ｃ１，４〕ジアゼピン−１１−オン、５−　（４−
（３−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−４−モルホリニ
ル〕−１−オキソブチル）−５゜１０−ジヒドロ−１Ｌ
Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１１−
オン、 ｓ−（４−Ｃ４−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）
−１−ピペリジニルツー１−オキソブチル）−５，１０
−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ１’ｂ、ｅ）［１，４〕
ジアゼピン−１１−オン、５−　（４−（３−（４−（
ジエチルアミノ）ブチルクー１−ピペリジニル〕−１−
オキソブチル〕５．１０−ジヒドロ−１１■］−ジベン
ゾ〔ｂｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１１−オン、４．９
−ジヒドロ−３−メチル−４−〔４［：３−　（２−（
１−ピペリジニル）エチル−ヘキサヒドロ−Ｌ　Ｈ−１
−アゼピニル〕−１−オキソブチル〕　−１０■］−チ
ェノ　［３，４−ｂ〕〔１゜５〕ベンゾジアゼピン−１
０−オン、 ４．９−ジヒドロ−３−メチル−４−〔４（２−Ｃ（１
−ピペリジニル）メチルツー１−ピペリジニル〕−１−
オキソブチル）−１０［−チェノ　（３，４−ｂ）　　
〔ｌ、５）ベンゾジアゼピン１０−オン、 ４．９−ジヒドロ−３−メチル−４−（４（１（１−（
１−ピペリジニル）エチル〕−１ピペリジニル）−１−
オキソブチル）−１０Ｈチエノ　（３，４−ｂ〕〔１，
５）ベンゾジアゼピン−１０−オン、 ４．９−ジヒドロ−３−メチル−４−［４（：１Ｃ（１
−ピペリジニル）メチル］−４−モルホリニル〕−１−
オキソブチル）−１０Ｈ−チェノ　Ｃ３，４−ｂ）Ｃ１
，５〕ベンゾジアゼピン−１０−オン、 ３−クロロ−４，９−ジヒドロ−４−〔４Ｃ３Ｃ（１−
ピペリジニル）メチルクー４−モルホリニル〕−１−オ
キソブチル）−１０Ｈ−チェノ［３，４−ｂ：］　　］
Ｃ１，５：］ベンゾジアゼピンー１０オン、 ４．９−ジヒドロ−４−［４−Ｃ３−〔（ジエチルアミ
ノ）メチルクー４−モルホリニル〕−１−オキソブチル
）−１，３−ジメチル−１０Ｈ−チェノ〔３，４−ｂ：
］　　［：１．　５：ｌベンゾジアゼピン−１０−オン
、 ４．９−ジヒドロ−３−メヂルー１−　（４，−Ｃ４−
［：３−　（１−ピペリジニル）プロピル〕１−ピペリ
ジニル：１−１−オキソブチル）−１０Ｈ−チェノ（３
，４−ｂ〕　Ｃ１，５）ベンゾジアゼピン−１０−オン
、 ４．９−ジヒドロ−３−メチル−１−Ｃ４−［３−［（
４−（１−ピペリジニル）ブチルクー１−ピペリジニル
〕−１−オキソブチルツー１０工〜■−チェノ〔３，４
−ｂ）［：１．５］ベンゾジアゼピン−１０−オン、 １．３〜ジメチル−４−Ｃ４−（：３−　Ｃ（１−ピペ
リジニル）メチルクー４−モルホリニル〕−１−オキソ
ブチル：ｌｉ、４．９．１０−テトラヒドロピロロ［３
，２−ｂ：］　　［：］１，５：］ベンゾジアゼピンー
１０オン、 ３−クロロ−１−メチル−４−Ｃ４−［３−〔（１−ピ
ペリジニル）メチル］−４−モルホリニル〕−１−オキ
ソブチル”ｌ−１，４，９，１０テトラヒドロピロロ（
３，２−ｂ）Ｃ１，５：］］ベンゾジアゼピンー１０−
オン １−メチル−４−Ｃ４−（２−Ｃ２−（１−ピペリジニ
ル）エチル）−４−モルホリニル）−１オキソブチル：
］−１，４，９，１０−テトラヒドロピロロ（３，２−
ｂ］　　（１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オン、 １−メチル−４−Ｃ４−［：３−　Ｃ４−（１−ピペリ
ジニル）フチル］−１−ピペリジニル＞１オキソブチル
’］−１，４，９，１０−テトラヒドロピロロＣ３，２
−ｂ〕〔１，５）ベンゾジアゼピン−１０−オン、 １．３−ジメチル−１−（４−［３−〔（１ピペリジニ
ル）メチルクー４−モルホリニル〕−１−オキソブチル
）−１，４，９，１０−テトラヒドロピラゾロ（４，３
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１０−オン、 １−メチル−４−（４−（：３−　［（１−ピペリジニ
ル）メチルクー４−モルホリニル〕−１−オキソブチル
）−１，４，９，１０−テトラヒドロピラゾロ（４，３
−ｂ〕〔１，５）ベンゾジアゼピン−１０−オン、 １．３−ジメチル−４−（４−（３−（４−（１−ピペ
リジニル）ブチルクー１−ピペリジニル〕−１−オキソ
ブチル）−１，４，９，１０−テトラヒドロピラゾロ（
４，３−ｂ）　　（１，５）ベンゾジアゼピン−１０−
オン、及び１−メチル−４−（４−（２−（２−（１−
ピペリジニル）エチル〕−４−モルホリニル〕−１−オ
キソブチル）−１，４，９，１０−テトラヒド口ビラゾ
ロ（４，３−ｂ〕〔１，５）ベンゾジアゼピン−１０−
オン。

本発明によれば一般代Ｉの新規塩基置換縮合ジアゼピノ
ン類は以下の方法によって得ることができる： ａ）−飲代１ａ ＣＨ。

（式中、Ｒ”は塩素原子またはメチル基である）の１つ
を表す〕の塩基置換縮合ジアゼピノン類は一般代■ 基（Ｓ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）または（Ｔ′）記と
同義であり、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素原子であ
る）のハロアシル化合物と一般代■（式中、Ｒ’　、Ｒ
”　、Ａ及びＺは前記と同義である）の２級アミンとを
反応させることによって得られる。

アミノ化は不活性溶媒中−１０℃及び溶媒の沸騰温度の
間の温度で、好ましくは少なくとも２モルの一般弐■の
２級アミンを用いるか、１〜２モルの一般弐■の２級ア
ミン及び補助塩基を用いて行う。溶媒の例はクロル化炭
化水素（例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロ
エタン）、開鎖もしくは環状エーテル（例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、芳香族
炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロ
ロベンゼン、ピリジン）、アルコール（例えばエタノー
ル、イソプロパツール）、ケトン（例えばアセトン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、１．３−ジメチ
ル−２−イミダゾリジノン）を包含する。補助塩基の例
は３級有機塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチル
ピペリジン、ジエチルアニリン、ピリジン、４−（ジメ
チルアミノ）ピリジン）または無機塩基（例えばアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、
水酸化物もしくは酸化物）を包含する。

反応は必要に応じアルカリ金属ヨウ化物の添加によって
促進させることができる。反応時間は用いられる一般代
■のアミンの性質及び量により１５分〜８０時間の範囲
に亘る。

ｂ）−飲代Ｉａの塩基置換縮合ジアゼピノン類は一般式
■ は前記と同義である）の二環化合物を一般代■（式中、
Ｒ’　、Ｒ’　、Ａ及びＺは前記と同義であり、Ｎｕは
離核性（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇｉｃ）基または脱離基を表
す）のカルボン酸誘導体と反応させることによって製造
することもできる。

一般代■の化合物と一般代■の酸誘導体との反応はそれ
自身公知の方法で行う。脱離基Ｎｕはそれが結合するカ
ルボニル基と共に反応性カルボン酸誘導体を形成する基
である。反応性カルボン酸誘導体の例は酸ハライド、エ
ステル、無水物または混合無水物、例えば対応する酸（
Ｎｕ＝ＯＨ）の塩と酸クロライド（例えばオキシ塩化リ
ン、シリン酸テトラクロライド、クロロギ酸エステル）
とから形成される誘導体、−Ｃ式Ｖ　（Ｎｕ＝ＯＨ）の
化合物をＮ−アルキル−２−ハロピリジニウム塩と反応
させる場合に形成されるＮ−アルキル２−アシロキシピ
リジニウム塩等を包含する。

反応は好ましくは強鉱酸、特にジクロロリン酸の混合無
水物を用いて行う。反応は任意的に酸結合剤（プロトン
受容体）の存在下に行う。適当なプロトン受容体の例は
アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩（例えば炭酸ナト
リウム、重炭酸カリウム）、３級有機アミン（例えばピ
リジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン）または水素化ナトリ
ウムを包含する。

反応は不活性溶媒中−２５℃及び１３０℃の間の温度で
行う。適当な不活性溶媒の例は塩素化脂肪族炭化水素（
例えば塩化メチレン、１．２−ジクロロエタン）、開鎖
もしくは環状エーテル（例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ｌ。

４−ジオキサン）、芳香族炭化水素（例えばベンゼン、
トルエン、キシレン、０−ジクロロベンゼン）、極性非
プロトン性溶媒（例えばアセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、１．３−ジメチル２−イミダゾリジノン、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド）またはそれらの混合物を
包含する。反応時間は用いる一般弐■のアシル化剤の性
質及び量により１５分〜８０時間に亘る。一般弐Ｖの化
合物は純粋な形で生産する必要はなく、公知の手法によ
りその場で反応混合物中に調製すればよい。

Ｃ）−飲代Ｉに包含される一般式Ｉｂ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＸＩ　、　Ｘｔ及びＡは前
記と同義であり、Ｚはイオウ原子とならないことを除き
前記と同義であり、Ｒ”は炭素数１〜４のアルキル基ま
たは水素原子を表し、Ｒ７は水素原子を表す）の新規ピ
ロロ縮合ジアゼピノン類はＲ７が塩素原子を表す一般式
Ｉｂの化合物から水素化分解によっても製造することが
できる。

水素化分解は元素の周期律表の■族亜族の金属の触媒、
例えば動物炎上パラジウム、硫酸バリウム上パラジウム
、ラネーニッケルもしくはラネコバルトの存在下、及び
１〜３００ｂａｒの水素圧下、０℃〜１３０℃の温度で
、溶媒、例えばアルコール（メタノール、エタノール等
）、エーテル（例えばジオキサン、テトラヒドロフラン
）、カルボン酸（酢酸等）、３級アミン（トリエチルア
ミン等）の存在下行う。操作を塩化水素受容体、例えば
炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミンも
しくは酢酸ナトリウムの添加なしに行う場合には目的と
する化合物の塩酸塩が直接生成し、触媒除去後反応溶液
の蒸発によって単離できる。

上記水素化分解反応において水素に代えてギ酸を用いる
場合には反応は原則として非加圧上条件下でもうまく進
行する。この別法においては、溶媒としてのジメチルホ
ルムアミド及び触媒としてのパラジウム炭の存在下ギ酸
を用いる７０及び１１０’Ｃの間の温度での反応；及び
過剰のトリエチルアミンの存在下のギ酸トリエチルアン
モニウム、及びパラジウム／動物炭または酢酸パラジウ
ム及びトリアリールホスフィン〔例えばトリフェニルホ
スフィン、トリス　（０−トリル）ホスフィン、トリス
（２，５−ジイソプロピルフェニル）ホスフィン〕を用
いる４０及び１１０℃の間の温度での還元が特に好適で
あることが判明した。

かくして得られる一般式Ｉの塩基はついで酸付加塩に変
換することができ、または得られる酸付加塩は遊離塩基
または他の薬理的に許容される酸付加塩に変換すること
ができる。

本発明の一般代■の塩基置換縮合ジアゼピノン類は２つ
までの独立にキラルな要素（ｅｌｅｍｅｎｔｓ）を含有
し、側鎖に１つの不整炭素原子を含有することができる
。２番目のキラル要素はアシル化三環基それ自体であり
、２つの鏡像形態として存在し得る。この中心での環反
転（ｒｉｎｇ　１ｎｖｅｒｓｉｏｎ）のエネルギー障壁
が個々の異性体が周囲温度で安定で単離できるほど高い
かどうかは三環基の性質による。Ｘ２がＣＨ基で〕■　
がＯ−フェニレン基を表す一般代■の化合物は常に２つ
のジアステレマー形態で存在し、周囲温度でその成分に
分離できることが見い出された。個々のジアステレオマ
ーは総体的に結晶状態で安定であるが、ペリ位に塩素、
メチル等の空間充填置換基（ｓｐａｃｅ−ｆ　ｔｉｌｉ
ｎｇｓｕｂｓ　ｔｉ　ｔｕｅｎ　ｔｓ）がない場合には
溶液中周囲温度で２〜３日の半減期でもとの混合物にも
どる。

Ｘ２がＮ原子を表し、〕■　がペリ位で置換されていな
い０−フェニレン基を表す一般式Ｉの化合物では要する
活性化エネルギーは周囲温度でジアステレオマーがもは
や検出できない（複合体’Ｈ−ＮＭＲスペクトルを除く
）はど減じられ、プレバラティプリイ（ｐｒｅｐａｒ痙
攣ｉｖｅｌｙ）に分離されるのみである。

このように本発明の一般式Ｉのアミノアシル化縮合ジア
ゼピノン頻は一般に２つのキラル中心を有し、その１つ
は周囲温度で立体配置的に必ずしも安定でない。これら
の化合物は２つのジアステレオマー形態として存在し、
それぞれ鏡像体（＋）及び（−）形態に分離できる。

本発明はこれらの混合物のみならず個々の異性体も包含
する。ジアステレオマーはそれらの異なる理化学的性質
に基いて、例えば適当な溶媒からの分別再結晶によって
、高圧液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフ
ィーもしくはガスクロマトグラフィーＬこよって分離で
きる。

−飲代Ｉの化合物のラセミ体の分離は公知の手法によっ
て、例えば（＋）−または（−）−酒石酸またはその誘
導体（例えば（＋）−もしくは（−）−ジアセチル酒石
酸、（＋）−もしくは（−）−酒石酸モツメチル）、ま
たはカンファースルホン酸等の光学活性酸を用いて行う
ことができる。

異性体分離の常法によると、−飲代Ｉの化合物のラセミ
体を当モル量の上記光学活性酸の１つと溶媒中で反応さ
せ、ついで得られる結晶ジアステレオマー塩をそれらの
異なる溶解度を利用して分離する。この反応は塩の十分
に異なる溶解度を与える限りいかなる溶媒中でも行うこ
とができる。

好ましくはメタノール、エタノールまたはそれらの混合
物（例えば容量比５０：５０）を用いる。

ついでジアステレオマー塩の各々を水に溶解し、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基で中和して対応す
る（＋）または（−）形態の遊離化合物を得る。

一般式Ｉに包含される単一の鏡像体、または２つの光学
活性ジアステレオマー化合物混合物は一般弐■もしくは
Ｖの単一の鏡像体を用いて」−述の合成を行うことによ
っても得ることができる。

−飲代Ｉの縮合ジアゼピノン類の合成に必要とされる式
■、■、■及び■の出発物質は公知であるか、公知の手
法と同様にして製造できる（例えばＵ　Ｓ特許４５５０
１０７、Ｅ　Ｐ　−Ａ　−０２５４９５５及びＤＥ−Ａ
−３６４３６６６参照）、。

−飲代Ｉの塩基置換縮合ジアゼピノン類及びそれらの酸
付加塩は価値ある性質を有する。特に加水分解に対する
優れた安定性、高選択性及び経口投与後の良好な吸収を
有する一方、これらの化合物は心拍数に対し有利な作用
を有し、また散瞳作用または胃酸分泌もしくは唾液分泌
の抑制作用を欠くので、ヒト及び獣医療（ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ）における徐脈及び徐脈型不整脈を治療するための
迷走神経調節物質として使用するのに適当である。また
これらの化合物のあるものは末梢器官、特に結腸及び膀
胱に対し鎮痙作用も示す。

一方における頻脈作用と他方における瞳孔サイズに対す
る好ましくない作用及び涙、唾液及び胃酸の分泌（これ
らは抗コリン性成分を有する治療剤において生ずる）と
の間の有利な関係は該物質の治療上の使用において特に
重要である。以下のテストは本発明化合物がこの点に関
し驚くほど良い関係を有することを示している。

Ａ、ムスカリン受容体への結合の研究 ＩＣ５ｏ−修■生葬恐−股 体重１８０〜２２０ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｖｅ
ｌｅｙ系ラットによって器官が提供された。心臓及び下
顎下線及び大脳皮質を取り去った後、他のすべての工程
は水冷ヘベス（Ｈｅｐｅｓ）　ＨＣＩ！　緩衝液（ｐＨ
７，４，１００ｍＭ　ＮａＣｌ２．１０ｎ＋Ｍ　ＭｇＣ
７！２　）中で行った。丸ごとの心臓をはさみで細かく
切断しノ、−０ついですべての器官をボッター（Ｐｏｔ
ｔｅｒ）装置中で均質化した。

結合テスト・のために、これらの均質化器官を次のこと
く希釈した： 全心臓　　　　　　　　　１：４００ 大脳皮質　　　　　　　　１　：　３０００下顎下腺　
　　　　　　　１　：　４００均質化した器官をエッベ
ンドルフ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）遠心分離管中ある濃度
の放射性配位子及び一連の温度の非放射性テスト物質と
共に３０℃でインキヱベートした。インキュベーション
は４５続げた。

用いた放射性配位子は０．３ｎＭ３Ｈ−Ｎ−メチルスコ
ポラミン（３Ｈ−ＮＭＳ）であった。インキュベーショ
ンは水冷緩衝液の添加で終了させ、ついで真空濾過した
。フィルターを冷緩衝液ですすぎ、フィルターの放射能
を測定した。その測定値は’Ｆ（−ＮＭＳの特異的及び
非特異的結合の合計を表わす。非特異的結合の部分（ｐ
ｒｏｐｏｒｔｉｏｎ）は１μＭのキヌクリジニルベンジ
ラード（ｑｕｉｎｕｅｌｉｄｉｎｙｌｂｅｎｚｙ　ｌａ
　ｔｅ）の存在下に結合した放射能として定義された。

各測定は４回行った。非標識化テスト物質のＩＣ，。値
はグラフから求めた。ＩＣ，。値は種々の器官中のムス
カリン受容体への’Ｈ−ＮＭＳの特異的結合が５０％抑
制される、テスト物質の濃度を表わす。結果を表■に示
す。

Ｂ、　　ムスカ゛リン　　の　　　　　　　の　７抗ム
スカリン性の物質は外から供給される作動物質の作用、
またはコリン作動性神経末端から放出されるアセチルコ
リンの作用を抑制する、以下は心臓選択的抗ムスカリン
剤の検出のために適当ないくつかの方法の記述である。

生体古方広 この方法の目的は抗ムスカリン作用の選択性を確認する
ことであった。生体外テス］・をもとに選ばれた物質の １、　ラットにおけるｙｉ　＋　／　Ｍ　２選択性２、
　ラットでの唾液分泌抑制作用 ３、　モルモットの膀胱、気管支及び心拍数に対するア
セチルコリンの作用の抑制 をテストした。

１、　ラットにおけるＭ　＋　／　Ｍ　ｚ用いた方法は
Ｈａｓｕｉｅｒ及びＧｉａｃｈｅｔｌｉ、　ＬｉｆｅＳ
ｅｉｅｎｃｅｓ３１．２９９１　２９９８　（１９８２
）に記述されている。

物質の増加する用量の静脈注射５分後に、雄性ＴＨＯＭ
ラットの右迷走神経（ｒｉｇｈｔ　ｖａｇｕ、ｓ）を電
気的に刺激するか〔周波数２５Ｈｚ、パルス幅２ｍｓ、
刺激時間３０ｓ、電圧最大より上（ｓｕｐｅｒ−ｍａｘ
ｉｍａｌ　）　）　、ＭｃＮ−Ａ　−３４３０，３ｍｇ
／ｋｇを静脈注射した。迷走神経刺激によって引き起こ
された徐脈及びＭｃＮ−Ａ−３４３によって引き起こさ
れた血圧上昇を測定した。迷走神経性徐脈（Ｍ２）また
は血圧上昇（Ｍ、）を５０％減する物質の用量をグラフ
より求めた。結果を表■に示す。

２、　ラットにおける唾 Ｌａｖｙ及びＭｕｌｄｅｒの方法（Ａｒｃｈ、　ｉｎｔ
、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ。

１７８．４３７−４４５　（１９６９））を用いて、ウ
レタン１．２ｇ／ｋｇで麻酔した雄性ＴＲ０Ｍラットに
ｉ、ｖ、ルートによって物質の増加する用量を与えた。

唾液の分泌はピロカルビン２ｍｇ／ｋｇの皮下投与によ
って開始された。唾液を吸取紙に吸収させ、覆われた表
面積を５分毎に側面法（ｐｌａｎｉｍｅｔｒｙ）によっ
て測定した。唾液量を５０％減する物質の用量をグラフ
から求めた。結果を表■に示す。

テスト物質の投与５分後に、アセチルコリン１０μｇ　
／ｋｇを麻酔したモルモットに同時に静脈内及び動脈内
注射した。心拍数は心電図（ＥＣＧ）の体外誘導（ｅｘ
ｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ　ｄｅｒｉｖ痙攣ｉｏｎ）　
によって直接に、呼気抵抗（ｅｘｐｉｒ痙攣ｉｏｎ　ｒ
ｅｓｉｓｔａｎｃｅ）をＫｏｎｚｅｔｔ−Ｒ６βｌｅｒ
によって、及びさらされた膀胱の収縮を記録した。調査
器官に対するアセチルコリン活性の抑制を求めるために
、用量／活性曲線を記録し、それから−１ｏｇＥＤｓ。

値を求めた。結果を表■に示す。

上記した手法に従って、例として以下の化合物を調べた
： Ａ、　　１ｌ−（４−（３−［：（ジエチルアミノ）メ
チル〕−４−モルホリニル〕−１−オキソブチル］−５
，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ〕　（１
，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン、 ｅ、　１１−［４−（：２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕−１−オキソブチル：］−］
５．１１−ジヒドロー９−メチル６Ｈ−ピリド［２，３
−’ｂ〕　（１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン、 Ｃ，５，１１−ジヒドロ−１１−Ｃ４，−［２−Ｃ（１
−ピロリジニル）メチル］−１−ピペリジニル〕−１−
オキソブチル）−６８−ピリドＣ２，３−ｂ〕　［１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オン 及び比較物質として ０、１１−［（２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１
−ピペリジニル〕アセチル］−５，１１−ジヒドロ−６
Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ〕　［：１゜４］ベンゾジアゼ
ピン−６−オン（ＵＳ特許４５５０１０７参照） Ｅ、５．１１−ジヒドロ−１１−Ｃ（４−メチル−１−
ピペラジニル）アセチル］　−６Ｈ−ピリドＣ２，３−
ｂ〕　［：１．４１ベンゾジアゼピン６−オン（ＵＳ特
許３６６０３８０参照）及び Ｆ、　アトロピン 表　■　　生体外受容体結合テスト 結果 Ａ　　　　　１００　　　　　４０　　　　　１００Ｂ
　　　　　３０　　　　　６　　　　　６０Ｃ２０４４
０ Ｄ　　　　１２００　　　　１４０　　　　５００ＯＢ
　　　　　１００　　　１５００　　　　　２００Ｆ　
　　　　２　　　　４　　　　　４表工の情報は一般式
Ｉの新規化合物が異なる組織のムスカリン受容体を区別
していることを示している。このことはテスト物質のＩ
Ｃ５，値が大脳皮質からの調製物に対してより心臓から
の調製物に対しての方が実質上より低いことから明らか
である。

表■ ラットについてのＭ、／Ｍ２選択性 及び唾液分泌抑制活性 結果 心臓 ７．２９ ７．２１ ７．３３ ６．４２ ５．６０ ７．９４ ｏｇ 血圧 ６．２６ ６．３０ ６．６６ ５．６３ ６．９４ ７．３４ Ｅ　Ｄｓｏ（ｍｏｌ／ｋｇ） 唾液分泌抑制 ５．９６ ５．９５ ５．７８ ５．００ ６．２２ ７．６０ 表　■　モルモットの膀胱、気管支及び心拍数に対する
アセチルコリン活性の抑制 結果 −ｌｏｇ　　Ｅ　Ｄｓｏ（ｍｏｌ／ｋｇ）物質　　心臓
　　気管支　　　膀胱 Ａ　　　　７．５５　　７．１５　　　６．００Ｂ　　
　　？、１５　　６．８２　　　６．１２Ｃ７，５６７
，２９６，５０ Ｄ５．８４　　５．５８　　　４．７３８　　　５．８
５　　６．５７　　　５．３６Ｆ　　　　７．７０　　
７．９６　　　７．０３上記表■及び表■の薬理データ
は一受容体結合研究と総体的に一致して一睡液分泌の抑
制がない用量でも上記化合物によって心拍数が増加する
ことを示している。

さらに上記表■の薬理データは心臓と平滑筋の間の驚く
ほど高い識別能を示している。

上記物質は既知化合物りと比較して実質上改良された有
効性を示す。同時にそれらの治療上有用な選択性は保持
されている。このことは患者に投与する薬物の量を減じ
、ムスカリン副作用の危険を増加させないことにつなが
る。

さらに本発明によって製造される化合物は優れた許容性
を有し、薬理試験において投与されるもっとも高い用量
でも毒性副作用は認められなかった。

医薬用途のため一般代■の化合物は公知の手法により通
常の医薬製剤、例えば溶液剤、坐剤、プレイン（ｐｌａ
ｉｎ）もしくは被覆錠、カプセル剤または輸液（ｉｎｆ
ｕｓｉｏｎｓ）　　に製剤化することができる。

１日あたりの投与量は一般に０．０２及び５ｍｇ／ｋｇ
の間、好ましくは０．０２及び２．５ｍｇ／ｋｇの間、
特に０．０５及び１．０ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、目
的とする成果をあげるため任意的に数回の好ましくは１
〜３回の個々の用量の形態で投与する。

以下の実施例は本発明を例示するものである。

これらの化合物については満足すべき元素分析値、ＩＲ
，ＵＶ及び’Ｈ−ＮＭＲスペクトルが得られており、そ
れらの多くについてはマススペクトルも得られている。

実施例１ １１−（４−クロロ−１−オキソブチル）−５゜１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，：３−ｂ〕［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オン９．５ｇ（０，０３ｍｏｌ）
、無水ジメチルホルムアミド１０〇−１２−〔（ジエチ
ルアミノ）メチルコピペリジン５．６　ｇ　（０，０３
３ｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム０．５ｇの混合物を５
０℃の反応温度で７日撹拌した。この混合物を水流真空
で蒸発させ、残渣を水酸化ナトリウムで十分に（ｓｉｇ
ｎｉｆ　１ｃａｎｔｌｙ）　アルカリ性にし、ジクロロ
メタンで徹底的に抽出した。

ジクロロメタン抽出液を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発させた。得られた粗生成物（１４，０ｇ）を溶出
剤としてジクロロメタン／酢酸エチル／シクロヘキサン
／メタノール／濃アンモニア５８、５／２５．１／７．
７／７．７／１．０　（容量比）を用いる静止相として
のシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精
製した。濃縮した溶出液をｔ−ブチルメチルエーテルで
トリチュレートして結晶化した。獣炭を用いる酢酸エチ
ルからの再結晶によって無色結晶３．８ｇ（理論値の２
８％）を得た。（ｎ、９．１４３−１４４℃；ＲＦｏ、
７　〔７チエレイーナゲル（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇ
ｅｌ）、ポリダラム（Ｐｏｌｙ−ｇｒａｍ）　（Ｒ）Ｓ
　Ｉ　Ｌ　Ｇ／ＵＶ２Ｓ４　、ＴＬＣ用ブレコー）　（
ｐｒｅ−ｃｏ痙攣ｅｄ）プラスチックシート；溶出剤ジ
クロロメタン／シクロヘキサン／メタノール／ａアンモ
ニア６７．６　／　１５．２　／　１５．２　／　２（
容量比）〕またはＲＰ０．３（溶出剤ジクロロメタン／
酢酸エチル／シクロヘキサン／メタノール／濃アンモニ
ア５８．５／２５．１／７．７／７．７／１．０（容量
比）； Ｃ２６Ｈ３ＳＮＳＯ２（４４９，５９）計算値　Ｃ６９
，４６８７，８５Ｎ１５．５８実測値　　６９．６９　
　７．８０　　１５．６０実施例２ ６−オン １ｌ−（４−クロロ−１−オキソブチル）−５゜１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ〕［１，４〕ベン
ゾジアゼピン−６−オン及び２−〔（ジメチルアミノ）
メチルコピペリジンから実施例１と同様にして理論値の
３３％の収率で製造した。無色結晶、ｍ、１１．１５７
−１５８℃（アセトニトリル） 実施例３ ６−オン １ｌ−（４−クロロ−１−オキソブチル）−５゜１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ）［１，４〕ベン
ゾジアゼピン−６−オン及び２−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチルコピペリジンから実施例１と同様にして理論
値の３１％の収率で製造した。無色結晶；ｍ、ｐ、　８
６−８８℃；Ｒ１０，５５〔マチェレイーナゲル、ポリ
ダラム（Ｒ）Ｓ　Ｉ　Ｌ　Ｇ／ＵＶ２Ｓ４、ＴＬＣプレ
コートプラスチックシート、溶出剤ジクロロメタン／シ
クロヘキサン／メタノール／濃アンモニア６７．６　／
　１５．２／１５．２／２．０　　（容量比）〕；Ｃ２
フＨｚ７　Ｎ　５０２　　　（４６３，６２）計算値　
Ｃ６９，９５８８，０４Ｎ１５．１１実測値　　６９．
９７　　　？、９７　　１５．００実施例４ ６−オン １ｌ−（４−クロロ−１−オキソブチル）−５゜１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−６−オン及び２−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチルコピペリジンから実施例１と同様にして理論
値の６％の収率で製造した。無色結晶；ｍ、ｐ、　９４
−９６℃（ジイソプロピルエーテル／シクロヘキサン１
　：　１　ｖ／ｖ）；水溶性。

実施例５ １１−（４−クロロ−１−オキソブチル）−５゜１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂｌ（１，４：］ベ
ンゾジアゼピン−６−オン及び３−〔（ジエチルアミノ
）メチル３モルホリンから実施例１と同様にして理論値
の８％の収率で製造した。無色結晶；ｍ、ｐ、　１０８
−１１０℃（ｔ−ブチルメチルエーテル）；水に易溶； ＣｚｓＨ＋３Ｎｓ０２　（４５１，５７）計算値　Ｃ６
６，５０８７，３７Ｎ１５．５１実測値　　６６．６５
　　７．１７　　１５．４２実施例６ 実施例７ ノー６−オン １ｌ−（４−クロロ−１−オキソブチル）−凱１１−ジ
ヒドロー９−メチル−６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ〕　（
１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン（ｍ、ｐ、　１７
　ａ℃〔アセトニトリル〕）及び２〔（ジエチルアミノ
）メチルコピペリジンから実施例１と同様にして理論値
の５３％の収率で製造した。無色結晶；ｍ、ｐ、１５４
−１５６℃（アセトニトリル）： Ｃ２７Ｈ３７Ｎ　ｓ　Ｏ□　（４６３，６２）計算値　
Ｃ６９，９５１（８，０４Ｎ１５．１１実測値　　７０
，００　　８．１４　　１５．１４８−ブロモ−１１−
（４−クロロ−１−オキソブチル）−５，１１−ジヒド
ロ−６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ：ｌ　　（１，４〕ベン
ゾジアゼピン−６オン及び２−〔（ジエチルアミ／）メ
チルコピペリジンから実施例１と同様にして理論値の５
０％の収率で製造した。無色の脆い樹脂；水に難溶；イ
ソオクタンでトリチュレートしてざらざらした生成物を
生成することができる。、ＲＦＯ，３Ｃマチエレイーナ
ゲノベポリグラム”）ＳＩＬＧ／　Ｕ　Ｖ２ｓ４、Ｔ　
Ｌ　Ｃ用プレコートプラスチックシート、溶出剤ジクロ
ロメタン／酢酸エチル／シクロヘキサン／メタノール／
濃アンモニア５８／２５／８／８／１　　（容量比）〕
； ＣｚｇＨｓ＜ＢｒＮ５０２　（５２８，４９）計算値　
Ｃ５９，０９Ｈ６，４８Ｂｒ　１５．１２　　Ｎ　１３
．２５実測値　　５８．９９　　６．４２　　１５．３
０　　１３．１３実施例８ ６−オン １ｌ−（４−クロロ−１−オキソブチル）−５゜１１−
ジヒド０−６　Ｈ−ピリド［１１２，３−ｂ：１［１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オン及び４〔３−（ジエチ
ルアミノ）プロピルコピペリジンから実施例１と同様に
して理論値の４．２％の収率で製造した。無色結晶；ｍ
、ｐ、　１６４−１６５℃（酢酸エチル）；Ｒ，０，４
［、メルク、既製ＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ−
２５４、溶出剤ジクロロメタン／メタノール／シクロヘ
キサン／ａアンモニア６８／１５／１５／２　　（容量
比）〕。

実施例９ １１−　［４−［：３−　［３−（ジエチルアミノ）プ
ロピル〕−１−ピペリジニル〕−１−オキソ６−オン １１−＜４−ブロモ−１−オキソブチル）−５１１−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］〔ｌ、４〕ベンゾ
ジアゼピン−６−オン（ｍ、　ｐ、１７５−１８０℃）
及び３−　Ｃ３−（ジエチルアミノ）プロピルコピペリ
ジンから実施例１と同様にして理論値の１４％の収率で
製造した。無色結晶；ｆｆ１．ｐ、１０３−１０５℃（
アセトニトリル）；Ｃ２８Ｈ３ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ□　（４
７７，６５）計算値　Ｃ７０，４１８８，２３Ｎ　１４
．６６実測値　　７０．２６　　８．１６　　１４．５
５実施例１０ ６−オン １ｌ−（４−クロロ−１−オキソブチル）−５゜１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］Ｃ１，４：ｌベ
ンゾジアゼピン−６−オン及び２−〔（１−ピロリジニ
ル）メチルコピペリジンから実施例１と同様にして理論
値の４．７％の収率で製造した。無色結晶；ｍ、ｐ、　
１４４−１４５℃（アセトニトリル） Ｃ２６８，３Ｎ５０２　　（４４７，６０）計算値　Ｃ
６９，７７８７，４３Ｎ　１５．６５実測値　　６９．
９３　　７．４３　　１５．７７実施例１１ 一オン １ｌ−（４−クロロ−１−オキソブチル）−５゜１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ〕［１，４］ベン
ゾジアゼピン−６−オン及び４−Ｃ４−（１−ピロリジ
ニル）ブチルコピペリジンから実施例１と同様にして理
論値の３６％の収率で製造した。無色結晶；ｍ、ｐ、　
１５２−１５４℃（活性炭を用いるアセトニトリルから
）；Ｃ２９Ｈ３ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ□　（４８９，６６）計
算値　Ｃ７１，１４Ｈ８，０３Ｎ　１４．３０実測値　
　７１．０４　　８．０３　　１４．４６実施例１２ 一オン １１−　（４−クロロ−１−オキソブチル）−５゜１１
−ジヒドロ−６Ｈ−ピリドＣ２，：３−ｂ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−６−オン及び３−〔４−（ジエチル
アミノ）ブチルコピペリジンから実施例１と同様にして
理論値の４．７％の収率で製造した。無色結晶；ｍ、ｐ
、　１０６−１０８℃（アセトニトリル）； Ｃ２９Ｈ，、ＮＳＯ２（４９１，６８）計算値　Ｃ７０
，８４Ｈ８，４０Ｎ　１４．２４実測値　　７０．６０
　　８，１４　　１４．１９実施例１３ ／１５／２　　（容量比）〕； Ｃ２７Ｈ３Ｓ　ＮＳ　Ｏ□　（４６１，６１）計算値　
Ｃ７０，２５８７，６４Ｎ１５．１７実測値　　６９．
９５　　７．８０　　１５．０８実施例１４ 一オン １ｌ−（４−クロロ−１−オキソブチル）−５゜１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ〕〔１，４］ベン
ゾジアゼピン−６−オン及び３−［２−（１−ピロリジ
ニル）エチル〕ピペリジンから実施例１と同様にして（
しかし溶媒としてジメチルホルムアミドの代りにアセト
ニトリルを用いる）理論値の８．５％の収率で製造した
。無色結晶；ｍ、ｐ、１２６−１２８℃（アセトニトリ
ル）；Ｒ，０，４７Ｃマチェレイーナゲル、ポリダラム
（ＲゝＳ　Ｉ　Ｌ　　Ｇ／ＵＶ２５４　、ＴＬＣ用プレ
コートプラスチックシート、溶出剤ジクロロメタン／メ
タノール／シクロヘキサン／濃アンモニア６８／１５−
オン １ｌ−（４−クロロ−１−オキソブチル）−５゜１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベン
ゾジアゼピン−６−オン及び３−Ｃ４−（１−ピロリジ
ニル）ブチルコピペリジンから実施例１と同様にして理
論値の１５．５％の収率で製造した。無色結晶；ｍ、Ｉ
）、　１１０−１１２℃（アセトニトリル）； Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５０□　（４８９，６６）計算値　Ｃ７
１，１４Ｈ８，０３Ｎ　１４．３０実測値　　Ｔｏ、９
７　　８，０８　　１４．４０実施例１５ ３−〔（ジエチルアミン）メチルクー４−モルホリンブ
タン酸１６．３３　ｇ　（０，０６３２［１１０１）及
びパラフィン油中７５％水素化す）　ＩＪウム分散液２
、Ｏｇの混合物を無水ジメチルホルムアミド１６０ｍｊ
！中で水素の発生が終わるまで５０−８０℃で加熱した
。生じた上記酸のナトリウム塩に５゜１１−ジヒドロ−
６Ｆ（−ピリドＣ２，３−ｂ］〔１，４Ｆベンゾジアゼ
ピン−６−オン１３．２０ｇ　＜０．０６２５ｍｏｌ）
を加え、ついで−１０℃でオキシ塩化リン９．９　ｇ　
（０，０６４６ｍｏｌ＞を１０分以内で滴下した。混合
物を一１０℃で４時間、０℃で４時間及び周囲温度で２
０時間撹拌した。混合物を撹拌しながら氷３００ｇ中に
注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９に調整し、ジグロ
ロメタンで徹底的に抽出した。合した有機相を少量の氷
水で１回洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、蒸発ａ
縮した。油性残渣′を２〜３滴のジイソプロピルエーテ
ルでトリチュレートして結晶化させた。沈殿を吸引濾過
し、ｔ−ブヂルメチルエーテルから再結晶した。無色結
晶６．５５ｇ（理論値の２３％）が得られた。ｍ、ｐ、
’　１０８−１１０℃；またこの結晶は薄層クロマトグ
ラフィー、混隔点、ＩＲ，ＵＶ及びＨ’　−Ｎ　Ｍ　Ｒ
スペクトルから実施例５で得られた試料と総体的に同一
であることが判明した。

以下の実施例はいくつかの医薬投与形態の調製を例示す
る。

実施例１ １１−　［：４−　［：３−　［：　（ジエチルアミノ
）メチルクー４−モルホリニル〕−１−オキソブチルツ
ー５．１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ）Ｃ
１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン５閂を含有する錠
剤 組　成（１錠中） 活性物質　　　　　　　　　　　　５．０１１１ｇラク
トース　　　　　　　　　　１４８．０■ポテトスター
チ　　　　　　　　６５．０　ｍｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　２．０　ｍｇ２２０、Ｏｍｇ 調製方法 ｌＯ％粘滑物（ｍｕｃｉｌａｇｅ＞をポテトスターチか
ら加熱によって調製する。活性物質、ラクトース及び残
りのポテトスターチを混合し、上記粘滑物を用い、ｌ、
５ｍｍメツシュのスクリーンを通して造粒する。造粒物
を４５℃で乾燥し、同じスクリーンを再び通してこすり
、ステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤と
する。錠剤重量２２０□ｇ１パンチ９ｍｍ０ 実施例■ １１−　Ｃ４−［，３−［：　（ジエチルアミノ）メチ
ル）−４−モルホリニル］−１−オキソブチル〕−５，
１１−ジヒドロ−６８−ピリド〔２，３ｂ）［：１．４
］ベンゾジアゼピン−６−オン５ｍｇを含有する被覆錠 実施例工に従って調製される錠剤を公知方法により本質
的にスクロース及びタルクよりなる被膜で被覆する。仕
上げた被覆錠をミツロウで磨く。

被覆錠重量３００　ｍｇ。

実施例■ １１−　Ｃ４−Ｃ：３−　〔（ジエチルアミノ）メチル
）−４−モルホリニル］−１−オキソブチル〕−５，１
１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ：］　　（］
１，４：ｌベンゾジアゼピンー６−オン１０にを含有す
るアンプル 組　成（１アンプル中） 活性物質　　　　　　　　　　　　Ｌ　Ｏ，Ｏｍｇ塩化
ナトリウム　　　　　　　　　　８．０　ｍｇ蒸留水を
加えて　　　　　　　　　　１−調製方法 活性物質及び塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、ついで
特定した容量にする。溶液を無菌濾過し、１ｍｊ？アン
プルに移す。滅菌１２０℃、２０分。

実施例■ １１−　（４−（３−［（ジエチルアミノ）メチルクー
４−モルホリニル］−１−オキソブチルツー５．１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２，３ｂ）［１，４”ｌベン
ゾジアゼピン−６−オン２０ｍｇを含有する錠剤 組　成（１坐剤中） 活性物質　　　　　　　　　　　　２０．０　ｍｇアニ
ス油 メントール 純エタノール 活性物質 ０．０５ｇ ０．０６ｇ １０．０　　ｇ ０．５ｇ 調製方法 微粉活性物質を４０℃に冷却した溶融坐剤塊（ｍａｓｓ
）に懸濁する。塊りをわずかに冷やした坐剤型に３７℃
で注ぐ。

坐剤重量　１．７ｇ０ 実施例■ １１−　Ｃ４−Ｃ３−Ｃ（ジエチルアミノ）メチルクー
４−モルホリニル］−１−オキソブチル〕−５，１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−６−オンを含有する点滴剤 組成（点滴溶液１００−中） ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　　　０．０３５ｇｐ−
ヒドロキシ安息香酸プロピル　　０．０１５ｇグリセロ
ール　　　　　　　　　　１５．０　　ｇ蒸留水を加え
て　　　　　　　　　１００．０ｍ１２調製方法 活性物質及びサイクラミン酸ナトリウムを水約７０ｄに
溶解し、グリセロールを加える。ｐ−ヒドロキシ安息香
酸エステル、アニス油及びメントールをエタノールに溶
解し、この溶液を撹拌下上記水溶液に加える。最後に溶
液を水で１００ｍ１にし、濾過して懸濁粒子を除く。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、▲数式、化学式、表等があります▼は２価基 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｓ）、▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｔ）、▲数式、化学式、表等
   があります▼（Ｕ）、▲数式、化学式、表等があります
   ▼（Ｖ）または▲数式、化学式、表等があります▼（Ｗ
   ） の１つを表わし、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ａ、Ｒ＾１〜Ｒ＾１
   ＾０及びＺは以下の通り定義される。 Ｘ＾１及びＸ＾２は＝ＣＨ基を表わすか、または▲数式
   、化学式、表等があります▼が上述の２価基（Ｓ）、（
   Ｕ）または（Ｗ）の意義を有する場合Ｘ＾１及びＸ＾２
   の両者または一方は窒素原子を表わしてもよく； Ａは炭素数１〜６の直鎖飽和アルキレン基であり； Ｒ＾１及びＲ＾２は同一もしくは異なる炭素数６までの
   アルキル基であるか、または介在する窒素原子と共に酸
   素原子もしくはＮ−ＣＨ＿３基によって中断されていて
   もよい４〜７員飽和単環ヘテロ脂肪環を表し； Ｒ＾３は炭素数１〜４のアルキル基、塩素原子または水
   素原子であり； Ｒ＾４は水素原子またはメチル基であり； Ｒ＾５及びＲ＾６は各々水素原子、フッ素、塩素もしく
   は臭素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し； Ｒ＾７は水素もしくは塩素原子またはメチル基であり； Ｒ＾８は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であ
   り； Ｒ＾９は水素もしくはハロゲン原子または炭素数１〜４
   のアルキル基であり； Ｒ＾１＾０は水素原子またはメチル基であり；Ｚは単結
   合、酸素もしくはイオウ原子またはメチレンもしくは１
   ，２−エチレン基であり；ただし▲数式、化学式、表等
   があります▼が２価基（Ｔ）を表し、Ｒ＾７が水素原子
   である場合、Ｒ＾３は塩素原子を表すことができずＺは
   イオウ原子を表すことができない） の縮合ジアゼピノン類及び任意的にそれらのジアステレ
   オマーもしくは鏡像体形態、及びそれらの無機もしくは
   有機酸との生理的に許容される塩。 ２、Ｘ＾１が＝ＣＨ基を表し； Ｘ＾２が窒素原子を表し、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼が２価基（Ｓ）を表す（ただし、Ｒ＾３、Ｒ＾４
   及びＲ＾５は水素原子であり、Ｒ＾６はヘテロ環の８も
   しくは９位における水素原子、塩素もしくは臭素原子ま
   たはメチルもしくはエチル基である）か、￥または￥▲
   数式、化学式、表等があります▼が２価基ＶまたはＵの
   意義を有する場合にはＸ＾２が＝ＣＨ基を表し、一方Ｒ
   ＾８は水素原子でＲ＾９はメチル基であり； Ａが炭素数１〜５の非分枝飽和アルキレン鎖を表し； Ｒ＾１及びＲ＾２が同一のもしくは異なる炭素数１〜５
   のアルキル基を表すか、または介在する窒素原子と共に
   酸素原子もしくはＮ−ＣＨ＿３基によって中断されてい
   てもよい４〜７員飽和単環ヘテロ脂肪族環を表し； 及びＺが単結合、酸素原子またはメチレンもしくは１，
   ２−エチレン基である 請求項１記載の一般式 I の縮合ジアゼピノン類及び任
   意的にそれらのジアステレオマーもしくは鏡像体形態、
   及びそれらの無機もしくは有機酸との生理的に許容され
   る塩。 ３、Ｘ＾１が＝ＣＨ基を表し； Ｘ＾２が窒素原子、▲数式、化学式、表等があります▼
   が２価基（Ｓ）を表し（ただし、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ
   ＾５は水素原子であり、Ｒ＾６はヘテロ環の８もしくは
   ９位における水素原子、塩素もしくは臭素原子またはメ
   チルもしくはエチル基である）； Ａが炭素数１〜５の非分枝飽和アルキレン鎖を表し； Ｒ＾１及びＲ＾２が同一のもしくは異なる炭素数１〜５
   のアルキル基を表すか、または介在する窒素原子と共に
   酸素原子もしくは▲数式、化学式、表等があります▼基 によって中断されていてもよい５〜７員飽和単環ヘテロ
   脂肪族環を表し； 及びＺが単結合、酸素原子またはメチレンもしくは１，
   ２−エチレン基を表す 請求項１及び２に記載の一般式 I の縮合ジアゼピノン
   類及び任意的にそれらのジアステレオマーもしくは鏡像
   体形態、及びそれらの無機もしくは有機酸との生理的に
   許容される塩。 ４、請求項１〜３に記載の縮合ジアゼピノン類としての
   化合物 １１−〔４−〔３−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−４
   −モルホリニル〕−１−オキソブチル〕−５，１１−ジ
   ヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾ
   ジアゼピン−６−オン； １１−〔４−〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１
   −ピペリジニル〕−１−オキソブチル〕−５，１１−ジ
   ヒドロ−９−メチル−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１
   ，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン； ５，１１−ジヒドロ−１１−〔４−〔２− 〔（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕
   −１−オキソブチル〕−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕〔
   １，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン 及びそれらの無機もしくは有機酸との生理的に許容され
   る塩。 ５、常用の担体及び／または賦形剤に加え請求項１〜４
   に記載の１以上の化合物を含有する医薬組成物。 ６、請求項１〜４の化合物の、徐脈及び徐脈型不整脈及
   び任意的に膀胱及び結腸の痙攣の治療用医薬組成物を製
   造するための使用。 ７、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、▲数式、化学式、表等があります▼は２価基 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｓ）、▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｔ）、▲数式、化学式、表等
   があります▼（Ｕ）、▲数式、化学式、表等があります
   ▼（Ｖ）または▲数式、化学式、表等があります▼（Ｗ
   ） の１つを表わし、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ａ、Ｒ＾１〜Ｒ＾１
   ＾０及びＺは以下の通り定義される。 Ｘ＾１及びＸ＾２は＝ＣＨ基を表わすか、または▲数式
   、化学式、表等があります▼が上述の２価基（Ｓ）、（
   Ｕ）または（Ｗ）の意義を有する場合Ｘ＾１及びＸ＾２
   の両者または一方は窒素原子を表わしてもよく； Ａは炭素数１〜６の直鎖飽和アルキレン基であり； Ｒ＾１及びＲ＾２は同一もしくは異なる炭素数６までの
   アルキル基であるか、または介在する窒素原子と共に酸
   素原子もしくはＮ−ＣＨ＿３基によって中断されていて
   もよい４〜７員飽和単環ヘテロ脂肪環を表し； Ｒ＾３は炭素数１〜４のアルキル基、塩素原子または水
   素原子であり； Ｒ＾４は水素原子またはメチル基であり； Ｒ＾５及びＲ＾６は各々水素原子、フッ素、塩素もしく
   は臭素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し； Ｒ＾７は水素もしくは塩素原子またはメチル基であり； Ｒ＾８は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であ
   り； Ｒ＾９は水素もしくはハロゲン原子または炭素数１〜４
   のアルキル基であり； Ｒ＾１＾０は水素原子またはメチル基であり；Ｚは単結
   合、酸素もしくはイオウ原子またはメチレンもしくは１
   ，２−エチレン基であり；ただし▲数式、化学式、表等
   があります▼が２価基（Ｔ）を表し、Ｒ＾７が水素原子
   を表す場合、Ｒ＾３は塩素を表すことができず、Ｚはイ
   オウを表すことができない）の縮合ジアゼピノン類及び
   任意的にそれらのジアステレオマーもしくは鏡像体形態
   、及びそれらの無機もしくは有機酸との生理的に許容さ
   れる塩を製造するための方法であって、 ａ）一般式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｘ＾１、Ｘ
   ＾２、Ａ及びＺは前記と同義であり、▲数式、化学式、
   表等があります▼は２価基（Ｓ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（
   Ｗ）または（Ｔ′）▲数式、化学式、表等があります▼
   （Ｔ′） （式中、Ｒ＾７′は塩素原子またはメチル基である）の
   １つを表す〕の塩基置換縮合ジアゼピノン類を製造する
   ために、 一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、Ｘ＾１及びＸ＾２は前記と同義であり、Ｈａｌ
   は塩素、臭素またはヨウ素原子である）のハロアシル化
   合物と一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａ及びＺは前記と同義である
   ） の２級アミンとを不活性溶媒中、好ましくは補助塩基も
   しくは過剰の一般式IIIのアミンの存在下、−１０℃及
   び反応混合物の沸騰温度の間の温度で反応させるか； ｂ）置換基が前記と同義である一般式 I ａの塩基置換
   縮合ジアゼピノン類を製造するために、一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、基Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｘ＾１、Ｘ＾２及び▲数式
   、化学式、表等があります▼は前記と同義である）の三
   環化合物 と一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａ及びＺは前記と同義であり
   、Ｎｕは離核性基もしくは脱離基を表す）のカルボン酸
   誘導体とを不活性溶媒中任意的にプロトン受容体の存在
   下、−２５及び１３０℃の間の温度で反応させるか；ま
   たはｃ）一般式 I に包含される一般式 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｘ＾１、Ｘ＾２及び
   Ａは前記と同義であり、Ｚはイオウ原子とならないこと
   を除き前記と同義であり、Ｒ＾３′は炭素数１〜４のア
   ルキル基または水素原子であり、Ｒ＾７は水素原子を表
   す）のピロロ縮合ジアゼピノン類を製造するために、 Ｒ＾７が塩素原子を表す一般式 I ｂの化合物を溶媒中
   、元素の周期律表のVIII族亜族金属触媒の存在下１〜３
   ００ｂａｒの水素圧下０〜１３０℃の温度で水素化分解
   するか；触媒としてのパラジウム炭の存在下ギ酸により
   ７０及び１１０℃の間の温度で水素化分解するか；また
   は過剰のトリエチルアミン及びパラジウム炭または酢酸
   パラジウム及びトリアリールホスフィンの存在下ギ酸ト
   リエチルアンモニウムにより４０及び１１０℃の間の温
   度で水素化分解し； ついで必要に応じかくして得られる一般式 I の化合物をそれらのジアステレオマーまたは鏡像体
   形態に分離し及び／またはかくして得られる一般式 I
   の化合物をそれらの無機もしくは有機酸との塩、好まし
   くは生理的に許容される塩に変換することを特徴とする
   方法。 ８、一般式Ｖのカルボン酸誘導体として酸ハロゲン化物
   、エステル、無水物または混合酸無水物を用いる請求項
   ７ｂ記載の方法。