CZ2000947A3 - Substituované chromanové deriváty - Google Patents

Abstract

Řešení se týká nových dihydro-2H-l-benzopyranových derivátů substituovaných piperidylem nebo piperazinylem, které mají obecný vzorec (I), ve kterém X je atom dusíku nebo CH, Yje NR2CH2, CH2NR2; NR2CO, CONR2, NR2SO2 nebo NR2CONR2, kde R2 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 Ί až 6 atomy uhláku, Ri je H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo (CH2)n-arylová skupina, kde aryl je fenyl nebo heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z atomu dusíku, kyslíku a síry, a který může být mono- nebo disubstituován substituenty R4 a/nebo R5 a n je 0 až 4, jako (R)-enantiomerů, (S)- enantiomerů nebo racemátů ve formě volné báze nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, způsobu jejich přípravy, farmaceutických přípravků obsahujících uvedené terapeuticky aktivní sloučeniny a použití uvedených sloučenin.

Description

Substituované chromanové deriváty t

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových dihydro-2H-l-benzopyranových derivátů substituovaných piperidylem nebo piperazinylem jako (R)-enantiomerů, (S)-enantiomerů nebo racemátů ve formě volné báze nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobu jejich přípravy, farmaceutických přípravků obsahujících uvedené terapeuticky aktivní sloučeniny a použití uvedených aktivních sloučenin při léčení.

Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout sloučeniny pro léčebné použití, zvláště sloučeniny se selektivním účinkem na podskupinu receptorů 5-hydroxytryptaminu, označovaných receptor h5-HT_1B (dříve nazýván receptor 5-HT_1Dbeta) u savců včetně člověka.

Předmětem tohoto vynálezu je také poskytnutí sloučenin s léčebným účinkem po orálním podání.

Dosavadní stav techniky t U různých poruch centrálního nervového systému., jako je deprese, úzkost atd., se zdá, že zahrnují narušení neurotransmiterů noradrenalinu (NA) a 5-hydroxytryptamin.u (5-HT), posledně jmenovaný je také znám jako serotonin. U léčiv nej častěji používaných při léčení depresí se věří, že působí prostřednictvím zlepšení neurotransmise jednoho nebo obou z těchto fyziologických agonistů. Zdá se, že posílení neurotransmise 5-HT primárně ovlivňuje deprimovanou náladu a úzkost, zatímco posílení ·· ··

noradrénalinové neurotransmise ovlivňuje retardační f

symptomy objevující se u depresivních pacientů. Tento vynález se týká sloučenin, které mají účinek na neurotransmisi 5-HT.

U aktivity serotoninu, neboli 5-HT, se má za to, že se účastní mnoha různých typů psychiatrických poruch.

Má se například za to, že zvýšení aktivity 5-HT je spojeno *

s úzkostí, zatímco snížení uvolňování 5-HT je spojováno s ». depresí. Serotonin je navíc spojován s účastí v tak i* * různých stavech, jako jsou poruchy příjmu potravy, gastrointestinální poruchy, poruchy kardiovaskulární regulace a sexuálního chování.

Receptory 5-HT

Různé účinky 5-HT mohou být spojeny s tou skutečností, že serotonergní neurony stimulují sekreci různých·hormonů, např. kortisolu, prolaktinu, beta-endorfinu, vasopresinu a jiných. Sekrece každého z těchto jiných hormonů zdá se být regulována na specifickém základě různými podtypy receptorů 5-HT (serotoninu).

Pomocí technik'molekulární biologie byly k dnešnímu dni tyto receptory klasifikovány jako 5-HT_lř 5-HT₂, 5-HT₃, (S < 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HTg a 5-HT-,, přičemž receptor 5-HT_x se dále dělí na podtypy 5-HT^, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_1E a 5-HT_1F. Každý t- ₀ * podtyp receptorů'se účastní různé funkce serotoninu a ma odlišné vlastnosti.

Regulace transmise 5-HT

Uvolňování 5-HT na je regulováno zpětnou vazbou dvěma různými podtypy receptorů 5-HT. Inhibiční autore-

ceptory 5-HT^ jsou umístěny na tělech buněk v raphé nuclei, které po stimulaci 5-HT sníží propagaci impulsu v serotoninových neuronech a tím sníží uvolňování 5-HT na nervových zakončeních. Jiný podtyp inhbičních 5-HT receptorů je umístěn na serotoninových nervových zakončeních, receptory h5-HT_1B (u hlodavců receptory r5-HT_1B) , které regulují synaptickou koncentraci 5-HT ovládáním množství uvolňovaného 5-HT. Antagonista těchto «

autoreceptorů ze zakončení tedy zvyšuje množství 5-HT uvolněného nervovým impulsem, což bylo ukázáno jak v experimentech in vitro, tak v experimentech in vivo.

Použití antagonisty h5-HT_1B autoreceptoru ze zakončení tudíž zvýší synaptickou koncentraci 5-HT a usnadní transmisi v serotoninovém systému. To by tedy mělo vést k navození antidepresivního účinku, což je užitečné jako léčivo proti depresi.

Existují také jiná umístění podtypu receptoru h5-HT_1B. Velká část těchto postsynaptických receptorů zdá se. být umístěna na nervových zakončeních jiných neuronálních systémů (tak zvané heteroreceptory). Jelikož receptor h5-HT_1B zprostředkovává inhibiční odpovědi, mohl by antagonista tohoto podtypu receptoru také zvyšovat uvolňování jiných neurotransmiterů, než je 5-HT.

Sloučeniny, které mají aktivitu h5-HT_1B, mohou být podle dobře známých a uznávaných farmakologických. testů rozděleny na plné agonisty, částečné antagonisty a antagonisty.

Podstata vynálezu • ·

4·· « e ···· ·

- · ··· · e · · · · · _f ······ ···· ·'

Předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí sloučenin, které mají selektivní účinek na. h5-HT_1B receptorů, výhodně antagonistické vlastnosti, stejně jako mají dobrou biologickou dostupnost. Byl zkoumán účinek na jiné receptory zvolené například z receptorů 5-HT5-HT^,

D_lr D_a, D₃, alfai a alfa₂.

Předložený vynález tudíž poskytuje sloučeniny obecného vzorce I

σ) ve kterém

X je atom dusíku nebo CH,

Y je NR₂CH₂, CH₂NR₂, NR₂CO, CONR₂, NR₂SO₂ nebo

NR₂CONR₂ ki kde R₂ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,

f.

Ri je atom vodíku, alkylová skupina a 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku,

R₃ ^v je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku

Aí

-5- ·* ·*···· · ·*~ ···· ·· ·· ·· ·· ·· nebo (CH₂) „-arylová skupina, kde aryl je fenyl nebo a heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené atomu dusíku, kyslíku a síry, a který může být mononebo disubstituován R₄ a/nebo R₅, kde R₄ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy. uhlíku, halogen, CN, CF₃, OH, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, NR₆R₇, OCF₃, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, fenyl, fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyskupina, alkylfenyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z atomu dusíku, kyslíku, síry, skupiny SO a S0₂, kde substituent (substituenty) je (jsou) zvolen (zvoleny) z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a fenylalkylové—sJcupin y s .1 a ž 6 a t omy----—uhlíku v alkylové části, skupiny (CH₂)_roOR₉, kde m je 2 až 6 a

R_g je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a COR₈, případně substituovaný heteroaromatický kruh obsahující. 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z atomu dusíku, kyslíku a síry, kde substituent (substituenty) je (jsou) zvolen (zvoleny) z alkylové skupiny s »·.*·· ··»· _e · · J J

- .* **J * ! · · · · ·· · ···· ·· ·· ·· ·♦ ·'· až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a fenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo COR₈, kde

R_g je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo· cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku,

R₇ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku a

R_e je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku,

CF₃, NR₆R₇, fenyl, heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z atomu dusíku, kyslíku a síry nebo heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z atomu dusíku, kyslíku, síry, skupiny SO a S0₂, _____kde R_s je atom vodíku, OH, CF_?, OCF_?, halogen, _________ alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a n . je 0 až 4, jako (R)-enantiomery, (S)-enantiomery nebo racemát ve formě volné báze nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, které mají vysoce selektivní účinek na receptoru h5-HT_1B a také vykazují dostatečnou biologickou dostupnost po orálním podání.

V předloženém kontextu alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená. Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku může být methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, terč.-butyl, n-pentyl, isopentyl, terč.-pentyl, neopentyl, n-hexyl nebo isohexyl.

V předloženém kontextu alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená. Alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku může být methoxy-, ethoxy-, n-propoxy-, isopropoxy-, η-butoxy-, isobutoxy-, sek.-butoxy-, terč.-butoxy-, η-pentyloxy-, isopentyloxy-, terc.-pentyloxy- neopentyloxy-, n-hexyloxy- nebo isohexyloxyskupina.

V předloženém kontextu cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku může být cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, výhodně cyklohexyl.

V předloženém kontextu halogen může být fluor, chlor, brom nebo jod.

V předloženém kontextu heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z atomu dusíku, kyslíku a síry je výhodně 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh a může jím být furyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyl, thiazolyl nebo thienyl. Heteroaromatický kruh může být buď substituovaný nebo nesubstituovaný.

V předloženém kontextu heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolený z atomu dusíku, kyslíku, síry, skupiny SO a S0₂ může případně obsahovat

karbonylovou funkci a je to výhodně 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický kruh a může to být imidazolidinyl, imidazolinyl, morfolinyl, piperazinyl, piperidyl, piperidonyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, tetrahydropyranyl, thiomorfolinyl, výhodně piperidinoskupina, 1-piperazinyl, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina a 4-piperidon-l-yl.

C

Výhodné ztělesnění tohoto vynálezu se týká f. sloučenin obecného vzorce I, kde Y je NHCO nebo' CONH tj .

amidů. Z těchto sloučenin jsou výhodné ty sloučeniny, kde R₃ je nesubstituovaný fenyl nebo mono- nebo disubstituovaný fenyl, a zvláště ortho-, meta- nebo para-substituovaný fenyl, a obzvláště těch sloučenin, kde substituent R₄ je fenyl, fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cyklohexyl, piperidinoskupina, 1-piperazinyl, morfolinoskupina, CF₃, 4-piperidon-l-yl, n-butoxyskupina nebo COR₈, kde R₈ je fenyl, cyklohexyl, 4-piperidon-l-yl, 1-piperazinyl, morfolinoskupina, CF₃, piperidinoskupina nebo NR₆R₇.

Příklady kombinací substituentů jsou:

X je atom dusíku, Y je CONR₂, R₃ je atom vodíku,

I*

CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je (CH₂)₂-fenyl, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je atom vodíku,

X je atom dusíku, Y je NR₂CO, R, je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je atom vodíku,

X je atom dusíku, Y je NR₂CO, R₃ je atom vodíku,

CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku,' R₃ je fenyl, R₄ je • 0 0 0 0 ‘0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

- O . 0 000 00 0 · ·00 00 0

-⁷ 0000000000

0000 00 00 00 00 00 piperidinoskupina, R₅ je atom vodíku,

X je atom dusíku, Ύ je CONR₂, R_x je atom vodíku,

CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl, R„ je hydroxyethylpiperažinyl, R₅ je atom vodíku,

X je CH, Y je CONR₂, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je fenyl, ς fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je atom vodíku, »0

X je CH, Y je NR₂CO, R₂ je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl, R₄ je piperidinoskupina, Rj je atom vodíku,

X je N, Y je NR₂CO, Rj je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl,

X je CH, Y je CONR₂, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku,- R₃ je CH₂-fenyl,

X je atom dusíku, Y je NR₂CO, R-, je atom vodíku,________

CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je atom vodíku,

X je CH, Y je NR₂CO, R₄ je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl, R₄ je morfolinoi- ’ ' skupina, R₅ je atom vodíku,

X je CH, Y je CONR₂, R₂ je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, . R₃ je fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R_s je atom vodíku,

X je CH, Y je CONR₂, R₂ je atom vodíku, CH₃, C₂H₅

- 10 fe· fefe fefe ·· fefe ·· • fefefe · · · ·· · · · · • · · · · ··» · · · <

• fefefe fefe fefe · · · ·· · • · ···· ···· • fefefe fefe fefe , ·· fefe fefe nebo C3H7, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je atom vodíku,

X je N, Y je CONR₂, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je atom vodíku,

X je atom dusíku, Y je NR₂CO, R_x je atom vodíku,

CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je atom vodíku,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je atom vodíku,

X je atom dusíku, Y je NR₂CO, R_x je atom vodíku,

CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl, R₄ je hydroxyethylpiperazinyl, R₅ je atom vodíku,

X je CH, Y je CONR₂, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku,. R₃ jj5. fenyl, ______________ _____________

X je atom dusíku, Y je CONR₂, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je atom vodíku,

X je atom dusíku, Y je CONR₂, R_x je atom vodíku., CH₃, C₂H₅ nebo C₃H_7Z R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je atom vodíku,

X je atom dusíku, Y je NR₂CO, R_x je atom vodíku,

CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl, R₄ je benzyloxyethylpiperazinyl, R₅ je atom vodíku,

- 11 « β • · • · ··· · • toto • to *· ·· »· ·· • to · - · « o '· • 9 9 99 « · « <

·· ·· · to · ·· · • · · · · ·· · to« «· ·· ··

X je CH, Y je NR₂CO, Rx je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C3H7, R₂ je atom vodíku, R₃ je (CH₂)₂-fenyl,

X je CH, Y je NR₂CO, Rx je atom vodíku, CH₃, C,H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je atom vodíku,

X je atom dusíku, Y je CONR₂, Rx je atom vodíku, CH₃, C,H₅.nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je (CH₂)₂-fenyl,

X je atom dusíku, Y je CONR₂, Rx je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je CH₂-fenyl, R₄'je piperidinoskupina, R₅ je atom vodíku,

X je atom dusíku, Y je NR₂CO, R₄ je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je atom vodíku,

X je atom dusíku, Y je CONR₂, R_x je atom vodíku,

CH₃, ,C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl,__R₄_je_______ fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je atom vodíku,

X je atom dusíku, Y je NR₂CO, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo. C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je atom vodíku,

X je CH, Y je CONR₂, R₃ je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je atom vodíku,

X je atom dusíku, Y je CONR₂, R₃ je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je CH₂-fenyl,

X je atom dusíku, Y je CONR₂, Ri je atom vodíku, CH₃, C,H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je atom vodíku,

X je atom dusíku, Y je CONR₂, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl, R₄ je benzyloxyethyl-piperazinyl, R₅ je atom vodíku,

X je atom dusíku, Y je CONR₂, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl, R₄ je COR₈, R₈ je morfolinoskupina,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ j e fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je atom vodíku,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl,. R₄ je morfolinoskupina, R₅ je atom vodíku, >τ·

X je atom dusíku, Y je CONR₂, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je atom vodíku,

X je atom dusíku, Y je NR₂CO, Ri je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je atom vodíku,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je atom vodíku,

·' · • 4 4 4

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₃ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je CORg, R₈ je NR₆R₇₄, R₆R₇CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je CONR₂, R_x je atom vodíku, CH₃, ‘C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je atom vodíku,

X je CH, Y je CONR₂, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je atom vodíku,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je (CH₂)₂-fenyl,

X je CH, Y. je NR₂CO, R_x je atom vodíku, CH₃, C,H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R_s je atom vodíku,

X je CH, Y-je NR₂CO, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃. je CH₂-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je atom vodíku,

X je atom dusíku, Y je NR₂CO, Ri je atom vodíku, ς CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl, R₄ je

CORg, R₈ je morf olinoskupina, ť·

X nebo C₃H₇, R₂

X nebo C₃H₇, R₂ fenylmethyl je CH, Y je CONR₂, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ je atom vodíku, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, je CH, Y je CONR₂, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ je atom vodíku, R₃ je (CH₂)₂-fenyl, R₄ je fenyl, nebo fenethyl, R₅ je atom vodíku,

- 14 0·^5 • · «>·.<·· • · a ι ·· ·· it

X je CH, Y je CONR₂, R₁ je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je atom vodíku,

X je atom dusíku, Y je CONR₂, Rj je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl, R₄ je piperazinyl, R₅ je atom vodíku,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl,

X jě atom dusíku, Y je NR₂CO, Rj je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ riebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl,

X je atom dusíku, Y je NR₂CO, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je atom vodíku,

X je atom dusíku, Y je.CONR₂, Rj je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je atom vodíku,

X je CH, Y je CONR₂, R₂ je atom vodíku, CH₃, C₂H_S c nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je' atom vodíku, &

X je atom dusíku, Y je NR₂CO, R₃ je atom vodíku., CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je (CH₂).₂-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je atom vodíku,

X je atom dusíku, Y je NR₂CO, R₇ je atom vodíku, • CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl, R₄ je ^P'· z a tol· • ·

- 15 piperazinyl, R₅ je atom vodíku,

X je atom dusíku, Y je CONR₂, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl, R₄ je CORg, R₈ je cyklohexyl,

X je atom dusíku, Y je CONR₂, R_x je atom vodíku, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je fenyl, ζ X je atom dusíku, Y je NR₂CO, R_x je atom vodíku,

CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je atom vodíku, R₃ je CH₂-fenyl.

Výhodnými sloučeninami jsou:

(S)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-morfolinobenzamid, (S)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-piperidinobenzamid, (S)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-butoxybenzamid, (S)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-trifluormethylbenzamid, (S)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-N,N-diethylaminobenzamid, (S)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-trifluormethoxybenzamid, (S)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H- 16 «φφφ · '· · · ·' φ φ • · · φ . · .·..·· φ φ · φ · β -φφφφφ · φ * · · φφ φ φ φ · φ φ · φ φ β φ' φ' Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ φ Φ Φ Φ · Φ

-l-benzopyran-3-yl]-4-(4-piperidon-l-yl)benzamid, (S)-Ν-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(hexahydro-1,4-diazepin-5-on’-1-yl)benzamid a (S)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(4-benzylpiperazin-l-yl)benzamid.

i Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou ve formě racemátů nebo (R)- nebo (S)-enantiomerů ve formě volné báze nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu. Sloučeniny ve formě (S)-enantiomerů jsou výhodnými sloučeninami.

K vytvoření netoxických farmaceuticky přijatelných solí sloučenin podle tohoto vynálezu s kyselinou mohou být využity jak organické, tak anorganické kyseliny. Ilustrativními kyselinami jsou kyseliny sírová, dusičná, fosforečná, oxalová, chlorovodíková, mravenčí, bromovodíková, citrónová, octová, mléčná, vinná, dibenzoylvinná, diacetylvinná, palmová, ethandisulfonová, sulfamová, jantarová, propionová, glykolová, jablečná, glukonová, pyrohroznová, fenyloctová, 4-aminobenzoová, ’’ anthranilová, salicylová, 4-aminosalicylová, 4-hydroxybenzoová, 3, 4-dihydroxybenzoová, 3,5-dihydroxybenzoová, íř

3-hydroxy-2-naftová, nikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, sulfanilová, naftalensulfonová, askorbová, cyklohexylsulfamová, fumarová, maleinová a benzoová. Tyto soli se snadno připraví způsoby známými v oboru.

Át.

- 17 4 · · ♦ » * ' »* 9 » 49

®. e c · © c * · 9. ·· © © · · 9 9 999 4 « « 9 ώ β β» g¹ 9 · · 9> β « 9 '4 ~v« • 4 4 · · · 4 4 4 4 «44 4 44 ·· 44 ·· 44

Výhodnými solváty sloučenin podle tohoto vynálezu jsou hydráty.

Farmaceutické přípravky

V druhém aspektu poskytuje předložený vynález farmaceutický přípravek zahrnující jako aktivní složku terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ř

jako enantiomer nebo racemát ve formě volné báze nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů, případně ve spojení s ředidly, pomocnými látkami nebo inertními nosiči.

Podle předloženého vynálezu bude sloučenina podle tohoto vynálezu normálně podávána orálně, rektálně nebo injekčně, ve formě farmaceutických přípravků zahrnujících aktivní složku buď jako volnou bázi nebo jako farmaceuticky přijatelnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, např. hydrochlorid, hydrobromid, laktat, acetat, fosfát, sulfát, sulfamát, citrát, tartrat, oxalat apod. ve farmaceuticky přijatelné dávkovači formě. Dávkovači forma může být tuhý, polotuhý nebo kapalný přípravek. Obvykle bude aktivní látka tvořit mezi 0,1 a 99 % hmotnostími přípravku, specifičtěji mezi 0,5 a 20 % hmotnostními pro *» přípravky určené pro injekci a mezi 0,2 a 50 % hmotnostními pro přípravky vhodné pro orální podání.

Pro výrobu farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě dávkové jednotky pro orální aplikaci může být zvolená sloučenina smíchána s tuhou pomocnou látkou, např. laktózou, sacha— ' rózou, sorbitolem, mannitolem, škoby, jako je bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celu- 18 JÍ • 9 <· * 9 “ *9 ‘toto · 9 9 O to ·' · »' »' »' ·· · t ···· · · · e ' eeo « e ·’·- · · ·- · · • · « · '· · « · · «··· ·· toto ·· toto lózy, vazadlem, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon a lubrikantem, jako je stearat hořečnatý, stearat vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafin apod. a potom stlačena do tablety. Pokud jsou požadovány potahované tablety, mohou být jádra, připravená jak je popsáno výše,' potažena koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat např. arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý apod. Alternativně může být tableta potažena polymerem známým odborníkovi v oboru, rozpuštěným v snadno & těkavém organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel. K těmto potahům mohou být přidána barviva, aby se snadno rozlišily tablety obsahující různé aktivní látky nebo různá množství aktivní sloučeniny.

Pro přípravu měkkých želatinových kapslí může být aktivní látka smíchána s např. rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želetinové kapsle mohou obsahovat granule aktivní látky, přičemž se použije jakákoli z výše zmíněných pomocných látek pro tablety, např. laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby (např. bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin), deriváty celulózy nebo želatina. Do tvrdé želatinové kapsle může léčivo být také plněno v kapalné nebo polotuhé podobě.

Dávkové jednotky pro rektální aplikaci mohou být roztoky nebo suspenze nebo mohou být připraveny ve formě čípků obsahujících aktivní látku ve směsi s neutrální mastnou bází, nebo želatinových rektálních kapslí obsahujících aktivní látku ve směsi, s rostlinným olejem nebo parafinovým olejem. Kapalné přípravky pro orální aplikaci mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících od asi 0,1 % do asi 20 % hmotnostních aktivní látky zde popsané, přičemž zbytek * ·'

- 19 • · » * ί β β 6 · « 6 · β • ··· · · ·_. · · :· · 9 9 9 • · · · · · · · β <ř »

9999 99 9 9ϊ 99 99 99 tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Případně mohou takové přípravky obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušťující činidlo nebo jiné pomocné látky známé odborníkovi v oboru.

Roztoky pro parenterální aplikace injekcí mohou být připraveny ve formě vodného roztoku farmaceuticky přijatelné soli aktivní látky rozpustné ve vodě, výhodně v koncentraci od asi 0,1 % do asi 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla a/nebo . pufrovací činidla a mohou příhodně být poskytnuty v ampulích o různých dávkových jednotkách.

Vhodné denní dávky sloučeniny podle předloženého vynálezu při terapeutickém použití u lidí jsou asi 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním použití a 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním použití.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity spolu s inhibitorem zpětného příjmu 5-HT, jako je fluoxetin, paroxetin, citalopram, klomipramin, sertralin, alaproklat nebo fluovoxamin, výhodně paroxetin nebo citalopram. Další možnou kombinací je použití sloučeniny podle předloženého vynálezu spolu s inhibitorem monoaminooxidasy, jako je moklobemid, tranylcypramin, brofaromid nebo fenelzin, výhodně moklobemid nebo fenelzin. Ještě další možnou kombinací je sloučenina podle předloženého vynálezu spolu’s antagonistou 5-HT_u, jako jsou sloučeniny zveřejněné ve WO 96/33710, výhodně (R)-5-karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluor-3, 4-dihydro-2H-l-benzopyran.

- 20 fefe ·· ·· fefe fefe fefe • · · fe. ♦. > · . ··' ♦'-· -fe

9 9 9 ··..··· · 9 9 fe fe · fe · » · ·· fefefe fefe · • fefe··· · · fe · • fefefe fefe ·♦ fefe fe* «·

Lékařské a farmaceutické použití

V dalším aspektu poskytuje předložený vynález použití sloučenin obecného vzorce I při léčení jako antagonistů h5-HT_IB, parciálních agonistů nebo úplných agonistů, výhodně jako antagonistů a použití při léčení poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem. Příklady takových poruch jsou poruchy CNS, jako poruchy nálady * (deprese, velké depresivní episody, dysthymie, sezónní afektivní porucha, depresivní fáze bipolární poruchy), úzkostné poruchy (obsesivní kompulsivní porucha, panická porucha s/bez agarofobie, sociální fóbie, specifické fóbie, generalizovaná úzkostná porucha, postraumatická stresová porucha), poruchy osobnosti (poruchy ovládání nutkání, trichotellomanie), obezita, anorexie, bulimie, premenstruální syndrom, sexuální poruchy, alkoholismus, zneužívání tabáku, autismus, nedostatek pozornosti, hyperaktivní porucha, migréna, poruchy paměti (zhoršení pamětí spojené s věkem, presenilní a senilní demence), patologická agrese, s chi z o f renie, endokrinní poruchv --------------(např. hyperprolaktinemie), mrtvice, dyskinezie,

Parkinsonova porucha, termoregulace, bolest a hypertenze.

Jiné příklady poruch zprostředkovaných hydroxytryptaminem jsou močová inkontinence, vasospasmus a růstová kontrola tumorů (např. plicního karcinomu).

Způsoby přípravy

Předložený vynález se také týká způsobů přípravy sloučeniny obecného vzorce I. Během následujícího popisu, takových postupů se rozumí, že tam, kde je to příhodné, budou k různým reaktantům a meziproduktům přidány a

- 21 · ^:· ·' 9 · -· íf· '· ·' ·>♦' e ř « » 9 9 » 999 9 9 * 9' • 9 9 φ ς 9 9 9 9 .9 · » 9 « • 9 '9 · · 9 9 9 9 9 «··· 99 <·« 99 99 99 následně odstraněny vhodné chránící skupiny způsobem, který odborník v oboru organické syntézy snadno pochopí. Konvenční postupy pro použití takových chránících skupin stejně jako příklady vhodných chránících skupin jsou popsány napříkad v Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Willey-Interscience, New York, 1991.

Způsoby přípravy meziproduktů

I. V případě, kde Y je NR₂CO a X je atom dusíku (i) Benzylace sloučeniny vzorce II, popsaná v

O

Thorberg S-0., Halí H., Akesson C., Svensson K., Nilsson

J. L. G., Acta Pharm. Suec., 24(4). 169 - 182 (1987) jako racemátu nebo v patentové přihlášce WO 93/07135 jako enantiomeru,

(Π) aby se získala sloučenina obecného vzorce III, se může provést reakcí s vhodným benzylačním činidlem, např. benzylhalogenidem, jako je benzylbromid nebo benzylchlorid, nebo aktivovaným alkoholem, např. benzylmesylatem nebo benzyltosylatem. Reakce se může provádět za použití, soli nebo báze sloučeniny vzorce II ve vhodném rozpouštědle, např. N,N-dimethylformamidu, acetonu nebo ’· · • ·

- 22 • · ř?' * · ‘A¹ ®· ·' • e · · · to · ·· to to tototo 4 · <· · to « ·< » • · · to · · · to toto to ···· ·· ··. ·· ·· '«· acetonitrilu, s vhodnou bází, např. NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃ nebo trialkylaminem, jako je triethylamin, při teplotě v rozmezí +20 °C až +150 °C. Přítomnost vhodného katalyzátoru, např. jodidu draselného nebo jodidu sodného, může zvýšit rychlost reakce.

(ii) Demethylace sloučeniny obecného vzorce III,

Ir 'to

(ΙΠ) aby se získala sloučenina obecného vzorce IV, se může provádět tím, že se sloučenina vystaví působení kyselého činidla, jako je vodný HBr, HI, HBr/CH₃COOH, BBr₃, A1C1₃ a pyridin-HCl, nebo bázického nukleofilního činidla, jako je CH₃C₆H₄S~ nebo C₂H₅S' ve vhodném rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly mohou být methylenchlorid nebo chloroform a reakce může probíhat mezi -78 °C a +60 °C.

(iii) Konverze sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce V

(V) se může provádět reakcí se sloučeninou obecného vzorce

ve kterém Lg znamená odstupující skupinu, např. halogen ζ jako je chlor, brom nebo jod, nebo alkan- nebo arensulfonyloxyskupinu, jako je p-toluensulfonyloxyskupina a R_a a R_b jsou vodík nebo nižší alkylová skupina, např. methyl. Způsob se může provádět se solí sloučeniny obecného vzorce IV, která se získá reakcí s bází, jako je K₂CO₃, Na₂CO₃,

KOH, NaOH, BuLi nebo NaH. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, např. aprotickém rozouštědle, jako je dioxan, Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran, toluen, benzen nebo petrolether a reakce může probíhat mezi +20 °C a +150 °C.

------------1 i.vj_. Xřesmyk_ sloučeniny obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce VII

(V) (VII) se může provádět ve vhodném rozpouštědle, např. aprotickém rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, dioxan,

- 24 , ' <íe '9 ' ^se • 4 ··

1,1,3,3-tetramethylmočovina, tetrahydrofuran nebo hexamethylamid kyseliny fosforečné, s vhodnou bází, např.

K₂CO₃, KOH, terc.-butoxidem draselným nebo NaH, při teplotě v rozmezí +20 °C do +150 °C. Přítomnost spolurozpouštědla, jako je 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon nebo hexamethylamidu kyseliny fosforečné v příhodné koncentraci v rozpouštědle může zvýšit rychlost reakce.

(v). Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce VIII se může provádět v kyselém prostředí za použití kyselin, jako je H₂SO₄, HCI nebo HBr ve vhodném rozpouštědle, např. H₂O, ethanolu, methanolu nebo jejich směsích, a reakce může probíhat mezi +20 °C a +100 °C nebo v zásaditém prostředí za použití bází, jako je NaOH nebo KOH ve vhodném rozpouštědle, např. H,O, ^: ethanolu, methanolu nebo jejich směsích, a reakce může probíhat mezi +20 °C a +100 °C.

(vi) Konverze sloučeniny obecného vzorce VIII na ------------s 1 oučenir.u obecného vzorce IX

(vni) se může provádět

a) reakcí se sloučeninou obecného vzorce X

- 25 • toto· · « ·. '·' · · to · · e í· -· · · · ’· ,· · .to «·· · to '”?» · to · · ·· · · • · '· -'to '· · -· « · .. '· •••to toto to· ·· ·· ··

(X) ve kterém R_T je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku. Způsob se může provádět ve vhodném rozpouštědle, např. aprotickém/bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid, za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je N,N’-karbonyldiimidazol a reakce může probíhat mezi +20 °C a +130 °C. Reakce je následována redukcí imidu vhodným redukčním činidlem, např. LiAlH₄ ve vhodném rozpouštědle, např. diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě mezi +20 °C a teplotou zpětného toku', nebo —b-)—rea-kcí—se~-sJ.jOJUČ.ejii.nou_ obecného vzorce XI

Λ»'

L9 (XI) ve kterém Lg znamená odstupující skupinu, např. halogen jako je.chlor nebo brom, nebo alkan- nebo arensulfonyloxyskupinu, jako je p-toluensulfonyloxyskupina, a R₄ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku

- 26 • to toto ··, 'toto toto ··.

·· to « e ,· · · ' to · to to e · .’· “· ·» * « ,· « • '··· « to · ,· · .· · *· · • β· to-· -· to .· * · ···· ·· ·· ·· toto ·· nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku. Způsob se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, buthanol, N, N-dimethylformamid, acetonitril nebo směs vody a acetonitrilu, s vhodnou bází, např. K₂CO₃, NaHCO₃ nebo KOH, a reakce může probíhat mezi +20 °C a +150 °C.

(vii) Konverze sloučeniny obecného vzorce IX na sloučeninu obecného vzorce XII

R, (ΧΠ) ve kterém Ri je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, se může provádět ·

a) hydrogenací za použití katalyzátoru obsahujícího palladium, platinu, rhodium nebo nikl ve vhodném rozpouštědle, např. kyselině octové nebo ethanolu, a při reakční teplotě mezi +20 °C a +120 °C, nebo

b) debenzylací ve vhodném rozpuštědle, jako je methanol, za přítomností mravenčanu amonného a Pd/C a při reakční teplotě mezi +20 °C a teplotou zpětného toku.

€ (viii) Konverze sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R_x je vodík, na sloučeninu obecného vzorce XIII

I

R, '· ·

ι

R_c „ TO (xm) ve kterém R_c označuje vhodnou chránící skupinu, se může i- provádět

a) hydrogenací za použití katalyzátoru obsahujícího palladium, platinu, rhodium nebo nikl ve vhodném rozpouštědle, např. kyselině octové nebo ethanolu, a při reakční teplotě mezi +20 °C a +120 °C, nebo

b) debenzylací ve vhodném rozpuštědle, jako je methanol, za přítomnosti mravenčanu amonného a Pd/C a při reakční teplotě mezi +20 °C a teplotou zpětného toku.

________________Uvedená reakce je následována ochráněním piperazinového kruhu ve vhodném rozpouštědle, např. methylenchloridu nebo chloroformu, pomocí příhodného chránícího činidla, např. di-terc.-butyldikárbonatu, s vhodnou bází, např. triethylaminem nebo K₂CO₃, a při teplotě mezi -20 °C a +60 °C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XIII.

2. V případě, kde Y je NR₂CO a X je CH (i) Halogenace sloučeniny obecného vzorce XIV, buď jako racemátů (popsáno v Thorberg S-0., Halí H., o

Akesson C., Svensson K., Nilsson J. L. G., Acta Pharm.

- 28 e e · '·· · ·

·. 944 · · · · · · · · · · ě e · · · · 4 4 · ·· ,·· ·· ·· ·· ··

Suec., 24(4), 169 - 182 (1987)) nebo jako enantiomeru

(XTV) (XV) ě» .

aby se získala sloučenina obecného vzorce XV, se může provádět aromatickou elektrofilní substitucí za použití vhodného halogenačního činidla, jako je Br₂, Cl₂, I₂, IC1 nebo SO₂C1₂. Reakce se může provádět za použití soli nebo báze sloučeniny obecného vzorce XIV v příhodném rozpouštědle, např. kyselině octové, směsi HCl/ethanol nebo vodě s nebo bez vhodné báze, např. octanu alkalického kovu, jako je octan sodný, a při reakční teplotě mezi -20 °C a teplotou místnosti.

(XVI) (ii) Benzylace sloučeniny obecného vzorce XV, buď jako racematu nebo enantiomeru, aby se získala sloučenina obecného vzorce XVI, se může provádět reakcí s vhodným benzylačním činidlem, např. benzylhalogenidem, jako je benzylbromid nebo benzylchlorid. Reakce se může provádět za použití soli nebo báze sloučeniny obecného vzorce XV ve vhodném rozpouštědle, např. N,N-dimethylformamidu, acetonu nebo acetonitrilu, s vhodnou bází,

- 29 ···· ·· např. NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃ nebo trialkylaminem, jako je triethylamin, při teplotě v rozmezí +20 °C až +150 °C. Přítomnost vhodného katalyzátoru, např. jodidu draselného nebo jodidu sodného, může zvýšit rychlost reakce.

(XVH) (iii) Konverze sloučeniny obecného vzorce XVI na sloučeninu obecného vzorce XVII, ve kterém R_x je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová. skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, se může provádět výměnou kov-halogen, v příhodném bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, za použití vhodného -alky.lli.thia nebo kovu, např. buthyllithia, lithia nebo hořčíkových třísek, následovanou působením pomocí příhodného piperidonu, jako je N-methyl-4-piperidin, a následným vhodným vypracováním. Reakce se může provádět při reakční teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti.

·*

- 30 ·· · • · » β C β β

I . ·. · · » · β <

·· ** (>··«) (iv) Sloučenina obecného vzorce XVII se může redukovat na sloučeninu obecného vzorce XVII působením vhodného redukčního činidla, jako je borohydrid sodný a protonačního činidla, jako je CF₃COOH, CF₃SO₃H nebo HCOOH, v příhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether. Reakce se může provádět při reakční teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku.

ι·

(XIX) (v) Demethylace sloučeniny obecného vzorce XVIII, aby se získala sloučenina obecného vzorce XIX, se může provádět

------------výstave ním -s Louč e n i ny_. pů sobe n i _ kysel ého čin idla,__jako je___ vodná HBr, HI, směs HBr/CH₃COOH, BBr₃, A1C1₃ a pyridin-HCl, nebo pomocí bazického nukleofilního činidla, jako je C₂H₅S~ nebo CH₃C₆H₄S ve vhodném rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly mohou být methylenchlorid 'nebo chloroform a reakce může probíhat mezi -7 8 °C a +60 °C.

OTf \ fVjl (XX)

- 31 • 9 r9 » 4 4 9 • 9 9 • 44 · · * 4 ·99· 44 · »9« β 4 β ♦ » 9 <9 49 (vi) Konverze sloučeniny obecného vzorce XIX na sloučeninu obecného vzorce XX se může provádět pomocí sloučeniny, jako je anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo tetrachlormethan, za přítomnosti báze, jako je 2,4,6-kollidin, triethylamin nebo pyridin, při reakční teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti.

I (XXI) (vii) Konverze sloučeniny obecného vzorce XX na sloučeninu obecného vzorce XXI se může provádět ______________________ a), hydrogenací za použité katalyzátoru obsahujícího palladium, platinu, rhodium nebo nikl ve vhodném rozpouštědle, např. kyselině octové nebo ethanolu, a při reakční teplotě mezi +20 °C a +120 °C, nebo

b) reakcí ve vhodném rozpuštědle, jako je methanol, za přítomnosti mravenčanu amonného a Pd/C a při reakční teplotě mezi +20 °C a teplotou zpětného toku.

3. V případě, ve kterém Y je CONR_Z a X je atom dusíku (i) Nitrace sloučeniny obecného vzorce XXII buď jako racemátu, popsaná v popsaná v Thorberg S-O., Halí H.,

'9 9 • ♦ · φ • · φ * · · φ Φ 9 · Λ Φ

9.9 · · · <e» φ · · φ ο

Akesson C., Svensson Κ., Nilsson J. L. G., Acta Pharm. Suec., 24(4). 169 - 182 (1987), nebo jako enantiomeru, aby se získala sloučenina obecného vzorce XXIII,

(ΧΧΠ)

ve kterém R_d je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, se může provádět aromatickou elektrofilní substitucí za použití vhodného nitračního činidla, jako je kyselina dusičná nebo kyselina dusičná a kyselina sírová ve vhodném rozpouštědle, např. kyselině octové, anhydridu kyseliny octové nebo vodě, při reakční teplotě mezi -20 °C a teplotou místnosti.

(ii) Demethylace sloučeniny obecného vzorce XXIII, aby se získala sloučenina obecného vzorce XXIV,

še může provádět tím, že se sloučenina vystaví působení kyselého činidla, jako je vodný HBr, HI, HBr/CH₃COOH, BBx₃, A1C1₃ a pyridin-HCl, nebo bázického nukleofilního činidla, jako je CH₃C₆H₄S' nebo C₂H₅S'. Vhodnými rozpouštědly mohou být methylenchlorid nebo chloroform a reakce může probíhat

- 33 me z i - 7 8 °C a +60 °C.

Během demethylace sloučeniny obecného vzorce XXIII může nastat hydrolýza esteru a kyselá funkční skupina pak může být převedena zpět na ester způsoby odborníkovi v oboru známými (viz T. W. Greene, Willey-Interscience, New York, 1991) .

(iii) Konverze sloučeniny obecného vzorce XXIV na sloučeninu obecného vzorce XXV

(XXV) se může provádět reakcí s aktivovaným trifluormethansulfonovým činidlem, např. anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan,za __ přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin, pyridin nebo 2,4,6-kollidin, při reakční teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti.

,»*Γ (iv) Konverze sloučeniny obecného vzorce XXV na sloučeninu obecného vzorce XXVI se může provádět

OR_d (XXVI) • 9 β β 9 9 S ί · · 99

9*· 9 9 9 · · · • 9 β 9 9 9 »9 '9 9 9 “ 34 999999 9 99«

9999 ·9 9999 * · 9 9

a) hydrogenací za použité katalyzátoru obsahujícího palladium, platinu, rhodium nebo nikl ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, methanol nebo kyselina octová, a při reakční teplotě mezi +20 °C a +120 °C, nebo

b) reakcí ve vhodném rozpuštědle, jako je methanol, za přítomnosti amoniumformatu a Pd/C a při reakční teplotě mezi +20 °C a teplotou zpětného toku.

(v) Konverze sloučeniny obecného vzorce XXVI na sloučeninu obecného vzorce XXVII

se může provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce XI,

ve kterém Lg znamená odstupující skupinu, např. halogen jako je chlor nebo brom, nebo alkan- nebo arensulfonyloxyskupínu, jako je p-toluensulfonyloxyskupina, a R_x je atom vodíku, alkylová skupina s laž 6 atomy uhlíku *3'

- 35 • · · 0 · .· · « * * · 19 99 9 ^f9 9 9

9 99 9 9 · 0 .· · '· 99

9 '· 9 9 9 '9 · 9

99 9 9 9 9 9 99 0 · nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku. Způsob se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, buthanol, N,N-dimethylformamid, acetonitril nebo směs vody a acetonitrilu, s vhodnou bází, např. K₂CO₃, NaHCO₃ nebo KOH, a reakce může probíhat mezi +20 °C a +150 °C. Během cyklizační reakce sloučeniny obecného vzorce XXVI může nastat hydrolýza esteru.

(xxvm) (vi) Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce XXVII se může provádět v kyselém prostředí za použití kyselin, jako je H₂SO₄, HCI nebo HBr ve vhodném rozpouštědle, např. H₂O, ethanolu, methanolu, kyselině octové nebo jejich směsích při teplotě mezi +20 °C a teplotou zpětného toku, nebo v zásaditém prostředí za použití bází, jako je NaOH nebo KOH ve vhodném rozpouštědle, např. vodě, ethanolu, methanolu nebo jejich směsích, při teplotě mezi +20 °C a teplotou zpětného toku, což vede ke vzniku sloučeniny obecného vzorce XXVIII, kde Ri je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku.

(vii) Je-li R_x vodík, ochrana sloučeniny obecného vzorce XXVIII jako sloučeniny obecného vzorce XXIX, kde R_c je chránící skupina, *^w » · · · » · « · · · ·· 4 · · · · · · · · ·

(xxvm) (xxix) se může provádět reakcí s vhodným chránícím činidlem, jako je di-terc.-butyldikarbonat, ve vhodném rozpouštědle, např. methylenchloridu nebo chloroformu, s vhodnou bází, jako je triethylamin nebo K₂CO₃, a při teplotě mezi -20 °C a + 60 °C.

4.

(i) Konverze sloučeniny vzorce XXX na sloučeninu vzorce XXXI se může provádět

HO

XXXI

a) hydrolýzou nitrilu ve sloučenině obecného vzorce XXX ve vhodném rozpouštědle, jako je vodný methanol nebo vodný ethanol, za přítomnosti vhodné báze, jako je NaOH nebo KOH, při reakční teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku, následovaná

b) hydrolýzou výše vytvořeného amidu a ketalu za kyselých podmínek ve vhodném rozpouštědle, jako je vodný

- 37 φ φ φ · φ φ · φφ ** ·'· ·· methanol, vodný ethanol nebo voda, za přítomnosti vhodné kyseliny, jako je HCI nebo HBr, při reakční teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku.

(ii) Konverze sloučeninu vzorce XXXII sloučeniny vzorce XXXI na

se může provádět reakcí s vhodným azidem, jako je azid sodný, ve vhodné kyselině nebo směsi kyselin, jako je H₂SO₄ a kyselina octová, při reakční teplotě mezi 0 °C a +50 °C.

(iii) Konverze sloučeniny vzorce XXXIII na sloučeninu vzorce XXXIV

N N-Bn xxxm xxxiv * se může provádět reakcí s 1-benzylpiperazinem ve vhodném, rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, * dimethylsulfoxid nebo acetonitril; za přítomnosti vhodné báze, jako je KOH nebo K₂CO₃, při reakční teplotě mezi +50 °C a +150 °C.

N N-Bn \_/ (XXXV)

- 38 to ' to to e to to *

(iv) Hydrolýza sloučeniny vzorce XXXIV na sloučeninu XXXV se může provádět za kyselých podmínek za použití kyselin, jako je H₂SO₄, HCI nebo HBr, ve vhodném rozpouštědle, např. vodě,, ethanolu, methanolu nebo jejich směsi, přičemž reakce může probíhat mezi +20 °C a +100 °C, nebo za bázických podmínek za použití bází, jako je NaOH nebo KOH, ve vhodném rozpouštědle, např. vodě, ethanolu, methanolu nebo jejich směsi, přičemž reakce může probíhat mezi +20 '°C a +100 °C.

(XXXVI) (XXXVD) (v) Halogenace sloučeniny vzorce XXXVI na sloučeninu vzorce XXXVII, kde Hal označuje brom, chlor nebo jod, se může provádět činidlem, jako je ICl nebo Br₂, Cl₂ nebo SO₂C1₂, s vhodnou bází, jako je octan sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová, při reakční teplotě mezi +20 °C a +50 °C.

(iv) Konverze sloučeniny vzorce XXXVII na sloučeninu vzorce XXXVIII

se může provádět výměnou kov-halogen, v příhodném bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, za použití vhodného alkyllithia nebo kovu, např. butyllithia, lithia nebo hořčíkových třísek, následovanou tím,

- 39 • · · · 4 4 · * 4 · » • 4 « 4 4444 « 4 4 ·

44444 44 4 4 4 44 4

4 4 4 4 4 4 4 * *

4444 44 44 44 44 44 že se vystaví působení oxidu uhličitého při reakční teplotě mezi -78 °C a teplotou místnosti.

Způsoby přípravy konečných produktů

Dalším předmětem tohoto vynálezu jsou způsoby A(i), A(ii), A(iii), B (i), B (ii) nebo C pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I

A(i) acylací, v případě kdy Ri je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, Y je NR,CO, R₂ je vodík a X a R₃ mají význam definovaný u obecného vzorce I uvedeného výše, sloučeniny obecného vzorce A,

aktivovanou karboxylovou kyselinou R₃-COLg₁, kde Lg_x je fc odstupující skupina, nebo za použití karboxylové kyseliny

R₃-COOH s aktivačním činidlem.

Acylace podle způsobu A(i) se tedy může provádět příhodnou aktivovanou karboxylovou kyselinou R₃COLg₃, kde R₃ má význam definovaný výše a Lg_x je odstupující skupina, jako je halogen, např. chlor, ve vhodném rozpouštědle,

- 40 • · jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou bází, např. trialkylaminem, jako je triethylamin, při teplotě mezi -20 °C a teplotou zpětného toku, nebo za použití karboxylová kyseliny R₃COOH, kde R₃ má význam definovaný výše, s aktivačním činidlem, např. N,N'-karbonyldiimidazolem, N,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidem nebo chloridem kyseliny difenylfosfinové, s vhodnou bází, jako je N-methylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, přičemž reakce se může provádět při teplotě mezi +20 °C a +150 °C,

A (ii) acylaci, v případě, kdy R_x je vodík, Y je NR₂CO, R₂ je vodík, R_c je chránící skupina a X a R₃ mají význam definovaný u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce B

(Β) (I) s aktivovanou karboxylovou kyselinou R₃-COLg₁, kde Lg_x je odstupující skupina, nebo za použití karboxylové kyseliny R₃-COOH s aktivačním činidlem, následovanou odstraněním chránící skupiny R_c.

Acylace podle způsobu A(ii) se tedy může provádět příhodnou aktivovanou karboxylovou kyselinou

A i « * -eee ··· ·

- - ···· ·· ·· ·· ·· ··

R₃COLg_lř kde R₃ má význam definovaný výše a Lg_x je odštěpitelná skupina, jako je halogen, např. chlor, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou bází, např. trialkylaminem, jako je triethylamin, nebo za použití karboxylové kyseliny R₃COOH, kde R₃ má význam definovaný výše, s aktivačním činidlem, např. N,N' -karbony.ldiimidazolem, N,N’-dicyklohexylkarbodiimidem nebo chloridem kyseliny difenylfosfinové, s ’ vhodnou bází, jako je N-methylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, přičemž reakce se může provádět při teplotě mezi +20 °C a +150 °C, následovaná odstraněním chránící skupiny R_c hydrolýzou ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, pomocí vhodné' kyseliny, jako je kyselina trifluoroctové, při teplotě mezi +20 °C a + 60 °C,

A(iii) debenzylací, v případě, kdy R_x je alkylová skupina s,l až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, X a R₂ mají význam definovaný u obecného vzorce I výše a R_g uvedený níže je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, (CH₂)_mOH, kde m je 2 až 6 nebo COR₈, sloučeniny obecného vzorce Ia, následovanou:

lít to

a) hydrogenací

b) alkylací

c) alkylací a odstraněním chránící skupiny nebo

V případě, kdy R_g je vodík, tedy může hydrogenace a) zmíněná výše být prováděna za použití katalyzátoru, jako je palladium, platina, rhodium nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová nebo ethanol, při reakční teplotě mezi +20· °C a +120 °C, nebo reakcí ve vhodném rozpouštědle, jak je methanol, za přítomnosti mravenčanu amonného a Pd/C při reakční teplotě mezi +20 °C a teplotou zpětného toku.

V případě, kdy R₉ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, je debenzylace následována alkylací b) zmíněnou výše, za použití vhodného alkylačního činidla, jako je R₃-Lg, kde Lg je vhodná odstupující skupina, např. halogen, jako je chlor, brom nebo jod, nebo alkan- nebo arensulfonyloxyskupina, jako je p-toluensulfonyloxyskupína, a R_x je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, aceton, acetonitril nebo tetrahydrofuran, s vhodnou bází, jako je K₂CO₃, NaHCO₃, NaOH nebo trialkylamin, jako je triethylamin. Reakce se může provádět při teplotě mezi +2 0 °C a +120 °C nebo redukční alkylací pomocí sloučeniny R^CHO, kde R_x je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo pomocí cyklického ketonu se 3 až « s ^e e s « i e e * • · · · e β e s · 4* ·

atomy uhlíku, za přítomnosti redukčního činidla, jako je kyanoborohydrid sodný nebo borohydrid sodný, nebo katalyticky pomocí H₂ a vhodného katalyzátoru obsahujícího palladium, platinu, rhodium nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, dioxanu, methanolu nebo ethanolu. Donor protonu, jako je kyselina p-toluensulfonová, může být použit ke katalýze tvorby iminu/enaminu, přičemž úprava hodnoty pH do oblasti mírně kyselé pomocí t příhodné kyseliny, jako je kyselina octová, může reakci urychlit.

»'

V případě, kdy R₉ je (CH₂)_mOH a m je 2 až 6, je debenzylace následována alkylací c) zmíněnou výše za použití vhodného alkylačního činidla, jako je BnO(CH₂)_mLg, kde Lg je vhodná odstupující skupina, např. halogen, jako je chlor, brom nebo jod, nebo alkan- nebo arensulfonyloxyskupina, jako je p-toluensulfonyloxyskupina, a Rj. je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, aceton, acetonitril nebo tetrahydrofuran, s vhodnou bází, jako je K₂CO₃, NaHCO₃, NaOH nebo trialkylamin, jako je triethylamin a může se provádět při teplotě mezi +20 °C a +120 °C. Reakce je následována odstraněním chránící skupiny, jako je benzylová skupina, hydrogenací za použití katalyzátoru, jako je palladium, platina, !» rhodium nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, jako je t. kyselina octová nebo ethanol, při reakční teplotě mezi -»-20 °C a +120 °C, nebo reakcí ve vhodném rozpouštědle, jak je methanol, za přítomnosti mravenčanu amonného a Pd/C při reakční teplotě mezi +20 °C a teplotou zpětného^-toku.

V případě, kdy R₉ je COR_e, je debenzylace následována acylací d) zmíněnou výše za použití příhodné

- 44 aktivované karboxylové kyseliny, R_gCOLg_x, kde R₈ má význam definovaný výše a Lg_x je odstupující skupina, jako je halogen, např. chlor, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid,' chloroform nebo N, N-dimethylformamid, s vhodnou bází, např. trialkylaminem, jako je triethylamin, nebo za použití karboxylové kyseliny, R₆COOH, kde R₆ má význam definovaný výše, s aktivačním činidlem, např.

N, N ’-karbonyldiimidazolem, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidem nebo chloridem kyseliny difenylfosfinové, s vhodnou bází, jako je N-methylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, přičemž reakce se může provádět při teplotě mezi +20 °C a +150 °C,

B(i) reakcí, v případě, kdy R_x je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, Y je CONR₂, X, R₂ a R₃ mají význam definovaný u obecného vzorce I výše, aktivované karboxylové kyseliny sloučeniny obecného vzorce C

4·

s anilinem nebo aminem NHR₂R₃.

Konverze sloučeniny obecného vzorce C podle

- 45 ···· ·· způsobu B(i) se tedy může provádět aktivací kyselé funkce sloučeniny, jako halogenidu kyseliny, jako je chlorid kyseliny, nebo použitím aktivačního činidla, jako je Ν,N'-karbonyldiimidazol nebo N,N-dicyklohexylkarbodiimid, ve vhodném rozpouštědle, např. methylenchloridu, chloroformu, toluenu, Ν,Ν-dimethylformamidu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, což je následováno přidáním příhodného aminu nebo anilinu NHR₂R₃, přičemž reakce může probíhat mezi 0 °C a +120 °C,

B(ii) reakcí, v případě, kdy R_x je vodík, Y je NR₂CO, R_c je chránící skupina a X, R₂ a R₃ mají význam definovaný u obecného vzorce I výše, aktivované karboxylové kyseliny sloučeniny obecného vzorce D .

s anilinem nebo aminem NHR₂R₃,· načež následuje odstranění chránící skupiny R_c.

Konverze sloučeniny obecného vzorce D podle způsobu B(ii) se tedy může provádět aktivací kyselé funkce sloučeniny, jako halogenidu kyseliny, jako je chlorid kyseliny, nebo použitím aktivačního činidla, jako je Ν, N'-karbonyldiimidazol nebo N,N-dicyklohexylkarbodiimid, e β · e · s < · e « * « «·· « · « » *** ** *

- 46 - ···· ’·«·”♦·’ *··”··’ ve vhodném rozpouštědle, např.-methylenchloridu, chloroformu, toluenu, N,N-dimethylformamidu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, což je následováno přidáním příhodného aminu nebo anilinu NHR₂R₃, přičemž reakce může probíhat mezi 0 °C a +120 °C, načež následuje odstranění chránící skupiny R_c postupy známými odborníkovi v oboru, jako je hydrolýza ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, pomocí vhodné kyseliny, např. kyseliny trifluoroctové, při teplotě mezi +20 °C a +60 °C,

C reakcí, v případě, kdy R_x je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, Y je NR₂CONR₂, R₂ je vodík a X a R₃ mají význam definovaný u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce A

^(A) (I) s vhodným azidem za přítomnosti karboxylové kyseliny, r₃cooh .

Reakce podle postupu C může tedy probíhat pomocí příhodného azidu, jako je difenylfosforylazid, za přítomnosti karboxylové kyseliny, R₃COOH, kde R₃ má význam definovaný výše, ve vhodném rozpouštědle, jako je

- 47 fe β acetonitril, přičemž reakce se může provádět při teplotě mezi +20 °C a teplotou zpětného toku.

Meziprodukty

Dalším předmětem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce

ve kterém

X je atom dusíku nebo CH,

Z je NH₂ nebo COOH,

R_x je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku.

Vynález je ilustrován, nikoliv však omezen, následujícími pracovními příklady.

Příklady provedení vynálezu

- 48 • · · · · · · * · 9

9 9 9 9 9 99 « · · * · · · · · 9 9 9 9 9 * · '9

9· 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9) 9 9 9 99

Pracovní příklady

Příklad 1 (R)-3-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-Amino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (2,6 g, 14 mmol), K₂CO₃ (7,0 g, 51 mmol), benzylbromid (6,0 g, 35 mmol) a katalytické množství jodidu draselného se pod atmosférou dusíku smíchají v acetonitrilu (100 ml). Reakční směs se udržuje při zpětném toku 72 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi diethylether a 2M roztok NH₃. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje diethyletherem. Etherové vrstvy se spojí a vysuší (MgSOJ . Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, aby se získal žlutý olejový odparek, který se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluent: methylenchlorid), čímž se získá 3,2 g (64% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 359 (91, M⁺) . Hydrochloridová sůl se vysráží z diethyletheru při 0 °C a potom se rekrystaluje ze směsi ethanol/diethylether. Krystaly jsou hygroskopické a počínají tát při 100 °C a konečně roztají při teplotách mezi 118 a 120 °C, [a]²¹D -20° (c = 0,3, methanol).

Příklad 2 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se syntetizuje podle • »

- 49 • · · β β β « · · ·

9 · » .··*« · ·· · • β 9 * * β ·· i e e * e β * · 99 postupu popsaného pro její odpovídající (R)-enantiomer: [a]²¹D (měřeno na volné bázi) +116° (c =' 1,0, chloroform).

Příklad 3 (R) -3-N, N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Hydrochlorid (R)-3-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (1,6 g, 4,0 mmol) se pod atmosférou dusíku rozpustí v methylenchloridu (40 ml) a roztok se ochladí na -70 °C. Během 5 minut se po kapkách přidá roztok bromidu boritého( 1,8 g, 7,3 mmol) v methylenchloridu (25 ml). Teplota se potom pomalu nechá dosáhnout 0 °C a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se opatrně za míchání vlije do nasyceného roztoku NaHCO₃. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se 3-křát extrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí a vysuší (MgSO₄) . Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, aby se získal hnědavý olejový odparek, který se vyčistí bleskovou chromatografii na silikagelu (eluent: methylenchlorid), čímž se získá 0,14 g (98% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví: [a]²¹D -94° (c = 0,1, methanol), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 345 (100, M⁺) . .

Příklad 4 (S) -3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se syntetizuje podle postupu popsaného pro její odpovídající • ·

- 50 ·» « • · · • · • « • · · · » » · ι · · · · ► β · <

» · · 4 • · «to ♦ e • « > 9 (R) -enantiomer: [a]²¹D +109° (c = 1,0, chloroform) .

Příklad 5 (R)-2-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yloxy)-2-methylpropanamid (R)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (35,4 g, 100 mmol) se pod atmosférou dusíku rozpustí v bezvodém 1,4-dioxanu (350 ml). Po částech se přidá disperze hydridu sodného (60 až 65% v oleji, 5,33 g, 130 mmol). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. K tmavě zelenavému roztoku se přidá se

2-brom-2-methylpropanamid (17,9 g, 110 mmol, popsaný v Coutts, I. G. C., Southcott,' M. R. J., Chem. Soc. Perkin Trans., i, 767-771 (1990) ) a 3 hodiny se zahřívá ke zpětnému toku za míchání. Po ochlazení se přidá malé množství vody, roztok se slije a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi ethylacetát (350 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva se vysuší (MgSOJ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, aby se získal hnědavý odparek, který se chromatografuje na krátkém sloupci silikagelu (eluent: hexan/ethylacetat, 55:45), čímž se získá 27,6 g (64% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé. tuhé látky: t.t. 132 až 134 °C, [a]²²D -92° (c = 1,0, chloroform), EIMS (70 éV) m/z (relativní intenzita) 430 (6, M⁺) .

Příklad 6 (S)-2-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yloxy)-2-methylpropanamid e · v* · · · · «· • · · · · · · « «, · e e · · · · · · 4 · «

v záhlaví se syntetizuje odpovídající

- ⁵¹ Sloučenina pojmenovaná podle postupu popsaného pro její (R}-enantiomer: [a]²¹D+99° (c = 1,0, chloroform).

Příklad 7 (R) -5-Amino-3-N,N-dibenzylamíno-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (31 ml) se pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku (R)-2-(3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yloxy)-2-methylpropanamidu (31,0 g, 72,0 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (310 ml).. Po částech se přidá hydrid sodný (60 až 65% v oleji, 5,76 g, 144 mmol). Reakční směs se zahřívá na 100 °C a 16 hodin se míchá. Směs se potom nechá ochladit a roztok se rozdělí mezi ethylacetát (500 ml) a 2N roztok NH₃ (300 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (150 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSO₄) a odpaří ve vakuu, aby se získal hnědavý olej. Získaný materiál se rozpustí v ethanolu (400 ml). Přidá se 6M kyselina chlorovodíková (500 ml) a reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku při 85 °C. Po celonočním míchání se směs nechá ochladit na 35 °C, ethanolické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a do zbytkového vodného roztoku se přidá toluen. Směs se ochladí na ledu a za'míchání se pomalu přidá roztok koncentrovaného NH₃. Vytvoří se téměř nerozpustný materiál. Bázický dvoufázový systém se přenese do dělicí nálevky a nerozpustný materiál se vystaví působení 2M roztoku NH₃ a ethylacetátu. Eventuálně se veškerý materiál rozpustí a spojí se s již získanou dvoufázovou směsí.

- 52 «, 9 • · • · · · fefe

Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším dílem ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSOJ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, aby se získal hnědavý' olej, který se vyčistí na krátkém sloupci silikagelu (eluent: hexan/ethylacetat, 80:20), čímž se získá 19,0 g (72% výtěžek) požadované sloučeniny jako světle žlutého oleje. Během stání v chladničce produkt pomalu krystaluje:

t.t. 99 až 101 °C, [a]²¹D -131° (c = 1,0, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 344 (38, M⁺) .

Příklad 8 (S)-5-Amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se syntetizuje podle postupu popsaného pro její odpovídající (R)-enantiomer, [a]²¹D +123° (c = 1,0, chloroform). Analytický vzorek rekrystaluje ze směsi diethylether/petrolether: t.t. 101 až 103 °C.

Příklad 9 (R)-3-N, N-Dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-l-yl) -3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

K roztoku (R)-5-amino-3-N,N-dibenzylamino-3, 4-dihydro-2H-l-benzopyranu (2,86 g, 8,30 mmol) ve směsi 15 vody v acetonitrilu (120 ml) se za míchání přidá jodid sodný (69 mg, 0,42 mmol) a hydrochlorid N-methyl-bis(2-chlorethyl)aminu (3,20 g, 16,6 mmol). Čirý roztok se zahřívá ke zpětnému toku. Po 7 hodinách míchání se přidá NaHCO₃ (700 mg, 8,30 mmol) a reakční směs se míchá __ 9 · · 9 9 999 9 9 9 ·

- « 9' 99999 9 9 99C β © β β 9 9999999 ·

9999 9 9 99 .'9 9 9 9 9 9 dalších 11 hodin. Přidá se další díl NaHCO₃ (700 mg, 8,30 mmol), poté následuje kontinuální zahřívání ke zpětnému toku. Po 6 hodinách se přidá malý díl NaHCO₃ (350 mg, 4,15 mmol) a reakční směs se míchá dalších 6 hodin (30 hodin dohromady). Směs se ochladí na ledové lázni a za míchání se přidá 2M roztok NaOH (20 ml). Dvoufázový systém se 10 minut míchá, načež se rozpouštědla odpařují za sníženého tlaku dokud se neobjeví sraženina. Vodný odparek se extrahuje diethyletherem (150 ml), vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem (2 x 50 ml). Spojené etherové vrstvy se vysuší (MgSO₄) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém (eluent: chloroform/ethanol, 95,5:4,5 + 0,5 % konc. NH₃) , čímž se získá 2,39 g (67% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvého oleje: [a]²¹D -45° (c = 1,0, chloroform), EIMS (70 eV ) m/z (relativní intenzita) 427 (0,3, M⁺) .

Příklad 10 (S)-1-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yl)-4-methylpiperazin-2,6-dion

K disperzi kyseliny N-methyliminodioctové (6,90 g, 46,9 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (575 ml) se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (15,2 g, 93,9 mmol) a směs se pod atmosférou dusíku 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Během 0,5 hodiny se za míchání přidá roztok (S)-5-amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (15,0 g, 42,7 mmol) v tetrahydrofuranu (120 ml). Reakční směs se 28 hodin zahřívá ke zpětnému toku, potom se nechá ochladit a rozpouštědlo se odpaří ve_vakuu. Odparek se vyčistí na krátkém sloupci silikagelu (eluent:

- 54 • · • φφφ φ β φφφφ φφφ· φφφφ φφ φφ φφ φφ φ'φ methylenchlorid a ethylacetát), čímž se získá 14,1 g (71% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako světle žluté tuhé látky: t.t. >60 °C (slinutí), [a]²j_D +89° (c =

1,0, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita)

455 (8, M⁺) .

Příklad 11 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3, 4-dihydro-2H-l-benzopyran

K míchanému roztoku (S)-1-(3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yl)-4-methylpiperazin-2,6-dionu (25,4 g, 55,8 mmol) v bezvodém diethyletheru(800 ml se po částech přidá lithiumaluminumhydrid (9,30 g, 24 6 . mmol). Reakční směs se pod atmosférou dusíku 6,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a přes noc se míchá při teplotě místnosti. Směs se ochladí (ledová lázeň) a přidá se voda (10 ml), načež následuje přidání 15% vodného roztoku NaOH (10 ml) a dalšího dílu vody (30 ml).·Sraženina se odfiltruje a promyje se několika díly teplého tetrahydrofuranu. Organické vrstvy se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: chloroform/ethanol, 95:5 + 0,5 % konc. NH₃) , čímž se získá 13,6 g (57% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako světle žlutého oleje: [a]²¹D +63° (c = 1,0, methanol), EIMS (70 eV) m/Z .(relativní intenzita) 427 (5, M⁺) .

Příklad 12 (R)-3-Amino-5-(4-methylpiperazín-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l— -benzopyran • ·

K roztoku (R)-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (2,34 g, 5,47 mmol) v bezvodém methanol (100 ml) se pod atmosférou dusíku přidá palladium (10%) na aktivním uhlí (0,86 g) a mravenčan amonný (2,76 g, 43,8 mmol). Reakční směs se za míchání přes noc zahřívá na 50 °C. Roztok s zfiltruje přes Celíte^(R) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi 2M roztok NH₃ (20 ml) a ethylacetát (100 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se vysuší (Na₂SO₄) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, aby se získalo 1,21 g (90% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako světle žlutého oleje: [a]²¹D +15° (c = 1,0, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 247 (6, M⁺) .

Příklad 13 (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se syntetizuje podle postupu popsaného pro její odpovídající (R)-enantiomer: [a]²¹D-15° (c = 1,0, chloroform).

Příklad 14 (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-morfolinobenzamid .

Roztok kyseliny 4-morfolinobenzoové (380 mg, 1,83 mmol, popsaná v Degutis, J., Rasteikiene, L.,

- 56 ·« toto ·· ·· to· • to · · · «' · to '· to i·'

Degutiene, A. Zh. Org. Khim., 14 (10). 2060-2064 (1978)) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (310 mg, 1,92 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (12 ml) se 30 minut míchá při 75 °C. Směs se nechá ochladit, načež se přidá roztok (S)-3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (430 mg, 1,74 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (8 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny. Přidá se další díl 1,1'-karbonyldiimidazolu (57 mg, 0,35 mmol) a směs se míchá další 3,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: chloroform/ethanol, 93:7 +

0,5 % NH₃) , čímž se získá 513 mg (68% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. 210 až

212 °C, [a]²²D -145° (c = 1,0, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 436 (65, M⁺) .

Příklad 15 (R) -N- [5- (4-Methylpiperazin-l-ylj -3,.4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-morfolinobenzamid

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se syntetizuje podle postupu popsaného pro její odpovídající (S) -enantiomer: [a]²¹D +145° (c - 1,0, chloroform).

Příklad 16 (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-piperidinobenzamid

Suspenze kyseliny 4-piperidinobenzoové (276 mg, 1,35 mmol, popsaná v Weringa, W. D., Janssen, M. J., Reci.

- 57 e « «« s ΐ «« ·« e e • · · · ··· · 0 · ,♦ • · · · ·.'·'· · · · ···· ·· «· ·· ·· ··

Trav. Chim. Pays-Bas, 87 (12), 1372-1380 (1968)) a

1,1'-karbonyldiimidazolu (229 mg, 1,41 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (11 ml) se umístí na olejovou lázeň při 75 °C. Po 45 minutách míchání se směs nechá vychladnout. Přidá se roztok (S)-3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl) -3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (317 mg, 1,28 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) a při teplotě místnosti se 40 hodin míchá. Přidá se další díl 1,1'-karbonyldiimidazolu (83 mg, 0,51 mmol) a reakční směs se míchá 3 dny. V tomto čase není reakce ukončena a přidá se konečné množství 1,1'-karbonyldiimidazolu (42 mg, 0,25 mmol). Reakční směs se zahřívá 3 hodiny na 50 °C, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém (eluent: chloroform/ethanol, 92:8 + 0,5 % NH₃) , čímž se získá 202 mg (36% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. 178 až 180 °C, [a] ²²D -159°. (c = 1,0, chloroform), EIMS_ (70 eV) m/z (relativní intenzita) 434 (35, M⁺) .

Příklad 17 (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl)-4-butoxybenzamid

Roztok kyseliny 4-butoxybenzoové (650 mg, 3,35 mmol) v thionylchloridu (13 ml) se 15 minut zahřívá na 50 °C, načež se směs nechá dosáhnout teploty místnosti. Přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a odparek se odpaří se dvěma díly toluenu. Chlorid kyseliny se získá jako hnědavý olej. Díl chloridu kyseliny (150 mg, 0,705 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se k roztoku (S)-3-amino-5-(4-methylpiperazin- 58 • · · · ·· v « « « ’ 9 9

9 9-9 β « 9 · 9 φ · • 9 · · · « · · 9 9 9 9 β »9 9 · v « « « 9 '9 · 9 e 4 « · 99 9 · 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 9 9

-1-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (159 mg, 0,643 mmol) a triethylaminu (134 μΐ, 0,960 mmol) v bezvodém methylenchloridu (20 ml) chlazeném na ledu. Ledová lázeň se odstraní a teplota se nechá dosáhnout teploty místnosti. Reakční směs se promyje nasyceným roztokem NaHCO₃ (10 ml), vysuší (MgSO₄) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: chloroform/ethanol, 92:8 + 0,5 % konc. NH₃) , čímž se získá 200 mg (74% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. 192-193,6 °C, [a]²²D -114° (c = 1,0, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 423 (52, M⁺) .

Příklad 18 (R) -N-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylj-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-butoxybenzamid

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se syntetizuje postupu popsaného prd její odpovídající (S)-enantiomer: [a]²¹D +104° (c = 1,0, chloroform).

Příklad 19 (S) -N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrah-3-yl]-4-trifluormethylbenzamid

Směs kyseliny 4-třifluormethylbenzoové (195 mg, 1,02 mmol) v thionylchloridu (5 ml) se 20 minut zahřívá na 50 °C a potom 10 minut na teplotu zpětného toku. Směs se nechá vychladnout, načež se přebytek thionylchloridu odpaří ve vakuu a odparek se odpaří se dvěma díly toluenu. Chlorid kyseliny se potom rozpustí v bezvodém methylen- 59 • · • ··· chloridu (5 ml) a za míchání se přidá k roztoku (S)-3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (230 mg, 0,930 mmol) a triethylaminu (194 μΐ, 1,39 mmol) v bezvodém methylenchloridu (20 ml) chlazeném na ledové lázni. Reakční směs se nechá dosáhnout teploty místnosti a promyje se nasyceným roztokem NaHCO₃. Po vysušení (MgSOJ a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá surový produkt, který se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: chloroform/ethanol, 92:8 +

0,5 % konc. NH₃) . Tento postup poskytne 214 mg (55% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. 212 až 214 °C, [a]²²D -73° (c = 1,0, chloroform),

EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 419 (100, M⁺) .

Příklad 20 (R)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-trifluormethylbenzamid

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se syntetizuje postupu popsaného pro její odpovídající (S)-enantiomer:

[a] ²¹d +74° (c = 1,0, chloroform).

Příklad 21 (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-2,4-dimethoxybenzamid

Roztok kyseliny 2,4-dimethoxybenzoové (185 mg, 1,01 mmol) v thionylchloridu (5 ml) se 15 minut zahřívá na 55 °C. Přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu a odparek se odpaří se dvěma díly toluenu. Chlorid kyseliny se potom rozpustí v bezvodém methylenchloridu (5 ml) a za

- 60 ···· toto ·· to ·· to ·· · •i.

míchání se přidá k roztoku (S)-3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu.(228 mg, 0,920 mmol) v bezvodém methylenchloridu (20 ml) chlazenému na ledu. Sražený produkt se rozpustí přidáním triethylaminu (193 μΐ, 1,38 mmol), aby se získal čirý, světle žlutý roztok. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Směs se promyje nasyceným roztokem NaHCO₃, vysuší (MgSOJ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: chloroform/ethanol,

92:8 + 0,5% konc. NH₃) , čímž se získá 268 mg (71% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako oleje: [a]²¹D-91° (c = 1,0, chloroform): EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita)

411 (4, M⁺) . Báze (238 mg, 0,578 mmol) se pod atmosférou dusíku rozpustí v bezvodém diethyletheru (10 ml) a ochladí se na ledové lázni. Po kapkách se za míchání přidá roztok HCI v diethyletheru (3M, 0,5 ml) a naředí se diethyletherem (5 ml). Hydrochloridová sůl se zfiltruje, promyje diethylether a vysuší ve vakuu, čímž se získá 187 mg (69% výtěžek) produktu jako bílého prášku: t.t. větší než 44 °C (slinutí).

Příklad 22 * (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-N,N-diethylaminobenzamid

Roztok kyseliny 4-diethylaminobenzoové (189 mg, 0,978 mmol) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (166 mg, 1,02 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (5 ml) se 45 minut míchá při 75 °C. Směs se nechá ochladit a přidá se roztok (S) -3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (230 mg^0, 930 mmol) v N,N-dimethylformamidu ·· ·· ·· ·· ·· ······· ···· · · · 9 9 999 9 · · β

-51- · ·.······ 9 9 9 9 *9 ^WX 9 99··* 9···

9999 99 99 99 99 99 (8 ml). Reakční směs se při teplotě místnosti míchá 7 dní. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém (eluent: chloroform/ethanol, 92:8 + 0,5 % NH₃) , čímž se získá 234 mg (60% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. 218 až 219,6 °C, [a]²¹D -178° (c = 1,0, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 422 (29, M⁺) .

Příklad 23 (R) -N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-N,N-diethylaminobenzamid

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se syntetizuje podle postupu popsaného pro její odpovídající , (S) -enantiomer: [a]²¹D +172° (c = 1,0, chloroform) .

Příklad 24 (Sj-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-y1]-furan-2-karboxamid

K míchanému roztoku (S)-3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl ) -3, 4-dihydro-2H-l-benzopyranu (230 mg,

0,930 mmol) a triethylaminu (194 μΐ, 1,39 mmol) v bezvodém methylenchloridu (10 ml) chlazenému na ledu se pod atmosférou dusíku přidá 2-furoylchlorid (101 μΐ, 1,02 mmol). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se nechá dosáhnout teploty místnosti. Směs se promyje 2M roztokem NH₃, vysuší (MgSOJ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí na? chromatotronu (zrychlená chromato— grafie na tenké vrstvě, eluent: chloroform/ethanol, 92:8+ »*?

9 9* 9 9 9 9*94 ·· · · 9 9«· · 9 9 ·

- ΠΖ . « *··>··♦·«·»<>

'J*· · · ··* » 9 9 9 4

9·9· ·9 *9 Μ 69 te

0,5 % konc. ΝΗ₃) , čímž se získá 249 mg (79% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky:

t.t. větší než 50 °C (slinutí), [a]²¹D -83° (c = 1,0, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 341 (52, M⁺) .

Příklad 25 (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-N,N-dimethylaminobenzamid

Roztok kyseliny 4-dimethylaminobenzoové (190 mg, 1,15 mmol) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (205 mg, 1,26 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (5 ml) se 35 minut míchá při 75 °C. Směs se nechá ochladit a přidá se roztok (S) -3-amino-5- (4-methylpiperazin-l-yl) -3, 4-dihydro-2H-l-benzopyranu (271 mg, 1,10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 dny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém (eluent: chloroform/ethanol, 92:8 + 0,5 % NH₃) , čímž se získá 292 mg (67% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. 248 až 250 ^QC, [a]²¹D -175° (c = 1,0, chloroform) , EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita.) 394 (46, M⁺) .

Příklad 26 (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-pyrrol-2-karboxamid

Směs 1,1'-karbonyldiimidazolu (360 mg, 1,85 mmol) a kyseliny pyrrol-2-karboxylové (225 mg, 2,03 mmoL)

• ·

- 63 . v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (8 ml) se 45 minut míchá při 75 °C. Směs se nechá ochladit a přidá se roztok (S)-3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (457 mg, 1,85 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml). Reakční směs se pod atmosférou dusíku 7 dní míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se extrahuje diethyletherem (50 ml) a vodou (20 ml). Vodná vrstva se extrahuje dalším dílem diethyletheru ’ (50 ml) . Spojené etherové vrstvy se vysuší (MgSO₄) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: chlorof orm/ethanol, 90:10 + 0,5 % konc. NH₃), čímž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako olej. Odpařením s diethyletherem se získá 300 mg (48% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jaké bílého prášku: t.t. větší než °C (slinutí), [a]²¹D -82,8° (c = 1,0, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 340 (10, M⁺) .

Příklad 27 (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-5-methylpyridin-3-karboxamid

Roztok kyseliny 5-methylnikotinové (141 mg, 1,03 * mmol) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (183 mg, 1,13 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) se 55 minut míchá · při teplotě 75 °C, Směs se nechá ochladit a přidá se roztok (S)-3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (232 mg, 0,94 mmol) v N., N-dimethy lformamidu (5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 28 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: chlorof orm/ethanol, 87:13 + 0,5 % NH₃) . Produkt je • · • * · ··· 4 · · ·

kontaminován velkým množstvím imidazolu, který se může odstranit následujícím postupem: Směs se rozpustí v diethyletheru (100 ml), promyje se vodou (2 x 20 ml) a vystaví se působení roztoku chloridu sodného-(10 ml). Etherová vrstva se vysuší (MgSOJ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, aby se získalo 119 mg (35% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. větší než °C (slinutí), [a]²¹D-82° (c = 1,0, chloroform), EIMS ’ (70 eV) m/z (relativní intenzita) 366 (21, M⁺) .

.'4

Příklad 28 (S) -N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl] -2,4-bis (tritluo.rmethyl)benzamid

Roztok kyseliny 2,4-bis(trifluormethyl)benzoové (195 mg, 0,755 mmol) v thionylchloridu (4 ml) se 45'minut zahřívá na 55 °C. Přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu a odparek se odpaří se dvěma díly toluenu. Chlorid kyseliny se potom rozpustí v bezvodém methylenchloridu (5 ml;) a -za míchání se přidá k roztoku *(S)-3-amino-5-(4methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (170 ml, 0,687 mmol) a triethylaminu (144 μΐ, 1,03 mmol) v bezvodém methylenchloridu (20 ml). Reakční směs se nechá * přes noc při teplotě místnosti a promyje se 2M roztokem NH₃ (10 ml), načež následuje díl roztoku chloridu sodného.

’ Organická vrstva se vysuší (MgSO₄)a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: chloroform/ethanol, 92:8 + 0,5 % konc. NH₃) , čímž se získá 100 mg (30% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku: t.t. 202 až 203 °C, [oc]²¹d -51° (c = 1,0, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) ,487 (16, M⁺) .

- 65 Příklad 29 (S) -N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-2-hydroxy-4-methoxybenzamid

Roztok kyseliny 4-methoxy-2-acetoxybenzoové (232 mg, 1,10 mmol, popsané v Schonhofer, F., Ber. Deutsch.

Chem. Ges. 84, 13 (1954)) v thionylchloridu (5 ml) se 30 minut zahřívá na 55 °C. Přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu a odparek se odpaří se dvěma díly toluenu. Chlorid kyseliny se potom rozpustí v bezvodém methylenchloridu (5 ml) a přidá se k míchanému roztoku (S)-3-amino-5-(4methylpiperazin-l-yl)-3,4-díhydro-2H-l-benzopyranu (248 mg, 1,00 mmol) a triethylaminu (210 μΐ, 1,50 mmol) v bezvodém methylenchloridu (20 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny, načež se promyje nasyceným roztokem NaHCO₃, vysuší (MgSO₄) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v absolutním ethanolu (20 ml) a přidá se koncentrovaný roztok NH₃. (5 ml) . Směs se přes noc míchá. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém.

(eluent: chloroform/ethanol, 92:8 + 0,5 % konc. NH₃) , čímž se získá 120 mg (33% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. větší než 80 °C (slinutí), [a]²¹D -92° (c = 1,0, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 397 (27 M⁺) .

Příklad 30 (S) -N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-trifluormethoxybenzamid

- 66 Směs kyseliny 4-trifluormethoxybenzoové (254 mg,

1,23 mmol) v thionylchloridu (5 ml) se 25 minut zahřívá na 60 °C. Přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a odparek se odpaří se dvěma díly toluenu. Chlorid kyseliny se potom rozpustí v bezvodém methylenchloridu (5 ml) a přidá se k míchanému roztoku (S)-3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (277 mg, 1,12 mmol) a triethylaminu (234 μΐ, 1,68 mmo)) v methylenchloridu (10 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a promyje se nasyceným roztokem NaHCO₃, organická vrstva se vysuší (MgSOJ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: chloroform/ethanol,

92:8 + 0,5 % konc. NH₃) čímž se získá 248 mg (51% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako.bílé tuhé látky:

t.t. 192 až 193 °C, [oc]²¹D -75° (c = 1,0, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 435 (6, M⁺) .

Příklad 31

Kyselina 4-(4-piperidon-l-yl)benzoová

Roztok 2M NaOH (10 ml), 4-(8-aza-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)benzonitrilu (820 mg, 3,36 mmol, popsáno v Taylor E. C., Skotnicki J. S., Synthesis, 8,

606-608 (1981)) a ethanolu (7,5 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Externí zahřívání se přeruší a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Ethanolické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se okyselí na hodnotu pH 4 pomocí 2M HCI, načež následuje extrakce ethylacetátem (50 ml). Vrstvy se oddělí a hodnota pH se upraví na 6 pomocí 2M roztoku NaOH, načež následuje další extrakce ethylacetátem (50 ml). Spojené organické vrstvy ₄

- 67 • · · · · • * 9 9 99 9 • 9 9-9 9 9 9 9 9 '« ·····« »S 99 99 99 se odpaří ve vakuu a tuhý odparek se rozpustí v 6M HCI (10 ml). Reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá na 75 °C a potom přes noc na 55 °C. Teplota se na 2 hodiny zvýší na 75 °C a reakční směs se potom nechá ochladit. Hodnota pH se upraví na 4 a roztok se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Vrstvy se oddělí a při hodnotě pH 5 se provede další extrakce, spojené organické vrstvy se vysuší (MgSOJ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový produkt se rekrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 300 mg (41% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví as žlutavých krystalů: t.t. větší než 215 °C (slinutí), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 219 (100, M⁺) .

Příklad 32 (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(4-piperidon-l-yl)benzamid

Roztok 1,1'-karbonyldiimidazolu (116 mg, 0,716 mmol) a kyseliny 4-(4-piperidon-l-yl)benzoové (150 mg, 0,683 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) se 50 minut míchá při 75 °C. Směs se nechá ochladit a přidá se roztok (S) -3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (161 mg, 0,651 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (4 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 8 dní. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a , odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: chloroform/ethanol, 90:10 + 0,5 % konc. NH₃) , čímž se získá 54 mg (19% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. 222 až

225 °C (rozklad), [oc]²²D -136° (c = 0,30, chloroform), TSPES (70 eV) m/z 4,49 (M+l).

- 68 Příklad 33 (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl] -4-morfolinobe.nzensulfonamid

K roztoku (S)-3-amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (120 mg, 0,485 mmol) v bezvodém methylenchloridu (10 ml) se přidá triethylamin (81 μΐ, 0,582 mmol) a 4-(4-morfolinyl)benzensulfonylchlorid (140 mg, 0,534 mmol, popsáno v Galliani, G., evropská patentová přihláška EP 335 758 (1989), Chem. Abstr., 112. 98374d [125393—22—8] (1990)). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny, promyje se 2M roztokem NH₃, vysuší (MgSO₄) a odpaří ve vakuu. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém (eluent: chloroform/ethanol, 90:10 + 0,5 % konc. NH₃) , čímž se získá 141 mg (61% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. větší než

100 °C (slinutí), [a] ²²D +10° (c = 1,0, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 472 (56, M⁺) .

Příklad 34

Kyselina 4-(hexahydro-1,4-diazepin-5-on-l-yl)benzoová

Roztok kyseliny 4-(piperidon-l-yl)benzoové (281 mg, 1,28 mmol), koncentrované kyseliny octové (2 ml) a. koncentrované H₂SO₄ (1 ml) se ochladí na 5 °C. Přidá se azid sodný (92 mg, 1,41 mmol) a reakční směs se 42 hodin míchá při 7 °C. Přidá se 2M roztok NaOH, aby se hodnota pH upravila na 5, a výsledná sraženina se zfiltruje a promyje několika díly ledově studené vody. Sušením ve vakuu se získá 272 mg (91% výtěžek) sloučeniny pojmenované v jako bílé tuhé látky: t.t. 285 až 286 °C, EIMS (70 (relativní intenzita) 234 (66, M⁺) .

záhlaví eV) m/z

Příklad (S) -N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(hexahydro-1,4-diazepin-5-on-l-yl)benzamid

Roztok 1,1'-karbonyldiimidazolu (151 mg, 0,934 mmol) a kyseliny 4-(hexahydro-1,4-diazepin-5-on-l-yl)benzoové (219 mg, 0,934 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (7 ml) se 55 minut míchá při 75 °C. Směs se nechá ochladit a přidá se roztok (S)-3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (210 mg, 0,85 mmol) v N,N-dimethylformamidu (3,5 ml). Reakční směs se 14 dní míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: chloroform/ethanol, 90:10 + 1 % konc. NH₃) . Produkt se krystaluje ze směsi chloroform, ethanol a ethylacetát, čímž se získá 84 mg (21% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílých krystalů: t.t. 244 až 247 °C (rozklad), [a]²¹D -148° (c = 0,50, chloroform), TSPMS (70 eV) m/z 464 (M+l).

Příklad 36 (S) -N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-N'-(4-morfolino)fenylmočovina

K míchanému roztoku kyseliny 4-morfolinobenzoové (126 mg, 0,606 mmol) a (S)-3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (150 mg, 0,606 χ, .· < Λ <· '· · • ·

- 70 4 9 4 · · 4 · • · 4 4 4 4 4 4 · ··· 4 · 4 4 · · 4 4 · 4

4 44 4 © ©β · •44 49 44 44 44 mmol) v acetonitrilu (5 ml) se přidá difenylfosforylazid (131 μΐ, 0,606 mmol). Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a potom se přes noc nechá ochladit na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi ethylacetát a 2M roztok NH₃. Organická vrstva se vysuší (MgSOJ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: chloroform/ethanol, 90:10+ 0,5 % konc. NH₃) , čímž se získá 100 mg (36% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. větší než

118 °C (slinutí), [a] ²¹d -71° (c = 0,5, chloroform): MSTSP 452 (M+l).

Příklad 37

4-Brom-3-methoxymorfolinobenzen

K míchané suspenzi 4-(3-methoxyfenyl)morfolinu (1,54 g, 7,97 mmol, popsané v Skowronska-Ptasinska M., Verboon W., Reinhoudt D. N., J. Org. Chem., 50(15), 2690-2698 (1958)) a octanu sodného (0,784 g, 9,56 mmol) v 1,4-dioxanu (100 ml) se během 45 minut přidá a 0,25M roztok bromu v 1,4-dioxanu (35,0 ml, 8,77 mmol). Přidá se další díl roztoku bromu (15,0 ml, 4,00 mmol) a octanu sodného (0,523 g, 6,38 mmol) a reakční směs se přes noc zahřívá na.50 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek rozdělí mezi diethylether (100 ml) a 2M roztok NH₃. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem (50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSOJ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se zfiltruje přes sloupec silikagelu (eluent: chloroform/ethanol, 1:1 +

1,5 % konc. NH₃) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2M roztok NH₃. Po vysu—

- 71 fefefe WWW 9 '9 fe fe fe fe · · fefe·· . · · · · fe «fefefe · fefe fefefe fefe fe fe · ···· ···· • fefefe fefe fefe ·· ·· ·· šení (MgSOJ organické vrstvy a odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá oranžový olej, který se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: methylenchlorid + 0,5 % konc. NH₃j , čímž se získá 450 mg (21% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. 103,5 až 104,5 °C, EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 273/271 (56/56, M⁺) .

Příklad 38

Kyselina 2-methoxy-4-morfolinobenzoová

K míchanému roztoku 4-brom-3-methoxy-l-morfolinobenzenu (104 mg, 0,382 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (3 ml) o teplotě -7 8 °C se pod atmosférou dusíku pomalu přidá n-butyllithium (1,3M roztok v hexanech, 325 μΐ, 0,420 mmol). Chladicí prostředí se nahradí ledovou lázní a směs se 5 minut míchá. Po ochlazení' znovu na -78 °C se roztokem probublává oxid uhličitý, vznikající odpařováním suchého ledu. Vytvoří se sraženina a reakční směs se nechá dosáhnout teploty místnosti. Přidá se diethylether a voda. Směs se extrahuje, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se okyselí na hodnotu pH 4. Tmavě modrý vodný roztok se několikrát extrahuje diethyletherem a ethylaceťatem při hodnotách pH 4 až 6. Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSOJ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 60 mg (66% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. 158 až 160 °C, EIMS m/z (relativní intenzita) 237 (100, M⁺) .

Příklad 39 (S) -N- [5- (4-Methylpiperazin-l-yl) -3, 4-dihydro-2H-l-benzo-

- 72 ···« ·4 pyran-3-yl]-2-methoxy-4-morfolinobenzamid

Κ míchanému roztoku 1,1'-kařbonyldiimdazolu (222 mg, 1,37 mmol) a kyseliny 2-methoxy-4-morfolinobenzoové (176 mg, 0,740 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (5 ml) se 2 hodiny zahřívá na 75 °C a potom se nechá ochladit. Přidá se roztok (S)-3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (183 mg, 0, 740 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (4 ml). Reakční směs se 5 dní míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a 2M roztok NH₃ (15 ml). Organická vrstva se vysuší (MgSOJ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: chloroform/ethanol, 93:7 + 0,5 % konc. NH₃) , čímž se získá

11.3 mg (30% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé pěny: [a]²¹D -141° (c = 0,5, chloroform), EIMS (7 0 eV) m/z (relativní intenzita) 466 (20, M⁺) .

Příklad 40

4-(4-Benzylpiperazin-l-yl)benzonitril

K roztoku 4-fluorbenzonitrilu (3,0 g, 25 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se přidá 1-benzylpiperazin (4,3 ml, 25 mmol) a uhličitan draselný (3,4. g, 25 mmol). Reakční·směs se 13 hodiny míchá při 120 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (15 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (30 ml) a spojené organické fáze se 2-krát promyjí roztokem chloridu sodného (10 ml) a vysuší (MgSOJ . Odpařením rozpouštědla se získá 7,6 g surového produktu. Vyčištěním odparku na sloupci silikagelu z použití směsi.

• · • ··· • · · ·♦··♦·····*·· • / j _β ·····*··· ···· ·· ·· ·· *· ·· ethylacetat/methylenchlorid (1:9) jako eluentu se získá 4,0 g (59% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. 104 až 105 °C, EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 277 (20, M⁺) .

Příklad 41

Kyselina 4-(4-benzylpiperazin-l-yl)benzoová

4-(4-Benzylpiperazin-l-yl)benzonitril (4,0 g, 15 mmol) se rozpustí v ledové kyselině octové (40 ml), a přidá se 6M kyselina chlorovodíková (50 ml) a réakční směs se 17 hodin míchá při teplotě 100 °C. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se suspenduje ve vodě (10 ml) a hodnota pH se upraví na 3 přidání 2M roztoku hydroxidu sodného (35 ml) . Suspenze se 2 hodiny míchá při teplotě 50 °C, ochladí a sraženina se zfiltruje a vysuší ve vakuu, aby se získalo

4,1 g surového produktu. Tuhá látka se rozdělí mezi methylenchlorid (40 ml) a vodu (220 ml) s 2M hydroxidem sodným (8 ml). Vodná fáze se promyje methylenchloridem (40 ml) a hodnota pH.se upraví na 5 pomocí 2M kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se ochladí, sraženina se zfiltruje a vysuší ve vakuu, aby se získalo 1,6 g (38% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví: t.t. 226 °C (rozklad), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 296 (44, M⁺) .

Příklad 42 (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(4-benzylpiperazin-l-yl)benzamid

Suspenze kyseliny 4-(4-benzylpiperazin-l-yl)-

« φ φ φ φφφ φ φ φφφφ

Φ φφφφ φφ φ β φ φ φ» φφ benzoové (1,3 g, 4,2 mmol) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (740 mg, 4,2 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (30 ml) se 1,5 hodiny zahřívá na 75 °C. Reakční směs se ochladí na 50 °C a přidá se roztok (S)-3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (1,0 g, 4,0 mmol). Roztok se 20 hodin míchá při teplotě 50 °C a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 3,5 g surového produktu. Vyčištěním chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný amoniak 95:5:0,5 jako eluentu se získá 1,7 g (80% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako světle žluté tuhé látky: t.t. větší než 85 °C (slinutí), TSPMS m/z (relativní intenzita) 526 (100, M+l), [a]²²D -130° (c - 1,0, chloroform).

Příklad 43 (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(piperazin-l-yl)benzamid (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl)-4-(4-benzylpiperazin-l-yl)benzamid (1,7 g, 3,2 mmol) se rozpustí v methanolu (100 ml). Přidá se palladium (10%) na aktivním uhlí (510 mg) a mravenčan amonný (1,6 g, 26 mmol) a reakční směs se 19 hodin míchá při 50 °C. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, aby se získalo 1,3 g (92% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako světle žluté tuhé látky: t.t. větší než 102 °C (slinutí), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 435 (8, M⁺) , [a]²²D -102° (c = 0,15, chloroform).

Příklad 44 • · • · • · e · · · • « · · · · · ···*

-- · · · · · ··· · · · i

- /J - · ········«··* · · * · · · ···· ···· ·· ·β ·· ·> *· (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(4-acetylpiperazin-l-yl)benzamid (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(piperazin-l-yl)benzamid (460 mg, 1,0 mmol) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (5 ml) a přidá se acetylchlorid (82 μΐ, 1,2 mmol). Roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a rozpouštědlo se ’ odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi methylenchlorid (80 ml) a 2M roztok NaOH (10 ml). Organická vrstva se tí i promyje roztokem chloridu sodného (5 ml) a vysuší (MgSOJ . Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 660 mg surového produktu. Vyčištěním sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za.použití směsi chloroform/ethanol (nasycen amoniakem) 15:1 jako eluentu se získá 330 mg (66% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví bílé tuhé látky: t.t. 88 °C (rozklad), EIMS(70 eV) m/z (relativní intenzita) 477 (3,

M⁺) , [ct]²²D-138° (c = 1,05, chloroform).

Příklad 45 (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(morfolinokarbonyl)benzamid

Kyselina 4-(morfolinokarbonyl)benzoová (100 mg, 0,43 mmol, popsaná v J. Med. Chem., 37(26), 4538-4554 « (1994)) a 1,1'-karbonyldiimidazol (76 mg, 0,47 mmol) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (3 ml) a 3,5 hodiny se zahřívá na 75 °C. Přidá se další 1,1'-karbonyldiimidazol (36 mg, 0,22 mol) a roztok se míchá 30 minut. Přidá se (S) -3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydropyran-2H-l-benzopyran (100 mg, 0,40 mmol) rozpuštěný v N,N-dimethylformamidu (2 ml) a reakční směs se 18 hodin :*’a

• ·

- 76 míchá při teplotě 50 °C. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí mezi ethylacetát (30 ml) a vodu (5 ml) . Organická vrstva se promyje vodou (5 ml) a roztokem chloridu sodného (5 ml) a vysuší (MgSO₄) . Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 180 mg surového produktu. Dvojitým vyčištěním preparativní TLC za použití směsí chloroform/methanol/koncentrovaný amoniak 95:5:0,5 a chloroform/ethanol (nasycen amoniakem) 12:1 jako eluentů se získá 98 mg (53% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. 222 °C (rozklad), EIMS (70 éV) m/z (relativní intenzita) 464 (68, M⁺) , [a]²²D -12° (c = 0.,44,. chloroform) . ·

Příklad 46 (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-benzopyran-3-yl]-4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)benzamid

Ke kyselině 4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)benzoové (110 mg, 0,56 mmol, popsané v US patentu č.

607 918 (1971)) se po kapkách přidá thionylchlorid (500 .μΐ, 6,9 mmol). Reakční směs se 1 minutu míchá při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu. Přebytek thionylchloridu se odpaří spolu s toluenem ve vakuu. Surový chlorid kyseliny se rozpustí v methylenchloridu (8 ml) a po kapkách se přidá k roztoku (S)-3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl )-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (130 mg, 0,53 mmol) a triethylaminu (110 μΐ, 0,80 mmol) v methylenchloridu (5 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C a při teplotě místnosti další 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 300 mg surového produktu. Vyčištěním preparativní TLC na oxidu křemičitém za použití směsi chloroform/ethanol (nasycen • · ♦'··'· to · · · · » « • · ’· · · ♦ · · to · « ’<

_ 77 - ·«·»····*·«·»» toto·» ·« toto to» ·· ·'» amoniakem) 10:1 jako eluentu se získá 120 mg (54% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. 219 °C (rozklad), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 422 (47, M⁺) , [a]²²D -12° (c = 0,42, chloroform).

Příklad 47 (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-[4-(2-benzyloxyethyl)piperazin-l-yl]benzamid (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(piperazin-l-yl)benzamid (500 mg,

1,2 mmol) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (5 ml) a přidá se. uhličitan draselný (170 mg, 1,3 mmol). Ke směsi se přidá roztok 2-benzyloxyethylmesylatu (290 mg, 1,3 mmol). (popsán v Beard, C., Edwards, J., Fried, J., US patent č. 3 929 824 (1972)) v N,N-dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se 24 hodin míchá při 40 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 950 mg surového produktu. Vyčištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný amoniak 95:5:0,5 jako eluentu se získá 154 mg-(24% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako oleje: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 569 (3, M⁺) .

Příklad 48 (S) -N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrb-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]benzamid (S) -N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro— -2H-l-benzopyran-3-yl]-4- [4- (2-benzyloxyethyl)piperazin-1-yl]benzamid (150 mg, 0,27 mmol) se rozpustí v kyselině

- 78 9 · 9 9 9 · 9 9 · · ·

9 9 · 9 · · 9 < 9* β©«99 99 · 9 9 99 9 .6 9 9 9 '9 9 9 9 9

9'999 99. 99 «'9 99 9 9 octové (10 ml) a přidá se palladium (10%) na uhlí (12 mg). Hydrogenací při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku po dobu 14 hodin, následovanou filtrací a odpařením rozpouštědla ve vakuu, se získá 180 mg surového produktu. Odparek se rozdělí mezi methylenchlorid (60 ml) a 2M roztok NH₃ (5 ml) a promyje se roztokem chloridu sodného (5 ml). Vysušením (MgSOJ roztoku a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 120 mg surového materiálu. Vyčištěním preparativní TLC na oxidu křemičitém za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný amoniak 95:5:0,5 jako eluentu se získá 37 mg (29% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. 211 až 212 °C, EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 479 (8, M⁺), [a]²²D -26° (c = 0,26, chloroform).

Farmakologie

Stimulace uvolňování [³H]-5-HT z okcipitální části mozkové kůry morčat elektrickým polem , [³H]-5-HT se uvolňuje stimulací elektrickým polem z řezů okcipitální mozkové kůry morčat, která byla preinkubována [³H]-5-HT. Toto uvolňování se podobá, uvolňování zapříčiněnému nervovou stimulací, např. exocytálnímu uvolňování ze serotoninergních nervových zakončení, závisejícímu na přítomnosti Ca²⁺v inkubačním mediu.. Uvolňování 5-HT je regulováno na úrovni nervových, zakončení autoreceptory, které u morčat (podobně jako u lidí) patří k podtypu h5-HT_1B receptoru. Agonisté h5-HT_1B receptorů tedy snižují množství [³H]-5-HT uvolněného stimulací elektrickým polem, zatímco uvolňpváňí je zvýšeno antagonisty tohoto typu receptoru. Testování sloučenin touto metodou je tudíž příhodnou screeningovou technikou

- 79 • 000 · · 0 0 · · · · 0 0 0 0 00 · 0 ·

0' 000 0 0 9 0 0 0 0 0 · 0 e e β β e ο « , e 0 ’ β»

0 0 0 0 0 0 0'00 0 0 00 pro stanovování účinnosti a funkčních účinků nových agonistů a antagonistů receptoru h5-HT_1B.

Postupy a materiály

Složení pufru (mM) : NaHCO₃ (25), NaH₂PO₄.H₂O (1,2), NaCl (117), KC1 (6), MgSO₄x7H₂O (1,2), CaCl₂ (1,3), EDTA Na₂ (0,03). Pufr se přinejmenším 30 minut před použitím probublává plynem. Hodnota pH pufru je asi 7,2 při teplotě místnosti, ale při 37 °C stoupá asi na 7,4.

Příprava řezů okcipitálni části mozkové kůry

Morčata (200 až 250 g) se dekapitují a celé mozky se vyjmou. Odřízne se okcipitálni část mozkové kůry a pomocí Mcllwainova kráječe se nakrájí na řezy 0,4x4 mm.

Bílá část tkáně se před krájením musí opatrně odstranit pinzetou. Řezy se inkubují v 5 ml pufru za přítomnosti 5 mM pargylinchloridu. Po inkubaci 0,1 mM [³H]-5-HT po dalších 30 minut se řezy přenesou do zkumavky a 3-krát se promyjí stejným objemem pufru. Řezy se přenesou pomocí $ ‘•A plastikové pipety do promývacích komůrek a 40 minut se promývají pufrem za přítomnosti inhibitoru zpětného příjmu citalopramu o koncentraci 2,5 μΜ s průtokem 0,5 ml za minutu.

Elektrická stimulace uvolňování 5-HT Promývací pufr se shromáždí do 2ml frakcí. Řezy se stimulují elektřinou řadou pulsů o frekvenci 3 Hz, trvání 2 ms a proudem 30 mA po dobu 3 minut na 4. a 13. frakci. Testovaná léčiva se přidávají od 8. frakce až do konce experimentu.

- 80 ♦ · · · · · 9 * • · · · ··'··_.· ·

Mt*

Výsledky

První stimulace elektřinou (nebo K⁺) vede k uvolnění standardního množství [³H]-5-HT (SJ . Před první a druhou stimulací se do media přidá antagonista h5-HT_1B, což po druhé stimulaci vede ke zvýšenému uvolňování (S₂) závislému na dávce, viz obr. 1.

£

*.

Poměr S,/S₂, který je procentem uvolněného fe[³H]-5-HT při druhé stimulaci (S₂) děleným procentem první stimulace (SJ , se použije ke stanovení účinků léčiva na uvolňování transmiteru.

Claims (30)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce (I) ve kterém

   X je atom dusíku nebo CH, γ· je NR₂CH₂, CH₂NR₂, NR₂CO, CONR₂, NR₂SO₂ nebo nr₂conr₂ kde R₂ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, r_x je atom vodíku, alkylová skupina a 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, r₃ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3-až 6 atomy uhlíku' nebo (CH₂) „-arylová skupina, kde aryl je fenyl nebo a heteroaromatický kruh. obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z atomu dusíku, kyslíku a síry, a který může být mononebo disubstituován R₄ a/nebo R₅, kde R₄ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6

   - 82 ftí w® íi ·♦ *« «· • ' · · · Λ · · · 9 • · · · · ''· · · · » '·» · « eee e, « ·'· · · · »-⁷· · • · · · · ···· · · ··· ·· «· · · to· ·· atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, halogen, CN, CF₃, OH, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, NR₆R₇, OCF₃, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, fenyl, fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyskupina, alkylfenyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z atomu dusíku, kyslíku, síry, skupiny SO a S0₂, kde substituent (substituenty) je (jsou) zvolen (zvoleny) z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a fenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (CH₂)_mOR₉, kde m je 2 až 6 a

   R₉ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a COR₈, případně substituovaný heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z atomu dusíku, kyslíku a síry, kde substituent (substituenty) je (jsou) zvolen (zvoleny) z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a fenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo COR₈, kde

   R₆ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku,

   - 83 • · to ·« · · · . to) * · * · · !*'· · to to tototo to to < to · · · » · β to » · · · · «tototo ···· ·· ·· .· · ·»

   R₇ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku a

   R₈ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku,

   CF₃, NR₆R₇, fenyl, heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z atomu dusíku, kyslíku a síry nebo heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z atomu dusíku, kyslíku, síry, skupiny SO a S0₂, kde R₅ je atom vodíku, OH, CF₃, OCF₃, halogen, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a n je 0 až 4, jako (R)-enantiomery, (S)-enantiomery nebo racemát ve formě volné báze nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Y je NR₂CO nebo CONR₂.
3. 3. Sloučenina podle některého z nároků 1 a 2, kde X je atom dusíku.
4. 4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kde R_x je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
5. 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde R₃ je (CH₂)_n-aryl.

   - 84 •Jk* ’ ·* ·» ·· 4 4 4 ·'· ♦ ^r9 · ♦ 4 '9 » ·1 <· »· '>

   β · β 9 9 4 · 4 4 4 ^Ί· 9 • 4 4 4 4 9 9 '9 9 β 9 4 .· · • < '9 4 4 9 4- 9 9 4

   4 44 9 4 9 99 <9 4 4 4 4 4
6. 6. Sloučenina podle některého z nároků í až 4, kde R₃ je (CH₂)_n-aryl, který je substituován substituentem R₄, který je případně substituovaným heterocyklickým nebo heteroaromatickým kruhem obsahujícím 1 nebo 2 atomy zvolené z atomu dusíku, kyslíku a síry, nebo COR₈.
7. 7. Sloučenina podle některého z nároků 5 a 6, kde n je 0.
8. 8. Sloučenina podle nároku 6, kde R₈ je NR₆R₇ nebo heterocyklický kruh obsahující 2 heteroatomy zvolené z atomu dusíku a kyslíku.
9. 9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 8, kde X je . atom dusíku/ Y, je NR₂CO.
10. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde X je atom dusíku, Y je NR₂CO a R₄ je morf olinoskupina nebo COR_e.
11. 11. Sloučenina, kterou je (S)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-morfolinobenzamid, (S)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-piperidinobenzamid, (S)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-butoxybenzamid, (S)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-trifluormethylbenzamid, (S)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H.i ií ĚL:

    - 85 ·· ··' ·· ♦» ·· φφ φ φ ' ·φ · '· φ ♦ '*·> «<

    • · ·· « Φ Φ'Φ Φ Φ Φ ^ι'Φ' ^!Í • ΦΦΦ 9 Φ Φ 'Φ ΦΦΦ φ · Φ φ «' Φ Φ '0 · · · · Φ • φφφ φφ φ'φ ·· φ'φ φφ

    -l-benzopyran-3-yl]-4-Ν,N-diethylaminobenzamid, (S)-Ν-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3—yl]-4-trifluormethoxybenzamid, (S)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(4-piperidon-l-yl)benzamid, (S)-N-(5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(hexahydro-1,4-diazepin-5-on-1-yl)benzamid nebo (S)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(4-benzylpiperazin-l-yl)benzamid ve formě volné báze nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.
12. 12. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 11 jako enantiomer nebo racemát ve formě volné báze nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, případně ve spojení-s ředidly, pomocnými látkami nebo inertními nosiči.
13. 13. Farmaceutický přípravek podle nároku 12, pro použití při léčení poruch zprostředkovaných 5-hýdroxytryptaminem.
14. 14. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 12 nebo 13, pro použití při léčení poruch nálady, úzkostných poruch, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstruálního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu,

    - 86 4 4» 4 ^:· · * 4 · '* * • · · · · \· · · · » >· · ···«<» « Ό · β 6 » '· · '« 4' 4 ·. ’· '· · · ’· · ···· ·· ·· ·· ·· ·0 zneužívání tabáku, autismu, nedostatku pozornosti, hyperaktivní poruchy, migrény, poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokrinní poruchy, mrtvice, dyskinezie, Parkinsonovy nemoci, poruch termoregulace, bolesti, hypertenze, močové-inkontinence, vasospasmu nebo pro růstovou kontrolu tumorů.
15. 15. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 11, pro použití při léčení.
16. 16. Sloučenina podle nároku 15, pro použití při léčení poruch centrální nervové soustavy.
17. 17. Sloučenina podle nároku 16, pro použití při léčení poruch nálady, úzkostných poruch, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstruálního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, zneužívání tabáku, autismu, nedostatku pozornosti, hyperaktivní poruchy, migrény, poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokrinní poruchy, mrtvice, dyskinezie, Parkinsonovy nemoci, poruch termoregulace, bolesti nebo hypertenze.
18. 18. Sloučenina podle nároku 15, pro použití při léčení močové inkontinence, vasospasmu nebo růstové kontroly tumorů.
19. 19. Sloučenina podle nároku 15, pro použití při léčení poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.
20. 20. Sloučenina podle nároku 19, pro použití jako antagonisty h5-HT_1B.
21. 21. Použití podle některého z nároků 1 až 11 k přípravě Φ'

    - 87 léčiva pro léčení poruch centrální nervové soustavy a/nebo močové inkontinence, vasospasmu nebo růstové kontroly tumorů.
22. 22. Použití podle nároku 21 k přípravě léčiva pro léčení poruch nálady, úzkostných poruch, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstruálního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, zneužívání tabáku, autismu, nedostatku pozornosti, hyperaktivní poruchy, migrény, poruch paměti, patologické agrese, . schizofrenie, endokrinní poruchy, mrtvice, dyskinezie, Parkinsonovy nemoci, poruch termoregulace, bolesti nebo hypertenze.
23. 23. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 11 k přípravě léčiva pro léčení poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.
24. 24. Použití podle nároku 23, kde sloučenina podle některého z nároků 1 až 11 je použita jako antagonista h5-HT_1B.
25. 25. Způsob léčení poruch centrální nervové soustavy a/nebo močové inkontinence, vasospasmu a růstové kontroly tumorů, vyznačující se tím, že savci, včetně člověka, který takové léčení potřebuje, se podává terapauticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 11.
26. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačuj.· ící se tím, že je pro léčení poruch nálady, úzkostných poruch., poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstru.álního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, zneužívání tabáku, autismu, nedostatku pozornosti, hyperaktivní

    - 88 9 9 9 9 9 9 · · *« 9 9 '9 ’· 9 · 9 9 · 9 9 9 * • 9 9 β 9.1:9 9 9 ^:· 9 ’9 9

    9 ··· 9 9 Ο '9 9 >9 9 9 9 9 '· · 9 4 *· ’ 9 9 ’9 '9

    9 99 9 9 9 9· 9 9 . 99 9 9 poruchy, migrény, poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokrinní poruchy, mrtvice, dyskinezie, Parkinsonovy nemoci, poruch termoregulace, bolesti nebo hypertenze.
27. 27. Způsob léčení poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem vyznačující se t i m, že spočívá v podávání savci, včetně člověka, který takové léčení potřebuje, terapeuticky účinného množství sloučeniny definované v některém z nároků 1 až 11.
28. 28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že sloučenina podle některého z nároků 1 až 11 se použije jako antagonista h5-HT_1B.
29. 29. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

    A(i) acyluje, v případě kdy R_x je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, Y je NR₂CO, R₂ je vodík a X a R₃ mají význam definovaný u obecného vzorce I v nároku 1, sloučenina

    - 89 • 4 1« 4 -· · · * 4 - 4 '4 4 -· » ·;··· 4 « 4 Α • 444 4 4 .4 4 4 4 4 4 4 4

    4 .β' 4 '4 '9 ^r4 β 4 4 ·β

    4444 44 44 44 44 44 aktivovanou karboxylovou kyselinou R₃-COLg_lř kde Lg₃ je odstupující skupina, nebo za použití karboxylové kyseliny R3-COOH s aktivačním činidlem,

    A (ii) acyluje, v případě, kdy R_x je vodík, Y je NR₂CO,

    R₂ je vodík, R_c je chránící skupina a X a R₃ mají význam definovaný u obecného vzorce I v nároku 1, sloučenina obecného vzorce B, ^(B) σ) aktivovanou karboxylovou kyselinou R₃-COLg₁, kde Lg_x je odstupující skupina, nebo za použití karboxylové kyseliny R₃-COOH s aktivačním činidlem, následovanou odstraněním chránící skupiny R_c,

    A(iii) debenzyluje, v případě, kdy R_x je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, X a R₂ mají význam definovaný u obecného vzorce I výše, a R₉ uvedený níže je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, (CH₂)_mOH, kde m je 2 až 6, nebo COR₈, sloučenina obecného vzorce Ia, načež následuje a) hydrogenace, b) alkylace, c) alkylace a odstranění

    - 90 chránící skupiny nebo d) acylace, (I) (la)

    B(i) reaguje, v případě, kdy R_x je alkylová skupina s 1’ až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, Y je CONR₂, X, R₂ a R₃ mají význam definovaný u obecného vzorce I výše, aktivovaná karboxylová kyselina sloučeniny obecného vzorce C (Q a) s anilinem nebo aminem NHR₂R₃,

    B(ii) reaguje, v případě, kdy R_x je vodík, Y je CONR₂,

    R_c je chránící skupina a X, R₂ a R₃ mají význam definovaný u obecného vzorce I výše, aktivovaná karboxylová kyselina i· • · · · ·♦· · · · * » »'«’« « * * '9 9 .9 » .«to to • · · · · · · · · «

    - 91 . ··♦·· ·· ·· ·· ·· ·· sloučeniny obecného vzorce D a’ (D) (I) s anilinem nebo aminem NHR₂R₃, načež následuje odstranění chránící, skupiny R_c,

    C .

    reaguje v případě, kdy R_x je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, Y je NR₂CONR₂, R₂ je vodík a X a R₃ mají význam definovaný u obecného vzorce I výše, sloučenina obecného vzorce A, r/ (A)

    I (I) s vhodným azidem za přítomnosti karboxylové kyseliny, R₃COOH.

    j/’

    - 92 to toto’· · · · · · to * toto · · toto·'» · to « «.«to .« ♦ · to to to <· <· · · • . ,.· · · toto toto to >· ···· 1«· ·· *to -· · ·'·
30. 30. Sloučenina obecného vzorce

    X

    Z

    Ri ve kterém je atom dusíku nebo CH, je NH₂ nebo COOH, je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku.