JPS624288A - 新規なジアゼピノン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１１位置に置換基全頁する５゜１１−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ピリドＣ２，３−１））（１，４］ベン
ゾジアゼぎノー６−オン化合物、無機または有機酸によ
るその薬理学的に許容されうる塩、これらの化合物の製
造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物に関
する。

抗潰瘍性および胃酸分泌に対する抑止作用性を再する縮
合ジアゼピノン化合物はＫＰ−Ａ−００３９５１９およ
び同一０　０５７　４２８から、およびまた米国特許第
３，６６０．３８０号、同第３，６９１，１５９号、同
第４．２１３，９８４号、同第４．２１３，９８５号、
同第４，２１０，６４８号、同第４．４１０，５２７号
、同第４．４２４，２２５号、同第４，４２４，２２２
号および同第４．４２４，２２６号から既知である。

ここに、１１位置に新規な置換基全頁する本発明による
ジアゼｔノン化合物が驚くべきことに、前記刊行物の化
合物の薬理学的性質と全く異なる有用な薬理学的性質？
有することが見い出された。

本発明による化合物は一般式１ ％式％ 表わし；Ｒは水素原子または１〜３個の炭素原子’に！
するアルキル基を表わし；Ｒ１およびＲ＋！は同一また
は異なることができ、水素原子、１〜３個の炭素原子ｔ
−Ｎするアルキル基、全部で７〜９個の炭素原子’に！
するフェニルアルキル基または場合によジヒドロキシ基
で置換されていてもよい５〜７員のシクロアルキル基を
表わし；ｎはゼロ、１または２の数を表わし；Ｒ３は水
素原子、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子含有するア
ルキル基または式 （式中ｎは前記定義のとおシであシ、そしてＲ５および
Ｒ６は１〜６個の炭素原子を頁するアルキル基金表わす
）の基を表わし；そしてＲ４は１〜３個の炭素原子ｔ−
有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基あるいは全部で
７〜９個の炭素原子を有するフェニルアルキル基金表わ
す） を有する。

一般式Ｉの化合物線また無機または有機酸との反応の後
にその生理学的に許容されうる塩の形で提供できる。適
当な酸としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メ
チル硫酸、リン酸、酒石酸、フマール酸、クエン酸、マ
レイン酸、コハク酸、リンーｉ酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸またはアミｒスルホン酸が包含
される。

本発明に従い一般式Ｉの化合物は次の方法により得られ
る： ａ）一般式… ０−Ｃ−Ｘ−ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ−Ｈ （式中Ｘは前記定義のとおシである）の化合物を式 ％式％） （式中ＲＩＸＲ２、Ｒ３およびＲ４は前記定義のとおシ
である）のアミン化合物またはその塩と、ホルムアルデ
ヒドまたはパラホルムアルデヒドの存在下におよび場合
により、触媒量の銅（１）クロリドまたは鉄（…）クロ
リドのような塩の存在下に反応させる。使用する式１１
ａ、ｌｌｂおよび１ｌｌｃのアミン化合物の塩は好まし
くはハライド、たとえばその塩酸塩または酢酸塩である
。

反応は万機溶媒中で、反応混合物の沸点までの温度で行
なう。適当な溶媒はジオキサンのような環状エーテルお
よびエチルアルコールのようなアルコールを包含する。

ジオキサンを使用する場合には、酢酸の添加が丁子めら
れる。反応は銅（１）クロリドまたは鉄（川）クロリド
のような塩の添加により促進できる。一般に、ホルムア
ルデヒドまたはパラホルムアルデヒドを先ず式［［ａ、
ｌ［ｂまたはｌｌｃのアミン化合物あるいはその塩、た
とえば塩酸塩または酢酸塩と溶媒中で一緒に合せ、次い
で一般式…の化合物を加える。混合物を還流温度に加熱
した後に、不溶性物質ｔ−濾去し、最終生成物全常法で
単離する。マンニッヒ反応に慣用の方法が適用される〔
たとえばＷｅｙｇａｎｃＬ　およびＨｌｌｇｅｔａｇに
よる［Ｏｒｇａｎｉｓｃｈ−Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ■する
）を表わす一般式Ｉの化合物はまた式■の化合物のジリ
チウム塩を一般式■ Ａ−ＣＨ２−Ｃ＝　Ｃ−ＣＨ２−ｃＨＲ−ＣＯＯＲ７Ｃ
＋θ（式中人およびＲは前記定義のとおりであり、セし
てＲ７は１〜１０個の炭素原子ｋＷするアルキル基、全
部で７〜１０個の炭素原子ｔ−■するフェニルアルキル
基またはフェニル基を表わす）のエステル化合物と反応
させることによりａ造できる。

式■の５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２゜３−１
）〕ｃ１．４）ベンゾジアゼピン−６−オンはりチウム
アルキル、特にテトラメチルエチレンジアミンの存在下
におけるｎ−ブチルリチウム、第６プチルリテウム、リ
チウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジシクロヘ
キシルアミドを用いて、あるいはりチウムアリール、た
とえばフェニルリチウム全周いてそのジリチウム塩に変
換する。リチウム塩への変換および最終生成物を得るた
めのその先の反応はＭ機溶媒中で−６０℃〜＋２０°Ｃ
１好ましくは一１０°Ｃの温度で行なう。使用する■機
溶媒はリチウム反応剤との反応に慣用のものであシ、テ
トラヒドロフランあるいはジエチルエーテルのようなそ
の他のエーテル、ヘキサンのような脂肪族炭化水素また
はその混合物を、場合によシ補助溶媒としてヘキサメチ
ルリン酸トリアミドの存在下に使用すると特にＭ利であ
る。

金属付加反応剤の添加が終了した後のすぐに、化学量論
的量または僅かに過剰量の一般式■のエステル化合物を
加え、反応混合物ｔゆつ＜シ、たとえば２時間の間に室
温に達するようにして、反応を完了させる。生成された
式Ｉの化合物は反応混合物から常法によ９年離し、遊離
の化合物を得る。

この遊離の化合物は所望により次いでその塩に変換でき
る。

この方法で得られた式Ｉの化合物は次いでその酸付加塩
に変換でき、あるいは酸付加塩が得られた場合には、遊
離の塩基にあるいに別種の薬理学的に許容されうる酸付
加塩に、それ自体既知の方法全使用して変換できる。

前記方法に従い、Ｘが基’＞ｃＨＲ金表わし、Ｒが水素
原子金除いてＲについて前記した意味ｔ−Ｎするか、あ
るいはＡが基Ｒ３ｔ”表わし、Ｒ３が水素原子を除いて
Ｒ３について前記した意味ｔ■する一般式Ｉの化合物が
得られた場合に、これらの化合物はジアステレオマー形
であるいにエナンチオマー（＋）および（−）形で存在
できる。本発明はこれらの各異性体およびその混合９Ｊ
全包含する。ジアステレオマ一体はそれらの異なる物理
化学的性質にもとづき、たとえば適当な溶剤からの分別
結晶化により、高圧液体クロマトグラフィにより、カラ
ムクロマトグラフィ法により、またはガス−クロマトグ
ラフィ法により分離できる。

一般式Ｉの化合物のいづれかのラセミ体の分割は既知の
方法により、たとえば（＋）またニ（−）酒石酸あるい
はその誘導体、たとえば（＋）または（−）ジアセチル
酒石酸、（＋）または（−）モノメテル酒石酸、あるい
は（＋）カンファースルホン酸のような光学的活性酸全
使用して、実施できる。

慣用の異性体分離方法に従い、一般式Ｉのラセミ体に前
記光学的活性酸の一種と当モル量で溶剤中で反応させ、
得られる結晶形の光学的活性塩をそれらの溶解度の差に
もとづいて分離する。この反応は溶剤がそれらの塩の溶
解度に有意の差異を与えるかぎシ、いづれの種類の溶剤
中でも実施できる。好ましくは、メタノール、エタノー
ルまたはその混合物、たとえば５０　：　５０の容積比
の混合物を使用する。次いで、元学的活性塩會それぞれ
水に溶解し、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのよう
な塩基で中和する。この方法で相当する遊離の化合物が
（＋）形または（−）形で得られる。

一般式Ｉに包含される単一種のエナンチオマーあるいは
２種の光学的活性ジアステレオマー形化合物はｉ１１重
合数方法金構造的に限定された原料化る）を表わす一般
式■の原料化合物は５．１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド
（２，３−１）：ｌｃｌ　、４］ベンゾジアゼピン−６
−オンのジリチウム塩全一般式■ （式中Ｒは前記定義のとおシであシ、そしてＨａｌはハ
ロゲン原子、好ましくは塩素まｆｃは臭素原子上表わす
）のペンチン酸ハライドと反応させることにより製造す
る。５．１１−ジヒドロ−６Ｈ−ぎリド（２，３−１）
”］［１，４：ｌベンゾジアゼピン−６−オンをリチウ
ムアルキル化合物、特にテトラメチルエチレンジアミン
の存在下におけるｎ−ブチルリチウム、第６ブテルリチ
ウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジ
シクロへキシルアミドを用いて、あるいはリチウムアリ
ール、たとえばリチウムフェニルを用いてジリチウム塩
に変換する。このリチウム塩への変換およびその先の最
終生成物を得るための反応は有機溶媒中で一６Ｏ６Ｃ〜
＋２０℃、好ましくは一１０°Ｃの温度で行なう。使用
する有機溶媒はリチウム反応剤との反応に慣用のもので
あυ、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのよ
うなその他のエーテルあるいはヘキサンのような炭化水
素、またはその混合’＊ｔ、場合によシ補助溶媒として
ヘキサメチルリン酸トリアミＰの存在下に使用すると特
に有利である。金属化用反応剤の添加が終了した後の短
時間に、化学量論的量または僅かに過剰量の一般式■の
酸ハライド化合物を添加し、反応混合物音ゆつ＜シ、た
とえは２時間以内に、室温になるようにして反応全完了
させる。生成された一般式田の化合＠は反応混合物から
慣用の方法により単離し、次いで所望によりその塩に変
換する。

一般式■の酸ハライド化合物は相当する４−ペンチン酸
からチオニルハライドとの反応によシ製造できる。４−
ペンチン酸はそれ自体既知の方法によシ製造する。２−
メチル−４−ペンテン酸は、たとえばジエチルメチルマ
ロネート全原料として、Ｂｕｌｌ、　Ｂｏａ、Ｃｈｉｎ
、　Ｆｒａｎｃｅ　、　１９５４年、７９７頁および７
９８頁に記載の方法により得られる。

味ｔ−Ｗする）を表わす一般式…の原料化合物は一般式
■ Ｙ−Ｃ＝０ （式中Ｙはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素原
子を表わす）のピリドベンゾジアゼピノン化合物を一般
式■ Ｈ−Ｃ目Ｃ−ＣＥ（２ＮＨ−Ｒ帽 （式中Ｒは前記定義のとおりである）のアミン化金物と
反応させることにより製造する。この反応は好ましくは
、溶媒たとえば水、トルエン、メタノール、エタノール
またはプロパツールのようなアルコールの存在下に、し
かし特に好ましくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドあるいはその混合物のようなアプロチック極性溶媒
の存在下におよび００Ｃ〜反応混合物の沸点、特に４０
〜１００℃の温度で行なう。水酸化ナトリウム、トリエ
チルアミンまｆｃはピリジンのような無機または有機塩
基あるいは一般式■の塩基化合物の過剰量を添加すると
有利である。

Ｘが酸素原子である一般式ｌの原料化合物は一般式■の
ビリドペンゾジアゼｔノン化合物を式仄Ｈ−Ｃ！　Ｃ−
ＣＨ２０Ｌｉ　　　　　　　　傾の化合物と反応させる
ことにより製造する。この反応は好ましくは、水あるい
はエタノール、プロパツール、ｎ−ヘキサンまたはアプ
ロチック極性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中で、
反応混合物の沸点までの温度で行なう。式■の化合物は
ゾロぎノール金化学量論的量のｎ−ブチルリチウムまた
はフェニルリチウムと反応させることによシその場で生
成させると有利であシ、生成物は直ちに一般式■のピリ
ドベンゾシアぜピノン化合物と反応させることができる
。

一般式ｍａ、　ｍｂ、　ｍｃおよび■の化合＠は文献か
ら既知であるか、あるいは文献から既知の方法と同様に
して製造できる。

中間生成物として必要な一般式■の化合物は式■の５．
１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２，３ｙｂ〕［１，４
］ベンゾジアゼピン−６一オン全一般式Ｘ Ｈａｌ−ｃ　−ｘ　　　　　　　　　　（Ｘ）（式中Ｈ
ＩＬＩＬおよびＹは相互に同一である必要はなく、塩素
または臭素原子を表わす）のハロカルボン酸誘導体と反
応させることによシ得られる。この反応は不活性溶媒、
たとえばトルエン、クロルベンゼンまたはキシレンのよ
うな芳香族炭化水素；ジイソプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサンのような開鎖状または環
状エーテル；６−ペンタノンのようなケトン；、あるい
はその他の溶媒、たとえばアセトニ）　ＩＪルまたはジ
メチルホルムアミド中で、好ましくｈｇピリジンような
三級有機塩基の存在下に、反応混合物の沸点までの温度
、好ましくは３０〜８０℃の温度で行なう。

式■の５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ぎリド〔２゜３−１
）］（１，４’）ベンゾジアゼピン−６−オンは米国特
許第３．４０６．１６８号に記載されている。

本発明はさらにまた、式Ｉの化合物またはその生理学的
に許容されうる塩の１種または２種以上金含有する医薬
組成物に関する。

この目的には、一般式■の化合物をそれ自体既知の方法
で慣用の医薬製剤形、たとえば溶液、生薬、錠剤、被覆
錠剤、カプセルまたは注入剤に配合できる。−８薬用量
は一般に０．０２〜５７４／体重権１．好ましくは０．
２〜１．Ｏｒｖ／体重〜であり、所望の結果を得るため
に、数個の投与単位、好ましくは１〜３個の投与単位の
形で投与する。

一般式■の塩基性基で置換されている縮合ジアザぎノン
化合物およびその酸付加塩は価値ある性質を有する；特
にこれらの化合物は心拍数に対して好ましい作用効果金
回し、およびまたこれらの化合物が唾液分泌を抑止しな
いか、またはいづれの散瞳作用も有しないことから、こ
れらの化合物は人間および動物医療における徐脈および
徐拍の処置用の迷走神経ペースメーカーとして適してい
る：これらの化合物の成るものはまた末梢器管に対して
、特に結腸および膀胱に対して鎮痙作用全示す。

さらにまた、これらの化合物の成る群はＷ、Ｗ。

Ｄｕｋｅによシ考案された試験（、ｒ、　Ａｍｅｒ６Ｍ
ｅｄ、ｋｅｅ。

１５．１１８５（１９１０年）〕により試験して、マウ
スおよびラットに対して出血時間延長性を示し、および
また０、１〜１０１１９／ｋｇの投与量で静脈内および
経口投与した後に、ＰＯ１ｉｗｏｃＬａ他により考案さ
れた試験（前記文献の第１８頁）でラットにおいて抗血
栓性を示す。

一方で心拍増大効果と、他方で抗コリン作用的活性成分
を含Ｍする治療組成物に生じる瞳孔の大きさ、および涙
、唾液および胃酸分泌に対する望ましくない作用との間
の好ましい相関関係はこのような物質を治療に使用する
際に特に重要である。

下記の試験は本発明による化合物がこの種の相関関係に
おいて驚くほど良好であることｔ示す。

Ａ、抗ムスカリン作用の機能的選択性の試験杭ムスカリ
ン作用性全有する物質はコリン作用性神経末端から放出
されるアセチルコリンまたは外部から供給される作動体
の作用を抑止する。心臓選択的抗ムスカリン作用剤上評
価するために適当な方法金次に示す。

この使用方法は抗ムスカリン活性の選択性＋ｍ認する目
的を有する。

Ａ−５，１１−ジヒドロ−ｉ　１−（１−オキソ−＜５
−（１−ピペリジニル）−４−へキシニルツー６Ｈ−ピ
リド［：２．３−１）’］［：１．４１ベンゾジアゼピ
ン−６−オン、および Ｂ−５，１１−ジヒドロ−１ｌ−（１−オキソ−６−（
ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−４−へキ
シニルツー６Ｈ−ピリド（：２，３−ｔ）’：］ＣＩ、
４］ベンゾジアゼピン−６−オン をそれらの ｔ　意識のあるイヌにおける心拍増加作用、２　ラット
におけるオキソトロピンにより刺戟された唾液分泌の抑
止、 ６、　ラットにおける散瞳活性 について試験した。

被験物質は静脈内注射し、心拍数は心電図を使用して記
録した。調整期間の後に、被験化合物の投与量全増加し
て、心拍数を増加させた。二番目のイヌには一番目のイ
ヌの作用がもはや見られなくなった時点で注射した。５
０ビ一ト／分の増加をもたらす被験物質の投与量（ＥＤ
ｓｏ　）　’ｃグラフにより決定した。各被験物質ｔ−
３〜５匹のイヌで試験した。

１２０〜１５０ｇの体重全頁する１０匹の雌の白子ラッ
ト〔種：　Ｃｒｌ　：　Ｃ０ＢＢ　−ＣＤ　（１３Ｄ）
　ＢＲ″ｌｔ−各試験群について使用し、試験開始前の
２４時間は、ラットを絶食させたが、飲料水は自由に与
えた。

初期試験として評価しようとする各症状に対するオキソ
トレモリンのムスカリン作用を決定するために、投与量
−活性曲線を各症状について少なくとも３種の投与量を
用いて作成した。

抗ムスカリン作用性物質を試験する場合に、使用するオ
キントレモリン投与量は５回の初期試験おいて動物の９
０〜１００％で影響を受ける症状の引き金になる投与量
である。

唾液の分泌：０．０８６Ｉｎ９／Ｉｃｇ（静脈投与）各
抗ムスカリン作用性物質はオキソトレモリンの投与前の
１５分に、均一に変化させた投与量で静脈内投与した。

対照群には被験物質の代りに相当する量の溶剤および懸
濁剤を与えた。

オキソトレモリンの投与直後に、動物全ガラスカビの中
で１５分間観察した。

オキソトレモリン誘発唾液分泌に対する作用についての
試験はブラインド試験として、丁なわち試験実施者は動
物が初めにどのような処置全党けたか知らない状態で行
なった。

結果はオキントレモリン作用の抑止％（問題の症状を示
さない動物の％）として表わした。ＦｉＤ５゜値１１　
ＬＩＴｃＨＰ工ＥＬＤオよびＷ工ｌＩＣ０ＸＯＮ　（７
）方法（Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、ｋｐ、Ｔｈｅｒ、　９　ｉ、９９
．１９４９年）によシ決定した。

３、　ラットにおける散詭作用 散瞳は被験物質の静脈内注射の後の瞳孔の大きさの増加
を測定することにより決定した。瞳孔の大きさは拡大鏡
で測定した。測定は被験物質を異なる投与量で注射する
以前および注射した後の種種の時点（１５分、４５分お
よび７５分）に行なった。結果は”２００として表わす
。この”２００は基礎数値と比較して瞳孔の直径全２倍
にする投与量である。最大効果は静脈投与後の１５分〜
４５分に通常見られる。

体重１８０〜２２０ｇの雄のスゾラギューダウレイイ種
（８ｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｖｒｌｅｙ　）ラットを臓器
提供体として犠牲にした。心臓、胃および大脳皮質全摘
出し、その他の全部の処理は水冷ヘペス（）（ｅｐｅｓ
　）　−ＨＣＩ緩衝液ＣＰＨ７，４：　Ｎａｃｌ　１０
０ミリモル、ＭＢＣｌ、□１０ミリモル）中で行なう。

全心臓はハサミで切り刻む。全ての摘出臓器金次いでボ
ッター（Ｐｏｔｔｅｒ　）装置で均質化する。

この均質化した臓器を結合試験用に次のとお９に稀釈す
る： 全心臓　　　１：２５０ 大脳皮質　　１　：３０００ 均質化した臓器をエツベンドルフ遠心分離管中で６０℃
において、特定濃度の放射活性リガンドおよび一連の濃
度の非放射性試験物質とインキュヘ−トｔ、ｉ。インキ
ュベーション期間は４５分であった。放射活性リガンド
として３Ｈ−Ｎ−メチルスコポラミン（３Ｈ−ＮＭＳ　
）　０．３マイクロモル全使用した。１４０００．９で
の遠心分離によりインキュベーション全終了させた後に
、ペレット内の放射能を測定した。この測定値は３Ｈ−
ＮＭＳの特異的結合および非特異性結合の合計を表わす
。非特異的結合の割合はキヌクリジニルベンジシート１
マイクロ れる。各場合について４重の測定を行なう。非標識試験
物質の工Ｃ５０値はグラフにより決定した。

これらのＶ値は種々の臓器における３Ｈ　−　ＮＭＥＩ
のムスカリンレセプターの特異的結合が５０％阻害され
る試験物質の濃度を表わす。

結果 第１表 意識のあるイヌに対する心拍増加作用：ラットにおける
オキソトレモリン刺戟唾液分泌の抑止：およびラットに
おける散瞳作用 Ａ　　　　４４　　　　　２０４８　　　　〜３０００
Ｂ　　　　２８　　　　　１１３６　　　　　２１８９
第２表 ムスカリン　レセプターに対する結合実験：工０５０値
測定 Ａ　　　　　　Ｉ　２００　　　　　１　２０Ｂ　　　
　　　２２０　　　　　３０ 前記第１表の薬理学的データは心拍数が前記化合物によ
り、唾液分泌の抑制および散瞳が見られない投与量でさ
えも増加することを示している。

前記第２表のデータは式Ｉの化合物が異なる組織におけ
る，ムスカリン　レセプター間で異なることを示してい
る。これは大脳皮質からの標本に対する試験における工
Ｃ５ｏ値が心臓からの標本における工Ｃ５ｏ値に比較し
て格別に高いことから明白である。

これらの式Ｉの化合物およびその酸付加塩の成る群はま
た驚くべきことに、前記したように強力な抗血栓性活性
を有する。この活性は５．１１−ジヒドロ−１ｉ−ｒｉ
−オキソ−２−メチル−６−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−ヘキシニル］　−　６　Ｈ−ビ＋）　ｙ
（　２．　　３−ｂ　］　Ｃ１，　４］ベンゾジアゼピ
ン−６−オン＝Ｃによるラットにおける血小板凝血に対
する作用効果により明白に証明される・。この被験化合
物はこの試験でその二塩酸塩の形で使用した。これらの
試験をここで説明する。

ラットにおける血小板凝血に対する作用効果基本的に、
Ｐｏｌｉｗｏｄａ　ＸＬｉ１ｌｉ、Ｈａｇｅｍａｎｎ　
。

８ｃｈｙｍａによりＺ、　ｇａｓ、　ｅｘｐ、　Ｍ１３
（１，１４５，２５２頁（１９６Ｂ年）に記載された方
法を使用した。

方法二 体重７０〜９０．９の、試験の開始まで餌および水を自
由に摂取させた雄のＳＰＦラット（Ｃｈｂｂ　：　ＴＨ
ＯＭ　）をネムデタールの腹腔内投与（ベントパルビタ
ールーＩＪａ　　５０〜６０１Ａ９／に９＞釦より麻酔
した。体温低下を避けるために、動物は加温試験ベンチ
（３７℃）上に保持した。

腹部を横に切開した後、小腸を取り出し、固定し、直径
６００ミクロンの腸間膜静脈を４０倍拡大の双眼手術顕
微鏡下に配置する。先端に１００ミクロンの直径を有す
る、ガラス内に埋め込まれている単極性Ｖ４Ａスチール
電極を刺戟用カソー−として前記静脈に適用する。アノ
ードはカンードの反対側で同一容器に適用する。刺戟は
１５０ざルトの直流により１００マイクロ秒の期間行な
う。刺戟後に、観察域を温かい（３７℃）生理食塩溶液
で連続してすすぐ。

血塊の生成および成長を２０分間にわたり顕微鏡下に追
跡する。全観察期間にわたり、血塊により容器の直径が
狭くなる憾を測定し、初めは１０秒の間隔で、後は１分
毎に記録する。これらの結果は相関システムで時間の関
数として記録する。このよう忙して得られた曲線下の面
積は時間経過による血塊の大きさの尺度を提供する。

一群５匹の動物に、観察開始の前の５分に、被験物質０
１〜／ｋｇを二塩酸塩の形で静脈投与する（　０．１１
１Ｌｔ／体重ｉｏｏｇ；溶剤：蒸留水）。５匹の動物よ
りなる対照群には静脈投与で担体な与え、その他の処置
は同一に行なう。

被験物質で処置した動物の曲線下の面積を対照動物のも
のと比較する。被験物質の作用下における血塊の大きさ
の減少は、全観察期間にわたる被験物質処置動物の曲線
下の面積の平均値を対照の平均値と比較した減少係とし
て決定する。

有意の減少は個別の無作為試料についてスチューデンツ
を試験により計算する（　０ＡＶＡＬＬニー５ＰＯＲＺ
Ａ　：　Ｂｉｏｍａｔｒｉｅ　ＸＧ、　Ｆｉｓｃｈｅｒ
出版社、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、　　１９６９年、７２頁
〕。

結果二 化合物Ｃ： （静脈投与）　の数　　の単位士ＳＤ　　　減少係対照
　　　　　　　　　　５　　１７３６．０±１２４．２
合物Ｃ Ｉ　Ｗ／ｋｌ？の投与量で投与（静脈内）された化合物
Ｃの二塩酸塩はラットにおいて電気的に誘発さ物が格別
の抗血栓性活性を有することが驚（べきことに見い出さ
れた。

さらＫまた、本発明により製造される化合物は良好な耐
容性を有し、薬理学的試験で投与された最高投与量にお
いてさえも、毒性の副作用は見られない。

次側は本発明を説明しようとするものである二側Ａ ５．１１−ジヒドロ−１１−〔１−オキソ−４−ペンチ
ニル〕−６Ｈ−ピリげ〔２，３−ｂ３ｎ−ヘキサン中の
ｎ−ブチル　リチウムの１．６モル溶液２２．４７１１
１７を無水テトラヒげロンラン１５０ゴ中の５，１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）〔１，４３ベン
ゾジアゼピン−６−オン３．７９　（０，０１７モル）
の懸濁液に０℃で攪拌しながら滴下して加える。全部が
添加された後くい混合物をさらに６０分間攪拌し、次い
でテトラヒドロフラン２０ゴ中の４−ペンチン酸クロリ
ド２．０４．９　（０，０１７５モル）の溶液と混合す
る。混合物を６０℃に加熱し、さらに１時間攪拌する。

反応混合物を次いで飽和塩類溶液中に注ぎ入れる。有機
相を酢酸エチルで稀釈し、分離した後に、塩類溶液で２
回洗浄し、木炭上で濾過し、次いで減圧下に蒸発乾燥さ
せる。粗生成物をシリカゾル上で溶出液としてクロロホ
ルムを使用して・力２ムクロマトグラフイにより精製す
る。無色結晶２．２　、Ｆ　（理論量の４６係）が得ら
れる；融点：１７９〜１８０℃。

例　　Ｂ ５．１１〜ジヒドロ−１１−〔２−メチル−１〜オキソ
−４−ペンチニル〕−６Ｈ−ピリＰＣ２、３ｂ　］　（
１ｐ　　４　）ベンゾジアゼピン−６−オン 例Ａと同様にして、５．１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド
Ｃ２，３−ｂ〕〔１，４Ｅベンゾジアゼピン−６−オン
６３．９　（０，３モル）および４−（２−メチル）−
ペンチン酸りロリ）”　４６．８　ｊｉ（０，３６モル
）を使用して、所望の化合物８８ｇ（理論量の９６係）
を得る；融点：２０２〜２０４℃。

例Ｃ ５，１１−ジヒドロ−１ｌ−（ｒ（２−プロピニル）−
アミノコカルボニル）−６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｔ＋］
ｒｌ、４３ベンゾジアゼピン−６−オン プロパルギルアミン５．５　、ｌｉ’　（０，１モル）
ヲクロロホルム５−００１１７中の１１−クロルカルボ
ニル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ
〕ｒ１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン２７．３．９
（０，１モル）およびトリエチルアミンｉ　ｏ、ｏ　、
ｙ（０，１モル）の懸濁液に室温で攪拌しながら滴下し
て加える。温度は３５℃に上昇する。混合物を４０℃で
さら忙３０分間攪拌し、次いで活性炭上で濾過し、反応
溶液を次いで減圧下に蒸発乾燥させる。油状残留物を酢
酸エチルで煎出し、所望の生成物を２０．７　Ｆ　（理
論量の７１優）の収量で無色結晶塊状物の形で得る。

例　　Ｄ ５．１１−ジヒドロ−１ｌ−（ＣＮ−メチル（２−プロ
ピニル）アミン〕カルボニル）−６Ｈ−ビ！Ｊ　）’　
Ｃ２ｐ　３　　ｂ　）　（１，４）　ヘｙ　ｆジアゼピ
ン−６−オン 例Ｃと同様にして、１１−クロルカルボニル−５，１１
−ジヒ）Ｐａ−ＯＨ−ピ’）　）’　ｒ　２ｐ　　３ｂ
ｌ〔１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン２７．５　ｇ
（０，１モル）およびＮ−メチルーゾロパルヤルアミン
７．０．９　（０，１モル）を使用して、所望の化合物
２７１（理論量の８８チ）が得られる。

例Ｅ ５．１１−ジヒドロ−１ｌ−（Ｃ（２−プロピニル）オ
キシ〕カルボニル）−６Ｆ−ピリＶｒ２，３−ｂｌ［１
，４〕ベンゾシアｔ′ぎノー６−オン １５〜２０℃で、ｎ−ヘキサン３０ゴ中のｎ−ゾチルリ
チウム３．０　Ｂ　、９　（０，０４８モル）をテトラ
ヒＰロフラン１２０ｍ中のプロパルギル　アルコール２
．２４．９　（０，０４そル）の溶液に滴下して加える
。全部が添加された後に、混合物を室温でさらに３０分
間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン２５０ｄ中の１１
−１０ルカルボニル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリ
ド〔２，６−ｂ〕〔１゜４〕ベンゾジアゼピン−６−オ
ン１０．９ｇ（０，０４モル）の懸濁液と混合する。反
応を完了させるために、混合物をさらに１時間攪拌する
。

減圧下に蒸発乾燥させ、残留物を水中で攪拌することに
より結晶化させる。酢酸エチルから再結晶させた後に、
所望の生成物７．５　ｇ（理論量の６４チ）を得る：融
点：２１３℃。

例　　Ｆ ５．１１−ジヒドロ−１ｌ−ｒｌ−オキノー２−メチル
−４−ペンチニル〕−６Ｈ−ぎりＶＣ２，３−ｂ〕ｒ１
，４］ベンゾジアゼピン−６−オン ａ）２−メｆルー２−７’ロバルギルーマロン酸ジエチ
ル　エステル ３５〜４０℃で、攪拌しながら、メチルマロン酸ジエチ
ル　エステル１７４．９　（１，０モル）ヲアルコキシ
ー溶液（この溶液はナトリウム２３．Ｆおよび無水エタ
ノール８０Ｑ＋ｎＡ’から製造する）に滴下して加え、
混合物をさらに１時間攪拌し、次いで４５℃でプロパル
ギル　ブロミｖ１３０．８９（１，１モル）を滴下して
加える。混合物をさらに２時間還流させる。冷却後に１
沈殿した臭化ナトリウムを吸引濾過により分離し、濾液
を減圧下に実質的に蒸発させる。残留物を氷水中に攪拌
しながら加え、この水溶液をエーテルで数回抽出する。

集めた有機相を乾燥させ、次いで減圧下に蒸発乾燥させ
る。生成する油状物はさらに精製することなく次の工程
で使用する。

収量：１８７ｇ（理論量の８８チ）。

２−メチル−２−７’ロバルギルーマロン酸ジエチルエ
ステル１８７　ｇ（０，８８モル）ヲ水／エタノール（
１：１）混合物５６０ｄ中の水酸化カリウム１０１．９
　（１，８モル）の溶液に加え、混合物を２時間攪拌し
ながら還流させる。反応が完了（ＴＬＯＫより追跡する
）した後に１混合物を減圧下に蒸発乾燥させ、残留物を
水中に取り入れる。

水溶液を５０係硫酸で酸性にし、次いで塩化メチレンで
抽出する。集めた抽出液を乾燥させ、減圧下に蒸発乾燥
させ、無色生成物を得る：融点：１３５℃。

収量：　１３５．Ｆ　（理論量の９８％）。

２−メ’Ｆ−ルー２−７’ロバルギルーマロン酸６２．
４１　（０，４モル）をｃｏ２ノ発生が止ｔｒｔで（約
３０分）、油浴中で１８０℃に加熱する。得られた帯黄
色油状物は次の工程で直接に使用する。

収量：４１．９（理論量の９１．５係）。

２−メチル−４−ペンチン酸４０．９　（０，３６モル
）を塩化チオニル８５．９に溶解し、室温で２４時間攪
拌する。次いで塩化チオニルを蒸留により分離し、得ら
れた酸クロリドをさらＫｆｆ製することなく次の工程で
直接忙使用する。

収量：　４６．８．９　（理論量の１００係）。

ｅ）５，１１−ジヒｒロー１ｌ−ｒｉ−オキソ−２−メ
チル−４−ペンチニル〕−６Ｈ−ピリドｒ２，３−ｂ〕
（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン ０〜１０℃で攪拌しながら、ｎ−へキサン中のｎ−ブチ
ル　リチウム溶液４１６ｍ１（０，６５モル）を無水テ
トラヒｒロフランｉ５Ｑ［］ｍ中の５，１１−ジヒドロ
−６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂｌ　ｒｉ。

４〕ベンゾジアゼピン−６−オン６３　Ｎ　（０，３モ
ル）の懸濁液に滴下して加える。混合物を室温でさらに
１時間攪拌し、次いで５〜１０℃に冷却させ、この温度
で、無水テトラヒＶロフラン１００―に溶解した２−メ
チル−４−ペンチン酸クロリド（未精製）　４６．８．
９　（０，３６モル）を反応混合物に滴下して加える。

混合物を室温でさらに３時間攪拌し、次いで飽和塩類溶
液２００３ｍに加え、酢酸エチル約２０００ｍで稀釈す
る。有機相を分離し、飽和塩類溶液５００ｄで２回抽出
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下に蒸
発乾燥させる。所望の化合物が帯褐黄色の生成物として
得る。生成物はさらに精製することなく次の工程で使用
する。

粗収量：　８８ｆ！（理論量の９６係）。

少量の試料をカラムクロマトグラフィにより精製する；
融点：２０２〜２０４℃（エーテルカラ再結晶）。

目的化合物の製造 例　　１ ５．１１−ジヒドロ−１１−〔１−オキソ−６−（ｌ−
ｔヘリジニル）−４−へキシニル〕−６Ｈ−ピリドｒ　
２，３−ｂ）ＣＩ、４］ベンゾジアゼピン−６−オン ５．１１−ジヒドロ−１１−ｒｌ−オキソ−４−ペンチ
ニル〕−６Ｈ−ピ’Ｊ　Ｙｒ　２．　３−ｂ　）１．４
］ペンゾジアゼぎソー６−オン９．６Ｉ（０，０３モル
）、バラホルムアルデヒＰ　１．０８．９（０，０３６
モル）、ピペリジン３．０６．ｌＯ，０３６モル）、塩
化銅（１）０．２．９およびジオキサン１５０ゴよりな
る混合物を１時間還流させる。反応が終了した後に１不
溶性成分を濾去し、濾液を減圧下に蒸発乾燥させる。粗
生成物をシリカゾル上のカラムクロマトグラフィにより
精製する（移動相：酢酸エチル、酢酸エチル＋１０％メ
タノール）。酢酸エチルから再結晶させた後に、所望の
化合物２．７　、ｌｉ’　（理論量の２１係）が得られ
る；融点　二　１９７　℃。

例　　２ ５．１１−ジヒげロー１１−〔１−オキソ−６−（ｌ−
ピロリジニル）−４−ヘキシニル〕−６Ｈ−ピリドＣ２
，３−ｂ）〔１，４）ベンゾジアゼピン−６−オン 例１と同様にして、５．１１−ジヒドロ−１１−〔１−
オキソ−４−ペンチニルクー６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ
〕ｒ１，４］ペンゾジアゼぎノー６−オンおよびピロリ
ジンから理論量の４１憾の収率で製造する；融点＝１８
５〜１８６℃（酢酸エチルから再結晶）。

例　　３ ５．１１−ジヒｒロー１１−〔１−オキソ−６一（ヘキ
サヒｒロー１Ｈ−アゼピン−１−イル）−４−へ＊シニ
ル）−６Ｈ−ビｖｙ〔２，３−例１と同様にして、５，
１１−ジヒドロ−１１−〔１−オキソ−４−ペンチニル
クー６Ｈ−ピリドｒ２，３−ｂ）ｒ　１，４）ベンゾジ
アゼピン−６−オンおよびヘキサメチレンイミンから理
論量の２４％の収率で得る；融点＝１６９〜１７０℃（
酢酸エチルから再結晶）。

例　　４ ５．１１−ジヒドロ−１１−［１−オキソ−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−４−へキシニルクー６Ｈ
−ピＩＪ　ＰＣ２，３−ｂ　［１゜４〕ベンゾジアゼピ
ン−６−オン 例１と同様にして、５．１１−ジヒドロ−１１−〔１−
オキソ−４−ペンチニル〕−６Ｈ−ビリ？Ｃ２，３−ｂ
〕ｒ１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンおよび４−メ
チル−ピペラジンから理論量の２５１の収率で製造する
；融点：１８２〜１８３℃。

例　　５ ５．１１−ジヒドロ−１ｌ−（１−オキソ−６−〔（メ
チル）（シクロヘキシル）アミン〕−４−ヘ＃’ｙニル
）−６Ｈ−ｖ！ｖＹｒ　２．　３−　ｂ〕例１と同様に
して、５，１１−ジヒドロ−１１−〔１−オキソ−４−
ペンチニル〕−６Ｈ−ビリ）’ｒ２，３　　ｂｌｒｌ、
４］べｙデジアゼピン−６−オンおよびＮ−シクロヘキ
シル−メチルアミンから理論量の２０係の収車で製造す
る；融点：１６２〜１６６℃（酢酸エチルから再結晶）
。

例　　６ ５．１１−ジヒドロ−１ｌ−ｒｌ−オキソ−６−（ジエ
チルアミノ）−４−へキシニル〕−６Ｈ−ビリげ［２，
３−１：＋）　〔１，４］ベンゾ例１と同様忙して、５
，１１−ジヒＶロー１１−〔１−オキソ−４−ペンチニ
ルクー６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ〕〔１，４］ペンゾジ
アゼぎノー６−オンおよびジエチルアミンから理論量の
１６係の収車で製造する：融点：１７３〜１７４℃（酢
酸エチルから再結晶）。

例　　７ ５．１１−ジヒドロ−１１−ｒｉ−オキソ〜６−（４−
トランス−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−４−ヘキ
シニル〕−６Ｈ−ぎリドｒ２゜３−ｂ）Ｃ１，４］ベン
ゾジアゼピン−６−オン 例１と同様にして、５．１１−ジヒドロ−１１−〔１−
オキソ−４−ペンチニルクー６Ｈ−ピリドｒ２，３−ｂ
）（１，４）ベンゾジアゼピン−６−オンおよび４−ヒ
ｒロキシーピペリジンから理論量の３０チの収率で製造
される；融点：１７５〜１７６℃。

例　　８ ５．１１−ジヒドロ−１１−［１−オキツー６−（Ｃ２
−Ｃジエチルアミノ）メチル〕−１−ピペリジニル）−
４−へキシニル）−６Ｈ−ピリＹ（２，３ｂ　］　ＣＩ
　、　　４　）　ヘ７ソシ７セｔツー６−オン 例１と同様にして、５，１１−ジヒーロー１１−〔１−
オキソ−４−ペンチニルクー６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ
）［”ｌ、４］ベンゾジアゼピン−６−オンおよび２−
〔（ジエチルアミノ）メチルコピペリジンから理論量の
１４チの収率で製造する；融点＝１５７〜１５８℃（酢
酸エチルから再結晶）。

例　　９ ５，１１−ジヒｒロー１ｌ−（１−オキツー６−〔（メ
チル）（４−）ランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）
アミン〕−４−へキシニル〕−（５Ｈ−ピリドＣ２，３
−ｂ〕（１，４３ベンゾジアゼピン−６−オン 例１と同様にして、５，１１−ジヒＶロー１１−〔１−
オキソ−４−ペンチニル〕−６Ｈ−ピリＰＣ２，３−ｂ
　］　ＣＩ、　　４　〕ペンｓＪ”シアーｅビン−６−
オンおよびＮ−（４−トランスーヒドロキシ）−シクロ
ヘキシル−メチルアミンから理論量の２７％の収率で製
造する；融点：１７６〜１７８℃（酢酸エチルから再結
晶）。

例１０ ５．１１−ジヒドロ−１ｌ−ｒｌ−オキソ−６−（４−
）ランス−ヒドロキシ−へキサヒドロ−１Ｈ−アゼぎノ
ー１−イル）−４−ヘキシニル］−６Ｈ−ピリドＣ２，
３−ｂ〕［１，４］ペンゾジアゼぎノー６−オン 例１と同様にして、５，１１−ジヒｒロー１１−〔１−
オキソ−４−ペンチニル〕−６Ｈ−ぎリドＣ２，３−ｂ
）［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンおよび４−ヒ
ドロキシーへキサメチレンイミン°から理論量の１６係
の収率で製造される：融点＝１４０〜１４１℃。

例１１ ５．１１−ジヒｒロー１１−〔１−オキツー６−〔（メ
チル）（ベンジル）アミン〕−４−へ＄シニル）−６Ｈ
−ｆｌＪ　ＰＣ２，３−’ｂ　］［１゜４〕ベンゾジア
ゼピン−６−オン 例１と同様にして、５，１１−ジヒｒロー１１−〔１−
オキソ−４−ペンチニル〕−６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ
〕ｒ１．４］ベンゾジアゼピン−６−オンおよびＮ−ベ
ンジル−メチルアミンから理論量の１１優の収率で製造
される；融点：２０４〜２０６℃（酢酸エチルから再結
晶）。

例１２ ５．１１−ジヒドロ−１１−１”１−オキソ−６−（４
−インプロピル−１−ピペラジニル）−４−ヘキシルＥ
　−６Ｈ−ビリ１”Ｅ２，３−ｂ）（１，４］ベンゾジ
アゼピン−６一オン例１と同様にして、５，１１−ジヒ
ｒロー１ｌ−ｒ１−オキンー４−ペンチニル〕−６Ｈ−
ピリＰＣ２，３−ｂ　］　（１，４］べｙデジアゼピン
−６−オンおよび４−イソプロピル−ピペラジンから理
論量の１０チの収率で製造される；融点：１２４〜１２
６℃（ジイソプロぎルエーテル／酢酸エチルから再結晶
）。

例１３ ５．１１−ジヒーロー１１−〔１−オキソ−６一（４−
ベンジル−１−ピペラジニル）−４−ヘキシニル〕−６
Ｈ−ビ’）　ｒｒ　２，３−ｂ　］例１と同様にして、
５，１１−ジヒドロ−１１°−〔１−オキソ−４−ペン
チニル〕−６Ｈ−ピリＹＣ２，３−ｂｌｒｌ、４）ベン
ゾジアゼピン−６−オンおよび４−ベンジル−ピペラジ
ンから理論量の２１チの収率で製造される；融点＝１５
７〜１５８℃（酢酸エチルから再結晶）。

例１４ ５．１１−ジヒドロ−１１−［１−オキソ−２−メチル
−６−（ｌ−ピロリジニル）−４−へキシニル〕−６Ｈ
−ピリド〔２，６−ｂ〕〔１゜例１と同様ＫＬ、テ、５
．　１１−１ヒＰａ−１１−〔２−メチル−１−オキソ
−４−ペンチニル〕−６Ｈ−ぎリドＣ２，３−ｂ）〔１
，４）ベンゾジアゼピン−６−オンおよびピロリジンか
ら理論量の５２％の収車で製造される：融点：１５８℃
（酢酸エチルから再結晶）。

例１５ ５．１１−ジヒドロ−１１−（’Ｃ（４−ＣＩ　−ピペ
リジニルツー２−ブチニル）−アミノコカルがニル）−
６Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ）Ｎ。

例１と同様にして、５，１１−ジヒＰロー１ｌ−（Ｃ（
２−−１’ロピニル）アミン〕カルボニル）−６Ｈ−ビ
リげ〔２，３−ｂＴ〔１，４］ペンゾジアゼぎノー６−
オンおよびピペリジンから理論量の４４憾の収率で製造
される：融点＝１９９〜２００℃（酢酸エチル／エタノ
ールから再結晶）。

例１６ ５．１１−ジヒドロ−１１−［１”（４−〔ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル〕−２−ブチニル）（メ
チル）アミノコカルボニル）−６Ｈ−ピリ’ｒ”ｃ　２
．３　　ｂ　）　ＣＩ、　４　］へｙｙ’例１と同様に
して、５．１１−ジヒドロ−１ｌ−（〔Ｎ−メチル（２
−プロピニル）アミン〕カルボニル）−６Ｈ−ピリげ（
２，３−ｂ）Ｃ１゜４〕ベンゾジアゼピン−６−オンお
よびヘキサメチレンイミンから理論量の２６優の収車で
製造される；融点＝１４５〜１４６℃（エーテルから再
結晶）。

例１７ ５．１１−ジヒｒロー１１−（ｒ　（４−〔１−ヒヘリ
ジニル〕−２−デチニル）オキシ〕カルボニル）−６Ｈ
−ピリドＣ２，３−′ｂ］ｒ１゜４〕ベンゾジアゼピン
−６−オン 例１と同様にして、５．１１−ジヒドロ−１１−［ｒ（
２−７’ロピニル）オキシ］カルボニル）−６Ｈ−ピリ
ドＣ２，３−ｂ）　〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−
オンおよびピペリジンから理論量の２２俤の収率で製造
される；融点＝２０７〜２０８℃（分解）。

例１８ ５．１１−ジヒドロ−１１−〔１−オキソ−２−メチル
−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ヘキシ
ニル〕−６Ｈ−ピリｒ〔２゜３−ｂ）ｒｌ、４）ベンゾ
ジアゼピン−６−オン ５．１１−ジヒドロ−１１−〔１−オキソ−２−メチル
−４−ペンチニルロー６Ｈ−ピリｒ〔２゜３−ｂ〕（１
，４）ベンゾジアゼピン−６−オン３６．６　、Ｆ　（
０，１２モル）、パラホルムアルデヒＶ１’（０，１３
モル）、Ｎ−メチルピペラジン１３．２．ｌｉ＋　（０
，１３モル）、塩化銅（Ｉ）０．２１およびジオキサン
６００ｄよりなる反応混合物を２時間還流させる。反応
が終了した後に、混合物を活性炭上で濾過して、不溶性
成分を除去し、濾液を減圧下に蒸発乾燥させる。精製の
ために、粗生成物を水６００ゴ中のマレイン酸１５．４
．９（０，１３モル）の溶液中に懸濁し、室温で１時間
攪拌する。不溶性物質を濾去し、濾液を炭酸カリウムの
添加によりアルカリ性にし、沈殿した樹脂状物を塩化メ
チレン６００ゴ中に取り入れる。硫酸マグネシウム上で
乾燥させた後に、溶液を減圧下に蒸発乾燥させる。結晶
残留物を酢酸エチルで煎出し、冷却後に吸引濾取する。

少量の酢酸エチルとすりまぜることにより結晶生成物が
得られる。

この生成物はエーテルで洗浄後に２１２〜２１４℃の融
点を有する。

収量：　３０．５９　（理論量の６０．９係）。

例１９ ５．１１−ジヒドロ−１１−〔１−オキソ−２−メチル
−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−へキシ
ニル〕−６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂｌ（１，４Ｅベンゾ
ジアゼピン−６−オンニ塩酸塩 ５．１１−ジヒドロ−１ｌ−（１−オキソ−２−メチル
−６−（４−メチル−１−ぎペラジニル）−４−ヘキシ
ニル］　　６　Ｈ’に！：　リ）’　ｒ　２　ｐ　３　
　ｂ　〕［〕１，４］ベンゾジアゼピンー６−オン２８
ｇ　０．０６７モル）を無水エタノール３５３ｍＪｉＣ
＠濁し、次いでエーテル性塩酸４５ｉｕを沸とう温度で
攪拌しながら加える。先ず、清明な溶液が得られる。こ
の溶液は数時間後に再び混濁する。沈殿した細かい結晶
スラリーを冷却し、吸引濾取し、無水エタノール５０ゴ
およびアセトン１５０−で洗浄する：融点：２２０〜２
２１℃。

収量：３２．５．Ｆ（理論量の９８．９チ）。

投与に適する製剤の調製を次側によりここに説明する： 例　　Ｉ ５．１１−ジヒＶロー１１−〔１−オキソ−６−（１−
１：ペリジニル）−４−へキシニル〕−６Ｈ−ピリド〔
２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン５
ηを含有する錠剤組成二錠剤１個は下記の成分を含有す
る：活性物質　　　　　　　　　　　５０．０ダ乳糖　
　　　　　１４８．０１ｖ ジャガイモデンプン　　　　　　６５．０■ステアリン
酸マグネシウム　　　　２．０１１Ｉｇ２６５．０〜 調製方法： １０チゼラチン様物質をジャガイモデンプンから加熱に
より製造する。活性成分、乳糖・および残りのジャガイ
モデンプンを一緒に混合し、ゼラチン様物質とともｌｃ
ｌ、５ｍのメツシュ寸法のスクリーンに通して顆粒化す
る。顆粒を４５℃で乾燥させ、再びスクリーンに通し、
ステアリン酸マグネシウムと混合し、次いで圧縮して錠
剤を形成する。

錠剤の重量：２２０ダ ダイ：９ｔｇ。

例　　■ ５．１１−ジヒドロ−１ｌ−（１−オキソ−６−（ｌ−
ピペリジニル）−４−へキシニル〕−６Ｈ−ピリドｒ２
，３−ｂ）［１，４）ベンゾ例ＩＫ従い製造された錠剤
を既知の方法で基本的に糖およびタルクよりなる被覆材
で被覆する。

仕上げられた被覆錠剤は密ロウで磨（。被覆錠剤の重量
＝６００ダ。

例　　■ ５．１１−ジヒドロ〜１１−〔１−オキソ−６−（ｌ−
ピペリジニル）−４−へキシニル〕−６Ｈ−ピリドＣ２
，３ｂ　’］　Ｃ１ｐ　４　］ベンゾ組成：アンプル１
本は下記の成分を含有する：活性成分　　　　　　　　
１０．０ダ 塩化ナトリウム　　　　　　８．０〜 蒸留水　　　　　　全量を１ゴにする量論製方法： 活性成分および塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、次い
で指定量にする。溶液を殺菌濾過し、次いで１ゴアンプ
ルに移す。

殺菌＝１２０℃で２０分間。

例　　■ ５．１１−ジヒドロ−１１−〔１−オキソ−６−（ｌ−
ピペリジニル）−４−ヘキシニルクー６Ｈ−ピリドｃ２
，３−ｂ）［１，４３ベンゾ組成：坐薬１個は下記の成
分を含有する：活性成分　　　　　　　　　　　　５０
．ＯＭ９調製方法： 微細に粉砕した活性成分を４０℃に冷却させた溶融生薬
基材中に懸濁する。３７℃で、この基材を僅かに冷却し
た生薬型中に注ぎ入れる。

生薬の重量：１．７．９ 例■ ５．１１−ジヒド０−１１−〔１−オキソ−６−（ｌ−
ピペリジニル）−４−ヘキシニルクー６Ｈ−ピリドＣ２
，３−ｂ〕（１，４］ベンゾ組成：滴剤溶液１００ゴは
下記の成分を含有する：ｐ−ヒト°ロキシ安息香酸メチ
ルエステル　０．０３５ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸プロ
ピルエステル　０．０１１アニス油　　　　　　　　　
　　　０．０５　！ｉメントール　　　　　　　　　　
　０．０６１純粋エタノール　　　　　　　　　１０．
［１，９活性物質　　　　　　　　　　　　　５．０　
！ｉシクラミン酸ナトリウム　　　　　　　１．０ｙグ
リセロール　　　　　　　　　　ｉｓ、ｏ、ｙ蒸留水　
　　　全量を１００．０　ｄにする量論製方法： 活性成分およびシフラミン酸す）　ＩＪウムを水約７０
ＸＩＣ溶解し、グリセロールを加える。ｐ−ヒドロキシ
安息香酸エステル化合物、アニス油およびメントールを
エタノールに溶解し、この溶液を前記水溶液に攪拌しな
がら加える。次いで、混合物を水で１００ｄにし、濾過
していづれの懸濁粒子も除去する。

例■ ５．１１−ジヒドロ−１１−［１−オキソ−２−メチル
−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ヘキシ
ニルクー６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ）［１，４］ベンゾ
ジアゼピン−６−オン５０ダを含有する錠剤 組成二錠剤１個は下記の成分を含有する：活性成分　　
　　　　　　　　　　５０．０′ｍｇ乳糖　　　　　１
４８．０ダ ジャガイモデンプン　　　　　　　６５．０１ｖ２６５
．０〜 調製方法： １０俤ゼラチン様物質をジャガイモデンプンから加熱に
より調製する。活性物質、乳糖および残りのジャガイモ
デンプンを一緒に混合し、ゼラチン様物質とともに１．
５ｆｌのメツシュ寸法の篩に通して顆粒化する。顆粒を
４５℃で乾燥させ、再度、篩に通し、ステアリン酸マグ
ネシウムと混合し、次いで圧縮して錠剤を形成する。

錠剤の重量＝２２０■ ダイ：９ｎ 例■ ５．１１−ジヒＶロー１１−〔１−オキソ−２−メチル
−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−へキシ
ニルツー６Ｈ−ピリドｒ２゜３−ｂ〕ｒ１，４］ベンゾ
ジアゼピン−６一オ例■に従い製造した錠剤を既知の方
法で基本的に糖およびタルクよりなる被覆材で被覆する
。仕上げられた被覆錠剤は密ロウでみがく。

被覆錠剤の重量：３００■ 例■ ５．１１−ジヒｒロー１１−［１−オキノー２−メチル
−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ヘキシ
ニル〕−６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ〕ｒ１，４）ペンゾ
ジアゼぎノー６−オンニ塩酸塩１０■を含有するアンプ
ル 組成：アンプル１本は下記の成分を含有する：活性物質
　　　　　　　　　　　１０．０■塩化ナトリウム　　
　　　　　　　　８．０■蒸留水　　　　　　　全量を
１ｍ［する量論製方法： 活性成分および塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、次い
で指定量にする。溶液を殺菌濾過し、ｌ　ｒｘｌアンプ
ルに移す。

殺菌＝１２０℃で２０分。

例■ ５．１１−ジヒドロ−１１−〔１−オキソ−２−メチル
−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−へキシ
ニルツー６Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ〕［１，４］ベンゾ
ジアゼピン−６一オ組成：坐薬１個は下記の成分を含有
する：活性物質　　　　　　　　　　　　５Ｄ、ＯＲｇ
ｌ　７４５．０〜 調製方法： 微細に粉砕した活性物質を４０”Ｃに冷却した溶融生薬
基材中に懸濁する。３７℃で、基材を僅かに冷却した生
薬型中に注ぎ入れる。

生薬の重量：１．７４５．９ 例　　Ｘ　　・ ５．１１−ジヒドロ−１１−４１−オキソ−２−メチル
−６−（４−メチル−１−一ペラジニル）−４−へキシ
ニル〕−６Ｈ−ぎリド〔２゜３−ｂ〕〔１，４］ベンゾ
ジアゼピン−６一オ組成二滴剤溶液１００ｄは下記の成
分を含有する：ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
　　　０．０３５１１ｐ−ヒドロキシ安息香酸ゾ四ビル
エステル　　０．０１　５　、！ｉ＋アニス油　　　　
　　　　　　　　　０．０５　！ｉメントール　　　　
　　　　　　　　０．０６９純粋エタノール　　　　　
　　　　　ＩＯ，Ｏｊｉ活性物質　　　　　　　　　　
　　　　５．０　、！９シクラミン酸ナトリウム　　　
　　　　　１．ＤＩグリセロール　　　　　　　　　　
　１５．０．９蒸留水　　　　　　全量をｉ　ｏ　ｏ、
ｏ−にする量論製方法： 活性物質およびシフラミン酸ナトリウムを本釣７０ＪＩ
Ａ’に溶解し、グリセロールを加える。ｐ−ヒドロキシ
安息香酸エステル化合物、アニス油およびメントールを
エタノールに溶解し、この溶液を前記水溶液に攪拌しな
がら加える。最後に、混合物を水で１００ｄにし、次い
で濾過して、いづれの懸濁粒子も除去する。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは基▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼または−Ｏ−を表わし；
   Ａは基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ を表わし；Ｒは水素原子または１〜３個の炭素原子を有
   するアルキル基を表わし；Ｒ＾１およびＲ＾２は同一ま
   たは異なることができ、水素原子、１〜３個の炭素原子
   を有するアルキル基、全部で７〜９個の炭素原子を有す
   るフェニルアルキル基または場合によりヒドロキシ基に
   より置換されていてもよい５〜７員のシクロアルキル基
   を表わし；ｎはゼロ、１または２の数を表わし；Ｒ＾３
   は水素原子、ヒドロキシ基１〜３個の炭素原子を有する
   アルキル基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは前記定義のとおりでありそしてＲ＾５および
   Ｒ＾６は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
   す）の基を表わし；そしてＲ＾４は１〜３個の炭素原子
   を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基あるいは全部
   で７〜９個の炭素原子を有するフェニルアルキル基を表
   わす〕 で示される１１位置に置換基を有する５，１１−ジヒド
   ロ−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジア
   ゼピン−６−オン化合物、その異性体および無機または
   有機酸によるその薬理学的に許容されうる塩。
2. （２）５，１１−ジヒドロ−１１−〔１−オキソ−２−
   メチル−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
   ヘキシニル〕−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕
   ベンゾジアゼピン−６−オンおよび無機または有機酸に
   よるその薬理学的に許容されうる酸付加塩である特許請
   求の範囲第１項の化合物。
3. （３）５，１１−ジヒドロ−１１−〔１−オキソ−６−
   （１−ピペリジニル）−４−ヘキシニル〕−６Ｈ−ピリ
   ド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オ
   ンおよび無機または有機酸による薬理学的に許容されう
   る酸付加塩である特許請求の範囲第１項の化合物。
4. （４）５，１１−ジヒドロ−１１−〔１−オキソ−６−
   （ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−４−ヘ
   キシニル〕−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベ
   ンゾジアゼピン−６−オンおよび無機または有機酸によ
   る薬理学的に許容されうる酸付加塩である特許請求の範
   囲第１項の化合物。
5. （５）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは基▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼または−Ｏ−を表わし；
   Ａは基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ を表わし；Ｒは水素原子または１〜３個の炭素原子を有
   するアルキル基を表わし；Ｒ＾１およびＲ＾２は同一ま
   たは異なることができ、水素原子、１〜３個の炭素原子
   を有するアルキル基、全部で７〜９個の炭素原子を有す
   るフェニルアルキル基または場合によりヒドロキシ基に
   より置換されていてもよい５〜７員のシクロアルキル基
   を表わし；ｎはゼロ、１または２の数を表わし；Ｒ＾３
   は水素原子、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有す
   るアルキル基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは前記定義のとおりでありそしてＲ＾５および
   Ｒ＾６は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
   す）の基を表わし；そしてＲ＾４は１〜３個の炭素原子
   を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基あるいは全部
   で７〜９個の炭素原子を有するフェニルアルキル基を表
   わす〕 で示される化合物、その異性体および無機または有機酸
   による薬理学的に許容されうる塩である化合物を慣用の
   担体および（または）賦形剤とともに含有する医薬組成
   物。
6. （６）５，１１−ジヒドロ−１１−〔１−オキソ−２−
   メチル−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
   ヘキシニル〕−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕
   ベンゾジアゼピン−６−オンおよび（または）無機また
   は有機酸によるその薬理学的に許容されうる塩を慣用の
   賦形剤および添加剤とともに含有する特許請求の範囲第
   ５項の医薬組成物。
7. （７）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは基▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼または−Ｏ−を表わし；
   Ａは基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ を表わし；Ｒは水素原子または１〜３個の炭素原子を有
   するアルキル基を表わし；Ｒ＾１およびＲ＾２は同一ま
   たは異なることができ、水素原子、１〜３個の炭素原子
   を有するアルキル基、全部で７〜９個の炭素原子を有す
   るフェニルアルキル基または場合によりヒドロキシ基に
   より置換されていてもよい５〜７員のシクロアルキル基
   を表わし；ｎはゼロ、１または２の数を表わし；Ｒ＾３
   は水素原子、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有す
   るアルキル基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは前記定義のとおりであり、そしてＲ＾５およ
   びＲ＾６は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表
   わす）の基を表わし；そしてＲ＾４は１〜３個の炭素原
   子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基または全部
   で７〜９個の炭素原子を有するフェニルアルキル基を表
   わす〕 で示される１１位置に置換基を有する５，１１−ジヒド
   ロ−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジア
   ゼピン−６−オン化合物、その異性体および無機または
   有機酸によるその薬理学的に許容されうる塩の製造方法
   であつて、 ａ）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｘは前記定義のとおりである）の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ）▲数式、
   化学式、表等があります▼（IIIｂ）▲数式、化学式、
   表等があります▼（IIIｃ）（式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ
   ＾３およびＲ＾４は前記定義のとおりである）のアミン
   化合物と、あるいはこのアミンの塩と、ホルムアルデヒ
   ドまたはパラホルムアルデヒドの存在下におよび場合に
   より触媒量の塩の存在下に、有機溶媒中で反応混合物の
   沸点までの温度で反応させるか、または ｂ）Ｘが基▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ
   は前記定義のとおりである）を表わす一般式 I の化合
   物を製造するために、一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物のジリチウム塩を一般式Ｖ Ａ−ＣＨ＿２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＿２−ＣＨＲ−ＣＯＯＲ＾
   ７（Ｖ）（式中ＡおよびＲは前記定義のとおりであり、
   そしてＲ＾７は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル
   基、全部で７〜１０個の炭素原子を有するフェニルアル
   キル基またはフェニル基を表わす）のエステル化合物と
   有機溶媒中で−６０℃〜＋２０℃の温度において反応さ
   せ、 所望により、このようにして得られた一般式 I の化合
   物を次いでその異性体に分離し、および（または）無機
   あるいは有機酸によりその塩に変換する； ことを特徴とする製造方法。
8. （８）一般式IIの化合物と一般式IIIａ、IIIｂまたはI
   IIｃのアミン化合物あるいはその塩との反応を環状エー
   テル中でまたはアルコール中で、銅（ I ）クロリドま
   たは鉄（II）クロリドの存在下に行なう特許請求の範囲
   第７項ａ）の方法。
9. （９）テトラヒドロフラン、エーテルまたはヘキサンを
   溶媒として使用し、およびジリチウム塩を同一溶媒中に
   おける反応の前の短時間に、場合によりテトラメチレン
   ジアミンの存在下におけるｎ−ブチルリチウム、第３ブ
   チルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウ
   ムジシクロヘキシルアミドまたはリチウムフェニルを−
   ６０〜０℃の温度において式IVの化合物に作用させるこ
   とにより製造する特許請求の範囲第９項ｂ）の方法。