CZ2000948A3

CZ2000948A3 - Substituované chromanové deriváty

Info

Publication number: CZ2000948A3
Application number: CZ2000948A
Authority: CZ
Inventors: Stefan Berg; Mats Linderberg; Svante Ross; Seth-Olov Thorberg; Bengt Ulff
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-09-09
Filing date: 1998-09-09
Publication date: 2000-08-16

Abstract

Řešení se týká nových derivátů 3,4-dihydro-2H-lbenzopyranu obecného vzorce I, ve kterémXje atom dusíku nebo skupinaCJ, Yje skupinaNR2CH2, CH2NR2, NR2CO nebo NR2SQ2, kde R2 je atomvodíku nebo CrCg alkylová skupina, R! je atomvodíku, C|-Q alkylová skupina nebo C3- Cg cykloalkylová skupina, R3 je Ci-Q alkylová skupina, C3-Cg cykloalkylová skupina nebo (CH2)n-arylová skupina, kde arylovou skupinouje fenylová skupina nebo heteroaromatický j kruh obsahujícíjeden či dva atomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a súy, nje 0-4, Ryje CrCg alkylová skupina, C3-Cg 1 cykloalkylová skupina, skupina OCF3, OCHF2, OCH2F, atom halogenu, skupina CONRgR7, kyanoskupina, skupina CF3, hydroxylová skupina, CrCg alkoxyskupina, skupinaNRgR7, SO}CH3, SQ3CF3, SO2NR6R7, nesubstituovaný či substituovaný heterocykJický či heteroaromatický kruh obsahujícíjeden až dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku a kyslíku, kde substituentyjsou Q-Cg alkylová skupina nebo skupina CORgjako (R)-enantiomery, (S)-enantiomery nebo racemáty ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelných solí či solvátů; způsobujejich přípravy, farmaceutických prostředků, obsahujících tyto terapeuticky účinné sloučeniny a použití těchto sloučenin při léčbě poruch CNS či poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.

Description

Substituované cnromanové deriváty

Oblast techniky

Tento vynález se týká derivátů 3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu substituovaného piperidinylovou nebo piperazinylovou skupinou, jejich (R)-enantiomerů, (S)-enantiomerů nebo racemát ů ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelných solí, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků obsahujících tyto terapeuticky účinné sloučeniny a použití těchto účinných sloučenin v terapii.

Předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí sloučenin pro terapeutické využití, zejména sloučenin vykazujících selektivní účinek na podskupinu 5-hydroxytryptaminových receptorů označovaných jako h5-HTiB-receptory (dříve nazývané 5-HTid -receptory) u savců včetně člověka.

Předmětem tohoto vynálezu Je též poskytnutí sloučenin majících terapeutický účinek po perorálním podání.

Pogav^,dpí..j3t.av, kgshhifty

Ukazuje se, že různé poruchy nervového systému, jako jsou deprese, úzkost atd., zahrnují poruchy neurotransmiterů noradrenalinu (NA) a 5-hydroxytryptaminu (5-HT), který je též znám jako serotonin. Uvažuje se, že nejčastěji používané léky při léčení deprese působí zlepšením neurotransmise jednoho z těchto fyziologických agonistů nebo obou. Ukazuje se, že zvýšení neurotransmise 5-HT primárně ovlivňuje pokles nálady a úzkost, zatímco zvýšení neurotransmise noradrenalinu ovlivňuje retardakční symptomy, které se objevují u pacientů s depresí. Tento vynález se týká látek majících účinek na

neurotransmisi S-HT.

Uvažuje se, že aktivita serotoninu či 5-HT má význam při řadě typů psychiatrických poruch. Např. lze uvažovat,· že zvýšená aktivita 5-HT je spojená s úzkostí, zatímco snížení uvolňování 5-HT souvisí s depresi. Navíc se serotonin účastní v takových rozdílných stavech, jako jsou poruchy přijímání potravy, poruchy zažívacího traktu, poruchy kardiovaskulární regulace a sexuální poruchy.

Receptory 5-HT

Různé účinky 5-HT se mohou týkat skutečnosti, že serotonergní neurony stimulují sekreci několika hormonů, , např. kortizolu, prolaktinu, 0-endorfinu, vasopresinu a dalších. Sekrece každého z těchto hormonů se reguluje na specifickém základě různými podtypy receptorů 5-HT (serotoninu) . Na základě způsobů molekulární biologie byly tyto receptory klasifikovány jako 5-HTi, S-HT?, 5-HTg, 5-HT<, 5-HTsi 5-HTs a 5-HT? a receptor 5-HTi se dále dělí na podtypy 5-HTia, 5-HTib, 5-HTid> 5-HTie a 5-HTj.f. Každý podtyp receptoru se účastní jiné funkce serotoninu a má jiné vlastnosti.

Regulace přenosu 5-HT

Uvolňování 5-HT se reguluje zpětnou vazbou dvěma různými podtypy receptorů 5-HT. Inhibiční autoreceptory 5-HTix se nacházejí na buněčných částicích v jádrech raphé, které při stimulaci 5-HT snižují šíření impulzu v neuronech 5-HT a tím snižují množství 5-HT uvolněného při nervových zakončeních. Další podtyp inhibičních receptorů 5-HT se nachází na nervových zakončeních 5-HT. Jsou to receptory hS-HTiB (u hlodavců reΛ

ÍI £ l

- 3 ·· ·· » · · · * • · · · • ··· · · eeptory ro-HTiβ)/ které regulují synaptickou koncentraci 5-HT řízením uvolňovaného množství 5-HT. Antagonista těchto terminálnich receptorů tedy zvyšuje množství 5-HT uvolňované nervovými impulzy, jak se zjišťuje v experimentech in vitro i in vivo.

V souladu s tím bude použití antagonisty terminálního autoreceptoru hS-HTiB zvyšovat synaptickou koncentraci 5-HT a posilovat přenos v systému 5-HT._ Tím bude poskytovat antidepresivní účinek a použitelnost této látky jako léku při depresích.

Existují též další lokalizace receptorů subtypu h5-HTis.. Zjišťuje se, že.značný podíl· těchto postsynaptických receptorů je umístěný na nervových zakončeních dalších neuronálních systémů (tzv. heteroreceptory). Jelikož receptor h5-HTiB zprostředkovává inhibiční odpovědi, může antagonista tohoto podtypu receptoru též zvyšovat uvolňování jiných neurotranšmiterů než 5-HT.

Sloučeniny vykazující aktivitu hS-HTis se mohou podle dobře známých a uznávaných farmakologických zkoušek dělit na plné agonisty, parciální agonisty a antagonisty.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí sloučenin vykazujících selektivní účinek na receptory h5-HTiB, , přednostně antagonistické vlastnosti a dobrou biologickou dostupnost. Byly zkoumány účinky dalších receptorů volených např. ze skupiny receptorů 5-HTia, 5-ΗΪ2Α, Di , D2&, D3 , di a 0C2

V souladu s tím tento vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I

R₁ (I) ve kterém

X je atom dusíku nebo skupina CH,

Y je skupina NR2CH2, CH2NB2, NR2CO, CONR2 nebo NR2SO2, kde Rz je atom vodíku 'nebo Ci-Ce alkylová skupina,

Ri .je atom vodíku, Ci-Ce alkylová skupina nebo Cg-C« cykloalkylová skupina,

Ba je Ci-Ce alkylová skupina, Cg-Ce cykloalkylová skupina nebo (CH2)_n-arylová skupina, kde arylová skupina je fenylová skupina nebo heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry, které mohou být monosubstituované nebo disubstituované skupinami R4 a/nebo Re, kde R4 je atom vodíku, Ci-Ce alkylová skupina, Cg-C« cykloalkylová skupina,

atom halogenu, kyanoskupina, skupina CFg , hydroxylová skupina, Ci-C« alkoxyskupina, skupina NEsE?, OCFg , SO3CH3, SOgCFa, S02NS$R?, í enyl ová skupina, íenyl-(Ci-Cs alkylová) skupina, íenoxyskupina, Ci-C« alkylfenylová skupina, případně substituovaný heterocyklický či heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z případů atom dusíku, kyslíku či síry, skupina SO či SO2, kde se substituent (substituenty) zvolí z případů Ci-C$ alkylová skupina, C3-C5 cykloalkylová skupina a fenyl-(Cx-Ce alkylová) skupina nebo skupina COEg_t kde Es je atom vodíku, Ci-Cs alkylová skupina nebo Cg-C« cykloalkylová skupina, B? je atom vodíku, Ci-C® alkylová skupina nebo Cg-Cs cykloalkylová skupina a Eg je Ci-C$ alkylová skupina, Cs-Cs cykloalkylová skupina, skupina CF3, NBsE? fenylová skupina nebo heterocyklický kruh obsahující jeden či dva atomy zvolené z případů atomy dusíku, kyslíku, síry, skupiny SO a SO2, kde B© je atom vodíku, hydroxylová skupina, skupina CFa,. skupina OCF3 , atom halogenu,

Ci-Cs alkylová skupina nebo C1-C5 alkoxyskupina, n je0-4,

Eg je Ci-Cs alkylová skupina, Cg-C© cykloalkylová skupina, skupina 0CF3, OCHF2, OCH2F, atom halogenu, skupina C0NE©E7, kyanoskupina, skupina CFs, hydroxylová skupina, C1-C5 alkoxyskupina, skupina NEsEz, S0sCH3, SO3CF3, SOgNBeE?, nesubstituovaný či substituovaný heterocyklický či heteroaromatický kruh obsahující jeden Či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku a kyslíku, kde substituent (substituenty) je (jsou) C1-C5 alkylová skupina nebo skupina COBg, kde Ks, K? aBs se definují výěe,

její (R)-enantiomer, (S)-enantiomer nebo racemickou směs ve •formě* volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli či solvátů, vykazující vysoký selektivní účinek na receptory h5-HTiB a mající též dostatečnou biologickou dostupnost po perorálním podání.

V této souvislosti může být Cj-Ce alkylová skupina přímá nebo rozvětvená. Ci-Ce alkylová skupina může být methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina, terc.butylová skupina, n-pentylová skupina, isopentylová skupina, sek.pentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina nebo isohexylová skupina.

V této souvislosti může být Ci~C$ alkoxyskupina přímá nebo rozvětvená. Ci-Cg alkoxyskupina může být methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.butoxyskupina, terč.butoxyskupina, n-pentyloxyskupína, isopentyloxyskupina, terc.pentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, n-hexyloxyskupina nebo isohexyloxyskupina.

V této souvislosti může být Cg-Cs cykloalkylovou skupinou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, přednostně cyklohexy1ová skupí na.

V této souvislosti může být halogenem fluor, chlor, brom nebo jod.

V této souvislosti je heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku či

síry, přednostně pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický kruh a může- představovat......furylovou skupinu,.....imidazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu nebo thienylovou skupinu. Tento heteroaromatický kruh může být substituovaný či nesubstituovaný.

V této souvislosti může heterocyklický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z případů atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo skupina SOz případně obsahovat karborylovou skupinu a je přednostně'pětičlenným, šestičlenným nebo sedmičlenným heterocyklickým kruhem a může tvořit imidazolidinylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, moríolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperidonylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, tetrahydropyranýlovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu, přednostně piperidinoskupinu, i-piperazinylovou skupinu,' morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, a 4-piperidon-1-ylovou skupinu.

Preferované ztělesnění tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterých Y je skupina NHCO nebo CONH, tj. amidů. Z těchto sloučenin se preferují sloučeniny, ve kterých Rs je Ci-Cs alkylová skupina, Ci-Ce alkoxyskupina, skupina OCHF2 nebo OCH2F a & je nesubstituovaná fenylová skupina nebo mono- Či disubstituovaná fenylová skupina, zejména ortho-, meta- nebo parasubstituovaná fenylová skupina a zvláště těch sloučenin, ve kterých'R4 je fenylová skupina, fenyl-(Ci-Ce alkylová skupina, cyklohexylová skupina, piperidinová skupina, l-piperazinylová skupina, .»*·

- .8 ··.

morfeiinová skupina, skupina CF3, 4-piperidon-l-ylová skupina, -n-butoxyskupina..nebo skupinaJZORa, kdeJRe je fenylová skupina, cyklohexylová skupina, 4-piperidon-l-ylová skupina, 1-piperazinylová skupina, morfolinová skupina, skupina CFa, piperidinová skupina nebo skupina NR$R? .

Následují příklady kombinací substituentů

X je atom dusíku, Y je skupina CONR2 , Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Ra je CH2-fenylová skupina, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová-skupina,

X je skupina CH, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Ra je fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo íenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCH3 ,

X je skupina CH, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Ra je CH2-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina’nebo propylová skupina,

X je atom dusíku, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Ra je (CH2 )2-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku; Rs je skupina OCHa ,

X je skupina CH, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina.

- 9 ·· ··

Rz je atom vodíku, R3 je CHz-fenylová skupina, Rs je skupina OCH3 ,

X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Rj. je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

Rz je atom vodíku, R3 je (CHz)2-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je skupina CH, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

Rz je atom vodíku, R3 je fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCH3,

Rz je atom vodíku, R3 je (CHz )2-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je skupina CH, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Rs je CHz -fenylová skupina, R< je fenylová skupina, fenylmethylová.skupina nebo fenylethylová skupina,

Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCHa,

X je atom dusíku, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

Rz je atom vodíku, R3 je fenylová skupina, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je atom dusíku, Y je skupina CONRz, Hí je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

>· ««toto ·· ·· ··· ···· • ···· · · · · • · ······ • · · · · · · ·· ··· ·· ··

B2 je atom vodíku, Re je (CHz )2-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rb je atom vodíku, R9 je skupina OCH3,

X je skupina CH, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, R3 je íenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rb je atom vodíku, R9 je skupina OCHe,

X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Re je fenylová skupina, R4 je skupina CORe, Re je cyklohexylová skupina, R9 je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, *

X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Re je CHz-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rb je atom vodíku, Rs je skupina OCHe,

R2 je atom vodíku, R3 je CHz-fenylová skupina, R9 je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je skupina CH,' Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku,

Τ' .

methylová 'skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Re je (CH?)z-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina,' Rb je atom vodíku, R9 je skupina OCHe,

X je atom dusíku, Y je skupina CONRe, Rj je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Re je fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rb je atom vodíku, R9 je skupina OCHe, _s

99 99 » 9 9 «

9 <

9999 99

9999 99 • 99 9

9909 ·

9 0 9 0

0 9 9

999 99

X je skupina CH, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, R3 je fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Re je atom vodíku, Rs je skupina OCHg,

X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Rg je CHz-fenylová skupina, R4 je moríolinová skupina, Re je atom vodíku, Rs je skupina OCHg,

X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Rg je (0¾ )z-fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Re je atom vodíku, R9 je skupina OCHg,

X je atom dusíku, Y je skupina C0NR2, Ři je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rg je atom vodíku, Rg je (C% )z -fenylová skupina, R9 je skupina OCHg ,

X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je moríolinová skupina, Re je atom vodíku, Rs je skupina OCHg,

X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Rg je CH2 -fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Re je atom vodíku, Rs je skupina OCHg ,

X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová • to

9 9 · • 9 · • ·· • ¹ »··· *· ·· ···· • · · • · · · · • · * • · · »· ··♦ • · ·· • 9 · · • · · « * · · 9

9 9 9

99 methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, skupina R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová, skupina, Rb je atom vodíku, R? je skupina OCHg,

X je skupina CH, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, R3 je fenylová skupina, R9 je skupina OCHg ,

X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCH3,

X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, Ra je skupina OCHg,

X je atom dusíku, Y je skupina COMR2, Rt je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Sz. je atom vodíku, Rg je CH2-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je skupina CH, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom.vodíku Rg je (Cřfe )2-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCHg,

X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Rt je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, >

&'**!?** • ·

9 9 9 9 · · 9 · · · · ·· 4 9 4 4 4 4 9 9 9 9

999 9 9 9 999 99 · • 4 44 44444

4444 44 44 444 44 44 piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je atom dusíku, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Ra je CHz-fenylová skupina, Rs je skupina OCH3 ,

Rz je atom vodíku, Rs je (CHz )2 -fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCH3 ,

X je atom dusíku, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

Rz je atom vodíku, R3 je (CHz )2-fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

Rz je atom vodíku, Rs je fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina,

Rs <je atom vodíku, Rs je skupina OCH3 ,

R2 je atom vodíku, Rs je (CH2 )z-fenylová skupina, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je skupina CH, Y je skupina CONRz, Bi je atom vodíku,

• · · · ·

- 14 methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Rg je C%-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCHg,

Rz je atom vodíku, Rg je· CHz-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCHg ,

R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je skupina CORb , Rb je morfolinová skupina, Rs je skupina OCHg,.

Rz je atom vodíku, Rg je (CHz )z-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCHg,

R2 je atom vodíku, Rg je (CH2)2-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, R$ je skupina OCHg,

R2 je atom vodíku, Rg je CHz-fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, íenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCHg ,

X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, ''-‘Μι·'·:.

• ·

0 0 0 0 0 0 9 0 9 0' 0 • · · 0 0 0 9 9 0 00 · • 0000« 9 099 90 ·

O 9.0 « 0000 • 900 ·· OO 000 O· ··

B2 je atom vodíku, Ra je fenylová skupina, R4 je skupina CORg, Re je morfolinová skupina, R9 je skupina OCHa,

X je skupina CH, ¥ je skupina N&CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Ra je fenylová skupina, R9 je skupina OCHa,

R2 je atom vodíku, R3 je fenylová skupina, Rg je skupina OCH3,

X je skupina CH, Y je skupina CONR2 , Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Ra je fenylová skupina, Rg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, R3 je (CH2)2-fenylová skupina, R4 je . fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, R@ je atom vodíku, R9 je skupina OCHa,

X je atom dusíku, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Ra je atom vodíku, R3 je CH2-fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, S5 je atom vodíku, R9 je skupina OCHs,

• ·

Rz je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rb je atom vodíku, R9 je skupina OCHg,

Rz je atom vodíku, Rg je (CHz)2-fenylová skupina, Rs je skupina OCHg,

R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R<j je skupina CORg, Rg je cyklohexylová skupina, R9 je skupina OCHg,

X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Rg je'fenylová skupina, R9 je skupina OCHg,

X je skupina CH, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Rg je CHz-íenylová skupina, R4 je skupina CORg, Re je skupina NR$R? , Re R?, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R9 je skupina OCHg,

X je atom dusíku, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Rg je CH2-fenylová skupina, R9 je skupina OCHg,

X je skupina CH, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Rg je (CH2 )2-fenylová skupina, R9 je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, , ' i'· '7 - ' Á _s \ .

• ·

- 17 X je skupina CH, Y je skupina CONB2» Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, B2 je atom vodíku, Ra je CHž-fenylová skupina, R-α je morfolinová skupina, E© je atom vodíku, Eg je skupina OCHa,

X je skupina CH, Y je skupina NRzCO, Si je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, E2 je atom vodíku, R3 je (CH2 )z-fenylová skupina, Rg je skupina OCH3,

X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, E3 je fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, B© je atom vodíku, Eg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je skupina CH, Y je skupina NRzCO, Ei je atom vodíku, .methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, E2 je atom vodíku, E3 je fenylová skupina, E4 je piperidinová skupina, E© je atom vodíku, Eg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je skupina CH, Y je skupina CONR2, Rx je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, R3 je CH2-fenylová skupina, Eg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je atom dusíku, Y je skupina NE2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Es je (CH2)2-fenylová skupina, Rg je skupina OCHs,

X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Si je atom vodíku,

♦ * methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,' & je atom vodíku, Rg je (CH2)z-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Re je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Rg je CHg-fenylová skupina, R4 je morfolinoskupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCHg,

X je skupina CH, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina/

R2 je atom vodíku, Rg je C%-fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je skupina CH, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

Rz je atom vodíku, Rg je CH2-fenylová skupina, R4 je skupina CQRe , Rs je skupina NRgR?, R5R7, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Rg je CHz-fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, R5 je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, • · • ·

R2 je atom vodíku, Rg je C%-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, R3 je CH2 -fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCH3,

R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, R$ je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Rg je fenylová Bkupina, R4 je morfolinová skupina, R© je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo 'Propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Rg je CH2-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, ·· toto » · · 4 ·· to··· i ·· » · · · ·

R2 je atom vodíku, Re je (CH2 )g-íenylová skupina, R4 je íenylová skupina, íenylmethylová skupina nebo fenylethy.lová skupina, R5 je atom vodíku, R9 je skupina OCHg,

R2 je atom vodíku, Rg je CHz-fenylová skupina, R9 je skupina OCHg ,

X je atom dusíku, Y je skupina'NBžCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Rg je C%-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, R9 je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je atom dusíku, Y je skupina NR2C0, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R9 je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je skupina CH,.Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Rg je CH2-fenylová skupina, R9 je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, R5 je atom vodíku, R9 je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

V’- 21 •β ·· 4 4 4444 44 44 '·· · 4 44 4 4 4.4 • · · 4 . 4 4 4 4 4 4 4 4

44444 4 444 44 4

X je skupina CH, Y je skupina NR2CO, Bi je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina -nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je skupina CH, Y je skupina NRzCO, Bi je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, R3 je (CH2 )z-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je atom dusíku, Y je,skupina CONRz, Bi je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Rg je (CH2 )2-fenylová skupina, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je atom dusíku, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je atom dusíku, Y je skupina CONR2, Bi je atom vodíku, methylová skupina, ethylová' skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, B4. je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je skupina CH, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku,

-22 • 4 44 » 4 4 I

4444 • ·

4444 44 ·· 444 methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Ra je fenylová Bkupina, R4 je piperidinová skupina, Rs je atom vodíku, Rg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je skupina CH, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Ra je CHz-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, R9 je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je atom dusíku, Y je skupina CONRí ', Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Ra je (CH2 )z-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Ra je CH2-fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rg je skupina OCHa,

X je atom dusíku, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Ra je fenylová skupina, R4 je skupina CORe, Rb je morfolinová skupina, Rg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je skupina CH, _Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R2 je atom vodíku, Ra je (CH2 )2-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rg je methylová

- 23 «« ·· ···· • · • ··· ·· · €· ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ·* skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

Rz je atom vodíku, Rg je (CH2 )z -fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je skupina CH, Y je skupina NR2CO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo.propylová skupina, R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je skupina OCHg,

X je skupina CH, Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo. propylová skupina,

X je atom dusíku, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, Rz je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, R4 je Bkupina CORg , Re je morfolinová skupina, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

- 24 to· ·· toto ·· ···· ·· ···· ··· to*··· ·· · · to · · to tototo to to tototo ·· · ··· toto to • ··· ····· ···· to· ·· ··· ·· toto

X je skupina CH, Y je skupina CONRz , Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, & je atom vodíku, Rg je (CHz )2-fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, R3 je (CH2 )z-fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo íenylethylová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je skupina CH,. Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Rg je fenylová skupina, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Rg je CH2-fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo íenylethylová skupina,

Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Rg je CHz -fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, Rs je atom vodíku, Rs je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

Xje skupina CH, Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

- 25 φφφφ φφφ φφφφ φφφ φ · φφφ φ φ φ * φ φφφφφ · φφφ φφ '·

Φ φ · φ · φ ν φ φ φ · φφφφ. φφ φφ φφφ φφ φφ

Ε2 je atom vodíku, Ra je (CH2 )z -fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, R© je atom vodíku, Rg je skupina OCHa,

R2 je atom vodíku, Ra je (CHz )z -fenylová skupina, R4 je morfolinová skupina, R© je atom vodíku, Rg je skupina OCHa,

R2 je atom vodíku, Ra je (CH2 )2“fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina, R© je atom vodíku, Rg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

R2 je atom vodíku, Ra je CHz-fenylová skupina, R4 je piperidinová skupina, R© je atom vodíku, Rg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je skupina CH, Y je skupina C0NR2, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, , Rz je atom vodíku, Ra je (CHz )2-fenylová skupina, Rg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina,

X je skupina CH, Y je skupina NRzCO, Ri je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová -skupina,

Rz je atom vodíku, R3 je CH2-fenylová skupina, R4 je fenylová skupina, fenylmethylová skupina nebo fenylethylová skupina,

R© je atom vodíku, Rg je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina.

9 9 9 • 9 • ·

Preferovanými sloučeninami jsou:

(S)-N-[8-methy1-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(dimethylaminokarbonyl)benzamid a

N-(4-morfolinofenyl)-8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-karboxami d.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou racemické směsi nebo (R)- či (S)-enantiomery ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli či solvátu. Preferují se sloučeniny ve formě (S)-enantiomeru.

Lze použít organické i anorganické kyseliny pro vytvoření netoxických farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí sloučenin podle tohoto vynálezu. Pro ilustraci lze uvést kyselinu sírovou, dusičnou, fosforečnou, Stavelovou, chlorovodíkovou, mravenčí, bromovodíkovou, citrónovou, octovou, mléčnou, vinnou, dibenzoylvinnou, diacetylvinnou, palmovou, ethandisulfonovou, sulfamovou, jantarovou, propionovou, glykolovou,' jablečnou, glukonovou, pyrohroznovou, fenyloctovou, 4-aminobenzoovou, anthranílovou, salicylovou, 4-aminosalicylovou, 4-hydroxybenzoovou, 3,4-dihydroxybenzoovou, 3,5-dihydroxybenzoovou, 3-hydroxy-2-naftoovou, nikotinovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, hydroxy ethansulíonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou, sulfanilovou, naftalensulfonovou, askorbovou, cyklohexylsulfamovou, fumarovou, maleinovou, benzoovou. Tyto soli se snadno připraví způsoby známými v oboru.

Preferovanými solváty sloučenin podle tohoto vynálezu jsou hydráty.

Farmaceutické prostředky

Ve svém druhém aspektu tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující jako aktivní složku terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, enantiomeru či racemátu, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli či solvátu, případně spolu se zřeďovacími prostředky, pomocnými látkami nebo inertními nosiči.

Podle toho vynálezu se sloučeniny popisované v tomto vynálezu normálně podávají perorálně, rektálně nebo injekčně, jako farmaceutické prostředky obsahujících účinnou složku ve formě volné báze nebo farmaceuticky Přijatelné netoxické adiční soli, např. ve formě hydrochleridu, hydrobromidu, laktatu, aeetatu, fosfátu, sulfátu, sulíamatu, citrátu, tartratu, oxalatu a podobně ve farmaceuticky přijatelné dávkové formě. Tato dávková forma může být tuhým, pol©tuhým čí kapalným přípravkem. Obvykle bude účinná látka tvořit mezi 0,1 a 99 hmotnostními & přípravku, konkrétněji mezi 0,5 a 20 hmotnostními * u přípravků zamýšlených pro injekční podávání a mezi 0,2 a 50 hmotnostními * u přípravků zamýšlených pro perorální podávání.

. Pro přípravu farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě dávkových forem pro perorálňí podávání se může zvolená sloučenina smísit s tuhou pomocnou látkou, např. s laktosou, sacharosou, serbitelem, mannítolem, Škroby, jako Je bramborový- škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, s eelulošOvýmí deriváty, s pojivém, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon a mazivem, jako je stearat hořečnatý, stearat vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafin a podobně a poté se může lisovat do tablet.

Pokud se požadují potahované tablety, mohou še jádra ',iV

-v· . i*

- 28 • · · · · · • ··· * · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ♦·· ·· ·· připravená podle popisu výše potahovat koncentrovaným cukerným roztokem, který může obsahovat např. arabskou klovatinu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a pod. Alternativně se může tableta potahovat polymerem známým tomu, kdo má zkušenost v oboru, rozpuštěným ve snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve Bměsi organických rozpouštědel.

K těmto potahovým látkám se mohou přidávat barviva pro snadné odlišení tablet s různými účinnými složkami nebo s různým množstvím účinné složky.

Pro přípravu měkkých želatinových tobolek se může přidávat aktivní látka smísená např. s rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové tobolky mohou obsahovat granule účinné látky s použitím buď výše uvedených pomocných látek pro tablety, např. 1aktosy, sacharosy, sorbitolu, mannitolu, škrobů (např. bramborového škrobu, kukuřičného škrobu či amylopektinu), derivátů celulosy či želatiny. Kapaliny či polotuhé lékové látky se mohou též plnit do tvrdých želatinových tobolek.

Dávkové jednotky pro rektální aplikaci mohou být roztoky či suspenze nebo se mohou připravovat ve formě čípků obsahujících účinnou složku ve směsi s neutrální tukovou bází nebo ve formě želatinových rektálních tobolek obsahujících aktivní složku ve směsi s rostlinným olejem nebo parafinovým olejem. Kapalné přípravky pro perorální podávání mohou být ve formě sirupů či suspenzí, např. ve formě roztoků obsahujících od zhruba 0,1 do zhruba 20 hmotnostních % zde popisované účinné složky a zbytek může být cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Tyto kapalné přípravky mohou případně obsahovat barviva, příchutě, sacharin a karboxymethylcelulosu jako zahušťovací prostředek nebo pomocné látky známé

0· 0000

0 · · ··· 0 *· · • · · · · ··· · 0 0 » • ··· · · 0 «00 ♦9 0 • · 0 0 9 0 9 · « tomu, kdo má zkušenost v oboru.

Roztoky pro parenterální injekční aplikace lze připravit ve vodném roztoku farmaceuticky přijatelné soli aktivní látky rozpustné ve vodě, přednostně v koncentraci od zhruba 0,1 do zhruba 10 hmotnostních procent. Tyto-roztoky mohou též obsahovat stabilizační prostředky a/nebo pufry a mohou se vhodným způsobem poskytovat v různých ampulích pro dávkové jednotky.

Vhodné denní dávky sloučeniny podle tohoto vynálezu při terapeutické léčbě lidí jsou zhruba 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podávání a 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání.

Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze použit v kombinaci s inhibitorem vychytávání 5-HT, jako je fluoxetin, paroxetin, citalopram, klomipramin, sertralin, alaproklát nebo fluvoxamin, přednostně paroxetin nebo citalopram. Další možnou kombinací je použití sloučeniny podle tohoto vynálezu spolu s inhibitorem monoaminoxidasy, jako je moklobemid, tranylcypramin, broíaromid nebo fenelzin, přednostně moklobemid nebo fenelzin. Další možnou kombinací je sloučenina podle tohoto vynálezu spolu s antagonistou 5-HTia, jako jsou sloučeniny uveřejněné ve W0 96/33710, přednostně (R)-5-karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-íluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran.

Lékařské a farmaceutické využiti

Ve svém dalším aspektu tento vynález poskytuje použití sloučenin obecného vzorce I v terapii jako h5-HTiB antagonistů, parciálních agonistů či plných agonistů, přednostě jako antagonistů, a použití při léčení poruch zprostředkovaných

- 30 ·· ··· » · · h · 4··

5-hydroxytryptaminem. Příklady takových poruch jsou poruchy centrální nervové soustavy, jako jsou poruchy nálad (deprese, velké depresivní episody, dystymie, sezónní afektivní poruchy, depresivní fáze bipolární poruchy), úzkostné poruchy (obsedantní nutkavá porucha, panická porucha s agorafobií nebo bez ní, sociální fóbie, specifické fóbie, generálizovaná úzkostná porucha, posttraumatická stresová porucha), poruchy osobnosti (poruchy impulzní kontroly, trichotellomanie), obezita, anorexie, bulimie, premenstruační syndrom, sexuální poruchy, alkoholismus, nadměrné kouření, autismus, poruchy pozornosti, porucha spojená s nadměrnou aktivitou, migréna, poruchy paměti (zhoršení paměti ve stáří, presenilní a senilní demence), patologická agrese, schizofrenie, endokrinní poruchy (např. hyperprolaktinemie), mrtvice a dyskinesie, Parkinsonova choroba, poruchy termoregulace, bolest a hypertenze. Další příklady jsou léčení poruch zprostředkovaných hydroxytryptaminem, jako je inkontinence moči nebo vasospasmy, a potlačování růstu tumorů (např. plicního karcinomu).

Způsoby přípravy

Tento vynález se též týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I. V celém následujícím popisu je třeba uvažovat, že tam, kde je to vhodné, se zavádějí příslušné ochranné skupiny pro různé reakční složky a meziprodukty s jejich následným odstraněním způsoby, které jsou zřejmé tomu, kdo má zkušenost v oblasti organických syntéz. Konvenční způsoby pro použití těchto ochranných skupin, stejně tak jako příklady vhodných ochranných skupin, se popisují např. v Protective GroupB in Organic Synthesis T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991.

Způsoby přípravy meziproduktů

• 4

1. V případě, že Y je skupina NRzCO a X je atom dusíku (i) Benzylace sloučeniny obecného vzorce II, buď ve íormě racemátů [popis v 0. S. Thorberg, H. Halí, C. Akesson,

K. Svensson, G. L. J. Nilsson. Acta Pharm. Suec., 24.

169-182, (1987)3 nebo ve formě enantiomerů (popis v patentové Přihláěce WO 93/07135),

NH₂ (II) pro obdržení sloučeniny obecného vzorce III reakcí s vhodným benzylačním prostředkem, např. benzylhalidem, jako je benzylbromid, benzylchorid nebo s aktivovaným alkoholem, např. benzyl-mesylatem nebo tosylatem. Tuto reakci lze provést použitím soli nebo báze sloučeniny II ve vhodném rozpouštědle, např. v N,N-dimethylformamidu, acetonu nebo acetonitrilu, s vhodnou bází, např. s hydroxidem sodným, hydrogenuhličitanem sodným, uhličitanem draselným nebo trialkylaminem, jako je triethylamin, při reakční teplotě v rozmezí +20 °C až +150 0C. Přítomnost vhodného katalyzátoru, např. jodidu alkalického kovu, jako je jodid draselný nebo jodid sodný, může zvýSit reakční rychlost.

(ii) Demethylace sloučeniny obecného vzorce III

- 32 00 00 ·' ·' 0 0.

0 0-0

0 0 0

0 0 0 '0 0 0 0'

(III) pro obdržení sloučeniny obecného vzorce IV se může provést zpracováním sloučeniny kyselým činidlem, jako je vodný bromovodík, jodovodík, bromovodík. v kyselině octové, bromid boritý, chlorid hlinitý, pyridinhydrochlorid nebo s bázickým nekleoíilním činidlem, jako je CHsCeHaSNa nebo CzfoSNa ve vhodném rozpouštědle. Vhodným rozpouštědlem může být methylenchlorid nebo chloroform a reakční teplota může být mezi -78°C a +60 oc.

(iii) Převedení sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce V

(IV) se může převést reakcí se sloučenin (V) obecného vzorce VI

(VI) ve kterém

Lg značí odstupující skupinu, např. halogen, jako je chlor, brom nebo jod nebo alkan- či arensulfonyloxyskupinu, jako je p-toluensulfonyloxyskupina, a

Ra. a Eb jsou atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, např. methylová skupina.

Tato reakce se může provádět se solí sloučeniny obecného vzorce IV obdrženou reakcí s bází, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, butyllitium nebo hydrid sodný. Tato reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, např. v aprotickém

.-34to · rozpouštědle, jako je dioxan, N,N-dimethylformamid, tetrahydrofuran, toluen, benzen nebo petrolether a může probíhat při teplotách mezi +20 °C a 150 °C.

(iv) Přesmyk sloučeniny obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce VII

(VII) se může provést ve vhodném rozpouštědle, např. v aprotickém rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, dioxan,

1.1.3.3- tetramethylmočovina, tetrahydrofuran nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné s vhodnou bází, např. s uhličitanem draselným, hydroxidem draselným, kalium-terc.butoxidem nebo hydridem· sodným při reakční teplotě v rozmezí +20 °C až 150 °C. Přítomnost pomocného rozpouštědla, jako je

1.3- dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné o příslušné koncentraci v rozpouštědle může zvýšit reakční rychlost.

(v) Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce VII'na '-i

- 35 ΦΦ ·♦ φφ φφφ φ φ φ · φ φ φ φφφ φ φ φφφ φ φφφ φ φ · • φ φ · • ΦΦΦ φφ φφ φφφ sloučeninu obecného vzorce VIII se může provést za kyselých podmínek s použitím kyselin,.jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, ve vhodném rozpouštědle, např. ve vodě, ethanolu, methanolu nebo v jejich směsích, a tato reakce může probíhat při teplotách mezi +20 °C a +100 °C za bázických podmínek s použitím bází, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, ve vhodném rozpouštědle, např. ve vodě, ethanolu, methanolu nebo v jejich směeích a při reakční teplotě mezi +20 °C a +100 0C.

(vi)· Převedení sloučeniny obecného vzorce VIII na sloučeninu obecného vzorce IX

(Vlil) (^1X) se může provést

a) reakcí sloučeniny obecného vzorce X

- 36 1?

• to • to ·

9 · ·· ··

(X) ίve kterém

Bi je Ci-Cg alkylová skupina nebo C3-C6 cykloalkylová skupina.

Tato reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, např. v aprotickém/bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid, za přítomnosti spojovacího prostředku, jako je N,N-karbonyldiimidazol, a může probíhat při teplotách mezi +20 °C a +130 ©C. Po této reakci následuje redukce imidu vhodným redukčním prostředkem, např. litium-aluminiumhydridem, ve vhodném rozpouštědle, např, v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotách mezi +20 ©Ca teplotou refluxu nebo

b) reakcí se sloučeninou obecného vzorce XI

(Xi) ,¼ * ·

• to · to • to · · ···· ·· ·· *· · to · · to··· · · · «>

• · · · · · · to · · · · · •toto toto ·· ve kterém,

Lg značí odstupující skupinu, např. atom halogenu, jako je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nebo alkansulíonyloxyskupinu nebo arensulfonyloxy skupinu, jako je p-toluensulfonyloxyskupina, a

Ri je Ci-C« alkylová skupina nebo C3-C5 cykloalkylová skupina.

Tato reakce se může uskutečnit ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, butanol, Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril nebo směs vody a acetonitrilu, s vhodnou bází, např. s uhličitanem draselným, hydrogenuhličitanem sodným nebo hydroxidem draselným, při reakční teplotě od +20 °C do +150 °C.

(vii) Halogenace sloučeniny obecného vzorce IX na sloučeninu obecného vzorce XII, ve kterém

Rc označuje atom bromu, atom chloru nebo atom jodu, se může provést s činidlem, jako je chlorid jodný nebo brom, chlor nebo thionylchlorid, s vhodnou bází, jako je octan sodný, nebo bez přítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová, při reakční teplotě od +20 °C do +50 °C.

(viii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém

Rc je atom halogenu, např. bromu nebo jodu,

• fe ···· • fefe • fe fefefe • fefe · • · · • fe fefefe na sloučeninu obecného vzorce XIII, ve kterém

Ei je Ci-Ce alkylová skupina nebo C3-C$ cykloalkylová skupina a

E© je C1-C5 alkylová skupina

se může provést přeměna se může obecného vzorce karbonylací katalyzovanou palladiem. Tato uskutečnit reakcí sloučeniny XII s alkoholem E©OH, ve kterém

E© je Ci-Ce alkylová skupina, při atmosférickém tlaku nebo při zvýšeném tlaku oxidu uhelnatého ve vhodném rozpouštědle, jako je dioxan nebo N,N-dimethyl-

·· ·· ·* ···· 44 4· • · · · .· 4 '4 4 4 4 4 .- · · · · 4444 4 44 4 ··· 4 4 4 4 ι4 4 4 4 4 • 4 44 4 4 n 4 4 4 formamid,. při reakční teplotě mezi +20 °C a +120 °C za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je PdX2 , LzPd(O), LzPdXz, kde X značí halogen, jako je chlor nebo brom, nebo acetat a L značí vhodný ligand, jako je trifenylfosfin, 1,3-bis(difenylfosfinopropan) nebo 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen, a vhodné ho trialkylaminu, jako je triethylamin.

(ix) Převedení sloučeniny obecného vzorce XIII na sloučeninu obecného vzorce XIV, ve kterém

Ri je Ci-Cg alkylová skupina nebo C3-Cg cykloalkylová skupina a

Rs je skupina CONRgR?, kde Rg a R? jsou atom vodíku,

Ci-Ce alkylová skupina nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina, se může provést

a) hydrolýzou za bázických podmínek s vhodnou bází, jako je hydroxid draselný, hydroxid lithný nebo ethanthiolat sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, tetrahydrofuran nebo»Ν,Ν-dimethylformamid, za přítomnosti vody při reakční teplotě mezi 20 °C a teplotou refluxu nebo za kyselých podmínek ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, s použitím kyselin, jako je vodný bromovodík, jodovodík, bromovodík/kyselina octová při reakční teplotě mezi' 20 °C a teplotou refluxu nebo štěpením Lewisovou bází, jako je bromid boritý nebo TMSI, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, při reakční teplotě mezi -78 °C a +120 °C.

- 40 ·· ·· ·« 0000 ·· 99

9 9 9 · 0 0 · 0 0 0 ·· · · 0 0 0 0 · 00 · • 00000 0 000 00 · • ' · 00 0 0 0 0 0 0000 00 00 000 · 00 φ, .

b) konverzí vytvořené kyseliny, jak se popisuje výše, na chlorid kyseliny vhodným prostředkem, jako je thionylchlorid nebo (COClh, samotným nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, s katalytickým množstvím

N,N-dimethylformamidu nebo bez tohoto katalyzátoru, při reakční teplotě mezi -20 °C a teplotou refluxu.

c) reakcí chloridu kyseliny přebytkem aminu obecného vzorce NHRsR? , ve kterém

Rs,. a. R? jsou atom vodíku, Ci -Cs alkylová skupina nebo Cg-Ce cykloalkylová skupina, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo dioxán> při reakční teplotě mezi -20 °C a teplotou refluxu.

(x) Přeměna sloučeniny obecného vzorce XIII na sloučeninu obecného vzorce XV, ve kterém

Ri je Ci-Cs alkylová skupina nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina, sé může provést redukcí vhodným redukčním činidlem, jako je lithium-aluminiumhydrid nebo LiAlřfe (OCH2CH2OCH3 )2 ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo toluen, při reakční teplotě mezi +20 °C a teplotou refluxu.

N-(Bn)₂ i

Rx • · · · · φ · · e · · · ·« • * · · ♦ · « · · « · • · · · · ··· · · · · • ··· · · · · · · · · · • · · · ····· ···· ·· ·· ··· ·· ·· (XV) (xi) Převedení Bloučeniny obecného vzorce XIV, ve kterém

Eg je skupina CONReR? a Be a & jsou atom vodíku, Ci-Cs alkylová skupina nebo Cg-Ce cykloalkylová skupina, na sloučeninu obecného vzorce XVI, ve kterém

Ri je Ci-Ce alkylová skupina nebo Cg-Ce cykloalkylová skupina a

Rg j© kyanoskupina nebo skupina CONR$R?, kde Re, R7 jsou atom vodíku, Ci-C« alkylová skupina nebo -C₃“Ce cykloalkylová skupina

to^r f -^: v · (Λ

- 42 to toto · • ··

V to « « toto· to* toto* • to to ·· · • toto · • · · <

• «tor <· toto

(XIV) (XVI) se může provést štěpením benzylových skupin hydrogenací na vhodném katalyzátoru obsahujícím palladium, rhodium, platinu nebo nikl ve vhodném rozpouštědle, např. v kyselině octové nebo ethanolu, a tato reakce může probíhat mezi +20 a +120 °C nebo debenzylací s použitím mravenčanu amonného a palladia na uhlíku ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, při reakční teplotě mezi +20 °C a 65 °C.

Převedení sloučeniny obecného vzorce XIV, ve kterém

Rs je skupina C0N%, na sloučeninu obecného vzorce XVI, ve kterém

Rs je kyanoskupina se může provést

a) debenzylací, jak se popisuje výše, s následnou

• 444 . · · '••IV

b) dehydratací s vhodným prostředkem, jako je thiony1chlorid nebo oxid fosforečný, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo toluen, při reakční teplotě mezi +20 °C a +110 0C.

(xii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XV na sloučeninu obecného vzorce XVI, ve kterém

Bi je Ci-C® alkylová skupina nebo C3-C5 cykloalkylová skupina a

Rs je methylová skupina, se může provést štěpením benzylových skupin a redukcí benzylalkoholu za podmínek popsaných ve způsobu xi výše ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová, za přítomnosti nebo bez přítomnosti silné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková.

(xiii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XII na sloučeninu obecného vzorce XVII, ve kterém

Ri je Ci-Ce alkylová skupina nebo Cg-Cs cykloalkylová skupina a R9 je hydroxylová skupina ťC

• ·

I

N-(Bn)₂ *1 (XVII) se může provést výměnou kov-halogen s použitím vhodného alkyllithia nebo kovu, jako je n-butyllithium nebo lithium, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo .diethylether, s následným zpracováním trimethylboratem, peroxykyselinou, jako je kyselina peroctová, nebo peroxidem vodíku a kyselinou, jako je kyselina octová. Tato reakce může probíhat při teplotách mezi -78 °.C a +20 °C.

(xiv) Převedení sloučeniny obecného vzorce XII na sloučeninu obecného vzorce XVII, ve kterém

Es je Ci-Ce alkylová skupina nebo C3-CS cykloalkylová skupina nebo atom fluoru, se může provést výměnou lithium-halogen s použitím vhodného alkyllithia nebo kovu, jako je n-butyllithium nebo lithium, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, s následným zpracováním alkylhalidem, jako je methy1jodid nebo ethyljodid nebo fluoračním prostředkem, jako je N-fluorbenzensulfonimid, při reakční teplotě mezi -78 °C a teplotou místnosti.

C'

f.

to (xv) Převedení sloučeniny obecného vzorce XVII na sloučeninu obecného vzorce XVI, ve kterém

Rs je Ci-Gs alkylová skupina, Cg-C« cykloalkylová skupina, atom fluoru či hydroxylová skupina, se může převést debenzylací za podmínek popsaných v metodě xi výše.

(xvi) Převedení sloučeniny obecného vzorce XVII, ve kterém Rs je hydroxylová skupina, na sloučeninu obecného vzorce XVI, ve kterém

Rs je Ci-Ce alkoxyskupina nebo skupina OCHF2 , se může provést alkylací vhodným alkylačnim prostředkem, jako je některý alkylhalid, .např. methyljodid nebo ethyljodid, nebo chlordifluormethan, za přítomnosti vhodné báze, jako je hydrid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid sodný ve vhodném rozpouštědle, jako je isopropanol,

N,N-dimethylformamid nebo dioxan, při reakční teplotě mezi +20 OC a +80 °C s následnou debenzylací za podmínek popsaných ve způsobu xi výše.

(xvii) Převedení sloučeniny obecného vzorce IX na sloučeninu obecného, vzorce XVI, ve kterém

Rs je atom halogenu, jako je atom bromu, atom chloru nebo atom jodu, se může provést debenzylací za podmínek popsaných ve způsobu xi výše s následnou halogenací s použitím vhodného prostředku, jako je brom, chlor, thionylchlorid nebo chlorid jodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová, chlorovodík/ ethanol, methylenchlorid nebo toluen za přítomnosti nebo bez přítomnosti vhodné báze, jako je octan sodný, při reakční teplotě mezi -20 °C a +20 °C.

(xviii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XVI na sloučeninu obecného vzorce XVIII, ve které

Ri je Ci-Ce alkylová skupina nebo C3-C5 cykloalkylová skupina,

Rs je atom vodíku, Ci-Cp alkylová skupina a

Rs má stejný význam jako ve vzorci I výše, se může provést

(XVI) (XVIII)

-* 'v*

·· acylací příslušnou aktivovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorce Rz COOH, ve kterém

Rz je atom vodíku nebo Ci-Cs alkylová skupina, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, za přítomnosti vhodné báze, jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, nebo trialkylamin, např. triethylamin.

Aktivaci karboxylové kyseliny lze provést

a) transformací karboxylové kyseliny na odpovídající chlorid kyseliny s použitím prostředku, jako je thionylchlorid nebo (COC1)2/ ve vhodném rozpouštědle, jako methylenchlorid nebo chloroform, za přítomnosti nebo bez přítomnosti katalytického množství Ν,Ν-dimethylformamidu při reakční teplotě mezi +20 °C a +110 °C.

(xix) Konverzi sloučeniny obecného vzorce XVIII na sloučeninu obecného vzorce XIX, ve kterém

Ri je Ci-Ce alkylová skupina nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina a

R2 je Ci-C$ alkylová skupina, lze provést redukcí vhodným redukčním prostředkem, jako je lithium-aluminiumhydrid nebo diboran ve vhodném rozpouštědle.

iii·' • ·· 4

4 4 4 • · 4 4··' • ·'· 4 · · . 4 4 · ·· 4·4 jako'diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan,; při reakční teplotě mezi +20 °C a teplotou refluxu..

. ^Ri (XIX) ιέ» •(xx) Převedení sloučeniny obecného vzorce VIII na sloučeninu obecného vzorce XX, lze provést např. bis(2-chlorethyl)benzylaminem nebo kyselinou benzylaminodioctovou za podmínek popsaných ve způsobu vi výše.

(xxi) Převedení sloučeniny obecného vzorce XX na sloučeninu obecného vzorce XXI, ve kterém

Rc je atom bromu, atom chloru nebo atom jodu, lze provést za podmínek popsaných ve způsobu vi výše.

i ató· -i.

N-(Bn)₂

i

Bn (XX)

i

Bn (XXI) < (xxii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXI na sloučeninu obecného vzorce XXII, ve kterém

Rs j®

a) Ci-Ce. alkylová skupina nebo atom fluoru, se může provést výměnou lithium-halogen a reakcí příslušného alkylhalidu nebo fluoračního prostředku za podmínek popsaných ve způsobu xiv výše

b) skupina CONRgR?, ve které

Rg a R? je Ci-Cg alkylová skupina nebo €3-Cg cykloalkylová skupina, se může provést reakcí sloučeniny obecného vzorce NHRgR?,

XXI s přebytkem aminu

-4¾¾¾¾

- 50 • · ··· · • · · « -I-··· · · ♦ · · ·· ··· • · • · ί · · · ve kterém

R$ a R? jsou podle popisu poskytnutého výše, při atmosférickém nebo zvýšeném tlaku oxidu uhelnatého s použitím vhodného katalyzátoru, jako je LzPdX2, kde L značí vhodný ligand, jako je trifenylfosfin nebo 1,1 -bis(difenylíosfino)ferrocen a X značí chlor, brom nebo acetat, ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo dioxan, při reakční teplotě mezi +20 °C a +100 °C.

(xxiii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXII na sloučeninu obecného vzorce XXIII, ve kterém

Rs je Ci-Ce alkylová skupina nebo atom fluoru a

Ra je vhodná chránící skupina, jako je terč.butyloxykarbonylová skupina nebo benzoyloxykarbonylová skupina, lze provést Λ-

♦ · ···· '0 0 ·· • 0 · · · ·' 0 · * • 0 0 0 · 0 0 · · · · · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • . 0' · 0 0 0 0 0 0 «0 0· ··· 00 ·· debenzylací za podmínek popsaných ve způsobu xi výše s následnou reakcí s vhodným acylačnim prostředkem, jako je di-terč.butylkarbonát a vhodnou bází, jako je triethylamin, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, při reakční teplotě mezi 0 °C a +20 °C.

(xxiv) Konverzi sloučeniny obecného vzorce XX na sloučeninu obecného vzorce XXIII, ve které,

Rs je atom halogenu, jako je atom bromu, atom chloru nebo atom jodu, se může provést

a) debenzylací za podmínek způsobu xi popsaného výše

b) halogenaci za podmínek způsobu vii popsaného výšae

c) ochranou za podmínek způsobu xxii popsaného výše

2. V případě, že Ύ je skupina CÓNR2 a X je atom dusíku, (i) lze převedení sloučeniny obecného vzorce XXV, buď ve formě racematu (popsaného v S. 0. Thorberg, H. Halí, C. Akesson, K. Svensson, J, L. G. Nilsson. Acta Pharm. Suec.

24. 169-182, (1987)] nebo enantiomeru na sloučeninu obecného vzorce XXVI

·· φφ ·♦ φφφφ ' ·· ·· • · · ·.· · φ · φ · · φ φ 'φ 'φ φφφφ ' « φφ φ • ΦΦΦΦΦ Ο φ ^τ'φ Φ Φ φ φ

·. * φφ φ φ φφ φ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φφ

(XXV) (χχνί) provést elektrofilní aromatickou substitucí s použitím kyseliny dusičné ve vhodném rozpouštědle, jako je acetanhydrid, methylenchlorid nebo kyselina octová, při reakční teplotě mezi -20 °C a teplotou místnosti.

(ii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXVI na sloučeninu obecného v2orce XXVII, ve kterém

Rg' je methoxyskupina,. · ...

se může provést hydrolýzou za kyselých podmínek s použitím kyselin, jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, ethanol, methanol, kyselina octová nebo jejich směsi a tato reakce může nastávat při teplotách mezi +20 °C a teplotou refluxu nebo za bázických podmínek s použitím bází, jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný nebo hydroxid lithný, ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, ethanol,

át.

- 53 ·· ·· fefefe· fefe fefe fe fe fe · · · · fe fefe · • fe · · fefe·· fefefe fel

9, fefefe fefe · fefefe fefe · methanol nebo jejich směsi, a tato reakce může nastávat při teplotách mezi +20 °C a teplotou refluxu.

t (iii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXVII na sloučeninu obecného vzorce XXVIII, ve které

Y je skupina CONBz, kde I, se může provést

Bz. a fis se definuje výše u vzorce

Z *3

Y (XXVII)

QCXVIII)

a) aktivací karboxylové kyseliny obecného vzorce XXVII za podmínek popsaných ve způsobu 1 xviii výše,

b) reakcí vytvořeného chloridu kyseliny s aminem obecného vrzoce NHR2E3, ve kterém B2 a B3 se definují výše u vzorce I, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, za přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin nebo uhličitan draselný, při reakční teplotě mezi -20°C a teplotou refluxu.

φ· ···· ·· ·· ··· · · (iv) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXVIII na sloučeninu obecného vzorce XXIX, ve které

Rs je‘Ci-C« alkylová skupina, Ci-Ce'alkoxyskupina, skupina CONReR? , ve které H® a R? jsou Ci-Ce alkylová skupina nebo Ci-Ce cykloalkylová skupina, a

Y je skupina CONRz, ve které R2 a R3 se definují výše u vzorce I, lze provést

(xxix) redukcí nitroskupiny buď s použitím vodíku při atmosférickém nebo zvýšeném tlaku a katalyzátor, jako je palladium, platina nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo kyselina octová, při reakční teplotě mezi +20 °C a +120 °C, nebo redukčním činidlem, jako je dithioničitan sodný nebo chlorid cínatý nebo formiat amonný, za přítomnosti palladia na uhlíku ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při reakční teplotě mezi +20 °C a +80 °C.

(v) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXVI na sloučeninu obecného vzorce XXX lze provést demethylací za podmínek popsaných ve způsobu 1 ii výše. V průběhu demethylace sloučeniny XXVI, může dojít ke štěpení esteru a

9

9 9

9 «

9 9 9 « ·

•9 9999 » · 9 » 9 909 karboxylová kyselina může být v tomto případě reesteriíikována způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru.

(vi) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXX na sloučeninu obecného vzorce XXXI, ve které

Re je Ci-Cg alkylová skupina, lze provést

(XXX) (XXXI) reakcí sloučeniny XXX s Činidlem, jako je anhydrid kyseliny trifluormethansulíonové nebo N-(2-pyridyl)triflimid, a vhodnou bází, jako je triethylamin nebo lithium-diisopropylamid, ve vhodném rozpouštědle,jako je methylenchlorid nebo tetrahydrofuran, při reakční teplotě mezi -78 °C a 0 °C.

(vii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXXI na sloučeninu obecného vzorce XXVII, ve které je karboxylová kyselina chráněná chránící skupinou Re, a Rs je

a) Ci-Cg alkylová skupina, se může provést Stilleho vazebnou reakcí s použitím alkylačního činidla, jako je tetramethylstannum, a vhodného katalyzátoru, jako je L2PdCl2, kde L je vhodný ligand, jako je trifenylfosfin nebo 1,1-bis(dife ,ί\·_ν hhí-Á.';··.

·* “

·· ·· » · · « • · 1 ···· ·· ·· nylfosfino)ferrocen, za přítomnosti chloridu lithného ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo dioxan, při reakční teplotě mezi +20 °C a +100 °C,

b) skupina CONRgR?, kde Rg a R? je Ci-Cg alkylová skupina nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina, lze provést reakcí Bloučeniny XXXI s přebytkem aminu obecného vzorce NHRgR?, ve kterém Rg a R? se popisují výše, při atmosférickém nebo zvýšeném tlaku oxidu uhelnatého s použitím vhodného katalyzátou, jako je LaPdXz, kde L značí vhodný ligand, jako je trifenylfosfin nebo 1,1*-bis(difenylfosfino)ferrocen, a X značí chlor, brom nebo acetat, ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo dioxan, při reakční teplotě mezi +20 °C a +100 °C.

(viii) Převedení sloučeniny sloučeninu obecného vzorce XXXII obecného vzorce lze provést

XXXI na

CO₂H (XXXII)

a) redukcí za podmínek popsaných ve způsobu 1 xi výše

b) benzylací za podmínek popsaných ve způsobu 1 i výše

c) hydrolýzou esteru za podmínek popsaných ve způsobu 1 ix výše

!

• · (ix) Převedeni sloučeniny obecného vzorce XXXII na sloučeninu obecného vzorce XXIX, kde Rs je atom halogenu, jako je brom, chlor nebo jod, lze provést

a) aktivací karboxylové kyseliny za podmínek popsaných ve způsobu 1 xviii výše

b) reakcí s aminem obecného vzorce NHRgRg, ve kterém R2 je atom vodíku nebo Ci-C® alkylová skupina, Rg je Ci-C® alkylová skupina, Cg-C® cykloalkylová skupina nebo (CHz )r>-arylová skupina, kde arylovou skupinou je fenylová skupina, nsbo heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry, který může být monosubstituovaný nebo disubstituovaný substituenty R4 a/nebo Rs, kde R4 je .atom vodíku, Ci-C® alkylová skupina, Cg-C® cykloalkylová skupina, Ci-C® alkoxyskupina, atom . fluoru, skupina CF3, hydroxylová skupina, skupina SCfeNBeBifenylová' skupina, fenyl-(Ci-C« alkylová) skupina, fenoxyskupina, Ci-C® alkylfenylová skupina, případně substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický kruh obsahující jeden až dva heteroatomy zvolené z případů atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupina SO2, kde se substituenty volí z případů Cj-Ce alkylová skupina nebo C3-C5 cykloalkylová skupina, fenyl-(Ci-C® alkylová) skupina, kde R® a R? .je atom vodíku, Ci-C® alkylová skupina nebo Cg-C® cykloalkylová skupina, Rs je atom vodíku, hydroxylová skupina, atom fluoru, skupina CF3 , Ci-C® alkylová skupina nebo Cg-C® cykloalkylová skupina a n je 0-4,

c) debenzylací za podmínek popsaných ve způsobu I xi výše

d) halogenací za podmínek popsaných ve způsobu vii výše.

.-Λ. - .

L-.

- 58 • 4 44 44 ···· 44 ·· • 4 4 · · ·· '4 4 · ·

4 4 4 *444 4 4 4 4 . 4 444 4 4 · 4*4 4-4' 4

3. V případě, že Y je skupina HR2CO a X je skupina CH (i) lze převedení sloučeniny obecného vzorce XXV na eloučeninu obecného vzorce XXXIII provést elektrofilní aromatickou substitucí s použitím halogenačního prostředku, jako je brom nebo N-bromsukcinimid, a vhodné báze, jako je octan sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová nebo acetonitril, při reakční teplotě mezi 0 °C a +20 °C.

(ii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXXIII na sloučeninu obecného vzorce XXXIV lze provést

(XXXIII) (XXXIV)

a) hydrolýzou esteru za podmínek popsaných ve způsobu l.v výše

b) Curtiusovým přesmykem převedením karboxylové kyseliny na acylazid vhodným prostředkem, jako je thionylchlorid, a vhodnou bází, jako je triethylamin, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo toluen, s následným zahříváním vytvořeného chloridu kyseliny s azidem sodným nebo reakcí karboxylové kyseliny s difenoxyfosforylazidem ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol nebo voda, za varu pod

JW'”'·’

- 59 ·· ·« ·« ···· ·· ·· ···· · · · · · · · • · · · · ··· · · * » • ··· · · · · .· · ·· · • · · · · · · · · ·«···· ·· ·♦· «· ··

If zpětným chladičem. Pokud se použije methanol jako rozpouštědlo, může se vytvořený karbamat hydrolyzovat na amin za podmínek popsaných ve způsobu 1 v výše.

(iii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXXIV na sloučeninu obecného vzorce XXXV lze provést benzylací za podmínek popsaných ve způsobu 1 i výše.

(iv) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXXV na sloučeninu obecného vzorce XXXVI, ve kterém

Bi' , je Ci-C« alkylová skupina nebo Čfe-Ce cykloalkylová skupina, lze provést

(XXXV) (XXXVI)

a) výměnou halogen-kov s použitím alkyllithia nebo kovu, jako. je. n-butyllithium, lithium nebo hořčík, s následným zpracováním příslušným N-alkyl-4-piperidonem, jako je N-methyl-4-piperidon, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, při teplotě místnosti mezi -78 °C a 0 °C.

*&···:

to* ·« ·♦ ···* ·· ··-·· *· · · · · · · to to· · · toto*· · «· * « ··# ·> · a····· • ··· · · · · · ···« ·· toto ··· «· ··

b) redukcí vytvořeného benzýlalkoholu vhodným redukčním prostředkem, jako je natrium-borohydrid nebo triethyleilan,. a kyselinou, jako je CFgCOzH nebo CFgSOaH, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, při reakční teplotě mezi 0 °C a +65 °C.

(v) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXXVI na sloučeninu obecného vzorce XXXVII, ve kterém

Rr j® Ci-C« alkylová skupina nebo C3-Cg cykloalkylová skupina, se může provést

a) demethylací za podmínek popsaných ve způsobu 1 ii výše

b) triflací vytvořeného fenolu za podmínek popsaných ve způsobu 2 xxx výše.

(vi) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXXVII na sloučeninu obecného vzorce XXXVIII, ve kterém

Rs je

a) Ci-Cg alkylová skupina, se může provést Stilleho spojováním za podmínek popsaných ve způsobu 2 vii-a

b) CONRgR?, kde Rg a R?.jsou Ci -Cg alkylová skupina nebo Cs-Cg cykloalkylová skupina, se může provést

- 51 <If?

(XXXVII)

(XXXVIII) karbonylácí katalyzovanou palladiem za podmínek popsaných ve způsobu 1 xxii-b. .

(vii) Převedeni sloučeniny obecného vzorce XXXVI na sloučeninu obecného vzorce XXXVIII, ve kterém

Rs je

a) methoxyskupina, se může provést debenzylací za podmínek popsaných ve způsobu 1 xi výše

b) , hydroxyskupina, se může provést demethylací za podmínek popsaných ve způsobu 1 ii výše s následnou debenzylací, jak se popisuje ve způsobu 1 xi výše

c) Cz-Ce alkoxyskupina nebo skupina OCHF2_t se může provést demethylací, jak se popisuje ve způsobu 1 ii výše, alkylací za podmínek popsaných ve způsbou 1 xvi a debenzylací, jak se popisuje ve způsobu 1 xi výše.

>· .‘Λ- ·

- 62 9 (viii) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXXVIII na sloučeninu obecného vzorce XXXIX,.

ve kterém

B$ je skupina Ci-C$ alkylová skupina, Ci-Ce alkoxyskupina, skupina OCHF2 nebo hydroxylová skupina a

R2 j© Ci-Ce alkylová skupina, se může provést

QOOCIX)

a) ámidací sloučeniny XXXVIII karboxylovou kyselinou obecného vzorce R2CO2H, ve kterém R2 je atom vodíku nebo Ci-Cs alkylová skupina, za podmínek popsaných ve způsobu 1 xviii výše

b) redukcí za podmínek popsaných ve způsobu 1 xix výše (ix) Převedení sloučeniny obecného vzorce XXXVII na sloučeninu obecného vzorce XL, ve kterém

Ri je Ci-Ce alkylová skupina nebo C3-C5 cykloalkylová

- 63 • · · · · .

♦ · fe · • '· · t fefefe • * · '. · fe · · fe fefe fe · «·'· · fefe . fefe . · · · · , · · fe • fefe fefe · fefe' fe' ·· ' · - · * fe fe· · • . ’· · · · · 9 skupina a

E© 'je Ci-Ce alkylová skupina, se může provést ža podmínek popsaných ve způsobu 1 viii výše

Rí (XL) (x) Převedení sloučeniny obecného vzorce XL na sloučeninu obecného vzorce XXXVIII, ve kterém

Ei je Ci-Ce alkylová Skupina nebo Cg-Ce cykloalkylová skupina a

Rs je kyanoskupina, se může uskutečnit

a) ‘amidací amoniakem za podmínek popsaných-ve způsobu 1 ix výše ' / .

b) dehydratací primárního amidu^?a debenzylací za podmínek popsaných ve způsobu 1 xi výše

Způsob přípravy koncových produktů

‘vi '

Ať

- 64 • · · to • · • · • to · « » · · . « to· to·

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob A (i), A (ii), A (iii), B (i), B (ii), C (i), C (ii), D nebo E pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I

A (i) , acylací v případě, že Ri je Ci-Ce alkylová skupina nebo Ca-Ce cykloalkylová skupina, Y je skupina NR2CO, R2 je atom vodíku a X, Ba a Rs se definují u obecného vzorce I výše,¹sloučeniny obecného vzorce A

(A) σ) aktivovanou karboxylovou kyselinou RaCOLgi, ve které Lgi je odstupující skupina, nebo použitím karboxylové kyseliny .RaCOOH s některým aktivačním prostředkem.

Acylaci podle způsobu A (i) lze tedy provést s některou příslušnou aktivovanou karboxylovou kyselinou RaCOLgi, kde Ra se definuje výše, a Lgi je odstupující skupina, jako je

J halogen, např. chlor, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou bází, např, s trialkylaminem, jako je triethylamin, pří teplotě mezi -20 °C a teplo- 65 44 ·· ·· 4444 ·· 44 · · ·· · · · · · 4 4 « · · · 4 4 4 4 4 4 4 · ··· 9 4 4 444 *4 4 · 4 4^4 .4 444

4444 44 44 444 44 44 tou refluxu nebo použitím karboxylové kyseliny RgCOOH, ve které se R3 definuje výše, s aktivačním prostředkem, např.,

Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem, Ν,Ν'-dicykl.ohexylkarbodiimidem nebo difenylfosfinchloridem s vhodnou bází, jako je methylmoríolin, ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, a reakce se může provést při teplotách mezi +20 °c a +150 °C.

Způsob A (ii) acylací, v případě, že Ri je Ci-Cg alkylová skupina nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina, Y je skupina NR2CO, Rg je Ci-Cg alkylová skupina a X, R3 a Rs se definují u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce B

(Β) ω «· s aktivovanou karboxylovou kyselinou RgCOLgi, ve které Lgi je odstupující skupina, nebo použitím karboxylové kyseliny RgCOOH s některým aktivačním činidlem.

Acylace podle způsobu A (ii) se tedy může provést, příslušnou aktivovanou karboxylovou kyselinou RgCOLgi, ve které Rg se definuje výše, a Lgi je odstupující skupina, jako je • * · · · · · · · · • · · ·.' · · · ·« · · ···· • · · · · · · · • * · · · • · · · · · · » · · · ·· · · • · · • · ·'

4· · 9 • · · atom halogenu, např. atom chloru, ve vhodném rozpouštědle, jako je triethylamin, při teplotě mezi -20 °C a teplotou refluxu nebo použitím karboxylové kyseliny RgCOOH, ve které Rg se definuje výše, s aktivačním prostředkem, např. N,N'-karbonyldiimidazolem, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidem nebo difenylfosfinchloridem, s vhodnou bází, jako je N-methylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, a tato reakce se může uskutečnit při teplotě mezi +20 °C a +150 °C.

Způsob A (i i i) acylací v případě, že Ri a R2 jsou atomy vodíku, Y je skupina NRgCO, R<j je chránící skupina a X, Rg a R9 se definují u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce C

(C) σ) s aktivovanou karboxylovou kyselinou RgCOLgx, ve které Lgr je odstupující skupina, nebo použitím karboxylové kyseliny RgCOOH s aktivačním prostředkem s následným odstraněním chránící skupiny Ra,

Acylace podle způsobu A (iii) se tedy může provést s příslušnou aktivovanou karboxylovou kyselinou RgCOLgi, ve

v • · » ·' · ·· ·' · · 0' · · · 1 0 · · · · · · · ···'*' • ♦·· 4 · · β · « · · « • · · · · » · · · ···· »’· ·· ·«· «· «· které R3 se definuje výše a Lgi je odstupující skupina, jako je atom halogenu, např. atom chloru, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou bází, např. trialkylaminem, jako je triethylamin, nebo použitím karboxylové kyseliny R3COOH, ve které B3 se definuje výše, s některým aktivačním prostředkem, např. Ν,Ν'-karbonyldíiinidazolem, Ν,Ν^-dicyklohexylkarbodiimidem nebo difenylfosfinchloridem, s vhodnou bází, jako je N-methylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle, jako N,N-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, a tato reakce se'může uskutečnit při teplotě mezi +20 °C a +150 °C s následným odstraněním chránící skupina S<s hydrolýzou ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou kyselinou, jako je kyselina triíluoroctová, při teplotě mezi 120 °C a +60 oc.

Způsob B (i) *

reakcí v případě, že Y je skupina CONB2 a R2 , Ba a Bg jsou podle definice u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce D

- 68 toto· • to «· ·>·* ► to · » to · · · ► to « » to · • to · toto to to • · • · se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém Lg je odstupující skupina.

Reakce podle způsobu B (i) se-tedy může provést se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém Ri je podle definice u obecného vzorce I a Lg je odstupující skupina, např. halogenu, jako je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nebo alkan- či arensulfonyloxyskupina, jako je p-toluensulíonyloxyskupina. Tuto reakci lze uskutečnit ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, butanol, N,N-dimethylformamid, 'acetonitril nebo směs vody a acetonitrilu za přítomnosti nebo bez přítomnosti vhodné báze, např. uhličitanu draselného,, hydrogenuhličitanu sodného nebo hydroxidu draselného, a reakce může probíhat mezi teplotami +20 °C a +150 °C.

Způsob B (ii) reakcí v případě, že Y je skupina CONR2, Ri je atom vodíku,

R2 , Ra a R$ se definují u obecného vzorce I výše, kromě případů, že R4 a Rs jsou substituenty citlivé na katalytickou hydrogenací, jak je zřejmé tomu, kdo má zkušenost v oboru, sloučeniny obecného vzorce D

Y

Bn

t (D)

σ)

OP

- 69 se sloučeninou obecného vzorce XLI, ve které Lg je odstupující skupina.

Ρ

Reakci podle způsobu B (ii) lze tedy provést se sloučeninou obecného vzorce XLI, ve které Lg je odstupující skupina, např. atom halogenu, jako je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu nebo alkan- či arensulíonyloxyskupina, jako je p-toulensulfonyloxyskupina, Tento způsob lze provést ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, butanol, Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril nebo směs vody a acetonitrilu za přítomnosti' nebo bez přítomnosti vhodné báze, např. uhličitanu draselného, a tato reakce může nastávat mezi +20 °C a +150.°C s následným odstraněním benzylové skupiny katalytickou hydrogenací při atomosférickém nebo zvýšeném tlaku s použitím katalyzátoru, jako je palladium, platina nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo kyselina octová, .za přítomnosti nebo bez přítomnosti kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, při reakční teplotě mezi +20 °C a +100 °C.

Způsob C (ii) reakcí v případě, Že Y je skupina NR2 SO2, R2 je atom vodku a Ri, R2 a Rg se definuje u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce E

- 70'

0.0 ·

- 0· ” * · · · · 0 . 0 0 • , '· · 0 0 0 0 • 0 0 00 0 00 0 • · 0 0 0 00 0 • · 0 0 0 0 0 ·· 000 0 0 0 0 s příslušnou aktivovanou suli©novou kyselinou BgSOgLgi, kde Lgi je odstupující skupina, jako je atom halogenu, např. chloru, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou bází, např. trialkylaminem, jako je triethylamin, a tato reakce se může uskutečnit při teplotách mezi -20 °C a +60 °C.

Způsob C (ii) • reakcí v případě, že. Y je skupina NBžS^.Bz j.e Ci-Cs alkylová skupina, Ri, Ra a Rs jsou podle definice u obecného vzorce I • výše, sloučeniny obecného vzorce E

i (E)

I

R1

d) kyselinou RaSO2Lgi, kde atom .halogenu, např.

s příslušnou aktivovanou sulf©novou Lgi je'odstupující skupina, jako je atom chloru, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou bází, např. trialkylaminem, jako je triethylamin, a tato reakce se může uskutečnit při teplotách mezi -20 °C a +60 °C./

Způsob D .

redukce, pokud Y je skupina NR2CH2 nebo ΟΗςΝΗς a X, Ri, R2 ,

·· ·· ·

Rg a Rj jsou podle definice u obecného vzorce I výše, kromě případů, kdy R4 a Rj jsou substituenty citlivé na určité redukční prostředky známe tomu,'kdo má zkušenost v oboru, sloučeniny obecného vzorce I výše, kde Y je skupina NR?CO nebo CONR2 a X, Ri, Rz, fis a Β» jsou podle definice u vzorce I výše

*5

O) se může provést příslušným redukčním prostředkem, jako je lithium-aluminumhydrid, boran nebo borandimethylsulfid, ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, při teplotě mezi 20 °C a teplotou refluxu.

Způsob E alkylace v případě, že Ri je C1-C5 alkylová skupina nebo C3-C$ cykloalkylová skupina, Y je skupina NR2CHZ a X, R2 ,

Rg a Rs jsou podle definice u obecného vzorce I výše, kromě případů, že R4 a R® jsou substituenty citlivé na některé alkylace známé tomu, kdo má zkušenost v oboru, sloučeniny obecného vzorce B,

(Β) σ) se může provést příslušným alkylačním prostředkem.

Alkylaci lze tedy. provést některým alkylačním činidlem obecného vzorce BsLg, kde Lg je odstupující skupina, jako je halogen, např. chlor, brom nebo jod, nebo alkan- či arensulíonyloxyskupina, jako je p-toluensulíonyloxyskupina, za přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo uhličitan draselný, a tato reakce se může uskutečnit ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril nebo N,N-dimethylformamid, při reakční teplotě mezi +20 ©0 a +100 ©C nebo redukční alkylaci s aldehydem obecného vzorce RsCHO a redukčním prostředkem, jako je natřium-kyanoborohydrid, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol nebo tetrahydrofuran, nebo v jejich směsi, a úpravou pH na slabě kyselé některou kyselinou, jako je kyselina octová, a tuto reakci lze uskutečnit při teplotách mezi +10 ©C až +50 ©C.

Meziprodukty

Tento vynález se též týká meziproduktů, zejména meziproduktů obecných vzorců .cSr.to ·

Cit 4

909 • 9

999 • · 9

A,

ve kterém

X je atom dusíku nebo skupina CH,

Ri je Ci-Cg alkylová skupina nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina,

R2 je atom vodíku nebo Ci-Cg alkylová skupina,

Rg je Ci-Cg alkylová skupina, Cg-Cg cykloalkylová skupina, skupina OCFg, OCHFz , OCřfeF, atom halogenu, kyanoskupina, skupina CFg, hydroxylová skupina, Ci-Cg alkoxyskupina, (Ci-Cg alkoxy)-(Ci-Cg alkylová) skupina, skupina NRgR? , SOgCHg, SOaCFgj SGzNŘgR?, nesubstituovaný či substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku a kyslíku, kde substituenty jsou Ci-Cg alkylová skupina nebo skupina CORe, ve kterých

Rg je atom vodíku, Ci-Cg alkylová skupina nebo Cg-Cg cyklo-

tot 'toto ·· to··· ·· ·· • · · · · · -’· · · · « « .·· '· · · · ·· · · · · ·' ··· ·· · ··· ·· · • · ·· · ·· · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· alkylová skupina,

R? je atom vodíku, Ct-Ce alkylová-skupina nebo Ca-Ce cykloalkylová skupina, a

Rg je Ci-Ce alkylová skupina, Ca-Ce cykloalkylová skupina, skupina CFa, NReR?, fenylová skupina, heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry nebo heterocyklický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku, síry, skupiny SO a SO2, kde Re a R? se definují výše,

ve kterém

X · je atom dusíku,

Rs je podle definice popsané výše,

Rd je chránící skupina

- 75 ΦΦ φφ φφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφφ φφφφ .φφ φ φ φφφφ φ φ φ φ • ·.·· φφ φ · · · φ · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ

ΦΦΦ· φφ φφ φφφ φφ φφ

ve kterém

Y je skupina CONRz,

R2 je atom vodíku nebo Ci-Ce alkylová skupina

Ra je podle definice popsané výše, a

Rg je podle definice popsané výše.

Příklady provedení vynálezu

Tento vynález se ilustruje, avšak neomezuje následujícími pracovními příklady.

Příklad 1 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranhydrochlorid (S}~3-Amino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (45 g, 0,25 mol, popeaný v publikaci WO 93/07135), uhličitan draselný 120 g, 0,87 mol) a benzylbromid (55 ml, 0,55 mol) se míchá v acetonitrilu ( 1 000 ml) pod atmosférou dusíku. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 45 h. Směs se zfiltruje ,

té.'

- 76 ·· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · ··· ···· • · · · · ··· t · · · • 999 9 9 9 9 9 · ·· * • -a · ·· · ·»·· a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi diethylether a nasycený vodný roztok chloridu sodného,

Vrstvy se oddělí a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje s následným vysrážením hydrochloridu při teplotě místnosti. Výtěžek je 99 g (99 Sí). Analytický vzorek se převede na bázi.

Optická otáčivost [oC]²¹d +116° (c 1,0 chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 359 (28, M⁺).

Příklad 2 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranhydrochlorid (67 g, 0,17 mol) se rozpustí v methylenchloridu (500 ml) pod atmosférou dusíku a roztok se ochladí na teplotu -75 °C. Po kapkách se přidává bromid boritý (32 ml, 0,34 mol) v průběhu-5 min. Teplota se poté ponechá pomalu dosáhnout' +5 °C a reakční směs se míchá přes noc. Reakce se opatrně ukončí přídavkem 2 M vodného roztoku hydroxidu amonného za míchání. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením hnědého olejovitého zbytku, který se vyčistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu s použitím methylenchloridu jako elučního činidla. Výtěžek je 50 g (86 sloučeniny podle nadpisu.

Optická otáčivost EoC]²¹d +109 °C (c 1,0 chloroform).

i

- 77 ·· 00 00 0099 00 99 • · 0 · · 0 · · » 0 0 ·· · 0 9000 0 09 0 ··· 00 9 ··· ·· · • 0 · · 90 9 0·

00 9 99 00 909 00 00

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 345 (5, M⁺),

Příklad 3 (S)-2-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yloxy)-2-methylpropananiid (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (50 g, ‘0,14 mol) se rozpustí pod atmosférou dusíku v bezvodém 1,4-dioxanu (450 ml). Po částech se přidává disperze hydridu sodného (60 až 65*-v oleji, 6,1 g, 0,15 mol).

Směs se míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti. K tmavě zelenému roztoku se.přidá 2-brom-2-methylpropanamid [24 g,

0,14 mol, I. G. C. Coutts, M. S, Southcott. J. Chem. Soc.

Perkin Trans, i, 767-771, (1990)] a směs se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 3 h. Po částech se přidává další množství hydridu sodného (60 až 65* disperze v oleji, 2,8 g, 70 mmol) a 2-brom-2-methylpropanamid (4,6 g, mmol) a zahřívání na 60 °C pokračuje po dobu 17 h. Po ochlazení se přidá malé množství methanolu (10 ml), roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (500 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením hnědavého zbytku, který se překrystaluje ze směsi ethylacetat/hexan. Výtěžek sloučeniny podle nadpisu formě bílé tuhé látky o teplotě tání 133 až 134 °C je 45 g (71 ?S).

t

Optická otáčivost [d]2i_D +99° (c 1,0 chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní

. r

V*

- 78 ·» 99 99 999» 9» ' «· »99· 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9< 9 999 9 »9 9 • ·«·««· · O 9 ·« · • · ·· · ···· ·«·· ·· 4· ··· 99 99 intenzita) 430 (9, M⁺).

Příklad 4 (S)-5-Amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

K roztoku (S)-2-(3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yloxy)-2-methylpropanamidu (46 g, 0,11 mol) v bezvodém N,N-dimenthylformamidu (450 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidínonu (45 ml) se přidává po Částech hydrid sodný (60 až 68* disperze v oleji, 8,5 g,

0,21 mol) pod' atmosférou dusíku. Reakční směs se zahřívá na teplotu 110 0C za míchání po dobu 13 h. Poté se směs ponechá ochladit a roztok se rozdělí mezi ethylacetát (400 ml) a 2 M roztok hydroxidu amonného (200 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (150 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením hnědavého olejovitého zbytku.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 430 (3, M⁺).

Obdržená látka (0,11 mol) se rozpustí v ethanolu (350 ml). Přidá se 6 M roztok kyseliny chlorovodíkové (250 ml) a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Po míchání se směs ponechá ochladit na 35 °C, ethanolové rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a k vodným zbytkům se přidá ethylacetát. Směs se ochladí na ledu a za míchání se pomalu přidává koncentrovaný roztok hydroxidu amonného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším podílem ethylacetatu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením hnědavé olejoví té kapaliny, která se vyčistí na krátkém sloupci silika- 79 © · · · e · · · · « · · * • ··· ©···'«· ···· ·· ·» *·· ·· ·· gelu (eluční činidlo: hexan/etylacetat, 8:2) s obdržením 25 g (68SS výtěžek) žádané sloučeniny ve formě světle žluté olejovité kapaliny. Produkt pomalu krystaluje za stání v chladničce. Analytický vzorek se překrystaluje ve směsi diethylether/petrolether. Jeho teplota tání je 101 až 103 °C.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 344 (17, M⁺).

Příklad 5 (S)-1-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yl)-4-methylpiperazin-2,6-dion

K disperzi kyseliny N-methyliminodioctové (6,90 g, 46,9 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (575 ml) se přidá

1,1'-karbonyldiimidazol (15,2 g, 93,9 mmol) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h pod atmosférou dusíku. Za míchání se v průběhu 0,5 h přidává roztok (S)-5-amino-3-N,N-dibenzyl,amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (15,0 g, 42,7 mmol) v tetrahydrofuranu (120 ml). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 28 h, poté se ponechá ochladit a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí na krátkém sloupci silikagelu (eluční činidlo: methylenchlorid a ethylacetát) s obdržením 14,1 g (71* výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě světle žluté tuhé látky o teplotě slinutí větší než 60 °C.

Optická otáčivost [cí]²¹d +89θ (c 1,0 chloroform).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní

- 80 >» fe · • ·· » fefe • fefe i · · i * * fe · ·· intenzita) 455 (8, M⁺).

Příklad 6 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

K míchanému roztoku (S)-1-(3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-y1)-4-methy1piperaz i n-2,6-dionu (25,4 g, 55,8 mmol) v bezvodém diethyletheru (800 ml) se po částech přidává lithium-aluminumhydrid (9,30 g, 246 mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6,5 h pod atmosférou dusíku a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se vychladí na ledové lázni a přidá se voda (10 ml) a poté 15% vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a další podíl vody (30 ml). Sraženina se odfiltruje a promyje několika podíly teplého tetrahydrofuranu. Organické vrstvy se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: chloroform/ethanol, 95:5 +0,5 % koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného) s obdržením 13,6 g (57% výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě světle žluté olejovité kapaliny.

Optická otáčivost [c£]^z®d +630 (c 1,0 methanol).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 427 (5, M⁺).

Příklad 7 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-jod-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran • to ·· ·· toto·· ·· ·· · · · · <t to · · · to . · · · · 4 · ·· · · · • · · · to · · to· • ' ·· · .· · · «••to '·'» toto ··· '·· ·· ·;<· · (S)-3-N,N-Dibenzy1ami no-5-(4-methylpiperazi η-1 -y 1) - 3,4-dihydro-2H-l-benzo-l-pyran (6,9 g, 16 mmol) a octan sodný (1,5 g, 18 mmol) se rozpustí v kyselině octové (430 ml). K roztoku se přidá chlorid jodný (18 ml, 1 M, 18 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti chráněná před světlem po dobu 24 h. Přidá se další chlorid jodný (2,5 ml, 1 M, 2,5 mmol) s následným mícháním po dobu 3 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid (800 ml) a 2 M roztok hydroxidu sodného (120 ml). Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (100 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědla poskytuje 8,6 g surového produktu. Vyčištění sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetat/ethanol (nasycený amoniakem) (25:1) jako elučního činidla poskytuje 4,1 g (43% výtěžek) sloučeniny podle nadpisu (obsahující zhruba 7 % výchozí látky) ve formě žluté tuhé látky.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 553 (15, M⁺).

Tento produkt se používá v dalším kroku bez dalšího čištění.

Příklad 8 (S)-8-Methoxykarbonyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-l-yl ) -3, 4-dihydro-2H-l-benzopyran (S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-jod-5-(4-methylpiperazín-l-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (2,6 g, 4,8 mmol) se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (100 ml) a promývá oxidem uhelnatým.

• ••to ·· ·· to··· • to ·β

♦.· · · * • · · <

to «· to • · · · • · toto

K roztoku se přidá octan palladnatý (110 mg, 0,48 mmol),

1,3-bis(difenylfosfino)propan (200 mg, 0,48 mmol), methanol (25 ml) a triethylamin (3,3 ml, 24 mmol). Směs se ponechá reagovat s oxidem uhelnatým pří teplotě 90 °C a atmosférickém tlaku po dobu 8 h. Roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se odpařuje spolu s xylenem (2 x 50 ml) a rozdělí mezi methylenchlorid (300 ml) a 2 M roztok hydroxidu amonného (50 ml). Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (50 ml) a spojené organické vrstsvy se promyjí roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří , s obdržením 4,0 g surového produktu. Vyčištění sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi methylenchlorid/ethanol (nasyceným amoniakem) (50:1) jako elučního činidla poskytuje 1,7 g (68Sž výtěžek) sloučeniny podle nadpisu (obsahující zhruba 5 * odpovídajícího analogu 8-H) ve formě žlutavé tuhé látky.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 485 (8, M⁺) ..

T,ento produkt sě používá v dalším kroku bez dalšího čištění.

Příklad 9 (S) - 3-N, N-Di benzy 1 ami no-8-hydroxymethy 1-5-.( 4-me t hy lpi peraz i n-1-y1)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (S)-8-Methoxykarbonyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (490 mg, 1,0 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (40 ml) a po částech se přidává lithium-aluminumhydrid (76 mg, 2,0 mmol). Reakční

4- :

• · 0 » · · · · · · · · · 9 « · « · · · '· · · · » * 9 · · · ··· 9 · · · • ··· 0 · 0 ·. 0 «0 · • · · * '9 · 9 · » «·«· ·· 90 ·»· 99 90 směs se míchá při teplotě 45 °C po dobu 4 h a ochladí se na teplotu místnosti. Reakce se ukončí přídavkem vody (76 μΐ), 15* roztoku hydroxidu sodného (76 μΐ) a vody (225 μΐ) a míchá se po dobu 18 h. Bílá sraženina se odfiltruje a roztok se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením 520 mg surového produktu. Vyčištění eloupcovou chromatografii na silikagelu s použitím směsi chloroform/ethanol (nasyceným amoniakem) (15:1) jako elučního činidla, poskytuje 390 mg (výtěžek 85 *) sloučeniny podle nadpisu obsahující zhruba 8 * odpovídajícího analogu 8-methyl) ve formě žlutavé olejovíté kapaliny.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 457 (15, M⁺).

Příklad 10 (S)-3-Amino-8-methy1-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (S)-3-N,N-Di benzy1ami no-8-hydroxymethy1-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (420 mg, 0,90 mmol) se rozpustí v methanolu (60 ml) a přidá se mravenčan amonný (460 mg, 7,3 mmol). Roztok se promývá proudem dusíku a přidá se palladium na uhlíku (120 mg, 10*). Reakční směs se míchá po dobu 16 h při teplotě 50 °C. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením 260 mg surového produktu. Zbytek se rozpustí v kyselině octové (50 ml) a přidá se palladium na uhlíku (120 mg, 10*). Reakční směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku po dobu 46 h. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetat (120 ml) a 2 M roztok hydroxidu sodného (10 ml)

- 84 9 9 '·» *· ·♦·· ·· ··

9 · Φ 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 *

9 99 99 9 ·9 9' 9 · * W ’ • · » · · 9 · · · • · · · 19 · · ·' · ♦ 9.9 · · a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (10 ml). Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného (5 ml), vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením 200 mg surového produktu. Vyčištění preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu s použitím směsi chloroform/ethanol (nasycený amoniakem) (10:1) jako elučního činidla, poskytuje 150 mg (64# výtěžek) sloučeniny podle nadpisu jako olejovité kapaliny.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 261 (100, M⁺).

Příklad 11 ' (S) -N-[8-Methy 1-5- (4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-methylbenzamid

Kyselina 4-methylbenzoová (22 mg, 0,16 mmol) a 1,1 -karbonyldiimidazol (27 mg, 0,17 mmol) se rozpustí v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml) a míchá při teplotě 75 °C po dobu 1 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se (S)-3-amino-8-methyl-5-(methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (40 mg, 0,15 mmol) rozpuštěný v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (4 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 d a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surová látka se rozdělí mezi methylenchlorid (40 ml) a vodu (10 ml). Organická fáze se promyje vodou (10 ml) a roztokem chloridu sodného (5 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením 48 mg surového produktu. Vyčištěni preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu s použitím směsi chloroform/ethanol (nasycený amoniakem) (15:1) jako elučního činidla poskytuje 23 mg, (40# výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé

- 85 tuhé látky o teplotě tání 191 až 192 °C.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 379 (100, M⁺).

Optická otáčivost [o£]²¹d -7° (c 0,10, chloroform).

Příklad 12 (S)-8-Karbamoyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (S)-8-Methoxykarbony1-3-N,N-di benzy1amino-5-(4-met hylpiperazin-i-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benžopyran (800 mg, 1,6 mmol) a hydroxid draselný (500 mg, 8,9 mmol) se rozpustí v methanolu (50 ml) a míchá po dobu 3 dnů při teplotě 65 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se odpaří spolu s toluenem (2 x 100 ml) s obdržením 1,2 g surové látky. Tuhá látka se disperguje v methylenchloridu (40 ml) a přidá se thionylchlorid (1,2 ml, 16 mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h s následným odpařením rozpouštědla a přebytku thionylchloridu ve vakuu. Zbytek se odpařuje spolu s toluenem (100 ml) a suší ve vakuu, Surový chlorid kyseliny se smísí s methylenchloridem (40 ml) a vychladí na ledu. Přidá se koncentrovaný roztok hydroxidu amonného (5 ml, 65 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 20 min při teplotě zhruba 0 °C a po dobu 40 min při teplotě místnosti. Přidá ee methylenchlorid (100 ml) a voda (50 ml) a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (30 ml) a vysuší síranem hořečnatým s následným odpařením rozpouštědla ve vakuu, které poskytuje 790 mg surového produktu. Vyčištěni preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu b použitím směsi

- 86 • · 0 0 0 00· ·· «·'

0 · ' · · 0 0 0 0 · 0 0 0 0 · ··· 0 0 0 · ' 0 0 0 0. 0 0 · ·, 0 0 0.9

00 9 * 0 00 chloroform/ethanol (nasycený amoniakem) (15:1) jako elučního činidla, poskytuje 460 mg (59% výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 173 až 174 °C.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 470 (4, M⁺).

Příklad 13 (S)-3-Amino-8-karbamoy1-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (S)-8-Karbamoy1-3-N,N-dibenzy1amino-5-(4-methy1pi peraz i n-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (120 mg, 0,95 mmol) se rozpustí v methanolu (40 ml) a přidá se palladium na uhlíku (480 mg, 10%). Baňka se promývá proudem dusíku, přidá se mravenčan amonný (480 mg, 7,6 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 18 h při teplotě 50 °C. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se odpařuje spolu s toluenem a vysuší ve vakuu s obdržením 300 mg (100% výtěžek) sloučeniny podle nadpisu.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 290 (100, M⁺).

Surový produkt se používá v dalším kroku bez dalšího čištění.

Příklad 14 (S)-N-[8-Karbamoy1-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-y13-4-benzoylbenzamid

9 9 · · » · — '« *

9 9 9 9 9 ·· » · · · ť> ··· · · · · ·) ♦ · 9 ·

9.9. · 9 9 9 9.

Kyselina 4-benzoylbenzoová (95 mg, 0,42 mmol) a 1,1 -karbonyldiimidazol (71 mg, 0,44 mmol) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (2 ml) a míchá při teplotě 75 °C po dobu 1 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se roztok (S)-2-amino-8-karbamoyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (120 mg, 0,40 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 d a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením 290 mg surového produktu. Vyčištění preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu s použitím směsi chloroform/ethanol (nasycený amoniakem) (15:1) jako elučního činidla poskytuje 75 mg (383S výtěžek) sloučeniny podle nadpisu o teplotě tání 259 °C (s rozkladem).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 498 (38, M⁺).

Optická otáčivost [c£]^{z 1}d ”3° (c 0,1, chloroform).

Příklad 15 (S)-N-[8-Methy1-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(dimethylaminokarbonyl)benzamid

Kyselina 4-(dimethylaminokarbonyl)benzoová (popsaná v A. T. Jurewicz, U. S. patent 3 607 918, 1971) (38 mg, 0,20 mmol) a 1,1'-karbonyldiimidazol (34 mg, 0,21 mmol) se rozpustí v suchém N,N-dimethylformamidu (4 ml) a míchá při teplotě 75 °C po dobu 1,5 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se roztok (S)-3-amino-8-methyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-díhydro-2H-l-benzopyranu (49 mg, 0,19 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 14 h a rozpouštědlo

- 88 se odpaří ve vakuu s obdržením 120 mg surového produktu. Vyčištění preparativní chromatografií na tenké vrstvě s použitím směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (95:5:0,5) jako elučního činidla poskytuje 40 mg (48% výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé pěny.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 436 (26, M⁺).

Optická otáčivost [oí]²¹d “9° (c 0,20, chloroform).

Příklad 16

Ethylester 8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.

K míchanému roztoku etylesteru 8-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny [popsanému v S. 0. Thorberg a kol. Acta Pharm. Suec.,24, 169-182 (1987)3 (5,5 g, 23 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách 65% kyselina dusičná· (2,0 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h a promývá vodou. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje diisopropyletherem (30 ml) a ethylacetátem (5 ml) s obdržením 1,5 g (5,3 mmol) krystalů 6-nitroisomeru. Matečný louh se vyčistí sloupcovou chromatografií s použitím diisopropyletheru jako elučního činidla, která poskytuje 1,3 g (20% výtěžek) sloučeniny podle nadpisu o teplotě tání 66 až 68 °C.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 281 (100, M⁺).

- 89 • 0 ·« 4 · ·*·· 0 4 0 4

0 · 0 0 0 9 0 4 0 0

Příklad 17

8-Methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina

Směs etylesteru 8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (5,8 g, 21 mmol) v ethanolu (150 ml) a 2 M roztoku hydroxidu sodného (15 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 min. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě. Okyselení na pH 2 a extrakce ethylacetátem s následným odpařením rozpouštědla ve vakuu poskytuje 4,9 g (94* výtěžek) sloučeniny podle nadpisu o teplotě tání 181 až 183 °C.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 253 (55, M⁺).

Příklad 18

N-(4-Morfolinofenyl)-8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxamid

K roztoku 8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (2,5 g, 10 mmol) v toluenu (40 ml) a N,N-dimethylformamidu (1 ml) se přidá thionylchlorid (3,6 ml, 50 mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbývající chlorid kyseliny se přidá k roztoku 4-(1-morfolino)anilinu [popsaného J. P. Devlinem a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 830-841, (1975)] (1,78 g, 10 mmol) a triethylaminu (2,0 g, 20 mmol) v methylenchloridu (30 ml) a směs se míchá po dobu 10 min při teplotě 0 °C a po dobu 1 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, a zbytek se rozpustí v • to toto ·· ···· ·· toto ···· · to # to ·· to • ·' · · to·*· · ·· 9·' • ··· · · · to < to ·· to * · · · · to · · · to • ••to ·· ·· ···' to to · · ethylacetátu a promyje 2 M roztokem hydroxidu sodného. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytuje 1,5 g (369á výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 238 až 240 °C.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 413 (5, M⁺),

Příklad 19

N-(4-Morfolinoíenyl(-5-amino-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-karboxamid

K roztoku N-(4-morfolinoíenyl)-8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxamidu (1,2 g, 2,9 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se přidá roztok dithioničitanu draselného (2,1 g, 12 mmol) ve vodě (5 ml). Směs se míchá po dobu 3 h při teplotě 55 °C a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím ethylacetátu jako elučního činidla, která poskytuje 273 mg sloučeniny podle nadpisu (55& výtěžek).

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 383 (100, M*).

Příklad 20

N-(4-Morfolinoíeny1)-8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxamid

Roztok N-(4-morf oni noí eny1)-5-ami no-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxamidu (270 mg, 0,7 mmol), bis(2-chlorethyl)methylsjninhydrochloridu (288 mg, 1,5 mmol)

A· . i

to to · to · • to a hydrogenuhličitanu sodného (126 mg, 1,5 mmol) v n-butanolu (10 ml) se míchá po dobu 2,5 h při teplotě 90 ®C. Přidá se 2 M roztok hydroxidu amonného (10 ml) při teplotě 50 °C, směs se ochladí a fáze se oddělí. Organická fáze odpařená ve vakuu a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetat/triethylamin (100:8) jako elučního činidla s obdržením 170 mg (50SS výtěžek) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 202 až 204 °C.

Hmotnostní spektrometrie EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 466 (100 M⁺).

Farmakologie

Stimulace uvolňování [³H3-5-HT z okcipitální kůry morčat v eletrickém poli [³H]-5-HT se uvolňuje pomocí stimulace v elektrickém poli řezů okcipitální kůry morčat, které se předem inkubovaly s [³HJ-5-HT. Toto uvolňování je podobné uvolňování způsobenému stimulací nervů, to jest exocytické uvolňování ze serotonergních nervových terminálů závislé na přítomnosti vápenatých iontů v inkubačním mediu. Uvolňování 5-HT se reguluje na úrovni nervových terminálů autoreceptory, které přísluší podtypu receptorů hS-HTis morčat podobně jako u lidí. Agonisté receptorů h5-HTis tedy snižují množství uvolněného [³H]-5-HT pomocí stimulace elektrickým polem, zatímco antagonisté tohoto typu receptorů zvyšují uvolňování. Testování sloučenin tímto způsobem je tedy vhodným skríningovým postupem pro určení schopnosti a funkčního účinku agonistů a antagonistů receptorů h-5HTiB.

··'

Způsoby provedení a materiály

Složení pufru (mM)

Hydrogenuhličitan sodný (25), dihydrogenfosforečnan vápenatý, monohydrát (1,2), chlorid sodný (117), chlorid draselný (6), heptahydrát síranu horečnatého (1,2), chlorid vápenatý (1,3), dvojsodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové (0,03). Tento pufr se promývá inertním plynem alespoň 30 min před použitím. pH pufru je zhruba 7,2 při teplotě místnosti, avšak při zahřátí na 37 ©C stoupá na 7,4.

Příprava okcipitálních kortikálních řezů

Morčata (200-250 g) se dekapitují a vyjmou se celé mozky. Okcipitální kůra se nařeže na řezy 0,4 x 4 mm pomocí zařízení Mellwain. Před řezáním je třeba pečlivě odstranit pinzetou bílou část tkáně. Řezy se inkubují v 5 ml pufru za přítomnosti 5 mM roztoku pargylinchloridu. Po inkubaci s 0,1 mM (³H]-5-HT po dobu dalších 30 min se řezy přenesou do zkumavky a promyjí třikrát stejným objemem pufru. Řezy.se přenesou do superfusních komůrek plastikovou pipetou a promývají po dobu 40 min pufrem za přítomnosti inhibitoru vychytávání citalopram 2,5 μΜ při průtoku 0,5 ml/min.

Elektrická stimulace uvolňování 5-HT

Superfusní pufr se sbírá po frakcích 2 ml. Řezy se elektricky stimulují sledem pulzů o frekvenci 3 Hz, trvání 2 ms, proud 30 mA po dobu 3 min při 4. a 13. frakci.

Zkoušené léky se přidávají od osmé frakce do konce pokusu.

Výsledky ·

9 · 9 · 9 9 9 9 9 9

9 · 999 9. 9 99 · • 9 9 9 '· 9 9 9 « 9 9 9 9

9999 99

První elektrická stimulace (nebo stimulace draselnými ionty)· poskytuje standartní množství uvolněného C³H]-5-HT (Si). Před první a druhou stimulací se do média přidá antagonista h5-HTiB, což způsobí dávkově závislé zvýšení uvolňování (S2 ) po druhé stimulaci. Viz obr. 1.

Poměr Sz/Si je procento uvolněného [³H]-5-HT při druhé stimulaci (S2) děleného množstvím uvolněným při první stimulaci (Si) a používá se pro určení účinků léku na uvolňování transmiterů. .

Claims

PATENTOVÉ NÁBORY

1. Sloučenina obecného vzorce I

I '

R, ve kterém

X je atom dusíku nebo skupina CH,

Y je skupina NB2CH2, CH2NR2, NR2CO, CONR2 nebo NR2SO2, kde Rg je atom vodíku nebo Ci-Ce alkylová skupina,

Ri je atom vodíku, Ci-C© alkylová skupina nebo Cg-Ce cykloalkylová skupina,

Rg je Ci-Ce alkylová skupina, Cg-Ce cykloalkylová skupina nebo (CH2)n-arylová skupina, kde arylová skupina je fenylová skupina nebo heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry, které mohou být monosubstituované nebo disubstituované skupinami R4 a/nebo R©, kde R4 je atom vodíku, Ci-Ce alkylová skupina, Cg-Ce cykloalkylová skupina,

95 ·· ···· • · · · · · · · · · · · • ····· · · · · 0 · ·

0 0 0 0 · · · · · ···· 00 00 ··· 00 ·· atom halogenu, kyanoskupina, skupina CFg, hydroxylová skupina, Ci-Ce alkoxyskupina, skupina NR$R?, OCFg,

SO3CH3, SO3CF3, SO2NÍUR?, fenylová skupina, fenyl'-(Ci-Ce alkylová) skupina, fenoxy skupina, Ci-Cs alkylfenylová skupina, případně substituovaný heterocyklický či heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z případů atom dusíku, kyslíku Či síry, skupina SO či SO2, kde se substituent (substituenty) zvolí z případů Ci-C« alkylová skupina,

C3-C6 cykloalkylová skupina a íenyl-(Ci-Ce alkylová) skupina nebo skupina CORb , kde Re je atom vodíku, Ci-C« alkylová skupina nebo C3-G5 cykloalkylová skupina, R? je atom vodíku, Ci-Ce alkylová skupina nebo Cg-Ce cykloalkylová skupina a Rg je Ci.-C« alkylová skupina,

Cg-Ce cykloalkylová Bkupina, skupina CFg, NR«R? fenylová skupina nebo heterocyklický kruh obsahující jeden či dva atomy zvolené z případů atomy dusíku, kyslíku, síry, skupiny SO a SO2, kde Rs je atom vodíku, hydroxylová skupina, skupina CFg, skupina OCFg, atom halogenu, Ci-C® alkylová skukpina nebo Ci-Cs alkoxyskupina, n je 0-4,

Rs je Ci-Ce alkylová skupina, Cg-Ce cykloalkylová skupina, skupina OCF3, OCHF2, OCH2F, atom halogenu, skupina CONReR?, kyanoskupina, skupina CF3, hydroxylová skupina, Ci-Ce alkoxyskupina, skupina NReR?> SO3CH3, SO3 CF3 , SOzNRelb, nesubstituovaný či substituovaný heterocyklický či heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku a kyslíku, kde substituent (substituenty) je (jsou) Ci-Ce alkylová skupina nebo skupina CORb, kde R«, R7 a Rb se definují výše, jako (R)-enantiomer, (S)-enantiomer nebo racemická směs ve

96 fe fefe ·· ···· fefe fefe fefe fe fefefe · · · · • fe · · ···· · · · fe • ···· · · fefefe fefe fe formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli či solvátů.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Y je skupina NRzCO nebo CONBz.
3. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, ve které X je atom dusíku.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve které Ri je atom vodíku nebo Ci-Ce alkylová skupina.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve které Ra je (CH2 )n~arylová skupina.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve které R3 je (CH2)n~arylová skupina, která je substituovaná skupinou R4, která může být případně substituovaná heterocyklickým nebo heteroaromatickým kruhem, obsahujícím jeden až dva heteroatomy zvolené ž případů atom dusíku, atom kyslíku, atom síry nebo skupina CORb.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 5 až 6, ve které n je rovno 0.
8. Sloučenina podle nároku 6, ve které Rb jfe skupina NR5R? nebo heterocyklický kruh obsahující dva atomy zvolené z atomů dusíku a kyslíku.
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, ve které R$ je Cj-Ce alkylová skupina, skupina OCHF2, atom halogenu nebo Ci-Ce alkoxyskupina.

- 97 • φ φφ φ φ · φ φ φ φ φφ φφφφ ' · · • φφφ

Φ· φφ φ φ φ φ « Φ Φ _£· φφφ

Φ Φ ΦΦ
10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, ve které X je. atom dusíku, Y je skupina NR2CO a Rg je Ci-Ce alkoxyskupina.
11. Sloučenina podle nároku 10, ve které X je atom dusíku, Y je skupina NRzCO, R4 je morfolinová skupina nebo skupina CORg a Rg je Ci-Ce alkoxyskupina.
12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, ve které X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO a Rg je Ci-C« alkylová skupina.
13. Sloučenina podle nároku 12, ve které X je atom dusíku, Y je skupina NR2CO, R4 je morfolinová skupina nebo skupina CORg a Rg je Ci-Ce alkylová skupina.
14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, ve které X je atom dusíku, Y je skupina CONRz a Rg je Cj-Ce alkoxyskupina.
15. Sloučenina podle nároku.14, ve které X je atom dusíku, Y je skupina CONRz, R4 je morfolinová skupina nebo skupina CORg a Rg je Ci-Ce alkoxyskupina.
16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, ve které X je atom dusíku, Y je skupina CONRz a Rg je Ci-Ce alkylová skupina.
17. Sloučenina podle nároku 16, ve které X je atom dusíku, Y je skupina CONRz, R< je morfolinová skupina nebo skupina CORg a Rgje Ci-C© alkylová skupina.

• to toto • · · · · · • · to ·· to ··· · · · • · · · ···· ·· ·· • to ···>

·» ·· • · · · to ··· · · · · • · to ·· · • ···· ··· *· ·*
18. Sloučenina, kterou je (S)-N-[8-methyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl]-4-(dimethylaminokarbonyl)benzamid nebo N-(4-morfolinofenyl)-8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxamid ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli či solvátu.
19. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 jako enantiomer či racemát ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli či solvátu, případně ve spojení se zřeďovacími prostředky, pomocnými látkami nebo inertními nosiči.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19 pro použití při léčení poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.
21. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 19 až 20 pro použití při léčení poruch nálad, úzkostných poruch, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstruačního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, nadměrného kouření, autismu, nedostatku pozornosti, poruchy spojené s nadměrnou aktivitou, migrény, poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokrikrinních poruch, mrtvice, dyskinezie, Parkinsonovy choroby, termoregulačních poruch, bolesti, hypertenze, inkontinence moči nebo vasospasmu nebo pro potlačování růstu nádorů.
22. Sloučenina definovaná ve kterémkoliv z nároků 1 až 18 pro léčebné použití.

- 99 • · · · ' · · · · .· ·· · '· ···· · · • ····'· · · · · » e · · · · · · «··· * · · β « · <» 9 ·
23. Sloučenina definovaná v nároku 22 pro použití při léčení poruch centrální nervové soustavy.
24. Sloučenina podle definice v nároku 23 pro použití při léčení poruch nálad, úzkostných poruch, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstruačního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, nadměrného kouření, autismu, nedostatku pozornosti, poruchy spojené s nadměrnou aktivitou, migrény, poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokri krinních poruch, mrtvice, dyskinezie, Parkinsonovy choroby, termoregulačních poruch, bolesti nebo hypertenze.
25. Sloučenina podle definice v nároku 22 pro použití při léčení inkontinence moči nebo vasospamu nebo pro potlačování růstu nádorů.
26. Sloučenina podle definice v nároku 22 pro použití při léčení poruch zprostředkovaných v 5-hydroxytryptaminem.
27. Sloučenina podle definice v nároku 26 pro použití jako antagonisty h5-HTiB.
28. Použití sloučeniny definované v kterémkoliv z nároků 1 až 18 při výrobě léku pro léčení poruch centrální nervové soustavy a/nebo inkontinence moči, vasospasmu nebo pro potlačování růstu nádorů.
29. Použití podle nároku 28 při výrobě léku pro léčení poruch nálad, úzkostných poruch, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstruačního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, nadměrného kouření, autismu, nedostatku pozornosti, poruchy spojené s nadměrnou aktivitou, migrény,

9 99 9

- 100 9 9 9 · 9 9 9 9 · · · ·

9 9 9 9 9 9 9 <99 · · ·

9 · · · · · · · ·

4 9 9 9 99 · · 999 9 4» 99 poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokrikrinních poruch, mrtvice, dyskinezie, Parkinsonovy choroby, termoregulačních poruch, bolesti nebo hypertenze.
30. Použití sloučeniny definované v kterémkoliv z nároků 1 až 18 při výrobě léku po léčení poruch -zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.
31. Použití sloučeniny podle nároku 30, vyznačují c í s e t í m, že se sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 užívá jako antagonista hS-HTis.
32. Způsob pro léčení poruch centrální nervové soustavy a/nebo inkontinence moči, vasospasmu nebo pro potlačování růBtu nádorů, vyznačující se tím, že se savci včetně člověka, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny definované ve kterémkoliv z nároků 1 až 18.

...
33. Způsob podle nároku 32 pro léčení poruch nálad, úzkostných poruch, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstruačního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, nadměrného kouření, autismu, nedostatku pozornosti, poruchy spojené s nadměrnou aktivitou, migrény, poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokrikrinních poruch, mrtvice, dyskinezie, Parkinsonovy choroby, termoregulačních poruch, bolesti nebo hypertenze.
34. Způsob pro léčení poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem, vyznačující se tím, že se savci včetně člověka, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny definované v

101 ·'··· · · · ···· • · · · · · · · · ·· · • «···· · to · » · · · • ··· · · · · · ·»·· ·· ·· ··· ·· ·· kterémkoliv z nároků 1 až 18.
35. Způsob podle nároku 34, vyznačují se t í m, že se sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 užívá jako antagonista h5-HTis·
36. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se provádí

A (i) acylací v případě, že Bi je Ci-Ce alkylová skupina nebo C3-C$ cykloalkylová skupina, Y je skupina NR2CO, R2 je atom vodíku a X, Rg a R9 se definují u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce A (A) σ) aktivovanou karboxylovou kyselinou RgCOLgi, ve které Lgi je odstupující skupina, nebo karboxylovou kyselinou R3COOH s

- 102 4 4 4 4 4444 4 4 4 4

4 44444 4 4 4 4 44 4

4 4 4 4 4 4444 některým aktivačním prostředkem.

A (ii) acylací, v případě. Že Ri je Ci-Cg alkylová skupina nebo Cg-C« cykloalkylová skupina, Y je skupina NRgCO, Rg je Ci-Cg alkylová skupina a X, Rg a R9 se definují u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce B aktivovanou karboxylovou kyselinou RgCOLgi, ve které Lgi je odstupující skupina, nebo karboxylovou kyselinou RgCOOH s některým aktivačním činidlem.

A (iii) acylací v případě, že Ri a Rg jsou atomy vodíku, Y je skupina NRgCO, Ra je chránící skupina a X, Rg a R9 se definují u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce C

Μ · * * » ^w W , fe fe fe fefe · · · · · fe ' · · · fe fefefe · · '· fe fefe · · » • · · · fe · · · fe .••fefe fe· <· ·.··' fefe fe ·'

R₃ (C) (D aktivovanou karboxylovou kyselinou BaCOLgi, ve které Lgi je odstupující skupina, nebo karboxylovou kyselinou R3CQOH s aktivačním prostředkem s následným odstraněním chránící skupiny R*.

B (i) .

reakcí v případě, že Y je skupina CONRz a Rz > E3 a Es jsou podle definice u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce D

- 104 . · · 9 · · · 9 « · 4 * «9 9 9 · · . 9 9 9 9 9 999 »9 99 • 9 ·

9 · • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 »· ··· 9 9 9« •999 9« (D)

σ) se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém Lg je odstupující skupina.

B (ii) reakcí v případě, že Y je skupina CONRz, Ri je atom vodíku,

R2 , Rg a R? se definují u obecného vzorce I výše, kromě případů, že R4 a Rg jsou substituenty citlivé na katalytickou hydrogenací, jak je zřejmé tomu, kdo má zkušenost v oboru, sloučeniny obecného vzorce D

- 105 • ♦« Φ Φ · · « 9 · 9 • · · · · · · · · Φ · · · • ΦΦΦ · Φ φ φ, φφ Φ Φ'Φ

Φ ΦΦΦ Φ · Φ Φ Φ

ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ Φ« ΦΦ se sloučeninou obecného vzorce XLI, ve které Lg je odstupující skupina.

C (i) reakcí v případě, že Y je Bi, & a Rg se definuje u obecného vzorce E skupina NR2SO2, R2 je atom vodku a obecného vzorce I výše, sloučeniny i

Rx (I)

Λ (E) s příslušnou aktivovanou sulfonovou kyselinou RaSCfeLgi, kde Lgi je odstupující skupina

C (ii) reakcí v případě, že Y je skupina NRzSOz,R2 je Ci-C© alkylová skupina, Ri, Rg a Rg jsou podle definice u obecného vzorce I výše, sloučeniny obecného vzorce E

...7¾¼ ~ ¹ * ·

ίΆ»

- 106 (Ε) σ) s příslušnou aktivovanou sulfonovou kyselinou RgSOzLgi, kde Lgi je odstupující skupina redukcí, pokud Y je skupina NRsCHz nebo C%'NBz a X, Ri, Rz , Rg a Rs jsou podle definice u obecného vzorce I výše, kromě případů, kdy R4 a Rs jsou substituenty citlivé na určité redukční prostředky známe tomu, kdo má zkušenost v oboru, sloučeniny obecného vzorce I výše, kde Y je skupina NR2CO nebo CONR2 a X, Ri, Rg , R3 a Rs jsou podle definice u vzorce I výše,

107 - příslušným redukčním prostředkem nebo

E alkylací v případě, že Ri je Ci-Ce alkylová skupina nebo Cg-Cs cykloalkylová skupina, Y je skupina NR2CH2 a X, R2 ,

Rg a R9 jsou podle definice u obecného vzorce I výše, kromě případů, že R4 a Rs jsou substituenty citlivé na některé alkylace známé tomu, kdo má zkušenost v oboru, sloučeniny obecného vzorce B, (Β) σ)
37. Sloučenina obecného vzorce ’> -V,“* .

• ·

- 108 ve kterém

X je atom dusíku nebo skupina CH,

Ri · je Ci-Ce alkylová skupina nebo Cg-Ce cykloalkylová skupina,

Rz je atom vodíku nebo Ci-C$ alkylová skupina,

Rg j© Ci-Ce alkylová skupina, Cg-Ce cykloalkylová skupina, skupina OCFg, OCHF2, OCH2F, atom halogenu, kyanoskupina, skupina CFg, hydroxylová skupina, Ci-Ce alkoxyskupina, '(Ci-Ce alkoxy)-(Ci“Ce alkylová) skupina, skupina NReR?, SO3CH3, SCbCFg, SO2NR5R?, nesubstituovaný či substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené Z atomů dusíku a kyslíku, kde substituenty jsou Ci-C« alkylová skupina nebo skupina CORg, ve kterých. . ...

Re je atom vodíku, Ct-Ce alkylová skupina nebo Cg-Ce cykloalkylová skupina,

R? je atom vodíku, Ci-Ce alkylová skupina nebo Cg -Ce cykloalkylová skupina, a

Re je Ci-Ce alkylová skupina, C3-C5 cykloalkylová skupina, skupina CFg, NReR?, fenylová skupina, heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů

&

• ·

- 109 8 ·*·· ·· ·· <· 4 4 4 4 4

4444 4 44 4

4 4 4 4 * 4 4

4 4 4 4 4 · » 444 4 4 44 dusíku, kyslíku a siry nebo heterocyklický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku, siry, skupiny SO a SO2, kde Rg a R7 se definují výše,
38. Sloučenina obecného vzorce

NH₂

- 110 9 9 9·

9 9· · 9 • 9 9 9 9999 · 9 9 9

9 99999 9 999 99 9 ve které

X je atom dusíku

Sg je Ci-C« alkylová skupina, C3-Cg cykloalkylová skupina, skupina OCFg, OCHF2, OCHzF, atom halogenu, kyanoskupina, skupina CFg, hydroxylová skupina, Ci-Cg alkoxyskupina, (Ci-Cg alkoxy)-(Ci-Cg alkylová) skupina, skupina NRgR? , SOgCHg, SQgCFg, SOzNRgR? , nesubstituovaný či substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku a kyslíku, kde substituenty jsou Ci-Cg alkylová skupina nebo skupina CORg , ve kterých

Rg je atom vodíku, Ci-Cg alkylová skupina nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina,

R? je atom vodíku, Ci-Cg alkylová skupina nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina, a

Re ~ je Ci-Cg alkylová skupina, Cg-Cg cykloalkylová skupina, skupina CFg, NRgR?, fenylová skupina, heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku, síry a skupina SO a SO2, kde Rg a R? se definují výše, a

Rd je chránící skupina.

.»

111 • · ·# ··*· • · · · · · · · · · · • · · · · · ·· · · · · ······ · ···.·· · • · · · · ···· ···· ·· ··. ··· ··' ··
39. Sloučenina obecného vzorce ve které

Y je skupina CONR2> ve které Rz je atom vodíku nebo Ci-Ce alkylová skupina,

R3 je Ci-Cs alkylová skupina, Cg.-Ce cykloalkylová skupina nebo (CHz )n-arylová skupina, kde arylovou skupinou je fenylová skupina nebo heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a tato skupina může být monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty R4 a/nebo Re, kde R4 je atom vodíku, Ci-Ce alkylová skupina, Cg-Ce cykloalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina CFg , hydroxylová skupina, C1-C5 alkoxyskupina, skupina NReR?, OCF3, SO3CH3, SOgCFs, SQzNReR?, fenylová skupina, fenyl-(Ci-Ce alkylová) skupina, fenoxyskupína, Cj-Ce alkylfenylová skupina, případně substituovaný heterocyklický či heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z případů atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupina SO a skupina SOz, kde se tyto substituenty volí z případů Ci-C« alkylová skupina, C3-Ce cykloalkylová skupina a fenyl-(Ci-C« alkylová) skupina, nebo skupina CORb > kde Re je atom vodíku, C1-C5 alkylová skupina nebo C3-C5 cykloalkylová skupina,

R? je atom vodíku, Ci-Cs alkylová skupina nebo C3~Ce

- 112 99 99 999· 9· ··

9 9 9 9 · 9 · 9 4 4 4

99 9 9 9999 9 99 9

9 99999 9 999 99 9

9 9 9 9 9 9999

9999 99 99 999 99 99 cykloalkylová skupina a Re je Ci-Ce alkylová skupina,

Cg-C© cykloalkylová skupina, skupina CFg, NR«R?, fenylová skupina nebo heterocyklický kruh obsahující jeden či dva heteroatomy zvolené z případů atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupina SO a skupina SOz, kde R© je atom vodíku, hydroxylová skupina, skupina CF3, skupina OCF3, atom halogenu, Ci-C© alkylová skupina nebo Ci-C© alkoxyskupina, n je 0-4 a

Rs je Ci-C© alkylová skupina, Cg-C© cykloalkylová skupina, skupina OCFg, OCHF2, OCHzF, atom halogenu, skupina CONR©R?, kyanoskupina, skupina CFg, hydroxylová skupina,

Ci-C© alkoxyskupina, skupina NR©R?, SOgCHg, SOgCFg, SOzNReR?, nesubstituovaný či substituovaný heterocyklický či heteroaromatický kruh obsahující jeden či dva hetroatomy zvolené z atomů dusíku a kyslíku, kde substituent (substituenty) je (jsou) Ci~C© alkylová skupina nebo skupina CORe, kde Re, R? a Rg se definují výše.