SK282359B6

SK282359B6 - Substituovaný 1,2,3,4-tetrahydronaftalénový derivát, farmaceutická formulácia s jeho obsahom, jeho použitie, spôsob jeho prípravy a medziprodukty na jeho prípravu

Info

Publication number: SK282359B6
Application number: SK1188-98A
Authority: SK
Inventors: Stefan Berg; Lennart Florvall; Svante Ross; Seth-Olov Thorberg
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1996-03-22
Filing date: 1997-03-20
Publication date: 2002-01-07
Also published as: US6124283A; TR199801868T2; ATE231847T1; HRP970166A2; SE9601110D0; BR9708093A; US6410530B1; IL145681A0; AU2186597A; DE69718771T2; PL329121A1; IL126070A0; NZ331613A; EP0888319B1; NO311803B1; YU40998A; DE69718771D1; CA2247940A1; CZ301998A3; JP2000506883A

Abstract

Sú opísané nové piperidinyl- alebo piperazinyl- substituované 1,2,3,4-tetrahydronaftalénové deriváty vzorca (I), kde X je N alebo CH; Y je NR2CH2, CH2-NR2, NR2-CO, CO-NR2 alebo NR2SO2; R1 je H, C1-C6alkyl alebo C3-C6cykloalkyl; R2 je H alebo C1-C6alkyl; R3 je C1-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl alebo (CH2)n-aryl, kde aryl je fenyl alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané spomedzi N, O a S a ktorý môže byť mono- alebo disubstituovaný; n je 0 až 4; ako (R)-enantiomér, (S)-enantiomér alebo racemát vo forme voľnej bázy alebo ich farmaceuticky prijateľná soľ alebo hydrát; farmaceutická formulácia obsahujúca tieto deriváty, použitie derivátov na liečbu porúch sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom, spôsob prípravy derivátov a medziprodukty ich na prípravu.ŕ

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka nových zlúčenín, piperidinyl- alebo piperazinyl-substituovaných 1,2,3,4-tetrahydronaftalénových derivátov ako (R)-enantiomérov, (S)-enantiomérov alebo racemátov vo forme voľnej bázy alebo ich farmaceutický prijateľných solí, postupu ich prípravy, farmaceutický prijateľných kompozícií obsahujúcich uvedené terapeuticky aktívne zlúčeniny a použitia uvedených aktívnych zlúčenín v terapii.

Cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť zlúčeniny na terapeutické použitie, najmä zlúčeniny so selektívnym účinkom na podskupinu 5-hydroxytryptamínových receptorov označovaných ako 5-HTm receptory u cicavcov vrátane človeka.

Cieľom predloženého vynálezu je tiež poskytnúť zlúčeniny s terapeutickým účinkom po orálnom podaní.

Doterajší stav techniky

Rôzne triedy piperazinyl substituovaných benzanilidových derivátov ako 5-HT_1D antagonistov sú uvedené medzi iným v EP 533266, EP 533267, EP 533268, GB 2273930 a WO 95/11243.

WO 94/13956 uvádza mimoriadne širokú triedu premostených benzozlúčenín s para substituovaným piperidinylovým alebo piperazinylovým radikálom na aromatickom kruhu, pričom o uvedených triedach zlúčenín sa uvádza, že sa viažu na 5-HTi_A receptor.

WO 94/21619 uvádza plne aromatický systém naftalénového kruhu, ktorý môže byť substituovaný pipcridinylovou alebo piperazinylovou skupinou, pričom uvedené zlúčeniny majú byť potentnými serotoninovými (5HT,) agonistami a antagonistami.

EP 402923 uvádza 2-aminoalkyl alebo alkylénaromatickým kruhom substituované 1,2,3,4-tetrahydronaftalénové deriváty s ďalším dusíkovým substituentom v polohe 5 tetralínového kruhu, pričom uvedené zlúčeniny majú pôsobenie dopamínových agonistov.

Pozadie vynálezu

Zdá sa, že rôzne poruchy centrálnej nervovej sústavy, ako depresia, anxieta, atď., zahŕňajú narušenie neurotransmitrového noradrenalínu (NA) a 5-hydroxytryptamínu (5-HT), pričom tento je tiež známy ako serotonín. Predpokladá sa, že lieky najčastejšie používané na liečenie depresie pôsobia zlepšením neurotransmisie jedného alebo oboch týchto fyziologických agonistov. Zdá sa, že zlepšenie 5-HT neurotransmisie predovšetkým ovplyvňuje deprimovanú náladu a anxietu, zatiaľ čo zlepšenie noradrenalínovej neurotransmisie postihuje retardačné symptómy objavujúce sa u deprimovaných pacientov. Vynález sa týka zlúčenín, ktoré majú účinok na 5-HT neurotransmisiu.

Predpokladá sa, že aktivita serotonínu, alebo 5-HT, sa zúčastňuje na mnohých rôznych typoch psychiatrických porúch. Napríklad sa predpokladá, že zvýšenie aktivity 5-HT je spojené s anxietou, zatiaľ čo zníženie uvoľňovania 5-HT sa spája s depresiou. Účasť serotonínu sa naznačuje v takých rozličných stavoch ako napríklad poruchy jedenia, gastrointestinálne poruchy, kardiovaskulárna regulácia a sexuálne správanie.

Receptory 5-HT

Rôzne účinky 5-HT môžu súvisieť so skutočnosťou, že serotonergické neuróny stimulujú sekréciu niekoľkých hormónov, napr. kortizolu, prolaktínu, β-endorfmu, vazop resínu a iných. Zdá sa, že vylučovanie každého z týchto iných hormónov je regulované špecificky niekoľkými rôznymi 5-HT (serotoninovými) receptorovými subtypmi. S pomocou techník molekulovej biológie boli doposiaľ tieto receptory klasifikované ako 5-HT_b 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-ht₅, 5-ht_Ď a 5-ht₇, pričom 5-HT1 receptor je ďalej rozdelený na subtypy 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1Ľb 5-HT_1E a 5-HT_1F. Každý receptora vý subtyp sa zúčastňuje na inej serotonínovej funkcii a má iné vlastnosti.

Regulácia 5-HT transmisie

Uvoľňovanie 5-HT na nervových zakončeniach je regulované spätnou väzbou dvoma rôznymi subtypmi 5-HT receptorov. Inhibičné 5-HT_)A autoreceptory sa nachádzajú na telách buniek v raphé nuclei, ktoré pri stimulácii 5-HT znižujú propagáciu impulzu v 5-HT neurónoch a tým znižujú uvoľňovanie 5-HT na nervových zakončeniach. Ďalší subtyp inhibičných 5-HT receptorov sa nachádza na 5-HT nervových zakončeniach, 5-HTi_D receptoroch (u hlodavcov 5-HT_1B receptoroch), ktoré regulujú synaptickú koncentráciu 5-HT kontrolovaním množstva 5-HT, ktoré sa uvoľňuje. Antagonista týchto autoreceptorov zakončení týmto zvyšuje množstvo 5-HT uvoľňovaného nervovými impulzmi, ako sa ukázalo v in vitro i v in vivo experimentoch.

Použitie antagonistu autoreceptora terminálového 5-HT_1D podľa toho zvýši synaptickú koncentráciu 5-HT a zvýši transmisiu v 5-HT systéme. Antagonista by takto vyvolával antidepresívny efekt, čo by ho robilo užitočným ako liek na depresiu.

Existujú aj iné lokalizácie 5-HT_1D receptorového subtypu. Zdá sa, že veľká časť týchto receptorov sa nachádza na nervových zakončeniach iných neurónových systémov (takzvaných heteroreceptoroch). Keďže 5-HT|_D receptor sprostredkuje inhibičné odozvy, antagonista tohto receptorového subtypu by mohol tiež zvyšovať uvoľňovanie iných neurotransmitrov ako 5-HT.

Zlúčeniny s 5-HT_1D aktivitou možno podľa známych a uznávaných farmakologických testov rozdeliť na plných agonistov, čiastočných agonistov a antagonistov.

Podstata vynálezu

Primárnym cieľom predloženého vynálezu je poskytnutie zlúčenín so selektívnym účinkom na 5-HT_1D receptor, výhodne s antagonistickými vlastnosťami, ako aj s dobrou biologickou dostupnosťou. Skúmal sa účinok na iné receptory vybrané napríklad z 5-HT_1A, 5-HT_2A, D_b D_2A, D₃, a] a a₂.

Podľa toho predložený vynález uvádza substituovaný 1,2,3,4-tetrahydro-naftalénový derivát vzorca (I)

kde

X je N alebo CH;

Y je NR²CH2, CH2-NR², NR²-CO, CO-NR² alebo NR²SO2;

R¹ je H, C_rC₆alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl;

R² je H alebo C_rC₆alkyl;

R³ je Ci-C₆alkyl, C₃-C₆cykloalkyl alebo (CH₂)_n-aryl, kde aryl je fenyl alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané spomedzi N, O a S a

SK 282359 Β6 ktorý môže byť mono- alebo disubstituovaný s R⁴ a/alebo R⁵;

R⁴ je H, C,-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, halogén, CN, CF3, OH, CrC6alkoxy, NR^SR⁷, OCF3, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR⁶R⁷, fenyl, fenyl-C_rC₆alkyl, fenoxy, C_rC₆alkylfenyl, C|-C₆alkyl-heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy alebo substituované heteroatómy vybrané spomedzi N, O, S, SO a SO₂, voliteľne substituovaný heterocyklický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy alebo substituované heteroatómy vybrané spomedzi N, O, S, SO a SO₂, kde voliteľne substituenty sú vybrané spomedzi nasledujúcich: C|-C₆alkyl, C₃-C₆cykloalkyl a fenyl-C|-C₆alkyl; alebo COR⁸;

R⁵ je H, OH, CF₃, OCF₃, halogén, C|-C₆alkyl alebo C_rC₆alkoxy;

R^e je H, C_rC₆alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl;

R⁷ je H, Ci-C₆alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl;

R⁸ je C,-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, CF3, NR⁶R⁷, fenyl alebo heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy alebo substituované heteroatómy vybrané z N, O, S, SO a SO2;

nje 0 až 4;

ako (R)-enantiomér, (S)-enantiomér alebo racemát vo forme voľnej bázy alebo ich farmaceutický prijateľná soľ alebo hydrát, ktorý má vysoký selektívny účinok na 5-HT_1Dreceptor a tiež vykazuje dostatočnú biologickú dostupnosť po orálnom podaní.

V tomto kontexte C_rC₆alkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený. C|-C₆alkyl môže byť metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, neopentyl, n-hexyl alebo i-hexyl.

V tomto kontexte C_rC₆alkoxyl môže byť lineárny alebo rozvetvený. C_rC₆alkoxy môže byť metoxy, etoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, i-pentyloxy, t-pentyloxy, neopentyloxy, n-hexyloxy alebo i-hexyloxy.

V tomto kontexte C₃-C₆cykloalkyl môže byť cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl, výhodne cyklohexyl.

V tomto kontexte halogén môže byť fluór, chlór, bróm alebo jód.

V tomto kontexte heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané spomedzi N, O a S je výhodne 5- alebo 6-členný heteroaromatický kruh a môže ísť o furyl, imidazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrolyl, tiazolyl alebo tienyl. Heteroaromatický kruh môže byť buď substituovaný alebo nesubstituovaný.

V tomto kontexte heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy alebo substituované heteroatómy vybrané z N, O, S, SO a SO₂ môže voliteľne obsahovať karbonylovú funkciu a ide výhodne o 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh a môže to byť imidazolidinyl, imidazolinyl, morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, piperidonyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, tetrahydropyranyl, tiomorfolinyl, výhodne piperidino, 1-piperazinyl, morfolino, tiomorfolino a 4-piperidon-l-yl.

Výhodné uskutočnenie vynálezu sa týka zlúčenín vzorca (I), kde piperidinyl alebo piperazinyl je v polohe 5. Najvýhodnejšie uskutočnenie vynálezu sa týka zlúčenín vzorca (I), kde piperidinyl alebo piperazinyl je v polohe 8. Ďalšia možnosť je, že piperidinyl alebo piperazinyl je v polohe 6 alebo 7.

Ďalšie výhodné uskutočnenie vynálezu sa týka zlúčenín vzorca (I), kde Y je NHCO alebo CONH, teda amidov. Spomedzi týchto zlúčenín sú výhodné tie, kde R³ je nesubstituovaný fenyl alebo mono- alebo disubstituovaný fenyl a najmä orto-, metá- alebo parasubstituovaný fenyl, a najmä tie, kde substituent R⁴ je fenyl, fenyl-Ci-C6alkyl, cyklohexyl, piperidino, 1-piperazinyl, morfolino, CF3, 4-piperidonl-yl, n-butoxy alebo COR⁸, kde R⁸ je fenyl, cyklohexyl, 4-piperidon-l-yl, 1-piperazinyl, morfolino, CF3, piperidino alebo NR⁶R⁷.

Medzi príklady na vhodné kombinácie substituentov patria:

X je N, Y je CONR², R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² je H, R³ je (CH2)₂-fenyl, R⁴ je piperidinyl, R⁵ je H;

X je N, Y je NR²CO, R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7> R² je H, R³ je (CH2)₂-fenyl, R⁴ je fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ je H;

X jc N, Y je NR²CO, R¹ je H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇, R² je H, R³ je fenyl, R⁴ je piperidinyl, R⁵ je H;

X je CH, Y je CONR², R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²je H, R³ je (CH2)₂-fenyl, R⁴ je fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ je H;

X je CH, Y je NR²CO, R¹ je H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇, R²je H, R³ je fenyl, R⁴ je piperidinyl, R⁵ je H;

X je N, Y je NR²CO, R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² je H, R³ je (CH2)₂-fenyl;

X je CH, Y je CONR², R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²je H, R³ je (CH2)₂-fenyl;

X je N, Y je NR²CO, R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² je H, R³ je CH2-fenyl, R⁴ je fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ je H;

X je CH, Y je NR²CO, R¹ je H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇, R²je H, R³ je fenyl, R⁴ je morfolinyl, R⁵ je H;

X je CH, Y je CONR², R¹ je H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇, R²je H, R³ je fenyl, R⁴ je morfolinyl, R⁵ je H;

X je CH, Y je CONR², R¹ je H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇, R²je H, R³ je fenyl, R⁴ je piperidinyl, R⁵ je H;

X je N, Y je CONR , R¹ je H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇, R² je H, R³ je CHj-fenyl, R⁴ je morfolinyl, R⁵ je H;

X je N, Y je NR²CO, R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² je H, R³ je CH2-fenyl, R⁴ je morfolinyl, R⁵ je H;

X je CH, Y je NR²CO, R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²je H, R³ je (CH2)₂-fenyl, R⁴ je piperidinyl, R⁵ je H;

X je CH, Y je CONR², R¹ je H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇₎ R²je H, R³ je fenyl;

X je N, Y je CONR², R¹ je H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇, R² je H, R³ je fenyl, R⁴ je morfolinyl, R⁵ je H;

X je N, Y je CONR², R¹ je H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇, R² je H, R³ je fenyl, R⁴ je piperidinyl, R⁵ je H;

X je CH, Y je NR²CO, R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²je H, R³ je (CH2)-fenyl;

X je CH, Y je NR²CO, R¹ je H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇₎ R²je H, R³ je fenyl, R⁴ je fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ je H;

X je N, Y je CONR², R* je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² je H, R³ je (CH2)₂-fenyl;

X je N, Y je CONR², R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² je H, R³ je CH2-fenyl, R⁴ je piperidinyl, R⁵ je H;

X je N, Y je NR²CO, R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² je H, R³ je (CH2)₂-fenyl, R⁴ je piperidinyl, R⁵ je H;

X je N, Y je CONR², R¹ je H, CH_3> C₂H₅ alebo C₃H₇, R² je H, R³ je fenyl, R⁴ je fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R³ je H;

X je N, Y je NR²CO, R¹ je H, CH₃₎ C₂H₃ alebo C₃H₇, R² je H, R³ je fenyl, R⁴ je morfolinyl, R⁵ je H;

X je CH, Y je CONR², R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²je H, R³ je CH2 -fenyl, R⁴ je piperidinyl, R⁵ je H;

X je N, Y je CONR², R* je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² je H,R³jeCH2 -fenyl;

X je N, Y je CONR², R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² je H, R³ je (CH2)₂-fenyl, R⁴ je morfolinyl, R³ je H;

X je N, Y je CONR², R¹ je H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇, R² je

H, R³ je fenyl, R⁴ je COR⁸, R⁸ je morfolinyl;

X je CH, Y je NR²CO, R¹ je H, CH3, C2H3 alebo C3H7, R²je H, R³ je CH2-fenyl, R⁴ je fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ je H;

X je CH, Y je NR²CO, R¹ je H, CH3, C2H3 alebo C3H7, R²je H, R³ je (CH2)₂-fenyl, R⁴ je morfolinyl, R⁵ je H;

X je N, Y je CONR², R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² je H, R³ je (CH2)₂-fenyl, R⁴ je fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ je H;

X je N, Y je NR²CO, R¹ je H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇, R² je H, R³ je fenyl, R⁴ je fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ je H;

X je CH, Y je NR²CO, R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²je H, R³ je CH2-fenyl, R⁴ je piperidinyl, R⁵ je H;

X je CH, Y je NR²CO, R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²je H, R³ je CH2-fenyl, R⁴ je COR⁵, R⁵ jc NR⁶R⁷, R⁶R⁷CH3, C²H5 alebo C₃H₇;

X je CH, Y je CONR², R¹ je H, CH₃, C₂H₃ alebo C₃H₇, R²je H, R³ je fenyl, R⁴ je fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵je H;

X je CH, Y je CONR², R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²je H, R⁵ je (CH2)₂-fenyl, R⁴ je morfolinyl, R⁵ je H;

X je CH, Y je NR²CO, R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²je H, R³ je (CH2)₂-fenyl;

X je CH, Y je NR²CO, R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²je H, R³ je (CH2)₂-fenyl, R⁴ je fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ je H;

X je CH, Y je NR²CO, R¹ je H, CH3> C2H5 alebo C3H7, R²je H, R³ je CH2-fenyl, R⁴ je morfolinyl, R⁵ je H;

X je N, Y je NR²CO, R¹ je H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇₎ R² je H, R³ je fenyl, R⁴ je COR⁵, R⁵ je morfolinyl;

X je CH, Y je CONR², R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²je H, R³je(CH2)₂-fenyl;

X je CH, Y je CONR², R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²je H, R³ je (CH2)₂ -fenyl, R⁴ je fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ je H;

X je CH, Y je CONR², R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²je H, R³ je CH2-fenyl, R⁴ je morfolinyl, R⁵ je H;

X je CH, Y je NR²CO, R¹ je H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇, R²je H, R³ je fenyl;

X je N, Y je NR²CO, R¹ je H, CH₃, C₂H₃ alebo C₃H₇, R² je H, R³ je fenyl;

X je N, Y je NR²CO, R¹ je H, CH3, C2H3 alebo C3H7, R² je H, R³ je CH2-fenyl, R⁴ je piperidinyl, R⁵ je H;

X je N, Y je CONR², R¹ je H, CH3, C2H3 alebo C3H7, R² je H, R³ je CH2-fenyl, R⁴ je fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ je H;

X je CH, Y je CONR², R¹ je H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²je H, R³ je (CH2)₂ -fenyl, R⁴ je piperidinyl, R⁵ je H;

X je N, Y je NR²CO, R¹ je H, CH3, C2H3 alebo C3H7, R² je H, R³ je (CH2)₂ -fenyl, R⁴ je morfolinyl, R⁵ je H;

X je N, Y je CONR², R¹ je H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇, R² je H, R³ je fenyl, R⁴ je COR⁵, R⁵ je cyklohexyl;

X je N, Y je CONR², R¹ je H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇₎ R² je H, R³ je fenyl;

X je N, Y je NR²CO, R¹ je H, CH3, C2H3 alebo C3H7, R² je H, R³ je CH2-fenyl.

Výhodnými zlúčeninami sú: (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(trifluóracetyl)benzamid, (R)-N-[8-(l-Metylpiperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-morfolinobenzamid, (R) -N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-piperidinobenzamid, (S) -N-[8-(4-Metylpiperazin-l -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-N,N-dietylaminobenzamid, (R)-N-[8-(4-Propylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-(8-(4-Metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-etylbenzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinokarbonylbenzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-butoxybenzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-( 1 H-pyrol-1 -yl)benzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-3 -metyl-4-morfolmobenzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(4-etylfenyl)benzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluórmetylbenzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(N,N-dipropylaminosulfonyl)benzamid, (R)-N-[8-(4-Etylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[8-(l -Metylpiperidin-4-yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-4-trifluórmetylbenzamid, (R)-N-[8-(l-Metylpiperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-4-butoxybenzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-4-cyclohexylbenzamid, (R)-N-(8-(Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-4-(4-piperidon-1 -yljbenzamid, (R)-N 8-(Piperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-morfolinobenzamid,

N-(4-Morfolinokarbonylfenyl)-8-[4-(metylpiperazin-l-yl)]-1,2,3,4-tetrahy dronaftalén-2-karboxamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-(4-morfolmometyl)benzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)benzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-morfolinokarbonylbenzamid alebo (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-tiomorfolinobenzamid.

Do ďalšej skupiny výhodných zlúčenín patrí: (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-2-metylbenzamid (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-kyanobenzamid (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-fluórbenzamid (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(4-hydroxyfenyl)benzamid (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-3 -fenoxybenzamid

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú vo forme racemátu alebo (R)- alebo (S)- enantioméru vo forme voľnej bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu. Výhodné sú zlúčeniny vo forme (R)-enantioméru.

Na vytvorenie netoxických, farmaceutický prijateľných adičných solí derivátov podľa vynálezu možno použiť organické i anorganické kyseliny. Na ilustráciu, medzi tieto kyseliny patrí kyselina sírová, dusičná, fosforečná, šťaveľová, chlorovodíková, mravčia, bromovodíková, citrónová, octová, mliečna, vínna, dibenzoylvínna, diacetylvinna, palmitová, etándisulfónová, sulfámová, jantárová, propiónová, glykolová, jablčná, glukónová, pyruvová, fenyloctová, 4-aminobenzoová, antranilová, salicylová, 4-aminosalicylová, 4-hydroxybenzoová, 3,4-dihydroxybenzoová, 3,54

-dihydroxybenzoová, 3-hydroxy-2-naftoová, nikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, sulfanilová, naftalénsulfónová, askorbová, cyklohexylsulfámová, fumárová, maleínová a benzoová. Tieto soli sa ľahko pripravujú spôsobmi známymi v danej oblasti techniky.

Farmaceutické formulácie

Predložený vynález ďalej uvádza farmaceutickú formuláciu obsahujúcu ako aktívnu zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) ako enantioméru alebo racemátu vo forme voľnej bázy alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli alebo hydrátu voliteľne v spojení s riedidlami, vehikulami alebo inertnými nosičmi.

Podľa predloženého vynálezu zlúčenina podľa vynálezu sa bude bežne podávať orálne, rektálne alebo injekciou, vo forme farmaceutických formulácií obsahujúcich aktívnu zložku buď ako voľnú bázu alebo ako farmaceutický prijateľnú netoxickú kyselinovú adičnú soľ, napr. hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, fosfát, sulfát, sulfamát, citrát, tartarát, oxalát a podobne, vo farmaceutický prijateľnej liekovej forme. Lieková forma môže byť tuhý, polotuhý alebo kvapalný prípravok. Aktívna zložka bude obyčajne predstavovať medzi 0,1 až 99 % hmotnostných prípravku, špecifickejšie medzi 0,5 a 20 % hmotnostných určené na injekciu a medzi 0,2 a 50 % hmotnostnými v prípravkoch na orálne podávanie.

Pri príprave farmaceutických formulácií obsahujúcich zlúčeninu podľa vynálezu ako liekovej formy na orálne použitie možno miešať vybranú zlúčeninu s tuhým vehikulom, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby ako zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, celulózové deriváty, spojivá ako želatína alebo polyvinylpyrolidón, alebo s mazivom ako stearan horečnatý, stearan vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafín a podobne, a potom lisovať do tabliet. Ak sú potrebné poťahované tablety, jadrá pripravené podľa uvedeného opisu možno potiahnuť koncentrovaným cukrovým roztokom, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, talkum, oxid titaničitý a podobne. Tableta môže byť alternatívne potiahnutá polymérom známym odborníkom z danej oblasti rozpusteným v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo zmesi organických rozpúšťadiel. Do týchto povlakov možno pridať farbivá, aby sa ľahko rozlišovalo medzi tabletami obsahujúcimi rôzne aktívne látky alebo rôzne množstvá aktívnej zlúčeniny.

Pri príprave mäkkých želatínových kapsúl možno aktívnu látku zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsuly môžu obsahovať granuly aktívnej látky s použitím ktoréhokoľvek z uvedených vehikúl pre tablety, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby (napríklad zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín), celulózové deriváty alebo želatína. Kvapalné alebo polotuhé formy lieku možno plniť do tvrdých želatínových kapsúl.

Liekovými formami na rektálnu aplikáciu môžu byť roztoky alebo suspenzie, alebo ich možno pripraviť vo forme supozitórií obsahujúcich aktívnu látku v zmesi s neutrálnou mastnou bázou alebo vo forme želatínových rektálnych kapsúl obsahujúcich aktívnu látku v zmesi s rastlinným olejom alebo parafínovým olejom. Kvapalné prípravky na orálne použitie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztoky obsahujúce od asi 0,1 % do asi 20 % hmotnostných aktívnej látky tu opísanej, pričom zvyšok je cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propyléngylkolu. Také kvapalné prípravky môžu voliteľne obsahovať farbivá, príchute, sacharín a karboxymetylcelulózu ako zahusťovadlo alebo iné vehikulá známe odborníkom z danej oblasti.

Roztoky na parenterálne použitie injekciou možno pripraviť vo vodnom roztoku vo vode rozpustnej farmaceutický prijateľnej soli aktívnej látky, výhodne v koncentrácii od asi 0,1 % do asi 10% hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizátory a/alebo tlmiace činidlá a možno ich výhodne poskytovať v rôznych liekových ampulkách.

Vhodné denné dávky zlúčeniny podľa vynálezu v terapeutickej liečbe ľudí sú asi 0,01 - 100 mg/kg telesnej váhy na perorálne podávanie a 0,001 - 100 mg/kg telesnej váhy na parenterálne podávanie.

Lekárske a farmaceutické použitie

Predložený vynález ďalej uvádza použitie zlúčenín vzorca (I) v terapii ako 5-HTi_D antagonistov, čiastočných agonistov alebo plných agonistov, výhodne ako antagonistov, a použitie na liečenie5-hydroxytryptamínom sprostredkovaných porúch. Medzi príklady na také poruchy patria poruchy v CNS, ako sú napríklad poruchy nálady (depresia, vážne depresívne epizódy, trudnomyseľnosť, sezónna depresia, depresívne fázy bipolámej poruchy), anxietné poruchy (obsesívna kompulzívna porucha, panická porucha s agorafóbiou a bez nej, sociálna fóbia, špecifická fóbia, generalizovaná anxietná porucha, posttraumatický stresový syndróm), poruchy osobnosti (porucha kontroly impulzov, trichotilománia), obezita, anorexia, bulímia, premenštruačný syndróm, sexuálne poruchy, alkoholizmus, závislosť na tabaku, autizmus, poruchy pozornosti, hyperaktivita, migréna, poruchy pamäti (narušenie pamäti spojené s vekom, presenilná a senilná demencia), patologická agresia, schizofrénia, endokrinné poruchy (napr. hyperprolaktinémia), mŕtvica, dyskinézia, Parkinsonova choroba, termoregulačné poruchy, bolesť a hypertenzia. Medzi ďalšie príklady na 5-hydroxytryptamínom sprostredkované poruchy patrí urinárna inkontinencia, vazospazmus a kontrola rastu nádorov (napr. pľúcneho karcinómu).

Spôsoby prípravy

Predložený vynález sa týka aj postupov na prípravu zlúčenín vzorca (I). V celom nasledujúcom opise takých postupov sa chápe, že tam, kde je to vhodné, sa budú pridávať a potom odstraňovať vhodné chrániace skupiny z rôznych reaktantov a intermediátov spôsobom známym odborníkom z oblasti organickej syntézy. Konvenčné postupy na použitie takých ochranných skupín ako aj príklady vhodných ochranných skupín sú uvedené napríklad v “Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, WileyInterscience, New York, 1991.

Nižšie opísané metódy na substitúciu v polohe 8 sú vhodné aj na substitúciu v polohe 5.

Spôsoby prípravy intermediátov

1.

i) Benzyláciu zlúčeniny vzorca (II), buď ako racemátu alebo ako enantioméru, gx.

OCH, [II) s cieľom získať zlúčeninu (III) možno uskutočniť reakciou s vhodným benzylačným činidlom, napríklad benzylhalogenidom, ako je napríklad benzylbromid alebo benzylchlorid, alebo aktivovaným alkoholom, ako je napríklad ben zylmezylát alebo benzyltozylát. Reakciu možno uskutočniť pomocou soli alebo bázy zlúčeniny (II) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad Ν,Ν-dimetylformamide, acetóne alebo acetonitrile s vhodnou bázou, napríklad NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃ alebo trialkylamínom, ako je napríklad trietylamín, pri teplote v rozmedzí +20 °C až +150 °C. Prítomnosť vhodného katalyzátora, napríklad jodidu draselného alebo jodidu sodného, môže zvýšiť rýchlosť reakcie. Dusík v zlúčenine vzorca (II) možno tiež chrániť redukčnou alkyláciou arylaldehydom v prítomnosti redukčného činidla, napríklad nátrium kyanobórhydridu, nátrium bórhydridu alebo katalytický s H₂ a vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, platinu, ródium alebo nikel vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofúráne, dioxáne, metanole alebo etanole. Donor protónov, napríklad kyselinu p-toluénsulfónovú, možno použiť na katalyzovanie vzniku imínu/enamínu a úprava pH na mierne kyslé vhodnou kyselinou, napríklad kyselinou octovou, môže urýchliť reakciu, ktorou sa získa zlúčenina vzorca (III).

ii) Demetyláciu zlúčeniny vzorca (III)

OCH, (in) s cieľom získať zlúčeninu vzorca (IV) možno uskutočniť reakciou zlúčeniny s kyslým činidlom, napríklad vodným HBr, Hl, HBr/CH₃COOH, BBr₃, A1C1₃, pyridín-HCl, alebo s bázickým nukleofilným činidlom, ako je napríklad CH₃C₆H₄S’ alebo C₂H₃S' vo vhodnom rozpúšťadle. Vhodným rozpúšťadlom môže byť dichlórmetán alebo chloroform a reakcia môže prebiehať medzi -78 °C a +60 °C.

iii) Konverziu zlúčeniny vzorca (IV) na zlúčeninu vzorca

(iv) (V) možno uskutočniť reakciou so zlúčeninou vzorca

(VI) kde X predstavuje odchádzajúcu skupinu, napríklad halogén, ktorým môže byť chlór, bróm alebo jód alebo alkánalebo arénsulfonyloxy skupina, napríklad p-toluénsulfonyloxy skupina aR* a R’ sú vodík alebo nižšie alkylové skupiny, napríklad metyl. Postup možno uskutočniť so soľou zlúčeniny vzorca (IV) získanou reakciou s bázou, napríklad K₂CO₃, Na₂CO₃, KOH, NaOH, BuLi alebo NaH. Reakciu možno uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad aprotickom rozpúšťadle, ktorým môže byť dioxán, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofurán, toluén, benzén alebo petroléter, a reakcia môže prebiehať medzi +20 °C a +150 °C.

iv) Prešmyk zlúčeniny vzorca (V) na zlúčeninu vzorca (VII)

možno uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad N,N-dimetylformamid, dioxán, 1,1,3,3-tetrametylmočovina, tetrahydrofurán alebo hexametylfosfotriamid s vhodnou bázou, napríklad K₂CO₃, KOH, tercbutoxid draselný alebo NaH pri teplote v rozmedzí +20 °C až +150 °C.

Prítomnosť pomocného rozpúšťadla ako 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyridónu alebo hexametylfosfotriamidu vo vhodnej koncentrácii v rozpúšťadle môže zvýšiť rýchlosť reakcie.

v) Hydrolýzu zlúčeniny vzorca (VII) na zlúčeninu vzorca (VIII) možno vykonať za kyslých podmienok pomocou kyselín ako napríklad H₂SO₄, HC1 alebo HBr vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad H₂O, etanol, metanol alebo ich zmesi, a k reakcii môže dôjsť medzi +20 °C a +100 °C.

vi) Konverziu zlúčeniny vzorca (VIII) na zlúčeninu vzorca (ix)

možno uskutočniť

a) reakciou so zlúčeninou vzorca (X)

m kde R¹ je C_rC₆alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl. Proces možno uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad aprotickom/bezvodom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo Ν,Ν-dimetylformamid v prítomnosti kondenzačného činidla, napr. Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu, a reakcia môže prebehnúť medzi +20 °C a +130 °C. Po reakcii nasleduje redukcia imidu vhodným redukovadlom, napr. LiAlH₄ vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dietyléteri alebo tetrahydrofúráne, pri teplote medzi +20 °C a refluxom, alebo

b) reakciou so zlúčeninou vzorca (XI)

M.

kde X predstavuje odchádzajúcu skupinu, napr. halogén ako je chlór alebo bróm, alebo alkán- alebo arénsulfonyloxy skupinu, ako je p-toluénsulfonyloxy skupina a R¹ je C_r-C₆-alkyl alebo C₃-C6cykloalkyl. Postup možno uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napr. etanol, butanol, Ν,Ν-dimetylformamid, acetonitril alebo zmes vody a acetonitrilu s vhodnou bázou, napríklad K₂CO₃, NaHCO₃ alebo KOH, a reakcia môže prebehnúť medzi +20 °C a+150 °C.

Alternatívne možno zlúčeninu vzorca (IX) pripraviť nasledovne:

vii) Benzyláciou zlúčeniny vzorca (XV), buď ako racemátu alebo ako enantioméru

(XV) kde R^c predstavuje halogén, napr. bróm, jód alebo trifluórmetylsulfonyloxy skupinu, čím sa získa zlúčenina vzorca

SK 282359 Β6 (XVI) reakciou s vhodným benzylačným činidlom, napr. benzylhalogenidom, ako je benzylbromid alebo benzylchlorid, alebo aktivovaným alkoholom, napr. benzylmezylát alebo benzyltozylát. Reakciu možno uskutočniť pomocou soli alebo bázy zlúčeniny (XV) vo vhodnom rozpúšťadle, napr. Ν,Ν-dimetylformamide, acetóne alebo acetonitrile, s vhodnou bázou, napr. NaOH, NaHCO₃ alebo trialkylamín, napr. trietylamín, pri teplote v rozmedzí +20 °C až +150 °C. Prítomnosť vhodného katalyzátora, napr. jodidu alkalického kovu, napr. jodidu draselného alebo jodidu sodného, môže zvýšiť rýchlosť reakcie.

Dusík v zlúčenine (XV) možno tiež chrániť redukčnou alkyláciou arylaldehydom v prítomnosti redukčného činidla, napríklad nátrium kyanobórhydridu, nátrium bórhydridu alebo katalytický s H₂ a vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, platinu, ródium alebo nikel vo vhodnom rozpúšťadle, napr. tetrahydroíúrán, dioxán, metanol alebo etanol. Možno použiť aj donor protónov, napr. kyselinu p-toluénsulfónovú, na katalýzu tvorby imínu/enamínu a úprava pH na mierne kyslé vhodnou kyselinou, napr. kyselinou octovou, môže urýchliť reakciu, ktorou sa získa zlúčenina (XVI).

(XVI) (IX) ii) Konverziu zlúčeniny vzorca (XVI) na zlúčeninu vzorca (IX), kde R¹ je C_rC₆alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl, možno uskutočniť reakciou so zlúčeninou vzorca (XVII).

H

(XVII)

Postup možno uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napr. aprotickom rozpúšťadle ako benzén, toluén, dioxán, tetrahydroíúrán alebo Ν,Ν-dimetylformamid, s vhodnou bázou, napr. tercbutoxid sodný alebo litium bis(trimetylsilyl)amid v prítomnosti vhodného paládiového katalyzátora, napríklad PdX₂, L,Pd(0) alebo L₂PdX₂, kde X predstavuje halogén, napríklad chlór alebo bróm, a L predstavuje vhodný ligand, napríklad trifenylfosfín, tri-o-tolylfosfm, trifurylfosfín, trifenylarzin alebo dibenzylidénacetón a s prídavkom (alebo bez) ligandu Ľ, napr. trifenylfosfín, tri-otolylfosfm, trifurylfosfín, 2,2’-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftalén (buď ako racemát alebo ako enantiomér) alebo trifenylarzin, a reakcia môže prebehnúť pri teplote medzi +20 “C a +150 °C, čím sa získa zlúčenina vzorca (IX).

Zlúčeninu vzorca (IX) možno tiež pripraviť:

ix) Alkyláciou zlúčeniny vzorca (XIII), kde R¹ je vodík, vhodným alkylačným činidlom, napr. R’-L, kde L je vhodná odchádzajúca skupina, napr. halogén ako chlór, bróm alebo jód, alebo alkán- alebo arénsulfonyloxy skupina, napr. p-toluénsulfonyloxy skupina, a R¹ je CpC^alkyl. Reakciu možno uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napr. N,N-dimetylformamide, acetóne, acetonitrile alebo tetrahydrofuráne s vhodnou bázou, napríklad K₂CO₃, NaHCO₃, NaOH alebo trialkylamínom, napr. trietylamínom. Reakcia môže prebehnúť pri teplote medzi +20 °C a +120 °C.

Alternatívne,

x) konverziu zlúčeniny vzorca (XIII), kde R¹ je vodík, na zlúčeninu vzorca (IX) možno vykonať redukčnou alkyláciou zlúčeninou R'-CHO, kde R¹ je vodík alebo C_rC₅ al kyl, alebo C₃-C₆cyklickým ketónom, v prítomnosti redukčného činidla, napríklad nátrium kyanobórhydridu, nátrium bórhydridu alebo katalytický s H₂ a vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, platinu, ródium alebo nikel vo vhodnom rozpúšťadle, napr. tetrahydrofuráne, dioxáne, metanole alebo etanole. Donor protónov, napríklad kyselinu p-toluénsulfónovú, možno použiť na katalyzovanie vzniku imínu/enamínu a úprava pH na mierne kyslé vhodnou kyselinou, napríklad kyselinou octovou, môže urýchliť reakciu, ktorou sa získa zlúčenina (IX).

xi) V prípade, kedy R¹ je metyl, konverziu zlúčeniny vzorca (XIII) na zlúčeninu vzorca (IX) možno uskutočniť pomocou

a) konverzie zlúčeniny vzorca (XIII) na zlúčeninu vzorca (XLVI), kde R^e je C_rC₆alkyl, s činidlom ako alkyl chlórmravčan, napr. etylchlórmravčan v rozpúšťadle ako dichlórmetán, chloroform, dioxán alebo dietyléter, s vhodnou bázou ako K₂CO₃, NaHCO₃, NaOH alebo trialkylamín, napr. trietylamín, pri reakčnej teplote medzi -20 °C a +60 °C, po ktorej nasleduje

b) redukcia zlúčeniny vzorca (XLVI) na zlúčeninu vzorca (IX) vhodným redukčným činidlom, napr. lítiumalumíniumhydridom, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dietyléteri alebo tetrahydrofuráne, pri teplote medzi +20 °C a refluxom.

xii) Konverziu zlúčeniny vzorca (IX) na zlúčeninu vzorca (ΧΠ)

(Ml) kde R¹ je Ci-C₆alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl, možno uskutočniť

a) hydrogenáciou pomocou katalyzátora obsahujúceho paládium, platinu, ródium alebo nikel vo vhodnom rozpúšťadle, napr. kyseline octovej alebo etanole, a pri reakčnej teplote medzi +20 °C a+120 °C, alebo

b) debenzyláciou vo vhodnom rozpúšťadle, napr. metanole, v prítomnosti mravčanu amónneho a Pd/C a pri reakčnej teplote medzi +20 °C a refluxom.

(XIII) xiii) V prípade, kedy je R¹ vodík, konverziu zlúčeniny vzorca (VIII) na zlúčeninu vzorca (XIII) možno uskutočniť reakciou so zlúčeninou vzorca (XI), kde X predstavuje odchádzajúcu skupinu, napr. halogén, ako je chlór alebo bróm, alebo alkán- alebo arénsulfonyloxy skupinu, ako je p-toluénsulfonyloxy skupina, a R¹ je vodík. Postup možno uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad etanole, butanole, Ν,Ν-dimetylformamide, acetonitrile alebo zmesi vody a acetonitrilu s vhodnou bázou, napr. K₂CO₃, NaHCO₃ alebo KOH, a reakcia môže prebehnúť medzi +20 °C a+150°C.

xiv) Konverziu zlúčeniny vzorca (XIII), kde R¹ je vodík, na zlúčeninu vzorca (XIV),

kde R^d predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, možno uskutočniť

a) hydrogenáciou pomocou katalyzátora obsahujúceho paládium, platinu, rádium alebo nikel vo vhodnom rozpúšťadle, napr. kyseline octovej alebo etanole, pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +120 °C, alebo

Po uvedenej reakcii nasleduje ochrana piperazinového kruhu vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne alebo chloroforme, vhodným chrániacim činidlom, napr. ditercbutyldikarbonátom, s vhodnou bázou, napr. trietylaminom alebo K₂CO₃, a pri teplote medzi -20 °C a +60 °C, čím sa získa zlúčenina vzorca (XIV).

Alternatívne možno zlúčeninu vzorca (XIV) pripraviť nasledovne:

xv) Konverziu zlúčeniny vzorca (XVI) na zlúčeninu vzorca (XVIII), kde R^d je vhodná chrániaca skupina, napr. benzyl alebo tercbutyloxykarbonylová skupina, možno uskutočniť reakciou so zlúčeninou vzorca (XIX)

H

R (x'x)

Postup možno uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napr. benzéne, toluéne, dioxáne, tetrahydrofuránc alebo Ν,Ν-dimetylformamide, s vhodnou bázou, napr. tercbutoxidom sodným alebo lítium bis(trimetylsilyl)amidom, v prítomnosti vhodného paládiového katalyzátora, napr. PdX₂, L₂Pd(0) alebo LjPdX^ kde X predstavuje halogén, napríklad chlór alebo bróm, a L predstavuje vhodný ligand, napríklad trifenylfosfín, tri-o-tolylfosfín, trifurylfosfin, trifenylarzín alebo dibenzylidén-acetón a s prídavkom (alebo bez) ligandu Ľ, napr. trifenylfosfmu, tri-o-tolylfosfmu, trifurylfosflnu, 2,2’-bis(difenylfosfmo)-l,ľ-binaftalénu (buď ako racemátu alebo ako enantioméru) alebo trifenylarzínu, a reakcia môže prebehnúť pri teplote medzi +20 °C a +150 °C, čim sa získa zlúčenina vzorca (XVIII).

Konverzia (XVI) na (XVIII) môže tiež prebehnúť cez transformáciu (XIX) na aminostanán alebo aminoborán pomocou činidiel ako (N,N-dietylamino)tributylcín a tris(dimetylamino)borán vo vhodnom rozpúšťadle, napr. aprotickom rozpúšťadle ako benzén, toluén, dioxán, tetrahydrofurán alebo Ν,Ν-dimetylformamid, a potom pomocou podobných podmienok, ktoré boli opísané, čím sa získa zlúčenina vzorca (XVIII).

xvi) Konverziu zlúčeniny vzorca (XVIII) na zlúčeninu vzorca (XX) možno uskutočniť odstránením ochrannej skupiny R^d zo zlúčeniny vzorca (XVIII) spôsobmi známymi v danej oblasti techniky, napríklad

a) hydrolýzou tercbutoxykarbonylovej skupiny vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne alebo chloroforme, vhodnou kyselinou, napr. kyselinou trifluóroctovou, pri teplote medzi +20 °C a +60 °C, s nasledujúcim

b) štiepením benzylových skupín hydrogenáciou na vhodnom katalyzátore obsahujúcom paládium, rádium, platinu alebo nikel vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad kyseline octovej alebo etanole, pri teplote medzi +20 °C a +120 °C, alebo alternatívne

c) debenzyláciou vo vhodnom rozpúšťadle, napr. metanole, v prítomnosti mravčanu amónneho a Pd/C a pri reakčnej teplote medzi +20 °C a refluxom.

Po uvedenej reakcii nasleduje ochrana piperazinového kruhu vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne alebo chloroforme, vhodným chrániacim činidlom, napr. ditercbutyldikarbonátom, s vhodnou bázou, napr. trietylaminom alebo K₂CO₃, pri teplote medzi -20 °C a +60 °C, čím sa ziska zlúčenina vzorca (XIV).

2.

Halogenáciu zlúčeniny vzorca (XXI), buď ako racemátu alcbo ako enantioméru

so ziskom zlúčeniny vzorca (XXII) možno uskutočniť aromatickou elektrofiinou substitúciou pomocou vhodného halogenačného činidla, napr. Br₂, Cl₂, IC1 alebo SO₂C1₂. Reakciu možno uskutočniť pomocou soli alebo bázy zlúčeniny (XXI) vo vhodnom rozpúšťadle, napr. kyseline octovej, HCl/etanole alebo vode s vhodnou bázou (alebo bez nej), napr. octanom alkalického kovu ako octanom sodným, a pri reakčnej teplote medzi -20 °C a laboratórnou teplotou.

ii) Benzyláciu zlúčeniny vzorca (XXII), buď ako racemátu alebo ako enantioméru, s cieľom získať zlúčeninu (XXIII), možno uskutočniť reakciou s vhodným benzylačným činidlom, napríklad benzylhalogenidom, ako je napríklad benzylbromid alebo benzylchlorid. Reakciu možno uskutočniť pomocou soli alebo bázy zlúčeniny (XXII) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad Ν,Ν-dimetylformamide, acetóne alebo acetonitrile, s vhodnou bázou, napríklad trietylamínom, NaOH, NaHCO₃ alebo K₂CO₃, pri teplote v rozmedzí +20 °C až +150 °C. Prítomnosť vhodného katalyzátora, napríklad halogenidu alkalického kovu, napr. jodidu draselného alebo jodidu sodného, môže zvýšiť rýchlosť reakcie. Dusík v zlúčenine (XXII) možno tiež chrániť redukčnou alkyláciou s arylaldehydom, v prítomnosti redukčného činidla, napríklad nátrium kyanobórhydridu, nátrium bórhydridu alebo katalytický s H₂ a vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, platinu, ródium alebo nikel vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofúráne, dioxáne, metanole alebo etanole. Donor protónov, napríklad kyselinu p-toluénsulfónovú, možno použiť na katalyzovanie vzniku imínu/enamínu a úprava pH na mierne kyslé vhodnou kyselinou, napríklad kyselinou octovou, môže urýchliť reakciu, ktorou sa získa zlúčenina (XXIII).

iii) Konverziu zlúčeniny vzorca (XXIII) na zlúčeninu vzorca (XXIV), kde R¹ je C_rC₆alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl, možno uskutočniť výmenou kovu za halogén vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, napr. tetrahydrofúráne alebo dietyléteri, pomocou vhodného alkyllítia alebo kovu, napr. butyllitia, lítiových alebo horčíkových hoblín, s následným pôsobením vhodného piperidônu, napr. N-metyl-4-piperidónu, a vhodným nasledujúcim spracovaním. Reakciu možno uskutočniť pri reakčnej teplote v intervale od -78 °C po laboratórnu teplotu.

iv) Zlúčeninu (XXIV) možno redukovať na zlúčeninu vzorca (XXV) pôsobením vhodného redukčného činidla, napr. nátrium bórhydridu, a protonizačného činidla, napr. CF₃COOH, CF₃SO₃H alebo HCOOH, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. tetrahydrofúráne alebo dietyléteri. Reakciu možno uskutočniť pri reakčnej teplote medzi 0 °C a refluxom.

A'

v) Demetyláciu zlúčeniny vzorca (XXV) so vznikom zlúčeniny vzorca (XXVI) možno uskutočniť reakciou zlúčeniny s kyslým činidlom, napr. vodným HBr, Hl, HBr/kyelinou octovou, BBr₃, A1C1₃, pyridín-HCl alebo s bázickým nukleofilným činidlom, napr. C₂H₅S‘ alebo CH₃C₆H₄S' vo vhodnom rozpúšťadle. Vhodným rozpúšťadlom môže byť dichlórmetán alebo chloroform a reakcia môže prebehnúť medzi -78 °C a +60 °C.

ca (XXVII) možno uskutočniť zlúčeninou, ako je napríklad anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne alebo tetrachlórmetáne, v prítomnosti bázy, napr. 2,4,6-kolidínu, trietylamínu alebo pyridínu, pri reakčnej teplote v intervale od -78 °C po laboratórnu teplotu.

vzorca (XXVIII) možno uskutočniť

a) hydrogenáciou pomocou katalyzátora, napr. paládia, platiny, ródia alebo niklu, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. kyseline octovej alebo etanole, pri reakčnej teplote medzi +20 °C a+120 °C, alebo

b) reakciou vo vhodnom rozpúšťadle, napr. metanole, v prítomnosti mravčanu amónneho a Pd/C pri reakčnej teplote medzi +20 °C a refluxom.

Alternatívne možno zlúčeninu vzorca (XXVIII) pripra-

viť
	CC loh

	Ŕ'	(xx/x;

vili) konverziou zlúčeniny vzorca (XVI), kde R^c je halogén, napr. bróm, na zlúčeninu vzorca (XXIX), kde R¹ je Ci-C₆-alkyl alebo C₃-C_scykloalkyl. Toto možno uskutočniť výmenou kovu za halogén vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, napr. tetrahydrofúráne alebo dietyléteri, pomocou vhodného alkyllítia alebo kovu, napr. butyllítia, lítiových alebo horčíkových hoblín, s nasledujúcim pôsobením vhodného piperidônu, napr. N-metyl-4-piperidónu, a potom vhodným spracovaním. Reakciu možno uskutočniť pri reakčnej teplote v intervale od -78 °C po laboratórnu teplotu.

ninu vzorca (XXX) pôsobením vhodného redukčného činidla, napríklad nátrium bórhydridu, a protonizačného činidla, napr. CF₃COOH, CF₃SO₃H alebo HCOOH, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. tetrahydroiúráne alebo dietyléteri. Reakciu možno uskutočniť pri reakčnej teplote medzi 0 °C a refluxom.

SK 282359 Β6

x) Konverziu zlúčeniny vzorca (XXX) na zlúčeninu vzorca (XXVIII), kde R¹ je C_rC₆alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl, možno uskutočniť

a) hydrogenáciou pomocou katalyzátora obsahujúceho paládium, platinu, ródium alebo nikel vo vhodnom rozpúšťadle, napr. kyseline octovej alebo etanole, a pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +120 °C, alebo

3.

i) Konverziu zlúčeniny vzorca (XXXI) opísanej v Sunkyung L.; Stewart P. F.; Dávid E. N., Synth. Commun. 1995, 25(18), 2775-2780, kde chránený ketón možno chrániť ako iné ketály, cyklické alebo acyklické, alebo inými chrániacimi skupinami známymi odborníkom (pozrite T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991), na zlúčeninu vzorca (XXXII)

kde R¹ je Ci-C₆alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl, možno uskutočniť zlúčeninou vzorca (XVII).

H

^R Mi)

Tento postup možno uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napr. aprotickom rozpúšťadle, ako je benzén, toluén, dioxán, tetrahydrofurán alebo Ν,Ν-dimetylformamid, s vhodnou bázou, napr. tercbutoxidom sodným alebo lítium bis(trimetylsilyl)amidom v prítomnosti vhodného paládiového katalyzátora, napr. PdX₂, L₂Pd(0) alebo L₂PdX₂, kde X predstavuje halogén, napríklad chlór alebo bróm, a L predstavuje vhodný ligand, napríklad trifenylfosfln, tri-o-tolylfosfm, trifúrylfosfln, trifenylarzín alebo dibcnzylidénacetón, a s prídavkom (alebo bez) ligandu Ľ, napr. trifenylfosfinu, tri-o-tolylfosfinu, trifurylfosfínu, 2,2’-bis(difenylfosfino)-l,l’-binaftalénu (buď ako racemátu alebo ako enantioméru) alebo trifenylarzínu, a reakcia môže prebehnúť pri teplote medzi +20 °C a +150 °C, čím sa získa zlúčenina vzorca (XXXII).

Konverzia (XXXI) na (XXXII) môže tiež prebehnúť cez transformáciu (XVII) na aminostanán alebo aminoborán pomocou činidiel ako (N,N-dietylamino)tributylcín a tris(dimetylamino)borán vo vhodnom rozpúšťadle, napr. aprotickom rozpúšťadle ako benzén, toluén, dioxán, tetrahydrofúrán alebo Ν,Ν-dimetylformamid, a potom pomocou podobných podmienok, ktoré boli opísané, čím sa získa zlúčenina vzorca (XXXII).

ii) Konverziu zlúčeniny vzorca (XXXII) na zlúčeninu vzorca (XXXIII) možno uskutočniť pomocou vhodnej vodnej kyseliny, napr. HC1, HBr alebo kyseliny octovej, pri reakčnej teplote medzi +20 °C a refluxom, alebo inými metódami známymi odborníkom (pozrite T. W. Greene, WileyInterscience, New York, 1991).

i, Ŕ' mar)

Po vyššie uvedenej reakcii nasleduje konverzia ketónu vzorca (XXXIII) na zlúčeninu vzorca (XXXIV) reakciou s vhodným kyanačným činidlom, napr. tozylmetylizokyanidom, v prítomnosti vhodnej bázy, napr. terebutoxidu draselného, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. 1,2-dimetoxyetáne, dimetylsulfoxide alebo hexametylfosfotriamide, obsahujúcom malé množstvá alkoholu, napr. metanolu, etanolu alebo terebutanolu, pri teplote medzi 0 °C a +100 °C, alebo cez vytvorenie kyánhydrínu a potom konverziou na zlúčeninu vzorca (XXXIV).

iii) Hydrolýzu zlúčeniny vzorca (XXXIV) na zlúčeninu (XXXV) možno uskutočniť v kyslých podmienkach pomocou kyselín ako H₂SO₄, HC1, HBr, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. H₂O, etanole, metanole, kyseline octovej alebo ich zmesiach a reakcia môže prebehnúť pri teplote medzi +20 °C a refluxom alebo v bázických podmienkach pomocou báz ako NaOH alebo KOH vo vhodnom rozpúšťadle, napr. H₂O, etanole, metanole alebo v ich zmesiach, pri teplote medzi +20 °C a refluxom.

4.

i) Nitráciu zlúčeniny vzorca (XXXVI) opísanú v Johnson D. W.; Mander L. N., Aust. J. Chem 1974, 27, 1277-1286, buď ako racemátu alebo ako enantioméru, za vzniku zlúčeniny vzorca (XXXVII),

e

e kde R' je C_rC₆alkyl, možno uskutočniť aromatickou elektrofilnou substitúciou pomocou vhodného nitračného činidla, napr. kyseliny dusičnej alebo zmesi kyseliny dusičnej a kyseliny sírovej vo vhodnom rozpúšťadle, napr. kyseline octovej, acetanhydride alebo vode, pri reakčnej teplote medzi -20 °C a laboratórnou teplotou.

ii) Demetyláciu zlúčeniny vzorca (XXXVII) za vzniku zlúčeniny vzorca (XXXVIII)

s (KXHVifí) možno uskutočniť reakciou zlúčeniny s kyslým činidlom, napríklad vodným HBr, Hl, HBr/CH₃COOH, BBr₃, A1C1₃, pyridín-HCl, alebo s bázickým nukleofilným činidlom, ako je napríklad CH₃C₆H₄S‘ alebo C₂H₅S'. Vhodným rozpúš ťadlom môže byť dichlórmetán alebo chloroform a reakcia môže prebiehať medzi -78 °C a +60 °C.

Počas demetylácie XXXVII môže dôjsť k hydrolýze esteru a kyselinová skupina by sa potom mala previesť späť na ester spôsobmi známymi odborníkom (pozrite T. W. Greene, Wiley-Interscience.New York, 1991).

iii) Konverziu zlúčeniny vzorca (XXXVIII) na zlúčeninu vzorca (XXXIX)

OTf

možno uskutočniť reakciou s aktivovaným trifluórmetánsulfónovým činidlom, napr. anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne, chloroforme alebo chloride uhličitom, v prítomnosti vhodnej bázy, napr. trietylamínu, pyridínu alebo 2,4,6-kolidinu, pri reakčnej teplote medzi -78 °C a laboratórnou teplotou.

iv) Konverziu zlúčeniny vzorca (XXXIX) na zlúčeninu vzorca (XL) možno uskutočniť

a) hydrogenáciou pomocou katalyzátora obsahujúceho paládium, platinu alebo nikel vo vhodnom rozpúšťadle, napr. etanole, metanole alebo kyseline octovej, a pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +120 °C, alebo

b) reakciou vo vhodnom rozpúšťadle, napr. metanole, v prítomnosti mravčanu amónneho, napr. trietylamónium formátu, a Pd/C a pri reakčnej teplote medzi +20 °C a refluxom.

v) Konverziu zlúčeniny vzorca (XL) na zlúčeninu vzorca (XLI)

možno uskutočniť reakciou zlúčeniny (XI) x

N-R’

x «0 kde X predstavuje odchádzajúcu skupinu, napr. halogén, ako je chlór alebo bróm, alebo alkán- alebo arénsulfonylovú skupinu, napr. p-toluénsulfonyloxy skupina, a R¹ je vodík, C]-C₆alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl. Postup možno uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napr. etanole, butanole, Ν,Ν-dimetylformamide, acetonitrile alebo zmesi vody a acetonitrilu s vhodnou bázou, napr. K₂CO₃, NaHCO₃ alebo KOH, a reakcia môže prebehnúť medzi +20 °C a +150 °C.

Počas cyklizačnej reakcie XL môže dôjsť k hydrolýze esteru.

vi) Hydrolýzu zlúčeniny vzorca (VII) na zlúčeninu vzorca (VIII) možno vykonať v kyslých podmienkach pomocou kyselín ako napríklad H₂SO₄, HCI alebo HBr vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad H₂O, etanole, metanole alebo ich zmesiach, pri teplote medzi +20 °C a refluxom, alebo v bázických podmienkach pomocou báz ako NaOH alebo KOH vo vhodnom rozpúšťadle, napr. H₂O, etanole, metanole alebo ich zmesiach, pri teplote medzi +20 °C a refluxom, čím sa získa zlúčenina vzorca (XXXV), kde R* je vodík, C_rC₆alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl.

vii) Keď R¹ je vodík, ochranu zlúčeniny vzorca (XXXV) ako zlúčeniny vzorca (XLII), kde R^d je chrániaca skupina,

možno uskutočniť reakciou s vhodným chrániacim činidlom, napr. ditercbutyldikarbonátom, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne alebo chloroforme, s vhodnou bázou, napr. trietylamínom alebo K₂CO₃ a pri teplote medzi -20°Ca+60°C.

5.

tllM)

i) Konverziu zlúčeniny vzorca (XII), kde R¹ je CrC6alkyl alebo C3-C6cykloalkyl, na zlúčeniny vzorca (XLIII) možno uskutočniť alkyláciou zlúčeniny vzorca (XII) vhodným alkylačným činidlom, napr. R²-Z, kde Z je vhodná odchádzajúca skupina, napr. halogén, ako je chlór, bróm alebo jód, alebo alkán- alebo arénsulfonyloxy skupina, napr. p-toluénsulfonyloxy skupina, a R² je Ct-C₆alkyl. Reakciu možno uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napr. Ν,Ν-dimetylformamide, acetóne, acetonitrile alebo tetrahydrofuráne, s vhodnou bázou, napr. K₂CO₃, NaHCO_3> NaOH alebo trialkylamínom, napr. trietylamínom. Reakciu možno uskutočniť pri teplote medzi +20 °C a +120 °C.

ii) V prípade, kedy R² je metyl, konverziu zlúčeniny vzorca (XII) na zlúčeninu vzorca (XLIII) možno uskutočniť

R¹ (K/ľ?

a) konverziou zlúčeniny vzorca (XII) na zlúčeninu vzorca (XLIV), kde R¹ je C|-C6alkyl alebo C3-C6cykloalkyl a R^e je CrC₆alkyl, s činidlom ako alkylchlórmravčan, napr. etylchlórmravčan, v rozpúšťadle ako dichlórmetán, chloroform, dioxán alebo dietyléter, s vhodnou bázou ako K₂CO₃, NaHCO₃, NaOH alebo trialkylamín, napr. trietylamín, pri reakčnej teplote medzi -20 °C a +60 °C, po ktorej nasleduje

b) redukcia zlúčeniny vzorca (XLIV) na zlúčeninu vzorca (XLIII) vhodným redukčným činidlom, napr. lítiumalumíniumhydridom, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dietyléteri

SK 282359 Β6 alebo tetrahydrofuráne, pri teplote medzi +20 °C a refluxom.

Spôsoby prípravy konečných produktov

<Ί

Acyláciu zlúčeniny vzorca (XII), kde X je N, alebo (XXVIII), kde X je CH a R¹ je CrC6alkyl alebo C3-C6cykloalkyl, možno uskutočniť pomocou vhodnej aktivovanej karboxylovej kyseliny, R³-COL, kde R³ má význam uvedený v nároku 1 a L je odchádzajúca skupina, napr. halogén ako napr. chlór, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne alebo chloroforme, s vhodnou bázou, napr. trialkylamínom ako napr. trietylamínom, pri teplote medzi -20 °C a teplotou refluxu, alebo pomocou karboxylovej kyseliny, R³-COOH, kde R³ má význam uvedený v nároku 1, s aktivačným činidlom, napr. N,N’-karbonyldiimidazolom alebo Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidom, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. Ν,Ν-dimetylformamide alebo tetrahydrofuráne, a reakciu možno uskutočniť pri teplote medzi +20 °C a +150 °C, čim sa získa derivát vzorca (I) podľa vynálezu, kde Y je NR²CO, kde R² je vodík a X je N alebo CH, a R¹je Ci-Č6alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl, a R³ má význam uvedený v nároku 1.

Spôsob A(ii):

l'l

Acyláciu zlúčeniny vzorca (XlVa), kde X je N alebo CH a R^d je chrániaca skupina, možno uskutočniť vhodnou aktivovanou karboxylovou kyselinou R³-COL, kde R³ má význam uvedený v nároku 1 a L je odchádzajúca skupina, ako je halogén, napr. chlór, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne alebo chloroforme, s vhodnou bázou, napr. trialkylamínom, napr. trietylamínom, pri teplote medzi -20 °C a teplotou refluxu, alebo pomocou karboxylovej kyseliny R³-COOH, kde R³ má význam uvedený v nároku 1, s aktivačným činidlom, napr. N,N’-karbonyldiimidazolom alebo Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidom vo vhodnom rozpúšťadle, napr. Ν,Ν-dimetylformamide alebo tetrahydrofuráne, pri teplote medzi +20 °C a +150 °C s nasledujúcim odstránením chrániacej skupiny R^d hydrolýzou vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne alebo chloroforme, vhodnou kyselinou, napr. kyselinou trifluóroctovou, pri teplote medzi +20 °C a +60 °C, čím sa získa derivát vzorca (I) podľa vynálezu, kde Y je NR²CO, R¹ a R² sú vodíky, X a R³ majú význam uvedený v nároku 1.

Acyláciu zlúčeniny vzorca (XLIIIa), kde X je N alebo CH, R¹ je CrC6alkyl alebo C3-C6cykloalkyl, R² je Ct-C₆alkyl, možno uskutočniť vhodnou aktivovanou karboxylovou kyselinou R³-COL, kde R³ má význam uvedený v nároku 1 a L je odchádzajúca skupina, napr. halogén, ako je napr. chlór, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne alebo chloroforme, s vhodnou bázou, napr. trialkylamínom, ako je napr. trietylamín, pri teplote medzi -20 °C a teplotou refluxu, pomocou karboxylovej kyseliny, R³-COOH, kde R³ má význam uvedený v nároku 1, alebo pomocou aktivačného činidla, napr. Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu alebo Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. Ν,Ν-dimetylformamide alebo tetrahydrofuráne, pri teplote medzi +20 °C a +150 °C, čím sa získa derivát I podľa vynálezu, kde Y je NR²CO, R² je Ci-C6alkyl, R¹ je CrC₆alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl a X a R³ majú význam uvedený v nároku 1.

Spôsob B(i)

Konverziu zlúčeniny vzorca (XXXVa), kde X je N alebo CH a R¹ je C|-C6alkyl alebo C3-C6cykloalkyl, na derivát vzorca (I), podľa vynálezu, kde Y je CONR², R² je vodík alebo Ci-C6alkyl, R¹ je C,-C₆alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl a X a R³ majú význam podľa nároku 1, možno uskutočniť aktiváciou kyselinovej skupiny zlúčeniny vzorca (XXXVa) ako halogenidu kyseliny, napr. chloridu kyseliny, alebo pomocou aktivačného činidla, napr. N,N’-karbonyldiimidazolu alebo Ν,Ν-dicyklohexyl-karbodiimidu vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne, chloroforme, toluéne, Ν,Ν-dimetylfonnamide, dioxáne alebo tetrahydrofuráne, s nasledujúcim pridaním vhodného amínu alebo anilínu HNR²R³ a reakcia môže prebehnúť medzi 0 °C a +120 °C.

Spôsob B(ii)

CH a R^d je chrániaca skupina na derivát vzorca (1), podľa vynálezu, kde Y je CONR², R² je vodík alebo C_rC₆alkyl, R¹ je vodík a X a R³ majú význam podľa nároku 1, možno uskutočniť aktiváciou kyselinovej skupiny zlúčeniny vzorca (XLIIa) ako halogenidu kyseliny, napr. chloridu kyseliny, alebo pomocou aktivačného činidla, napr. Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu alebo Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne, chloroforme, toluéne, Ν,Ν-dimetylformamide, dioxáne alebo tetrahydrofúráne, s nasledujúcim pridaním vhodného amínu alebo anilínu HNR²R³ a reakcia môže prebehnúť medzi 0 °C a +120 °C, pričom po nej nasleduje odstránenie chrániacej skupiny R^d známymi spôsobmi pre odborníkov, ako je napríklad hydrolýza vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne alebo chloroforme, s vhodnou kyselinou, napr. kyselinou trifluóroctovou, pri teplote medzi +20 °C a +60 °C.

SK 282359 Β6

Konverziu zlúčeniny vzorca (Xlla), kde X je N alebo CH a R¹ je C|-C6alkyl alebo C3-C6cykloalkyl, na derivát vzorca (I) podľa vynálezu, kde Y je NR²SO2, R² je vodík, R¹ je CrC6alkyl alebo C3-C6cykloalkyl a X a R³ majú význam uvedený v nároku 1, možno uskutočniť reakciou s vhodnou aktivovanou sulfónovou kyselinou R³SO2L, kde L je odchádzajúca skupina, ako napríklad halogén, napr. chlór, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne alebo chloroforme, s vhodnou bázou, napr. trialkylamínom, ako je napríklad trietylamín, a reakciu možno uskutočniť pri teplote medzi -20 °C a +60 °C.

Spôsob D(i)

Alkyláciu zlúčeniny vzorca (Xlla), kde X je N alebo CH, R¹ je C,-C6alkyl alebo C3-C6cykloalkyl, R² je vodík, alebo zlúčeniny (XlVa), kde X je N alebo CH, R¹ je R^d, kde R^d je chrániaca skupina a R² je vodík, alebo zlúčeniny vzorca (XLIIIa), kde X je N alebo CH, R¹ je C]-Cóalkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl a R² je CrC6alkyl, na derivát vzorca (I), podľa vynálezu, kde Y je NR²CH2, X, R¹ a R² majú uvedený význam a R³ má význam podľa nároku 1, možno uskutočniť vhodným alkylačným činidlom, napr. R³CH₂-L, kde L je vhodná odchádzajúca skupina, napr. halogén, ako napr. chlór, bróm alebo jód, alebo alkyl- alebo arylsulfonyloxy skupina, napr. p-toluénsulfonyloxy skupina. Reakciu možno uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napr. N,N-dimetylformamide, acetóne, acetonitrile alebo tetrahydrofuráne, s vhodnou bázou, napr. K₂CO₃, NaHCO₃, NaOH alebo trialkylamínom, napr. trietylamínom. Reakciu možno uskutočniť pri teplote medzi +20 °C a +120 °C. V prípade, kedy R¹ je R^d, po alkylácii nasleduje odstránenie chrániacej skupiny R^d hydrolýzou vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne alebo chloroforme, vhodnou kyselinou, napr. kyselinou trifluóroctovou, pri teplote medzi +20 °C a +60 °C.

ns)

Redukciu derivátu vzorca (I) podľa vynálezu, kde X je N alebo CH, Y je NR²CO, R² je vodík alebo CpCealkyl, R¹je vodík, CrC6alkyl alebo C3-C6cykloalkyl a X a R³ majú význam uvedený v nároku 1 (vyššie označená ako la) získaná uvedenými spôsobmi A(i), A(ii) alebo A(iii), na derivát vzorca (1) podľa vynálezu, kde Y je NR²CH2, X, R¹, R²a R³ majú uvedený význam (vyššie označená ako Ib), možno uskutočniť vhodným redukčným činidlom, napr. lítiumalumíniumhydridom vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dietyléteri alebo tetrahydrofuráne, pri teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu.

Spôsob D(ii)

Redukciu derivátu vzorca (I) podľa vynálezu, kde X je N alebo CH, Y je CONR², R² je vodík alebo CrC6alkyl, R¹je vodík, Ci-C6alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl a X a R³ majú význam uvedený v nároku 1 (vyššie označená ako lc) získaná uvedenými spôsobmi B(i) alebo B(ii), na derivát vzorca (I) podľa vynálezu, kde Y je CH₂NR², X, R¹, R² a R³ majú význam podľa nároku 1 (vyššie označená ako Id), možno uskutočniť vhodným redukčným činidlom, napr. lítiumalumíniumhydridom vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dietyléteri alebo tetrahydrofuráne, pri teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu.

Alkyláciu zlúčeniny vzorca (le) podľa vynálezu, kde X je N alebo CH, Y je NR²CO, R² je vodík alebo CrC6alkyl a R³ má význam podľa nároku 1, a získanej spôsobom A(ii), na zlúčeninu vzorca (If) podľa vynálezu, kde Y je NR²CO, R² je vodík alebo Cj-C^lkyl, R¹ je C!-C6alkyl a X a R³majú význam podľa nároku 1, možno uskutočniť vhodným alkylačným činidlom, napr. R‘-L, kde L je vhodná odchádzajúca skupina, napr. halogén, ako napr. chlór, bróm alebo jód, alebo alkyl- alebo arylsulfonyloxy skupina, napr. p-toluénsulfonyloxy skupina, a R¹ je CrCjalkyl. Reakciu možno uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napr. N,N-dimetylformamide, acetóne, acetonitrile alebo tetrahydrofuráne, s vhodnou bázou, napr. K₂CO₃, NaHCO₃, NaOH alebo trialkylamínom, napr. trietylamínom. Reakciu možno uskutočniť pri teplote medzi +20 °C a +120 °C.

Intermediáty

Predložený vynález sa týka aj nových intermediátov, konkrétne intermediátov vzorca

Spôsob E

kde

Z = NH₂ alebo COOH,

X = CH alebo N a

R¹ = H, C_t-C₆alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl;

na prípravu derivátu vzorca (I)

Vynález ilustrujú nasledujúce príklady, ktoré však neobmedzujú jeho rozsah.

Ak nie je uvedené inak, potrebné východiskové látky pre všetky prípravy a príklady boli získané komerčným nákupom.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (R) -2-N,N-Dibenzylamino-8-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (R)-8-metoxy-2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalén hydrochloridu (24 g, 0,11 mol) v acetonitrile (600 ml) sa pridal uhličitan draselný (53 g, 0,39 mol), jodid draselný (katalytické množstvo) a benzylbromid (34 ml, 0,28 mol). Reakčná zmes sa miešala s refluxom počas 35 hodín. Po odfiltrovaní zrazeniny a odstránení acetonitrilu vo vákuu sa zvyšok rozdelil medzi dietyléter a vodu. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄) a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na stĺpci silikagélu pomocou zmesi hexán/etylacetát (3:1) ako eluentu. Výťažok: 36 g (91 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky: t. t. 105 - 107 °C; [a]^2, _D +124° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 357 (100, M⁴).

Príklad 2 (S) -2-N,N-Dibenzylamino-8-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Titulná zlúčenina bola syntetizovaná podľa postupu z príkladu 1 pomocou (S)-formy: t t. 106 - 107 °C; [a]²¹ _D-118° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 357 (100, M⁴).

Príklad 3 (R)-7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftol (R) -2-N,N-Dibenzylamino-8-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (43 g, 0,12 mol) sa rozpustil v dietyléteri (800 ml) a po kvapkách sa pridal nadbytok éterického roztoku HCI. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu, čím sa získala biela tuhá látka. Tento surový produkt (42 g, 0,11 mol) sa rozpustil v bezvodom dichlórmetáne (1 1) a ochladil sa na -60 °C. Do roztoku sa po kvapkách pridal bromid boritý (16 ml, 0,15 mol) rozpustený v bezvodom dichlórmetáne (100 ml). Reakčná teplota sa nechala vystúpiť na -5 °C a na tejto hodnote sa udržiavala do ďalšieho dňa. Do ľadom chladeného roztoku sa po kvapkách pridal 2 M vodný roztok hydroxidu amónneho a zmes sa dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čim sa získal surový zvyšok. Chromatografiou na oxide kremičitom (eluent: dichlórmetán) sa získalo 34 g (93 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho priezračného oleja: [cc]²¹ _D +118° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 343 (53, M⁴).

Príklad 4 (S) -7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol

Titulná zlúčenina bola syntetizovaná podľa postupu z príkladu 3 pomocou (S)-formy: [a]^2I _D -116° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 343 (100, M⁴).

Príklad 5 (R)-2-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy)-2-metylpropánamid (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol (10 g, 29 mmol) sa miešal v bezvodom dioxáne (150 ml) s hydridom sodným (80 % v oleji, 0,96 g, 32 mmol) počas 1 hodiny. Pridal sa 2-bróm-2-metylpropánamid (4,8 g, 29 mmol; opísaný v: Coutts, I. G. C.; Southcott, M. R., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767 - 770) a reakčná zmes sa zahrievala na 100 °C počas 2,5 hod. Po ochladení sa vyzrážaný bromid sodný odfiltroval, filtrát sa odparil vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a dichlórmetán. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), odfiltrovala a odparila, čím sa získal surový produkt, ktorý bol vyčistený na stĺpci silikagélu pomocou dichlórmetánu ako eluentu. Výťažok: 9,6 g (76 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 125 - 126 °C; [a]²¹ _D +98° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 428 (13, M⁴).

Príklad 6 (S)-2-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftyloxy)-2-metylpropánamid

Titulná zlúčenina bola syntetizovaná podľa postupu z príkladu 5 pomocou (S)-formy: t. t. 124 - 125 °C; [a]²¹ _D-100° (c 0,52; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 428 (4, M⁴).

Príklad 7 (R) -N-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamid

Do roztoku (R)-2-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy)-2-metylpropánamidu (9,1 g, 21 mmol) v bezvodom l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidóne (10 ml) a suchom N,N-dimetylformamide (100 ml) sa pridal hydrid sodný (80 % v oleji, 1,4 g, 47 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na 130 °C počas 8 hodín. Roztok sa vylial do zmesi ľadu a vody a extrahoval trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu. Chromatografiou na oxide kremičitom (eluent: chloroform/etanol nasýtený NH₃; 100 : 0,5) sa získalo 7,6 g (84 % výťažok) bielych kryštálov: t. t. 134 - 135 °C; [a]²’o +130° (c 1,1; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 428 (1, M⁴).

Príklad 8 (S) -N-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naflyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamid

Titulná zlúčenina bola syntetizovaná podľa postupu z príkladu 7 pomocou (S)-formy: 1.1.132 - 134 °C; [a]²¹ _D -132° (c 0,53; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 428 (<1, M⁴).

Príklad 9 (R) -2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-N-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-hydroxy-2-metylpropiónamid (7,4 g, 17 mmol) sa rozpustil v zmesi etanolu (200 ml) a 20 % vodného roztoku HCI (300 ml) a zahrieval sa na reflux 8 hodín. Etanol sa odparil vo vákuu a zvyšný roztok sa premyl dvakrát dietyléterom a ochladil sa v ľadovom kúpeli. Po zalkalizovani 45 % vodným roztokom hydroxidu sodného sa zmes extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou chloroformu ako eluentu sa získalo 3,8 g (76 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme svetlohnedého oleja: [a]²¹ _D +124° (c 0,9; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 342 (92, M⁴).

Príklad 10 (S) -2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalén

Titulná zlúčenina bola syntetizovaná podľa postupu z príkladu 9 pomocou (S)-formy: [a]^2l _D -127° (c 0,53; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 342 (89, M⁴).

Príkladll (R)-1 -(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftyl)-4-N-metylpiperazín-2,6-dión l,ľ-Karbonyldiimidazol (6,0 g, 37 mmol) sa pridal do miešanej suspenzie kyseliny metyliminodioctovej (2,7 g, 18 mmol) v bezvodom tetrahydrofiiráne (250 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na reflux 1,5 hodiny. Potom sa pridal (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (5,7 g, 17 mmol) a miešanie s refluxom pokračovalo 17 hodín. Pridalo sa ďalšie množstvo l,ľ-karbonyldiimidazolu (2,9 g, 18 mmol) a zahrievanie na reflux pokračovalo ďalších 17 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a surový produkt sa prečistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 0,5) ako eluentu. Výťažok: 6,6 g (87 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja: [a]²¹ _D +90° (c 0,52; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 453 (8, M*).

Príklad 12 (R) -2-hJ,N-Dibenzylamino-8-(4-metylpiperazm-1 -yl)-1,2,-

3,4-tetrahydronaftalén (R) -1 -(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftyl)-4-metylpiperazín-2,6-dión (1,4 g, 3,1 mmol) sa pridal do suspenzie lítiumalumíniumhydridu (0,57 g, 15 mmol) v bezvodom dietyléteri (70 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na reflux 7 hodín. Reakcia sa zastavila pridaním vody (0,60 ml), 15 % vodného roztoku hydroxidu sodného (0,60 ml) a znova vody (1,8 ml). Zmes sa odfiltrovala, vysušila (Na₂SO₄) a odparila vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NHj (100 : 2) ako eluentu sa získalo 1,0 g (79 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho oleja: [a]²¹ _D +53° (c 0,5; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 452 (2, M⁴).

Príklad 13 (S) -2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,-

3,4-tetrahydronaftalén (S) -2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (3,0 g, 8,8 mmol), jodid draselný (73 mg, 0,4 mmol) aN-metylbis(2-chlóretyl)amín hydrochlorid (3,4 g, 17,6 mmol) sa zmiešali s acetonitrilom (100 ml) a vodou (17 ml) pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa refluxovala 7 hodín. Teplota reakčnej zmesi sa nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu a pridal sa 2 M hydroxid sodný (20 ml). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, kým neostalo asi 70 ml. Zvyšok sa dvakrát extrahoval etylacetátom. Organické vrstvy sa spojili a vysušili (Na₂SO₄). Odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi dichlórmetánu, etanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (90 : 8,5 : 0,5) ako eluentu. Výťažok: 2 g (53 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja: [a]^2l _D -60° (c 1; MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 452 (0,2; M⁴).

Príklad 14 (R)-2-Amino-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (R)-2-N,N-dibenzylammo-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (4,0 g, 9,4 mmol) v metanole (250 ml) sa pridal mravčan amónny (14 g, 56 mmol) a paládium na aktívnom uhlí (1,4 g). Zmes sa refluxovala 3 hodiny a paládium sa potom odfiltrovalo. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a 2 M roztok hydroxidu amónneho. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), odfiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (90:9: 0,5) ako eluentu. Výťažok: 1,9 g (83 %) vo forme oleja: [a]²¹ _D -2,7° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 245 (5, M⁴).

Alternatívny spôsob:

(R) -2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (1,0 g, 2,4 mmol) sa rozpustil v ľadovej kyseline octovej (70 ml) a pridalo sa paládium na aktívnom uhlí (100 mg) a zmes sa hydrogenovala pri 50 až 55 °C. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil vo vode (20 ml) a ochladil sa v ľadovom kúpeli. Po zalkalizovaní 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného sa zmes dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu. Surový produkt sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (90: 9 : 0,5) ako eluentu, čím sa získalo 330 mg (57 % výťažok) titulnej zlúčeniny.

Príklad 15 (S)-2-Amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (S) -2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronafialén (0,8 g, 1,9 mmol), paládium na aktívnom uhli (10 %, 400 mg), mravčan amónny (1,8 g, 28 mmol), metanol (25 ml) a voda (10 ml) sa zmiešali pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa refluxovala 2 hodiny. Katalyzátor sa odfiltroval a pridal sa etylacetát a hydroxid sodný (2 M). Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala trikrát etylacetátom. Organické vrstvy sa spojili a vysušili (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získalo 0,35 g titulnej zlúčeniny vo forme oleja (75 % výťažok): [a]²¹ _D -22° (c 1; MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 245 (5, M⁴).

Príklad 16 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(piperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (9,8 g, 39 mmol) a bis-(2-chlóretyl)amín hydrochlorid (5,5 g, 32 mmol) sa rozpustil v n-butanole (80 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 100 °C a po 65 hodinách sa zmes prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95 : 5 : 0,5) ako eluentu sa získalo 6,0 g (51 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho oleja: [a]²¹ _D +72° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 411 (2, M⁴).

Príklad 17 (R)-2-Amino-8-(piperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (5,5 g, 13 mmol) v metanole (400 ml) sa pridal mravčan amónny (20 g, 0,32 mol) a paládium (10 %) na aktívnom uhlí (1,9 g). Zmes sa refluxovala 1 hodinu a paládium sa potom odfiltrovalo. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a 2 M roztok hydroxidu amónneho. Organic ká fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, etanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (80 : 20 : 2,5) ako eluentu. Výťažok: 2,4 g (76 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja: [a]^2l _D +9,9° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 231 (24, M⁴).

Príklad 18

Tercbutyl (R)-4-(7-amino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)piperazín-l-karboxylát

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaňalénu (1,5 g, 6,5 mmol) a trietylamínu (1,0 ml, 7,5 mmol) v dichlórmetáne (400 ml) sa po kvapkách pridal ditercbutyldikarbonát (1,5 ml,

6,5 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom sa premyla zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Dichlórmetánová fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu a surový produkt sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95:5: 0,5) ako eluentu, čím sa získal 1,0 g (45 %) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebného viskózneho oleja: [a]²¹ _D +34° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 331 (100, M⁴).

Príklad 19 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyljacetamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (100 mg, 0,41 mmol) a trietylamínu (110 μΐ, 0,82 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa pridal acetylchlorid (31 μΐ, 0,43 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala ohriať na laboratórnu teplotu a potom sa premyla vodou. Fázy sa oddelili, spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95 : 4 : 0,5) ako eluentu. Výťažok: 110 mg (90 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja. Kryštalizáciou z etylacetátu/hexánu sa získalo 52 mg (44 % výťažok) bielych kryštálov: t. t. 152 - 154 °C; [a]²¹ _D +66° (c 0,13; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 287 (9, M⁴).

Príklad 20 (R)-N- [8-(Piperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -acetamid

Do ľadom chladeného roztoku tercbutyl (R)-4-(7-amino-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftyl)piperazín-1 -karboxylátu (120 mg, 0,36 mmol) a trietylamínu (100 μΐ, 0,72 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) sa po kvapkách pridal acetylchlorid (26 μΐ, 0,36 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri laboratórnej teplote 20 minút a potom sa premyla vodou. Dichlórmetánová fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu a surový produkt sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95 : 5 : 0,5) ako eluentu, čim sa získalo 130 mg (92 % výťažok) viskózneho oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 373 (40, M⁴). Tento olej sa rozpustil v dichlórmetáne (25 ml) bez ďalšej charakterizácie a pridala sa kyselina trifluóroctová (1,0 ml). Reakčná zmes sa miešala 7 hodín pri teplote miestnosti, pridala sa voda a zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli. Po zalkalizovaní pomocou

M vodného roztoku hydroxidu sodného sa zmes extrahovala dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95:5: 0,5) ako eluentu sa získalo 60 mg (61 % výťažok z tercbutyl (R)-4-(7-amino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)piperazín-1-karboxylátu) titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho oleja: [cc]²¹ _D +31° (c 0,50; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 273 (100, M⁴).

Príklad 21 (R)-N-[8-(4-Etylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyljacetamid

Do zmesi (R)-N-[8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naflyl]acetamidu (100 mg, 0,37 mmol), uhličitanu draselného (76 mg, 0,54 mmol) a jodidu draselného (15 mg, 0,10 mmol) v acetóne (20 ml) sa pridal etylbromid (56 μΐ, 0,74 mmol) a reakčná zmes sa intenzívne miešala cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95 : 5 : 0,5) ako eluentu. Takto sa získalo 87 mg (78 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme oleja, ktorý vykryštalizoval zo zmesi etylacetátu a hexánu. Výťažok: 55 mg (50 %) vo forme bielych kryštálov: t. t. 142 - 143 °C; [a]²¹ _D +27° (c 0,50; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 301 (100, M⁴).

Príklad 22 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-propylpipcrazin-l -yl)-1,2,-

3,4-tetrahydronaftalén

Do zmesi (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (200 mg, 0,49 mmol) a uhličitanu draselného (100 mg, 0,74 mmol) v acetóne (15 ml) sa pridal propyljodid (72 μΐ, 0,74 mmol) a reakčná zmes sa intenzívne miešala cez noc pri 50 °C. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 1) ako eluentu. Takto sa získalo 180 mg (81 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 453 (5, M⁴).

Príklad 23 (R)-2-Amino-8-(4-propylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-propylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (180 mg, 0,4 mmol) v metanole (15 ml) sa pridal mravčan amónny (0,60 g,

2,4 mmol) a paládium (10 %) na aktívnom uhli (60 mg). Zmes sa refluxovala 2 hodiny a paládium sa potom odfiltrovalo. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a 2 M roztok hydroxidu amónneho. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), odfiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja. Výťažok: 85 mg (78 %): EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 273 (4, M⁴).

Príklad 24 (R)-N-[8-(4-Propylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyljacetamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-propylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (85 mg, 0,31 mmol) a trietylamínu (38 μΐ, 0,37 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa po kvapkách pridal acetylchlorid (23 μΐ, 0,31 mmol) v dichlórmetáne (5 ml), Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla vodou. Dichlórmetánová fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100:3) ako eluentu. Takto sa získalo 91 mg (93 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme oleja, ktorý vykryštalizoval zo zmesi etylacetátu a hexánu. Výťažok: 61 mg (62 %) vo forme bielych kryštálov: t. t. 139 - 140 “C; [a]²¹ _D +26° (c 0,50; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 315 (78, M*).

Príklad 25 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-butylpiperazin-l-yl)-l,2,-

3,4-tetrahydronaftalén

Do zmesi (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (300 mg, 0,73 mmol), uhličitanu draselného (150 mg, 1,1 mmol) a jodidu draselného (katalytické množstvo) v N,N-dimetylformamide (25 ml) sa pridal butylbromid (130 mg, 0,95 mmol) a reakčná zmes sa intenzívne miešala cez noc pri 60 °C. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odfiltrovalo vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ ako eluentu. Takto sa získalo 300 mg (86 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme oleja: [a]^2, _D +68° (c 0,72; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 467 (5, M*).

Príklad 26 (R)-2-Amino-8-(4-butylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-butylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (300 mg, 0,63 mmol) v metanole (20 ml) sa pridal mravčan amónny (0,95 g, 3,8 mmol) a paládium (10%) na aktívnom uhlí (90 mg). Zmes sa refluxovala 2 hodiny a paládium sa odfiltrovalo. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a 2 M roztok hydroxidu amónneho. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), odfiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja. Výťažok: 100 mg (56 %): [a]^2l _D -4,6° (c 1,3; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 287 (10, M*).

Príklad 27 (R)-N-[8-(4-Butylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyljacetamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-butylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (100 mg, 0,35 mmol) a trietylamínu (53 μΐ, 0,53 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa po kvapkách pridal acetylchlorid (25 μΐ, 0,35 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri laboratórnej teplote 15 minút a potom sa premyla vodou. Dichlórmetánová fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala sa a odparila vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 3) ako eluentu. Takto sa po kryštalizácii z dietyléteru získalo 100 mg (89 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 118 -120 °C; [a]²¹ _D +25° (c 0,54; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 329 (41, M*).

Príklad 28 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-pentylpiperazin-l-yl)-l,2,-

3,4-tetrahydronaftalén

Do zmesi (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaflalénu (500 mg, 1,2 mmol), uhličitanu draselného (250 mg, 1,8 mmol) a jodidu draselného (katalytické množstvo) v N,N-dimetylformamide (30 ml) sa pridal pentylbromid (220 mg, 1,5 mmol) a reakčná zmes sa intenzívne miešala cez noc pri 60 °C. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 1) ako eluentu. Takto sa získalo 460 mg (79 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme oleja: [a]²¹ _D +55,4° (c 1,1; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 481 (3, M*).

Príklad 29 (R)-2-Amino-8-(4-pentylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-pentylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (450 mg, 0,94 mmol) v metanole (20 ml) sa pridal mravčan amónny (1,4 g,

5.6 mmol) a paládium (10 %) na aktívnom uhlí (0,14 g). Zmes sa refluxovala 2 hodiny a paládium sa potom odfiltrovalo. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a 2 M roztok hydroxidu amónneho. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja. Výťažok: 180 mg (64 %): [<x]^2, _D -3,7° (c 0,57; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 301 (47, M*).

Príklad 30 (R)-N-[8-(4-Pentylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyljacetamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-pentylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (170 mg, 0,57 mmol) a trietylamínu (86 μΐ, 0,86 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) sa po kvapkách pridal acetylchlorid (41 μΐ, 0,57 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla vodou. Dichlórmetánová fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala sa a odparila vo vákuu. Zvyšok vykryštalizoval zo zmesi dietyléteru a hexánu. Takto sa získalo 120 mg (62 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: 1.1. 119 - 120 °C; [a]²¹ _D +25° (c 0,97; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 343 (49, M*).

Príklad 31 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-hexylpiperazm-1 -yl)-1,2,-

3,4-tetrahydronaftalén

Do zmesi (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (440 mg, 1,1 mmol), uhličitanu draselného (220 mg, 1,8 mmol) a jodidu draselného (katalytické množstvo) v N,N-dimetylformamide (25 ml) sa pridal hexylbromid (320 pg, 2,3 mmol) a reakčná zmes sa intenzívne miešala cez noc pri 60 °C. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 :1) ako eluentu. Takto sa získalo 460 mg (79 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme oleja: [a]^2l _D +37° (c 1,2; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 495 (3, M*).

Príklad 32 (R)-2-Amino-8-(4-hexylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-hexylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (300 mg, 0,60 mmol) v metanole (30 ml) sa pridal mravčan amónny (0,90 g,

3.6 mmol) a paládium (10%) na aktívnom uhlí (90 mg). Zmes sa refluxovala 2 hodiny a paládium sa odfiltrovalo.

SK 282359 Β6

Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a 2 M roztok hydroxidu amónneho. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čim sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja. Výťažok: 130 mg (68 %): [a]²¹ _D -2,3° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 315 (91, M⁴).

Príklad 33 (R)-N-[8-(4-Hexylpiperazin-1 -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyljacetamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-hexylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (97 mg, 0,31 mmol) a trietylamínu (51 μΐ, 0,37 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa po kvapkách pridal acetylchlorid (23 μΐ, 0,32 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri laboratórnej teplote 15 minút a potom sa premyla vodou. Dichlórmetánová fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 3) ako eluentu. Takto sa po kryštalizácii zo zmesi dietyléteru a hexánu získalo 92 mg (83 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: 1.1. 117 - 119 °C; [a]²¹ _D +19° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 357 (43, M⁴)·

Príklad 34 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyljtrifluóracetamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (120 mg, 0,49 mmol), pyridínu (100 μΐ, 1,2 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (20 mg, 0,16 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa po kvapkách pridal anhydrid kyseliny trifluóroctovej (72 μΐ, 0,51 mmol). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri laboratórnej teplote 1 hodinu a potom sa premyla vodou. Dichlórmetánová fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi etylacetátu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (96:4: 0,5) ako eluentu. Takto sa po kryštalizácii zo zmesi dietyléteru a hexánu získalo 41 mg (24 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: 1.1. 158 - 159 °C; [ot]²¹ _D +39° (c 0,25; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 341 (82, M⁴).

Príklad 35 (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] metánsulfónamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (120 mg, 0,49 mmol) a trietylamínu (0,50 ml, 3,6 mmol) v pyridíne (15 ml) sa po kvapkách pridal metánsulfonylchlorid (62 μΐ, 0,54 mmol). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95 : 5 : 0,5) ako eluentu. Takto sa po kryštalizácii z dietyléteru získalo 100 mg (63 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 131 - 132 °C; [a]²¹ _D +24° (c 0,50; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 315 (39, M⁴).

Príklad 36 (R)-N-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] cyklohexánkarboxamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (110 mg, 0,46 mmol) a trietylamínu (92 μΐ, 0,66 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa po kvapkách pridal cyklohexánkarbonylchlorid (67 μΐ, 0,46 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri laboratórnej teplote 10 minút a potom sa premyla zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu a zvyšok sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100:3) ako eluentu. Takto sa získalo 71 mg (45 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 183 - 184 °C; [ct]²¹ _D +12° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 355 (56, M⁺).

Príklad 37 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyljbutánamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tctrahydronaftalénu (300 mg, 1,2 mmol) a trietylamínu (260 μΐ, 1,8 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa po kvapkách pridal butyrylchlorid (140 μΐ, 1,3 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri laboratórnej teplote 1 hodinu a potom sa premyla zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95 : 4 : 0,5) ako eluentu. Výťažok: 330 mg (86 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t 131 - 132 °C; [a]²¹ _D +24° (c 0,50; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 315 (39, M⁺).

Príklad 38 (R)-2-N-Butylamino-8-(4-metylpiperazm-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]butánamidu (290 mg, 0,92 mmol) v bezvodom dietyléteri (35 ml) sa pridal lítiumalumíniumhydrid (100 mg, 2,8 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na reflux 7 hodín, potom sa ochladila a reakcia sa zastavila pridaním vody (100 μΐ), 15 % vodného roztoku hydroxidu sodného (100 μΐ) a znova vody (530 μΐ). Zmes sa prefiltrovala, vysušila (Na₂SO₄) a odparila vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95:5: 0,5) ako eluentu sa získalo 170 mg (63 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho oleja. [a]²¹ _D +3,1° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 301 (52, M⁴)· Oxalátová soľ sa vyzrážala z dietyléteru zo 70 mg bázy. Surová soľ sa rekryštalizovala z absolútneho etanolu a izolovalo sa 77 mg (69 % výťažok) bielych kryštálov: 1.1. 167- 168 °C.

Príklad 39 (R)-N-Butyl-N-[8-(4-metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] acetamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-N-butylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (91 mg, 0,30 mmol) a trietylamínu (50 μΐ, 0,36 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa po kvapkách pridal acetylchlorid (23 μΐ, 0,36 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri laboratórnej teplote 15 minút a potom sa premyla vodou. Dichlórmetánová fáza sa vysušila

SK 282359 Β6 (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95:5: 0,5) ako eluentu sa získalo 99 mg (96 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho oleja. [a]²¹ _D +14° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 343 (30, M⁴). Oxalátová soľ sa vyzrážala z dietyléteru a surová soľ sa rekryštalizovala zo zmesi absolútneho etanolu a dietyléteru a izolovalo sa 97 mg (73 % výťažok) bielych kryštálov: 1.1. 153 - 154 °C.

Príklad 40 (R)-2-N-Metylamino-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-terahydronaftalén

Do roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,-

2,3,4-tetrahydronaftalénu (250 mg, 1,0 mmol) a trietylamínu (210 μΐ, 1,5 mmol) v bezvodom 1,4-dioxáne sa po kvapkách pridal etylester kyseliny chlórmravčej (110 μΐ, 1,2 mmol) a reakčná zmes sa miešala 15 minút pri teplote miestnosti. Mierne žltý kalný roztok sa odparil vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi chloroform a vodu. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový olejovitý produkt, ktorý sa rozpustil v dietyléteri (30 ml) a malom množstve tetrahydrofuránu (8,0 ml). Pridal sa lítiumalummiumhydrid (230 mg, 6,3 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na reflux 20 hodín, ochladila sa a reakcia sa ukončila pridaním vody (240 μΐ), 15 % vodného roztoku hydroxidu sodného (240 μΐ) a znova vody (720 μΐ). Zmes sa prefiltrovala, vysušila (Na₂SO₄) a odparila vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95 : 5 : 0,5) ako eluentu sa získalo 120 mg (47 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho oleja: [a]²¹ _D +20° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 259 (64, M⁴)·

Príklad 41 (R)-N-Metyl-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]acetamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-N-metylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (85 mg, 0,33 mmol) a trietylamínu (55 μΐ, 0,4 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa po kvapkách pridal acetylchlorid (25 μΐ, 0,35 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri laboratórnej teplote 15 minút a potom sa premyla vodou. Fázy sa oddelili a spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95 : 5 : 0,5) ako eluentu. Výťažok: 61 mg (66 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja: [a]²¹ _D +54° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 301 (18, M⁴).

Príklad 42 (R)-2-N-Izopropylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l, 2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-2-Amino-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronafíalén (200 mg, 0,81 mmol) a acetón (0,20 ml,

2,7 mmol) sa rozpustili v metanole (5,0 ml). Hodnota pH sa upravila na 6 pomocou kyseliny octovej a pridal sa kyanobórhydrid sodný (66 mg, 1,1 mmol). Po 3 hodinách pri laboratórnej teplote sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi chloroform a vodu. Vodné fázy sa zalkalizovali pomocou 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného a fázy sa oddelili. Organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu. Chromatogra fiou na oxide kremičitom (eluent: zmes chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95 : 5 : 0,5)) sa získalo 110 mg (47 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho priezračného oleja: [a]²¹ _D +3° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 287 (23, M⁺).

Príklad 43 (R)-N-Izopropyl-N-[8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyljacetamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-N-izopropylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (110 mg, 0,38 mmol) a trietylamínu (63 μΐ, 0,46 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa po kvapkách pridal acetylchlorid (31 μΐ, 0,40 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri laboratórnej teplote 15 minút a potom sa premyla vodou. Fázy sa oddelili a spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95 : 5 : 0,5) ako eluentu. Výťažok: 120 mg (92 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja. [a]²'d -24° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 329 (31, M⁺). Oxalátová soľ sa vyzrážala z dietyléteru a surová soľ sa rekryštalizovala zo zmesi absolútneho etanolu a dietyléteru a izolovalo sa 85 mg (48%) bielych kryštálov: t. t. 181 -183 °C.

Príklad 44 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1] -1,1 ’-bifenyl-4-karboxamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (100 mg, 0,41 mmol) a trietylamínu (62 μΐ, 0,45 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa po kvapkách pridal 4-bifenylkarbonylchlorid (89 mg, 0,41 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri laboratórnej teplote 15 minút a potom sa premyla vodou. Fázy sa oddeliii a spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 :2,5) ako eluentu. Výťažok: 100 mg (59 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 232 - 233 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 425 (11, M⁴).

Príklad 45 (R)-8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-2-N-(4-fenyl)benzylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl-l,ľ-bifenyl-4-karboxamidu (210 mg, 0,49 mmol) v bezvodom dietyléteri (75 ml) a tetrahydrofúráne (8 ml) sa pridal lítiumalumíniumhydrid (95 mg,

2,5 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na reflux 4 hodiny, ochladila sa a neutralizovala pridaním vody (95 μΐ), 15 % vodného roztoku hydroxidu sodného (95 μΐ) a znova vody (290 μΐ). Zmes sa prefiltrovala, vysušila (Na₂SO₄) a odparila vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95 :4:0,5) ako eluentu sa získalo 180 mg (87 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho oleja: [a]²¹ _D +15° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 411 (7, M⁴).

Príklad 46 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-2-fenyltiazol-4-karboxamid

Do roztoku 4-kaiboxy-2-fenyltiazolu (88 mg, 0,43 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (25 ml) sa pridal 1,1’-karbonyldiimidazol (73 mg, 0,45 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na 75 °C. Keď ustal vývoj oxidu uhličitého (po 30 minútach), reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a pridal sa roztok (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazinl-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (100 mg, 0,41 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote 17 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100: 3) sa získalo 99 mg (56 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: 1.1. 175 - 176 °C; [a]^2, _D-85° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 432 (6, M⁺).

Príklad 47 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-2-(4-pyridyl)tiazol-4-karboxamid

Do roztoku 4-karboxy-2-(4-pyridyl)tiazolu (89 mg, 0,43 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (25 ml) sa pridal l,ľ-karbonyldiimidazol (73 mg, 0,45 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na 75 °C. Keď ustal vývoj oxidu uhličitého (po 30 minútach), reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a pridal sa roztok (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu v bezvodom N,N-dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri teplote miestnosti 17 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃(100 : 3) ako eluentu sa získalo 110 mg (61 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 187 - 188 °C; [a]²¹ _D -82° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 433 (2, M¹).

Príklad 48 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyljbenzamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (210 mg, 0,86 mmol) a trietylamínu (180 μΐ, 1,28 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) sa po kvapkách pridal benzoylchlorid (130 mg, 0,90 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri laboratórnej teplote 15 minút a potom sa premyla vodou. Fázy sa oddelili a spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu, čim sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100: 3) ako eluentu. Výťažok: 250 mg (84 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: 1.1. 195 - 196 °C; [a]^2, _D -31° (c 1,0; CHC1₃); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 397 (23, M⁴).

Príklad 50 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-kyanobenzamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tctrahydronaftalénu (130 mg, 0,53 mmol) a trietylamínu (110 μΐ, 0,80 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa po kvapkách pridal 4-kyanobenzoylchlorid (92 mg, 0,56 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri laboratórnej teplote 15 minút a potom sa premyla vodou. Fázy sa oddelili a spojené organické fázy sa vysušili (Na₂S0₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ ako eluentu (100 : 4). Výťažok: 120 mg (61 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 184 - 186 °C; [a]²¹ _D -47° (c 1,0; CHC1₃); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 374 (54, M¹).

Príklad 51 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluórmetylsulfonyloxybenzamid

4-Karboxyfenyl trifluórmetánsulfonát (0,40 g, 1,5 mmol; opísané v: Looker, J. J.; Hayes, C. H.; Thatcher, D. N., J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 741 - 4) sa rozpustil v tionylchloride (10 ml) a zahrieval sa na 40 °C počas 45 minút. Nadbytok tionylchloridu sa odparil vo vákuu, k zvyšku sa pridal toluén a rozpúšťadlo sa znova odparilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny (280 mg, 0,96 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvapkách sa pridal do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-lyl)-l,2,3,4-tetrahydronaflalénu (110 mg, 0,46 mmol) a trietylamínu (96 μΐ, 0,69 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri laboratórnej teplote 15 minút a potom sa premyla vodou. Fázy sa oddelili a spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100: 3) ako eluentu. Výťažok: 100 mg (44 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 178 - 180 °C; [a]²¹ _D -31° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 497 (17, M⁺).

Príklad 52 (R)-N-[8-(4-Tercbutoxykarbonylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Do roztoku kyseliny 4-morfolinobenzoovej (0,59 g,

2,8 mmol; opísaná v: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A., Ž. Org. Chim. 1978, 14(10), 2060 - 2064) v bezvodom N,N-dimetylformamide (30 ml) sa pridal l,ľ-karbonyldiimidazol (0,48 g, 3,0 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na 75 °C. Keď ustal vývoj oxidu uhličitého (po 30 minútach), reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a pridal sa roztok tercbutyl(R)-4-(7-amino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)piperazín-l-karboxylátu (0,90 g, 2,7 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (15 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote 24 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 2) ako eluentu sa získalo 1,5 g (84 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme tmavočerveného viskózneho oleja: [a]²'o -45° (c 0,50; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 520 (5, M⁴).

Príklad 53 (R)-N-[8-(Piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-N-[8-(4-tercbutoxykarbonylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinofenylkarboxamidu (1,0 g, 2 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (3 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 7 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil vo vode (20 ml), zalkalizoval sa 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného a dvakrát sa extrahoval dichlórmetánom. Fázy sa oddelili, spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentro20

SK 282359 Β6 vaného hydroxidu amónneho (95:5: 0,5) ako eluentu sa získalo 580 mg (70 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 202 - 203 °C; [a]²¹ _D -56° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 420 (5, M⁺).

Príklad 54 (R) -N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Do roztoku kyseliny 4-morfolinobenzoovej (0,89 g, 4,3 mmol; opísaná v: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A., Ž Org. Chim. 1978, 14(10), 2060 - 2064) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (30 ml) sa pridal l,ľ-karbonyldiimidazol (0,73 g, 4,3 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na 75 °C. Keď ustal vývoj oxidu uhličitého (po 30 minútach), reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a pridal sa roztok (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (1,0 g, 4,1 mmol) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote 24 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95 : 5 : 0,5) ako eluentu sa získalo

1,5 g (85 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 230 - 231 °C; [a]^2, _D -49° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 434 (10, M⁴).

Príklad 55 (S) -N-[8-(4-Metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-morfolinobenzamid

Titulná zlúčenina bola syntetizovaná podľa postupu z príkladu 54 pomocou (S)-formy: 1.1. 228 - 230 °C; [a]^2l _D+35° (c 1, McOH); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 434 (1, M*).

Príklad 56 (R)-N-[8-(4-Etylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Do roztoku (R)-N-8-(piperazin-l-yl)-l j2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (90 mg, 0,21 mmol) v acetóne (20 ml) sa pridal uhličitan draselný (44 mg, 0,32 mmol) a jódetán (26 μΐ, 0,32 mmol) a reakčná zmes sa miešala 48 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a vodu, fázy sa rozdelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 3) ako eluentu sa získalo 63 mg (66 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: 1.1. 204 - 206 °C; [a]^2l _D -67° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 448(21,M⁺).

Príklad 57 (R)-N-[8-(4-Propylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Do roztoku (R)-N-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (120 mg, 0,29 mmol) v acetóne (20 ml) sa pridal uhličitan draselný (59 mg, 0,43 mol) a 1-jódpropán (42 μΐ, 0,43 mmol) a reakčná zmes sa miešala 4 dni pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a vodu, fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100:4) ako eluentu sa získalo 58 mg (44 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme amorfnej tuhej látky. Kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a dietyléteru sa získalo 11 mg (8 %) bielych kryštálov: t. t. 183 - 185 °C; [<x]²¹ _D -60° (c 0,50; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 462 (25, M⁴).

Príklad 58 (R)-8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-2-[N-(4-morfolino)benzylamino]-1,2,3,4-tetrahydronaflalén

Do roztoku (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (200 mg, 0,46 mmol) v bezvodom tetrahydrofúráne (25 ml) sa pridal lítiumalumíniumhydrid (200 mg, 5,3 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na reflux 15 hodin, potom sa ochladila a neutralizovala pridaním vody (200 μΐ), 15 % vodného roztoku hydroxidu sodného (200 μΐ) a znova vody (600 μΐ). Zmes sa prefiltrovala, vysušila (Na₂SO₄) a odparila vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95 : 5 : 0,5) ako eluentu sa získalo 61 mg (32 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: [a]²¹ _D +19° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 420(8, M⁴).

Príklad 59

-Metyl-4-morfolinobenzonitril

Do roztoku 4-bróm-3-metylbenzonitrilu (11 g, 56 mmol) a fluoridu draselného (3,3 g, 56 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (150 ml) sa pridal morfolín (15 g, 170 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na 145 °C 4 dni. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter a vodu. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou toluénu a potom chloroformu sa získalo 1,3 g (11 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 85 - 86 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 202 (71, M⁴).

Príklad 60

Kyselina 3-metyl-4-morfolinobenzoová

Do roztoku 3-metyl-4-morfolinobenzomtrilu (1,0 g,

4,9 mmol) v ľadovej kyseline octovej (10 ml) sa pridal 20 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (60 ml) a reakčná zmes sa zahrievala na reflux 35 hodín. Kyselina octová sa odparila vo vákuu a získaný vodný roztok sa zalkalizoval 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného na pH 8. Roztok sa dvakrát premyl chloroformom a pH vodnej fázy sa upravilo na 4 pomocou 2 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa odfiltroval a vysušil vo vákuu, čím sa získalo 1,0 g (91 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: 1.1 220 - 221 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 221 (100, M⁴).

Príklad 61 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-3-metyl-4-morfolinobenzamid

Do roztoku kyseliny 3-metyl-4-morfolinobenzoovej (110 mg, 0,51 mmol) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (10 ml) sa pridal 1,1 ’-karbonyldiimidazol (87 mg, 0,54 mmol) a reakčná zmes sa zahriala na 75 °C. Keď ustal vývoj oxidu uhličitého, (po 30 minútach), reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a pridal sa roztok (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (120 mg, 0,49 mmol) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote 15 hodín a rozpúšťadlo sa potom odparilo vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 :2) ako eluentu sa získalo

SK 282359 Β6

110 mg (50 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 172 - 175 °C; [a]^2, _D -47° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 448 (5, M⁴).

Príklad 62 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-piperidinobenzamid

Do roztoku kyseliny 4-piperidinobenzoovej (88 mg, 0,43 mmol; opísaná v: Weringa, W. D.; Janssen, M. J., Recl. Tráv. Chim. Pays-Bas 1968, 87(12), 1372 - 1380) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (5 ml) sa pridal 1,1’-karbonyldiimidazol (73 mg, 0,45 mmol) a reakčná zmes sa zahriala na 75 °C. Keď ustal vývoj oxidu uhličitého (po 30 minútach), reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a pridal sa roztok (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (100 mg, 0,41 mmol) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote 17 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 2) ako eluentu sa získalo 75 g (42 %výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 196 - 198 °C; [a]²¹ _D -63° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 432 (2, M⁴).

Príklad 63 (R) -N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-cyklohexylbenzamid

Kyselina 4-cyklohexylbenzoová (0,50 g, 2,4 mmol) sa rozpustila v tionylchloride (20 ml) a zahrievala sa na reflux 30 minút. Nadbytok tionylchloridu sa odparil vo vákuu, k zvyšku sa pridal toluén a rozpúšťadlo sa znova odstránilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny (96 mg, 0,43 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvapkách sa pridal do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (100 mg, 0,41 mmol) a trietylamínu (62 pl, 0,45 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri laboratórnej teplote 15 minút a potom sa premyla vodou. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95 : 5 : 0,5) ako eluentu. Výťažok: 150 mg (85 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t 224 - 226 °C; [a]²¹ _D -43° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 431 (2, M⁴).

Príklad 64 (S) -N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-N,N-dietyíaminobenzamid

Kyselina 4-(dimetylamino)benzoová (94 mg, 0,5 mmol) a 1,1-karbonyldiimidazol (86 mg, 0,5 mmol) sa rozpustili v Ν,Ν-dimetylformamide (4 ml) pod dusíkovou atmosférou a miešali sa pri 70 °C 30 minút. Reakčná zmes sa nechala vychladnúť na teplotu miestnosti a pridal sa (S)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (0,1 g, 0,4 mmol) rozpustený v N,N-dimetylfonmamide (4 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 10 dní, potom sa zriedila etylacetátom, premyla 2 M roztokom amoniaku a vysušila sa (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal zvyšok, ktorý sa vyčistil flash chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi dichlórmetánu a etylacetátu 20: 1 (obsahujúceho 0,5 % amoniaku) ako eluentu. Výťažok 40 mg (23 %): 1.1. 168 °C (rozkl ); [a]^2, _D +25° (c 0,25; MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 420 (13, M⁴)Príklad 65 (R) -N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluórmetylbenzamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (110 mg, 0,44 mmol) a trietylamínu (91 μΐ, 0,66 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa po kvapkách pridal 4-(trifluórmetyl)benzoylchlorid (96 mg, 0,46 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 2) ako eluentu. Výťažok: 150 mg (81 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 203 - 204 °C; [a]^2, _D -20° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 417(10, M⁺).

Príklad 66 (S) -N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluórmetylbenzamid

Titulná zlúčenina bola syntetizovaná podľa postupu z príkladu 65 pomocou (S)-formy: 1.1. 202 - 204 °C; [a]²¹ _D-13° (c 1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 417 (5, M⁴).

Príklad 67 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-metylsulfonyloxybenzamid

Suspenzia kyseliny 4-metylsulfonyloxybenzoovej (0,60 g, 2,8 mmol; opísané v: Looker, J. H.; Hayes, C. H.; Thatcher, D. N., J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 741 - 4) v tionylchloride (15 ml) sa zahrievala na reflux 30 minút (zmes sa stala homogénnou). Nadbytok tionylchloridu sa odstránil vo vákuu, ku zvyšku sa pridal toluén a rozpúšťadlo sa znova odstránilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny (110 mg, 0,47 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvapkách sa pridal do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (110 mg, 0,45 mmol) a trietylamínu (94 μΐ, 0,68 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 3) ako eluentu. Výťažok: 160 mg (78 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 199 - 200 °C; [a]²¹ _D -20° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 443 (3, M⁴)·

Príklad 68 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-hydroxybenzamid

Suspenzia 4-acetoxybenzoanu sodného (1,0 g, 5,4 mmol) v tionylchloride (15 ml) sa zahrievala na reflux 1 hodinu (zmes sa stala homogénnou). Nadbytok tionylchloridu sa odstránil vo vákuu, k zvyšku sa pridal toluén a rozpúšťadlo sa znova odstránilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny (150 mg, 0,77 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvapkách sa pridal k ľadom chladenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (180 mg, 0,73 mmol) a trietylamínu (150 μΐ, 1,1 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa

SK 282359 Β6 premyla zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala sa a odparila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 99,5 % etanole (15 ml) a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml). Po 17 hodinách sa pH upravilo na 8 a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu a chloroform. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 4) ako eluentu. Výťažok: 70 mg (26 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja: [a]²¹ _D -17° (c 0,50; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 365 (24, M⁴).

Príklad 69 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-etylbenzamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (110 mg, 0,46 mmol) a trietylamínu (95 μΐ, 0,68 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa po kvapkách pridal 4-etylbenzoylchlorid (81 mg, 0,48 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla vodou. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čim sa získal surový produkt ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100: 4) ako eluentu. Výťažok: 120 mg (66 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 177 - 178 °C; [a]^2, _D -43° (c 0,5; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 377 (27, M⁺).

Príklad 70 (R) -N-[8-(4-Metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-butoxybenzamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronafialénu (110 mg, 0,41 mmol) a trietylamínu (95 μΐ, 0,69 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa po kvapkách pridal 4-butoxybenzoylchlorid (103 mg, 0,48 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100:2) ako eluentu. Výťažok: 150 mg (75 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 190 - 191 °C; [<x]^2, _D -49° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 421 (0,6; M⁺).

Príklad 71 (S) -N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-butoxybenzamid

Titulná zlúčenina bola syntetizovaná podľa postupu z príkladu 70 pomocou (S)-formy: 1.1. 190 - 192 °C; [a]²¹ _D+8° (c 1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 421 (1, M⁴).

Príklad 72 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-fluórbenzamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (130 mg, 0,53 mmol) a trietylamínu (110 μΐ, 0,79 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa po kvapkách pridal 4-fluórbenzoylchlorid (89 mg,

0,56 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala sa a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 3) ako eluentu. Výťažok: 130 mg (65 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: 1.1. 189 - 190 °C; [a]²¹o -30° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 367 (11, M⁴).

Príklad 73 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-brómbenzamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (130 mg, 0,53 mmol) a trietylamínu (110 μΐ, 0,79 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa po kvapkách pridal 4-brómbenzoylchlorid (122 mg, 0,56 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100:4) ako eluentu. Výťažok: 120 mg (51 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 200 - 201 °C; [a]²¹ _D -32° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 427 a 429 (3, M⁴).

Príklad 74 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-chlórbenzamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (110 mg, 0,45 mmol) a trietylamínu (93 μΐ, 0,67 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa po kvapkách pridal 4-chlórbenzoylchlorid (83 mg, 0,47 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SC>4), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 3) ako eluentu. Výťažok: 97 mg (56 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 204 - 205 °C; [a]^2, _D -46° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 383 (19, M⁴).

Príklad 75 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-benzylbenzamid

Kyselina 4-benzylbenzoová (0,50 g, 2,4 mmol) sa rozpustila v tionylchloride (10 ml) a zahrievala sa na reflux 20 minút. Nadbytok tionylchloridu sa odparil vo vákuu, k zvyšku sa pridal toluén a rozpúšťadlo sa znova odparilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny (100 mg, 0,46 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvapkách sa pridal do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (110 mg, 0,44 mmol) a trietylamínu (90 μΐ, 0,65 mmol) v dichlórmetáne (25 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 3) ako eluentu. Výťažok: 130 mg (62%) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 191 - 192 °C; [ot]^2l _D -39° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 439 (28, M⁺).

Poklad 76 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-benzoylbenzamid

Kyselina 4-benzoylbenzoová (0,50 g, 2,2 mmol) sa rozpustila v tionylchloride (15 ml) a zahrievala sa na reflux 15 minút. Nadbytok tionylchloridu sa odparil vo vákuu, k zvyšku sa pridal toluén a rozpúšťadlo sa znova odparilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny (150 mg, 0,60 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvapkách sa pridal do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (140 mg, 0,57 mmol) a trietylamínu (120 μΐ, 0,86 mmol) v dichlórmetáne (30 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 3) ako eluentu. Výťažok: 120 mg (48%) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 194 - 195 °C; [a]²¹ _D -51° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 e V) m/z (relatívna intenzita) 453 (2, M⁴).

Príklad 77 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(trifluóracetyl)benzamid

Kyselina 4-(trifluóracetyl)benzoová (0,50 g, 2,4 mmol) sa rozpustila v tionylchloride (15 ml) a zahrievala sa na reflux 20 minút. Nadbytok tionylchloridu sa odparil vo vákuu, k zvyšku sa pridal toluén a rozpúšťadlo sa znova odparilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny (97 mg, 0,43 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvapkách sa pridal do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (100 mg, 0,41 mmol) a trietylamínu (85 μΐ, 0,61 mmol) v dichlórmetáne (35 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 3) ako eluentu. Výťažok: 98 mg (54 %) titulnej zlúčeniny vo forme svetložltých kryštálov: 1.1. 91 - 93 °C; [a]²¹ _D -47° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 453 (27, M⁺).

Príklad 78 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-( 1 H-pyrol-1 -yl)benzamid

Do roztoku 4-(l H-pyrol-l-yl)benzoo vej kyseliny (96 mg, 0,51 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (25 ml) sa pridal 1,1 ’-karbonyldiimidazol (87 mg, 0,54 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na 75 °C. Keď ustal vývoj oxidu uhličitého (po 30 minútach), reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a pridal sa roztok (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (120 mg, 0,49 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri teplote miestnosti 17 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100:3) ako eluentu sa získalo 128 mg (62 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 245 - 247 °C; [ot]²¹ _D -69° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 414 (15, M⁺).

Príklad 79 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(N,N-dipropylaminosulfonyl)benzamid

Do roztoku kyseliny 4-(N,N-dipropylaminosulfonyl)benzoovej (120 mg, 0,43 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (25 ml) sa pridal 1,1’-karbonyldiimidazol (73 mg, 0,45 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na 75 °C. Keď ustal vývoj oxidu uhličitého (po 30 minútach), reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a pridal sa roztok (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (100 mg, 0,41 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri teplote miestnosti 24 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 3) ako eluentu sa získalo 58 mg (27 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho oleja: [a]²¹ _D -37° (c 0,50; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 512 (11, M⁶).

Príklad 80 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyljfenylacetamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yľFl,2,3,4-tctrahydronaftalcnu (100 mg, 0,43 mmol) a trietylamínu (88 μΐ, 0,64 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa po kvapkách pridal fenylacetylchlorid (70 mg, 0,45 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 10 minút a potom sa premyla vodou. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃(100 : 3) ako eluentu. Výťažok: 95 mg (61 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: 1.1. 151 -152 °C; [a]²¹ _D-4,3° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 363 (21, M⁺).

Príklad 81 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-3-fenylpropánamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpipcrazin-l-yl)-l,23,4-tctrahydronaftalénu (99 mg, 0,40 mmol) a trietylamínu (83 μΐ, 0,42 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa po kvapkách pridal 3-fenylpropionylchlorid (72 mg 0,42 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla vodou. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 4) ako eluentu. Výťažok: 120 mg (61 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: 1.1. 184 - 186 °C; [a]^2, _D +6,5° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 374 (54, M⁴}.

Príklad 82 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-fenylbutánamid

Kyselina 4-fenylbutánová (1,0 g, 6,1 mmol) sa rozpustila v tionylchloride (15 ml) a zahrievala sa na reflux 1 hodinu. Nadbytok tionylchloridu sa odparil vo vákuu, k zvyšku sa pridal toluén a rozpúšťadlo sa znova odparilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny (86 mg, 0,47 mmol) sa roz pustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvapkách sa pridal do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (110 mg, 0,45 mmol) a trietylamínu (93 μΐ, 0,68 mmol) v dichlórmetáne (15 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla vodou. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 4) ako eluentu. Výťažok: 150 mg (82%) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 137 - 139 °C; [a]²¹ _D +8,4° (c 0,50; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 391 (23, M⁺).

Príklad 83 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-5-fenylpentánamid

Kyselina 4-fenylvalérová (1,0 g, 5,6 mmol) sa rozpustila v tionylchloride (15 ml) a zahrievala sa na reflux 1 hodinu. Nadbytok tionylchloridu sa odparil vo vákuu, k zvyšku sa pridal toluén a rozpúšťadlo sa znova odparilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny (93 mg, 0,47 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvapkách sa pridal do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (l 10 mg, 0,45 mmol) a trietylamínu (93 μΐ, 0,68 mmol) v dichlórmetáne (15 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla vodou. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 :4) ako eluentu. Výťažok: 120 mg (66 %) titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho oleja: [a]²¹ _D +7,4° (c 0,50; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 405 (11, M⁴).

Príklad 84 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(4-etylfenyl)benzamid

Kyselina 4’-etyl-4-bifenylkarboxylová (1,0 g, 4,4 mmol) sa rozpustila v tionylchloride (15 ml) a zahrievala sa na reflux 1 hodinu. Nadbytok tionylchloridu sa odparil vo vákuu, k zvyšku sa pridal toluén a rozpúšťadlo sa znova odparilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny (130 mg, 0,53 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvapkách sa pridal do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (120 mg, 0,48 mmol) a trietylamínu (99 μΐ, 0,72 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla vodou. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 4) ako eluentu. Výťažok: 140 mg (53 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 234 - 235 °C; [a]²¹ _D -73° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 453 (10, M³).

Príklad 85 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(4-hydroxyfenyl)benzamid

Kyselina 4’-hydroxy-4-bifenylkarboxylová (0,40 g,

1,9 mmol) sa rozpustila v tionylchloride (10 ml) a zahrievala sa na reflux 1 hodinu. Nadbytok tionylchloridu sa odparil vo vákuu, k zvyšku sa pridal toluén a rozpúšťadlo sa znova odparilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny (120 mg, 0,51 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvap kách sa pridal do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (120 mg, 0,49 mmol) a trietylamínu (100 μΐ, 0,74 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla vodou. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95 : 6 : 0,5) ako eluentu. Výťažok: 95 mg (44 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: 1.1. 261 - 262 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 441 (2, M⁴).

Príklad 86 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -3 -trifluórmetylbenzamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (100 mg, 0,42 mmol) a trietylamínu (88 μΐ, 0,63 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa po kvapkách pridal 3-(trifluórmetyl)benzoylchlorid (93 mg, 0,44 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla vodou. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 4) ako eluentu. Výťažok: 130 mg (71 %) titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho oleja: [a]²¹ _D -25° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 417 (25, M*).

Príklad 87 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-3-fenoxybenzamid

Kyselina 3-fenoxybenzoová (1,0 g, 4,7 mmol) sa rozpustila v tionylchloride (15 ml) a zahrievala sa na reflux 1 hodinu. Nadbytok tionylchloridu sa odparil vo vákuu, k zvyšku sa pridal toluén a rozpúšťadlo sa znova odparilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny (99 mg, 0,42 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvapkách sa pridal do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazm-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (99 mg, 0,41 mmol) a trietylamínu (83 μΐ, 0,42 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla vodou. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 3) ako eluentu. Výťažok: 120 mg (68 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja. Olej vykryštalizoval zo zmesi dietyléteru a hexánu: t. t. 136 až 137 °C; [a]²¹ _D -9,0° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 441 (31, M⁴).

Príklad 88 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-3-hydroxybenzamid

Roztok kyseliny 3-acetoxybenzoovej (130 g, 0,69 mol) v tionylchloride (400 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote 4 dni. Nadbytok tionylchloridu sa odparil vo vákuu, k zvyšku sa pridal toluén a rozpúšťadlo sa znova odparilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny (100 mg, 0,52 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvapkách sa pridal do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-1-y 1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (120 mg, 0,50 mmol) a trietylamínu (100 μΐ, 0,75 mmol) v dichlórmetáne (20 ml).

Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 99,5 % etanole (25 ml) a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml). Po 17 hodinách sa pH upravilo na hodnotu 8 a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu a dichlórmetán. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃(100 :4) ako eluentu. Výťažok: 93 mg (51 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 117 °C (rozkl.); [a]^2I _D -10° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 365 (22, M⁺).

Príklad 89 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-3-metylsulfonyloxybenzamid

Suspenzia kyseliny 3-metánsulfonyloxybenzoovej (0,20 g, 0,90 mmol; opísaná v: Looker, J. H.; Hayes, C. H.; Thatcher, D. N., J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 741 - 4) v tionylchloride (5 ml) sa zahrievala na 40 °C počas 45 minút (roztok sa stal homogénnym). Nadbytok tionylchloridu sa odparil vo vákuu, k zvyšku sa pridal toluén a rozpúšťadlo sa znova odparilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny (120 mg, 0,50 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvapkách sa pridal do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (120 mg, 0,48 mmol) a trietylamínu (100 μΐ, 0,72 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃(100 :4) ako eluentu. Výťažok: 87 mg (41 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: 1.1. 159 - 160 °C; [a]²'_D-27° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 443 (21, M⁺).

Príklad 90 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -2-metylbenzamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (100 mg, 0,41 mmol) a trietylamínu (85 μΐ, 0,62 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa po kvapkách pridal 2-metylbenzoylchlorid (66 mg, 0,43 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla vodou. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 3,5) ako eluentu. Výťažok: 100 mg (80 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: 1.1. 179 - 180 °C; [<x]²¹ _D -22° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 363 (21, M⁴).

Príklad 91 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-2-etoxybenzamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpipcrazin-l-yl)-l,2,3,4-tctrahydronaftalénu (110 mg, 0,43 mmol) a trietylamínu (90 μΐ, 0,65 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa po kvapkách pridal 2-etoxybenzoylchlorid (84 mg, 0,45 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla vodou. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100: 3) ako eluentu. Výťažok: 110 mg (64 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: [a]²¹ _D -36° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 e V) m/z (relatívna intenzita) 393 (15, M⁺). Hydrochloridová soľ sa vyzrážala z dietyléteru a izolovalo sa 110 mg (59 %) výťažok bielych kryštálov; 1.1, (spekanie) pri 176 °C.

Príklad 92 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -2-hydroxybenzamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (180 mg, 0,74 mmol) a trietylamínu (150 μΐ, 1,1 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa po kvapkách pridal acetylsalicylchlorid (160 mg, 0,78 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla zriedeným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 99,5 % etanole (25 ml) a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml). Po 17 hodinách sa pH upravilo na 8 a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu a dichlórmetán. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 3) ako eluentu. Výťažok: 170 mg (63 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 87 °C (rozkl.); [a]²¹ _D -18° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 365 (33, M⁴).

Príklad 93 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-2-metylsulfonyloxybenzamid

Roztok kyseliny 2-metánsulfonyloxybenzoovej (0,30 g, 1,4 mmol; opísaná v: Looker, J. H.; Hayes, C. H.; Thatcher, D. N., J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 741 - 4) v tionylchloride (10 ml) sa zahrievala na 40 °C počas 45 minút. Nadbytok tionylchloridu sa odparil vo vákuu, k zvyšku sa pridal toluén a rozpúšťadlo sa znova odparilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny (120 mg, 0,49 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvapkách sa pridal do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,-

3,4-tetrahydronaftalénu (120 mg, 0,47 mmol) a trietylamínu (98 μΐ, 0,72 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100:3) ako eluentu. Výťažok: 110 mg (55 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t t. 144 - 145 °C; [a]²¹ _D -7,1° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 443 (10, M⁴).

Príklad 94 (R)-2-Amino-8-bróm-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-2-Amino-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén hydrochlorid (5,0 g, 23 mmol) sa rozpustil v kyseline octovej

SK 282359 Β6 (300 ml) pod dusíkovou atmosférou. Potom sa naraz pridal octan sodný (5,5 g, 70 mmol) a bróm (3,5 g, 23 mmol). Zmes sa miešala 5 minút pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal tuhý zvyšok, ktorý sa rozdelil medzi etylacetát a NaOH (2 M). Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala dvakrát etylacetátom. Organické vrstvy sa spojili a vysušili (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čim sa získal hnedý olejovitý zvyšok. HCI soľ sa vyzrážala zo zmesi dietyléteru a dichlóimetánu pridaním HCI v dietyléteri (3 M): výťažok 7,7 g (94 %). Rekryštalizáciou z metanolu sa získala titulná zlúčenina vo forme ihličkovitých kryštálov: 1.1. 264 - 265 °C; [a]^2, _D +54° (c 1; MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 257 (30, M⁴, ⁷⁹Br).

Príklad 95 (R)-8-Bróm-2-N,N-dibenzylamino-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-2-Amino-8-bróm-5-metoxy-1,2,3,4tetrahydronaftalén (4,5 g, 17,5 mmol), benzylbromid (6,6 g, 38 mmol), uhličitan draselný (9,7 g, 70 mmol) a jodid draselný (100 mg, katalytické množstvo) sa zmiešali s acetonitrilom (250 ml) pod dusíkovou atmosférou a refluxovali sa 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a roztok amoniaku (2 M). Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa vysušila (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal zvyšok, ktoiý sa vyčistil flash chromatografiou na silikagéli, pomocou zmesi hexánu a dichlórmetánu 8 : 2 ako eluentu. Titulná zlúčenina sa získala ako olej. Výťažok 7,5 g (98 %): [a]^2, _D +87° (c 1; MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 437 (12, M⁴, ⁸¹Br), 435 (13, M⁺, ⁷⁹Br).

Príklad 96 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-( 1 -metylpiperidin-4-yl)-5-trifluórmetánsulfonyloxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-8-Bróm-2-N,N-dibenzylamino-5-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (6,8 g, 16 mmol) sa rozpustil v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml) pod dusíkovou atmosférou. Roztok sa ochladil na -78 °C a v priebehu 3 minút sa po kvapkách pridalo n-butyllítium (11,7 ml, 1,6 M, 19 mmol). Zmes sa miešala 5 minút a v priebehu 3 minút sa pridal N-metyl-4-piperidón (5,4 g, 48 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstránil, teplota sa nechala vystúpiť na 0 °C a reakcia sa zastavila pridaním vody. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa vysušila (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal zvyšok, ktoiý sa vyčistil kryštalizáciou (etylacetát, hexán) EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 470 (2, M⁴). Kryštály sa rozpustili v tetrahydrofuráne pod dusíkovou atmosférou. Pridal sa bórhydrid sodný (5,9 g, 0,16 mol) a zmes sa ochladila na 0 °C. V priebehu 1 hodiny sa po kvapkách pridala kyselina trifluóroctová (10 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstránil, zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa opatrne vyliala do roztoku NaOH (40 %-ného) a zriedila sa vodou a dietyléterom. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa vysušila (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal tuhý zvyšok [EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 454 (12, M⁴)], ktorý sa suspendoval v kyseline bromovodíkovej (48 %, 200 ml) a refluxoval (všetko rozpustené) počas 2 hodín. Zmes sa nechala vychladnúť na teplotu miestnosti. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali a rozdelili medzi etylacetát a roztok amoniaku (2 M). Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa vysušila (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal tuhý zvyšok [EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 440 (5, M⁴)], ktorý sa suspendoval v dichlórmetáne (150 ml). Pridal sa 2,4,6-kolidín (2 g, 16 mmol) a zmes sa ochladila na -78 °C. V priebehu 5 minút sa pridal anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (4,4 g, 15 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a teplota reakčnej zmesi sa nechala vystúpiť na -5 °C. Reakčná zmes sa premyla roztokom amoniaku (2 M) a vysušila (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal tuhý zvyšok, ktorý sa vyčistil flash chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi dichlórmetánu a etanolu s obsahom 0,5 % amoniaku (10 : 1) ako eluentu. Titulná zlúčenina sa získala vo forme oleja. Výťažok 4 g (44 %): [a]^2l _D +45° (c 1; CHC1₃); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 572 (2, M⁴).

Príklad 97 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-( 1 -metylpiperidin-4-yl)-1,2,-

3,4-tetrahydronaftalén (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(l-metylpiperidin-4-yl)-5-trifluórmetánsulfonyloxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (4 g, 7,0 mmol), trietylamín (2,8 g, 28 mmol), kyselina mravčia (1,3 g, 28 mmol), trifenylfosfln (0,4 g, 1,4 mmol) a octan paládnatý (85 mg, 0,35 mmol) sa rozpustili v N,N-dimetylformamide (20 ml) pod dusíkovou atmosférou. Roztok sa miešal pri 60 °C počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čim sa získal zvyšok, ktorý sa rozdelil medzi etylacetát a roztok amoniaku (2 M). Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa vysušila (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal tmavohnedý olejovitý zvyšok, ktorý sa vyčistil flash chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi chloroformu a etanolu 20 : 1 obsahujúceho 0,5 % amoniaku ako eluent. Titulná zlúčenina sa získala ako olej. Výťažok 1,7 g (57 %): [a]²¹ _D +53° (c 1; CHC1₃); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 424 (1, M⁴).

Príklad 98 (R)-2-Amino-8-( 1 -metylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-( 1 -metylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (1,7 g, 4,0 mmol), mravčan amónny (5,0 g, 80 mmol), paládium (10 % na aktívnom uhlí, 0,8 g) metanol (30 ml), voda (15 ml) a tetrahydrofiirán (40 ml) sa zmiešali pod dusíkovou atmosférou a refluxovali sa 3 hodiny (vybavené odvodom nadbytku vodíka). Katalyzátor sa odfiltroval a dôkladne sa premyl etanolom. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu až na asi 30 ml zvyšok. Ten sa rozdelil medzi etylacetát a NaOH (2 M). Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala dvakrát etylacetátom. Organické vrstvy sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získalo 0,8 g titulnej zlúčeniny vo forme oleja (82 % výťažok): [<x]^2l _D +36° (c 0,5; CHC1₃); EIMS (70 e V) m/z (relatívna intenzita) 244 (1, M⁴).

Príklad 99 (R)-N-[8-(l-Metylpiperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-trifluórmety lbenzamid

Kyselina α,α,α-trifluór-p-toluová (0,15 g, 0,8 mmol) sa suspendovala v tionylchloride (3 ml) a refluxovala sa 30 minút (po pár minútach sa všetko rozpustilo). Nadbytok tionylchloridu sa odparil vo vákuu s toluénom. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvapkách sa pridal do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(l-metylpiperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (0,15 g, 0,6 mmol) a trietylamínu (92 mg, 0,9 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Zmes sa miešala 15 minút a potom sa zriedila etylacetátom, premyla sa roztokom amoniaku (2 M) a vysušila sa (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi dichlórmetánu a etanolu 5 : 1 s obsahom 0,5 % amoniaku ako eluentu. Titulná zlúčenina sa získala vo forme belavých

SK 282359 Β6 kryštálov. Výťažok 140 mg (55 %): t. t. 163 - 166 °C; [a]²¹ _D +36° (c 0,5; CHClj); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 416 (48, M⁺).

Príklad 100 (R)-N-[8-( 1 -Metylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-butoxybenzamid

Kyselina 4-butoxybenzoová (0,16 g, 0,8 mmol) sa rozpustila v tionylchloride (3 ml) a refluxovala sa 30 minút. Nadbytok tionylchloridu sa odstránil vo vákuu s toluénom. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvapkách sa pridal do ľadovo chladného roztoku (R)-2-amino-8-(l-metylpiperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (0,15 g, 0,6 mmol) a trietylamínu (92 mg, 0,9 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Zmes sa miešala 30 minút a potom sa zriedila etylacetátom, premyla roztokom amoniaku (2 M) a vysušila (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi dichlórmetánu a etanolu 5 : 1 s obsahom 0,5 % amoniaku ako eluentu. Titulná zlúčenina sa získala vo forme bielych kryštálov. Výťažok 170 mg (50 %): t. t. 162 - 164 °C; [a]²¹ _D -2° (c 0,5; CHClj); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 420 (40, M*).

Príklad 101 (R)-N-[8-(l-Metylpiperidm-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-morfolinobenzamid

Kyselina 4-N-morfolinobenzoová (0,4 g, 1,6 mmol) sa rozpustila v tionylchloride (3 ml) pod dusíkovou atmosférou a miešala sa pri teplote miestnosti 5 minút. Nadbytok tionylchloridu sa odstránil vo vákuu, čím sa získal svetložltý zvyšok. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (10 ml) a po kvapkách sa pridal do roztoku (R)-2-amino-8-(l-metylpiperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (0,4 g, 1,9 mmol) a trietylamínu (0,4 g, 4,0 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) počas 5 minút. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 15 minút a potom sa premyla 2 M roztokom amoniaku a vysušila sa (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal zvyšok, ktorý sa vyčistil flash chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi dichlórmetánu a etanolu 5 : 1 s obsahom 0,5 % amoniaku. Výťažok 100 mg (12 %): t. t. 196 - 198 °C; [a]^2, _D -19° (c 1; CHClj); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 433 (27, M⁴).

Príklad 102 (R) -2-N,N-Dibenzylamino-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (R)-5-metoxy-2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalén hydrochloridu (30 g, 0,14 mol) v acetonitrile (600 ml) sa pridal uhličitan draselný (68 g, 0,49 mol), jodid draselný (katalytické množstvo) a benzylbromid (42 ml, 0,35 mol). Reakčná zmes sa miešala pri refluxe počas 48 hodín. Po odfiltrovaní zrazeniny a odstránení acetonitrilu vo vákuu sa zvyšok rozdelil medzi dietyléter a vodu. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄) a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi hexánu a etylacetátu (3 : 1) ako eluentu. Výťažok: 46 g (92 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: 1.1. 112 - 114 °C; [a]²¹ _D +61° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 357 (38, M⁴).

Príklad 103 (S) -2-N,N-Dibenzylamino-5-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalén

Titulná zlúčenina bola syntetizovaná podľa postupu z príkladu 102 pomocou (S)-formy: 1.1. 113 - 115 °C; [a]^2, _D

-59° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 357 (74, M⁴).

Príklad 104 (R) -6-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (46 g, 0,13 mol) sa rozpustil v dietyléteri (900 ml) a po kvapkách sa pridal nadbytok éterického roztoku HC1. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu, čím sa získala biela tuhá látka. Tento surový produkt (45 g, 0,11 mol) sa rozpustil v bezvodom dichlórmetáne (500 ml) a ochladil sa na -60 °C. Do roztoku sa po kvapkách pridal bromid boritý (14 ml, 0,15 mol) rozpustený v bezvodom dichlórmetáne (50 ml). Reakčná teplota sa nechala vystúpiť na -5 °C a na tejto hodnote sa udržiavala cez noc. Do ľadom chladeného roztoku sa po kvapkách pridal 2 M vodný roztok hydroxidu amónneho a zmes sa dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal surový produkt. Chromatografiou na oxide kremičitom (eluent: dichlórmetán) sa získalo 33 g (83 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho priezračného oleja: [a]²¹ _D +72° (c 0,66; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 343 (11, M⁺).

Príklad 105 (S) -6-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol

Titulná zlúčenina bola syntetizovaná podľa postupu z príkladu 104 pomocou (S)-formy: [a]²¹ _D -71° (c 0,71; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 343 (12, M⁴).

Príklad 106 (R) -2-(6-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy)-2-metylpropánamid (R)-6-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftol (28 g, 81 mmol) sa miešal v bezvodom dioxáne (500 ml) s hydridom sodným (60 - 65 % v oleji, 2,2 g, 90 mmol) 1 hodinu. Pridal sa 2-bróm-2-metylpropánamid (15 g, 90 mmol; opísané v: Coutts, I. G. C.; Southcott, M. R., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767 - 770) a reakčná zmes sa zahrievala na 80 °C 2,5 hodiny. Po ochladení sa vyzrážaný bromid sodný odfiltroval, filtrát sa odparil vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a dichlórmetán. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme viskózneho oleja. Výťažok: 24 g (70 %). Tento surový produkt sa použil priamo v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Analytická vzorka (0,50 g) sa vyčistila na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi hexánu a etylacetátu (3 : 1) ako eluentu. Výťažok: 0,46 g titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho oleja: [a]^2l _D +42° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 428 (1, M⁴).

Príklad 107 (S) -2-(6-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftyloxy)-2-metylpropánamid

Titulná zlúčenina bola syntetizovaná podľa postupu z príkladu 106 pomocou (S)-formy: [a]^2l _D -42° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 428 (8, M⁴).

Príklad 108 (R)-N-(6-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamid

Do roztoku (R)-2-(6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro- l-naftyloxy)-2-metylpropánamidu (23 g, 54 mmol) v

SK 282359 Β6 bezvodom l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidóne (10 ml) a suchom N,N-dimetylformamide (250 ml) sa pridal hydrid sodný (60 - 65 % v oleji, 5,4 g, 135 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na 130 °C počas 10 hodín. Pridalo sa ďalšie množstvo bezvodého l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidónu (15 ml) a hydridu sodného (0,5 mólekvivalentu) a reakčná zmes sa zahrievala na 130 °C celkove 21 hodín. Roztok sa vylial do zmesi ľadu a vody a extrahoval sa trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme viskózneho oleja. Výťažok: 20 g (86 %). Tento surový produkt sa použil priamo v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Analytická vzorka (0,50 g) sa vyčistila na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi hexánu a etylacetátu (5:1) ako eluentu. Výťažok: 0,24 g titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho oleja: [a]²¹ _D +35° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 428 (1, M⁴).

Príklad 109 (S)-N-(6-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamid

Titulná zlúčenina bola syntetizovaná podľa postupu z príkladu 108 pomocou (S)-formy: [a]²¹ _D +33° (c 1,1; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 428 (4, M⁺).

Príklad 110 (R) -2-N,N-Dibenzylamino-5-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-N-(6-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamid (19 g, 44 mmol) sa rozpustil v etanole (500 ml) a 20% vodnom roztoku HCI (500 ml) a zahrieval sa na reflux 18 hodín. Etanol sa odparil vo vákuu a ostávajúci roztok sa premyl dvakrát dietyléterom a ochladil sa v ľadovom kúpeli. Po zalkalizovani 45 % vodným roztokom hydroxidu sodného sa zmes extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou chloroformu ako eluentu sa získalo 6,1 g (40% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme svetlohnedého viskózneho oleja: [a]²¹ _D +54° (c 0,97; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 342 (19, M⁴).

Príkladlll (S) -2-N,N-Dibenzylamino-5-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalén

Titulná zlúčenina bola syntetizovaná podľa postupu z príkladu 110 pomocou (S)-formy: [a]^2, _D -53° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 342 (20, M⁴).

Príklad 112 (R)-1 -(6-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftyl)-4-metylpiperazín-2,6-dión l,ľ-Karbonyldiimidazol (5,5 g, 34 mmol) sa pridal do miešanej suspenzie kyseliny metyliminodioctovej (2,5 g, 17 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (250 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na 80 °C 1 hodinu. Potom sa pridal (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (5,3 g, 15 mmol) rozpustený v bezvodom N,N-dimetylformamide (75 ml) a miešanie pri 80 °C pokračovalo 10 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a surový produkt sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 0,5) ako eluentu. Výťažok: 5,0 g (87 %) vo forme viskózneho oleja:

[a]²¹ _D +51° (c 1,1; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 453 (16, M⁴).

Príklad 113 (S)-1 -(6-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftyl)-4-metylpiperazín-2,6-dión

Titulná zlúčenina bola syntetizovaná podľa postupu z príkladu 112 pomocou (S)-formy: [a]²¹ _D -50° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 453 (22, M⁺).

Príklad 114 (R) -2-N,N-Dibenzylamino-5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,-

3,4-tetrahydronaftalén (R)-1 -(6-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftyl)-4-metylpiperazín-2,6-dión (4,0 g, 8,8 mmol) sa pridal do suspenzie lítiumalumíniumhydridu (1,7 g, 44 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (125 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na reflux 5 hodín. Reakcia sa zastavila pridaním vody (1,7 ml), 15 % vodného roztoku hydroxidu sodného (1,7 ml) a znova vody (5,1 ml). Zmes sa prefiltrovala, vysušila (Na₂SO₄) a odparila vo vákuu. Vyčistením na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NHj (100 : 1) ako eluentu sa získalo 1,4 g (38 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho oleja: [a]²¹n +7,0° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 452 (7, M⁴).

Príklad 115 (S) -2-N,N-Dibenzylamino-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,-

3,4-tetrahydronaftalén

Titulná zlúčenina bola syntetizovaná podľa postupu z príkladu 114 pomocou (S)-formy: [a]²¹ _D -8,0° (c 1,1; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 425 (6, M⁴}.

Príkladll6 (R) -2-Amino-5 -(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (1,3 g, 3,0 mmol) v metanole (70 ml) sa pridal mravčan amónny (4,6 g, 73 mmol) a paládium (10%) na aktívnom uhlí (0,45 g). Zmes sa refluxovala 2 hodiny a paládium sa potom odfiltrovalo. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95 : 5 : 0,5) ako eluentu. Výťažok: 360 mg (49 %) vo forme svetlohnedých kryštálov: 1.1. 98 - 99 °C; [a]²¹p +21° (c 1,1; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 245 (41,M⁺).

Príklad 117 (S) -2-Amino-5-(4-metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Titulná zlúčenina bola syntetizovaná podľa postupu z príkladu 116 pomocou (S)-formy: t. t. 97 - 98 °C; [a]²¹ _D-21° (c 1,1; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 245 (55, M⁴).

Príklad 118 (R)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-morfolinobenzamid

Do roztoku kyseliny 4-morfolinobenzoovej (110 mg, 0,51 mmol) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (Í0 ml) sa pridal l,ľ-karbonyldiimidazol (87 mg, 0,54 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na 75 °C. Keď ustal vývoj oxidu uhličitého (po 30 minútach), reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a pridal sa roztok (R)-2-amino-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (120 mg, 0,49 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri teplote 70 °C 18 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 3) ako eluentu. Takto sa po kryštalizácii z acetonitrilu získalo 65 mg (30 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 127 - 128 °C; [a]²¹ _D +51° (c 0,50; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 434 (14, M⁺).

Príklad 119 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-morfolinobenzamid

Titulná zlúčenina bola syntetizovaná podľa postupu z príkladu 118 pomocou (S)-formy: 1.1. 129 -131 °C; [a]²¹ _D-52° (c 0,50; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 434 (8, M⁴).

Príklad 120 (R) -N-[5-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -3 -fenoxybenzamid

Kyselina 3-fenoxybenzoová (1,0 g, 4,7 mmol) sa rozpustila v tionylchloride (15 ml) a zahrievala sa na reflux 30 minút. Nadbytok tionylchloridu sa odstránil vo vákuu, k zvyšku sa pridal toluén a rozpúšťadlo sa znova odstránilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny (70 mg, 0,30 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvapkách sa pridal do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (70 mg, 0,28 mmol) a trietylamínu (55 μί, 0,42 mmol) v dichlórmetáne (25 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať 15 minút pri laboratórnej teplote a potom sa premyla vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100:3) ako eluentu. Výťažok: 45 mg (36 %) titulnej zlúčeniny vo forme tuhej peny: [a]²¹ _D +24° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 441 (18, M⁴).

Príklad 121 (S) -N-[5-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -3 -fenoxybenzamid

Titulná zlúčenina bola syntetizovaná podľa postupu z príkladu 120 pomocou (S)-formy: [a]^2l _D -23° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 441 (20, M⁴).

Príklad 122 (R)-N-Metyl-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluórmetylbenzamid

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-N-metylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (100 mg, 0,39 mmol) a trietylamínu (80 μί, 0,58 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa po kvapkách pridal 4-(trifluórmetyl)benzoylchlorid (90 mg, 0,43 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri laboratórnej teplote 15 minút a potom sa premyla zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (100 : 2) ako eluentu. Výťažok: 89 mg (53 %) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov: 1.1. 123 - 125 °C; [a]²¹ _D +104° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 431 (13, M⁴).

Príklad 123 (R)-8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-2-[N-(4-trifluórmetyl)benzylamino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,-

2,3,4-tetrahydronaftalénu (200 mg, 0,81 mmol) v acetonitrile (35 ml) sa pridal uhličitan draselný (169 mg, 1,2 mmol), jodid draselný (katalytické množstvo) a 4-(trifluórmetyl)benzylbromid (194 mg, 0,81 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na reflux 8 hodín. Po odfiltrovaní zrazeniny a odstránení acetonitrilu vo vákuu sa zvyšok vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95 : 5 : 0,5) ako eluentu. Výťažok: 72 mg (22 %) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja: [a]²¹ _D +12° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 403 (1, M⁴). Oxalátová soľ sa vyzrážala z dietyléteru a izolovali sa svetlohnedé kryštály. Výťažok: 81 mg (17 %): 1.1. 95 °C, spekanie.

Príklad 124

Kyselina 4-tiomorfolinobenzoová

Do roztoku 4-tiomorfolmobenzonitrilu (1 g, 4,9 mmol; opísané v: Beach, S. F.; Hepworth, J. D.; Sawyer, J.; Hallas, G.: Marsden, R.; Mitchell, M. M.; Ibbitson, D. A.; Jones, A. M.; Neal, G. T., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1984, 217 - 221) v ľadovej kyseline octovej (20 ml) sa pridal 20 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (20 ml) a reakčná zmes sa zahrievala na reflux 15 hodín. Kyselina octová sa odparila vo vákuu a ostávajúci vodný roztok sa zalkalizoval 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného na pH 12. Roztok sa dvakrát premyl dietyléterom a vodná fáza sa upravila na pH 3 pomocou 20 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa odfiltroval a vysušil vo vákuu, čím sa získalo 1,0 g (91 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 233 - 235 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 223 (50, M⁴).

Príklad 125 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-tiomorfolinobenzamid

Kyselina 4-tiomorfolinobenzoová (0,25 g, 1,1 mmol) sa rozpustila v tionylchloride (25 ml). Nadbytok tionylchloridu sa okamžite odparil vo vákuu, k zvyšku sa pridal toluén a rozpúšťadlo sa znova odparilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny (107 mg, 0,44 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvapkách sa pridal do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l ,2,3,4-tetrahydronaftalénu (104 mg, 0,42 mmol) a trietylamínu (68 μί, 0,87 mmol) v dichlórmetáne (35 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa premyla zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95 : 5 : 0,5) ako eluentu. Výťažok: 58 mg (31 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 190 - 191 °C; [a]²¹ _D -86° (c 0,25; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 450 (2, M⁴).

Príklad 126 4-(4-Benzylpiperazin-1 -yl)benzonitril

SK 282359 Β6

Do roztoku 4-fluórbenzomtrilu (3,0 g, 25 mmol) v N,N-dimetylformamide (15 ml) sa pridal 1-benzylpiperazín (4,3 ml, 25 mmol) a uhličitan draselný 3,4 g, 25 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri 120 °C 13 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (100 ml) a vodu (15 ml). Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (30 ml) a spojené organické fázy sa dvakrát premyli soľankou (10 ml) a vysušili (MgSO₄). Odparením rozpúšťadla sa získalo 7.6 g surového produktu. Vyčistením zvyšku na stĺpci oxidu kremičitého pomocou zmesi etylacetátu a dichlórmetánu (1:9) ako eluentu sa získalo 4,0 g (59 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky: 1.1. 104 - 105 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 277 (20, M⁴).

Príklad 127

Kyselina 4-(4-benzylpiperazin-1 -yl)benzoová

4-(4-Benzylpiperazin-l-yl)benzonitril (4,0 g, 15 mmol) sa rozpustil v ľadovej kyseline octovej (40 ml), pridala sa 6 M kyselina chlorovodíková (50 ml) a reakčná zmes sa miešala pri 100 °C 17 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa suspendoval vo vode (10 ml) a pH sa upravilo na 3 pridaním 2 M roztoku hydroxidu sodného (35 ml). Suspenzia sa miešala pri 50 °C 2 hodiny, ochladila sa a zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu, čím sa získalo 4,1 g surového produktu. Táto tuhá látka sa rozdelila medzi dichlórmetán (40 ml) a vodu (220 ml) s 2 M hydroxidom sodným (8 ml). Vodná fáza sa premyla dichlórmetánom (40 ml) a pH sa upravilo na 5 pomocou 2 M kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza sa ochladila, zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu, čím sa získalo 1,6 g (38 % výťažok titulnej zlúčeniny: t. t. 226 °C (rozkl.); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 296 (44, M⁴).

Príklad 128 (R)-N-8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl-4-(4-benzylpiperazin-1 -yl)benzamid

Suspenzia kyseliny 4-(4-benzylpiperazin-l-yl)benzoovej (57 mg, 0,19 mmol) a l,ľ-karbonyldiimidazolu (33 mg, 0,20 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (2 ml) sa miešala pri 75 °C 2 hodiny. Roztok sa ochladil a pridal sa (R)-2-amino8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (45 mg, 0,18 mmol) rozpustený v Ν,Ν-dimetylformamide (1 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 40 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa vysušil vo vákuu, čím sa získalo 149 mg surového produktu. Vyčistením zvyšku preparatívnou TLC (oxid kremičitý) elúciou zmesou chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (15 : 1) ako eluentu sa získalo 63 mg (63 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky: t. t. 209 - 210 °C; [a]^2l _D -65° (c 0,5; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 523 (13, M⁴).

Príklad 129 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1] -4-morfolinokarbonylbenzamid

Kyselina 4-morfolinokarbonylbenzoová (130 mg, 0,54 mmol; opísaná v: J. Med. Chem. 1994, 37(26), 4538 - 4554) sa rozpustila v tionylchloride (5 ml). Keď sa kyselina rozpustila, nadbytok tionylchloridu sa odparil vo vákuu, k zvyšku sa pridal toluén a rozpúšťadlo sa znova odstránilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvapkách sa pridal do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (120 mg, 0,49 mmol) a trietylamínu (100 μΐ, 0,73 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri laboratórnej teplote 15 minút a potom sa premyla zriedeným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95 :4 :0,5) ako eluentu. Výťažok: 160 mg (72%) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov: t. t. 124 - 127 °C; [a]²¹ _D -40° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 462 (2, M⁺).

Príklad 130 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)benzamid

Kyselina 4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)benzoová (100 mg, 0,54 mmol; opísaná v: patent US 3607918, 1971) sa rozpustila v tionylchloride (5 ml). Keď sa kyselina rozpustila, nadbytok tionylchloridu sa odparil vo vákuu, k zvyšku sa pridal toluén a rozpúšťadlo sa znova odstránilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a po kvapkách sa pridal do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaflalénu (120 mg, 0,49 mmol) a trietylamínu (100 μΐ, 0,73 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri laboratórnej teplote 15 minút a potom sa premyla zriedeným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho (95 : 4 : 0,5) ako eluentu. Výťažok: 160 mg (79%) titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny: [a]^2, _D -30° (c 1,0; chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 420 (10, M⁴).

Príklad 131

Kyselina 4-(4-piperidon-1 -yl)benzoo vá

Roztok 2 M NaOH (10 ml), 4-(8-aza-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)benzonitrilu (820 mg, 3,4 mmol; opísaný v: Taylor, E. C.; Skotnicki, J. S., Synthesis 1981,8, 606 - 608) a etanolu sa zahrieval na reflux 3 hodiny. Vonkajšie zahrievanie bolo odstavené a reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Etanolické rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa okyslil na pH 4 pomocou 2 M HCl, po čom nasledovala extrakcia etylacetátom (50 ml). Vrstvy sa oddelili a pH sa upravilo na 6 pomocou 2 M NaOH, po čom nasledovala ďalšia extrakcia etylacetátom (50 ml). Spojené organické vrstvy sa nakoncentrovali vo vákuu a tuhý zvyšok sa rozpustil v 6 M HCl (10 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 75 °C 2,5 hodiny a pri 55 °C cez noc. Teplota sa zvýšila na 75 °C na 2 hodiny a reakčná zmes sa potom nechala vychladnúť. Hodnota pH sa upravila na 4 a roztok sa extrahoval etylacetátom (50 ml). Vrstvy sa oddelili a pH sa upravilo na 5, po čom nasledovala ďalšia extrakcia etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Surový produkt sa rekryštalizoval z etylacetátu, čím sa získalo 300 mg (41 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme žltkastých kryštálov: 1.1. > 215 °C (spekanie); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 219 (100, M⁴).

Príklad 132 (R)-N-[8-(4-Metylplperazin-l -yl)-l ^SÁ-tetrahydro^-naftylj^-íd-piperidon-l-yljbenzamid

Kyselina 4-(piperidon-l-yl)benzoová (230 mg, 1,0 mmol) a N,N-diizopropyletylamIn (180 μΐ, 1,0 mmol) sa rozpustili v suchom Ν,Ν-dimetylformamide (10 ml) a ochladili sa na

SK 282359 Β6

-20 °C. Pridal sa izobutylchlórmravčan (130 μί, 1,0 mmol) a reakčná zmes sa miešala 1 hodinu. Pridal sa roztok (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu v N,N-dimetylformamide (2 ml) a reakčná zmes sa miešala pri -20 °C 30 minút a pri teplote miestnosti 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (100 ml) a 2 M NH₃ (15 ml). Organická fáza sa premyla soľankou (15 ml), vysušila (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 390 mg surového produktu. Vyčistením stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného NH₃ (950 : 50 : 5) a zmesi chloroformu a etanolu nasýteného NH₃ (15 :1) ako eluentov sa získalo 124 mg (27 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky: t. t.

> 223 °C (spekanie); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 446 (8, M⁴); [a]²² _D -78° (c 0,28; chloroform).

Príklad 133 3’,4’-Dihydro-8’-[4-metyl(piperazin-l-yl)]-spiro-[l,3-dioxolán-2,2’(1H)-naftalén]

8’-Bróm-3’,4’-dihydrospiro-[l,3-dioxolán-2,2’(lH)-naftalén] (6,0 g, 22 mmol; opísaný v Sunkyung, L.; Stewart, P. F.; Dávid, E. N., Synth. Commun. 1995, 25(18), 2775 - 2780) sa rozpustil v toluéne (180 ml) a premyl sa argónom. Pridal sa N-metylpiperazín (3,0 ml, 27 mmol), R(+)-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftyl (830 mg, 1,3 mmol), tetrakis(dibenzylidénacetón)dipaládium (0) (510 mg, 0,45 mmol) a tercbutoxid sodný (3,0 g, 31 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri 85 °C 2,5 hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridal etylacetát (400 ml) a 2 M roztok amoniaku (60 ml). Fázy sa oddelili a organická vrstva sa premyla 2 M roztokom amoniaku (30 ml), soľankou (40 ml) a vysušila sa (MgSO₄). Odparením rozpúšťadla sa získalo 7,5 g surového produktu. Vyčistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného NH₃ (180 : 5 : 0,5) ako eluentu sa získalo 5,5 g (84 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme žltkastej tuhej látky: 1.1. 127 - 128 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 288 (43, M⁴).

Príklad 134

8-[4-Metyl(piperazin-1 -y 1)] -2-tetralón

3’,4’-Dihydro-8’-[4-metyl(piperazin-l-yl)]-spiro-[l,3-dioxolán-2,2’(lH)-naftalén] (1,0 g, 3,5 mmol) sa rozpustil v čerstvo predestilovanom tetrahydrofúráne (50 ml) a roztok sa ochladil na 0 °C. Do roztoku sa pridala 2 M kyselina chlorovodíková (10 ml) a po 5 minútach sa chladiaci kúpeľ odstránil. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 3,5 hodiny. Tetrahydrofúrán sa odstránil vo vákuu a zvyšok sa zmiešal s dichlórmetánom (100 ml) a ochladil sa v ľadovom kúpeli. Do zmesi sa pridal 2 M roztok hydroxidu sodného (10 ml) a fázy sa oddelili. Organická vrstva sa premyla soľankou (15 ml) a vysušila (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 810 mg (95 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme hnedastej kryštalickej tuhej látky: 1.1.

> 85 °C (spekanie); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 244(51, M*).

Príklad 135 2-Kyano-3,4-dihydro-8-[4-metyl(pieprazin-l-yl)]naftalén 8-[4-Metyl(piperazin-l-yl)]-2-tetralón (420 mg, 1,7 mmol) sa rozpustil v dietyléteri (50 ml) a vyzrážal sa pridaním 3 M HC1 v dietyléteri (1 ml, 3 mmol). Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 520 mg soli. Zrazenina sa zmiešala s vodou (20 ml) a pridal sa vodný roztok kyanidu draselného (450 mg, 7,0 mmol v 15 ml), čím sa získala suspenzia. Reakčná zmes sa miešala 2,5 hodiny a pridala sa 2 M kyse lina chlorovodíková (400 μί, 0,8 mmol). Po ďalších 30 minútach sa suspenzia (pH ® 10) extrahovala etylacetátom (100 ml). Organická fáza sa premyla vodou (15 ml) a soľankou (15 ml) a vysušila sa (MgSO₄). Odparením rozpúšťadla sa získalo 460 mg surového kyánhydrínu. Surový materiál sa rozpustil v pyridíne (10 ml) a ochladil sa na 0 °C. Pridal sa oxychlorid fosforečný (320 μί, 3,5 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 20 minút. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 13 hodin. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa zmiešal s vodou (15 ml) a pH sa upravilo na 11 pomocou 2 M hydroxidu sodného. Extrakciou etylacetátom (120 ml), premytím organickej fázy vodou (15 ml) a soľankou (15 ml), vysušením (MgSO₄) a odparením rozpúšťadla sa získalo 380 mg surového produktu. Vyčistením stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného NH₃ (180:5:0,5) ako eluentu sa získalo 330 mg (75 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme žltkastej tuhej látky: 1.1. 104 - 105 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 253 (47, M⁴).

Príklad 136

2-Kyano-l ,2,3,4-tetrahydro-8-[4-metyl(piperazin-1 -yl)]naftalén

2-Kyano-3,4-dihydro-8-[4-rnetyl(piperazin-l-yl)]naftalén (230 mg, 0,90 mmol) sa rozpustil v suchom metanole (15 ml) a ochladil sa na 0 °C. Pridali sa horčíkové hobliny (440 mg, 18 mmol) a reakčná zmes sa miešala 45 minút pri 0 °C a 4 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a k zvyšku sa pridala 2 M kyselina chlorovodíková (20 ml). Zmes sa miešala 1 hodinu, ochladila sa v ľadovom kúpeli a zalkalizovala sa na pH 10 pomocou 2 M amoniaku. Roztok sa extrahoval etylacetátom (60 + 2 x 30 ml) a organická fáza sa premyla soľankou (15 ml). Vysušením (MgSO₄) a odparením rozpúšťadla sa získalo 210 mg surového produktu. Vyčistením preparatívnou TLC na oxide kremičitom pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného NH₃ (95 : 5 : 0,5) sa získalo 160 mg (71 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky: 1.1. 111 - 112 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 255 (34, M⁴).

Príklad 137

N-(4-Morfolinokarbonylfenyl)-8-[4-(metylpiperazin-1 -yl)J-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid

2-Kyano-l, 3,4-trihydro-8-[4-(metylpiperazin-l-yl)]naftalén (170 mg, 0,67 mmol) sa rozpustil v metanole (2 ml) a pridal sa 2 M hydroxid sodný (1,7 ml, 3,4 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na reflux 1 hodinu a potom sa nakoncentrovala na asi polovicu objemu. Zmes sa miešala pri 100 °C 8 hodín a potom sa ochladila na ľade. Pridal sa 2 M hydroxid sodný (1,7 ml, 3,4 mmol), čím sa získala hustá suspenzia. Voda sa odstránila prúdom dusíka a získaná tuhá látka sa vysušila pri 60 °C vo vákuu. Surový produkt sa miešal s N,N-dimetylformamidom (10 ml) pri 90 °C 10 minút a nerozpustné látky sa odfiltrovali. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa vysušil pri 60 °C vo vákuu, čím sa získalo 179 mg (97 % výťažok) surovej kyseliny: CIMS (CH4) m/z (relatívna intenzita) 275 (100, M⁴ +1). Kyselina (119 mg, 0,43 mmol) sa zmiešala s N.N-dimetylformamidom (2 ml), pridal sa 4-metylmorfolín (95 μί, 0,86 mmol) a zmes sa ochladila na 0 °C. Pridal sa difenylfosfínchlorid (91 μί, 0,43 mmol) a reakčná zmes sa miešala 5 minút v ľadovom kúpeli a 7 hodín pri teplote miestnosti. Pridal sa 4-(morfolinokarbonyl)anilín (89 mg, 0,43 mmol; opísaný v Delvin, J. P. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1975 (9) 830 - 841) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (60 ml) a 2 M roztok amoniaku (5 ml). Organická fáza sa premyla soľankou (5 ml) a vysušila (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 185 mg surového produktu. Vyčistením preparatívnou TLC na oxide kremičitom pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného NH₃ (180: 5 : 0,5) ako eluentu sa získalo 70 mg (35 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 462 (49, M⁴).

Príklad 138 (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(4-morfolinometyl)benzamid

Kyselina 4-(4-morfolinometyl)benzoová (91 mg, 0,41 mmol; opísaná v Grabenko, A. D.; Ševčenko, L. I.; Pelkis, P. S., Fiziol. Akt. Veščestva 1976, 8, 78 - 83) a l,ľ-karbonyldiimidazol (70 mg, 0,43 mmol) sa rozpustili v suchom N,N-dimetylformamide (3 ml) a miešali sa pri 75 °C 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na 50 °C a pridal sa roztok (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (96 mg, 0,39 mmol) v suchom N,N-dimetylformamide (2 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 50 °C 60 hodín, po čom nasledovalo odparenie rozpúšťadla a vysušenie vo vákuu, čím sa získalo 290 mg surového produktu. Vyčistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného NHj (95 : 5 :0,5) ako eluentu a rekiyštalizáciou z etylacetátu (3 ml) a dietyléteru (2 ml) sa získalo 40 mg (23 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky: 1.1. 173 - 174 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 448 (18, M⁴); [a]²¹ _D -0,8° (c 0,20; chloroform).

Farmakológia

Stimulácia uvoľňovania [³H]-5-HT draslíkom (K⁴) alebo elektrickým poľom z okcipitálneho kortexu morských prasiat [³H]-5-HT sa uvoľňuje stimuláciou elektrickým poľom z rezov okcipitálneho kortexu morských prasiat, ktoré boli preinkubované pomocou [³H]-5-HT. Toto uvoľňovanie je podobné tomu, ktoré prebieha účinkom stimulácie nervu, t. j. exocytotickým uvoľňovaním zo serotonergických nervových zakončení v závislosti na prítomnosti Ca²⁴ v inkubačnom médiu. U morských prasiat (rovnako ako u ľudí) sa uvoľňovanie 5-HT reguluje na úrovni nervových zakončení autoreceptormi, ktoré patria k subtypu receptorov 5-HT1D. Teda agonisty 5-HT1D receptorov znižujú množstvo [3HJ-5-HT uvoľneného stimuláciou pomocou K⁴ alebo poľa, pričom uvoľňovanie zvyšujú antagonisty tohto typu receptora. Testovanie zlúčenín touto metódou je preto vhodnou technikou skríningu na určenie potencie a funkčného účinku nových agonistov a antagonistov 5-HT|D.

Metódy a materiály

Zloženie tlmivého roztoku (mM)

NaHCO₃ (25), NaH₂PO₄.H₂O (1,2), NaCl (117), KC1 (6), MgSO₄.7 H₂O (1,2), CaCl₂ (1,3), EDTA Na₂ (0,03). Tlmivý roztok sa prebubláva najmenej 30 minút pred použitím. Hodnota pH tlmivého roztoku je asi 7,2 pri laboratórnej teplote, ale stúpa na asi 7,4 pri 37 °C.

Príprava okcipitálnych kortikálnych rezov

Morské prasatá (200 - 250 g) sa dekapitovali a vybrali sa celé mozgy. Okcipitálne kortexy sa disektovali a narezali na rezy 0,4 x 4 mm pomocou Mcllwainovej rezačky. Biela časť tkaniva sa pred rezaním opatrne odstránila pinzetou. Rezy sa inkubovali v 5 ml tlmivého roztoku v prítomnosti 5 mM pargylínchloridu. Po inkubácii pomocou 0,1 mM [³H]-5-HT počas ďalších 30 minút sa rezy preniesli do skúmavky a premyli sa trikrát rovnakým objemom tlmivého roztoku. Rezy sa premiestnili do superfúznych komôr pomocou plastovej pipety a premývali sa 40 minút tlmivým roztokom v prítomnosti inhibítora absorpcie - citalopramu (2,5 μΜ) s prietokom 0,5 ml/min.

Elektrická stimulácia uvoľňovania 5-HT

Superfúzovaný buffer sa zhromažďoval v 2 ml frakciách. Rezy sa stimulovali elektrinou sériou pulzov s frekvenciou 3 Hz, trvaním 2 ms a prúdom 30 mA počas 3 minút pri 4. a 13. frakcii. Testované látky sa pridávali od 8. frakcie až do konca experimentu.

Výsledky

Prvá elektrická stimulácia (alebo stimulácia pomocou K⁴) mala za následok štandardné množstvo uvoľneného [³H] 5-HT (Si). Medzi prvou a druhou stimuláciou sa do média pridal 5-HT_ID antagonista, čo malo za následok na dávke závislé zvýšenie (S₂) po druhej stimulácii. Pozrite obr. L

Pomer S]/S₂, ktorý je percentom uvoľneného [³H] 5-HT po druhej stimulácii (S₂) deleným hodnotou po prvej stimulácii (Si), sa použil na odhad účinku liečiva na uvoľňovanie transmitra.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu mať tiež výhody v tom, že môžu byť menej toxické, dlhšie pôsobiace, potentnejšie, môžu mať širšie spektrum aktivity, vyvolávať menej vedľajších účinkov, ľahšie sa absorbovať, alebo môžu mať iné užitočné farmakologické vlastnosti.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

L Substituovaný 1,2,3,4-tetrahydronaňalénový derivát vzorca (I)

CO-<^r3 _(i)

D

R' kde

X je N alebo CH;

Y je NR²CH2, CH2-NR², NR²-CO, CO-NR² alebo NR²SO2; R¹ je H, C_rC₆alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl;

R² je H alebo C_rC₆alkyl;

R³ je C_rC₆alkyl, C₃-C₆cykloalkyl alebo (CH₂)_n-aryl, kde aryl je fenyl alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané spomedzi N, O a S a ktorý môže byť mono- alebo disubstituovaný s R⁴ a/alebo R⁵;

R⁴ je H, CrC6alkyl, C3-C6cykloalkyl, halogén, CN, CF3, OH, C,-C6alkoxy, NR^SR⁷, OCF3) SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR⁶R⁷, fenyl, fenyl-C|-C₆alkyl, fenoxy, Ci-C₆alkylfenyl, C_rC₆alkyl-heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy alebo substituované heteroatómy vybrané spomedzi N, O, S, SO a SO₂, voliteľne substituovaný heterocyklický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy alebo substituované heteroatómy vybrané spomedzi N, O, S, SO a SO₂, kde voliteľne substituenty sú vybrané spomedzi nasledujúcich: C_rC_salkyl, C₃-C₆cykloalkyl a fenyl-Cj-C₆alkyl; alebo COR⁸;

R⁵ je H, OH, CF₃, OCF₃, halogén, Ci-C₆alkyl alebo C₄-C₆alkoxy;

R⁶ je H, C₍-C₆alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl;

R⁷ je H, C_rC₆alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl;

R⁸ je Ci-C₆alkyl, C₃-C₆cykloalkyl, CF₃, NR^ČR⁷, fenyl alebo heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy alebo substituované heteroatómy vybrané z N, O, S, SO aSOj; nje0až4;

ako (R)-enantiomér, (S)-enantiomér alebo racemát vo forme voľnej bázy alebo ich farmaceutický prijateľná soľ alebo hydrát.
2. Derivát, podľa nároku 1, vo forme (R)-enantioméru.
3. Derivát, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 2, kde piperidinyl alebo piperazinyl je v polohe 8.
4. Derivát, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 2, kde piperidinyl alebo piperazinyl je v polohe 5.
5. Derivát, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde

Y je NR²CO a R² je H alebo CH₃.
6. Derivát, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde

Y je CONR² a R² je H alebo CH₃.
7. Derivát, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde R³ je (CFDn-fenyl, kde fenyl má v para polohe R⁴ a n je 0.
8. Derivát, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde R⁴ je Ci-C6alkyl, fenyl, fenyl-C|-C6alkyl, cyklohexyl, piperidino, morfolino, CF3, 4-piperidon-l-yl, 1-pyrolyl, Cr C6alkoxy alebo COR⁸, kde R⁸ je fenyl, cyklohexyl, piperidino, 1-piperazinyl, morfolino, CF3 alebo 4-piperidon-l-yl.
9. Derivát podľa nároku 1, kde Y je NHCO, R] je H alebo Ci-C₆alkyl, R² je H, R³ je (CH₂)_n-fenyl, kde fenyl má v para polohe R⁴ a n je 0, kde R⁴ je piperidino, morfolino, tiomorfolino, 4-piperidon-l-yl alebo n-butoxy.
10. Substituovaný 1,2,3,4-tetrahydronaftalénový derivát všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, vybraný zo súboru, ktorý zahrňuje: (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-(trifluóracety ljbenzamid, (R)-N-[8-(l-Metylpiperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R) -N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-piperidinobenzamid, (S) -N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-N,N-dietylaminobenzamid, (R)-N-[8-(4-Propylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-morfolinobenzamid, (R)-N-(8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-ctylbenzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinokarbonylbenzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-butoxybenzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -y 1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-( 1 H-pyrol-1 -yl)benzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-3-metyl-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-l ^^^-tetrahydro^-naftylj^^-etylfenyljbenzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluórmetylbenzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(N,N-dipropylaminosulfonyl)benzamid, (R)-N-[8-(4-Etylpiperazm-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[8-(l-Metylpiperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-4-trifluórmetylbenzamid, (R)-N-[8-(l -Metylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-4-butoxybenzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-4-cyclohexylbenzamid, (R)-N-(8-(Metylpiperazin-1 -yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-4-(4-piperidon-1 -yl)benzamid, (R)-N-8-(Piperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid,

N-(4-Morfolinokarbonylfenyl)-8-[4-(metylpiperazin-1 -yl)] -l,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(4-morfolinometyl)benzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)benzamid, (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinokarbonylbenzamid alebo (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-tiomorfolinobenzamid vo forme voľnej bázy alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu.
11. Substituovaný 1,2,3,4-tetrahydronaftalénový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 vybraný zo súboru, ktorý zahrňuje: (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-2-metylbenzamid (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-kyanobenzamid (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-fluórbenzamid (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(4-hydroxyfenyl)benzamid (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-3-fenoxybenzamid vo forme voľnej bázy alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu.
12. Farmaceutická formulácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, ako enantiomér alebo racemát vo forme voľnej bázy alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu voliteľne v spojení s riedidlami, vehikulami alebo inertnými nosičmi.
13. Farmaceutická formulácia podľa nároku 12 na použitie na liečenie porúch sprostredkovaných 5-hydroxytiyptamínom.
14. Farmaceutická formulácia podľa nároku 12 na použitie na liečenie porúch nálady, anxietných porúch, porúch osobnosti, obezity, anorexie, bulímie, premenštruačného syndrómu, sexuálnych porúch, alkoholizmu, závislosti na tabaku, autizmu, porúch pozornosti, hyperaktivity, migrény, porúch pamäti, patologickej agresie, schizofrénie, endokrinných porúch, mŕtvice, dyskinézie, Parkinsonovej choroby, termoregulačných porúch, bolesti, hypertenzie, urinámej inkontinencie, vazospazmu a na kontrolu rastu nádorov.
15. Derivát, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, na použitie v terapii.
16. Derivát, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, na použitie vo funkcii 5-HTi_D antagonistu.
17. Derivát, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, na použitie na liečenie porúch sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom.
18. Derivát, podľa nároku 17, na použitie na liečenie 5-hydroxytryptamínom sprostredkovaných porúch centrálnej nervovej sústavy.
19. Derivát, podľa nároku 18, na použitie na liečenie porúch nálady, anxietných porúch, porúch osobnosti, obezity, anorexie, bulímie, premenštruačného syndrómu, sexuálnych porúch, alkoholizmu, závislosti na tabaku, autizmu, porúch pozornosti, hyperaktivity, migrény, porúch pamäti, patologickej agresie, schizofrénie, endokrinných porúch, mŕtvice, dyskinézie, Parkinsonovej choroby, termoregulačných porúch, bolesti a hypertenzie.
20. Derivát, podľa nároku 17, na použitie na liečenie 5-hydroxytryptamínom sprostredkovanej urinámej inkontinencie, vazospazmu a na kontrolu rastu nádorov.
21. Použitie zlúčeniny, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, na výrobu liečiva na liečenie porúch sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom.
22. Použitie zlúčeniny, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, na výrobu liečiva na liečbu 5-hydroxytryptamínom sprostredkovaných porúch centrálnej nervovej sústavy.
23. Použitie zlúčenín, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, na výrobu liečiva na liečbu porúch nálady, anxietných porúch, porúch osobnosti, obezity, anorexie, bulímie, premenštruačného syndrómu, sexuálnych porúch, alkoholizmu, závislosti na tabaku, autizmu, porúch pozornosti, hyperaktivity, migrény, porúch pamäti, patologickej agresie, schizofrénie, endokrinných porúch, mŕtvice, dyskinézie, Parkinsonovej choroby, termoregulačných porúch, bolesti a hypertenzie.
24. Použitie zlúčeniny, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, na výrobu liečiva na liečbu 5-hydroxytryptamínom sprostredkovanej urinámej inkontinencie, vazospazmu a na kontrolu rastu nádorov.
25. Použitie zlúčeniny, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, na výrobu liečiva pôsobiaceho ako 5-HIj_D antagonista.
26. Postup prípravy derivátu vzorca (I) podľa nároku 1 A(i) Acyláciou, keď R¹ je C_rC₆alkyl alebo C₃-C6cykloalkyl, Y je NR²CO, R² je vodík, X je N alebo CH a R³ má význam uvedený v definícii všeobecného vzorca (I) v nároku 1, zlúčeniny vzorca (ΧΙΓ) alebo (XXVIII) pomocou aktivovanej karboxylovej kyseliny, R³-COL, kde L je odchádzajúca skupina; alebo pomocou karboxylovej kyseliny, R³-COOH, s aktivačným činidlom;

A(ii). Acyláciou, v prípade, keď R¹ je vodík, Y je NR²CO, R² je vodík, X je N alebo CH a R³ má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, zlúčeniny (XlVa), kde R^d je chrániaca skupina aktivovanou karboxylovou kyselinou R³-COL, kde L je odchádzajúca skupina, alebo pomocou karboxylovej kyseliny R³-COOH s aktivačným činidlom s nasledujúcim odstránením chrániacej skupiny R^d;

A(iii). Acyláciou, v prípade, kedy R¹ je CrC6alkyl alebo C3-C6cykloalkyl, Y je NR²CO, R² je CrC₆alkyl, X je N alebo CH a R³ má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, zlúčeniny vzorca (XLIIIa) aktivovanou karboxylovou kyselinou R³-COL, kde L je odchádzajúca skupina, alebo pomocou karboxylovej kyseliny R³-COOH s aktivačným činidlom;

B(i). Reakciou, v prípade, keď R¹ je CrC6alkyl alebo C3-C6cykloalkyl, Y je CONR², R² je vodík alebo CrC₆alkyl, X je N alebo CH a R³ má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, reakciou aktivovanej karboxylovej kyseliny zlúčeniny vzorca (XXXVa)

B(ii). Reakciou, v prípade, keď R¹ je vodík, Y je CONR², R² je vodík alebo Ci-C₆alkyl, X je N alebo CH, R^d je chrániaca skupina a R³ má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, aktivovanej karboxylovej zlúčeniny vzorca (XLIIa) s anilínom alebo aminom HNR²R³ s nasledujúcim odstránením chrániacej skupiny R^d.

C. Reakciou, v prípade, kedy R¹ je CrC6alkyl alebo C3-C6cykloalkyl, Y je NR²SO2, R² je vodík, X je N alebo CH a R³ má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, zlúčeniny vzorca (Xlla) s aktivovanou sulfónovou kyselinou R³-SO₂L, kde L je odchádzajúca skupina;

D. Redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získanej

i) spôsobmi A(i), A(ii) alebo A(iii) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R¹ je vodík, CrC6alkyl alebo C3-C6cykloalkyl, Y je NR²CH2, R² je vodík alebo C_rC₆alkyl, X je N alebo CH a R³ má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1;

ii) spôsobmi B(i) alebo B(ii) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R¹ je vodík, C_rC₆alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl, Y je CH₂NR², R² je vodík alebo Ci-Cjalkyl, X je N alebo CH a R³ má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1;

SK 282359 Β6

E. Alkyláciou, v prípade, kedy R¹ je CrC6alkyl alebo C3-C6cykloalkyl, Y je NR²CH2, R² je vodík alebo C|-C₆alkyl, X je N alebo CH a R³ má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, zlúčeniny vzorcov (Xlla), (XlVa) alebo (XLIIIa) zlúčeninou R³CH₂-L, kde L je odchádzajúca skupina, napríklad halogén, napr. bróm alebo chlór alebo alkyl- alebo arylsulfonyloxy skupina, napr. mezylát alebo tozylát, a voliteľne s nasledujúcim odstránením chrániacich skupín.

F. Alkyláciou, v prípade, kedy R¹ je CrC6alkyl, Y je NR²CO, R² je vodík alebo CrC₆alkyl, X je N alebo CH a R³ má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, zlúčeniny vzorca (le) zlúčeninou R'-L, kde L je odchádzajúca skupina, napríklad halogén, napr. bróm alebo chlór, alebo alkyl alebo arylsulfonyloxy skupina, napríklad mezylát alebo tozylát.
27. Zlúčenina vzorca kde Z je NH₂ alebo COOH;

X je CH alebo N; a

R¹ je H, C_rC₆alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl ako medziprodukt na prípravu derivátu vzorca (I) podľa nároku 1.