EP0344543B1 - Neue kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Neue kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Download PDF

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EP0344543B1
EP0344543B1 EP89109040A EP89109040A EP0344543B1 EP 0344543 B1 EP0344543 B1 EP 0344543B1 EP 89109040 A EP89109040 A EP 89109040A EP 89109040 A EP89109040 A EP 89109040A EP 0344543 B1 EP0344543 B1 EP 0344543B1
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EP
European Patent Office
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general formula
methyl
dihydro
benzodiazepin
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EP89109040A
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EP0344543A2 (de
EP0344543A3 (en
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Wolfhard Dr. Dipl.-Chem. Engel
Wolfgang Dr. Dipl.-Chem. Eberlein
Gerhard Dr. Dipl.-Chem. Mihm
Günter Dr. Dipl.-Chem. Trummlitz
Norbert Dr. Mayer
Adriaan Dr. De Jonge
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to new condensed diazepinones, processes for their preparation and medicaments containing these compounds.
  • EP-A-0 156 191 describes that, by introducing novel aminoacyl radicals, completely different, valuable pharmacological properties can be induced compared to the compounds of the abovementioned publications. Compared to these compounds, the condensed diazepinones according to the invention are distinguished by a significantly enhanced activity and pronounced stability to hydrolysis, with comparable or improved selectivity and absorption after oral administration.
  • R 3 can not represent a chlorine atom and A 2 can not contain double or triple bonds.
  • the compounds of the general formula can also be present in the form of their physiologically tolerable salts.
  • acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methylsulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, fumarate Acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, gluconic acid, malic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, amidosulfonic acid or cyclohexanesulfamic acid have been found to be suitable.
  • aminoalkylation is advantageously carried out after prior metalation and / or in the presence of catalytically active copper compounds.
  • the basic substituted fused diazepinones of the general formula according to the invention contain up to three chiral centers in the side chain and can therefore optionally occur in up to four diastereomeric forms, which in turn can be split into (+) - and (-) - enantiomers.
  • Diastereomeric cis / trans forms are also possible if A 2 in the claimed compounds of the general formula denotes an alkylene radical containing an olefinic double bond. Only compounds of the general formula I containing a chiral center are present as racemates, which can be separated into the respective (+) and (-) - antipodes.
  • the invention includes the individual isomers as well as their mixtures.
  • the respective diastereomers can be separated due to the different physico-chemical properties, e.g. B. by fractional recrystallization from suitable solvents, by high pressure liquid chromatography, column chromatography or gas chromatography methods.
  • racemates of the compounds of the general formula 1 can be cleaved by known processes, for example using an optically active acid, such as (+) - or (-) - tartaric acid, or a derivative thereof, such as (+) - or ( -) - Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyltartrate or (+) - camphorsulfonic acid.
  • an optically active acid such as (+) - or (-) - tartaric acid, or a derivative thereof, such as (+) - or ( -) - Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyltartrate or (+) - camphorsulfonic acid.
  • the racemate of a compound of the general formula is reacted with one of the optically active acids given above in an equimolar amount in a solvent and the crystalline diastereomeric salts obtained are separated using their different solubilities.
  • This reaction can be carried out in any type of solvent as long as it has a sufficient difference in the solubility of the salts. Methanol, ethanol or mixtures thereof are preferably used, for example in a volume ratio of 50:50.
  • each of the optically active salts is dissolved in water, neutralized with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, and the corresponding free compound is thus obtained in the (+) or (-) form.
  • the starting compounds of the general formula V are synthesized based on methods known from the literature by arylmethylation of tricycles of the general formula II in the presence of bases, for. B. of sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide or triethylamine (see also: DAS 24 24 811 from May 22, 1974 / December 18, 1975 / October 2, 1980).
  • the starting compounds of the general formula IX are also commercially available or can be easily synthesized from commercially available precursors by known methods.
  • the starting compounds of the general formula X are commercially available or known (see for example: DE-A-36 26 095).
  • the basic substituted condensed diazepinones of general formula 1 and their acid addition salts have valuable properties; in particular, with complete hydrolysis stability, high selectivity and good absorption after oral administration, they have favorable effects on the heart rate and, in the absence of gastric acid secretion-inhibiting, salivation-inhibiting and mydriatic influences, are suitable as vagal pacemakers for the treatment of bradycardia and bradyarrhythmias in human and also veterinary medicine; some of the compounds also show spasmolytic properties on peripheral organs, particularly the colon and bladder.
  • the compounds of general formula 1 are also suitable for preventing travel and seasickness and, in view of their favorable effects on cerebral blood flow, for use in geriatrics and migraines.
  • the compounds owing to their high lipophilicity, the compounds generally show good CNS mobility and are therefore used for the therapy of diseases of the central nervous system, in particular Alzheimer's disease and Parkinson's disease; in Alzheimer's disease, the compounds influence the autoregulatory function of presynaptic muscarinic receptors on the release of acetylcholine and thereby lead to an increase in the pulse pattern of the cholinergic fibers still present; in Parkinson's disease, the advantage of using compounds of the general formula instead of the previously non-selective antimuscarinics is the lack of non-tolerable peripheral and central atropine-like side effects.
  • the organ homogenates were incubated at a specific concentration of the radioligand and a series of concentrations of the non-radioactive test substances in the Eppendorf centrifuge tube at 30 ° C. The incubation period was 45 minutes. 0.3 nmolar 3H-N-methylscopolamine ( 3 H-NMS) was used as the radioligand. The incubation was ended by adding ice-cold buffer followed by vacuum filtration. The filters were rinsed with cold buffer and their radioactivity determined. It represents the sum of the specific and non-specific binding of 3 H-NMS. The proportion of non-specific binding was defined as the radioactivity that was bound in the presence of 1 ⁇ molar quinuclidinyl benzilate. Quadruple determinations were always made.
  • the IC 50 values of the unlabelled test substances were determined graphically. They represent the concentration of the test substance at which the specific binding of 3 H-NMS to the muscarinic receptors in the various organs was inhibited by 50%. The results can be seen from Table 1.
  • Substances with antimuscarinic properties inhibit the effects of exogenously supplied agonists or of acetylcholine, which is released from cholinergic nerve endings.
  • the following is a description of methods which are suitable for the detection of cardioselective antimuscarinics.
  • cerebral cortex tissue was used in a manner analogous to the binding study on the imipramine receptor mentioned above.
  • homogenization was carried out in Tris-HCl buffer (50 mM Tris pH 7.7; 5.7 mM ascorbic acid) using an Ultra-Turrax. The homogenate was then centrifuged at 50,000 x g and the pellet was diluted 1: 250 in relation to the tissue weight.
  • the incubation buffer in the binding mixture additionally contained 0.1 mM nialamide.
  • the incubation was carried out at room temperature with 0.3 nM 3H-ketanserin and a concentration series of the test substances for 60 minutes and the batches were then filtered under vacuum.
  • the filters were then fed to the radioactivity measurement.
  • the non-specific binding was determined by means of approaches which additionally contained 3 ⁇ M ketanserin.
  • the evaluation was carried out as in the binding studies on the imipramine receptor. The results are shown in Table IV.
  • the table shows that the compounds indicated in the concentrations which already inhibit the muscarinic receptor have no effect on the imipramine, histamine HI or serotonin S2 receptor. The side effects associated with these receptors are therefore not expected in therapeutic doses.
  • the substances mentioned have a significantly increased potency compared to the already known compound D.
  • the selectivity that can be used therapeutically is retained. This leads to a lower substance load on the patient without increasing the risk of muscarinic side effects.
  • the compounds prepared according to the invention are well tolerated, so that even at the highest doses administered, no toxic side effects were observed in the pharmacological tests.
  • the compounds of the general formula can be prepared in a manner known per se in the customary pharmaceutical preparation forms, e.g. B. incorporate in solutions, suppositories, tablets, coated tablets, capsules or tea preparations.
  • the daily dose is generally between 0.02 and 5 mg / kg, preferably 0.02 and 2.5 mg / kg, in particular 0.05 and 1.0 mg / kg body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 3 Individual doses are administered to achieve the desired results.
  • the active substance and sodium cyclamate are dissolved in approx. 70 ml of water and glycerin is added. Dissolve p-hydroxybenzoic acid ester, anise oil and menthol in ethanol and add this solution to the aqueous solution with stirring. Finally, make up to 100 ml with water and filter free of suspended particles.

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
  • Aus EP-A-0 039 519 und 0 057 428 sowie aus US-A 3.660.380; 3.691.159; 4.213.984; 4.213.985; 4.210.648, 4.410.527; 4.424.225; 4.424.222 und 4.424.226 sind bereits kondensierte Diazepinone mit ulcushemmenden und magensaftsekretionshemmenden Eigenschaften bekannt.
  • In EP-A-0 156 191 ist beschrieben, daß durch Einführung neuartiger Aminoacylreste gegenüber den Verbindungen der obengenannten Publikationen völlig andersartige, wertvolle pharmakologische Eigenschaften induziert werden können. Gegenüber diesen Verbindungen zeichnen sich die erfindungsgemäßen kondensierten Diazepinone bei vergleichbarer oder verbesserter Selektivität und Resorption nach oraler Gabe durch eine wesentlich verstärkte Wirkung und ausgeprägte Hydrolysestabilität aus.
  • Die neuen kondensierten Diazepinone besitzen die allgemeine Formel I,
    Figure imgb0001
    in der @ einen der zweiwertigen Reste
    Figure imgb0002
    darstellt und
    • X1, X2, A1, A2 und R1 bis R10 die folgenden Bedeutungen besitzen:
    • X1 und X2 stellen eine =CH-Gruppe dar oder, sofern J'® die Bedeutungen der oben genannten, zweiwertigen Reste (S), (U) oder (W) annimmt, können beide oder nur X1 oder nurX2 auch ein Stickstoffatom darstellen; A1 ist eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylgruppen substituierte Methylengruppe;
    • A2 eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette, die zusätzlich methylsubstituiert sein kann;
    • R1 ist ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    • R2 ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls noch an seinem 2. bis 7. Kohlenstoffatom durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, ein Cycloalkyl- oder ein Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann;
    • R1 und R2 können aber auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine Stickstoffunktion unterbrochen und/oder durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Di-(C1-C3)alky- lamino- oder (Cycloalkyl)alkylaminogruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch einen gegebenenfalls ein oder zwei Ether-Sauerstoffatome enthaltenden (Cycloalkyl)alkyl-Rest substituiert sein kann, wobei die zuvor genannten Cycloalkylgruppen 4 bis 7 Kohlenstoffatome und die an diese gebundenen Alkylengruppen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können;
    • R3 ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Chloratom oder ein Wasserstoffatom;
    • R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
    • R5 und R6 bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen;
    • R7 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe;
    • R8 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    • R9 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
    • R10 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
  • Für den Fall, daß
    Figure imgb0003
    den zweiwertigen Rest T darstellt und R7 ein Wasserstoffatom ist, kann R3 kein Chloratom bedeuten und A2 keine Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten.
  • Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel sind solche, in denen
    • X1 eine =CH-Gruppe,
    • X2 entweder ein Stickstoffatom und
      Figure imgb0003
      den zweiwertigen Rest (S) darstellt, mit der Maßgabe, daß R3, R4 und R5 Wasserstoffatome sind und R6 ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe in 8- oder 9-Stellung des Heterocyclus ist,

    oder eine =CH-Gruppe darstellt, wenn,
    Figure imgb0003
    die Bedeutung der zweiwertigen Reste U oder V annimmt, wobei
    • R8 ein Wasserstoffatom und R9 eine Methylgruppe ist;
    • A1 die Methylengruppe;
    • A2 eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthaltende und drei bis sechs Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette;
    • R1 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    • R2 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder (Cycloalkyl)methyl-Rest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeuten oder
    • R1 und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unterbrochen und/oder durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Di-(C1-C3)alkylamino- oder (Cycloalkyl)alkylaminogruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch einen gegebenenfalls ein oder zwei Ether-Sauerstoffatome enthaltenden (Cycloalkyl)alkyl-Restsubstituiert sein kann, wobei die zuvor genannten Cycloalkylgruppen 4 bis 7 Kohlenstoffatome und die an diese gebundenen Alkylengruppen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formen sind solche, in denen
    • X1 eine =CH-Gruppe,
    • X2 ein Stickstoffatom und
      Figure imgb0003
      den zweiwertigen Rest (S) darstellt, mit der Maßgabe, daß R3, R4 und R5 Wasserstoffatome sind und R6 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe in 8-oder 9-Stellung des Heterocyclus ist,
    • A1 die Methylengruppe,
    • A2 eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthaltende und drei bis sechs Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette und
    • R1 und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom den Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, [Bis(methylethyl)]amino-; 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, Hexahydro-1H-1-azepinyl-, 4-Morpholinyl-, 2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl-, trans-(4-Hydroxycyclohexyl)methylamino-, (Cyclohexyl)methyl- amino-, 2-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]-1-piperazinyl-, 4-(Phenylmethyl)-1-piperazinyl- oder 4-(2-Phenylethyl)-1-piperazinyl- Rest bedeuten.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel können nach Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure, Äpfelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure,Amidosulfonsäure oder Cyclohexansulfaminsäure als geeignet erwiesen.
  • Zur Erläuterung des Erfindungsgegenstandes seien als Beispiele folgende Verbindungen genannt:
    • 5,11-Dihydro-11-[4-(1-pyrrolidinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[4-(dimethylamino)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 11-[4-(Diethylamino)-2-butinyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 11-[4[Bis(methylethyl)amino]-2-butinyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 11-[4-(Cyclohexyl)methylamino]-2-butinyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 11-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-2-butinyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[4-[2-[(dipropylamino)methyl]-1-piperidinyl]-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • trans-5,11-Dihydro-11-[4-[(4-hydroxycyclohexyl)methylamino]-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[4-(1-piperidinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-hemifumarat;
    • 5,11-Dihydro-11-[4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid;
    • 5,11-Dihydro-11-[4-(4-morpholinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 11-[4-[2-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]-2-butinyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 11-[4-[2-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]-butyl]-5,11-dihydro- 6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • (E)-11-[4-[2-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]-2-butenyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on;
    • (Z)-11-[4-[2-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]-2-butenyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[4-(1-piperidinyl)-butyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6- on;
    • 5,11-Dihydro-11-[5-(1-piperidinyl)-2-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[5-(1-piperidinyl)pentyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • (E)-5,11-Dihydro-11-[5-(1-piperidinyl)-2-pentenyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • (Z)-5,11-Dihydro-11-[5-(1-piperidinyl)-2-pentenyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[5-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)-2-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[5-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)pentyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[1-methyl-5-(1-piperidinyl)-2-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[1,1-dimethyl-5-(1-piperidinyl)-2-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11[5-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[5-(1-piperidinyl)-3-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • (E)-5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-2-hexenyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • (Z)-5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyi)-2-hexenyi]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[6-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-2-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[1-methyl-6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[1,1-dimethyl-6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-2-heptinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-3-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[6-(hexahydro-1H-1-azepinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[6-(1-pyrrolidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • (E) -5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-3-hexenyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • (Z)-5,11-Dihydro--11-[6-(1-piperidinyl)-3-hexenyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
    • (E)-5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-4-hexenyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • (Z)-5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-4-hexenyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on;
    • D,L-11-[6-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]hexyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • (R)-11-[6-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]hexyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • (S)-11-[6-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]hexyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[7-(1-piperidinyl)heptyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[7-(1-piperidinyl)octyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[7-(1-piperidinyl)-2-heptinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[7-(1-piperidinyl)-3-heptinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[7-(1-piperidinyl)-4-heptinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[7-(1-piperidinyl)-5-heptinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[1-methyl-7-(1-piperidinyl)heptyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[1,1-dimethyl-7-(1-piperidinyl)-2-heptinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[7-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-2-heptinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on;
    • 11-[7-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]heptyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1 ,4 ]benzod iazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-11-[4-methyl-7-(1-piperidinyl)heptyl]-6H-pyrido-2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 6,11-Dihydro-11-[6-[1-piperidinyl]-2-hexinyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on;
    • 6,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on;
    • (E)-6,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-2-hexenyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on;
    • (Z)-6,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-2-hexenyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on;
    • 6,11-Dihydro-11-[6-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)-2-hexinyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on;
    • 6,11-Dihydro-11-[1,1-dimethyl-6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on;
    • 6,11-Dihydro-11-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)hexyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on;
    • 6,11-Dihydro-11-[6-(1-pyrrol idinyl)hexyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on;
    • 5,11-Dihydro-2-methyl-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-8-methyl-11-[6-(1-piperidinyl(hexyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-9-methyl-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-8-ethyl-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 8-Chlor-5,11-d ihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 9-Chlor-5,11-dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on ;
    • 9-Brom-5,11-dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,11-Dihydro-8-fluor-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on;
    • 5,10-Dihydro-5-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-11 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on;
    • 5,10-Dihydro-5-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)hexyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on;
    • 5,1 0-Dihydro-5-[6-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)hexyl-11 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-hydrochlorid.
    • 5,10-Dihydro-5-[6-(1-pyrrolidinyl)hexyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-hydrochlorid;
    • 5,10-Dihydro-5-[6-[4-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-1-piperazinyl]hexyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on;
    • 4,9-Dihydro-3-methyl-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on;
    • 4,9-Dihydro-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on;
    • (E)-4,9-Dihydro-3-methyl-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexenyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5] benzodiazepin-10-on;
    • (Z)-4,9-Dihydro-3-methyl-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexenyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5] benzodiazepin-10-on;
    • 4,9-Dihydro-4-[-6-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-2-hexinyl]-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10- on;
    • 4,9-Dihydro-4-[1,1-dimethyl-6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on;
    • 4,9-Dihydro-3-methyl-4-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)hexyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5] benzodiazepin-10-on;
    • 4,9-Dihydro-3-methyl-4-[6-(1-pyrrolidinyl)hexyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on;
    • 3-Chlor-4,9-dihydro-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on;
    • 1,3-Dimethyl-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on;
    • 1,3-Dimethyl-4-[6-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-2-hexinyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on;
    • (E)-1,3-Dimethyl-4-[6-(1-piperidinyl)-3-hexenyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on;
    • 1,3-Dimethyl-4-[1,1-dimethyl-6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-
    • 10-on;
    • 1,3-Dimethyl-4-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)hexyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on;
    • 1,3-Dimethyl-4-[6-(1-pyrrolidinyl)hexyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5] benzodiazepin-10-on;
    • 3-Chlor-1-methyl-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on;
    • 1-Methyl-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5] benzodiazepin-10-on;
    • 1,3-Dimethyl-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on;
    • 1,3-Dimethyl-4-[6-hexahydro-1H-1-azepinyl)-2-hexinyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on;
    • (Z)-1,3-Dimethyl-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexenyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1 ,5]benzodiazepin-1 O-on;
    • 1,3-Dimethyl-4-[1,1-dimethyl-6-(1-piperidinyl)hexyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1 ,5]benzodiazepin-1 0- on;
    • 1,3-Dimethyl-4-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)hexyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on;
    • 1,3-Dimethyl-4-[6-(1-pyrrol idinyl)hexyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on;
    • 1-Methyl-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on;
    • 4-[6-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]hexyl]-1-methyl1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on.
  • Erfindungsgemäß erhält man die neuen basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel nach folgenden Verfahren:
    • a.) Basisch substituierte kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel in der A1, A2, R1, R2, R3, R4,
      • X1 und X2 wie eingangs definiert sind und der zweiwertige Rest
        Figure imgb0003
        gleichfalls die angegebenen Bedeutungen hat mit der Einschränkung, daß R7 kein Wasserstoffatom sein kann, erhält man durch Überführung von Tricyclen der allgemeinen Formel II,
        Figure imgb0008
        in der die Reste R3, R4, X1 und X2 wie eingangs definiert sind und
        Figure imgb0003
        einen der zweiwertigen Reste S, U, V, W oder T'
        Figure imgb0010
        darstellt, wobei R7' ein Chloratom oder eine Methylgruppe ist,
        in die entsprechenden Dilithiumsalze der allgemeinen Formel III,
        Figure imgb0011
        und anschließende Alkylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
        Figure imgb0012
         in der A1, A2, R1 und R2 die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und Z ein Chlor-, Brom- oder lodatom, die Methansulfonyloxy-, die Ethansulfonyloxy- oder eine Arensulfonyloxygruppe, beispielsweise die Benzensulfonyloxy-, die p-Toluolsulfonyloxy oder die 4-Brombenzensulfonyloxygruppe, darstellt. Die Umsetzung wird üblicherweise als Eintopfverfahren durchgeführt, das heißt: Die Dilithiumsalze der allgemeinen Formel III werden nicht isoliert sondern in situ erzeugt und nach ihrer Entstehung im gleichen Reaktionsmedium sofort weiter umgesetzt.
        Die Überführung der Tricyclen der allgemeinen Formel II in die Dilithiumsalze der allgemeinen Formel III gelingt durch Einwirkung von wenigstens 2 Mol eines Lithiumalkyls, insbesondere von n-Butyllithium, n-Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin, t-Butyllithium, eines Lithiumdialkylamids, insbesondere von Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdicyclohexylamid, Lithiumisopropylcyclohexylamid, oder von Lithiumarylen, z. B. von Phenyllithium. Die Erzeugung der Dilithiumsalze und die nachfolgende Alkylierung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -80 und +70°C, vorzugsweise aber zwischen -10 und +30°C. Als organische Lösungsmittel dienen solche, die für Umsetzungen mit Lithiumalkylen, Lithiumdialkylamiden und Lithiumarylen gebräuchlich sind; besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Ethern, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan, oder von Gemischen hiervon, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Hexamethylphosphorsäuretriamid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon als Cosolventien. Kurze Zeit nach Beendigung der Zugabe des Lithiumalkyls bzw. Lithiumaryls gibt man die stöchiometrische Menge des jeweiligen Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel IV hinzu und rührt zur Vervollständigung der Umsetzung einige Zeit bei Zimmertemperatur.
    • b.) Basisch substituierte kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel in der A1, Rl, R2, R3, R4, X1 und X2 wie eingangs definiert sind, A2 eine geradkettige, drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende gesättigte Alkylenkette darstellt, die zusätzlich methylsubstituiert sein kann, und der zweiwertige Rest
      Figure imgb0003
      die oben angegebenen Bedeutungen hat mit der Einschränkung, daß R7 kein Wasserstoffatom ist, erhält man durch Überführung von (Arylmethyl)-tricyclen der allgemeinen Formel V,
      Figure imgb0014
      in der die Reste )
      Figure imgb0003
      , R3, R4, X1 und X2 wie oben definiert sind und
      Areinen gegebenenfalls durch jeweils ein bis zwei Methyl- und/oder Methoxygruppen substituierten phenylrest darstellt, in das entsprechende Metallsalz der allgemeinen Formel Va,
      Figure imgb0016
      in der
      Figure imgb0003
      , R3, R4, X1, X2 und Ar wie vorstehend definiert sind und M ein Alkalimetall, wie Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium oder den Rest MgHal bedeutet, wobei Hal ein Chlor-, Brom- oder lodatom ist, anschließende Alkylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
      Figure imgb0018
      in der
      • A1, R1, R2 und Zwie oben definiert sind und A2 eine geradkettige, drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende gesättigte Alkylenkette darstellt,

      und abschließende acidolytische Entfernung der Arylmethyl-Gruppe.
      Die Salze der allgemeinen Formel Va werden vorteilhafterweise unmittelbar vor der Umsetzung im Reaktionsgemisch erzeugt, beispielsweise durch Einwirkung von Lithiumalkylen, etwa von n-Butyllithium, n-Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin, von t-Butyllithium, von Lithiumdialkylamiden, z. B. von Lithiumisopropylamid, Lithiumdicyclohexylamid, Lithiumdiisopropylcyclohexylamid, von Lithiumarylen, wie beispielsweise von Phenyllithium, von Alkalimetallhydroxiden, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, von Alkalimetallhydriden, wie beispielsweise von Natrium- oder Kaliumhydrid, oder von Alkalimetallamiden, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumamid, oder von Grignard-Reagenzien, wie etwa von Methylmagnesiumiodid, Ethylmagnesiumbromid oder Phenylmagnesiumbromid, auf einen entsprechenden (Arylmethyl)-tricyclus der allgemeinen Formel V. Die Metallierung wird üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -100°C und dem Siedepunkt des jeweiligen Reaktionsgemisches durchgeführt. Verwendet man zur Metallierung Lithiumalkyle, Lithiumaryle, Lithiumdialkylamide oder Grignard-Reagenzien, so bevorzugt man als Lösungsmittel Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan, evtl. im Gemisch mit aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan oder Benzol und arbeitet bei Temperaturen zwischen -20 und +80°C; bei Metallierungen mit Alkalimetallhydriden und Alkalimetallamiden kommen als Lösungsmittel neben den genannten auch Xylol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid in Betracht, bei Verwendung von Akalimetallhydroxiden auch Alkohole, wie Ethanol, Methanol sowie aliphatische Ketone, wie etwa Aceton, sowie Gemische dieser Solventien mit Wasser. Die anschließende Alkylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV erfolgt ähnlich im Verfahren a) beschrieben, wobei zur Vervollständigung der Umsetzung auch längere Zeit auf Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittelgemisches erhitzt werden kann.
      Die acidolytische Abspaltung derArylmethyl-Gruppe aus den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
      Figure imgb0019
      in der
      • A1, R1, R2, R3, R4, X1 und X2 wie eingangs definiert sind, A2' eine geradkettige, drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende gesättigte, gegebenenfalls methylsubstituierte Alkylenkette darstellt, derzweiwertige Rest
        Figure imgb0003
        eingangs
        Figure imgb0003
        angegebenen Bedeutungen hat mit der Maßgabe, daß kein Wasserstoff- eingangs für angegebenen Bedeutungen hat mit der Maßgabe, daß R7 kein Wasserstoffatom ist, erfolgt durch Umsetzung mit starken Säuren oder Lewis-Säuren und bei Temperaturen zwischen -20 und +150°C. Als starke Säuren werden Schwefelsäure, Methansulfonsäure, konz. Phosphorsäure, besonders aber polyphosphorsäure eingesetzt, wobei sich im Falle der Verwendung von Phosphorsäure und Polyphosphorsäure ein Zusatz von Benzol, Toluol, Phenol, Anisol oder Veratrol zum Abfangen der entstandenen (Arylmethyl)-Kationen besonders bewährt. Verwendet man zur Entfernung derArylmethyl-Gruppe Lewis-Säuren, wie beispielsweise Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid, so sind als Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Anisol, sowie Gemische dieser Aromaten mit Dichlormethan geeignet.
    • .c.) Basisch substituierte kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel in der A1, R1, R2, R4, X1 und X2 wie eingangs definiert sind, A2 eine geradkettige, drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende gesättigte Alkylenkette darstellt, die zusätzlich methylsubstituiert sein kann, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist und
      Figure imgb0003
      einen der zweiwertigen Reste S, T, U oder W darstellt mit der Einschränkung, daß R5, R6 und R7 keine Chlor- bzw. Bromatome bedeuten, erhält man auch dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel Vla,
      Figure imgb0023
      in der die Reste A1, A2, Rl, R2, R3, R4, X1, X2 und Ar die angegebenen Bedeutungen haben und
      Figure imgb0003
      einen der zweiwertigen Reste S, T, U oder W darstellt mit der Maßgabe, daß R7 kein Wasserstoffatom ist, hydrogenolysiert.
      Die Hydrogenolyse wird in Gegenwart von Katalysatoren von Metallen aus der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente, beispielsweise von Palladium auf Tierkohle, Palladiumhydroxid, Palladium auf Bariumsulfat, Raney-Nickel oder Raney-Cobalt, bei Wasserstoffdrucken von 1 bis 300 bar und Temperaturen von 0°C bis 130°C und in Gegenwart von Lösungsmitteln, beispielsweise Alkoholen, wie Methanol, Ethanol; Ethern wie Dioxan, Tetrahydrofuran; Estern, wie beispielsweise Essigsäureethylester; von Carbonsäuren , beispielsweise Essigsäure, Gemischen von Essigsäure und Acetanhydrid und gegebenenfalls in Gegenwart von Mineralsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure, durchgeführt.
      In den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Vla, die in völliger Analogie zu den unter b) angegebenen Verfahren hergestellt werden können, etwa enthaltene Chlor- oder Bromsubstituenten werden hierbei in der Regel durch Wasserstoff ersetzt, in A2 etwa vorhandene Doppel- oder Dreifachbindungen aufhydriert.
    • d.) Basisch substituierte kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel I, in der A1, R1, R2, R4, X1 und X2 wie eingangs definiert sind, A2 eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette darstellt, die zusätzlich methylsubstituiert sein kann, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist und
      Figure imgb0003
      einen der zweiwertigen Reste S, T, U oder W darstellt mit der Einschränkung, daß R5, R6 und R7 keine Chlor- oder Bromatome bedeuten,
      erhält man durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
      Figure imgb0026
      in der die Reste A1, R1, R2, R3, R4, X1, X2 und
      Figure imgb0003
      die angegebenen Bedeutungen haben und A2" eine geradkettige, eine Dreifachbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette ist, die zusätzlich methylsubstituiert sein kann.
      Die katalytische Hydrierung wird in Gegenwart von Metallen aus der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente, beispielsweise von Palladium auf Tierkohle, Palladium auf Bariumsulfat, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, und bei Wasserstoffdrucken von 0,1 bis 300 bar und Temperaturen von 0 bis 130°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, und in Gegenwart von Lösungsmitteln, beispielsweise Alkoholen wie Methanol oder Ethanol, Ethern wie Dioxan, Diethylether oder Tetrahydrofuran, Carbonsäuren wie Essigsäure oder tertiären Aminen wie Triethylamin durchgeführt.
      In den Ausgangsmaterialien der Formel VII etwa vorhandenes Halogen wird mit der Ausnahme von Fluor bei der katalytischen Hydrierung in der Regel abgespalten.
      Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der A2 eine eine Doppelbindung enthaltende Alkylengruppe darstellt, wird ausgehend von einer Verbindung der Formel VII vorzugsweise in der Weise verfahren, daß man die katalytische Hydrierung entweder nach der Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff abbricht und/oder in Gegenwart eines desaktivierten Katalysators, z. B. von mit Blei oder Cadmium desaktiviertem Palladium auf Calciumcarbonat (Lindlar-Katalysator), von Palladium auf Bariumsulfat unter Zusatz von Chinolin oder von P2-Nickel in Anwesenheit von Ethylendiamin, durchgeführt.
      Hierbei entstehen vorwiegend solche Verbindungen der Formel I, die durch Z-Geometrie hinsichtlich der olefinischen Doppelbindung charakterisiert sind.
      Selbstverständlich kann eine so erhaltene Verbindung der Formel in derA2 eine eine Doppelbindung enthaltende Alkylengruppe darstellt, anschließend - wie oben beschrieben - zu einer Verbindung der Formel in der A2 eine gesättigte Alkylengruppe darstellt, weiterhydriert werden.
    • e.) Unter die allgemeine Formel I fallende basisch substituierte kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel la,
      Figure imgb0028
      in der die Reste A1, A2", R1, R2, R3, R4, X1, X2 und
      Figure imgb0003
      wie oben definiert sind, erhält man aus kondensierten Tricyclen der allgemeinen Formel VIII,
      Figure imgb0030
      in der
      A1
      Figure imgb0003
      , R3, R4, X1 und X2 die angegebenen Bedeutungen haben und a eine Einfachbindung oder eine geradkettige, gesättigte, gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Alkylenkette mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
      durch Aminoalkylierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel IX,
      Figure imgb0032
      in der
      • R1, R2 und Z wie oben angegeben definiert sind und
      • b eine geradkettige, gesättigte, gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Alkylengruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen in der Kette bedeutet.
  • Die Aminoalkylierung wird unter Umständen vorteilhaft nach vorheriger Metallierung und/oder in Gegenwart von katalytisch wirkenden Kupfer-Verbindungen druchgeführt.
  • Will man beispielsweise in ein 1-Alkin der allgemeinen Formel VIII den (Dialkylamino)methyl- bzw. 1-(Di- alkylamino)-ethyl-Rest einführen, so erwärmt man das Ausgangsmaterial derallgemeinen Formel VIII in einem polaren Lösungsmittel mit Formaldehyd bzw. Paraformaldehyd oder Acetaldehyd bzw. Paraldehyd oder Metaldehyd und einem sekundären Amin der allgemeinen Formel X,
    Figure imgb0033
     in der
    • R1 und R2 wie eingangs angegeben definiert sind. Bevorzugt wird die Umsetzung in Gegenwart von Kupfersalzen, beispielsweise von Kupfer (I)-chlorid, Kupfer(I)-bromid, Kupfer(I)-iodid, Kupfer(II)-acetat oder Kupfer(II)-sulfat. Als polare Lösungsmittel kommen beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dibutylether, tert.-Butanol oder Gemische mit Wasser in Betracht. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die günstigsten Ausbeuten werden in schwach alkalischem Reaktionsmedium bei einem pH-Wert von ca. 9 erzielt. Wirksames Agens dieser Reaktion ist der in der Regel nicht isolierte a-Aminoalkohol der Formel IXa,
      Figure imgb0034
      worin
    • R1 und R2 wie oben definiert sind und R11 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist. Statt eines Gemisches aus Formaldehyd bzw. Acetaldehyd und einem sekundären Amin der allgemeinen Formel X kann man auch die literaturbekannten oder in Analogie zu vorbeschriebenen Verfahren leicht herstellbaren Aminale der allgemeinen Formel IXb,
      Figure imgb0035
      oder a-Alkoxyamine der Formel IXc einsetzen, worin
      Figure imgb0036
    • R1, R2 und R11 die angegebenen Bedeutungen haben und R12 einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen darstellt. Bei der Reaktion mit a-Alkoxyaminen der Formel IXc wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VIII bevorzugt als Grignard-Verbindung der nachfolgend aufgeführten allgemeinen Formel Vllla, in der M=MgHal ist, eingesetzt.
  • Zur Alkylierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel IX, in der b eine gegebenenfalls methylsubstituierte 1,2-Ethylen-, 1,3-Propylen- oder 1,4-Butylengruppe bedeutet, überführt man die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel VIII zunächst in Metallsalze der allgemeinen Formel Vllla,
    Figure imgb0037
    worin
    • a, A1,
      Figure imgb0003
      , R3, R4, X1 und X2 wie angegeben definiert sind und
    • M ein Alkalimetallatom, bevorzugt Lithium, oder den Rest MgHal bedeutet, wobei Hal ein Chlor-, Brom- oder lodatom ist, und setzt sie ohne Isolierung mit den alkylierenden Agenzien der allgemeinen Formel IX um. Zur Lithiierung verwendet man exakt zwei Mol des Metallierungsreagens, beispielsweise Lithiumalkyle, wie n-Butyllithium, n-Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin, tert. Butyllithium oder Methyllithium, Lithiumamide, wie Lithiumdiisopropylamid, Lithiumamid, Lithiumdicyclohexylamid oder Lithiumisopropylcyclohexylamid, Lithiumaryle, wie Phenyllithium, oder auch metallisches Lithium, etwa in Gegenwart von Phenanthren. Soll in der Formel Vllla M den Rest MgHal bedeuten, so setzt man die 1-Alkine der allgemeinen Formel VIII mit wenigstens 2 Mol eines Grignard-Reagens um, beispielsweise mit Methylmagnesiumiodid, Ethylmagnesiumbromid oder Phenylmagnesiumbromid. Die Metallierung und nachfolgende Aminoalkylierung wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -80°C und +150°C, vorzugsweise zwischen -40°C und +140°C durchgeführt. Als organische Lösungsmittel dienen solche, die für Umsetzungen mit Lithium- und Magnesium-organischen Verbindungen gebräuchlich sind; besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Ethern, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, von flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls im Gemisch und unter Verwendung von polaren Cosolventien, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-te- trahydro-2(1 H)-pyrimidinon. Ein Zusatz von Katalysatoren, insbesondere von wasserfreien Kupfer(I)-salzen, beispielsweise von Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-iodid, Kupfer(I)iodid in Gegenwart von Lithium- oder Natriumiodid, von Kupfer(I)-cyanid, hat in der Regel einen beschleunigenden Einfluß auf den Verlauf der Reaktion.
  • Die erfindungsgemäßen basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel enthalten bis zu drei Chiralitätszentren in der Seitenkette und können daher gegebenenfalls in bis zu vier diastereomeren Formen, die ihrerseits in (+)- und (-)-Enantiomere gespalten werden können, auftreten. Diastereomere cis-/trans-Formen sind auch möglich, wenn A2 in den beanspruchten Verbindungen der allgemeinen Formel einen eine olefinische Doppelbindung enthaltenden Alkylenrest bedeutet. Nur ein Chiralitätszentrum enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I liegen als Racemate vor, die in die jeweiligen (+)- und (-)-Antipoden aufgetrennt werden können.
  • Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund der unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften, z. B. durch fraktioniertes Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie, Säulenchromatographie oder gaschromatographische Verfahren.
  • Die Spaltung evtl. Racemate der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder (-)-Weinsäure, oder eines Derivats davon, wie (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure.
  • Nach einem üblichen Verfahren zur Enantiomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen diastereomeren Salze werden unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmittel durchgeführt werden, solange dieses einen ausreichenden Unterschied in der Löslichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
  • Jeweils nur ein Enantiomeres der unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthesen mit nur einem Enantiomeren der allgemeinen Formeln IV, VI, Vla, VIII, Vllla oder IX durchführt.
  • Die Tricyclen der allgemeinen Formel II sind aus der Patentliteratur bekannt oder können in enger Anlehnung an publizierte Verfahren aus gängigen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinem Formel IV sind literaturbekannt oder in enger Anlehnung an vorbeschriebene Verfahren zugänglich. Beispielsweise lassen sich die Aminoalkohole der allgemeinem Formel IVa,
    Figure imgb0039
    in der
    • A1, A2, R1 und R2 die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure bzw. Thionylchlorid, mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure bzw. Thionylbromid, lodwasserstoffsäure oder Methansulfonsäure-, Ethansulfonsäure- oder Arensulfonsäurederivaten, bevorzugt den entsprechenden Sulfonsäurechloriden oder -bromiden, in Verbindungen der allgemeinen Formel IV überführen, in der Z ein Chlor-, Brom- oder lodatom, die Methansulfonyloxy-, die Ethansulfonyloxy- oder eine Arensulfonyloxygruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann man aber auch dadurch erhalten, daß man sekundäre Amine der allgemeinen Formel X mit einer bifunktionelle Verbindung der allgemeinen Formel IVb,
      Figure imgb0040
      in der
    • A1, A2 und Z wie eingangs definiert sind
    • und Z', das gleich oder verschieden von Z sein kann, die gleichen Bedeutungen annehmen darf wie Z, alkyliert.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V synthetisiert man in Anlehnung an literaturbekannte Methoden durch Arylmethylierung von Tricyclen der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Basen, z. B. von Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Triethylamin (siehe auch: DAS 24 24 811 vom 22.05.1974/18.12.1975/02.10. 1980).
  • Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Vla erhält man in völliger Analogie zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Vl.
  • Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII stellen eine Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel dar und sind zum Beispiel nach den oben angegeben Verfahren a) und e) erhältlich.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIII kann man aus den Dilithiumsalzen der allgemeinen Formel III durch Alkylierung mit Halogeniden der allgemeinen Formel XI,
    Figure imgb0041
    in der
    • A1 und a wie oben definiert sind und Hal ein Chlor-, Brom- oder lodatom bedeutet, leicht herstellen. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XI sind käuflich bzw. literaturbekannt (siehe beispielsweise: K.E. Schulte und K.Th. Reiss, Chem. Ber. 86, 777-781 [1953]) oder in Anlehnung an literaturbekannte Verfahren leicht herstellbar.
  • Auch die Ausgangsverbindungen derallgemeinen Formel IX sind käuflich oder können aus käuflichen Vorstufen nach bekannten Methoden leicht synthetisiert werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel X sind käuflich oder bekannt (siehe beispielsweise: DE-A-36 26 095).
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln IXb und IXc sind nach bekanntem Vorbild aus sekundären Aminen der allgemeinen Formel X und Formaldehyd oder Acetaldehyd, bzw. aus Aminen der allgemeinen Formel X, Formaldehyd oder Acetaldehyd, sowie Alkoholen der allgemeinen Formel XII,
    Figure imgb0042
    in der
    • R12 wie angegeben definiert ist, zugänglich.
  • Die basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel 1 und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle Eigenschaften; insbesondere besitzen sie bei völliger Hydrolysestabilität, hoher Selektivität und guter Resorption nach oraler Gabe günstige Effekte auf die Herzfrequenz und sind angesichts fehlender magensäuresekretionshemmender, salivationshemmender und mydriatischer Einflüsse als vagale Schrittmacher zur Behandlung von Bradycardien und Bradyarrhythmien in der Human- und auch der Veterinärmedizin geeignet; ein Teil der Verbindungen zeigt auch spasmolytische Eigenschaften auf periphere Organe, insbesondere Colon und Blase. Auf Grund ihrer antiemetischen Eigenschaften eignet sich ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 auch zur Vorbeugung gegen Reise- und Seekrankheit und angesichts ihrer günstigen Effekte auf die cerebrale Durchblutung zur Anwendung in der Geriatrie und bei Migräne. Die Verbindungen zeigen darüber hinaus infolge ihrer hohen Lipophilie in der Regel gute ZNS-Gängigkeit und werden daher zur Therapie von Erkrankungen des Zentralnervensystems, insbesondere des Morbus Alzheimer und des Morbus Parkinson, eingesetzt; beim Morbus Alzheimer beeinflussen die Verbindungen die autoregulatorische Funktion präsynaptischer Muskarinrezeptoren auf die Freisetzung von Acetylcholin und führen dadurch zu einer Verstärkung des Impulsmusters der noch vorhandenen cholinergen Fasern; beim Morbus Parkinson besteht der Vorteil des Einsatzes von Verbindungen der allgemeinen Formel an Stelle der bisher üblichen nichtselektiven Antimuskarinika in dem Fehlen nicht tolerabler peripherer und zentraler atropinartiger Nebenwirkungen.
  • Eine günstige Relation zwischen tachycarden Wirkungen einerseits und den bei Therapeutika mit anticholinerger Wirkkomponente auftretenden unerwünschten Wirkungen auf die Pupillenweite und Tränen-, Speichel- und Magensäuresekretion andererseits ist für die therapeutische Verwendung der Substanzen von besonderer Wichtigkeit. Die folgenden Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen diesbezüglich überraschend günstige Relationen aufweisen.
  • Bindungsstudien an muscarinischen Rezeptoren:
    • Bestimmung des IC50-Wertes in vitro
  • Als Organspenderdienten männliche Sprague-Dawley-Ratten mit 180-220 g Körpergewicht. Nach Entnahme von Herz und Submandibularis und Großhirnrinde wurden alle weiteren Schritte in eiskaltem Hepes-HCI-Puffer (pH 7,4; 100 m molar NaCI, 10m molar MgCl2) vorgenommen. Das Gesamtherz wurde mit einer Schere zerkleinert. Alle Organe wurden abschließend in einem Potter homogenisiert.
  • Für den Bindungstest wurden die Organhomogenate in folgender Weise verdünnt:
    • Gesamtherz 1: 400
    • Großhirnrinde 1:3000
    • Submandibularis 1: 400
  • Die Inkubation der Organhomogenate erfolgte bei einer bestimmten Konzentration des Radioliganden und einer Konzentrationsreihe der nichtradioaktiven Testsubstanzen im Eppendorf-Zentrifugenröhrchen bei 30°C. Die Inkubationsdauer betrug 45 Minuten. Als Radioligand wurde 0,3 nmolar 3H-N-Methylscopolamin (3H-NMS) verwendet. Die Inkubation wurde durch Zugabe von eiskaltem Puffer mit nachfolgender Vakuumfiltration beendet. Die Filter wurden mit kaltem Puffer gespült und ihre Radioaktivität bestimmt. Sie repräsentiert die Summe von spezifischer und unspezifischer Bindung von 3H-NMS. Der Anteil der unspezifischen Bindung wurde definiert als jene Radioaktivität, die in Anwesenheit von 1 µ molar Chinuclidinylbenzilat gebunden wurde. Es wurden immer Vierfachbestimmungen vorgenommen. Die IC50-Werte der nicht-markierten Testsubstanzen wurden graphisch bestimmt. Sie repräsentieren jene Konzentration der Testsubstanz, bei welcher die spezifische Bindung von 3H-NMS an die muscarinischen Rezeptoren in den verschiedenen Organen um 50 % gehemmt wurde. Die Ergebnisse sind aus der Tabelle 1 zu ersehen.
    • B. Untersuchung auf funktionelle Selektivität der antimuscarinischen Wirkung
  • Substanzen mit antimuscarinischen Eigenschaften inhibieren die Wirkungen von exogen zugeführten Agonisten oder von Acetylcholin, das aus cholinergen Nervenendigungen freigesetzt wird. Im folgenden wird eine Beschreibung von Methoden wiedergegeben, die zur Erfassung von cardioselektiven Antimuscarinica geeignet sind.
    • "In vivo" Methoden
  • Die angewandten Methoden hatten zum Ziel, die Selektivität der antimuscarinischen Wirkung zu bestätigen. Jene Substanzen, die auf der Basis von "in vitro" Untersuchungen ausgewählt worden waren, wurden auf ihre
    • 1. M1-/M2-Selektivität an der Ratte und
    • 2. Speichelsekretionshemmende Wirkung an der Ratte
    • 3. Hemmung der Acetylcholinwirkung auf Blase, Bronchien und Herzfrequenz des Meerschweinchens untersucht.
    1. M1-/M2-Selektivität an der Ratte
  • Die angewandte Methode wurde von Hammer und Giachetti (Life Sciences 31, 2991-2998 (1982)) beschrieben. 5 Minuten nach intravenöser Injektion steigender Dosen der Substanz wurden entweder der rechte Vagus elektrisch stimuliert (Frequenz: 25 Hz; Pulsbreite: 2ms; Reizdauer: 30s; Voltzahl: supramaximal) oder 0,3 mg/kg McN-A-343 in männliche THOM-Ratten intravenös injiziert. Die durch Vagusstimulation hervorgerufene Bradykardie und der durch McN-A-343 verursachte Blutdruckanstieg wurden bestimmt. Die Dosis der Substanzen, die entweder die vagale Bradykardie (M2) oder den Blutdruckanstieg (M1) um 50% verminderte, wurde graphisch ermittelt. Ergebnisse siehe Tabelle 11.
    • 2. Speichelsekretionshemmende Wirkung an der Ratte
  • Nach Lavy und Mulder (Arch. int. Pharmacodyn. 178,437-445, (1969)) erhielten mit 1,2 g Urethan/kg narkotisierte männliche THOM-Ratten steigende Dosen der Substanz i.v.. Die Speichelsekretion wurde durch s.c. Gabe von 2 mg/kg Pilocarpin ausgelöst. Der Speichel wurde mit Fließpapier aufgesaugt, die von ihm eingenommene Fläche alle 5 Minuten planimetrisch bestimmt. Die Dosis der Substanz, die das Speichelvolumen um 50% verminderte, wurde graphisch ermittelt. Ergebnisse siehe Tabelle II.
    • 3. Hemmung der Acetylcholinwirkung auf Blase, Bronchien und Herzfrequenz des Meerschweinchens
  • Am narkotisierten Meerschweinchen wurden 5 Minuten nach Gabe der Prüfsubstanz 10 µg/kg Acetylcholin sowohl intravenös als auch gleichzeitig intraarteriell injiziert. Dabei wurde die Herzfrequenz durch extrakorporale Ableitung des EKG, der Ausatemwiderstand nach Konzett-Rößler und die Kontraktion der freigelegten Harnblase direkt registriert. Für die Hemmung der Acetylcholinwirkung an den untersuchten Organen wurden Dosis-Wirkungskurven aufgenommen und daraus -log ED50-Werte bestimmt. Ergebnisse siehe Tabelle 111.
    • C. Untersuchungen auf mögliche Einflüsse auf Imipramin-, Histamin-HI- oder Serotonin-S2-Rezeptoren: Methodik: a.) Bindungsstudien am Imipraminrezeptor
  • Als Organspender dienten männliche Sprague-Dawley-Ratten mit 180-220 g Körpergewicht. Die Großhirnrinde wurde entnommen und in eiskaltem Tris-HCI-Puffer (pH 7,5; 50 mM Tris, 5 mM KCI) mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. Dieses Homogenat wurde 3mal gewaschen und bei 50 000 x g 10 Minuten zentrifugiert. Das erhaltene Pellet wurde, bezogen auf das Ausgangsgewicht, im Verhältnis 1:125 verdünnt. Im folgenden Bindungsansatz wurde diese Membranpräparation mit 1 nM 3H-lmipramin und einer Konzentrationsreihe der Testsubstanzen bei 0°C 60 Minuten inkubiert.
  • Die Beendigung der Inkubation erfolgte durch rasche Vakuumfiltration. Nach Spülung der Filter mit Puffer wurde deren Radioaktivität gemessen. Der Anteil der unspezifischen Bindung wurde als Anteil der Radioaktivität in Anwesenheit von 100 µM Desipramin definiert. Die IC50-Werte wurden graphisch bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV ersichtlich.
    • b.) Bindungsstudien am Serotonin-S2-Rezeptor
  • Für diese Versuche wurde in analoger Weise zur oben genannten Bindungsstudie am Imipraminrezeptor Großhirnrindengewebe genommen. die Homogenisation erfolgte in Tris-HCI-Puffer (50 mM Tris pH 7,7; 5,7 mM Ascorbinsäure) mit einem Ultra-Turrax. Das Homogenat wurde nun bei 50 000 x g zentrifugiert und das Pellet bezogen auf das Gewebegewicht im Verhältnis 1:250 verdünnt. Der Inkubationspuffer im Bindungsansatz enthielt zusätzlich 0,1 mM Nialamid. Die Inkubation wurde bei Zimmertemperatur mit 0,3 nM 3H-Ketanserin und einer Konzentrationsreihe der Testsubstanzen 60 Minuten durchgeführt und darauf die Ansätze unter Vakuum filtriert. Die Filter wurden dann der Radioaktivitätsmessung zugeführt. Die unspezifische Bindung wurde durch Ansätze ermittelt, die zusätzlich 3 µM Ketanserin enthielten. Die Auswertung erfolgte wie bei den Bindungsstudien am Imipraminrezeptor. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV enthalten.
    • c.) Bindungsstudien am Histamin-HI-Rezeptor
  • Bei diesen Untersuchungen wurden ganze Rattenhirne ohne Kleinhirn verwendet. Die Homogenisation des Gewebes erfolgte in einem Phosphatpuffer pH 7,5 nach Sörensen mit dem Ultra-Turrax. Das Homogenat wurde nun 2mal gewaschen und mit 50 000 x g zentrifugiert. Das Pellet wurde in einer Verdünnung bezogen auf das Ausgangsgewebe von 1:100 aufgenommen. Die Inkubation der Bindungsansätze erfolgte bei Zimmertempe ratur mit 2 nM 3H-Pyrilamin und einer Konzentrationsreihe der Testsubstanzen 60 Minuten lang. Die Ansätze wurden auch hier durch Vakuumfiltration beendet und die Radioaktivität der Filter gemessen. Die unspezifische Bindung wurde mit Ansätzen bestimmt, die 10 µM Triprolidin enthielten. Die Auswertung erfolgte wie bei den Bindungsstudien im Imipraminrezeptor beschrieben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV enthalten.
  • Nach den vorstehenden Angaben wurden beispielsweise die folgenden Verbindungen untersucht:
    • A =5,11-Dihydro-1 1-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
    • B =11-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
    • C=11-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-2-butinyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3- b][1,4]benzodiazepin-6-on,

    und als Vergleichssubstanzen
    • D = 11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (siehe US-Patent Nr. 4 550 107)
    • E = 5,11-Dihydro-11-[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on(Pirenzepin, siehe US-Patent Nr. 3 660 380) und
    • F = Atropin
  • Die folgenden Tabellen enthalten die dabei gefundenen Ergebnisse:
    Figure imgb0043
  • Die Angaben in der vorstehenden Tabelle I beweisen, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zwischen muscarinischen Rezeptoren verschiedener Gewebe unterscheiden. Dies folgt aus den beträchtlich niedrigeren IC50-Werten bei Untersuchung an Präparaten aus dem Herzen gegenüber solchen aus der Großhirnrinde und Submandibularis. Es muß dar auf hingewiesen werden, daß die Verbindungen A, B und C bei erhaltener Selektivität eine beträchtlich höhere Wirkstärke im Vergleich zur Verbindung D aufweisen.
    Figure imgb0044
    Figure imgb0045
    Figure imgb0046
  • Die Tabelle zeigt, daß die angegebenen Verbindungen in den Konzentrationen, die bereits eine Hemmung des muskarinischen Rezeptors bewirken, keinen Einfluß auf den Imipramin-, Histamin-HI- oder Serotonin-S2-Rezeptor haben. In therapeutischen Dosen sind daher die mit diesen Rezeptoren verbundenen Nebenwirkungen nicht zu erwarten.
  • Aus den pharmakologischen Daten der vorstehenden Tabellen II und III ergibt sich - in völliger Übereinstimmung mit den Rezeptor-Bindungs-Studien -, daß die Herzfrequenz durch die genannten Verbindungen bereits bei Dosierungen gesteigert wird, bei denen noch keine Einschränkung der Speichselsekretion beobachtet wird.
  • Außerdem deuten die pharmakologischen Daten der vorstehenden Tabelle III auf ein überraschend großes Unterscheidungsvermögen zwischen Herz und glatter Muskulatur.
  • Die genannten Substanzen weisen gegenüber der bereits bekannten Verbindung D eine wesentlich gesteigerte Wirkungsstärke auf. Dabei bleibt die therapeutisch nutzbare Selektivität erhalten. Dies führt zu einer geringeren Substanzbelastung des Patienten, ohne das Risiko muskarinischer Nebenwirkungen zu erhöhen.
  • Ferner sind die Erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gut verträglich, so konnten selbst bei den höchsten applizierten Dosen bei den pharmakologischen Untersuchungen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden.
  • Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, Dragees, Kapseln oder Teezubereitungen einarbeiten. Die Tagesdosis liegt im allgemeinen zwischen 0,02 und 5 mg/kg, vorzugsweise 0,02 und 2,5 mg/kg, insbesondere 0,05 und 1,0 mg/kg Körpergewicht, die gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht wird.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
    • Für alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen, IR-, UV-, 1H-NMR-, häufig auch Massen-spektren vor.
    Beispiel 1 5,11-Dihydro-11-[4-(1-pyrrolidinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on a.) 5,11-Dihydro-11-(2-propinyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
  • Zu einer Suspension von 7,4 g (0,035 Mol) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfte man unter Rühren und bei einer Reaktionstemperaturvon 0 bis +10°C 44,8 ml (ca. 0,07 Mol) einer 15-proz. Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, bevor man tropfenweise eine Lösung von 4,16 g (0,035 Mol) 3-Brom-1-propin in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugab. Man rührte noch 2 Stunden bei Raumtemperatur, trug die Mischung in 1 I gesättigte, wäßrige Kochsalz-Lösung ein und extrahierte erschöpfend mit Essigsäureethylester. Die vereinigten Essigesterextrakte wurden noch zweimal mit je 100 ml gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat unter Zusatz von 1 g Aktivkohle getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Essigsäureethylester 95/5 (v/v) zum Eluieren chromatographisch gereinigt. Man erhielt 8,5 g (97 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 199°C (Z.).
    • b.) 5,11-Dihydro-11-[4-(1-pyrrolidinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
  • Die Mischung aus 8,5 g (0,034 Mol) 5,11-Dihydro-11-(2-propinyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6- on, 50 ml wasserfreiem Dioxan, 1,08 g (0,036 Mol) Paraformaldehyd, 2,77 g (0,039 Mol) Pyrrolidin und 0,2 g Kupfer(I)-chlorid wurde 1 Stunde unter Rühren und unter Rückfluß gekocht, anschließend nach dem Erkalten im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureeethylester verteilt, die anfallende Essigester-Lösung mit 2 g Tierkohle versetzt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel säulenchromatographisch unter Verwendung von zunächst Essigsäureethylester, dann Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 68/15/15/2 (v/v/v/v) zum Eluieren chromatographisch gereinigt. Das nach dem Eindampfen der geeigneten Eluate erhaltene Rohprodukt wurde noch einmal aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Ausbeute: 1,6 g (14 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 153°C; RF 0,5 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F-254; Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 68/15/15/2 v/v/v/v).
    • Beispiel 2 11-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-2-butinyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6- on
  • Hergestellt analog Beispiel 1 b) aus 5,11-Dihydro-11-(2-propinyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, Paraformaldehyd und 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin in einer Ausbeute von 28 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 132-134°C.
    • Beispiel 3 trans-5,11-Dihydro-11-[4-[(4-hydroxycyclohexyl)methylamino]-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
  • Hergestellt analog Beispiel 1b) aus 5,11-Dihydro-11-(2-propinyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6- on, paraformaldehyd und trans-(4-Hydroxycyclohexyl)methylamin in einer Ausbeute von 31 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 183-184°C (nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureethylester und Methanol).
    • Beispiel 4 11-[4-[(Cyclohexyl)methylamino]-2-butinyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
  • Hergestellt analog Beispiel 1 b) aus 5,11-Dihydro-11-(2-propinyl) -6H-pyrido [2,3-b][1, 4] benzodiazepin-6- on, Paraformaldehyd und (Cyclohexyl)methylamin in einer Ausbeute von 17 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 133-134°C (Diethylether)
    • Beispiel 5 5,11-Dihydro-11-[4[-1-piperidinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
  • Hergestellt analog Beispiel 1b) aus 5,11-Dihydro-11-(2-propinyl)-6H-pyrido [2,3-b][1,4] benzodiazepin-6- on, Paraformaldehyd und Piperidin in einer Ausbeute von 19 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 165-168°C (Essigsäureethylester). Das Hemifumarat schmolz bei 198°C (Ethanol) unter Zersetzung.
    • Beispiel 6 5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
  • Zu der Suspension von 33,2 g (0,157 Mol) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on in 875 ml wasserfreiem Dioxan tropfte man bei Zimmertemperatur 173 ml (ca. 0,45 Mol) einer 2,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan und rührte anschließend eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur. Dann wurde auf 70°C aufgeheizt und bei einer Reaktionstemperatur von maximal 75°C tropfenweise 83,0 g (0,034 Mol) 1-Brom-6-(1-piperidinyl)hexan zugegeben, abschließend zur Vervollständigung der Reaktion noch 4 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Erkalten wurde das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakumm abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter wäßriger Salzsäure auf pH 7 eingestellt und die Mischung anschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit konz. wäßriger Kalilauge alkalisch gemacht und mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Die Dichlormethan-Auszüge wurden nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft, der verbliebene Rückstand mit 100 ml siedendem Diethylether digeriert und heiß filtriert. Der nach der Entfernung des Ethers verbliebene Rückstand wurde an Kieselgel (Macherey-Nagel, 0,2-0,5 mm) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/Essigsäureethylester/konz. Ammoniak 59/7,5/7,5/25/1 (v/v/v/v/v) zum Eluieren chromatographisch gereinigt. Durch Eindampfen der geeigneten Fraktionen und nachfolgendes Umkristallisieren aus Acetonitril erhielt man in einer Ausbeute von 11,29 g (19 % der Theorie) ein farbloses, kristallines Produkt vom Fp. 131-132°C. Das Hydrochlorid schmolz bei 223°C (Ethanol).
    • Beispiel 7 5,11-Dihydro-11-[4-(4-morpholinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
  • Hergestellt analog Beispiel 1 b) aus 5,11-Dihydro-11-(2-propinyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, Paraformaldehyd und Morpholin in einer Ausbeute von 19 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 168°C.
    • Beispiel 8 11-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
  • 4,3 g (0,01 Mol) 11-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]2-butinyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3- b][1,4] benzodiazepin-6-on wurden in 40 ml Ethanol gelöst und nach Zusatz von 0,5 g 10 proz. Palladium auf Tierkohle bei 3 bar Wasserstoffdruck und bei Zimmertemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtrierte, dampfte das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein und reinigte den verbliebenen öligen Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Macherey-Nagel 60, 0,063-0,2 mm) unter Verwendung von anfangs Essigsäureethylester, dann Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 90/10/2 zum Eluieren. Aus den entsprechenden Fraktionen erhielt man nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstands aus Diisopropylether farblose Kristalle vom Fp. 112°C, RF 0,75 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60F-254; Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 68/15/15/2 v/v/v/v) Ausbeute: 2,2 g (50,5 % der Theorie).
    • Beispiel 9 11-[4-[2-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]-2-butinyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
  • Hergestellt analog Beispiel 1 b) aus 5,11-Dihydro-11-(2-propinyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, Paraformaldehyd und 2-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]piperidin in einer Ausbeute von 34 % der Theorie. Das Monohydrochlorid schmolz bei 205°C (Z.)
    • Beispiel 10 5,11-Dihydro-11-[4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
  • Hergestellt analog Beispiel 1b) aus 5,11-Dihydro-11-(2-propinyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, Paraformaldehyd und Hexahydro-1 H-azepin in einer Ausbeute von 35 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 157°C (Essigsäureethylester).
    • Beispiel 11 5,11-Dihydro-11-[4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)butyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
  • Hergestellt analog Beispiel 8 aus 5,11-Dihydro-11-[4-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6- on in einer Ausbeute von 74 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 99-101°C (Ether/Diisopropylether 1/1 v/v).
    • Beispiel 12 5,11-Dihydro-11-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
  • Hergestellt analog Beispiel 6 aus 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, n-Butyllithium und 1-Brom-6-(4-methyl-1-piperazinyl)hexan in einer Ausbeute von 16 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 149-150°C (aus Acetonitril unter Verwendung von Aktivkohle).
    • Beispiel 13 5,11-Dihydro-11-[4-(1-piperidinyl)butyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
  • Hergestellt analog Beispiel 8 aus 5,11-Dihydro-11-[4-(1-piperidinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6- on in einer Ausbeute von 35 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 131-132°C (Essigsäureethylester).
    • Beispiel 14 5,10-Dihydro-5-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-on
  • Hergestellt analog Beispiel 6 aus 5,10-Dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on, n-Butyllithium und 1-Brom-6-(1-piperidinyl)hexan in einer Ausbeute von 46 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 124-125°C (aus Acetonitril unter Verwendung von Aktivkohle).
    • Beispiel 15 5,10-Dihydro-5-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)hexyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-dihydrochlorid
  • Hergestellt analog Beispiel 6 aus 5,10-Dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on, n-Butyllithium und 1-Brom-6-(4-methyl-1-piperazinyl)hexan in einer Ausbeute von 18 % der Theorie. Das Dihydrochlorid schmolz bei 232-234°C (Acetonitril/Ethanol 1/1 v/v).
  • Bei der chromatographischen Reinigung wurde in einer Ausbeute von 4 % der Theorie ein farbloses kristallines Nebenprodukt vom Fp. 124-126°C (Diisopropylether/Acetonitril 9/1 v/v) isoliert, bei dem es sich auf Grund von IR-, UV-, 1H-NMR- und Massen-Spektren um 5,10-Dihydro-5-[6-[4-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-1-piperazinyl]hexyl-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on handelt.
    • Beispiel 16 5,10-Dihydro-5-[6-(hexahydro-1H-1-azepinyl)hexyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-hydrochlorid
  • Hergestellt analog Beispiel 6 aus 5,10-Dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on, n-Butyllithium und 1-Brom-6-(hexahydro-1H-1-azepinyl)hexan in einer Ausbeute von 15 % der Theorie. Das in Wasser schwer lösliche Monohydrochlorid schmolz bei 103-105°C (aus Acetonitril unter Verwendung von Aktivkohle).
    • Beispiel 17 5,10-Dihydro-5-[6-(1-pyrrolidinyl)hexyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-hydrochlorid
  • Hergestellt analog Beispiel 6 aus 5,10-Dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on, n-Butyllithium und 1-Brom-6-(1-pyrrolidinyl)hexan in einer Ausbeute von 25 % der Theorie. Das wasserlösliche Monohydrochlorid schmolz bei 185-188°C (Acetonitril).
    • Beispiel 18 5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
  • 24,1 g (0,08 Mol) 5,11-Dihydro-5-(phenylmethyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (Fp. 152-154°C) wurden in 180 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, bei Zimmertemperatur mit 2,88 g (0,096 Mol) einer 80 proz. Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl versetzt und 45 Minuten bei 60°C gerührt. Danach wurden 23,8 g (0,096 Mol) 1-Brom-6-(1-piperidinyl)- hexan zugetropft und die Mischung 30 Minuten auf 120°C erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Dichlormethan und 5 proz. wäßriger Salzsäure verteilt, die wäßrige Phase abgetrennt und natronalkalisch gestellt. Das abgeschiedene Öl wurde in Dichlormethan aufgenommen, das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der ölige, hochviskose Rückstand mit 250 g 100 proz. Orthophosphorsäure und 7,5 g Phenol sorgfältig verrührt und 3 Stunden auf 120°C erhitzt. Die auf 70°C abgekühlte Mischung wurde in 2 kg gestoßenes Eis eingerührt, anschließend durch Zugabe von Ätznatron deutlich natronalkalisch gestellt und mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der verbliebene Rückstand mit 10 ml siedendem Ether digeriert und heiß filtriert. Der Ether wurde abgedampft, der Rückstand an Kieselgel (Macherey-Nagel, 0,2-0,5 mm) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/Essigsäureethylester/konz. Ammoniak 59/7,5/7,5/25/1 (v/v/v/v/v) zum Eluieren chromatographisch gereinigt. Durch Eindampfen der geeigneten Fraktionen und nachfolgendes Umkristallisieren aus Acetonitril erhielt man in einer Ausbeute von 21,8 g (72 % der Theorie) farblose Kristalle vom Fp. 131-132°C, nach Mischschmelzpunkt, Dünnschichtchromatogramm, IR-, UV-, 1H-NMR-Spektren völlig identisch mit einem nach Beispiel 6 hergestellten Präparat.
    • Beispiel 19 5,11-Dihydro-11-[7-(1-piperidinyl)heptyl]-6H-pyrido [2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on
  • Hergestellt analog Beispiel 18 durch Umsetzung von 5,11-Dihydro-5-(phenylmethyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on mit 1-Brom-7-(1-piperidinyl)-heptan in Gegenwart von Natriumhydrid und Dimethylformamid sowie anschließende acidolytische Abspaltung der (Phenylmethyl)-Gruppe durch Erhitzen mit 80 proz. Polyphosphorsäure in Gegenwart von Phenol. Ausbeute: 17 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 118-120°C (nach Umkristallisieren aus Diisopropylether und Cyclohexan).
    • Beispiel 20 4,9-Dihydro-3-methyl-4-[6-(4-methyl-1-piperidinyl)-4-hexinyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5] benzodiazepin-10-on a.) 4,9-Diydro-3-methyl-4-(2-propinyl)-1 OH-thieno[3,4-b][1,5] benzodiazepin-10-on
  • Hergestellt analog Beispiel 1a) aus 4,9-Dihydro-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on und 3-Brom-1-propin in Gegenwart von Butyllithium und Tetrahydrofuran in einer Ausbeute von 50 % der Theorie. Das kristalline Rohprodukt wurde ohne weitere chromatographische Reinigung für nachfolgende Umsetzungen verwendet.
    • b. 4,9-Dihydro-3-methyl-4-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-10-thieno[3,4-b][1,5] benzodiazepin-10-on
  • Hergestellt analog Beispiel 1b) aus 4,9-Dihydro-3-methyl-4-(2-propinyl)-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, Paraformaldehyd und N-Methylpiperazin in Gegenwart von Kupfer(I)-chlorid in einer Ausbeute von 17 % der Theorie. Das farblose Dihydrochlorid schmolz bei 178°C (Z.).
    • Beispiel 21 4,9-Dihydro-4-[6-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)-4-hexinyl]-3-methyl-10H- thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
  • Hergestellt analog Beispiel 1b) aus 4,9-Dihydro-3-methyl-4-(2-propinyl)-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, Paraformaldehyd und Hexamethylenimin in Gegenwart von Kupfer(1)-chlorid in einer Ausbeute von 3% der Theorie. Das farblose Monohydrochlorid schmolz bei 169-172°C.
    • Beispiel 22 4,9-Dihydro-3-methyl-4-[6-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]-4-hexinyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
  • Hergestellt analog Beispiel 1 b) aus 4,9-Dihydro-3-methyl4-(2-propinyl)-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, Paraformaldehyd und N-(Phenylmethyl)-piperazin in Gegenwart von Kuper(I)-chlorid in einer Ausbeute von 12 % der Theorie. RF 0,5 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60F-254; Fließmittel: Dichlormethan/ Ethanol 9/1 v/v).
    • Beispiel 23 4,9-Dihydro-3-methyl-4-[6-[4-(2-phenylethyl-1-piperazinyl]-4-hexinyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on
  • Hergestellt analog Beispiel 1b) aus 4,9-Dihydro-3-methyl-4-(2-propinyl)-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, Paraformaldehyd und N-(2-phenylethyl)-piperazin in Gegenwart katalytischer Mengen an Kupfer(I)-chlorid in einer Ausbeute von 17 % der Theorie. Das farblose Monohydrochlorid schmolz bei 223-225°C unter Zersetzung; RF 0,8 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F-254; Fließmittel; Essigsäureethylester/Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak 8/1/1/0,1 v/v/v/v). Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischen Anwendungsformen anhand einiger Beispiele beschrieben:
    • Beispiel 1 Tabletten mit 5 mg 5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
  • Figure imgb0047
    • Herstellungsverfahren:
  • Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.
    • Tablettengewicht: 220 mg
    • Stempel: 9 mm
    Beispiel 11 Dragees mit 1,5 mg 5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
  • Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
    • Drageegewicht: 300 mg
    Beispiel 111 Ampullen mit 10 mg 11-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
  • Figure imgb0048
    • Herstellungsverfahren :
  • Die Wirksubstanz und Natriumchlorid werden in dest. Wasser gelöst und anschließend auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und in 1 ml-Ampullen abgefüllt.
    • Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.
    Beispiel IV Suppositorien mit 20 mg 5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-hexyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
  • Figure imgb0049
    • Herstellungsverfahren:
  • Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.
    • Zäpfchengewicht 1,7 g
    Beispiel V Tropfen mit 5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
  • Figure imgb0050
    Figure imgb0051
    • Herstellungsverfahren:
  • Die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in ca. 70 ml Wasser gelöst und Glycerin zugefügt. Man löst p-Hydroxybenzoesäureester, Anisöl sowie Menthol in Ethanol und fügtdiese Lösung unter Rühren derwäßrigen Lösung zu. Abschließend wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und schwebeteilchenfrei filtriert.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung neuer kondensierter Diazepinone der allgemeinen Formel I
Figure imgb0083
in der
Figure imgb0003
einen der zweiwertigen Reste
Figure imgb0085
darstellt und
X1, X2, A1, A2 und R1 bis R10 die folgenden Bedeutungen besitzen:
X1 und X2 stellen eine =CH-Gruppe daroder, sofern
Figure imgb0003
die Bedeutungen der oben genannten, zweiwertigen Reste (S), (U) oder (W) annimmt, können beide oder nur X1 oder nur X2 auch ein Stickstoffatom darstellen; A1 ist eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylgruppen substituierte Methylengruppe;
A2 eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette, die zusätzlich methylsubstituiert sein kann;
R1 ist ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R2 ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls noch an seinem 2. bis 7. Kohlenstoffatom durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, ein Cycloalkyl- oder ein Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann;
R1 und R2 können aber auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine Stickstoffunktion unterbrochen und/oder durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Di-(C1-C3)alky- lamino- oder (Cycloalkyl)alkylaminogruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch einen gegebenenfalls ein oder zwei Ether-Sauerstoffatome enthaltenden (Cycloalkyl)alkyl-Rest substituiert sein kann, wobei die zuvor genannten Cycloalkylgruppen 4 bis 7 Kohlenstoffatome und die an diese gebundenen Alkylengruppen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können;
R3 ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Chloratom oder ein Wasserstoffatom;
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
R5 und R6 bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen;
R7 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe;
R8 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R9 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R10 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wobei für den Fall, daß
Figure imgb0003
den zweiwertigen Rest (T) darstellt und R7 ein Wasserstoffatom ist, R3 kein Chloratom bedeuten und A2 keine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten darf, und ihrer diastereomeren und enantiomeren Formen, desweiteren ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
a.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der R7 ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet und die übrigen Reste die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Tricyclus der allgemeinen Formel II,
Figure imgb0088
in der
die Reste R3, R4, X1 und X2 wie vorstehend erwähnt definiert sind und )
Figure imgb0003
einen der zweiwertigen Reste S, U, V, W oder T'
Figure imgb0090
darstellt, worin R7' ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet, in sein Dilithiumsalz überführt und dieses anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
Figure imgb0091
in der
A1, A2, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z ein Chlor-, Brom- oder lodatom, die Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy- oder eine Arensulfonyloxygruppe darstellt, alkyliert wird, wobei die Erzeugung des Dilithiumsalzes und die Alkylierung, die auch im gleichen Reaktionsmedium erfolgen können, in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -80 und +70°C durchgeführt werden, oder
b.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel inder A2 eine geradkettige, drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende gesättigte Alkylenkette, die gegebenenfalls noch methylsubstituiert sein kann und R7 ein Chloratom oder eine Methylgruppe darstellen, ein (Arylmethyl)tricyclus der allgemeinen Formel V,
Figure imgb0092
in der
die Reste
Figure imgb0003
, R3, R4, X1 und X2 wie oben definiert sind und Ar einen gegebenenfalls durch jeweils ein bis zwei Methyl- und/oder Methoxygruppen substituierten Phenylrest darstellt, in sein Metallsalz der allgemeinen Formel Va,
Figure imgb0094
überführt, worin M ein Alkalimetallatom ist oder den Rest MgHal darstellt, worin Hal Chlor, Brom oder lod ist, und dieses anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
Figure imgb0095
in der
A1, R1, R2 und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und A2 eine geradkettige, drei bis sieben Kohlenstoffatome umfaßende gesättigte Alkylenkette, die gegebenenfalls noch methylsubstituiert sein kann, darstellt, alkyliert wird und aus dieser dabei entstehenden Verbindung abschließend die Arylmethylgruppe acidolytisch entfernt wird, wobei die Metallierung in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -100°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches mit Lithiumarylen, Lithiumalkylen, Lithiumdialkylamiden oderGrignard-Reagenzien, Alkalimetallhydriden, Alkalimetallamiden, Alkalimetallhydroxiden erfolgt, die Alkylierung in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -80 und +70°C und die acidolytische Abspaltung der Arylmethylgruppe mit starken Säuren oder Lewis-Säuren bei Temperaturen zwischen -20 und +150°C durchgeführt wird oder
c.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in derA2 eine geradkettige, drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende gesättigte Alkylenkette, die gegebenenfalls noch methylsubstituiert sein kann, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und )
Figure imgb0003
einen der zeiwertigen Reste S, T, U oder W darstellen mit der Einschränkung, daß R5, R6 und R7 nicht Chlor oder Brom sein können, eine Verbindung der allgemeinen Formel Vla,
Figure imgb0097
in der
die Reste A1, A2, R1, R2, R3 , R4, X1, X2 und Ar die angegebenen Bedeutungen haben und
Figure imgb0003
einen der zweiwertigen Reste S, T, U oder W mit der Maßgabe, daß R7 kein Wasserstoffatom ist, bedeutet,
in Gegenwart von Katalysatoren aus Metallen aus der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente, bei Wasserstoffdrucken von 1 bis 300 bar und Temperaturen von 0°C bis 130°C und in Gegenwart von Lösungsmitteln und, gegebenenfalls, von Mineralsäuren hydrogenolysiert wird, oder
d.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in derA2 eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylkette, die zusätzlich methylsubstituiert sein kann, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
Figure imgb0003
einen der zweiwertigen Reste S, T, U oder W darstellen, mit der Einschränkung, daß R5, R6 und R7 keine Chlor- oder Bromatome bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,
Figure imgb0100
in der
die Reste Al, R1 bis R4, Xl, X2 und
Figure imgb0003
die oben angegebenen Bedeutungen haben und A2" eine geradkettige, eine Dreifachbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette ist, die auch methylsubstituiert sein kann,
in Gegenwart von Metallen der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente bei Wasserstoffdrucken von 0,1 bis 300 bar und Temperaturen von 0 bis 130°C und in Gegenwart von Lösungsmitteln katalytisch hydriert wird, wobei zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der A2 eine eine Doppelbindung enthaltende Alkylengruppe darstellt, die katalytische Hydrierung entweder nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff unterbrochen oder sie in Gegenwart eines desaktivierenden Katalysators durchgeführt wird, oder
e.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A2 eine geradkettige, eine Dreifachbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette ist, die auch methylsubstituiert sein kann und
Figure imgb0003
den oben definierten zweiwertigen Rest bedeutet, ein kondensierter Tricyclus der allgemeinen Formel VIII,
Figure imgb0103
in der
A1,
Figure imgb0003
, R3, R4, X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und "a" eine Einfachbindung oder eine geradkettige, gesättigte, gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
Figure imgb0105
in der
R1, R2 und Z wie oben angegeben definiert sind und "b" eine geradkettige, gesättigte, gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Alkylengruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart von Kupfersalzen, in einem polaren Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines schwach alkalischen Mediums, aminoalkyliert wird

und gegebenenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel in ihre Isomeren aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel in ihre Säureadditionssalze, vorzugsweise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1e, dadurch gekennzeichnet, daß zur Einführung eines (Dialkylamino)methyl- bzw. 1-(Dialkylamino)ethylrestes in eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, diese Verbindung in einem polaren Lösungsmittel mit Formaldehyd bzw. Paraformaldehyd oder, zur Einführung des zweitgenannten Restes, mit Acetaldehyd bzw. Paraldehyd bzw. Metaldehyd und mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel X
Figure imgb0106
in der
R1 und R2 wie eingangs angegeben definiert sind, gegebenenfalls in Gegenwart von Kupfersalzen, bei Temperaturen zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines schwach alkalischen Reaktionsgemisches, umgesetzt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1e, dadurch gekennzeichnet, daß
a.) die Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einem Aminal der allgemeinen Formel lXb
Figure imgb0107
in der
R1 und R2 wie oben definiert sind und R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder
b.) die Verbindung der allgemeinen Formel VIII oder die davon abgeleitete Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel Vllla,
Figure imgb0108
worin a, A1,
Figure imgb0003
, R3, R4, X1 und X2 wie angegeben definiert sind
und M die MgHalgruppe (Hal=Halogenatom) ist, mit einem Alkoxyamin der allgemeinen Formel lXc,
Figure imgb0110
in der
R1, R2 und R11 wie oben definiert sind und
R12 einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, in einem Lösungsmittel umgesetzt wird oder
c.) ein Metallsalz der obigen allgemeinen Formel Vllla, in der M ein Alkalimetallatom oder den Rest MgHal (Hal=Halogen) bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der b eine gegebenenfalls methylsubstituierte 1,2-Ethylen-, 1,3-Propylen- oder 1,4-Butylengruppe bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -80°C und +150°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kupfersalzes, umgesetzt wird und, gegebenenfalls, das erhaltene Isomerengemisch anschließend aufgetrennt und/oder die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden.
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