CZ2000945A3 - Kombinace selektivního antagonisty 5-HT1A a selektivního antagonisty nebo parciárního agonisty h5-HTlB - Google Patents

Abstract

Toto řešení se týká kombinace první složky (a), kteréje selektivnímantagonistou receptorů 5-HT]A obecného vzorce I, ve kterém R] je n-propylová skupina nebo cyklobutylová skupina, R2 je isopropylová skupina, terč. butylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, R3 je atom vodíku a R4je atomvodíku nebo methylová skupina, ve formě (R)-inantiomeru, s druhou složkou (b), kteráje selektivním antagonistou nebo parciálním agonistou h5-HT1B obecného vzorce II, ve kterémXje skupina CH2, atomkyslíku, Yje skupina CONH, NHCO, R] je atomvodíku Cj-Qalkylová skupina, C3 -Q cykloalkylová skupina, R2 je atomvodíku, Ci-Q alkylová skupina, Cj-Q alkoxyskupina, atom halogenu, R3 je (1), (2), (3), (4), (5), R4 a R5 jsou nezávisle na sobě atomvodíku nebo C]-C4 alkylová skupina, ve formě R-enantiomeru nebo S-enantiomeru a tyto složky (a) a (b)jsou ve formě volných bází, solvátů nebo farmaceuticky přijatelných solí, přípravy těchto látek, farmaceutických prostředků, které obsahují tuto kombinaci, použití a způsobu léčení afektivních poruch, jakoje deprese, úzkost a obsedantní kompulzivní porucha touto kombinací a soupravy obsahující tuto kombinaci.

Description

Kombinace selektivního antagonisty 5-HT_ia a selektivního antagonisty nebo parciálního agonisty h5-HT_is

Oblast techniky

Tento vynález se týká přípravku, který zahrnuje kombinaci selektivního antagonisty receptoru 5-HT , konkrétněji (R)-5 karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu a selektivního antagonisty či parciálního agonisty receptorů 1ι5-ΗΤ_ιβ, konkrétněji 1,2,3,4-tetrahydronaftalenového nebo 3,4-dihydro-2H-1-benzopyranového derivátu substituovaného piperidylovou nebo piperazinylovou skupinou, kde každá ze složek je ve formě volné báze, solvátu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Tento -vynález se též týká způsobu přípravy kombinace podle tohoto vynálezu, farmaceutického prostředku zahrnujícího tuto kombinaci a použití této kombinace buď současným podáváním nebo odděleným podáváním pro zlepšení léčení efektivních poruch, jako je deprese, úzkost, obsedantní kompulsivní porucha (OCD) atd.

Dosavadní stav techniky

V současné době se obecně uvažuje, že doba do dosažení plného klinického účinku antidepresiv činí 2 až 4 týdny. Na druhé straně se vedlejší účinky vyskytují ihned. Proto pomalý nástup působení antidepresiv vede k období zranitelnosti pacienta, ve kterém pociťuje vedlejší účinky a nikoliv terapeutické účinky léků. Často je pro ošetřujícího lékaře značně obtížné přesvědčit pacienta, aby pokračoval v léčení v průběhu tohoto období. Dále pacienti se sklony k sebevraždě mohou při postupném nástupu působení zvyšovat tuto svoj i aktivitu bez symptomů zvratu, což poskytuje prostor pro ri• ·· 9999 44 • 9 4 4 4 4 4 ·· 9 9 9449 4

94449 4 444 * ·· 4 4449 ·· ·· 49999 49 44 ziko sebevraždy a častou nutnost hospitalizace. Antidepresi vum s rychlým nástupem působení by bylo nejen prospěšné vzhledem k rychlejšímu snížení symptomů, avšak bylo by též přijatelnější pro pacienty a lékaře a snižovalo by potřebu hospitalizace a jejího trvání. Při léčení dalších afektivních poruch, jako je úzkost a OCD (obsedantní kompulsivní porucha), se ukazuje potřeba stejně dlouhého období pro dosažení plného klinického účinku.

Podstata vynálezu

Tento vynález se zaměřuje na kombinaci antagonisty 5-ΗΤ_χΑ a selektivního antagonisty či parciálního agonisty h5-5HT_xB. S výhodou vede léčení touto kombinací k synergickým účinkům při zvyšování přenosu 5-HT. Přenos 5-HT v mozku se reguluje negativně somatodendritickými receptory 5-ΗΤ_χΑ (rychlost spouštění reakce buněk) a terminálními receptory h5-HT_xs (uvolňování 5-HT). Antagonisté těchto receptorů brá ní zpětnovazebně regulaci s výsledným zvýšeným uvolňováním 5-HT. Kombinované léčení oběma typy antagonistů receptorů způsobuje synergický účinek, který se zjišťuje jako vzrůst obratu 5-HT u morčat. To ukazuje, že selektivní blokáda sómat odendr i tických receptorů 5-ΗΤ_χ^ v kombinaci se selektivním antagonistou receptorů h5-HT_xs může poskytovat nový základ pro rychlý nástup terapeutického působení.

Kombinace

Proto při kombinaci první složky (a), která je selek tivním antagonistou 5-ΗΤ_χΑ obecného vzorce I, • · · · >··· 00 0« • 00« 000* • · 0000 * 00 * ··· 0 · 0 000 00 0 • «0 0 0000 • · 00 000 ·· * *

(I) ve kterém

R_x je n-propylová skupina nebo cyklobutylová skupina,

R_, je isopropylová skupina, terč.butylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina,

R je atom vodíku a ^u

R₄ je atom vodíku nebo methylová skupina, která je ve formě (R)-enantiomeru, s druhou složkou (b), která je selektivním antagonistou nebo parciálním agonistou h5-HT_xEi obecného vzorce II, • to ·· • · · · · • · to · • · · · · · • ·· ···· ·· ·· toto·· • to • to toto » · · 4 > toto 4

Y'

R_r (ii) ve kterém

X je skupina CH₂, atom kyslíku,

Y je skupina CONH, NHCO,

R je atom vodíku, C -C_e alkylová skupina, C -C cykloalkylová skupina,

R₂ je atom vodíku, C^-Cg alkylová skupina, C -C alkoxyskupina, atom halogenu,

R je ^J o -C(O)-U \D —N \_/ . \_y

O—CR, -C(O)NR₄R₅

R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo C -C

5 X 4 alkylová skupina,

09

0 0 0

0 0

000

9

0900 09

0* 0099

0 0 0 9 0

99

9 9 9

9 9 9

0 9 0

9 0 9

90 ve formě racematu, R-enantiomeru nebo S-enantiomeru, a tyto složky (a) a (b) jsou ve formě volných bází, solvátů, přednostně hydrátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, lze dosáhnout rychlejší nástup působení a následně účinnější léčbu pacientů.

V kombinaci podle tohoto vynálezu lze použít následující antagonisty 5-ΗΤ_ιλ jako složku (a):

(R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-methylkarbamoyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-8-Fluor-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (R)-5-Karbamoy1-3-(N-terč.butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-5-Karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (R)-5-Karbamoyl-3 -(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

04 • «4 ·

4 4 • 444 4

4

4044 44 • 440 4 4 4 «44 4 4

444 • 0 04 • ·4 4

4 4 4

4 4 4 • 4 4 4

00 (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-5-Karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituované amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrany, které se zde popisují, jsou uveřejněné ve WO 95/11891 (PCT/SE94/01010).

(R)-5 -Karbamoy1-8-fluor-3-N,N-di subs t i tuované amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrany jsou ve formě volné báze, solvátů, přednostně hydrátů, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Pro tvorbu farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí sloučenin podle tohoto vynálezu lze použít organické i anorganické kyseliny. Ilustrativními příklady jsou kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina šúavelová, kyselina chlorovodíková, kyselina mravenčí, kyselina bromovodíková, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina dibenzoylvinná, kyselina diacetylvinná, kyselina pamonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina sulfamová, kyselina jantarová, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina jablečná, kyselina glukonová, kyselina pyrohroznová, kyselina fenyloctová, kyselina 4-aminobenzoová, kyselina anthranilová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina 3,4-dihydroxybenzoová, kyselina 3,5-dihydroxybenzoová, kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, kyselina nikotinová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina sulfanilová, kyselina naftalensulfonová, kyselina askorbová, kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina fumarová, kyselina maleinová a kyselina benzoová. Tyto soli se snadno připraví způsoby známými v oboru.

·« • ·

·» • · · · • * · # • * · ·

Tyto (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituované amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrany vykazují vysokou afinitu ke specifické podskupině receptorů 5-ΗΤ_χΑ v centrální nervové soustavě a působí jako antagonisté při těchto receptorech 5-ΗΤ_χΑ a rovněž vykazují dostatečnou biologickou dostupnost po perorálním způsobu podání.

V dalších preferovaných ztělesněních jsou druhé složky (b) ty sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých X je skupina CH₂, a z nich ty sloučeniny, ve kterých Y je skupina NHCO, a z nich ty sloučeniny, ve kterých R_a je morfolinová skupina. Preferují se sloučeniny, ve kterých R_x je atom vodíku, methylová skupina či ethylová skupina a R₂ je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina nebo atom bromu.

Preferované sloučeniny obecného vzorce II jsou:

(R)-N-[8-(Piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[8-(4-Ethylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2 -naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[8-(4-Methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2 -naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, • · 9 9 » 9 9 « · · · * « <· 4 · • · · · • · · ♦ • · 9 · • · · · • · · · (R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinokarbonyl)benzamid, (R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2 -naf tyl]-4-morfolinokarbonyl)benzamid, (R)-N-[5-Brom-8-(4-piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro -2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro -2-naftyl]-4-trifluormethylbenzamid, (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2 -naf tyl]-4-morfolinobenzamid,

N-(4-Morfolinofenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid, (R) -N-(4-Morfolinofenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid, (S) -N-(4-Morfolinofenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid, (R) -N-(Morfolinokarbonylfenyl)-8-(4-methylpiperazin-l-yl)5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid, (S) -N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-morfolinobenzamid, .· · ·· t ·«.· ···· ·· ·· ♦.· «ο ·· (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(4-piperidon-l-yl)benzamid, (S)-N-[8-Methyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(dimethylaminokarbonyl)benzamid,

N-[4-(4-Morfolinyl)fenyl]-8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxamid

Zvláště preferovanými sloučeninami jsou (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid a (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid.

Tyto sloučeniny obecného vzorce II ve formě (R)-enantiomerů, (S)-enantiomerů či racemátů mohou existovat jako volná báze nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl či solvát, například hydrát.

V tomto kontextu může být C_x-C_s alkylová skupina přímá nebo rozvětvená. C_x-C_g alkylovou skupinou může být methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina, terč.butylová skupina, n-pentylová skupina, isopentylová skupina, terč.pentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina nebo isohexylová skupina. Preferovanou skupinou je C -C₄ alkylová skupina a zvláště preferovanou skupinou je methylová skupina a ethylová skupina.

•· 9 99 9

9 9

9 9 99 « f * · • · · · • · · • 9 9 li

9

9 9 99

99 *9 9

9 9 9

9 9 9 • 9 9 9 · 9 9

V tomto kontextu může být C_x-C₄ alkylová skupina přímá či rozvětvená. C^-C^ alkylovou skupinou může být methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina nebo terč.butylová skupina. Preferují se methylová skupina a ethylová skupina.

V tomto kontextu může být C₃-C_g cykloalkylovou skupinou, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina.

V tomto kontextu může být C^-Cg alkoxyskupina přímá či nerozvětvená. C^-C alkoxyskupinou může být methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.butoxyskupina, terč.butoxyskupina, n-pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina, terč.pentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, n-hexyloxyskupina nebo isohexyloxyskupina. Preferuje se C -C alkoxyskupina a zvláště se preferuje methoxyskupina.

V této souvislosti může atomem halogenu být atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu a preferuje se atom bromu.

Kombinace podle tohoto vynálezu může existovat v jednom farmaceutickém prostředku zahrnujícím první účinnou složku (a) i druhou účinnou složku (b) nebo ve dvou farmaceutických prostředcích, takže jeden obsahuje první aktivní složku (a) a druhý obsahuje druhou aktivní složku (b). Farmaceutický prostředek může být ve formě tablet, tobolek, prášků, směsí, roztoků či dalších vhodných farmaceutických forem.

• · 9 4 *9 44 9 4 • · 9 9 4 9 4

9 * 9494

49949 9 9 ♦ 4 9 4 4 •••4 44 99 4·9

Kombinaci podle tohoto vynálezu lze připravit zavedením selektivního antagonisty 5-ΗΤ_χΑ, jak se definuje výše, do jednoho prostředku spolu se selektivním antagonistou h5-HT_xB, jak se definuje výše, například míšením konvenčním způsobem.

Tento vynález též zahrnuje způsob zlepšení nástupu terapeutického působení současným podáváním kombinace první složky (a), která je selektivním antagonistou 5-ΗΤ_χΑ, jak se definuje výše, a druhé složky (b) , která je selektivním antagonistou h5-HT_xB, jak se definuje výše.

Dalším ztělesněním tohoto vynálezu je souprava obsahující kombinaci první složky (a), která je selektivním antagonistou 5-ΗΤ_χΑ, jak se definuje výše, a druhé složky (b), která je selektivním antagonistou h5-HT_xB, jak se definuje výše. Tato souprava může zahrnovat návod pro užívání.

Farmaceutické prostředky

Podle tohoto vynálezu se budou sloučeniny v této kombinaci podávat normálním způsobem perorálně, rektálně nebo v injekci, ve formě farmaceutických prostředků zahrnující účinnou složku buď ve formě volné báze, solvátu, například hydrátu, nebo farmaceuticky přijatelné netoxické kyselé adiční soli, například hydrochloridu, hydrobromidu, laktatu, acetatu, fosfátu, sulfátu, sulfamatu, citrátu, tartaratu, oxalatu a podobně ve farmaceuticky přijatelné dávkové formě. Tato dávková forma může být tuhým, polotuhým či kapalným prostředkem. Obvykle účinná látka představuje mezi 0,1 a 99 hmotnostních procent prostředku, konkrétněji mezi 0,5 a 20 hmotnostních procent prostředků zamýšlených pro injekci a mezi 0,2 a 50 hmotnostních procent pro prostředky vhodné • * 9 · · 9 • 9 • 999 • 9

999 • · 9 9

9 9 9

9 9 ·

9· 9 99 pro perorální podávání.

Farmaceutický prostředek zahrnuje účinné složky, případně ve spojení s adjuvanty, zřeďovacími prostředky, pomocnými látkami a dalšími inertními nosnými látkami. Pro vytvoření kombinovaných farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu ve formě dávkových jednotek pro perorální podání se mohou zvolené sloučeniny mísit s tuhou pomocnou látkou, jako je například laktosa, sacharosa, sorbitol, mannitol, škroby, jako je bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, s celulosovými deriváty, s pojivý, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon, s rozvolňovadly, jako je sodná sůl škrobového cukru, zesítšný polyvinylpyrrolidon, sodná sůl kroskaramelosy, a s mazivy, jako je stearat hořečnatý, stearat vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafin a podobně a získaná směs se může poté lisovat do tablet. Pokud se požadují potahované tablety, lze jádra připravená podle popisu výše potahovat koncentrovaným cukerným roztokem, který může obsahovat například arabskou klovatinu, želatinu, mastek, oxid křemičitý a podobně. Alternativně lze tablety potahovat polymerem, který je známý tomu, kdo má zkušenost v oboru, s podmínkou, že se tento polymer rozpouští ve snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. K těmto potahovým látkám lze přidávat barviva pro snadné odlišení tablet obsahujících různé účinné látky nebo různá množství těchto účinných látek.

Pro vytvoření měkkých želatinových tobolek lze účinné látky mísit například s rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové tobolky mohou obsahovat granule účinných látek s použitím bud' výše popsaných pomocných látek pro tablety, například laktosy, sacharosy, sorbitolu, mannitolu, škrobů (například • * · to • toto to • · to to ··· bramborového škrobu, kukuřičného škrobu nebo amylopektinu), derivátů celulosy nebo želatiny. Kapalné nebo polotuhé lékové látky se mohou též plnit do tvrdých želatinových tobolek.

Dávkové jednotky pro rektální aplikaci mohou být roztoky či suspenze nebo přípravky obdržené ve formě čípků obsahujících účinné složky ve směsi s neutrální tukovou bází nebo ve formě želatinových rektálních tobolek obsahujících účinné složky ve směsi s rostlinným olejem či parafínovým olejem. Kapalné přípravky pro perorální aplikaci mohou být ve formě sirupů či suspenzí, například ve formě roztoků obsahujících od zhruba 0,2 do zhruba 20 hmotnostních procent zde popisovaných účinných složek, ve kterých zbývající hmotu tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Takové kapalné prostředky mohou případně obsahovat barvivá, příchutě, sacharin a karboxymethylcelulosu jako zahušťující prostředek či další pomocné látky známé tomu, kdo má zkušenost v oboru.

Roztoky pro parenterální injekční podávání lze připravit ve vodném roztoku farmaceuticky přijatelné soli aktivní složky rozpustné ve vodě, přednostně v koncentraci od zhruba 0,5 do zhruba 10 hmotnostních procent. Tyto roztoky mohou též obsahovat stabilizační prostředky a/nebo pufrovací prostředky a mohou být konvenčně k dispozici v různých dávkových jednotkových ampulích.

Vhodné denní dávky účinných látek v kombinaci podle tohoto vynálezu jsou v humánním léčení zhruba 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podávání a 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním způsobu podávání. Denní dávky účinného antagonisty h5-HT_xB se mohou zře14 • · to · toto to < ··· ·· ·· > * · <

tělně lišit od denních dávek antagonisty 5-HT^^, avšak dávky obou účinných složek mohou též být stejné.

Lékařské a farmaceutické využití

V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje využití kombinace první složky (a), která je selektivním antagonistou 5-ΗΤ_χΑ obecného vzorce I, jak se zde definuje, s druhou složkou (b), která je selektivním antagonistou h5-HT_is nebo parciálním agonistou, přednostně antagonistou, obecného vzorce II, jak se zde definuje, a použití léčení poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem, jako jsou afektivní poruchy. Příklady afektivních poruch jsou poruchy centrálního nervového systému, jako jsou poruchy nálad (deprese, velké depresivní episody, dysthymie, sezónní afektivní poruchy, depresivní fáze bipolární poruchy), úzkostné poruchy (obsedantní kompulsivní porucha, panická porucha s agorafobií nebo bez agorafobie, sociální fóbie, specifická fóbie, generalizovaná úzkostná porucha, posttraumatická stresová porucha) , poruchy osobnosti (poruchy impulsní kontroly, trichotellomanie). Kombinací, která se zde popisuje lze též léčit další poruchy centrálního nervového systému, jako je obezita, anorexie, bulimie, premenstruační syndrom, sexuální poruchy, alkoholismus, nadměrné kouření, autismus, nedostatek pozornosti, poruchy hyperaktivity, migréna, poruchy paměti (zhoršení paměti ve spojení se stářím, presenilní a senilní demence), patologická agrese, schizofrenie, endokrinní poruchy (například hyperprolaktinemie), mrtvice, dyskinesie, Parkinsonova choroba, poruchy termoregulace, bolest, hypertenze. Příklady dalších poruch zprostředkovaných hydroxytryptaminem jsou inkontinence moči, vasospasmy a kontrola růstu nádorů (například plicního karcinomu) a tyto choroby lze též léčit kombinací, která se zde popisuje.

• 9 • 9 ··· · · «99

Způsob přípravy meziproduktů

1. V případě, že Y je skupina NHCO a X je skupina CH₂ nebo atom kyslíku:

(i) benzylace sloučeniny obecného vzorce XXXVI, buď ve formě racemátů nebo ve formě enantiomeru

(XXXVI) pro obdržení sloučeniny obecného vzorce III se může provést reakcí s vhodným benzylačním prostředkem, například s některým benzylhalidem, jako je benzylbromid nebo benzylchlorid, nebo s aktivovaným alkoholem, například benzylmesylatem nebo benzyltosylatem. Tato reakce se může provést s použitím soli či báze sloučeniny XXXVI ve vhodném rozpouštědle, například v N,N-dimethylformamidu, acetonu nebo acetonitrilu s vhodnou bází, například s hydroxidem sodným, hydrogenuhličitanem sodným, uhličitanem draselným nebo s trialkylaminem, jako je triethylamin, při teplotě v rozmezí od +20 °C do +150 °C. Přítomnost vhodného katalyzátoru, například jodidu draselného nebo jodidu sodného, může reakci urychlit. Dusík ve sloučenině XXXVI se též může chránit redukční alkylací arylaldehydem za přítomnosti redukčního činidla, jako je natrium-kyanoborohydrid, natrium-borohydrid, nebo katalyticky vodí16 kem a vhodným katalyzátorem obsahujícím palladium, platinu, rhodium nebo nikl ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, dioxanu, methanolu či ethanolu. Lze použít donor protonů, jako je kyselina p-toluensulfonová pro katalýzu vytvoření iminu/enaminu s úpravou pH na mírně kyselé příslušnou kyselinou, jako je kyselina octová, pro urychlení reakce, která vede ke sloučenině III.

(ii) Demethylace sloučeniny obecného vzorce III

(III) pro obdržení sloučeniny obecného vzorce IV se může provést zpracováním sloučeniny kyselým činidlem, jako je vodná kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina bromovodíková/kyselina octová, bromid boritý, chlorid hlinitý, pyridinhydrochlorid nebo bázickým nukleofilním prostředkem, jako je CH₃C_sH₄S“ nebo C₂H_sS^_ ve vhodném rozpouštědle. Vhodným rozpouštědlem může být methylenchlorid nebo chloroform a reakce může nastávat mezi -78 °C a +60 °C.

(iii) Konverze sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce V • * ··

A · to · ·· • · · ·· • to« · fr · · > · · · fr··· ·· ·· ·«·· ·· ·· • · · · · ··· · · · · frfrfr fr « · • · « · · • frfr fr· · ·

(IV) (V) se může provést reakcí se sloučeninou obecného vzorce VI,

(VI) kde

L značí odstupující skupinu, například atom halogenu, jako je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu nebo • to • toto • · • to to to • •to • · alkan- či arensulfonyloxyskupinu, jako je p-toluensulfonyloxyskupina a

R_a a R_to jsou atomy vodíku nebo nižší alkylové skupiny, například methylová skupina.

Tato reakce se může uskutečnit se solí sloučeniny obecného vzorce IV obdržené reakcí s bází, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, butyllithium nebo hydrid sodný. Tato reakce se může provést ve vhodném rozpouštědle, například v aprotickém rozpouštědle, jako je dioxan, N,N-dimethylformamid, tetrahydrofuran, toluen, benzen nebo petrolether a reakce se může uskutečnit mezi +20 °C a +150 °C.

(iv) Přesmyk sloučeniny obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce VII

N-(Bn), (V) (VII) se může uskutečnit ve vhodném rozpouštědle, například

v aprotickém rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, dioxan, 1,1,3,3-tetramethylmočovina, tetrahydrofuran nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné s vhodnou bází, například s uhličitanem draselným, hydroxidem draselným, kalium-terč.butoxidem nebo hydridem sodným při teplotě v rozmezí +20 °C až 150 °C. Přítomnost pomocného rozpouštědla, jako je 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, v příslušné koncentraci v rozpouštědle, může zvýšit reakční rychlost, (v) Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce Vlil se může provést za kyselých podmínek s použitím kyselin, jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, ethanolu, methanolu nebo v jejich směsích a reakce může nastat mezi +20 °C a +100 °C nebo za bázických podmínek s použitím bází, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, ethanolu, methanolu nebo jejich směsích a reakci lze uskutečnit mezi +20 °C a +100 °C.

(vi) Přeměna sloučeniny obecného vzorce VIII na sloučeninu obecného vzorce IX • ♦ ··· ·

I · · · · » · * > 1 • · · · *

I *1 (VIII) (IX) se může uskutečnit

a) reakcí se sloučeninou obecného vzorce X

HO

HO

N-R₁ ve které (X) ·· ·· * · · · • · · • ··· ·· ··>« • ♦ · • · ♦·· •9 _t •9 « ·· »·· ··

R_x je C_x-C_s alkylová skupina nebo C₃-C_g cykloalkylová skupina. Tato reakce se může provést ve vhodném rozpouštědle, například v některém aprotickém/bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo N,N'-dimethyl formamid, za přítomnosti spojovacího prostředku, jako je N,N’-karbonyldiimidazol, a tato reakce může nastat mezi +20 °C a +130 °C. Po reakci následuje redukce imidu vhodným redukčním činidlem, například lithium-aluminiumhydridem ve vhodném rozpouštědle, například v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu při teplotě mezi +20 °C a teplotě refluxu nebo

b) reakcí se sloučeninou obecného vzorce XI

(XI) ve kterém

L značí odstupující skupinu, například atom hlaogenu, jako je atom chloru nebo atom bromu, nebo alkan- či arensulfonyloxyskupinu, jako je p-toluensulfonyl/ oxyskupina a je atom vodíku, C -C₆ alkylová skupina nebo C₃-C_g • · · · • toto · • · to • ··· • to ··· · ··

• toto to ··· «

« ··· ·· • · · to • · · to • ·· · • ·· to • to ·· cykloalkylová skupina.

Tuto reakci lze uskutečnit ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, buthanol, N,N-dimethylformamid, acetonitril nebo směs vody a acetonitrilu s vhodnou bází, například s uhličitanem draselným, hydrogenuhličitaném sodným nebo hydroxidem draselným a reakce může nastat mezi +20 °C a +150 °C.

Přeměna sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R je atom vodíku, na alkylovanou sloučeninu obecného vzorce IX, ve kterém R_x je C^-Cg alkylová skupina, se může provést s použitím vhodného alkylačního činidla, jako je R^-L, kde L je vhodná odstupující skupina, například atom halogenu, jako je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nebo alkanči arensulfonyloxyskupina, jako je p-toluensulfonyloxyskupina, a R je C -C alkylová skupina. Tato reakce může nastat ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, aceton, acetonitril nebo tetrahydrofuran, s vhodnou bází, jako je uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný nebo trialkylamin, jako je triethylamin. Tato reakce se může provést při teplotě mezi +20 °C a +120 °C nebo lze provést přeměnu sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R je atom vodíku, na alkylovanou sloučeninu obecného vzorce IX, ve kterém R je C -C alkylová skupina nebo C₃-C_g cykloalkylová skupina, redukční alkylací se sloučeninou R^-CHO, ve které R^ je atom vodíku nebo C -C_s alkylová skupina nebo s (ζ-(ζ cyklickým ketonem za přítomnosti redukčního činidla, jako je natrium-kyanoborohydrid, natrium-borohydrid, nebo katalyticky s vodíkem a vhodným katalyzátorem obsahujícím palladium, platinu, rhodium či nikl ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, dioxanu, methanolu či ethanolu. Donor protonů, jako je kyselina p-toluensulfonová, lze použít pro katalýzu tvorby ·· 00 • · · · 0 0 0 • · · « 0 000 • 000 00 0 • ·00 0000 00 0 0 000 »· 0 iminu/enaminu a úprava pH na slabě kyselé vhodnou kyselinou jako je kyselina octová, může urychlit reakci.

(vii) Halogenace sloučeniny obecného vzorce IX, ve které R je atom vodíku, C_i-C_s alkylová skupina nebo C₃-C_s cykloalkylová skupina

(IX) (XII) pro obdržení sloučeniny obecného vzorce XII se může provést aromatickou elektrofilní substitucí s použitím vhodného halogenačního prostředku, jako je brom, chlor, jod, chlorid jodný nebo thionylchlorid. Tato reakce se může provést s použitím soli či báze sloučeniny obecného vzorce IX ve vhodném rozpouštědle, například kyselině octové, ve směsi chlorovodík/ethanol nebo ve vodě za přítomnosti nebo bez přítomnosti vhodné báze, například octanu alkalického kovu, jako je octan sodný, a při reakční teplotě mezi -20 °C a teplotou místnosti.

• 4 44 • · · · • · 4 ·

···· 44

444 4 4 9 • 4 ··«

9

444

(XII) (XIII) (viii) Přeměna sloučeniny obecného vzorce XII na sloučeninu obecného vzorce XIII, ve které R je atom vodíku, C -C alkylová skupina nebo C₃-C_g cykloalkylová skupina, a R₂ je C_x-C_g alkylová skupina, se může provést metal-halogenovou výměnou ve vhodném bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahydrof uran nebo diethylether, s použitím vhodného alkyllithia či kovu, například butyllithia, lithiových či hořčíkových třísek s následným zpracováním vhodným alkylhalidem, jako je methyljodid, ethylbromid nebo propyljodid a reakce může nastat při reakční teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti s následujícím odštěpením benzylových skupin hydrogenací s vhodným katalyzátorem obsahujícím palladium, rhodium, platinu nebo nikl ve vhodném rozpouštědle, například kyselině octové či ethanolu a při reakční teplotě mezi +20 °C a +120 °C nebo zpracováním s jinými elektrofilními činidly, jako je acetaldehyd nebo methylchlorformiat, s ná25 * · . . . . .; ···· ·· ·· ··* .. ., sledným vhodným zpracováním. Reakci lze provést při reakční teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti.

Při použití acetaldehydu jako elektrofilního činidla následuje po výše popsané reakci redukce benzylalkoholu a štěpení benzylovych skupin hydrogenací vhodným katalyzátorem obsahujícím palladium, rhodium, platinu nebo nikl ve vhodném rozpouštědle, například v kyselině octové nebo ethanolu a tato reakce může nastat mezi +20 °C a +120 °C.

V případě použití methylchlorformiatu jako elektrofilního činidla se po výše popsané reakci provede redukce methylesterů ve vhdoném rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, s příslušným redukčním činidlem, jako je lithium-aluminiumhydrid, a tato reakce může nastat mezi +20 °C a teplotou refluxu s následujícím odštěpením benzylovych skupin a redukcí benzylalkoholu hydrogenací s vhodným katalyzátorem obsahujícím palladium, rhodium, platinu či nikl ve vhodném rozpouštědle, například kyselině octové nebo ethanolu a tato reakce může nastat mezi +20 °C a +120 °C.

Je-li R atom vodíku, chrání se piperazinový dusík před krokem lithiace vhodnou ochrannou skupinou, jako je benzylová skupina či jiná ochranná skupina známá tomu, kdo má zkušenost v oboru, která se poté odstraní způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru, se získáním sloučeniny obecného vzorce XIII.

(ix) Přeměna sloučeniny obecného vzorce XIII, ve které R je atom vodíku na sloučeninu obecného vzorce XIV.

40

4 4 4 • · 4

4 44

4

4404 44

4444

NH„

ι

R„

NH.

(XIII) (XIV) ve kterém

R_c je vhodná ochranná skupina, se může provést ochranou piperazinového kruhu ve vhodném rozpouštědle, například v methylenchloridu či chloroformu, příslušným ochranným činidlem, například di-(terc.butyl)dikarbonatem s vhodnou bází, například triethylaminem nebo uhličitanem draselným při teplotě mezi -20 °C a +60 °C.

(IX) (XV) (x) Přeměna sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R_x je atom vodíku, C_x-C_s alkylová skupina nebo C₃-C_s cykloalkylová skupina, na sloučeninu obecného vzorce XV, ve které R_x je atom vodíku, C_x-C_s alkylová skupina nebo C₃-C_s cykloalkylová skupina, se může provést štěpením benzylových skupin hydrogenací nad vhodným katalyzátorem obsahujícím palladium, rhodium, platinu či nikl ve vhodném rozpouštědle, například v kyselině octové či ethanolu a tato reakce může nastat mezi +20 °C a +120 °C.

(xi) Přeměna sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R_x je atom vodíku, na sloučeninu obecného vzorce XVI • to ·· • · · * ♦ to to • ··· to • « to»·» ·· to • · to ·· <

·· ··· toto tototo· • to • ··· ·· ·· • to · · • * to to < · ·« · • ·· to c·

(ix) (XVI) ve kterém

R_c značí vhodnou ochrannou skupinu, se může provádět

a) hydrogenací s použitím katalyzátoru obsahujícího palladium, platinu, rhodium či nikl ve vhodném rozpouštědle, například kyselině octové či ethanolu při reakční teplotě mezi +20 °C a +120 °C nebo

b) debenzylací ve vhodném rozupouštědle, jako je methanol, za přítomnosti mravenčanu amonného a palladia na uhlíku při reakční teplotě mezi +20 °C a teplotou refluxu.

Po této reakci následuje ochrana piperazinového kruhu ve vhodném rozpouštědle, například v methylenchloridu či chloroformu, vhodným ochranným prostředkem, například di-(terc.butyl)dikarbonatem, s vhodnou bází, například triethylaminem nebo uhličitanem draselným a při teplotě mezi • ·

-20 °C a +60 °C.

(xii) Halogenace sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém R_x je atom vodíku, C_i-C_s alkylová skupina nebo C₃-C_s cykloalkylová skupina,

(XV) (XVII) pro obdržení sloučeniny obecného vzorce XVII se může provést aromatickou elektrofilní substitucí s vhodným halogenačním prostředkem, jako je brom, chlor, jod, chlorid jodný nebo thionylchlorid. Tato reakce se může provést s použitím soli či báze sloučeniny XV v příslušném rozpouštědle, například v kyselině octové, ve směsi chlorovodík/ethanol nebo ve vodě za přítomnosti nebo bez přítomnosti vhodné báze, například octanu alkalického kovu, jako je octan sodný, při reakční teplotě mezi -20 °C a teplotou místnosti.

(xiii) Konverze sloučeniny obecného vzorce XVII, ve které R je atom vodíku, na sloučeninu obecného vzorce XVIII • · • ·

(XVII) (XVIII) ve které

R_c je vhodná ochranná skupina, se může provést ochranou piperazinového kruhu ve vhodném rozpouštědle, například v methylenchloridu či chloroformu, vhodným ochranným prostředkem, například di-(terč.butyl)dikarbonatem s vhodnou bází, například triethylaminem nebo uhličitanem draselným, při teplotě mezi -20 °C a +60 °C.

(xiv) Halogenace sloučeniny obecného vzorce XIX, ve kterém R₂ je C -C alkoxyskupina [pokud X je atom kyslíku, popisuje reakci S. O. Thorberg a kol., Acta Pharma. Suec. 24.

169-182 (1987), pokud je X skupina CH₂, je sloučenina komerčně dostupná], buď ve formě racemátu nebo enantiomeru.

• ·

(XIX) (XX) pro obdržení sloučeniny obecného vzorce XX se může provést aromatickou elektrofilní substitucí s vhodným halogenačním prostředkem, jako brom, chlor, jod, chlorid jodný nebo thionylchlorid. Reakce se může provést s použitím soli nebo báze sloučeniny XIX ve vhodném rozpouštědle, například v kyselině octové, ve směsi chlorovodík/ethanol nebo ve vodě za přítomnosti nebo bez přítomnosti vhodné báze, například octanu alkalického kovu, jako je octan sodný, při reakční teplotě mezi -20 °C a teplotou místnosti.

N-(Bn)₂ (XXI) • · ·· ·· ' · · 4 (xv) Benzylací sloučeniny obecného vzorce XX buď ve formě racemátu nebo enantiomeru s obdržením sloučeniny obecného vzorce XXI reakcí s vhodným benzylačním prostředkem, například benzylhalidem, jako je benzylbromid nebo benzylchlorid, nebo s aktivovaným alkoholem, například benzylmesylatem nebo -tosylatem. Tato reakce se může provést s použitím soli či báze sloučeniny obecného vzorce XX ve vhodném rozpouštědle, například v N,N-dimethylformamidu, acetonu nebo acetonitrilu, s vhodnou bází, jako je triethylamin, hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan draselný, při teplotě v rozmezí +20 °C až +150 °C. Přítomnost vhodného katalyzátoru, například halidu alkalického kovu, jako je jodid draselný nebo jodid sodný, může reakci urychlit.

(XXI) *1 (XXII) (xvi) Konverze sloučeniny obecného vzorce XXI na sloučeninu obecného vzorce XXII, ve kterém R je atom vodíku, C -C alkylová skupina nebo C₃-C_s cykloalkylová skupina, a R₂ je C -C_s alkoxyskupina, se může provést reakcí se sloučeninou obecného vzorce XXIII, ve kterém R je atom vodíku, C -C alkylová skupina nebo C₃-C_s cykloalkylová skupina.

(XXIII)

Tato reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, například v některém aprotickém rozpouštědle, jako je benzen, toluen, dioxan, tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid, s vhodnou bází, jako je natrium-terc.butoxid nebo lithium-bis(trimethylsilyl)amid, za přítomnosti vhodného palladiového katalyzátoru, jako je PdZ₂, L'₂Pd(0) nebo L'₂PdZ₂, kde Z značí atom halogenu, jako je atom chloru nebo atom bromu, a L¹ značí vhodný ligand, jako je trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, trifenylarsin nebo dibenzylidenaceton, s adicí nebo bez adice ligandu L'', jako je trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin,

2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftalen (buď jako racemát nebo jako enantiomer) nebo trifenylarsin, a reakce může probíhat při teplotách mezi +20 °C a +150 °C.

(xvii) Konverze sloučeniny obecného vzorce XXII na sloučeninu obecného vzorce XXIV

I (XXIV) ve kterém je atom vodíku, C_x-C_s alkylová skupina nebo C₃-C_g cykloalkylová skupina a

R₂ je C_i-C_g alkoxyskupina, se může provést hydrogenací s katalyzátorem obsahujícím palladium, platinu, rhodium nebo nikl ve vhodném rozpouštědle, například v kyselině octové nebo ethanolu, při reakční teplotě mezi +20 °C a +120 °C.

(xviii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXIV, ve kterém R je atom vodíku, na sloučeninu obecného vzorce XXV,

(XXIV) (XXV) ve kterém

R_o je vhodná ochranná skupina, se může provést ochranou piperazinového kruhu ve vhodném rozpouštědle, například v methylenchloridu nebo chloroformu s vhodným ochranným prostředkem, například di-terc.butyldikarbonatem, s vhodnou bází, například triethylaminem nebo uhličitanem draselným, při teplotě mezi -20 °C a +60 °C.

• · ♦ ♦· ··· • · • *··

(XV) (XXVI) (xix) Převedení sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém R_x je C_i-C_g alkylová skupina nebo C₃-C_g cykloalkylová skupina, na sloučeninu obecného vzorce XXVI, ve kterém Y je skupina NHCO a R₃ se definuje u obecného vzorce I výše, se může pro vést acylací příslušnou benzoovou kyselinou obecného vzorce XXVII, která se aktivuje na chlorid kyseliny ve vhodném roz pouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, vhodnou bází, například trialkylaminem, jako je triethylamin, nebo s použitím benzoové kyseliny obecného vzorce XXVII s aktivačním prostředkem, například N,Ν'-karbonyldiimidazolem, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidem nebo difenylfosfinchloridem s vhodnou bází, jako je N-methylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, a tato reakce se může provádět při teplotě mezi +20 °C a +150 °C.

2. V případě, že Y je skupina CONH a X je skupina CH₂ nebo atom kyslíku * · · < ·· ·· (i) Nitrace sloučeniny obecného vzorce XXVIII, ve kterém R₂ je C^-Cg alkoxyskupina, buď ve formě racemátu nebo enantiomeru, pro obdržení sloučeniny obecného vzorce XXIX

(XXVIII) (XXIX) ve kterých

R_d je C_i-C_e alkylová skupina, se může provést aromatickou elektrofilní substitucí s použitím vhodného nitračního prostředku, jako je kyselina dusičná nebo kyselina dusičná a kyselina sírová, ve vhodném rozpouštědle, například v kyselině octové, acetanhydridu nebo ve vodě, při reakční teplotě mezi -20 °C a teplotou místnosti.

(ii) Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce XXIX se může provést za kyselých podmínek s použitím kyselin, jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, ethanol, methanol, kyselina octová nebo jejich směsi, a tato reakce může probíhat při teplotě mezi 20 °C a teplotou refluxu nebo za ·· ♦· • · ♦ · • · · • ··· • · ···· ·· * · · · · < • · • ··· ·· ·· • · · · ♦ · · · ί * · · • ·· · ·· ·· bázických podmínek s použitím bází, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, ethanol, methanol nebo jejich směsi, a tato reakce může nastávat při teplotě mezi +20 °C a teplotou refluxu s obdržením sloučeniny obecného vzorce XXX.

(XXX) (XXXI) (iii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXX, ve které R₂ je C_x-C_s alkoxyskupina, na sloučeninu obecného vzorce XXXI, ve které Y je skupina CONH a R₂ je C_x-C_g alkoxyskupina, se může provést aktivací kyselé skupiny sloučeniny XXX s vytvořením halidu kyseliny, jako je chlorid kyseliny, pomocí vhodné báze, jako je trialkylamin, například triethylamin, nebo použitím aktivačního prostředku, jako je N,Ν'-karbonyldiimidazol, Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid nebo difenylfosfinchlorid s vhodnou bází, jako je N-methylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle, například v methylenchloridu, chloroformu, toluenu, N,N-dimethylformamidu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, s následnou adicí příslušného anilinu XXXII, ve kterém R₃ se definuje v obecném vzorci I výše. Reakce může probíhat mezi ···:;··. .··.:··· .· ··· · · ·

•.....

teplotami 0 °C a +120 °C.

(iv) Převedeni sloučeniny obecného vzorce XXXI na sloučeninu obecného vzorce XXXIII, ve které Y je skupina CONH a R₃ se obecné definuje u obecného vzorce I, se může provést

(XXXIII) hydrogenací s katalyzátorem obsahujícím palladium, platinu nebo nikl ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, methanol nebo kyselina octová, při reakční teplotě mezi +20 °C a +120 °C, nebo redukcí dithioničitaném sodným ve vhodném rozpouštědle.

3. Převedení sloučeniny obecného vzorce XXXIV na sloučeninu obecného vzorce XXXV

NC (XXXIV)

N

(XXXV)

• 9 • · 9 ··· lze provést

a) hydrolýzou nitrilu ve sloučenině obecného vzorce XXXIV ve vhodném rozpouštědle, jako je vodný methanol nebo vodný ethanol, za přítomnosti vhodné báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, při reakční teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu s následnou

b) hydrolýzou výše popsaného amidu a ketalu za kyselých podmínek ve vhodném rozpouštědle, jako je vodný methanol, vodný ethanol nebo voda, za přítomnosti vhodné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, při reakční teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu.

Způsoby přípravy koncových produktů

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob A(i), A(ii), B nebo C pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I

A(i) acylací v případě, že R_x je C_x-C alkylová skupina nebo C₃-C_g cykloalkylová skupina, Y je skupina NHCO a X, R₂ a R₃ se definují v obecném vzorci I výše, sloučeniny obecného vzorce A »· ·· • ···· ·· ·* • · » <

• · · a » · · a ► · · · ·· ·*

s aktivovanou kyselinou benzoovou obecného vzorce XXVII nebo použitím kyseliny benzoové obecného vzorce XXVII s aktivačním prostředkem.

Acylaci podle způsobu A(i) lze tedy provést s vhodnou kyselinou benzoovou obecného vzorce XXVII, ve kterém se R₃ definuje u obecného vzorce I výše, aktivovanou ve formě chloridu kyseliny ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, vhodnou bází, například trialkylaminem, jako je triethylamin, při teplotě mezi -20 °C a teplotou refluxu nebo použitím kyseliny benzoové obecného vzorce XXVII, ve kterém se R₃ definuje u obecného vzorce I výše, s aktivačním prostředkem, například N,Ν'-karbonyldiimidazolem, N,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidem nebo difenylfosfinchloridem s vhodnou bází, jako je N-methylmorfolin ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, a tato reakce může probíhat při teplotě mezi +20 °C a +150 °C.

A (ii) acylací v případě, že R_x je atom vodíku, Y je skupina NHCO, R_a je ochranná skupina a X, R₂ a R₃ jsou podle definice u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce B

Acylaci podle způsobu A(ii) lze tedy provést příslušnou kyselinou benzoovou obecného vzorce XXVII, ve kterém se R₃ definuje u obecného vzorce I výše, aktivovanou ve formě chloridu kyseliny ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform s vhodnou bází, například trialkylaminem, jako je triethylamin, při teplotě mezi -20 °C a teplotou refluxu nebo s použitím kyseliny benzoové obecného vzorce XXVII, ve kterém se R₃ definuje u obecného vzorce I výše, s aktivačním činidlem, například N,N'-karbonyldiimidazolem, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidem nebo difenylfosfinchloridem s vhodnou bází, jako je N-methylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo tet43 ·* • · 9 » • · · • ··· · 9 · ·»9» |( ·· 9··9 • 9 9 • · 999 • · 9 · • · 9 ·♦ rahydrofuran, a tato reakce se může provést při teplotě mezi +20 °C a +150 °C s následným odstraněním ochranné skupiny R_c hydrolýzou ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová, při teplotě mezi +20 °C a +60 °C.

B reakcí, v případě, že Y je skupina CONH, X, R , R^ a R₃ se definují u obecného vzorce I výše,

R,

i *1 (C) (I) se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém L je odstupující skupina. Reakci podle způsobu B lze tedy provést se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém se R definuje u obecného vzorce I výše a L je odstupující skupina, například atom halogenu, jako je atom chloru nebo atom bromu nebo alkan- či arensulfonyloxyskupina, jako je p-toluensulfonyloxyskupina. Tento způsob se může provádět ve vhodném roz• · • » pouštšdle, jako je ethanol, butanol, N,N-dimethylformamid, acetonitril nebo směs vody a acetonitrilu za přítomnosti nebo bez přítomnosti vhodné báze, například uhličitanu draselného, hydrogenuhličitanu sodného nebo hydroxidu draselné ho a reakce může probíhat mezi teplotami +20 °C a +150 °C.

C reakcí, v případě, že Y je skupina NHCO, R_a je atom halogenu a X, R_x a R₃ jsou podle definice u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce D

l *1

I (D) (I) s vhodným halogenačním prostředkem, jako je brom, chlor, jod, chlorid jodný nebo thionylchlorid.

Reakce podle způsobu C se tedy může provést aromatic kou elektrofilní substitucí s použitím vhodného halogenační ho prostředku, jako je brom, chlor, jod, chlorid jodný nebo thionylchlorid. Tato reakce se může provést s použitím soli nebo báze sloučeniny obecného vzorce D ve vhodném rozpouš45 <· · · · ·· to· ···· ·· ·· · · · · · · ·· · ···· · ·· ····· · ··· ·· • · · · · · · ·· · · · · · · A

V to tědle, například kyselině octové, ve směsi chlorovodík/ethanol nebo ve vodě, za přítomnosti nebo bez přítomnosti vhodné báze, například octanu alkalického kovu, jako je octan sodný, při reakční teplotě mezi -20 °C a teplotou místnosti.

Příklady provedení vynálezu

Příprava meziproduktů a výchozích látek pro antagonisty

Příprava 1 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

K roztoku (R)-8-methoxy-2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaf talenhydrochloridu (24 g, 0,11 mol) v acetonitrilu (600 ml) se přidá uhličitan draselný (53 g, 0,39 mol), jodid draselný (katalytické množství) a benzylbromid (34 ml, 0,28 mol). Reakční směs se míchá při varu pod zpětným chladičem po dobu 35 h. Po odfiltrování sraženiny a odpaření acetonitrilu ve vakuu se zbytek rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická fáze se rozdělí, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením surového produktu, který se vyčistí na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethylacetat (3:1) jako elučního prostředku. Obdrží se sloučenina podle nadpisu jako bílá tuhá látka o teplotě tání 105 až 107 °C s výtěžkem 36 g (91 %) .

[a]+124° (c 1,0, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní • 0 • · · 0 · * · • · 0 0 0000

0 0 0 0 * 0 • 0*0

0000 0* 00 000 ·'· intenzita) 357 (100, Μ*).

Příprava 2 (R)-7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaf talen (43 g, 0,12 mol) se rozpustí v diethyletheru (800 ml) a po kapkách se přidává přebytek roztoku chlorovodíku v etheru. Sraženina se oddělí filtrací a vysuší ve vakuu s obdržením bílé tuhé látky. Tento surový produkt (42 g, 0,11 mol) se rozpustí v bezvodém methylenchloridu (1 litr) a vychladí na -60 °C. K roztoku se po kapkách přidává bromid boritý (16 ml, 0,15 mol) rozpuštěný v bezvodém methylenchloridu (100 ml). Reakční směs se ponechá dosáhnout teploty -5 °C a udržuje se při této teplotě přes noc. K ledově vychlazenému roztoku se po kapkách přidává 2M vodný roztok hydroxidu amonného a směs se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením surového zbytku. Chromatografie na silikagelu (methylenchloridem) poskytuje 34 g (93% výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě viskózní čiré olej ovité kapaliny.

+118° (c 1,5, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 343 (53, M¹) .

Příprava 3 (R)-2-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy)-2-methylpropanamid • u to · · · ···· · · to · · · © ·· · to ···· · 9 · * * ···· to to 999 99 to _An · ··· *«»··· ·····> ····· to» ·» (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol (10 g, 29 mmol) se míchá v bezvodém dioxanu (150 ml) s hydridem sodným (80% suspenze v oleji, 0,96 g, 32 mmol) po dobu 1 h. Přidá se 2-brom-2-methylpropanamid (4,8 g, 29 mmol) popsaný v I.G.C. Courtts a M. R. Southcott, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 767-770 (1990) a reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2,5 h. Po ochlazení se vysrážený bromid sodný odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří s obdržením surového produktu, který se vyčistí na silikagelu s použitím methylenchloridu jako elučního činidla. Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě bílých krystalů o teplotě tání 125 až 126 °C s výtěžkem 9,6 g (76 %).

[qí]²¹^ +98° (c 1,1, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 428 (13, M) .

Příprava 4 (R)-N-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid

K roztoku (R)-2-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naf tyloxy)-2-methylpropanamidu (9,1 g, 21 mmol) v bezvodém 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidonu (10 ml) a suchém N,N-dimethylformamidu (100 ml) se přidá hydrid sodný (80% suspenze v oleji, 1,4 g, 47 mmol) a reakční směs se zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 8 h. Roztok se vylije do směsi ledu a vody a extrahuje se třikrát ethylace48 • to to · · * to · · · «»· · · toto#· tototo ť * to to ·· · · ···· · ·· · to · · · · · · · ··· to « · • ··· · to · to · toto·· toto toto ··· ·· toto tatem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Chromatografie na silikagelu (eluční činidlo: chloroform/ethanol nasycený amoniakem, 100:0,5) poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 134 až 135 °C s výtěžkem 7,6 g (84 %) · [Qf] ²¹Ι3 +130° (c 1,1, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 428 (1, M~).

Příprava 5 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-N-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamid (7,4 g, 17 mmol) se rozpustí ve směsi ethanolu (200 ml) a 20% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (300 ml) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 8 h. Ethanol se odpaří ve vakuu a zbývající roztok se promyje dvakrát diethyletherem a vychladí v ledové lázni. Po alkalizaci 45% vodným roztokem hydroxidu sodného se směs extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Vyčištění na sloupci silikagelu s použitím chloroformu jako eluentu poskytuje 3,8 g (76% výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě světle hnědé olej ovité kapaliny.

tQ!]²¹^ +124° (c 0,9, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 342 (92, M⁺).

·· · · · · · ·· · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9*99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • 0··«· 9 999 99 9 « · · 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 999 99 99

Příprava 6 (R)-1-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl)-4-N-methylpiperazin-2,6-dion

1,1'-Karbonyldiimidazol (6,0 g, 37 mmol) se přidá k míchané suspenzi kyseliny methyliminodioctové (2,7 g, 18 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 h. Poté se přidá (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (5,7 g, 17 mmol) a míchání při varu pod zpětným chladičem pokračuje po dobu 17 h. Přidá se další množství l,l'-karbonylimidazolu (2,9 g, 18 mmol) a var pod zpětným chladičem pokračuje po dobu dalších 17 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a surový produkt se vyčistí na silikagelu s použitím směsi chloroform/ethanol nasycený amoniakem (100:0,5) jako elučního činidla. Výtěžek sloučeniny podle nadpisu ve formě olejovité kapaliny je 6,6 g (87 %).

[α]+90° (c 0,52, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 453 (8, M*).

Příprava 7 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-1-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-4-methylpiperazin-2,6-dion (1,4 g, 3,1 mmol) se přidá k suspenzi lithium-aluminiumhydridu (0,57 g, 15 mmol) • fefefe «» fefe • fefefe ·«· · · « · • fe · fe fe··· · · · fe fe ··« ·· · fefefe fefe fe c A · fefefe · ··· · ^— DU “ ·»·· ·* «· ··· ·· «· v bezvodém diethyletheru (70 ml). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 7 h. Reakce se ukončí přídavkem vody (0,60 ml), 15% vodného roztoku hydroxidu sodného (0,60 ml) a další vody (1,8 ml). Směs se zfiltruje, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Vyčištění na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform/ethanol nasycený amoniakem (100:2) jako elučního činidla poskytuje 1,0 g (79% výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě viskózní olej ovité kapaliny.

[a]²³·^ +53° (c 0,5, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 425 (2, M*).

Příprava 8 (R)-5-Brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

K roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (2,8 g, 6,5 mmol) a octanu sodného (6,8 g, 83 mmol) v kyselině octové (100 ml) se přidá v jedné dávce brom (370 μΐ, 7,2 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 5 min. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbývající tuhá látka se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid a vychladí v ledové lázni. Vodná fáze se zalkalizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením surového produktu, který se vyčistí na sloupci silikagelu s použitím elučního činidla chloroform/ethanol nasycený amoniakem (100:2). Obdrží se viskózní olej ovitá kapalina s výtěžkem 2 g (61 %).

• · • · • · • · 9 9 · 9 • 99 · ·

9 9 9 9 9 9 • 9 · 9 • · · · «9 · 9

9999 99 99 • 9 9 9 « · 9 9 · φ · • 9 9 9 9 9 · 9 9 9

999 94 99

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 503 a 505 (0,6, M⁺).

Příprava 9 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (9,8 g, 39 mmol) a bis-(2-chlorethyl)aminhydrochlorid (5,5 g, 32 mmol) se rozpustí v n-butanolu (80 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 100 °C a po 65 h se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vyčištění na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform/methanol/ /koncentrovaný hydroxid amonný (95:5:0,5) jako elučního činidla poskytuje 6,0 g (výtěžek 51 %) sloučeniny podle nadpi su ve formě viskózní olej ovité kapaliny.

[cť]²¹^ +72° (c 1,0, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 411 (2, M*) ·

Příprava 10 (R)-2-Amino-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

K roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl) -1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (5,5 g, 13 mmol) v methanolu (400 ml) se přidá mravenčan amonný (20 g, 0,32 mol) a palla dium (10%) na aktivním uhlí (1,9 g). Směs se vaří pod zpět• 9

9 99 * · · • * · 9 9 9 99

99999 ·

9 9 9

99 9 9 9 9 9 · · *

9 9 9 • · · ·

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 99 ným chladičem po dobu lha poté se palladium odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2M roztok hydroxidu amonného. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením surového produktu, který se vyčistí na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform/ethanol/koncentrovaný hydroxid amonný (80:20:2,5) jako elučního činidla. Výtěžek sloučeniny ve formě olej ovité kapaliny je 2,4 g (76 %) .

[a]²³^ +9,9° (c 1,0, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 231 (24, M*).

Příprava 11 (R)-2-Amino-5-brom-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

Sloučenina podle nadpisu se připraví z (R)-2-amino-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu podle obecného způsobu přípravy 8. Vyčištění na sloupci silikagelu směsí methylenchlorid/ethanol/koncentrovaný hydroxid amonný (80:20:2) poskytuje 0,8 g (67% výtěžek) viskózní světle hnědé olej ovité kapaliny.

-6,2° (c 1, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 309 a 311 (3,5, M*) .

Příprava 12 • 99 • 4 · ·

9 9 ·

9 9

9 99 • •44 4 · terč.Butyl (R)-4-(7-amino-4-brom-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)piperazin-l-karboxylat

K ledově chladnému roztoku (R)-2-amino-5-brom-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu {0,8 g, 2,6 mmol) a triethylaminu (0,53 ml, 3,9 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se přidá di-terc.butyldikarbonat (0,56 g, 2,6 mmol) rozpuštěný v methylenchloridu (10 ml). Po přidání se reakční směs ponechá míchat při teplotě místnosti po dobu 1 h. Přidá se voda (10 ml) a směs se ochladí v ledové lázni. Vodná fáze se zalkalizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením surového produktu, který se vyčistí na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform/ /methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (95:5:0,5) jako elučního činidla. Získá se viskózní bezbarvá olej ovitá kapalina s výtěžkem 0,41 g (38 %).

[α]²¹^ +13° (c=l, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 409 a 411 (75, M*).

Příprava 13 (R)-N- [5-Brom-8-(4-terc.butyloxykarbonylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Kyselina 4-morfolinobenzoová (0,50 g, 2,4 mmol), jak se popisuje v J. Degutis, L. Rasteikien a A. Degutien, Zh. Org. Khim., 14, 2060-2064 (1978), se rozpustí v thionylchloridu (10 ml). Po 2 min se thionylchlorid odpaří ve vakuu

9 · 9 a zbytek se zpracuje toluenem a rozpouštědlo se opět odpaří ve vakuu. Surový chlorid kyseliny (81 mg, 0,36 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a přidává se po kapkách k roztoku terč.butyl-(R)-4-(7-amino-4-brom-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)piperazin-l-karboxylatu (140 mg, 0,34 mmol) a triethylaminu (71 μΐ, 0,51 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Po přidání se reakční směs míchá při teplotě okolí po dobu 15 min a poté se promyje zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform/ethanol nasycený amoniakem (100:2) jako elučního činidla. Výtěžek viskózní bezbarvé olejovité kapaliny je 160 mg (79 %) .

[a]-11° (c=l, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie TSPMS m/z (relativní intenzita) 599 a 601 (35, M*+l).

Příprava 14 (R) -2-Amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen

K roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (4,0 g, 9,4 mmol) v methanolu (250 ml) se přidá mravenčan amonný (14 g, 56 mmol) a palladium (10%) na aktivním uhlí (1,4 g). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h a poté se palladium odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2M roztok hydroxidu amonného. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným, zfiltruje

444 4 4 ···* ·· «9 • · · · · 9 • ··· 9 · 9 · • 4 4 4 4 9 9 • · 9 4 9 9 ··· 99 49 a odpaří ve vakuu s obdržením surového produktu, který se vyčistí na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform/ /methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (90:9:0,5) jako elučního činidla. Výsledkem je 1,9 g (83 %) olejovité kapaliny .

[a]^2xs -2,7° (c 1,0, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 245 (5, M*).

Příprava 15 (R) -2-Amino-5-brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen

Sloučenina podle nadpisu se připraví z (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu podle obecného způsobu přípravy 8. Vyčištění na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform/ethanol/koncentrovaný hydroxid amonný (80:20:2) jako elučního činidla poskytuje 630 mg (89% výtěžek) viskózní bezbarvé olejovité kapaliny.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 323 a 325 (20, M*).

Příprava 16 (R)-2-Amino-8-brom-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochlorid (R)-2-Amino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen• to ···· ·· ···· ··· · · · * • · · * ···· · ** · • ····· · ·*· *· · E£ · ··· · · · · · ~ OO ···· ·· toto ··· ·· toto hydrochlorid (5,0 g, 23 mmol) se rozpustí v kyselině octové (300 ml) pod atmosférou dusíku. Přidá se octan sodný (5,5 g, 70 mmol) a poté v jedné dávce brom (3,5 g, 23 mmol). Směs se míchá po dobu 5 min při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu s obdržením tuhého zbytku, který se rozdělí mezi ethylacetát a 2M roztok hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením hnědého olejovitého zbytku. Hydrochlorid se vysráží ze směsi diethylether/methylenchlorid přídavkem 3M roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Výtěžek je 7,7 g (94 %). Rekrystalizace z methanolu poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě jehličkovitých krystalů o teplotě tání 264 až 265 °C.

[α]+54° (c 1, MeOH).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 257 (30, M*, ^8:LBr) , 255 (31, M*, ⁷⁹Br) .

Příprava 17 (R) -8-Brom-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydronaf talen (R)-2-Amino-8-brom-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaf talenhydrochlorid (4,5 g, 17,5 mmol), benzylbromid (6,6 g, 38 mmol), uhličitan draselný (9,7 g, 70 mmol) a jodid draselný (100 mg, katalytické množství) se smísí s acetonitrilem (250 ml) pod atmosférou argonu a směs se vaří pod zpětným chladičem po čjobu 18 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2M roztok hydroxidu amonného. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se vy000 • ·

0

0000 0 0 0 000 suší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením zbytku, který se vyčistí mžikovou chromatografii na silikagelu s použitím směsi hexan/methylenchlorid 8:2 jako elučního činidla. Sloučenina podle nadpisu se obdrží jako olej ovitá kapalina s výtěžkem 7,5 g (98 %) .

[a]^2XD + 87° (c 1, MeOH).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 437 (12, M*, ^eiBr), 435 (13, M*, ^V9Br).

Příprava 18 (R) -2-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-8- (4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

K roztoku (R)-8-brom-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (19 g, 44 mmol) v suchém toluenu (500 ml) pod atmosférou argonu se přidá N-methylpiperazin (5,9 ml, 53 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O) (0,41 g, 0,44 mmol), (R)-BINAP (0,82 g, 1,3 mmol) a natrium-terc.butoxid (0,40 mg, 4,2 mmol). Tmavý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 23 h a poté se ochladí, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Vyčištění na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform/ethanol nasycený amoniakem (100:2) jako elučního činidla poskytuje 19 g (97% výtěžek) viskózní bezbarvé olej ovité kapaliny.

[a]²³·^ +72° (c=l, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie (70 eV) m/z (relativní intenzita) 455 (15, M*).

• ··· • ··· · · · • · · · ···· ·· ·· ···

Příprava 19 (R) -2-Amino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

Sloučenina podle nadpisu se připraví z (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4- tetrahydronaftalenu podle obecného způsobu přípravy 10 s výtěžkem 5,3 g (82 %) viskózní bezbarvé olej ovité kapaliny.

[a]^2xd +20° (c=l,l, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 275 (53, M*).

Příprava 20

Methylester 5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylové kyseliny

Methylester 5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylové kyseliny (1,1 g, 5 mmol), popsaný D. W. Johnsonem a L. N. Manderem, Aust. J. Chem., 8., 1277-1286 (1974), rozpuštěný v acetanhydridu (20 ml) se zpracovává 70% kyselinou dusičnou (0,4 ml) při teplotě 0 °C po dobu lha směs se vylije do ledové vody a diethyletheru. Organická fáze se oddělí, odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje diisopropyletherem s obdržením 0,27 g (20 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě krystalické látky o teplotě tání 100 až 104 °C.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 265 (35, M*).

• · · ·· ···· « · • · · · ·· ···

Příprava 21

5-Methoxy-8-nitro-l, 2,3,4- tetrahydronaftalen-2-karboxylové kyselina

Směs methylesteru 5-methoxy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen- 2-karboxylové kyseliny (1,9 g, 7,1 mmol) v methanolu (20 ml) a 2M roztoku hydroxidu sodného (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 h a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem a okyselí. Organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří ve vakuu s obdrže ním 1,7 g (95% výtěžek) krystalů o teplotě tání (po rekrystalizaci ve směsi diisopropylether/ethanol) 189 až 190 °C.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 251 (30, M*).

Příprava 22

N-(4-Morfolinofenyl)-5-methoxy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen- 2 -karboxamíd

Směs 5-methoxy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylové kyseliny (1,3 g, 5 mmol), toluenu (20 ml) a thionylchloridu (1,8 ml, 25 mmol) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 1 h. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek rozpuštěný v methylenchloridu (10 ml) se přidá k roztoku 4-morfolinoanilinu (890 mg, 5 mmol) a triethylaminu (1,0 g, 10 mmol) v methylenchloridu (20 ml) při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 2 h, přidá se voda a sra ženina se odfiltruje s obdržením 1,9 g (90 %) krystalického produktu podle nadpisu o teplotě tání 251 až 253 °C.

Φ· φφφφ φ φ φφφφ • φ

Hmotnostní spektrometrie (70 eV) m/z (relativní intenzita) 411 (100, M*).

Příprava 23

N-(4-Morfolinofenyl)-8-amino-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen- 2 -karboxamid.

Roztok N-(4-morfolinfenyl)-5-methoxy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu (2,05 g, 5 mmol) a dithioničitanu sodného (3,5 g, 20 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) a vodě (2 ml) se zahřívá pří teplotě 90 °C po dobu 7 h. Po ochlazení se reakční směs rozdělí mezi vodu a ethylacetat, fáze se oddělí a organická fáze se promyje dvakrát vodou a odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje směsí diisopropylether/ethylacetat s obdržením 1,4 g (výtěžek 72 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě krystalů o teplotě tání 219 až 222 °C.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 381 (70, M*).

Příprava 24

N-(4-Morfolinokarbonylfenyl)-5-methoxy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid

Směs 5-methoxy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylové kyseliny (1,0 g, 4 mmol), toluenu (20 ml), Ν,Ν-dimethylformamidu (10 kapek) a thionylchloridu (1,5 ml, 20 mmol) se zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 1 h. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek rozpuštěný v methylenchlo- 61

99 • 9 9 «

9 <

•9 9999

9 9

9 999

9 9

9 9

999

99

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

99 ridu (20 ml) se přidá k roztoku 4-aminobenzoyl- morfolinu (820 mg, 4 mmol) popsanému J. P. Devlinem, Chem. Soc. Perkin Trans I, 830-884 (1975), a triethylaminu (800 mg, 8 mmol) v methylenchloridu (30 ml) při teplotě 5 °C. Po mícháni při teplotě 20 °C po dobu 2 h se přidá voda a organická fáze se oddělí, vysuší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Olejovitý zbytek se krystaluje ze směsi diisopropylether/ethylacetat s obdržením 1,2 g (73% výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě krystalů o teplotě tání 186 až 189 °C.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 439 (20, M*).

Příprava 25

N-(Morfolinokarbonylfenyl)-8-amino-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid

Roztok N-(4-morfolinokarbonylfenyl)-5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu (1,3 g, 2,8 mmol) a dithioničitanu sodného (2,0 g, 11 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) a vodě (2,5 ml) se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 3 h. Po ochlazení se reakční směs rozdělí mezi vodu a ethylacetát, fáze se oddělí a organická fáze se promyje dvakrát vodou a odpaří ve vakuu. Organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se zpracuje diisopropyletherem s obdržením 310 mg (30% výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě krystalů.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 409 (100, M*).

Příprava 26 ·· 00 «0 00*0 00 00 • 0 · · 0 0 0 « 00 · • · · « « ♦ ·« · a

00« 00 0 000 0« 0 • 000 0Φ000 • 000 ·· 00 000 00 00 (R) -2-N,N-Dibenzylamino-5- (1-hydroxyethyl) -8- (4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-5-Brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,4 g, 2,8 mmol) se rozpustí v čerstvě předeštilováném tetrahydrofuranu (100 ml), promyje proudem argonu a ochladí na teplotu -78 °C. K roztoku se přidá terč.butyllithium (2,6 ml, 1,4 M roztok v pentanu, 3,7 mmol) a červenavý roztok se mícha při teplotě okolí po dobu 10 min. Přidá se acetaldehyd (320 μΐ, 5,7 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 10 min, při teplotě 0 °C po dobu 2 h a při teplotě místnosti po dobu 10 min. Reakce se ukončí přídavkem vody a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi diethylether (100 ml) a 2M roztok hydroxidu amonného (20 ml) a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (20 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří s obdržením 2,0 g surového produktu. Čištění sloupcovou chromatografii na silikagelu s použitím směsi chloroform/methanol/koncentro- váný hydroxid amonný (95:5:0,5) jako elučního činidla poskytuje 910 mg (68% výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě žlutavé pěny.

Hmotnostní spektrometrie ESI m/z (relativní intenzita) 470 (100, M+l).

Příprava 27 (R) -2-Amino-5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-1et rahydronaf talen

9 9 9 · 9 4 · · 9 • 9 9 9

9 9 9 (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-(1-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,6 g, 3,4 mmol) se rozpustí v kyselině octové (80 ml) a míchá se při teplotě 100 °C po dobu 2 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v methanolu (150 ml). Přidá se 10% palladium na aktivním uhlí (600 mg) a roztok se promývá proudem dusíku. K roztoku se přidá mravenčan amonný (1,7 g, 28 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 65 °C po dobu 2 h. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením 1,3 g surového produktu. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid (120 ml) a 2M roztok hydroxidu amonného (30 ml). Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného (20 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením 740 mg (79% výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé polokrystalické tuhé látky.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 273 (24, M^x).

Příprava 28 (R) -N-[8-(4-Methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluormethylbenzamid

K ledově chladnému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro- naftalenu (110 mg, 0.44 mmol) a triethylaminu (91 μΐ, 0,66 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se po kapkách přidává 4-(trifluormethyl)benzoylchlorid (96 mg, 0,46 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přídavku se reakční směs míchá při teplotě okolí po dobu 15 min a poté se promyje zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením su- 64 • · · · • · · <

• · · 0 · · ·

99·· * · · · · · « • 9 9 · 9 « ty * • · 9 « · 9 » 9 • β · 9 · · · • 9 9 « 9 # * 0 9' rového produktu, který se čistí na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform/ethanol nasycený amoniakem (100:2) jako elučního činidla. Výtěžek sloučeniny podle nadpisu ve formě bílých tuhých krystalů o teplotě tání 202 až 204 °C je 150 mg (81 %).

[a]-20° (c 1,0, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 417 (10, M~).

Příprava 29 (R) -2-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxymethyl-8- (4-methylpiperazin-l-yl) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R) -5-Brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (800 mg, 1,6 mmol) se rozpustí v čerstvě předeštilováném tetrahydrofuranu (80 ml), promyje proudem argonu a ochladí na -78 °C. K roztoku se přidá terč.butyllithium (1,5 ml, 1,4 M roztok v pentanu,

2,1 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 10 min. Přidá se methylchlorformiat (250 μΐ, 3,2 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 50 min a při teplotě 0 °C po dobu 1 h. Reakce se ukončí přídavkem vody a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi diethylether (90 ml) a 2M roztok hydroxidu amonného (15 ml) . Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného (10 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením 770 mg surového produktu. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (250:5:0,5) jako » · 9 • » · v • · 9 » » 9 9

9

9 9 9 9>·

9

9 4 · β «

9999 · ·9 «

9 · 9 9 9 9

9 4 9 *9

9» · · 90 elučního činidla poskytuje 610 mg (R)-5-karboxymethyl-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (obsahujícího 13 % odpovídajícího analogu hydrogenovaného v poloze 5) ve formě žlutavé olejovité kapaliny.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 483 (1, M*).

Methylester (610 mg, 1,1 mmol) se rozpustí v čerstvě předestilovaném tetrahydrofuranu (35 ml) a přidá se lithium-aluminiumhydrid (120 mg, 3,1 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 45 °C po dobu 2 h s následným ochlazením na teplotu místnosti. Reakce se ukončí přídavkem vody (120 μΐ) , 15% hydroxidu sodného (120 μΐ) a vody (240 μΐ) a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 h. Sraženina se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdr žením 730 mg surového produktu. Vyčištění sloupcovou chromá tografií na silikagelu s použitím směsi chloroform/methanol /koncentrovaný hydroxid amonný (95:5:0,5) jako elučního činidla poskytuje 360 mg (50% výtěžek) sloučeniny podle nad pisu ve formě bílé pěny.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 455 (1, M*).

[oí] ^2xe> +44° (c 0,12, chloroform).

Příprava 30 (R) -2-Amino-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen • » · · 99 ···· to * · * • · · to ··· 9 · « « • · · · ···· · · · « to··»· · · · · · · 5 • ··· · to to to » ···· a· ·· ··» ·· ·· (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxymethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -l,2,3,4-tetrahydronaftalen (360 mg, 0,78 mmol) se rozpustí v methanolu (35 ml), přidá se palladium (10%) na aktivním uhlí (170 mg) a roztok se promývá proudem dusíku. K roztoku se přidá mravenčan amonný (390 mg, 6,2 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 65 °c po dobu 13 h. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením 220 mg zbytku. Surová hydroxymethylsloučenina se rozpustí v kyselině octové (25 ml), přidá se 10% palladium ha aktivním uhlí (60 mg) a roztok se promývá proudem vodíku. Reakční směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku po dobu 4 h. Katalyzátor se odfiltruje a přidá se další 10% palladium na aktivním uhlí (160 mg) s následnou hydrogenací při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku po dobu 24 h. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi diethylether (70 ml) a koncentrovaný roztok hydroxidu amonného a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného (5 ml) . Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením 120 mg (61% výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé polokrystalické tuhé látky.

Hmotnostní spektrometrie EIMS m/z (relativní intenzita) 259 (20, M*).

[a]-1° (c 0,09, chloroform).

Příprava 31 (S) -3-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyranhydrochlorid fr • frfrfr • · • · · · ·· • to · ·· · ♦ · · A • · ··· · • to · « fr frfr · to· ·«« * to (S)-3-Amino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (45 g, 0,25 mol), jak se popisuje ve WO 93/07135, uhličitan draselný (120 g, 0,87 mol) a benzylbromid (65 ml, 0,55 mol) se smísí v acetonitrilu (1000 ml) pod atmosférou dusíku. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 45 h. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodný nasycený roztok chloridu sodného. Vrstvy se oddělí a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje s následným srážením hydrochloridu při teplotě místnosti. Výtěžek činí 99 g (99 %). Analytický vzorek se převede na bázi.

[of] +116° (c 1,0, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 359 (28, M*).

Příprava 32 (S) -3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyranhydrochlorid (67 g, 0,17 mol) se rozpustí v methylenchloridu (500 ml) pod atmosférou dusíku a roztok se ochladí na -75 °C. Po kapkách se přidává bromid boritý (32 ml, 0,34 mol) v průběhu 5 min. Poté se teplota nechá pomalu dosáhnout hodnoty +5 °C a reakční směs se míchá přes noc. Reakce se pomalu ukončí přídavkem 2M vodného roztoku hydroxidu amonného za míchání. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s ob• · držením hnědavého olejovitého zbytku, který se vyčistí mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu s použitím methylenchloridu jako elučního činidla. Výtěžek sloučeniny podle nadpisu je 50 g {86 %).

[a] ²¹i3 +109° (c 1,0, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 345 (5, M*).

Příprava 33 (S) -2-(3,N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yloxy)-2-methylpropanamid (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (50 g, 0,14 mol) se rozpustí v bezvodém

I, 4-dioxanu (450 ml) pod atmosférou dusíku. Po částech se přidává hydrid sodný (60 až 65% disperze v oleji, 6,1 g,

0,15 mol). Směs se míchá po dobu l h při teplotě místnosti. Ke tmavě zelenému roztoku se přidá 2-brom-2-methylpropanamid [24 g, 0,14 mol, I. G. C. Coutts, M. R. J. Southcott,

J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 767-771 (1990)]. a směs se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 3 h. Po částech se přidá další hydrid sodný (60 až 65% suspenze v oleji, 2,8 g, 70 mmol) a 2-brom-2-methylpropanamid (4,6 g, 28 mmol) a zahřívání při teplotě 60 °C pokračuje po dobu 17 h. Po ochlazení se přidá malé množství methanolu (10 ml) a roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (500 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením hnědavého zbytku, který se překrystaluje ze směsi • to • to · · » « · to*·· ·· · · · · · ♦ · ·· « • ····· · ·«· ·· · • < · · · · ♦ · to ···· ·· ·· «·· ·· ·· ethylacetat/hexan. Výtěžek bíle tuhé látky podle nadpisu je 45 g (71 %) a její teplota tání je 133 až 134 °C.

[θ'] ^2xi3 +99° (c 1,0, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 430 (9, M*).

Příprava 34 (S) -5-Amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

K roztoku (S)-2-(3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yloxy)-2-methylpropanamidu (46 g, 0,11 mol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (450 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (45 ml) se po částech přidává hydrid sodný (60 až 65% suspenze v oleji, 8,5 g,

0,21 mol) pod atmosférou dusíku. Reakční směs se zahřívá na 110 °C za míchání po dobu 13 h. Poté se směs ponechá ochladit a roztok se rozdělí mezi ethylacetát (400 ml) a 2M roztok hydroxidu sodného (200 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (150 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením hnědavé olej ovité kapaliny.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 430 (3, M*).

Obdržená látka (0,11 mol) se rozpustí v ethanolu (350 ml) . Přidá se 6M roztok kyseliny chlorovodíkové (250 ml) a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Po míchání se směs ponechá ochladit na 35 °C, ethanolové rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a k vodným zbytkům se přidá • « • · · « • fefe · · · ♦ · · 9 fe ethylacetát. Směs se ochladí na ledu a za míchání se pomalu přidává koncentrovaný roztok hydroxidu amonného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším podílem ethylacetatu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu s obdržením hnědavé olejovité kapaliny, která se vyčistí na krátkém sloupci silikagelu (eluci směsí hexan/ethylacetat, 8:2), s obdržením 25 g (68% výtěžek) žádané sloučeniny ve formě světle žluté olejoví té kapaliny. Produkt pomalu krystaluje stáním v chladničce. Analytický vzorek se překrystaluje ze směsi diethylether/petrolether a teplota tání je 101 až 103 °C.

[a] ^2=ld +123° (c 1,0, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 344 (17, M*).

Příprava 35 (S) -1(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yl)-4-methylpiperazin-2,6-dion

K disperzi kyseliny N-methyliminodioctové (6,90 g, 46,9 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (575 ml) se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (15,2 g, 93,9 mmol) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h pod atmosférou dusíku. Roztok (S)-5-amino-3-Ν,Ν-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (15,0 g, 42,7 mmol) v tetrahydrofuranu (120 ml) se přidává za míchání po dobu 0,5 h. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 28 h, poté se ponechá ochladit a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí na krátkém sloupci silikagelu (eluční činidlo: methylenchlorid a ethylacetát) s obdržením 14,1 g (výtěžek 71 %) sloučeniny

Φ · Φ Φ 9 9 · · * φ « • · ® · · · ·♦ · φφ «

Φ ΦΦΦΦΦ φ ΦΦφ φφ * _ „ · ΦΦΦ Φφφφφ

- 71 - ···· ·· »» ··· ·» ·» podle nadpisu ve formě žluté tuhé látky od teplotě slinutí >60 °C.

[Q!]²³·^ +89° (c 1,0, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) (relativní intenzita) 455 (8, M*).

Příprava 36 (S) -3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2 Η-1-benzopyran

K míchanému roztoku (S)-1-(3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yl)-4-methylpiperazin-2,6-dionu (25,4 g, 55,8 mmol) v bezvodém diethyletheru (800 ml) se po částech přidá lithium-aluminiumhydrid (9,30 g, 246 mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6,5 h pod atmosférou dusíku a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se ochladí v ledové lázni a přidá se voda (10 ml) a poté 15% vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a další podíl vody (30 ml). Sraženina se odfiltruje a promyje několika díly teplého tetrahydrofuranu. Organické vrstvy se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: chloroform/ethanol 95:5 + 0,5 % hydroxidu amonného) s obdržením 13,6 g (výtěžek 57 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě světle žluté olej ovité kapaliny.

[a] ^2:ld +63° (c 1,0, methanol) .

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 427 (5, M*).

9 ··· · • · 9 9 • 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· 9 9 9 9 99 9 9 9 « • 999 9 9 9 999 9 9 9

999 99999

-72“ '9999 9· 99 999 99 9 ·

Příprava 37 (S) -3-Amino-5- (4-methylpiperazin-l-yl) -3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

K roztoku (S)-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-l-yl) -3 , 4-dihydro-2H-l-benzopyranu (2,6 g, 6,2 mmol) v bezvodém methanolu (100 ml) se přidá palladium (10%) na aktivním uhlí (0,97 g) a mravenčan amonný (3,1 g, mmol) pod atmosférou dusíku. Reakční směs se zahřívá na °C s mícháním přes noc. Roztok se zfiltruje Celitem^K a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi 2M roztok hydroxidu amonného (20 ml) a ethylacetát (100 ml) . Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením 1,4 g (výtěžek 89 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě bledě žluté olej ovité kapaliny.

[ce] ^2:ld -15° (c 1,0, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 247 (74, M⁺).

Příprava 38

Kyselina 4-(4-piperidon-l-yl)benzoová

2M roztok hydroxidu sodného (10 ml) 3-(8-aza-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)benzonitril [820 mg, 3,36 mmol, popsaný v E. C. Taylor a J. S. Skotnicki, Synthesis, 8., 606-608 (1981)] a ethanol (7,5 ml) se vaří pod zpětným chla0·· * · *·· · ·· « · · « · · • · · · « ·· « · ♦ · 0 · C • · · · · · · ♦ 0 · · · ·· * « dičem po dobu 3 h. Vnější zahřívání se přeruší a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Ethanolové rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se okyselí na pH 4 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové s následnou extrakcí ethylacetátem (50 ml) . Vrstvy se oddělí a pH se upraví na 6 2M roztokem hydroxidu sodného s následnou extrakcí ethylacetatem (50 ml) . Spojené organické vrstvy se odpaří ve vakuu a tuhý zbytek se rozpustí v 6M roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu 75 °C po dobu 2,5 h a poté na teplotu 55 °C přes noc. Teplota se zvýší na 75 °C na dobu 2 h a poté se reakční směs ponechá ochladit. pH se upraví na 4 a roztok se extrahuje ethylacetatem (50 ml). Vrstvy se oddělí a další extrakce se provede při pH 5. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu s obdržením 300 mg (výtěžek 41 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě žlutavých krystalů o teplotě slinutí >215 °C.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 219 (100, M*) .

Příprava 39 (S) -3-N,N-Dibenzylamino-8-jod-5-(4-methylpiperazin-l-yl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (S) -3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzo-l-pyran (6,9 g, 16 mmol) a octan sodný (1,5 g, 18 mmol) se rozpustí v kyselině octové (430 ml) . K roztoku se přidá chlorid jodný (18 ml, 1M roztok, 18 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti chráněná před světlem po dobu 24 h. Přidá se další chlorid jodný

9 4 ·

9 9 · 9 9 • · 9 9 9

94999 4 • 4 4 4

4444 99 ·«

4944

44 • · ♦ 4 *

4 4 9 9 4 41

4 4 4 4 ·

4 4 9«

9 4 4 9 4 4 (2,5 ml, 1M roztok, 2,5 mmol) a následuje míchání po dobu 3 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid (800 ml) a 2M roztok hydroxidu sodného (120 ml). Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (100 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí chloridem sodným (2 x 100 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědla poskytuje 8,6 g surového produktu. Vyčištění sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetát/ /ethanol (nasycený amoniakem) (25:1) jako elučního činidla poskytuje 4,1 g (výtěžek 43 %) sloučeniny podle nadpisu (obsahující zhruba 7 % výchozí látky) ve formě žlutavé tuhé látky.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 553 (15, M*).

Tento produkt se užívá v dalším kroku bez dalších pokusů o čištění.

Příprava 40 (S) -8-Karboxymethyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-l-yl) -3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-jod-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (2,6 g, 4,8 mmol) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (100 ml) a promývá proudem oxidu uhelnatého. K roztoku se přidá octan palladnatý (110 mg, 0,48 mmol), 1,3-bis(difenylfosfino)propan (200 mg, 0,48 mmol), methanol (25 ml) a triethylamin (3,3 ml, 24 mmol). Směs se ponechá reagovat s oxidem uhelnatým při teplotě 90 °C a při atmosférickém tlaku po dobu 8 h. Roztok se zfiltru75 • 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 9 • » · 9 9999 ·· ·*· 99 99 je a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se odpařuje spolu s xylenem (2 x 50 ml) a rozdělí mezi methylenchlorid {300 ml) a 2M roztok hydroxidu amonného (50 ml). Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (50 ml) a spojené organické vrstvy' se promyjí roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří s obdržením 4,0 g surového produktu. Vyčištění sloupcovou chromatografii na silikagelu s použitím směsi methylenchlorid/ethanol (nasycený amoniakem) (50:1) jako elučního činidla poskytuje 1,7 g (výtěžek 68 %) sloučeniny podle nadpisu (obsahující zhruba 5 % odpovídajícího analogu 8-H) ve formě žlutavé tuhé látky.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 485 (8, M*).

Tento produkt se užívá v dalším kroku bez další snahy o čištění.

Příprava 41 (S) -3-N,N-Dibenzylamino-8-hydroxymethyl-5- (4-methylpiperazin-l-yl) -3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (S)-8-Karboxymethyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (490 mg, 1,0 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (40 ml) a po částech se přidává lithium-aluminiumhydrid (76 mg, 2,0 mmol) . Reakční směs se míchá při teplotě 45 °C po dobu 4 h a ochladí se na teplotu místnosti. Reakce se ukončí přídavkem vody (76 μΐ) , 15% roztoku hydroxidu sodného (76 μΐ) a vody (225 μΐ) a směs se míchá po dobu 18 h. Bílá sraženina se odfiltruje a roztok se vysuší síranem hořečnatým. Roz·· ···· ·· ·· ♦ · · to to to ···* · toto · • toto · pouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením 520 mg surového produktu. Vyčištění sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi chloroform/ethanol (nasycený amoniakem) (15:1) jako elučního činidla poskytuje 390 mg (výtěžek 85 %) sloučeniny podle nadpisu obsahující zhruba 8 % odpovídajícího analogu s methylovou skupinou v poloze 8) ve formě žlutavé olej ovité kapaliny.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 457 (15, M*).

Příprava 42 (S) -3-Amino-8-methyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-hydroxymethyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl) -3 , 4-dihydro-2H-l-benzopyran (420 mg, 0,90 mmol) se rozpustí v methanolu (60 ml) a přidá se mravenčan amonný (460 mg, 7,3 mmol). Roztok se promývá proudem dusíku a přidá se palladium na aktivním uhlí (120 mg, 10%). Reakční směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 16 h. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením 260 mg surového produktu. Zbytek se rozpustí v kyselině octové (50 ml) a přidá se palladium na aktivním uhlí (120 mg, 10%) . Reakční směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku po dobu 46 h. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetat (120 ml) a 2M roztok hydroxidu sodného (10 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetatem (10 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (5 ml), vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vatoto kuu s obdržením 200 mg surového produktu. Vyčištění preparační chromatografií na tenké vrstvě silikagelu s použitím směsi chloroform/ethanol (nasycený amoniakem) (10:1) jako elučního činidla poskytuje 150 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě olej ovité kapaliny.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 261 (100, M“) .

Příprava 43

Ethylester 8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku ethylesteru 8-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny [5,5 g, 23 mmol, popsaného S. 0. Thorbergem a kol., Acta Pharm. Suec. 24, 169-182 (1987)] v methylenchloridu (50 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách 65% kyselina dusičná (2,0 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h a promyje se vodou. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje diisopropyletherem (30 ml) a ethylacetátem (5 ml) s obdržením 1,5 g (5,3 mmol) krystalů 6-nitroisomeru. Matečný louh se vyčistí sloupcovou chromatografií s použitím diisopropyletheru jako elučního činidla s obdržením 1,3 g (výtěžek 20 %) sloučeniny podle nadpisu o teplotě tání 66 až 68 °C.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 281 (100, M*).

Příprava 44 • fefe • fefefe fefe • » ·fefe · fe · • fefefe fe · fe · fefe fefefe

-Methoxy-5 -nitro-3,4 -dihydro-2H-1-benzopyran- 3-karboxylová kyselina

Směs ethylesteru 8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (5,8 g, 21 mmol) v ethanolu (150 ml) a 2M roztoku hydroxidu sodného (15 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 min. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě. Okyselení na pH 2 a extrakce ethylacetátem s následným odpařením rozpouštědla ve vakuu poskytuje 4,9 g (výtěžek 94 %) sloučeniny podle nadpisu o teplotě tání 181 až 183 °C.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 253 (55, ΙΥΓ) .

Příprava 45

N-[4-(4-Morfolinyl)fenyl]-8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-karboxamíd

K roztoku 8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (2,5 g, 10 mmol) v toluenu (40 ml) a N,N-dimethylformamidu (1 ml) se přidá thionylchlorid (3,6 ml, 50 mmol). Reakční smés se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbývající chlorid kyseliny se přidá k roztoku 4-(1-morfolino)anilinu [1,78 g, 10 mmol, popsaného J. P. Devlinem a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 830-841 (1975)] a triethylaminu (2,0 g, 20 mmol) v methylenchloridu (30 ml) a míchá se při teplotě 0 °C po dobu 10 min a při teplotě místnosti po dobu 1 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje 2M roztokem hydroxidu sodného. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytuje 1,5 g (výtěžek 36 %) ·· ···· • t ··· *· sloučeniny podle nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 238 až 240 °C.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 413 (5, M*).

Příprava 46

N- [4-(4-Morfolinyl)fenyl]-5-amino-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-karboxamid

K roztoku N- [4-(4-morfolinyl)fenyl]-8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxamidu (1,2 g,

2,9 mmol) v N, N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá roztok dithioničitanu sodného (2,1 g, 12 mmol) ve vodě (5 ml). Směs se míchá při teplotě 55 °C po dobu 3 h a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii na silikagelu s použitím ethylacetátu jako elučního činidla s obdržením 273 mg sloučeniny podle nadpisu (výtěžek 55 %).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 383 (100, M*).

Příprava popisovaných antagonistů 5-ΗΤ_ιβ

Příklad 1 (R) -N-[8-(Piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

K ledově chladnému roztoku (R)-N-[8-(4-terc.butyloxykarbonylpiperazin-l-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-morfolinofenylkarboxamidu (1,0 g, 2 mmol) v methylenchlo• 0 ridu (100 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (3 ml). Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 7 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě (20 ml) , zalkalizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Fáze se oddělí, spoje né organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Vyčištění na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (95:5:0,5) jako elučního činidla poskytuje 580 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 202 až 203 °C.

[q!]²³-^ -56° (c 1,0, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 420 (5, M*).

Příklad 2 (R) -N-[8-(4-Ethylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

K roztoku (R)-N-[8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (90 mg, 0,21 mmol) v acetonu (20 ml) se přidá uhličitan draselný (44 mg, 0,32 mmol) a jodethan (26 μΐ, 0,32 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 48 h při teplotě okolí. Reakční směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu, fáze se oddělí a organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Čištění na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform/ethanol nasycený amoniakem (100:3) jako elučního činidla poskytuje 63 mg (výtěžek 66 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě bí·· • ·· ·· ···· • · · • · ··· • · · • 9 9

9 99

99 lých krystalů o teplotě tání 204 až 206 °C.

[a]²¹o -67° (c 1,0, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 448 (21, M*).

Příklad 3 (R) -N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2 -naf ty1]-4-morfolinobenzamid

K roztoku kyseliny 4-morfolinobenzoové [0,92 g, 4,5 mmol, popsané autory J. Degutis, L. Rasteikiene, A. Degutiene, Zh. Org. Khim., 14, 2060-2064 (1978)] v bezvodém N,N-dimethylformamidu (75 ml) se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (0,76 g, 4,8 mmol) a reakční směs se vaří při 75 °C. Když skončí vyvíjení oxidu uhličitého (po 45 min), reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se (R)-2-amino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen (1,2 g, 4,2 mmol) rozpuštěný v bezvodém N,N-dimethylformamidu (20 ml). Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 48 h a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vyčištění na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (180:5:0,5) jako elučního činidla s následnou rekrystalizací z ethylacetátu s několika kapkami ethanolu poskytuje 1,0 g (výtěžek 53 %) bílých krystalů o teplotě tání 237 až 238 °C.

[a]-40° (c=l, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní ·· ···· »· ··

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

999 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 9 9 9 9 intenzita) 464 (5, Μ*).

Příklad 4 (R) -N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2 -naf tyl]-4-morfolinobenzamid

Kyselina 4-morfolinobenzoová (64 mg, 0,31 mmol) se rozpustí v suchém N, N-dimethylf ormamidu (1 ml) a přidá se l, l'-karbonyldiimidazol (52 mg, 0,32 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 75 °C po dobu lha ochladí se na teplotu místnosti. Přidá se roztok (R)-2-amino-5-ethyl-8-(4~methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (80 mg, 0,29 mmol) v suchém Ν,Ν-dimethylf ormamidu (3 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 14 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vysuší ve vakuu. Surový produkt se vyčistí preparační chromatografií na tenké vrstvě silikagelu s použitím směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (95:5:0,5) jako elučního činidla, která poskytuje 85 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky o teplotě 234 °C (s rozkladem).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 462 (27, M*) .

[oí]²¹^ -48° (c 0,09, chloroform).

Příklad 5 (R) -N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-(4-morfolinokarbonyl)benzamid

Kyselina 4-morfolinokarbonylbenzoová [180 mg, 0,77 • Φ φφ ** φφφφ φφ ·· • ΦΦΦ φφφ φφφφ φ φ φ · · ··· φ φ φ φ φ φφφ φφ φ φφφ φφ φ • φφφ φφφφφ ···· φφ φφ φφφ φφ φφ mmol, popsaná v J. Med. Chem., 37. 4538-4554 (1994)] a 1,1'-karbonyldiimidazol (130 mg, 0,80 mmol) se rozpustí v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (3 ml) a směs se míchá při teplotě 75 °C po dobu 2 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá roztok (R)-2-amino-5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (200 mg, 0,73 mmol) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu 60 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid (60 ml) a 2M roztok hydroxidu amonného (5 ml) . Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného (10 ml) a vysuší síranem sodným. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytuje 360 mg surového produktu. Vyčištění na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform/methanol/ /koncentrovaný hydroxid amonný (95:5:0,5) jako elučního činidla poskytuje 240 mg (výtěžek 65 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 213 až 214 °C.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 490 (27, M*).

[o;] -28° (c 0,15, chloroform).

Příklad 6 (R) -N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-1e t rahydro-2-naftyl]-4 -morfolinokarbonylbenz amid

Sloučenina podle nadpisu se připraví z (R)-2-amino-5-methoxy-8- (4-methylpiperazin-l-yl) -1, 2,3,4-tetrahydronaftalenu podle obecného způsobu přípravy 16. Vyčištění na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform/methanol/ koncentrovaný hydroxid amonný (96:4:0,3) jako elučního činidla poskytuje po překrystalování ze směsi ethylace84 • to ·· • · to to • · to to *··« • · to·*· ·· to • to • · • F *« toto·· • 9 » ·*· • to • to · ·· to ·· · • to · toto tat/diethylether 93 mg (výtěžek 52 %) bílých krystalů o teplotě tání 209 až 210 °C.

[qí]^2:ld -18° (c=l, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 492 (36, M*).

Příklad 7 (R) -N-[5-Brom-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

K ledově chladnému roztoku (R)-N-[5-brom-8-(4-terc.butyloxykarbonylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (150 mg, 0,26 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá kyselina trifluoroctové (0,7 ml). Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 20 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě (20 ml), zalkalizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje methylenchloridem. Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (90:10:1) jako elučního činidla. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 228 až 229 °C s výtěžkem 94 mg (72 %).

[a]²^ -6° (c=l, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 498 a 500 (1,5, M*).

Příklad 8 * · ··

- 85 (R) -N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-morfolinobenzamid

Sloučenina podle nadpisu se připraví z (R)-2-amino-5-brom-8 -(4-methylpiperaz in-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu podle obecného způsobu přípravy 16. Vyčištění na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform/methanol/ /koncentrovaný hydroxid amonný (95:5:1) jako elučního činidla poskytuje 100 mg (výtěžek 62 %) bílých krystalů o teplotě tání 245 až 246 °C.

[o;] -23° (c=l, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 512 a 514 (1, M~).

Příklad 9 (R) -N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluormethylbenzamid (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluormethylbenzamid (80 mg, 0.19 mmol) a octan sodný (200 mg) se rozpustí v kyselině octové (3 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti. K reakční směsi se po kapkách přidává brom (34 mg, 0,21 mmol) a směs se míchá po dobu 2 h při teplotě okolí. Přidá se 2M roztok hydroxidu sodného (100 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (2 x 50 ml) . Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Vyčištění na sloupci silikagelu s použitím směsi methylenchlorid/ethanol nasycený amoniakem (94:6) jako elučního činidla poskytuje 80 mg (vý• · · · fr · >

- 86 těžek 85 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 229 až 230 °C.

[ce]²¹^ -5,4° (c=l, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 495 a 497 (3, M*).

Příklad 10 (R) -N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-morf olinobenzamid

Kyselina 4-morfolinobenzoová (92 mg, 0,44 mmol) se rozpustí v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml) a promývá proudem dusíku. K roztoku se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (76 mg, 0,47 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 75 °C po dobu 1,5 h. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se (R)-2-amino-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (110 mg, 0,42 mmol) rozpuštěný v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml) . Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením 290 mg surového produktu. Vyčištění preparační chromatografií na tenké vrstvě silikagelu s použitím směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (95:5:0,5) jako elučního činidla poskytuje 145 mg (výtěžek 73 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání >231 °C (s rozkladem).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 448 (3, M*).

[ce]²¹

-60° (c 0,15, chloroform).

* · · «·»· tít ·· ·· • · · · » · » * • · · · • · · )

Ο· H

Příklad 11

N-(4-Morfolinofenyl)-8-{4-methylpiperazinyl}-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid

Roztok N-(4-morfolinofenyl)-8-amino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu (1,4 g, 3,5 mmol), bis(2-chlorethyl)-methylaminhydrochloridu (960 mg, 5 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (420 mg, 5 mmol) v n-butanolu (30 ml) se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 5 h. Po ochlazení se přidá 2M roztok hydroxidu amonného (30 ml) a směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 1 h. Fáze se oddělí, odpaří ve vakuu a vyčistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform/ethanol/koncentrovaný hydroxid amonný (90:10:0,3) jako elučního činidla. Získá se sloučenina podle nadpisu o teplotě tání 230 až 232 °C s výtěžkem 320 mg (20 %).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 464 (75, M⁺).

Chromatografická příprava enantiomerů N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu

N-(4-Morfolinofenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4- tetrahydronaf talen-2-karboxamid (5 mg) se rozpustí ve 4 ml elučního činidla obsahujícího acetonitril a fosfátový pufr o pH 3,0, μ = 0,1 (objemový poměr 62,5:37,5). Tento roztok se vyčistí na sloupci Nucleosil 7 C (25 x 250 mm) s výše popsanou mobilní fází pro odstranění pozdě• · 9 99 9 •499 · · 9 · · 9 9 • · · · 9 999 9 9 9 « • 999 99 9 999 99 9 • 999 9 9 9 · 9

4··· ·· 99 9 · 9 ύ V 99

- 88 j i eluovatelných nečistot. Sbírané frakce hlavní složky se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 35 až 39 °C. Zbytek se rozpustí v 30 ml elučního činidla tvořeného 10 mM roztokem octanu amonného, diethylaminem a kyselinou octovou (objemové podíly 4000+2+2, pH 5,26) a provede se chirální semipreparace enantiomeru N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu na polopreparačním sloupci Chiral AGP (10 x 150 mm) s použitím ochranné kolony téže stacionární fáze. Průtok je 2,0 ml/min a detekce se provede při 260 nm. Frakce obou enantiomerů se sbírají oddělené a odpaří na objem zhruba 5 ml za sníženého tlaku při teplotě 35 až 39 °C. pH koncentrovaných frakcí se upraví na 10 až 11 5M roztokem hydroxidu sodného s následnou extrakcí chloroformem. Tyto dvě fáze se promyjí vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Po zfiltrování skleněnou vatou se organické filtráty odpaří ve vakuu s obdržením obou enantiomerů ve formě dvou slabě žlutých tuhých látek.

Příklad 12

N- (Morfolinokarbonylfenyl) - 8- (4-methylpiperazin-l-yl) -5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid

Roztok N-(morfolinokarbonylfenyl)-8-amino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu (280 mg, 0,69 mmol), bis(2-chlorethyl)methylaminhydrochloridu (190 mg, 1,0 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (84 mg, 1,0 mmol) v n-butanolu (20 ml) se vaří při teplotě 90 °C po dobu 5 h. Po ochlazení se přidá 2M roztok hydroxidu amonného (10 ml) a směs se ohřívá na teplotu 50 °C po dobu 1 h. Organická fáze se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform/ethanol /koncentrovaný hydroxid amonný (90:10:0,5) jako elučního • 0 « · 0 00 0 • ·

000

0 « · ♦ 0 • 0 0 ·

0 0 0

0 0 0 ř * «ί činidla s obdržením 60 mg (18 %) sloučeniny podle nadpisu.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 492 (50, M*).

Příklad 13 (S) -N- [5- (4-Methylpiperazin-l-yl) -3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl] -4-morfolinobenzamid

Roztok kyseliny 4-morfolinobenzoové [380 mg, 1,83 mmol, popsané v J. Degutis, L. Rasteikiene, A. Degutiene,

Zh. Org. Khim., 14, 2060-2064 (1978)] a 1,1'-karbonyldiimidazolu (310 mg, 1,92 mmol) v bezvodém

N, N-dimethylformamidu (12 ml) se míchá při teplotě 75 °C po dobu 30 min. Směs se ponechá ochladit a poté se přidá roztok (S) -3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (430 mg, 1,74 mmol) v Ν,Ν-dimethylf ormamidu (8 ml) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu

d. Přidá se další podíl 1,1'-karbonyldiimidazolu (57 mg,

O, 35 mmol) a směs se míchá po dobu dalších 3,5 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu (eluční činidlo: chloroform/ethanol, 93:7 + 0,5 % hydroxidu amonného) s obdržením 513 mg (výtěžek 68 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 210 až 212 °C.

[q!]²³·^ -145° (c 1,0, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 436 (65, M*).

Příklad 14 • · (S) -N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4- (4-piperidon-l-yl)benzamid

Roztok 1,1'-karbonyldiimidazolu (116 mg, 0,716 mmol) a kyseliny 4-(4-piperidon-l-yl)benzoové (150 mg, 0,683 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (5 ml) se míchá při teplotě 75 °C po dobu 50 min. Směs se ponechá vychladnout a přidá se roztok (S)-3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (161 mg, 0,651 mmol) v N,N-dimethylformamidu (4 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 8 d. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluční činidlo: chloroform/ethanol, 90:10 + 0,5 % koncentrovaného hydroxidu amonného) s obdržením 54 mg (výtěžek 19 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky o teplotě 222 až 225 °C (s rozkladem).

[a]²³^ -136° (c 0,30, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie TSPMS (70 eV) m/z 449 (M+l).

Příklad 15 (S) -N-[8-Methyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(dimethylaminokarbonyl)benzamid

Kyselina 4-(dimethylaminokarbonyl)benzoová (A. T. Jurewicz, US patent 3 607 918, 1971) (38 mg, 0,20 mmol) a 1,1'-karbonyldiimidazol (34 mg, 0,21 mmol) se rozpustí v suchém N,N-dimethylformamidu (4 ml) a míchá při teplotě 75 °C po dobu 1,5 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se roztok (S)-3-amino-8-methyl-5-(4• ·

• · » · · fe • fe · « « · · fe · fefefe · fefe fe · • fe fe · fefefe* fe · • · • · · • fe · • <? fe • · · « fe

-methylpiperazin-l-yl) -3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (49 mg, 0,19 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 14 h a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením 120 mg surového produktu. Vyčištění preparační chromatografií na tenké vrstvě s použitím směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (95:5:0,5) jako elučního činidla poskytuje 40 mg (výtěžek 48 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé pěny.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 436 (26, M*).

[a] ^2:ld -9° (c 0,20, chloroform).

Příklad 16

N- [4- (4-Morfolinyl) fenyl] -8-methoxy-5- (4-methylpiperazin-1-yl) -3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-karboxamíd

Roztok N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]-5-amino-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-karboxamidu (270 mg, 0,7 mmol), bis(2-chlorethyl)methylaminhydrochloridu (288 mg,

1,5 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (126 mg, 1,5 mmol) v n-butanolu (10 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 2,5 h. Přidá se 2M roztok hydroxidu amonného (10 ml) při teplotě 50 °C, směs se ochladí a fáze se oddělí. Organická fáze se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetát/triethylamin (100:8) jako elučního činidla s obdržením 170 mg (výtěžek 50 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 202 až 204 °C.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní • · • 0 0 0 0 · 0 * • · · 0 0·0 » 0 0 * * » 0 ·

- 92 • 0 0 0 · 0 0 • »000 0 00 0 « ♦ · » 00 00 0 • · 0 0 0 0 0 ·· 0«» 0· 00 intenzita) 466 (100 Μ*).

Příklad 17 (R) -N-[8-(4-Methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

K roztoku kyseliny 4-morfolinobenzoové [0,89 g, 4,3 mmol, popsané v J. Degutis, L. Rasteikiene, A. Degutiene,

Zh. Org. Khim.,14. 2060-2064 (1978)] v bezvodém N,N-dimethylformamidu (30 ml) se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (0,73 g, 4,3 mmol) a reakční směs se zahřeje na 75 °C. Po skončení vyvíjení oxidu uhličitého (po 30 min) se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se roztok (R) -2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaf talenu (1,0 g, 4,1 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 24 h a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Čištění na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (95:5:0,5) jako elučního činidla poskytuje 1,5 g (výtěžek 85 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 230 až 231 °C.

[a] -49° (c 1,0, chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 434 (10, M*).

Farmakologie

Způsoby zkoušení (i) Funkční zkouška receptorů h5-HT

1B • 9 9 9 • * · * • Φ Φ · • · 9 9 • « · Φ • * 9 9

Pro vyhodnocení antagonistických vlastností pro receptory 5-ΗΤ_χβ lze použít standardní zkoušku založenou na stimulaci uvolňování [³H]-5-HT z okcipitální kůry morčat v elektrickém poli.

Způsoby provedení a materiál

Složení pufru (mM)

Hydrogenuhličitan sodný (25), monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (1,2), chlorid sodný (117), chlorid draselný (6), heptahydrát síranu hořečnatého (1,2), chlorid vápenatý (1,3), dvoj sodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové (0,03). Pufr se alespoň 30 min před použitím sytí inertním plynem. pH pufru je při teplotě místnosti 7,2, avšak při teplotě 37 °C stoupá zhruba na 7,4.

Příprava řezů okcipitální kůry

Morčata (200 až 250 g) se dekapitují a vyjmou se celé mozky. Oddělí se okcipitální kůra a nařeže na řezy 0,4 x 4 mm pomocí zařízení Mcllwain. Bílá část tkáně se před řezáním pečlivě oddělí pinzetou. Řezy se inkubují v 5 ml pufru za přítomnosti pargylinchloridu o koncentraci 5 mM. Po inkubaci s 0,1 mM roztokem [³H]-5-HT po dalších 30 min se řezy přenesou do zkumavky a promyjí třikrát stejným objemem pufru. Řezy se přenesou do superfuzních komůrek plastickou pipetou a promývají po dobu 40 min pufrem za přítomnosti inhibitoru vychytávání citalopramu (2,5 μΜ) při průtoku 0,5 ml/min.

Elektrická stimulace uvolňování 5-HT « toto to • I» toto·· to· toto ··« · ·· ·« * · · · · to to • · « «· · « · · ·· to····» to· * ···· • to ··· to· ··

Superfuzní pufr se sbírá po frakcích 2 ml. Řezy se stimulují elektricky sledem pulsů o frekvenci 3 Hz, trvání 2 ms a proud 30 mA po dobu 3 min při 4. a 13. frakci. Testované léky se přidávají od 8. frakce do konce pokusu.

Výsledky

První stimulace elektrickým proudem (nebo draselnými ionty) vedla ke standardnímu množství uvolněného [³H] 5-HT (Sx) . Mezi první a druhou stimulací se přidá k médiu antagonista h5-HT k médiu, což vede k dávkově závislému vzrůstu uvolňování (S2) během druhé stimulace. Poměr S2/Sx je procento uvolněného [³H] 5-HT při druhé stimulaci (S2) dělený hodnotou pro první stimulaci (S ) a použije se pro stanovení účinků léku na uvolňování transmiteru. Viz obr. 1.

(ii) Obrat 5-HT in vivo - kombinace antagonisty h5-HT_xs s antagonistou 5-HT_xa

Způsob provedení

Sloučenina A je vysoce účinným selektivním antagonistou receptorů h5-HT_xs a sloučenina B je vysoce účinným selektivním antagonistou receptorů 5-HT_xa. Tato studie zjišťuje vliv kombinace sloučeniny A v různých dávkách (2,8 a 40 /xmol/kg s.c.) se sloučeninou B v pevné dávce (1 gmol/kg s.c.) na poměr koncentrace kyseliny 5-hydroxyindoloctové (5-ΗΙΑΑ)/5-HT ve čtyřech různých oblastech mozku (hypotalamus, hippokampus, striatum a frontální kůra). Změny v poměru kyseliny 5-hydroxyindoloctové (5-HIAA) k 5-HT se uvažují jako indikace změny obratu 5-HT.

Skupiny po 5 morčatech (HARLAND Winkelmann, Německo) • to t

to* toto* · to to · • · to to · • · ♦ fr to « • · to « » • ·· · • ·· · • · · fr to • · to fr « · toto o hmotnosti 350 až 400 g dostávají podkožně sloučeninu A (2 h) a sloučeninu Β (1 h) před usmrcením zvířat. Zkoumané oblasti mozku se rychle oddělí, zmrazí na suchém ledu a ukládají při -70 °C do provedení rozboru. 5-HT a jeho metabolit 5-HIAA se extrahují ze zvážené mozkové tkáně v 10 objemech (hmotnost/objem) 0,1 M roztoku kyseliny chloristé s bisulfitem sodným 5,0 mM, EDTA 1,0 mM a isoprenalinem 2 ptM jako vnitřním standardem. Po centrifugaci (14 000 g po dobu 10 min při +4 °C) se supernatant (50 μΐ) nanáší přímo na kolonu Supercosil LC-18-DB (3 mm) připojenou k detektoru (ESA CoulochemlI) nastavenému na 0,05/0,35 V. Mobilní fází je 0,1 M fosfátový pufr (pH 2,5): methanol - 10:90 (objemové podíly) obsahující oktylsulfat v koncentraci lmM.

Výsledky

Účinek sloučeniny A v kombinaci se sloučeninou B ve srovnání se samotnou sloučeninou A ukazuje synergický vzrůst obratu 5-HT (obr. 2).

Sloučenina A: (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Sloučenina B: monohydrát (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8 -fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamid-(2R, 3R)-tartaratu · 9 99 9

9 9 9 • 9 9 9 9 9

9 9 9 * * 9 9 9 » 9 · «

9 9

9 9

9 9

9 9

Claims (22)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Kombinace první složky (a), která je selektivním antagonistou 5-ΗΤ_χΑ obecného vzorce I ve kterém

   R_x je n-propylová skupina nebo cyklobutylová skupina,

   R₂ je isopropylová skupina, terc.butylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina,

   R je atom vodíku a

   3 ^J

   R₄ je atom vodíku nebo methylová skupina, která je ve formě (R)-enantiomeru, s druhou složkou (b), která je selektivním antagonistou nebo parciálním agonistou h5-HT_xB obecného vzorce II,

   - 97 - - v *> · · * · · < · · • · · · · «· · • «to··· · · · < ·* to • ·♦» to · « · <

   • ♦♦ · • · · • ·· · toi • to ve kterém (II) je skupina CH₂, atom kyslíku, je skupina CONH, NHCO, je atom vodíku, C_i-C_g alkylová skupina, C₃-C_e cykloalkylová skupina, je atom vodíku, C_x-C_g alkylová skupina, C_i-C_e alkoxyskupina, atom halogenu, je

   N 0 -C(O)-N\_Q —N

   O-CF, -C(0)NR₄R_s

   R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo C -C

   5 X -4 alkylová skupina, • 9 * · «9 » · » 9

   9 9 4 ♦ 9

   9 9 9· ve formě racemátů, R-enantiomeru nebo S-enantiomeru, a tyto složky (a) a <b) jsou ve formě volných bází, solvátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
2. 2. Kombinace podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m, že první složkou (a) je sloučenina zvolená ze seznamu (R) -3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-methylkarbamoyi-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (R) -8-Fluor-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (R) -5-Karbamoyi-3-(N-terc.butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (R) -5-Karbamoyi-3-(N-cyklobutylamino-N-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R) -5-Karbamoyi-3- (N-cyklobutyl-N-isopropylamino) -8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (R) -5-Karbamoyi-3- (N-cyklobutyl-N-n-propylamino) -8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (R) -5-Karbamoyl-3- (N-cyklohexyl-N-n-propylamino) -8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (R) -5-Karbamoyi-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran ·· φφ φφ «φφφ φ • φ φ φ φ φφφ φ φ φ * φ φ φ φφφφ φφ φφ • φφφ φ φ φ φ · • φ φ 9 • 9 9 φ φφφ φ φ φ

   9 φφφφ

   Φ Φ Φ Φ a tato sloučenina může být ve formě volných bází, solvátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
3. 3. Kombinace podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že první složka (a) je (R)-5-karbamoyl-3- (Ν,Ν-dicyklobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran ve formě volné báze solvátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
4. 4. Kombinace podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že druhou složkou (b) je sloučenina obecného vzorce II, ve kterém X je skupina

   CH .
5. 5. Kombinace podle nároku 4, vyznačuj ící se t í m, že druhou složkou (b) je sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Y je skupina NHCO.
6. 6. Kombinace podle nároku 5, vyznačuj ící se t í m, že druhou složkou (b) je sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R₃ je morfolinová skupina.
7. 7. Kombinace podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že druhou složkou (b) je sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R_x je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina a R₂ je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina nebo atom bromu.
8. 8. Kombinace podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že druhou složkou (b) je sloučenina zvolená ze seznamu

   I

   - 100 • · 0 · • «» 0

   0 0 0 > 000 • 0 0000 00 ♦♦ 0000 00 00 • · · · ♦ 0 0 • · 000 0 0 0 0 • · 000 00 0 • · 0 0 0 0 0 •0 000 00 00 (R) -Ν-[8-(Piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R) -N-[8-(4-Ethylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R) -N-[8-(4-Methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2- naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R) -N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R) -N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R) -N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-1 e t rahydro-2 -naf tyl]-4-morfolinokarbonylbenz amid, (R) -N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-1 et rahydro - 2 - naf tyl ] -4-morfol inokarbony lbenz amid, (R) -N-[5-Brom-8-(4-piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R) -N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro - 2 - naf tyl ] - 4 - tri f luormethy lbenz amid, (R) -N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, ·· • 9

   - 101 ···♦ ··

   N- (4-Morfolinofenyl) -8- (4-methylpiperazinyl) -5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid, (R) -N- (4-Morfolinofenyl) -8- (4-methylpiperazinyl) -5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid, (S) -N- (4-Morfolinofenyl) -8- (4-methylpiperazinyl) -5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid, (R) -N- (Morfolinokarbonylfenyl) -8- (4-methylpiperazin-l-yl) 5-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid, (S) -N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl] -morfolinobenzamid, (S) -N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(4-piperidon-l-yl)benzamid, (S) -N- [8-Methyl-5- (4-methylpiperazin-l-yl) -3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl] -4- (dimethylaminokarbonyl)benzamid,

   N- [4- (4-Morfolinyl) fenyl] -8-methoxy-5- (4-methylpiperazin-1-yl) -3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxamid, kde tyto sloučeniny mohou být ve formě volných bází, hydrátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
9. 9. Kombinace podle nároku 8, vyznačuj ící se t i m, že druhou složkou (b) je sloučenina zvolená ze skupiny (R) -N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R) -N- [5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-morfolinobanzamid a (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin·· »* • · · ¹ ··

   - 102 ·*·· *· • · • · · • · · ·· • ·· * ···* • ·· * • · · * <· ♦♦

   -1-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid.
10. 10. Kombinace podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že složkou (a) je sloučenina (R)-5-karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran a složkou (b) je sloučenina (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid a tyto sloučeniny (a) a (b) jsou ve formě volných bází, solvátů nebo farmaceuticky přijatelných solí.
11. 11. Použití kombinace podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 pro přípravu léku pro léčení afektivních poruch.
12. 12. Použití podle nároku 11 pro přípravu léku pro léčení deprese.
13. 13. Způsob léčení afektivních poruch vyznačující se tím, že se pacientovi, který jimi trpí podává kombinace definovaná v kterémkoliv z nároků 1 až 10.
14. 14. Způsob léčení deprese vyznačuj ící se t í m, že se pacientovi, který jí trpí, podává kombinace definovaná v kterémkoliv z nároků 1 až 10.
15. 15. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že účinné složky jsou kombinací definovanou v kterémkoliv z nároků 1 až 10, případně ve spojení s adjuvanty, zřeďovacími látkami, pomocnými látkami a/nebo inertními nosiči.
16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že se první složka (a) • 4

    103 • · »♦ • · 9 9 • · « 9 444

    9 4

    4944 49 •4 · 4· · • 9 • ··»

    4 4 9 ·

    9 9 4 4

    9 4 4 4

    4 4 9 4

    44 44 podává současně s druhou složkou (b).
17. 17. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 15 až 16 pro použití při léčení afektivních poruch.
18. 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17 pro použití při léčení deprese.
19. 19. Způsob přípravy kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že se selektivní antagonista 5-ΗΤ_χΑ definovaný v kterémkoliv z nároků 1 až 3 nebo 10 zahrnuje do stejného farmaceutického prostředku jako selektivní antagonista nebo parciální agonista 5-ΗΤ_χΒ, který se definuje v kterémkoliv z nároků 1 nebo 4 až 10.
20. 20. Způsob přípravy kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že se selektivní antagonista 5-ΗΤ_χΑ, který se definuje v kterémkoliv z nároků 1 až 3 nebo 10 zahrnuje do jednoho farmaceutického prostředku a selektivní antagonista nebo parciální agonista 5-ΗΤ_χΒ, který se definuje v kterémkoliv z nároků 1 nebo 4 až 10 je v odděleném farmaceutickém prostředku.
21. 21. Souprava, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci první složky (a), která je selektivním antagonistou 5-HT , který se definuje v kterémkoliv z nároků 1 až 3 nebo 10 a druhé složky (b), která je selektivním antagonistou 5-ΗΤ_χΒ nebo parciálním agonistou, jak se definuje v kterémkoliv z nároků 1 nebo 4 až 10, případně s návody pro použití.
22. 22. Způsob zlepšení nástupu terapeutického působení, vyznačující se tím, že se současně podává

    - 104 • to · to • · to · · · • · · · · • ··· · · · • · · · ···· «to ·· • to · ·· ♦ • toto·· ··· · to · · • · · · · · to to · · · ·· · ·« ·· první složka (a), která je selektivním antagonistou 5-ΗΤ_χΑ, který se definuje v kterémkoliv z nároků l až 3 nebo 10 a druhá složka (b), která je selektivním antagonistou nebo parciálním agonistou 5-HT_xs, který se definuje v kterémkoliv z nároků 1 nebo 4 až 10.