PT97161A - Processo para a preparacao de derivados de animais propanobiciclicas uteis para o tratamento de desordens do snc. - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de animais propanobiciclicas uteis para o tratamento de desordens do snc. Download PDF

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PT97161A
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Nancy M Gray
Brian K Cheng
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Searle & Co
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Description

Campo do Invento
Este invento situa—s© no campo da neurologia clínica ® refere-se a uma classe de compostos, composições e métodos úteis para o tratamento de disfunções do Sistema Nervoso Central <SNC). Tem um interesse particular uma classe de derivados de amina propanobicíclica úteis como agentes antipsieôticos, anticonvulsi-vos e anti-isquémicos e para tratar desordens distónicas»
Fundamento do Invento
Existem muitas classes de compostos conhecidos para o tratamento de desordens psicóticas» Por exemplo, os tratamentos terapêuticos correntes para psicoses utilizam compostos classificáveis como fenotiazina—tioxantenos do tipo tricíclico como fenilbutilpiperidinas e também como alcalóides» Um exemplo de um composto tricíclico de piperazina substituída de uso corrente na terapia da tratamento psicótico é a flufenazina CA» F» Qilman et al„, The Pharmacolooical Basis of Therapeutics» 7ã Ed., p» 403, MacMillan (1985)3.
Os compostos tricíclicos têm sido investigados para várias utilizações no SNC» Por exemplo, a Patente Belga NQ 706 262 descreve uma classe de derivados de amida e amina de difenilenometano mencionada para utilização como anticonvulsivos, bem como para utilizações antidepressxvas, anti-inflamatórias e analgésicas e menciona em particular o composto 2-E<fluoreno-9-—il)amino3acetamida« A Patente dos E.U.ft. NQ 3 S21 249 descreve uma série de derivados de dibenzotiazepina declarados como possuidores de propriedades psicoestimulantes, antídepressivas, analgésicas, antitússicas, anti-histaminicas a anti-secretórias gástricas, incluindo esta série certos derivados de ácido 7-Cdiben zo < a,b)ciclo-heptadien-5-i13amino-heaptanóico específ icos e certos derivados de ácido 7—Cclorodibenzo(b,e)cicla—tispin—11— -il lamino-hcsaptarióico específicos.
Tem sido demonstrada que a sensibilidade dos neurónios centrais à hipoKis e isquemia pode ser reduzida quer pelo blo— queamenta da transmissão sináptica quer pelo antagonismo específico dos receptores de glu.tama.to post—sinápticos Cver S. M« Rothman et al., Armais of Neuroloav. .19(2), 105-111 (1986)3. 0 glutamato é caracterisado como um agonista de largo espectro que tem actividade nos trê's locais receptores do aminoácido excitador neuronal. Estes locais receptores são nomeados depois dos aminoácidos que selectivamente os excitam, nomeadamentes Kainate (KA), N-metil-D-aspartato (NMDA ou NMA) e quisqualato (QUIS). é corshecido que compostos de várias estruturas, tais como derivados de aminofosfonovalerato e derivados de dicarbaxi-lato de piperidína, podem actuar como antagonistas competitivos no receptor de NMDA. Tem-se verificado que certos derivados de piperidina-etanol, tais como ifenprodil e l-(4-clorofenil)-2-El--(4-fluorofenilIpiperidinil3etanol, que são agentes anti-isquémi-cos conhecidos, são antagonistas do receptor de NMDA não-competitivos CC. Cárter et al., J. Pharm. Exn. Ther.. 247(3), 1222-1232 (1988)3.
Outras famílias de compostos de amina bicíclica em ponte fêm sido investigados para fins relacionados com o SNC» Por exemplo, certos compostos de ben2obicicloC2.2.2.3octanamina primária e secundária t'im sido estudados como inibitíores da captação de catecolaminas centrais CR., Bartholow et al», J» Pharm. p „ Ther.. 2.02(3) 7 532-543 <1977)3. Igual mente, a U.S. Patent NS 4 801 753 descreve uma família de derivados de 4-amino-—benzo(b)bicicloC3.3,13noneno como agentes antidepressivos.
Descrição do Invento 0 tratamento de desordens e de doenças do SNC tais como desordens psicóticas, convulsões, Isquemia cerebral e desordens distónicas, pode; ser conseguido pela administração de uma quantidade terapeuticamenfce eficaz de um composto de fórmula de estrutura U) s
em que cada um dos grupos independentemente escolhido de entre lo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ariloxi, araleoxi. 1 *7rS r% r' hidrogénio, aralquilo alcoxialquilo, halo. , R^, Y e Z ê hidroxx, alqui-arilo, alcoxi, haloalquila, 6 hidroxialquilo, ciano, amino, manaalquilamino, dialqui. lamino, carboxi, carboxialquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, alcenilo © alcinilop 3 4 em qwe R~ e R podem ser considerados em conjunto para formarem oxo; *sj L £5 1 (¾ ti 1 <7
em que cada um dos grupos R , R , R, R , R , R , R*'"1 e R*^ é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquiio, hidroxialquilo, halaalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxialquilo, aralquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, alcenilalquílo, alcinilalquilo, carboxialquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, carboxi, cianoalquilo, alquilsulfínilo, alquil-sulfonilo, arilsulfinilo e arilsulfonilo? 11 em que R e R podem ser considerados em conjunto para formarem σκορ _13 14 em que K e R podem ser considerados em conjunto para formarem 0x05
em que cada um dos grupos p7 e RS é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquiio, hidroxial-quilo, haloalquilo, cicloalquilalquila, alcoxialquilo, aralquilo, arilo, alcenilalquilo, alcinilalquilo, carboxialquilo, alquilsul~ finilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo e arilsulfonilo? em que B é escolhido de entre
V
0, S, \-R13, \o, \o2,
R16 R18 R I 1 1 1 c — — C = C 117 R and j .15
|q jQ sm que cada um dos grupos R"'"', R e R ' é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloa.lqu.ilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, hetsroarilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcanoílo, aralcanoílo, aroílo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo e riialquilaminoalquilo; 16 17 em qus cada um dos grupos R e R é independentemente escolhido de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, aralcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo, alcaxi-carbonilo e alcanoílo? 16 17 em que R e R podem ser considerados em conjunto para. formarem oxo; sm que m é um ou dois? em que n ou ρ é um número escolhido desde zero até quatro, inclusive? 8 em que cada um dos q e r é um número independentemente escolhido desde um até cinco* inclusive, com a condição de que a soma de q e r é um número desde tr'ês até dez, inclusive, com a condição adicional de que X deve estar ligado v, 4 numa posição escolhida de entre R"“ s R , posição dois do anel, posição três do anel e posição quatro do anel? ou os seus sais farmacsuticamente aceitáveis.
Uma classe preferida de compostos é constituída pelos compostos englobados pela fármu.la de estrutura <I> em que cada um 12^4 dos grupos R , R , R~, R , Y a 1 ê independentemente escolhido de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalqu.ile.l~ quilo, aralquilo, arilo, alcoxi, ariloKi, aralcoxi, alcoxialqui-lo, halo, haloalquilo, hidroxialquiIo, carboxi, carbOKiaIquilo, alcanoílo, alcoKicarbonilo, alcsnilo e alcinilo; 4 em que R-" e R podem ser considerados em conjunto para formarem o;·;o; „13 nr é> em que cada um dos grupos R , R , R9. R18. R11
R
J e R é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquila, fluoroalquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, alcenilalquilo, alcinilalquilo, carboxialquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo e carhoKi; em que cada um dos grupos e R® é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial-quilo, fluoroalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo, arilo, alcenilalquilo © alcinilalquilo? em que 8 é escolhido de entre 0*
V
)N-R ,15
» * 1 *5 1 P IO em que cada um dos grupos RivJ, FTe e R1' é independen-temente escolhida de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cic 1 oa 1 qui 1 a 1 qui 1 o, arilo, aralquiio, heteroarilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcanoílo, aralcanoílo e arollo; em que cada um dos grupos R e R-1 é independentemente escolhido de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, aralcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, fluoroalquilo, hidroxialquilo, fluoro, alcoxicar-bonilo e alcanoilo? em que m é um ou dois? em que n ou. p é um número escolhido desde zero até quatro, inclusive? em que cada um dos q e r è um número independentemente escolhida desde um até cinco, inclusive, com a condição de que a soma de q e r é um número desde três até seis, inclusive? com a condição adicional da que X deve estar ligado numa posição escolhida de entre R0*? posição dois da anel, posição tris do anel e posição quatro do anel?
qu os seus sais farmaceuticamerite aceitáveis.
Um primeiro subconjunto de compostos preferidos é constituído pelos compostos de amina não cíclica englobados peia fórmula de estrutura Cl) em que X representa
I 4-C4 R' / R7 N\r8 l- -*n 1 2 Γζ 4 em que cada um dos grupos R , R , R , RyY eZ é independentemente escolhido de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxi, fenoxi, fenalcoxi, alcoxialquilo, halo, haloalquilo e hidroxial-quilo; em que K formarem oxo;
e R 4 podem ser considerados em conjunto para
em que cada um dos grupos RJ e Re é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial-quilo, fluoroalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, fenal-quilo e fenilo;
Ύ R em que cada um dos grupos R e R é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial-quilo, fluoroalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, fenal-quilo, fenilo, alcenilalquilo e alcinilalquilop
π em que m é um au. dais; em que n é um número escolhido desde zero até quatro, inclusive? com a condição de que X deve estar ligado numa posição ^ 4 escolhida de entre R~, R , posição dois do anel, posição tr'§s do anel e posição quatro do anel ? ou os seus ais farmaceuticamente aceitáveis,,
Uma classe mais preferida de compostos dentro deste de amina não cíclica é constipeis fórmula de estrutura (I) em 4 , R , Y e Z é independentemente quilo, alcoxi, halo ε haioalqui- primeiro subconjunto de compostos tuida pelos compostos englobadas que cada um dos grupos R1, R2, R3 escolhido de entre hidrogénio, ai los
Cr ( escolhido em que cada um dos grupos R'J e Rw é independentemente de entre hidrogénio, alquilo e íenilo? em que cacja um dos grupos R' e R^ é independentemente escolhido de entr© hidrogénio, alquilo, fenalquilo, fenilo e alcenilalquilo? em que * é Uffl pu dois. em que r, é um número escolhido desde zero até dois, inclusive? com a dois do anel? °!"idiçso de que X deve estar ligado numa posição ou as seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um segundo subconjunto de compostos preferidos de fórmula de estrutura <I> é constituído pelos compostos de amina cíclica de fórmula de estrutura (II)
1 em que cada um dos grupos R , R% R", R , Y e Z é independentemente escolhido de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxi, fsnoxi, feria 1 comi,, alcoxialquilo, halo, haloalquilo e hidroxial-quilos /Ç /£| em que R“ e R podem ser considerados em conjunto para formarem 0x03
em que cada um dos grupos Fr, RAV, R Uõ 1 R-1 e ->14 é independentamente escolhida de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e feniloj! em que 0 dentro da porção heterociclo que contém azoto é escolhido de entre
sI /
N-R 15 and
R IC IR 16 17
em que R1 'J è escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, fenalquilo, alcoxial-quilo e hidroxialquilo; / ê independentemente alquilo, fenalquilo. \ Aj 1 em que cada ura dos grupos R" e R escolhido de entre hidrogénio, hidroKi, fenilo, alcoxi, fluoroalqu.ilo e flúor5 em que m è um ou dois;; em que p é um número escolhido desde zero até quatro, inclusive? em que cada um dos q e r é um número independentemente escolhido desde um até tris, inclusive, com a condição de que a soma de q e r é um número desde três até seis, inclusive5 com a condição adicional de que a referida porção heterociclo que contém azoto X deve estar ligado numa posição escolhida de entre R'"‘, R4, posição dois do anel, posição três do anel e posição quatro do anel; ou os seus f a r ntac eu t i c amen te aceitáveis 14
Dentro da classe de amina cíclica dos compostos de fórmula de estrutura (II) há uma sufa-classe mais preferida de compostos de piperidina de fórmula de estrutura (III) 14
1 o -í; 4 em que cada um dos grupos R , R , R~ , R , Y e Z é independentemente escolhido de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, bens i lo, fenilo, alcoxi, halo e ha loa lqu.il o; , , 9 1 © em que cada um dos grupos R e R é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, fluoroalquilo, benzilo e fenilo?
S iw S
em que cada uni dos grupos R* até R^" é independentemente escolhido de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, benzilo, fenilo, alcoxi, fluoroalquilo e flúor? em que m è um ou dois? em que p ê zero ou um; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável 15 -·
Uma classe ainda mais preferida de compostos de piperi-dina de fórmula de estrutura <III> é constituída pelos compostos 4 r·* tr Λ em que cada um dos grupos R , R^, R'‘J, R , Y e Z é independente- mente escolhido de entre hidrogénio, alquila, halo e haloalquilo?
Ife _2i em que cada um dos grupos R até K1*" é independente-mente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hensilo e fenilo^ em que m é dois?
em que p é eero; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos especialmente preferidos dentro da fórmula de estrutura ÍIII) são os compostos i-<2-bensobicic 1 o C 3.2.23none~ nilipiperidina, eKQ-l-<2-henaobicicloC3.2.23nonenii>piperidina e enda~l-<2-bensobicicloC3.2.23nonenil>piperidina.
Uma outra sub-classe mais preferida de aminas cíclicas preferidas dentro da fórmula de estrutura <II) é constituída pelos compostos de piperasina de fórmula de estrutura (IV) )
R2 16 sm que cada um dos grupos R1, R2, R3, R4, γ e 2 é independentemente escolhido de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, benzilo, fenilo, alcoxi, halo e haloalquxlo; em que cada um dos grupos R9 B r10 £ independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, fluoroalquilo, benzilo e fenilo; 15 em que o grupo R é escolhido de entre hidrogénio, alquilo, fenilo, benzilo, alcoxia Iqu ilo e hidroxialquilo;
em que cada um dos grupos RJ-i' até R ê independente-mente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, benzilo, fenilo, alcoxi e fluoroalquilo? em que m é um ou dois? em que p é zero ou um; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis»
Um grupo ainda mais preferido de compostos de pipera- zina dentro da fórmula de estrutura (IV) é constituída pelos 1 o "% 4 compostos em que cada ura dos grupos R , R-, R’-, R , Y e Z &. independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, halo e haloalquxlo; 1 is; em que o grupo H é escolhido de entre hidrogénio, alquilo, fenilo, benzilo e hidroxialquilo; em que cada um dos grupos R^"£" até R"£"’J é independente-mente escolhida de entre hidrogénio, alquila, benzilo e fenilo; 17 em que m é dois? em que p é zero5 ou um seu sal farmaceutieamente aceitável»
Os compostos de piperazina especialmente preferidos de fórmula de estrutura (IV) são os compostos l-(2-benzobicicla-C3«2»23nonenil>"-4-(2-hitíroxietil >--piperazina e l~(2-benzc<hici“ c1ql3»2»23nonen.il >-4~met.il piperazina.
) A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa aquela quantidade de um ou mais compostos de fórmula da estrutura I-IV que proporciona um benefício terapêutico no tratamento ou gestão de uma desordem do SNC ou doença neurodegenerativa. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto de fórmula de estrutura (I) será uma quantidade do composto que é eficaz para tratar uma desordem psicótica, uma desordem convulsiva ou uma desordem distónica. Em casos de tratamento de uma doença neurodegenerativa, a quantidade de uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto de fórmula de estrutura <I> deverá ser aquela quantidade eficaz para reduzir ou prevenir que a neurode-generesc@ncia cresça a partir de ou que cause desordens da SNC tais como convulsões e epilepsia» 0 grupo "hidrogénio" indica um átomo de hidrogénio <H) isolado» 0 grupo "hidrogénio" pode estar ligado, por exemplo, a um átomo de oxigénio para formar um grupo hidroxilo» Onde o termo "alquilo" é utilizado, quer isolado quer dentro de outros termos tais como "haloalquilo", “aralquilo" e “hidroxialquilo", o termo "alquilo" abrange radicais lineares ou ramificados que fèm de um até dez átomos de carbono, a menos que seja especificada de outra maneira» Os radicais alquilos preferidos são os radicais “alquilo inferior" que tim de u.m até cinco átomas de carbono. O termo “cicloalquilo" ahr3.p,ge radicais que ti'm de tris até dez •átomos de carbono, tais como ciciopropilo, ciclobutilo, ciclo-he-xilo e ciclo—heptilo- Um exemplo de "cicloalquilalquilo" é a cic1o-hexi1meti1o. 0 termo “haloalquilo" abrange radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono é substituída por um ou. mais grupos halo* preferivelmente escolhidos de entre bromo, cloro e flúor. Especialmente abrangido pelo termo "haloalquilo" são os grupos mono-haloalquilo, di-haloalquilo e poli-haloalquilo. Um grupo mono-haloalquilo, por exemplei, pode ter ou um átomo de bromo, ou cloro ou flúor dentro do grupo. Os grupos di-haloal-quilo e poli-haloalquilo podem ser substituídos por dois ou mais dos mesmas grupos halo, ou podem ter uma combinação de diferentes grupos halo. Exemplos de um grupo di-haloalquilo são dibromome-tilo, diclorometilo e bromoclorometilo- Exemplos de um grupo poli-haloalquilo são os grupos trifluorometilo, 2,2,2-trifluoro-atilo, perfluoroetilo e 2,2,3,3-tetrafluoropropilo. 0 termo “alcoxi" abrange radicais lineares ou ramificados que confim oxi tendo uma porção alquilo de um até dez átomos de carbono, tais como metoxi, etoxi, isopropoxi e butoxi. Um exemplo de “cicloalquiloxi" é o ciclo-hexiloxi. Um exemplo de "alcoxialquilo" é o metoximetilo. Um exemplo de “aralquiloxi" é o benziloxi» 0 termo "arilo” abrange radicais aromáticos tais como fenilo, naftilo e bifenilo. 0 termo “aralquilo” abrange radicais alquilo ar.il-substituídos tais como benzilo, difenilme-tilo, trifenilmetilo, feniletilo, fenilbutilo e difeniletilo. Os termos “benzilo" e "fenilmetilo" são intermutáveis.
Os termos “ariloxi" e "ariltio" indicam, respectivamert-te, grupos arilo que fim um átomo de oxigénio ou enxofre pelo 19 qual o radical está ligado a um núcleo, sendo exemplos o fenoxi e feniltio. Os termos “sulfinilo" e "sulfonilo”, quer usados isoladamente quer ligados a outros termos, indicam, respectiva-mente, radicais divalentes SO e B0^« Os termos "monoalquilamino" ám e dialquilamino" indicam grupos amino que foram substituídos, ^ respectivamente, com um radical alquilo e com dais radicais alquilo» O termo "acilo” quer usado isoladamente quer dentro de um termo tal como aciloxi, indica um radical produzido pelo resíduo após remoção do hidroxilo de u.m ácido orgânico, sendo exemplos destes radicais o acetilo ε o benzoílo.
J
Dentro desta classe de compostos de fórmula de estrutura (I) até (IV) estão as formas tautoméricas dos compostos descritos, formas isoméricas que incluem diastereómeros e os saís farmaceuticamente aceitáveis destes compostos» \ 0 termo “sais farmaceuticamente aceitáveis" abrange sais comummente utilizadas para formar sais de metal alcalina e para formar sais por adição de ácido de ácidos livres ou de bases livres» A natureza do sal não é crítica, na condição de ser farmaceuticamente aceitável» Os sais por adição de ácido farma-ceuticamente aceitáveis adequados dos compostos de Fórmula de estrutura (I) podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico or a partir de um ácido orgânico» Exemplos de tais ácidas inorgânicos são os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrica, carbónico, sulfúrico e fosfórico» Os ácidos orgânicos apropriados podem ser escolhidos a partir de ácidos orgânicos das classes alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica e sulfónica, exemplos dos quais são os ácidos fórmica, acética, propiónico, succínica, giicólica, glucónicc, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranílico, p-hidroxibG*nzóico, salicílico, fenilacético, mandélico, emb-ónico (pamóico), metanossulfónico, etanossulfónico, 2“hidrDKietanos5urfónicD, pantotênico, benzenos-sulfónico, toluenossulfénico, sulfanílico, mesílico, ciclo-hexil--aminassulfónico, esteárico, algénico, IS-hidroxibutírico, malámi-· co, galactárico e galacturónico.
Os sais por adição da basa farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos de fórmula de estrutura <I) incluem sais metálicos feitos a partir d© alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio ou zinco ou sais orgânicos feitos a partir de Ν,Ν'-tiibenziletilenodiamina, eioroprocaína, colina, dietanolami-na, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína» Todos sstes sais podam ser preparados por processos convencionais a partir do composto correspondente de fórmula de estrutura (I) por rsacçSo, por exemplo, do ácido ou base apropriados com o composto de fórmula de estrutura (I),
Os compostos de fórmula de estrutura geral (I) podem possuir um ou mais átomos de carbono assimétrico e são, por conseguinte, capazes de existir na forma de isómeros ópticos bem como na forma das suas misturas racémicas ou não racémicas. Os isómeros ópticos podem ser obtidos pela resolução das misturas racémicas de acordo com processos convencionais, por exemplo pela formação de sais diastereoisoméricos por tratamento com um ácido ou base opticamente activos, Exemplos de ácidos apropriados são os ácidos tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, d :L to 1 uoi 11ar t âr ico e canf orsu 3. f ón ico * para A mistura destes estereoisómeros resultante pode ser separada por cristalização seguida por libertação das bases opticamente activas a partir destes sais» Um processo diferente de separação de isómeros ópticos envolve a utilização de uma coluna de cromatografia quiral de escolha optimizada
maximizar a separação dos enanteómeros. Ainda um outro método disponível envolve a síntese de moléculas diastereoisoméricas covalentes por reacção dos compostos de fórmula de estrutura <j) com um ácido opticamente puro numa forma activada ou isocianato opticamenfce puro.
Os diastereoisómeros sintetizados podem ser separados por meios convencionais tais como cromatagrafia, destilação, cristalização ou sublimação e, em seguida, hidrolisados para libertarem o composto enantaomericacnente puro. Os composto* opticamente activos de fórmula de estrutura Cl) podem, de modo semelhante, ser obtidos utilizando materiais de partida aptica-mente activos» Estes isómeros podem estar na forma de um ácido livre, uma base livre, um éster ou um sal.
Processos Sintéticos Gerais
Os compostos de fórmulas de estrutura . podem ser preparados de acordo ccm os processo gerais seguintes:
Processo Senérico τ
COOH *-
Y n2 1 z em que Y é definido do mesmo modo que anteri o rmen te 5
em que A pode ser uma variedade de reagentes nitrito tal como nitrito de sódio» nitrito de ísoamilo e nitrito de amilo.
Um dos processos que podem ser usados para sintetizar as produtos do invento parte com antranilatos de fórmula de estrutura geral !_ onde Y tem o valor anteriormente indicado. D antranilato é tratado com o reagente nitrito A na presença de uma quantidade catalítica de ácidos de Bronsted tais como ácido clorídricas ácido trifluoroacético ou ácido sulfúrico para dar origem a sal de diazónio de fórmula de estrutura geral Ξ. A reacçSo realiza-se melhor misturando os reagentes num solvente tal como tetra-hidrofurano ou éter. A temperatura da reacção pode variar desde cerca de --15 °C até à temperatura ambiente.
em que Y e 2 são definidos do mesmo modo que anteriormente.
Num segundo passo do processo, o sal de diazónio 2 é transformado no composto bicíclico 4 par mistura com a cetona 3 em que Z tem o valor anteriormente indicado. Os reagentes sâte combinados num solvente tal como éter ou tetra-hidrofurano. fi temperatura da reacção pode variar desde a temperatura ambiente até ao refluxo da mistura de reacção.
em que Y e Z são definidos do mesma mada que anteriormentes em que P e Q são halogénios escolhidos de entre flúor, cloro, bromo ou. iodo5 em que B é um metal tal como magnésio.
Alternativamente, o composto hicíc1ico 4 pode ser preparado combinando a cetona 3 com o di-haloarilo 5, onde P e Q são halogénios escolhidos de entre flúor, cloro, bromo ou iodo e com um metal tal como magnésio. Os reagentes são combinados num solvente tal como éter, tatra-hidrofurano ou diglima. A temperatura da reacção pode variar desde a temperatura ambiente até ao refluxo da mistura de reacção»
á em que Y e Z são definidos do mesmo modo que anteriormente»
No terceiro passo do processo, o composto bicíclico 4 é reduzido para a cetona á por reacção com hidrogénio na presença de uma variedade de catalisadores tais como paládio sobre 24 carbono, ó>-;ido de platina ou outros catalisadores familiares dos peritos na técnica. 0 catalisador e 4 são combinados num solvente tal como etanol, metanol ou acetato de etilo e a temperatura da reacção pode variar desde a temperatura ambiente até cerca de 46 °C. 24
ii 14 em que δ, Y, Σ, q, r e R até R são definidos do mesmo modo que anteriormente; em que C é um agente de redução tal como cianoboro-hidreto de sódio ou bora-hidreto de sódio.
Na quarto passo do processo, a cetana ó é convertida 11
J para a amina 8 misturando 6 com a arcana 7 onde G, q, r e R até são definidos do mesmo modo que anteriormente. Os reagentes são misturados na presença de um catalisador ácido tal como o ácido p-toluenossulfónico, ácido trifluoroacético ou ácido acético com um agente de redução C num solvente tal como etanol, metanol ou acetato de etilo. 0 agente de redução C pode ser um reagente tal como cianoboro-hidreto de sódio, boro--hidreto de sódio ou outro agente de redução familiar dos peritos na técnica. A temperatura da reacção pode variar desde a temperatura ambiente até ao reflUKQ da mistura de reacção.
Um processa alternativo que pode ser usado para sintetizar os produtos do invento começa com a cetona ó preparada conforme o Processo Genérico I em que Y e Z são definidos do mesmo modo que anteriormente» A cetona 6 é combinada com hidro-xilamina ou os seus sais por adição de ácido num solvente ou numa mistura de solventes tais como etanol, metanol tolueno ou água» A temperatura da reacção pode variar desde a temperatura ambiente até ao refluxo da mistura de reacção»
em que Y e Z são definidos do mesmo modo que anteriormente.
No segundo passo do processo., as oxiraas de fórmula de estrutura geral 9 são convertidas para as aminas de fórmula de estrutura geral 10 por reacção com um agente de redução, tal como
hidreta de alumínio e litio, boro—hidreta de sódio ou hidrogénio, na presença, de um catalisador, ou uma variedade de outros sistemas de redução familiares dos peritos na técnica. Os reagentes são combinados num solvente tal como éter, tetra—hidrofurano, etanol ou metanol e a temperatura da reacção pode variar desde a temperatura ambiente até ao refluKO da misturai de reacção.
11 t & em que G, Y, Z, q, r eR até R ‘ são definidos do. mesmo modo que anteriormente; em que L* representa um bom grupo separável tal como cloro, bromo, mesilo ou. tosilo.
No terceiro passo do processo, as aminas de fórmula de estrutura geral 8 são preparadas por combinação das aminas de fórmula de estrutura geral 10 com compostos de fórmula de estru- 11 14 tura geral li. onde G, q, r e R até R são definidos do mesmo modo que anteriormente e representa um bom grupo separável tal como cloro, bromo, mesilo ou tosilo. Os compostos podem ser combinados numa variedade de solventes tais como tolueno, dime-tilformamida, acetonitrilo ou etanol. A temperatura da reacção pode variar desde a temperatura ambiente até ao refluKO da mistura de reacção.
Processo Genérica III
Y
%^COOH
A
%^COOH nh2
Y
1 em que Y é definido do mesmo modo que anteriormente; em que A pode ser uma variedade de reagentes nitrito tal como nitrito de sódio,, nitrito de isoamilo ou nitrito de amilo-
Um terceiro processo que pode ser usado para sintetizar os produtos da invento parte com antranilatos de fórmula de estrutura geral !_ onde Y tem o valor anteriormente indicado. 0 antranilato é tratado com o reagente nitrito A na presença.de uma quantidade catalítica de ácidos de Bronsted tais como ácido clorídrico, ácido trifluoroacético ou ácido sulfarico para dar origem a sal de diazónia de fórmula de estrutura geral 2. A reacção realiza-se melhor misturando os reagentes num solvente tal como tetra-hidrofurano ou éter. A temperatura da reacção pode variar desde cerca de· -15 °C até à temperatura ambiente»
12 13
em que Y e Z são definidos da mesmo modo que anteriormente; em que T representa um grupo alquilo ou arilo tal como metilo, etilo, benzilo ou fenilo.
No segundo passo do processo, o sal de diazónio 2 é transformada no composto bicíclica .13 por mistura com o éster de carboxilato 12 onde Ϊ tem o valor anteriormente indicado e onde T representa um grupo -alquilo ou arilo tal como metilo, etilo, benzilo ou fenilo» Ds reagentes são combinados num solvente tal como éter ou tetra-hidrofurano. A temperatura da reacção pode variar desde a temperatura ambiente até ao refluxo da mistura de reacção.
em que T, Y e Z slo definidos do mesmo modo que anteriormente? em que P e G são halogénios escolhidos de entre flúor, cloro, bromo ou iodo? em que B é um metal tal como magnésio,
Alternativamente, o composto bicíclico 13. pode ser preparado combinando o éster de cartaoxilato 12 com o di-haloarilo 5, onde P e Q são halogénios escolhidos de entre flúor, cloro, bromo ou iodo e com um metal tal como magnésio, Gs reagentes -são combinados num solvente tal como éter, tetra-hidrofurano ou
diglims* A temperatura da reaoção pode variar desde a temperatura ambiente até ao refluxo da mistura de reacçSo»
ia 14
em que T, V e Z são definidos do mesmo modo que anteriormen-te.
No terceiro passo do processo5 a composto biciclico 1_3 é reduzido para α éster de carboxilato 1_4 por reacção com hidrogénio na presença de uma variedade de catalisadores tais como paládio sobre carbono, óxido de platina ou outros catalisadores familiares dos peritos na técnica. 0 catalisador e 13. slo combinados num solvente tal como etanol, metanol ou acetato de etilo e a temperatura da reacçSo pode variar desde a temperatura ambiente até cerca de 4© *C.
em que T, te. V e Z são definidos do mesmo modo que anteriormen-
I
em que D á escolhida de entre unia variedade de bases tais como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio.
No quarto passa do processo, o éster 14 é hidrolisado para d ácido 15 misturando o éster com água na presença de uma base como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou. hidróxido de potássio. A reacção realiza-se melhor misturando os reagentes puros ou num solvente tal como etanol ou. metanol» A temperatura da rsacçSo pode variar desde a temperatura ambiente até ao refluxo da mistura de reacção.
15 15 em que Y e Z são definidos do mesmo modo que anteriormentej em que 1_Λ representa um bom grupo separável tal como cloro, bromo ou acilo» >
No quinto passo do processo, o ácido 15 é convertido para o composto de fórmula de estrutura geral 16 onde repre senta um bom grupo separável tal como cloro, bromo ou acilo. A conversão pode ser melhor realizada misturando o ácido 15 com r{aSgsnt.es tais como cloreto de tionilo, cloreto de fosforilo, tribrometo de fósforo ou outros reagentes. Esta conversão realiza~se melhor misturando os reagentes puros ou num solvente aprótico tal como tetra-hidrofurano, cloreto de meti leno ou éter.
A temperatura da reacção pode variar desde a temperatura ambiente até ao refluxo da mistura de reacção..
I 11 v ii 14 em que V, Z? L^5 B, q? r e R até R são definidos do mesma motía que anteriormente.
J
Nd sexto passo do processo., os compostos de fórmula de estrutura geral 16. sSo convertidos para amidas de fórmula de estrutura geral 7_9 ande B, q, r e R^' até são definidos do mesma moda que anteriormente, A conversão realiza-se melhor misturando os reagentes puros ou num solvente aprótico tal como tetra-hidrafurano, éter ou cloreto de smetilena. A temperatura da reacção pode variar desde cerca de & °C até ao refluxo da mistura de reacção.
11 ia ο em que Y, Z, L% S, mesmo modo que Γ 11 j r j—. xJ~í· q, r e R até R an teriormente« são definidos do
Nc< sétimo passo do processo5 as amidas d© fórmula de estrutura, geral 17 são convertidas para aminas de fórmula de estrutura geral 18. empregando agentes de redução tais como hidreto de alumínio e litio, cianoboro-hidreto de sódio, boro-hi-dreto de sódio ou outros agentes de redução familiares dos peritos na técnica* Esta redução pode ser realizada quer .em solventes práticos quer em solventes apréticos, dependendo do agente de redução escolhido e a temperaturas que se situam numa gama desde a temperatura ambiente até ao refluxo da mistura de reacção *
Os seguintes Exemplos I-V1I são descrições detalhadas dos métodos de preparação dos compostos de Fórmulas de estrutura geral 1--IV» Estas preparações detalhadas caem dentro do espírito e Smbito dos Processos Oenéricos anteriormente descritos, que fazem parte do presente invento, e servem para os exemplificar. Estes Exemplos I-VII são apresentados apenas com propósitos ilustrativos e não com a intenção de serem restrições ao espírito
e âmbito do presente invento. Todas as partes estão numa oase ponderai a menos que seja indicado de outra maneira, h maior parte dos reagentes de partida comercislm©nte disponíveis foram obtidos a partir de Alderich Chemical Compsny, Milwaukee, Wiscon-sin.
Exemplo I
Ben zobic icloC5.2.23 nonatrienp-2-ona
Foi combinado ácido antranílico (10,96 g) com tetra-hi-drofurano (120 mL) e ácido trifluoroacêtica (0,25 mL) e arrefecida até 0 °C. Foi adicionado nitrito de isoamilo <20 mL) à solução fria a mistura de reacção foi agitada durante 3Θ minutos a Θ *C e durante 30 minutos à temperatura ambiente» 0 material precipitado foi filtrado e lavado com tetra-hidrofurano frio (20Θ mL>» 0 precipitado húmido foi combinado com tetra-hidrofurano <270 mL) e 2,4,6—cic1o~heptatrienona <8,06 g) e a mistura de reacção foi aquecida a 40 *C durante 2Θ horas» 0 solvente da. reacção foi removida num evaporador rotativo e o material residual foi colocado numa coluna de gel de sílica» 0 produto da reacção foi eluído da coluna com acetato de etila a 5 % em hexano para produzir o intermediário benzobicicloC3„2»23nDnatrieno-2-ona na forma de um óleo amarelo.
Exemplo II
BenzobÍciclQC5,2.23nonenQ-2-ona
Foi combinado benzQbicicloE3.2»23nDnatrienD-2-ona <4,8 g) com etanol <25 mL) e uma quantidade catalítica de paládio foi nidrogenada a 5 psi temperatura ambiente. 0 a 19 % sobre carbono» A mistura _r> (34,5 kg Mm *) durante 30 minutos à 34
catalisador foi removido por filtração a o etanol foi removido num evaporador rotativo. 0 resíduo foi destilado num aparelho de Kugelrhor <10© °C a 0,5 mmHg) para produzir α produto na forma de um óleo incolor.
Exemplo III 2-ftminQbenzobiciclQE5.2.23noneno
J
Foi combinada benz obic ±c1o C 3.2.2 3 noneno-2-ona <4,7 g) com piridina <5© mL) e hidrocloreto de metoxiamina <4,69 g) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 20 horas. 0 solvente da reacção foi removido num evaporador rotativo e o resíduo foi repartido entre água <50 mL) e éter <50 mL). A camada aquosa foi extraída com éter <2 x 5Θ mL.) e as soluções de éter combinadas foram lavadas com égua <50 mL). A solução de éter foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada num evaporador rotativo. 0 resídua foi combinada com tetra—hidrofurano <5® mL) e tratado gota a gota com borano 1 M em tetra-hidrofurano <30 mL). ft solução foi aquecida em refluxo durante 2© horas e, em seguida* arrefecida até à temperatura ambiente. A solução foi vertida em ácido clorídrico 1 N <i®ô mL) e a mistura resultante foi lavada com éter <3 x 5© mL). As águas de éter combinadas foram extraí” das com ácido clorídrico 6 N <3© mL) e as soluções aquosas combinadas foram tornadas básicas pela adição de amónia aquosa concentrada. A mistura resultante foi extraída com éter <3 x 7© mL) e os extractos de éter combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados num evaporador rotativa para se produzir o produto na forma de um óleo amarelo.
Exempla IV exo- e enrio-l-t2-BgnzobicicloE5.2.23nonenii)piperidína (Composto NS 1)
2-"AminobenzobicicloC3»2«2jnoneno (2,5ó g> foi combinado com carbonato de potássio (2 g), 1,5-dibromopentano (2S4 mL) e acetonitrilo (75 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 24 horas·, A mistura foi vertida em água <!€>€> mL) e a mistura aquosa foi extraída com éter (3 κ 75 mL)» Os extractos de éter combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados num evaporador rotativo. 0 resíduo foi destilado num aparelho de Kugelrhor (120 °C a #,€>6 mmHg) para produzir o produto na forma de um óleo amarela claro» Os dados físicos slo referidas na Tabela Σ»
Exemplo V exo—1—€5—BenzQbicícloE5.2,23nonenilloioeridina (Composto N2 2) A mistura de exo- e endo~l~<2“benHobicicloE3.2.23none-nil)piperidina (2,5 g) foi separada utilizando cromatografia sobre gel de sílica com acetato de etiio a 3Θ % em hexano como eluente. 0 primeiro material a ser eluída fai recolhido e o eluente foi removido num evaporador rotativo para se produzir o produto na forma de um óleo incolor. Os dados físicos são referidos na Tabela 1»
Exemplo VI endo-1—(2—Benzobir·ΐrloE5.2.23nonenil >pipei-idina (Composto NQ 3) 0 segundo material a ser eiuído a partir da coluna descrita no processo do Exemplo V foi recolhido e o eluerite foi removido num evapcrador rotativo para se produzir o produto na forma de um óleo incolor» Os dados físicos são referidos na Tabela I»
Exemplo VII endo- e exo-l-(2-BenzobicicloE3.2.23nonenil)-4-(2~hi-droxietil)piperazina (Composto N2 4)
Foi combinado benzobicicloE3,2.23nonena~2~ona (1 g) com l-(2~hidroxietilIpiperazina (3 mL) e xileno <10 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 24 horas. Foi adicionado ácido p-taluenossulfónico <1ΘΘ mg5 à solução de reacção e o aquecimento continuou durante 24 horas» O xileno foi removido num evaporador rotativo e o resíduo foi combinado com etanal <2ô ml_) e bara-hi— dreto d© sódio (1 g>« A solução foi aquecida em refluxo durante 2 horas e o solvente foi removido num evaporador rotativo» 0 resíduo foi suspenso entre éter (75 mL) e água í50 mL). As camadas foram separadas e a camada de éter foi lavada com água (2 K 50 mL) e, em seguida, foi extraída com ácido clorídrico 3 N (3 x 25 mL)u As soluções ácidas combinadas foram tornadas básicas pela adição de amónia aquosa concentrada e a mistura resultante foi. extraída com cloreto da metileno (3 x 25 mL)» As soluções de cloreto de metileno foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas num evaporador rotativo» 0 resíduo foi
combinada com éter <5Θ mL) e a solução foi tratada com uma solução de brometo de hidrogénio a 48 % (Θ,81 mt.) em 2-propanol <10 mL)„ 0 material precipitado foi removido por filtração e recristalizado a partir de 2-propanol para se produzir o produto na forma de um sólido branco. Os dados físicos sã>o referidos na í abe1a I«
A Tabela I é uma lista de 5 compostos específicos do maior interesse dentro da Fórmula de estrutura I, A preparação dos compostos representativos da Tabela I é descrita em detalhe nos Processos dos Exemplos l-VIÍ, anteriores» )
TABELA I
Composto Método de ftnál» elementar 10 Nome Estrutura Preparação Teórica Encan t.« 1 1-< 2-ben z0b i cic10- I-IV C 84 ? 65 84,85 E 3.2»2 3noneni1)p i- 1f\y\ H 9,87 9,92 peridina V“<_/ N 5,48 5,47 O s2io-!-(2-be-nzDbi" ciclQC3«2«23nonenil>— ρiperidins 0,y3CH._,Cl,-,
V C 83,99 84«00 H 9,80 9,78 N 5,43 CT n *J» £ endo- i~ (2~benz obi- (Λ/ΤΛ VI c ο·~> ο·“> 82,84 cicloC3»2*23nonenil )-· Uk_) H 9,67 9,77 p i pe r i d i n a 0,1 CH-, C1 ^ Ν'Χ N 5,34 4,93 1 — í 2—ben z ob ic i c1 o-C3.2.23nonenil>-4- -í2-hidroxietil)pi-psr az i n a 5 2HC-1; θ ,14H.-jO i-<2--benzobicic:Io-E3,2,23nonenil)-4--me t i1p i peraz ina 3 3 26HC i g 1,1 7H.-,0 JL.
I,II,VII c 48,95 48,95 H 6,51 6,51 N 6,Θ1 5,97 X~IV C 52,67 52,54 H 7,76 7,76 N ? Οϋ 7,80 3
Avaliação Biológica
Ensaio ds Rad iorreceotor
Os compostos i-5 foram comparados com di-o-tolilguani-dina ÍDTB) EE» Weber et al», Proc. Natl ftcad. Sei., 83 . 8784--8788, 19863 para determinar a pofência relativa dos compostos interactuantes com o receptor sigma» Para determinar os efeitos das compostas num ensaia de receptor sigma, as preparações de membrana crua foram preparadas como se segue» Cérebros de machos de ratazanas Sprague-Dav,?iey foram homogeneizados em 10 volumes <peso/vol> de sacarose Θ,32 M, utilizando um moedor Polytron» 0 homagenato foi centrifugado a 90© κ g durante 10 minutos a 4 *C» 0 sohrenadante foi recolhido e centrifugado a 22 000 κ g durante 20 minutos a 4 *C« 0 pelete foi ressuspenso em 10 volumes de tampão Tris 5Φ mM/HCl <pH -- 7,4) e centrifugado a 22 000 κ g durante 20 minutos a 4 °C» 0 pelete foi ressuspenso em 10 volumes de tampão Tris 5 mM/HCl (pH — 7,4) para dar uma concentração final de 250 mg/mL da material cru.
Os tubos de incubação foram preparados em triplicado e continham 0,1 mL de suspensão de tecido, 2nM de Γ"Ή3~ί + )-1-pro-pil-3~(3—hidroxifenil Jpiperidina, t'“‘Hj-í +)-FPP, e várias concentrações do ligando de deslocamento (0,1-1000 nM> nam volume final de 0,5 mL. Depois de? 1 hora de incubação à temperatura ambiente, os conteúdos do tubo de teste foram filtradas através de papel de filtre? 8S que foi pré-embebido durante pelo menos 2 horas em polietilenoimina a 0,05 %» Os tubos de teste foram lavados por trts vezes com tampão Tris/HCl» A radioaclivida.de nos filtros foi determinada utilizando espectrometria de cintilação liquida e foram calculadas as curva;?; de inibição de acordo com α método de Cheng e Prusoff EBiochem. Pharmacol.» 22, 3099-3108 (1973)3.
TABELft II
Composto da Teste
Ki aparente CnM) (unidades ± DP) DTB 47 ± 5 Composto NQ 1 6 ± 1 Composto NB 2 10 ± 2 Composto NQ •y 150 ± 20 Composto NQ 4 305 ± 20 Composto NQ 5 16000 ± 4000 Bloaueio do Comoor tamen to es ter eo t i oad o induz.
Aaonista e da Ataxia
Os compostos do invento foram avaliados na sua capacidade de bloquear os efeitos da N-alilnormetazocina na indução do comportamento estereotipado e da ataxia» Para testar o antagonismo, as drogas são administradas em vários momentos antes da administração i.p. de 15 mg/kg de N-alilnormetazocina» Os graus comportamentais e de ataxia foram determinadas aos 2,5 minutos, 5 minutos e todos os 5 minutos seguintes até o animal voltar a controlar o comportamento. A escala de graduação para o comportamento estereotipada és <0) inactivo ou actividade não repetitiva no local? íl) fungada, arranjo ou erguida nas patas traseiras? (2) movimentos de cabeça não dirigidos, aperta recíproco das patas dianteiras ou uma maior frequência de fungadas que em < i >; (3) aparecimento de andamento circulante, movimento continuo raspando o solo ou para trás? <4> trejeitos ou andamento circulante, movimento contínua raspando α solo ou movimento para 41 41 extensão discinética ou flexão da ou. esgravatamento contínuo e rápido trás contínuos| e (5) cabeça, pescoço e membros, maior do que em C4).
A escala de graduação para a ataxia és <i> movimentos desajeitados ou convulsivos ou perda de equilíbrio enquanto erguido nas patas traseiras? (2) tropeções ou posição desajeitada? (3) queda ou encosto contra a jaula? í4) suporte do peso sobre o estômago ou quadris? e (5) incapacidade de movimento exceptuando movimentos bruscos»
Foi determinada a dose mínima de composto de teste com capacidade de bloquear o comportamento estereotipado e a ataxia induzida por W-alilnormetazocina. Por exemplo, a uma dose de 1 mg/kg i«p»5 o Composto N9 1 bloqueou completaments o comportamento estereotipado induzido por N-alilnormetazocina»
Encontra-se também abrangida por este invento uma classe de composições farmacêuticas que compreende u.m ou ma is compostos de Fórmula de estrutura Ϊ em associação com um ou mais agentes de suporte e/ou diluentes e/ou adjuvantes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis ícolectivamente referidos de aqui em diante como materiais "agentes de suporte") e, se desejado, outras ingredientes activos» Os compostos do presente invento podem ser administrados por uma qualquer via adequada, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica adaptada a uma tal via, e numa dose eficaz para o tratamento pretendido. As doses terapeuticamente eficazes dos compostos do presente inventa requeridas para evitar ou parar a progressão da condição médica são prontamente determinadas por qualquer perito normal na técnica. Ds compostos e as composições podem, por exemplo, ser administradas intravascularmente, intraperitonealmente, sufacufca-neamente, in tramuscu1armente ou topicamente. 42 42
Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma, por exemplo, de um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é preferivelmente feita na forma de uma dosagem unitária que contém uma quantidade particular do ingrediente activo. Exemplos d© tais unidades de dosagem slo os comprimidos ou cápsulas. Estas podem,, com vantagem, conter uma quantidade de ingrediente activo desde cerca de 1 até 250 mg, preferivelmente desde cerca de 25 até 15ô mg. Uma dose adequada diária para um mamífero pode variar largamente, dependendo da condição do paciente e de outros factores. Contudo» uma dose desde cerca de 0,1 até 3Θ0 mg/kg de peso corporal, particularmente desde cerca de 1 até 1®0 mg/kg de pesa corporal, pode ser apropriada. > 0 ingrediente activo pode também ser administrado por injecção na forma de uma composição em que, por exemplo, salina, dextros® ou água podem ser utilizadas como agentes de suporte adequados. Uma dose adequada diária situa-se desde cerca de 0,1 até 100 mg/kg de peso corporal injectada por dia em doses múltiplas que dependem da doença a ser tratada. Uma dose diàt ia preferida devera ser desde cerca de 1 até -~*0 mg/kg de peso corporal. Os compostos indicados para terapia profilática deverão preferivelmente ser admnistrados numa dose diária que se situa geralmente numa gama desde cerca de 0,1 até 100 mg por quilograma de peso corporal por dia. Uma dosagem mais preferida situar-se-á numa gama desde cerca de 1 mg até cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal. A dosagem mais preferida é uma dosagem que se situa numa gansa desde cerca de i até cerca de 50 mg por quilograma de peso corporal por dia- Uma dose adequada poda ser administrada em subdoses múltiplas por dia. Estas em formas de dosagem unitária, pode conter desde cerca de 1 mg to activo por forma de dosagem subdoses podem ser administradas Tipicamente, uma dose ou sufados© até cerca de 100 mg de compos
unitária. Uma dosagem mais preferida conterá desde cerca de 2 mg até cerca de 5# mg de composto activo por forma de dosagem unitária. A forma de dosagem mais preferida é uma forma de dosagem que contém desde cerca de 3 mg até cerca de 25 mg de composto activo por dose unitária.
Para propósitos farmacêuticos, os compostos deste inventa slo normalmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via de administração indicada. Se forem administrados per os. os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, ésteres de alquilcelulose, talco, ácido esteárica, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e de cálcio dos ácidas fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma de acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e/ou álcool polivinilíco e, em seguida, feitos em comprimidos ou em cápsulas para administração conveniente. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de libertação controlada como podem ser fornecidos numa dispersão d© composto activo em hidrosíipro-p i 1 me t i 1 cs 1 u. 1 ose. >
As formulações para administração parentêrica podem ser na forma de soluções ou suspensões para injecção aquosa ou não aquosa, ísofcónica e estéril. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis que têm um ou mais dos agentes de suporte ou diluentes mencionados para utilização nas formulações para admnistração oral. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietiieno-glicol, propileno-glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente ds algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzilico, cloreto de sódio e/ou agentes de tamponização vários. Outros adjuvantes e modos de admnistração são bem e amplamente conhecidos na técnica f a r mac êu t i c a. 44 - 44 -
0 regime de dosagem para o tratamento de u.ma condição de doença com os compostos e/ou composições deste invento é escolhido de acorda com uma variedade de factares, que incluem o tipo, idade, peso, se:--;o e condição médica do paciente, a severidade da condição a ser tratada, a via de administração e o composto particular empregue? por conseguinte, pode variar largamente.
Apesar deste invento ter sido descrito em relação a encorporamentos específicos, os detalhes destes encorporamentos não devem ser considerados como limitações. Vãrias mudanças e modificações equivalentes podem ser feitas sem afastamento do espírito e alcance deste invento, e è entendida que tais encorpo-ramentos equivalentes constituem parte deste invento.
J

Claims (1)

  1. 45 REIVINDICAÇÕES; Í=L - Processo para a preparação de um composto de fórmula de estrutura;
    J R1 2 em que X representa um grupo isolado escolhido de entre
    R' R· I 4-C4N \r8 R° 1 ~s 4 2 em que cada um dos grupos R , R*", R'~ 5 R , Y e Z é independentemente escolhido de entre hidrogénios hidroxi, alqui-1ο5 cicloalquilo, cicloalquilalquilo» aralquilo, arilo, alcoxi,, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, ha1o, haloalquilo, hidroxial-quilo;! ciano, a mino, monoal qui lamino s dialquilamino ? carfaoxi, carboxialquilo, alcarioilo, alcoxicarbonilo, alcenilo e alcinilo; 46 7¾ 4 em que R~ e R podem ser considerados em conjunto para formarem oxa; em que cada um dos grupos R'"7, Rw, R , R , R , , •r··;; í4 H' e R é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxialquiIo, aralquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, alcenilalquilo, alcinilalquilo, carboxialquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, carboxi, cianoa.lqui.lo, alquilsulfinilo, alquil-sulfonilo, arilsulfinilo e arilsulfonilos li 12 em que R s R” podem ser considerados em conjunto para formarem σκορ 1 x ^ em que R1e R. podem ser considerados em conjunto para formarem oxo ; 7 8 em que cada um dos grupos R7 e R é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial-quilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo, arilo, alcenilalquilo, alcinilalquilo, carboxialquilo, alquilsul-•finilo, alquilsulfonilo, arilsulf inilo e arilsulf anilo; em que 0 é escolhido de entre \ \ \ N-R15, SO, so2, / ✓ X * R“ R18 R19 1 1 I — c- 117 R17 1 » — c= rC-
    ,15 Β18 -19 R e R independen--alquilo, cicloalquilo, em que cada um dos grupos R , temente escolhido de entre hidrogénio, cicioalquilalquilo, ar 1.1 o, arai quilo, heteroarilo, a 1 coxia 1 qui 1 o, hidroxialquilo, alcanoílo, araleanoílo, aroilo, aminoslquilo, monoa1qui1aminoa1qui1o e dialqui1aminoa1quilo; IA j *7 em que cada um dos grupos R e R é independentemente escolhido de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquiio, ari 1 o, alcoxi, aralcaxi, ar.iloxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo, ciano, amifio, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo e alcanoílo; IA 17 em que os grupos R" e R* podem ser considerados em conjunto para formarem oxo; em que m é um ou dois; em qu.e n ou p è um número escolhido desde zero até quatro, inclusive; em que cada um dos q e r é um número independentemente escolhido desde um até cinco, inclusive, com a condição de que a soma de q s r é um número desde tr‘is até dez, inclusive; 1igado com a condição adicional de que X deve estar "=í 4 numa posição escolhida de entre R~s R '? posição dois do anel posição tr@s do anel e posição quatro do anelρ ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveisp caracterizado pors a) se fazer reagir um composto de fórmula 62 R IC· -N / R \r8 R6 com um composto de fórmula 7;
    (Π) ou b) se fazer reagir um composto de fórmula 10;
    νη2 1Q com um composto de fórmula iís
    R12x R" LHcL
    R14 11 ou se fazer reagir utn composta de fórmula íòn
    COL2 15 com um composto de fórmula 7s
    ζ seguido de redução do composto amida produzido de modo a obter-se a smina correspondente» J 2é* - Processo de acordo com a reivindicação 1, uarac-terizado por se preparar um composto em que cada um dos grupos R , R*"s R‘", R , Y e Z é independentemente escolhido de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, halo, haloalquilo, hidra;-: ialquilo, carboxi, carboxialquilo, alcanoilo, alcoxicarhonilo, alcenilo e alcinilo; 3 4 em que os grupos R e R podem ser considerados em conjunto para formarem oxo; ) , . fl A Ç _ 1 em que cada um dos grupas R“, R , R‘, R , 13 14 R e R é independentsmente escolhido de entre alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo, arilo, alcenilo alcenilalquilo, alcinilalquilo, carboxialquilo, R11, R12, hidrogénio, , cicloal- , alcinilo, alcanoilo, alcDXicarbonilo e carboxij em que cada um dos grupos e R® é independentemente escolhido rie entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial-quilo, fluoroalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo, arilo, alcenilalquilo e alcinilalquilo? 51 em que S é escolhido de entre o, Vr1j , Rls I r18 R 1 1 1 c-, • , —— c= C R17 19 and -C=~C-
    sib que cada um dos gru.pos R temente escolhido de entre hidrogén cic1oa1quila1quilo, arilo, araiquilo, 15 _18 19 , R e R io, alquilo, heteroarilo, é independen--· cicloalquilo, a 1 c o x i a 1 q u. i 1 o, hidroKialquilo, a 1 canoilo,, aralcanoílo e aroil· 17 R ê independentemente alquilo, cicloalquilo, xi, aralcoxi, ariloxi, em que cada um dos- grupos e escolhido de entre hidrogénio, hidroKi, cicloalquilalquilo, araiquilo, arilo, alco alcoxialquilo, fluoroalquilo, hidroKialquilo, fluoro, alcoxicat— banilo e alcanoílo; em que m ê um ou. dois; em que η ou p é um número escolhido desde zero até quatro, inclusive; a em que cada um dos q e r é um número independentemente escolhido desde um até cinco, inclusive, com a condição de que soma de q e r é um número desde trfs até seis, inclusive;
    com a condição adicional de que X deve estar ligada 3 4 numa posição escolhida de entre R , R , posição dais do anel, posição tr§s do anel e posição quatro do anel? ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.. 3ã. - caracterizado por se Processo de acordo com a reivindicação 2, preparar um composto em que X representas R I+ C4N / R7 \R8 R 1 ^ em que cada utn dos grupos R , R-*", R R4, Y e é .independentemente escolhido de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenalquilo, fenilo, alcoKi, fenoKi, fenalcoKÍ, alcoxialquilo, halo, haloalquilo e hidroxia.!— quilo; J em que K‘~ e R podem ser considerados em conjunto para formarem oxo; em que cada um dos grupos R5 e Rà é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial-quilo, fluoroalquilo, cicloalquilâiqUii05 alcoxialquilo, fenalquilo e feniloj alquilo. em que cada um dos grupos e R® é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo,
    hi d r ox i a 1 q u. i 1 ο, f 1 uoroa 1qu i1o, cicloalquilalquilo, a 1 c o x i a 1 qu.iIo, fenalquilo, fenilo, alcenilaiquilo e alcinilalquilo? em que m ê um ou dois5 em que n è um número escolhido desde sero até quatro, inclusive?
    com a condição de que 7; 4 escolhida de entre R~, R , posiç anel e posição quatro da anel 5 X deve estar ligado numa posição ão dois do anel, posição trás do ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis 4i. - Processo de acordo com a reivindicação ò, carac- terisado por se preparar um composto em que cada um dos grupos 103 4 R“, R*", R'“, R , V e Z é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, alcoxi, halo e naloalquilo? em que cada um dos grupos R'J e Rs é independen temente escolhido de entre hidrogénio, alquilo e fenilo? 7 S
    em que cada um dos grupos R‘ e R é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, fenalquilo, fenilo a alcenilaiquilo? em que m é um ou dois? em que n è um número escolhido desde sero até dois, inclusive? com a condição de que dois do anel? deve estar ligado na posição 54 ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» 5i» - Processo de acordei com a reivindicação 2, carac-terisado por se preparar um composto de fórmula de estruturas
    R'”\ R Y e Z é independentemente escolhido de entre hidrogénio., hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxi, fenoxi, fenalcoKi, alcoxialquilo, halo, haloalquilo e hidroxial-quiloj em que R~ e R podem ser considerados em conjunto para formarem 0x05
    em que cada um dos grupos R9, R*®, é independentemente escolhido de entre cicloalquilo, hidroxialquilo, fluoroalquila, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilop -A\ r-ΙΞ r-1^ R , R , R e R -.14 hidrogénio, alquilo, cicloalquilalquilo. em que S dentro da porção heterociclo que contém azoto é escolhido de entre \ 1 / N-R 15
    « -15 em que K é escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, fenalquilo, alconial-quilo e hidroKialquilQ? 3 A 17 em que cada ura dos grupos R'~ e R é independentemente escolhido de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxi, fluoroalquilo e flúor? em que m é um ou dois? em que p é um número escolhido desde cera até quatro. inclusive? em que cada um dos q s r é uns número independentemente escolhido desde ura até tris, inclusive, cora a condição de que a soma de q e r é um número desde tr‘ê's até seis, inclusive? com a condição adicional ds que a referida porção heterociclo que contem azoto deve estar ligada numa posição escolhida de entre R'"‘, râ, posição dois do anel, posição trfs do anel e posição quatro do anel? ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» fórmula de estruturas èâ. ~ Processo de acordo com a reivindicação 5, carac-terizado por se preparar um composto de
    independentemente escolhida de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, hen2i1o, fenilo, alcoxi, halo e haloalquilop 9 lft em que cada um dos grupos R e R ' é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquila, fluoraalquila, bensila e fenilo; tnen te fenilo em que cada , , r-, Uía um dos grupos R escolhido de «n*. , . . ntrg hidrogénio, , alcoxx, · ·, ,, , u«k|!.uIo e flúor5 1 A o 1 até é .independente--· hidroxi, alquilo, benzilo. em que m è >»«. , . ou doxsi em que p é ·» ©ro ou um; ou um seu a«l farmaceuticamente aceitável. 7IL - Proree^ a«o de acorda com a reivindicação 6, carac-terizado por se prepA-._ , , i n , um composto em que cada um dos grupos p 1 ps-i. P>·-* γ ’ r. s v ’ e 2 é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, h·,·. , , • * na].o e haloalquilo;
    16 21 sro que cada um dos grupos R até R é independente-mente escolhido de entre hidrogénio,, alquilo, benzilo e fenilojf em que m é dois? i em que p s zero? ou um seu sal íarmacsuticamente aceitável,,
    Sâ. - Processa de acorda com a reivindicação 7, carac™ terizado por se preparar um composto escohido de entres l~(2-bensobicicloC3«2»23nonenil)piperidina; e;íD~ C2~benzobicxcloC3«2«23noneni1)piperidina; e endo-1-(2-ben zob i c icIo C 3»2.2 3nonen i1> piperidina» 9ã« - Processo de acordo com a reivindicação 5, .carac-terizado por se preparar um composto de fórmula de estruturas
    J B? e Z é alqui” em que cada um dos grupos R1, R'% , R4, Y independentemente escolhido de entre hidrogénio, hidroxi, lo, benzilo, fenilo, alcoxi, halo e haloalquilo;
    em escolhida de que cada um dos gs· upos R e é independentemente entre hidrogénio, alquilo, fluoroalquilo, benzilo e fenilo? 15 em que o grupo R é escolhiqa de entre hidrogénio, alquilo, fenilo, benzilo, alcoxialquilc & hidrosíialquilo?
    em que cada um dos grupos R*1* até R25 é independente-mente escolhida de entre hidrogénio, alquila, benzila, fenila, alcoKi e f1uoroa1qui1o? em que m é um ou dais? em que p ê zera ou um? ou. os seus sais farmaceuticamente aceitáveis« 10ã. - Processo de acordo çom a reivindicação 9, caracterizado por se preparar um composto em que cada um dos 12 Γί 4 grupos R , R4”, R'“’, R , Y e Σ é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, halo e haloalquilo? J 15 em que o grupo R é escolhido de entre hidrogénio, alquilo, fenila, benzilo e hidra;·;ielquiia? em que cada um dos grupos R^ até R' ~ é independente-mente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, benzilo e fenilo? em que m é dois; em que p é zero? ou. um seu sal farmaceuticamente aceitável· 59 iiâ. - Processo de acordo coo a reivindicação 10, caracterizado por se preparar um composto escolhido de entres l-{2-ben2abiciclolI3.2.23nanenil )-4-<2-hidro}íietil )-piperazina; e l~(2--faenzobicicloíL3.2»23nonettil )-4—metilpiperazina. Í2ã» - Processa para a preparação de uma composição farmacêutica para utilização no tratamento de um paciente afligida por ou susceptível a uma desordem relacionada com o sistema nervoso central <SNC), particularmente a isquemia cerebral, uma desordem psicótica, uma desordem convulsiva ou a distonia, earacterizado por compreender a mistura de uma quantidade tera-peufcicemente eficaz de um composto activo para o tratamento ou prevenção de uma desordem relacionada com o SNC e um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo um agente de suporte ou di1uente, sendo o referido composto activo escolhido de entre os compostos obtidos de acordo com as reivindicações de 1 até 11. Lisboa, 27 de Março de 1991
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industriei RUA VtCTOR CORDON, 10 -A 3.® 1200 LISBOA
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