CZ2000948A3 - Substituované chromanové deriváty - Google Patents
Substituované chromanové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000948A3 CZ2000948A3 CZ2000948A CZ2000948A CZ2000948A3 CZ 2000948 A3 CZ2000948 A3 CZ 2000948A3 CZ 2000948 A CZ2000948 A CZ 2000948A CZ 2000948 A CZ2000948 A CZ 2000948A CZ 2000948 A3 CZ2000948 A3 CZ 2000948A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- alkyl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 297
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 296
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 203
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 126
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 106
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 90
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 84
- -1 atom halogen Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 13
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 66
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000000520 N-substituted aminocarbonyl group Chemical group [*]NC(=O)* 0.000 claims description 45
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 5
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 5
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GGWPSJWVARDUIR-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1=2CC(C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)COC=2C(OC)=CC=C1N1CCN(C)CC1 GGWPSJWVARDUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 241000347391 Umbrina cirrosa Species 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001331 thermoregulatory effect Effects 0.000 claims 4
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 claims 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical class OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims 2
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 claims 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 101100134927 Gallus gallus COR8 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 270
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 164
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 161
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 159
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 95
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 27
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 21
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 12
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 9
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 6
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 3
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100516572 Caenorhabditis elegans nhr-8 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N chlorodiphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)C1=CC=CC=C1 XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- MNOLQGBZSDRLRA-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C(N)=O)C2=C1CC[C@@H](N)O2 MNOLQGBZSDRLRA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTRIMJTZOOLIFZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)(Br)C(N)=O WTRIMJTZOOLIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPFRXRWSLBQFJT-FQEVSTJZSA-N 4-n,4-n-dimethyl-1-n-[(3s)-8-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]benzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1C(=O)N[C@H]1CC2=C(N3CCN(C)CC3)C=CC(C)=C2OC1 NPFRXRWSLBQFJT-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- VEHHVMFHZBDQRJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-8-methoxy-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1OC=2C(OC)=CC=C(N)C=2CC1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 VEHHVMFHZBDQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- XKDOQSPOGDWXNH-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)COC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2OC XKDOQSPOGDWXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWEQXKXHFHAUFC-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-5-nitro-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1OC=2C(OC)=CC=C([N+]([O-])=O)C=2CC1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 XWEQXKXHFHAUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007345 electrophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- QQIZNKWSECPKAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2CC(C(=O)OCC)COC2=C1OC QQIZNKWSECPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- OZDOYTGBSDXCQJ-QFIPXVFZSA-N (3s)-3-[(4-benzoylbenzoyl)amino]-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C(N)=O)C2=C1C[C@H](NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C(=O)C=1C=CC=CC=1)CO2 OZDOYTGBSDXCQJ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- UGPMTUHBQRLDFC-JTQLQIEISA-N (3s)-3-amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C(N)=O)C2=C1C[C@H](N)CO2 UGPMTUHBQRLDFC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- UOQAWYWWQDAXFL-KIYNQFGBSA-N (3s)-8-methyl-5-(2-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound CC1CNCCN1C1=CC=C(C)C2=C1C[C@H](N)CO2 UOQAWYWWQDAXFL-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 1
- ZRKYHARWWVWLKP-LBPRGKRZSA-N (3s)-8-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C)C2=C1C[C@H](N)CO2 ZRKYHARWWVWLKP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- DXLQEJHUQKKSRB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-pyridin-2-yl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=N1 DXLQEJHUQKKSRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)CC(O)=O XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WRANTHLMINRHTR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(N)CCC2=C1 WRANTHLMINRHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHIJETBHEKJGOK-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylcarbamoyl)benzoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LHIJETBHEKJGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 4-benzoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- SHRBOJTYDHFWNV-IBGZPJMESA-N 4-methyl-n-[(3s)-8-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C)C2=C1C[C@H](NC(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)CO2 SHRBOJTYDHFWNV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002348 5-ht neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical class C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPTPXTXMRFDTTI-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)c1ccc(I)c2OC(CCc12)N(Cc1ccccc1)Cc1ccccc1 Chemical compound CN1CCN(CC1)c1ccc(I)c2OC(CCc12)N(Cc1ccccc1)Cc1ccccc1 ZPTPXTXMRFDTTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 1
- 229910010199 LiAl Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SNIXRMIHFOIVBB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxyl-tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCNO)=CNC2=C1 SNIXRMIHFOIVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETVKUZKGGXYCM-FJXQXJEOSA-N N[C@@H]1COC2=C(C1)C(=CC=C2)OC.Cl Chemical compound N[C@@H]1COC2=C(C1)C(=CC=C2)OC.Cl IETVKUZKGGXYCM-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 101100321769 Takifugu rubripes htr1d gene Proteins 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- FZSPJBYOKQPKCD-VIFPVBQESA-N [1-(4-chlorophenyl)-2-methylpropan-2-yl] (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 FZSPJBYOKQPKCD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 229960003225 alaproclate Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N benzyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N diphenyl(propyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CCC)C1=CC=CC=C1 AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- BGEXBXDZLXKFCR-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(OC)C2=C1CC(C(=O)OCC)CO2 BGEXBXDZLXKFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- INHDSJSGMCZSHA-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl)formamide Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1N(C=O)C1C(C(C)C)CCC(C)C1 INHDSJSGMCZSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLWJKVNMRMHPCC-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CC1=CC=CC=C1 VLWJKVNMRMHPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- HEZHYQDYRPUXNJ-UHFFFAOYSA-L potassium dithionite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])=O HEZHYQDYRPUXNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQTUXRKNJYPMCG-CYBMUJFWSA-N robalzotan Chemical compound C1CCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)C(=O)N)C1CCC1 MQTUXRKNJYPMCG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 description 1
- 108010053303 serotonin 1F receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká nových derivátů 3,4-dihydro-2H-lbenzopyranu
obecného vzorce I, ve kterémXje atom dusíku
nebo skupinaCJ, Yje skupinaNR2CH2, CH2NR2, NR2CO
nebo NR2SQ2, kde R2 je atomvodíku nebo CrCg alkylová
skupina, R! je atomvodíku, C|-Q alkylová skupina nebo C3-
Cg cykloalkylová skupina, R3 je Ci-Q alkylová skupina, C3-Cg
cykloalkylová skupina nebo (CH2)n-arylová skupina, kde
arylovou skupinouje fenylová skupina nebo heteroaromatický
j kruh obsahujícíjeden či dva atomy zvolené z atomů dusíku,
kyslíku a súy, nje 0-4, Ryje CrCg alkylová skupina, C3-Cg
1 cykloalkylová skupina, skupina OCF3, OCHF2, OCH2F, atom
halogenu, skupina CONRgR7, kyanoskupina, skupina CF3,
hydroxylová skupina, CrCg alkoxyskupina, skupinaNRgR7,
SO}CH3, SQ3CF3, SO2NR6R7, nesubstituovaný či
substituovaný heterocykJický či heteroaromatický kruh
obsahujícíjeden až dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku a
kyslíku, kde substituentyjsou Q-Cg alkylová skupina nebo
skupina CORgjako (R)-enantiomery, (S)-enantiomery nebo
racemáty ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelných
solí či solvátů; způsobujejich přípravy, farmaceutických
prostředků, obsahujících tyto terapeuticky účinné sloučeniny a
použití těchto sloučenin při léčbě poruch CNS či poruch
zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.
Description
Substituované cnromanové deriváty
Oblast techniky
Tento vynález se týká derivátů 3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu substituovaného piperidinylovou nebo piperazinylovou skupinou, jejich (R)-enantiomerů, (S)-enantiomerů nebo racemát ů ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelných solí, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků obsahujících tyto terapeuticky účinné sloučeniny a použití těchto účinných sloučenin v terapii.
Předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí sloučenin pro terapeutické využití, zejména sloučenin vykazujících selektivní účinek na podskupinu 5-hydroxytryptaminových receptorů označovaných jako h5-HTiB-receptory (dříve nazývané 5-HTid -receptory) u savců včetně člověka.
Předmětem tohoto vynálezu Je též poskytnutí sloučenin majících terapeutický účinek po perorálním podání.
Pogav^,dpí..j3t.av, kgshhifty
Ukazuje se, že různé poruchy nervového systému, jako jsou deprese, úzkost atd., zahrnují poruchy neurotransmiterů noradrenalinu (NA) a 5-hydroxytryptaminu (5-HT), který je též znám jako serotonin. Uvažuje se, že nejčastěji používané léky při léčení deprese působí zlepšením neurotransmise jednoho z těchto fyziologických agonistů nebo obou. Ukazuje se, že zvýšení neurotransmise 5-HT primárně ovlivňuje pokles nálady a úzkost, zatímco zvýšení neurotransmise noradrenalinu ovlivňuje retardakční symptomy, které se objevují u pacientů s depresí. Tento vynález se týká látek majících účinek na
neurotransmisi S-HT.
Uvažuje se, že aktivita serotoninu či 5-HT má význam při řadě typů psychiatrických poruch. Např. lze uvažovat,· že zvýšená aktivita 5-HT je spojená s úzkostí, zatímco snížení uvolňování 5-HT souvisí s depresi. Navíc se serotonin účastní v takových rozdílných stavech, jako jsou poruchy přijímání potravy, poruchy zažívacího traktu, poruchy kardiovaskulární regulace a sexuální poruchy.
Receptory 5-HT
Různé účinky 5-HT se mohou týkat skutečnosti, že serotonergní neurony stimulují sekreci několika hormonů, , např. kortizolu, prolaktinu, 0-endorfinu, vasopresinu a dalších. Sekrece každého z těchto hormonů se reguluje na specifickém základě různými podtypy receptorů 5-HT (serotoninu) . Na základě způsobů molekulární biologie byly tyto receptory klasifikovány jako 5-HTi, S-HT?, 5-HTg, 5-HT<, 5-HTsi 5-HTs a 5-HT? a receptor 5-HTi se dále dělí na podtypy 5-HTia, 5-HTib, 5-HTid> 5-HTie a 5-HTj.f. Každý podtyp receptoru se účastní jiné funkce serotoninu a má jiné vlastnosti.
Regulace přenosu 5-HT
Uvolňování 5-HT se reguluje zpětnou vazbou dvěma různými podtypy receptorů 5-HT. Inhibiční autoreceptory 5-HTix se nacházejí na buněčných částicích v jádrech raphé, které při stimulaci 5-HT snižují šíření impulzu v neuronech 5-HT a tím snižují množství 5-HT uvolněného při nervových zakončeních. Další podtyp inhibičních receptorů 5-HT se nachází na nervových zakončeních 5-HT. Jsou to receptory hS-HTiB (u hlodavců reΛ
ÍI £ l
- 3 ·· ·· » · · · * • · · · • ··· · · eeptory ro-HTiβ)/ které regulují synaptickou koncentraci 5-HT řízením uvolňovaného množství 5-HT. Antagonista těchto terminálnich receptorů tedy zvyšuje množství 5-HT uvolňované nervovými impulzy, jak se zjišťuje v experimentech in vitro i in vivo.
V souladu s tím bude použití antagonisty terminálního autoreceptoru hS-HTiB zvyšovat synaptickou koncentraci 5-HT a posilovat přenos v systému 5-HT._ Tím bude poskytovat antidepresivní účinek a použitelnost této látky jako léku při depresích.
Existují též další lokalizace receptorů subtypu h5-HTis.. Zjišťuje se, že.značný podíl· těchto postsynaptických receptorů je umístěný na nervových zakončeních dalších neuronálních systémů (tzv. heteroreceptory). Jelikož receptor h5-HTiB zprostředkovává inhibiční odpovědi, může antagonista tohoto podtypu receptoru též zvyšovat uvolňování jiných neurotranšmiterů než 5-HT.
Sloučeniny vykazující aktivitu hS-HTis se mohou podle dobře známých a uznávaných farmakologických zkoušek dělit na plné agonisty, parciální agonisty a antagonisty.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí sloučenin vykazujících selektivní účinek na receptory h5-HTiB, , přednostně antagonistické vlastnosti a dobrou biologickou dostupnost. Byly zkoumány účinky dalších receptorů volených např. ze skupiny receptorů 5-HTia, 5-ΗΪ2Α, Di , D2&, D3 , di a 0C2
V souladu s tím tento vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I
R1 (I) ve kterém
X je atom dusíku nebo skupina CH,
Y je skupina NR2CH2, CH2NB2, NR2CO, CONR2 nebo NR2SO2, kde Rz je atom vodíku 'nebo Ci-Ce alkylová skupina,
Ri .je atom vodíku, Ci-Ce alkylová skupina nebo Cg-C« cykloalkylová skupina,
Ba je Ci-Ce alkylová skupina, Cg-Ce cykloalkylová skupina nebo (CH2)n-arylová skupina, kde arylová skupina je fenylová skupina nebo heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry, které mohou být monosubstituované nebo disubstituované skupinami R4 a/nebo Re, kde R4 je atom vodíku, Ci-Ce alkylová skupina, Cg-C« cykloalkylová skupina,
atom halogenu, kyanoskupina, skupina CFg , hydroxylová skupina, Ci-C« alkoxyskupina, skupina NEsE?, OCFg , SO3CH3, SOgCFa, S02NS$R?, í enyl ová skupina, íenyl-(Ci-Cs alkylová) skupina, íenoxyskupina, Ci-C« alkylfenylová skupina, případně substituovaný heterocyklický či heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z případů atom dusíku, kyslíku či síry, skupina SO či SO2, kde se substituent (substituenty) zvolí z případů Ci-C$ alkylová skupina, C3-C5 cykloalkylová skupina a fenyl-(Cx-Ce alkylová) skupina nebo skupina COEgt kde Es je atom vodíku, Ci-Cs alkylová skupina nebo Cg-C« cykloalkylová skupina, B? je atom vodíku, Ci-C® alkylová skupina nebo Cg-Cs cykloalkylová skupina a Eg je Ci-C$ alkylová skupina, Cs-Cs cykloalkylová skupina, skupina CF3, NBsE? fenylová skupina nebo heterocyklický kruh obsahující jeden či dva atomy zvolené z případů atomy dusíku, kyslíku, síry, skupiny SO a SO2, kde B© je atom vodíku, hydroxylová skupina, skupina CFa,. skupina OCF3 , atom halogenu,
Ci-Cs alkylová skupina nebo C1-C5 alkoxyskupina, n je0-4,
Eg je Ci-Cs alkylová skupina, Cg-C© cykloalkylová skupina, skupina 0CF3, OCHF2, OCH2F, atom halogenu, skupina C0NE©E7, kyanoskupina, skupina CFs, hydroxylová skupina, C1-C5 alkoxyskupina, skupina NEsEz, S0sCH3, SO3CF3, SOgNBeE?, nesubstituovaný či substituovaný heterocyklický či heteroaromatický kruh obsahující jeden Či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku a kyslíku, kde substituent (substituenty) je (jsou) C1-C5 alkylová skupina nebo skupina COBg, kde Ks, K? aBs se definují výěe,
její (R)-enantiomer, (S)-enantiomer nebo racemickou směs ve •formě* volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli či solvátů, vykazující vysoký selektivní účinek na receptory h5-HTiB a mající též dostatečnou biologickou dostupnost po perorálním podání.
V této souvislosti může být Cj-Ce alkylová skupina přímá nebo rozvětvená. Ci-Ce alkylová skupina může být methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina, terc.butylová skupina, n-pentylová skupina, isopentylová skupina, sek.pentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina nebo isohexylová skupina.
V této souvislosti může být Ci~C$ alkoxyskupina přímá nebo rozvětvená. Ci-Cg alkoxyskupina může být methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.butoxyskupina, terč.butoxyskupina, n-pentyloxyskupína, isopentyloxyskupina, terc.pentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, n-hexyloxyskupina nebo isohexyloxyskupina.
V této souvislosti může být Cg-Cs cykloalkylovou skupinou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, přednostně cyklohexy1ová skupí na.
V této souvislosti může být halogenem fluor, chlor, brom nebo jod.
V této souvislosti je heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku či
síry, přednostně pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický kruh a může- představovat......furylovou skupinu,.....imidazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu nebo thienylovou skupinu. Tento heteroaromatický kruh může být substituovaný či nesubstituovaný.
V této souvislosti může heterocyklický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z případů atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo skupina SOz případně obsahovat karborylovou skupinu a je přednostně'pětičlenným, šestičlenným nebo sedmičlenným heterocyklickým kruhem a může tvořit imidazolidinylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, moríolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperidonylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, tetrahydropyranýlovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu, přednostně piperidinoskupinu, i-piperazinylovou skupinu,' morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, a 4-piperidon-1-ylovou skupinu.
Preferované ztělesnění tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterých Y je skupina NHCO nebo CONH, tj. amidů. Z těchto sloučenin se preferují sloučeniny, ve kterých Rs je Ci-Cs alkylová skupina, Ci-Ce alkoxyskupina, skupina OCHF2 nebo OCH2F a & je nesubstituovaná fenylová skupina nebo mono- Či disubstituovaná fenylová skupina, zejména ortho-, meta- nebo parasubstituovaná fenylová skupina a zvláště těch sloučenin, ve kterých'R4 je fenylová skupina, fenyl-(Ci-Ce alkylová skupina, cyklohexylová skupina, piperidinová skupina, l-piperazinylová skupina, .»*·
- .8 ··.
morfeiinová skupina, skupina CF3, 4-piperidon-l-ylová skupina, -n-butoxyskupina..nebo skupinaJZORa, kdeJRe je fenylová skupina, cyklohexylová skupina, 4-piperidon-l-ylová skupina, 1-piperazinylová skupina, morfolinová skupina, skupina CFa, piperidinová skupina nebo skupina NR$R? .
Následují příklady kombinací substituentů
X je atom dusíku, Y je skupina CONR2 , Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Ra je CH2-fenylová skupina, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová-skupina,
X je skupina CH, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Ra je fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo íenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCH3 ,
X je skupina CH, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Ra je CH2-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina’nebo propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Ra je (CH2 )2-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku; Rs je skupina OCHa ,
X je skupina CH, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina.
- 9 ·· ··
Rz je atom vodíku, R3 je CHz-fenylová skupina, Rs je skupina OCH3 ,
X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Rj. je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
Rz je atom vodíku, R3 je (CHz)2-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
Rz je atom vodíku, R3 je fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCH3,
X je skupina CH, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
Rz je atom vodíku, R3 je (CHz )2-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rs je CHz -fenylová skupina, R< je fenylová skupina, fenylmethylová.skupina nebo fenylethylová skupina,
Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCHa,
X je atom dusíku, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
Rz je atom vodíku, R3 je fenylová skupina, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je skupina CONRz, Hí je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
>· ««toto ·· ·· ··· ···· • ···· · · · · • · ······ • · · · · · · ·· ··· ·· ··
B2 je atom vodíku, Re je (CHz )2-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rb je atom vodíku, R9 je skupina OCH3,
X je skupina CH, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, R3 je íenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rb je atom vodíku, R9 je skupina OCHe,
X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Re je fenylová skupina, R4 je skupina CORe, Re je cyklohexylová skupina, R9 je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, *
X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Re je CHz-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rb je atom vodíku, Rs je skupina OCHe,
X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, R3 je CHz-fenylová skupina, R9 je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH,' Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku,
Τ' .
methylová 'skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Re je (CH?)z-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina,' Rb je atom vodíku, R9 je skupina OCHe,
X je atom dusíku, Y je skupina CONRe, Rj je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Re je fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rb je atom vodíku, R9 je skupina OCHe, s
99 99 » 9 9 «
9 <
9999 99
9999 99 • 99 9
9909 ·
9 0 9 0
0 9 9
999 99
X je skupina CH, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, R3 je fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Re je atom vodíku, Rs je skupina OCHg,
X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Rg je CHz-fenylová skupina, R4 je moríolinová skupina, Re je atom vodíku, Rs je skupina OCHg,
X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Rg je (0¾ )z-fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Re je atom vodíku, R9 je skupina OCHg,
X je atom dusíku, Y je skupina C0NR2, Ři je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rg je atom vodíku, Rg je (C% )z -fenylová skupina, R9 je skupina OCHg ,
X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je moríolinová skupina, Re je atom vodíku, Rs je skupina OCHg,
X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Rg je CH2 -fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Re je atom vodíku, Rs je skupina OCHg ,
X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová • to
9 9 · • 9 · • ·· • 1 »··· *· ·· ···· • · · • · · · · • · * • · · »· ··♦ • · ·· • 9 · · • · · « * · · 9
9 9 9
99 methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, skupina R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová, skupina, Rb je atom vodíku, R? je skupina OCHg,
X je skupina CH, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, R3 je fenylová skupina, R9 je skupina OCHg ,
X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCH3,
X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, Ra je skupina OCHg,
X je atom dusíku, Y je skupina COMR2, Rt je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Sz. je atom vodíku, Rg je CH2-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom.vodíku Rg je (Cřfe )2-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCHg,
X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Rt je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, >
&'**!?** • ·
9 9 9 9 · · 9 · · · · ·· 4 9 4 4 4 4 9 9 9 9
999 9 9 9 999 99 · • 4 44 44444
4444 44 44 444 44 44 piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Ra je CHz-fenylová skupina, Rs je skupina OCH3 ,
X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
Rz je atom vodíku, Rs je (CHz )2 -fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCH3 ,
X je atom dusíku, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
Rz je atom vodíku, R3 je (CHz )2-fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
Rz je atom vodíku, Rs je fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina,
Rs <je atom vodíku, Rs je skupina OCH3 ,
X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rs je (CH2 )z-fenylová skupina, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH, Y je skupina CONRz, Bi je atom vodíku,
• · · · ·
- 14 methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rg je C%-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCHg,
X je skupina CH, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
Rz je atom vodíku, Rg je· CHz-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCHg ,
X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je skupina CORb , Rb je morfolinová skupina, Rs je skupina OCHg,.
X je skupina CH, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
Rz je atom vodíku, Rg je (CHz )z-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCHg,
X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rg je (CH2)2-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, R$ je skupina OCHg,
X je skupina CH, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rg je CHz-fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, íenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCHg ,
X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, ''-‘Μι·'·:.
• ·
0 0 0 0 0 0 9 0 9 0' 0 • · · 0 0 0 9 9 0 00 · • 0000« 9 099 90 ·
O 9.0 « 0000 • 900 ·· OO 000 O· ··
B2 je atom vodíku, Ra je fenylová skupina, R4 je skupina CORg, Re je morfolinová skupina, R9 je skupina OCHa,
X je skupina CH, ¥ je skupina N&CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Ra je fenylová skupina, R9 je skupina OCHa,
X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, R3 je fenylová skupina, Rg je skupina OCH3,
X je skupina CH, Y je skupina CONR2 , Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Ra je fenylová skupina, Rg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, R3 je (CH2)2-fenylová skupina, R4 je . fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, R@ je atom vodíku, R9 je skupina OCHa,
X je atom dusíku, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Ra je atom vodíku, R3 je CH2-fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, S5 je atom vodíku, R9 je skupina OCHs,
X je skupina CH, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina.
• ·
Rz je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rb je atom vodíku, R9 je skupina OCHg,
X je skupina CH, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
Rz je atom vodíku, Rg je (CHz)2-fenylová skupina, Rs je skupina OCHg,
X je atom dusíku, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R<j je skupina CORg, Rg je cyklohexylová skupina, R9 je skupina OCHg,
X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Rg je'fenylová skupina, R9 je skupina OCHg,
X je skupina CH, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Rg je CHz-íenylová skupina, R4 je skupina CORg, Re je skupina NR$R? , Re R?, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R9 je skupina OCHg,
X je atom dusíku, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Rg je CH2-fenylová skupina, R9 je skupina OCHg,
X je skupina CH, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Rg je (CH2 )2-fenylová skupina, R9 je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, , ' i'· '7 - ' Á s \ .
• ·
- 17 X je skupina CH, Y je skupina CONB2» Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, B2 je atom vodíku, Ra je CHž-fenylová skupina, R-α je morfolinová skupina, E© je atom vodíku, Eg je skupina OCHa,
X je skupina CH, Y je skupina NRzCO, Si je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, E2 je atom vodíku, R3 je (CH2 )z-fenylová skupina, Rg je skupina OCH3,
X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, E3 je fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, B© je atom vodíku, Eg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH, Y je skupina NRzCO, Ei je atom vodíku, .methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, E2 je atom vodíku, E3 je fenylová skupina, E4 je piperidinová skupina, E© je atom vodíku, Eg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH, Y je skupina CONR2, Rx je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, R3 je CH2-fenylová skupina, Eg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je skupina NE2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Es je (CH2)2-fenylová skupina, Rg je skupina OCHs,
X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Si je atom vodíku,
♦ * methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,' & je atom vodíku, Rg je (CH2)z-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Re je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rg je CHg-fenylová skupina, R4 je morfolinoskupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCHg,
X je skupina CH, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina/
R2 je atom vodíku, Rg je C%-fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
Rz je atom vodíku, Rg je CH2-fenylová skupina, R4 je skupina CQRe , Rs je skupina NRgR?, R5R7, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rg je CHz-fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, R5 je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, • · • ·
R2 je atom vodíku, Rg je C%-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, R3 je CH2 -fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCH3,
X je skupina CH, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, R$ je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rg je fenylová Bkupina, R4 je morfolinová skupina, R© je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo 'Propylová skupina,
X je skupina CH, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rg je CH2-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, ·· toto » · · 4 ·· to··· i ·· » · · · ·
X je skupina CH, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Re je (CH2 )g-íenylová skupina, R4 je íenylová skupina, íenylmethylová skupina nebo fenylethy.lová skupina, R5 je atom vodíku, R9 je skupina OCHg,
X je skupina CH, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rg je CHz-fenylová skupina, R9 je skupina OCHg ,
X je atom dusíku, Y je skupina'NBžCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rg je C%-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, R9 je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je skupina NR2C0, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R9 je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH,.Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rg je CH2-fenylová skupina, R9 je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, R5 je atom vodíku, R9 je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
V’- 21 •β ·· 4 4 4444 44 44 '·· · 4 44 4 4 4.4 • · · 4 . 4 4 4 4 4 4 4 4
44444 4 444 44 4
X je skupina CH, Y je skupina NR2CO, Bi je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina -nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH, Y je skupina NRzCO, Bi je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, R3 je (CH2 )z-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je,skupina CONRz, Bi je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Rg je (CH2 )2-fenylová skupina, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Bi je atom vodíku, methylová skupina, ethylová' skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, B4. je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku,
-22 • 4 44 » 4 4 I
4444 • ·
4444 44 ·· 444 methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Ra je fenylová Bkupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, Rg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Ra je CHz-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, R9 je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je skupina CONRí ', Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Ra je (CH2 )z-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Ra je CH2-fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rg je skupina OCHa,
X je atom dusíku, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Ra je fenylová skupina, R4 je skupina CORe, Rb je morfolinová skupina, Rg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH, _Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Ra je (CH2 )2-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rg je methylová
- 23 «« ·· ···· • · • ··· ·· · €· ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ·* skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
Rz je atom vodíku, Rg je (CH2 )z -fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo.propylová skupina, R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCHg,
X je skupina CH, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo. propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je Bkupina CORg , Re je morfolinová skupina, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
- 24 to· ·· toto ·· ···· ·· ···· ··· to*··· ·· · · to · · to tototo to to tototo ·· · ··· toto to • ··· ····· ···· to· ·· ··· ·· toto
X je skupina CH, Y je skupina CONRz , Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, & je atom vodíku, Rg je (CHz )2-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, R3 je (CH2 )z-fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo íenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH,. Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rg je CH2-fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo íenylethylová skupina,
Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Rg je CHz -fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
Xje skupina CH, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
- 25 φφφφ φφφ φφφφ φφφ φ · φφφ φ φ φ * φ φφφφφ · φφφ φφ '·
Φ φ · φ · φ ν φ φ φ · φφφφ. φφ φφ φφφ φφ φφ
Ε2 je atom vodíku, Ra je (CH2 )z -fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, R© je atom vodíku, Rg je skupina OCHa,
X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Ra je (CHz )z -fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, R© je atom vodíku, Rg je skupina OCHa,
X je skupina CH, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Ra je (CH2 )2“fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, R© je atom vodíku, Rg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je atom dusíku, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
R2 je atom vodíku, Ra je CHz-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, R© je atom vodíku, Rg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH, Y je skupina C0NR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, , Rz je atom vodíku, Ra je (CHz )2-fenylová skupina, Rg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,
X je skupina CH, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová -skupina,
Rz je atom vodíku, R3 je CH2-fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina,
R© je atom vodíku, Rg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina.
9 9 9 • 9 • ·
Preferovanými sloučeninami jsou:
(S)-N-[8-methy1-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(dimethylaminokarbonyl)benzamid a
N-(4-morfolinofenyl)-8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-karboxami d.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou racemické směsi nebo (R)- či (S)-enantiomery ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli či solvátu. Preferují se sloučeniny ve formě (S)-enantiomeru.
Lze použít organické i anorganické kyseliny pro vytvoření netoxických farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí sloučenin podle tohoto vynálezu. Pro ilustraci lze uvést kyselinu sírovou, dusičnou, fosforečnou, Stavelovou, chlorovodíkovou, mravenčí, bromovodíkovou, citrónovou, octovou, mléčnou, vinnou, dibenzoylvinnou, diacetylvinnou, palmovou, ethandisulfonovou, sulfamovou, jantarovou, propionovou, glykolovou,' jablečnou, glukonovou, pyrohroznovou, fenyloctovou, 4-aminobenzoovou, anthranílovou, salicylovou, 4-aminosalicylovou, 4-hydroxybenzoovou, 3,4-dihydroxybenzoovou, 3,5-dihydroxybenzoovou, 3-hydroxy-2-naftoovou, nikotinovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, hydroxy ethansulíonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou, sulfanilovou, naftalensulfonovou, askorbovou, cyklohexylsulfamovou, fumarovou, maleinovou, benzoovou. Tyto soli se snadno připraví způsoby známými v oboru.
Preferovanými solváty sloučenin podle tohoto vynálezu jsou hydráty.
Farmaceutické prostředky
Ve svém druhém aspektu tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující jako aktivní složku terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, enantiomeru či racemátu, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli či solvátu, případně spolu se zřeďovacími prostředky, pomocnými látkami nebo inertními nosiči.
Podle toho vynálezu se sloučeniny popisované v tomto vynálezu normálně podávají perorálně, rektálně nebo injekčně, jako farmaceutické prostředky obsahujících účinnou složku ve formě volné báze nebo farmaceuticky Přijatelné netoxické adiční soli, např. ve formě hydrochleridu, hydrobromidu, laktatu, aeetatu, fosfátu, sulfátu, sulíamatu, citrátu, tartratu, oxalatu a podobně ve farmaceuticky přijatelné dávkové formě. Tato dávková forma může být tuhým, pol©tuhým čí kapalným přípravkem. Obvykle bude účinná látka tvořit mezi 0,1 a 99 hmotnostními & přípravku, konkrétněji mezi 0,5 a 20 hmotnostními * u přípravků zamýšlených pro injekční podávání a mezi 0,2 a 50 hmotnostními * u přípravků zamýšlených pro perorální podávání.
. Pro přípravu farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě dávkových forem pro perorálňí podávání se může zvolená sloučenina smísit s tuhou pomocnou látkou, např. s laktosou, sacharosou, serbitelem, mannítolem, Škroby, jako Je bramborový- škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, s eelulošOvýmí deriváty, s pojivém, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon a mazivem, jako je stearat hořečnatý, stearat vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafin a podobně a poté se může lisovat do tablet.
Pokud se požadují potahované tablety, mohou še jádra ',iV
-v· . i*
- 28 • · · · · · • ··· * · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ♦·· ·· ·· připravená podle popisu výše potahovat koncentrovaným cukerným roztokem, který může obsahovat např. arabskou klovatinu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a pod. Alternativně se může tableta potahovat polymerem známým tomu, kdo má zkušenost v oboru, rozpuštěným ve snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve Bměsi organických rozpouštědel.
K těmto potahovým látkám se mohou přidávat barviva pro snadné odlišení tablet s různými účinnými složkami nebo s různým množstvím účinné složky.
Pro přípravu měkkých želatinových tobolek se může přidávat aktivní látka smísená např. s rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové tobolky mohou obsahovat granule účinné látky s použitím buď výše uvedených pomocných látek pro tablety, např. 1aktosy, sacharosy, sorbitolu, mannitolu, škrobů (např. bramborového škrobu, kukuřičného škrobu či amylopektinu), derivátů celulosy či želatiny. Kapaliny či polotuhé lékové látky se mohou též plnit do tvrdých želatinových tobolek.
Dávkové jednotky pro rektální aplikaci mohou být roztoky či suspenze nebo se mohou připravovat ve formě čípků obsahujících účinnou složku ve směsi s neutrální tukovou bází nebo ve formě želatinových rektálních tobolek obsahujících aktivní složku ve směsi s rostlinným olejem nebo parafinovým olejem. Kapalné přípravky pro perorální podávání mohou být ve formě sirupů či suspenzí, např. ve formě roztoků obsahujících od zhruba 0,1 do zhruba 20 hmotnostních % zde popisované účinné složky a zbytek může být cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Tyto kapalné přípravky mohou případně obsahovat barviva, příchutě, sacharin a karboxymethylcelulosu jako zahušťovací prostředek nebo pomocné látky známé
0· 0000
0 · · ··· 0 *· · • · · · · ··· · 0 0 » • ··· · · 0 «00 ♦9 0 • · 0 0 9 0 9 · « tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Roztoky pro parenterální injekční aplikace lze připravit ve vodném roztoku farmaceuticky přijatelné soli aktivní látky rozpustné ve vodě, přednostně v koncentraci od zhruba 0,1 do zhruba 10 hmotnostních procent. Tyto-roztoky mohou též obsahovat stabilizační prostředky a/nebo pufry a mohou se vhodným způsobem poskytovat v různých ampulích pro dávkové jednotky.
Vhodné denní dávky sloučeniny podle tohoto vynálezu při terapeutické léčbě lidí jsou zhruba 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podávání a 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání.
Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze použit v kombinaci s inhibitorem vychytávání 5-HT, jako je fluoxetin, paroxetin, citalopram, klomipramin, sertralin, alaproklát nebo fluvoxamin, přednostně paroxetin nebo citalopram. Další možnou kombinací je použití sloučeniny podle tohoto vynálezu spolu s inhibitorem monoaminoxidasy, jako je moklobemid, tranylcypramin, broíaromid nebo fenelzin, přednostně moklobemid nebo fenelzin. Další možnou kombinací je sloučenina podle tohoto vynálezu spolu s antagonistou 5-HTia, jako jsou sloučeniny uveřejněné ve W0 96/33710, přednostně (R)-5-karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-íluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran.
Lékařské a farmaceutické využiti
Ve svém dalším aspektu tento vynález poskytuje použití sloučenin obecného vzorce I v terapii jako h5-HTiB antagonistů, parciálních agonistů či plných agonistů, přednostě jako antagonistů, a použití při léčení poruch zprostředkovaných
- 30 ·· ··· » · · h · 4··
5-hydroxytryptaminem. Příklady takových poruch jsou poruchy centrální nervové soustavy, jako jsou poruchy nálad (deprese, velké depresivní episody, dystymie, sezónní afektivní poruchy, depresivní fáze bipolární poruchy), úzkostné poruchy (obsedantní nutkavá porucha, panická porucha s agorafobií nebo bez ní, sociální fóbie, specifické fóbie, generálizovaná úzkostná porucha, posttraumatická stresová porucha), poruchy osobnosti (poruchy impulzní kontroly, trichotellomanie), obezita, anorexie, bulimie, premenstruační syndrom, sexuální poruchy, alkoholismus, nadměrné kouření, autismus, poruchy pozornosti, porucha spojená s nadměrnou aktivitou, migréna, poruchy paměti (zhoršení paměti ve stáří, presenilní a senilní demence), patologická agrese, schizofrenie, endokrinní poruchy (např. hyperprolaktinemie), mrtvice a dyskinesie, Parkinsonova choroba, poruchy termoregulace, bolest a hypertenze. Další příklady jsou léčení poruch zprostředkovaných hydroxytryptaminem, jako je inkontinence moči nebo vasospasmy, a potlačování růstu tumorů (např. plicního karcinomu).
Způsoby přípravy
Tento vynález se též týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I. V celém následujícím popisu je třeba uvažovat, že tam, kde je to vhodné, se zavádějí příslušné ochranné skupiny pro různé reakční složky a meziprodukty s jejich následným odstraněním způsoby, které jsou zřejmé tomu, kdo má zkušenost v oblasti organických syntéz. Konvenční způsoby pro použití těchto ochranných skupin, stejně tak jako příklady vhodných ochranných skupin, se popisují např. v Protective GroupB in Organic Synthesis T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991.
Způsoby přípravy meziproduktů
• 4
1. V případě, že Y je skupina NRzCO a X je atom dusíku (i) Benzylace sloučeniny obecného vzorce II, buď ve íormě racemátů [popis v 0. S. Thorberg, H. Halí, C. Akesson,
K. Svensson, G. L. J. Nilsson. Acta Pharm. Suec., 24.
169-182, (1987)3 nebo ve formě enantiomerů (popis v patentové Přihláěce WO 93/07135),
NH2 (II) pro obdržení sloučeniny obecného vzorce III reakcí s vhodným benzylačním prostředkem, např. benzylhalidem, jako je benzylbromid, benzylchorid nebo s aktivovaným alkoholem, např. benzyl-mesylatem nebo tosylatem. Tuto reakci lze provést použitím soli nebo báze sloučeniny II ve vhodném rozpouštědle, např. v N,N-dimethylformamidu, acetonu nebo acetonitrilu, s vhodnou bází, např. s hydroxidem sodným, hydrogenuhličitanem sodným, uhličitanem draselným nebo trialkylaminem, jako je triethylamin, při reakční teplotě v rozmezí +20 °C až +150 0C. Přítomnost vhodného katalyzátoru, např. jodidu alkalického kovu, jako je jodid draselný nebo jodid sodný, může zvýSit reakční rychlost.
(ii) Demethylace sloučeniny obecného vzorce III
- 32 00 00 ·' ·' 0 0.
0 0-0
0 0 0
0 0 0 '0 0 0 0'
(III) pro obdržení sloučeniny obecného vzorce IV se může provést zpracováním sloučeniny kyselým činidlem, jako je vodný bromovodík, jodovodík, bromovodík. v kyselině octové, bromid boritý, chlorid hlinitý, pyridinhydrochlorid nebo s bázickým nekleoíilním činidlem, jako je CHsCeHaSNa nebo CzfoSNa ve vhodném rozpouštědle. Vhodným rozpouštědlem může být methylenchlorid nebo chloroform a reakční teplota může být mezi -78°C a +60 oc.
(iii) Převedení sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce V
(IV) se může převést reakcí se sloučenin (V) obecného vzorce VI
(VI) ve kterém
Lg značí odstupující skupinu, např. halogen, jako je chlor, brom nebo jod nebo alkan- či arensulfonyloxyskupinu, jako je p-toluensulfonyloxyskupina, a
Ra. a Eb jsou atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, např. methylová skupina.
Tato reakce se může provádět se solí sloučeniny obecného vzorce IV obdrženou reakcí s bází, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, butyllitium nebo hydrid sodný. Tato reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, např. v aprotickém
.-34to · rozpouštědle, jako je dioxan, N,N-dimethylformamid, tetrahydrofuran, toluen, benzen nebo petrolether a může probíhat při teplotách mezi +20 °C a 150 °C.
(iv) Přesmyk sloučeniny obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce VII
(VII) se může provést ve vhodném rozpouštědle, např. v aprotickém rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, dioxan,
1.1.3.3- tetramethylmočovina, tetrahydrofuran nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné s vhodnou bází, např. s uhličitanem draselným, hydroxidem draselným, kalium-terc.butoxidem nebo hydridem· sodným při reakční teplotě v rozmezí +20 °C až 150 °C. Přítomnost pomocného rozpouštědla, jako je
1.3- dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné o příslušné koncentraci v rozpouštědle může zvýšit reakční rychlost.
(v) Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce VII'na '-i
- 35 ΦΦ ·♦ φφ φφφ φ φ φ · φ φ φ φφφ φ φ φφφ φ φφφ φ φ · • φ φ · • ΦΦΦ φφ φφ φφφ sloučeninu obecného vzorce VIII se může provést za kyselých podmínek s použitím kyselin,.jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, ve vhodném rozpouštědle, např. ve vodě, ethanolu, methanolu nebo v jejich směsích, a tato reakce může probíhat při teplotách mezi +20 °C a +100 °C za bázických podmínek s použitím bází, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, ve vhodném rozpouštědle, např. ve vodě, ethanolu, methanolu nebo v jejich směeích a při reakční teplotě mezi +20 °C a +100 0C.
(vi)· Převedení sloučeniny obecného vzorce VIII na sloučeninu obecného vzorce IX
(Vlil) (1X) se může provést
a) reakcí sloučeniny obecného vzorce X
- 36 1?
• to • to ·
9 · ·· ··
(X) ίve kterém
Bi je Ci-Cg alkylová skupina nebo C3-C6 cykloalkylová skupina.
Tato reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, např. v aprotickém/bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid, za přítomnosti spojovacího prostředku, jako je N,N-karbonyldiimidazol, a může probíhat při teplotách mezi +20 °C a +130 ©C. Po této reakci následuje redukce imidu vhodným redukčním prostředkem, např. litium-aluminiumhydridem, ve vhodném rozpouštědle, např, v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotách mezi +20 ©Ca teplotou refluxu nebo
b) reakcí se sloučeninou obecného vzorce XI
(Xi) ,¼ * ·
• to · to • to · · ···· ·· ·· *· · to · · to··· · · · «>
• · · · · · · to · · · · · •toto toto ·· ve kterém,
Lg značí odstupující skupinu, např. atom halogenu, jako je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nebo alkansulíonyloxyskupinu nebo arensulfonyloxy skupinu, jako je p-toluensulfonyloxyskupina, a
Ri je Ci-C« alkylová skupina nebo C3-C5 cykloalkylová skupina.
Tato reakce se může uskutečnit ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, butanol, Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril nebo směs vody a acetonitrilu, s vhodnou bází, např. s uhličitanem draselným, hydrogenuhličitanem sodným nebo hydroxidem draselným, při reakční teplotě od +20 °C do +150 °C.
(vii) Halogenace sloučeniny obecného vzorce IX na sloučeninu obecného vzorce XII, ve kterém
Rc označuje atom bromu, atom chloru nebo atom jodu, se může provést s činidlem, jako je chlorid jodný nebo brom, chlor nebo thionylchlorid, s vhodnou bází, jako je octan sodný, nebo bez přítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová, při reakční teplotě od +20 °C do +50 °C.
(viii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém
Rc je atom halogenu, např. bromu nebo jodu,
• fe ···· • fefe • fe fefefe • fefe · • · · • fe fefefe na sloučeninu obecného vzorce XIII, ve kterém
Ei je Ci-Ce alkylová skupina nebo C3-C$ cykloalkylová skupina a
E© je C1-C5 alkylová skupina
se může provést přeměna se může obecného vzorce karbonylací katalyzovanou palladiem. Tato uskutečnit reakcí sloučeniny XII s alkoholem E©OH, ve kterém
E© je Ci-Ce alkylová skupina, při atmosférickém tlaku nebo při zvýšeném tlaku oxidu uhelnatého ve vhodném rozpouštědle, jako je dioxan nebo N,N-dimethyl-
·· ·· ·* ···· 44 4· • · · · .· 4 '4 4 4 4 4 .- · · · · 4444 4 44 4 ··· 4 4 4 4 ι4 4 4 4 4 • 4 44 4 4 n 4 4 4 formamid,. při reakční teplotě mezi +20 °C a +120 °C za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je PdX2 , LzPd(O), LzPdXz, kde X značí halogen, jako je chlor nebo brom, nebo acetat a L značí vhodný ligand, jako je trifenylfosfin, 1,3-bis(difenylfosfinopropan) nebo 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen, a vhodné ho trialkylaminu, jako je triethylamin.
(ix) Převedení sloučeniny obecného vzorce XIII na sloučeninu obecného vzorce XIV, ve kterém
Ri je Ci-Cg alkylová skupina nebo C3-Cg cykloalkylová skupina a
Rs je skupina CONRgR?, kde Rg a R? jsou atom vodíku,
Ci-Ce alkylová skupina nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina, se může provést
a) hydrolýzou za bázických podmínek s vhodnou bází, jako je hydroxid draselný, hydroxid lithný nebo ethanthiolat sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, tetrahydrofuran nebo»Ν,Ν-dimethylformamid, za přítomnosti vody při reakční teplotě mezi 20 °C a teplotou refluxu nebo za kyselých podmínek ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, s použitím kyselin, jako je vodný bromovodík, jodovodík, bromovodík/kyselina octová při reakční teplotě mezi' 20 °C a teplotou refluxu nebo štěpením Lewisovou bází, jako je bromid boritý nebo TMSI, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, při reakční teplotě mezi -78 °C a +120 °C.
- 40 ·· ·· ·« 0000 ·· 99
9 9 9 · 0 0 · 0 0 0 ·· · · 0 0 0 0 · 00 · • 00000 0 000 00 · • ' · 00 0 0 0 0 0 0000 00 00 000 · 00 φ, .
b) konverzí vytvořené kyseliny, jak se popisuje výše, na chlorid kyseliny vhodným prostředkem, jako je thionylchlorid nebo (COClh, samotným nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, s katalytickým množstvím
N,N-dimethylformamidu nebo bez tohoto katalyzátoru, při reakční teplotě mezi -20 °C a teplotou refluxu.
c) reakcí chloridu kyseliny přebytkem aminu obecného vzorce NHRsR? , ve kterém
Rs,. a. R? jsou atom vodíku, Ci -Cs alkylová skupina nebo Cg-Ce cykloalkylová skupina, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo dioxán> při reakční teplotě mezi -20 °C a teplotou refluxu.
(x) Přeměna sloučeniny obecného vzorce XIII na sloučeninu obecného vzorce XV, ve kterém
Ri je Ci-Cs alkylová skupina nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina, sé může provést redukcí vhodným redukčním činidlem, jako je lithium-aluminiumhydrid nebo LiAlřfe (OCH2CH2OCH3 )2 ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo toluen, při reakční teplotě mezi +20 °C a teplotou refluxu.
N-(Bn)2 i
Rx • · · · · φ · · e · · · ·« • * · · ♦ · « · · « · • · · · · ··· · · · · • ··· · · · · · · · · · • · · · ····· ···· ·· ·· ··· ·· ·· (XV) (xi) Převedení Bloučeniny obecného vzorce XIV, ve kterém
Eg je skupina CONReR? a Be a & jsou atom vodíku, Ci-Cs alkylová skupina nebo Cg-Ce cykloalkylová skupina, na sloučeninu obecného vzorce XVI, ve kterém
Ri je Ci-Ce alkylová skupina nebo Cg-Ce cykloalkylová skupina a
Rg j© kyanoskupina nebo skupina CONR$R?, kde Re, R7 jsou atom vodíku, Ci-C« alkylová skupina nebo -C3“Ce cykloalkylová skupina
tor f -: v · (Λ
- 42 to toto · • ··
V to « « toto· to* toto* • to to ·· · • toto · • · · <
• «tor <· toto
(XIV) (XVI) se může provést štěpením benzylových skupin hydrogenací na vhodném katalyzátoru obsahujícím palladium, rhodium, platinu nebo nikl ve vhodném rozpouštědle, např. v kyselině octové nebo ethanolu, a tato reakce může probíhat mezi +20 a +120 °C nebo debenzylací s použitím mravenčanu amonného a palladia na uhlíku ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, při reakční teplotě mezi +20 °C a 65 °C.
Převedení sloučeniny obecného vzorce XIV, ve kterém
Rs je skupina C0N%, na sloučeninu obecného vzorce XVI, ve kterém
Rs je kyanoskupina se může provést
a) debenzylací, jak se popisuje výše, s následnou
• 444 . · · '••IV
b) dehydratací s vhodným prostředkem, jako je thiony1chlorid nebo oxid fosforečný, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo toluen, při reakční teplotě mezi +20 °C a +110 0C.
(xii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XV na sloučeninu obecného vzorce XVI, ve kterém
Bi je Ci-C® alkylová skupina nebo C3-C5 cykloalkylová skupina a
Rs je methylová skupina, se může provést štěpením benzylových skupin a redukcí benzylalkoholu za podmínek popsaných ve způsobu xi výše ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová, za přítomnosti nebo bez přítomnosti silné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková.
(xiii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XII na sloučeninu obecného vzorce XVII, ve kterém
Ri je Ci-Ce alkylová skupina nebo Cg-Cs cykloalkylová skupina a R9 je hydroxylová skupina ťC
• ·
I
N-(Bn)2 *1 (XVII) se může provést výměnou kov-halogen s použitím vhodného alkyllithia nebo kovu, jako je n-butyllithium nebo lithium, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo .diethylether, s následným zpracováním trimethylboratem, peroxykyselinou, jako je kyselina peroctová, nebo peroxidem vodíku a kyselinou, jako je kyselina octová. Tato reakce může probíhat při teplotách mezi -78 °.C a +20 °C.
(xiv) Převedení sloučeniny obecného vzorce XII na sloučeninu obecného vzorce XVII, ve kterém
Es je Ci-Ce alkylová skupina nebo C3-CS cykloalkylová skupina nebo atom fluoru, se může provést výměnou lithium-halogen s použitím vhodného alkyllithia nebo kovu, jako je n-butyllithium nebo lithium, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, s následným zpracováním alkylhalidem, jako je methy1jodid nebo ethyljodid nebo fluoračním prostředkem, jako je N-fluorbenzensulfonimid, při reakční teplotě mezi -78 °C a teplotou místnosti.
C'
f.
to (xv) Převedení sloučeniny obecného vzorce XVII na sloučeninu obecného vzorce XVI, ve kterém
Rs je Ci-Gs alkylová skupina, Cg-C« cykloalkylová skupina, atom fluoru či hydroxylová skupina, se může převést debenzylací za podmínek popsaných v metodě xi výše.
(xvi) Převedení sloučeniny obecného vzorce XVII, ve kterém Rs je hydroxylová skupina, na sloučeninu obecného vzorce XVI, ve kterém
Rs je Ci-Ce alkoxyskupina nebo skupina OCHF2 , se může provést alkylací vhodným alkylačnim prostředkem, jako je některý alkylhalid, .např. methyljodid nebo ethyljodid, nebo chlordifluormethan, za přítomnosti vhodné báze, jako je hydrid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid sodný ve vhodném rozpouštědle, jako je isopropanol,
N,N-dimethylformamid nebo dioxan, při reakční teplotě mezi +20 OC a +80 °C s následnou debenzylací za podmínek popsaných ve způsobu xi výše.
(xvii) Převedení sloučeniny obecného vzorce IX na sloučeninu obecného, vzorce XVI, ve kterém
Rs je atom halogenu, jako je atom bromu, atom chloru nebo atom jodu, se může provést debenzylací za podmínek popsaných ve způsobu xi výše s následnou halogenací s použitím vhodného prostředku, jako je brom, chlor, thionylchlorid nebo chlorid jodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová, chlorovodík/ ethanol, methylenchlorid nebo toluen za přítomnosti nebo bez přítomnosti vhodné báze, jako je octan sodný, při reakční teplotě mezi -20 °C a +20 °C.
(xviii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XVI na sloučeninu obecného vzorce XVIII, ve které
Ri je Ci-Ce alkylová skupina nebo C3-C5 cykloalkylová skupina,
Rs je atom vodíku, Ci-Cp alkylová skupina a
Rs má stejný význam jako ve vzorci I výše, se může provést
(XVI) (XVIII)
-* 'v*
·· acylací příslušnou aktivovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorce Rz COOH, ve kterém
Rz je atom vodíku nebo Ci-Cs alkylová skupina, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, za přítomnosti vhodné báze, jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, nebo trialkylamin, např. triethylamin.
Aktivaci karboxylové kyseliny lze provést
a) transformací karboxylové kyseliny na odpovídající chlorid kyseliny s použitím prostředku, jako je thionylchlorid nebo (COC1)2/ ve vhodném rozpouštědle, jako methylenchlorid nebo chloroform, za přítomnosti nebo bez přítomnosti katalytického množství Ν,Ν-dimethylformamidu při reakční teplotě mezi +20 °C a +110 °C.
(xix) Konverzi sloučeniny obecného vzorce XVIII na sloučeninu obecného vzorce XIX, ve kterém
Ri je Ci-Ce alkylová skupina nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina a
R2 je Ci-C$ alkylová skupina, lze provést redukcí vhodným redukčním prostředkem, jako je lithium-aluminiumhydrid nebo diboran ve vhodném rozpouštědle.
iii·' • ·· 4
4 4 4 • · 4 4··' • ·'· 4 · · . 4 4 · ·· 4·4 jako'diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan,; při reakční teplotě mezi +20 °C a teplotou refluxu..
. Ri (XIX) ιέ» •(xx) Převedení sloučeniny obecného vzorce VIII na sloučeninu obecného vzorce XX, lze provést např. bis(2-chlorethyl)benzylaminem nebo kyselinou benzylaminodioctovou za podmínek popsaných ve způsobu vi výše.
(xxi) Převedení sloučeniny obecného vzorce XX na sloučeninu obecného vzorce XXI, ve kterém
Rc je atom bromu, atom chloru nebo atom jodu, lze provést za podmínek popsaných ve způsobu vi výše.
i ató· -i.
N-(Bn)2
i
Bn (XX)
i
Bn (XXI) < (xxii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXI na sloučeninu obecného vzorce XXII, ve kterém
Rs j®
a) Ci-Ce. alkylová skupina nebo atom fluoru, se může provést výměnou lithium-halogen a reakcí příslušného alkylhalidu nebo fluoračního prostředku za podmínek popsaných ve způsobu xiv výše
b) skupina CONRgR?, ve které
Rg a R? je Ci-Cg alkylová skupina nebo €3-Cg cykloalkylová skupina, se může provést reakcí sloučeniny obecného vzorce NHRgR?,
XXI s přebytkem aminu
-4¾¾¾¾
- 50 • · ··· · • · · « -I-··· · · ♦ · · ·· ··· • · • · ί · · · ve kterém
R$ a R? jsou podle popisu poskytnutého výše, při atmosférickém nebo zvýšeném tlaku oxidu uhelnatého s použitím vhodného katalyzátoru, jako je LzPdX2, kde L značí vhodný ligand, jako je trifenylfosfin nebo 1,1 -bis(difenylíosfino)ferrocen a X značí chlor, brom nebo acetat, ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo dioxan, při reakční teplotě mezi +20 °C a +100 °C.
(xxiii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXII na sloučeninu obecného vzorce XXIII, ve kterém
Rs je Ci-Ce alkylová skupina nebo atom fluoru a
Ra je vhodná chránící skupina, jako je terč.butyloxykarbonylová skupina nebo benzoyloxykarbonylová skupina, lze provést Λ-
♦ · ···· '0 0 ·· • 0 · · · ·' 0 · * • 0 0 0 · 0 0 · · · · · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • . 0' · 0 0 0 0 0 0 «0 0· ··· 00 ·· debenzylací za podmínek popsaných ve způsobu xi výše s následnou reakcí s vhodným acylačnim prostředkem, jako je di-terč.butylkarbonát a vhodnou bází, jako je triethylamin, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, při reakční teplotě mezi 0 °C a +20 °C.
(xxiv) Konverzi sloučeniny obecného vzorce XX na sloučeninu obecného vzorce XXIII, ve které,
Rs je atom halogenu, jako je atom bromu, atom chloru nebo atom jodu, se může provést
a) debenzylací za podmínek způsobu xi popsaného výše
b) halogenaci za podmínek způsobu vii popsaného výšae
c) ochranou za podmínek způsobu xxii popsaného výše
2. V případě, že Ύ je skupina CÓNR2 a X je atom dusíku, (i) lze převedení sloučeniny obecného vzorce XXV, buď ve formě racematu (popsaného v S. 0. Thorberg, H. Halí, C. Akesson, K. Svensson, J, L. G. Nilsson. Acta Pharm. Suec.
24. 169-182, (1987)] nebo enantiomeru na sloučeninu obecného vzorce XXVI
·· φφ ·♦ φφφφ ' ·· ·· • · · ·.· · φ · φ · · φ φ 'φ 'φ φφφφ ' « φφ φ • ΦΦΦΦΦ Ο φ τ'φ Φ Φ φ φ
·. * φφ φ φ φφ φ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φφ
(XXV) (χχνί) provést elektrofilní aromatickou substitucí s použitím kyseliny dusičné ve vhodném rozpouštědle, jako je acetanhydrid, methylenchlorid nebo kyselina octová, při reakční teplotě mezi -20 °C a teplotou místnosti.
(ii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXVI na sloučeninu obecného v2orce XXVII, ve kterém
Rg' je methoxyskupina,. · ...
se může provést hydrolýzou za kyselých podmínek s použitím kyselin, jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, ethanol, methanol, kyselina octová nebo jejich směsi a tato reakce může nastávat při teplotách mezi +20 °C a teplotou refluxu nebo za bázických podmínek s použitím bází, jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný nebo hydroxid lithný, ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, ethanol,
át.
- 53 ·· ·· fefefe· fefe fefe fe fe fe · · · · fe fefe · • fe · · fefe·· fefefe fel
9, fefefe fefe · fefefe fefe · methanol nebo jejich směsi, a tato reakce může nastávat při teplotách mezi +20 °C a teplotou refluxu.
t (iii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXVII na sloučeninu obecného vzorce XXVIII, ve které
Y je skupina CONBz, kde I, se může provést
Bz. a fis se definuje výše u vzorce
Z *3
Y (XXVII)
QCXVIII)
a) aktivací karboxylové kyseliny obecného vzorce XXVII za podmínek popsaných ve způsobu 1 xviii výše,
b) reakcí vytvořeného chloridu kyseliny s aminem obecného vrzoce NHR2E3, ve kterém B2 a B3 se definují výše u vzorce I, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, za přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin nebo uhličitan draselný, při reakční teplotě mezi -20°C a teplotou refluxu.
φ· ···· ·· ·· ··· · · (iv) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXVIII na sloučeninu obecného vzorce XXIX, ve které
Rs je‘Ci-C« alkylová skupina, Ci-Ce'alkoxyskupina, skupina CONReR? , ve které H® a R? jsou Ci-Ce alkylová skupina nebo Ci-Ce cykloalkylová skupina, a
Y je skupina CONRz, ve které R2 a R3 se definují výše u vzorce I, lze provést
(xxix) redukcí nitroskupiny buď s použitím vodíku při atmosférickém nebo zvýšeném tlaku a katalyzátor, jako je palladium, platina nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo kyselina octová, při reakční teplotě mezi +20 °C a +120 °C, nebo redukčním činidlem, jako je dithioničitan sodný nebo chlorid cínatý nebo formiat amonný, za přítomnosti palladia na uhlíku ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při reakční teplotě mezi +20 °C a +80 °C.
(v) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXVI na sloučeninu obecného vzorce XXX lze provést demethylací za podmínek popsaných ve způsobu 1 ii výše. V průběhu demethylace sloučeniny XXVI, může dojít ke štěpení esteru a
9
9 9
9 «
9 9 9 « ·
•9 9999 » · 9 » 9 909 karboxylová kyselina může být v tomto případě reesteriíikována způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru.
(vi) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXX na sloučeninu obecného vzorce XXXI, ve které
Re je Ci-Cg alkylová skupina, lze provést
(XXX) (XXXI) reakcí sloučeniny XXX s Činidlem, jako je anhydrid kyseliny trifluormethansulíonové nebo N-(2-pyridyl)triflimid, a vhodnou bází, jako je triethylamin nebo lithium-diisopropylamid, ve vhodném rozpouštědle,jako je methylenchlorid nebo tetrahydrofuran, při reakční teplotě mezi -78 °C a 0 °C.
(vii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXXI na sloučeninu obecného vzorce XXVII, ve které je karboxylová kyselina chráněná chránící skupinou Re, a Rs je
a) Ci-Cg alkylová skupina, se může provést Stilleho vazebnou reakcí s použitím alkylačního činidla, jako je tetramethylstannum, a vhodného katalyzátoru, jako je L2PdCl2, kde L je vhodný ligand, jako je trifenylfosfin nebo 1,1-bis(dife ,ί\·ν hhí-Á.';··.
·* “
·· ·· » · · « • · 1 ···· ·· ·· nylfosfino)ferrocen, za přítomnosti chloridu lithného ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo dioxan, při reakční teplotě mezi +20 °C a +100 °C,
b) skupina CONRgR?, kde Rg a R? je Ci-Cg alkylová skupina nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina, lze provést reakcí Bloučeniny XXXI s přebytkem aminu obecného vzorce NHRgR?, ve kterém Rg a R? se popisují výše, při atmosférickém nebo zvýšeném tlaku oxidu uhelnatého s použitím vhodného katalyzátou, jako je LaPdXz, kde L značí vhodný ligand, jako je trifenylfosfin nebo 1,1*-bis(difenylfosfino)ferrocen, a X značí chlor, brom nebo acetat, ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo dioxan, při reakční teplotě mezi +20 °C a +100 °C.
(viii) Převedení sloučeniny sloučeninu obecného vzorce XXXII obecného vzorce lze provést
XXXI na
CO2H (XXXII)
a) redukcí za podmínek popsaných ve způsobu 1 xi výše
b) benzylací za podmínek popsaných ve způsobu 1 i výše
c) hydrolýzou esteru za podmínek popsaných ve způsobu 1 ix výše
!
• · (ix) Převedeni sloučeniny obecného vzorce XXXII na sloučeninu obecného vzorce XXIX, kde Rs je atom halogenu, jako je brom, chlor nebo jod, lze provést
a) aktivací karboxylové kyseliny za podmínek popsaných ve způsobu 1 xviii výše
b) reakcí s aminem obecného vzorce NHRgRg, ve kterém R2 je atom vodíku nebo Ci-C® alkylová skupina, Rg je Ci-C® alkylová skupina, Cg-C® cykloalkylová skupina nebo (CHz )r>-arylová skupina, kde arylovou skupinou je fenylová skupina, nsbo heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry, který může být monosubstituovaný nebo disubstituovaný substituenty R4 a/nebo Rs, kde R4 je .atom vodíku, Ci-C® alkylová skupina, Cg-C® cykloalkylová skupina, Ci-C® alkoxyskupina, atom . fluoru, skupina CF3, hydroxylová skupina, skupina SCfeNBeBifenylová' skupina, fenyl-(Ci-C« alkylová) skupina, fenoxyskupina, Ci-C® alkylfenylová skupina, případně substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický kruh obsahující jeden až dva heteroatomy zvolené z případů atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupina SO2, kde se substituenty volí z případů Cj-Ce alkylová skupina nebo C3-C5 cykloalkylová skupina, fenyl-(Ci-C® alkylová) skupina, kde R® a R? .je atom vodíku, Ci-C® alkylová skupina nebo Cg-C® cykloalkylová skupina, Rs je atom vodíku, hydroxylová skupina, atom fluoru, skupina CF3 , Ci-C® alkylová skupina nebo Cg-C® cykloalkylová skupina a n je 0-4,
c) debenzylací za podmínek popsaných ve způsobu I xi výše
d) halogenací za podmínek popsaných ve způsobu vii výše.
.-Λ. - .
L-.
- 58 • 4 44 44 ···· 44 ·· • 4 4 · · ·· '4 4 · ·
4 4 4 *444 4 4 4 4 . 4 444 4 4 · 4*4 4-4' 4
3. V případě, že Y je skupina HR2CO a X je skupina CH (i) lze převedení sloučeniny obecného vzorce XXV na eloučeninu obecného vzorce XXXIII provést elektrofilní aromatickou substitucí s použitím halogenačního prostředku, jako je brom nebo N-bromsukcinimid, a vhodné báze, jako je octan sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová nebo acetonitril, při reakční teplotě mezi 0 °C a +20 °C.
(ii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXXIII na sloučeninu obecného vzorce XXXIV lze provést
(XXXIII) (XXXIV)
a) hydrolýzou esteru za podmínek popsaných ve způsobu l.v výše
b) Curtiusovým přesmykem převedením karboxylové kyseliny na acylazid vhodným prostředkem, jako je thionylchlorid, a vhodnou bází, jako je triethylamin, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo toluen, s následným zahříváním vytvořeného chloridu kyseliny s azidem sodným nebo reakcí karboxylové kyseliny s difenoxyfosforylazidem ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol nebo voda, za varu pod
JW'”'·’
- 59 ·· ·« ·« ···· ·· ·· ···· · · · · · · · • · · · · ··· · · * » • ··· · · · · .· · ·· · • · · · · · · · · ·«···· ·· ·♦· «· ··
If zpětným chladičem. Pokud se použije methanol jako rozpouštědlo, může se vytvořený karbamat hydrolyzovat na amin za podmínek popsaných ve způsobu 1 v výše.
(iii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXXIV na sloučeninu obecného vzorce XXXV lze provést benzylací za podmínek popsaných ve způsobu 1 i výše.
(iv) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXXV na sloučeninu obecného vzorce XXXVI, ve kterém
Bi' , je Ci-C« alkylová skupina nebo Čfe-Ce cykloalkylová skupina, lze provést
(XXXV) (XXXVI)
a) výměnou halogen-kov s použitím alkyllithia nebo kovu, jako. je. n-butyllithium, lithium nebo hořčík, s následným zpracováním příslušným N-alkyl-4-piperidonem, jako je N-methyl-4-piperidon, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, při teplotě místnosti mezi -78 °C a 0 °C.
*&···:
to* ·« ·♦ ···* ·· ··-·· *· · · · · · · to to· · · toto*· · «· * « ··# ·> · a····· • ··· · · · · · ···« ·· toto ··· «· ··
b) redukcí vytvořeného benzýlalkoholu vhodným redukčním prostředkem, jako je natrium-borohydrid nebo triethyleilan,. a kyselinou, jako je CFgCOzH nebo CFgSOaH, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, při reakční teplotě mezi 0 °C a +65 °C.
(v) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXXVI na sloučeninu obecného vzorce XXXVII, ve kterém
Rr j® Ci-C« alkylová skupina nebo C3-Cg cykloalkylová skupina, se může provést
a) demethylací za podmínek popsaných ve způsobu 1 ii výše
b) triflací vytvořeného fenolu za podmínek popsaných ve způsobu 2 xxx výše.
(vi) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXXVII na sloučeninu obecného vzorce XXXVIII, ve kterém
Rs je
a) Ci-Cg alkylová skupina, se může provést Stilleho spojováním za podmínek popsaných ve způsobu 2 vii-a
b) CONRgR?, kde Rg a R?.jsou Ci -Cg alkylová skupina nebo Cs-Cg cykloalkylová skupina, se může provést
- 51 <If?
(XXXVII)
(XXXVIII) karbonylácí katalyzovanou palladiem za podmínek popsaných ve způsobu 1 xxii-b. .
(vii) Převedeni sloučeniny obecného vzorce XXXVI na sloučeninu obecného vzorce XXXVIII, ve kterém
Rs je
a) methoxyskupina, se může provést debenzylací za podmínek popsaných ve způsobu 1 xi výše
b) , hydroxyskupina, se může provést demethylací za podmínek popsaných ve způsobu 1 ii výše s následnou debenzylací, jak se popisuje ve způsobu 1 xi výše
c) Cz-Ce alkoxyskupina nebo skupina OCHF2t se může provést demethylací, jak se popisuje ve způsobu 1 ii výše, alkylací za podmínek popsaných ve způsbou 1 xvi a debenzylací, jak se popisuje ve způsobu 1 xi výše.
>· .‘Λ- ·
- 62 9 (viii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXXVIII na sloučeninu obecného vzorce XXXIX,.
ve kterém
B$ je skupina Ci-C$ alkylová skupina, Ci-Ce alkoxyskupina, skupina OCHF2 nebo hydroxylová skupina a
R2 j© Ci-Ce alkylová skupina, se může provést
QOOCIX)
a) ámidací sloučeniny XXXVIII karboxylovou kyselinou obecného vzorce R2CO2H, ve kterém R2 je atom vodíku nebo Ci-Cs alkylová skupina, za podmínek popsaných ve způsobu 1 xviii výše
b) redukcí za podmínek popsaných ve způsobu 1 xix výše (ix) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXXVII na sloučeninu obecného vzorce XL, ve kterém
Ri je Ci-Ce alkylová skupina nebo C3-C5 cykloalkylová
- 63 • · · · · .
♦ · fe · • '· · t fefefe • * · '. · fe · · fe fefe fe · «·'· · fefe . fefe . · · · · , · · fe • fefe fefe · fefe' fe' ·· ' · - · * fe fe· · • . ’· · · · · 9 skupina a
E© 'je Ci-Ce alkylová skupina, se může provést ža podmínek popsaných ve způsobu 1 viii výše
Rí (XL) (x) Převedení sloučeniny obecného vzorce XL na sloučeninu obecného vzorce XXXVIII, ve kterém
Ei je Ci-Ce alkylová Skupina nebo Cg-Ce cykloalkylová skupina a
Rs je kyanoskupina, se může uskutečnit
a) ‘amidací amoniakem za podmínek popsaných-ve způsobu 1 ix výše ' / .
b) dehydratací primárního amidu?a debenzylací za podmínek popsaných ve způsobu 1 xi výše
Způsob přípravy koncových produktů
‘vi '
Ať
- 64 • · · to • · • · • to · « » · · . « to· to·
Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob A (i), A (ii), A (iii), B (i), B (ii), C (i), C (ii), D nebo E pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I
A (i) , acylací v případě, že Ri je Ci-Ce alkylová skupina nebo Ca-Ce cykloalkylová skupina, Y je skupina NR2CO, R2 je atom vodíku a X, Ba a Rs se definují u obecného vzorce I výše,1 sloučeniny obecného vzorce A
(A) σ) aktivovanou karboxylovou kyselinou RaCOLgi, ve které Lgi je odstupující skupina, nebo použitím karboxylové kyseliny .RaCOOH s některým aktivačním prostředkem.
Acylaci podle způsobu A (i) lze tedy provést s některou příslušnou aktivovanou karboxylovou kyselinou RaCOLgi, kde Ra se definuje výše, a Lgi je odstupující skupina, jako je
J halogen, např. chlor, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou bází, např, s trialkylaminem, jako je triethylamin, pří teplotě mezi -20 °C a teplo- 65 44 ·· ·· 4444 ·· 44 · · ·· · · · · · 4 4 « · · · 4 4 4 4 4 4 4 · ··· 9 4 4 444 *4 4 · 4 4^4 .4 444
4444 44 44 444 44 44 tou refluxu nebo použitím karboxylové kyseliny RgCOOH, ve které se R3 definuje výše, s aktivačním prostředkem, např.,
Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem, Ν,Ν'-dicykl.ohexylkarbodiimidem nebo difenylfosfinchloridem s vhodnou bází, jako je methylmoríolin, ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, a reakce se může provést při teplotách mezi +20 °c a +150 °C.
Způsob A (ii) acylací, v případě, že Ri je Ci-Cg alkylová skupina nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina, Y je skupina NR2CO, Rg je Ci-Cg alkylová skupina a X, R3 a Rs se definují u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce B
(Β) ω «· s aktivovanou karboxylovou kyselinou RgCOLgi, ve které Lgi je odstupující skupina, nebo použitím karboxylové kyseliny RgCOOH s některým aktivačním činidlem.
Acylace podle způsobu A (ii) se tedy může provést, příslušnou aktivovanou karboxylovou kyselinou RgCOLgi, ve které Rg se definuje výše, a Lgi je odstupující skupina, jako je • * · · · · · · · · • · · ·.' · · · ·« · · ···· • · · · · · · · • * · · · • · · · · · · » · · · ·· · · • · · • · ·'
4· · 9 • · · atom halogenu, např. atom chloru, ve vhodném rozpouštědle, jako je triethylamin, při teplotě mezi -20 °C a teplotou refluxu nebo použitím karboxylové kyseliny RgCOOH, ve které Rg se definuje výše, s aktivačním prostředkem, např. N,N'-karbonyldiimidazolem, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidem nebo difenylfosfinchloridem, s vhodnou bází, jako je N-methylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, a tato reakce se může uskutečnit při teplotě mezi +20 °C a +150 °C.
Způsob A (i i i) acylací v případě, že Ri a R2 jsou atomy vodíku, Y je skupina NRgCO, R<j je chránící skupina a X, Rg a R9 se definují u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce C
(C) σ) s aktivovanou karboxylovou kyselinou RgCOLgx, ve které Lgr je odstupující skupina, nebo použitím karboxylové kyseliny RgCOOH s aktivačním prostředkem s následným odstraněním chránící skupiny Ra,
Acylace podle způsobu A (iii) se tedy může provést s příslušnou aktivovanou karboxylovou kyselinou RgCOLgi, ve
v • · » ·' · ·· ·' · · 0' · · · 1 0 · · · · · · · ···'*' • ♦·· 4 · · β · « · · « • · · · · » · · · ···· »’· ·· ·«· «· «· které R3 se definuje výše a Lgi je odstupující skupina, jako je atom halogenu, např. atom chloru, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou bází, např. trialkylaminem, jako je triethylamin, nebo použitím karboxylové kyseliny R3COOH, ve které B3 se definuje výše, s některým aktivačním prostředkem, např. Ν,Ν'-karbonyldíiinidazolem, Ν,Ν^-dicyklohexylkarbodiimidem nebo difenylfosfinchloridem, s vhodnou bází, jako je N-methylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle, jako N,N-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, a tato reakce se'může uskutečnit při teplotě mezi +20 °C a +150 °C s následným odstraněním chránící skupina S<s hydrolýzou ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou kyselinou, jako je kyselina triíluoroctová, při teplotě mezi 120 °C a +60 oc.
Způsob B (i) *
reakcí v případě, že Y je skupina CONB2 a R2 , Ba a Bg jsou podle definice u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce D
- 68 toto· • to «· ·>·* ► to · » to · · · ► to « » to · • to · toto to to • · • · se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém Lg je odstupující skupina.
Reakce podle způsobu B (i) se-tedy může provést se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém Ri je podle definice u obecného vzorce I a Lg je odstupující skupina, např. halogenu, jako je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nebo alkan- či arensulfonyloxyskupina, jako je p-toluensulíonyloxyskupina. Tuto reakci lze uskutečnit ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, butanol, N,N-dimethylformamid, 'acetonitril nebo směs vody a acetonitrilu za přítomnosti nebo bez přítomnosti vhodné báze, např. uhličitanu draselného,, hydrogenuhličitanu sodného nebo hydroxidu draselného, a reakce může probíhat mezi teplotami +20 °C a +150 °C.
Způsob B (ii) reakcí v případě, že Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku,
R2 , Ra a R$ se definují u obecného vzorce I výše, kromě případů, že R4 a Rs jsou substituenty citlivé na katalytickou hydrogenací, jak je zřejmé tomu, kdo má zkušenost v oboru, sloučeniny obecného vzorce D
Y
Bn
t (D)
σ)
OP
- 69 se sloučeninou obecného vzorce XLI, ve které Lg je odstupující skupina.
Ρ
Reakci podle způsobu B (ii) lze tedy provést se sloučeninou obecného vzorce XLI, ve které Lg je odstupující skupina, např. atom halogenu, jako je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu nebo alkan- či arensulíonyloxyskupina, jako je p-toulensulfonyloxyskupina, Tento způsob lze provést ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, butanol, Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril nebo směs vody a acetonitrilu za přítomnosti' nebo bez přítomnosti vhodné báze, např. uhličitanu draselného, a tato reakce může nastávat mezi +20 °C a +150.°C s následným odstraněním benzylové skupiny katalytickou hydrogenací při atomosférickém nebo zvýšeném tlaku s použitím katalyzátoru, jako je palladium, platina nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo kyselina octová, .za přítomnosti nebo bez přítomnosti kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, při reakční teplotě mezi +20 °C a +100 °C.
Způsob C (ii) reakcí v případě, Že Y je skupina NR2 SO2, R2 je atom vodku a Ri, R2 a Rg se definuje u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce E
- 70'
0.0 ·
- 0· ” * · · · · 0 . 0 0 • , '· · 0 0 0 0 • 0 0 00 0 00 0 • · 0 0 0 00 0 • · 0 0 0 0 0 ·· 000 0 0 0 0 s příslušnou aktivovanou suli©novou kyselinou BgSOgLgi, kde Lgi je odstupující skupina, jako je atom halogenu, např. chloru, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou bází, např. trialkylaminem, jako je triethylamin, a tato reakce se může uskutečnit při teplotách mezi -20 °C a +60 °C.
Způsob C (ii) • reakcí v případě, že. Y je skupina NBžS^.Bz j.e Ci-Cs alkylová skupina, Ri, Ra a Rs jsou podle definice u obecného vzorce I • výše, sloučeniny obecného vzorce E
i (E)
I
R1
d) kyselinou RaSO2Lgi, kde atom .halogenu, např.
s příslušnou aktivovanou sulf©novou Lgi je'odstupující skupina, jako je atom chloru, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou bází, např. trialkylaminem, jako je triethylamin, a tato reakce se může uskutečnit při teplotách mezi -20 °C a +60 °C./
Způsob D .
redukce, pokud Y je skupina NR2CH2 nebo ΟΗςΝΗς a X, Ri, R2 ,
·· ·· ·
Rg a Rj jsou podle definice u obecného vzorce I výše, kromě případů, kdy R4 a Rj jsou substituenty citlivé na určité redukční prostředky známe tomu,'kdo má zkušenost v oboru, sloučeniny obecného vzorce I výše, kde Y je skupina NR?CO nebo CONR2 a X, Ri, Rz, fis a Β» jsou podle definice u vzorce I výše
*5
O) se může provést příslušným redukčním prostředkem, jako je lithium-aluminumhydrid, boran nebo borandimethylsulfid, ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, při teplotě mezi 20 °C a teplotou refluxu.
Způsob E alkylace v případě, že Ri je C1-C5 alkylová skupina nebo C3-C$ cykloalkylová skupina, Y je skupina NR2CHZ a X, R2 ,
Rg a Rs jsou podle definice u obecného vzorce I výše, kromě případů, že R4 a R® jsou substituenty citlivé na některé alkylace známé tomu, kdo má zkušenost v oboru, sloučeniny obecného vzorce B,
(Β) σ) se může provést příslušným alkylačním prostředkem.
Alkylaci lze tedy. provést některým alkylačním činidlem obecného vzorce BsLg, kde Lg je odstupující skupina, jako je halogen, např. chlor, brom nebo jod, nebo alkan- či arensulíonyloxyskupina, jako je p-toluensulíonyloxyskupina, za přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo uhličitan draselný, a tato reakce se může uskutečnit ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril nebo N,N-dimethylformamid, při reakční teplotě mezi +20 ©0 a +100 ©C nebo redukční alkylaci s aldehydem obecného vzorce RsCHO a redukčním prostředkem, jako je natřium-kyanoborohydrid, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol nebo tetrahydrofuran, nebo v jejich směsi, a úpravou pH na slabě kyselé některou kyselinou, jako je kyselina octová, a tuto reakci lze uskutečnit při teplotách mezi +10 ©C až +50 ©C.
Meziprodukty
Tento vynález se též týká meziproduktů, zejména meziproduktů obecných vzorců .cSr.to ·
Cit 4
909 • 9
999 • · 9
A,
ve kterém
X je atom dusíku nebo skupina CH,
Ri je Ci-Cg alkylová skupina nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina,
R2 je atom vodíku nebo Ci-Cg alkylová skupina,
Rg je Ci-Cg alkylová skupina, Cg-Cg cykloalkylová skupina, skupina OCFg, OCHFz , OCřfeF, atom halogenu, kyanoskupina, skupina CFg, hydroxylová skupina, Ci-Cg alkoxyskupina, (Ci-Cg alkoxy)-(Ci-Cg alkylová) skupina, skupina NRgR? , SOgCHg, SOaCFgj SGzNŘgR?, nesubstituovaný či substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku a kyslíku, kde substituenty jsou Ci-Cg alkylová skupina nebo skupina CORe, ve kterých
Rg je atom vodíku, Ci-Cg alkylová skupina nebo Cg-Cg cyklo-
tot 'toto ·· to··· ·· ·· • · · · · · -’· · · · « « .·· '· · · · ·· · · · · ·' ··· ·· · ··· ·· · • · ·· · ·· · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· alkylová skupina,
R? je atom vodíku, Ct-Ce alkylová-skupina nebo Ca-Ce cykloalkylová skupina, a
Rg je Ci-Ce alkylová skupina, Ca-Ce cykloalkylová skupina, skupina CFa, NReR?, fenylová skupina, heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry nebo heterocyklický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku, síry, skupiny SO a SO2, kde Re a R? se definují výše,
ve kterém
X · je atom dusíku,
Rs je podle definice popsané výše,
Rd je chránící skupina
- 75 ΦΦ φφ φφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφφ φφφφ .φφ φ φ φφφφ φ φ φ φ • ·.·· φφ φ · · · φ · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ
ΦΦΦ· φφ φφ φφφ φφ φφ
ve kterém |
Y je skupina CONRz, |
R2 je atom vodíku nebo Ci-Ce alkylová skupina |
Ra je podle definice popsané výše, a |
Rg je podle definice popsané výše. |
Příklady provedení vynálezu |
Tento vynález se ilustruje, avšak neomezuje následujícími pracovními příklady.
Příklad 1 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranhydrochlorid (S}~3-Amino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (45 g, 0,25 mol, popeaný v publikaci WO 93/07135), uhličitan draselný 120 g, 0,87 mol) a benzylbromid (55 ml, 0,55 mol) se míchá v acetonitrilu ( 1 000 ml) pod atmosférou dusíku. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 45 h. Směs se zfiltruje ,
té.'
- 76 ·· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · ··· ···· • · · · · ··· t · · · • 999 9 9 9 9 9 · ·· * • -a · ·· · ·»·· a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi diethylether a nasycený vodný roztok chloridu sodného,
Vrstvy se oddělí a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje s následným vysrážením hydrochloridu při teplotě místnosti. Výtěžek je 99 g (99 Sí). Analytický vzorek se převede na bázi.
Optická otáčivost [oC]21d +116° (c 1,0 chloroform).
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 359 (28, M+).
Příklad 2 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranhydrochlorid (67 g, 0,17 mol) se rozpustí v methylenchloridu (500 ml) pod atmosférou dusíku a roztok se ochladí na teplotu -75 °C. Po kapkách se přidává bromid boritý (32 ml, 0,34 mol) v průběhu-5 min. Teplota se poté ponechá pomalu dosáhnout' +5 °C a reakční směs se míchá přes noc. Reakce se opatrně ukončí přídavkem 2 M vodného roztoku hydroxidu amonného za míchání. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením hnědého olejovitého zbytku, který se vyčistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu s použitím methylenchloridu jako elučního činidla. Výtěžek je 50 g (86 sloučeniny podle nadpisu.
Optická otáčivost EoC]21d +109 °C (c 1,0 chloroform).
i
- 77 ·· 00 00 0099 00 99 • · 0 · · 0 · · » 0 0 ·· · 0 9000 0 09 0 ··· 00 9 ··· ·· · • 0 · · 90 9 0·
00 9 99 00 909 00 00
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 345 (5, M+),
Příklad 3 (S)-2-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yloxy)-2-methylpropananiid (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (50 g, ‘0,14 mol) se rozpustí pod atmosférou dusíku v bezvodém 1,4-dioxanu (450 ml). Po částech se přidává disperze hydridu sodného (60 až 65*-v oleji, 6,1 g, 0,15 mol).
Směs se míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti. K tmavě zelenému roztoku se.přidá 2-brom-2-methylpropanamid [24 g,
0,14 mol, I. G. C. Coutts, M. S, Southcott. J. Chem. Soc.
Perkin Trans, i, 767-771, (1990)] a směs se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 3 h. Po částech se přidává další množství hydridu sodného (60 až 65* disperze v oleji, 2,8 g, 70 mmol) a 2-brom-2-methylpropanamid (4,6 g, mmol) a zahřívání na 60 °C pokračuje po dobu 17 h. Po ochlazení se přidá malé množství methanolu (10 ml), roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (500 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením hnědavého zbytku, který se překrystaluje ze směsi ethylacetat/hexan. Výtěžek sloučeniny podle nadpisu formě bílé tuhé látky o teplotě tání 133 až 134 °C je 45 g (71 ?S).
t
Optická otáčivost [d]2iD +99° (c 1,0 chloroform).
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní
. r
V*
- 78 ·» 99 99 999» 9» ' «· »99· 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9< 9 999 9 »9 9 • ·«·««· · O 9 ·« · • · ·· · ···· ·«·· ·· 4· ··· 99 99 intenzita) 430 (9, M+).
Příklad 4 (S)-5-Amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
K roztoku (S)-2-(3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yloxy)-2-methylpropanamidu (46 g, 0,11 mol) v bezvodém N,N-dimenthylformamidu (450 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidínonu (45 ml) se přidává po Částech hydrid sodný (60 až 68* disperze v oleji, 8,5 g,
0,21 mol) pod' atmosférou dusíku. Reakční směs se zahřívá na teplotu 110 0C za míchání po dobu 13 h. Poté se směs ponechá ochladit a roztok se rozdělí mezi ethylacetát (400 ml) a 2 M roztok hydroxidu amonného (200 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (150 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením hnědavého olejovitého zbytku.
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 430 (3, M+).
Obdržená látka (0,11 mol) se rozpustí v ethanolu (350 ml). Přidá se 6 M roztok kyseliny chlorovodíkové (250 ml) a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Po míchání se směs ponechá ochladit na 35 °C, ethanolové rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a k vodným zbytkům se přidá ethylacetát. Směs se ochladí na ledu a za míchání se pomalu přidává koncentrovaný roztok hydroxidu amonného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším podílem ethylacetatu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením hnědavé olejoví té kapaliny, která se vyčistí na krátkém sloupci silika- 79 © · · · e · · · · « · · * • ··· ©···'«· ···· ·· ·» *·· ·· ·· gelu (eluční činidlo: hexan/etylacetat, 8:2) s obdržením 25 g (68SS výtěžek) žádané sloučeniny ve formě světle žluté olejovité kapaliny. Produkt pomalu krystaluje za stání v chladničce. Analytický vzorek se překrystaluje ve směsi diethylether/petrolether. Jeho teplota tání je 101 až 103 °C.
Optická otáčivost [d]21© +123° (c 1,0 chloroform).
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 344 (17, M+).
Příklad 5 (S)-1-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yl)-4-methylpiperazin-2,6-dion
K disperzi kyseliny N-methyliminodioctové (6,90 g, 46,9 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (575 ml) se přidá
1,1'-karbonyldiimidazol (15,2 g, 93,9 mmol) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h pod atmosférou dusíku. Za míchání se v průběhu 0,5 h přidává roztok (S)-5-amino-3-N,N-dibenzyl,amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (15,0 g, 42,7 mmol) v tetrahydrofuranu (120 ml). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 28 h, poté se ponechá ochladit a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí na krátkém sloupci silikagelu (eluční činidlo: methylenchlorid a ethylacetát) s obdržením 14,1 g (71* výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě světle žluté tuhé látky o teplotě slinutí větší než 60 °C.
Optická otáčivost [cí]21d +89θ (c 1,0 chloroform).
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní
- 80 >» fe · • ·· » fefe • fefe i · · i * * fe · ·· intenzita) 455 (8, M+).
Příklad 6 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
K míchanému roztoku (S)-1-(3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-y1)-4-methy1piperaz i n-2,6-dionu (25,4 g, 55,8 mmol) v bezvodém diethyletheru (800 ml) se po částech přidává lithium-aluminumhydrid (9,30 g, 246 mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6,5 h pod atmosférou dusíku a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se vychladí na ledové lázni a přidá se voda (10 ml) a poté 15% vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a další podíl vody (30 ml). Sraženina se odfiltruje a promyje několika podíly teplého tetrahydrofuranu. Organické vrstvy se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: chloroform/ethanol, 95:5 +0,5 % koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného) s obdržením 13,6 g (57% výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě světle žluté olejovité kapaliny.
Optická otáčivost [c£]z®d +630 (c 1,0 methanol).
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 427 (5, M+).
Příklad 7 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-jod-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran • to ·· ·· toto·· ·· ·· · · · · <t to · · · to . · · · · 4 · ·· · · · • · · · to · · to· • ' ·· · .· · · «••to '·'» toto ··· '·· ·· ·;<· · (S)-3-N,N-Dibenzy1ami no-5-(4-methylpiperazi η-1 -y 1) - 3,4-dihydro-2H-l-benzo-l-pyran (6,9 g, 16 mmol) a octan sodný (1,5 g, 18 mmol) se rozpustí v kyselině octové (430 ml). K roztoku se přidá chlorid jodný (18 ml, 1 M, 18 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti chráněná před světlem po dobu 24 h. Přidá se další chlorid jodný (2,5 ml, 1 M, 2,5 mmol) s následným mícháním po dobu 3 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid (800 ml) a 2 M roztok hydroxidu sodného (120 ml). Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (100 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědla poskytuje 8,6 g surového produktu. Vyčištění sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetat/ethanol (nasycený amoniakem) (25:1) jako elučního činidla poskytuje 4,1 g (43% výtěžek) sloučeniny podle nadpisu (obsahující zhruba 7 % výchozí látky) ve formě žluté tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 553 (15, M+).
Tento produkt se používá v dalším kroku bez dalšího čištění.
Příklad 8 (S)-8-Methoxykarbonyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-l-yl ) -3, 4-dihydro-2H-l-benzopyran (S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-jod-5-(4-methylpiperazín-l-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (2,6 g, 4,8 mmol) se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (100 ml) a promývá oxidem uhelnatým.
• ••to ·· ·· to··· • to ·β
♦.· · · * • · · <
to «· to • · · · • · toto
K roztoku se přidá octan palladnatý (110 mg, 0,48 mmol),
1,3-bis(difenylfosfino)propan (200 mg, 0,48 mmol), methanol (25 ml) a triethylamin (3,3 ml, 24 mmol). Směs se ponechá reagovat s oxidem uhelnatým pří teplotě 90 °C a atmosférickém tlaku po dobu 8 h. Roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se odpařuje spolu s xylenem (2 x 50 ml) a rozdělí mezi methylenchlorid (300 ml) a 2 M roztok hydroxidu amonného (50 ml). Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (50 ml) a spojené organické vrstsvy se promyjí roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří , s obdržením 4,0 g surového produktu. Vyčištění sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi methylenchlorid/ethanol (nasyceným amoniakem) (50:1) jako elučního činidla poskytuje 1,7 g (68Sž výtěžek) sloučeniny podle nadpisu (obsahující zhruba 5 * odpovídajícího analogu 8-H) ve formě žlutavé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 485 (8, M+) ..
T,ento produkt sě používá v dalším kroku bez dalšího čištění.
Příklad 9 (S) - 3-N, N-Di benzy 1 ami no-8-hydroxymethy 1-5-.( 4-me t hy lpi peraz i n-1-y1)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (S)-8-Methoxykarbonyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (490 mg, 1,0 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (40 ml) a po částech se přidává lithium-aluminumhydrid (76 mg, 2,0 mmol). Reakční
4- :
• · 0 » · · · · · · · · · 9 « · « · · · '· · · · » * 9 · · · ··· 9 · · · • ··· 0 · 0 ·. 0 «0 · • · · * '9 · 9 · » «·«· ·· 90 ·»· 99 90 směs se míchá při teplotě 45 °C po dobu 4 h a ochladí se na teplotu místnosti. Reakce se ukončí přídavkem vody (76 μΐ), 15* roztoku hydroxidu sodného (76 μΐ) a vody (225 μΐ) a míchá se po dobu 18 h. Bílá sraženina se odfiltruje a roztok se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením 520 mg surového produktu. Vyčištění eloupcovou chromatografii na silikagelu s použitím směsi chloroform/ethanol (nasyceným amoniakem) (15:1) jako elučního činidla, poskytuje 390 mg (výtěžek 85 *) sloučeniny podle nadpisu obsahující zhruba 8 * odpovídajícího analogu 8-methyl) ve formě žlutavé olejovíté kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 457 (15, M+).
Příklad 10 (S)-3-Amino-8-methy1-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (S)-3-N,N-Di benzy1ami no-8-hydroxymethy1-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (420 mg, 0,90 mmol) se rozpustí v methanolu (60 ml) a přidá se mravenčan amonný (460 mg, 7,3 mmol). Roztok se promývá proudem dusíku a přidá se palladium na uhlíku (120 mg, 10*). Reakční směs se míchá po dobu 16 h při teplotě 50 °C. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením 260 mg surového produktu. Zbytek se rozpustí v kyselině octové (50 ml) a přidá se palladium na uhlíku (120 mg, 10*). Reakční směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku po dobu 46 h. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetat (120 ml) a 2 M roztok hydroxidu sodného (10 ml)
- 84 9 9 '·» *· ·♦·· ·· ··
9 · Φ 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9 *
9 99 99 9 ·9 9' 9 · * W ’ • · » · · 9 · · · • · · · 19 · · ·' · ♦ 9.9 · · a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (10 ml). Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného (5 ml), vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením 200 mg surového produktu. Vyčištění preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu s použitím směsi chloroform/ethanol (nasycený amoniakem) (10:1) jako elučního činidla, poskytuje 150 mg (64# výtěžek) sloučeniny podle nadpisu jako olejovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 261 (100, M+).
Příklad 11 ' (S) -N-[8-Methy 1-5- (4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-methylbenzamid
Kyselina 4-methylbenzoová (22 mg, 0,16 mmol) a 1,1 -karbonyldiimidazol (27 mg, 0,17 mmol) se rozpustí v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml) a míchá při teplotě 75 °C po dobu 1 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se (S)-3-amino-8-methyl-5-(methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (40 mg, 0,15 mmol) rozpuštěný v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (4 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 d a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surová látka se rozdělí mezi methylenchlorid (40 ml) a vodu (10 ml). Organická fáze se promyje vodou (10 ml) a roztokem chloridu sodného (5 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením 48 mg surového produktu. Vyčištěni preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu s použitím směsi chloroform/ethanol (nasycený amoniakem) (15:1) jako elučního činidla poskytuje 23 mg, (40# výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé
- 85 tuhé látky o teplotě tání 191 až 192 °C.
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 379 (100, M+).
Optická otáčivost [o£]21d -7° (c 0,10, chloroform).
Příklad 12 (S)-8-Karbamoyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (S)-8-Methoxykarbony1-3-N,N-di benzy1amino-5-(4-met hylpiperazin-i-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benžopyran (800 mg, 1,6 mmol) a hydroxid draselný (500 mg, 8,9 mmol) se rozpustí v methanolu (50 ml) a míchá po dobu 3 dnů při teplotě 65 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se odpaří spolu s toluenem (2 x 100 ml) s obdržením 1,2 g surové látky. Tuhá látka se disperguje v methylenchloridu (40 ml) a přidá se thionylchlorid (1,2 ml, 16 mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h s následným odpařením rozpouštědla a přebytku thionylchloridu ve vakuu. Zbytek se odpařuje spolu s toluenem (100 ml) a suší ve vakuu, Surový chlorid kyseliny se smísí s methylenchloridem (40 ml) a vychladí na ledu. Přidá se koncentrovaný roztok hydroxidu amonného (5 ml, 65 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 20 min při teplotě zhruba 0 °C a po dobu 40 min při teplotě místnosti. Přidá ee methylenchlorid (100 ml) a voda (50 ml) a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (30 ml) a vysuší síranem hořečnatým s následným odpařením rozpouštědla ve vakuu, které poskytuje 790 mg surového produktu. Vyčištěni preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu b použitím směsi
- 86 • · 0 0 0 00· ·· «·'
0 · ' · · 0 0 0 0 · 0 0 0 0 · ··· 0 0 0 · ' 0 0 0 0. 0 0 · ·, 0 0 0.9
00 9 * 0 00 chloroform/ethanol (nasycený amoniakem) (15:1) jako elučního činidla, poskytuje 460 mg (59% výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 173 až 174 °C.
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 470 (4, M+).
Příklad 13 (S)-3-Amino-8-karbamoy1-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (S)-8-Karbamoy1-3-N,N-dibenzy1amino-5-(4-methy1pi peraz i n-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (120 mg, 0,95 mmol) se rozpustí v methanolu (40 ml) a přidá se palladium na uhlíku (480 mg, 10%). Baňka se promývá proudem dusíku, přidá se mravenčan amonný (480 mg, 7,6 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 18 h při teplotě 50 °C. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se odpařuje spolu s toluenem a vysuší ve vakuu s obdržením 300 mg (100% výtěžek) sloučeniny podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 290 (100, M+).
Surový produkt se používá v dalším kroku bez dalšího čištění.
Příklad 14 (S)-N-[8-Karbamoy1-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-y13-4-benzoylbenzamid
9 9 · · » · — '« *
9 9 9 9 9 ·· » · · · ť> ··· · · · · ·) ♦ · 9 ·
9.9. · 9 9 9 9.
Kyselina 4-benzoylbenzoová (95 mg, 0,42 mmol) a 1,1 -karbonyldiimidazol (71 mg, 0,44 mmol) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (2 ml) a míchá při teplotě 75 °C po dobu 1 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se roztok (S)-2-amino-8-karbamoyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (120 mg, 0,40 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 d a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením 290 mg surového produktu. Vyčištění preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu s použitím směsi chloroform/ethanol (nasycený amoniakem) (15:1) jako elučního činidla poskytuje 75 mg (383S výtěžek) sloučeniny podle nadpisu o teplotě tání 259 °C (s rozkladem).
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 498 (38, M+).
Optická otáčivost [c£]z 1d ”3° (c 0,1, chloroform).
Příklad 15 (S)-N-[8-Methy1-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(dimethylaminokarbonyl)benzamid
Kyselina 4-(dimethylaminokarbonyl)benzoová (popsaná v A. T. Jurewicz, U. S. patent 3 607 918, 1971) (38 mg, 0,20 mmol) a 1,1'-karbonyldiimidazol (34 mg, 0,21 mmol) se rozpustí v suchém N,N-dimethylformamidu (4 ml) a míchá při teplotě 75 °C po dobu 1,5 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se roztok (S)-3-amino-8-methyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-díhydro-2H-l-benzopyranu (49 mg, 0,19 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 14 h a rozpouštědlo
- 88 se odpaří ve vakuu s obdržením 120 mg surového produktu. Vyčištění preparativní chromatografií na tenké vrstvě s použitím směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (95:5:0,5) jako elučního činidla poskytuje 40 mg (48% výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé pěny.
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 436 (26, M+).
Optická otáčivost [oí]21d “9° (c 0,20, chloroform).
Příklad 16
Ethylester 8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
K míchanému roztoku etylesteru 8-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny [popsanému v S. 0. Thorberg a kol. Acta Pharm. Suec.,24, 169-182 (1987)3 (5,5 g, 23 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách 65% kyselina dusičná· (2,0 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h a promývá vodou. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje diisopropyletherem (30 ml) a ethylacetátem (5 ml) s obdržením 1,5 g (5,3 mmol) krystalů 6-nitroisomeru. Matečný louh se vyčistí sloupcovou chromatografií s použitím diisopropyletheru jako elučního činidla, která poskytuje 1,3 g (20% výtěžek) sloučeniny podle nadpisu o teplotě tání 66 až 68 °C.
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 281 (100, M+).
- 89 • 0 ·« 4 · ·*·· 0 4 0 4
0 · 0 0 0 9 0 4 0 0
Příklad 17
8-Methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Směs etylesteru 8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (5,8 g, 21 mmol) v ethanolu (150 ml) a 2 M roztoku hydroxidu sodného (15 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 min. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě. Okyselení na pH 2 a extrakce ethylacetátem s následným odpařením rozpouštědla ve vakuu poskytuje 4,9 g (94* výtěžek) sloučeniny podle nadpisu o teplotě tání 181 až 183 °C.
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 253 (55, M+).
Příklad 18
N-(4-Morfolinofenyl)-8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxamid
K roztoku 8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (2,5 g, 10 mmol) v toluenu (40 ml) a N,N-dimethylformamidu (1 ml) se přidá thionylchlorid (3,6 ml, 50 mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbývající chlorid kyseliny se přidá k roztoku 4-(1-morfolino)anilinu [popsaného J. P. Devlinem a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 830-841, (1975)] (1,78 g, 10 mmol) a triethylaminu (2,0 g, 20 mmol) v methylenchloridu (30 ml) a směs se míchá po dobu 10 min při teplotě 0 °C a po dobu 1 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, a zbytek se rozpustí v • to toto ·· ···· ·· toto ···· · to # to ·· to • ·' · · to·*· · ·· 9·' • ··· · · · to < to ·· to * · · · · to · · · to • ••to ·· ·· ···' to to · · ethylacetátu a promyje 2 M roztokem hydroxidu sodného. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytuje 1,5 g (369á výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 238 až 240 °C.
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 413 (5, M+),
Příklad 19
N-(4-Morfolinoíenyl(-5-amino-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-karboxamid
K roztoku N-(4-morfolinoíenyl)-8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxamidu (1,2 g, 2,9 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se přidá roztok dithioničitanu draselného (2,1 g, 12 mmol) ve vodě (5 ml). Směs se míchá po dobu 3 h při teplotě 55 °C a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím ethylacetátu jako elučního činidla, která poskytuje 273 mg sloučeniny podle nadpisu (55& výtěžek).
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 383 (100, M*).
Příklad 20
N-(4-Morfolinoíeny1)-8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxamid
Roztok N-(4-morf oni noí eny1)-5-ami no-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxamidu (270 mg, 0,7 mmol), bis(2-chlorethyl)methylsjninhydrochloridu (288 mg, 1,5 mmol)
A· . i
to to · to · • to a hydrogenuhličitanu sodného (126 mg, 1,5 mmol) v n-butanolu (10 ml) se míchá po dobu 2,5 h při teplotě 90 ®C. Přidá se 2 M roztok hydroxidu amonného (10 ml) při teplotě 50 °C, směs se ochladí a fáze se oddělí. Organická fáze odpařená ve vakuu a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetat/triethylamin (100:8) jako elučního činidla s obdržením 170 mg (50SS výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 202 až 204 °C.
Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 466 (100 M+).
Farmakologie
Stimulace uvolňování [3H3-5-HT z okcipitální kůry morčat v eletrickém poli [3H]-5-HT se uvolňuje pomocí stimulace v elektrickém poli řezů okcipitální kůry morčat, které se předem inkubovaly s [3HJ-5-HT. Toto uvolňování je podobné uvolňování způsobenému stimulací nervů, to jest exocytické uvolňování ze serotonergních nervových terminálů závislé na přítomnosti vápenatých iontů v inkubačním mediu. Uvolňování 5-HT se reguluje na úrovni nervových terminálů autoreceptory, které přísluší podtypu receptorů hS-HTis morčat podobně jako u lidí. Agonisté receptorů h5-HTis tedy snižují množství uvolněného [3H]-5-HT pomocí stimulace elektrickým polem, zatímco antagonisté tohoto typu receptorů zvyšují uvolňování. Testování sloučenin tímto způsobem je tedy vhodným skríningovým postupem pro určení schopnosti a funkčního účinku agonistů a antagonistů receptorů h-5HTiB.
··'
Způsoby provedení a materiály
Složení pufru (mM)
Hydrogenuhličitan sodný (25), dihydrogenfosforečnan vápenatý, monohydrát (1,2), chlorid sodný (117), chlorid draselný (6), heptahydrát síranu horečnatého (1,2), chlorid vápenatý (1,3), dvojsodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové (0,03). Tento pufr se promývá inertním plynem alespoň 30 min před použitím. pH pufru je zhruba 7,2 při teplotě místnosti, avšak při zahřátí na 37 ©C stoupá na 7,4.
Příprava okcipitálních kortikálních řezů
Morčata (200-250 g) se dekapitují a vyjmou se celé mozky. Okcipitální kůra se nařeže na řezy 0,4 x 4 mm pomocí zařízení Mellwain. Před řezáním je třeba pečlivě odstranit pinzetou bílou část tkáně. Řezy se inkubují v 5 ml pufru za přítomnosti 5 mM roztoku pargylinchloridu. Po inkubaci s 0,1 mM (3H]-5-HT po dobu dalších 30 min se řezy přenesou do zkumavky a promyjí třikrát stejným objemem pufru. Řezy.se přenesou do superfusních komůrek plastikovou pipetou a promývají po dobu 40 min pufrem za přítomnosti inhibitoru vychytávání citalopram 2,5 μΜ při průtoku 0,5 ml/min.
Elektrická stimulace uvolňování 5-HT
Superfusní pufr se sbírá po frakcích 2 ml. Řezy se elektricky stimulují sledem pulzů o frekvenci 3 Hz, trvání 2 ms, proud 30 mA po dobu 3 min při 4. a 13. frakci.
Zkoušené léky se přidávají od osmé frakce do konce pokusu.
Výsledky ·
9 · 9 · 9 9 9 9 9 9
9 · 999 9. 9 99 · • 9 9 9 '· 9 9 9 « 9 9 9 9
9999 99
První elektrická stimulace (nebo stimulace draselnými ionty)· poskytuje standartní množství uvolněného C3H]-5-HT (Si). Před první a druhou stimulací se do média přidá antagonista h5-HTiB, což způsobí dávkově závislé zvýšení uvolňování (S2 ) po druhé stimulaci. Viz obr. 1.
Poměr Sz/Si je procento uvolněného [3H]-5-HT při druhé stimulaci (S2) děleného množstvím uvolněným při první stimulaci (Si) a používá se pro určení účinků léku na uvolňování transmiterů. .
Claims (39)
- PATENTOVÉ NÁBORY1. Sloučenina obecného vzorce II 'R, ve kterémX je atom dusíku nebo skupina CH,Y je skupina NB2CH2, CH2NR2, NR2CO, CONR2 nebo NR2SO2, kde Rg je atom vodíku nebo Ci-Ce alkylová skupina,Ri je atom vodíku, Ci-C© alkylová skupina nebo Cg-Ce cykloalkylová skupina,Rg je Ci-Ce alkylová skupina, Cg-Ce cykloalkylová skupina nebo (CH2)n-arylová skupina, kde arylová skupina je fenylová skupina nebo heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry, které mohou být monosubstituované nebo disubstituované skupinami R4 a/nebo R©, kde R4 je atom vodíku, Ci-Ce alkylová skupina, Cg-Ce cykloalkylová skupina,95 ·· ···· • · · · · · · · · · · · • ····· · · · · 0 · ·0 0 0 0 · · · · · ···· 00 00 ··· 00 ·· atom halogenu, kyanoskupina, skupina CFg, hydroxylová skupina, Ci-Ce alkoxyskupina, skupina NR$R?, OCFg,SO3CH3, SO3CF3, SO2NÍUR?, fenylová skupina, fenyl'-(Ci-Ce alkylová) skupina, fenoxy skupina, Ci-Cs alkylfenylová skupina, případně substituovaný heterocyklický či heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z případů atom dusíku, kyslíku Či síry, skupina SO či SO2, kde se substituent (substituenty) zvolí z případů Ci-C« alkylová skupina,C3-C6 cykloalkylová skupina a íenyl-(Ci-Ce alkylová) skupina nebo skupina CORb , kde Re je atom vodíku, Ci-C« alkylová skupina nebo C3-G5 cykloalkylová skupina, R? je atom vodíku, Ci-Ce alkylová skupina nebo Cg-Ce cykloalkylová skupina a Rg je Ci.-C« alkylová skupina,Cg-Ce cykloalkylová Bkupina, skupina CFg, NR«R? fenylová skupina nebo heterocyklický kruh obsahující jeden či dva atomy zvolené z případů atomy dusíku, kyslíku, síry, skupiny SO a SO2, kde Rs je atom vodíku, hydroxylová skupina, skupina CFg, skupina OCFg, atom halogenu, Ci-C® alkylová skukpina nebo Ci-Cs alkoxyskupina, n je 0-4,Rs je Ci-Ce alkylová skupina, Cg-Ce cykloalkylová skupina, skupina OCF3, OCHF2, OCH2F, atom halogenu, skupina CONReR?, kyanoskupina, skupina CF3, hydroxylová skupina, Ci-Ce alkoxyskupina, skupina NReR?> SO3CH3, SO3 CF3 , SOzNRelb, nesubstituovaný či substituovaný heterocyklický či heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku a kyslíku, kde substituent (substituenty) je (jsou) Ci-Ce alkylová skupina nebo skupina CORb, kde R«, R7 a Rb se definují výše, jako (R)-enantiomer, (S)-enantiomer nebo racemická směs ve96 fe fefe ·· ···· fefe fefe fefe fe fefefe · · · · • fe · · ···· · · · fe • ···· · · fefefe fefe fe formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli či solvátů.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Y je skupina NRzCO nebo CONBz.
- 3. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, ve které X je atom dusíku.
- 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve které Ri je atom vodíku nebo Ci-Ce alkylová skupina.
- 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve které Ra je (CH2 )n~arylová skupina.
- 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve které R3 je (CH2)n~arylová skupina, která je substituovaná skupinou R4, která může být případně substituovaná heterocyklickým nebo heteroaromatickým kruhem, obsahujícím jeden až dva heteroatomy zvolené ž případů atom dusíku, atom kyslíku, atom síry nebo skupina CORb.
- 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 5 až 6, ve které n je rovno 0.
- 8. Sloučenina podle nároku 6, ve které Rb jfe skupina NR5R? nebo heterocyklický kruh obsahující dva atomy zvolené z atomů dusíku a kyslíku.
- 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, ve které R$ je Cj-Ce alkylová skupina, skupina OCHF2, atom halogenu nebo Ci-Ce alkoxyskupina.- 97 • φ φφ φ φ · φ φ φ φ φφ φφφφ ' · · • φφφΦ· φφ φ φ φ φ « Φ Φ £· φφφΦ Φ ΦΦ
- 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, ve které X je. atom dusíku, Y je skupina NR2CO a Rg je Ci-Ce alkoxyskupina.
- 11. Sloučenina podle nároku 10, ve které X je atom dusíku, Y je skupina NRzCO, R4 je morfolinová skupina nebo skupina CORg a Rg je Ci-Ce alkoxyskupina.
- 12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, ve které X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO a Rg je Ci-C« alkylová skupina.
- 13. Sloučenina podle nároku 12, ve které X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, R4 je morfolinová skupina nebo skupina CORg a Rg je Ci-Ce alkylová skupina.
- 14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, ve které X je atom dusíku, Y je skupina CONRz a Rg je Cj-Ce alkoxyskupina.
- 15. Sloučenina podle nároku.14, ve které X je atom dusíku, Y je skupina CONRz, R4 je morfolinová skupina nebo skupina CORg a Rg je Ci-Ce alkoxyskupina.
- 16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, ve které X je atom dusíku, Y je skupina CONRz a Rg je Ci-Ce alkylová skupina.
- 17. Sloučenina podle nároku 16, ve které X je atom dusíku, Y je skupina CONRz, R< je morfolinová skupina nebo skupina CORg a Rgje Ci-C© alkylová skupina.• to toto • · · · · · • · to ·· to ··· · · · • · · · ···· ·· ·· • to ···>·» ·· • · · · to ··· · · · · • · to ·· · • ···· ··· *· ·*
- 18. Sloučenina, kterou je (S)-N-[8-methyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(dimethylaminokarbonyl)benzamid nebo N-(4-morfolinofenyl)-8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxamid ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli či solvátu.
- 19. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 jako enantiomer či racemát ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli či solvátu, případně ve spojení se zřeďovacími prostředky, pomocnými látkami nebo inertními nosiči.
- 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19 pro použití při léčení poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.
- 21. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 19 až 20 pro použití při léčení poruch nálad, úzkostných poruch, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstruačního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, nadměrného kouření, autismu, nedostatku pozornosti, poruchy spojené s nadměrnou aktivitou, migrény, poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokrikrinních poruch, mrtvice, dyskinezie, Parkinsonovy choroby, termoregulačních poruch, bolesti, hypertenze, inkontinence moči nebo vasospasmu nebo pro potlačování růstu nádorů.
- 22. Sloučenina definovaná ve kterémkoliv z nároků 1 až 18 pro léčebné použití.- 99 • · · · ' · · · · .· ·· · '· ···· · · • ····'· · · · · » e · · · · · · «··· * · · β « · <» 9 ·
- 23. Sloučenina definovaná v nároku 22 pro použití při léčení poruch centrální nervové soustavy.
- 24. Sloučenina podle definice v nároku 23 pro použití při léčení poruch nálad, úzkostných poruch, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstruačního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, nadměrného kouření, autismu, nedostatku pozornosti, poruchy spojené s nadměrnou aktivitou, migrény, poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokri krinních poruch, mrtvice, dyskinezie, Parkinsonovy choroby, termoregulačních poruch, bolesti nebo hypertenze.
- 25. Sloučenina podle definice v nároku 22 pro použití při léčení inkontinence moči nebo vasospamu nebo pro potlačování růstu nádorů.
- 26. Sloučenina podle definice v nároku 22 pro použití při léčení poruch zprostředkovaných v 5-hydroxytryptaminem.
- 27. Sloučenina podle definice v nároku 26 pro použití jako antagonisty h5-HTiB.
- 28. Použití sloučeniny definované v kterémkoliv z nároků 1 až 18 při výrobě léku pro léčení poruch centrální nervové soustavy a/nebo inkontinence moči, vasospasmu nebo pro potlačování růstu nádorů.
- 29. Použití podle nároku 28 při výrobě léku pro léčení poruch nálad, úzkostných poruch, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstruačního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, nadměrného kouření, autismu, nedostatku pozornosti, poruchy spojené s nadměrnou aktivitou, migrény,9 99 9- 100 9 9 9 · 9 9 9 9 · · · ·9 9 9 9 9 9 9 <99 · · ·9 · · · · · · · ·4 9 9 9 99 · · 999 9 4» 99 poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokrikrinních poruch, mrtvice, dyskinezie, Parkinsonovy choroby, termoregulačních poruch, bolesti nebo hypertenze.
- 30. Použití sloučeniny definované v kterémkoliv z nároků 1 až 18 při výrobě léku po léčení poruch -zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.
- 31. Použití sloučeniny podle nároku 30, vyznačují c í s e t í m, že se sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 užívá jako antagonista hS-HTis.
- 32. Způsob pro léčení poruch centrální nervové soustavy a/nebo inkontinence moči, vasospasmu nebo pro potlačování růBtu nádorů, vyznačující se tím, že se savci včetně člověka, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny definované ve kterémkoliv z nároků 1 až 18....
- 33. Způsob podle nároku 32 pro léčení poruch nálad, úzkostných poruch, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstruačního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, nadměrného kouření, autismu, nedostatku pozornosti, poruchy spojené s nadměrnou aktivitou, migrény, poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokrikrinních poruch, mrtvice, dyskinezie, Parkinsonovy choroby, termoregulačních poruch, bolesti nebo hypertenze.
- 34. Způsob pro léčení poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem, vyznačující se tím, že se savci včetně člověka, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny definované v101 ·'··· · · · ···· • · · · · · · · · ·· · • «···· · to · » · · · • ··· · · · · · ·»·· ·· ·· ··· ·· ·· kterémkoliv z nároků 1 až 18.
- 35. Způsob podle nároku 34, vyznačují se t í m, že se sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 užívá jako antagonista h5-HTis·
- 36. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se provádíA (i) acylací v případě, že Bi je Ci-Ce alkylová skupina nebo C3-C$ cykloalkylová skupina, Y je skupina NR2CO, R2 je atom vodíku a X, Rg a R9 se definují u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce A (A) σ) aktivovanou karboxylovou kyselinou RgCOLgi, ve které Lgi je odstupující skupina, nebo karboxylovou kyselinou R3COOH s- 102 4 4 4 4 4444 4 4 4 44 44444 4 4 4 4 44 44 4 4 4 4 4444 některým aktivačním prostředkem.A (ii) acylací, v případě. Že Ri je Ci-Cg alkylová skupina nebo Cg-C« cykloalkylová skupina, Y je skupina NRgCO, Rg je Ci-Cg alkylová skupina a X, Rg a R9 se definují u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce B aktivovanou karboxylovou kyselinou RgCOLgi, ve které Lgi je odstupující skupina, nebo karboxylovou kyselinou RgCOOH s některým aktivačním činidlem.A (iii) acylací v případě, že Ri a Rg jsou atomy vodíku, Y je skupina NRgCO, Ra je chránící skupina a X, Rg a R9 se definují u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce CΜ · * * » w W , fe fe fe fefe · · · · · fe ' · · · fe fefefe · · '· fe fefe · · » • · · · fe · · · fe .••fefe fe· <· ·.··' fefe fe ·'R3 (C) (D aktivovanou karboxylovou kyselinou BaCOLgi, ve které Lgi je odstupující skupina, nebo karboxylovou kyselinou R3CQOH s aktivačním prostředkem s následným odstraněním chránící skupiny R*.B (i) .reakcí v případě, že Y je skupina CONRz a Rz > E3 a Es jsou podle definice u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce D- 104 . · · 9 · · · 9 « · 4 * «9 9 9 · · . 9 9 9 9 9 999 »9 99 • 9 ·9 · • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 »· ··· 9 9 9« •999 9« (D)σ) se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém Lg je odstupující skupina.B (ii) reakcí v případě, že Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku,R2 , Rg a R? se definují u obecného vzorce I výše, kromě případů, že R4 a Rg jsou substituenty citlivé na katalytickou hydrogenací, jak je zřejmé tomu, kdo má zkušenost v oboru, sloučeniny obecného vzorce D- 105 • ♦« Φ Φ · · « 9 · 9 • · · · · · · · · Φ · · · • ΦΦΦ · Φ φ φ, φφ Φ Φ'ΦΦ ΦΦΦ Φ · Φ Φ ΦΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ Φ« ΦΦ se sloučeninou obecného vzorce XLI, ve které Lg je odstupující skupina.C (i) reakcí v případě, že Y je Bi, & a Rg se definuje u obecného vzorce E skupina NR2SO2, R2 je atom vodku a obecného vzorce I výše, sloučeniny iRx (I)Λ (E) s příslušnou aktivovanou sulfonovou kyselinou RaSCfeLgi, kde Lgi je odstupující skupinaC (ii) reakcí v případě, že Y je skupina NRzSOz,R2 je Ci-C© alkylová skupina, Ri, Rg a Rg jsou podle definice u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce E...7¾¼ ~ 1 * ·ίΆ»- 106 (Ε) σ) s příslušnou aktivovanou sulfonovou kyselinou RgSOzLgi, kde Lgi je odstupující skupina redukcí, pokud Y je skupina NRsCHz nebo C%'NBz a X, Ri, Rz , Rg a Rs jsou podle definice u obecného vzorce I výše, kromě případů, kdy R4 a Rs jsou substituenty citlivé na určité redukční prostředky známe tomu, kdo má zkušenost v oboru, sloučeniny obecného vzorce I výše, kde Y je skupina NR2CO nebo CONR2 a X, Ri, Rg , R3 a Rs jsou podle definice u vzorce I výše,107 - příslušným redukčním prostředkem neboE alkylací v případě, že Ri je Ci-Ce alkylová skupina nebo Cg-Cs cykloalkylová skupina, Y je skupina NR2CH2 a X, R2 ,Rg a R9 jsou podle definice u obecného vzorce I výše, kromě případů, že R4 a Rs jsou substituenty citlivé na některé alkylace známé tomu, kdo má zkušenost v oboru, sloučeniny obecného vzorce B, (Β) σ)
- 37. Sloučenina obecného vzorce ’> -V,“* .• ·- 108 ve kterémX je atom dusíku nebo skupina CH,Ri · je Ci-Ce alkylová skupina nebo Cg-Ce cykloalkylová skupina,Rz je atom vodíku nebo Ci-C$ alkylová skupina,Rg j© Ci-Ce alkylová skupina, Cg-Ce cykloalkylová skupina, skupina OCFg, OCHF2, OCH2F, atom halogenu, kyanoskupina, skupina CFg, hydroxylová skupina, Ci-Ce alkoxyskupina, '(Ci-Ce alkoxy)-(Ci“Ce alkylová) skupina, skupina NReR?, SO3CH3, SCbCFg, SO2NR5R?, nesubstituovaný či substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené Z atomů dusíku a kyslíku, kde substituenty jsou Ci-C« alkylová skupina nebo skupina CORg, ve kterých. . ...Re je atom vodíku, Ct-Ce alkylová skupina nebo Cg-Ce cykloalkylová skupina,R? je atom vodíku, Ci-Ce alkylová skupina nebo Cg -Ce cykloalkylová skupina, aRe je Ci-Ce alkylová skupina, C3-C5 cykloalkylová skupina, skupina CFg, NReR?, fenylová skupina, heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů&• ·- 109 8 ·*·· ·· ·· <· 4 4 4 4 44444 4 44 44 4 4 4 * 4 44 4 4 4 4 · » 444 4 4 44 dusíku, kyslíku a siry nebo heterocyklický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku, siry, skupiny SO a SO2, kde Rg a R7 se definují výše,
- 38. Sloučenina obecného vzorceNH2- 110 9 9 9·9 9· · 9 • 9 9 9 9999 · 9 9 99 99999 9 999 99 9 ve kteréX je atom dusíkuSg je Ci-C« alkylová skupina, C3-Cg cykloalkylová skupina, skupina OCFg, OCHF2, OCHzF, atom halogenu, kyanoskupina, skupina CFg, hydroxylová skupina, Ci-Cg alkoxyskupina, (Ci-Cg alkoxy)-(Ci-Cg alkylová) skupina, skupina NRgR? , SOgCHg, SQgCFg, SOzNRgR? , nesubstituovaný či substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku a kyslíku, kde substituenty jsou Ci-Cg alkylová skupina nebo skupina CORg , ve kterýchRg je atom vodíku, Ci-Cg alkylová skupina nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina,R? je atom vodíku, Ci-Cg alkylová skupina nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina, aRe ~ je Ci-Cg alkylová skupina, Cg-Cg cykloalkylová skupina, skupina CFg, NRgR?, fenylová skupina, heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku, síry a skupina SO a SO2, kde Rg a R? se definují výše, aRd je chránící skupina..»111 • · ·# ··*· • · · · · · · · · · · • · · · · · ·· · · · · ······ · ···.·· · • · · · · ···· ···· ·· ··. ··· ··' ··
- 39. Sloučenina obecného vzorce ve kteréY je skupina CONR2> ve které Rz je atom vodíku nebo Ci-Ce alkylová skupina,R3 je Ci-Cs alkylová skupina, Cg.-Ce cykloalkylová skupina nebo (CHz )n-arylová skupina, kde arylovou skupinou je fenylová skupina nebo heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a tato skupina může být monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty R4 a/nebo Re, kde R4 je atom vodíku, Ci-Ce alkylová skupina, Cg-Ce cykloalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina CFg , hydroxylová skupina, C1-C5 alkoxyskupina, skupina NReR?, OCF3, SO3CH3, SOgCFs, SQzNReR?, fenylová skupina, fenyl-(Ci-Ce alkylová) skupina, fenoxyskupína, Cj-Ce alkylfenylová skupina, případně substituovaný heterocyklický či heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z případů atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupina SO a skupina SOz, kde se tyto substituenty volí z případů Ci-C« alkylová skupina, C3-Ce cykloalkylová skupina a fenyl-(Ci-C« alkylová) skupina, nebo skupina CORb > kde Re je atom vodíku, C1-C5 alkylová skupina nebo C3-C5 cykloalkylová skupina,R? je atom vodíku, Ci-Cs alkylová skupina nebo C3~Ce- 112 99 99 999· 9· ··9 9 9 9 · 9 · 9 4 4 499 9 9 9999 9 99 99 99999 9 999 99 99 9 9 9 9 99999999 99 99 999 99 99 cykloalkylová skupina a Re je Ci-Ce alkylová skupina,Cg-C© cykloalkylová skupina, skupina CFg, NR«R?, fenylová skupina nebo heterocyklický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z případů atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupina SO a skupina SOz, kde R© je atom vodíku, hydroxylová skupina, skupina CF3, skupina OCF3, atom halogenu, Ci-C© alkylová skupina nebo Ci-C© alkoxyskupina, n je 0-4 aRs je Ci-C© alkylová skupina, Cg-C© cykloalkylová skupina, skupina OCFg, OCHF2, OCHzF, atom halogenu, skupina CONR©R?, kyanoskupina, skupina CFg, hydroxylová skupina,Ci-C© alkoxyskupina, skupina NR©R?, SOgCHg, SOgCFg, SOzNReR?, nesubstituovaný či substituovaný heterocyklický či heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva hetroatomy zvolené z atomů dusíku a kyslíku, kde substituent (substituenty) je (jsou) Ci~C© alkylová skupina nebo skupina CORe, kde Re, R? a Rg se definují výše.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2000948A CZ2000948A3 (cs) | 1998-09-09 | 1998-09-09 | Substituované chromanové deriváty |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2000948A CZ2000948A3 (cs) | 1998-09-09 | 1998-09-09 | Substituované chromanové deriváty |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2000948A3 true CZ2000948A3 (cs) | 2000-08-16 |
Family
ID=5469960
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2000948A CZ2000948A3 (cs) | 1998-09-09 | 1998-09-09 | Substituované chromanové deriváty |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ2000948A3 (cs) |
-
1998
- 1998-09-09 CZ CZ2000948A patent/CZ2000948A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4150161B2 (ja) | 置換されたクロマン誘導体 | |
RU2194696C2 (ru) | Производные 1,2,3,4-тетрагидронафталина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
JP4002392B2 (ja) | 置換されたクロマン誘導体 | |
KR20010024076A (ko) | 5-HT 재흡수 억제제 및 h5-HT1B 길항제 또는 부분작용제의 배합물 | |
MXPA00002616A (es) | Combinacion de un inhibidor de la monoamina-oxidasa y un antagonista o agonista parcial de h5-ht1b. | |
JP4020183B2 (ja) | 置換されたインダン誘導体 | |
US6291458B1 (en) | Morpholinobenzamide salts | |
CZ2000948A3 (cs) | Substituované chromanové deriváty | |
CZ2000947A3 (cs) | Substituované chromanové deriváty | |
MXPA00002763A (en) | Substituted chroman derivatives | |
CZ2000944A3 (cs) | Kombinace inhibitoru monoaminoxidázy a antagonisty nebo parciárního agonisty Ii5-HT1B | |
CZ2000946A3 (cs) | Kombinace inhibitoru vychytávání 5-HT a antagonisty nebo parciárního agonisty h5-HTlB | |
CZ2000945A3 (cs) | Kombinace selektivního antagonisty 5-HT1A a selektivního antagonisty nebo parciárního agonisty h5-HTlB |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |