MXPA00002616A

MXPA00002616A - Combinacion de un inhibidor de la monoamina-oxidasa y un antagonista o agonista parcial de h5-ht1b.

Info

Publication number: MXPA00002616A
Application number: MXPA00002616A
Authority: MX
Inventors: Stefan Berg
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1997-09-18
Filing date: 1998-09-09
Publication date: 2002-04-24
Also published as: EE200000146A; TR200000725T2; ID25789A; PT1014986E; SK2832000A3; BR9812236A; NO20001400L; KR20010024087A; ZA987804B; CA2302204A1; AU752719B2; EP1014986B1; CN1278727A; DK1014986T3; IS5401A; DE69825062D1; US6159970A; JP2001516719A; SE9703376D0; NO20001400D0

Abstract

La invencion se refiere a una combinacion de un primer componente (a) el cual es un inhibidor de la monoamina-oxidasa, y un segundo componente (b) el cual es un antagonista o agonista parcial selectivo de H5-HT1b que tiene la formula (I), en donde X es CH2, O; y es CONH, NCO; R1 es hidrogeno, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono; R2 es hidrogeno, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, halogeno; R3 es la formula (II); R4 y R5 independientemente son hidrogeno o alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, como racemato, enantiomero R o Enantiomeros, y los compuestos (a) y (b) estan en la forma de las bases libres, solvatos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, la preparacion de los mismo, las formulaciones farmaceuticas que contienen dichas combinaciones, el uso de y el metodo de tratamiento de desordenes afectivos tales como depresion, ansiedad y OCD, con dicha combinacion, asi como un equipo que contiene la combinacion.

Description

COMBINACIÓN DE UN INHIBIDOR DE LA MONOAMINA- OXIDASA Y UN ANTAGONISTA O AGONISTA PARCIAL DE h5- HT1B CAMPO DE LA INVENCIÓN La pre s ente invención s e re f i ere a un producto que comprende una combinación de un irtóbidpr de la rrcroeptjjta-a?idasa (MPO per sus siglas en inglás) y tn aptagaiista o agonista parcial selectivo del receptor de h5-HT?B, más específicamente un derivado de 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno o 3, 4-dihidro-2H-l-benzopirano, sustituido con piperidilo o piperazinilo, mediante el cual cada uno de los componentes están en la forma de las bases libres, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de la combinación de la invención, la formulación farmacéutica que comprende la combinación, y el uso de dicha combinación ya sea mediante administración concomitante o administración separada como un mejoramiento del tratamiento de los desórdenes afectivos, tales como depresión, ansiedad, desorden obsesivo compulsivo (OCD), etc. REF.: 32958 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Hoy en día, se considera en general que los antidepresivos, incluyendo los inhibidores de la onoamina-oxidasa (MAOI:s), toman de 2 a 4 semanas en alcanzar su efecto clínico completo.- En contraste, los efectos colaterales ocurren inmediatamente. De este modo, el lento inicio de la acción de los antidepresivos conduce a un periodo vulnerable para los pacientes "en el cual ellos experimentan los efectos colaterales, pero no los efectos terapéuticos de los fármacos.. Existe frecuentemente una carga pesada sobre el médico que atiende para persuadir al paciente que continúe con el tratamiento durante este periodo. Además, en pacientes suicidas, ya que el inicio de la acción es gradual, éstos pueden volver a tener iniciativa sin experimentar síntomas de reversión completos, conduciendo a una ventana de riesgo para el suicidio y un requerimiento frecuente para la hospitalización. Un antidepresivo con rápido inicio de acción podría no solamente ser benéfico debido a la reducción más rápida de los síntomas, sino podría ser también más aceptable a los pacientes y a los médicos, y reducir la necesidad y la duración de la hospitalización. El mismo periodo prolongado para alcanzar el efecto clínico completo ha sido mostrado en el tratamiento de otros desórdenes de la afección tales como la ansiedad y OCD.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN - - La presente invención está dirigida, en parte, a una combinación del inhibidor de MAO y un antagonista o agonista parcial del receptor de h5-HTIB. Ventajosamente, el tratamiento con la combinación da como resultado una - liberación aumentada de 5H . La transmisión de 5-HT en el cerebro es negativamente regulada por los receptores somatodendríticos de la 5-HT?A (velocidad de encendido celular) y los receptores de h5-HT?B terminales (liberación de 5-HT) . Los inhibidores de MAO disminuyen la transmisión de 5-HT al actuar en estos dos sitios. Un antagonista de los receptores terminales de h5-HT?B previene la disminución en la liberación de 5-HT en las terminales nerviosas, dando como resultado una concentración elevada de 5-HT sináptico, que muestra que los antagonistas de receptores de h.5-HT?B pueden tener un potencial clínico para mejorar la eficacia de los inhibidores de MAO y ofrecer una nueva explicación para las acciones terapéuticas de inicio rápido.

La combinación De este modo, al combinar un primer componente (a) el cual es un inhibidor de la monoamina-oxidasa con un segundo componente (b) el cual es un antagonista o agonista parcial de h5-HT?B, que tiene la fórmula I ( i : en donde X es CH 2 / 0; Y es CONH, NHCO; Ri es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R2 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno; R3 es R y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como racemato, enantiómero R o enantiómero S y los componentes (a) y (b) están en la forma de bases libres, solvatos, preferentemente hidratos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, un inicio rápido de acción ocurrirá y consecuentemente, un tratamiento más eficaz de los pacientes. En otras modalidades preferidas del segundo componente (b) están aquellos compuestos de la fórmula I en donde X es CH , y de aquellos compuestos, los compuestos en donde Y es NHCO, y de aquellos compuestos, los compuestos en donde R3 es morfolino. Los compuestos en donde R es hidrógeno, metilo o etilo y en donde R2 es hidrógeno, metilo, etilo, metoxi o bromo, son los preferidos. Los compuestos preferidos que tienen la fórmula I son: (R) -N- [8- (piperazin- 1-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida; (R) -N- [8-(4-etilpiperazin-l-il)-l,2,3, 4-tetrahidro- 2-naftil] -4-morfolinobenzamida; (R) -N- [8- (4-metilpiperazin-1-il) -1,2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida; (R) -N- [5-metoxi- 8- ( 4 -meti Ipiperazin- 1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida; (R) -N- [5-etil-8- ( 4 -meti Ipiperazin-1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] - -morfolinobenzamida ;. (R) -N- [5-etil-8- ( 4-metiIpiperazin- 1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil ] - ( 4 -morfolinocarbonil ) enzamida ; (R) -N- [ 5-metoxi-8- ( 4-metiIpiperazin-1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinocarbonilbenzamida; (R) -N- [5-bromo-8- (piperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida; N- [5-bromo-8- ( 4-metiIpiperazin-l-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida; (R) -N- [5-bromo-8- ( 4 -meti Ipiperazin-1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-trif1uorornetiIbenzamida; (R) -N- [5-metil- 8- ( 4 -metiIpiperazin- 1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4 -morfolinobenzamida; N- ( 4-morfoli-nofenil ) -8- ( 4-metilpiperazinil ) -5-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida; (R) -N- (4-morfolinofenil) -8- ( 4-metilpiperazinil ) -5-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida, (S) -N- ( 4-morfolinofenil) -8- ( 4-metilpiperazinil ) -5-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida; (R) -N- (morfolinocarbonilfenil) -8- ( 4-metilpiperazin-1-il ) -5-metoxi-l ,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida; (S) -N- [5- (4 -metilpiperazin- 1-il) -3, 4 -dihidro-2H-l-benzopiran-3-il ] -4 -morfolinobenzamida; (S) -N- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4 -dihidro-2H-1-benzopirán-3-il] -4- ( 4-piperidon-l-il ) enzamida; (S) -N- [ 8 -meti 1-5- ( 4-met i 1-piperazin- 1-il ) -3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-3-il ] -4- ( dimeti laminocarbonil ) benzamida; N- [4- (4 -morfolinil) fenil] -8 -metoxi-5- (4-metil-piperazin-1-il ) -3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-3-carboxamida .

Los compuestos particularmente preferidos son (R) -N- [ 8- (4 -meti Ipiperazin- 1-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, (R)-N-[5-metoxi-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida y (R) -N- [ 5-metil-8- (4-metiIpiperazin-1-il) -1,2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4 -morfolinobenzamida . Los compuestos de la fórmula I como (R) -enantiómeros, ( S) -enantiómeros o racematos pueden existir en la forma de una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de los mismos. En el presente contexto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser lineal o ramificado. Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono pueden ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo o i-hexilo. Se prefiere el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y especialmente se prefieren el metilo y el etilo. En el presente contexto alquilo de 1 a 4 átomos de carbono puede ser lineal o ramificado.

Alquilo de 1 a 4 puede ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo o t-butilo.

Metilo y etilo son los preferidos. En el presente contexto cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo.

En el ' presente contexto alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono puede ser lineal o ramificado. Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono puede ser metoxi, etoxi, n-propoxí, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, i-pentiloxi, t-pentiloxi, neo-pentiloxi , n-hexiloxi o i-hexiloxi. Se prefiere el alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y se prefiere especialmente el metoxi. En el presente contexto, halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo, en donde bromo es el preferido . Los inhibidores de la monoamina-oxidasa conocidos, adecuados (MAOIrs) que van a ser utilizados son moclobemida, - fenelzina, tranilcipramina, brofaromida, preferentemente moclobemida o fenelzina, pero el componente (a) en la combinación de acuerdo a la invención no está limitado únicamente a estos MAOI : s . La combinación de acuerdo a la presente invención puede existir en una formulación farmacéutica que comprende el primer componente activo (a) y el segundo componente activo (b) , o en dos diferentes formulaciones farmacéuticas, una para el primer componente activo (a) y una para el segundo componente activo (b) . La formulación farmacéutica puede estar en la forma de tabletas o cápsulas, polvos, mezclas, soluciones u otras formas adecuadas para la formulación farmacéutica. La combinación de la presente invención puede ser preparada mediante la incorporación de un inhibidor de MAO en la misma formulación como un antagonista selectivo de h5-HT?B como se define anteriormente, por ejemplo mediante mezclado en una forma convencional. La presente invención también incluye un método para mejorar el inicio de la acción terapéutica por la administración concomitante de una combinación de un primer componente (a) el cual es un inhibidor de MAO y un segundo componente (b) el cual es antagonista selectivo de h5-HT?B como se define anteriormente. Una modalidad adicional de la presente invención es un equipo que contiene la combinación de un primer componente (a) el cual es un inhibidor de MAO, y un segundo componente (b) el cual es un antagonista selectivo de h5-HT?B como se define anteriormente. El equipo puede incluir una instrucción para el uso.

Formulaciones Farmacéuticas De acuerdo a la presente invención, los compuestos en combinación serán administrados normalmente de manera oral, rectal o mediante inyección, en la forma de formulaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo ya sea como una base libre, solvatos por- ejemplo hidratos o una sal por adición de ácido no tóxica, farmacéuticamente aceptable, por ejemplo la sal de clorhidrato, bromhidrato, lactato, acetato, fosfato, sulfato, sulfamato, citrato, tartrato, oxalato y similares en una forma de dosis farmacéuticamente aceptable. La forma de dosis puede ser una formulación sólida, semi-sólida o líquida. Usualmente las sustancias activas constituirán entre 0.1 y 99% en peso de la formulación, más específicamente entre 0.5 y 20% en peso para las formulaciones encaminadas para la inyección y entre 0.2 y 50% en peso para las formulaciones adecuadas para la administración oral. La formulación farmacéutica comprende los ingredientes activos opcionalmente en asociación con adyuvantes, diluyentes, excipientes y/o portadores inertes.

Para producir formulaciones farmacéuticas de la combinación de la invención en la forma de dosis unitarias para la aplicación oral, los compuestos seleccionados pueden ser mezclados con un excipiente sólido, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de papa, almidón de maiz o amilopectina, derivados de celulosa, un aglutinante tal como gelatina o polivinilpirrolidona, desintegradores por ejemplo glicolato de almidón de sodio, PVP reticulada, croscaramelosa sódica y un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, ceras, parafina y similares, y luego se comprimen para formar tabletas. Si se requieren tabletas recubiertas, los núcleos, preparados como se describe anteriormente, pueden ser recubiertos con una solución de azúcar concentrada la cual puede contener, por ejemplo goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y similares. Alternativamente, las tabletas pueden ser recubiertas con un polímero conocido por el experto en la materia, en donde el polímero se disuelve en un polímero orgánico fácilmente volátil o una mezcla de solventes orgánicos. Pueden ser agregados colorantes a estos recubrimientos con el fin de distinguir fácilmente entre las tabletas que contienen diferentes sustancias activas o diferentes cantidades de los compuestos activos. Para la formulación de cápsulas de gelatina suave, las sustancias activas pueden ser mezcladas por ejemplo con un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener granulos de las sustancias activas utilizando cualquiera de los excipientes anteriormente mencionados para tabletas, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (por ejemplo almidón de papa, almidón de maiz o amilopectina), derivados de celulosa o gelatina. También líquidos o semi-sólidos del fármaco pueden ser rellenados dentro de cápsulas de gelatina dura. Las unidades de dosis para la aplicación rectal pueden ser soluciones o suspensiones o pueden ser preparadas en la forma de supositorios que comprenden las sustancias activas en una mezcla con una base grasa natural, o cápsulas rectales de gelatina que comprenden las sustancias activas en mezcla con aceite vegetal o aceite de parafina. Las formulaciones líquidas para la aplicación oral pueden estar en la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo soluciones de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 20% en peso de las sustancias activas descritas en la presente, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, tales formulaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como un agente espesante u otros excipientes conocidos por una persona experta en la técnica. Las soluciones para la aplicación parenteral por inyección pu-eden ser preparadas en una solución acuosa de una sal farmacéuticamente aceptable, soluble en agua, de las sustancias activas, preferentemente en una concentración de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10-% en peso. Estas soluciones pueden también contener agentes estabilizadores y/o agentes amortiguadores y pueden ser proporcionadas opcionalmente en diversas ampolletas de dosis unitaria. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos en la combinación de la invención en el tratamiento terapéutico de humanos son de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal en la administración peroral, y de 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal en la administración parenteral. Las dosis diarias del antagonista de h5-HT1B activo pueden diferir mucho de las dosis diarias de los SSRIs, pero las dosis pueden también ser las mismas para ambos compuestos activos.

Uso Médico y Farmacéutico En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de la combinación de un primer componente (a) el cual es un inhibidor MAO con un segundo componente (b) con el cual es un antagonista o agonista parcial selectivo de h5-HT?B, preferentemente un antagonista, que tiene la fórmula I como se define en la presente, y el uso en el tratamiento de desórdenes mediados por la 5-hidroxitriptamina, tales como desórdenes afectivos. Los ejemplos de desórdenes afectivos son desórdenes en el sistema nervioso central (SNC) tales como desórdenes del humor (depresión, episodios depresivos mayores, distimia, desorden afectivo estacional, fases depresivas de desorden bipolar), desórdenes de la ansiedad (desorden obsesivo compulsivo, desorden del pánico con/sin agorafobia, fobia social, fobia específica, desorden de ansiedad generalizada, desorden de tensión post-traumática) , desórdenes de la personalidad (desórdenes del control de los impulsos, tricotelomania) . Otros desórdenes en el sistema nervioso central tales como la obesidad, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, disturbios sexuales, alcoholismo, abuso del tabaco, autismo, déficit de la atención, desorden de hiperactividad, migraña, desórdenes de la memoria (deterioro de la memoria asociado con la edad, demencia presenil y senil) , agresión patológica, esquizofrenia, desórdenes endocrinos (por ejemplo hiperprolactinemia) , apoplejía, discinesia, mal de Parkinson, termorregulación, dolor, la hipertensión también puede ser tratada con la combinación descrita en la presente. Los ejemplos de otros desórdenes mediados por la hidroxitriptamina son incontinencia urinaria, vasoespasmo y control del crecimiento de tumores (por ejemplo carcinoma pulmonar) y puede también ser posible tratar éstos con la combinación descrita en la presente, Método de Preparación de Intermediarios 1. En el caso donde Y es NHCO y X es CH2 u 0. i) La bencilación del compuesto de la fórmula II, ya sea como un racemato o como un enantiómero, (n: para obtener un compuesto de la fórmula III se puede llevar a cabo mediante la reacción con un agente de bencilación adecuado por ejemplo un haluro de bencilo tal como bromuro de bencilo o cloruro de bencilo o un alcohol activado por ejemplo mesilato de bencilo o tosilato de bencilo. La reacción se puede llevar a cabo utilizando una sal o la base del compuesto II en un solvente adecuado, por ejemplo N, N-dimetilformamida, acetona o acetonitrilo con una base adecuada por ejemplo NaOH, NaHC03, K2C03 o una trialquilamina tal como trietilamina a una temperatura dentro del intervalo de +20°C a +150°C. La presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo yoduro de potasio o yoduro de sodio, puede incrementar la velocidad de la reacción. El nitrógeno en el compuesto II puede también ser protegido mediante alquilación reductiva con un arilaldehído en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio, borohidruro - de sodio o catalíticamente con hidrógeno y un catalizador adecuado que contiene paladio, platino, rodio o níquel en un solvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, metanol o etanol. Puede ser utilizado un donador de protones tal como el ácido p-toluensulfónico para catalizar la formación de la imina/enamina, y el ajuste de pH a ligeramente ácido mediante un ácido apropiado tal como ácido acético puede acelerar la reacción, dando como resultado el compuesto III. ii) La desmetilación del compuesto de la fórmula III (III) para obtener un compuesto de la fórmula IV se puede llevar a cabo mediante el tratamiento del compuesto con un reactivo ácido tal como HBr acuoso, Hl, HBr/CH3COOH, BBr3, A1C13, clorhidrato de piridina o con un reactivo nucleofílico básico tal como CH3C6H S" o C H5S~ en un solvente adecuado. Los solventes adecuados pueden ser cloruro de metileno o cloroformo y la reacción puede ocurrir entre —78 ° C y +60°C. iii) Conversión del compuesto de la fórmula IV a un compuesto de la fórmula V (IV) (v; se puede llevar a cabo mediante la reacción con un compuesto de la fórmula VI (VI) con L que significa un grupo saliente, por ejemplo un halógeno tal como cloro, bromo o yodo o un grupo alean- o arensulfoniloxi tal como un grupo p-toluensulfoniloxi y Ra y Rb son hidrógeno y un grupo alquilo inferior por ejemplo metilo. El proceso se puede llevar a cabo con una sal del compuesto de la fórmula IV obtenido mediante la reacción con una base tal como K2C03, Na2C03, KOH, NaOH, BuLi o NaH.

La reacción se puede conducir en un solvente adecuado por ejemplo un solvente aprótico tal como dioxano, N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, benceno o éter de petróleo, y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +150°C. iv) El reacomodo de un compuesto de la fórmula V a un compuesto de la fórmula VII (v; (VII) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado por ejemplo un solvente aprótico tal como N,N-dimetilformamida, dioxano, 1 , 1 , 3, 3-tetrametilurea, tetrahidrofurano o triamida hexametilfosfórica con una base adecuada por ejemplo K2C03, KOH, ter-butóxido de potasio o hidruro de sodio a una temperatura dentro del intervalo de +20°C a +150°C. La presencia de un cosolvente tal como 1,3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidona o triamida hexametilfos fórica en concentración apropiada en el solvente puede incrementar la velocidad de la reacción . v) La hidrólisis de un compuesto de la fórmula VII a un compuesto VIII se puede llevar a cabo bajo condiciones acidas utilizando ácidos tales como H2S0 , HCl o HBr en un solvente adecuado por ejemplo H2O, etanol, metanol o mezclas de los mismos, y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +100°C o bajo condiciones básicas utilizando bases tales como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio - en un solvente adecuado por ejemplo agua, etanol, metanol o mezclas de los mismos y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +100°C. vi) La conversión del compuesto de la fórmula VIII a un compuesto de la fórmula IX (VIII) (IX) se puede llevar a cabo mediante a) la reacción con un compuesto de la fórmula X (X) donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. El proceso puede ser llevado a cabo en un solvente adecuado por ejemplo un solvente aprótico/anhidro tal como tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida en presencia del reactivo de acoplamiento tal como N,N'-carbonildiimidazol y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +130°C. La reacción es seguida por la reducción de la imida con un agente reductor adecuado, por ejemplo LiAlH4 en un solvente adecuado, por ejemplo éter dietílico o tetrahidrofurano a una temperatura entre +20°C y el reflujo, o b) mediante la reacción con un compuesto de la fórmula XI (XI) donde L significa un grupo saliente, por ejemplo un halógeno tal como cloruro o bromuro o un alean- o arensulfoniloxi tal como el grupo p-toluensulfoniloxi y Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. El proceso se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como etanol, butanol, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o una mezcla de agua y acetonitrilo con una base adecuada, por ejemplo carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio y hidróxido de potasio y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +150°C. La conversión de un compuesto de la fórmula IX, en donde Ri es hidrógeno, a un compuesto alquilado de la fórmula IX, donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, se puede llevar a cabo mediante el uso de un reactivo de alquilación fl adecuado tal como Ri-L, donde L es un grupo saliente adecuado, por ejemplo un halógeno tal como cloro, 5 bromo o yodo o un grupo alean- o arensulfoniloxi tal como un grupo p-toluensulfoniloxi y Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como N,N- dimetilformamida, acetona, acetonitrilo o 10 tetrahidrofurano con una base adecuada tal como carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, hidróxido de sodio o una trialquilamina tal como trietilamina. La reacción se puede conducir a una temperatura entre +20°C y +120°C, o la conversión de 15 un compuesto de la fórmula IX, donde Ri es hidrógeno, a un compuesto alquilado de la fórmula IX, donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, se puede llevar mediante la alquilación reductiva con un 20 compuesto R?~CHO, en donde Ri es hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o con una cetona cíclica de 3 a 6 átomos de carbono, en presencia de un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio, borohidurro de sodio, o catalíticamente con H2 y un 25 catalizador adecuado que contiene paladio, platino, rodio o níquel en un solvente adecuado por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, metanol o etanol. Un donador de protones tal como el ácido p-toluensulfónico puede ser utilizado para catalizar la formación de la imina/enamina, y el ajuste del pH a ligeramente ácido mediante un ácido apropiado tal como ácido acético, puede acelerar la reacción. vii) La halogenación del compuesto de la fórmula IX, donde Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (IX) (x??; para obtener un compuesto de la fórmula XII se puede realizar mediante la sustitución electrofílica aromática utilizando un agente de halogenación adecuado tal como Br2, Cl2, I2, ICl o S02C12. La reacción se puede llevar a cabo utilizando la sal o la base del compuesto IX en 'un solvente apropiado por ejemplo ácido acético, HCl/etanol o agua, con o sin una base adecuada, por ejemplo acetato de metal alcalino tal como acetato de sodio y a una temperatura de reacción entre -20°C y la temperatura ambiente .

(XII (XIII) viii) La conversión del compuesto de la fórmula XII a un compuesto de la fórmula XIII, donde Rx es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, se puede llevar a cabo mediante un intercambio de metal-halógeno, en un solvente anhidro apropiado tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, utilizando una alquil-litio adecuado o un metal, por ejemplo butil-litio, litio o virutas de magnesio, seguido por el tratamiento con haluro de alquilo apropiado tal como yoduro de metilo, bromuro de etilo o yoduro de propilo y la reacción se puede llevar a cabo- a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -78°C hasta la temperatura ambiente, seguido por la escisión de los grupos bencilo mediante hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contiene paladio, rodio, platino o níquel, en un solvente adecuado, por ejemplo ácido -acético o etanol y a una temperatura de reacción entre +20°C y +120°C, o el tratamiento con otros electrófilos tales como acetaldehído o cloroformiato de metilo y después de esto el tratamiento adecuado. La reacción se puede realizar a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -78°C hasta la temperatura ambiente. En el caso donde se utiliza el acetaldehído como el electrófilo, la reacción anterior es seguida por la reducción del alcohol bencílico y la escisión de los grupos bencilo mediante hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contiene paladio, rodio, platino o níquel, en un solvente adecuado por ejemplo ácido acético o etanol y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +120°C. En el caso donde se utiliza cloroformiato de metilo como el electrófilo, la reacción anterior es seguida por la reducción del éster metílico en un solvente adecuado tal como éter diet-ílico o tetrahidrofurano con un agente reductor apropiado tal como hidruro de litio y aluminio, y la reacción puede ocurrir entre +20°C y el reflujo, seguido por la escisión de los grupos bencilo y la reducción del alcohol bencílico mediante hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contiene paladio, rodio, platino o níquel, en un solvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +120°C. Cuando Ri es hidrógeno, el nitrógeno de la piperazina es protegido con un grupo protector adecuado antes del paso de litiación tal como un grupo bencilo u otro grupo protector conocido por una persona de experiencia en la técnica y luego removido mediante métodos conocidos por una persona de experiencia en la técnica, dando como resultado el compuesto de la fórmula XIII. ix) La conversión de un compuesto de la fórmula XIII, donde Ri es hidrógeno, a un compuesto de la fórmula XIV, (XIII) (xiv; donde Rc es un grupo protector adecuado, se puede llevar a cabo mediante la protección del anillo de piperazina en una solvente adecuado, por ejemplo cloruro de metileno o cloroformo, con un reactivo protector adecuado, por ejemplo dicarbonato de di-ter-butilo con una base adecuada por ejemplo trietilamina o carbonato de potasio y a una temperatura entre -20°C y +60°C.

(IX) (XV) x) La conversión del compuesto de la fórmula IX, donde Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6. átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, a un compuesto de la fórmula XV, donde Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, se puede llevar a cabo mediante la escisión de los grupos bencilo mediante hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contiene paladio, rodio, platino o níquel, en un solvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol y la reacción puede ocurrir entre +20C y +120°C. xi) La conversión de un compuesto de la fórmula IX donde Ri es hidrógeno, a un compuesto de la fórmula XVI (IX) (XVI donde Rc significa un grupo protector adecuado, se puede llevar a cabo mediante: a) la hidrogenación utilizando un catalizador que contiene paladio, platino, rodio o níquel en un solvente adecuado por ejemplo ácido acético o etanol a una temperatura de reacción entre +20°C y +120°C, o b) la desbencilación en un solvente adecuado tal como metanol en presencia de formiato de amonio y Pd/C a una temperatura de reacción entre +20°C y el reflujo.

Dicha reacción es seguida por la protección del anillo de piperazina en un solvente adecuado, por ejemplo cloruro de metileno o cloroformo, con un agente protector apropiado por ejemplo dicarbonato di-ter-butilo con una base adecuada, por ejemplo trietilamina o carbonato de potasio y a una temperatura entre -20°C y +60°C. xii) La halogenación del compuesto de la fórmula XV, donde Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (XV) (XVII) para obtener un compuesto de la fórmula XVII se puede llevar a cabo mediante la sustitución electrofílica aromática utilizando un agente de halogenación adecuado tal como Br2, Cl2, I2, IC1 O SO2CI2. La reacción se puede llevar a cabo utilizando la sal o la base del compuesto XV en un solvente apropiado por ejemplo ácido acético, HCl/etanol o agua con o sin una base adecuada por ejemplo acetato de metal alcalino tal como acetato de sodio y a una temperatura de reacción entre -20°C y la temperatura ambiente. xiii) La conversión de un compuesto de la fórmula XVII, donde R1 es hidrógeno, a un compuesto de la fórmula XVIII, (XVII) (XVIII) donde Rc es un grupo protector adecuado, se puede llevar a cabo mediante la protección del anillo de piperazina en un solvente adecuado, por ejemplo cloruro de metileno o cloroformo con un reactivo protector adecuado, por ejemplo dicarbonato de di-ter-butilo con una base adecuada por ejemplo trietilamina o carbonato de potasio y a una temperatura entre -20°C y +60°C. xiv) La halogenación del compuesto de la fórmula XIX, donde R2 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (cuando X es O descrito en: Thorberg, S-O et al.

Acta Pharm. Suec. 1987 24, 169-182; cuando X es CH2 comercialmente disponible) ya sea como -racemato o como un enantiómero :? ?? ) (XX) para obtener un compuesto de la fórmula XX, se puede realizar mediante la sustitución electrofílica aromática utilizando un agente de halogenación adecuada tal como Br2, Cl2, I2, IC1 o S02C12. La reacción se puede llevar a cabo utilizando la sal o la base del compuesto XIX en un solvente apropiado, por ejemplo ácido acético, HCl/etanol o agua con o sin una base adecuada por ejemplo acetato -de- metal alcalino tal como acetato de sodio y a una temperatura de reacción entre -20°C y la temperatura ambiente .

(XXI) (xv) La bencilación del compuesto de la fórmula XX, ya sea como un racemato o como un enantiómero, para obtener un compuesto de la fórmula XXI mediante reacción con un agente de bencilación adecuado, por ejemplo haluro de bencilo tal como bromuro de bencilo o cloruro de bencilo o un alcohol activado por ejemplo mesilato de bencilo o tosilato de bencilo. La reacción se puede llevar a cabo utilizando -la sal o la base del compuesto de la fórmula XX en un solvente adecuado por ejemplo N,N-dimetilformamida, acetona o acetonitrilo con una base adecuada como trietilamina, NaOH, NaHC03 o K2C03 a una temperatura dentro del intervalo +20°C a +150°C. La presencia de un catalizador adecuado por ejemplo haluro de metal alcalino tal como yoduro de potasio ó yoduro de sodio puede incrementar la velocidad de la reacción.

(XXI (XXII) xvi) La conversión del compuesto de la fórmula XXI a un compuesto de la fórmula XXII, donde Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y R2 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, se puede llevar a cabo mediante la reacción con un compuesto de la fórmula XXIII, donde Rx es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.

(XXIII El proceso se puede llevar a cabo en un solvente adecuado, por ejemplo un solvente aprótico tal como benceno, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida con una base adecuada tal como ter-butóxido de sodio o bis ( trimetilsilil ) amida de litio en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como PdZ2, L'2Pd(0) o L'2PdZ2 donde Z significa un halógeno tal como cloro o bromo y L' significa un ligando adecuado tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifurilfosfina, trifenilarsina o dibencilidenacetona y con o sin una adición de un ligando L" tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifurilfosfina, 2,2'-bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftaleno (ya sea como un racemato o como un enantiómero) o trifenilarsina y la reacción puede ocurrir a una temperatura entre +20°C y +150°C. xvii) La conversión del compuesto de la fórmula XXII a un compuesto de la fórmula XXIV (XXIV) donde Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y R2 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, se puede llevar a cabo mediante hidrogenación utilizando un catalizador que contiene paladio, platino, rodio o níquel en un solvente adecuado por ejemplo ácido acético o etanol a una temperatura de reacción entre +20°C y +120°C. xviii) La conversión de un compuesto de la fórmula XXIV, donde R± es hidrógeno, a un compuesto - de la fórmula XXV, (XXIV) (XXV) donde Rc es un grupo protector adecuado, se puede llevar a cabo mediante la protección del anillo de piperazina en un solvente adecuado por ejemplo cloruro de metileno o cloroformo con un reactivo protector apropiado por ejemplo dicarbonato de di-ter-butilo con una base adecuada por ejemplo trietilamina o carbonato de potasio y a una temperatura entre -20°C y +60°C.

(XV] (XXVI) xix) La conversión de un compuesto de la fórmula XV, donde Rx es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, a un compuesto de la fórmula XXVI, donde Y es NHCO y R3 es como se define en la fórmula general I anterior, se puede llevar a cabo mediante acilación con un ácido benzoico apropiado de la fórmula XXVII, activado como un cloruro de ácido en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno o cloroformo con una base adecuada por ejemplo trialquilamina tal como trietilamina o utilizando un ácido benzoico de la fórmula XXVII con un reactivo de activación por ejemplo N, N' -carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexilcarbodiimida o cloruro difenilfosfínico con una base adecuada tal como N-metilmorfolina en un solvente adecuado tal como N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano y la reacción se puede conducir a una temperatura entre +20°C y +150°C. 2. En el caso donde Y es CONH y X es CH2 u O. i) La nitración de un compuesto de la fórmula XXVIII, donde R2 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ya sea como un racemato o como un enantiómero, para obtener un compuesto de la fórmula XXIX, (XXVIII (XXIX) donde Rd es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, se puede llevar a cabo mediante la sustitución electrofílica aromática utilizando un reactivo de nitración adecuado tal como ácido nítrico o ácido nítrico y ácido sulfúrico, en un solvente adecuado por ejemplo ácido acético, anhídrido acético o agua, a una temperatura de reacción entre -20°C y la temperatura ambiente. ii) La hidrólisis de un compuesto de la fórmula XXIX se puede llevar a cabo bajo condiciones acidas utilizando ácidos tales como H2S0 , HCl, HBr, en un solvente adecuado tal como H20, etanol, metanol, ácido acético o mezclas de los mismos y la reacción puede ocurrir a una temperatura entre +20°C y la temperatura de reflujo o bajo condiciones básicas utilizando bases tales como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente adecuado tal como agua, etanol, metanol o mezclas de los mismos, y la reacción puede ocurrir a una temperatura entre +20°C y el reflujo, dando como resultado un compuesto de la fórmula XXX. ;xxx) (XXXI) iii) La conversión de un compuesto 'de la fórmula XXX, donde R2 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, a un compuesto de la fórmula XXXI, donde Y es. CONH y R2 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, se puede llevar a cabo mediante la activación del grupo funcional ácido de un compuesto de la fórmula XXX como un haluro de ácido tal como un cloruro de ácido con una base adecuada tal como una trialquilamina, por ejemplo trietilamina o mediante el uso de un reactivo de activación tal como N,N'-carbonildiimidazol, N, N-diciclohexilcarbodiimida o cloruro difenilfosfínico con una base adecuada tal como N-metilmorfolina en un solvente adecuado, por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, N, N-dimetilformamida, dioxano o tetrahidrofurano seguido por la adición de una anilina apropiada XXXII, donde R3 es como se define en la fórmula I anterior. La reacción puede ocurrir entre 0°C y +120°C. iv) La conversión del compuesto de la fórmula XXXI a un compuesto de la fórmula XXXIII, (XXXIII) donde Y es CONH y R3 es como se define en la fórmula general I, se puede llevar a cabo mediante la hidrogenación utilizando un catalizador que contiene paladio, platino o níquel en un solvente adecuado tal como etanol, metanol o ácido acético, a una temperatura de reacción entre +20°C y +120°C; o la reducción con ditionito de sodio en un solvente apropiado. 3. La conversión de un compuesto de la fórmula XXXIV a un compuesto de la fórmula XXXV XXXIV XXXV se puede llevar a cabo mediante: a) la hidrólisis dei nitrilo en el compuesto de la fórmula XXXIV en un solvente adecuado tal como etancl acuoso o etanol acuoso en presencia de una base adecuada tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a una temperatura de reacción entre la temperatura ambiente y el reflujo, seguido por b) la hidrólisis de la amida formada anterior y el cetal bajo condiciones acidas en un solvente adecuado tal como metanol acuoso, etanol acuoso o agua en presencia de un ácido adecuado tal como HCl o HBr a una temperatura de reacción entre la temperatura ambiente y el reflujo.

Métodos de Preparación de los Productos Finales Otro objetivo más de la invención es un proceso A(i), A(ii), B o C para la preparación del compuesto de la fórmula I mediante A(i) acilación, en el caso donde Ri es alquilo de - 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, Y es NHCO y X, R2 y R3 son como se definen en la fórmula I anterior, de un compuesto de la fórmula A, (A) (I) con un ácido benzoico activado de la fórmula XXVII o mediante el uso de un ácido benzoico de la fórmula XXVII con un reactivo de activación. De este modo, la acilación de acuerdo al proceso A(i) se puede llevar a cabo con un ácido benzoico apropiado de la fórmula XXVII, donde R3 es como se define en la fórmula I anterior, activado como un cloruro de ácido en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno o cloroformo con una base adecuada por ejemplo trialquilamina tal como trietilamina a una temperatura entre -20°C y la temperatura de reflujo, o mediante el uso de un ácido benzoico de la fórmula XXVII, donde R3 es como se define en la fórmula I anterior, con un reactivo de activación por ejemplo N, N' -carbonildiimidazol , N, N' -diciclohexilcarbodiimida o cloruro difenilfosfínico con una base adecuada tal como N-metilmorfolina en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano y la reacción se puede conducir a una temperatura entre +20°C y +150°C.

A(ii) la alilación, en el caso donde Ri es hidrógeno, Y es NHCO, Rc es un grupo protector y X, R2 y R3 son como se definen en la fórmula general I anterior, de un compuesto de la fórmula B (B) I) De este modo, la acilación de acuerdo al proceso A(ii) se puede llevar a cabo con un ácido benzoico apropiado de la fórmula XXVII, donde R3 es como se define en la fórmula I anterior, activado como un cloruro de ácido en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno o cloroformo con una base adecuada por ejemplo trialquilamina, tal como trietilamina a una temperatura entre -20°C y la temperatura de reflujo, o mediante el uso de un ácido benzoico de la fórmula XXVII, donde R3 es como se define en la fórmula I anterior, con un reactivo de activación por ejemplo N, N' -carbonildiimidazol, N, N' -diciclohexilcarbodiimida o cloruro difenilfosfínico con una base adecuada tal como N-metilmorfolina en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, y la reacción se puede conducir a una temperatura entre- +20°C y +150°C seguido por el retiro del grupo protector Rc mediante hidrólisis en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno o cloroformo, con un ácido adecuado tal como ácido trifluoroacético a una temperatura entre +20°C y +60°C.

B la reacción, en el caso donde Y es CONH, X, Rl f R2 y R3 son como se definen en la fórmula general I anterior, (C) (I) con un compuesto de la fórmula XI en donde L es un grupo saliente. De este modo, la reacción de acuerdo al proceso B se puede llevar a cabo con un compuesto de la fórmula XI en donde Ri es como se define en la fórmula general I anterior y L es un grupo saliente, por ejemplo halógeno tal como cloro o bromo o un grupo alean- o arensulfoniloxi tal como el grupo p-toluen-sulfoniloxi . El proceso se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como etanol, butanol, N, N-dimetilformamida, acetonitrilo o una mezcla de agua y acetonitrilo con o sin una base adecuada por ejemplo carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio o hidróxido de potasio y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +150°C. la reacción, en el caso donde Y es NHCO, R2 es halógeno y X, Ri y R3 son como se definen -en la fórmula general I anterior, un compuesto de la fórmula D (D) con un agente de halogenación adecuado tal como Br2, Cl2, I2, IC1, o S02C12.

De este modo, la reacción de acuerdo al proceso C se puede llevar a cabo mediante la sustitución electrofílica aromática utilizando un agente de halogenación adecuado tal como Br2, Cl2, I2, IC1, o S02C12. La reacción se puede llevar a cabo utilizando la sal o la base del compuesto D, en un solvente apropiado por ejemplo ácido acético, HCl/etanol o agua con o sin una base adecuada, por ejemplo acetato de metal alcalino tal como acetato de sodio y a una temperatura de reacción entre -20°C y la temperatura ambiente.

Ejemplos de Trabajo Preparación de Intermediarios y Materiales Iniciales para los Antagonistas de 5-HT?B Preparación 1 (R) -2-N,N-dibencilamino-8-p?etoxi-l ,2,3,4-tetrahidronaftaleno A una solución de clorhidrato de (R) -8-metoxi-2-amino-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno (24 g, 0.11 mol) en 600 ml de acetonitrilo se agregó carbonato de potasio (53 g, 0.39 mol), yoduro de potasio (cantidad catalítica) y bromuro de bencilo (34 ml, 0.28 mol) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo por un periodo de 35 horas. Después el precipitado se filtró y el acetonitrilo se eliminó a vacío, el residuo se dividió entre éter dietílico y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar un producto crudo el cual se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo (3:1) como el eluyente. Rendimiento: 36 g (91%) del compuesto del titulo como un sólido blanco: p.f. 105-107°C; [a]21D+124° (c 1.0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 357 (100, M+) .

Preparación 2 (R) -7-N,N-dibencilamino-5 ,6,7, 8-tetrahidro-l-naftol Se disolvió el (R) -2-N, N-dibencilamino-8-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (43 g, 0.12 mol) en 800 ml de éter dietílico y se agregó un exceso de una solución etérea de HCl, gota a gota. El precipitado se filtró y se secó a vacío para dar un sólido blanco. Este producto crudo (42 g, 0.11 mol) se disolvió en 1 litro de cloruro de metileno anhidro y se enfrió a -60°C. A la solución se agregó tribromuro de boro (16 ml, 0.15 mol), disuelto en 100 ml de cloruro de metileno anhidro, agregado gota a gota. La temperatura de reacción se dejó alcanzar -5°C y se mantuvo allí toda la noche. A la solución enfriada con hielo se agregó gota a gota una solución acuosa de hidróxido de sodio- 2 M y la mezcla se extrajo, dos veces, con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó a vacío para dar un residuo crudo. La cromatografía sobre sílice (eluyente: cloruro de metileno) dio 34 g (93% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite viscoso claro: [a]21D+118° (c 1.5, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 343 (53, M+) .

Preparación 3 (R) -2- (7-N,N-dibencilamino-5, 6,7, 8-tetrahidro-1 naftiloxi) -2-metilpropanamida El (R) -2-N,N-dibencilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-1-naftol (10 g, 29 mmol) se agitó en 150 ml de dioxano anhidro con hidruro de sodio (al 80% en aceite, 0.96 g, 32 mmol) por 1 hora. Se agregó 2-bromo-2-metilpropanamida (4.8 g, 29 mmol; descrito en: Coutts, I.G.C.; Southcott, M.R. J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1 1990, 767-770) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C por 2.5 horas. Después del enfriamiento, el bromuro de sodio precipitado se filtró, el filtrado se evaporó a vacío y el- r-esiduo se dividió entre agua y cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar un producto crudo el cual se purificó sobre- una columna sobre gel de sílice, utilizando cloruro de metileno como el eluyente. Rendimiento: 9.6 g (76%) del compuesto del título como cristales blancos: p.f. 125-126°C; [a]21D+98° (c 1.1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 428 (13, M+ ) .

Preparación 4 (R) -N- (7-N,N-dibencilamino-5, 6,7, 8-tetrahidro-1 naftil) -2-hidroxi-2- etilpropanamida A una solución de (R) -2- ( 7-N, N-dibencilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftiloxi ) -2-metilpropanamida (9.1 g, 21 mmol) en 10 ml de 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidona anhidra y 100 ml de N, N-dimetilformamida anhidra se agregó hidruro de sodio (al 80% en aceite, 1.4 g, 47 mmol) y la reacción se calentó a 130°C por 8 horas. La solución se vació en una mezcla de hielo y agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío. La cromatografía sobre sílice (eluyente: cloroformo/etanol saturado con NH3; 100:0.5) dio 7.6 g (84% de rendimiento) como cristales blancos: p.f. 134-135°C; [a]21D+130° (c 1.1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 428 (1, M+ ) .

Preparación 5 (R) -2-N,N-dibencilamino-8-amino-l ,2,3,4-tetrahidronaftaleno Se disolvió la (R) -N- ( 7-N, N-dibencilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftil) -2-hidroxi-2-metilpropionamida (7.4 g, 17 mmol) en una mezcla de 200 ml de etanol y 300 ml de una solución de HCl acuoso al 20% y se calentó a reflujo por 8 horas.

El etanol se evaporó a vacío y la solución remanente se lavó dos veces con éter dietílico y se enfrió sobre un baño de hielo. Después de la alcalinización con una solución acuosa al 45% de hidróxido de sodio la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo como el eluyente dio 3.8 g (76% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite café claro: [a]21D+124° (c 0.9, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 342 (92, M) .

Preparación 6 (R) -1- (7-N,N-dibencilamino-5 ,6,7, 8-tetrahidro-1-naftil) -4 - -me iIpiperazin-2 , 6-diona Se agregó 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (6.0 g, 37 mmol) a una suspensión agitada de ácido metiliminodiacético (2.7 g, 18 mmol) en 250 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 1.5 hora. Se agregó luego (R) -2 -N,N-dibenci lamino- 8 -amino- 1, 2,3,4- tetrahidronaftaleno (5.7 g, 17 mmol) y la agitación a reflujo se continuó por 17 horas. Se agregó una cantidad adicional de 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (2.9 g, 18 mmol) y el calentamiento a reflujo se continuó por otras 17 horas. El solvente se evaporó a vacío y el producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con NH3 (100:0.5) como el eluyente. Rendimiento: 6.6 g (87%) del compuesto del título como un aceite: [a]21D+90° (c 0.52, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 453 (8, M+ ) .

Preparación 7 (R) -2-N,N-dibencilamino-8- (4-metilpiperazin-l-il) 1,2,3,4 -tetrahidronaftaleno Se agregó la (R) -1- ( 7-N, N-dibencilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftil) -4-metilpiperazina-2 , 6-diona (1.4 g, 3.1 mmol) a una suspensión de hidruro de litio-aluminio (0.57 g, 15 mmol) en 70 ml de éter dietílico anhidro. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 7 horas. La reacción se apagó mediante la adición de 0.60 ml de agua, 0.60 ml de hidróxido de sodio acuoso al 15% y nuevamente con 1.8 ml de agua. La mezcla se filtró, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con NH3 (100:2) como el eluyente dio 1.0 g (79% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite viscoso: [a]21D+53° (c 0.5, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 425 (2, M+ ) .

Preparación 8 (R) -5-bromo-2-N,N-dibencilamino-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1,2,3, 4 -tetrahidronaf aleno A una solución de (R) -2-N, N-dibencilamino- 8- (4 -metilpiperazin- 1-il ) -1 , 2 , 3, 4-tetrahidronaftaleno (2.8 g, 6.5 mmol) y acetato de sodio (6.8 g, 83 mmol) en 100 ml de ácido acético, se agregó bromo (370 µl, 7.2 mmol) en una sola porción y la reacción se agitó por 5 minutos. El solvente se evaporó a vacío y el sólido remanente se dividió entre agua y cloruro de metileno y se enfrió sobre un bao de hielo. La fase acuosa se alcalinizó con solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío para dar un producto crudo el cual se purificó sobre una column-a de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con NH3 (100:2) como el eluyente. Rendimiento. 2 g (61%) de un aceite café viscoso: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 503 y 505 (0.6, M+) .

Preparación 9 (R) -2-N,N-dibencilamino-8- (piperazin-1-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno El (R) -2-N, N-dibencilamino- 8-amino-1, 2,3,4-tetrahidronaftaleno (9.8 g, 39 mmol) y el clorhidrato de bis- (2-cloroetil) amina (5.5 g, 32 mmol) se disolvieron en 80 ml de N-butanol. La mezcla de reacción se agitó a 100°C y después de 65 horas la mezcla se filtró y el solvente se evaporó a vacío. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (95:5:0.5) como el eluyente dio 6.0 g (51% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite viscoso: [a]21D+72° (c 1.0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 411 (2, M+) .

Preparación 10 (R) -2 -amino-8- (piperazin-1-il) -1,2,3,4-tetr hidronaftaleno A una solución de (R) -2-N, N-dibencilamino-8- (piperazin-1-il ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno (5.5 g, 13 mmol) en 400 ml de metanol se agregaron formiato de amonio (20 g, 0.32 'mmol) y 1.9 g de paladio al 10% sobre carbón activado. La mezcla se calentó a reflujo por 1 hora y el paladio se filtró luego. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de hidróxido de amonio 2 M. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío para dar un producto crudo el cual se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol/hidróxido de amonio concentrado (80:20:2.5) como el eluyente. Rendimiento 2.4 g (76%) del compuesto del título como un aceite: [a]21D+9.9° (c 1.0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 231 (24, M+ ) .

Preparación 11 (R) -2-amino-5-bromo-8- (piperazin-1-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno El compuesto del título se preparó a partir del (R) -2-amino- 8- (piperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general de preparación 8. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno/etanol/hidróxido de amonio concentrado (80:20:2) como el eluyente dio 0.8 g (67% de rendimiento) de un aceite café claro viscoso: [a]21D- 6.2° (c=l, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 309 y 311 (3.5, M+ ) Preparación 12 (R) -4- (7-amino-4 -bromo-5 ,6,7, 8-tetrahidro-1-naftil)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución enfriada con hielo de (R) -2-amino-5-bromo-8- (piperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (0.8 g, 2.6 mmol) y trietilamina (0.53 ml, 3.9 mmol) en 50 ml de cloruro de metileno se agrego dicarbonato de di-ter-butilo (0.56 g, 2.6 mmol) disuelto en 10 ml de cloruro de metileno. Después de la adición, la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregaron 10 ml de agua y la mezcla se enfrió sobre un baño de hielo. La fase acuosa se alcalinizó con una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio y las fases se separaron. La fase orgánica se secó' sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío para dar un producto crudo el cual se purificó sobre una columna sobre gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (95:5:0.5) como el eluyente. Rendimiento: 0.41 g (38%) de un aceite incoloro viscoso: [a]21D+13° (c=l, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 409 y 411 (75, M+).

Preparación 13 (R) -N- [5-bromo-8- (4 -ter-butiloxicarbonilpiperazin-1-il) -l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida El ácido 4-morfolinobenzoico (0.50 g, 2.4 mmol; descrito en: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh . Org. Khim . 1978, 14 (10), 2060-2064) se disolvió en 10 ml de cloruro de tionilo. Después de 2 minutos, el cloruro de tionilo se evaporó a vacío y el residuo se trató con tolueno y nuevamente el solvente se evaporó a vacío. El cloruro de ácido crudo (81 mg, 0.36 mmol) se disolvió en 10 ml de cloruro de metileno y se agregó gota a gota a una solución del (R) -4- ( 7-amino-4-bromo-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftil)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (140 mg, 0.34 mmol) y trietilamina (71 µl, 0.51 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno. Después de la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos y luego se lavó con una solución acuosa diluida de carbonato ácido de sodio y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtro y se evaporó a vacío y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con NH3 (100:2) como el eluyente. Rendimiento: 160 mg (79%) de un aceite incoloro viscoso: [a]21D-ll° (c=l, cloroformo); TSPMS m/s (intensidad relativa) 599 y 601 (35, M++l) .

Preparación 14 (R) -2 -amino-8- (4 -metilpiperazin-1-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno A una solución de (R) -2-N, N-dibencilamino-8- (4-metiIpiperazin-1-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (4.0 g, 9.4 mmol) en 250 -ml de metanol se agregó formiato de aluminio (14 g, 56 mmol) y paladio al 10% sobre carbón activado (1.4 g) . La mezcla se calentó a reflujo por 3 horas y el paladio se filtró luego. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de hidróxido de amonio 2 M. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío para dar un producto crudo el cual se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (90:9:0.5) como el eluyente. Rendimiento: 1.9 g (83%) como un aceite: [a]21D-2.7° (c 1.0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 245 (5, M+) .

Preparación 15 (R) -2-amino-5-bromo-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3, 4 -tetrahidronaftaleno El compuesto del título se preparó a partir del (R) -2-amino-8- (4-metiIpiperazin-1-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general de Preparación 8. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol/hidróxido de amonio concentrado (80:20:2) como el eluyente dio 630 mg (89% de rendimiento) de un aceite incoloro viscoso: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 323 y 325 (20, M+ ) .

Preparación 16 Clorhidrato de (R) -2-amino-8-bromo-5-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno El clorhidrato del (R) -2-amino-5-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (5.0 g, 23 mmol) se disolvió en 300 ml de ácido acético bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó acetato de sodio (5.5 g, 70 mmol) y luego se agregó de una sola porción bromo (3.5 g, 23 mmol) . La mezcla se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a vacío para dar un residuo sólido el cual se dividió entre acetato de etilo e hidróxido de sodio 2 M. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó a vacío para dar un r-esiduo aceitoso café. La sal de clorhidrato se precipitó a partir de éter dietílico/cloruro de metileno mediante la adición de HCl en éter dietílico (3 M) : rendimiento 7.7 g (94%) . La recristalización a partir de metanol dio el compuesto del título como cristales en forma de aguja: p.f. -264+265°C; [a]21D+54° (c 1, MeOH); EIMS (70* eV) m/z (intensidad relativa) 257 (30, M+ , 81Br), 255 (31, M+, 79Br) .

Preparación 17 (R) -8-bromo-2-N,N-dibencilamino-5-metoxi-l ,2,3,4 tetrahidronaftaleno El clorhidrato de (R) -2~amino-8-bromo-5-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno - (4.5 g, 17.5 mmol), bromuro de bencilo (6.6 g, 38 mmol), carbonato de potasio (9.7 g, 70 mmol) y yoduro de potasio (100 mg, cantidad catalítica) se mezclaron con 250 ml de acetonitrilo bajo atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo por 18 horas. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y amoniaco (2 M) . Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó a- vacío para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando hexano/cloruro de metileno 8:2 como el eluyente. El compuesto del título se obtuvo como un aceite. Rendimiento 7.5 g (98%): [a]21D+87° (c 1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 437 (12, M+, 81Br) , 435 (13, M+, 'Br! Preparación 18 (R) -2-N,N-dibencilamino-5-metoxi-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftaleno A una solución de (R) -8-bromo-2-N, N-dibencilamino-5-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (19 g, 44 mmol) en 500 ml de tolueno anhidro bajo atmósfera de argón se agregó N-metilpiperazina (5.9 ml, 53 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (0.41 g, 0.44 mmol), (R) -BINAP (0.82 g, 1.3 mmol) y ter-butóxido de sodio (0.40 mg, 4.2 mmol) . La solución oscura se agitó a 85°C por 23 horas y luego se enfrió, se filtró y se evaporó a vacío. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con NH3 (100:2= como el eluyente dio 19 g -(97% de rendimiento) de un aceite incoloro viscoso: [a]21D+72° (c=l, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 455 (15, M+) .

Preparación 19 (R) -2-amino-5-metoxi-8- (4-metilpiperazin-l-il) 1,2,3, 4 -tetrahidronaftaleno El compuesto del título se preparó a partir del (R) -2-N, N-dibencilamino-5-metoxi-8- (4-metilpiperazin-l-il)-l,2,3, 4 -tetrahidronaftaleno siguiendo el método general de Preparación 10. Rendimiento: 5.3 g (82%) de un aceite incoloro viscoso: [a]21D+20° (c=l.l, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 275 (53, M+ ) .

Preparación 20 5-me oxi-8-ni ro-1 ,2,3, -tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo El 5-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (1.1 g, 5 mmol; descrito en: Johnson, D. .; Mander, L.N. Aus t . J. Ch em . -1974, 8, 1277-1286) disuelto en anhídrido acético (20 ml), se trató con 0.4 ml de ácido nítrico al 70% a 0°C por 1 hora y la mezcla se vació en agua con hielo y éter dietílico. La fase orgánica se separó, se evaporó a vacío y el residuo se trituró con éter diisopropílico para producir 0.27 g (20%) del compuesto del título como cristales: p.f. 100-104°C; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 265 (35, M+) .

Preparación 21 Acido 5-metoxi-8-nitro-l ,2 , 3 , 4 -tetrahidronaftalen-2-sarboxilico Una mezcla de 5-metoxi-8-nitro-l , 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (1.9 g, 7.1 mmol) en 20 ml de metanol y 10 ml de NaOH 2 M se calentó a reflujo por 1.5 horas y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se acidificó. La fase orgánica se separó y se secó, y se evaporó a vacío para proporcionar. 1.7 g (95% de rendimiento) de cristales: p.f. (después de la recristalización en éter diisopropílico/etanol) 189-190°C; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 251 (30, M+) .

Preparación 22 N- (4 -morfolinofenil) -5-metoxi -8-ni ro-1 ,2,3,4-tetrahidronaf alen-2 -carboxamida Una mezcla del ácido 5-metoxi-8-nitro- 1 , 2 , 3 , -tetrahidronaftalen-2-carboxílico (1.3 g, 5 mmol), 20 ml de tolueno y cloruro de tionilo (1.8 ml, 25 mmol) se calentó a 80°C por 1 hora. Los solventes se eliminaron a vacío y el residuo, disuelto en 10 ml de cloruro de metileno, se agregó a una solución de 4-morfolinoanilina (890 mg, 5 mmol) y trietilamina (1.0 g, 10 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno a 0°C. La mezcla se agitó a 20°C por 2 horas, se agregó agua y el precipitado se filtró para producir 1.9 g (90%) del producto del título como cristales: p.f. 251-253; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 411 (100, M+).

Preparación 23 N- (4 -morfolinofenil) -8-amino-5-me oxi -1 ,2,3,4-tetrahidronaf alen-2 -carboxamida Una solución de la N- (4-morfolinofenil) -5-metoxi- 8-nitro- 1, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida (2.05 g, 5 mmol) y ditionito de sodio (3.5 g, 20 mmol) en N, -dimetilformamida (20 ml ) y 2 ml de agua se calentó a 90°C por 7 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y se evaporó a vacío. El residuo se trituró con éter diisopropí lico/acetato de etilo proporcionando 1.4 g (72% de rendimiento) del producto del título como cristales: p.f. 219-222°C; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 381 (70, M+) .

Preparación 24 N- (4-morfolinocarbonilfenil) -5-metoxi-8-nitro-1,2, 3, 4 -tetrahidronaftalßn-2-carboxamida Una mezcla del ácido 5-metoxi-8-nitro-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxí lico (1.0 g, 4 mmol), 20 ml de tolueno, 10 gotas de- N,N-dimetilformamida y cloruro de tionilo (1.5 ml, 20 mmol) se calentó a 60°C por 1 hora. Los solventes se eliminaron a vacío y el residuo, disuelto en 20 ml de cloruro de metileno se agregó a una solución de 4-aminobenzoilmorfolina (820 mg, 4 mmol, descrita en: Devlin J.P. J. Chem . Soc . Perkin Trans I, 1975, 830-841) y trietilamina (800 mg, 8 mmol) en 30 ml de cloruro de metileno a 5°C. Después de la agitación a 20°C por 2 horas, se agregó agua y la fase orgánica se separó, se secó y el solvente se eliminó a vacío. El residuo aceitoso se cristalizó a partir de éter diisopropí lico/acetato de etilo para proporcionar 1.2 g (73% de rendimiento) del compuesto del título como cristales: p.f. 186-189°C; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 439 (20, M+ ) .

Preparación 25 N- (morfolinocarbonilfenil) -8-amino-5-metoxi-l ,2,3,4' tetrahidronaf alen-2-sarboxamida Una solución de N-(4-morfolinocarbonilfenil ) -5-metoxi-8-nitro-l ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida (1.3 g, 2.8 mmol) y ditionito de sodio (2.0 g, 11 mmol) en 20 ml de N,N-dimetilformamida y 2.5 ml de agua se calentó a 85°C por 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó, dos veces, con agua y se evaporó a vacío. La fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se trató con éter diisopropílico proporcionando 310 mg (30% de rendimiento) del producto del título como cristales: EIMS (70 eV) m7z (intensidad relativa) 409 (100, M+) .

Preparación 26 (R) -2-N,N-dibencilamino-5- (1-hidroxietil) -8- (4-metiIpiperazin-1-il) -1,2, 3 ,4 -tetrahidronaftaleno El (R) -5-bromo-2-N,N-dibencilamino-8- (4-metiIpiperazin- 1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (1.4 g, 2.8 mmol) se disolvió en 100- ml de tetrahidrofurano recién destilado, se inundó con argón y se enfrió a -78°C. A la solución se agregó ter-butil-litio (2.6 ml, 1.4 M en pentano, 3.7 mmol) y la solución rojiza se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agregó acetaldehído (320 µl, 5.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C por 10 minutos, a 0°C por 2 horas y a temperatura ambiente por 10 minutos. La reacción se apagó con agua y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se dividió entre 100 ml de éter dietílico y 20 ml de NH3 2M y la fase acuosa se extrajo con 20 ml de éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 ml de salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó para dar 2.0 g de un producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/NH3 concentrado (95:5:0.5) como el eluyente dio 910 mg (68% de rendimiento) del compuesto del título como una espuma amarillenta: ESI m/z (intensidad relativa) 470 (100, M+l) .

Preparación 27 (R) -2-amino-5-etil-8- (4-metilpiperazin-l-il )— 1,2,3, 4 -tetrahidrona taleno El (R) -2-N,N-dibencilamino-5- (1-hidroxietil ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno (1.6 g, 3.4 mmol) se disolvió en 80 ml de ácido acético y se agitó a 100°C por 2 horas. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en 150 ml de metanol. Se agregó paladio al 10% sobre 600 mg de carbón mineral y la solución se inundó con nitrógeno. A la solución se agregó formiato de amonio (1.7 g, 28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 65°C por 2 horas. El catalizador se filtró y el solvente se evaporó a vacío para dar 1.3 g de un producto crudo. El residuo se dividió entre 120 ml de cloruro de metileno y 30 ml de NH3 2 M. La fase orgánica se lavó con 20 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó a vacío para dar 740 mg (79% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco semi-cristalino : EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 273 (24, M+ ) .

Preparación 28 (R) -N- [8- (4 -metiIpiperazin-1-il) -1,2,3, 4 -tetrahidro-2-naftil ] -4-trifluorometilbenzamida A una solución enfriada con hielo de (R) -2-amino-8- ( 4 -metiIpiperazin- 1-il ) -1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno (110 mg, 0.44 mmol ) trietilamina (91 µl, 0.66 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno se agregó gota a gota cloruro de 4- ( trifluorometil) benzoilo (96 mg, 0.46 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno. Después de la adición la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 15 minutos y luego se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso, diluido. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío para dar un producto crudo el cual se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con NH3 (100:2) como el eluyente. Rendimiento: 150 mg (81%) del compuesto del título como cristales blancos p.f 203-204°C, [a]^iD-20 (c 1.0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 417 (10, M+)-.

Preparación 29 (R) -2-N,N-dibencilamino-5-hidroximetil-8- (4-metiIpiperazin-1-il) -1,2,3, 4 -tetrahidronaftaleno El (R) -5-bromo-2-N, N-dibencilamino-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (800 mg, 1.6 mmol) se disolvió en 80 ml de tetrahidrofurano recién destilado, se inundó con argón y se enfrió a -78°C. A la solución se agregó ter-butil-litio (1.5 ml, 1.4 M en pentano, 2.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agregó cloroformiato de metilo (250 µl, 3.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C por 50 minutos y a 0°C por 1 hora. La reacción se apagó con agua y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se dividió entre 90 ml de éter dietílico y NH3 2 M (15 ml ) . La capa orgánica se lavó con 10 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó a vacío para dar 770 mg de un producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/NH3 concentrado (250:5:0.5) como el eluyente proporcionó 610 mg de (R) -5-carboximetil-2-N, N-dibencilamino-8- (4-metilpiperazin-1-il ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno (que contiene 13% del análogo de 5-hidrógeno correspondiente) como un aceite amarillento: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 483 (1, -M+ ) . El éster metílico (610 mg, 1.1 mol) se disolvió en 35 ml de tetrahidrofurano recién destilado y se agregó hidruro de litio y aluminio (120 mg, 3.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a *45°C por 2 horas seguido por el enfriamiento a temperatura ambiente. La reacción se apagó con 120 µl de agua, .con 120 µl de NaOH al 15% y 240 µl de" agua seguido por la agitación de la suspensión a temperatura ambiente por 2.5 horas. El precipitado se filtró y el solvente se evaporó a vacío para dar 730 mg de un producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/NH3 concentrado (95:5:0.5) como el eluyente dio 360 mg (50% de rendimiento) del compuesto del título como una espuma blanca: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relat iva ) 455 ( 1 , M+ ) ; [ a ] 21D+ 44 ° (c 0.12 cloro formo ) .

Preparación 30 (R) -2-amino-5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) 1,2,3, 4 -tetrahidronaftaleno El (R) -2-N, N-dibencilamino-5-hidroximetil-8- (4 -metiIpiperazin- 1-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (360 mg, 0.78 mmol) se disolvió en 35 ml de metanol, se agregó paladio al 10% sobre 170 mg de carbón mineral y la solución se inundó con nitrógeno. A la solución se agregó formiato de amonio (390 mg, 6.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C por 13 horas. El catalizador se filtró y el solvente se evaporó a vacío para dar 220 mg de un residuo. El compuesto de hidroximetilo crudo se disolvió en 25 ml de ácido acético, se agregó paladio al 10% sobre carbón mineral (60 mg) y la solución se inundó con hidrógeno. La mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica por 4 horas. El catalizador se filtró y se agregó más paladio al 10% sobre carbón mineral (160 mg) seguido por hidrogenación a temperatura ambiente y a presión atmosférica por 24 horas. El catalizador se filtró y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se dividió entre 70 ml de éter dietílico y NH3 concentrado y la fase orgánica se lavó con 5 ml de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vació para dar 120 mg (61% de rendimiento) del compuesto del título como un -sólido blanco semi-cristalino : EIMS m/z (intensidad relativa) 259 (20, M+ ) ; [a]21D-l° (c 0.09, cloroformo) .

Preparación 31 Clorhidrato de (S) -3-N,N-dibencilamino-5-metoxi-3 , 4 dihidro-2H-l-benzopirano El (S) -3-amino-5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-l-benzopirano (45 g, 0.25 mol; descrito en WO93/07135), K2C03 (120 g, 0.87 mol) y bromuro de bencilo (65 ml, 0.55 mol) se mezclaron en 1000 ml de acetonitrilo bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 45 horas. La mezcla se filtró y el solvente se eliminó a vacío, y el residuo se dividió entre éter dietílico y NaCl acuoso saturado. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró, seguido por la precipitación de la sal de clorhidrato a temperatura ambiente. Rendimiento: 99 gramos (99%) . Una muestra analítica se transfirió a la base: [a]21D+116° (c 1.0, cloroformo) . EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 359 (28, M+ ) .

Preparación 32 (S) -3-N,N-dibencilamino-5-hidroxi-3 ,4-dihidro-2H-l-benzopirano El clorhidrato de (S) -3-N, N-dibencilamino-5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-l-benzopirano (67 g, 0.17 mol) se disolvió en 500 ml de cloruro de metileno bajo atmósfera de argón, y la solución se enfrió a -75°C. Se agregó gota a gota tribromuro de boro (32 ml, 0.34 mol) en 5 minutos. La temperatura se dejó luego que alcanzara lentamente +5°C, y la reacción se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se apagó cuidadosamente con una solución acuosa 2 M de NH3 bajo agitación. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se eliminó a vacío para dar un residuo aceitoso pardo el cual se purificó mediante cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno como el eluyente. Rendimiento: 50 g (86%) del compuesto del título: [a]21D+109° (c 1.0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 345 (5, M+) .

Preparación 33 (S) -2- (3-N,N-dibencilamino-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-5-iloxi) -2-metilpropanamida El (S) -3-N, N-dibencilamino-5-hidroxi-3, 4-dihidro-2H-l-benzopirano (50 g, 0.14 mol) se disolvió en 450 ml de 1,4-dioxano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó en porciones una dispersión de hidruro de sodio (60-65% en aceite, 6.1 g, 0.15 mol) . La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó a la solución verdosa oscura 2-bromo-2-metilpropanamida (24 g, 0.14 mol; Coutts, I.G.C.; Southcott, M.R. J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1 1990, 767-771) y se calentó a reflujo con agitación por 3 horas. Se agregó en porciones una cantidad adicional de hidruro de sodio (60-65% en -aceite, 2.8 g, 70 mmol) y 2-bromo-2-metilpropanamida (4.6 g, 28 mmol) y el calentamiento a 60°C se continuó por 17 horas Después del enfriamiento, se agregó una pequeña cantidad de 10 ml de metanol y la solución se filtró y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se dividió entre 500 ml de acetato de etilo y 50 ml de una solución acuosa de NaHC03. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó a vacío para dar un residuo pardo el cual se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano. Rendimiento: 45 g (71%) del compuesto del título como .un sólido blanco: p.f. 133-134°C; [a]21D+99° (c 1.0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 430 (9, M+) .

Preparación 34 "(S) -5-amino-3-N,N-dibencilamino-3 , 4 -dihidro-2H-l benzopirano A una solución de ( S ) -2- ( 3-N, N-dibencilamino-3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-5-iloxi ) -2-metilpropanamida (46 g, 0.11 mol) en 450 ml de N, N-dimetilformamida anhidra y 45 ml de 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona se agregó hidruro de sodio (60-65% en aceite, 8.5 g, 0.21 mol) en porciones bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 110°C con agitación por 13 horas. La mezcla se dejó enfriar, y la solución se dividió entre 400 ml de acetato de etilo y 200- ml de NH3 2 M. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 150 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para dar un aceite pardo. EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 430 (3, M+ ) . El material obtenido (0.11 mol) se disolvió en 350 ml de etanol. Se agregaron 250 ml de una solución de HCl 6 M, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 16 horas. Después de agitar, la mezcla se dejó enfriar hasta 35°C, el solvente etanólico se eliminó a vacío, y se agregó acetato de etilo a los remanentes acuosos. La mezcla se enfrió sobre hielo, y se agregó lentamente con agitación una solución de NH3 concentrado. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con otra porción más de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó a vacío para dar un aceite pardo el cual se purificó sobre una columna corta de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo; 8:2) proporcionando 25 g (68% de rendimiento) del compuesto deseado como un aceite amarillo claro. El producto cristalizó lentamente después del reposo en el refrigerador.

Una muestra analítica fue recristalizada a partir de éter dietílico/éter de petróleo: p.f. 101-103°C; [a]21D+123° (c 1.0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 344 (17, M+ ) .

Preparación 35 (S) -1- (3-N,N-dibencilamino-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-5-il) -4 -metiIpiperazin-2 , 6-diona A una dispersión de ácido N-metiliminodiacético (6.90 g, 46.9 mmol) en 575 ml de tetrahidrofurano anhidro se agregó 1,1'-carbonildiimidazol (15.2 g, 93.9 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo por 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó una solución de ( S) -5-amino-3-N, N-dibenci lamino- 3, 4-dihidro-2H-l-benzopirano (15.0 g, 42.7 mmol) en 120 ml de tetrahidrofurano, con agitación en 0.5 horas. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 28 horas, luego se dejó enfriar, y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó sobre una columna corta de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno y acetato de etilo) proporcionando 14.1 g (71% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo claro: p.f. sinteriza a más de 60°C; [a]21D+ß9° (c 1.0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 455 (8, M+ ) .

Preparación 36 (S) -3-N,N-dibencilamino-5- (4-metilpiperazin-l-il ) 3 , 4-dihidro-2H-l-benzopirano A una solución de ( S ) -1- ( 3-N, N-dibencilamino-3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-5-il ) -4-metilpiperazin-2, 6-diona (25.4 g, 55.8 mmol) en 800 ml éter dietílico anhidro se agregó hidruro de litio y aluminio (9.30 g, 246 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 6.5 horas bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se agregaron 10 ml de agua seguido por una solución acuosa al 15% de 10 ml de hidróxido de sodio y otra porción más de 30 ml de agua. El precipitado se filtró y se lavó con varias porciones de tetrahidrofurano caliente. Las capas orgánicas se combinaron, y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: cloroformo/etanol; 95:5 + 0.5% NH3 concentrado) proporcionando 13.6 g (57% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite amarillo claro: [a]25D+63° (c 1.0, metanol); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 427 (5, M+ ) .

Preparación 37 (S) -3-amino-5- (4 -metiIpiperazin-1 -i1 ) -3 , 4 -dihidro-2H-l-benzopi ano A una solución de ( S) -3-N, N-dibencilamino-5- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidro-2H-l-benzopirano (2.6 g, 6.2 mmol) en 100 ml de metanol anhidro se agregó paladio al 10% sobre carbón activado (0.97 g) y formiato de amonio (3.1 g, 49 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 50°C con agitación toda la noche. La solución se filtró a través de Celite®, y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se dividió entre 20 ml de una solución de NH3 2 M y 100 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con 3 porciones de 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, y el solvente se eliminó a vacío para dar 1.4 g (89% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido: [a]21D-15° (c 1.0, cloproformo ) ; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 247 (74, M+ ) .

Preparación 38 Acido 4- (4-piperidon-l-il) benzoico Una solución de 10 ml de hidróxido de sodio 2M, 4-(8-aza-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il) benzonitrilo (820 mg, 3.36 mmol; descrito en: Taylor E.C.; Skotnicki J.S. Synthesis 1981, 8, 606-608), y 7.5 ml de etanol se calentó a reflujo por 3 horas. El calentamiento externo se interrumpió, y la mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El solvente etanólico se eliminó a vacío, y los remanentes se acidificaron a pH 4 con una solución de HCl 2 M, seguido por la extracción con 50 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron, y el pH se ajustó a pH 6 con una solución de hidróxido de sodio 2 M seguido por otra extracción con 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a vacío, y el residuo sólido se disolvió en 10 ml de una solución de HCl 6 M. La mezcla de reacción se calentó -a. 75°C por 2.5 horas y luego a 55°C toda la noche. La temperatura se elevó hasta 75°C por 2 horas, y la mezcla de reacción se dejó enfriar. El pH se ajustó a pH 4 y la solución se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron y se realizó otra extracción a pH 5. Las capas orgánicas .combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó a vacío. El producto crudo se recristalizó a partir de acetato de etilo proporcionando 300 mg (41% de rendimiento) del compuesto del título como cristales amarillentos: p.f. sinteriza a más de 215°C; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 219 (100, M+ ) .

Preparación 39 (S) -3-N,N-dibencilamino-8-yodo-5- (4-metilpiperazin-1-il) -3, 4-dihidro-2H-l-benzopirano El (S) -3-N,JST-dibencilamino-5- (4-metilpiperizin-1-il ) -3, 4-dihidro-2H-l-benzo-l-pirano (6.90 g, 16 mmol) y acetato de sodio (1.-5 - g, 18 mmol) se disolvieron en 430 ml de ácido acético. A la solución se agregó monocloruro de yodo (18 ml , 1M, 18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, se protegió" de la luz, por 24 horas. Se agregó monocloruro de yodo (2.5 ml , 1 M, 2.5 mmol) seguido por agitación por 3 horas. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se dividió entre 800 ml de cloruro de metileno y 120 ml de NaOH 2 M. La fase acuosa se extrajo con 100 ml de cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 porciones de 100 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente dio 8.6 g de un producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice utilizando acetato de etilo/etanol (saturado con amoniaco) (25:1) como el eluyente dio 4.1 g (43% de rendimiento) del compuesto del título (que contiene aproximadamente 7% del material inicial) como un sólido amarillento: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 553 (15, M+ ) . El producto se utilizó en el siguiente paso sin intentos de purificación adicionales.

Preparación 40 (S) -8-sarboximetil-3-N,N-dibencilamino-5- (4-metilpiperazin-1-il) -3 , 4-dihidro-2H-l-benzopirano El (S) -3-N, N-dibencilamino-8-yodo-5- (4-m?íetilpiperazin-1-il ) -3, 4-dihidro-2H-l-benzopirano (2.6 g, 4.8 mmol) se disolvió en 100 ml de N,N-dimetilformamida y se inundó con monóxido de carbono. A la solución se agregó acetato de paladio (110 mg, 0.48 mmol), 1 , 3-bis (difenilfosfino ) propano (200 mg, 0.48 mmol), 25 ml de metanol y trietilamina (3.3 ml, 24 mmol) . La mezcla se extrajo con monóxido de carbono a 90°C y a presión atmosférica por 8 horas. La solución se filtró, el solvente se evaporó. El residuo se co-evaporó con 2 porciones de 50 ml de xileno y se dividió entre 300 ml de cloruro de metileno y 50 ml de NH3 2 M. La fase acuosa se extrajo con 50 ml de cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 porciones de 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó dando 4.0 g de un producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice utilizando cloruro de metileno/etanol (saturado con amoniaco) (50:1) como el eluyente dio 1.7 g (68% de rendimiento) del compuesto del título ( que - contiene aproximadamente 5% del análogo 8-H correspondiente) como un sólido amarillento: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 485 (8, M+ ) . El producto se utilizo en el siguiente paso sin intentos adicionales de purificación.

Preparación 41 (S) -3-N,N-dibencilamino-8-hidroximetil-5- (4-metiIpiperazin-1-il) -3 , 4-dihidro-2H-l-benzopirano El (S) -8-carboximetil-3-N, N-dibencilamino- 5- (metilpiperazin-1-il) -3, 4-dihidro-2H-l-benzopirano (490 mg, 1.0 mmol) se disolvió en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro y se agregó en porciones hidruro de litio y aluminio (76 mg, 2.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 45°C por 4 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La reacción se apagó mediante la adición de 76 µl de agua, 76 µl de hidróxido de sodio al 15% y 225 µl de agua, y se agitó por 18 horas. El precipitado blanco se filtró y la solución se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó a vacío dando 520 mg de un producto crudo. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice utilizando cloroformo/etanol (saturado con amoniaco) (15:1) como el eluyente dio 390 mg (85% de rendimiento) del compuesto del título que contiene aproximadamente 8% del correspondiente análogo 8-metilado) como un aceite amarillento: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 457 (15, M+ ) .

Preparación 42 (S) -3-amino-8-meti1-5- (4 -metilpiperazin-1-il) -3,4 dihidro-2H-l-benzopirano El ( S) -3-N, N-dibencilamino-8-hidroximetil- 5- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidro-2H-l-benzopirano (420 mg, 0.90 mmol) se disolvió en 60 ml de metanol y se agregó formiato de amonio (460 mg, 7.3 mmol) . La solución se inundó con nitrógeno y se agregó paladio sobre carbón mineral (120 mg, 10%).

La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 16 horas. El catalizador se filtró y el solvente se evaporó a vacío dando 260 mg de un producto crudo. El residuo se disolvió en 50 ml de ácido acético y se agregó paladio sobre carbón mineral (120 mg, 10%) . La mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica por 46 horas. El catalizador se filtró y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se dividió entre 120 ml de acetato de etilo y 10 ml de NaOH 2 M y la fase acuosa se extrajo con 10 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío dando 200 mg de un producto crudo. La purificación mediante cromatografía en capa delgada preparativa sobre sílice utilizando cloroformo/etanol (saturado con amoniaco) (10:1) como el eluyente proporcionó 150 mg (64% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 261 (100, M+) .

Preparación 43 Ester etílico del ácido 8-metoxi-5-nitro-3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran-3-carboxílico A una solución agitada del éster etílico del ácido 8-metoxi-3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-3-carboxílico (5.5 g, 23 mmol; descrito en: Thorberg, S-O et al. Ac ta Pharm . Suec . 1987, 24, (4), 169-182) en 50 ml de cloruro de metileno a 0°C se agregó gota a gota 2 ml de HN03 al 65%. La solución se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se trató con 30 ml de éter diisopropílico y 5 ml de acetato de etilo para producir 1.5 g (5.3 mmol) de cristales del isómero 6-nitro. El licor madre se purificó mediante cromatografía en columna utilizando éter diisopropílico como el eluyente proporcionando 1.3 g (20% de rendimiento) del compuesto del título: p.f. 66-68°C; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 281 (100, M+) .

Preparación 44 Acido 8-metoxi-5-nitro-3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran-3-carboxílico Una mezcla del éster etílico del ácido 8-metoxi-5-nitro-3, 4 -dihidro-2H-l -benzopiran- 3-carboxílico (5.8 g, 21 mmol) en 150 ml de -et-anol y 15 ml de hidróxido de sodio 2 M se calentó a reflujo por 30 minutos. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en agua. La acidificación a pH 2 y extracción con acetato de etilo proporcionada por evaporación del solvente a vacío dio 4.9 g (94% de rendimiento) del compuesto del título: p.f. 181-183°C; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 253 (55, M+) .

Preparación 45 N- [4- (4 -morfolinil) fenil] -8-me oxi -5-ni ro-3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran-3-carboxamida A una solución del ácido 8-metoxi-5-nitro- 3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-3-carboxílico (2.5 g, 10 mmol) en 40 ml de tolueno y 1 ml de N,N- dimetilformamida se agregó cloruro de tionilo (3.6 ml, 50 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 horas y el solvente se eliminó a vacío. El cloruro de ácido residual se agregó a una solución de 4- ( 1-morfolino) anilina (1.78 g, 10 mmol; descrito en: Devlin, J.P. et al., J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1, 1975, 830-841) y trietilamina (2.0 g, 20 mmol) en 30 ml de cloruro de metileno y se agitó a 0°C por 10 minutos y por 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio 2 M. La evaporación del solvente a vacío proporcionó 1.5 g (36% de rendimiento) del compuesto del título como cristales blancos: p.f. 238-240°C; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 413 (5, M+) .

Preparación 46 N- [4- (4 -morfolinil) fenil] -5-amino-8 -metoxi -3 , 4 dihidro-2H-l-benzopiran-3-carboxamida A una solución de N-[4-(4- orfolinil) fenil] - 8-metoxi-5-nitro-3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran-3-carboxamida (1.2 g, 2.9 mmol) en 10 ml de N, N-dimetilformamida se agregó una solución de ditionito de sodio (2.1 g, 12 mmol) en 5 ml de agua. La mezcla se agitó a 55°C por 3 horas y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como el eluyente proporcionando 273 mg del compuesto del título (55% de rendimiento) : EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 383 (100, M+) .

Preparación de los compuestos antagonistas de 5-HT1B descritos en la presente Ejemplo 1 (R) -N- [8- (piperazin-1-il) -1,2 , 3 , 4 -tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida A una solución enfriada con hielo de (R) -N-[8- (4-ter-butilixocarbonilpiperazin-l-il ) -1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinofenilearboxamida (l.O g, 2 mmol) en 100 ml de cloruro de metileno se agregó 3 ml de ácido trifluoroacético. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 7 horas. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en 20 ml de agua, se alcalinizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (95:5:0.5) como el eluyente dio 580 mg (70% de rendimiento) del compuesto del título como cristales blancos: p.f. 202-203°C; [a]21D-56° (c 1.0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 420 (5, M+ ) .

Ejemplo 2 (R) -N- [8- (4-e iIpiperazin-1-il) -1,2,3, 4 -tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida A una solución de la (R) -N-8- (piperazin-1-il) -1,2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida (90 mg, 0.21 mmol) en 20 ml de acetona se agregó carbonato de potasio (44 mg, 0.32 mmol) y yodoetano (26 µl, 0.32 mmol) y la reacción se agitó por 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y agua, las fases se separaron, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con NH3 (100:3) como el eluyente dio 63 mg (66% de rendimiento) del compuesto del título como cristales blancos: p.f. 204-206°C; [a]21D-67° (c 1.0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 448 (21, M+ ) .

Ejemplo 3 (R) -N- [5-metoxi-8- (4 -metiIpiperazin-1-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil ] -4 -morfolinobenzamida A una solución de ácido 4-morfolinobenzoico (0.92 g, 4.5 mmol; descrito en: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh . Org . Khim . 1978, 14(10), 2060-2064) en 75 ml de N, N-dimetilformamida anhidra se agregó 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (0.76 g, 4.8 mmol) y la reacción se calentó a 75°C. Cuando hubo cesado el desprendimiento de dióxido de carbono (después de 45 minutos), la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agregó una solución de (R) -2-amino-5-metoxi-8- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (1.2 g, 4.2 mmol) disuelto en- 20 ml de N, N-dimetilformamida anhidra. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 48 horas y el solvente se evaporó a vacío. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (180:5:0.5) como el eluyente,- seguido por la recristalización a partir de acetato de etilo y una pocas gotas de metanol, dio 1.0 g (53% de rendimiento) de cristales blancos: p.f. 237-238°C [a]21D-40° (c=l, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 464 (5, M+) .

Ejemplo 4 (R) -N- [5-etil -8- ( -metilpiperazin-1-il ) -1,2,3,4 tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida El ácido 4-morfolinobenzoico (64 mg, 0.31 mmol) se disolvió en 1 ml de N, N-dimetilformamida anhidra y se agregó 1, 1 ' -carbonildiimidazol (52 mg, 0.32 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 75°C por 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente. Una solución de (R) -2-amino-5-etil-8- ( 4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (80 mg, 0.29 mmol) en 3 ml de N, N-dimetilformamida anhidra y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 14 horas. El solvente se evaporó y el residuo se secó a vacío. El producto crudo se purificó mediante TLC preparativa sobre sílice utilizando cloroformo/metanol/NH3 concentrado (95:5:0.5) como el eluyente que dio 85 mg (59% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. 234°C (descompone) ; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 462 (27, M+ ) ; [ccJ21D-48° (c 0.09, cloroformo) .

Ejemplo 5 (R) -N- [5-etil-8- ( -metiIpiperazin-1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinocarbonil) benzamida El ácido 4-morfolinocarbonilbenzoico (180 mg, 0.77 mmol; descrito en: J. Med . Chem . 1994 37 (26), 4538-4554) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (130 mg, 0.80 mmol) se disolvió en 3 ml de N,N-dimetilformamida y se agitó a 75°C por 2 horas.

Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, se agregó una solución de (R) -2-amino-5-etil- 8- ( 4-metilpiperazin- 1-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (200 mg, 0.73 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra y la mezcla de reacción se agitó por 60 horas. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se dividió entre 60 ml de cloruro de metileno y 5 ml de NH3 2 M. La fase orgánica se lavó con 10 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente a vacio dio 360 mg de un producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice utilizando cloroformo/metanol/NH3 concentrado (95:5:0.5) como el eluyente proporcionó 240 mg (65% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. 213-214°C; EIMS (7-0 eV) m/z (intensidad relativa) 490 (27,' M+ ) ; [a]21D-28° (c 0.15, cloroformo) .

Ejemplo 6 (R) -N- [5-metoxi -8- ( 4 -metiIpiperazin-1 -i1 ) -1,2,3,4-tetrahidro-2 -naftil ] -4 -morfolinocarbonilbenzamida El compuesto del título se preparó a partir del (R) -2-amino-5-metoxi-8- (4-metilpiperazin-l-il ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general de Preparación 16. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (96:4:0.3) como el eluyente, dio después de la recristalización a partir de acetato de etilo/éter dietílico, 93 mg (52% de rendimiento) de cristales blancos p.f. 209-210°C; [a]¿iD-18 (c=l, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 492 (36, M+) .

Ejemplo 7 (R) -N- [5-bromo-8- (piperazin-1 -i1 ) -1,2,3,4-tetrahidro-2 -naftil ] -4 -morfolinobenzamida A una solución enfriada con hielo de (R) -N-[5-bromo-8- ( 4-ter-but iloxicarbonilpiperazin-1-il ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4 -morfolinobenzamida (150 mg, 0.26 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno se agregó ácido trifluoroacético (0.7 ml ) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en 20 ml de agua, se alcalinizó con una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (90:10:1) como el eluyente. Rendimiento: 94 mg (72%) de cristales blancos: p.f. 228-229°C; [a]21D-6° (c=l, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 498 y 500 (1.5, M+-) . - Ejemplo 8 (R) -N- [5-bromo-8- (4 -metiIpiperazin-1 -i1 ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil ] - -morfolinobenzamida El compuesto del título se preparó a partir del (R) -2-amino-5-bromo-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general de Preparación 16. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (95:5:1) como el eluyente, dio 100 mg (62% de rendimiento) de cristales blancos: p.f. 245-246°C; [a]21D-23° (c=l, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 512 y 514 (1, M+ ) .

Ejemplo 9 (R) -N- [5-bromo-8- (4 -metiIpiperazi -1-i1 ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil ] -4-trifluorometilbenzamida La (R) -N-f 8- (4-metilpiperazin-l-il ) - 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-trifluorometilbenzamida (80 mg, 0.19 mmol) -y -200 mg de acetato de sodio se disolvieron en 3 ml de ácido acético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se agregó bromo gota a gota (34 mg, 0.21 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 100 ml de una solución de hidróxido de sodio 2 M, y la mezcla se extrajo con 2 porciones de 50 ml de éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno/etanol saturado con NH (94:6) como el eluyente dio 80 mg (85% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. 229-230°C; [a]21D-5.4° (c=l, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 495 y 497 (3, M+ ) .

Ejemplo 10 (R) -N- [5-metil -8- (4 -metiIpiperazin-1-il) -1,2,3,4 tetrahidro-2-naftil ] -4 -morfolinobenzamida El ácido 4-morfolinobenzoico (92 mg, 0.44 mmol) se disolvió en 2 ml de N, N-dimetilformamida anhidra y se inundó con nitrógeno. A la solución se agregó 1, 1 ' -carbonildiimidazol (76 mg, 0.47 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 75°C por 1.5 hora. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agregó (R) -2-amino-5-metil-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1, 2 , 3, 4-tetrahidronaftaleno (110 mg, 0.42 mmol), disuelto en 2 ml de N, N-dimetilformamida . La solución se agitó a temperatura ambiente por 30 horas. El solvente se evaporó a vacío dando 290 mg de un producto crudo. La purificación mediante cromatografía en capa delgada (TLC) preparativa sobre gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/NH3 concentrado (95:5:0.5) como el eluyente proporcionó 145 mg (73% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. >231°C (descompone); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 448 "(3, M+ ) ; [a]21D-60° (c 0.15, cloroformo) .

Ejemplo 11 N- (4-morfolinofenil) -8- (4-metilpiperazinil ) -5-metoxi-1 ,2,3, 4 -tetrahidrona tale -2 -carboxamida Una solución de la N- (4-morfolinofenil ) -8-amino-5-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida (1.4 g, 3.5 mmol), clorhidrato- de bis- (2-cloroetil) -metilamina (960 mg, 5 mmol) y carbonato ácido de sodio (420 mg, 5 mmol) en 30 ml de n-butanol se calentó a 90°C por 5 horas. Después del enfriamiento, se agregaron 30- ml de hidróxido de amonio 2 M y la mezcla se calentó a 50°C por 1 hora. Las fases se separaron, se evaporaron a .vacío y la mezcla se calentó a 50°C por 1 hora. Las fases se separaron, se evaporaron a vacío y se purificaron mediante cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice con cloroformo/etanol/hidróxido de sodio concentrado 90/10/0.3 como el eluyente. Rendimiento: 320 mg (20%) del compuesto del título: p.f. 230.232°C; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 464 (75, M+ ) .

Preparación Cromatográfica de los Enantiómeros de la N- (4-morfolinofenil) -8- (4-metilpiperazinil ) -5-metoxi-1 ,2,3, 4 -tetrahidronaftalen-2 -carboxamida La N- (4-morfolinofenil) -8- (4-metiIpiperaz inil) - 5-metoxi- 1, 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida (5 mg) se disolvió en 4 ml de eluyente, consistente de acetonitrilo y amortiguador de fosfato de pH 3.0, µ=0.1 (62.5:37.5, v/v) . Esta solución se purificó sobre una columna Nucleosil 7 Cíe (de 25 x 250 mm) con la fase móvil anterior para eliminar las impurezas que eluyen al final. Las fracciones recolectadas del componente principal se concentraron bajo presión -reducida a 35-39°C. El residuo se disolvió en 30 ml del eluyente compuesto de acetato de amonio 10 mM, dietilamina y ácido acético (4000+2+2, v/v/v, pH 5.26) y la semi-preparación quiral de los enantiómeros de la N- ( 4-morfolinofenil ) -8- ( 4-meti Ipiperaz inil) -5-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida se llevó a cabo sobre una columna semi-preparativa Chiral AGP (de 10 x 150 mm) utilizando una columna de protección de la misma fase estacionaria. Se utilizó una velocidad de flujo de 2 ml/minuto y la detección fue verificada a 260 nanómetros. Las fracciones de ambos enantiómeros fueron separadamente recolectadas y concentradas hasta un volumen de aproximadamente 5 ml bajo presión reducida a 35-39°C. Las fracciones concentradas se ajustaron a pH 10-11 con hidróxido de sodio 5 M y se extrajeron con cloroformo. Las dos fases orgánicas se lavaron con agua y se secaron con sulfato de magnesio anhidro. Después de ser filtradas a través de lana de vidrio, los filtrados orgánicos se evaporaron a vacío proporcionando los dos enantiómeros como dos sólidos ligeramente amarillos .

Ejemplo 12 N- (morfolinocarbonilfenil ) -8- (4 -metilpiperazin-1-il) -5-metoxi-1 ,2,3, 4 -tetrahidronaftalen-2-carboxamida Una solución de la N- (morfolinocarbonilfenil ) -8-amino-5-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida (280 mg, 0.69 mmol), clorhidrato de bis (2-cloroetil ) metilamina (190 mg, 1.0 mmol) y carbonato ácido de sodio (84 mg, 1.0 mmol) en 20 ml de n-butanol se calentó a 90°C por 5 horas. Después del enfriamiento, se agregaron 100 ml de hidróxido de amonio 2 M y la mezcla se calentó a 50°C por 1 hora. La fase orgánica se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol/hidróxido de amonio concentrado (90:10:0.5) como eluyente para producir 60 -mg (18%) del compuesto del título; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 492 (50, M+) .

Ejemplo 13 (S) -N- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran-3-il ] -4-morfolinobenzamida Una solución de ácido 4-morfolinobenzoico (380 mg, 1.83 mmol; descrito en: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh . Org . Khim . 1978, 14 (10), 2060-2064) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (310 mg, 1.92 mmol) en 12 ml de N, N-dimetilformamida anhidra se agitó a 75°C por 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar, después de lo cual se agregó una solución del ( S) -3-amino-5- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -3, 4-dihidro-2H-l-benzopirano (430 mg, 1.74 mmol) en 8 ml de N, N-dimetilformamida . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 días. Se agregó otra porción de 1, 1 ' -carbonildiimidazol (57 mg, 0.35 mmol), y la mezcla se agitó por 3.5 horas adicionales. El solvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/etanol ; 93:7 + 0.5% d-e - NH3) proporcionando 513 mg (68% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. 210-212°C; [ ]22D-145° (c 1.0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa 436 (65, M+ ) .

Ejemplo 14 (S) -N- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran-3-il ] -4 - (4 -piperidon-1-il) benzamida Una solución de 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (116 mg, 0.716 mmol) y ácido 4- ( 4-piperidon-l-il)benzoico (150 mg, 0.683 mmol) en 5 ml N,N-dimetilformamida anhidra se agitó a 75°C por 50 minutos. La mezcla se dejó enfriar, y se agregó una solución de (S) -3-amino-5- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidro-2H-l-benzopirano (161 mg, 0.651 mmol) en N, N-dimetilformamida (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 8 días. El solvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: cloroformo/etanol, 90:10 + 0.5% de NH3 concentrado) proporcionando 54 mg (19% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. 222-225°C (descompone); [a]22D-l-36° (c 0.30, cloroformo); TSPMS (70 eV) m/z 449 (M+l).

Ejemplo 15 (S) -N- [8-metil-5- (4-metilpiperazin-l-il) -3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-3-il] -4- (dimetilaminocarbonil)benzamida El ácido 4- (dimetilaminocarbonil ) benzoico (Jurewicz, A.T.; Patente Norteamericana No. 3,607,918, 1971) (38 mg, 0.20 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (34 mg, 0.21 mmol) se disolvieron en N, N-dimetilformamida anhidra (4 ml ) y se agitaron a 75°C por 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó una solución de ( S) -3-amino-8-metil-5- (4-metilpiperazin-1-il) -3, 4-dihidro-2H-l-benzopirano (49 mg, 0.19 mmol) en 5 ml de N, N-dimetilformamida anhidra. La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 14 horas y el solvente se evaporó a vacío dando 120 mg del producto crudo. La purificación mediante cromatografía en capa delgada preparativa utilizando cloroformo/metanol/NH3 concentrado (95:5:0.5) como el eluyente proporcionó 40 mg (48% de rendimiento) del compuesto del título como una espuma blanca: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 436 -(26, M+ ) ; [a]21D-9° (c 0.20, cloroformo).

Ejemplo 16 N [4- (4 -mor olinil) enil ] -8-metoxi-5- (4 -m tilpiperazin-1-il) -3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-3-carboxamida Una solución de la N-[4-(4-morfolinil) fenil] -5-amino-8-metoxi-3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-3-carboxamida (270 mg, 0.7 mmol, clorhidrato de bis (2-cloroetil) -metilamina (288 mg, 1.5 mmol) y carbonato ácido de sodio (126 mg, 1.5 mmol) en 10 ml de n-butanol se agitó a 90°C por 2.5 horas. Se agregaron 10 ml de amoniaco 2 M a 50°C, la mezcla se enfrió y las fases se separaron. La fase orgánica se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/trietilamina (100:8) como el eluyente proporcionando 170 mg (50% de rendimiento) del compuesto del título como cristales blancos: p.f. 202-204°C; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 466 (100, M+ ) .

Ejemplo 17 (R) -N- [8- (4 -metiIpiperazin-1-il) -1,2 , 3 , 4-tetrahidro-2-naftil] -4 -morfolinobenzamida A una solución del ácido 4-morfolinobenzoico (0.89 g, 4.3 mmol; descrito en: Degutis, J . ; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh . Org. Khim . 1978, 14 (10), 2060-2064) en 30 ml de N,N-dimetilformamida anhidra se agregó 1,1'-carbonildiimidazol (0.73 g, 4.3 mmol) y la reacción se calentó a 75°C. Cuando hubo cesado el desprendimiento de dióxido de carbono (después de 30 minutos), la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó una solución de (R) -2-amino-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (1.0 g, 4.1 mmol) en 5 ml de N, N-dimetilformamida anhidra. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 24 horas y el solvente se evaporó a vacío. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (95:5:0.5) como el eluyente dio 1.5 g (85% de rendimiento) del compuesto del título como cristales blancos: p.f. 230-231°C; [a]21D-49° (c 1.0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 434 (10, M+) . - - Farmacología Métodos para prueba i) Ensayo del receptor h5-HT?B funcional - Con el fin de evaluar las propiedades antagonistas del receptor de 5-HT?B, puede ser utilizado el ensayo estándar utilizando la estimulación de campo eléctrico de la liberación de [3H]-5-HT a partir de la corteza occipital de cobayos .

Métodos y Materiales Composición amortiguadora :IOM; NaHC03 (25) NaH2PO4»H20 (1.2), NaCl (117), KCl (6), MgS04x7H20 (1.2), CaCl2 (1.3), EDTA Na2 (0.03) . El amortiguador se gasifica por al menos 30 minutos antes del uso. El pH del amortiguador es aproximadamente 7.2 a la temperatura ambiente, pero se eleva - hasta aproximadamente 7.4 a 37°C.

Preparación de rebanadas de corteza occipital Cobayos de 200 a 250 g de peso se decapitaron y se les retiraron los cerebros completos. Las cortezas occipitales fueron disectadas y cortadas en rebanadas de 0.4x4 mm con una máquina desmenuzadora Mcll ain. La parte blanca del tejido fue retirada cuidadosamente con unas tenacillas antes del rebanado. Las rebanadas fueron incubadas en 5 ml de amortiguador en presencia de cloruro de pargilina 5 mM. Después de la incubación con [3H]-5-HT 0.1 mM por otros 30 minutos las rebanadas se transfirieron a un tubo de prueba y se lavaron tres veces con el mismo volumen de amortiguador. Las rebanadas se transfirieron a las cámaras de superfusión con una pipeta de plástico y se lavaron por 40 minutos con el amortiguador en presencia del inhibidor de la captación, citalopram (2.5 µM) con un flujo de 0.5 ml/minuto.

Estimulación eléctrica de la liberación de 5-HT El amortiguador superfundido se recolectó en fracciones de 2 ml . Las rebanadas se estimularon con electricidad con un tren de pulsos de frecuencias de 3 Hz, durante 2 milisegundos y una corriente de 30 mA por 3 minutos en la 4a y 13a fracciones. Los fármacos probados fueron agregados a partir de la 8a fracción hasta el - final del experimento.

Resultados Una primera estimulación eléctrica (o K+ ) dio como resultado una cantidad estándar de [3H]-5-HT liberado (Si) . Entre la primera y segunda estimulaciones el antagonista de h5-HT?B es agregado al medio, lo cual da como resultado un incremento, dependiente de la dosis, de la liberación (S2) durante la segunda estimulación. La proporción S2/S? es el por ciento de [3H]-5-HT liberado en la segunda estimulación (S2) dividido por aquella de la primera estimulación (Si) , que se utilizó para estimar los efectos del fármaco sobre la liberación del transmisor. Ver Figura 1.

Preparación de rebanadas de corteza occipital Se decapitaron cobayos de 200 a 250 g y los cerebros completos fueron retirados. Las cortezas occipitales fueron disectadas y cortadas en rebanadas de 0.4x4 mm con una máquina desmenuzadora Mcll ain. La parte blanca del tejido fue retirada cuidadosamente con unas tenacillas antes- de cortar en rebanadas. Las rebanadas se incubaron en 5 ml de amortiguador en presencia de cloruro de pargilina 5 mM. Después de la incubación con [3H]-5-HT 0.1 mM por otros 30 minutos, las rebanadas se transfirieron a un tubo de ensayo y se lavaron tres veces con el mismo volumen de amortiguador. Las rebanadas se transfirieron a las cámaras de superfusión con una pipeta de plástico y se lavaron por 40 minutos con el amortiguador, en presencia del inhibidor de la captación citalopram (2.5 µM) con un flujo de 0.5 ml/minuto.

Estimulación eléctrica de la liberación de 5-HT El amortiguador superfundido se recolectó en fracciones de 2 ml . Las rebanadas se estimularon mediante electricidad con un tren de pulsos de frecuencia de 3 hertzios, durante 2 milisegundos, y una corriente de 30 mA por 3 minutos en la 4a y 13a fracciones. Los fármacos probados fueron agregados a partir de la octava fracción hasta el final del experimento .

Resultados Una primera estimulación eléctrica (o K+ ) dio como resultado una cantidad estándar de [3H]-5-HT liberada (Sx) . Entre la primera y segunda estimulaciones se agrega el antagonista de h5-HT B al medio, lo cual da como resultado un incremento dependiente de la dosis de la liberación (S2) durante la segunda estimulación. La proporción S2/S? que el por ciento de [3H]-5-HT liberado en la segunda estimulación (S2), dividida por aquella de la primera estimulación (Si), se utilizó para estimar los efectos del fármaco sobre la liberación del transmisor. Ver Figura 1. ii) El efecto del antagonista del receptor de h5-H IB en combinación con un inhibidor de la monoamina-oxidasa sobre los niveles extracelulares de 5-HT en la corteza frontal de cobayo como se mide mediante una microdiálisis ±n vivo .

Cobayos macho Durkin Harley (Mollegaard y Harían, Alemania) que pesaban 350-500 g -fueron anestesiados intramuscularmente con una mezcla 1:3 v/v de Rompun® grado veterinario (2 mg/ml) y Ketalar® grado veterinario (50 mg/ml) y se colocaron en una estructura estereotáxica . Se implantó cuidadosamente una cánula guía unilateral dentro de la corteza frontal utilizando las coordenadas es terotáxicas siguientes con respecto al breg a: AP : +4.5 mm, L: -2.0 mm y DV: 0 mm a partir de la superficie cerebral. Los animales se dejaron recuperar luego por 2 a 7 días antes de que se llevaran a cabo los experimentos. El día antes del inicio de la toma de muestra para diálisis, sondas de microdiálisis con membranas de 3 milímetros fueron insertadas en la cánula guía. Las sondas fueron perfundidas con solución de Ringer a una velocidad de flujo de 2.0 µl/minuto y las muestras fueron recolectadas cada 20 minutos. El compuesto A (inhibidor de la onoamina-oxidasa, MAOI) se administró al tiempo 0 minutos y el compuesto B o C (antagonista de h5-HT?B o solución salina) se administró 60 minutos después. Todos los fármacos se administraron subcutáneamente. El contenido de 5-HT fue analizado mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detección electroquímica. Para los análisis de datos, el valor promedio- de 5-HT de 3 a 4 muestras recolectadas previamente a la administración de los fármacos fue definida como 100% (línea base) y las siguientes muestras expresadas como por ciento de este valor. La Figura 2 muestra los efectos del compuesto A en combinación con el compuesto B o C sobre los niveles extracelulares de 5-HT en corteza frontal de cobayo. Los datos son la media ± S.E.M.; n=5. Las flechas indican la administración del fármaco .

Compuesto A: Fenelzina Compuesto B: Solución salina Compuesto C: (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una combinación de un primer componente (a) el cual es un inhibidor de la monoamina-oxidasa con un segundo componente (b) el cual es un antagonista o agonista parcial de h5-HT?B, que tiene la fórmula I <D (i) caracterizado porque X es CH2, O; Y es CONH, NHCO; Ri es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R2 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno; R3 es -N O -C(O)-N O -CF, -C(O)NR4R, R y R5 son independientemente son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como racemato, enantiómero R o enantiómero S, y los componentes (a) y (b) están en la forma de bases libres, solvatos, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Una combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el segundo componente (b) es un compuesto de la fórmula I en donde X es CH2.

3. Una combinación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el segundo componente (b) es un compuesto de la fórmula I en donde Y es NHCO.

4. Una combinación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el segundo componente (b) es un compuesto de la fórmula I en donde R3 es morfolino.

5. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 4, caracterizada porque el segundo componente (b)- es un compuesto de la fórmula I donde Ri es hidrógeno, metilo o etilo y R2 es hidrógeno, metilo, etilo, metoxi o bromo.

6. Una combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el segundo componente (b) es un compuesto seleccionado de: (R) -N- [8- (piperazin- 1-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidro-2- naftil] -4-morfolinobenzamida; (R) -N- [8-(4-etilpiperazin-l-il)-l,2,3, 4- tetrahidro- 2-naftil] - 4 -morfolinobenzamida ; (R) -N- [8- (4-metilpiperazin- 1-il) -1,2,3, 4-tetrahidro- 2-naftil] -4 -morfolinobenzamida; (R) -N- [ 5-metoxi-8- ( 4-meti Ipiperazin- 1-il ) -1,2,3,4- tetrahidro-2-naftil ] - 4 -morfolinobenzamida ; - (R) -N- [5-etil-8- ( 4 -meti Ipiperazin- 1-il ) -1,2,3,4- tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida; (R) -N- [5-etil-8- ( 4-metilpiperazin-1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] - ( 4 -morfolinocarbonil ) benzamida; (R) -N- [5-metoxi-8- ( 4 -metilpiperazin- 1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil ] -4 -morfolinocarbonilbenzamida; (R) -N- [5-bromo- 8- (piperazin-1-il) -1,2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil ] -4 -morfolinobenzamida; N- [ 5-bromo- 8- ( 4 -metilpiperazin-1-il )-l, 2,3,4-tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida; (R) -N- [5-bromo- 8- ( 4-metiIpiperazin-1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-trifluorometilbenzamida; (R) -N- [5-meti 1-8- ( 4 -metilpiperazin- 1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2 -naftil] -4 -morfolinobenzamida; N- (4-morfolinofenil) -8- ( 4-metilpiperazinil ) -5-metoxi-1, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida; (R) -N- (4-morfolinofenil ) -8- ( 4-metilpiperazinil ) -5-metoxi-1 ,2,3, 4 -tetrahidronaftalen-2-carboxamida, (S) -N- ( 4-morfolinofenil) -8- ( 4-metilpiperazinil ) -5-metoxi-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen-2-carboxamida ; (R) -N- (morfolinocarbonilfenil) -8- ( -metilpiperazin-1-il ) -5-metoxi-l ,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida; (S) -N- [5- (4 -meti Ipiperazin- 1-il) -3, 4 -dihidro-2H-1-benzopiran-3-il] -4-morfolinobenzamida; (S) -N- [5- (4 -meti Ipiperazin- 1-il) -3, 4-dihidro-2H-l- enzopiran-3-il] -4- (4-piperidon-l-il) benzamida; (S) -N- [8 -metil-5- ( 4 -metil-piperazin- 1-il ) -3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-3-il] -4- ( dimeti lamínocarbonil) benzamida; N- [4- (4 -morfolinil) fenil] -8 -metoxi- 5- (4-metil-piperazin-1-il) -3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-3-carboxamida . en donde dichos compuestos pueden estar en la forma de bases libres, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Una combinación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el segundo componente (b) es un compuesto seleccionado de (R) -N- [8- (4 -meti Ipiperazin- 1-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, (R) -N- [5-metoxi-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4- orfolinobenzamida y (R) -N- [ 5-metil-8- [ 4-metilpiperazin-1-il ) -1 , 2 , 3 , 4-tetra idro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida .

8. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizada porque el inhibidor de la monoamina-oxidasa es moclobemida o fenelzina.

9. El uso de la combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes afectivos.

10. El uso de la combinación de conformidad con la reivindicación 9, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la depresión.

11. Un método para el tratamiento de desórdenes afectivos, caracterizado porque se le administra a un paciente que sufre de éstos, la combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 8.

12. Un método para el tratamiento de la depresión, caracterizado porque se le administra a un paciente que sufre de ésta, la combinación definida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 8.

13. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque los ingredientes activos son la combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 8, opcionalmente en asociación con adyuvantes, diluyentes, excipientes y/o portadores inertes .

14. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el primer componente (a) es concomitantemente administrado con el segundo componente (b) .

15. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-14, para el uso en el tratamiento de desórdenes afectivos.

16. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque es para el uso en el tratamiento de la depresión .

17. Un proceso para la preparación de la combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de la monoamina-oxidasa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 u 8, es incorporado dentro de la formulación farmacéutica como un antagonista o agonista parcial selectivo de 5-HT?B, como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7

18. Un proceso para la preparación de la combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de la monoamina-oxidasa como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 u 8, está - en una formulación. farmacéutica, y un antagonista o agonista parcial selectivo de 5-HTiB, como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7, está en una formulación farmacéutica.

19. Un equipo, caracterizado porque contiene la combinación de un primer componente (a) el cual es un inhibidor de la monoamina-oxidasa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 u 8, y un segundo componente (b) el cual es un antagonista o agonista parcial selectivo de 5-HTiB de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7, opcionalmente con instrucciones para el uso.

20. Un método para mejorar el inicio de la acción terapéutica, caracterizado porque es mediante la administración concomitante de un primer componente (a) , el cual es un inhibidor de la monoamina-oxidasa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 u 8, y un segundo componente (b) el cual es un antagonista o agonista parcial selectivo de 5-HT?B de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7.