HU203887B

HU203887B - Process for producing new condensed diazepinones andpharmaceutical compositions contining them

Info

Publication number: HU203887B
Application number: HU892717A
Authority: HU
Inventors: Wolfhard Engel; Wolfgang Eberlein; Gerhard Mihm; Guenter Trummlitz; Norbert Mayer; Jonge Adrian De
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1988-05-30
Filing date: 1989-05-29
Publication date: 1991-10-28
Also published as: DE3818299A1; HUT50343A; KR900018101A; NO892152D0; US5006522A; DK261289D0; PT90677B; ATE78479T1; EP0344543B1; DD283822A5; AU3585089A; NO169539B; DK261289A; ZA894048B; SU1731057A3; FI892596A0; JPH0228163A; NZ229307A; PT90677A; EP0344543A3

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új, kondenzált gyűrűs diazepinonok, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Kondenzált gyűrűs diazepinonok, amelyek fekélygátló és gyomomedv-kiválasztást gátló hatással rendelkeznek, az EP-A 0 039 519 és 0 057 428, valamint az US-A 3 660 380, 3 691 159, 4 213 984, 4 213 985, 4 210 648,4 410 527, 4 424 225, 4 424 222 és 4 424 226 számú leírásokból már ismertek.

Az EP-A0156 191 számú leírásban közöltek szerint újszerű amino-acil-csoport bevitelével a fent említett publikációkban megadottaktól teljesen eltérő, értékes farmakológiai tulajdonságú vegyűleteket kapunk. Meglepő módon a találmány szerinti eljárással előállított, új, kondenzált gyűrűs diazepinonok ezekhez a vegyületekhez képest lényegesen jobb hatáserősségűek, valamint a hidrolízissel szemben mutatott stabilitásuk révén tűnnek ki, miközben szelektivitásuk, valamint orális adás esetén felszívódásuk hasonló vagy kedvezőbb.

Az (I) általános képletben

X¹ jelentése nitrogénatom, ha B (S) képletű csoport, vagy metincsoport, ha B (S) képletű vagy (U) általános képletű csoport;

A¹ 3-7 szénatomos alkiléncsoport, amely egy hármas kötést tartalmazhat;

R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált, vagy

R¹ és R² a nitrogénatommal együtt piirolidino- vagy morfolinocsoportot vagy adott esetben di(l-4 szénatomos alkil)-amino-metil- vagy 4-7 szénatomos cikloalkil-metil-amino-metil-csoporttal szubsztituált piperidinocsoportot, hexahidro-1Hazepino-csoportot vagy egy 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoporttal szubsztituált piperazinocsoportot alkotnak, és az (U) általános képletű csoportban

R³ 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületekből szervetlen vagy szerves savakkal fiziológiásán elviselhető sókat is képezhetünk. Ilyen, a célnak megfelelő sav például a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav és metil-kénsav, a foszforsav, a boikősav, a fumársav, a citromsav, a maleinsav, a borostyánkősav, a glükonsav, az almasav, a p-toluolszulfonsav és metánszulfonsav, az amido-kénsav vagy N-ciklohexil-szulfamidsav.

A találmány tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek közül néhányat - a jobb megvilágítás céljából - példaként sorolunk fel.

5,11 -dihidro-1 l-[4-(piirolidin- l-il)-2-butinil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

- {4-[(ciklohexil)-metil-amino]-2-butinil }-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

-(4- (2-[(dietil-amino)-metil]-piperidino }-2-butinil)-5,l l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-dihidro-l l-(4-(2-[(dipropil-amino)-metil]-piperidino}-2-butinil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

transz-5,11 -dihidro-11 - (4-[(4-hidroxi-ciklohexil)-metil-amino]-2-butinil}-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

5,11 -dihidro-1 l-(4-piperidino-2-butinil)-6H-pirido[2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-hemifumarát;

5,11 -dihidro-11 -[4-(hexahidro-1 Η-1 -azepinil)-2-butinil]-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-hidroklorid;

5,11 -dihidro-11 -(4-morfolino-2-butinil)-6H-pirido [2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

11-(4- (2-[(ciklohexil-metil-amino)-metil] -piperidino}-2-butinil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

ll-(4-{2-[(ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidino }-butil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

(E)-ll-(4-(2-[(ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidino }-2-butenil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

(Z)-ll-(4-{2-[(ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidino }-2-butenil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-dihidro-l l-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-2-butinil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-dihidro-l l-(4-piperidino-butil)-6H-pirido [2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5.11- dihidro-l l-(5-piperidino-2-pentinil)-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5.11- dihidro-ll-(5-piperidmo-pentil)-6H-pirido[2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11 -dihidro-11 -[5 -(hexahidro-1 Η-1 -azepinil)-2-pentÍnil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

5,11 -dihidro-11 - [5 -(hexahidro-1 Η-1 -azepinil)-pentil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

5,11 -dihidro-1 l-(5-piperidino-2-hexinil)-6H-pirido[2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5.11- dihidro-ll-(5-piperidino-3-pentinil)-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11 -dihidro-1 l-(6-piperidino-2-hexinil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

5.11- dihidro-l l-(6-piperidino-hexil)-6H-pirido[2,3 -b][ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5.11- dihidro-ll-[6-(hexahidro-lH-azepinil)-2-hexinil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

5,11 -dihidro-1 l-(6-piperidino-2-heptinil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

5.11- dihidro-ll-(6-piperidino-3-hexÍnil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

5.11- dihidro-l l-(6-piperidino-4-hexinil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

5.11- dihidro-1 l-[6-(4-metil-l-piperazinil)-hexil]-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11 -dihidro-11 - [6-(hexahidro-1 Η-1 -azepinil)-hexil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

5,11 -dihidro-11-[6-( 1 -piirolidinil)-hexil]-6H-pirido[2,3-bj [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

DL-11 - (6-2-[(dietil-amino)-metil]-piperidino-hexil}-5,ll-dÍhidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

HU 203 887 Β (R) -l 1 - (6-2-[(dietil-amino)-metil]-piperidino-hexil )-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3 -b][ 1,4]benzodiazepin-6-on;

(S) -ll-(6-2-[(dietil-amino)-metil]-piperidino-hexil }-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11 -dihidro-11-(7 -piperidino-heptil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

5,11 -dihidro-11 -(7-piperidino-oktil)-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11-dihidro-l l-(7-piperidino-2-heptinil)-6H-pirido[2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

5.11- dihidro-l l-(7-piperidino-3-heptinil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

5.11- dihidro-ll-(7-piperidino-4-heptinil)-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

5,11 -dihidro-11 -(7 -piperidino-5-heptinil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

5.11 -dihidro-11 - [7-(hexahidro-1 H-l -azepinil)-2-heptinil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

-[7-2-(dietil-amino)-metil-piperidino-heptil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on;

6.11- dihidro-l l-(6-piperidino-2-hexinil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on;

6,11-dihidro-l l-(6-piperidino-hexil)-5H-pirido(2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on;

6.11 -dihidro-1 l-[6-(hexahidro-1 Η-1 -azepinil)-2-hexinil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on;

6,11 -dihidro-11 -[6-(4-metil-1 -piperazinil)-hexil] -5 H-pirido[2,3 -b] [ 1,5 ] benzodiazepin-5 -on;

6,11 -dihidro-11-(6-(1 -pirrolidini 1)-hex il ]-5 H-pirido[2,3 - b] [ 1,5]benzodiazepin-5-on;

5.10- dihidro-5-[6-(4-metil-1 -piperazinil)-hexil]-11 H-dibenzo[b,e][l ,4]diazepin-11 -on;

5.10- dihidro-5-[6-(hexahidro-lH-l-azepinil)-hexil]-1 lH-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-11 -on-hidroklorid;

5.10- dihidro-5-[6-(l-pirrolidinil)-hexil]-llH-dibenzo[b,e] [ 1,4]-diazepin-11 -on-hidroklorid;

4.9- dihidro-3-metiI-4-(6-piperidino-2-hexinil)-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on;

4.9- dihidro-4-(6-piperidino-2-hexinil)-10H-tieno[3,4-b][l ,5]-benzodiazepin- 10-on;

4.9- dihidro-4-[6-(hexahidro-1 Η-1 -azepinil)-2-hexinil]-3-metil-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on;

4.9- dihidro-3-metil-4-[6-(4-metil-l-piperazinil)-hexil]-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on;

4.9- dihidro-3-metil-4-[6-(l-pirrolidinil)-hexil]-10H-tieno[3,4-b] [ 1,5]benzodiazepin-10-on;

A találmány értelmében az (I) általános képletű, új, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonokat az alábbiak szerint eljárva állíthatjuk elő:

a) Azokat az (I) általános képletű, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonokat, amelyek képletében A¹, R¹, R² és X¹ a bevezetőben megadott jelentésűek, továbbá a B szimbólummal jelölt kétértékű csoport ugyancsak az előzőekben megadott jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű triciklust, amelynek képletében X¹ jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos, B jelentése pedig egy (S) képletű, illetve (U) általános képletű csoport, a megfelelő (ΙΠ) általános képletű dilítiumsóvá alakítunk, majd azt egy (IV) általános képletű vegyűlettel a képletben A¹, R¹ és R² a bevezetőben megadott jeletésűek, Z jelentése pedig klór-, bróm- vagy jódatom, valamint metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi-, illetve aril-szulfonil-oxi-, például benzolszulfonil-oxi-, ptoluolszulfonil-oxi- vagy 4-bróm-benzolszulfonil-oxicsoport - alkilezzük. Az eljárás kivitelezése során általában úgy járunk el, hogy a (III) általános képletú dilítiumsót in situ állítjuk elő, és izolálás nélkül, ugyanabban a reakcióedényben tovább reagáltatjuk.

Egy (Π) általános képletű triciklusból a megfelelő (III) általános képletű dilítiumsót legalább 2 mólegyenérték alkil-lítium elsősorban butil-lítium, illetve butillítium és egyidejűleg N,N,N’,N’-tetrametil-(etilén-diamin), vagy terc-butil-lítium, valamilyen lítium-dialkilamid, például lítium-(diizopropil-amid), lítium-(diciklohexil-amid) vagy lítium-(ciklohexil-izopropil-amid), továbbá aril-lítium, például fenil-lítium hozzáadásával képezzük. A sóképzést, majd azt követően az alkilezést valamilyen szerves oldószerben, -80 és +70 ’C, előnyösen -10 és +70 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. Szerves oldószerként az alkil-lítiummal, lítium-dialkilamidokkal, illetve aril-lítiummal végzett munkáknál szokásos oldószereket használhatjuk, kiváltképpen éter reket, például dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt, alifás szénhidrogéneket, például hexánt, valamint ezek elegyeit és adott esetben az oldódást elősegítő segédanyagokat, például hexametil-foszforsav-triamidot, l,3-dimetil-2-imidazolidinont vagy 1,3-dimetil3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinont is adhatunk a reakcióelegyhez. Röviddel az alkil-lítium, illetve aril-lítium hozzáadása után beadagoljuk a megfelelő, sztöchiometrikus mennyiségű, (IV) általános képletű alkilezőszert, majd a reakcióelegyet még egy ideig szobahőmérsékleten keverjük a reakció teljessé tétele végett.

b) Az (I) általános képletű, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonok köréből azokat, amelyek képletében R¹, R² és X¹ a bevezetőben megadott jelentésűek, A¹ jelentése 3-7 szénatomos, egyenes láncú, telített alkiléncsoport, továbbá a B szimbólummal jelölt, kétértékű csoport jelentése a bevezetőben megadott, úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű, aril-metil-csoporttal helyettesített triciklusos vegyületet - a képletben B és X¹ jelentése a fenti, Ar jelentése adott esetben egy vagy két metilés/vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport - a megfelelő (Va) általános képletű fémsóvá - a képletben B és X¹ az előzőekben megadott jelentésűek, M jelentése pedig alkálifématom, például lítium-, nátrium-, kálium-, rubídium- vagy céziumatom, illetve egy -MgHal általános képletű csoport, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - alakítunk, majd azt egy (IV) általános képletű vegyűlettel - ahol R¹, R² és Z jelentése a korábban megadottakkal megegyezik, A¹ jelentése pedig 3-7 szénatomos, egyenes láncú, telített alkiléncsoport - reagáltatjuk, és ezt követően savas hidrolízissel az aril-metil-csoportot lehasítjuk.

HU 203 887 Β

Az (Va) általános képletű fémsót a megfelelő (V) általános képletű, triciklusos aril-metil-származékból célszerűen közvetlenül a reagáltatás előtt, a reakcióelegyben képezzük, valamilyen alkil-lítium-vegyület, például butil-lítium, butil-lítium és Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-(etilén-diamin), terc-butil-lítium, valamilyen lítiumdialkil-amid, például lítium-(diizopropil-amid), lítium(diciklohexil-amid) vagy lítium-(ciklohexil-izopropilamid), valamilyen aril-lítium, például fenil-lítium, továbbá alkálifém-hidroxidok, például lítium-, nátrium-, vagy kálium-hidroxid, alkálifém-hidridek, például nátrium- vagy kálium-hidrid, alkálifém-amidok, például nátrium- vagy kálium-amid, illetve valamilyen Grignard-reagens, például metil-magnézium-jodid, etilmagnézium-bromid vagy fenil-magnézium-bromid segítségével. A sóképzés általában valamilyen szerves, inért oldószerben, -100 ‘C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten történik. Ha az alkalmazott reagens alkil-lítium, aril-lítium, lítium-dialkilamid vagy Grignard-reagens, akkor megfelelő oldószer lehet például valamilyen éter, így a tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy annak valamilyen alifás vagy aromás szénhidrogénnel, például hexánnal vagy benzollal készült elegye, és a reagáltatás hőmérsékletét -20 és +80 ’C között célszerű megválasztani. Abban az esetben, amikor alkálifém-hidrideket, illetve alkálifémamidokat használunk a sóképzéshez, a fentieken kívül xilol, toluol, acetonitril, Ν,Ν-dimetil-formamid és dimetil-szulfoxid, míg alkálifém-hidroxidok alkalmazásakor alkoholok, például etanol vagy metanol, valamint ketonok, például aceton vagy ezeknek vizes elegyei is megfelelnek oldószer gyanánt. A sóképzést követően a (IV) általános képletű vegyülettel történő alkilezés foganatosítása céljából az a) pontban leírtakhoz hasonlóan járunk el, melynek során a reakció teljessé tétele végett a reakcióelegy hőmérsékletét akár hoszszabb időre is az elegy forráspontjáig emelhetjük.

A keletkezett (VI) általános képletű vegyület - a képletben R¹, R² és X¹ a bevezetőben megadott jelentésűek, A¹’ jelentése 3-7 szénatomos, egyenes láncú, telített alkiléncsoport, és B jelentése a bevezetőben megadott kétértékű csoportok bármelyike - hidrolízisét, amelynek célja az aril-metil-csoport lehasítása, erős savakkal vagy Lewis-savakkal, -20 és +150 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A célnak megfelelő erős savak például a kénsav, a metánszulfonsav és a tömény foszforsav, mindenekelőtt azonban a polifoszforsav. Ha foszforsavval vagy polifoszforsawal végezzük a hidrolízist, az aril-metil-kation szolvatálására célszerű benzolt, toluolt, fenolt vagy anizolt adni a reakcióelegyhez. Végezhetjük azonban az aril-metilcsoport eltávolítását Lewis-savakkal is, például alumínium-kloriddal vagy alumínium-bromiddal, és ez esetben aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy anizolt, továbbá metilén-diklorid és az említett szénhidrogének valamelyikének elegyét használhatjuk oldószerként

c) Az (I) általános képletű, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonok, amelyek képletében R¹, R² és X¹ a bevezetőben megadott jelentésűek, A¹ jelentése 3-7 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoport, és B egy (S) vagy (U) általános képletű, kétértékű csoportot jelent, egy (VII) általános képletű vegyület - a képletben R¹, R², X¹ és B az előzőekben megadott jelentésűek, A¹” pedig egy egyenes láncú, hármas kötést magában foglaló, 3-7 szénatomos alkiléncsoport - katalitikus hidrogénezésével állíthatókelő.

A katalitikus hidrogénezést a periódusos rendszer Vin. mellékoszlopának elemeiből készült fémkatalizátorok, például csontszénre vagy bárium-szulfátra lecsapott palládium, Raney-nikkel vagy Raney-kobalt jelenlétében, 0,1-300 bar nyomású hidrogéngáz-atmoszférában, 0 és 130 ‘C közötti hőmérséklet- tartományban, előnyösen azonban szobahőmérsékleten, valamilyen oldószerben, például alkoholokban, így metanolban vagy etanolban, éterekben, így dioxánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, karbonsavakban, például ecetsavban, vagy tercier aminokban, például trietilaminban végezzük.

d) Az (I) általános képleté, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonok köréből azokat, amelyek az (la) általános képlettel írhatók le a képletben A¹”, R¹, R², X¹ és B az előzőekben megadott jelentésűek -, úgy állítjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű triciklusos vegyületet - ahol B és X¹ a korábban megadottakkal azonos jelentésű, és a egyszeres kötést szimbolizál, vagy egy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes láncú, telített, alkiléncsoportot jelent - egy (IX) általános képleté vegyülettel - a képletben R’, R² és Z az előzőekben megadott jelentésűek, b jelentése pedig 1-4 szénatomos, egyenes láncú, telített alkiléncsoport - aminoalkilezünk.

Az aminoalkilezés egy előnyös kiviteli módja szerint előbb a (VIII) általános képleté vegyületből fémsót képezünk és/vagy valamilyen rézvegyületet alkalmazunk katalizátorként így például a megfelelő (VHI) általános képleté kiindulási vegyületet valamilyen poláris oldószerben formaldehiddel vagy paraformaldehiddel, illetve acetaldehiddel, paraldehiddel vagy metaldehiddel és egy (X) általános képletű szekunder aminnal - a képletben R¹és R² a bevezetőben megadott jelentésűek - reagáltatjuk.

Előnyös, ha a reakciót rézsók, például réz(I)-klorid, réz(I)-bromid, réz(I)-jodid, réz(ü)-acetát vagy réz(II)szulfát jelenlétében foganatosítjuk. Poláris oldószerként alkalmazhatunk például Ν,Ν-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt, dibutil-étert, terc-butil-alkoholt vagy ezek vizes elegyek. A reagáltatás hőmérséklete 20 ’C és a reakcióelegy forráspontja között lehet A kitermelés szempontjából a gyengén bázikus, mintegy 9-es pH-jú reakcióközeg előnyös. A reakció egy (IXa) általános képletű α-amino-alkoholon - amelynek képletében R^l és R²jelentése a fenti, Rⁿ pedig hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, és amelyet általában nem izolálunk keresztül játszódik le. Eljárhatunk úgy is, hogy a (X) általános képleté szekunder amin és formaldehid, illetve acetaldehid helyett egy az irodalomban leírt eljárá-41

HU 203 887 Β sokkal vagy azok analógiájára könnyen előállítható, (IXb) általános képletú N-acetállal, vagy egy (IXc) általános képletű α-alkoxi-aminnal - a képletekben R¹, R² és R^u jelentése a fenti, R¹² pedig 1-10 szénatomos alkilcsoportot jelent - hajtjuk végre a reakciót. a-Alkoxi-aminokkal végezve az aminoalkilezést, a (VIII) általános képletű kiindulási vegyületet előnyösen a megfelelő (VHIa) általános képletű Grignard-vegyület - a képletben M jelentése -Mg-Hal általános képletű csoport - formájában reagáltatjuk.

Ha az aminoalkilezést egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben b jelentése etilén-, trimetilénvagy tetrametiléncsoport - végezzük, akkor úgy járunk el, hogy a (VIII) általános képletű kiindulási vegyületet előbb a megfelelő (Villa) általános képletű fémsóvá a képletben B és X* az előzőekben megadott jelentésűek, M jelentése egy fématom, előnyösen lítiumatom, vagy egy -Mg-Hal általános képletű csoport, ahol Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - alakítjuk, amelyet izolálás nélkül reagáltatunk a kívánt (IX) általános képletű vegyülettel. A lítiumsó előállításához pontosan 2 mólegyenérték lítiumvegyület szükséges, amely lehet például alkil-lítium, így butil-lítium, illetve butil-lítium és NJí.N’,N’-tetrametil-(etilén-diamin) elegye, terc-butil-lítium vagy metil-lítium, valamilyen amid, így lítium-(diizopropil-amid), lítium-(diciklohexil-amid), vagy lítium-(ciklohexil-izopropil-amid), aril-lítium, így fenil-lítium, fémlítium, esetleg fenantrén jelenlétében. Amennyiben a (Villa) általános képletben M jelentése egy -Mg-Hal általános képletű csoport, akkor a (VHI) általános képletű alkinszármazékot legalább 2 mólegyenérték Grignard-reagenssel, például metil-magnézium-bromiddal, etil-magnézium-bromiddal vagy fenil-magnézium-bromiddal reagáltatjuk. A sóképzést kővető aminoalkilezés általában valamilyen szerves oldószerben, -80 és +150 ’C, előnyösen -40 és +140 ’C közötti hőmérsékleten történik. Szerves oldószerként a lítium-, illetve magnéziumoiganikus vegyületekkel végzett reakcióknál általánosan alkalmazott oldószerek szolgálhatnak. Különösen előnyösek az éterek, például a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy az etilénglikol-dimetil-éter, a cseppfolyós ammónia, adott esetben valamilyen elegy formájában, illetve valamilyen poláros, az oldódást elősegítő adalékkal, így hexametil-foszforsav-triamiddal, dimetil-szulfoxiddal, l,3-dimetil-2-imidazolinorinal vagy l,3-dimetil-3,4,5,6 -tetrahidro-2(lH)-pirimidinonnal együtt alkalmazva. A reakció lefutását általában meggyorsítja, ha valamilyen katalizátor, elsősorban vízmentes réz(I)-só, például réz(I)-klorid, réz(I)-jodid, réz(I)-jodid lítium- vagy nátrium-jodiddal együtt, vagy réz(I)-cianid van jelen a reakcióelegyben.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonok akár három királis centrumot is tartalmazhatnak az oldalláncban, és így adott esetben 4 diasztereomer pár formájában - ezek mindegyike (+)és (-)-enantiomerekre választható szét - fordulhatnak elő. Ugyancsak lehetséges cisz-transz-izoméria is, amikor az (I) általános képletű vegyületek képletében A¹ jelentése egy olefinkötést magában foglaló alkiléncsoport. Az egyetlen királis centrumot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek racemátok, amelyek (+)- és (-)-antipódokra választhatók szét.

A diasztereomerek elválasztása azok eltérő fizikaikémiai tulajdonságain alapszik, és történhet például megfelelő oldószerből frakcionált kristályosítással, nagynyomású folyadékkromatográfiás, oszlopkromatográfiás vagy gázkromatográfiás eljárással.

Az (I) általános képletű vegyületek racemátjainak felbontását ismert eljárások segítségével érhetjük el, például alkalmazhatunk optikailag aktív savakat, így (+)- vagy (-)- borkősavat vagy annak valamilyen származékát, például (+)- vagy (-)-diacetil-boikősavat, illetve (+)- vagy (-)-metil-hidrogén- tartarátot, valamint (+)-kámforszulfonsavat.

Az enantiomerek elválasztására általánosan alkalmazható eljárás szerint egy (I) általános képletű vegyület racemátját az imént említett optikailag aktív savak valamelyikének ekvimoláris mennyiségével, valamilyen alkalmas oldószerben reagáltatjuk, majd a kapón kristályos diasztereomer sókat elválasztjuk, kihasználva azok eltérő oldhatóságát. Ezt a műveletet minden olyan oldószerben elvégezhetjük, amelyben a sók oldékonysága közötti különbség elegendő az elválasztáshoz. Célszerű metanolt, etanolt, vagy ezek például 1-L > térfogatarányú elegyét alkalmazni. A diaszteromer sókat ezután külön-külön vízben feloldjuk és valamilyen bázissal, például nátrium-karbonáttal vagy káliumkarbonáttal semlegesítjük az oldatot, miáltal a vegyület megfelelő (+)- vagy (-)-módosulatát szabad bázis formájában kapjuk meg.

Az (I) általános képletű vegyületek valamely enantiomerformáját mindazonáltal úgy is megkaphatjuk,, hogy a fentebb tárgyalt szintéziseket a (IV). (VI). (Via), (Vm), (VHIa) vagy (IX) általános képletű vegyületek megfelelő enantiomerjéből kiindulva valósítjuk meg.

A (Π) általános képletű, triciklusos vegyületek szabadalmi leírásokból ismertek, vagy ismert eljárásokkal, könnyen hozzáférhető kiindulási vegyületekből szintetizálhatok. Ugyanez vonatkozik a (IV) általános képletű kiindulási vegyületekre is, azaz némelyik közülük az irodalomból ismert, másokat pedig ismert eljárások adaptálásával állíthatunk elő. Példaképpen a (IVa) általános képletű amino-alkoholokat - a képletben A¹, R¹és R² a bevezetőben megadott jelentésűik - említhetjük, amelyekből tömény sósavval, szulfínil-kloriddal, tömény hidrogén-bromiddal, szulfinil-bromiddal, hidrogén-jodiddal, illetve egy alkalmas metánszulfonsav-, etánszulfonsav- vagy valamilyen aril-szulfonsav-származékkal, előnyösen a megfelelő szulfonil-kloríddal vagy -bromiddal állíthatjuk elő a kívánt (TV) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, illetőleg metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi- vagy valamilyen aril-szulfonil-oxicsoport. A (IV) általános képletű vegyületeket egyébként úgy is előállíthatjuk, hogy egy (X) általános képletű szekunder amint egy (IVb) általános képletű, bifunkciós vegyülettel - a képletben A¹ és Z az előzőek5

HU 203 887 Β ben megadott jelentésnek, Z’ jelentése pedig a Z meghatározásakor megadott szubsztituensek bármelyike, Z-vel megegyező vagy attól különböző lehet - alkilezünk.

Az (V) általános képletű kiindulási vegyületeket az 5 irodalomban közölt eljárásokat követve, egy (Π) általános képletű triciklusos vegyület aril-metilezésével állítjuk elő, melyet valamilyen bázis, például nátrium-hidrid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid vagy trietil-amin jelenlétében hajtunk végre [lásd 10 még a DAS 24 24 811 számú leírást (1974. 05. 2271975.12.1871980.10.02.)].

A (Via) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása során pontosan úgy járunk el, mint a (VI) általános képletű vegyületek szintézisénél. 15

A (VHI) általános képletű kiindulási vegyületeket könnyen előállíthatjuk egy (ΙΠ) általános képletű vegyület dilítiumsójából úgy, hogy azt egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése klór-, brómvagy jódatom - alkilezzük. A (XI) általános képletű kiin- 20 dulási vegyületek a kereskedelemben kaphatók, illetve a szakirodalomból ismertek [lásd például: K. E. Schulte és K. Th. Reiss: Chem. Bér. 86, 777-781 (1953)], vagy ismert eljárásokkal könnyedén előállíthatók.

Ugyancsak megvásárolhatók a (IX) általános képle- 25 tű kiindulási vegyületek, vagy a kereskedelemből beszerezhető prekurzorokból, ismert eljárásokkal szintetizálhatjuk azokat

A kereskedelemben kaphatók, illetve ismertek a (X) általános képletű kiindulási vegyületek (lásd például a 30 DE-A 36 26 095 számú leírást).

Az (I) általános képletű, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonok és savaddíciós sóik értékes tulajdonságaikkal hívták fel magukra a figyelmet Sajátságaik közé tartozik a hidrolitikus hatá- 35 sokkal szemben megnyilvánuló tökéletes stabilitásuk, ezenkívül nagyfokú szelektivitást mutatnak, és orális adás esetén jól felszívódnak, kedvezően befolyásolják a szívritmust, és tekintettel arra, hogy nincs gyomorsav-szekféciót, valamint nyálelválasztást gátló, továb- 40 bá pupillatágító hatásuk, mint vagustónust befolyásoló szívritmus- szabályozók, az ember- és állatgyógyászatban a bradikardia és bradiaritmia kezelésére alkalmasak. A vegyületek egy része a perifériás szervekre, különösen a vastagbélre és a hólyagra kifejtett görcsol- 45 dó hatással is bír. A hányingert csökkentő hatásuk következtében az (I) általános képletű vegyületek némelyike az utazás során fellépő rosszullétek, illetve a tengeribetegség megelőzésére alkalmas, továbbá az agy vérellátottságára gyakorolt kedvező hatásukra te- 50 kintettel alkalmazást nyelhetnek a geriátriában, valamint migrén esetén. Mindezeken túlmenően, lipofil sajátságaik következtében a vegyületek rendszerint könnyen bejutnak a központi idegrendszerbe, és így a köponti idegrendszerrel kapcsolatos betegségek, min- 55 denekelőtt az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór kezelésében is szerephez jutnak. Az Alzheimer-kór esetében a kedvező hatás annak tudható be, hogy a vegyületek a preszinaptikus muszkarin receptorok önszabályozó funkcióját befolyásolják oly módon, hogy acetilkolint 60 szabadítanak fel, és ezáltal felerősítik a még meglevő kolinerg rostokra ható ingert Parkinson-kór esetén az (I) általános képletű vegyületek előnyös tulajdonságai abban nyilvánulnak meg, hogy az eddig ismert, nem szelektív muszkarin antagonistáktól eltérően, nem mutatnak nehezen elviselhető, perifériás és centrális atropinszerű mellékhatásokat.

A vegyületek gyógyászati alkalmazása szempontjából különösen fontos, hogy rendkívül kedvezőin alakul egyrészt a szívritmust fokozó előnyös hatás, másrészt az antikolinerg hatású gyógyszerek esetében fellépő, nemkívánatos, a pupillatágulatra, továbbá a könny-, nyál- és gyomorsav-elválasztásra gyakorolt hatás viszonya. Az alábbi kísérletek bizonyítják a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek e tekintetben megmutatkozó, meglepően előnyös tulajdonságait.

A) A muszkarin receptorokhoz való kötődés vizsgálata

Az ICjo értékek meghatározása in vitro kísérletekben

A szerveket 180-220 g testtömegű, hím, SpragueDawley patkányokból nyertük. A szív, az álkapocs alatti szövetek, valamint az agykéreg kivétele után azokkal minden műveletet jéghideg HEPES-sósav pufferelegyben (pH-7,4; 100 mM nátrium-klorid, 10 mM magnézium-klorid) végeztünk. A szivet egészben vettük ki, ollóval feldaraboltuk, és mint a többi szervet is, Potterféle berendezésben homogenizáltuk.

A receptoikötődési vizsgálatokhoz a szervhomogenizátumokat az alábbi arányban hígítottuk:

Szív 1:400

Agykéreg 1:3000

Álkapocs alatti szövetek 1:400

A szervhomogenizátumokat ezt követően a radioaktív ligandum meghatározott mennyiségével, és a nem radioaktív vizsgálati anyag hígítási sort képező menynyiségeivel Eppendorf- centrifugacsövekben, 30 ’Con, 45 percen át inkubáltuk. Radioaktív ligandumként 0,3 nmól [³H]-N-metil-szkopolamint pH-NMS] használtunk. Az inkubációs idő lejártakor jéghideg pufferoldatot adtunk a mintához, majd szívatással szűrtük. A szűrőt hideg pufferoldattal átöblítettük és meghatároztuk a radioaktivitását. Az így kapott érték az összes, specifikusan és nemspecifikusan kötött ³H-NMS mennyiségét mutatja. A specifikus kötődés mértéke az 1 pmól kinuklidinil-benzoát jelenlétében megkötött radioaktivitásból adódik. Minden esetben több párhuzamos mérést végeztünk. A nem radioaktív vizsgálati anyag IC» értékét grafikusan határoztuk meg. Ez az érték a vizsgált vegyületnek azt a koncentrációját jelenti, amely a ³H-NMS specifikus kötődését a különböző szervekből nyert muszkarin receptorokhoz 50%-ban gátolja. Az eredmények az 1. táblázatban találhatók.

B) A muszkarin antagonista hatás funkcionális szelektivitásának vizsgálata

A muszkarin antagonista tulajdonságú hatóanyagok gátolják a külső eredetű agonisták, vagy a kolinerg

HU 203 887 Β idegvégződéseken felszabaduló acetilkolin hatását Az alábbiakban megadjuk azokat a módszereket amelyekkel a kardioszelektiv muszkarin antagonista hatás behatárolható.

In vivő módszerek

A vizsgálatok célja, hogy bizonyítsuk a muszkarin antagonista hatás szelektivitását Minden olyan hatóanyaggal, amelyet az in vitro tesztek alapján kiválasztottunk, elvégeztük az alábbi vizsgálatokat:

1. Mi/M₂ szelektivitás patkányokon

2. Nyálelválasztást gátló hatás patkányokon

3. Az acetilkolin hólyagra, hörgőkre és szívfrekvenciára gyakorolt hatásának gátlása tengerimalacokon

1. ΜχΙΜ^ szelektivitás patkányokon

A módszert Hammer és Giachetti [Life Science 31, 2991-2998 (1982)] írták le. A kísérletekhez hím, ΤΗΟΜ patkányokat használtunk. A vizsgálati anyag növekvő dózisainak intravénás befecskendezését kővetően, 5 perc múlva, vagy a jobb oldali bolygóideget ingereltük elektromosan (frekvencia: 25 Hz; impulzusszélesség: 2 msec; időtartam: 30 sec; feszültség; szupramaximális), vagy McN-A-343 0,3 mg/kg dózisait kapták a kísérleti állatok intravénásán. Meghatároztuk a bolygóideg ingerlésével kiváltott bradikardiát, valamint az McN-343 okozta vérnyomás-emelkedést A kísérleti vegyületnek azt a dózisát, amely a vagus ingerlésével kiváltott bradikardiát (M₂), illetve a vérnyomás-emelkedés mértékét (Mi) 50%-kal csökkenti grafikusan állapítottuk meg. Az eredmények a 2. táblázatban találhatók

2. Nyálelválasztást gátló hatás vizsgálata patkányokon

A vizsgálatot Lavy és Mulder módszerével [Arch. Int Pharmacodyn. 178,437-445 (1969)] végeztük, miszerint 1,2 mg/kg uretánnal altatott hím, ΤΉ0Μ patkányoknak a vizsgálandó anyag növekvő dózisait adtuk intravénásán, majd a nyálfolyást 2 mg/kg pilokarpinnal váltottuk ki. A nyálat szűrőpapírral itattuk fel, és a kapott folt kiterjedését 5 percenként planiméterrel meghatároztuk. A kísérleti anyagnak azt a dózisát, amely a nyál térfogatát 50%-kal csökkenti, grafikusan állapítottuk meg. Az eredmények a 2. táblázatban találhatók.

3. Az acetilkolin hólyagra, hörgőkre és szfvfrekvenciára gyakorolt hatásának gátlása tengerimalacokon

Altatott tengerimalacoknak a vizsgálati anyag beadását követően 10 mg/kg acetilkolint adtunk mind intravénásán, mind intraartériásan egyidejűleg. A szívfrekvenciát testen kívüli elvezetéssel felvett elektrokardiogram segítségével, a légzési ellenállást KonzettRőssler-módszerrel, a műtétileg feltárt húgyhólyag összehúzódását pedig közvetlenül regisztráltuk. A kapott eredmények alapján az acetilkolinnak a vizsgált szervekre gyakorolt hatását a kísérleti hatóanyagok gátolják. A gátlás mértékét a dózis függvényében ábrázolva meghatároztuk a -lóg EDjo értékeket, amelyeket a 3. táblázatban mutatunk be.

C) Esetleges kölcsönhatások vizsgálata az imipramin, hisztamin-Hl és szerotonin-S2 receptorokkal

Módszerek:

a) Kötődési vizsgálatok imipramin receptorokon

A vizsgálatokhoz 180-220 g testtömegű, hím, Sprague-Dawley patkányokat használtunk. Az agykérget kivettük és jéghideg TRIS-sósav pufferoldatban (pH-7,5; 50 mM TRIS, 5 mM kálium-klorid) egy Ultra-Turrax készülék segítségével homogenizáltuk. A homogenizátumot háromszor egymás után mostuk és 50 000 g-vel 10 percen át centrifugáltuk. Az üledéket a kiindulási tömegre számítva 1:125 arányban hígítottuk.

A receptorkötődési vizsgálatokat úgy végeztük, hogy az így elkészített membrán- preparátum adott mennyiségéhez 1 nmól [³H] imipramint és a vizsgálandó anyag hígítást sort képező mennyiségeit adtuk, majd az elegyet 0 ‘C-on 60 percig inkubáltuk. Az inkubálás végeztével a mintát szívatással gyorsan szűrtük, és . pufferoldattal végzett öblítés után a szűrő radioaktivitását mértük. A nemspecifikus kötődés mértékét a 100 pmól dezipramin jelenlétében végzett kísérlet soránmért radioaktivitásból kaptuk. Az ICjo értékeket grafikusan határoztuk meg. Az eredmények a 4. táblázatban találhatók.

b) Kötődési vizsgálatok szerotonin-S2 receptorokon

A vizsgálatokhoz, hasonlóan az imipramin receptorokon való kötődés vizsgálatához, agykéregsejteket használtunk. A homogenizálást TRIS-sósav pufferoldatban (50 mM TRIS, pH-7,7; 5,7 mM aszkorbinsav) Ultra-Turrax készülék segítségével végeztük. A homogenizátumot 50 000 g-vel centrifugáltuk, és az üledéket az agyszövet eredeti tömegére számítva 1:250 arányban hígítottuk. Az inkubációs oldat még 0,1 mM koncentrációban nialamidot is tartalmazott. Az inkubálást szobahőmérsékleten 0,3 nmól [³H] ketanszerinnel és a vizsgálandó vegyület higítási sort képező mennyiségeivel végeztük 60 percen át, majd szívatással szűrtük a mintát, és mértük a szűrőn maradt radioaktivitást. A nemspecifikus kötődés mértékét úgy állapítottuk meg, hogy a kísérletet 3 pmól ketanszerin hozzáadásával végeztük. A kiértékelés az imipramin receptorokon való kötődés vizsgálatakor alkalmazott módszerrel történt. Az eredmények a 4. táblázatban találhatók

c) Kötődési vizsgálatok hisztamin-Hl receptorokon

Ehhez a vizsgálathoz a kisagy kivételével az egész patkányagyat használtuk. A homogenizálást 75 pH-jú, Sörensen-féle foszfátpufferben, Ultra-Türrax készülék segítségével végeztük. A homogenizátumot kétszer mostuk és 50 000 g-vel centrifugáltuk. Az üledéket a kiindulási agyszövetre számítva 1:100 arányban hígítottuk. Az inkubálást szobahőmérsékleten, 2 nmól pirilaminnal és a vizsgálandó hatóanyag higítási sort képező mennyiségeivel 60 percen át folytattuk, majd a mintát szűrtük, és a szűrőn maradt radioaktivitást mértük. A nemspecifikus

HU 203 887 Β kötődés mértékének megállapítása végett a kísérletet 10 mól triprolidin hozzáadásával is elvégeztük Az eredményeket a 4. táblázat tartalmazza.

Az ismertetett vizsgálatokat példaképpen az alábbi hatóanyagokkal végeztük el:

A - 5,ll-dihidro-ll-(6-piperidino-hexil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on

B - ll-(4-{2-[(dietil-amino)-metil]-piperidino}-butil)-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on

C - ll-(4-{2-[(dietil-amino)-metil]-piperidino}-2-butinil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

Összehasonlító anyagként az alábbi vegyületeket használtuk:

D - ll-({2-[(dietil-amino)-metil]-piperidino}-acetil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiaze5 pin-6-on (4 550 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás)

E - 5,ll-dihidro-ll-[(4-metil-piperazin-l-il)-acetil]-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on (pirenzepin, 10 3 660 380 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leíás)

F - atropin

Az alábbi táblázatok a vizsgálatok során kapott eredményeket tartalmazzák.

1. táblázat

Az in vitro receptorkötődési vizsgálatok eredményei

Hatóanyag	Agykéreg (C)	ICjo értékek (nM) Szív (H)	Álkapocs alatti szövetek (SM)	Szelektivitási faktor IC»(SM) ICjo(C) ICjo(H) ICso(H)
A	4	0,6	10	16,7 6,7
B	20	2	80	40 10
C	200	18	700	38,9 11,1
D	1200	140	5000	36 8,6
E	100	1500	200	0,13 0,07
F	2	4	4	1 05
Az 1. táblázat adatai bizonyítják, hogy az új (I)	álkapocs alatti szövetekhez képest jelentősen alacso-
általános képletű hatóanyagok a különböző szövetek-	nyabb IC» értékek mutatják. Arra is rá kell mutatnunk,
bői származó muszkarin receptorokkal szemben eltérő-	hogy az A, B és C hatóanyagok a mutatott szelektivitá-
en viselkednek. Ezt legszembetűnőbben a szívből ké-	són kívül hatáserősségben is lényegesen felülmúlják a
szült preparátum esetén mért, az	agykéreghez és az	D jelű vegyületet.
		2. táblázat
Mj/M₂	szelektivitás és a nyálelválasztást gátló hatás patkányokon végzett vizsgálatának eredményei
Hatóanyag			-lóg ED» (mól^kg¹)
		Szív	Vérnyomás	Nyálelválasztás
A		7,96	653	6,35
B		7,40	6,17	550
C		752	5,96	5,12
D		6,42	5,63	5,00
E		5,60	6,94	6,22
F		7,94	7,34	7,60
		3. táblázat
Az acetilkolin hólyagra, hörgőkre és szívfrekvenciára gyakorolt hatásának gátlása tengerimalacokon
Hatóanyag			-lóg ED» (móbkg¹)
		Szív	Hörgők	Hólyag
A		7,18	7,07	5,89
B		6,33	6,19	5,00
C		6,61	5,80	5,64
D		5,84	558	4,73

HU 203 887 Β

Hatóanyag	Szív	-lóg ED» (móbkg¹) Hörgők	Hólyag
E	5,85	6,57	5,36
F	7,70	7,96	7,03

4. táblázat Kölcsönhatások az imipramin, hisztamin-Hl és szerotonin-S2 receptorokkal
Hatóanyag	Imipramin	IC»(nM) Szerotonin-S2	Hisztamin-Hl
A	10000	20000	10000
B	60000	30 000	9000
C	100000	40000	50000
Dezipramin Ketanszerin	200	15
Pirilamin			7

A táblázatból kiolvasható, hogy a vizsgált vegyületek abban a koncentrációban, amelyben már a muszkarin receptorokat blokkolják, az imipramin, a hisztaminHl és a szerotonin-S2 receptorokkal semmiféle kölcsönhatást nem mutatnak. Várhatólag tehát a hatóanyag terápiás dózisai ezekkel a receptorokkal kapcso- 30 latba hozható mellékhatásokat nem okoznak.

A 2. és 3. táblázatokban bemutatott adatokból világosan kitűnik, hogy - a receptorkötótíési vizsgálatok eredményeivel teljes összhangban - a vizsgált vegyületek szívfrekvenciát fokozó hatása már olyan dózisok- 35 nál jelentkezik, amikor még a nyálelválasztás gátlása egyáltalán nem figyelhető meg.

Mindezeken kívül, a farmakológiai vizsgálatok 3. táblázatban feltüntetett adataiból az is kiderül, hogy a szív izomzata és a sima izomzat között meglepően 40 nagy különbség mutatkozik.

A vizsgált hatóanyagok a már korábban ismert D jelű vegyülethez képest lényegesen megnövekedett hatáserősségük révén tűnnek ki, és amellett megmarad a gyógyászatban hasznosítható szelektivitásuk. Ez a tény 45 lehetővé teszi, hogy a muszkarinszerű mellékhatások megjelenésének veszélye nélkül, kisebb dózisokkal terheljük a pácienseket.

Megállapítható továbbá, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jól elviselhetők, mivel a farmakológiai vizsgálatok során alkalmazott legmagasabb dózisszint esetén sem lehetett toxikus mellékhatásokat megfigyelni.

Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati alkalmazásuk végett önmagában ismert eljárásokkal a szokásos gyógyszerkészítmények valamelyikévé alakítjuk, így például készíthetünk a hatóanyagokból oldatot, kúpot, tablettát, drazsét, kapszulát vagy teát A napi dózis általában 0,02 és 5 mg/kg, előnyösen 0,02 és 2,5 mg/kg, de inkább 0,05 és 1,0 mg/kg között van a testtömegre számítva, amelyet adott esetben több részre elosztva, előnyösen 1-3 részletben adunk a betegnek, hogy a kívánt eredményt elérjük.

Az alábbi példák arra szolgálnak, hogy a találmány szerinti eljárást közelebbről megvilágítsák.

Valamennyi vegyületet kielégítő elementáranalízissel, valamint infravörös színképpel, ultraibolya- és ΉNMR-spektrummal, továbbá gyakran tömegspektrummal azonosítottunk.

l.példa

5,11 -Dihidro-11 -[4-(pirrolidin-l -il)-2-butinil]-6H-pirido[22-b][l ,4]benzodiazepin-6-on a) 5,11 -Dihidro-ll-(2-propinil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 7,4 g (0,035 mól) 5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3bj[ 1,4]benzodiazepin-6-ont 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és keverés közben, 0 és +10 ’C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 44,8 ml (hozzávetőlegesen 0,07 mól) 15%-os hexános butil-lítium-oldatoL Az adagolás befejeztével az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd cseppenként hozzáadunk 4,16 g (0,035 mól) 2- propinil-bromidot 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. További 2 órán át folytatjuk a keverést szőbahőmérsékleten, majd 1 liter telített konyhasóoldatra öntjük a reakcióelegyet és etilacetáttal a lehető legteljesebben kiextraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot mossuk kétszer egymás után 100-100 ml konyhasóoldattal, 1 g aktív szén hozzáadásával nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot ezután metilén-diklorid és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva, kromatográfiás eljárással, szilikagélen tisztítjuk. Ilyen módon 8,5 g (az elméletileg számítottnak 97%-a) színtelen kristályos anyagot kapunk, amely 199 'C-on, bomlás közben olvad.

HU 203 887 Β

b)5,ll-Dihidro-ll-[4-(pirrolidin-l-il)-2-butinil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on g (0,034 mól) 5,ll-dihidro-ll-(2-propinil)-6Hpirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 50 ml vízmentes dioxán, 1,08 g (0,036 mól) paraformaldehid, 2,77 g (0,039 mól) pirrolidin és 0,2 g réz(I)-klorid elegyét keverés közben, 1 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és vízsugárvákuumban bepároljuk. A maradékot víz és etil-acetát keverékével öszszerázzuk, az elválasztott etil-acetátos oldatot 2 g csontszénnel derítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot ezután kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, először etil-acetáttal, majd metilén-diklorid, ciklohexán, metanol és telített ammónium-hidroxid 68:15:15:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciók bepárlásával kapott, egyszer tisztított nyersterméket még etilacetátból átkristályosítjuk. A kitermelés 1,6 g, 14%-a az elméletileg számítottnak. A kapott színtelen kristályok 153 ’C-on olvadnak. Merck-féle Kieselgel 60 F-254 kromatográfiás lemezen, metilén-diklorid, ciklohexán, metanol és tömény ammónium-hidroxid 68:15:15:2 térfogatarányú elegyével kifejlesztve a vékonyréteg- kromatogramot, a termék foltja 0,5 Rf-értéknél jelenik meg.

2. példa ll-(4-{2-[(Dietil-amino)-metil]-piperidino}-2-butinil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[23-b][J,4]benzodiazepin-6-on

A vegyületet az 1. példa b) pontjában leírtakkal azonos módon, 5,ll-dihidro-ll-(2-propinil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-onból, paraformaldehidből és 2-[(dietil-amino)-metil]-piperidinből állítjuk elő. A kitermelés 28%-a az elméletileg számítottnak. A kapott színtelen kristályok 132-134 ’C-on olvadnak.

3. példa transz-5,H-Dihidro-ll-{4-[(4-hidroxi’CÍklohexil)-metil-amino]-2-butinil}-6H-pirido[23-b][l ,4]benzodiazepin-6-on

A vegyületet az 1. példa b) pontjában leírtakkal azonos módon, 5,11-dihidro-11-(2-propinil)-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-onból, paraformaldehidből és transz-(4-hidroxi-ciklohexil)-metil-aminból állítjuk elő. A kitermelés 31%-a az elméletileg számítottnak. Etil-acetátból és metanolból átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 183-184 ’C.

4. példa ll-[4-(Ciklohexil-metil-amino)-2-butinil]-5,ll-dihidro-6H- pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példa b) pontjában leírtakkal azonos módon eljárva, 5,11 -dihidro-11 -(2-propinil)-6H-pirido[2,3b][l,4]benzodiazepin-6-onból, paraformaldehidből és ciklohexil-metil-aminból, 17%-os kitermeléssel állítjuk elő a vegyületet. A dietil-éterből kapott színtelen kristályok olvadáspontja 133-134 ’C.

5. példa

5.11- Dihidro-ll-(4-piperidino-2-butinil)-6H-pirido[23-b][l,4]benzodiazepin-6-on

A vegyületet az 1. példa b) pontjában leírtakkal azonos módon, 5,ll-dihidro-ll-(2-propinil)-6H-pirido[2,3b][l,4]benzodiazepin- 6-onból, paraformaldehidből és piperidinből állítjuk elő. Akitennelés 19%-a az elméletinek. Az etil-acetátból kapott színtelen kristályok olvadáspontja 165-168 ‘C. Etanolból kristályosítva a vegyület hemifiunarátja 198 ’C-on, bomlás közben olvad.

6. példa

5,11 -Dihidro-11 -(6-piperidino-hexil)-6H-pirido[23-b][1,4]benzodiazepin-6-on

33,2 g (0,157 mól) 5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 875 ml vízmentes dioxánnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten becsepegtetünk 173 ml (hozzávetőlegesen 0,45 mól) 2,6 M hexános butil-lítium-oldatot, és egy további óra hosszáig keverjük az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten. Az elegyet ezután 70 'C-ra melegítjük, és olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 75 ’C-οζ cseppenként hozzáadunk 83,0 g (0,034 mól) (6-piperidinohexil)- bromidot, majd a reakció teljessé tétele végett még 4 órán át 80 ’C-on keverjük. Lehűlés után az oldószert vízsugárvákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz híg, vizes sósavat adva 7-re állítjuk a pH-ját és szűrjük. A szűfletet tömény vizes kálium- hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal a lehető legteljesebben extraháljuk. A metilén-dikloridos extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot 100 ml forró dietil-éterrel eldörzsöljük és forrón szájük. A dietil-éter elpárologtatása után a páriási maradékot szilikagélen (Macherey-Nagel, 0,2-0,5 mm), eluensként metilén- diklorid, metanol, ciklohexán, etil-acetát és tömény ammónium- hidroxid 59:75:75:25:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva, kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A megfelelő frakciókat bepárolva és a maradékot acetonitrilből átkrístályositva, 11,29 g (az elméletinek 19%-a) színtelen kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 131-132 ’C. A vegyület hidrokloridja etanolból kristályosítva 223 'C-on olvad.

7. példa

5.11- Dihidro-ll-(4-morfolino-2-butinil)-6H-pirido[2,3- b][l ,4]benzodiazepin-6-on

A vegyületet az 1. példa b) pontjában leírtakkal azonos módon, 5,11-dihidro-ll-(2-propinil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin- 6-onból, paraformaldehidből és morfolinból állítjuk elő. A kitermelés 19%-a az elméletileg számítottnak. A színtelen kristályok olvadáspontja 168 ’C.

8. példa ll-(4-{2-[(Dietil-amino)-metil]-piperidino}-butil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[23-b][l,4]benzodiazepin-6-on

4,3 g (0,01 mól) ll-(4-{2-[(dietil-amino)-metil]-piperidino }-2-butinil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3 -b] [l,4]benzodiazepin-6-ont feloldunk 40 ml etanolban,

-101

HU 203 887 Β hozzáadunk 0,5 g 10%-os csontszenes palládium-katalizátort, és az oldatot 3 bar nyomású hidrogéngázatmoszférában, szobahőmérsékleten, a hidrogénfelvétel megszűntéig hidráljuk. Ezután az oldatot szúrjak, a szűrletet vízsugárvákuumban bepároljuk, és az olajos párlási maradékot kovasavgéllel töltött oszlopon (Macherey-Nagel 60, 0,063-0,2 mm), eluensként előbb etil-acetátot, majd etil-acetát, metanol és tömény ammónium-hidroxid 90:10:2 arányú elegyét alkalmazva, kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A megfelelő frakciókat bepárolva és a maradékot diizopropil-éterből átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 112 ’C. Merck gyártmányú kromatográfiás lemezen (Kieselgel 60F-254), metilén-diklorid, ciklohexán, metanol és tömény ammónium-hidroxid 68:15:15:2 térfogatarányú elegyével kifejlesztve a kromatogramot, a vegyület Rf-értéke 0,75. A kitermelés 2,2 g, 50,5%-a az elméletileg számítottnak.

9. példa ll-(4-{2-[(Ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidino}-2-butinil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

A vegyületet az 1. példa b) pontjában leírtak szerint eljárva, 5,ll-dihidro-ll-(2-propinil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból, paraformaldehidből és 2-[(ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidinből állítjuk elő. A kitermelés 34%-a az elméletileg számítottnak. A vegyület monohidrokloridja 205 ’Con, bomlás közben olvad.

10. példa

5,11 -Dihidro-11-[4-(hexaltidro-lH-azepln-l-U)-2 -butinil]-6H- pirido[2d-b][l ,4]benzodiazepin-6-on

A vegyületet az 1. példa b) pontjában bemutatott eljárást követve, 5,ll-dihidro-ll-(2-propinil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-onból, parafoimaldehidből és hexahidro-lH-azepinből állítjuk elő. A kitermelés 35%-a az elméletileg számítottnak. Etil-acetátból kristályosítva színtelen kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 157 ‘C.

11. példa

5.11- Dihidro-ll-[4-(hexahidro-lH-azepin-l-il)-butil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

A vegyületet a 8. példában leírtakkal azonos módon eljárva, 5,ll-dihidro-ll-[4-(hexahidro-lH-azepinl-il)-2-butinil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból állítjuk elő. A kitermelés 74%-a az elméletileg számítottnak. Dietil-éter és diizopropil-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítva, 99—101 ’C-on olvadó, színtelen kristályokat kapunk.

12. példa

5.11- Dihidro-ll-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-hexilJ-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

A vegyületet a 6. példában bemutatott eljárással,

5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból állítjuk elő, amelyet először butil-lítiummal, majd [6-(4-metil-piperazin-l-il)-hexil]-bromiddal reagáltatunk. Acetonitrilből csontszenes derítést alkalmazva 149-150 ’C-on olvadó, színtelen kristályokat kapunk. A kitermelés 16%-a az elméletileg számítottnak.

13. példa

5,11 -Dihidro-11 -(4-piperidino-butil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

A vegyületet a 8. példában leírtak szerint eljárva,

5,ll-dihidro-ll-(4-piperidino-2-butinil)-6H-pirido[2,3 -b][l,4]benzodiazepin-6-onból állítjuk elő. A kitermelés 35%-a az elméletileg számítottnak. Etil-acetátból színtelen kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 131-132 ’C.

14. példa

5.10- Dihidro-5-(6-piperidino-hexil)-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll -on

A vegyületet a 6. példában leírtakkal azonos módon eljárva, 5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin11-ónból, butil-lítiumból és (6-piperidino-hexil)-bromidból állítjuk elő. A kitermelés 46%- a az elméletileg számítottnak. Acetonitrilből, csontszenes derítést alkalmazva színtelen kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 124-125 ’C.

15. példa

5.10- Dihidro-5-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-hexil]-llH-dibenzo[b,e][1,4Jdiazepin-11 -on-dihidroldorid

A vegyületet a 6. példában leírtakkal azonos módon „ eljárva, 5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepinU-onból, butil-lítiumból és [6-(4-metil-pÍperazin-l-il)hexil]-bromidból állítjuk elő. A kitermelés 18%-a az. elméletileg számítottnak. Acetonitril és etanol 1:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítva, a dihidroklorid 232-234 ’C-on olvad.

A kromatográfiás tisztítás során 4%-os kitermeléssel egy színtelen, kristályos mellékterméket különíthetünk el, amelynek diizopropil-éter és acetonitril 9:1 térfogatarányú elegyéből történt átkristályosítás után az olvadáspontja 124-126 ’C, és amely infravörös színkép, valamint ultraibolya-, ’H-NMR- és tömegspektrum alapján 5,10-dihidro-5-(5-{4-[2-(l ,3-dioxolán-2-il)etil]-piperazin-l-il)-hexil)-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on-hidrokloridnak bizonyult.

16. példa

5.10- Dihidro-5-[6-(hexahidro-lH-azepin-l-il)-hexilj-HH-dibenzo[b,e][1,4Jdiazepin-11 -on-hidroklorid

A vegyületet a 6. példában leírtak szerint eljárva,

5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-onból, butil-lítiumból és [6-(hexahídro-lH-azepin-l-iI)-hexil]-bromidból állítjuk elő. A kitermelés 15%-a az elméletileg számítottnak. Az acetonitrilből, szenes derítést alkalmazva kapott, vízben rosszul oldódó monohidroklorid 103-105 ‘C-on olvad.

17. példa

5.10- Dihidro-5-[6-(pirrolidin-l-il)-hexil]-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on-hidroklorid

-111

HU 203 887 Β

A vegyületet a 6. példában leírtakkal azonos módon eljárva, 5,10-dihidro-l 1 H-dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepin11-onból, butil-lítiumból és [6-(pirrolidin-l-il)-hexil]bromidból állítjuk elő. A kitermelés 25%-a az elméletileg számítottnak Acetonitrilből kristályosítva, a vízoldható monohidroklorid 185-188 ‘C-on olvad.

18. példa

5.11- Dihidro-ll‘(6-piperidino-hexil)-6H-pirido[23b][1,4]benzodiazepin-6-on

24,1 g (0,08 mól) 5-benzil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint (olvadáspontja: 152— 154 ‘C) feloldunk 180 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,88 g (0,096 mól) 80%-os, ásványolajban diszpergált nátrium-hidridet, és 45 percen át, 60 ’C-on kevertetjük az elegyet. Ezután hozzácsepegtetünk 23,8 g (0,096 mól) (6-piperidino-hexil)-bromidot és folytatjuk a keverést 120 ’C-on további 30 percen át. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 5%-os vizes sósav és metilén-diklorid keverékével összerázzuk, majd a vizes fázist elválasztjuk és nátrium- hidroxiddal meglúgosítjuk. A levált olajat metilén-dikloridban oldjuk, majd az oldószert vízsugárvákuumban elpárologtatva, a visszamaradó viszkózus olajat 250 g 100%-os ortofoszforsavval és 7,5 g fenollal gondosan elkeverjük. A reakcióelegyet 3 óra hosszat 120 ‘C-on tartjuk, majd 70 ’C-ra lehűtve 2 kg tört jégre öntjük, marónátronnal meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal a lehető legteljesebben kiextraháljuk. A metilén-dikloridos extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 10 ml forró dietil-éterrel eldörzsöljük, végül forrón szűrjük, A dietil-éteres oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen (Macherey-Nagel, 0,20,5 mm), eluensként metilén-diklorid, metanol, ciklohexán, etil-acetát és tömény ammónium-hidroxid 59:7,5:7,5:25:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva, kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A megfelelő frakciókat bepárolva és a maradékot acetonitrilből átkristályosítva, 21,8 g (az elméletinek 72%-a) színtelen, kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 131-132 ’C. Ez a termék keverék-olvadáspont, vékonyréteg-kromatográfia, infravörös színkép, valamint ultraibolya- és Ή-NMR-spektrum alapján, a 6. példa szerint előállított vegyülettel teljesen azonosnak bizonyult.

19. példa

5.11- Dihidro-ll-(7-piperidino-heptil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

A vegyületet a 18. példában bemutatott eljárással állítjuk elő, miszerint 5-benzil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3b] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont N,N-dimetil-formamidban, nátrium-hidrid jelenlétében (7-piperidino-heptil)-bromiddal reagáltatunk, majd fenol jelenlétében 80%-os foszforsavval hevítve, lehasítjuk a benzilcsoportot. A kitermelés 17%-a az elméletileg számítottnak. Diizopropil-éter és ciklohexán elegyéből átkristályosítva, 118— 120 ’C-on olvadó, színtelen kristályokat kapunk.

20. példa

4.9- Dihidro-3-metil-4-[6-(4-metil-piperazin-l-il)4-heximl]-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on

a)4,9-Dihidro-3-m£til-4-(2-propinil)-10H-tieno[3,4-b][lfi]benzodiazepin-10-on

A vegyületet az 1. példa a) pontjában leírtakkal azonos módon eljárva, 4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][15]benzodiazepin-10-onból és 2-propinilbromidból állítjuk elő úgy, hogy azokat tetrahidrofuránban, butil-lítium jelenlétében reagáltatjuk. A kitermelés 50%-a az elméletileg számítottnak. A kristályos nyersterméket további kromatográfiás tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakciólépésben, b) 4,9-Dihidro-3-metil-4-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-hexinil]10H-tieno[3,4-b] [ 15]benzodiazepin-10-on

A vegyületet az 1. példa b) pontjában leírtakkal azonos módon eljárva, 4,9-dihidro-3-metil-4-(2-propinil)-l0H-tieno[3,4-b][ 15]benzodiazepin- 10-onból, paraformaldehidből és N-metil-piperazinból, réz(I)-klorid jelenlétében állítjuk elő. A kitermelés 17%-a az elméletileg számítottnak. A színtelen dihidrokloridsó 178 ’C-on, bomlás közben olvad.

21. példa

4.9- Dihidro-4-[6-(hexahidro-lH-azepin-l-il)-4-hexinil]-3-melil-10H-tieno[3,4-b][lfi]benzodiazepin-10-on

A vegyületet az 1. példa b) pontjában leírtakat követve, 4,9-dihidro-3-metil-4-(2-propinil)-10H-tieno[3,4-b][l 5]benzodiazepin- 10-onból, paraformaldehidből és hexahidro-lH-azepinból, réz(I)-klorid jelenlétében állítjuk elő. A kitermelés 3 %-a az elméletileg számítottnak. A színtelen monohidrokloridsó 169— 172 ’C-on olvad.

22. példa

4-[6-(4-Benzil-piperazin-l -il)-4-hexinil]-4,9·

-dihidro-3-metil-I0H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on

A vegyületet az 1. példa b) pontjában leírtakkal azonos módon eljárva 4,9-dihidro-3-metil-4-(2-propinil)-10H-tieno[3,4-b][15]benzodiazepin-10-onból, paraformaldehidből és N-benzil-piperazinból, réz(I)-klorid jelenlétében állítjuk elő. A kitermelés 12%-a az elméletileg számítottnak. Merck gyártmányú vékonyréteg-kromatográfiás lemezen (Kieselgel 60F-254), metilén-diklorid és etanol 9:1 térfogatarányú elegyével kifejlesztve a kromatogramot, a tennék Rf-értéke 0,5.

23. példa

4-{6-[4-(2-Fenil-etil)-piperazin-l-il]-4-hexinil}-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin-10-on

A vegyületet az 1. példa b) pontjában leírtakkal azonos módon eljárva, 4,9-dihidro-3-metil-4-(2-propinil)-10H-tieno[3,4-b][15]benzodiazepin-10-onból, paraformaldehidből és N-(2-fenil-etil)-piperazinból, katalitikus mennyiségű réz(I)-klorid jelenlétében állítjuk elő. A kitermelés 17%-a az elméletileg számítottnak. A

-121

HU 203 887 Β színtelen monohidrokloridsó 223-225 'C-on, bomlás közben olvad. Merck gyártmányú kromatográfiás lemezen (Kieselgel 60F-254), etil-acetát, metanol, ciklohexán és tömény ammónium-hidroxid 8:1:1:0,1 térfogatarányú elegyével kifejlesztve a kromatogramot, a 5 termék Rf-értéke 0,8.

24. példa

Hatóanyagként 5 mg 5,ll-dihidro-U-(6-piperidino-hexil)-6H-pirido[22-b][I,4]benzodiazepin-6-ont 10 tartalmazó tabletta előállítása

Összetétel:

Minden egyes tabletta az alábbi összetevőket tartal-

mázzá:
Hatóanyag	5,0 mg
Tejcukor	148,0 mg
Burgonyakeményitő	65,0 mg
Magnézium-sztearát	3,0 mg 220,0 mg

Eljárás: 20

A burgonyakeményítőből melegen 10%-os nyákot állítunk elő. A hatóanyagot, a tejcukrot és a burgonyakeményítő maradékát összekeverjük, és a fenti nyákkal a keveréket egy 1,5 mm lyukméretű szitán áttörve granuláljuk. A granulátumot 45 ’C-on szárítjuk, majd a 25 fenti szitán még egyszer átengedjük, hozzákeverjük a magnézium-sztearátot és tablettákká préseljük. A tabletta tömege 220 mg, átmérője 9 mm.

25. példa 30

Hatóanyagként 1,5 mg 45,ll-dihidro-ll-(6-piperidino-hexil)-6H- pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ont tartalmazó drazsé előállüása A 24. példában leírtak szerint előállított tablettákat ismert módon bevonattal látjuk el, amely lényegében 35 cukorból és talkumból áll, A kész drazsékat méhviasz segítségével polírozzuk. A drazsé tömege 300 mg.

26. példa

Hatóanyagként 10 mg ll-(4-(2-[(dietil-amino)- 40 metil]-piperidino}-butil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[23-b][l ,4Jbenzodiazepin-6-ont tartalmazó ampulla előállítása

Összetétel:

Minden egyes ampulla az alábbi összetevőket tártál- 45 mázzá:

Hatóanyag 10,0 mg

Nátrium-klorid 8,0 mg

Desztillált vízzel 1 ml-re feltöltve.

Eljárás: 50

A hatóanyagot és a nátrium-kloridot desztillált vízben feloldjuk, majd ezt követően a megadott térfogatra feltöltjük. Az oldatot sterilre szűrjük és 1 ml-es ampullákba töltjük. Az ampullákat 120 'C-on 20 percen át hevítve sterilizáljuk.

27. példa

Hatóanyagként 20 mg 5,ll-dihidro-ll-(6-piperidino-hexil)-6H-pirido[23-b][l,4]benzodiazepin-6-ont tartalmazó végbélkúp előállüása

Összetétel:

Minden egyes kúp az alábbi összetevőket tartalmazza:

Hatóanyag 20,0 mg

Kúpmassza (például Witepsol

W45·) 1680,0 mg

1700,0 mg

Eljárás:

A finoman porított hatóanyagot a megömlesztett és 40 ’C-ra visszahűtőtt kúpmasszában szuszpendáljuk, majd 37 ’C-on a kissé előhűtött kúpfoimákba kiöntjük. A végbélkúp tömege 1,7 g.

28. példa

Hatóanyagként 5,11 -dihidro-ll-( 6-piperidino-hexil)-6H-pirido[2,3- b][l ,4]benzodiazepin-6-ont tartalmazó cseppek előállítása

Összetétel:

100 ml oldat a következő összetevőket tartalmazza:

Metil-(4-hidroxi-benzoát) 0,035 g

Propil-(4-hidroxi-benzoát) 0,015 g

Ánizsolaj 0,050 g

Mentol 0,060 g

Etanol, tisztított 10,000 g

Hatóanyag 0,500 g

Nátrium-ciklamát 1,000 g '

Glicerin 15,000 g

Desztillált vízzel 100 ml-re feltöltve.

Eljárás:

A hatóanyagot a nátrium-ciklamáttal együtt mintegy 70 ml vízben feloldjuk és hozzáadjuk a glicerint. A 4-hidroxi-benzoesav-észtereket, az ánizsolajat, valamint a mentolt feloldjuk az etanolban, és az így kapott oldatot keverés közben a vizes oldathoz adjuk. Ezt követően az oldatot vízzel 100 ml-re feltöltjük és a lebegő részecskéktől megszűrjük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű, új, kondenzált gyűrűs diazepinonok- a képletben X* jelentése nitrogénatom, ha B (S) képletű csoport, vagy metincsoport, ha B (S) képletű vagy (U) általános képletű csoport;

A¹ 3-7 szénatomos alkiléncsoport, amely egy hármas kötést tartalmazhat;

R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése 4-7 szénatomos cikloalkilcsopat, amely adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált; vagy R¹ és R² a nitrogénatommal együtt pirrolidino- vagy morfolinocsoportot vagy adott esetben di(l—4szénatomos alkil)-amino-metil- vagy 4-7 szénatomos cikloalkil-metil-amino-metil-csoporttal szubsztituált piperidinocsoportot, hexahidro-lHazepino-csoportot vagy egy 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomosjalkil -csoporttal szubsztituált piperazinocsoprtot alkotnak, és az (U) általános képletű csoportban R³ 1-4 szénatomos alkilcsoport

-13I

1 HU és szerves vagy szervetlen savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű triciklusos vegyületet - a képletben X¹ a tárgyi körben megadott jelentésű, B jelentése egy (S) képletű, illetve (U) általános képletű csoport - dilítiumsóvá alakítunk, majd azt egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben A¹, R¹ és R²jelentése a tárgyi körben megadottakkal megegyezik, Z jelentése pedig klór-, bróm- vagy jódatom, illetve metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi- vagy valamilyen aril-szulfonil-oxi-csoport - reagáltatva alkilezzük úgy, hogy adott esetben a dilítiumsó előállítását és az alkilezést ugyanabban a reakcióközegben, szerves oldószerben, -80 és +70 ’C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg; vagy b) ha az (I) általános képletben A¹ jelentése 3-7 szénatomos, egyenes láncú, telített alkiléncsoport, akkor egy (V) általános képletű, aril-metil-csoporttal szubsztituált triciklusos vegyületet, amelynek képletében B és X¹ a tárgyi körben, illetve az előzőekben megadott jelentésűek, és Ar jelentése adott esetben 1 vagy 2 metil- és/vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, a megfelelő (Va) általános képletű fémsóvá - a képletben M jelentése alkálifématom vagy egy -Mg-Hal általános képletű csoport, ahol Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - alakítunk, majd azt egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R¹, R²és Z jelentése a korábban megadottakkal megegyezik, és A* 3-7 szénatomos, egyenes láncú, telített alkiléncsoportot jelent - reagáltatjuk, és ezt követően az aril-metil-csoportot savas hidrolízissel a keletkezett vegyületből eltávolítjuk oly módon, hogy a fémsót inért szerves oldószerben, -100 ’C és a reakcióelegy forráspontja közöttf’hőmérsékleten, aril-lítium, alkil-lítium, lítiumdialkil- amid vagy Grignard-reagens, illetve alkálifémhidrid, alkálifém- amid vagy alkálifém-hidroxid segítségével képezzük, majd azt szerves oldószerben -80 és +70 ‘C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a megfelelő (TV) általános képletű vegyülettel, és az aril-metil-csoportot erős savval vagy Lewis-sawal -20 és +150 ’C közötti hőmérsékleten hasítjuk le; vagy

c) ha az (I) általános képletben A¹ jelentése 3-7 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoport, egy (VB) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², X¹ és B az előzőfekben megadott jelentésűik, A’” egyenes láncú, hármas kötést magában foglaló, 3-7 szénatomos alkiléncsoportot jelent - a periódusos rendszer Vin. mellékoszlopának elemeiből készült fémkatalizátor jelenlétében, 0,1-300 bar nyomású hidrogéngáz-atmoszférában, 0 és 130 ’C közötti hőmérsékleten, oldószerben hidrogénezünk; vagy

d) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében A* jelentése 3-7 szénatomos, egyenes láncú, hármas kötést magában foglaló alkiléncsoport, egy (Vili) általános képletű, kondenzált gyűrűs, triciklusos ve203 887 B 2 gyületet - a képletben B és X¹ a fentiekben megadott jelentésűek, a pedig egyszeres kötést szimbolizál, vagy 1-4 szénatomos, egyenes láncú, telített alkiléncsoportot jelent - egy (IX) általános képletű vegyülettel - a kép5 letben R¹, R² és Z a tárgyi körben, illetve az előzőekben megadott jelentésűek, és b 1-4 szénatomos, egyenes láncú, telített alkiléncsoportot jelent -, adott esetben rézsó jelenlétében, poláris oldószerben, előnyösen gyengén bázikus reakcióközegben aminoalkilezünk;

10 majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet szerves vagy szervetlen savakkal savaddíciós sóvá, előnyösen fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános

15 képletű, kondenzált gyűrűs diazepinonok, továbbá szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, amelyek képletében

X¹ jelentése nitrogénatom;

B jelentése (S) képletű, kétértékű csoport;

20 A¹ jelentése egyenes láncú, adott esetben egy hármas kötést tartalmazó, 3-6 szénatomos alkiléncsoport;

R¹ és R² együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak pirrolidino-, piperidino-, hexahidroΙΗ-azeplin-l-il-, morfolino-, 2-[(dietil-amino)-me25 til]-piperidino-, 2-[(ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidino-, 4-metil-l-piperazino-, 4-benzil-lpiperazino- vagy 4-(2-fenil-etil)-l-piperazino-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyü30 leteket reagáltatjuk
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként
5,11 -dihidro-11 -(6-piperidino-hexil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on,

35 ll-(4-(2-[(dietil-amino)-metil]-piperidino>-butil)-5,11 -dihidro- 6H-pirido[2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on és

11 -(4- (2-[(dietil-amino)-metil]-piperidino }-2-butinil)-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiaze40 pin-6-on, továbbá szerves vagy szervetlen savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.

45 4. Eljárás hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiásán elviselhető sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított, (I) általános képletű vegyület - ahol X¹, B, A¹,

50 R>, R² jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak fiziológiásán elviselhető sóját, a gyógyszerek készítésénél általánosan alkalmazott módon, adott esetben egy vagy több hordozó-, hígító- és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag hozzáadásával a szokásos gyógy55 szerformák valamelyikévé alakítjuk