CZ2000944A3 - Kombinace inhibitoru monoaminoxidázy a antagonisty nebo parciárního agonisty Ii5-HT1B - Google Patents

Abstract

Řešení se týká kombinace obsahující první složku (a), kterou je inhibitor monoaminooxidasy, a druhou složkou (b), kterou je selektivní antagonistanebo parciání agonista h5-HT1B receptorů mající vzorec I, kde Xje CH2,0; Yje CONH, NHCO; R] je CrQalkyl, Q-Qcykloalkyl; R2 je H, Cr Qalkyl, Q-Qalkoxy, halogen; R3 má vzorec (II); kde R4 aR5 jsou nezávisle H nebo Ci-C4alkyl; ve formě racemátu, Renantiomeru nebo S-enantiomeru; kde uvedené složky (a) a (b)jsou ve formě volných bází, solvátů nebojejich farmaceuticky přijatelných solí. Dále se řešení týká způsobů přípravy uvedených kombinací, farmaceutických prostředků obsahujících uvedené kombinace, použití uvedených kombinací a způsobů léčby psychických onemocněníjakoje deprese, úzkost a OCD pomocí uvedených kombinací, stejně jako kitu obsahujícího uvedenou kombinaci.

Description

Kombinace inhibitoru monoaminoxidasy a antagonisty nebo parciálního agonisty h5-HT_iB

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká prostředku, který obsahuje kombinaci inhibitoru monoaminoxidasy (MAO) a selektivního antagonisty nebo parciálního agonisty 1ι5-ΗΤ_ιβ receptorů, přesněji piperidyl- nebo piperazinyl-substituovaného

1,2,3,4-tetrahydronaftalenu nebo 3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu ve formě solvátů volné baze nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Předkládaný vynález se také týká způsobů přípravy kombinací podle předkládaného vynálezu, farmaceutických prostředků obsahujících uvedenou kombinaci a použití uvedené kombinace bud' v konkomitantním podání, nebo v samostatném podání, pro zlepšení terapie psychických onemocnění jako je deprese, úzkost, obscesivně-kompulsivní onemocnění (OCD), atd.

Dosavadní stav techniky

V současnosti je obecně přijímáno, že plný klinický účinek antidepresiv, včetně inhibitorů monoaminooxidasy (MAOI:s) je dosažen za 2 až 4 týdny. Naopak, vedlejší účinky se projevují okamžitě. Proto vede pomalý nástup účinku antidepresiv u pacienta ke vzniku přechodného období, během kterého se projevují nežádoucí účinky léku, ne však jeho terapeutické účinky. Během tohoto období je často pro ošetřujícího lékaře obtížné přesvědčit pacienta, aby pokračoval v léčbě. Kromě toho, u pacientů se sebevražednými sklony může dojít z důvodů postupného nástupu účinků k tomu, že mohou přetrvávat sklony k sebevraždě bez toho, že by došlo k vymizení příznaků onemocnění, což znamená, že u těchto pacientů existuje rizikové období pro sebevraždu, které si vyžaduje často hospitalizaci. Antidepresiva s rychlým nástupem ♦ ·· · • 4 * 9 · 4 · • · • ··· • · 4 » · · I ·· účinků nebudou výhodná pouze z důvodů rychlejšího vymizení příznaků, ale také budou přijatelnější pro pacienty a lékaře a sníží délku nutné hospitalisace. Stejně dlouhé období pro dosažení plného klinického účinku bylo prokázáno v léčbě jiných psychických poruch, jako je úzkost a OCD.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se částečně týká kombinace MAO inhibitoru a antagonisty nebo částečného antagonisty h5-HT_iB receptoru. Výhodně vede léčba touto kombinací k zesílení uvolňování 5-HT.

5-HT přenos v mozku je negativně regulován somatodendritickými 5-HT_ia receptory (rychlost buněčné aktivace) a terminálními h5-HT receptory (uvolňování 5-HT). Inhibitory MAO snižují přenos 5-HT působením na obou těchto místech. Antagonista terminálního h5-HT receptoru brání snížení uvolňování 5-HT v nervových zakončeních, což vede ke zvýšeným koncentracím 5-HT v synapsích a proto mohou být antagonisté h5-HT_iB receptorů klinicky užitečné pro zlepšení účinnosti inhibitorů MAO a nabízejí nové způsoby pro dosažení rychlého nástupu terapeutického účinku.

Kombinace

Při kombinaci první složky (a), kterou je inhibitor monoaminooxidasy, s druhou složkou (b), kterou je selektivní antagonista nebo parciální agonista h5-HT_iB receptoru mající vzorec I • ·

I

R<

·· ··

kde

X je CH₂, O;

Y je CONH, NHCO;

je C_;L-C₆alkyl, C₃-C_ecykloalkyl;

R₂ je H, C_i-C₆alkyl, C^-C^alkoxy, halogen;

³ ' _n o -C(O)-f/ /0 —^s=0 —— C(O)NR₄R₅;

R a R jsou nezávisle H nebo C -C alkyl;

ve formě racematu, R-enantiomeru nebo S-enantiomeru;

kde uvedené složky jsou ve formě volných baží, solvátů, výhodně hydrátů, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, je dosaženo rychlejšího nástupu účinku a v důsledku toho účinnější léčby pacienta.

V jiném výhodném provedení jsou druhou složkou (b) ty sloučeniny vzorce I, kde X je CH₂, a z těchto sloučenin ty sloučeniny, kde Y je NHCO, a z těchto sloučenin ty sloučeniny, kde R₂ je morfolino- skupina. Výhodné jsou sloučeniny, kde R je vodík, methyl nebo ethyl a kde R₂ je vodík, methyl, ethyl, methoxy nebo brom.

Výhodné sloučeniny vzorce I jsou:

• · • 9 9 · • 9 · • ··· • ·

9999 ··

» · • 9 • 9 9 · (R)-N-[8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

(R)-N-[8-(4-ethylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

(R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

(R)-N-[5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2 -naftyl]-4-morfolinobenzamid;

(R) -N- [5-ethyl-8- (4-methylpiperazin-l-yl) -l,2,3,4-teJgrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

(R)-N-[5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-(4-morfolinokarbonyl)benzamid;

(R)-N-[5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2 -naftyl]-(4-morfolinokarbonyl)benzamid;

(R)-N-[5-brom-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morf olinobenz amid;

(R)-N-[5-brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

(R)-N-[5-brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluormethylbenzamid;

(R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid;

(R) -N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid;

(S) -N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid;

(R) -N-(morfolinokarbonylfenyl)-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid;

(S) -N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran-3-yl]-4-morfolinobenzamid;

• · ♦ ·· · • · · (S)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran-3-yl]-4-(4-piperidon-l-yl)benzamid;

(S)-N-[8-methyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran-3-yl]-4-(dimethylaminokarbonyl)benzamid;

N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]-8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran-3-karboxamid.

Zejména výhodnými sloučeninami jsou (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid a (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperaz in-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]-4-morfolinobenzamid.

Sloučeniny vzorce I jako (R)-enantiomery, (S)-enantiomery nebo racemické směsi mohou existovat ve formě volné baze nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu.

V předkládaném vynálezu může být C_x-C_ealkyl přímý nebo rozvětvený. C_x-C_salkyl může být methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl nebo i-hexyl. Výhodné jsou C_x-C₄alkyly, zejména methyl a ethyl.

V předkládaném vynálezu může být C_x-C₄alkyl přímý nebo rozvětvený. C_x~C₄alkyl může být methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl nebo t-butyl. Výhodný je methyl a ethyl.

V předkládaném vynálezu může být C₃-C₄cykloalkyl cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.

V předkládaném vynálezu může být C_x-C_galkoxy skupina přímá nebo rozvětvená. C_x-C_salkoxy skupina může být methoxy, ethoxy, ··· ·

• · n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, i-pentyloxy, t-pentyloxy, neo-pentyloxy, n-hexyloxy nebo i-hexyloxy. Výhodné jsou C^-C^alkoxy skupiny, zejména methoxy.

V předkládaném vynálezu může být halogen fluor, chlor, brom nebo jod; výhodný je brom.

Mezi vhodné známé inhibitory monoaminooxidasy (MAOI), které mohou být použity, patří moclobemid, phenelzin, tranylcypramin, brofaromid, výhodně je použit moclobemid nebo phenelzin, ale složka (a) v kombinaci podle předkládaného vynálezu není omezena pouze na tyto MAOI.

Kombinace podle předkládaného vynálezu může být připravena v jednom farmaceutickém prostředku obsahujícím jak první aktivní složku (a), tak druhou aktivní složku (b), nebo může být připravena ve dvou různých farmaceutických prostředcích, jednom pro první aktivní složku (a) a druhém pro druhou aktivní složku (b). Farmaceutické prostředky mohou být ve formě tablet nebo kapslí, prášků, směsí, roztoků nebo jiných vhodných farmaceutických prostředků.

Kombinace podle předkládaného vynálezu může být připravena inkorporací inhibitoru MAO do prostředku, který obsahuje selektivního antagonistu h5-HT_iB, jak byl definován výše, například běžným smísením.

Předkládaný vynález také obsahuje způsob pro zlepšení nástupu terapeutického účinku pomocí současného podání kombinace první složky (a), kterou je inhibitor monoaminooxidasy, s druhou složkou (b), kterou je selektivní antagonista agonista h5-HT_is receptoru, jak byl definován výše.

··· · ·♦ ···· • * • ···

Dalším provedením předkládaného vynálezu je kit obsahující první složku (a), kterou je inhibitor monoaminooxidasy, a druhou složkou (b) , kterou je selektivní antagonista 1ι5-ΗΤ_ι:β receptoru, jak byl definován výše. Kit může obsahovat návod pro použití.

Farmaceutické prostředky

V předkládaném vynálezu jsou sloučeniny v kombinaci obvykle podány orálně, rektálně nebo injekčně, ve formě farmaceutických prostředků obsahujících aktivní složku jako volnou bázi nebo její solváty, například hydráty, nebo její farmaceuticky přijatelné netoxické adiční sole s kyselinami, například hydrochloridu, hydrobromidu, laktatu, octanu, fosforečnanu, síranu, sulfamatu, citrátu, vinanu, šúavelanu a podobně, ve farmaceuticky přijatelné dávkové formě. Dávkovou formou může být solidní, semi-solidní nabo kapalný prostředek. Obvykle tvoří aktivní složka od 0,1 do 99% hmotnosti prostředku, lépe od 0,5 do 20% hmotnosti prostředku určeného pro injekci a od 0,2 do 50% hmotnosti prostředku vhodného pro orální podání. Farmaceutické prostředky obsahují aktivní složku, volitelně spolu s pomocnými činidly, ředidly, přísadami a/nebo inertními nosiči.

Pro přípravu farmaceutických prostředků obsahujících kombinaci podle předkládaného vynálezu ve formě dávkové jednotky pro orální aplikaci může být vybraná sloučenina smísena s pevnou přísadou, například laktosou, sacharosou, sorbitolem, manitolem, škroby jako je například bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulosy, pojivém jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon, činidlem podporujícím rozpadavost, jako je například glykolat škrob sodný, zesíčený PVP, zesítěná karamelosa sodná a kluzným činidlem, jako je stearan hořečnatý, stearan vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafin a podobně, a potom může být provedeno stlačení do formy tablety. Pokud je třeba připravit potažené tablety, tak mohou být tabletová jádra popsaná výše potažena koncentrovaným cukerným roztokem, který může obsahovat například arabskou klovatinu, želatinu, talek, oxid titaničitý a podobně. Alternativně mohou být tablety potaženy v oboru známými polymery, které jsou rozpuštěny v těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel.

Do těchto potahů mohou být přidána barviva, pro snadné odlišení tablet obsahujících různé aktivní složky nebo různá množství aktivních sloučenin.

Pro přípravu kapslí z měkké želatiny mohou být aktivní složky smíseny s například rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Kapsle z tuhé želatiny mohou obsahovat granule tvořené aktivní složkou připravené buď za použití výše uvedených přísad pro tablety, jako je například laktosa, sacharosa, sorbitol, manitol, škroby (jako je například bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin), deriváty celulosy, nebo želatina. Také kapalné nebo semi-solidní formy léčiv mohou být plněny do kapslí z tuhé želatiny.

Dávkové jednotky pro rektální podání mohou být roztoky nebo suspenze, nebo mohou být připraveny čípky, které obsahují aktivní složky ve směsi s neutrální mastnou baží, nebo mohou být připraveny rektální kapsle obsahující aktivní složky ve směsi s rostlinným olejem nebo parafinovým olejem. Kapalné prostředky proorální podání mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například ve formě roztoku obsahujícího od přibližně 0,2% do přibližně 20% hmotnostních aktivních složek, jak zde byly popsány, a cukr nebo směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Volitelně mohou takové kapalné prostředky obsahovat barviva, chuťová korigens, sacharin a karboxymethylcelulosu jako zahušúovací činidla, nebo jiné přísady známé odborníkům v oboru.

» φφφφ φ φ φ φφφ ’ ··· · ·

Roztoky pro parenterální injekční aplikaci mohou být připraveny ve vodném roztoku farmaceuticky přijatelné soli aktivní sloučeniny rozpustné ve vodě, výhodně v koncentraci 0,5% až 10% hmotnostích aktivní sloučeniny. Tyto roztoky mohou obsahovat stabilizační činidla a/nebo pufrovací činidla a mohou být připraveny v ampulích obsahujících různé dávky.

Vhodná denní dávka aktivních sloučenin v kombinaci podle předkládaného vynálezu při terapeutické léčbě u člověka je v rozmezí od přibližně 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podání a 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání. Denní dávky aktivního antagonisty h5-HT_iB se mohou značně lišit od denních dávek inhibitoru MAO, ale dávky mohou být pro tyto dvě složky také stejné.

Lékařské a farmaceutické použití

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití kombinace obsahující první složku (a), kterou je inhibitor monoaminooxidasy, a druhou složkou (b), kterou je selektivní antagonista nebo parciální agonista h5-HT_is, výhodně antagonista, mající vzorec I, jak byl definován výše, v léčbě onemocnění zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem, jako jsou psychická onemocnění. Příklady psychických onemocnění CNS jsou například poruchy nálady (deprese, depresivní epizody, dysthymie, sezóní poruchy nálady, depresivní fáze maniodepresívity), úzkostné poruchy (obscesivně-kompulsivní nemoc, panická ataka s nebo bez agorafobie, sociální fóbie, specifické fóbie, generálizováná úzkost, posttraumatický stres), poruchy osobnosti (porucha kontroly impulsivity, trichotellomanie). Jiná onemocnění CNS, jako je obezita, anorexie, bulimie, premenstruační syndrom, sexuální deviace, alkoholismus, nikotinismus, autismus, poruchy pozornosti, hyperaktivita, migréna, poruchy paměti (zhoršení

• · • · paměti související s věkem, presenilní a senilní demence), patologická agrese, schizofrenie, endokrinní onemocnění (například hyperprolaktinemie), mrtvice, dyskinesy, Parkinsonova nemoc, termoregulace, bolest, hypertense, mohou být také léčeny kombinací podle předkládaného vynálezu. Příklady hydroxytryptaminem zprostředkovaných onemocnění jsou močová inkontinence, vasospasmus a kontrola růstu nádorů (například karcinomu plic) a tato onemocnění je možno léčit kombinací podle předkládaného vynálezu.

Způsob přípravy meziproduktů

1. Případy, kde Y je NHCO a X je CH₂ nebo O (i) Benzylace sloučeniny vzorce II, buď jako racematu, nebo jako jednotlivého enantiomeru

X.

ÍH.

'2 och₃ (Π) pro získání sloučeniny vzorce III, může být provedena reakcí s vhodným benzylačním činidlem, například benzylhalogenidem, jako je benzylbromid nebo benzylchlorid, nebo aktivovaným alkoholem, jako je například benzylmesylat nebo benzyltosylat. Reakce může být provedena za použití soli nebo baze sloučeniny vzorce II ve vhodném rozpouštědle, jako je například N,N-dimethylformamid, aceton nebo acetonitril, s vhodnou baží, jako je například NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃ nebo trialkylaminem, jako je například triethylamin, při teplotě od +20 °C do +150 °C. Přítomnost vhodného katalyzátoru, například jodidu draselného nebo jodidu ·· ·· • · · · • · · • ··· · • · • frfrfr frfr • fr frfrfrfr • fr • ··· • fr « · • frfr fr · • fr frfr • frfr fr • frfr · • frfr · • fr frfr sodného, může zvýšit rychlost reakce. Dusík ve sloučenině vzorce II může také být chráněn redukční alkylací s arylaldehydem za přítomnosti redukčního činidla jako je kyanborohydrid sodný, borohydrid sodný, nebo katalyticky pomocí H₂ a vhodného katalyzátoru obsahujícího palladium, platinu, rhodium nebo nikl ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, dioxanu, methanolu nebo ethanolu. Donor protonu jako je kyselina p-toluensulfonová může být použit pro katalyzování tvorby iminu/enaminu, a úprava pH na mírně kyselou hodnotu pomocí vhodné kyseliny může zrychlit reakci, při které vzniká sloučenina vzorce

III.

(ii) Demethylace sloučeniny vzorce III

<m) vedoucí k zisku sloučeniny vzorce IV může být provedena reakcí sloučeniny s acidickým činidlem jako je vodný HBr, HI, HBr/CH₃COOH, BBr₃, A1C1₃, pyridin-HCl nebo s bazickým nukleofilním činidlem jako je CH C H S nebo C H S“ ve vhodném rozpouštědle. Vhodným rozpouštědlem může být methylenchlorid nebo chloroform a reakce může být provedena při teplotě mezi -78 °C a +60 °C.

(iii) Konverze sloučeniny vzorce IV na sloučeninu vzorce V

(V) (IV) • to «

···· • •to to· toto toto·· • · • ··· • « • to • * • •to ·· ♦ · • · · · • · · · • ·· · • · · · ·· ·· může být provedena reakcí se sloučeninou vzorce VI

kde L je odštěpitelná skupina, jako je například halogen, například chlor, brom nebo jod, nebo alkan- nebo arensulfonyloxyskupina, jako je například p-toluensulfonyloxy- skupina, a R_& a jsou vodík nebo nižší alkyl, například methyl. Reakce může být provedena se solí sloučeniny vzorce IV získanou reakcí s baží jako je K₂CO₃, Na₂CO₃, KOH, NaOH, BuLi nebo NaH. Reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, například v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan, Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran, toluen, benzen nebo petrolether a může být provedena při teplotě mezi +20 °C a +150 °C.

(iv) Přeměna sloučeniny vzorce V na sloučeninu vzorce VII

(V) (VID může být provedena ve vhodném rozpouštědle, jako je například aprotické rozpouštědlo, jako je N,N-dimethylformamid, dioxan, 1,1,3,3-tetramethylmočovina nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, za použití vhodné baze, například K₂CO₃, KOH, t-butoxid draselný nebo NAH, při teplotě v rozmezí od +20 • ··: *··· °C do +150 °C. Přítomnost dalšího rozpouštědla, jako je 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné ve vhodné koncentraci v daŠím rozpouštědle může zvýšit rychlost reakce.

(v) Hydrolýza sloučeniny vzorce VII na sloučeninu vzorce VIII může být provedena za použití acidických podmínek za použití kyseliny jako je H^SO^, HC1 nebo HBr ve vhodném rozpouštědle, například H₂0, ethanolu, methanolu nebo jejich směsi, a reakce může být provedena při teplotě v rozmezí od +20 °C do +100 °C, nebo za použití bazických podmínek za použití baží jako je NaOH nebo KOH ve vhodném rozpouštědle, například H^O, ethanolu, methanolu nebo jejich směsi, a reakce může být provedena při teplotě v rozmezí od +20 °C do +100 °C.

(vi) Konverze sloučeniny vzorce VIII na sloučeninu vzorce IX

může být provedena:

(a) reakcí se sloučeninou vzorce X

O (X) • · · · • ·

kde R je C_x-C_ealkyl nebo C₃-C_ecykloalkyl. Reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, jako je aprotické/bezvodé rozpouštědlo, například tetrahydrofuran nebo

Ν,Ν-dimethylformamid, za přítomnosti kopulačního činidla, jako je N,N’-karbonyldiimidazol, a reakce může být provedena při teplotě v rozmezí od +20 °C do +130 °C. Po reakci se provede redukce imidu vhodným redukčním činidlem., například LiAlH^, ve vhodném rozpouštědle, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran při teplotách mezi +20 °C a teplotou zpětného toku, nebo (b) reakcí se sloučeninou vzorce XI

N-R.

(Xi) kde L znamená odštěpitelnou skupinu, jako je například halogen, například chlor nebo brom, nebo alkan- nebo arensulfonyloxy skupina, jako je p-toluensulfonyloxy- skupina, a R_x je H,

C^-C^.alkyl nebo C₃-C_scykloalkyl. Reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle,jako je ethanol, butanol,

Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril nebo směs vody a acetonitrilu, s vhodnou baží, například K₂CO₃, Na₂HC0₃ nebo KOH, a může být provedena při teplotě mezi +20 °C a +150 °C.

Konverze sloučeniny vzorce IX, kde R_x je vodík, na alkylovanou sloučeninu vzorce IX, kde R_ je C-C alkyl, může být provedena za použití vhodného alkylačního činidla, jako je R_x-L, kde L je vhodnáodštěpitelná skupina, jako je například halogen, například chlor, brom nebo jod, nebo alkan- nebo arensulfonyloxy skupina, jako je p-toluensulfonyloxy- skupina, a R_x je C_x-C_salkyl. Reakce • * · · · • · ·· «» > · · « * ·· · může být provedena ve vhodném rozpouštědle,jako je

N,N-dimethylformamid, aceton, acetonitril nebo tetrahydrofuran, s vhodnou baží, například K₂CO₃, Na₃HCO₃, NaOH nebo trialkylamin, například triethylamin. Reakce může být provedena při teplotě mezi +20 °C a +120 °C.

Konverze sloučeniny vzorce IX, kde R_x je vodík, na alkylovanou sloučeninu vzorce IX, kde R_i je C^-C^alkyl nebo C₃-C_gcykloalkyl, může být provedena redukční alkylací se sloučeninou R^-CHO, kde R je vodík nebo C_i-C_salkyl, nebo s C₃-C_g cyklickým ketonem, v přítomnosti redukčního činidla jako je kyanborohydrid sodný, borohydrid sodný, nebo může být provedena katalyticky pomocí H₂ a vhodného katalyzátoru obsahujícího palladium, platinu, rhodium nebo nikl ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, dioxanu, methanolu nebo ethanolu. Donor protonu jako je kyselina p-toluensulfonová může být použit pro katalyzování tvorby iminu/enaminu, a úprava pH na mírně kyselou hodnotu pomocí vhodné kyseliny, jako je kyselina octová, může zrychlit reakci, při které vzniká sloučenina vzorce III.

(vii) Halogenace sloučeniny vzorce IX, kde R_x je C^-C^alkyl nebo C₃-C_gcykloalkyl

Hal

N-(Bn)₂

I (IX) (XH) · *·: ···· ..

« · ·♦ ·<« vedoucí k zisku sloučeniny vzorce XII, může být provedena elektrofilní substitucí aromatického kruhu za použití vhodného halogenaČního činidla, jako je Br₂, Cl₂, I₂, ICI nebo SO₂C1₂. Reakce může být provedena za použití soli nebo baze sloučeniny IX ve vhodném rozpouštědle, jako je například kyselina octová, HCl/ethanol nebo voda, s nebo bez vhodné baze, jako je například octan alkalického kovu, například octan sodný, a může být provedena při teplotě od -20 °C do teploty okolí.

(viii) Konverze sloučeniny vzorce XII na sloučeninu vzorce XIII, kde R₁ je vodík, C_x-C_galkyl nebo C₃-C_gcykloalkyl a R_, je C_i-C_galkyl

(ΧΠ) (xni) může být provedena výměnou kovu za halogen, ve vhodném bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, za použití vhodného alkyl-lithium nebo kovu, jako je například butyllithium nebo magnesium, a potom se provede reakce s vhodným alkylhalogenidem, jako je methyljodid, ethylbromid nebo propyljodid, kde tato reakce může být provedena při teplotách od -78 °C do teploty okolí, a potom se provede štěpení benzylových skupin hydrogenací přes vhodný katalyzátor obsahující palladium, ··»· rhodium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, jako je například kyselina octová nebo ethanol, a při reakční teplotě v rozmezí od +20 °C do +120 °C, nebo se provede reakce s elektrofilními činidly, jako je acetaldehyd nebo methylchloroformiat, po které následuje vhodné zpracování. Reakce může být provedena při reakční teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty okolí.

V případě, že jako elektrofilní činidlo je použit acetaldehyd, tak po výše uvedené reakci následuje redukce benzylalkoholem a štěpení benzylových skupin hydrogenací přes vhodný katalyzátor obsahující palladium, rhodium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, jako je například kyselina octová nebo ethanol, a při reakční teplotě v rozmezí od +20 °C do +120 °C.

V případě, že jako elektrofilní činidlo je použit methylchlorformiat, tak po výše uvedené reakci následuje redukce methylesteru ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, vhodným redukčním činidlem, jako je hydrid lithno-hlinitý, a reakce může být provedena při teplotě mezi +20 °C a teplotou zpětného toku, a potom následuje štěpení benzylových skupin a redukce benzylalkoholu hydrogenací přes vhodný katalyzátor obsahující palladium, rhodium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, jako je například kyselina octová nebo ethanol, při reakční teplotě v rozmezí od +20 °C do +120 °C.

Pokud je R vodík, tak je před stupněm reakce se sloučeninou obsahující lithium piperazinový dusík chráněn vhodnou chránící skupinou, jako je benzylová skupina nebo jiná chránící skupina známá v oboru, která je potom odstraněna známými způsoby za zisku sloučeniny vzorce XIII.

(ix) Konverze sloučeniny vzorce XIII, kde R^ je vodík, na ···· sloučeninu vzorce XIV

(XIV) kde R_o je vhodná chránící skupina, může být provedena chráněním piperazinového kruhu ve vhodném rozpouštědle, například methylenchloridu nebo chloroformu, vhodným chránícím činidlem, například di-terc-butyldikarbonat, a reakcí s vhodnou baží, například triethylaminem nebo K₂CO₃ při teplotě od -20 °C do +60 °C.

(x) Konverze sloučeniny vzorce IX, kde je vodík, C_i-C_salkyl nebo C₃-C₆cykloalkyl, na sloučeninu vzorce XV, kde R_x vodík,

C -C alkyl nebo C₃-C₆cykloalkyl

(IX) (XV) může být provedena štěpením benzylových skupin hydrogenací přes vhodný katalyzátor obsahující palladium, rhodium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, jako je například kyselina octová nebo ethanol, při reakční teplotě v rozmezí od +20 °C do +120 °C.

(xi) Konverze sloučeniny vzorce IX, kde R_x je vodík, na sloučeninu vzorce XVI , ·· ·· • · * ·· « • ·*· ·

(IX) (XVD kde R_c je vhodná chránící skupina, může být provedena:

(a) hydrogenací za použití katalyzátoru obsahujícího palladium, rhodium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, jako je například kyselina octová nebo ethanol, při reakční teplotě v rozmezí od +20 °C do +120 °C; nebo (b) debenzylací ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, za přítomnosti mravenčnanu amonného a Pd/C při reakční teplotě mezi +20 °C a teplotou zpětného toku.

Po uvedené reakci následuje chránění piperazinového kruhu ve vhodném rozpouštědle, například methylenchloridu nebo chloroformu, vhodným chránícím činidlem, jako je například di-terc-butyldikarbonat, s vhodnou baží, například triethylaminem nebo K₂CO₃ při teplotě od -20 °C do +60 °C.

(xii) Halogenace sloučeniny vzorce XV, kde R je C_x-C_ealkyl nebo

.......

♦ · to * to · · · ¹ to · ·· ·'· • ♦ · ♦ · · • · · • · · • · to to ·

• (XV) (XVH) vedoucí k zisku sloučeniny vzorce XVII, může být provedena elektrofilní substitucí aromatického kruhu za použití vhodného halogenačního činidla, jako je Br₂, Cl₂, I₂, ICl nebo SO₂C1₂. Reakce může být provedena za použití soli nebo baze sloučeniny XV ve vhodném rozpouštědle, jako je například kyselina octová, HCl/ethanol nebo voda, s nebo bez vhodné baze, jako je například octan alkalického kovu, například octan sodný, a může být provedena při teplotě od -20 °C do teploty okolí.

(xiii) Konverze sloučeniny vzorce XVII, kde R je vodík, na sloučeninu vzorce XVIII

(XVII)

NH, (XVIII) • · · \· • 0

0«0 kde R_o je vhodná chránící skupina, může být provedena chráněním piperazinového kruhu ve vhodném rozpouštědle, například methylenchloridu nebo chloroformu, vhodným chránícím činidlem, jako je například di-terc-butyldikarbonat, s vhodnou baží, například triethylaminem nebo K₂CO₃ při teplotě od -20 °C do +60 °C.

(xiv) Halogenace sloučeniny vzorce XIX, kde R_, je C_i-C_ealkoxy (když X je O, jak je popsáno v Thorberg, S.-O. et al., Acta Pharm. Suec. 1987, 24: 169-182; kde X je komerčně dostupný CH₂), bud' ve formě racematu, nebo enantiomeru

fXDC (XX) vedoucí k zisku sloučeniny vzorce XX, může být provedena elektrofilní substitucí aromatického kruhu za použití vhodného halogenačního činidla, jako je Br , Cl , I , IC1 nebo SOCI . Reakce může být provedena za použití soli nebo baze sloučeniny XIX ve vhodném rozpouštědle, jako je například kyselina octová, HC1/ethanol nebo voda, s nebo bez vhodné baze, jako je například octan alkalického kovu, například octan sodný, a může být provedena při teplotě od -20 °C do teploty okolí.

(xv) Benzylace sloučeniny vzorce XX, buď jako racematu, nebo jako jednotlivého enantiomeru

N-(Bn)₂ (XXI) •4·<

• · · ♦ ·

• · • 4 ··· « • 4 • * * pro získání sloučeniny vzorce XXI, může být provedena reakcí s vhodným benzylačním činidlem, například benzylhalogenidem, jako je benzylbromid nebo benzylchlorid, nebo aktivovaným alkoholem, jako je například benzylmesylat nebo benzyltosylat. Reakce může být provedena za použití soli nebo baze sloučeniny vzorce XX ve vhodném rozpouštědle, jako je například N,N-dimethylformamid, aceton nebo acetonitril, s vhodnou baží, jako je například trimethylamin, NaOH, NaHCO₃ nebo K₂CO₃, při teplotě od +20 °C do +150 °C. Přítomnost vhodného katalyzátoru, například halogenidu alkalického kovu, jako je jodid draselný nebo jodid sodný, může zvýšit rychlost reakce.

I *1 (XXI) (ΧΧΠ) (xvi) Konverze sloučeniny vzorce XXI na sloučeninu vzorce XXII, kde R je vodík, C_i-C₆alkyl nebo C₃-C₆cykloalkyl a R₂ je C_zL-C_galkoxy skupina, může být provedena reakcí se sloučeninou vzorce XXIII, kde R_x je vodík, C__L-C_<salkyl nebo C₃-C_ecykloalkyl.

H

R, (ΧΧΠΙ) ···♦ • ♦

Reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, například v aprotickém rozpouštědle, jako je benzen, toluen, dioxan, tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid, s vhodnou baží, jako je terc-butoxid nebo lithium bis(trimethylsilyl)amid, v přítomnosti vhodného palladiového katalyzátoru, jako je PdZ₂, L'₂Pd(0) nebo L'₂PdZ₂, kde Z označuje halogen, jako například chlor nebo brom a L' označuje vhodný ligand, jako je například trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, trifenylarzin nebo dibenzylidenaceton, a s nebo bez přidání ligandu L'', kterým je například trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin,

2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftalen (buď ve formě racematu, nebo jako enantiomer) nebo trifenylarzin, a reakce může proběhnout při teplotě mezi +20 °C a +150 °C.

(xvii) Konverze sloučeniny vzorce XXII na sloučeninu vzorce XXIV

l *1 (XXIV) kde R je vodík, C_i-C_galkyl nebo C₃-C_scykloalkyl a R₂ je C_x“C alkoxy, může být provedena hydrogenací přes vhodný katalyzátor obsahující palladium, rhodium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, jako je například kyselina octová nebo ethanol, při reakční teplotě v rozmezí od +20 °C do +120 °C.

(xviii) Konverze sloučeniny vzorce XXIV, kde je vodík, na ··.··.

.’”··;·· ....

··· ·· ..· * • · · · A

(XXIV) (XXV) kde R_c je vhodná chránící skupina, může být provedena chráněním piperazinového kruhu ve vhodném rozpouštědle, například methylenchloridu nebo chloroformu, vhodným chránícím činidlem, jako je například di-terc-butyldikarbonat, s vhodnou baží, například triethylaminem nebo K₂CO₃, při teplotě od -20 °C do +60 °C.

R, R, (XV) (XXVI) (xix) Konverze sloučeniny vzorce XV, kde R_x je C_x-C_salkyl nebo C₃-C_gcykloalkyl, na sloučeninu vzorce XXVI, kde Y je NHCO a R₃ je stejný, jak je definován v obecném vzorci I uvedeném výše, může • · • · ·«· • ·♦·< • · • · · · být provedena acylací s vhodnou kyselinou benzoovou vzorce XXVII aktivovanou jako chlorid kyseliny ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou baží, například trialkylaminem, jako je triethylamin, nebo pomocí kyseliny benzoové vzorce XXVII s aktivačním činidlem, například

N,N'-karbonyldiimidazolem, Ν,Ν¹-dicyklohexylkarbodiimidem nebo chloridem kyseliny difenylfosforné, s vhodnou baží jako je N-methylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, a reakce může být provedena při teplotě mezi +20 °C a +150 °C.

2. Případy, že Y je CONH a X je CH₂ nebo 0 (i) Nitrace sloučeniny vzorce XXVIII, kde R₂ je C_x-C_galkoxy, buď ve formě racematu, nebo ve formě enantiomeru, vedoucí k zisku sloučeniny vzorce XXIX

(XXVHI) (XXIX) kde R_fl je C_x-C_galkyl, může být provedena elektrofilní substitucí aromatického kruhu za použití vhodného nitračního činidla, jako je kyselina dusičná nebo kyselina dusičná a kyselina sírová ve vhodném rozpouštědle, jako je například kyselina octová, anhydrid kyseliny octové nebo voda, při reakční teplotě mezi -20 °C a teplotou okolí.

···♦ (ii) Hydrolýza sloučeniny vzorce XXIX může být provedena za použití acidických podmínek za použití kyselin jako je H^SO^, HCI nebo HBr ve vhodném rozpouštědle, například H₂0, ethanolu, methanolu, kyseliny octové nebo jejich směsi, a reakce může být provedena při teplotě v rozmezí od +20 °C do teploty zpětného toku, nebo za použití bazických podmínek za použití baží jako je NaOH nebo KOH ve vhodném rozpouštědle, například H₂O, ethanolu, methanolu nebo jejich směsi, a reakce může být provedena při teplotě v rozmezí od +20 °C do teploty zpětného toku, za zisku

(XXX) (XXXI) (iii) Konverze sloučeniny vzorce XXX, kde R₂ je C_x-C_galkoxy, na sloučeninu vzorce XXXI, kde Y je CONH a R₂ je C_x-C_salkoxy, může být provedena aktivací kyselé funkce sloučeniny vzorce XXX jako halogenidu kyseliny, například chloridu kyseliny, s vhodnou baží, jako je například trialkylamin, například triethylamin, nebo za použití aktivačního činidla, jako je N,Ν'-karbonyldiimidazol, Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid nebo chlorid kyseliny dífenylfosforné, s vhodnou baží, jako je N-methylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform, toluen, Ν,Ν-dimethylformamid, dioxan nebo tetrahydrofuran, a potom následuje adice vhodného anilinu XXXII, kde R₃ je stejný, jak je definován pro vzorec I, výše. Reakce může být provedena při teplotě mezi 0 °C a +120 °C.

· na sloučeninu vzorce definován pro vzorec

XXXIII,

I, ♦ ··· * • · * (iv) Konverze sloučeniny vzorce XXXI kde Y je CONH a R₃ je stejný, jak je výše,

(XXXHI) může být provedena hydrogenací přes vhodný katalyzátor obsahující palladium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, jako je například kyselina octová, methanol nebo ethanol, při reakční teplotě v rozmezí od +20 °C do +120 °C; nebo redukcí dithioničitanem sodným ve vhodném rozpouštědle.

(v) Konverze sloučeniny vzorce XXXIV na sloučeninu vzorce XXXV

XXXV ^NCOO₀°J

XXXIV může být provedena:

(a) hydrolýzou nitrilu sloučeniny vzorce XXXIV ve vhodném rozpouštědle, jako je vodný methanol nebo vodný ethanol v přítomnosti vhodné baze, jako je NaOH nebo KOH, při reakční teplotě mezi teplotou okolí a teplotou zpětného toku, po které následuje (b) hydrolýza amidu a ketalu připraveného výše za acidických podmínek ve vhodném rozpouštědle, jako je vodný methanol nebo « · vodný ethanol v přítomnosti vhodné kyseliny, jako je HCI nebo HBr, při reakční teplotě mezi teplotou okolí a teplotou zpětného toku.

Způsoby přípravy konečných sloučenin

Jiným předmětem předkládaného vynálezu je způsob A{i), A(ii), B nebo C přípravy sloučenin obecného vzorce I pomocí:

A(i) - acylace, v případě, že Rýje C_i-C_galkyl nebo

C₃-C_gcykloalkyl, Y je NHCO a X, R₂ a R₃ jsou stejné, jak jsou definovány pro obecný vzorec I uvedený výše, sloučeniny vzorce A

s aktivovanou kyselinou benzoovou vzorce XXVII nebo za použití kyseliny benzoové vzorce XXVII s aktivačním činidlem.

Acylace ve způsobu A(i) může být provedena za použití vhodné kyseliny benzoové vzorce XXVII, kde R₃ je stejný, jak je definován pro obecný vzorec I uvedený výše, aktivované ve formě chloridu kyseliny ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou baží, jako je například trialkylamin, například triethylamin, při reakční ··*· · · teplotě od -20 °C do teploty zpětného toku, nebo za použití kyseliny benzoové vzorce XXVII, kde R₃ je stejný, jak je definován pro obecný vzorec I uvedený výše, s aktivačním činidlem, například N,Ν'-karbonyldiimidazolem,

N,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidem nebo chloridem kyseliny difenylfosforné, s vhodnou baží jako je N-methylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, a reakce může být provedena při teplotě mezi +20 °C a +150 °C.

A(ii) - acylace, v případě, že R_x je vodík, Y je NHCO, R_a je chránící skupina a X, R₂ a R₃ jsou stejné, jak jsou definovány pro obecný vzorec I uvedený výše, sloučeniny vzorce B

Acylace ve způsobu A(ii) může být provedena za použití vhodné kyseliny benzoové vzorce XXVII, kde R₃ je stejný, jak je definován pro obecný vzorec I uvedený výše, aktivované ve formě chloridu kyseliny ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou baží, jako je například trialkylamin, například triethylamin, při reakční teplotě od -20 °C do teploty zpětného toku, nebo za použití kyseliny benzoové vzorce XXVII, kde R₃ je stejný, jak je • 00 • · 00 · 0 0 • ·00 • 0

· · • 0 0 •

definován pro obecný vzorec I uvedený výše, s aktivačním činidlem, například N,Ν'-karbonyldiimidazolem,

N,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidem nebo chloridem kyseliny difenylfosforné, s vhodnou baží jako je N-methylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, při reakční teplotě mezi +20 °C a +150 °C, a potom následuje odstranění chránící skupiny R_c hydrolýzou ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová, při reakční teplotě mezi +20 °C a +60 °C.

B - reakce (v případě, že Y je ČONH, X, R_x, R_z a R₃ jsou stejné, jak jsou definovány pro obecný vzorec I uvedený výše) sloučeniny vzorce XI, kde L je odštěpitelná skupina

i

R, (C) (i)

Reakce podle způsobu B může být provedena se sloučeninou vzorce XI, kde R_x je stejný, jak je definován pro obecný vzorec I uvedený výše, a L je odštěpitelná skupina, jako je například halogen, například chlor nebo brom, nebo alkan- nebo arensulfonyloxy- skupina, jako je například p-toluensulfonyloxy31 • ·· ·· skupina. Reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, butanol, Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril nebo směs vody a acetonitrilu, s vhodnou baží, jako je například K₂CO₃, NaHCO₃ nebo KOH, a může být provedena při teplotě mezi +20 °C a +150 °C.

C - reakcí (v případě, že Y je CONH, R₂ je halogen, X, R_x a R₃ jsou stejné, jak jsou definovány pro obecný vzorec I uvedený výše) sloučeniny vzorce D

(D) · (D s vhodným halogenačním činidlem, jako je Br₂, Cl₂, I₂, ICl nebo

SO Cl .

2

Reakce ve způsobu C může být provedena elektrofilní substitucí aromatického kruhu za použití vhodného halogenačního činidla, jako je Br₂, Cl₂, I₂, ICl nebo SO₂C1₂. Reakce může být provedena za použití soli nebo baze sloučeniny D ve vhodném rozpouštědle, jako je například kyselina octová, HCl/ethanol nebo voda, s nebo bez vhodné baze, jako je například octan alkalického kovu, například octan sodný, a může být provedena při teplotě od -20 °C do teploty okolí.

.·· ·· • · · * . · · * ···

Příklady provedeni vynálezu

Příprava meziproduktů a výchozích materiálů pro antagonisty 5-HT receptorů

Příprava 1: (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-methoxy-l,2,3,4-tet rahydrona f t a1en

Do roztoku (R)-8-methoxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu, hydrochloridu {24 g, 0,11 mmol) v acetonitrilu {600 ml) se přidá uhličitan draselný (53 g, 0,39 mmol), jodid draselný (katalytické množství) a benzylbromid (34 ml, 0,28 mol). Reakční směs se mísí při teplotě zpětného toku po dobu 35 hodin. Po odfiltrování sraženina a odstranění acetonitrilu ve vakuu se zbytek rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická fáze se separuje, suší se (Na₂SO_A) a odpaří se ve vakuu za zisku surového materiálu, který se přečistí na silikagelové koloně za použití hexanu/ethylacetatu (3:1) jako eluens. Výtěžek: 36 g (91%) titulní sloučeniny ve formě bílého pevného materiálu; t.t. 105-107 °C; [α]²³Τ) +124° (c

1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 357 (100, M*) .

Příprava 2: (R)-7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (43 g, 0,12 mmol) se rozpustí v diethyletheru (800 ml) a po kapkách se přidá nadbytek etherálního roztoku HCI. Sraženina se odfiltruje a suší se ve vakuu za zisku surového materiálu. Tento surový materiál (42 g, 0,11 mmol) se rozpustí v bezvodém methylenchloridu (11) a ochladí se na -60 °C. Do tohoto roztoku se po kapkách přidá bromid boritý (16 ml, 0,15 mol) rozpuštěný v bezvodém methylenchloridu (100 ml). Reakční teplota se zvýší na -5°C a tato teplota se udržuje přes noc. Do tohoto ledově chladného roztoku se po kapkách přidá 2 M vodný roztok hydroxidu amonného a směs se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Kombinované organické fáze se suší (Na₂SO₄), filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku surového zbytku. Při chromatografií na silikagelu (eluens: methylenchlorid) se získá 34 g (93% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě viskozního čirého oleje, [a]²¹D +118° (c 1,5, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 343 (53, W) .

Příprava 3: (R)-2-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy)-2-methylpropanamid (R)-7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol (10 g, 29 mmol) se mísí v bezvodém dioxanu (150 ml) s hydridem sodným (80% v oleji, 0,96 g, 32 mmol) po dobu 1 hodiny. Přidá se

2-brom-2-methylpropanamid (4,8 g, 29 mmol, popsán v: Coutts,

I.G.C; Southcott, M.R., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990, 767-770) a reakční směs se zahřívá při 100 °C po dobu 2,5 hodiny. Po ochlazení se vysrážený bromid sodný odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se separuje, suší se (Na₂SO₄) a odpaří se za zisku surového materiálu, který se přečistí na silikagelové koloně za použití methylenchloridu (3:1) jako eluens. Výtěžek: 9,6 g (76%) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů; t.t. 125-126 °C; [a]²¹D +98° (c 1,1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 428 (13, M*).

Příprava 4: (R)-N-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid

Do roztoku (R)-2“(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy)-2-methylpropanamidu (9,1 g, 21 mol) v bezvodém 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidonu (10 ml) a suchém ·« ···· · • · ···

4«

Ν,Ν-dimethylformamidu (100 ml) se přidá hydrid sodný (80% v oleji, 1,4 g, 47 mmol) a reakční směs se zahřívá při 130 °C po dobu 8 hodin. Roztok se nalije na směs ledu a vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Kombinované organické fáze se suší (Na₂SO₄), filtrují a odpaří se ve vakuu. Při chromatografii na silikagelu (eluens: chloroform/ethanol nasycený NH₃; 100:0,5) se získá 7,6 g (84% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů; t.t. 134-135 °C; [a]^2xD +130° (c 1,1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 428 (1, M*).

Příprava 5: (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-N-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid (7,4 g, 17 mmol) se rozpustí ve směsi ethanolu (200ml) a 20% vodného roztoku HCI (300 ml) a zahřívá se při teplotě zpětného toku po dobu 8 hodin. Ethanol se odpaří ve vakuu a zbytek se dvakrát promyje diethyletherem a ochladí se v ledové lázni. Po alkalizaci 45% vodným roztokem hydroxidu sodného se směs extrahuje methylenchloridem. Kombinované organické fáze se suší (Na₂SO₄), filtrují a odpaří se ve vakuu. Při přečištění na silikagelové koloně za použití chloroformu jako eluens se získá 3,8 g (76% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě světle hnědého oleje; [a]²¹D +124° (c 0,9, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 342 (92, M*}.

Příprava 6: (R)-1-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-4-N-methylpiperazin-2,6-dion

1,1'-karbonyldiimidazol (6,0 g, 37 mmol) se přidá do míšeného roztoku kyseliny methyliminooctové (2,7 g, 18 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodiny. Potom se přidá (R)-2-N,N-

··

-dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (5,7 g, 17 mmol) a míšení při teplotě zpětného toku pokračuje po dobu 17 hodin. Přidá se další množství 1,1'-karbonyldiimidazolu (2,9 g, mmol) a zahřívání při teplotě zpětného toku pokračuje po dobu dalších 17 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový materiál se přečistí na silikagelové koloně za použití chloroformu/ethanolu nasyceného NH₃ (100:0,5) jako eluens. Výtěžek: 6,6 g (87%) titulní sloučeniny ve formě oleje; [a]^2:LD +90° (c 0,52, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 453 (8, M*).

Příprava 7: (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-1-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-4-N-methylpiperazin-2,6-dion (1,4 g, 3,1 mmol) se přidá do suspenze hydridu lithno-hlinitého (0,57 g, 15 mmol) v bezvodém diethyletheru (70 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 7 hodin. Reakce se utlumí adicí vody (0,60 ml), 15% vodného roztoku hydroxidu sodného (0,60 ml) a opět vody (1,8 ml). Směs se filtruje, suší se (Na₂S0₄) a odpaří se ve vakuu. Při přečištění na silikagelové koloně za použití chloroformu/ethanolu nasyceného NH₃ (100:2) jako eluens se získá 1,0 g (79% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě viskozního oleje; [a]^2:LD +53° (c 0,5, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 452 (2, M) .

Příprava 8: (R)-5-brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

Do roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (2,8 g, 6,5 mmol) a octanu sodného (6,8 g, 83 mmol) v kyselině octové (100 ml) se najednou přidá • · • ·

0

brom (370 μΐ, 7,2 ramol) a reakční směs se mísí po dobu 5 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbylá pevná látka se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid a ochladí se v ledové lázni. Vodná fáze se alkalizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného a fáze se separují. Organická fáze se suší (Na₂SO₄), filtruje a odpaří se ve vakuu, za zisku surového materiálu, který se přečistí na silikagelové koloně za použití chloroformu/ethanolu nasyceného NH₃ (100:0,5) jako eluens. Výtěžek: 2,0 g (61%) titulní sloučeniny ve formě viskozního hnědého oleje; EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 503 a 505 (0,6, M*).

Příprava 9: (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (9,8 g, 39 mmol) a bis(2-chlorethyl)amin, hydrochlorid (5,5 g, mmol) se rozpustí v n-butanolu (80 ml). Reakční směs se mísí při 100 °C a po 65 hodinách se reakční směs filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Při přečištění na silikagelové koloně za použití chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu sodného (95:5:0,5) jako eluens se získá 6,0 g (51% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě viskozního oleje; [a]+72° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 411 (2, M*).

Příprava 10: (R)-2-amino-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

Do roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (5,5 g, 13 mmol) v methanolu (400 ml) se přidá mravenčnan amonný (20 g, 0,32 mmol) a palladium (10%) na aktivovaném uhlíku (1,9 g). Směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny a potom se palladium odfiltruje.

• ; · · .· · · • ··: ···. ·.

,*·.··.. J ....

·« ··· ·* ·· • :^: J • ; »· ·.

Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2 M roztok hydroxidu amonného. Organická fáze se separuje, suší se (Na₂SO₄), filtruje se a odpaří se ve vakuu, za zisku surového materiálu, který se přečistí na silikagelové koloně za použití chloroformu/ethanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (80:20:2,5) jako eluens. Výtěžek: 2,4 g (76%) titulní sloučeniny ve formě oleje; [a]²¹D +9,9° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 231 (24, M*) .

Příprava 11: (R)-2-amino-5-brom-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-1etrahydronaf talen

Titulní sloučenina se připraví z (R)-2-amino-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu postupem podle přípravy 8. Při přečištění na silikagelové koloně za použití methylenchloridu/ethanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (80:20:2) jako eluens se získá 0,8 g (67% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě viskozního světle hnědého oleje; [a]²¹D -6,2° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 309 a 311 (3,5, M*).

Příprava 12: terc-butyl-(R)-4-(7-amino-4-brom-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl)piperazin-l-karboxylat

Do ledově chladného roztoku (R)-2-amino-5-brom-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (0,8 g, 2,6 mmol) a triethylaminu (0,53 ml, 3,9 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se přidá di-terc-butyl-dikarbonat (0,56 g, 2,6 mmol) rozpuštěný v methylenchloridu (10 ml) Po adici se reakční směs mísí při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Přidá se voda (10 ml) a směs se ochladí v ledové lázni. Vodná fáze se alkalizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného a fáze se separují. Organická fáze se suší (Na₂SO₄), filtruje se a odpaří se ve vakuu, za zisku • to ··· to «· \Γ’· í · ··· ·· ·♦ i · · to

J f · · • · · · ^e · · · ·· surového materiálu, který se přečistí na silikagelové koloně za použití chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95:5:0,5) jako eluens. Výtěžek: 0,41 g (38%) titulní sloučeniny ve formě viskozního bezbarvého oleje; [a]^2xD +13° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 409 a 411 (75, M⁺).

Příprava 13: (R)-N-[5-brom-8-(4-terč-butyloxykarbonylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Kyselina 4-morfolinobenzoová (0,50 g, 2,4 mmo, popasná v Degutis, J., Rasteikiene, L, Degutiene, A, Zh. Org. Khim. 1978, 14(10): 2060-2064) se rozpustí v thionylchloridu (10 ml). Po 2 minutách se thionylchlorid odpaří ve vakuu a zbytek reaguje s toluenem a rozpouštědlo se znvu odpaří ve vakuu. Surový chorid kyseliny (81 mg, 0,36 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a po kapkách se přidá do roztoku terc-butyl-(R)-4-(7-amino-4-brom-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)piperazin-l-karboxylatu (140 mg, 0,34 mmol) a triethylaminu (71 μΐ, 0,51 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Po adici se směs mísí při teplotě okolí po dobu 15 minut a potom se promyje ředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a fáze se separují. Organická fáze se suší (Na₂SO₄), filtruje se a odpaří se ve vakuu a zbytek se přečistí na silikagelové koloně za použití chloroformu/ethanolu nasyceného NH₃ (100:2) jako eluens. Výtěžek: 160 mg (79%) titulní sloučeniny ve formě viskozního bezbarvého oleje; [a]²¹D -11° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 599 a 601 (35, M⁺).

Příprava 14: (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen

Do roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)• ·

-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (4,0 g, 9,4 mmol) v methanolu (250 ml) se přidá mravenčnan amonný (14 g, 56 mmol) a palladium (10%) na aktivovaném uhlíku (1,4 g). Směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin a potom se palladium odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2 M roztok hydroxidu amonného. Organická fáze se separuje, suší se (Na₂SO₄), filtruje se a odpaří se ve vakuu, za zisku surového materiálu, který se přečistí na silikagelové koloně za použití chloroformu/ethanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (90:9:0,5) jako eluens. Výtěžek: 1,9 g (83%) titulní sloučeniny ve formě oleje; ta]^2XD -2,7° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 245 (5, M⁺).

Příprava 15: (R)-2-amino-5-brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

Titulní sloučenina se připraví z (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu postupem podle přípravy 8. Při přečištění na silikagelové koloně za použití chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (80:20:2) jako eluens se získá 630 mg (89% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě viskozního bezbarvého oleje; EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 323 a 325 (20, M~).

Příprava 16: (R)-2-amino-8-brom-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, hydrochlorid (R)-2-amino-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, hydrochlorid (5,0 g, 23 mmol) se rozpustí v kyselině octové (300 ml) pod atmosférou dusíku. Najednou se přidá octan sodný (5,5 g, 70 mmol) a brom (3,5 g, 23 mmol). Směs se mísí po dobu 5 minut při tepotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku pevného zbytku, který se rozdělí mezi ethylacetát a NaOH (2 M). Vrstvy se • · separují a vodná fáze se extrahuje dvakrát ethyacetatem.

Organické vrstvy se kombinují a suší (Na₂SO₄). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku hnědavého olejového zbytku. HC1 sůl se vysráží z diethyletheru/methylenchloridu adicí HC1 v diethyletheru (3 M). Výtěžek 7,7 g (94%). Po rekrystalizaci z methanolu se získá titulní sloučenina ve formě jehličkovítých krystalů. T.t. 264-265 °C; [ce] +54° (c 1,0, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 257 (30, M*, ^eiBr), 255 (31 M*,⁷⁹Br).

Příprava 17: (R)-8-brom-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-l,2,3,4-1etrahydronaf talen (R)-2-amino-8-brom-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-l,2,3,4tetrahydronaftalen, hydrochlorid (4,5 g, 17,5 mmol), benzylbromid (6,6 g, 38 mmol), uhličitan draselný (9,7 g, 70 mmol) a jodid draselný (100 mg, katalytické množství) se smísí s acetonitrilem (250 ml) pod dusíkovou atmosférou a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odstranění ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a amoniak (2 M).

Vrstvy se separují a organická vrstva se suší (MgSO₄).

Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku zbytku, který se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití hexanu/methylenchloridu (8:2) jako eluens. Titulní sloučenina se získá ve formě oleje. Výtěžek: 7,5 g (98%). [a] ^2a-D +87° (c 1,0,

MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 437 (12, M*,^s:LBr), 435 (13, M*, ^slBr).

Příprava 18: (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

Do roztoku (R)-8-brom-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-1,2,3,4tetrahydronaftalenu (19 g, 44 mmol) v suchém toluenu (500 ml) pod . *· ·· • · · • · ·’ ··: ···· ,, argonovou atmosférou se přidá N-methylpiperazin (5,9 ml, 53 mmol), tris(dibenzilidenaceton)palladium (0) (0,41 g, 0,44 mmol), (R)-BINAP (0,82 g, 1,3 mmol) a terc-butoxid sodný (0,40 mg, 4,2 mmol). Tmavý roztok se mísí po dobu 23 hodin při 85 °C a potom se ochladí, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Při přečištění na silikagelové koloně za použití chloroformu/ethanolu nasyceného NH_a (100:2) jako eluens se získá 19 g (97% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě viskozního bezbarvého oleje; [α] ²¹Ε) +72° (c 1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 455 (15, M*).

Příprava 19: (R)-2-amino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

Titulní sločenina se připraví z (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu způsobem podle přípravy 10. Výtěžek: 5,3 g (82%) viskozního bezbarvého oleje, [a]²^ +20° (c 1,1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 275 (53, M⁺).

Příprava 20: Methyl-5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylát

Methyl-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylát (1,1 g, 5 mmol, popsaný v Johnson, D.W., Mandler, L.N, Aust. J. Chem., 1974, 8, 1277-1286) rozpuštěný v anhydridu kyseliny octové (20 ml) reaguje se 70% kyselinou dusičnou (0,4 ml) při 0 °C po dobu 1 hodiny a směs se nalije na led-vodu a diethylether. Organická fáze se separuje, odpaří se ve vakuu a zbytek se trituruje s diisopropyletherem za zisku 0,27 g (20%) titulní sloučeniny ve formě krystalků. T.t. 100-104 °C, EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 265 (35, M⁺).

• · · .··. :··· ? · ··· • . :

··

Příprava 21: Kyselina 5-methoxy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylová

Směs methyl-5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylatu (1,9 g, 7,1 mmol) v methanolu (20 ml) a 2 M NaOH (10 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodiny a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se odebere v ethylacetátu a okyselí se. Organická fáze se separuje a suší se a odpaří se ve vakuu za zisku 1,7 g (95%) krystalů. T.t. (po rekrystalizaci v diisopropyletheru/ethanolu) 189-190 °C; EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 251 (30, M*).

Příprava 22: N-(4-morfolinofenyl)-5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaf talen-2-karboxamid

Směs kyseliny 5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylové (1,3 g, 5 mmol), toluenu (20 ml) a thionylchloridu (1,8 ml, 25 mmol) se zahřívá při 80 °C po dobu 1 hodiny. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek, rozpuštěný v methylenchloridu (10 ml), se přidá do roztoku 4-morfolinanilinu (890 mg, 5 mmol) a triethylaminu (1,0 g, 10 mmol) v methylenchloridu (20 ml) při 0 °C. Směs se mísí při 20 °C po dobu 2 hodin, přidá se voda a sraženina se filtruje za zisku 1,9 g (90%) titulní sloučeniny ve formě krystalů. T.t. 251-253 °C; EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 411 (100, M⁺).

Příprava 21: N-(4-morfolinofenyl)-8-amino-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid

Roztok N-(4-morfolinofenyl)-5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu (2,05 g, 5 mmol) a dithioničitanu sodného (3,5 g, 20 mmol) v N,N-dimethylformamidu {20 ml) a vodě (2 ml) se zahřívá po dobu 7 hodin při teplotě 90 °C. Po ochlazení se reakční směs rozdělí mezi vodu a ethylacetát, fáze se separují a organická fáze se dvakrát promyje vodou a odpaří se ve vakuu. Zbytek se trituruje s diisopropyletherem/ ethylacetátem za zisku 1,4 g (72%) titulní sloučeniny ve formě krystalků. T.t. 219-222 °C, EIMS (70 eV) ra/z (relativní intenzita) 381 (70, M*).

Příprava 24: N-(4-morfolinokarbonylfenyl)-5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid

Směs kyseliny 5-methoxy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylové (1,0 g, 4 mmol), toluenu (20 ml),

N,N-dimethylformamidu (10 kapek) a thionylchloridu (1,5 ml, 20 mmol) se zahřívá při tepotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek, rozpuštěný v methylenchloridu (20 ml), se přidá do roztoku 4-aminobenzoylmorfolinu (820 mg, 4 mmol, popsaný v Devlin, J.P., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1975, 830-841) a triethylaminu (800 mg, 8 mmol) v methylenchloridu (30 ml) při 5 °C. Směs se mísí při 20 °C po dobu 2 hodin, přidá se voda a organická fáze se separuje, suší se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Olejový zbytek se krystalizuje z diisopropyletheru/ethylacetatu za zisku 1,2 g (73% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě krystalů. T.t. 186-189 °C; EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 439 (20, M*) .

Příprava 25: N-(morfolinokarbonylfenyl)-8-amino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid

Roztok N-(4-morfolinokarbonylfenyl)-5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu (1,3 g, 2,8 mmol) a dithioničitanu sodného (2,0 g, 11 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) a vodě (2,5 ml) se zahřívá po dobu 3 hodin při teplotě °C. Po ochlazení se reakční směs rozdělí mezi vodu a ethylacetát, fáze se separují a organická fáze se dvakrát promyje vodou a odpaří se ve vakuu. Organická fáze se suší a odpaří se. Zbytek se trituruje s diisopropyletherem za zisku 310 mg (30% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě krystalků. EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 409 (100, M⁺).

Příprava 26: (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-(1-hydroxyethyl)-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-5-brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,4 g, 2,8 mmol) se rozpustí v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu (100 ml), probublá se argonem a ochladí se na -78 °C. Do roztoku se přidá terc-butyllithium (2,6 ml, 1,4 M v pentanu, 3,7 mmol) a načervenalý roztok se mísí při teplotě okolí po dobu 10 minut. Přidá se acetaldehyd (320 μΐ, 5,7 mmol) a reakční směs se mísí při teplotě -78 °C po dobu 10 minut, při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin a při teplotě okolí po dobu 10 minut. Reakce se utlumí vodou a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi diethylether (100 ml) a 2 M NH₃ (20 ml) a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (20 ml). Kombinované organické vrstvy se promyjí solankou (20 ml) a suší se (MgSO₄). Rozpouštědlo se odpaří za zisku 2,0 g surového materiálu. Při přečištění chromatografií na silikagelové koloně za použití chloroformu/methanolu/konc. NH₃ (95:5:0,5) jako eluens se získá 910 mg (68% výtěžek) titulní sloučeniny jako žlutavé pěny. ESI m/z (relativní intenzita) 470 (100, M+l).

Příprava 27: (R)-2-amino-5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-(1-hydroxyethyl)-1,2,3,445

-tetrahydronaftalen (1,6 g, 3,4 mmol) se rozpustí v kyselině octové (80 ml) a mísí se při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v methanolu (150 ml). Přidá se palladium (10%) na aktivním uhlí (600 mg) a roztok se probublá dusíkem. Do roztoku se přidá mravenčnan amonný (1,7 g, 28 mmol) a reakční směs se mísí při tepotě 65 °C po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za zisku 1,3 g surového materiálu. Zbytek se rozdělí mezi diethylether (120 ml) a 2 M NH₃ (30 ml). Organická fáze se promyje solankou (20 ml) a suší se (MgSO₄). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za zisku 740 mg (79% výtěžek) titulní sloučeniny jako bílé semi-krystalické pevné látky. EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 273 (24, M*).

Příprava 28: (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluormethylbenzamid

Do ledově chladného roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (110 mg, 0,44 mmol) a triethylaminu (91 μί, 0,66 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se po kapkách přidá 4-(trifluormethyl)benzoyl chlorid (96 mg, 0,46 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po adici se reakční směs mísí při teplotě okolí po dobu 15 minut a potom se promyje ředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se separují a organická fáze se suší (Na^SO^), filtruje se a odpaří se ve vakuu za zisku surového materiálu, který se přečistí na silikagelové koloně za použití chloroformu/ethanolu nasyceného NH₃ (100:2) jako eluens, za zisku 150 mg (81% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů. T.t. 203-204 °C, [a]²¹D

-20° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 417 (10, M*).

• · to to .· · · • · · ·

Příprava 29: (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-hydroxymethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-5-brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (800 mg, 1,6 mmol) se rozpustí v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu (80 ml), probublá se argonem a ochladí se na -78 °C. Do roztoku se přidá terč-butyllithium (1,5 ml, 1,4 M v pentanu, 2,1 mmol) a reakční směs se mísí při teplotě okolí po dobu 10 minut. Přidá se methylchlorformiat (250 μΐ, 3,2 mmol) a reakční směs se mísí při teplotě -78 °C po dobu 50 minut a při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Reakce se utlumí vodou a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi diethylether (90 ml) a 2 M NH₃ (15 ml). Organická vrstva se promyje solankou (10 ml) a suší se (MgSO₄). Rozpouštědlo se odpaří za zisku 770 mg surového materiálu. Při přečištění chromatografií na silikagelové koloně za použití chloroformu/methanolu/konc. NH₃ (250:5:0,5) jako eluens se získá 610 mg (R)-5-karboxymethyl-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (obsahujícího 13% příslušného 5-hydrogen analogu) ve formě žlutavého oleje. ESI m/z (relativní intenzita) 483 (1, M*). Methylester (610 mg, 1,1 mmol) se rozpustí v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu (35 ml) a přidá se hydrid lithno-hlinitý (120 mg, 3,1 mmol). Reakční směs se mísí při teplotě 45 °C po dobu 2 hodin a potom se ochladí na teplotu okolí. Reakce se utlumí přidáním vody (120 μΐ), 15% NaOH (120 μΐ) a vody (240 μΐ) a potom se kaše mísí při teplotě okolí po dobu 2,5 hodiny. Sraženina se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za zisku 730 mg surového materiálu. Při přečištění chromatografií na silikagelové koloně za použití chloroformu/methanolu/konc. NH₃ (95:5:0,5) jako eluens se získá 360 mg (50% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pěny. EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 455 (i, Μ⁺) , [α] +44° (c 0,12, chloroform).

• · • · *

Příprava 30: (R)-2-amino-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R) -2-N,N-dibenzylamino-5-hydroxymethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (360 mg, 0,78 mmol) se rozpustí v methanolu (35 ml), přidá se palladium (10%) na aktivním uhlí (170 mg) a roztok se probublá dusíkem. Do roztoku se přidá mravenčnan amonný (390 mg, 6,2 mmol) a reakční směs se mísí při tepotě 65 °C po dobu 13 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za zisku 220 mg zbytku. Surová hydroxymethyl- sloučenina se rozpustí v kyselině octové (25 ml), přidá se palladium (10%) na aktivním uhlí (60 mg) a roztok se probublá dusíkem. Reakční směs se hydrogenuje při teplotě okolí a při atmosférickém tlaku po dobu 4 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a přidá se daší paladium (10%) na aktivním uhlí (160 mg) a potom se provede hydrogenace při teplotě okolí a při atmosférickém tlaku po dobu 24 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi diethylether (70 ml) a konc. NH₃ a organická fáze se promyje solankou (5 ml). Organická vrstva se suší (MgSO₄) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za zisku 120 mg (61% výtěžek) titulní sloučeniny jako bílé semi-krystalické pevné látky. EIMS m/z (relativní intenzita) 259 (20, M*). [a]²¹D -1° (c 0,09, chloroform).

Příprava 31: (S)-3-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzpyran, hydrochlorid (S) -3-amino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran (45 g, 0,25 mol; popsaný ve WO 93/07135), K₂CO₃ (120 g, 0,87 mmol) a benzylbromid (65 ml, 0,55 mol) se smísí v acetonitrilu (1000 ml) pod dusíkem. Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 45 hodin. Směs se přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve • · * ···· • 9 • ··· ·- 9 9 vakuu a zbytek se rozdělí mezi diethylether a nasycený NaCl (vodný). Vrstvy se separují a organická fáze se suší (MgSO₄) a filtruje se a potom následuje vysrážení hydrochloridu při teplotě okolí. Výtěžek: 99 g (99%). Analytický vzorek se přemění na bázi: [Qí]²¹^ +116° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 359 (28, M*).

Příprava 32: (S)-3-N,N-dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran (S)-3-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran, hydrochlorid (67 g, 0,17 mol) se rozpustí v methylenchloridu (500 ml) pod atmosférou dusíku a roztok se ochladí na -75 °C. Po kapkách se během 5 minut přidá bromid boritý (32 ml, 0,34 mmol). Teplota se potom pomalu zvýší na +5 °C a reakční směs se mísí přes noc. Reakce se opatrně utlumí 2 M vodným roztokem NH₃ za míšení. Vrstvy se separují a vodná fáze se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Organické vrstvy se kombinují, promyjí se solankou, suší se (MgSO₄) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za zisku hnědavého olejového zbytku, který se přečistí na rychlou chromatografií na silikagelové koloně za použití methylenchloridu jako eluens. Výtěžek: 50 g (86%) titulní sloučeniny. [a]²¹D +109° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 345 (5, M⁺).

Příprava 33: (S)-2-(3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran-5-yloxy)-2-methylpropanamid (S)-3-N,N-dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran (50 g, 0,14 mol) se rozpustí v bezvodém dioxanu (450 ml). Po částech se přidá disperze hydridu sodného (60-65% v oleji, 6,1 g, 0,15 mol). Směs se mísí po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Do tmavě zeleného roztoku se přidá 2-brom-2-methylpropanamid (24 g, • · ♦ ·: : :

0,14 mol, popsán v: Coutts, I.G.C; Southcott, M.R., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990, 767-771) a reakční směs se zahřívá za míšení při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin. Přidá se další hydrid sodný (60-65% v oleji, 2,8 g, 70 mmol) a po částech se přidá 2-brom-2-methylpropanamid (4,6 g, 28 mmol) a zahřívání při 60 0C pokračuje po dobu 17 hodin. Po ochlazení se přidá malé množství methanolu (10 ml) a roztok se přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (500 ml) a nasycený roztok NaHC0₃ (50 ml). Organická fáze se suší (MgSO^) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za zisku hnědavého zbytku, který se krystalizuje z ethylacetatu/hexanu. Výtěžek: 45 g (71%) titulní sloučeniny ve formě bílého pevného materiálu. T.t.

133-134 °C; [a]²¹D +99° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 430 (9, M*).

Příprava 34: (S)-5-amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzpyran

Do roztoku (S)-2-(3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran-5-yloxy)-2-methylpropanamidu (46 g, 0,11 mmol) v bezvodém n,N-dimethylformamidu (450 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidonu (45 ml) se po částech přidá hydrid sodný (60-65% v oleji, 8,5 g, 0,21 mol) pod atmosférou dusíku. Reakční směs se zahřívá při 110 °C za míšení po dobu 13 hodin. Směs se nechá vychladnout a roztok serozdělí mezi ethylacetát (400 ml) a 2M roztok NH₃ (200 ml). Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (150 ml). Kombinované organické vrstvy se suší (MgSO₄) a koncentrují se ve vakuu za zisku hnědavého oleje. EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 430 (3, M*) . Získaný materiál (0,11 mol) se rozpustí v ethanolu (350 ml) . Přidá se 6 M roztok HCI (250 ml) a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Po promísení se směs nechá vychladnout na 35 °C, ethanolové rozpouštědlo se odstraní ♦ ·· * «000 ·« ve vakuu a do vodného zbytku se přidá ethylacetat. Směs se ochladí na ledu a pomalu za míšení se přidá roztok konc. NH₃. Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje dalším dílem ethylacetátu. Kombinované organické vrstvy se suší (MgSO^) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku hnědavého oleje, který se přečistí na krátké silikagelové koloně (eluens: hexan/ethylacetat, 8:2) za zisku 25 g (68% výtěžek) požadované sloučeniny ve formě světle žlutého oleje. Materiál pomalu krystalizuje při uložení v chladničce. Analytický vzorek se rekrystalizuje z diethyletheru/petroletheru. T.t. 101-103 °C. [a]^2:LD +123° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 344 (17, M*).

Příprava 35: (S)-1-(3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran-5-yl)-4-methylpiperazin-2,6-dion

Do disperze kyseliny N-methyliminodioctové (6,90 g, 46,9 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (575 ml) se přidá

1,1'-karbonyldiimidazol (15,2 g, 93,9 mmol) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin pod atmosférou dusíku.

Během 0,5 hodiny se za míšení přidá roztok (S)-5-amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzpyranu (15,0 g, 42,7 mmol) v tetrahydrofuranu (120 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 28 hodin, potom se nechá vychladnout a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí na krátké silikagelové koloně (eluens: methylenchlorid a ethylacetat) za zisku 14,1 g (71% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě světle žlutého pevného materiálu. T.t. sintry > 60 °C. [a]²¹D +89° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 455 (8, M*).

Příprava 36: (S)-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran • 9 *· 94« ♦ 4 »94 4

Do míšeného roztoku (S)-1-(3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran-5-yl)-4-methylpiperazin-2,6-dionu (25,4 g, 55,8 mmol) v bezvodém diethyletheru (800 ml) se přidá po částech hydrid lithno-hlinitý (9,30 g, 246 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 6,5 hodin pod atmosférou dusíku a potom se mísí přes noc při teplotě okolí. Směs se ochladí (ledová lázeň) a přidá se voda (10 ml) následovaná 15% vodným roztokem NaOH (10 ml) a dalším dílem vody (30 ml). Sraženina se odfiltruje a promyje se několika díly horkého tetrahydrofuranu. Organické vrstvy se kombinují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí na silikagelové koloně (eluens: chloroform/ethanol, 95:5, +0,5% konc. NH₃) za zisku 13,6 g (57% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje.

[a]^2xd +63° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 427 (5, M*).

Příprava 37: (S)-3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran

Do roztoku (S)-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzpyranu (2,6 g, 6,2 mmol) v bezvodém methanolu (100 ml) se přidá palladium (10%) na uhlíku (0,97 g) a mravenčnan amonný (3,1 g, 49 mmol) pod atmosférou dusíku. Reakční směs se zahřívá za míšení při teplotě 50 °C přes noc. Roztok se filtruje přes Celíte¹¹ a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi 2 Mroztok NH₃ (20 ml) a ethylacetát (100 ml). Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Kombinované organické fáze se suší (Na₂SO₄) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku 1,4 g (89% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje, [a]²¹^ +15° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 247 (74, M*).

···♦ ··· ·· ···· • · · • · · · · : ? *

Příprava 38: Kyselina 4-(4-piperidon-l-yl)benzoová

Roztok 2 M NaOH (10 ml), 4-(8-aza-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)benznitrilu (820 mg, 3,36 mmol, popsán v Taylor, E.C., Skotnicky, J.S., Synthesis 1981, 8, 606-608) a ethanolu (7,5 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin. Vnější zahřívání se přeruší a reakční směs se mísí přes noc při teplotě okolí. Ethanolové rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se okyselí na pH 4 pomocí 2M roztoku HCI a potom se provede extrakce ethylacetatem (50 ml). Vrstvy se separují a pH se upraví na pH 6 pomocí 2 M roztoku NaOH a potom se provede další extrakce ethylacetatem (50 ml). Kombinované organické vrstvy se koncentrují ve vakuu a pevný zbytek se rozpustí v 6 M roztoku HCI (10 ml). Reakční směs se zahřívá při 75 °C po dobu 2,5 hodiny a potom při 55 °C přes noc. Teplota se na dvě hodiny zvýší na 75 °C a potom se reakční směs nechá vychladnout. pH se upraví na pH 4 a roztok se extrahuje ethylacetatem (50 ml). Vrstvy se separují a další extrakce se provede při pH 5. Kombinované organické vrstvy se suší (MgSO₄) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.

Surový materiál se rekrystalizuje z ethylacetátu za zisku 300 mg (41% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě nažloutlých krystalků. T.t. sintry > 215 °C. EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita)

219 (100, M*).

Příprava 39: (S)-3-N,N-dibenzylamino-8-jod-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran (S)-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro -2H-l-benzpyran (6,9 g, 16 mmol) a octan sodný (1,5 g, 18mmol) se rozpustí v kyselině octové (430 ml). Do roztoku se přidá chlorid jodný (18 ml, 1 M, 18 mmol) a reakční směs se mísí při teplotě okolí, chráěněná před světlem, po dobu 24 hodin. Přidá se další chlorid jodný (2,5 ml, 1M, 2,5 mmol) a reakční směs se mísí po * ···· • · • · · · dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid (800 ml) a 2 M NaOH (120 ml). Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (100 ml) a kombinované organické vrstvy se promyjí solankou (2 x 100 ml) a suší se (MgSO^). Po odpaření rozpouštědla se získá 8,6 g surového materiálu. Při přečištění chromatografií na silikagelové koloně za použití ethylacetatu/ethanolu (nasyceného amoniakem) (25:1) jako eluens se získá 4,1 g (43% výtěžek) titulní sloučeniny (obsahující přibližně 7% výchozího materiálu) ve formě nažloužtlého pevného materiálu. EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 553 (15, M*). Tento materiál se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění.

Příprava 40: (S)-8-karboxymethyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran (S)-3-N,N-dibenzylamino-8-jod-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran (2,6 g, 4,8 mmol) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (100 ml) a propláchne se oxidem uhelnatým. Do roztoku se přidá octan palladnatý (110 mg, 0,48 mmol),

1,3-bis(difenylfosfino)propan (200 mg, 0,48 mmol), methanol (25 ml) a triethylamin (3,3 ml, 24 mmol). Směs reaguje s oxidem uhelnatým při teplotě 90 °C a atmosférickém tlaku po dobu 8 hodin. Roztok se přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se odpaří spolu s xylenem (2 x 50 ml) a rozdělí se mezi methylenchlorid (300 ml) a 2 M NH₃ (50 ml). Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (50 ml) a kombinované organické vrstvy se promyjí solankou (2 x 50 ml) a suší se (MgSO₄). Po odpaření rozpouštědla se získá 4,0 g surového materiálu. Při přečištění chromatografií na silikagelové koloně za použití methylenchloridu/ethanolu (nasyceného amoniakem) (50:1) jako eluens se získá 1,7 g (68% výtěžek) titulní sloučeniny (obsahující přibližně 5% příslušného 8-H analogu) ve formě nažloutlého pevného materiálu. EIMS (70 eV) m/z (relativní • fefefe • fefefe fe · • · • · intenzita) 485 (8, M⁺). Tento materiál se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění.

Příprava 41: (S)-3-N,N-dibenzylamino-8-hydroxymethyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran (S)-8-karboxymethyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran (490 mg, 1,0 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (40 ml) a přidá se hydrid lithno-hlinitý (76 mg, 2,0 mmol). Reakční směs se mísí při teplotě 45 °C po dobu 2 hodin a potom se ochladí na teplotu okolí. Reakce se utlumí přidáním vody (76 μΐ), 15% NaOH (76 μΐ) a vody (225 μΐ) a potom se reakční směs mísí po dobu 18 hodin. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 520 mg surového materiálu. Při přečištění chromatografií na silikagelové koloně za použití chloroformu/ethanolu (nasyceného amoniakem) (15:1) jako eluens se získá 390 mg (85% výtěžek) titulní sloučeniny (obsahující přibližně 8% příslušného 8-methyl analogu) ve formě nažloutlého oleje. EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 457 (15, M*) .

Příprava 42: (S)-3-amino-8-methyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2 Η-1-benzpyran (S)-3-N,N-dibenzylamino-8-hydroxymethyl-5-(4-methylpiperazin-l -yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran (420 mg, 0,90 mmol) se rozpustí v methanolu (60 ml) a přidá se mravenčnan amonný (460 mg, 7,3 mmol). Roztok s eprobublá dusíkem a přidá se palladium na uhlíku (120 mg, 10%) . Reakční směs se mísí při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za zisku 260 mg surového materiálu. Zbytek se rozpustí v kyselině octové (50 ml) a přidá se palladium na uhlíku (120 mg, 10%). Reakční směs se hydrogenuje při teplotě okolí ·· ···· > · · >··· a atmosférickém tlaku po dobu 46 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (120 ml) a 2 M NaOH (10 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (10 ml). Kombinované organické vrstvy se promyjí solankou (5 ml) a suší se (MgSO^). Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 200 mg surového materiálu. Při přečištění preparativní TLC na oxidu křemičitém za použití chloroformu/ethanolu (nasyceného amoniakem) (10:1) jako eluens se získá 150 mg (64% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě oleje.

EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 261 (100, M*).

Příprava 43: Ethylester kyseliny 8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-karboxylové

Do míšeného roztoku ethylesteru kyseliny 8-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxylové (5,5 g, 23 mmol, popsaný v Thorberg, S.-O. et al., Acta Pharm. Suec. 1987, 24(4): 169-182) v methylenchloridu (50 ml) při 0 °C se po kapkách přidá 65% HNO (2,0 ml). Roztok se mísí při teplotě okolí po dobu 2 hodin a promyje se vodou. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbyté se zpracuje diisopropyletherem (30 ml) a ethylacetátem (5 ml) za zisku 1,5 g (5,3 mmol) krystalů 6-nitro izomeru. Původní kapalina se přečistí chromatografii na koloně za použití diisopropyletheru jako eluens za zisku 1,3 g (20% výtěžek) titulní sloučeniny. T.t. 66-68 °C. EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 281 (100, M*).

Příprava 44: Kyselina 8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-karboxylová

Směs ethylesteru kyseliny 8-methoxy-5-nitro-3,4-dihyd.ro-2H-l-benzopyran-3-karboxylové (5,8 g, 21 mmol) v ethanolu (150 ml) a 2 M NaOH (15 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po

·* *·»· • φ • φφφ ·· φφφ dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě. Po okyselení na pH 2 a extrakci ethylacetátem, po které následuje odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 4,9 g (94% výtěžek) tituní sloučeniny. T.t. 181-183 °C. EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 253 (55, M*).

Příprava 45: N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]-8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-karboxamid

Do roztoku kyseliny 8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-karboxylové (2,5 g, 10 mmol) v toluenu (40 ml) a Ν,Ν-dimethylformamidu (1 ml) se přidá thionylchlorid (3,6 ml, 50 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Residuální chlorid kyseliny se přidá do roztoku 4-(1-morfolino)anilinu (1,78 g, 10 mmol, popsaný v Devlin, J.P., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1975, 830-841) a triethylaminu (2 g, 20 mmol) v methylenchloridu (30 ml) a směs se mísí při teplotě 0 °C po dobu 10 minut a při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se 2 M NaOH. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 1,5 g (36% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalků. T.t. 238-240 °C. EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 413 (5, M⁺).

Příprava 46: N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]-5-amino-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-karboxamid

Do roztoku N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]-8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboxamidu (1,2 g, 2,9 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se přidá roztok dithioničitanu sodného (2,1 g, 12 mmol) ve vodě (5 ml). Směs se mísí při teplotě 55 °C po dobu 3 hodin a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za použití

·· ··· • · · • · • · • · • « ethylacetátu jako eluens za zisku 273 mg titulní sloučeniny (55% výtěžek). EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 383 (100, M*).

Příprava antagonistů 5-HT_ib receptoru podle předkládaného vynálezu

Příklad 1: (R)-N-[8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]

-4-morfolinobenzamid

Do ledově chladného roztoku (R)-N-[8-(4-terc-butyloxykarbonylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinofenylkarboxamidu (1,0 g, 2 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (3 ml). Reakční směs se mísí při teplotě okolí po dobu 7 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě (20 ml), alkalizuje se 2 M vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Fáze se separují, kombinované organické fáze se suší (Na₂SO₄), filtrují se a odpaří se ve vakuu. Při přečištění na silikagelové koloně za použití chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95:5:0,5) jako eluens se získá 580 mg (70% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalků. T.T. 202-203 °C. [a]²¹D +56° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 420 (5, M*).

Příklad 2: (R)-N-[8-(4-ethylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Do roztoku (R)-N-[8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (90 mg, 0,21 mmol) v acetonu (20 ml) se přidá uhličitan draselný (44 mg, 0,32 mmol) v jodethanu (26 μΐ, 0,32 mmol) a reakční směs se mísí po dobu 48 hodin při

9, · • 0 0 0 • · · 0 • · · β 0 0 0 • * · 0 · · 0 · 0

0 9 0 0 • 0 *

0 0 β *00 teplotě okolí. Reakční směs se přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu, fáze se separují a organická fáze se suší (Na_zSO₄), filtruje a odpaří ve vakuu. Při přečištění na silikagelové koloně za použití chloroformu/ethanolu nasyceného NH_a (100:3) jako eluens se získá 63 mg (66% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalků. T.T. 204-206 °C. -67° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 448 (21, M*).

Příklad 3: (R)-N-[5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Do roztoku kyseliny 4-morfolinobenzoové (0,92 g, 4,5 mmol, popsaná v Degutis, J., Rasteikiene, L, Degutiene, A, Zh. Org. Khim. 1978, 14(10): 2060-2064) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (75 ml) se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (0,76 g, 4,8 mmol) a reakční směs se zahřívá při teplotě 75 °C. Poté, co ustane vývoj oxidu uhličitého (po 45 minutách) se reakční směs ochladí na teplotu okolí a přidá se roztok (R)-2-amino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (1,2 g, 4,2 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (20 ml). Reakční směs se nechá stát při teplotě okolí po dobu 48 hodin a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Při přečištění na silikagelové koloně za použití chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (180:5:0,5) jako eluens a po rekrystalizaci z ethylacetátu a několika kapek methanolu se získá 1,0 g (53% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalků. T.T. 237-238 °C. [a]²¹D

-40° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 464 (21, M*).

Příklad 4: (R)-N-[5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-1et rahydro-2-naf tyl]-4-morfolinobenz amid • to · » · · · · • · • · to · toto # to to ·

Kyselina 4-morfolinobenzoová (64 mg, 0,31 mmol) se rozpustí v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (1 ml) a přidá se 1,1'-karbonyldiimidazol (52 mg, 0,32 mmol). Reakční směs se mísí při teplotě 75 °C po dobu 1 hodiny a potom se ochladí na teplotu okolí. Přidá se roztok (R)-2-amino-5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (80 mg, 0,29 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (3 ml) a reakční směs se mísí při teplotě okolí po dobu 14 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se suší ve vakuu. Při přečištění preparativní TLC na oxidu křemičitém za použití chloroformu/methanolu/konc. NH₃ (95:5:0,5) jako eluens se získá 85 mg (59% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílého pevného materiálu. T.t. 234 °C.

[a]²¹^ -48° (c 0,09, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 462 (27, M*).

Příklad 5: (R)-N-[5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-(4-morfolinokarbonyl)benzamid

Kyselina 4-morfolinokarbonylbenzoová (180 mg, 0,77 mmol, popsaná v J. Med. Chem. 1994, 37(26): 4538-4554) a 1,1’-karbonyldiimidazol (130 mg, 0,80 mmol) se rozpustí v suchém N,N-dimethylformamidu (3 ml) a mísí se po dobu 2 hodin při 75 °C. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá roztok (R)-2-amino-5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (200 mg, 0,73 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu a reakční směs se mísí po dobu 60 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid (60 ml) a 2M NH₃ (5 ml). Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 360 mg surového materiálu. Při přečištění na silikagelové koloně za použití chloroformu/methanolu/konc. NH₃ (95:5:0,5) jako eluens se získá 240 mg (65% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. T.T. 213-214 °C. EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 490 (27, M*) . [a]²³^ -28° (c 0,15, chloroform).

Příklad 6: (R)-N-[5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-1et rahydro-2-naf tyl]-4-morfolinokarbonylbenzamid

Titulní sloučenina se připraví z (R)-2-amino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu postupem podle Přípravy 16. Při přečištěni na silikagelové koloně za použití chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (96:4:0,5) jako eluens se získá po rekrystalizací z ethylacetatu/diethyletheru 93 mg (52% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalků. T.T. 209-210 °C. [a]^2xD -18° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 492 (36, M⁺) .

Příklad 7: (R)-N-[5-brom-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Do ledově chladného roztoku (R)-N-[5-brom-8-(4-terc-butyloxykarbonylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (150 mg, 0,26 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (0,7 ml). Reakční směs se mísí při teplotě okolí po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě (20 ml), alkalizuje se 2 M vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Fáze se separují a organická fáze se suší (Na₂SO₄), filtruje se a odpaří se ve vakuu. Při přečištění na silikagelové koloně za použití chloroformu/methanolu/ koncentrovaného hydroxidu amonného (90:10:1) jako eluens se získá 94 mg (72% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalků. T.T. 228-229 °C. [a] -6° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 498 a 500 (1,5, M*).

4·44 «· «· · ·· · « · · • · · ·· • 4 4 «« · * ft 4*4 • 4 44 • * « I · · · *4 · · 9

4 · « » » 4 4

Příklad 8: (R)-N-[5-brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Titulní sloučenina se připraví z (R)-2-amino-5-brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu postupem podle Přípravy 16. Při přečištění na silikagelové koloně za použití chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95:5:1) jako eluens se získá 100 mg (62% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalků. T.T. 245-246 °C. [a]

-23° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 512 a 514 (1, M*).

Příklad 9: (R)-N-[5-brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluormethylbenzamid (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-trifluormethylbenzamid (80 mg, 0,19 mmol) a octan sodný (200 mg) se rozpustí v kyselině octové (3 ml) a směs se mísí při teplotě okolí. Po kapkách se do reakční směsi přidá brom (34 mg, 0,21 mmol) a směs se mísí po dobu 2 hodin při teplotě okolí.

Přidá se 2 M roztok hydroxidu sodného (100 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (2 x 50 ml). Kombinované organické fáze se suší přes bezvodý síran sodný, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Při přečištění na silikagelové koloně za použití methylenchloridu/ethanolu nasyceného NH₃ (94:6) jako eluens se získá 80 mg (85% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. T.t. 229-230 °C. ta]-5,4° (c 1, chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 495 a 497 (3, M*) .

Příklad 10: (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Kyselina 4-morfolinobenzoová (92 mg, 0,44 mmol) se rozpustí • · • · · to to • · · · • · · to » » • frfr β · · · toto • to to · · to >· ·· <» • ·· *j «· »· v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml) a probublá se dusíkem. Do roztoku se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (76 mg, 0,47 mmol) a reakční směs se mísí při teplotě 75 °C po dobu 1,5 hodiny. Roztok se ochladí na teplotu okolí a přidá se roztok (R)-2-amino-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (110 mg, 0,42 mmol) v suchém

Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml). Roztok se mísí při teplotě okolí po dobu 30 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za zisku 290 mg surového materiálu. Při přečištění preparativní TLC na silikagelu za použití chloroformu/methanolu/konc. NH₃ (95:5:0,5) jako eluens se získá 145 mg (73% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílého pevného materiálu. T.t. > 231 °C. [a]-60° (c 0,15, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 448 (3, M*).

Příklad 11: N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid

Roztok N-(4-morfolinofenyl)-8-amino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu (1,4 g, 3,5 mmol), bis(2-chlorethyl)-methylamin hydrochloridu (960 mg, 5 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (420 mg, 5 mmol) v n-butanolu (30 ml) se zahřívá při teplotě 90 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení se přidá 2 M hydroxid amonný (30 ml) a směs se zahřívá při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny. Fáze se separují, odpaří se ve vakuu a přečistí se rychlou chromatografií na silikagelové koloně s chloroformem/ethanolem/konc. hydroxidem amonným (90:10:0,3) jako eluens. Výtěžek: 320 mg (20%) titulní sloučeniny. T.t. 230-232 °C. EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 464 (75, M*).

Chromatografická příprava enantiomerů N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu • · ···· · · • · · <

• · · · · « • · · fe » ♦ · · · » · · · · · ·

N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamíd (5 mg) se rozpustí ve 4 ml eluens skládajícího se z acetonitrilu a fosfátového pufru pH 3,0, μ = 0,1 (62,5:37,5, obj./obj.). Tento roztok se přečistí na Nucleosil 7 C_xe koloně (25 x 250 mm) s výše uvedenou mobilní fází pro odstranění nečistot eluujících později. Získané frakce obsahující hlavní složku se koncentrují za redukovaného tlaku při teplotě 35-39 °C. Zbytek se rozpustí ve 30 ml eluens složeného z 10 mM octanu amonného, diethylaminu a kyseliny octové (4000+2+2, obj ./obj ./obj ., pH 5,26) a chirální semi-příprava enantiomeru.

N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu se provede na Chiral AGP semi-preparátivní koloně (10 x 150 mm) za použití předkolony se stejnou stacionární fází. Použije se průtok 2,0 ml/min a detekce se sleduje při 260 nm. Frakce obou enantiomeru se sbírají odděleně a koncentrují se na objem přibližně 5 ml za redukovaného tlaku při teplotě 35-39 °C. pH koncentrovaných frakcí se upraví na pH 10-11 pomocí 5 M NaOH a provede se extrakce chloroformem. Dvě organické fáze se promyjí vodou a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Po filtraci přes skelnou vatu se organické filtráty odpaří ve vakuu za zisku dvou enantiomerů jako dvou světle žlutých pevných materiálů.

Příklad 12: N-(4-morfolinokarbonylfenyl)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid

Roztok N-(morfolinokarbonylfenyl)-8-amino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu (280 mg, 0,69 mmol), bis(2-chlorethyl)-methylamín hydrochloridu (190 mg, 1,0 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (84 mg, 1,0 mmol) v n-butanolu (20 ml) se zahřívá při teplotě 90 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení se přidá 2 M hydroxid amonný (10 ml) a směs se zahřívá při teplotě • to · · · to • · to « · · °C po dobu 1 hodiny. Organická fáze se odpaří ve vakuu a zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelové koloně za použití chloroformu/ethanolu/konc. hydroxidu amonného (90:10:0,5) jako eluens. Výtěžek: 60 mg (18%) titulní sloučeniny.

EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 492 (50, M*) .

Příklad 13: (S)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2 Η-1-benzpyran-3-y1]-4-morfolinobenzamid

Roztok kyseliny 4-morfolinobenzoové (380 mg, 1,83 mmol, popsaná v Degutis, J., Rasteikiene, L, Degutiene, A, Zh. Org. Khim. 1978, 14(10): 2060-2064) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (310 mg, 1,92 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (12 ml) se mísí při teplotě 75 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se ochladí a přidá se roztok (S)-3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzpyranu (430 mg, 1,74 mmol) v N,N-dimethylformamidu (8 ml). Reakční směs se mísí při teplotě okolí po dobu 3 dnů. Přidá se další díl 1,1'-karbonyldiimidazolu (57 mg, 0,35 mmol) a směs se mísí po dobu dalších 3,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (Eluens:

chloroform/ethanol, 93:7 + 0,5 NH₃) za zisku 513 mg (68% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílého pevného materiálu. T.T.

210-212 °C. [a]²\ -145° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 436 (65, M*).

Příklad 14: (S)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzpyran-3-yl]-4-(4-piperidon-l-yl)benzamid

Roztok kyseliny 4-(4-piperidon-l-yl)benzoové (150 mg, 0,683 mmol) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (116 mg, 0,716 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (5 ml) se mísí při teplotě 75 °C po dobu 50 minut. Reakční směs se ochladí a přidá se roztok • 4 ···« » » 4· • 4 a 4 · • · · · «4 ♦ • * · · · · • 4 4»· • · · * · 4 · (S)-3-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzpyranu (161 mg, 0,651 mmol) v N,N-dimethylformamidu (4 ml). Reakční směs se mísí při teplotě okolí po dobu 8 dnů.

Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografii na silikagelové koloně (Eluens: chloroform/ethanol, 90:10 + 0,5 konc. NH₃) za zisku 54 mg (19% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílého pevného materiálu.

T. T. 222-225 °C (produkty rozkladu), -136° (c 0,30, chloroform); TSPMS (70 eV) m/z 449 (65, M*).

Příklad 15: (S)-N-[8-methyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzpyran-3-yl]-4-(dimethylaminokarbonyl)benzamid

Kyselina 4-(dimethylaminokarbonyl)benzoová (Jurewicz, A.T.,

U. S. patent 3607918, 1971) (38 mg, 0,20 mmol) a 1,1'-karbonyldiimidazol (34 mg, 0,21 mmol) se rozpustí v suchém N,N-dimethylformamidu (4 ml) a mísí se při teplotě 75 °C po dobu

1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a přidá se roztok (S)-3-amino-8-methyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzpyranu (49 mg, 0,19 mmol) v suchém

N,N-dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se mísí při teplotě 50 °C po dobu 14 hodin a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za zisku 120 mg surového materiálu. Při přečištění preparativní TLC na silikagelu za použití chloroformu/methanolu/konc. NH₃ (95:5:0,5) jako eluens se získá 40 mg (48% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pěny. [a]²¹^ -9° (c 0,20, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 436 (26, M⁺).

Příklad 16: N-[4-(4-morfolinokarbonyl)fenyl]-8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran-3-karboxamid · · · · · « « ♦ · · · • · · · · « • 0 * · · • · « « • · · « 0 4 0

Roztok N- [4- (4-morfolinokarbonyl) fenyl] -5-amino-8-methoxy-3,4 -dihydro-2H-l-benzpyran-3-karboxamid (270 mg, 0,7 mmol), bis(2-chlorethyl)-methylamin hydrochloridu (288 mg, 1,5 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (126 mg, 1,5 mmol) v n-butanolu (10 ml) se zahřívá při teplotě 90 ^cC po dobu 2,5 hodin. Při 50 °C se přidá se 2 M amoniak (10 ml), směs se ochladí a fáze se separují Organická fáze se odpaří ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografii na silikagelové koloně za použití ethylacetatu/triethylaminu (10C>:8) jako eluens za zisku 170 mg (50%) titulní sloučeniny ve foímě bílých krystalů. T.t. 202-204 °C. EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 466 (100, M⁺).

Příklad 17: (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-1et rahydro-2 -naftyl]-4-morfolinobenzamid

Do roztoku kyseliny 4-morfolinobenzoové (0,89 g, 4,3 mmol, popsaná v Degutis, J., Rasteikiene, L, Degutiene, A, Zh. Org. Khim. 1978, 14(10) : 2060-2064) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (30 ml) se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (0,73 g, 4,3 mmol) a reakční směs se zahřívá při teplotě 75 °C. Poté, co ustane vývoj oxidu uhličitého (po 30 minutách), se reakční směs ochladí na teplotu okolí a přidá se roztok (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (1,0 g, 4,1 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se mísí při teplotě okolí po dobu 24 hodin a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Při přečištění na silikagelové koloně za použití chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95:5:0,5) jako eluens se získá 1,5 g (85% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalků. T.t. 230-231 °C. [ce]²³^

-49° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 434 (10, M*).

Farmakologie

Metody testování (i) Test na funkční h5-HT_xB receptor

Pro hodnocení antagonistických vlastností na h5-HT_xB receptoru může být použit standardní test využívající uvolňování (³H)-5-HT z okcipitální kůry mozkové morčat po stimulaci elektrickým polem.

Metody a materiály:

Složení pufru (mM): NaHCO₃ (25), NaH₂PO₄.H₂O (1,2), NaCl (117), KCI (6), MgSO₄ x 7H₂0 (1,2), CaCl₂ (1,3), EDTA Na₂ (0,03). Pufr se probublává plynem po dobu alespoň 30 minut před použitím. pH pufru je přibližně 7,2 při teplotě okolí, ale zvýší se na přibližně 7,4 při 37 °C.

Příprava řezů okcipitální kůrou mozkovou

Morčata (200-250 mg) se dekapitují a odeberou se celé mozky. Okcipitální kůra mozková se odebere a připraví se řezy 0,4 x 4 mm za použití Mcllwain řezačky. Bílá hmota mozková se před přípravou řezů pečlivě odstraní klíšúkami. Řezy se inkubují v 5 ml pufru za přítomnosti 5 mM chloridu pargylinu. Po inkubaci s 0,1 mM (³H)-5-HT po dobu 30 minut se řezy přenesou do testovací zkumavky a promyjí se třikrát stejným objemem pufru. Řezy se přenesou do superfúsních komůrek pomocí plastové pipety a promývají se po dobu 40 minut pufrem za přítomnosti inhibitoru vychytávání citalopramu (2,5 μΜ) při průtoku 0,5 ml/min.

Elektrická stimulace uvolňování 5-HT

Perfundovaný pufr se odebírá ve 2 ml frakcích. Řezy se • · * * · 9 ···· · 9 9 · * · · 9 «99 ««·· •9 9 · 9999 9 · 9 ·

99999 · 9 » 9 99 9 • «99 9 9 » » 9 • 999 99 9 · 9 » · 9 · «· stimulují elektricky pomocí serie pulsů o frekvenci 3 Hz, trvání 2 ms a prudu 30 mA po dobu 3 minut a ve 4. a 13. frakci. Testované léky byly přidávány od 8. frakce do konce pokusu.

Výsledky

Elektrická (nebo K*) stimulace vedla k uvolnění standardního množství (³H) -5-HT (S^) . Mezi první a druhou stimulací se přidá h5-HT_iB antagonista do media, což vede k na dávce závislému zvýšení uvolňování (S₂) během druhé stimulace. S₂/S_x je poměr, který udává procento uvolněného (³H)-5-HT ve druhé stimulaci ku uvolněnému (³H)-5-HT v první stimulaci, a tento poměr byl použit pro hodnocení účinku léku na uvolňování přenašeče, Viz obr. 1.

(ii) Efekt antagonisty h5-HT_iB receptoru v kombinaci s inhibitorem monoaminooxidasy na extracelulární koncentrace 5-HT ve frontální kůře mozkové morčat, jak je měřeno mikrodialýzou in vivo

Samci Dunkin Hartley morčat (Mollegaard and Harlan, Germany) o hmotnosti 350-500 g se uvedou do anestesie intramuskulární injekcí 1:3 (obj./obj.) směsi Rompun^R vet (20 mg/ml) a Ke talárové t (50 mg/ml) a umístí se do stereotaktického rámu. Unilaterální vodící kanyla se pečlivě implantuje do frontální kůry mozkové za použití následujících stereotaktických souřadnic vzhledem k bregmatu: AP: +4,5 mm; L: -2,0 mm; a DV: 0 mm od povrchu mozku. Zvířata se potom nechají zotavovat po dobu 2-7 dnů před provedením pokusu. Den před zahájemí odběru vzorků pro dialýzu se do vodící kanyly vloží mikrodialyzační sodný s 3 mm membránami. Sondy se proplachují Ringerovým roztokem při průtoku 2,0 μΐ/min a vzorky se odebírají každých 20 minut. Sloučenina A (inhibitor monoaminooxidasy, MAOI) se podá v čas 0 a sloučenina B nebo C (ahtagonista h5-HT nebo fyziologický roztok) se podají o 60 • 9 • 99 4

9

9 9 9 ► 9 9 1 b « · <

b 9 9 4 b 9 9 4 · · · minut později. Všechny léky se podávají podkožně. Obsah 5-HT se analyzuje vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) s elektrochemickou detekcí. Pro analýzu se průměr koncentrací 5-HT z 3-4 vzorků odebraných před podáním léku definuje jako 100% (základ) a následující vzorky jsou vyjádřeny v procentech vzhledem k této hodnotě.

Obr. 2 ukazuje efekt sloučeniny A v kombinaci se sloučeninou B nebo C na extracelulární koncentrace 5-HT ve frontální kůře mozkové morčat. Data jsou průměr + SEM; n = 5. Šipky označují podáni léku.

Sloučenina A: Phenelzin

Sloučenina B: Fyziologický roztok

Sloučenina C: (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Claims (20)

1. Patseiutove n á. x? o 3c y

   1. Kombinace vyznačuj ícísetím, že obsahuje první složku (a), kterou je inhibitor monoaminooxidasy, a druhou složku (b), kterou je selektivní antagonista nebo parciální agonista h5-HT_iB receptorů mající vzorec I kde X je Y je R₁ je R je R₃ je

   CH₂, 0; CONH, NHCO;

   C_i-C₆alkyl, C₃-C_ecykloalkyl; H, C_x-C_salkyl, C_i-C_salkoxy, halogen;

   /—\ Γλ •H O -C(O)-N o

   0 *-CF₃ C(O)NR₄ R₅ ;

   R a R jsou nezávisle H nebo C -C alkyl;

   ve formě racematu, R-enantiomeru nebo S-enantiomeru;

   kde uvedené složky (a) a (b) jsou ve formě volných baží, solvátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
2. 2. Kombinace podle nároku lvyznačující se tím, že druhá složka (b) je sloučenina vzorce I, kde X je CH₂.

   • · φφφφ
3. 3. Kombinace podle nároku 2vyznačujíc£ se tím, že druhá složka (b) je sloučenina vzorce I, kde Y je NHCO.
4. 4. Kombinace podle nároku 3vyznačující se tím, že druhá složka (b) je sloučenina vzorce I, kde R₃ je morfolinoskupina.
5. 5. Kombinace podle jakéhokoliv z nároků 1-4 vyznačuj ící se t í m, že druhá složka (b) je sloučenina vzorce I, kde R_x je vodík, methyl nebo ethyl a R₂ je vodík, methyl, ethyl, methoxyskupina nebo brom.
6. 6. Kombinace podle nároku lvyznačující se tím, že druhá složka (b) je sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující:

   (R)-N-[8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-morfolinobenzamid;

   (R)-N-[8-(4-ethylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

   (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

   (R)-N-[5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

   (R)-N-[5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

   (R)-N-[5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-(4-morfolinokarbonyl)benzamid;

   (R)-N-[5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-(4-morfolinokarbonyl)benzamid;

   (R)-N-[5-brom-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

   N-[5-brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

   ··· · · (R)-N-[5-brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]-4-1 ri fluormethylbenzamid;

   (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

   N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaf talen-2-karboxamid;

   (R) -N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid;

   (S) -N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid;

   (R) -N-(morfolinokarbonylfenyl)-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid;

   (S) -N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran-3-yl]-4-morfolinobenzamid;

   (S)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l-benzpyran-3-yl]-4-(4-piperidon-l-yl)benzamid;

   (S)-N-[8-methyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzpyran-3-yl]-4-(dimethylaminokarbonyl)benzamid;

   N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]-8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2 Η-1-benzpyran-3-karboxamid;

   kde uvedené sloučeniny mohou být ve formě volných baží, solvátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
7. 7. Kombinace podle nároku 6vyznačující se tím, že druhá složka (b) je sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující:

   (R)-N-[8-(4-methyl-piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

   (R)-N-[5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid; a (R)-N-[5-methyl-8-(4-methyl-piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid.
8. 8. Kombinace podle jakéhokoliv z nároků l-8vyznačuj ící • to ·· » · · to • · toto·· «··· ·· ··♦ ···· • · ··· « ₉ · « • · ··· ·· « • · · · to · · ·· ··· ·· ·· setím, že inhibitorem monoaminooxidasy je moclobemid nebo phenelzin.
9. 9. Použití kombinace podle jakéhokoliv z nároků 1-8 pro výrobu léku pro léčbu psychických onemocnění.
10. 10. Použití podle nároku 9 pro výrobu léku pro léčbu deprese.
11. 11. Způsob léčby psychických onemocnění vyznačuj ící se t i m, že obsahuje podání kombinace podle jakéhokoliv z nároků 1-8 pacientovi trpícímu psychickým onemocněním.
12. 12. Způsob léčby deprese vyznačující se tím, že obsahuje podání kombinace podle jakéhokoliv z nároků 1-8 pacientovi trpícímu depresí.
13. 13. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že aktivními složkami jsou kombinace podle jakéhokoliv z nároků 1-8, které jsou volitelně smíseny s pomocnými činidly, ředidly, přísadami a/nebo inertními nosiči.
14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13 vyznačující se tím, že první složka (a) je podána současně s druhou složkou (b).
15. 15. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 13-14 vyznačující se tím, že je určen pro léčbu psychických onemocnění.
16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 vyznačující se tím, že je určen pro léčbu deprese
17. 17. Způsob přípravy kombinace podle nároku 1

    9 9 99

    9 9

    9999 99

    99 9 99 9

    9 9 9

    9 9 99 9 •9 9

    9 9 9

    99 999

    9 9 ♦

    9 9 9

    9 9 9

    9 9 9

    99 99 vyznačující se tím, že inhibitor monoaminooxidasy, jak je definován v jakémkoliv z nároků 1 nebo 8, je inkorporován do stejného farmaceutického prostředku jako selektivní antagonista nebo parciální agonista 5-HT_ib receptoru, jak je definován v jakémkoliv z nároků 1-7.
18. 18. Způsob přípravy kombinace podle nároku l vyznačující se tím, že inhibitor monoaminooxidasy, jak je definován v jakémkoliv z nároků 1 nebo 8, je ve farmaceutickém prostředku a selektivní antagonista nebo parciální agonista 5-HT receptoru, jak je definován v jakémkoliv z nároků 1-7, je ve farmaceutickém prostředku.
19. 19. Kit vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci první složky (a), kterou je inhibitor monoaminooxidasy, jak je definován v jakémkoliv z nároků 1 nebo 8, a druhé složky (b), kterou je selektivní antagonista nebo parciální agonista 5-HT_ib receptoru, jak je definován v jakémkoliv z nároků 1-7, volitelně s návodem pro použití.
20. 20. Způsob pro zlepšení nástupu terapeutického účinku vyznačující se tím, že obsahuje současné podání první složky (a), kterou je inhibitor monoaminooxidasy, jak je definován v jakémkoliv z nároků 1 nebo 8, a druhé složky (b), kterou je selektivní antagonista nebo parciální agonista 5-HT_ib receptoru, jak je definován v jakémkoliv z nároků 1-7.