ES2222603T3 - Una combinacion de un inhibidor de la monoamino-oxidasa y un antagonista o agonista parcial de h5-ht1 beta. - Google Patents

Abstract

Una combinación de un primer componente: (a) que es un inhibidor de la monoamino-oxidasa con un segundo componente (b) que es un antagonista o agonista parcial selectivo h5-HT1B que tiene la **fórmula** en la cual X es CH2, O; Y es CONH, NHCO; R1 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6; R2 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno; R3 es R4 y R5 son independientemente H o alquilo C1-C4, como racemato, enantiómero R o enantiómero S, y dichos componentes (a) y (b) se encuentran en la forma de bases libres, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Una combinación de un inhibidor de la monoamino-oxidasa y un antagonista o agonista parcial de h5-HT1 \beta.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un producto que comprende una combinación de un inhibidor de la monoamino-oxidasa (MAO) y un antagonista o agonista parcial del receptor h5-HT_{1B}, más específicamente un 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno sustituido con piperazinilo o derivado de 3,4-dihidro-2H-1-benzopirano en forma de los solvatos de la base libre, o sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere también a un proceso para la preparación de la combinación de la invención, una formulación farmacéutica que contenga dicha combinación y al uso de dicha combinación por administración concomitante o administración individual para la fabricación de un medicamento como mejora del tratamiento de trastornos afectivos tales como depresión, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), etc.

Antecedentes de la invención

En la actualidad, se considera generalmente que los antidepresivos, con inclusión de los inhibidores de la monoamino-oxidasa (MAOI:s), requieren 2-4 semanas para alcanzar su efecto clínico pleno. En contraste, los efectos secundarios aparecen inmediatamente. Por tanto, el lento comienzo de la acción de los antidepresivos conduce a un periodo vulnerable para los pacientes, durante el cual los mismos experimentan los efectos secundarios, pero no los efectos terapéuticos de los fármacos. Representa a menudo una carga pesada para el médico que tiene a su cargo el tratamiento el persuadir al paciente de que continúe con el tratamiento durante este periodo. Adicionalmente, en el caso de los pacientes suicidas, dado que el comienzo de acción es gradual, pueden recobrar de nuevo su iniciativa sin experimentar síntomas plenos de inversión, lo que conduce a una ventana de riesgo para el suicida y un requerimiento frecuente de hospitalización. Un antidepresivo con comienzo de acción rápido sería no sólo beneficioso debido a la reducción más rápida de los síntomas, sino que sería también más aceptable para los pacientes y los médicos y reduciría la necesidad de hospitalización y la duración de ésta. El mismo largo periodo para alcanzar el efecto clínico pleno se ha observado en el tratamiento de otros trastornos afectivos tales como ansiedad y OCD.

Sumario de la invención

La presente invención está dirigida, en parte, a una combinación de un inhibidor de la MAO y un antagonista o agonista parcial del receptor h5-HT_{1B}. Ventajosamente, el tratamiento con la combinación da como resultado una liberación aumentada de 5-HT.

La transmisión de 5-HT en el cerebro está regulada negativamente por receptores somatodendríticos 5-HT_{1A} (velocidad de disparo de las células) y los receptores terminales h5-HT_{1B} (liberación de 5-HT). Los inhibidores de la MAO disminuyen la transmisión de 5-HT por actuar en ambos sitios citados. Un antagonista de los receptores terminales h5-HT_{1B} previene la disminución en la liberación de 5-HT en los terminales nerviosos, dando como resultado una concentración elevada de 5-HT sináptica, lo que demuestra que los antagonistas de los receptores h5-HT_{1B} pueden tener potencial clínico para mejorar la eficacia de los inhibidores de la MAO y ofrecer una nueva base racional para acciones terapéuticas de comienzo rápido.

La combinación

Así, por combinación de un primer componente (a) que es un inhibidor de la monoamino-oxidasa con un segundo componente (b) que es un antagonista o agonista parcial selectivo h5-HT_{1B} que tiene la fórmula I

1

en la cual X es CH_{2}, O;

Y es CONH, NHCO;

R_{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6};

R_{2} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno;

R_{3} es

2

R_{4} y R_{5} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4},

como racemato, enantiómero R o enantiómero S, y dichos componentes (a) y (b) se encuentran en la forma de bases libres, solvatos, preferiblemente hidratos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se producirá un comienzo de acción más rápido y en consecuencia un tratamiento más eficaz de los pacientes.

En otras realizaciones preferidas del segundo componente (b) se trata de aquellos compuestos de fórmula I en la cual X es CH_{2}, y de dichos compuestos, los compuestos en los cuales Y es NHCO, y de dichos compuestos, los compuestos en los cuales R_{3} es morfolino. Se prefieren los compuestos en los cuales R_{1} es hidrógeno, metilo o etilo y en los cuales R_{2} es hidrógeno, metilo, etilo, metoxi o bromo.

Compuestos preferidos que tienen la fórmula I son:

(R)-N-[8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[8-(4-etilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[5-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[5-etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[5-etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-(4-morfolinocarbonil)benzamida;

(R)-N-[5-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinocarbonilbenzamida;

(R)-N-[5-bromo-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

N-[5-bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[5-bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-trifluorometilbenzamida;

(R)-N-[5-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

N-(4-morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida;

(R)-N-(4-morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida;

(S)-N-(4-morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida;

(R)-N-(morfolinocarbonilfenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida;

(S)-N-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-morfolinobenzamida;

(S)-N-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-(4-piperidon-1-il)benzamida;

(S)-N-[8-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-(dimetilaminocarbonil)-benzamida;

N-[4-(4-morfolinil)fenil]-8-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxamida.

Compuestos particularmente preferidos son (R)-N-[8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida, (R)-N-[5-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida y (R)-N-[5-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahi-dro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida.

Los compuestos de fórmula I como enantiómeros (R), enantiómeros (S) o racematos pueden existir en la forma de una base libre o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma.

En el presente contexto, alquilo C_{1}-C_{6}puede ser lineal o ramificado. Alquilo C_{1}-C_{6} puede ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo o i-hexilo. Se prefieren alquilo C_{1}-C_{4} y son especialmente preferidos metilo y etilo.

En el presente contexto, alquilo C_{1}-C_{4} pude ser lineal o ramificado. Alquilo C_{1}-C_{4} puede ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo o t-butilo. Se prefieren metilo y etilo.

En el presente contexto, cicloalquilo C_{3}-C_{6} puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

En el presente contexto, alcoxi C_{1}-C_{6} puede ser lineal o ramificado. Alcoxi C_{1}-C_{6} puede ser metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, i-pentiloxi, t-pentiloxi, neo-pentiloxi, n-hexiloxi o i-hexiloxi. Se prefiere alcoxi C_{1}-C_{4} y es especialmente preferido metoxi.

En el presente contexto, halógeno puede ser fluoro, cloro, bromo o yodo, siendo preferido bromo.

Inhibidores adecuados conocidos de la monoamino-oxidasa (MAOI:s) a utilizar son moclobemida, fenelzina, tranilcipramina, brofaromida, preferiblemente moclobemida o fenelzina, pero el componente (a) en la combinación de acuerdo con la invención no está limitado solamente a estos MAOI:s.

La combinación de acuerdo con la presente invención puede existir en una formulación farmacéutica que comprende tanto el primer componente activo (a) como el segundo componente activo (b) o en dos formulaciones farmacéuticas diferentes, una para el primer componente activo (a) y una para el segundo componente activo (b). La formulación farmacéutica puede encontrarse en la forma de tabletas o cápsulas, polvos, mezclas, soluciones u otras formas de formulación farmacéutica adecuadas.

La combinación de la presente invención puede prepararse por incorporación de un inhibidor de la MAO en la misma formulación que un antagonista selectivo h5-HT_{1B} como se define arriba, v.g. por mezcla de una manera convencional.

La presente invención incluye también el uso de una combinación de un primer componente (a) que es un inhibidor de la MAO y un segundo componente (b) que es un antagonista selectivo h5-HT_{1B} como se define arriba para la fabricación de un medicamento para la mejora del comienzo de la acción terapéutica.

Una realización adicional de la presente invención es un estuche que contenga la combinación de un primer componente (a) que es un inhibidor de la MAO y un segundo componente (b) que es un antagonista selectivo h5-HT_{1B} como se define arriba. El estuche puede incluir instrucciones para el uso.

Formulaciones farmacéuticas

De acuerdo con la presente invención, los compuestos contenidos en la combinación se administrarán normalmente por vía oral, rectal o por inyección, en la forma de formulaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo sea como una base libre, solvatos, v.g. hidratos o una sal de adición de ácido no tóxica y farmacéuticamente aceptable, v.g. el hidrocloruro, hidrobromuro, lactato, acetato, fosfato, sulfato, sulfamato, citrato, tartrato, oxalato y análogos en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. La forma de dosificación puede ser una formulación sólida, semisólida o líquida. Usualmente, las sustancias activas constituirán entre 0,1 y 99% en peso de la formulación, más específicamente entre 0,5 y 20% en peso para formulaciones destinadas a inyección y entre 0,2 y 50% en peso para formulaciones adecuadas para administración oral.

La formulación farmacéutica comprende los ingredientes activos, opcionalmente en asociación con adyuvantes, disolventes, excipientes y/o vehículos inertes.

Para producir las formulaciones farmacéuticas de la combinación de la invención en la forma de unidades de dosificación para aplicación oral, los compuestos seleccionados pueden mezclarse con un excipiente sólido, v.g. lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina, derivados de celulosa, un aglomerante tal como gelatina o polivinilpirrolidona, desintegrantes, v.g. almidón-glicolato de sodio, PVP reticulada, croscarmelosa sódica y un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, ceras, parafina, y análogos, y comprimirse luego en tabletas. Si se requieren tabletas recubiertas, los núcleos, preparados como se ha descrito arriba, pueden recubrirse con una solución concentrada de azúcar que puede contener v.g. goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, etcétera. Alternativamente, las tabletas pueden recubrirse con un polímero conocido por los expertos en la técnica, disolviéndose el polímero en un disolvente orgánico o mezcla de disolventes orgánicos fácilmente volátil(es). Pueden añadirse colorantes a estos recubrimientos con objeto de distinguir fácilmente entre tabletas que contengan sustancias activas diferentes o cantidades diferentes de los compuestos activos.

Para la formulación de cápsulas de gelatina blanda, las sustancias activas pueden mezclarse, v.g., con un aceite vegetal o polietilen-glicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos de las sustancias activas utilizando cualquiera de los excipientes para tabletas mencionados anteriormente, v.g. lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (v.g. almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina), derivados de celulosa o gelatina. Asimismo, líquidos o semisólidos del fármaco pueden introducirse en cápsulas de gelatina dura.

Las unidades de dosificación para aplicación rectal pueden ser soluciones o suspensiones, o se pueden preparar en la forma de supositorios que comprenden las sustancias activas en una mezcla con una base grasa neutra, o cápsulas de gelatina rectales que comprenden las sustancias activas en mezcla con aceite vegetal o parafina líquida. Las formulaciones líquidas para aplicación oral pueden encontrarse en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo soluciones que contengan desde aproximadamente 0,2% a aproximadamente 20% en peso de las sustancias activas descritas en esta memoria, siendo el resto azúcar y mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, tales formulaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como un agente espesante u otros excipientes conocidos por las personas expertas en la técnica.

Las soluciones para aplicación parenteral por inyección pueden prepararse en una solución acuosa de una sal soluble en agua y farmacéuticamente aceptable de las sustancias activas, preferiblemente en una concentración de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% en peso. Estas soluciones pueden contener también agentes estabilizadores y/o agentes tampón, y pueden proporcionarse convenientemente en ampollas de diversas unidades de dosificación.

Las dosis diarias adecuadas de los compuestos activos en la combinación de la invención para tratamiento terapéutico de humanos son aproximadamente 0,01-100 mg/kg de peso corporal en administración peroral y 0,001-100 mg/kg de peso corporal en administración parenteral. las dosis diarias del antagonista activo de h5-HT_{1B} pueden diferir mucho de las dosis diarias del inhibidor de la MAO, pero las dosis pueden ser también iguales para ambas sustancias activas.

Uso médico y farmacéutico

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de la combinación de un primer componente (a) que es un inhibidor de la MAO con un segundo componente (b) que es un antagonista o agonista parcial selectivo h5-HT_{1B}, preferiblemente un antagonista, que tiene la fórmula I como se define en esta memoria, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por la 5-hidroxitriptamina, tales como trastornos afectivos. Ejemplos de trastornos afectivos son trastornos en el CNS tales como trastornos del estado de ánimo (depresión, episodios depresivos mayores, distimia, trastorno afectivo estacional, fases depresivas de trastorno bipolar), trastornos de ansiedad (trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico con/sin agorafobia, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de estrés post-traumático), trastornos de la personalidad (trastornos del control de los impulsos, tricotelomanía). Otros trastornos en el CNS tales como obesidad, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, alteraciones sexuales, alcoholismo, abuso del tabaco, autismo, déficit de atención, trastorno de hiperactividad, migraña, trastornos de la memoria (deterioro de la memoria asociado a la edad, demencia presenil y senil), agresión patológica, esquizofrenia, trastornos endocrinos (v.g. hiperprolactinemia), accidente cerebrovascular súbito, discinesia, enfermedad de Parkinson, termorregulación, dolor o hipertensión pueden tratarse asimismo con la combinación descrita en esta memoria,. Ejemplos de trastornos mediados por hidroxitriptamina son incontinencia urinaria, vasoespasmo y control de crecimiento de tumores (v.g., carcinoma de pulmón) y puede ser posible tratar también los mismos con la combinación descrita en esta memoria.

Método de preparación de los compuestos intermedios 1. En el caso en que Y es NHCO y X es CH_{2} o O.

(i)

La bencilación del compuesto de la fórmula II, sea como racemato o como enantiómero,

3

para obtener un compuesto de fórmula III puede llevarse a cabo por reacción con un agente de bencilación adecuado, v.g. un haluro de bencilo tal como bromuro de bencilo o cloruro de bencilo o un alcohol activado, v.g. mesilato de bencilo o tosilato de bencilo. La reacción puede llevarse a cabo utilizando una sal o la base del compuesto II en un disolvente adecuado, v.g. N,N-dimetilformamida, acetona o acetonitrilo con una base adecuada, v.g. NaOH, NaHCO_{3}, K_{2}CO_{3} o una trialquilamina tal como trietilamina a una temperatura comprendida dentro del intervalo de +20ºC a +150ºC. La presencia de un catalizador adecuado, v.g. yoduro de potasio o yoduro de sodio, puede aumentar la velocidad de la reacción. El nitrógeno en el compuesto II puede protegerse también por alquilación reductora con un aril-aldehído en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio o catalíticamente con H_{2} y un catalizador adecuado que contenga paladio, platino, rodio o níquel en un disolvente adecuado, v.g. tetrahidrofurano, dioxano, metanol o etanol. Puede utilizarse un donante de protones tal como ácido p-toluenosulfónico para catalizar la formación de la imina/enamina, y el ajuste del pH a un valor ligeramente ácido por un ácido apropiado tal como ácido acético puede acelerar la reacción, dando como resultado el compuesto III.

(ii)

La desmetilación del compuesto de fórmula III

4

para obtener un compuesto de fórmula IV puede llevarse a cabo por tratamiento del compuesto con un reactivo ácido tal como HBr o HI acuosos, HBr/CH_{3}COOH, BBr_{3}; AlCl_{3}, piridina-HCl o con un reactivo básico nucleófilo tal como CH_{3}C_{6}H_{4}S^{-} o C_{2}H_{5}S^{-} en un disolvente adecuado. Disolventes adecuados pueden ser cloruro de metileno o cloroformo y la reacción puede tener lugar entre -78ºC y +60ºC.

(iii)

La conversión del compuesto de fórmula IV en un compuesto de fórmula V

5

puede llevarse a cabo por la reacción con un compuesto de fórmula VI

6

donde L representa un grupo lábil, v.g. un halógeno tal como cloro, bromo o yodo o un grupo alcano- o arenosulfoniloxi tal como un grupo p-tolueno-sulfoniloxi y R_{a} y R_{b} son hidrógeno o un grupo alquilo inferior, v.g. metilo. El proceso puede llevarse a cabo con una sal del compuesto de fórmula IV obtenida por reacción con una base tal como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, KOH, NaOH, BuLi o NaH. La reacción puede conducirse en un disolvente adecuado, v.g. un disolvente aprótico tal como dioxano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, benceno o éter de petróleo, y la reacción puede tener lugar entre +20ºC y +150ºC.

(iv)

La transposición de un compuesto de la fórmula V para dar un compuesto de formula VII

7

puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado, v.g. un disolvente aprótico tal como N,N-dimetilformami- da, dioxano, 1,1,3,3-tetrametilurea, tetrahidrofurano o triamida hexametilfosfórica con una base adecuada, v.g. K_{2}CO_{3}, KOH, terc-butóxido de potasio o NaH a una temperatura comprendida dentro del intervalo de +20ºC a +150ºC. La presencia de un codisolvente tal como 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona o triamida hexametilfosfórica en concentración apropiada en el disolvente puede aumentar la velocidad de la reacción.

(v)

La hidrólisis de un compuesto de fórmula VII para dar un compuesto de fórmula VIII puede llevarse a cabo en condiciones ácidas utilizando ácidos tales como H_{2}SO_{4}, HCl o HBr en un disolvente adecuado, v.g. H_{2}O, etanol, metanol o mezclas de los mismos, y la reacción puede tener lugar entre +20ºC y +100ºC o en condiciones básicas utilizando bases tales como NaOH o KOH en un disolvente adecuado, v.g. agua, etanol, metanol o mezclas de los mismos, y la reacción puede tener lugar entre +20ºC y +100ºC.

(vi)

La conversión de un compuesto de fórmula VIII en un compuesto de fórmula IX

8

puede llevarse a cabo por

a)

reacción con un compuesto de fórmula X

9

donde R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}. El proceso puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado, v.g. un disolvente aprótico/anhidro tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como N,N'-carbonildiimidazol, y la reacción puede tener lugar entre +20ºC y +130ºC. La reacción va seguida por la reducción de la imida con un agente reductor adecuado, v.g. LiAlH_{4} en un disolvente adecuado, v.g. dietil-éter o tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre +20ºC y la temperatura de reflujo, o

b)

por reacción con un compuesto de fórmula XI

10

donde L representa un grupo lábil, v.g. un halógeno tal como cloro o bromo o un grupo alcano- o arenosulfoniloxi tal como grupo p-toluenosulfoniloxi y R_{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}. El proceso puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado tal como etanol, butanol, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o una mezcla de agua y acetonitrilo con una base adecuada, v.g. K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} o KOH, y la reacción puede tener lugar entre +20ºC y +150ºC.

La conversión de un compuesto de fórmula IX, en la cual R_{1} es hidrógeno, para dar un compuesto alquilado de fórmula IX, donde R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, se puede llevar a cabo utilizando un reactivo de alquilación adecuado tal como R_{1}-L, donde L es un grupo lábil adecuado, v.g. un halógeno tal como cloro, bromo o yodo o un grupo alcano- o arenosulfoniloxi tal como un grupo p-toluenosulfoniloxi y R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6}. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida, acetona, acetonitrilo o tetrahidrofurano con una base adecuada tal como K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, NaOH o una trialquilamina tal como trietilamina. La reacción puede conducirse a una temperatura comprendida entre +20ºC y +120ºC, o

la conversión de un compuesto de fórmula IX, donde R_{1} es hidrógeno, en un compuesto alquilado de fórmula IX, donde R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, pude llevarse a cabo por alquilación reductora con un compuesto R_{1}-CHO, donde R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}, o con una cetona cíclica C_{3}-C_{6}, en presencia de un agente reductor tal como cianoboro-hidruro de sodio, borohidruro de sodio o catalíticamente con H_{2} y un catalizador adecuado que contenga paladio, platino, rodio o níquel en un disolvente adecuado, v.g. tetrahidrofurano, dioxano, metanol o etanol. Puede utilizarse un donante de protones tal como ácido p-toluenosulfónico para catalizar la formación de la imina/enamina, y el ajuste del pH a un valor ligeramente ácido por un ácido apropiado tal como ácido acético puede acelerar la reacción.

(vii)

La halogenación del compuesto de fórmula XI, donde R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6},

11

para obtener un compuesto de fórmula XII puede realizarse por sustitución electrófila aromática utilizando un agente de halogenación adecuado tal como Br_{2}, Cl_{2}, I_{2}, ICl, o SO_{2}Cl_{2}. La reacción puede llevarse a cabo utilizando la sal o la base del compuesto IX en un disolvente apropiado, v.g. ácido acético, HCl/etanol o agua con o sin una base adecuada, v.g. acetato de metal alcalino tal como acetato de sodio a una temperatura de reacción comprendida entre -20ºC y la temperatura ambiente.

12

(viii)

La conversión del compuesto de fórmula XII en un compuesto de fórmula XIII, donde R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6} y R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, se puede llevar a cabo por un intercambio metal-halógeno, en un disolvente anhidro apropiado tal como tetrahidrofurano o dietil-éter utilizando un alquil-litio o metal adecuado, v.g. butil-litio, virutas de litio o de magnesio, seguido por tratamiento con un haluro de alquilo apropiado tal como yoduro de metilo, bromuro de etilo o yoduro de propilo, y la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de reacción comprendida dentro del intervalo de -78ºC a la temperatura ambiente, seguido por escisión de los grupos bencilo por hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contenga paladio, rodio, platino o níquel, en un disolvente adecuado, v.g. ácido acético o etanol y a una temperatura de reacción comprendida entre +20ºC y +120ºC, o tratamiento con otros reactivos electrófilos tales como acetaldehído o cloroformiato de metilo y un tratamiento adecuado de acabado subsiguiente. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de reacción comprendida dentro del intervalo de -78ºC a la temperatura ambiente.

En el caso en que se utiliza acetaldehído como compuesto electrófilo, la reacción anterior va seguida por reducción del alcohol bencílico y escisión de los grupos bencilo por hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contenga paladio, rodio, platino o níquel, en un disolvente adecuado, v.g. ácido acético o etanol, y la reacción puede tener lugar entre +20ºC y +120ºC.

En el caso en que se utiliza cloroformiato de metilo como reactivo electrófilo, la reacción anterior va seguida por reducción del éster metílico en un disolvente adecuado tal como dietil-éter o tetrahidrofurano con un agente reductor apropiado tal como hidruro de aluminio y litio, y la reacción puede tener lugar entre +20ºC y la temperatura de reflujo, seguido por escisión de los grupos bencilo y reducción del alcohol bencílico por hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contenga paladio, rodio, platino o níquel, en un disolvente adecuado, v.g. ácido acético o etanol, y la reacción puede tener lugar entre +20ºC y +120ºC.

Cuando R_{1} es hidrógeno, el nitrógeno de la piperazina se protege con un grupo protector adecuado antes del paso de litiación, tal como un grupo bencilo u otro grupo protector conocido por los expertos en la técnica, retirándose posteriormente el grupo protector por métodos conocidos por los expertos en la técnica, dando como resultado el compuesto de fórmula XIII.

(ix)

La conversión de un compuesto de fórmula XIII, donde R_{1} es hidrógeno, en un compuesto de fórmula XIV,

13

donde R_{c} es un grupo protector adecuado, se puede llevar a cabo por protección del anillo de piperazina en un disolvente adecuado, v.g. cloruro de metileno o cloroformo, con un reactivo de protección apropiado, v.g. dicarbonato de di-terc-butilo con una base adecuada, v.g. trietilamina o K_{2}CO_{3} y a una temperatura comprendida entre -20ºC y +60ºC.

14

(x)

La conversión del compuesto de fórmula IX, en donde R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en un compuesto de fórmula XV, donde R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, se puede llevar a cabo por escisión de los grupos bencilo por hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contenga paladio, rodio, platino o níquel, en un disolvente adecuado, v.g. ácido acético o etanol, y la reacción puede tener lugar entre +20ºC y +120ºC.

(xi)

La conversión de un compuesto de fórmula IX en donde R_{1} es hidrógeno, en un compuesto de fórmula XVI

15

donde R_{c} representa un grupo protector adecuado, puede llevarse a cabo por

a)

hidrogenación utilizando un catalizador que contenga paladio, platino, rodio o níquel en un disolvente adecuado, v.g. ácido acético o etanol a una temperatura de reacción comprendida entre +20ºC y +120ºC, o

b)

la desbencilación en un disolvente adecuado tal como metanol en presencia de formiato de amonio y Pd/C a una temperatura de reacción comprendida entre +20ºC y la de reflujo.

Dicha reacción va seguida por la protección del anillo de piperazina en un disolvente adecuado, v.g. cloruro de metileno o cloroformo con un reactivo protector apropiado, v.g. dicarbonato de di-terc-butilo con una base adecuada, v.g. trietilamina o K_{2}CO_{3} y a una temperatura comprendida entre -20ºC y +60ºC.

(xii)

La halogenación del compuesto de fórmula XV, donde R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6},

16

para obtener un compuesto de fórmula XVII se puede efectuar por sustitución electrófila aromática utilizando un agente de halogenación adecuado tal como Br_{2}, Cl_{2}, I_{2}, ICl, o SO_{2}Cl_{2}. La reacción puede llevarse a cabo utilizando la sal o la base del compuesto XV en un disolvente apropiado, v.g. ácido acético, HCl/etanol o agua, con o sin una base adecuada, v.g. un acetato de metal alcalino tal como acetato de sodio y a una temperatura de reacción comprendida entre -20ºC y la temperatura ambiente.

(xiii)

La conversión de un compuesto de fórmula XVII, donde R_{1} es hidrógeno, para dar un compuesto de fórmula XVIII.

17

donde R_{c} es un grupo protector adecuado, puede llevarse a cabo por protección del anillo de piperazina en un disolvente adecuado, v.g. cloruro de metileno o cloroformo con un reactivo protector apropiado, v.g. dicarbonato de di-terc-butilo con una base adecuada, v.g. trietilamina o K_{2}CO_{3} y a una temperatura comprendida entre -20ºC y +60ºC.

(xiv)

La halogenación del compuesto de fórmula XIX, donde R_{2} es alcoxi C_{1}-C_{6} (cuando X es O descrito en: Thorberg, S-O et al. Acta Pharm. Suec. 1987 24, 169-182; cuando X es CH_{2} disponible comercialmente) sea como racemato o como un enantiómero

18

para obtener un compuesto de fórmula XX puede llevarse a cabo por sustitución electrófila aromática utilizando un agente de halogenación adecuado tal como Br_{2}, Cl_{2}, I_{2}, ICl, o SO_{2}Cl_{2}. La reacción puede llevarse a cabo utilizando la sal o la base del compuesto XIX en un disolvente apropiado, v.g. ácido acético, HCl/etanol o agua con o sin una base adecuada, v.g. un acetato de metal alcalino tal como acetato de sodio y a una temperatura de reacción comprendida entre -20ºC y la temperatura ambiente.

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19

(xv)

La bencilación del compuesto XX, sea como racemato o como un enantiómero, para obtener un compuesto de la fórmula XXI por reacción con un agente de bencilación adecuado, v.g. haluro de bencilo tal como bromuro de bencilo o cloruro de bencilo, o un alcohol activado, v.g. mesilato o tosilato de bencilo. La reacción puede llevarse a cabo utilizando la sal o la base del compuesto de fórmula XX en un disolvente adecuado, v.g. N,N-dimetilformamida, acetona o acetonitrilo con una base adecuada tal como trietilamina, NaOH, NaHCO_{3} o K_{2}CO_{3} a una temperatura comprendida dentro del intervalo de +20ºC a +150ºC. La presencia de un catalizador adecuado, v.g. un haluro de metal alcalino tal como yoduro de potasio o yoduro de sodio puede aumentar la velocidad de la reacción.

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20

(xvi)

La conversión del compuesto de fórmula XXI en un compuesto de fórmula XXII donde R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6} y R_{2} es alcoxi C_{1}-C_{6}, se puede llevar a cabo por reacción con un compuesto de fórmula XXIII donde R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}.

21

El proceso se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, v.g. un disolvente aprótico tal como benceno, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida con una base adecuada tal como terc-butóxido de sodio o bis(trimetilsilil)amiduro de litio en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como PdZ_{2}, L'_{2}Pd(0) o L'_{2}PdZ_{2}, donde Z representa un halógeno tal como cloro o bromo y L' representa un ligando adecuado tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifurilfosfina, trifenil-arsina o dibencilidenacetona y con o sin adición de un ligando L'' tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifurilfosfina, 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftaleno (sea como racemato o como un enantiómero) o trifenilarsina, y la reacción puede tener lugar a una temperatura comprendida entre +20ºC y +150ºC.

(xvii)

La conversión del compuesto de fórmula XXII en un compuesto de fórmula XXIV

22

donde R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6} y R_{2} es alcoxi C_{1}-C_{6} puede llevarse a cabo por hidrogenación utilizando un catalizador que contenga paladio, platino, rodio o níquel en un disolvente adecuado, v.g. ácido acético o etanol a una temperatura de reacción comprendida entre +20ºC y +120ºC.

(xviii)

La conversión del compuesto de fórmula XXIV, donde R_{1} es hidrógeno, en un compuesto de fórmula XXV,

23

donde R_{c} es un grupo protector adecuado, se puede llevar a cabo por protección del anillo de piperazina en un disolvente adecuado, v.g. cloruro de metileno o cloroformo con un reactivo protector apropiado, v.g. dicarbonato de di-terc-butilo con una base adecuada, v.g. trietilamina o K_{2}CO_{3} y a una temperatura comprendida entre -20ºC y +60ºC.

24

(xix)

La conversión de un compuesto de fórmula XV, donde R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en un compuesto de fórmula XXVI, donde Y es NHCO y R_{3} es como se define arriba en la fórmula general I, se puede llevar a cabo por acilación con un ácido benzoico apropiado de fórmula XXVII activado como un cloruro de ácido en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno o cloroformo con una base adecuada, v.g. una trialquilamina tal como trietilamina o por utilización de un ácido benzoico de fórmula XXVII con un reactivo de activación, v.g. N,N'-carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexilcarbodiimida o cloruro difenilfosfínico con una base adecuada tal como N-metilmorfolina en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, y la reacción puede conducirse a una temperatura comprendida entre +20ºC y +150ºC.

2. En el caso en que Y es CONH y X es CH_{2} o O.

(i)

La nitración de un compuesto de fórmula XXVIII, donde R_{2} es alcoxi C_{1}-C_{6}, sea como racemato o como un enantiómero, para obtener un compuesto de fórmula XXIX,

25

donde R_{d} es alquilo C_{1}-C_{6}, se puede llevar a cabo por sustitución electrófila aromática utilizando un reactivo de nitración adecuado tal como ácido nítrico o ácido nítrico y ácido sulfúrico en un disolvente adecuado, v.g. ácido acético, anhídrido acético o agua a una temperatura de reacción comprendida entre -20ºC y la temperatura ambiente.

(ii)

La hidrólisis de un compuesto de fórmula XXIX se puede llevar a cabo en condiciones ácidas tales como H_{2}SO_{4}, HCl, HBr, en un disolvente adecuado, tal como agua, etanol, metanol, ácido acético o mezclas de los mismos, y la reacción puede tener lugar a una temperatura comprendida entre +20ºC y la temperatura de reflujo, o en condiciones básicas utilizando bases tales como NaOH o KOH en un disolvente adecuado tal como agua, etanol, metanol o mezclas de los mismos, y la reacción puede tener lugar a una temperatura comprendida entre +20ºC y la de reflujo, dando como resultado un compuesto de fórmula XXX.

26

(iii)

La conversión de un compuesto de fórmula XXX, donde R_{2} es alcoxi C_{1}-C_{6}, en un compuesto de fórmula XXXI, donde Y es CONH y R_{2} es alcoxi C_{1}-C_{6} puede llevarse a cabo por activación de la función ácido de un compuesto de fórmula XXX como un haluro de acilo tal como un cloruro de acilo con una base adecuada tal como una trialquilamina, v.g. trietilamina o por utilización de un reactivo de activación tal como N,N'-carbonildiimidazol, N,N-diciclohexilcarbodiimida o cloruro difenilfosfínico con una base adecuada tal como N-metilmorfolina en un disolvente adecuado, v.g. cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, N,N-dimetilformamida, dioxano o tetrahidrofurano seguido por la adición de una anilina apropiada XXXII, donde R_{3} es como se define arriba en la fórmula I. La reacción puede tener lugar entre 0ºC y +120ºC.

(iv)

La conversión del compuesto de fórmula XXXI en un compuesto de fórmula XXXIII, donde Y es CONH y R_{3} es como se define en la fórmula general I puede llevarse a cabo por

27

hidrogenación utilizando un catalizador que contenga paladio, platino o níquel en un disolvente adecuado tal como etanol, metanol o ácido acético a una temperatura de reacción comprendida entre +20ºC y +120ºC; o reducción con ditionito de sodio en un disolvente adecuado.

3. La conversión de un compuesto de fórmula XXXIV en un compuesto de fórmula XXXV

28

se puede llevar a cabo por

a)

hidrólisis del nitrilo en el compuesto de fórmula XXXIV en un disolvente adecuado tal como metanol acuoso o etanol acuoso en presencia de una base adecuada tal como NaOH o KOH a una temperatura de reacción comprendida entre la temperatura ambiente y la de reflujo, seguido por

b)

hidrólisis de la amida formada anteriormente y el cetal en condiciones ácidas en un disolvente adecuado tal como metanol acuoso, etanol acuoso o agua en presencia de un ácido adecuado tal como HCl o HBr a una temperatura de reacción comprendida entre la temperatura ambiente y la de reflujo.

Métodos de preparación de los productos finales

Otro objeto de la invención es un proceso A(i), A(ii), B o C para la preparación del compuesto de fórmula general I por

A(i)

acilación, en el caso en que R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, Y es NHCO y X, R_{2} y R_{3} son como se define arriba en la fórmula general I, de un compuesto de fórmula A,

29

con un ácido benzoico activado de fórmula XXVII o por utilización de un ácido benzoico de fórmula XXVII con un reactivo de activación.

Así, la acilación de acuerdo con el proceso A(i) puede llevarse a cabo con un ácido benzoico apropiado de fórmula XXVII, donde R_{3} es como se define arriba en la fórmula I, activado como un cloruro de ácido en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno o cloroformo con una base adecuada, v.g. una trialquilamina tal como trietilamina a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de reflujo o por utilización de un ácido benzoico de fórmula XXVII, donde R_{3} es como se define arriba en la fórmula I, con un reactivo de activación, v.g. N,N'-carbonildiimidazol, N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida o cloruro difenilfosfínico con una base adecuada tal como N-metilmorfolina en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, y la reacción puede conducirse a una temperatura comprendida entre +20ºC y +150ºC.

A(ii)

acilación, en el caso en que R_{1} es hidrógeno, Y es NHCO, R_{c} es un grupo protector y X, R_{2} y R_{3} son como se define arriba en la fórmula general I, y un compuesto de fórmula B

30

Así pues, la acilación de acuerdo con el proceso A(ii) puede llevarse a cabo con un ácido benzoico de fórmula XXVII apropiado, donde R_{3} es como se define arriba en la fórmula I, activado como un cloruro de ácido en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno o cloroformo con una base adecuada, v.g. una trialquilamina tal como trietilamina a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de reflujo, o por utilización de un ácido benzoico de fórmula XXVII, donde R_{3} es como se define arriba en la fórmula I, con un reactivo de activación, v.g. N,N'-carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexilcarbodiimida o cloruro difenilfosfínico con una base adecuada tal como N-metilmorfolina en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, y la reacción puede conducirse a una temperatura comprendida entre +20 y +150ºC, seguido por eliminación del grupo protector R_{c} por hidrólisis en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno o cloroformo con un ácido adecuado tal como ácido trifluoroacético a una temperatura comprendida entre +20ºC y +60ºC.

B.

reacción, en el caso en que Y es CONH, X, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se define arriba en la fórmula I,

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31

con un compuesto de fórmula XI en la cual L es un grupo lábil. Así, la reacción de acuerdo con el proceso B puede llevarse a cabo con un compuesto de fórmula XI en la cual R_{1} es como se define arriba en la fórmula general I y L es un grupo lábil, v.g. un halógeno tal como cloro o bromo o un grupo alcano- o arenosulfoniloxi tal como grupo p-toluenosulfoniloxi. El proceso puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado tal como etanol, butanol, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o una mezcla de agua y acetonitrilo con o sin una base adecuada, v.g. K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} o KOH, y la reacción puede tener lugar entre +20ºC y +150ºC.

C

reacción, en el caso en que Y es NHCO, R_{2} es halógeno y X, R_{1} y R_{3} son como se define arriba en la fórmula general I, de un compuesto de fórmula D

32

con un agente de halogenación adecuado tal como Br_{2}, Cl_{2}, I_{2}, ICl, o SO_{2}Cl_{2}.

Así pues, la reacción de acuerdo con el proceso C puede llevarse a cabo por sustitución electrófila aromática utilizando un agente de halogenación adecuado tal como Br_{2}, Cl_{2}, I_{2}, ICl, o SO_{2}Cl_{2}. La reacción puede llevarse a cabo utilizando la sal o la base del compuesto D en un disolvente apropiado, v.g. ácido acético, HCl/etanol o agua con o sin una base adecuada v.g. un acetato de metal alcalino tal como acetato de sodio y a una temperatura de reacción comprendida entre -20ºC y la temperatura ambiente.

Ejemplos prácticos Preparación de los compuestos intermedios y los materiales de partida para los antagonistas 5-HT_{1B}

Preparación 1

(R)-2-N,N-Dibencilamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

A una solución de hidrocloruro de (R)-8-metoxi-2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (24 g, 0,11 mol) en acetonitrilo (600 ml) se añadieron carbonato de potasio (53 g, 0,39 mol), yoduro de potasio (cantidad catalítica) y bromuro de bencilo (34 ml, 0,28 mol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante un periodo de 35 h. Después de separar el precipitado por filtración y eliminar el acetonitrilo a vacío, el residuo se repartió entre dietil-éter y agua. La fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para dar un producto bruto que se purificó en una columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo, (3:1) como el eluyente. Rendimiento: 36 g (91%) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. 105-107ºC; [\alpha]^{21}_{D} +124º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 357 (100, M^{+}).

Preparación 2

(R)-7-N,N-Dibencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftol

Se disolvió (R)-2-N,N-dibencilamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (43 g, 0,12 mol) en dietil-éter (800 ml) y se añadió gota a gota un exceso de una solución etérea de HCl. El precipitado se separó por filtración y se secó a vacío para dar un sólido blanco. Este producto bruto (42 g, 0,11 mol) se disolvió en cloruro de metileno anhidro (1 l) y se enfrió a -60ºC. Se añadió gota a gota a la solución tribromuro de boro (16 ml, 0,15 mol), disuelto en cloruro de metileno anhidro (100 ml). Se dejó que la temperatura de reacción alcanzara -5ºC y se mantuvo en dicho valor durante una noche. Se añadió gota a gota a la solución enfriada en hielo una solución acuosa 2M de hidróxido de amonio y la mezcla se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío para dar un residuo bruto. La cromatografía sobre sílice (eluyente: cloruro de metileno) dio 34 g (rendimiento 93%) del compuesto del título como un aceite viscoso claro: [\alpha]^{21}_{D} + 118º (c 1,5, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 343 (53, M^{+}).

Preparación 3

(R)-2-(7-N,N-Dibencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftiloxi)-2-metilpropanamida

Se agitó (R)-2-N,N-dibencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftol (10 g, 29 mmol) en dioxano anhidro (150 ml) con hidruro de sodio (80% en aceite, 0,96 g, 32 mmol) durante 1 hora. Se añadió 2-bromo-2-metilpropanamida (4,8 g, 29 mmol; descrito en: Coutts, I.G.C.; Southcott, M.R. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767-770) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 2,5 h. Después de enfriar, el bromuro de sodio precipitado se separó por filtración, se evaporó el filtrado a vacío y el residuo se repartió entre agua y cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un producto bruto que se purificó en una columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno como eluyente. Rendimiento: 9,6 g (76%) del compuesto del título como cristales blancos: pf 125-126ºC; [\alpha]^{21}_{D}+98º (c 1,1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 428 (13, M^{+}).

Preparación 4

(R)-N-(7-N,N-Dibencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida

A una solución de (R)-2-(7-N,N-dibencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftiloxi)-2-metilpropanamida (9,1 g, 21
mmol) en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona anhidra (10 ml) y N,N-dimetilformamida seca (100 ml) se añadió hidruro de sodio (80% en aceite, 1,4 g, 47 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 130ºC durante 8 h. La solución se vertió en una mezcla de hielo y agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío. La cromatografía sobre sílice (eluyente: cloroformo/etanol saturado con NH_{3}; 100:0,5) dio 7,6 g (rendimiento 84%) como cristales blancos: pf 134-135ºC; [\alpha]^{21}_{D} + 130º (c 1,1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 428 (1, M^{+}).

Preparación 5

(R)-2-N,N-Dibencilamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se disolvió (R)-N-(7-N,N-dibencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)-2-hidroxi-2-metilpropionamida (7,4 g, 17
mmol) en una mezcla de etanol (200 ml) y una solución acuosa de HCl al 20% (300 ml), y se calentó a reflujo durante 8 h. Se evaporó el etanol a vacío y la solución restante se lavó dos veces con dietil-éter y se enfrió en un baño de hilo. Después de alcalinización con una solución acuosa al 45% de hidróxido de sodio, la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío. La purificación en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo como el eluyente dio 3,8 g (rendimiento 76%) del compuesto de título como un aceite pardo claro: [\alpha]^{21}_{D} +124º (c 0,9, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 342 (92, M^{+}).

Preparación 6

(R)-1-7-N,N-Dibencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)-4-N-metilpiperazina-2,6-diona

Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (6,0 g, 37 mmol) a una suspensión agitada de ácido metiliminodiacético (2,7 g, 18 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (250 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h. Se añadió luego (R)-2-N,N-dibencilamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (5,7 g, 17 mmol) y se continuó la agitación a reflujo durante 17 h más. Se añadió una cantidad adicional de 1,1'-carbonildiimidazol (2,9 g, 18 mmol) y se continuó el calentamiento a reflujo durante otras 17 h. Se evaporó el disolvente a vacío y el producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con NH_{3} (100:0,5) como eluyente. Rendimiento: 6,6 g (87%) del compuesto del título como un aceite: [\alpha]^{21}_{D} +90º (c 0,52, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa)) 453 (8, M^{+}).

Preparación 7

(R)-2-N,N-Dibencilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se añadió (R)-1-(7-N,N-dibencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)-4-metilpiperazina-2,6-diona (1,4 g, 3,1 mmol) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,57 g, 15 mmol) en dietil-éter anhidro (70 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 7 h. La reacción se extinguió por adición de agua (0,60 ml), hidróxido de sodio acuoso al 15% (0,60 ml) y nuevamente agua (1,8 ml). Se filtró la mezcla, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío. La purificación en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con NH_{3} (100:2) como el eluyente dio 1,0 g (rendimiento 79%) del compuesto del título como un aceite viscoso: [\alpha]^{21}_{D} +53º (c 0,5, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa)) 425 (2, M^{+}).

Preparación 8

(R)-5-Bromo-2-N,N-dibencilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

A una solución de (R)-2-N,N-dibencilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (2,8 g, 6,5 mmol) y acetato de sodio (6,8 g, 83 mmol) en ácido acético (100 ml), se añadió bromo (370 \mul, 7,2 mmol) en una sola porción y se agitó la mezcla de reacción durante 5 min. Se evaporó el disolvente a vacío y el sólido restante se repartió entre agua y cloruro de metileno, y se enfrió en un baño de hielo. La fase acuosa se alcalinizó con solución acuosa 2M de hidróxido de sodio y se separaron las fases. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío para dar un producto bruto que se purificó en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con NH_{3} (100:2) como el eluyente. Rendimiento: 2 g (61%) de un aceite viscoso pardo: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 503 y 505 (0,6, M^{+}).

Preparación 9

(R)-2-N,N-Dibencilamino-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se disolvieron (R)-2-N,N-dibencilamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (9,8 g, 39 mmol) e hidrocloruro de bis-(2-cloroetil)amina (5,5 g, 32 mmol) en N-butanol (80 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC y, después de 65 h, se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente a vacío. La purificación en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (95:5:0,5) como el eluyente dio 6,0 g (rendimiento 51%) del compuesto del título como un aceite viscoso: [\alpha]^{21}_{D} +72º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 411 (2, M^{+}).

Preparación 10

(R)-2-Amino-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

A una solución de (R)-2-N,N-dibencilamino-8-(piper-azin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (5,5 g, 13 mmol) en metanol (400 ml) se añadieron formiato de amonio (20 g, 0,32 mol) y paladio (10%) sobre carbono activado (1,9 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y el paladio se separó luego por filtración. Se evaporó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una solución 2M de hidróxido de amonio. Se separó la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío para dar un producto bruto que se purificó en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol/hidróxido de amonio concentrado (80:20:2,5) como el eluyente. Rendimiento: 2,4 g (76%) del compuesto del título como un aceite: [\alpha]^{21}_{D} +9,9º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 231 (24, M^{+}).

Preparación 11

(R)-2-Amino-5-bromo-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se preparó el compuesto del título a partir de (R)-2-amino-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general de la preparación 8. La purificación en una columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno/etanol/hidróxido de amonio concentrado (80:20:2) como el eluyente dio 0,8 g (rendimiento 67%) de un aceite viscoso pardo claro: [\alpha]^{21}_{D} -6,2º (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 309 y 311 (3,5, M^{+}).

Preparación 12

(R)-4-(7-Amino-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución enfriada en hielo de (R)-2-amino-5-bromo-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (0,8 g, 2,6 mmol) y trietilamina (0,53 ml, 3,9 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,56 g, 2,6 mmol) disuelto en cloruro de metileno (10 ml). Después de la adición, se dejó la mezcla de reacción en agitación a la temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. La fase acuosa se alcalinizó con una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio y se separaron las fases. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío para dar un producto bruto que se purificó en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (95:5:0,5) como el eluyente. Rendimiento: 0,41 g (38%) de un aceite viscoso incoloro: [\alpha]^{21}_{D} +13º (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 409 y 411 (75, M^{+}).

Preparación 13

(R)-N-[5-Bromo-8-(4-terc-butiloxicarbonilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida

Se disolvió ácido 4-morfolinobenzoico (0,50 g, 2,4 mmol; descrito en: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064) en cloruro de tionilo (10 ml). Después de 2 min, se evaporó el cloruro de tionilo a vacío y el residuo se trató con tolueno y se evaporó de nuevo el disolvente a vacío. Se disolvió el cloruro de ácido bruto (81 mg, 0,36 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió gota a gota a una solución de (R)-4-(7-amino-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 0,34 mmol) y trietilamina (71 \mul, 0,51 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 15 min y se lavó luego con una solución acuosa diluida de hidrogenocarbonato de sodio, y se separaron las fases. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con NH_{3} (100:2) como el eluyente. Rendimiento: 160 mg (79%) de un aceite viscoso incoloro: [\alpha]^{21}_{D} -11º (c = 1, cloroformo); TSPMS m/z (intensidad relativa) 599 y 601 (35, M^{+}+1).

Preparación 14

(R)-2-Amino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno

A una solución de (R)-2-N,N-dibencilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (4,0 g, 9,4 mmol) en metanol (250 ml) se añadieron formiato de amonio (14 g, 56 mmol) y paladio (10%) sobre carbono activado (1,4 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y se separó luego el paladio por filtración. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una solución 2M de hidróxido de amonio. Se separó la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío para dar un producto bruto que se purificó en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (90:9:0,5) como el eluyen-
te.

Rendimiento: 1,9 g (83%) como un aceite: [\alpha]^{21}_{D} -2,7º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 245 (5, M^{+}).

Preparación 15

(R)-2-Amino-5-bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se preparó el compuesto del título a partir de (R)-2-amino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaf-taleno siguiendo el método general de la Preparación 8. La purificación en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol/hidróxido de amonio concentrado (80:20:2) como el eluyente dio 630 mg (rendimiento 89%) de un aceite viscoso incoloro: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 323 y 325 (20, M^{-}).

Preparación 16

Hidrocloruro de (R)-2-amino-8-bromo-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se disolvió hidrocloruro de (R)-2-amino-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (5,0 g, 23 mmol) en ácido acético (300 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió acetato de sodio (5,5 g, 70 mmol) y se añadió luego bromo (3,5 g, 23 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó durante 5 minutos a la temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a vacío para dar un residuo sólido que se repartió entre acetato de etilo y NaOH (2 M). Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se reunieron y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Se eliminó el disolvente a vacío para dar un residuo pardo aceitoso. La sal de HCl se precipitó en dietil-éter/cloruro de metileno por adición de HCl en dietil-éter (3M): rendimiento: 7,7 g (94%). La recristalización en metanol dio el compuesto del título como cristales aciculares: pf 264-265ºC; [\alpha]^{21}_{D} +54º (c 1, MeOH); ELMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 257 (30, M^{+}, ^{81}Br), 255 (31, M^{+}, ^{79}Br).

Preparación 17

(R)-8-Bromo-2-N,N-dibencilamino-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se mezclaron hidrocloruro de (R)-2-amino-8-bromo-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (4,5 g, 17,5 mmol), bromuro de bencilo (6,6 g, 38 mmol), carbonato de potasio (9,7 g, 70 mmol), y yoduro de potasio (100 mg, cantidad catalítica) con acetonitrilo (250 ml) en atmósfera de nitrógeno, y se calentó a reflujo durante 18 h. Se eliminó el disolvente a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y amoniaco (2M). Se separaron las capas y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}). Se eliminó el disolvente a vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice utilizando hexano/cloruro de metileno 8:2 como el eluyente. Se obtuvo el compuesto del título como un aceite. Rendimiento 7,5 g (98%): [\alpha]^{21}_{D} +87º (c 1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 437 (12, M^{+}, ^{81}Br), 435 (13, M^{+},^{79}Br).

Preparación 18

(R)-2-N,N-Dibencilamino-5-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

A una solución de (R)-8-bromo-2-N,N-dibencilamino-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (19 g, 44 mmol) en tolueno seco (500 ml) en atmósfera de argón se añadieron N-metilpiperazina (5,9 ml, 53 mmol), tris(dibenciliden-acetona)dipaladio(0) (0,41 g, 0,44 mmol), (R)-BINAP (0,82 g, 1,3 mmol) y terc-butóxido de sodio (0,40 mg, 4,2 mmol). La solución oscura se agitó a 85ºC durante 23 h y se enfrió luego, se filtró y se evaporó a vacío. La purificación en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con NH_{3} (100:2) como el eluyente dio 19 g (rendimiento 97%) de un aceite viscoso incoloro: [\alpha]^{21}_{D} +72º (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 455 (15, M^{+}).

Preparación 19

(R)-2-Amino-5-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se preparó el compuesto del título a partir de (R)-2-N,N-dibencilamino-5-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general de la Preparación 10. Rendimiento: 5,3 g (82%) de un aceite viscoso incoloro: [\alpha]^{21}_{D} +20º (c = 1,1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 275 (53, M^{+}).

Preparación 20

5-Metoxi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato de metilo

Se trató 5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (1,1 g, 5 mmol; descrito en: Johnson, D.W.; Mander, L.N. Aust. J. Chem. 1974, 8, 1277-1286) disuelto en anhídrido acético (20 ml), con ácido nítrico al 70% (0,4 ml) a 0ºC durante 1 h y la mezcla se vertió en agua con hielo y dietil-éter. Se separó la fase orgánica, se evaporó a vacío y el residuo se trituró con diisopropil-éter para dar 0,27 g (20%) del compuesto del título como cristales: pf 100-104ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 265 (35, M^{+}).

Preparación 21

Ácido 5-metoxi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico

Una mezcla de 5-metoxi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carboxilato de metilo (1,9 g, 7,1 mmol) en metanol (20 ml) y NaOH 2M (10 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 h y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se acidificó. Se separó la fase orgánica y se secó y evaporó a vacío para proporcionar 1,7 g (rendimiento 95%) de cristales: pf (después de recristalización en diisopropil-éter/etanol) 189-190ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 251 (30, M^{+}).

Preparación 22

N-(4-Morfolinofenil)-5-metoxi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida

Una mezcla de ácido 5-metoxi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico (1,3 g, 5 mmol), tolueno (20 ml) y cloruro de tionilo (1,8 ml, 25 mmol) se calentó a 80ºC durante 1 h. Se separaron los disolventes a vacío y el residuo, disuelto en cloruro de metileno (10 ml), se añadió a una solución de 4-morfolinoanilina (890 mg, 5 mmol) y trietilamina (1,0 g, 10 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 20ºC durante 2 h, se añadió agua y se filtró el precipitado para proporcionar 1,9 g (90%) del producto del título como cristales: pf 251-253ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 411 (100, M^{-}).

Preparación 23

N-(4-Morfolinofenil)-8-amino-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida

Una solución de N-(4-morfolinofenil)-5-metoxi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida (2,05 g, 5
mmol) y ditionito de sodio (3,5 g, 20 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y agua (2 ml) se calentó a 90ºC durante 7 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo, se separaron las fases y la fase orgánica se lavó, dos veces, con agua y se evaporó a vacío. El residuo se trituró con diisopropil-éter/acetato de etilo, proporcionando 1,4 g (rendimiento 72%) del producto del título como cristales: pf 219-221ºC, EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 381 (70, M^{+}).

Preparación 24

N-(4-Morfolinocarbonilfenil)-5-metoxi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida

Una mezcla de ácido 5-metoxi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico (1,0 g, 4 mmol), tolueno (20 ml), N,N-dimetilformamida (10 gotas) y cloruro de tionilo (1,5 ml, 20 mmol) se calentó a 60ºC durante 1 h. Se separaron los disolventes a vacío y el residuo, disuelto en cloruro de metileno (20 ml), se añadió a una solución de 4-aminobenzoilmorfolina (820 mg, 4 mmol, descrita en: Devlin J.P. J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1975, 830-841) y trietilamina (800 mg, 8 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) a 5ºC. Después de agitar a 20ºC durante 2 h, se añadió agua y se separó la fase orgánica, se secó y se eliminó el disolvente a vacío. El residuo aceitoso se cristalizó en diisopropil-éter/acetato de etilo, proporcionando 1,2 g (rendimiento 73% del compuesto del título como cristales: pf 186-189ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 439 (20, M^{+}).

\newpage

Preparación 25

N-(Morfolinocarbonilfenil)-8-amino-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida

Una solución de N-(4-morfolinocarbonilfenil)-5-metoxi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida (1,3 g, 2,8 mmol) y ditionito de sodio (2,0 g, 11 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y agua (2,5 ml) se calentó a 85ºC durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo, se separaron las fases y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y se evaporó a vacío. La fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se trató con diisopropiléter, proporcionando 310 mg (rendimiento 30% del producto del título como cristales: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 409 (100, M^{+}).

Preparación 26

(R)-2-N,N-(Dibencilamino)-5-(1-hidroxietil)-8-(4-metil-piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se disolvió (R)-5-bromo-2-N,N-dibencilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,4 g, 2,8
mmol) en tetrahidrofurano recién destilado (100 ml), se lavó abundantemente con argón y se enfrió a -78ºC. Se añadió a la solución terc-butil-litio (2,6 ml, 1,4 M en pentano, 3,7 mmol) y la solución rojiza se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió acetaldehído (320 \mul, 5,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 10 min, a 0ºC durante 2 h y a la temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se extinguió con agua y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se repartió entre dietil-éter (100 ml) y NH_{3} 2 M (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con dietil-éter (20 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente, dando 2,0 g de un producto bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/NH_{3}conc. (95:5:0,5) como eluyente dio 910 mg (rendimiento 68% del compuesto del título como una espuma amarillenta: ESI m/z (intensidad relativa) 470 (100, M+1).

Preparación 27

(R)-2-Amino-5-etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se disolvió (R)-2-N,N-dibencilamino-5-(1-hidroxietil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,6 g, 3,4 mmol) en ácido acético (80 ml) y se agitó a 100ºC durante 2 h. Se evaporó el disolvente a vacío y el residuo se disolvió en metanol (150 ml). Se añadió paladio (10%) sobre carbono vegetal (600 mg) y la solución se lavó abundantemente con nitrógeno. Se añadió a la solución formiato de amonio (1,7 g, 28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 2 h. Se separó el catalizador por filtración y se evaporó el disolvente a vacío dando 1,3 g de un producto bruto. El residuo se repartió entre cloruro de metileno (120 ml) y NH_{3} 2 M (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se secó (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente a vacío dando 740 mg (rendimiento 79% del compuesto del título como un sólido semicristalino blanco: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 273 (24, M^{+}).

Preparación 28

(R)-N-[8-(4-Metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-trifluorometilbenzamida

A una solución enfriada en hielo de (R)-2-amino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (110 mg, 0,44 mmol) y trietilamina (91 \mul, 0,66 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se añadió gota a gota cloruro de 4-(trifluorometil)benzoílo (96 mg, 0,46 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Después de la adición, se dejó la mezcla de reacción en agitación a la temperatura ambiente durante 15 min y se lavó luego con hidrogenocarbonato de sodio acuoso diluido. Se separaron las fases y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío para dar un producto bruto que se purificó en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con NH_{3} (100:2) como eluyente. Rendimiento: 150 mg (81% del compuesto del título como cristales blancos: pf 203-204ºC; [\alpha]^{21}_{D} -20º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 417 (10, M^{+}).

Preparación 29

(R)-2-N,N-Dibencilamino-5-hidroximetil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se disolvió (R)-5-bromo-2-N,N-dibencilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (800 mg, 1,6 mmol) en tetrahidrofurano recién destilado (80 ml), se lavó abundantemente con argón y se enfrió a -78ºC. Se añadió a la solución terc-butil-litio (1,5 ml, 1,4 M en pentano, 2,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió cloroformiato de metilo (250 \mul, 3,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 50 min y a 0ºC durante 1 h. La reacción se extinguió con agua y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se repartió entre dietil-éter (90 ml) y NH_{3} 2 M (15 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml) y se secó (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente a vacío dando 770 mg de un producto bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/NH_{3} conc. (250:5:0,5) como eluyente proporcionó 610 mg de (R)-5-carboximetil-2-N,N-dibencilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (que contenía 13% del análogo correspondiente con hidrógeno en posición 5) como un aceite amarillento: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 483 (1, M^{+}). El éster metílico (610 mg, 1,1 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano recién destilado (35 ml) y se añadió hidruro de litio y aluminio (120 mg, 3,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45ºC durante 2 h seguido por enfriamiento a la temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua (120 \mul), NaOH al 15% (120 \mul) y agua (240 \mul), seguido por agitación de la suspensión a la temperatura ambiente durante 2,5 h. El precipitado se separó por filtración y se evaporó el disolvente a vacío dando 730 mg de un producto bruto. La purificación por cromatografía en columna en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/NH_{3} conc. (95:5:0,5) como eluyente dio 360 mg (rendimiento 50% del compuesto del título como una espuma blanca: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 455 (1, M^{+}); [\alpha]^{21}_{D} + 44º (c 0,12, cloroformo).

Preparación 30

(R)-2-Amino-5-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se disolvió (R)-2-N,N-dibencilamino-5-hidroximetil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (360 mg, 0,78 mmol) en metanol (35 ml), se añadió paladio (10%) sobre carbono vegetal (170 mg) y la solución se lavó abundantemente con nitrógeno. Se añadió a la solución formiato de amonio (390 mg, 6,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 13 h. Se separó el catalizador por filtración y se evaporó el disolvente a vacío, dando 220 mg de un residuo. El compuesto hidroximetilado bruto se disolvió en ácido acético (25 ml), se añadió paladio (10%) sobre carbono vegetal (60 mg) y la solución se lavó abundantemente con hidrógeno. La mezcla de reacción se hidrogenó a la temperatura ambiente y a la presión atmosférica durante 4 h. Se separó el catalizador por filtración y se añadió más paladio (10%) sobre carbono vegetal (160 mg), seguido por hidrogenación a la temperatura ambiente y a la presión atmosférica durante 24 h. Se separó el catalizador por filtración y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se repartió entre dietil-éter (70 ml) y NH_{3} conc. y la fase orgánica se lavó con salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a vacío para dar 120 mg (rendimiento 61% del compuesto del título como un sólido semicristalino blanco: EIMS m/z (intensidad relativa) 259 (20, M^{+}); [\alpha]^{21}_{D} -1º (c 0,09, cloroformo).

Preparación 31

Hidrocloruro de (S)-3-N,N-dibencilamino-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

Se mezclaron (S)-3-amino-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (45 g, 0,25 mol; descrito en WO 93/07135), K_{2}CO_{3} (120 g, 0,87 mol) y bromuro de bencilo (65 ml, 0,55 mol) en acetonitrilo (1000 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 45 h. Se filtró la mezcla y el disolvente se eliminó a vacío, después de lo cual se repartió el residuo entre dietil-éter y NaCl (acuoso) saturado. Se separaron las capas y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se filtró, seguido por precipitación de la sal hidrocloruro a la temperatura ambiente. Rendimiento: 99 gramos (99%). Una muestra analítica se convirtió en la base: [\alpha]^{21}_{D} +116º (c 1,0, cloroformo). EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 359 (28, M^{+}).

Preparación 32

(S)-3-N,N-Dibencilamino-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

Se disolvió hidrocloruro de (S)-3-N,N-dibencilamino-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (67 g, 0,17 mol) en cloruro de metileno (500 ml) bajo nitrógeno, y la solución se enfrió a -75ºC. Se añadió gota a gota tribromuro de boro (32 ml, 0,34 mol) durante 5 min. Se dejó luego que la temperatura alcanzara lentamente +5ºC, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se extinguió cuidadosamente la mezcla de reacción con una solución acuosa 2 M de NH_{3} bajo agitación. Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Se reunieron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío para dar un residuo aceitoso pardusco que se purificó por cromatografía súbita en una columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno como eluyente. Rendimiento: 50 g (86% del compuesto del título: [\alpha]^{21}_{D} +109º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 345 (5, M^{+}).

Preparación 33

(S)-2-(3-N,N-Dibencilamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-iloxi)-2-metilpropanamida

Se disolvió (S)-3-N,N-dibencilamino-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (50 g, 0,14 mol) en 1,4-dioxano anhidro (450 ml) bajo nitrógeno. Se añadió poco a poco una dispersión de hidruro de sodio (60-65% en aceite, 6,1 g, 0,15 mol). La mezcla se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente. Se añadió 2-bromo-2-metilpropanamida (24 g, 0,14 mol; Coutts, I.G.C.; Southcott, M.R. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767-771) a la solución verdosa oscura y se calentó a reflujo con agitación durante 3 h. Se añadieron poco a poco una cantidad adicional de hidruro de sodio (60-65% de aceite, 2,8 g, 70 mmol) y 2-bromo-2-metilpropanamida (4,6 g, 28 mmol) y se continuó el calentamiento a 60ºC durante 17 h. Después de enfriar, se añadió una pequeña cantidad de metanol (10 ml) y se filtró la solución, después de lo cual se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío para dar un residuo pardusco que se cristalizó en acetato de etilo/hexano. Rendimiento: 45 g (71% del compuesto del título como un sólido blanco: pf 133-134ºC; [\alpha]^{21}_{D} +99º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 430 (9, M^{+}).

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Preparación 34

(S)-5-Amino-3-N,N-dibencilamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

A una solución de (S)-2-(3-N,N-dibencilamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-iloxi)-2-metilpropanamida (46 g, 0,11 mol) en N,N-dimetilformamida anhidra (450 ml) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (45 ml) se añadió hidruro de sodio (60-65% en aceite, 8,5 g, 0,21 mol) poco a poco bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 110ºC con agitación durante 13 h. Se dejó enfriar luego la mezcla, y la solución se repartió entre acetato de etilo (400 ml) y una solución 2M de NH_{3} (200 ml). Se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar un aceite pardusco. EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 430 (3, M^{+}). El material obtenido (0,11 mol) se disolvió en etanol (350 ml). Se añadió una solución 6 M de HCl (250 ml), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Después de agitar, la mezcla se dejó enfriar a 35ºC, se eliminó el disolvente etanólico a vacío, y se añadió acetato de etilo al residuo acuoso. La mezcla se enfrió en hielo, y se añadió lentamente con agitación una solución de NH_{3} conc. Se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo con otra porción de acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas reunidas (MgSO_{4}), y se eliminó a vacío el disolvente para dar un aceite pardusco que se purificó en una columna corta de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo, 8:2) proporcionando 25 g (rendimiento 68% del compuesto deseado como un aceite amarillo claro. El producto cristalizó lentamente después de dejarlo en reposo en el frigorífico. Una muestra analítica se recristalizó en dietil-éter/éter de petróleo: pf 101-103ºC; [\alpha]^{21}_{D} +123º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 344 (17, M^{+}).

Preparación 35

(S)-1-(3-N,N-Dibencilamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-il)-4-metilpiperazina-2,6-diona

A una dispersión de ácido N-metiliminodiacético (6,90 g, 46,9 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (575 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (15,2 g, 93,9 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h bajo nitrógeno. Se añadió una solución de (S)-5-amino-3-N,N-dibencilamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (15,0 g, 42,7 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml), con agitación durante 0,5 h. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 28 h, se dejó enfriar luego, y se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se purificó en una columna corta de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno y acetato de etilo) proporcionando 14,1 g (rendimiento 71% del compuesto del título como un sólido amarillo claro: pf, se sinteriza a temperatura superior a 60ºC; [\alpha]^{21}_{D} +89º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 455 (8, M^{+}).

Preparación 36

(S)-3-N,N-Dibencilamino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

A una solución agitada de (S)-1-(3-N,N-dibencilamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-il)-4-metilpiperazina-2,6-diona (25,4 g, 55,8 mmol) en dietil-éter anhidro (800 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (9,30 g, 246 mmol) poco a poco. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6,5 h bajo nitrógeno y se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla (baño de hielo), y se añadió agua (10 ml) seguido por una solución acuosa al 15% de NaOH (10 ml) y otra porción de agua (30 ml). El precipitado se separó por filtración y se lavó con varias porciones de tetrahidrofurano moderadamente caliente. Se reunieron las capas orgánicas, y se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: cloroformo/etanol; 95:5 + 0,5% de NH_{3} conc.), proporcionando 13,6 g (rendimiento 57%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro: [\alpha]^{25}_{D} +63º (c 1,0, metanol); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 427 (5, M^{+}).

Preparación 37

(S)-3-Amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

A una solución de (S)-3-N,N-dibencilamino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (2,6 g, 6,2 mmol) en metanol anhidro (100 ml) se añadieron paladio (10%) sobre carbono activado (0,97 g) y formiato de amonio (3,1 g, 49 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC con agitación durante una noche. La solución se filtró a través de Celite®, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se repartió entre una solución 2 M de NH_{3} (20 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío para dar 1,4 g (rendimiento 89%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido: [\alpha]^{21}_{D} -15º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 247 (74, M^{+}).

Preparación 38

Ácido 4-(4-piperidon-1-il)benzoico

Una solución de NaOH 2 M (10 ml), 4-(8-aza-1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-il)benzonitrilo (820 mg, 3,36 mmol; descrito en: Taylor E.C.; Skotnicki J.S. Synthesis 1981, 8, 606-608), y etanol (7,5 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. Se interrumpió el calentamiento externo, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente etanólico a vacío, y los residuos se acidificaron a pH 4 con una solución 2 M de HCl seguido por extracción con acetato de etilo (50 ml). Se separaron las capas, y se ajustó el pH a pH 6 con una solución 2 M de NaOH seguido por otra extracción con acetato de etilo (50 ml). Las capas orgánicas reunidas se concentraron a vacío, y el residuo sólido se disolvió en una solución 6 M de HCl (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 2,5 h y luego a 55ºC durante una noche. La temperatura se elevó a 75ºC durante 2 h, y se dejó enfriar luego la mezcla de reacción. El pH se ajustó a pH 4, y la solución se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Se separaron las capas, y se realizó otra extracción a pH 5. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), y se eliminó el disolvente a vacío. El producto bruto se recristalizó en acetato de etilo, proporcionando 300 mg (rendimiento 41%) del compuesto del título como cristales amarillentos: pf, se sinteriza a temperatura superior a 215ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 219 (100, M^{+}).

Preparación 39

(S)-3-N,N-Dibencilamino-8-yodo-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

Se disolvieron (S)-3-N,N-dibencilamino-5-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (6,9 g, 16 mmol) y acetato de sodio (1,5 g, 18 mmol) en ácido acético (430 ml). Se añadió a la solución monocloruro de yodo (18 ml, 1 M, 18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente, protegida de la luz, durante 24 h. Se añadió una cantidad adicional de monocloruro de yodo (2,5 ml, 1 M, 2,5 mmol), seguido por agitación durante 3 h. Se evaporó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre cloruro de metileno (800 ml) y NaOH 2 M (120 ml). La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (100 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente dio 8,6 g de un producto bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice utilizando acetato de etilo/etanol (saturado con amoníaco) (25:1) como eluyente dio 4,1 g (rendimiento 43%) del compuesto del título (que contenía aproximadamente 7% del material de partida) como un sólido amarillento: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 553 (15, M^{+}). El producto se utilizó en el paso siguiente sin intentos de purificación adicionales.

Preparación 40

(S)-8-Carboximetil-3-N,N-dibencilamino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

Se disolvió (S)-3-N,N-dibencilamino-8-yodo-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (2,6 g, 4,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) y se lavó abundantemente con monóxido de carbono. Se añadieron a la solución acetato de paladio (110 mg, 0,48 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (200 mg, 0,48 mmol), metanol (25 ml) y trietilamina (3,3 ml, 24 mmol). Se dejó reaccionar la mezcla con monóxido de carbono a 90ºC y a la presión atmosférica durante 8 h. Se filtró la solución, y se evaporó el disolvente. El residuo se co-evaporó con xileno (2 x 50 ml) y se repartió entre cloruro de metileno (300 ml) y NH_{3} 2 M (50 ml). La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (50 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), y se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente, dando 4,0 g de un producto bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice utilizando cloruro de metileno/etanol (saturado con amoníaco) (50:1) como eluyente dio 1,7 g (rendimiento 68%) del compuesto del título (que contenía aproximadamente 5% del análogo 8-H correspondiente) como un sólido amarillento: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 485 (8, M^{+}). El producto se utilizó en el paso siguiente sin intentos ulteriores de purificación.

Preparación 41

(S)-3-N,N-Dibencilamino-8-hidroximetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

Se disolvió (S)-8-carboximetil-3-N,N-dibencilamino-5-(metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (490 mg, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (40 ml) y se añadió poco a poco hidruro de litio y aluminio (76 mg, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45ºC durante 4 h y se enfrió a la temperatura ambiente. La reacción se extinguió por adición de agua (76 \mul), NaOH al 15% (76 \mul) y agua (225 \mul), y se agitó durante 18 h. El precipitado blanco se separó por filtración y la solución se secó (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente a vacío, dando 520 mg de un producto bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice utilizando cloroformo/etanol (saturado con amoníaco) (15:1) como eluyente dio 390 mg (rendimiento 85%) del compuesto del título (que contenía aproximadamente 8% del análogo correspondiente sustituido con metilo en posición 8) como un aceite amarillento: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 457 (15, M^{+}).

Preparación 42

(S)-3-Amino-8-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

Se disolvió (S)-3-N,N-dibencilamino-8-hidroximetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (420 mg, 0,90 mmol) en metanol (60 ml) y se añadió formiato de amonio (460 mg, 7,3 mmol). La solución se lavó abundantemente con nitrógeno y se añadió paladio sobre carbono vegetal (120 mg, 10%). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 16 h. Se separó el catalizador por filtración y se evaporó el disolvente a vacío dando 260 mg de un producto bruto. El residuo se disolvió en ácido acético (50 ml) y se añadió paladio sobre carbono vegetal (120 mg, 10%). La mezcla de reacción se hidrogenó a la temperatura ambiente y a la presión atmosférica durante 46 h. Se separó el catalizador por filtración y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (120 ml) y NaOH 2 M (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a vacío dando 200 mg de un producto bruto. La purificación por TLC preparativa sobre sílice utilizando cloroformo/etanol (saturado con amoníaco) (10:1) como eluyente proporcionó 150 mg (rendimiento 64%) del compuesto del título como un aceite: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 261 (100, M^{+}).

Preparación 43

Éster etílico del ácido 8-metoxi-5-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxílico

A una solución agitada de éster etílico del ácido 8-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (5,5 g, 23 mmol; descrito en: Thorberg, S-O et al., Acta Pharm. Suec. 1987, 24, (4), 169- 182) en cloruro de metileno (50 ml) a 0ºC se añadió gota a gota HNO_{3} al 65% (2,0 ml). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se trató con diisopropil-éter (30 ml) y acetato de etilo (5 ml) para proporcionar 1,5 g (5,3 mmol) de cristales del isómero sustituido con nitro en posición 6. Las aguas madres se purificaron por cromatografía en columna utilizando diisopropiléter como eluyente, proporcionando 1,3 g (rendimiento 20%) del compuesto del título: pf 66-68ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 281 (100, M^{+}).

Preparación 44

Ácido 8-metoxi-5-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxílico

Una mezcla de éster etílico del ácido 8-metoxi-5-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (5,8 g, 21 mmol) en etanol (150 ml), y NaOH 2 M (15 ml) se calentó a reflujo durante 30 min. Se evaporó el disolvente a vacío y el residuo se disolvió en agua. La acidificación a pH 2 y extracción con acetato de etilo seguida por evaporación del disolvente a vacío dieron 4,9 g (rendimiento 94%) del compuesto del título: pf 181-183ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 253 (55, M^{+}).

Preparación 45

N-[4-(4-Morfolinil)fenil]-8-metoxi-5-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxamida

A una solución de ácido 8-metoxi-5-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (2,5 g, 10 mmol) en tolueno (40 ml) y N,N-dimetilformamida (1 ml) se añadió cloruro de tionilo (3,6 ml, 50 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y el disolvente se eliminó a vacío. El cloruro de ácido residual se añadió a una solución de 4-(1-morfolino)anilina (1,78 g, 10 mmol; descrito en Devlin, J.P. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1. 1975 830-841) y trietilamina (2,0 g, 20 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) y se agitó a 0ºC durante 10 min y durante 1 h a la temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaOH 2 M. La evaporación del disolvente a vacío proporcionó 1,5 g (rendimiento 36% del compuesto del título como cristales blancos: pf 238-240ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 413 (5, M^{+}).

Preparación 46

N-[4-(4-Morfolinil)fenil]-5-amino-8-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxamida

A una solución de N-[4-(4-morfolinil)fenil]-8-metoxi-5-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxamida (1,2 g, 2,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió una solución de ditionito de sodio (2,1 g, 12 mmol) en agua (5 ml). La mezcla se agitó a 55ºC durante 3 h y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente, con lo que se obtuvieron 273 mg del compuesto del título (rendimiento 55%): EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 383 (100, M^{+}).

Preparación de los compuestos antagonistas de 5-HT_{1B} descritos en esta memoria Ejemplo 1 (R)-N-[8-(Piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida

A una solución enfriada en hielo de (R)-N-[8-(4-terc-butiloxicarbonilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinofenilcarboxamida (1,0 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) se añadió ácido trifluoroacético (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 7 h. Se evaporó el disolvente a vacío y el residuo se disolvió en agua (20 ml), se alcalinizó con una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio y se extrajo, dos veces, con cloruro de metileno. Se separaron las fases, se secaron las fases orgánicas reunidas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío. La purificación en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (95:5:0,5) como eluyente, dio 580 mg (rendimiento 70%) del compuesto del título como cristales blancos: pf 202-203ºC; [\alpha]^{21}_{D} -56º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 420 (5, M^{+}).

Ejemplo 2 (R)-N-[8-(4-Etilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida

A una solución de(R)-N-[8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida (90 mg, 0,21 mmol) en acetona (20 ml) se añadieron carbonato de potasio (44 mg, 0,32 mmol) y yodoetano (26 \mul, 0,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 h a la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua, se separaron las fases, y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío. La purificación en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con NH_{3} (100:3) como eluyente dio 63 mg (rendimiento 66%) del compuesto del título como cristales blancos; pf: 204-206ºC; [\alpha]^{21}_{D} -67º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 448 (21, M^{+}).

Ejemplo 3 (R)-N-[5-Metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida

A una solución de ácido 4-morfolinobenzoico (0,92 g, 4,5 mmol; descrito en: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14 (10), 2060-2064) en N,N-dimetilformamida anhidra (75 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,76 g, 4,8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 75ºC. Cuando hubo cesado el desprendimiento de dióxido de carbono (después de 45 min), la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió una solución de (R)-2-amino-5-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,2 g, 4,2 mmol) disuelto en N,N-dimetilformamida anhidra (20 ml). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a la temperatura ambiente durante 48 h y se evaporó el disolvente a vacío. La purificación en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (180:5:0,5) como eluyente, seguido por recristalización en acetato de etilo y unas cuantas gotas de metanol, dio 1,0 g (rendimiento 53%) de cristales blancos: pf 237-238ºC, [\alpha]^{21}_{D} -40º (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 464 (5, M^{+}).

Ejemplo 4 (R)-N-[5-Etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida

Se disolvió ácido 4-morfolinobenzoico (64 mg, 0,31 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (1 ml) y se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (52 mg, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante 1 h y se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió una solución de (R)-2-amino-5-etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahi-dronaftaleno (80 mg, 0,29 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 14 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se secó a vacío. El producto bruto se purificó por TLC preparativa sobre sílice utilizando cloroformo/metanol/NH_{3} conc. (95:5:0,5) como eluyente, lo que dio 85 mg (rendimiento 59%) del compuesto del título como un sólido blanco: pf 234ºC (desc.); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 462 (27, M^{+}); [\alpha]^{21}_{D} -48º (c 0,09, cloroformo).

Ejemplo 5 (R)-N-[5-Etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-(4-morfolinocarbonil)benzamida

Se disolvieron ácido 4-morfolinocarbonilbenzoico (180 mg, 0,77 mmol; descrito en: J. Med. Chem. 1994, 37(26), 4538-4554) y 1,1'-carbonildiimidazol (130 mg, 0,80 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (3 ml) y se agitaron a 75ºC durante 2 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadió una solución de (R)-2-amino-5-etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (200 mg, 0,73 mmol) en N,N-dimetilformamida seca, y la mezcla de reacción se agitó durante 60 h. Se evaporó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre cloruro de metileno (60 ml) y NH_{3} 2 M (5 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente a vacío dio 360 mg de un producto bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice utilizando cloroformo/metanol/NH_{3} conc. (95:5:0,5) como eluyente proporcionó 240 mg (rendimiento 65%) del compuesto del título como un sólido blanco: pf 213-214ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 490 (27, M^{+}); [\alpha]^{21}_{D} -28º (c 0,15, cloroformo).

Ejemplo 6 (R)-N-[5-Metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinocarbonilbenzamida

Se preparó el compuesto del título a partir de (R)-2-amino-5-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno siguiendo el método general de la Preparación 16.La purificación en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (96:4:0,3) como eluyente dio, después de recristalización en acetato de etilo/dietil-éter, 93 mg (rendimiento 52%) de cristales blancos: pf 209-210ºC; [\alpha]^{21}_{D} -18º (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 492 (36, M^{+}).

Ejemplo 7 (R)-N-[5-Bromo-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida

A una solución enfriada en hielo de (R)-N-[5-bromo-8-(4-terc-butil-oxicarbonilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida (150 mg, 0,26 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,7 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 20 h. Se evaporó el disolvente a vacío y el residuo se disolvió en agua (20 ml), se alcalinizó con una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. Se separaron las fases y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (90:10:1) como eluyente. Rendimiento: 94 mg (72%) de cristales blancos: pf 228-229ºC; [\alpha]^{21}_{D} -6º (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 428 y 500 (1,5, M^{+}).

Ejemplo 8 (R)-N-[5-Bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida

Se preparó el compuesto del título a partir de(R)-2-amino-5-bromo-8-(4- metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general de la Preparación 16. La purificación en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (95:5:1) como eluyente dio 100 mg (rendimiento 62%) de cristales blancos: pf 245-246ºC, [\alpha]^{21}] _{D} -23º (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 512 y 514 (1, M^{+}).

Ejemplo 9 (R)-N-[5-Bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-trifluorometilbenzamida

Se disolvieron (R)-N-[8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-trifluorometilbenzamida (80 mg, 0,19 mmol) y acetato de sodio (200 mg) en ácido acético (3 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente. Se añadió gota a gota bromo (34 mg, 0,21 mmol) a la mezcla de reacción, y se agitó la mezcla durante 2 h a la temperatura ambiente. Se añadió una solución 2 M de hidróxido de sodio (100 ml) y la mezcla se extrajo con dietil-éter (2 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación en una columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno/etanol saturado con NH_{3} (94:6) como eluyente dio 80 mg (rendimiento 85%) del compuesto del título como un sólido blanco: pf 229-230ºC; [\alpha]^{21}_{D} -5,4º (c =
1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 495 y 497 (3, M^{+}).

Ejemplo 10 (R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida

Se disolvió ácido 4-morfolinobenzoico (92 mg, 0,44 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (2 ml) y se lavó abundantemente con nitrógeno. Se añadió a la solución 1,1'-carbonildiimidazol (76 mg, 0,47 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante 1,5 h. Se enfrió la solución a la temperatura ambiente y se añadió (R)-2-amino-5-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (110 mg, 0,42 mmol), disuelto en N,N-dimetilformamida seca (2 ml). Se agitó la solución a la temperatura ambiente durante 30 h. Se evaporó el disolvente a vacío, obteniéndose 290 mg de un producto bruto. La purificación por TLC preparativa sobre gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/NH_{3} conc. (95:5:0,5) como eluyente proporcionó 145 mg (rendimiento 73%) del compuesto del título como un sólido blanco:

\hbox{pf >}

231ºC (desc.); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 448 (3, M^{+}); [\alpha]^{21}_{D} -60º (c 0,15, cloroformo). Ejemplo 11 N-(4-Morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida

Una solución de N-(4-morfolinofenil)-8-amino-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida (1,4 g, 3,5 mmol), hidrocloruro de bis-(2-cloroetil)metilamina (960 mg, 5 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (420 mg, 5 mmol) en N-butanol (30 ml) se calentó a 90ºC durante 5 h. Después de enfriar, se añadió hidróxido de amonio 2 M (30 ml) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 1 h. Se separaron las fases, se evaporaron a vacío y se purificaron por cromatografía súbita en una columna de gel de sílice con cloroformo/etanol/hidróxido de amonio conc. (90/10/0,3) como eluyente. Rendimiento: 320 mg (20%) del compuesto del título: pf 230-232ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 464 (75, M^{+}).

Preparación cromatográfica de los enantiómeros de N-(4-morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida

Se disolvió N-(4-morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida (5
mg) en 4 ml de eluyente constituido por acetonitrilo y tampón de fosfato de pH 3,0, \mu = 0,1 (62,5:37,5, v/v). Esta solución se purificó en una columna Nucleosil 7 C_{18} (25 x 250 mm) con la fase móvil anterior para eliminar las impurezas que se eluían al final. Las fracciones recogidas del componente principal se concentraron a presión reducida a 35-39ºC. El residuo se disolvió en 30 ml del eluyente compuesto por acetato de amonio 10 mM, dietilamina y ácido acético (4000+2+2, v/v/v, pH 5,26) y la semi-preparación quiral de los enantiómeros de N-(4-morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida se llevó a cabo en una columna semi-preparativa Chiral AGP (10 x 150 mm) utilizando una columna de guarda de la misma fase estacionaria. Se utilizó un caudal de 2,0 ml/min y la detección se observó a 260 nm. Las fracciones de ambos enantiómeros se recogieron por separado y se concentraron a un volumen de aproximadamente 5 ml a presión reducida a 35-39ºC. Las fracciones concentradas se ajustaron a pH 10-11 con NaOH 5 M y se extrajeron con cloroformo. Las dos fases orgánicas se lavaron con agua y se secaron con sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración a través de lana de vidrio, los filtrados orgánicos se evaporaron a vacío proporcionando los dos enantiómeros como dos sólidos ligeramente amarillos.

Ejemplo 12 N-(Morfolinocarbonilfenil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida

Una solución de N-(morfolinocarbonilfenil)-8-amino-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida (280 mg, 0,69 mmol), hidrocloruro de bis-(2-cloroetil)metilamina (190 mg, 1,0 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (84 mg, 1,0 mmol) en n-butanol (20 ml) se calentó a 90ºC durante 5 h. Después de enfriar, se añadió hidróxido de amonio 2 M (10 ml) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 1 h. Se evaporó la fase orgánica a vacío y el residuo se purificó por cromatografía súbita en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol/hidróxido de amonio conc. (90:10:0,5) como eluyente, para proporcionar 60 mg (18%) del compuesto del título: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 492 (50, M^{+}).

Ejemplo 13 (S)-N-[5-(4-Metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzo-piran-2-il]-4-morfolinobenzamida

Una solución de ácido 4-morfolinobenzoico (380 mg, 1,83 mmol, descrito en: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064) y 1,1'-carbonildiimidazol (310 mg, 1,92 mmol) en N,N-dimetilforma-
mida anhidra (12 ml) se agitó a 75ºC durante 30 min. La mezcla se dejó enfriar, después de lo cual se añadió una solución de (S)-3-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (430 mg, 1,74 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió otra porción de 1,1'-carbonildiimidazol (57 mg, 0,35 mmol), y la mezcla se agitó durante 3,5 h adicionales. Se eliminó el disolvente a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: cloroformo/etanol; 93:7 + 0,5% NH_{3}), proporcionando 513 mg (rendimiento 68%) del compuesto del título como un sólido blanco: pf 210-212ºC; [\alpha]^{22}_{D} -145º (c 1,0, cloroformo), EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 436 (65, M^{+}).

Ejemplo 14 (S)-N-[5-(4-Metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-(4-piperidon-1-il)benzamida

Una solución de 1,1'-carbonildiimidazol (116 mg, 0,716 mmol) y ácido 4-(4-piperidon-1-il)benzoico (150 mg, 0,683 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) se agitó a 75ºC durante 50 min. Se dejó enfriar la mezcla, y se añadió una solución de (S)-3-amino-5-(4-metilpiper-azin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (161 mg, 0,651 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 8 días. Se separó el disolvente a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: cloroformo/etanol, 90:10 + 0,5% NH_{3} conc.), proporcionando 54 mg (rendimiento 19%) del compuesto del titulo como un sólido blanco: pf 222-225ºC (se descompone); [\alpha]^{22}_{D} -136º (c 0,30, cloroformo); TSPMS (70 eV) m/z 449 (M+1).

Ejemplo 15 (S)-N-[8-Metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-(dimetilaminocarbonil)benzamida

Se disolvieron ácido 4-(dimetilaminocarbonil)-benzoico (Jurewicz, A.T.; Patente U.S. 3.607.918, 1971) (38 mg, 0,20 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (34 mg, 0,21 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (4 ml) y se agitaron a 75ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió una solución de (S)-3-amino-8-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (49 mg, 0,19 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 14 h y se evaporó el disolvente a vacío dando 120 mg de un producto bruto. La purificación por TLC preparativa utilizando cloroformo/metanol/NH_{3} conc. (95:5:0,5) como eluyente, proporcionó 40 mg (rendimiento 48%) del compuesto del título como una espuma blanca: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 436 (26, M^{+}); [\alpha]^{21}_{D} -9º (c 0,20, cloroformo).

Ejemplo 16 N-[4-(4-Morfolinil)fenil]-8-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxamida

Una solución de N-[4-(4-morfolinil)fenil]-5-amino-8-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxamida (270 mg, 0,7 mmol), hidrocloruro de bis-(2-cloroetil)-metilamina (288 mg, 1,5 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (126 mg, 1,5 mmol) en n-butanol (10 ml) se agitó a 90ºC durante 2,5 h. Se añadió amoníaco 2 M (10 ml) a 50ºC, se enfrió la mezcla y se separaron las fases. La fase orgánica se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/trietil-amina (100:8) como eluyente, obteniéndose 170 mg (rendimiento 50%) del compuesto del título como cristales blancos: pf 202-204ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 466 (100, M^{+}).

Ejemplo 17 (R)-N-[8-(4-Metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida

A una solución de ácido 4-morfolinobenzoico (0,89 g, 4,3 mmol; descrito en: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064) en N,N-dimetilformamida anhidra (30 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,73 g, 4,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 75ºC. Cuando hubo cesado el desprendimiento de dióxido de carbono (después de 30 min), la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió una solución de (R)-2-amino-8-(4-metilpiper-azin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,0 g, 4,1 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 24 h y se evaporó el disolvente a vacío. La purificación en una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (95:5:0,5) como eluyente, proporcionó 1,5 g (rendimiento 85%) del compuesto del titulo como cristales blancos: pf 230-231ºC; [\alpha]^{21}_{D} -49º (c 1,0, cloroformo); ELMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 434 (10, M^{+}).

Farmacología Métodos de Ensayo (i) Ensayo del receptor funcional h5-HT_{1B}

Con objeto de evaluar las propiedades antagonistas del receptor 5-HT_{1B}, puede utilizarse el ensayo estándar que utiliza la estimulación por campo eléctrico de la liberación de [^{3}H]-5-HT por el córtex occipital de los cobayos.

Métodos y Materiales

Composición del tampón (mM) NaHCO_{3} (25), NaH_{2}PO_{4}.H_{2}O (1,2), NaCl (117), KCl (6), MgSO_{4}x7H_{2}O (1,2), CaCl_{2} (1,3), EDTA Na_{2} (0,03). El tampón se gasifica durante al menos 30 min antes de su utilización. El pH del tampón es aproximadamente 7,2 a la temperatura ambiente, pero aumenta a aproximadamente 7,4 a 37ºC.

Preparación de rodajas de córtex occipital

Se decapitaron cobayos (200-250 g) y se extirparon los cerebros enteros. Las córtex occipitales se diseccionaron y se cortaron en rodajas de 0,4 x 4 mm con una máquina cortadora McIlwain. La parte blanca del tejido se separó cuidadosamente con unas pinzas antes de realizar el corte en rodajas. Las rodajas se incubaron en 5 ml de tampón en presencia de cloruro de pargilina 5 mM. Después de incubación con [^{3}H]-5-HT 0,1 mM durante otros 30 min, las rodajas se transfirieron a un tubo de ensayo y se lavaron tres veces con el mismo volumen de tampón. Se transfirieron rodajas a las cámaras de superfusión con una pipeta de plástico y se lavaron durante 40 min con el tampón en presencia del inhibidor de la absorción citalopram (2,5 \muM) con un flujo de 0,5 ml/min.

Estimulación eléctrica de la liberación de 5-HT

El tampón obtenido por superfusión se recogió en fracciones de 2 ml. Las rodajas se estimularon por electricidad con un tren de pulsos de frecuencia 3 Hz, duración 2 ms e intensidad de corriente 30 mA durante 3 min para las fracciones 4ª y 13ª. Los fármacos ensayados se añadieron desde la fracción 8ª hasta el final del experimento.

Resultados

Una primera estimulación eléctrica (o K^{+}) dio como resultado una cantidad estándar de [^{3}H]-5-HT liberada (S_{1}). Entre la primera y la segunda estimulación, se añade al medio el antagonista h5-HT_{1B}, lo cual da como resultado un aumento de la liberación (S_{2}) dependiente de la dosis durante la segunda estimulación. Para estimar los efectos del fármaco sobre la liberación del transmisor se utilizó la relación S_{2}/S_{1}, que es el porcentaje de [^{3}H]-5-HT liberada en la segunda estimulación (S_{2}) dividido por el de la primera estimulación (S_{1}). Véase Fig. 1.

(ii) El efecto de un antagonista del receptor h5-HT_{1B} en combinación con un inhibidor de la monoamino-oxidasa sobre los niveles extracelulares de 5-HT en el córtex frontal del cobayo tal como se mide por microdiálisis in vivo

Cobayos Dunkin Hartley macho (Mollegaard y Harlan, Alemania), que pesaban 350-500 g, se anestesiaron por vía intramuscular con una mezcla 1:3 v/v de Rompun® vet. (20 mg/ml) y Ketalar® vet. (50 mg/ml) y se dispusieron en un marco estereotáxico. Se implantó cuidadosamente una cánula de guía unilateral en el córtex frontal utilizando las coordenadas estereotáxicas siguientes con respecto al bregma: AP: + 4,5 mm, L: - 2,0 mm y DV: 0 mm desde la superficie cerebral. Se dejó luego que los animales se recuperaran durante 2-7 días antes de la realización de los experimentos. El día antes del comienzo de la obtención de muestras de diálisis, se insertaron sondas de microdiálisis con membranas de 3 mm en la cánula de guía. Las sondas se sometieron a perfusión con solución de Ringer a un caudal de 2,0 \mul/min y se recogieron muestras cada 20 min. Se administró el compuesto A (inhibidor de la monoamino-oxidasa, MAOI) en el tiempo 0 min y se administró el compuesto B o C (antagonista h5-HT_{1B} o solución salina) 60 min después. Todos los fármacos se administraron por vía subcutánea. El contenido de 5-HT se realizó por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detección electroquímica. Para el análisis de los datos, el valor medio de 5-HT de 3-4 muestras recogidas antes de la administración de los fármacos se definió como 100% (línea base) y las muestras siguientes se expresaron como porcentaje de este valor.

La Fig. 2 muestra los efectos del compuesto A en combinación con el compuesto B o C sobre los niveles extracelulares de 5-HT en el córtex frontal del cobayo. Los datos son valores medios más/menos el error estándar del valor medio (S.E.M.); n = 5. Las flechas indican la administración del fármaco.

Compuesto A: Fenelzina

Compuesto B: Solución salina

Compuesto C: (R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida.

Claims (18)

1. Una combinación de un primer componente (a) que es un inhibidor de la monoamino-oxidasa con un segundo componente (b) que es un antagonista o agonista parcial selectivo h5-HT_{1B} que tiene la fórmula I

33

en la cual X es CH_{2}, O;

Y es CONH, NHCO;

R_{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6};

R_{2} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno;

R_{3} es

34

R_{4} y R_{5} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4},

como racemato, enantiómero R o enantiómero S, y dichos componentes (a) y (b) se encuentran en la forma de bases libres, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables.

2. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el segundo componente (b) es un compuesto de fórmula I en la cual X es CH_{2}.

3. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual el segundo componente (b) es un compuesto de fórmula I en la cual Y es NHCO.

4. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 3, en la cual el segundo componente (b) es un compuesto de fórmula I en la cual R_{3} es morfolino.

5. Una combinación de acuerdo una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la cual el segundo componente (b) es un compuesto de fórmula I en la cual R_{1} es hidrógeno, metilo o etilo y R_{2} es hidrógeno, metilo, etilo, metoxi o bromo.

6. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el segundo componente (b) es un compuesto seleccionado de

(R)-N-[8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[8-(4-etilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[5-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[5-etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[5-etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-(4-morfolinocarbonil)benzamida;

(R)-N-[5-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinocarbonilbenzamida;

(R)-N-[5-bromo-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

N-[5-bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[5-bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-trifluorometilbenzamida;

(R)-N-[5-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

N-(4-morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida;

(R)-N-(4-morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida;

(S)-N-(4-morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida;

(R)-N-(morfolinocarbonilfenil)-8-(4-metilpiperazin-il)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida;

(S)-N-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-morfolinobenzamida;

(S)-N-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-(4-piperidon-1-il)benzamida;

(S)-N-[8-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-(dimetilaminocarbonil)-benzamida;

N-[4-(4-morfolinil)fenil]-8-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxamida, en
donde dichos compuestos pueden encontrarse en forma de bases libres, solvatos o salesfarmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 6, en la cual el segundo componente (b) es un compuesto seleccionado de (R)-N-[8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida, (R)-N-[5-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida y (R)-N-[5-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida.

8. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la cual el inhibidor de la monoamino-oxidasa es moclobemida o fenelzina.

9. Uso de la combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la depresión.

11. Una formulación farmacéutica en la cual los ingredientes activos son la combinación definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, opcionalmente en asociación con adyuvantes, diluyentes, excipientes y/o vehículos inertes.

12. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la cual el primer componente (a) se administra concomitantemente con el segundo componente (b).

13. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11-12, para uso en el tratamiento de trastornos afectivos.

14. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, para uso en el tratamiento de la depresión.

15. Un proceso para la preparación de la combinación de acuerdo con la reivindicación 1, por el cual un inhibidor de la monoamino-oxidasa como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 8, se incorpora en la misma formulación farmacéutica que un antagonista o agonista parcial selectivo de 5-HT_{1B} como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7.

16. Un proceso para la preparación de la combinación de acuerdo con la reivindicación 1, por el cual un inhibidor de la monoamino-oxidasa como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 8 se encuentra en una formulación farmacéutica y un antagonista o agonista parcial selectivo de 5-HT_{1B} como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 se encuentra en una formulación farmacéutica.

17. Un estuche que contenga la combinación de un primer componente (a) que es un inhibidor de la monoamino-oxidasa como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 8 y un segundo componente (b) que es un antagonista o agonista parcial selectivo de 5-HT_{1B} como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, opcionalmente con instrucciones para su utilización.

18. Una combinación de un primer componente (a) que es un inhibidor de la monoamino-oxidasa como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 8 y un segundo componente (b) que es un antagonista o agonista parcial selectivo de 5-HT_{1B} como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para mejora del comienzo de la acción terapéutica por administración concomitante.