MX2012010470A - Inhibidores heterociclicos d ciclasa de glutaminilo (qc, ec .3 2. 5). - Google Patents

Inhibidores heterociclicos d ciclasa de glutaminilo (qc, ec .3 2. 5).

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Abstract

La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos novedosos como inhibidores de ciclasa de glutaminilo (QC, EC 2.3.2.5). OC cataliza el ciclado intramolecular de tos residuos de glutamina N-terminal en ácido piroglutámico (5-oxo-plolilo, pGlu*) bajo liberación de amonia, y el ciclado intramolecular de residuos de glutamato N-terminal en ácido piroglutámico bajo liberación de agua.

Description

INHIBIDORES HETEROCÍCLICOS DE CICLASA DE GLUTAMINILO (QC. EC 2.3.2.5) Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos novedosos como inhibidores de ciclasa de glutaminilo (QC, EC 2.3.2.5). QC cataliza el ciclado intramolecular de residuos de glutamina N-terminal en ácido piroglutámico (5-oxo-propilo, pGlu*) bajo la liberación de amonia, y el ciclado intramolecular de los residuos de glutamato N-terminal en ácido piroglutámico bajo liberación de agua.
Antecedentes de la Invención La ciclasa de glutaminilo (QC, EC 2.3.2.5) cataliza el ciclado intramolecular de los residuos de glutamina N-terminal en ácido piroglutámico (pGlu*) liberando amonia. Una QC fue aislada primero por Messer a partir del látex de la planta tropical Carica papaya en 1963 (Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299). 24 años después, se descubrió una actividad enzimática correspondiente en pituitaria de animal (Busby, W. H. J. y asociados 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Nati Acad Sci U S A 84, 3628-3632). Para la QC de mamífero, la conversión de Gin en pGlu mediante QC, puede ser mostrada para los precursores de TRH y GnRH (Busby, W. H. J. y asociados 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Nati Acad Sci U S A 84, 3628-3632). Además, los experimentos de localización iniciales de QC, revelaron una co-localización con sus productos de catálisis putativos en pituitaria de bovino, mejorando en forma adicional la función sugerida en síntesis de hormona de péptido (Bockers, T. M. y asociados 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453). En contraste, la función fisiológica de la QC de planta está menos clara. En el caso de la enzima de C. papaya, fue sugerido un desempeño importante en la defensa de la planta contra microorganismos patógenos (El Moussaoui, A. y asociados 2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570). Las QCs putativas de otras plantas, fueron identificadas recientemente mediante comparaciones de secuencia (Dahl, S. W. y asociados2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). Sin embargo, aún está ambiguo a la función fisiológica de estas enzimas.
Las QCs conocidas de plantas y animales, muestran una estricta especificidad para L-Glutamina en la posición N-terminal de los substratos y se descubrió que su comportamiento cinético obedece a la ecuación de Michaelis-Menten (Pohl, T. y asociados 1991 Proc Nati Acad Sci U S A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. y asociados 1988 Anal Biochem 175, 131 -138; Gololobov, M. Y. y asociados 1996 Biol Chem Hoppe Seiler 377, 395-398). Sin embargo, una comparación de las estructuras primarias de QCs de C. papaya y de la QC altamente conservada de mamíferos, no reveló homología de secuencia alguna (Dahl, S. W. y asociados 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). Mientras que las QCs de planta parecen pertenecer a una nueva familia de enzimas (Dahl, S. W. y asociados 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36), se descubrió que las QCs de mamífero tienen una homología de secuencia pronunciada con las aminopeptidasas bacterianas (Bateman, R. C. y asociados 2001 Biochemistry 40, 11246-11250), conduciendo a la conclusión de que las QCs de plantas y animales tienen diferentes orígenes de evolución.
Recientemente, se demostró que la QC humana recombinante, así como la actividad QC de extractos de cerebro, catalizan tanto el glutaminilo N-terminal, como el ciclado de glutamato. Lo más sorprendente es el descubrimiento de que la conversión-Glui catalizada por ciclasa se ve favorecida con un pH de aproximadamente 6.0, en tanto que la conversión-Gln a derivados-pGlu, ocurre con un pH óptimo de alrededor de 8.0. Ya que la formación de péptidos relacionados con pGlu-A3 puede ser suprimida mediante la inhibición de QC recombinante y actividad QC de extractos de pituitaria de cerdo, la enzima QC, es un objetivo en el desarrollo de fármacos para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
Los inhibidores de QC se describen en las Publicaciones internacionales WO 2004/098625, WO 2004/098591 , WO 2005/039548, WO 2005/075436, WO 2008/055945, WO 2008/055947, WO 2008/055950 y WO2008/065141.
La Publicación de Patente EP 02 011 349.4, describe polinucleótidos que codifican la ciclasa de glutaminilo de insectos, así como polipéptidos codificados de esta forma y su uso en métodos para clasificar para agentes que reducen la actividad de ciclasa de glutaminilo. Dichos agentes son útiles como pesticidas.
Definiciones Los términos "k¡" o "K," y "KD" son constantes de enlace, que describen el enlace de un inhibidor a, y la liberación subsecuente de, una enzima. Otra medida es el valor, el cual refleja la concentración de inhibidor, el cual en una concentración de substrato determinada, da como resultado una actividad enzimática del 50%.
El término "inhibidor DP IV" o "inhibidor de peptidasa de dipeptidilo IV" generalmente es conocido por un experto en la técnica, y significa inhibidores enzimáticos, que inhiben la actividad catalítica de DP IV o enzimas tipo DP IV.
La "actividad DP" se define como la actividad catalítica de la peptidasa de dipeptidilo IV (DP IV) y las enzimas tipo DP-IV. Estas enzimas son proteasas de serina disociadas mediante post-prolina (en un menor grado post-alanina, post-serina o post-glicina) encontradas en diversos tejidos del cuerpo de un mamífero, incluyendo riñon, hígado e intestino, en donde eliminan los dipéptidos del N-término de los péptidos biológicamente activos con una alta especificidad, cuando la prolina o alanina forman los residuos que están adyacentes al aminoácido N-terminal en sus secuencias.
El término "inhibidor PEP" o "inhibidor de endopeptidasa de propilo" generalmente es conocido por un experto en la técnica, y significa inhibidores de enzimas que inhiben la actividad catalítica de la endopeptidasa de propilo (PEP, oligopeptidasa de propilo, POP). La "actividad PEP" se define como la actividad catalítica de una endoproteasa que tiene la capacidad de hidrolizar los enlaces post-prolina en péptidos o proteínas, en donde la prolina está en la posición de aminoácido 3 o mayor, contada desde el N-término de un substrato de péptido o proteína.
El término "QC" tal como se utiliza en la presente invención, comprende ciclasa de glutaminilo (QC) y enzimas tipo QC. Las enzimas QC y tipo QC, tienen actividad enzimática idéntica o similar, definida en forma adicional como actividad QC. A este respecto, las enzimas tipo QC pueden diferir fundamentalmente en su estructura molecular de QC. Los ejemplos de enzimas tipo QC son proteínas tipo ciclotransferasa de glutaminilo-péptido (QPCTLs) de humano (GenBank NM_017659), ratón (GenBank BC058181), Macaca fascicularis (GenBank AB168255), Macaca mulatta (GenBank XM_001110995), Canis familiaris (GenBank XM_541552), Rattus norvegicus (GenBank XM 001066591 ) , Mus musculus (GenBank BC058181) y Bos taurus (GenBank BT026254).
El término "actividad QC" tal como se utiliza en la presente invención, se define como un ciclado intramolecular de residuos de glutamina N-terminal en ácido piroglutámico (pGlu*) o L-homoglutamina o L-3-homoglutamina N-terminal para un derivado de piro-homoglutamina cíclica bajo la liberación de amonia. Ver más adelante los esquemas 1 y 2.
Esquema 1: Ciclado de glutamina mediante QC péptido | péptido Esquema 2: Ciclado de L-homoglutamina mediante QC El término "EC" tal como se utiliza en la presente invención, comprende la actividad de enzimas QC y tipo QC en la forma de ciclasa de glutamato (EC), definida en forma adicional como actividad EC.
El término "actividad EC" tal como se utiliza en la presente invención, se define como el ciclado intramolecular de los residuos de glutamato de N-terminal en ácido piroglutámico (pGlu*) mediante QC. Ver a continuación el esquema 3.
Esquema 3: Ciclado N-terminal de péptidos de glutamilo no cargados mediante QC (EC) El término "inhibidor QC" "inhibidor de ciclasa de glutaminilo" generalmente es conocido para un experto en la técnica, y significa inhibidores de enzima, que inhiben la actividad catalítica de la ciclasa de glutaminilo (QC) o su actividad de ciclasa de glutamilo (EC).
Potencia de Inhibición QC Debido a la correlación con la inhibición QC, en modalidades preferidas, el método y uso médico en cuestión utilizan un agente con un IC50 para inhibición QC de 10 µ? o menos, más preferentemente 1 µ? o menos, incluso más preferentemente de 0.1 µ? o menos o 0.01 µ o menos, o lo más preferentemente 0.001 µ? o menos. De hecho, se contemplan inhibidores con valores K¡ dentro del rango micromolar inferior, preferentemente el rango nanomolar e incluso más preferentemente el rango picomolar.
Por lo tanto, aunque en la presente invención se describen agentes activos, por conveniencia, como "inhibidores QC" quedará entendido que dicha nomenclatura no pretende limitar el asunto materia de la presente invención a un mecanismo de acción en particular.
Peso Molecular de Inhibidores QC En general, los inhibidores QC de método o uso médico en cuestión, serán moléculas pequeñas, por ejemplo, con pesos moleculares de 500 g/mol o menos, 400 g/mol o menos, preferentemente 350 g/mol o menos, e incluso más preferentemente de 300 g/mol o menos e incluso de 250 g/mol o menos .
El término "sujeto" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un humano, quien ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se utiliza en la presente invención, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca una respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o ser humano observado por un investigador, veterinario, médico u otro especialista, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "farmacéuticamente aceptable" abarca el uso tanto humano como veterinario: por ejemplo el término "farmacéuticamente aceptable" abarca un compuesto veterinariamente aceptable o un compuesto aceptable en la medicina humana y cuidados para la salud.
A lo largo de la descripción y en las reivindicaciones la expresión "alquilo", a menos que se limite en forma específica indica un grupo Ci-12 alquilo, en forma adecuada un grupo Ci.8 alquilo, por ejemplo un grupo Ci.6 alquilo, por ejemplo un grupo C1-4 alquilo. Los grupos alquilo pueden ser de cadena o recta o ramificada. Los grupos alquilo adecuados incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo (por ejemplo n-propilo y ¡sopropilo), butilo (por ejemplo n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y ter-butilo), pentilo (por ejemplo n-pentilo), hexilo (por ejemplo n-hexilo), heptilo (por ejemplo n-heptilo) y octilo (por ejemplo n-octilo). La expresión "ale", por ejemplo en las expresiones "alcoxi", "haloalquilo" y "tioalquilo" deben ser interpretadas de acuerdo con la definición de "alquilo". Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo n-propoxi), butoxi (por ejemplo n-butoxi), pentoxi (por ejemplo n-pentoxi), hexoxi (por ejemplo n-hexoxi), heptoxi (por ejemplo n-heptoxi) y octoxi (por ejemplo n-octoxi). Los grupos tioalquilo de ejemplo incluyen metiltio-. Los grupos haloalquilo de ejemplo incluyen fluoroalquilo por ejemplo CF3.
La expresión "alquenilo", a menos que se limite en forma específica denota un grupo C2. 2, en forma adecuada un grupo C2-e alquenilo, por ejemplo un grupo C2-4 alquenilo, que contiene al menos un enlace doble en cualquier ubicación deseada, y no contiene cualesquiera enlaces triples. Los grupos alquenilo pueden ser de cadena recta o ramificada. Los grupos alquenilo de ejemplo que incluyen un enlace doble, incluyen propenilo y butenilo. Los grupos alquenilo de ejemplo que incluyen dos enlaces dobles, incluyen pentadienilo, por ejemplo (1 E, 3E)-pentadienilo.
La expresión "alquinilo", a menos que se limite en forma específica, indica un grupo C2-12 alquinilo, en forma adecuada un grupo C2.6 alquinilo, por ejemplo un grupo C2.4 alquinilo, que contiene al menos un enlace triple en cualquier ubicación deseada, y puede o no contener una o más enlaces dobles. Los grupos alquinilo pueden ser de cadena recta o ramificada. Los grupos alquinilo de ejemplo incluyen propinilo y butinilo.
La expresión "alquileno" denota una cadena de la fórmula -(CH2)n- en donde n es un entero, por ejemplo, 2-5, a menos que se limite en forma específica.
La expresión "cicloalquilo", a menos que se limite en forma específica, indica un grupo C3.10 cicloalquilo (por ejemplo de 3 a 10 átomos de carbono de anillo), en forma más adecuada un grupo C3-e cicloalquilo, por ejemplo un grupo C3.6 cicloalquilo. Los grupos cicloalquilo de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un número más adecuado de átomos de anillo de carbono es de tres a seis.
La expresión "heterociclilo", a menos que se limite en forma específica, se refiere a un grupo carbociciiio, en donde se reemplazan uno o más (por ejemplo 1 , 2 ó 3) átomos de anillo por heteroátomos seleccionados de N, S y O. Un ejemplo específico de un grupo heterociclilo es un grupo cicloalquilo (por ejemplo ciclopentilo o más particularmente ciclohexilo) en donde se reemplazan uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3, particularmente 1 ó 2, especialmente 1) átomos de anillo por heteroátomos seleccionados de N, S o O. Los grupos heterociclilo de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen pirrolidina, tetrahidrofurano y piperidina, y los grupos heterociclilo de ejemplo que contienen dos heteroátomos incluyen morfolina, piperazina, dioxolano y dioxano. Un ejemplo específico adicional de un grupo heterociclilo es un grupo cicloalquenilo (por ejemplo un grupo ciciohexenilo) en donde se reemplazan uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3, particularmente 1 ó 2, especialmente 1) átomos de anillo por heteroátomos seleccionados de N, S y O. Un ejemplo de dicho grupo es dihidropiranilo (por ejemplo 3,4-dihidro-2H-piran-2-il-).
La expresión "arilo", a menos que se limite en forma específica, indica un grupo C6-12 arilo, en forma adecuada un grupo C6-i o arilo, en forma más adecuada un grupo C6-8 arilo. Los grupos arilo contendrán al menos un anillo aromático (por ejemplo uno, dos o tres anillos). Un ejemplo de un grupo arilo típico con un anillo aromático es fenilo. Un ejemplo de un grupo arilo típico con dos anillos aromáticos es naftilo.
La expresión "heteroarilo", a menos que se limite en forma específica, indica un residuo de arilo, en donde uno o más (por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, en forma adecuada 1, 2 ó 3) átomos de anillo son reemplazados por heteroátomos seleccionados de N, S y O, o además un anillo aromático de cinco miembros que contiene uno o más (por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, en forma adecuada 1, 2 ó 3) átomos de anillo seleccionados de N, S y O. Los grupos heteroarilo monocíclicos de ejemplo que tienen un heteroátomo incluyen: anillos de cinco miembros (por ejemplo pirrol, furano, tiofeno); y anillos de seis miembros (por ejemplo piridina, tal como piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo) . Los grupos heteroarilo monocíclicos de ejemplo que tienen dos heteroátomos incluyen: anillos de cinco miembros (por ejemplo pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tal como imidazol-1 -ilo, imidazol-2-il imidazol-4-ilo); anillos de seis miembros (por ejemplo piridazina, pirimidina, pirazina). Los grupos heteroarilo monocíclicos de ejemplo que tienen tres heteroátomos incluyen: 1 ,2,3-triazol y 1 ,2,4-triazol. Los grupos heteroarilo monocíclicos de ejemplo que tienen cuatro heteroátomos incluyen tetrazol. Los grupos heteroarilo bicíclicos de ejemplo incluyen: indol (por ejemplo indol-6-ilo) , benzofurano, benztiofeno, quinolina, isoquinolina, indazol, bencimidazol, benztiazol, quinazolina y purina.
La expresión "-alquilarilo", a menos que se limite en forma específica, indica un residuo de arilo, el cual se conecta a través de una porción de alquileno por ejemplo una porción de Ci -4alquileno.
La expresión "-alquilheteroarilo", a menos que se limite en forma específica, indica un residuo de heteroarilo el cual está conectado a través de una porción de alquileno, por ejemplo una porción de C1 4alqu¡leno.
El término "halógeno" o "halo", comprende fluoro (F), cloro (Cl) y bromo (Br).
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
El término "fenilo sustituido por fenilo" se refiere a bifenilo.
El término "^^", indica un enlace simple, en donde la estereoquímica no está definida.
Cuando el bencimidazolilo se muestra como bencimidazol-5- i I o , el cual está representado como: Los expertos en la técnica podrán apreciar que el bencimidazol-6-ilo, el cual está representado como: es una estructura equivalente. Tal como se emplea en la presente invención, las dos formas de bencimidazolilo están cubiertas por el término "bencimidazol-5-ilo".
Estereoisómeros: Todos los posibles estereoisómeros de los compuestos reivindicados están incluidos en la presente invención.
En donde los compuestos de acuerdo con la presente invención, tienen al menos un centro quirálico, pueden existir en forma correspondiente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirálicos, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Quedará entendido que todos de dichos isómeros y mezclas de los mismos están comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
Preparación y Aislamiento de Estereoisómeros: Cuando los procesos para la preparación de compuestos de acuerdo con la presente invención dan surgimiento a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados mediante técnicas convencionales tal como cromatografía de preparación. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales ya sea mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Por ejemplo, los compuestos pueden ser resueltos en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar, tal como la formación de pares diastereoméricos mediante formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido ( + )-di-p-toluoil-l-tartárico, seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden ser resueltos mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de separación cromatográf ica y eliminación del auxiliar quirálico. Como alternativa, los compuestos pueden ser resueltos utilizando una columna HPLC quirálica.
Sales Farmacéuticamente Aceptables: En virtud de la cercana relación entre los compuestos libres y los compuestos en la forma de sus sales o solvatos, siempre que un compuesto sea referido dentro de este contexto, también está proyectada una sal, solvato o polimorfo correspondiente, siempre que sea posible o adecuado bajo las circunstancias específica.
Las sales y solvatos de los compuestos de la fórmula (I) y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos que son adecuados para utilizarse en medicina, son aquellos en donde el contraión o solvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y solvatos que tienen contraiones o solventes asociados no farmacéuticamente aceptables, están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para utilizarse como intermediarios en la preparación de otros compuestos y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Las sales adecuadas de acuerdo con la presente invención, incluyen las formadas con ácidos y bases tanto orgánicas como inorgánicas. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas a partir de ácidos hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, mandélico, glutámico, aspártico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, arisulfónico (por ejemplo p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, naftalenosulfonico o naftalenodisulfónico), salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, cinámico, cinámico sustituido (por ejemplo, fenilo, metilo, metoxi o cinámico halo sustituido, incluyendo 4-metilo y ácido 4-metoxicinámico) , ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo 1- o 3-hidroxi-2-naftoico), naftalenoacrílico (por ejemplo naftaleno-2-acrílico) , benzoico, 4-metox¡benzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, bencenoacrílico (por ejemplo 1 ,4-bencenodiacrílico) , ácidos isetiónicos, perclórico, propiónico, glicólico, hidroxietanosulfónico, pamoico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico y trifluoroacético. Las sales base farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metal álcali tal como las de sodio y potasio, sales de metal de tierra alcalina tal como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y V-metil-D-glucamina.
Todas las formas de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la presente invención, están proyectadas para estar abarcadas en el alcance de la presente invención.
Formas de Cristal Polimorfo: Además, alguna de las formas cristalinas de los compuestos, pueden existir como polimorfos y por lo tanto están proyectadas para estar incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (por ejemplo, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también están proyectados para estar comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o incluir otros solvatos utilizados por su cristalización.
Profármacos: La presente invención incluye además dentro de su alcance, profármacos de los compuestos de la presente invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que ya son convertibles in vivo en el compuesto terapéuticamente activo deseado. Por lo tanto, en estos casos, los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración", debe comprender el tratamiento de los diversos trastornos descritos con las versiones de profármaco de uno o más de los compuestos reivindicados, pero que se convierte al compuesto específico anterior in vivo después de la administración al sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen por ejemplo en la Publicación de "Diseño de Profármaco", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Grupos Protectores: Durante cualesquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, podrá ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualesquiera de las moléculas respectivas. Esto se puede lograr por medio de grupos de protección convencionales, tal como los descritos en la Publicación de Grupos Protectores en Química Orgánica, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, John Wiley & Sons, 1991, las cuales están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. Los grupos de protección se pueden eliminar en una etapa subsecuente conveniente, utilizando métodos conocidos en la técnica.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "composición" pretende comprender un producto que comprende los compuestos reivindicados en las cantidades terapéuticamente efectivas, así como cualquier producto el cual resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones de los compuestos reivindicados.
Transportadores y Aditivos para Formulaciones Galénicas: Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas, tal como por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, los transportadores y aditivos adecuados pueden incluir en forma conveniente agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes de saborización, conservadores, agentes de coloración y similares; para preparaciones orales sólidas tales como por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas de gel y tabletas, transportadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulado, lubricantes, enlazadores, agentes de desintegración y similares.
Los transportadores, que se pueden agregar a la mezcla, incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, que incluyen pero no se limitan a enlazadores, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservadores, recubrimientos, agentes de desintegración, tintas y agentes de coloración adecuados.
Los polímeros solubles en la forma de transportadores de fármaco dirigibles pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidefenol, polihidroxietilaspartamida-fenol o polietilenooxidepolilisina sustituido con un residuo de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliáctico, caprolactona de poliépsilon, ácido polihidroxi butiérico, poliortolésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros reticulados o de bloque antipático de hidrogeles.
Los enlazadores adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares.
Los desintegrantes incluyen sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantan y similares.
Breve Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de la formula (I): (I) o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros de los mismos, en donde: R1 representa hidrógeno, halógeno, -Ci-6alquilo, C2. 6alquenilo, C2.6alquinilo, -arilo, -Ci-6alquilarilo, -cicloalquilo, -C1-6alquilcicloalquilo, -heteroarilo, -Ci-6alquilheteroarilo, heterociclilo, -CT .6alquilheterociclilo, -cicloalquilo sustituido por fenilo, -cicloalquilo sustituido por fenoxi, -fenilo sustituido por cicloalquilo, -fenilo sustituido por fenoxi, -fenilo sustituido por fenilo, heterociclilo sustituido por fenilo, heteroarilo sustituido por fenilo, fenilo sustituido por heterociclilo, fenilo sustituido por heteroarilo, fenilo sustituido por -O-cicloalquilo o fenilo sustituido por -cicloalquil-heterociclilo; y en donde cualesquiera de los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, fenilo o fenoxi antes mencionados, puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Ci-6alquilo, C2-6alquen¡lo, C2-6alquinilo, Ci. (¡haloalquilo, -d -6tioalquilo, -SOCi.4alquilo, -S02Ci .4alquilo, Ci-6alcoxi-, -0-C3.8cicloalquilo, C3.8cicloalquilo, -S02C3- scicloalquilo, -SOC3-6cicloalquilo, C3-6alqueniloxi-, C3-6alquinilox¡-, -C(0)Ci.6alquilo, -C(0)OCi.6alquilo, Ci .6alcox'i-Ci . 6alq u i I - , nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NHCi-4alquilo, -N(Ci.4alquil)(Ci_4alquilo), -C(0)N(C1.4alquil)(C1. 4alquilo), -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci.4 alquilo) y -C(0)NH(C3. iocicloalquilo); R2 representa -Ci .6alquilo, halógeno, Ci .6haloalquilo, -arilo, -Ci.6alquilarilo, -cicloalquilo, -Ci.6alquilcicloalquilo, -heteroarilo, -Ci-ealquilheteroarilo, -heterociclilo o -Ci_ 6alquilheterociclilo; y en donde cualesquiera de los grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo antes mencionados puede ser sustituido opcional mente por uno o más grupos seleccionados de Ci. 6alquilo, C2.6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci.ehaloalquilo, -Ci. etioalquilo, -SOC, -4alquilo, -S02Ci _4alquilo, Ci.6alcoxi-, -0-C3. ecicloalquilo, C3.8Cicloalquilo, -S02C3-8cicloalquilo, -SOC3. 6cicloalquilo, C3.6alqueniloxi-, C3.6alquiniloxi-, -CfOJCT-ealquilo, -0(0)00!.6alquilo, Ci .6alcoxi-d -6alquil-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NHd.4alquilo, -N(C1.4alquil) (d. 4alquilo), -C(0)N(C1.4alquil)(C1.4alquilo), -C(0)NH2) -C(0)NH(d. 4alquilo) y -C(O)NH(C3.10cicloalquilo); R3 representa d.6alquilo o -6haloalquilo; n representa un entero seleccionado de O a 3; y Ra representa d.6alquilo, C2.6alquenilo, C2.6alquinilo, d_ 6haloalquilo, -d-6tioalquilo, -SOCT -4alq u i I o , -S02C1. alquilo, d. 6alcoxi-, -0-C3-8Cicloalquilo, C3-8cicloalquilo, -S02C3. 8cicloalquilo, -SOC3.6cicloalquilo, C3.6alqueniloxi-, C3. 6alquin¡lox¡-, -C(0)Ci-6alquilo, -C(0)Od-6alquilo, d 6alcoxi-Ci -6alquil-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NHCi.4alquilo, -N(C1-4alquil)(C1-4alquilo), -C(0) (C, .4alquil) (d . «alquilo), -C(0)NH2, -C(0)NH(d.4alquilo) y -C(0)NH(C3. i ocicloalquilo) .
Descripción Detallada de la Invención Cuando se sustituyen cicloalquilo y heterociclilo, normalmente son sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes (por ejemplo 1 sustituyente) . Normalmente el sustituyente es C1.6 alquilo (por ejemplo metilo) o halógeno (por ejemplo cloro o fluoro). Más normalmente los grupos cicloalquilo y heterociclilo son no sustituidos.
Cuando arilo y heteroarilo se sustituyen, normalmente son sustituidos por 1, 2 ó 3 (por ejemplo 1 ó 2) sustituyentes. Los sustituyentes para arilo y heteroarilo se seleccionan de Ci-6alquilo (por ejemplo metilo), C2.6alquenilo (por ejemplo buten-3-ilo), C2.6alquinilo (por ejemplo butin-3-ilo) , Ci .6haloalquilo (por ejemplo f luorometilo, trifluorometilo) , -Ci .6tioalquilo (por ejemplo -S-metilo), -SOCi -4alquilo (por ejemplo -SOmetilo), -S02Ci - alq u i I o (por ejemplo -S02metilo), d-6alcoxi- (por ejemplo metoxi, etoxi), -0-C3-8cicloalquilo (por ejemplo -0-ciclopentilo) , C3.8cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo, ciclohexilo) , -S02C3 8c¡cloalquilo (por ejemplo -S02ciclohexilo) , -SOC3-6cicloalqu¡lo (por ejemplo -SOciclopropilo) , C3. 6alquenilox¡- (por ejemplo -O-buten-2-ilo) , C3-6alquinilox¡- (por ejemplo -O-buten-2-ilo) , -0(0)t .6alquilo (por ejemplo C(O)etilo), -C(0)OC,.6alquilo (por ejemplo -C(O)O-metilo) , d. 6alcoxi-Ci.6alquilo- (por ejemplo metoxi-etilo-), nitro, halógeno (por ejemplo fluoro, cloro, bromo), ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NHCi.4alquilo (por ejemplo -NHmetilo), -N(Ci-4alqu¡l)(d- alquilo) (por ejemplo -N(metil)2), -C(0)N(Ci.4alquil)(Ci.4alquilo) (por ejemplo -C(0)N(metil)2), -C(0)NH2, -C(0)NH(d.4alquilo) (por ejemplo -C(O)NHmetilo) , -C(O)NH(C3.i0cicloalquilo) (por ejemplo -C(O)NHciclopropilo). Más normalmente, los sustituyentes serán seleccionados de d.6alquilo (por ejemplo metilo), Ci-6haloalquilo (por ejemplo Ci _ß? luoroalquilo, por ejemplo CF3), Ci.6alcoxi (por ejemplo OMe), halógeno y hidroxi.
Cuando 1 o R2 representan -d .6alquilcicloalquilo, -d- 6alquilarilo, -Ci-ealquil-heteroarilo o -Ci -6alquil-heterociclilo, los ejemplos en donde el alquilo está ramificado incluyen: En donde R1 o R2 representan arilo o -d.6alquilarilo, el arilo represente en forma adecuada fenilo opcionalmente sustituido. Los grupos fenilo sustituidos de ejemplo para R1 o R2, incluyen 2-bromofenilo, 2-bromo-4-f luorofenil-, 2-bromo-5- fluorofenil-, 2-f luoro-5-bromofenilo, 2-clorofenil-, 2-fluorofenil-, 3-clorofenil-, 3-bromofenil-, 3-f luorofenil-, 4-clorofenil-, 4-f luorofenil-, 4-bromofenil-, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-3,6-difluorofenilo) , 2,3-diclorofenil-, 2, 3-d¡f luorofenil-, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenMo, 2,4-diclorofenil-, 2,4-difluororofenil-, 2,4, 6-trif luorofenil-, 2,5-diclorofenil-, 2,6-diclorofenil-, 2, 6-dif luorofenil-, 3,4-diclorofenil-, 3,4-difluorofenil-, 3,5-difluorofenil-, 2,4,5-trifluorofenil-, 3,4,5-trifluorofenil-, 2,4-dimetilfenil-, 3-metilfenil-, 3,4-dimetilfenil-, 4-metilfenil-, 4-isopropilfenil-, 4-tert-butilfenil-, 2,4,6-trimetilfenil- 2-isopropil-6-metilfenil-, 2-(trifluorometil)fenil-, 4-(trifluorometil)fenil-, 2,4-bis(trifluorometil)fenil-, 3,5-bis(trifluorometil)fenil-, 2-metoxifenil-, 2,4-dimetoxifenil-, 2,6-dimetoxifenil-, 3-metoxifenil-, 4-metoxifenil-, 4-etoxifenil-, 4-propoxifenil-, 4-butoxifenil-, 4-pentoxifenil-, 4-isopropiloxifenil-, 3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil-, 3,4,5-trimetoxifenil-, 3,4-dimetoxifenil-, 3,5-dimetoxifenil-, 4-tetraf luoroetiloxifenilo, 4-cianofenil-, 4-tiometilfenil- y 4-dimetilaminofenilo. Como alternativa, R2 puede representar fenil- no sustituido. Los grupos fenilo sustituidos de ejemplo adicionales, incluyen 2,3-difluoro-4-metilfenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil-, 2-hidroxi-3-metoxifenil-, 2-hidroxi-5-metilfenil-, 3-fluoro-4- (trif luorometil) fenil-, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil-, 2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil-, 2-fluoro-3-(metil)fenil-, 3-fluoro-4-(metoxi)fenil-, 3-hidroxi-4-metoxifenil-, 4-cloro-3- (trifluorometil)fenil-, 4-cloro-3-met¡lfenilo, 4-bromo-4-etilfen¡lo, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(metil)fenil-, 2,6-difluoro-4-(metoxi)fenil- y 2-fluoro-4,5-(dimetoxi)fen¡l-.
Cuando R1 o R2 representan arilo o -C1-6alquilarilo, el arilo representa en forma adecuada naftilo sustituido en forma opcional. Los ejemplos incluyen naftilo no sustituido (por ejemplo naftalen-1 -ilo, naftalen-2-ilo, naftalen-3-ilo) así como naftilo sustituido (por ejemplo 4-metil-naftalen-2-il-, 5-metil-naftalen-3-il-, 7-metil-naftalen-3-il- y 4-f luoro-naftalen-2-il-) .
Cuando R1 o R2 representan cicloalquilo o -Ci. 6alquilcicloalquilo, el cicloalquilo representa en forma adecuada cicloalquilo sustituido en forma opcional. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los ejemplos de carbociclilo sustituido incluyen 2-metil-ciclohexil-, 3-metil-ciclohexil-, 4-metil-ciclohexil- y 4,4-dif luorociclohexilo.
Cuando R1 o R2 representan heteroarilo sustituido en forma opcional, los ejemplos incluyen anillos monocíclicos (por ejemplo anillos de 5 ó 6 miembros) y anillos bicíclicos (por ejemplo anillos de 9 ó 10 miembros) los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos. Los anillos de 5 miembros de ejemplo incluyen pirrolilo (por ejemplo pirrol-2-ilo) y imidazolilo (por ejemplo 1 H-imidazol-2-ilo o 1 H-imidazol-4-ilo), pirazolilo (por ejemplo 1 H-pirazol-3-ilo), furanilo (por ejemplo furan-2-ilo) , tiazolilo (por ejemplo tiazol-2-ilo), tiofenilo (por ejemplo tiofen- 2- ilo, tiofen-3-ilo). Los anillos de 6 miembros de ejemplo incluyen piridinilo (por ejemplo piridin-2-ilo y piridin-4-ilo). Los sustituyentes específicos que se pueden mencionar son uno o más, por ejemplo, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquilo (por ejemplo metilo) y alcoxi- (por ejemplo metoxi-). Los anillos de 5 miembros sustituidos de ejemplo incluyen 4,5-dimetil-furan-2-il-, 5-hidroximetil-furan-2-il-, 5-metil-furan-2-il- y 6-metil-piridin-2-il-. Un anillo de 6 miembros sustituido de Ejemplo es 1 -oxi-piridin-4-il-. Los anillos de 9 miembros de ejemplo incluyen 1 H-indolilo (por ejemplo 1H-indol-3-ilo, 1 H-indol-5-ilo) , benzotiofenilo (por ejemplo benzo[b]tiofen-3-ilo, particularmente 2-benzo[b]tiofen-3-ilo) , benzo[1 ,2,5]-oxadiazolilo (por ejemplo benzo[1 ,2,5]-oxadiazol-5-¡lo), benzo[1 ,2,5]-tiadiazolilo (por ejemplo benzo[1 ,2,5]-tiadiazol-5-ilo, benzo[1 ,2,5]tiadiazol-6-ilo) . Los anillos de 10 miembros de ejemplo incluyen quinolinilo (por ejemplo quinolin- 3- ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-8-ilo). Los sustituyentes específicos que pueden ser mencionados son uno o más, por ejemplo 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquilo (por ejemplo metilo) y alcoxi- (por ejemplo metoxi-). Los grupos de 9 miembros sustituidos de ejemplo incluyen 1-metil-1 H-indol-3-ilo, 2-metil-1 H-indol-3-ilo, 6-metil-1 H-indol-3-ilo. Los anillos de 10 miembros sustituidos de ejemplo incluyen 2-cloro-quinolin-3-ilo, 8-hidroxi-quinolin-2-ilo, oxo-cromenilo (por ejemplo 4-oxo-4H-cromen-3-ilo) y 6-metil-4-oxo-4H-cromen-3- ilo.
Cuando R1 o R2 representan heterociclMo (que opcionalmente pueden ser sustituidos), los ejemplos incluyen tetrahidrof uranilo, morfolinilo, piperidinilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, metiltetrahidrof uranil-(por ejemplo 5-metiltetrahidrof uran-2-il-) .
Cuando R1 representa fenilo sustituido por fenilo, el fenilo sustituido por un grupo heteroarilo (tal como un heteroarilo monocíclico) o fenilo sustituido por heterociclilo (tal como heterociclilo monocíclico), en donde cualquiera de los grupos fenilo, heteroarilo y heterociclilo antes mencionados puede ser sustituido opcionalmente, normalmente el anillo fenilo conectado directamente al átomo de nitrógeno, es no sustituido, y el anillo fenilo terminal o el anillo heteroarilo o heterociclilo monocíclico es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes (por ejemplo, uno o dos, por ejemplo, uno). Normalmente el grupo fenilo terminal, heteroarilo monocíclico o heterociclilo monocíclico es no sustituido. Normalmente el grupo fenilo terminal, heteroarilo monocíclico o heterociclilo monocíclico sustituye el anillo de arilo (por ejemplo, fenilo) en la posición 4.
Cuando R1 representa fenilo sustituido por fenilo, en donde cualesquiera de los grupos fenilo antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos, los ejemplos incluyen -bifenil-4-ilo.
Cuando R1 representa fenilo sustituido por un grupo heteroarilo monocíclico, en donde cualesquiera de los grupos fenilo y heteroarilo antes mencionado puede ser sustituido en forma opcional, los ejemplos incluyen (4-tiofen-2-il)-bencil- y (4-(oxazol-5-il)fenil-.
Cuando R1 representa fenilo sustituido por un grupo heterociclilo monocíclico, en donde cualesquiera de los grupos fenilo y heterociclilo antes mencionados pueden ser sustituidos opcionalmente, los ejemplos incluyen 4-morfolinofenil-, 4-(piperidin- 1 - ? I ) fe n i I - , 4-(1 -metilpiperidin-4-il)fenil- y 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil-.
Cuando R1 representa fenilo sustituido por feniloxi, en donde cualesquiera de los grupos fenilo y feniloxi antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos, los ejemplos incluyen 4-benciloxi-fenil-, 4-(3-metilbenciloxi)fenil- y 4-(4-metilbenciloxi)fenil-.
Cuando R1 representa -cicloalquilo sustituido por fenilo, en donde los grupos cicloalquilo y fenilo antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos, los ejemplos incluyen 4-fenilciclohexil-.
Cuando R1 representa -cicloalquilo sustituido por fenoxi, en donde cualesquiera de los grupos cicloalquilo y fenoxi antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos, los ejemplos incluyen 4-fenoxiciclohexil-.
Cuando R representa -fenilo sustituido por fenoxi, en donde cualesquiera de los grupos fenilo y fenoxi antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos, los ejemplos incluyen 4-fenoxifenil-.
Cuando R1 representa -heterociclilo sustituido por fenilo, en donde cualesquiera de los grupos fenilo y heterociclilo antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos, los ejemplos incluyen 1 -fenilpiperidin-4-il-.
Cuando R representa fenilo sustituido por -O-cicloalquilo en donde cualesquiera de los grupos fenilo y cicloalquilo antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos, los ejemplos incluyen 4-ciclohexiloxifenil-.
Cuando R1 representa -fenilo sustituido por cicloalquilo en donde cualesquiera de los grupos fenilo y cicloalquilo antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos, los ejemplos incluyen 4-ciclohexilfenil- o 4,4-dif luorociclohexilfenil- Cuando R1 representa fenilo sustituido por -cicloalquil-heterociclilo en donde cualesquiera de los grupos fenilo, cicloalquilo y heterociclilo antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos, los ejemplos incluyen (4-morfolinociclohexil)fenil-.
En forma adecuada R1 representa -Ci -6alquilo, -arilo, -cicloalquilo, -heteroarilo, -heterociclilo, -cicloalquilo sustituido por fenilo, -cicloalquilo sustituido por fenoxi, -fenilo sustituido por cicloalquilo, -fenilo sustituido por fenoxi, -fenilo sustituido por fenilo, heterociclilo sustituido por fenilo, heteroarilo sustituido por fenilo, fenilo sustituido por heterociclilo, fenilo sustituido por heteroarilo, fenilo sustituido por -O-cicloalquilo o fenilo sustituido por -cicloalquil-heterociclilo. En forma más adecuada, R representa -d 6alquilo, -arilo, -cicloalquilo, -heteroarilo, -cicloalquilo sustituido por fenilo, -cicloalquilo sustituido por fenoxi, -fenilo sustituido por cicloalquilo, -fenilo sustituido por fenilo, heterociclilo sustituido por fenilo, fenilo sustituido por heterociclilo, fenilo sustituido por -O-cicloalquilo o fenilo sustituido por -cicloalquil-heterociclilo. Aún en forma más adecuada, R1 representa -Ci -6alquilo, -arilo, -cicloalquilo, -heteroarilo, -fenilo sustituido por fenilo, fenilo sustituido por heterociclilo o fenilo sustituido por -O-cicloalquilo.
En una modalidad, R1 representa -C1-6alquilo (por ejemplo isopropilo), -arilo (por ejemplo fenilo), -cicloalquilo (por ejemplo ciclohexilo) , -heteroarilo (por ejemplo quinolinilo), -cicloalquilo sustituido por fenilo (por ejemplo -ciclohexil-fenilo) , cicloalquilo sustituido por fenoxi (por ejemplo -ciclohexil-O-fenilo), -fenilo sustituido por cicloalquilo (por ejemplo -fe n i I -ciclohexilo), -fenilo sustituido por fenilo (por ejemplo -fenil-fenilo), heterociclilo sustituido por fenilo (por ejemplo -piperidinil-fenilo) , fenilo sustituido por heterociclilo (por ejemplo -fenil-morfolinilo, -fenil-piperidinilo o -fenil-tetrahidropiranilo) , fenilo sustituido por -O-cicloalquilo (por ejemplo -fenil-O-ciclohexilo) o fenilo sustituido por -cicloalquil-heterociclilo (por ejemplo -fenil-ciciohexil-morfolinilo) ; en donde el grupo fenilo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno (por ejemplo fluoro, bromo o cloro); en donde el grupo heterociclilo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos Ci-6 alquilo (por ejemplo metilo); y en donde el grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno (por ejemplo fluoro).
En una modalidad adicional, R1 representa -Ci.6alquilo (por ejemplo isopropilo), -arilo (por ejemplo fenilo), -cicloalquilo (por ejemplo ciclohexilo) , -heteroarilo (por ejemplo quinolinilo) , -fenilo sustituido por fenilo (por ejemplo -fenil-fenilo), fenilo sustituido por heterociclilo (por ejemplo -fenil-morfolinilo o -fenil-piperidinilo) o fenilo sustituido por -O-cicloalquilo (por ejemplo -fenil-O-ciclohexilo) ; en donde el grupo fenilo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno (por ejemplo fluoro, bromo o cloro).
Aún en una modalidad adicional, R1 representa -arilo (por ejemplo fenilo) opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno (por ejemplo fluoro, bromo o cloro). Aún en una modalidad adicional, R1 representa un fenilo sustituido por uno o más grupos fluoro (por ejemplo 2,3-difluorofenilo) .
En forma adecuada, R2 representa -Ci-6alquilo, Ci. 6haloalquilo, -arilo, -cicloalquilo, -heteroarilo o -heterociclilo. En forma más adecuada, R2 representa -Ci.6alquilo, d. 6haloalquilo o -arilo. Aún en forma más adecuada, R2 representa -Ci-6alquilo o -arilo.
En una modalidad, R2 representa -Ci-6alquilo (por ejemplo metilo, etilo, propilo o isopropilo), d .6haloalquilo (por ejemplo trif luorometilo) o -arilo (por ejemplo fenilo); en donde el grupo fenilo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno (por ejemplo fluoro). En una modalidad adicional, R2 representa -Ci-6alquilo (por ejemplo metilo, etilo, propilo o isopropilo) o -arilo (por ejemplo fenilo) opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno (por ejemplo fluoro). Aún en una modalidad adicional R2 representa metilo o fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos fluoro. Aún en una modalidad adicional, R2 representa metilo.
En forma adecuada, R3 representa d-6alquilo.
En una modalidad, R3 representa Ci-6alquilo (por ejemplo metilo o etilo). En una modalidad adicional, R3 representa d-6alquilo (por ejemplo metilo).
En forma adecuada, R3 representa d-6haloalquilo.
En una modalidad, R3 representa Ci-6haloalquilo (por ejemplo 2,2,2-trifluoroetilo o 2,2,3,3-tetrafluoropropilo) .
En forma adecuada n representa un entero de 0 a 2, en forma más adecuada 0 ó 2. En una modalidad, n representa 0. Cuando está presente, podrá apreciarse que el sustituyente Ra estará localizado en el anillo fenilo del grupo bencimidazolilo.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de acuerdo con cualesquiera de los ejemplos del 1 al 32 o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros. En una modalidad alternativa, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de acuerdo con cualesquiera de los ejemplos 1 a 35 o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros.
En otra modalidad adicional, el compuesto de la fórmula (I) es 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.
Procesos De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I), que comprende: (a) preparar un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula (II) (II) en donde Ra, n, R1 y R2 son tal como se definió anteriormente para compuestos de la fórmula (I). El proceso (a) comprende normalmente la reacción en diazometano en un solvente adecuado, tal como metanol. Un ejemplo no limitante de la metodología de proceso (a), se describe en el Método 1 de la presente invención. (b) interconversión de compuestos de la fórmula (I); y/o (c) desproteger un compuesto de la fórmula (I) el cual está protegido.
Los compuestos de la fórmula (I) y los compuestos intermediarios, también se pueden preparar utilizando técnicas análogas a las conocidas por un experto en la técnica, o aquí descritas. En particular, los compuestos de la fórmula (II) descritos en la Publicación Internacional WO 2008/055945, o se pueden preparar en una forma análoga a los procedimientos descritos en la Publicación Internacional WO 2008/055945.
Los intermediarios novedosos son reivindicados como un aspecto de la presente invención.
Usos Terapéuticos Los substratos fisiológicos de QC (EC) en mamíferos, son por ejemplo, beta-péptidos amiloides (3-40), (3-42), (11-40 y (11-42), ABri, ADan, Gastrin, Neurotensin, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, Fractalquina, Orexina A, [Gln3]-glucagon(3-29), [Gln5]-sustancia P(5-11) y el péptido QYNAD. Para detalles adicionales consultar la tabla 1. Los compuestos y/o combinaciones de acuerdo con la presente invención y composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un inhibidor de QC (EC), son útiles para el tratamiento de condiciones que se pueden tratar a través de la modulación de la actividad QC.
Tabla 1: Secuencias de aminoácido de péptidos activos fisiológicos con un residuo de glutamina N-terminal, que están propensos a ser recíclados para pGlu final.
El glutamato se encuentra en las posiciones 3, 11 y 22 del ß-péptido amiloide. Entre ellos, la mutación de ácido glutámico (E) a glutamina (Q) en la posición 22 (que corresponde a la proteína precursora amiloide APP 693, Swissprot P05067) ha sido descrita como la mutación de amiloidosis cerebroarterial llamada tipo Dutch.
Los péptidos ß-amiloides con un residuo de ácido piroglutámico en la posición 3, 11 y/o 22, han sido descritos como más citotóxicos e hidrofóbicos que los ß-péptidos amiloides 1-40(42/43) (Saido T.C. 2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429).
Las múltiples variaciones, por ejemplo Abeta(3-40), Abeta(3-42), Abeta(11-40) y Abeta (11-42), pueden ser generadas mediante la enzima de disociación de proteína precursora amiloide de sitio-ß de enzima de ß-secretasa (BACE) en diferentes sitios (Huse J.T. y asociados 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284), y/o mediante procesamiento de aminopeptidasa o dipeptidilaminopeptidasa de los péptidos de longitud total Abeta(1-40) y Abeta(1-42). En todos los casos, el reciclado del residuo de ácido glutámico que ocurre N-terminal posteriormente es catalizado por QC.
Las células de transducción transepitelial, particularmente la célula de gastrina (G), coordinan la secreción de ácido gástrico con la llegada de alimento en el estómago. El trabajo reciente mostró que se generan múltiples productos activos a partir del precursor de gastrina, y que existen múltiples puntos de control en la biosíntesis de gastrina. Los precursores e intermediarios biosintéticos (progastrina y Gly-gastrinas) son factores de crecimiento putativos; sus productos, las gastrinas amidadas, regulan la proliferación de célula epitelial, la diferenciación de células parietales que producen ácido y las células tipo enterocromaf ina (ECL) que secretan histamina, y la expresión de genes asociados con la síntesis de histamina y almacenamiento en células ECL, así como la secreción de estimulación de ácido en forma aguda. La gastrina también estimula la producción de miembros de la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF), que a su vez inhibe la función de célula parietal, pero estimula el crecimiento de células epiteliales de superficie. Las concentraciones de gastrina en plasma son elevadas en sujetos con Helicobacter pilori, quienes son conocidos por tener riesgo incrementado de enfermedad de úlcera duodenal y cáncer gástrico (Dockray, G.J. 1999 J Physiol 15 315-324).
La hormona de péptido, gastrina, liberada de células G antrales, es conocida por estimular la síntesis y liberar la histamina de célula ECL en la mucosa oxíntica mediante receptores CCK-2. La histamina movilizada induce la secreción de ácido, enlazando a los receptores H(2) localizados en células parietales. Los estudios recientes sugieren que la gastrina, tanto en sus formas completamente amidadas como menos procesadas (progastrina y gastrina extendida por glicina), también es un factor de crecimiento para el tracto gastrointestinal. Se ha establecido que el efecto trófico mayor de la gastrina amidada, es para la mucosa oxíntica del estómago, en donde origina una proliferación incrementada de las células madre gástricas y células ECL, dando como resultado una masa de célula ECL y parietal incrementada. Por otra parte, el objetivo trófico mayor de la gastrina menos procesada (por ejemplo, gastrina extendida por glicina) parece ser la mucosa colónica (Koh, T.J. y Chen, D. 2000 Regul Pept 9337-44).
La neurotensina (NT), es un neuropéptido implicado en la patofisiología de esquizofrenia que modula en forma específica los sistemas neurotransmisores, demostrados previamente como no regulados en este trastorno. Los estudios clínicos en los cuales se han medido las concentraciones NT de fluido cerebroespinal (CSF), revelaron un subconjunto de pacientes esquizofrénicos con concentraciones NT CSF disminuidas que son restauradas por un tratamiento de fármaco antipsicótico efectivo. También existe una evidencia considerable que concuerda con la implicación de los sistemas NT en el mecanismo de acción de fármacos antipsicóticos. El comportamiento y los efectos bioquímicos de NT administrados en forma central, se asemeja en forma marcada a los de los fármacos antipsicóticos administrados en forma sistémica y los fármacos antipsicóticos incrementan la neurotransmisión NT. Esta concatenación de descubrimientos, conduce a la hipótesis de que NT funciona como un antipsicótico endógeno. Además, los fármacos antipsicóticos típicos y atípicos alteran en forma diferente la neurotransmisión NT en regiones terminales de dopamina nigrostriatales y mesolímbicas, y estos efectos son predictivos de la debilidad y eficacia de efecto secundario, respectivamente (Binder, E. B. y asociados 2001 Biol Psychiatry 50 856-872).
El péptido que promueve la fertilización (FPP), un tripéptido relacionado con la hormona de liberación de tirotrofina (TRH), se encuentra en plasma seminal. La evidencia reciente obtenida en in vitro y ¡n vivo, mostró que FPP desempeña un papel importante en regular la fertilidad de esperma. En forma específica, FPP estimula inicialmente a los espermatozoides sin fertilización (incapacitado) a "conectarse" y volverse fértiles más rápidamente, pero detiene la capacitación, de modo que los espermatozoides no pasan por pérdida de acromosoma espontánea y por consiguiente no pierden el potencial de fertilización. Estas respuestas son mimetizadas, y de hecho aumentadas, por la adenosina, conocida por regular la trayectoria de transducción de la señal de ciclasa de adenililo (AC)/cAMP. Tanto FPP como la adenosina han mostrado estimular la producción cAMP en células incapacitadas, pero inhibirla en células capacitadas, con receptores FPP que de alguna manera interactúan con los receptores de adenosina y proteínas G, para lograr la regulación de AC. Estos eventos afectan el estado de fosforilación de tirosina de diversas proteínas, siendo algunas importantes en la "conexión", estando otras implicadas posiblemente en la propia reacción de acromosoma. La calcitonina y la angiotensina II, también encontradas en plasma seminal, tienen efectos similares in vivo en espermatozoides incapacitados, y pueden aumentar las respuestas a FPP. Estas moléculas tienen efectos similares in vivo, afectando la fertilidad mediante el estímulo, y posteriormente el mantenimiento de potencial de fertilización. Cualquiera de las reducciones en la disponibilidad de FPP, adenosina, calcitonina y angiotensina II o los defectos en sus receptores, contribuyen a la infertilidad masculina (Fraser, L.R. y Adeoya-Osiguwa, S. A. 2001 Vitam Horm 63, 1-28).
CCL2 (MCP-1), CCL7, CCL8, CCL16, CCL18 y la fractalquina desempeñan un papel importante en las condiciones patofisiológicas, tal como supresión de proliferación y células progenitoras mieloides, neoplasia, respuestas inflamatorias del huésped, cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, ateroesclerosis, vasculitis, respuestas de inmunidad humoral y transmitidas por células, procesos de adhesión y migración de leucocitos en el endotelio, enfermedad inflamatoria del intestino, restenosis, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, fibrosis de hígado, cirrosis de hígado, nef roesclerosis, remodelado ventricular, falla cardíaca, arteriopatía después de trasplante de órganos y falla de injertos de vena.
Una cantidad de estudios han indicado en particular, el desempeño crucial de MCP-1 para el desarrollo de ateroesclerosis (Gu, L, y asociados, (1998) Mol. Cell 2, 275-281; Gosling, J., y asociados, (1999) J Clin. Invest, 773-778); artritis reumatoide (Gong, J. H., y asociados, (1997) J Exp. Med 186, 131-137; Ogata, H., y asociados, (1997) J Pathol. 182, 106-114); pancreatitis (Bhatia, M., y asociados, (2005) Am. J Physiol Gastrointest. Liver Physiol 288, G1259-G 265) ; enfermedad de Alzheimer (Yamamoto, M., y asociados, (2005) Am. J Pathol. 166, 1475-1485); fibrosis de pulmón (Inoshima, I., y asociados, (2004) Am. J Physiol Lung Cell Mol. Physiol 286, L1038-L1044) ; fibrosis renal (Wada, T., y asociados, (2004) J Am. Soc. Nephrol. 15, 940-948), y rechazo de injerto (Saiura, A., y asociados, (2004) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 1886-1890). Además, MCP-1 también desempeña un papel en gestosis (Katabuchi, H., y asociados, (2003) Med Electron Microsc. 36, 253-262), en la forma de un factor paracrino en el desarrollo de tumor (Ohta, M., y asociados, (2003) Int. J Oncol. 22, 773-778; Li, S., y asociados, (2005) J Exp. Med 202, 617-624), dolor neuropático (White, F. A., y asociados, (2005) Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A) y AIDS (Park, I. W., Wang, J. F., y Groopman, J. E. (2001) Blood 97, 352-358; Coll, B., y asociados, (2006) Cytokine 34, 51-55).
Los niveles MCP-1 se incrementan en CSF de pacientes AD, y pacientes que muestran daño cognitivo leve (MCI) (Galimberti, D., y asociados, (2006) Arch. Neurol. 63, 538-543). Además, MCP-1 muestra un nivel incrementado en el suero de pacientes con MCI y AD temprana (Clerici, F., y asociados, (2006) Neurobiol. Aging 27, 1763-1768).
Se estudiaron recientemente en pruebas clínicas diversas vacunas basadas en péptido de linfocito T citotóxico contra hepatitis B, virus de inmunodeficiencia humana y melanoma. Una vacuna de melanoma interesante, candidata sola o en combinación con otros antígenos de tumor, es el decapéptido ELA. Este péptido es un análogo de péptido inmunodominante de antígeno Melan-A MART-1, con un ácido glutámico N-terminal. Se ha reportado que el grupo amino y el grupo gamma-carboxílico de los ácidos glutámicos, así como el grupo amino y el grupo gamma-carboxamida de las glutaminas, se condensa fácilmente para formar derivados piroglutámicos. Para superar este problema de estabilidad, se han desarrollado diversos péptidos de interés farmacéutico con un ácido piroglutámico en lugar de glutamina N-terminal o ácido glutámico, sin la pérdida de propiedades farmacológicas. Desafortunadamente en comparación con ELA, el derivado de ácido piroglutámico (PyrELA), y también el derivado con cubierta de acetilo N-terminal (AcELA), fallaron en provocar la actividad de linfocito T citotóxico (CTL). A pesar de las modificaciones menores aparentes introducidas en PyrELA y AcELA, estos derivados probablemente tienen menor afinidad que ELA para el complejo de histocompatibilidad mayor clase I específico. En consecuencia, con el objeto de conservar la actividad total de ELA, se debe evitar la formación de PyrELA (Beck A. y asociados 2001, J Pept Res 57(6):528-38.).
La orexina A ex un neuropéptido que desempeña un papel significativo en la regulación de la ingesta alimenticia y sueño-vigilia, coordinando posiblemente el comportamiento complejo y las respuestas fisiológicas de estas funciones homeostáticas complementarias. Desempeña también un papel en la regulación homeostática del metabolismo de energía, función autónoma, equilibrio hormonal y la regulación de fluidos corporales.
Recientemente, se identificaron niveles incrementados de pentapéptido QYNAD en el fluido cerebroespinal (CSF) de pacientes que padecen de esclerosis múltiple o síndrome de Guillain-Barré, en comparación con individuos sanos (Brinkmeier H. y asociados 2000, Nature Medicine 6, 808-811). Existe una gran controversia en la literatura con respecto al mecanismo de acción del pentapéptido Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp (QYNAD), especialmente su eficacia para interactuar con, y bloquear los canales de sodio, dando como resultado la promoción de la disfunción axonal, que está implicada en las enfermedades autoinmunes inflamatorias del sistema nervioso central. Sin embargo, se ha podido demostrar recientemente que no la forma QYNAD, sino su forma piroglutamatada, reciclada, pEYNAD, es ia forma activa que bloquea los canales de sodio dando como resultado la promoción de la disfunción axonal. Los canales de sodio son expresados en alta densidad en axones mielinados y desempeñan un papel obligatorio para conducir los potenciales de acción a lo largo de axones dentro del cerebro y médula espinal de mamífero. Por consiguiente, se especula que están implicados en diversos aspectos de la patofisiología de enfermedades autoinmune inflamatorias, especialmente esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barré y la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.
Además, QYNAD es un substrato de la enzima de ciclasa de glutaminilo (QC, EC 2.3.2.5), que también está presente en el cerebro de mamíferos, especialmente en cerebro humano. La ciclasa de glutaminilo cataliza en forma efectiva la formación de pEYNAD a partir de su QYNAD precursor.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención o alivio, o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en daño cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, Demencia Británica Familiar, Demencia Danesa Familiar, neurodegeneración en Síndrome de Down, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad de úlcera, cáncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pilori, cáncer colorrectal, síndrome de Zolliger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones por Helicobacter pilori, condiciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas inflamatorias del huésped, cáncer, metástasis maligna, psoriasis, artritis reumatoide, ateroesclerosis, pancreatitis, restenosis, respuestas inmune dañadas humorales y transmitidas por células, procesos de adhesión y migración de leucocito en el endotelio, ingesta de alimentos dañada, sueño-vigilia dañada, regulación homeostática dañada del metabolismo de energía, función autónoma dañada, equilibrio hormonal dañado o regulación dañada de los fluidos corporales, esclerosis múltiples, síndrome de Guillain-Barré y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.
Además, mediante la administración de un compuesto de acuerdo con la presente invención a un mamífero, puede ser posible estimular la proliferación de células progenitoras mieloides.
Además, la administración de un inhibidor QC de acuerdo con la presente invención, puede conducir a la supresión de la fertilidad masculina.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona el uso de inhibidores de la actividad QC (EC), en combinación con otros agentes, especialmente para el tratamiento de enfermedades neuronales, ateroesclerosis y esclerosis múltiple.
La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente activa de al menos un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero, preferentemente un humano.
Más preferentemente, el método y usos correspondientes son para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en daño cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, Demencia Británica Familiar, Demencia Danesa Familiar, neurodegeneracion en Síndrome de Down, enfermedad de Parkinson y Chorea Huntington, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero, preferentemente un humano.
Incluso preferentemente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento y usos correspondientes para el tratamiento de artritis reumatoide, ateroesclerosis, pancreatitis y restenosis.
Combinaciones Farmacéuticas En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición, preferentemente una composición farmacéutica, que comprende al menos un inhibidor QC, opcionalmente en combinación con al menos otro agente seleccionado del grupo que consiste en agentes nootrópicos, neuroprotectores, fármacos antiparkinsonianos, inhibidores de deposición de proteína amiloide, inhibidores de síntesis beta amiloide, antidepresivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóticos y fármacos anti-esclerosis múltiple.
Más preferentemente, el inhibidor QC es un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención.
Más específicamente, el otro agente antes mencionado se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos beta-amiloide, inhibidores de proteasa de cisteína, inhibidores PEP, LiCI, inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE), aumentadores PIMT, inhibidores de beta secretases, inhibidores de secretasas gamma, inhibidores de aminopeptidasas, preferentemente inhibidores de peptidasas de dipeptidilo, más preferentemente DP IV; inhibidores de endopeptidasa neutral, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4), inhibidores TNFalfa, antagonistas de receptor muscarínico M1, antagonistas de receptor NMDA, inhibidores de receptor sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, antagonistas MCP-1 o un agente seleccionado del grupo que consiste en antegren (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campath (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix. MS (AG 284), SH636, Differin (CD 271, adapaleno), BAY 361 677 (interleucina-4) , inhibidores de matrix-metaloproteinasa (por ejemplo BB 76163), interferón-tau (trofoblastina) y SAIK-MS.
Además, otro agente puede ser, por ejemplo, un fármaco anti-ansiedad o un antidepresivo seleccionado del grupo que consiste en (a) Benzodiazepinas, por ejemplo alprazolam, clordiazepoxida, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, fludiazepam, loflazepato, lorazepam, metacualona, oxazepam, prazepam, tranxeno, (b) Inhibidores de recaptación de serotonina selectivos (SSRI's), por ejemplo citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, escitalopram , sertralina, paroxetina, (c) antidepresivos tricíclicos, por ejemplo amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepin, imipramina, (d) Inhibidores de oxidasa de monoamina (MAO), (e) Azapironas, por ejemplo buspirona, tandopsirona, (f) inhibidores de recaptación de serotonina-norepinef riña (SNRI's), por ejemplo venlafaxina, duloxetina, (g) Mirtazapina, (h) inhibidores de recaptación de norepinef riña (NRI's), por ejemplo reboxetina, (i) Bupropiona, (j) Nefazodona, (k) beta-bloqueadores, (I) ligandos de receptor NPY: agonistas o antagonistas NPY.
En una modalidad adicional, el otro agente puede ser, por ejemplo, un fármaco anti-esclerosis múltiple seleccionado del grupo que consiste en a) inhibidores de deshidrogenase de dihidroorotato, por ejemplo SC-12267, terif lunomida, MNA-715, HMR-1279 (syn. con HMR-1715, MNA-279), b) supresor autoinmune, por ejemplo laquinimod, c) paclitaxel, d) anticuerpo, por ejemplo AGT-1, anticuerpo monoclonal de factor de estimulación de colonia de anti-granulocito-macrófago (GM-CSF), moduladores de receptor Nogo, ABT-874, alemtuzumab (CAMPATH), anticuerpo anti-OX40, CNTO-1275, DN-1921, natalizumab (syn. con AN-100226, Antegren, VLA-4 Mab), daclizumab (syn. con Zenepax, Ro-34-7375, SMART anti-Tac), J-695, priliximab (syn. con Centara, CEN-000029, cM-T412), RA, Dantes, anticuerpo anti-IL-12, e) preparaciones de ácido nucleico de péptido (PNA), por ejemplo reticulosa, f) interferon alfa, por ejemplo Alfaferona, interferon alfa humano (syn. con Omniferon, Alpha Leukoferon), g) interferon beta, por ejemplo Frona, Avonex tipo interferon beta-1a, Betron (Rebif), análogos de interferon beta, proteína de fusión de transferina-interferón beta, Betaseron tipo interferon beta-1b recombinante. h) interferon tau, i) péptidos, por ejemplo AT-008, AnergiX. S, Immunocina (alfa-lmmunocina-NNS03), péptidos cíclicos tipo ZD-7349, j) enzimas terapéuticas, por ejemplo CD8 (sCD8) soluble, k) plásmido de codificación de autoantígeno específico de esclerosis múltiple y plásmido de codificación de citocina, por ejemplo, BHT-3009; I) inhibidor de TNF-alfa, por ejemplo BLX-1002, talidomida, SH-636, m) antagonistas TNF, por ejemplo solimastat, lenercept (syn. con RO-45-2081, Tenefuse), onercept (STNFR1 ), CC-1069, n) TNF alfa, por ejemplo etanercept (syn. con Enbrel, TNFt-001 ) o) antagonistas CD28, por ejemplo abatacept, p) inhibidores de cinasa de tirosina Lck, q) inhibidores de catepsina K, r) análogo de proteína transportadora de membrana de dirección de neuronas taurina e inhibidor de caipaína derivada de plantas, leupeptina, por ejemplo, Neurodur, s) antagonista de receptor-1 de quimiocina (CCR1), por ejemplo BX-471 , t) antagonistas CCR2, u) antagonistas de receptor AMPA, por ejemplo ER-167288-01 y ER-099487, E-2007, talampanel, v) bloqueadores de canal de potasio, por ejemplo fampridina, w) antagonistas de molécula pequeña de tosil-prolina- fenilalanina de la interacción VLA-4A CAM, por ejemplo TBC-3342, x) inhibidores de molécula de adhesión celular, por ejemplo TBC-772, y) oligonucleótidos antisentido, por ejemplo EN-101, z) antagonistas del enlace de cadena ligera de inmunoglobulina libre (IgLC) a receptores de mastocito, por ejemplo por ejemplo F-991, aa) antígenos que inducen apoptosis, por ejemplo Apogen MS, bb) agonista adrenorreceptor alfa-2, por ejemplo tizanidina (syn. con Zanaflex, Ternelin, Sirdalvo, Sirdalud, Mionidine), ce) copolímero de L-tirosina, L-lisina, ácido L-glutámico y L-alanina, por ejemplo acetato de glatiramer (syn. con Copaxone, COP-1, copol ímero- 1 ) , dd) moduladores de topoisomerasa, por ejemplo clorhidrato de mitoxantrona, ee) inhibidor de desaminasa de adenosina, por ejemplo cladribina (syn. con Leustatin, Milinax, RWJ-26251 ) , ff) interleucina-10, por ejemplo ilodecacin (syn. con Tenovilo, Sch-52000, CSIF), gg) antagonistas de interleucina-12, por ejemplo lisofilina (syn. con CT-1501R, LSF, lisofilina), hh) Etanaminio, por ejemplo SRI-62-834 (syn. con CRC-8605, NSC-6 4383), i¡) ¡nmunomoduladores, por ejemplo SAIK-MS, PNU-156804, péptido de alfa-fetoproteína (AFP) , IPDS, jj) agonistas de receptor retinoide, por ejemplo adapaleno (syn. con Differin, CD-271), kk) TGF-beta, por ejemplo GDF-1 (factor 1 de crecimiento y diferenciación 1 ) , II) TGF-beta-2, por ejemplo BetaKine, mm) inhibidores MP, por ejemplo glycomed, nn) inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE4), por ejemplo RPR-122818, oo) inhibidores de fosforilasa de nucleosido de purina, por ejemplo 9-(3-piridilmetil)-9-deazaguanina, peldesina (syn. con BCX-34, TO-200), pp) antagonistas de integrina alfa-4/beta- 1 , por ejemplo ISIS-104278, qq) integrina alfa4 antisentido (CD49d), por ejemplo ISIS-17044, ISIS-27104, rr) agentes de inducción de citocina, por ejemplo, nucleósidos, ICN-17261, ss) inhibidores de citocina, tt) vacunas de proteína de impacto al calor, por ejemplo HSPPC-96, uu) factores de crecimiento de neuregulina, por ejemplo GGF-2 (syn. con neuregulina, factor 2 de crecimiento glial), vv) inhibidores de catepsina S, ww) análogos de bropirimina, por ejemplo PNU-56169, PNU-63693, xx) inhibidores de proteína 1 quimioatrayente de monocito, por ejemplo inhibidores MCP-1 tipo bencimidazoles, LKS-1456, PD-064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386.
Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas, por ejemplo para administración parenteral, enteral u oral, que comprende al menos un inhibidor QC, opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes antes mencionados.
Estas combinaciones proporcionan un efecto particularmente benéfico. Dichas combinaciones por consiguiente muestran ser efectivas y útiles para el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de estas condiciones.
El método comprende ya sea la co-administración de al menos un inhibidor QC y al menos uno de los otros agentes, o la administración en secuencias de los mismos.
La co-administración incluye administración de una formulación, que comprende al menos un inhibidor QC y al menos uno de los otros agentes, o la administración esencialmente simultánea de formulaciones separadas de cada agente.
Los anticuerpos beta-amiloides y composiciones que contienen los mismos se describen por ejemplo en las Publicaciones Internacionales WO 2006/137354, WO 2006/118959, WO 2006/103116, WO 2006/095041 , WO 2006/081171 , WO 2006/066233, WO 2006/066171 , WO 2006/066089, WO 2006/066049, WO 2006/055178, WO 2006/046644, WO 2006/039470, WO 2006/036291 , WO 2006/026408, WO 2006/016644, WO 2006/014638, WO 2006/014478, WO 2006/008661 , WO 2005/123775, WO 2005/120571 , WO 2005/105998, WO 2005/081872, WO 2005/080435, WO 2005/028511 , WO 2005/025616, WO 2005/02551 6, WO 2005/023858, WO 2005/018424, WO 2005/011599, WO 2005/000193, WO 2004/108895, wo 2004/098631 , WO 2004/080419, WO 2004/071408, wo 2004/069182, WO 2004/067561 , wo 2004/044204, wo 2004/032868, WO 2004/031400, wo 2004/029630, wo 2004/029629, WO 2004/024770, WO 2004/024090, WO 2003/1 04437, WO 2003/089460, WO 2003/086310, WO 2003/077858, WO 2003/074081, WO 2003/070760, WO 2003/063760, WO 2003/055514, WO 2003/051374, WO 2003/048204, WO 2003/045128, WO 2003/040183, WO 2003/039467, WO 2003/016466, WO 2003/015691 , WO 2003/014162, WO 2003/012141 , WO 2002/088307, WO 2002/088306, WO 2002/074240, WO 2002/046237, WO 2002/046222, WO 2002/041842, WO 2001/062801 , WO 2001/012598, WO 2000/0771 78, WO 2000/072880, WO 2000/063250, WO 1990/012871, WO 1990/012870, WO 1989/006242.
Los anticuerpos beta-amiloides pueden ser seleccionados, por ejemplo, anticuerpos policlonales, monoclonales, quiméricos o humanizados. Además, dichos anticuerpos pueden ser útiles para desarrollar terapias inmunes activas y pasivas, por ejemplo, vacunas y anticuerpos monoclonales. Los ejemplos adecuados de anticuerpos beta-amiloide son ACU-5A5, huC091 (Acumen/Merck); PF-4360365, RI-1014, RI-1219, RI-409, RN-1219 (Rinat Neuroscience Corp (Pfizer Inc)); los terapéuticos de nanocuerpo de Ablynx/Boehringer Ingelheim; los anticuerpos monoclonales humanizados específicos de beta-amiloide de Intellect Neurosciences/IBL; m266, m266.2 (Eli Lilly & Co.); AAB-02 (Elan); bapineuzumab (Elan); BAN-2401 (Bioarctic Neuroscience AB); ABP-102 (Abiogen Pharma SpA); BA-27, BC-05 (Takeda); R-1450 (Roche); ESBA-212 (ESBATech AG); AZD-3102 (AstraZeneca) y anticuerpos beta-amiloides de Mindset BioPharmaceuticals Inc.
Especialmente preferidos son los anticuerpos que reconocen el N-término del ?ß péptido. Un anticuerpo adecuado, que reconoce el ?ß-?-Término es, por ejemplo Acl-24 (AC Immune SA).
Un anticuerpo monoclonal contra el péptido beta-amiloide se describe en la Publicación Internacional WO 2007/068412.
Los anticuerpos quiméricos y humanizados respectivos se describen en la Publicación Internacional WO 2008/011348. Un método para producir una composición de vacuna para tratar una enfermedad asociada con amiloide se describe en la Publicación internacional WO 2007/068411.
Los inhibidores de proteasa de cisteína adecuados son inhibidores de catepsina B. Los inhibidores de catepsina B y las composiciones que contienen dichos inhibidores se describen por ejemplo en las Publicaciones Internacionales WO 2006/060473, WO 2006/042103, WO 2006/039807, WO 2006/021413, WO 2006/021409, WO 2005/097103, WO 2005/007199, WO2004/084830, WO 2004/078908, WO 2004/026851, WO 2002/094881, WO 2002/027418, WO 2002/021509, WO 1998/046559, WO 1996/021655. Los ejemplos de aumentadores PIMT adecuados son oxepinas 10-aminoalifatil-dibenz[b,f] descritas en las Publicaciones Internacionales WO 98/15647 y WO 03/057204, respectivamente. Útiles en forma adicional de acuerdo con la presente invención, son los moduladores de la actividad PIMT descritos en la Publicación Internacional WO 2004/039773.
Los inhibidores de la beta secretasa y las composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo en las Publicaciones Internacionales WO03/059346, WO2006/099352, WO2006/078576, WO2006/060109 , WO2006/057983, WO2006/057945, WO2006/055434 , 4, WO2006/014762, WO2006/002004, US 7,109,217, WO2005/113484, WO2005/103043, WO2005/103020, WO2005/065195, WO2005/051914, WO2005/044830, WO2005/032471 , WO2005/018545, WO2005/004803, WO2005/004802, WO2004/062625, WO2004/043916, WO2004/013098, WO03/099202, WO03/043987, WO03/039454, US 6,562,783, WO02/098849 y WO02/096897.
Dichos ejemplos de inhibidores de beta secretasa para el propósito de la presente invención son WY-25 05 (Wyeth); Posifen, ( + )-fenserina (TorreyPines/NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY-2070273, LY-2070102 (Eli Lilly & Co.); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530 (Elan/Pfizer) ; KMI-370, KMI-358, kmi-008 (Kyoto University); OM-99-2, OM-003 (Athenagen Inc.); AZ-12304146 (AstraZeneca/Astex); GW-840736X (GlaxoSmithKIine pie), DNP-004089 (De Novo Pharmaceuticals Ltd.) y CT-21 166 (CoMentis Inc.).
Los inhibidores de gamma secretasa y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen por ejemplo en las Publicaciones Internacionales WO2005/008250, WO2006/004880, US 7,122,675, US 7,030,239, US 6,992,081, US 6,982,264, WO2005/097768 , WO2005/028440 , WO2004/101562, US 6,756,511, US 6,683,091, WO03/066592, WO03/014075, WO03/013527, WO02/36555, WO01/53255, US 7,109,217, US 7,101,895, US 7,049,296, US 7,034,182, US 6,984,626, WO2005/040126, WO2005/030731 , WO2005/014553 , US 6,890,956, EP 1334085, EP 1263774, WO2004/101538 , WO2004/00958, WO2004/089911 , WO2004/073630 , WO2004/069826, WO2004/039370, WO2004/03 139 , WO2004/031137, US 6,713,276, US 6,686,449, WO03/091278, US 6,649,196, US 6,448,229, WO01/77144 y WO01/66564.
Los inhibidores de gamma secretasa adecuadas para el propósito de la presente invención son GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B (Wyeth); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L-852646 (Merck & Co. Inc.); LY-450139, LY-411575, AN-37124 (Eli Lilly & Co.); BMS-299897, BMS-433796 (Bristol-Myers Squibb Co.); E-2012 (Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206 (ExonHit Therapeutics SA); y NGX-555 (TorreyPines Therapeutics Inc.).
Los inhibidores DP IV y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen por ejemplo en las Publicaciones de Patente US6.011, 155; US6, 107,317; US6, 110,949; US6, 124,305; US6, 172,081; W099/61431, W099/67278, W099/67279, DE19834591, WO97/40832, WO95/15309, W098/19998, WO00/07617, WO99/38501 , W099/46272, WO99/38501, WO01/68603, WO01/40180, WO01/81337, WO01/81304, WO01/55105, WO02/02560, WO01/34594, WO02/38541, WO02/083128, WO03/072556, WO03/002593, WO03/000250, WO03/000180, WO03/000181, EP1258476, WO03/002553, WO03/002531, WO03/002530, WO03/004496, WO03/004498, WO03/024942 , WO03/024965, WO03/033524, WO03/035057, WO03/035067, WO 03/037327, WO03/0401 74, WO03/045977, WO 03/055881, WO03/057144, WO03/057666, WO03/068748, WO03/068757, WO03/082817, WO03/101449, WO03/101958, WO03/104229, WO03/74500, WO2004/007446, WO2004/007468, WO2004/018467, WO2004/018468, WO2004/018469, WO2004/026822, WO2004/032836, WO2004/033455, WO2004/037169, WO2004/041795, WO2004/043940, WO2004/048352, WO2004/050022, WO2004/052850, WO2004/058266, WO2004/064778, WO2004/069162, WO2004/071454, WO2004/076433, WO2004/076434, WO2004/087053, WO2004/089362, WO2004/099185, WO2004/103276, WO2004/103993, WO2004/108730, WO2004/110436, WO2004/111041 , WO2004/112701 , WO2005/000846, WO2005/000848, WO2005/011581 , WO2005/016911 , WO2005/023762, WO2005/025554, WO2005/026148, WO2005/030751 , WO2005/033106, WO2005/037828, WO2005/040095, WO2005/044195, WO2005/047297, WO2005/051950, WO2005/056003, WO2005/056013, WO2005/058849, WO2005/075426, WO2005/082348, WO2005/085246, WO2005/087235, WO2005/095339, WO2005/095343, WO2005/095381 , WO2005/108382, WO2005/11351 O, WO2005/116014, WO2005/116029 , WO2005/118555, WO2005/120494, WO2005/121089 , WO2005/121131 , WO2005/123685, WO2006/995613 ; WO2006/009886; WO2006/013104; WO2006/017292; WO2006/019965; WO2006/020017; WO2006/023750; WO2006/039325; WO2006/041976; WO2006/047248; WO2006/058064; WO2006/058628; WO2006/066747; WO2006/066770 y WO2006/068978.
Los inhibidores DP IV adecuados para el propósito de la presente invención son por ejemplo, Sitagliptin, des-fluoro-sitagliptin (Merck & Co. Inc.); vildagliptin, DPP-728, SDZ-272-070 (Novartis) ; ABT-279, ABT-341 (Abbott Laboratories); denagliptin, TA-6666 (GlaxoSmithKIine pie); SYR-322 (Takeda San Diego Inc.); talabostat (Point Therapeutics Inc.); Ro-0730699, R-1499, R-1438 (Roche Holding AG); FE-999011 (Ferring Pharmaceuticals); TS-021 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.); GRC-8200 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); ALS-2-0426 (Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243 (Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369 (Sanof i-Synthelabo) ; MP-513 (Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP-867534-01 (Pfizer Inc.); TSL-225, TMC-2A (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX-1149 (Phenomenix Corp.); saxagliptin (Bristol-Myers Squibb Co.); PSN-9301 ((OSI) Prosidion), S-40755 (Servier); KRP-104 (ActivX Biosciences Inc.); sulfostin (Zaidan Hojin); KR-62436 (Korea Research Institute of Chemical Technology); P32/98 (Probiodrug AG); Bl-A, Bl-B (Boehringer Ingelheim Corp.); SK-0403 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.); y NNC-72-2138 (Novo Nordisk A/S).
Otros inhibidores DP IV preferidos son (i) compuestos tipo dipéptido, descritos en la Publicación de Patente WO 99/61431, por ejemplo N-valil propilo, hidroxilamina de O-benzoilo, pirrolidina de alanilo, tiazolidina de isoleucilo tipo tiazolidina de L-alo-isoleucilo, pirrolidina de L-treo-isoleucilo y sales de los mismos, especialmente las sales fumáricas y la pirrolidina de L-alo-isoleucilo y sales de los mismos; (ii) estructuras de péptido descritas en la Publicación Internacional WO 03/002593, por ejemplo tripéptidos; (iii) peptidilcetonas, descritas en la Publicación Internacional WO 03/033524; (vi) aminocetonas sustituidas descritas en la Publicación Internacional WO 03/040174; (v) inhibidores DP IV tópicamente activos descritos en la Publicación Internacional WO 01/14318; (vi) profármacos de inhibidores DP IV, descritos en las Publicaciones Internacionales WO 99/67278 y WO 99/67279; y (v) inhibidores DP IV a base de glutaminilo, descritos en las Publicaciones Internacionales WO 03/072556 y WO 2004/099134.
Los inhibidores de síntesis amiloide beta adecuados para el propósito de la presente invención son por ejemplo Bisnorcimserina (Axonyx Inc.); (R)-flurbiprofen (MCP-7869; Flurizan) (Myriad Genetics); nitrof lurbiprofen (NicOx); BGC-20-0406 (Sankyo Co. Ltd.) y BGC-20-0466 (BTG pie).
Los inhibidores de deposición de proteína amiloide adecuados para el propósito de la presente invención son por ejemplo SP-233 (Samaritan Pharmaceuticals); AZD-103 (Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001 (Bapineuzumab) , AAB-002, ACC-001 (Elan Corp pie); Colostrinin (ReGen Therapeutics pie); Tramiprosato (Neurochem); AdPEDI-(amiloid-beta1 -6) 11 ) (Vaxin Inc.); MPI-127585, MPI-423948 (Mayo Foundation); SP-08 (Georgetown University); ACU-5A5 (Acumen/Merck); Transtiretin (State University of New York); PTI-777, DP-74, DP 68, Exebril (ProteoTech Inc.); m266 (Eli Lilly & Co.); EGb-761 (Dr. Willmar Schwabe GmbH); SPI-014 (Satori Pharmaceuticals Inc.); ALS-633, ALS-499 (Advanced Life Sciences Inc.); AGT-160 (ArmaGen Technologies Inc.); TAK-070 (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074, CHF-5096 y CHF-5105 (Chiesi Farmaceutici SpA.).
Los inhibidores PDE-4 adecuados para el propósito de la presente invención son por ejemplo Doxofilina (Instituto Biológico Chemioterapica ABC SpA.); gotas para los ojos de idudilast, tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); teofilina (Elan Corp.); cilomilast (GlaxoSmithKIine pie); Atopik (Barrier Therapeutics Inc.); inhibidor de tofimilast, CI-1044, PD- 189659, CP-220629, PDE 4d BHN (Pfizer Inc.); arofilina, LAS-37779 (Almirall Prodesfarma SA.); roflumilast, hidroxipumafentrina (Altana AG), tetomilast (Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical), CC-10004 (Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088 (Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM-1414, MEM-1917 (Memory Pharmaceuticals Corp.); oglemilast, GRC-4039 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-12-281, ELB-353, ELB-526 (Elbion AG); EHT-0202 (ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251 (Neuro3d SA.); 4AZA-PDE4 (4 AZA Bioscience NV.); AVE-8112 (Sanofi-Aventis); CR-3465 (Rottapharm SpA.); GP-0203, NCS-613 (Centre National de la Recherche Scientif ique); KF-19514 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217 (Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.); IBFB-130011, IBFB-150007, IBFB-130020, IBFB-140301 (IBFB Pharma GmbH); IC-485 (ICOS Corp.); RBx-14016 y RBx-11082 (Ranbaxy Laboratories Ltd.). Un inhibidor PDE-4 preferido es Rolipram.
Los inhibidores MAO y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo en las Publicaciones Internacionales WO2006/091988, WO2005/007614, WO2004/089351 , WO01/26656, WO01/12176, WO99/57120, W099/571 19, W099/13878, WO98/40102, WO98/01 157, O96/20946, WO94/07890 y W092/21333.
Los inhibidores MAO adecuados para el propósito de la presente invención son por ejemplo Linezolid (Pharmacia Corp.); RWJ-416457 (RW Johnson Pharmaceutical Research Institute); budipina (Altana AG); GPX-325 (BioResearch Ireland); isocarboxazid ; fenelzina; tranilcipromina; indantadol (Chiesi Farmaceutici SpA.); moclobemida (Roche Holding AG); SL-25.1131 (Sanofi-Synthelabo); CX-1370 (Burroughs Wellcome Co.); CX-157 (Krenitsky Pharmaceuticals Inc.); desoxipeganina (H F Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG); bifemelano (Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.); RS-1636 (Sankyo Co. Ltd.); esuprona (BASF AG); rasagilina (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.); ladostigil (Hebrew University of Jerusalem); safinamida (Pfizer) y NW-1048 (Newron Pharmaceuticals SpA.).
Los antagonistas de histamina H3 adecuados para el propósito de la presente invención son por ejemplo ABT-239, ABT-834 (Abbott Laboratories); 3874-H1 (Aventis Pharma); UCL-2173 (Berlín Free University), UCL-1470 (BioProjet, Societe Civile de Recherche); DWP-302 (Daewoong Pharmaceutical Co Ltd); GSK-189254A, GSK-207040A (GlaxoSmithKIine Inc.); cipralisant, GT-2203 (Gliatech Inc.); Ciproxifan (INSERM), 7S,2S-2-(2-Aminoetil)-1 -(1 H -i m ¡dazol-4-il)ciclopropano (Hokkaido University); J N J- 17216498, JNJ-5207852 (Johnson & Johnson); NNC-0038-0000-1049 (Novo Nordisk A/S); y Sch-79687 (Schering-Plough).
Los inhibidores PEP y las composiciones que contienen dichos inhibidores se describen por ejemplo en las Publicaciones de Patente Internacional JP 01042465, JP 03031298, JP 04208299, WO 00/71144, US 5,847,155; JP 09040693, JP 10077300, JP 05331072, JP 05015314, WO 95/15310, WO 93/00361, EP 0556482, JP 06234693, JP 01068396, EP 0709373, US 5,965,556, US 5,756,763, US 6,121,311, JP 63264454, JP 64000069, JP 63162672, EP 0268190, EP 0277588, EP 0275482, US 4,977,180, US 5,091,406, US 4,983,624, US 5,112,847, US 5,100,904, US 5,254,550, US 5,262,431, US 5,340,832, US 4,956,380, EP 0303434, JP 03056486, JP 01143897, JP 1226880, EP 0280956, US 4,857,537, EP 0461677, EP 0345428, JP 02275858, US 5,506,256, JP 06192298, EP 0618193, JP 03255080, EP 0468469, US 5,118,811, JP 05025125, WO 9313065, JP 05201970, WO 9412474, EP 0670309, EP 0451547, JP 06339390, US 5,073,549, US 4,999,349, EP 0268281, US 4,743,616, EP 0232849, EP 0224272, JP 62114978, JP 62114957, US 4,757,083, US 4,810,721, US 5,198,458, US 4,826,870, EP 0201742, EP 0201741, US 4,873,342, EP 0172458, JP 61037764, EP 0201743, US 4,772,587, EP 0372484, US 5,028,604, WO 91/18877, JP 04009367, J P 04235162, US 5,407,950, WO 95/01352, JP 01250370, JP 02207070, US 5,221,752, EP 0468339, JP 04211648, WO 99/46272, WO 2006/058720 y PCT/EP2006/061428.
Los inhibidores de endopeptidasa de propilo adecuados para el propósito de la presente invención, son, por ejemplo Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-Benzot¡azol (Probiodrug) , Z-321 (Zeria Pharmaceutical Co Ltd.); ONO-1603 (Ono Pharmaceutical Co Ltd); JTP-4819 (Japan Tobacco Inc.) y S-17092 (Servier).
Otros compuestos adecuados que pueden ser utilizados de acuerdo con la presente invención en combinación con inhibidores QC, son NPY, un mimético de NPY o un agonista o antagonista de NPY o un ligando de los receptores NPY.
Preferidos de acuerdo con la presente invención, son antagonistas de los receptores NPY.
Los ligandos o antagonistas adecuados de los receptores NPY son compuestos derivados de 3a, 4,5,9b-tetrahidro-1 h-benz[e]indol-2-ilamina tal como se describe en la Publicación Internacional WO 00/68197.
Los antagonistas de receptor NPY que se pueden mencionar, incluyen los descritos en las Solicitudes de Patente Europea EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 y EP 0 747 378; en las Solicitudes de Patente Internacional WO 94/17035, WO 97/1991 1, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494 y WO 98/07420; WO 00/30674, en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,552,411, 5,663,192 y 5,567,714; 6,114,336, en la Solicitud de Patente Japonesa JP 09157253; en las Solicitudes de Patente Internacional WO 94/00486, WO 93/12139, WO 95/00161 y WO 99/15498; en la Patente Norteamericana No. 5,328,899; en la Solicitud de Patente Alemana No. DE 393 97 97; en las Solicitudes de Patente Europea Nos. EP 355 794 y EP 355 793; y en las Solicitudes de Patente Japonesa JP 06116284 y JP 07267988. Los antagonistas NPY preferidos incluyen los compuestos que son descritos específicamente en estos documentos de patente. Los compuestos más preferidos incluyen antagonistas NPY a base de aminoácido y de no péptido. Los antagonistas NPY a base de aminoácido y de no péptido que se pueden mencionar incluyen los descritos en las Solicitudes de Patente Europea EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 y EP 0 747 378; en las Solicitudes de Patente Internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494, WO 98/07420 y WO 99/15498; en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,552,411, 5,663,192 y 5,567,714; y en la Solicitud de Patente Japonesa JP 09157253. Los antagonistas NPY a base de aminoácido y no péptido incluyen los compuestos que se describen en forma específica en estos documentos de patente.
Los compuestos particularmente preferidos incluyen antagonistas NPY a base de aminoácido. Los compuestos a base de aminoácido que se pueden mencionar incluyen los descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 97/19914 o, preferentemente WO 99/15498. Los antagonistas NPY a base de aminoácido preferidos incluyen los que son descritos específicamente en estos documentos de patente, por ejemplo, BIBP3226 y, específicamente amida de arginina de (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1 -(4-hidroxi-fenil)etilo] (Ejemplo 4 de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 99/15498).
Los agonistas de receptor M1 y las composiciones que contienen dichos agonistas, se describe, por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales WO2004/087158, WO91/10664.
Los antagonistas del receptor M1 adecuados para el propósito de la presente invención, son por ejemplo CDD-0102 (Cognitive Pharmaceuticals) ; Cevimelina (Evoxac) (Snow Brand Milk Products Co. Ltd.); NGX-267 (TorreyPines Therapeutics) ; sabcomelina (GlaxoSmithKIine); alvamelina (H Lundbeck MS); LY-593093 (Eli Lilly & Co.); VRTX-3 (Vértex Pharmaceuticals Inc.); WAY-132983 (Wyeth) y CI-101 7/ (PD-151832) (Pfizer Inc.).
Los inhibidores de acetilcolinesterasa y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo en las Publicaciones Internacionales WO2006/071274, WO2006/070394, WO2006/040688, WO2005/092009, 9, WO03/101458, WO03/091220, WO03/082820, WO03/020289, WO02/32412, WO01/85145, WO01/78728, WO01/66096, WO00/02549, WO01/00215, WO00/15205, WO00/23057, WO00/33840, WO00/30446, WO00/23057, WO00/15205, WO00/09483, WOOO/07600, WO00/02549, W099/471 31, WO99/07359, WO98/30243, W097/38993, W097/13754, W094/29255, WO94/20476, W094/19356, WO93/03034 y W092/19238.
Los inhibidores de acetilcolinesterasa adecuados para el propósito de la presente invención son por ejemplo Donepezil (Eisai Co. Ltd.); rivastigmina (Novartis AG); (-) -f enserina (TorreyPines Therapeutics) ; ladostigil (Hebrew University of Jerusalem); huperzina A (Mayo Foundation); galantamina (Johnson & Johnson); Memoquin (Universita di Bologna); SP-004 (Samaritan Pharmaceuticals Inc.); BGC-20-1259 (Sankyo Co. Ltd.); fisostigmina (Forest Laboratories Inc.); NP-0361 (Neuropharma SA); ZT-1 (Debiopharm) ; tacrina (Warner-Lambert Co.); metrifonato (Bayer Corp.) y INM-176 (Whanln).
Los antagonistas de receptor NMDA y las composiciones que contienen dichos inhibidores se describen por ejemplo en las Publicaciones Internacionales WO2006/094674, WO2006/058236, WO2006/058059, WO2006/010965 , WO2005/000216, WO2005/102390, WO2005/079779, WO2005/000216, WO2004/092189, WO2004/039371 , WO2004/028522, WO2004/009062, WO03/010159, WO02/072542, WO02/34718, WO01/98262 WO01/94321, WO01/92204, WO01/81295, WO01/32640, WO01/10833, WO01/10831 , WO00/56711 , WO00/29023, WO00/00197, W099/53922, W099/48891 , W099/45963, WO99/01416, WO99/07413, WO99/01416, WO98/50075, WO98/50044, WO98/10757, WO98/05337, W097/32873, W097/23216, W097/23215, W097/23214, W096/14318, WO96/08485, W095/31986, W095/26352, WO95/26350, W095/26349, W095/26342, W095/12594, WO95/02602, WO95/02601 , WO94/20109, W094/13641, WO94/09016 y W093/25534.
Los antagonistas de receptor NMDA adecuado para el propósito de la presente invención son por ejemplo Memantina (Merz & Co. GmbH); topiramato (Johnson & Johnson); AVP-923 (Neurodex) (Center for Neurologic Study); EN-3231 (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.); neramexano (MRZ-2/579) (Merz y Forest); CNS-5161 (CeNeS Pharmaceuticals Inc.); dexanabinol (HU-211; Sinnabidol; PA-50211) (Pharmos); EpiCept NP-1 (Dalhousie University); indantadol (V-3381; CNP-3381) (Vernalis); perzinfotel (EAA-090, WAY-126090, EAA-129) (Wyeth); RGH-896 (Gedeon Richter Ltd.); traxoprodil (CP-101606), besonprodil (PD-196860, CI-1041) (Pfizer Inc.); CGX- 1007 (Cognetix Inc.); delucemina (NPS-1506) (NPS Pharmaceuticals Inc.); EVT-101 (Roche Holding AG); acamprosato (Synchroneuron LLC); CR-3991, CR-2249, CR-3394 (Rottapharm SpA.); AV-101 (4-CI-cinurenina (4-CI-KYN)), ácido 7-cloro-cinurénico (7-CI-KYNA) (VistaGen); NPS-1407 (NPS Pharmaceuticals Inc.); YT-1006 (Yaupon Therapeutics Inc.); ED-1812 (Sosei R&D Ltd.); himantano (clorhidrato N-2-(adamantilo)-hexametilen-imina) (RAMS); Lancicemina (AR-R-15896) (AstraZeneca); EVT-102, Ro-25-6981 y Ro-63-1908 (Hoffmann-La Roche AG/Evotec).
Además, la presente invención se refiere a terapias de combinación útiles para el tratamiento de ateroesclerosis, restenosis o artritis, administrando un inhibidor QC en combinación con otro agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (ACE); bloqueadores del receptor de angiotensina II; diuréticos; bloqueadores del canal de calcio (CCB); beta-bloqueadores; inhibidores de agregación de plaqueta, moduladores de absorción de colesterol; inhibidores de reductasa HMG-Co-A; compuestos que incrementan la lipoproteína de alta densidad (HDL); inhibidores de renina; inhibidores IL-6; corticoesteroides intiinf lamatorios; agentes antiproliferativos; donadores de óxido nítrico; inhibidores de síntesis de matriz extracelular; inhibidores de factor de crecimiento o de transducción de señal de citocina; antagonistas MCP-1 e inhibidores de cinasa de tirosina que proporcionan efectos terapéuticos benéficos o sinérgicos con respecto a cada componente de monoterapia solo.
Quedará entendido que los bloqueadores del receptor de angiotensina II son los agentes activos que enlazan al subtipo de receptor AT1 del receptor de angiotensina II, pero no dan como resultado la activación del receptor. Como una consecuencia del bloqueo del receptor AT1 , estos antagonistas, pueden ser empleados por ejemplo, como agentes antihipertensión.
Los bloqueadores del receptor de angiotensina II adecuados que pueden emplearse en la combinación de la presente invención, incluyen antagonistas de receptor AT, que tienen diferentes características estructurales, siendo los preferidos los que tienen estructuras no peptídicas. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que son seleccionados del grupo que consiste en valsarían (EP 443983), losarían (EP 253310), candesarlan (EP 459136), eprosarían (EP 403159), irbesarlan (EP 45451 1 ), olmesarían (EP 503785), íasosarían (EP 539086), lelmisarían (EP 522314), el compueslo con la designación E-41 77 de la fórmula el compuesto con la designación SC-52458 de la siguiente fórmula o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los antagonistas de receptor AT1 preferidos son los agentes que han sido aprobados y que han llegado al mercado, el más preferido es valsarían, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La interrupción de la degradación enzimática de la angiotensina a angiotensina II con inhibidores ACE, es una variante exitosa para la regulación de la presión sanguínea y por lo tanto, también hace disponible un método terapéutico para el tratamiento de hipertensión.
Un inhibidor ACE adecuado que será empleado en la combinación de la presente invención, es por ejemplo un compuesto seleccionado del grupo que consiste en alacepril, benazepril, benazeprilat; captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril y trandolapril, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los inhibidores ACE preferidos son los agentes que han sido comercializados, los más preferidos son benazepril y enalapril .
Por ejemplo, un diurético es un derivado de tiazida seleccionado del grupo que consiste en clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida y clorotalidon . El diurético más preferido es hidroclorotiazida. Un diurético comprende además un diurético de ahorro de potasio, tal como amilorida o triameterina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La clase de CCBs, comprende esencialmente dihidropiridinas (DHPs) y no DHPs, tal como CCBs tipo diltiazem y verapamil.
Un CCB útil en dicha combinación es preferentemente un DHP representativo seleccionado del grupo que consiste en amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y nivaldipina, y es preferentemente un representativo de no DHP seleccionado del grupo que consiste en flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil y verapamil, y en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todos estos CCBs son utilizados en forma terapéutica, por ejemplo, fármacos antihipertensión, anti-angina pectoris o anti-arrítmicos.
Los CCBs preferidos comprenden amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y verapamil, o por ejemplo, que dependen del CCB específico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Especialmente preferido como un DHP, es amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente el besilato. Un representativo especialmente preferido de los no DHPs, es verapamil o una sal farmacéuticamente aceptable especialmente el clorhidrato, del mismo.
Los beta-bloqueadores adecuados para utilizarse en la presente invención, incluyen agentes de bloqueo beta-adrenérgicos (beta-bloqueadores) que compiten con epinefrina para los receptores beta-adrenérgicos e interfieren con la acción de epinefrina. Preferentemente, los bloqueadores beta son selectivos para el receptor beta-adrenérgico en comparación con los receptores alfa-adrenérgicos, y por lo tanto no tienen un efecto de bloqueo-alfa significativo. Los beta-bloqueadores adecuados incluyen compuestos seleccionados de acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol y timólo!. Cuando el beta-bloqueador es un ácido o base o tiene la capacidad de otra manera de formar sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, estas formas son consideradas como comprendidas en este grupo, y quedará entendido que los compuestos se pueden administrar en forma libre o en la forma de una sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable, tal como un éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable. Por ejemplo, el metoprolol se administra en forma adecuada como su sal de tartrato, el propranolol se administra en forma adecuada como la sal de clorhidrato, y así sucesivamente.
Los inhibidores de agregación de plaquetas incluyen PLAVIX® (bisulfato de clopidogrel) , PLETAL® (cilostazol) y aspirina.
Los moduladores de absorción de colesterol incluyen ZETIA® (ezetimibe) y KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Japan) .
Los inhibidores de reductasa HMG-Co-A (también llamados inhibidores de reductasa de beta-hidroxi-beta-metilglutaril-co-enzima-A o estatinas) queda entendido que son los agentes activos que se pueden utilizar para disminuir los niveles de lípido, incluyendo colesterol en la sangre.
La clase de inhibidores de reductasa HMG-Co-A, comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se hace mención de los compuestos, que son seleccionados del grupo que consiste en atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin y simvastatin, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los inhibidores de reductasa HMG-Co-A preferidos son los agentes, que han sido comercializados, siendo los más preferidos atorvastatin, pitavastatin o simvastatin, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos que incrementan HDL incluyen pero no se limitan a, inhibidores de proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP). Los ejemplos de inhibidores CETP incluyen JTT705 descrito en el Ejemplo 26 de la Patente Norteamericana No. 6,426,365 presentada el 30 de Julio de 2002, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La inhibición de la inflamación transmitida por interleucina 6, se puede lograr indirectamente a través de la regulación de síntesis de colesterol endógeno y agotamiento isoprenoide o mediante inhibición directa de la trayectoria de transduccion de señal que utiliza un inhibidor/anticuerpo de interleucina-6, inhibidor/anticuerpo de receptor de interleucina 6, oligonucleótido antisentido interleucina-6 (ASON), inhibidor/anticuerpo de proteína gp130, inhibidores/anticuerpos de cinasa de tirosina, inhibidores/anticuerpos de cinasa de serina/treonina, inhibidores/anticuerpos de cinasa de proteína activada por mitógeno (MAP), inhibidores/anticuerpos de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), inhibidores/anticuerpos de factor nuclear kappaB (NF- ?), inhibidores/anticuerpos de cinasa ??? (IKK), inhibidores/anticuerpos de proteína activadora-1 (AP-1), inhibidores/anticuerpos de factores de transcripción STAT, IL-6 alterado, péptidos parciales de IL-6 o receptor IL-6, o proteína SOCS (supresores de señalización de citocina), activadores/ligandos de PPAR gamma y/o PPAR beta/delta o un fragmento funcional de los mismos.
Un corticoesteroide antiinflamatorio adecuado es dexametasona.
Los agentes antiproliferativos adecuados son cladribina, rapamicina, vincristina y taxol.
Un inhibidor adecuado de la síntesis de matriz extracelular es halofuginona.
Un inhibidor del factor de crecimiento o de transducción de señal de citocina adecuado es por ejemplo el inhibidor ras R115777.
Un inhibidor de cinasa de tirosina adecuado es tirfostina.
Los inhibidores de renina adecuados se describen por ejemplo en la Publicación Internacional WO 2006/116435. Un inhibidor de renina preferido es aliskiren, preferentemente en la forma de la sal de hemi-fumarato del mismo.
Los antagonistas MCP-1 pueden ser seleccionados por ejemplo de anticuerpos anti-MCP-1 , preferentemente anticuerpos monoclonales o monoclonales humanizados, inhibidores de expresión MCP-1, antagonistas-CCR2, inhibidores TNF-alfa, inhibidores de expresión de gen VCAM-1 y anticuerpos monoclonales anti-C5a.
Los antagonistas y composiciones MCP-1 que contienen dichos inhibidores se describen por ejemplo en las Publicaciones Internacionales WO02/070509, WO02/081463, WO02/060900, US2006/670364, U S2006/677365 , WO2006/097624, U S2006/316449, WO2004/056727 , WO03/053368, WO00/198289 , WO00/157226, WO00/046195, WO00/046196, WO00/046199, WO00/046198, WO00/046197, WO99/046991, WO99/007351 , WO98/006703, WO97/012615, WO2005/105133, WO03/037376, WO2006/125202, WO2006/085961 , WO2004/024921 , WO2006/074265.
Los antagonistas MCP-1 adecuados son por ejemplo C-243 (Telik Inc.); NOX-E36 (Noxxon Pharma AG); AP-761 (Actimis Pharmaceuticals Inc.); ABN-912, NIBR-177 (Novartis AG); CC-11006 (Celgene Corp.); SSR-150106 (Sanof i-Aventis) ; MLN-1202 (Millenium Pharmaceuticals Inc.); AGI-1067, AGIX-4207, AGI-1096 (AtherioGenics Inc.); PRS-211095, PRS-211092 (Pharmos Corp.); anticuerpos monoclonales anti-C5a, por ejemplo neutrazumab (G2 Therapies Ltd.); AZD-6942 (AstraZeneca pie); 2-mercaptoimidazoles (Johnson & Johnson); TEI-E00526, TEI-6122 (Deltagen); RS-504393 (Roche Holding AG); SB-282241, SB-380732, ADR-7 (GlaxoSmithKIine) ; anticuerpos monoclonales anti-MCP-1 (Johnson & Johnson).
Las combinaciones de inhibidores QC con antagonistas MCP-1 pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en general, incluyendo enfermedades neurodegenerativas.
Las combinaciones de inhibidores QC con antagonistas MCP-1 son preferidas para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
Más preferentemente, el inhibidor QC se combina con uno o más compuestos seleccionados del siguiente grupo: PF-4360365, m266, bapineuzumab, R-1450, Posiphen, ( + )-fenserina, MK-0752, LY-450139, E-2012, (R)-flurbiprofen, AZD-103, AAB-001 (Bapineuzumab), Tramiprosato, EGb-761 , TAK-070, Doxofilina, teofilina, cilomilast, tofimilast, roflumilast, tetomilast, tipelukast, ibudilast, HT-0712, MEM-1414, oglemilast, Linezolid, budipina, isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina, indantadol, moclobemida, rasagilina, ladostigil, safinamida, ABT-239, ABT-834, GSK-189254A, Ciproxifan, JNJ-17216498, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-Benzotiazol, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, S-17092, BIBP3226; amida de arginina (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1 -(4-hidroxifenil)etilo], Cevimelina, sabcomelina, (PD-151832), Donepezil, rivastigmina, (-)-fenserina, ladostigil, galantamina, tacrina, metrifonato, emantina, topiramato, AVP-923, EN-3231, neramexano, valsarían, benazepril, enalapril, hidroclorotiazida, amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, amlodipina, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol, PLAVIX® (bisulfato de clopidogrel) , PLETAL® (cilostazol), aspirina, ZETIA® (ezetimiba) y KT6-971, estatinas, atorvastatina, pitavastatina o simvastatina; dexametasona, cladribina, rapamicina, vincristina, taxol, aliskiren, C-243, ABN-912, SSR-150106, MLN-1202 y betaf erona.
En particular, se consideran las siguientes combinaciones: - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con Atorvastatina para el tratamiento y/o prevención de arteroesclerosis, - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con agentes ¡nmunosupresores, preferentemente rapamicina para la prevención y/o tratamiento de restenosis, - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con agentes ¡nmunosupresores, preferentemente paclitaxel para la prevención y/o tratamiento de restenosis, - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con inhibidores AChE, preferentemente Donepezil, para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de Alzheimer. - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con interferones, preferentemente Aronex, para la prevención y/o tratamiento de múltiple esclerosis, - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con interferones, preferentemente betaferón, para la prevención y/o tratamiento de esclerosis múltiple, - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con interferones, preferentemente Rebif, para la prevención y/o tratamiento de esclerosis múltiple - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con Copaxone, para la prevención y/o tratamiento de esclerosis múltiple, - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con dexametasona, para la prevención y/o tratamiento de restenosis, - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con dexametasona, para la prevención y/o tratamiento de ateroesclerosis, - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con dexametasona, para la prevención y/o tratamiento de artritis reumatoide, - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con inhibidores de reductasa HMG-Co-A, para la prevención y/o tratamiento de restenosis, en donde el inhibidor de reductasa HMG-Co-A se selecciona de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina, - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con inhibidores de reductasa HMG-Co-A, para la prevención y/o tratamiento de ateroesclerosis, en donde el inhibidor de reductasa HMG-Co-A se selecciona de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina, - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con inhibidores de reductasa HMG-Co-A, para la prevención y/o tratamiento de artritis reumatoide, en donde el inhibidor de reductasa HMG-Co-A se selecciona de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina, - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con anticuerpos amiloide-beta para la prevención y/o tratamiento de daño cognitivo leve, en donde el anticuerpo amiloide-beta es Acl-24, - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con anticuerpos amiloide-beta para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de Alzheimer, en donde el anticuerpo amiloide-beta es Acl-24, - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con anticuerpos amiloide-beta para la prevención y/o tratamiento de neurodegeneración en síndrome de Down, en donde el anticuerpo amiloide-beta es Acl-24, - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con inhibidores de beta-secretasa para la prevención y/o tratamiento de daño cognitivo leve, en donde el inhibidor de beta-secretasa se selecciona de WY-25105, GW-840736X y CTS-21166, - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con inhibidores de beta-secretasa para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de Alzheimer, en donde el inhibidor de beta-secretasa se selecciona de WY-25105, GW-840736X y CTS-21166, - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con inhibidores de beta-secretasa para la prevención y/o tratamiento de neurodegeneración en síndrome de Down, en donde el inhibidor de beta-secretasa se selecciona de WY-25105, GW-840736X y CTS-21166, - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con inhibidores de gamma-secretasa para la prevención y/o tratamiento de daño cognitivo leve, en donde el inhibidor de gamma-secretasa se selecciona de LY-450139, LY-411575 y AN-37124, - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con inhibidores de gamma-secretasa para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de Alzheimer, en donde el inhibidor de gamma-secretasa se selecciona de LY-450139, LY-411575 y AN-37124, - un inhibidor QC, preferentemente un inhibidor QC de la fórmula (I), más preferentemente un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos 1 a 35, en combinación con inhibidores de gamma-secretasa para la prevención y/o tratamiento de neurodegeneración en síndrome de Down, en donde el inhibidor de gamma-secretasa se selecciona de LY-450139, LY-411575 y AN-37124, Dicha terapia de combinación es útil en particular para AD, FAD, FDD y neurodegeneración en síndrome de Down, así como ateroesclerosis, artritis reumatoide, restenosis y pancreatitis.
Dichas terapias de combinación pueden dar como resultado un mejor efecto terapéutico (menos proliferación, así como menos inflamación, un estímulo para proliferación) que puede ocurrir con cualquier agente solo.
Con respecto a la combinación específica de inhibidores de QC y compuestos adicionales, se hace referencia particular a la WO 2004/098625 a este respecto, la cual está incorporada a la presente invención como referencia.
Composiciones Farmacéuticas Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se puede utilizar como el ingrediente(s) activo al menos un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes antes mencionados. El ingrediente(s) activo se mezcla en adiciones profundamente con un transportador farmacéutico de acuerdo con técnicas convencionales de generación de compuestos farmacéuticos, en donde el transportador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral, tal como intramuscular. Para preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico usual. Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas, tal como por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, los transportadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes de saborízación, conservadores, agentes de coloración y similares; para preparaciones orales sólidas tales como por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas de gelatina y tabletas, los transportadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, enlazadores, agentes de desintegración y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más conveniente, en cuyo caso los transportadores farmacéuticos sólidos se emplean en forma obvia. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas con azúcar o recubiertas con capa entérica mediante técnicas estándar. Para parenterales, el transportador normalmente comprenderá agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, con el propósito de ayudar a la solubilidad o para conservación.
También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear transportadores líquidos, agentes de suspensión y similares adecuados. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, contendrán por unidad de dosificación, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, inyecciones, cucharadas y similares, con una cantidad de ingrediente(s) activo necesaria para suministrar una dosis efectiva tal como se describió anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, inyecciones, supositorios, cucharadas y similares con una cantidad de aproximadamente 0.03 mg hasta 100 mg/kg (preferentemente 0.1 a 30 mg/kg) y se puede suministrar en una dosis de aproximadamente 0.1 a 300 mg/kg al día (preferentemente 1 a 50 mg/kg al día) de cada ingrediente activo o combinación del mismo. Sin embargo, las dosis, pueden variar dependiendo del requerimiento de los pacientes, la severidad de la condición que esté siendo tratada y el compuesto que esté siendo tratado. Se puede emplear el uso de cualquier administración diaria o dosificación post-periódica.
Preferentemente, estas composiciones son formas de dosificación unitaria provenientes de tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, rocíos líquidos o aerosol medido, gotas, ampolletas, dispositivos de autoinyector o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración mediante inhalación o insuflación. Como alternativa, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, puede ser adaptada para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un transportador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para generación de tabletas tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas y otros diluyentes farmacéuticos por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo sea dispersa de manera uniforme a lo largo de la composición, de modo que la composición puede ser fácilmente subdividida en formas de dosificación igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de pre-formulación sólida posteriormente se subdivide en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente, que contiene de 0.1 hasta aproximadamente 500 mg de cada ingrediente activo o combinaciones del mismo de la presente invención.
Las tabletas o pildoras de las composiciones de la presente invención se pueden recubrir o elaborar en compuesto de otra forma, para proporcionar una forma de dosificación que produce la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, estando el último en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar a través de una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto en el duodeno o sea de liberación retardada. Se puede utilizar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales una cantidad de ácidos poliméricos con materiales tales como shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Estas formas líquidas en las cuales se pueden incorporar las composiciones de la presente invención para administración oral, o mediante inyección, incluyen, soluciones acuosas, jarabes con sabor adecuado, suspensiones acuosas o de aceite y emulsiones con sabor con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivnilpirrolidona o gelatina.
La composición farmacéutica puede comprender entre aproximadamente 0.01 mg y 100 mg, preferentemente aproximadamente 5 a 50 mg, de cada compuesto, y se puede constituir en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los transportadores incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluyendo pero sin limitarse a enlazadores, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservadores, tintas y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas tales como pildoras, tabletas, pastillas, cápsulas (cada una incluyendo formulaciones de liberación inmediata, liberación programada y liberación sostenida), gránulos y polvos, y formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.
En forma conveniente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una dosis diaria simple, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal a través de uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante parches de piel transdérmicos conocidos para los expertos en la técnica. Para administrarse en la forma de sistemas de suministro transdérmico, la administración de dosificación por supuesto será continua, en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Por ejemplo, para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un transportador inerte farmacéuticamente aceptable oral, no tóxico, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desea o es necesario, también se pueden incorporar en la mezcla enlazadores, lubricantes, agentes de desintegración y agentes de coloración adecuados. Los enlazadores adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantan y similares.
Las formas líquidas en agentes de suspensión y dispersión con sabor adecuados tal como gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metil-celulosa y similares. Para administra-ción parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservadores adecuados se emplean cuando se desea administración intravenosa.
Los compuestos o combinaciones de la presente invención también pueden administrarse en la forma de sistemas de suministro de liposoma, tal como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tal como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos o combinaciones de la presente invención, también se pueden suministrar a través del uso de anticuerpos monoclonales como transportadores individuales, a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles en la forma de transportadores de fármaco dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamid-efenol, o eneoxidepolilisina de polietilo sustituido con residuo de palmitoil. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, caprolactona de poliépsilon, ácido polihidroxi butierico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles.
Los compuestos o combinaciones de la presente invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores, y de acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica, siempre que se requiera el tratamiento de los trastornos atendidos.
La dosificación diaria de los productos puede variar en un amplio rango de 0.01 a 1.000 mg por mamífero por día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en la forma de tabletas que contienen 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos de cada ingrediente activo o combinaciones de los mismos para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que será tratado. Una cantidad efectiva del fármaco normalmente se suministra en un nivel de dosificación de desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. Preferentemente, el rango es de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos o combinaciones se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día.
Las dosificaciones óptimas que serán administradas pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la resistencia de la preparación, el modo de administración y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular que será tratado, incluyendo la edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosis.
En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes antes mencionados y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones están preferentemente en una forma de dosificación unitaria, en una cantidad adecuada para la dosis diaria relevante.
Las dosis adecuadas, incluyendo especialmente dosis unitarias de los compuestos de la presente invención, incluyen las dosis conocidas incluyendo dosis unitarias para estos compuestos tal como se describe o se hace referencia en textos tales como British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo ver la Edición 31, página 341 y las páginas ahí mencionadas) o las publicaciones antes mencionadas. em píos 25 5 10 15 20 25 25 Descripción de Síntesis General: Método 1 Se agregó una solución de hidróxido de potasio (10-15 eq en agua) a una solución de diazaid (5-9 eq) en una mezcla de etilenglicol y éter dietílico a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se recolectó el diazometano liberado junto con éter dietílico directamente en una suspensión agitada de la 3-hidroxi-1 H-pirrol-2(5H)-ona correspondiente (1 eq) en MeOH acuoso (90/10 v/v) o MeOH puro, y se mantuvo a una temperatura de -5°C. Se formó una mezcla con color amarillo profundo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La masa de reacción se templó a temperatura ambiente y se eliminó el diazometano en exceso purgando con gas nitrógeno. Después de este paso, el solvente se evaporó y los residuos se tomaron en CHCI3. El producto se purificó mediante cromatografía de columna sobre alúmina neutral utilizando 2% de metanol en cloroformo.
Método 2 5-(2-(2,3-difluorofenil)-4-hidroxi-3-metil-5-oxo-2H-pirrol-1 (5H)-ih-1 H-benzofdl¡midazol-1 -carboxilato de ter-butilo Se suspendió clorhidrato de 1 -(1 H-benzo[d]¡midazol-5-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-hidroxi-4-metil-1 H-pirrol-2-(5H)-ona (4.77 g, 12.6 mmol, 1 eq.) en THF (150 mi). Se agregaron trietilamina (1.94 mi, 13.9 mmol, 1.1 eq.) y Boc20 (2.97 mi, 13.9 mmol, 1.1 eq.) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice utilizando un gradiente CHCI3/MeOH.
Rendimiento: 2.74 g (49.2%).
Alquilación y desprotección Se disolvió 5-(2-(2,3-difluorofenil)-4-hidroxi-3-metil-5-oxo-2H-pirrol-1 (5H)-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -carboxilato de ter-butilo (1 eq.) en MeCN (10 mi en el caso de 1 mmol). P!-fBu (1.5 eq.) y el alquilhaluro respectivo (1 eq.) se agregaron y la mezcla se calentó a una temperatura de 70°C con monitoreo-TLC (3 a 6 horas). Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con agua y se extractó con EtOAc (3x25 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta secarse. El residuo se disolvió en TFA CH2CI2 6:4 (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 a 4 horas. La mezcla se hizo base por medio de NaHC03 acuoso saturado y se extractó con EtOAc (3 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice utilizando un gradiente CHCI3/MeOH. Síntesis de los ejemplos Ejemplo 1: 1-(1 H-Benzofdlimidazol-6-il)-5-ciclohexil-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (15 eq en agua), diazald (8 eq), etilenglicol/Et2O (1/2 v/v, 30 mi), 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-ciclohexil-3-hidroxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (1.00 g, 3.22 mmol, 1 eq) y MeOH (10 mi); rendimiento: 0.250 g (25%); MS m/z: 326.1 [M + H] + ; 1 H-RMN: (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.05 (d, 3H), 1.40 (d, 2H), 1.65-1.60 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.40 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 1 1.25 min (98.78%).
Ejemplo 2: 1 -(1 H-Benzofdlimidazol-6-il)-5-isopropil-3-metoxi-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (15 eq en agua), diazald (8 eq), etilenglicol/Et20 (1/2 v/v, 30 mi), 1-(1 H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-isopropil-3-hidroxi-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona (0.500 g, 1.83 mmol, 1 eq) y MeOH (10 mi); rendimiento: 0.040 g (7.6%); MS m/z: 286.1 [M + H] + ; 1 H-RMN: (400 MHz, DMSO-D6) d: 0.54 (d, 3H), 0.94-0.92 (q, 3H), 1.95 (t, 3H), 3.86 (s, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 7.26-7.15 (m, 1 H), 7.65-7.51 (m, 2H), 8.22 (d, 1 H), 12.46 (d, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 8.32 min (96.64%).
Ejemplo 3: 1-(1 H-Benzordlimidazol-5-il)-5-(2.6-difluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1 H-pirrol-2í5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (10 eq en agua), diazald (5 eq), et¡lenglicol/Et20 (3/1 v/v), 1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,6-difluorofenil)-3-hidroxi-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona (0.189 g, 0.5 mmol, 1 eq) y MeOH/H20 (90/10 v/v); rendimiento: 0.058 g (32.6%); MS m/z: 356.3 [M + H] + ; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.65-1.81 (s, 3H), 3.83-3.93 (s, 3H), 6.14 (s, 1 H), 6.83 - 7.78 (m, 6H), 8.15 (s, 1 H), 12.07 - 12.07 (bs, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 1 1.24 min (99%).
Ejemplo 4: 1-(1 H-Benzordlimidazol-5-il)-5-(2.4,5-trifluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (15 g, 267.8 mmol en agua), diazald (20 g, 93.37 mmol 5 eq) etilenglicol/Et20 (2/1 v/v, 140 mL), 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,4,5-trifluorofenil)-3-hidroxi-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona (2 g, 5.57 mmol, 1 eq) y MeOH (50 mL); rendimiento: 1.05 g (50.55%); MS m/z: 374.0 [M + H] + ; 1 H-RMN: (400 MHz, DMSO-D6) d: 12.44 (s, 1 H); 8.17 (s, 1 H); 7.66 (s, 1 H), 7.52-7.10 (m, 4H); 6.00 (s, 1 H); 3.96 (s, 3H); 1.78 (s, 3H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 12.37 min (98.7%).
Ejemplo 5: 1-? H-Benzo[d1imidazol-5-il)-5-(2.3,5-trifluorofenil)-3-metoxi-4-fenil-1H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (10 eq en agua), diazald (5 eq), eti lenglicol/Et20 (3/1 v/v), 1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3,5-trifluorofenil)-3-hidroxi-4-fenil-1 H-pirrol-2(5H)-ona (0.230 g, 0.5 mmol, 1 eq) y MeOH/H20 (90/10 v/v); rendimiento: 0.015 g (6.9%); MS m/z: 436.4 [M + H] + ; 1H-RMN: (400 MHz, DMS0-D6) d: 4.1 1 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.22-7.42 (m, 6H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.73-7.76 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 15.38 min (82%).
Ejemplo 6j 1-(1H-Benzofd1¡midazol-6-il)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-metoxi-4-met¡l-1H-p¡rrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (15 g, 267.8 mmol en agua), diazald (20 g, 93.37 mmol, 5 eq), etilenglicol/Et20 (2/1 v/v, 140 ml_) 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-hidroxi-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona (2 g, 5.57 mmol, 1 eq) y MeOH (50 ml_); rendimiento: 1.3 g (57.2%); MS m/z: 416.3 [M + H] + ; 1 H-RMN : (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.76 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.00 (s, 1 H), 7.13 (m, 1.3 H), 7.25-7.27 (m, 1.6 H) , 7.47-7.49 (m, 1.6H), 7.47-7.52 (m, 1.5 H), 7.65 (m, 1.5H ), 8.15 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 12.55 min (98.5%).
Ejemplo 7j 1 -(1 H-Benzordlimidazol-6-ih-5-(2-cloro-3.6-dif luorofenin-3-metoxi-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (10 eq en agua), diazald (5 eq) etilenglicol/Et20 (3/1 v/v), 1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2-cloro-3,6-difluorofenil)-3-hidrox¡-4-fenil-1 H-pirrol-2(5H)-ona (0.103 g, 0.25 mmol, 1 eq) y MeOH/H20 (90/10 v/v); rendimiento: 0.013 g (13.3%); MS m/z: 390.2 [M + H] + ; 1 H-RMN: (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.78, 1.81 (2s, 3H), 3.94, 3.95 (2s, 3H), 6.34-6.35 (m, 1 H), 7.11 -7.17 (m, 1 H), 7.25-7.29 (m, 1 H), 7.35-7.40 (m, 1 H), 7.52-7.54 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H ), 8.35 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 12.59 min (95%).
Ejemplo 8: 1-(1 H-Benzordlimidazol-6-ih-5-(2.3-difluorofenih-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (11 g, 196.4 mmol en agua), diazald (15 g, 10.00 mmol), et¡lengl¡col/Et20 (2/1 v/v, 140 mL), 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-hidroxi-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona (1.46 g, 4.28 mmol, 1 eq) y eOH (50mL); rendimiento: 0.700 g (46%); MS m/z: 356.3 [M + H] + ; 1 H-RMN: (400 MHz, DMSO-D6) d: 12.40 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.66 (s,1 H), 7.54-7.41 (dd, 1 H), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.09 (s, 1 H), 3.96 (s, 3H), 1.78 (s, 3H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 1 1.60 min (100%).
Ejemplo 9j (R)-1 -M H-Benzordlimidazol-6-il)-5-(2.3-difluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona Se sometieron 20 mg/5 mi de 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-6-il)- 5-(2,3-dif luorofenil)-3-metoxi-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona (que se puede preparar de acuerdo con el Ejemplo 8) a cromatografía quirálica de semi-preparación en un 250/21 Chirobiotic Tag (Supplier: Supelco), 5 µ, detección: UV @ 214 nm, Fase móvil: 40% Amortiguador de acetato de amonio (pH 4.0, 40 mM)/60% MeOH, ¡socrático, 10 ml/min, r.t, rendimiento 8 mg como un segundo enantiómero de elución, rotación óptica c = 0.5 g/100 mi (MeOH) aD20 = 214.1°.
Ejemplo 1_0j (S)-1 - (1 H-benzofdlimidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona Se sometieron 20 mg/5ml de 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-d¡fluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona (que se puede preparar de acuerdo con el Ejemplo 8) a cromatografía quirálica de semi-preparación en un 250/21 Chirobiotic Tag (Supplier: Supelco), 5 µ, detección: UV @ 214 nm, Fase móvil: 40% de Amortiguador de acetato de amonio (pH 4.0, 40 mM)/60% MeOH , ¡socrático, 10 ml/min, r.t., rendimiento 8 mg como el primer enantiómero de elución, rotación óptica c = 0.5 g/100 mi (MeOH) aD20 = = 215°.
Ejemplo HJ 1 - (1 H-Benzord1imidazol-6-ih-4-etil-5-(2.3-difluorofenil)-3-metoxi-1H-p¡rrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (15 eq en agua), diazald (9 eq), etilenglicol/Et20 (1/5 v/v, 30 mi), 1-(1 H-Benzo[d]imidazol-6-il)-4-etil-5-(2,3-difluorofenil)-3-hidroxi-1 H-pirrol-2(5H)-ona (1.2 g, 2.81 mmol, 1 eq) y MeOH (10 mi), el producto fue purificado en forma adicional mediante HPLC de preparación; rendimiento: 0.085 g (8.2%); MS m/z: 370.1 [M + H] + ; 1 H - R M N : (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.01 (t, 3H), 1.94 (m, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 3.96 (s, 3H), 6.24 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.55-7.26 (m, 3H), 7.67 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 12.43 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 13.32 min (100%).
Ejemplo 12: 1-(1 H-Benzoíd1imidazol-6-ih-5-(2.3-difluorofenih-3-metoxi-4-propil-1H-p¡rrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (15 eq en agua), diazald (9 eq), etilenglicol/Et20 (1/3 v/v, 40 mi), 1-(1 H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-hidroxi-4-propil-1 H-pirrol-2(5H)-ona (1.0 g, 2.71 mmol, 1 eq) y MeOH (10 mi), el producto fue purificado en forma adicional mediante HPLC de preparación; rendimiento: 0.120 g (1 1.6%); MS m/z: 384.1 [M + H] + ; 1 H-RMN: (400 MHz, CDCI3) d: 0.96 (t, 3H), 1.6-1.4 (m, 6H), 1.94-1.87 (m, 1 H), 2.47-2.39 (m, 1 H) , 4.08 (s, 3H), 5.90 (bs, 1 H), 6.92 (bs, 1 H) , 7.03-6.94 (m,2H), 7.54 (bs, 1 H) , 7.83 (s, 1 H) , 7.94 (s, 1 H) ; HPLC (MÉTODO [A]): rt 14.38 min (100%).
Ejemplo 13: 1-(1 H-Benzordlimidazol-6-in-5-(2.3-difluorofenil)-4-isopropil-3-metoxi-1H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (15 eq en agua), diazald (9 eq), etilenglicol/Et20 (1/7.5 v/v, 17 mi), 1 - (1 H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-4-isopropil-3-hidroxi-1 H-pirrol-2(5H)-ona (0.15 g, 0.34 mmol, 1 eq) y MeOH (10 mi), el producto se purificó en forma adicional mediante TLC de preparación; rendimiento: 0.040 g (10.4 %); MS m/z: 384.1 [M + H] + ; H-RMN: (400 MHz, CDCI3) d: 7.88 (s, 1 H), 7.80 (bs, 1 H), 7.52 (bs, 1 H), 7.2-6.88 (m, 4H), 6.0 (s, 1 H), 4.08 (s, 3H), 2.61 (bs, 1 H), 1.1 -1.04 (m, 6H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 14.51 min (96.9%).
Ejemplo 15: 1-? H-Benzord1imidazol-6-il)-5-(2.3-difluorofenil)-3-metoxi-4-fenil-1H-p¡rrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (15 eq en agua), diazald (9 eq), etilenglicol/Et20 (1/2.8 v/v, 34 mi), 1 -(1 H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-dif luorofenil)-3-hidroxi-4-fenil-1 H-pirrol-2(5H)-ona (1 g, 2.48 mmol, 1 eq) y MeOH (10 mi); rendimiento: 0.160 g (60%); MS m/z: 418.1 [M + H] + ; 1H-RMN: (400 MHz, CDCI3) d: 7.87 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.36-7.2 (m, 5H), 4.18 (s, 3H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 14.70 min (99.68%).
Ejemplo 16: 1-? H-Benzordl¡midazol-6-in-5-(2.3-difluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-3-metoxi-1 H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (15 eq en agua), diazald (8 eq), etilenglicol/Et20 (1/4.2 v/v, 31 mi), 1 -(1 H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-1 H-pirrol-2(5H)-ona (0.5 g, 1.2 mmol, 1 eq) y MeOH (10 mi); rendimiento: 0.160 g (60%); MS m/z: 436.1 [M + H] + ; 1 H - R M N : (400 MHz, DMSO-D6) d: 10.5 (b, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.72 (s,1 H),7.59-7.56 (m, 1 H), 7.26-7.00 (m, 4H), 6.91-6.86 (m, 3H), 6.38 (bs, 1 H), 4.20 (s, 3H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 15.20 min (97.35%).
Ejemplo 17: 1-(1 H-Benzordlimidazol-6-¡n-5-f2.3-diclorofen¡n-3-metoxi-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (9.0 g, 160.71 mmol en agua), diazald (24 g, 112.02 mmol), etilenglicol/Et20 (2/1 v/v, 140 mL), 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-diclorofenil)-3-hidroxi-4-met¡l-1 H-pirrol-2(5H)-ona (3 g, 8.04 mmol, 1 eq) y MeOH (50 mL); rendimiento: 1.2 g (38.46%); MS m/z: 388.1 [M + H] + ; 1 H-RMN: (400 MHz, DMSO-D6) d: 12.44 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.32-7.18 (m, 3H), 7.08 (t, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.96 (s, 3H), 1.73 (s, 3H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 13.75 min (99.4%).
Ejemplo 1_8j (R)-1 -M H-Benzordlimidazol-5-il)-5-(2.3-diclorofenil)-3-metoxi-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona Se sometieron 1.2 g de 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-diclorofenil)-3-metoxi-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona (que se puede preparar de acuerdo con el Ejemplo 17) a condiciones de HPLC de Semi-Preparación Quirálica: columna: CHIRAL PAK IC (30 X 250mm) 5 µ, fase móvil n-HEXANO: IPA: DEA: TFA (50:50:0.1 :0.05) rendimiento: 267 mg del isómero como el primer enantiómero de elución.
Ejemplo 1_9j fS)-1 -M H-Benzofd1imidazol-5-in-5-(2.3-diclorofenil)-3-metoxi-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona Se sometieron 1.2 g de 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-5- (2,3-diclorofenil)-3-metoxi-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona (que se puede preparar de acuerdo con el Ejemplo 17) a condiciones HPLC de Semi-Preparación Quirálica: columna CHIRAL PAK IC (30 X 250mm) 5 µ, fase móvil n-HEXANO: IPA: DEA: TFA (50:50:0.1:0.05) rendimiento: 127 mg del isómero como el primer enantiómero de elución.
Ejemplo 20: 1 -(1 H-Benzordlimidazol-6-ih-3-metoxi-4-metil-5-(4-morfolinofenih-1 H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (15 eq en agua), diazald (8 eq), etilenglicol/Et20 (1/2 v/v, 30 mi), 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-hidroxi-4-metil-5-(4-morfolinofenil)-1 H-pirrol-2(5H)-ona (0.500 g, 1.28 mmol, 1 eq) y MeOH (10 mi), el producto fue purificado mediante TLC de preparación utilizando 4% de metanol en cloroformo como el eluente; rendimiento: 0.100 g (19.34%); MS m/z: 405.1 [M + H] + ; 1 H-RMN: (400 MHz, DMSO-D6) d: 12.37 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H ), 7.68-7.64 (m, 1 H), 7.50-7.48 (m, 1 H) , 7.38 (m, 1 H), 7.25-7.22 (m, 1 H) , 7.08-7.06 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 2H), 5.68 (d, 1 H) , 3.93 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 4H), 3.17-3.01 (m, 4H), 1.66 (s, 3H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 9.33 min (96.37%).
Ejemplo 21: 1 -(1 H-Benzordlimidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(bifen-4-il)-1 H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (15 eq en agua), diazald (8 eq), et¡lenglicol/Et20 (1/2 v/v, 60 mi), 1-(1 H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-hidroxi-4-metil-5-(bifen-4-il)-1 H-pirrol-2(5H)-ona (1 g, 2.63 mmol, 1 eq) y MeOH (20 mi); rendimiento 0.070 g (17.7%); MS m/z: 396.1 [M + H] + ; 1 H-RM N : (400 MHz, DMSO-D6) d: 12.39 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.76-7.72 (m, 1 H), 7.59-7.28 (m, 11 H), 5.88 (s, 1 H), 3.96 (s, 3H),1.75 (s, 3H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 14.00 min (98.38%).
Ejemplo 22: 1 -(1 H-Benzo[d1¡midazol-6-¡l)-3-metoxi-4-metil-5-(4-(piperidin-1-il)fenil)-1H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (15 eq en agua), diazald (8 eq), etilenglicol/Et2O (1/2 v/v, 60 mi), 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-hidroxi-4-metil-5-(4-(piperidin-1-il)fenil)-1 H-pirrol-2(5H)-ona (0.700 g, 1.88 mmol, 1 eq) y MeOH (20 mi); rendimiento: 0.050 g (7%); MS m/z: 403.1 [M + H] + ; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-D6) d: 8.59 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.55-7.53 (m, 1 H), 7.45-7.42 (m, 1 H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 5.69 (s, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.05-3.02 (m, 4H), 1.70 (s, 3H) ,1.53-1.46 (m, 6H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 6.03 min (99.04%).
Ejemplo 23j 1-MH-Benzofdlimidazol-6-ih-5-(4- (ciclohexiloxi)fenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (15 eq en agua), díazald (8 eq), etilenglicol/Et20 (1/2 v/v, 30 mi), 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-(ciclohexiloxi)fenil)-3-hidroxi-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona (0.500 g, 1.24 mmol, 1 eq) y MeOH (10 mi); rendimiento: 0.050 g (10%); MS m/z: 418.2 [M + H] + ; 1H-RMN: (400 MHz, CDCI3) d: 7.90 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.5 (s, 1 H), 7.26 (s, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 5.24 (s,1 H), 4.07 (d, 4H), 1.80 (d, 2H), 1.76 (d,5H), 1.45 (d, 3H), 1.30 (d, 4H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 15.23 min (100%).
Ejemplo 24: 1 -(1 H-Benzofd1¡m¡dazol-5-il)-3-metoxi-4-fenil-5-(auinol¡n-3-il)-1H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (10 eq en agua), diazald (5 eq) etilenglicol/Et20 (3/1 v/v), 1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(quinolin-3-il)-3-hidroxi-4-fenil-1H-pirrol-2(5H)-ona (0.230 g, 0.5 mmol, 1 eq) y MeOH/H20 (90/10 v/v); rendimiento: 0.003 g (1.4%); MS m/z: 433.4 [M + H] + ; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-D6) d: 4.17 (s, 3H), 6.85, 6.87 (2s, 1 H), 7.19-7.22 (m, 1 H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 1 H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1 H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.78-7.80 (m, 1 H), 7.84-7.86 (m, 2H), 8.11 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 12.26 min (100%).
Ejemplo 25: 1-(1H-Benzordlimidazol-6-il)-5-(4-ciclohexilfenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (15 eq en agua), diazald (9 eq), etilenglicol/Et20 (1/2 v/v, 30 mi), 1-(1 H-Benzo[d]imid azol-6-il)-5- (4 -cicloh exilie nil)-3-hidroxi-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona (0.900 g, 2.32 mmol, 1 eq) y MeOH (10 mi); rendimiento: 0.200 g (21.4%); MS m/z: 402.1 [M + H] + ; 1 H-RMN: (400 MHz, DMSO-De) d: 12.4 (b, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.46-7.44 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.16-7.11 (m, 4H), 5.77 (s, 1 H), 3.93 (s, 3H), 2.39 (m, 1 H), 1.79-1.60 (m, 8H), 1.40-1.20 (m, 6H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 15.68 min (96.92%).
Ejemplo 26j 1 - ? H-Benzofd1imidazol-6-il)-5-(4-(4.4-difluoroc¡clohexil)fenil)-3-metoxi-4-metil-1H-p¡rrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (15 eq en agua), diazald (8 eq), etilenglicol/Et2O (1/2.5 v/v, 28 mi), 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-(4,4-difluorociclohexil)-fenil)-3-hidroxi-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona (0.800 g, 1.88 mmol, 1 eq) y MeOH (10 mi); rendimiento: 0.060 g (7.3%); MS m/z: 438.3 [M + H] + ; 1 H-RMN: (400 MHz, DMSO-D6) d: 12.39 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.26-7.15 (m, 4H), 5.79 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.67-2.54 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 3H), 1.83-1.76 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.59-1.50 (m, 2H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 14.64 min (95.14%).
Ejemplo 29: 1 -(1 H-Benzordlimidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(4-(4-morfolinociclo-hexil)fenil)-1 H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (15 eq en agua), diazald (8 eq), etilenglicol/Et20 (1/2 v/v, 30 mi), 1-(1 H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-hidroxi-4-metil-5-(4-(4-morfolinociclohexil)fenil)-1 H-pirrol-2(5H)-ona (0.350 g, 0.74 mmol, 1 eq) y MeOH (10 mi); rendimiento: 0.040 g (11%); MS m/z: 487.2 [M + H] + ; 1 H-RMN : (400 MHz, CDCI3) d: 12.34 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.17 (d, 5H), 5.75 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.56 (d, 4H), 2.35 (d, 4H), 2.1 (d, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.69 (d, 5H), 1.4 (d, 4H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 7.84 min (98.72%).
Ejemplo 30: 1 -(1 H-Benzo[d1imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(4-fenoxiciclohexil)-1H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (15 eq en agua), diazald (9 eq), etilenglicol/Et20 (1/3 v/v, 40 mi), 1-(1 H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-hidroxi-4-metil-5-(4-fenoxiciclohexil)-1 H-pirrol-2(5H)-ona (0.900 g, 2.23 mmol, 1 eq) y MeOH (10 mi) y se purificó mediante HPLC de preparación; rendimiento: 0.051 g (12.2%); MS m/z: 418.2 [M + H] + ; 1 H-RMN: (400 MHz, DMSO-D6) d: 12.52 (b, 1H), 8.26-8.25 (d, 1H), 7.67-7.53 (m, 2H), 7.27-7.15 (m, 3H), 4.80-4.72 (m, 1H), 4.50 (s, 0.5H), 4.20 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.21-0.99 (m, 2H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 13.30 min (97.08%).
Ejemplo 31: 1 -(1 H-Benzofdlimidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(1 -fenilpiperidin-4-il)-1H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (15 eq en agua), diazald (9 eq), etilenglicol/Et20 (1/5 v/v, 18 mi), 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-hidroxi-4-metil-5-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirrol-2(5H)-ona (0.280 g, 0.72 mmol, 1 eq) y MeOH (15 mi), el producto se purificó en forma adicional mediante TLC de preparación; rendimiento: 0.021 g (5.2%); MS m/z: 403.1 [ + H] + ; 1 H-RMN: (400 MHz, CDCI3) d: 7.95 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 1 H), 7.17 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 4.52 (s, 1 H), 4.03 (s, 3H), 3.69-3.66 (m, 3H), 2.54-2.41 (m, 3H), 2.05 (s, 4H), 1.88 (m, 5H), 1.41-1.25 (m, 2H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 6.05 min (88.89%).
Ejemplo 32: 1 -(1 H-Benzordlimidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(4-fenilciclohexil)-1H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de KOH (15 eq en agua), diazald (9 eq), etilenglicol/Et20 (1/2 v/v, 60 mi), 1- (1 H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-hidroxi-4-metil-5-(4-fenilciclohexil)- 1 H-pirrol-2(5H)-ona (1.0 g, 2.58 mmol, 1 eq) y MeOH (20 mi); rendimiento: 0.100 g (10%); MS m/z: 402.2 [M + H] + ; 'H-RMN: (400 MHz, DMSO-D6) 5: 12.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.25-7.08 (m, 7H), 4.81 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.20-2.20 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.78-1.4 (m, 5H), 1.37-1.14 (m, 7H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 14.80 min (96.02%).
Ejemplo 33: 1 - (1 H-Benzord1imidazol-5-ih-3-etoxi-5-(2.3-difluorofenil)-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de 5-(2- (2,3-difluorofen¡l)-4-hidrox¡-3-metil-5-oxo-2H-pirrol-1 (5H)-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -carboxilato de ter-butilo (0.22 g, 0.5 mmol), bromoetano (0.056 mi, 0.75 mmol) y P^tBu (0.191 mi, 0.75 mmol) de acuerdo con el método descrito anteriormente.
Rendimiento: 0.044 g (23.8%); MS m/z 370.2 [M + H] + ; HPLC (? = 214 nm, [A]): rt 14.22 min (95.3%); 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1.22-1.26 (m, 3H); 1.72 (s, 3H); 4.21-4.30 (m, 2H); 6.09 (s, 1H); 7.08-7.22 (m, 2H); 7.24-7.30 (m, 2H); 7.49 (d, 1H, 3J = 8.7 Hz); 7.69 (s, 1H); 8.32 (s, 1H).
Ejemplo 34j 3-(2.2.3.3-tetraf Iuoropropox0-1 -M H-benzoídlimidazol-5-il)-5-(2,3-difluoro-fenil)-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de 5-(2-(2,3-difluorofen¡l)-4-hidroxi-3-metil-5-oxo-2H-pirrol-1 (5 H) -i I) - 1 H -benzo[d]imidazol-1 -carboxilato de ter-butilo (0.441 g, 1 mmol), 1 ,1 ,2,2-tetrafluoro-3-yodopropano (0.17 mi, 1.5 mmol) y ?t-tBu (0.38 mi, 1.5 mmol) de acuerdo con el método descrito anteriormente.
Rendimiento: 0.138 g (30.3%); MS m/z 456.3 [M + H] + ; HPLC (? = 214 nm, [A]): rt 16.02 min (100%); 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-de): d 1.74 (s, 3H); 4.76-4.92 (m, 2H); 6.17 (s, 1H); 6.49-6.78 (m, 1H); 7.04-7.17 (m, 2H); 7.23-7.31 (m, 2H); 7.51 (d, 1H, 3J = 8.7 Hz); 7.69 (s, 1H); 8.33 (s, 1H).
Ejemplo 35: 3-(2.2.2-trifluoroetox¡)-1 -(1 H-benzordlimidazol-5-il)-5-(2.3-difluorofenih-4-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona Se sintetizó el compuesto comenzando a partir de 5-(2-(2,3-difluorofenil)-4-hidroxi-3-metil-5-oxo-2H-pii»rol-1 (5H)-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -carboxilato de ter-butilo (0.441 g, 1 mmol), trifluoroyodoetano (0.15 mi, 1.5 mmol) y P^tBu (1.38 mi, 1.5 mmol) de acuerdo con el método descrito anteriormente y se purificó en forma adicional mediante HPLC de semi-preparación.
Rendimiento: 0.007 g (1.6%); MS m/z 424.1 [M + H] + ; HPLC (? = 214 nm, [A]): rt 15.29 min (98.6%); H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1.73 (s, 3H); 4.88-5.00 (m, 2H); 6.16 (s, 1 H); 7.09-7.29 (m, 4H); 7.39-7.52 (m, 1 H); 7.63 (s, 1 H); 8.13 (s, 1 H); 12.38 (s, 1 H).
Los ejemplos de los compuestos que también se pueden preparar de acuerdo con la presente invención, incluyen los Ejemplos 14, 27 y 28 aquí descritos.
Método Analítico El sistema HPLC analítico consistió en un dispositivo Merck-Hitachi (modelo LaChrom®) que utiliza Li-Chrosfer® 100 RP 18 (5 pm), columna analítica (longitud: 125 mm. diámetro: 4 mm), y un detector de formación de diodos (DAD) con ? = 214 nm como la longitud de ondas de reporte. Los compuestos se analizaron utilizando un gradiente de un rango de flujo de 1 mL/min; mediante lo cual el eluente (A) fue acetonitrilo, el eluente (B) fue agua, ambos conteniendo 0.1 % (v/v) de ácido trifluoroacético aplicando el siguiente gradiente: Método [A]:0 min - 5 min. 5 % (A); 5 min - 17 min, 5 - 15 % (A); 17 min -29 min, 15 -95 % (A); 29 min - 32 min, 95 % (A); 32 min - 33 min, 95 - 5 % (A); 33 min - 38 min, 5 % (A); Método [B] : 0 min - 25 min. 20 -80 % (A); 25 min - 30 min. 80 -95 % (A); 30 min - 31 min, 95 - 20 % (A); 31 min - 40 min 20 % (A). Las purezas de todos los compuestos reportados, fueron determinadas a través del porcentaje de área pico en 214 nm.
Se obtuvieron espectros ESl-Masa obtenidos con un espectrómetro SCIEX API 365 (Perkin Elmer) utilizando el modo de ionización positiva.
Clasificación de actividad Ensayos f luorométricos Se llevaron a cabo todas las medidas con un BioAssay Reader HTS-7000Plus para microplacas (Perkin Elmer) a una temperatura de 30°C. Se evaluó la actividad QC en forma f luorométrica utilizando H-Gln-3NA. Las muestras consistieron en 0.2 mM de substrato fluorogénico, 0.25 U de aminopeptidasa de piroglutamilo (Unizyme, H0rsholm, Dinamarca) en 0.2 M Tris/HCI, pH 8.0 que contiene 20 mM de EDTA y una alícuota diluida en forma adecuada de QC en un volumen final de 250 µ?. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron 320/410 nm. Las reacciones de ensayo se iniciaron agregando ciclasa de glutaminilo. Se determinó la actividad QC a partir de una curva estándar de 3-naftilamina bajo condiciones de ensayo. Se define una unidad como la cantidad de QC que cataliza la formación de 1 µ???? pGlu- ?? de H-Gln-3NA por minuto bajo las condiciones descritas.
En un segundo ensayo f luorométrico, QC fue la actividad determinada utilizando H-GIn-AMC como substrato. Las reacciones se llevaron a cabo a una temperatura de 30°C utilizando el lector NOVOStar para microplacas (BMG labtechnologies) . Las muestras consistieron en diversas concentraciones del substrato fluorogénico, 0.1 U de aminopeptidasa de piroglutamilo (Qiagen) en 0.05 M Tris/HCI, pH 8.0 que contiene 5 m M de EDTA y una alícuota diluida en forma adecuada de QC en un volumen final de 250 µ?. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron 380/460 nm. Las reacciones de ensayo se iniciaron durante la adición de ciclasa de glutaminilo. Se determinó la actividad QC a partir de una curva estándar de 7-amino-4-metilcoumarin bajo condiciones de ensayo. Los datos cinéticos se evaluaron utilizando el software GraFit.
Ensayo Espectrofotométrico de QC Este ensayo novedoso fue utilizado para determinar los parámetros cinéticos de la mayor parte de los substratos QC. Se analizó la actividad QC en forma espectrofotométrica utilizando un método continuo, que fue derivado adaptando un ensayo discontinuo previo (Bateman, R. C. J. 1989 J Neurosci Metods 30, 23-28) utilizando deshidrogenasa de glutamato como una enzima auxiliar. Las muestras consintieron en el substrato de QC respectivo, 0.3 mM de NADH, 14 mM de ácido a- cetoglutárico y 30 U/ml de deshidrogenase de glutamato en un volumen final de 250 µ?. Las reacciones comenzaron mediante la adición de QC y se continuaron monitoreando la disminución en la absorbancia en 340 nm durante 8 a 15 minutos.
Se evaluaron las velocidades iniciales y se determinó la actividad enzimática a partir de una curva estándar de amonia bajo condiciones de ensayo. Todas las muestras se midieron a una temperatura de 30°C, utilizando ya sea el lector de microplacas SPECTRAFluor Plus o Sunrise (ambos de TECAN). Se evaluaron los datos cinéticos utilizando el software GraFit. Ensayo de Inhibidor Para pruebas del inhibidor, la composición de muestra fue la misma a la descrita anteriormente, excepto que se agregó un compuesto inhibidor putativo. Para una prueba rápida de inhibición-QC, las muestras contenían 4 mM del inhibidor respectivo y una concentración de substrato en 1 KM- Para investigaciones detalladas de la inhibición y determinación de valores K¡ se investigó primero la influencia del inhibidor en las enzimas auxiliares. En cada caso, no hubo influencia en ninguna enzima detectada, habilitando de esta forma la determinación confiable de la inhibición QC. Se evaluó la constante de inhibición ajustando el conjunto de curvas de progreso a la ecuación general para inhibición competitiva utilizando el software GraFit.
Resultados Se probaron los ejemplos 1 a 13, 15 a 24 y 33 a 35 y produjeron valores IC50 hQC menores a 10 µ?. En la siguiente tabla se proporcionan ciertos valores específicos: Métodos Analíticos HPLC: Método [A]: El sistema HPLC analítico consistió en un dispositivo Merck-Hitachi (modelo LaChrom®) que utiliza LUNA® RP 18 (5 pm), una columna analítica (longitud: 125 mm, diámetro: 4 mm), y un detector de formación de diodo (DAD) con ? = 214 nm como la longitud de onda reportada. Los compuestos se analizaron utilizando un gradiente en un rango de flujo de 1 mL/min; mediante lo cual el eluente (A) fue acetonitrilo, el eluente (B) fue agua, ambos conteniendo 0.1 % (v/v) de ácido trif luoroacético aplicando el siguiente gradiente: 0 min - 5 min -> 5% (A), 5 min - 17 min - 5 - 15% (A), 15 min -27 min -» 15 - 95% (A) 27 min - 30 min -» 95% (A), Método [B]: 0 min - 15 min -^ 5 - 60 % (A), 15 min - 20 min -^ 60 - 95 % (A), 20 min - 23 min -> 95 % (A), Método [C]: 0 min - 20 min 5 -60 % (A), 20 min - 25 min - 60 - 95 % (A). 25 min - 30 min -» 95 % (A).
Método [B]: El sistema HPLC analítico consistió en Agilent MSD 1100 utilizando Waters SunFire RP18 (2,5 µ?t?), columna analítica (longitud: 50 mm, diámetro: 2.1 mm), y un detector de formación de diodos (DAD) con ? = 254 nm como la longitud de onda reportada. Los compuestos se analizaron utilizando un gradiente en un rango de flujo de 0.6 mL/min; mediante lo cual el eluente (A) fue acetonitrilo, el eluente (B) fue agua y el eluente (C) fue ácido fórmico al 2% en acetonitrilo, aplicando el siguiente gradiente: Las purezas de todos los compuestos reportados se determinaron a través del porcentaje del área pico en 214 nm.
Espectrometría de masa, espectroscopia RMN: Se obtuvieron espectros de masa-ESI con un espectrómetro SCIEX API 365 (Perkin Elmer) utilizando el modo de ionización positivo.
Se registraron los espectros 1H RMN (500 MHz) en un BRUKER AC 500. El solvente fue DMSO-D6, a menos que se especifique lo contrario. Los cambios químicos se expresaron como partes por millón (ppm) cayeron a partir de tetrametilsilano. Se han designado los patrones de división como se indica: s (singleto), d (dobleto), dd (dobleto de dobleto), t (tripleto), m (multipleto) y br (señal amplia).
Espectrometría de Masa MALDI-TOF Se llevó a cabo la espectrometría de masa con desabsorción/ionización láser ayudada por matriz utilizando el Sistema Hewlett-Packard G2025 LD-TOF con un tiempo lineal de analizador de vuelo. El instrumento estaba equipado con un láser de nitrógeno de 337 nm, una fuente de aceleración potencial de (5 kV) y un tubo de vuelo de 1.0 m. La operación del detector estuvo en el modo de ión positivo y las señales se registraron y filtraron utilizando el osciloscopio de almacenamiento digital LeCroy 9350M enlazado a una computadora personal. Las muestras (5 µ?) fueron mezcladas con volúmenes iguales de la solución de matriz. Se utilizó la solución de matriz DHAP/DAHC, preparada resolviendo 30 mg de 2\6'-dihidroxiacetofenona (Aldrich) y 44 mg de citrato de hidrógeno de diamonio (Fluka) en 1 mi de acetonitrilo/0.1 % TFA en agua (1/1, v/v). Se transfirió un pequeño volumen (s 1 µ?) de la matriz-material para análisis-mezcla a una punta de sonda y se evaporó inmediatamente en una cámara de vacío (accesorio de preparación de muestra Hewlett-Packard G2024A) para asegurar una cristalización de la muestra rápida y homogénea.
Para pruebas a largo plazo del reciclado Gl1-ciclización, se incubaron péptidos derivados de ?ß en 100 µ? 0.1 M de amortiguador de acetato de sodio, pH 5.2 ó 0.1 M de amortiguador Bis-Tris, pH 6.5 a una temperatura de 30°C. Los péptidos se aplicaron en concentraciones de 0.5 mM [A (3-11)a] o 0.1 5 mM [A3(3-21)a], y se agregó 0.2 U QC las 24 horas. En el caso de A (3-21)a, los ensayos contenían 1 % de DMSO. En diferentes momentos, las muestras se eliminaron del tubo de ensayo, los péptidos se extractaron utilizando ZipTips (Millipore) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante, se mezclaron con solución de matriz (1:1 v/v) y subsecuentemente se registraron los espectros de masa. Los controles negativos ni contienen QC ni enzima desactivada por calor. Para los estudios de inhibidor, la composición de muestra fue la misma que la descrita anteriormente, con la excepción de que se agregó el compuesto inhibidor (5 mM o 2 mM de un compuesto de prueba de la presente invención).
Los compuestos y combinaciones de la presente invención pueden tener la ventaja de que por ejemplo son más potentes, más selectivos, tienen menos efectos secundarios, tienen mejor formulación y propiedades de estabilidad, tienen mejores propiedades farmacocinéticas, están más biodisponibles, tienen la capacidad de cruzar la barrera de sangre-cerebro y son más efectivos en el cerebro de mamíferos, son más compatibles o efectivos en combinación con otros fármacos o se sintetizan más fácilmente que otros compuestos de la técnica anterior.
A lo largo de la presente especificación y las reivindicaciones que se encuentran más adelante, a menos que el contexto lo requiera de otra forma, la palabra "comprende" y variaciones tales como "que comprende" y "comprendiendo", quedará entendido que implica la inclusión de un entero, paso, grupo de enteros o grupo de pasos manifestados, pero no la exclusión de cualquier otro entero, paso, grupo de enteros o grupo de pasos.
Todas las patentes y solicitudes de patente mencionadas a lo largo de la presente especificación, están incorporados en su totalidad a la presente invención como referencia.
La presente invención abarca todas las combinaciones de grupos y modalidades de grupos preferidos y más preferidos mencionados anteriormente.
Ab rev iatu ras (DHQ)2PHAL Éter 1 ,4-ftalazinadiilo de hidroquinina AcOH Ácido acético DAD Detector de formación de diodo DCC Carbodiimida de diciclohexilo DEA Dietilamina DHAP/DAHC Fosfato/dihidro-5-azacitidina de dihidroxiacetona DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido EDTA Ácido etilendiamina-N,N,N',N'-tetraacético EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol FPLC Cromatografía líquida de desempeño rápido HPLC Cromatografía líquida de alto desempeño IPA Isopropanol LD-TOF Espectrometría de masa de tiempo de vuelo de absorción láser ML Licor madre MS Espectrometría de masa RMN Resonancia magnética nuclear Pd2dba3 Tris(dibencilidenoacetona)dipalad¡o TEA trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa delgada TMSCN Cianuro de trimetilsililo

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula (I): o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros de los mismos, en donde: R1 representa hidrógeno, halógeno, -Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6ctlquinilo, -arilo, -Ci.6alquilarilo, -cicloalquilo, -Ci-6alquilcicloalquilo, -heteroarilo, -Ci.6alquilheteroarilo, heterociclilo, -C!-ealquilheterociclilo, -cicloalquilo sustituido por fenilo, -cicloalquilo sustituido por fenoxi, -fenilo sustituido por cicloalquilo, -fenilo sustituido por fenoxi, -fenilo sustituido por fenilo, heterociclilo sustituido por fenilo, heteroarilo sustituido por fenilo, fenilo sustituido por heterociclilo, fenilo sustituido por heteroarilo, fenilo sustituido por -O-cicloalquilo o fenilo sustituido por -cicloalquil-heterociclilo; y en donde cualesquiera de los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, fenilo o fenoxi antes mencionados, puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Ci-6alquilo, C2.6alquenilo, C2.6alqu¡nilo, Ci-6haloalquilo, -Ci-6tioalquilo, -SOC1-4alquilo, -S02C1.4alquilo, 6alcoxi-, -0-C3-8cicloalquilo, C3.8cicloalquilo, -S02C3. 8cicloalquilo, -SOC3-6cicloalquilo, C3.6alqueniloxi-, C3. 6alquiniloxi-, -C(0)Ci.6alquilo, -C(0)Od.6alquilo, Ci .6alcoxi-Ci . 6a I q u i I - , nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NHCi.4alquilo, -N(Ci.4alquil)(C1.4alquilo), -C(0)N(C1.4alquil)(Ci. «alquilo), -C(0)NH2, -C(0)NH(C1-4alquilo) y -C(0)NH(C3. iocicloalquilo) ; R2 representa -Ci.6alquilo, halógeno, d .6haloalqu¡lo, -arilo, -C1-6alquilarilo, -cicloalquilo, -d.6alquilcicloalquilo, heteroarilo, -Ci.6alquilheteroarilo, -heterociclilo o -d-6alquilheterociclilo; y en donde cualesquiera de los grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo antes mencionados puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de d. 6alquilo, C2-6alquenilo, C2.6alquinilo, d.6haloalquilo, -Ci-etioalquilo, -SOCi. alquilo, -S02d-4alquilo, C1-6alcoxi-, -0-C3. ecicloalquilo, C3.8cicloalquilo, -S02C3.8cicloalquilo, -SOC3. 6cicloalquilo, C3.6alqueniloxi-, C3.6alquiniloxi-, -C(0)Ci.6alquilo, -C(0)OCi.6alquilo, d-ealcoxi-d-ealquil-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NHd.4alquilo, -N(C1-4alquil)(d. alquilo), -C(O) N (d .4alquil) ( .4alquilo) , -C(0)NH2, -C(0)NH(d. 4alquilo) y -C(O)NH(C3. 0cicloalquilo); R3 representa Ci-ealquilo o Ci-ehaloalquilo; n representa un entero seleccionado de 0 a 3; y Ra representa C^ealquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci-ehaloalquilo, -d-etioalquilo, -SOCi -4alquilo, -SÜ2C! -4alquilo, Ci. 6alcoxi-, -0-C3-8Cicloalquilo, C3.8cicloalquilo, -S02C3. ecicloalquilo, -SOC3-6cicloalquilo, C3.6alqueniloxi-, C3. 6alquiniloxi-, -0(0)0!.6alquilo, -C(0)Od-6alquilo, Ci-6alcox¡-Ci. 6alquil-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, - NHC1.4alquilo, -N (C, .4alquil) (d .«alquilo) , -C(O) N (d .4alquil) (d . «alquilo), -C(0)NH2, -C(0)NH(d. «alquilo) y -C(0)NH(C3. i oCicloalquilo) .
2. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa -d_ 6alquilo, -arilo, -cicloalquilo, -heteroarilo, -heterociclilo, cicloalquilo sustituido por fenilo, -cicloalquilo sustituido por fenoxi, -fenilo sustituido por cicloalquilo, -fenilo sustituido por fenoxi, -fenilo sustituido por fenilo, heterociclilo sustituido por fenilo, heteroarilo sustituido por fenilo, fenilo sustituido por heterociclilo, fenilo sustituido por heteroarilo, fenilo sustituido por -O-cicloalquilo o fenilo sustituido por -cicloalquil-heterociclilo.
3. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque R1 representa -d. 6a I q u i i o , -arilo, -cicloalquilo, -heteroarilo, -cicloalquilo sustituido por fenilo, -cicloalquilo sustituido por fenoxi, -fenilo sustituido por cicloalquilo, -fenilo sustituido por fenilo, heterociclilo sustituido por fenilo, fenilo sustituido por heterociclilo, fenilo sustituido por -O-cicloalquilo o fenilo sustituido por -cicloalquil-heterociclilo.
4. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque R1 representa -Ci. 6alquilo, -arilo, -cicloalquilo, -heteroarilo, -fenilo sustituido por fenilo, fenilo sustituido por heterociclilo o fenilo sustituido por -O-cicloalquilo, en donde el grupo fenilo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno, en donde el grupo heterociclilo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos C -6 alquilo, y en donde el grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno.
5. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque R1 representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno, tales como 2,3-difluorofenilo.
6. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque R2 representa -C -6alquilo, Ci .6haloalquilo, -arilo, -cicloalquilo, -heteroarilo o -heterociclilo.
7. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque R2 representa -Ci. 6alquilo, Ci.6haloalquilo o -arilo.
8. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque R2 representa -C<¡. 6alquilo o -arilo.
9. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque R2 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, trif luorometilo o fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno.
10. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque R2 representa metilo o fenilo no sustituido, tal como metilo.
11. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque R3 representa Ci.6alquilo, tal como metilo.
12. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 11 , caracterizado porque R3 representa C-i . 6haloalquilo, tal como 2,2,2-trifluroetilo o 2,2,3,3-tetrafluoropropilo.
13. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, caracterizado porque n representa 0.
14. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de los ejemplos del 1 a 35 o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros.
15. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque es 1-(1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1 H- p¡rrol-2(5H)-ona o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15, para utilizarse como un medicamento.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15, opcionalmente en combinación con uno o más diluyentes o transportadores terapéuticamente aceptables.
18. La composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 17, caracterizada porque comprende además al menos un compuesto, seleccionado del grupo que consiste en neuroprotectores, fármacos antiparkinsoneanos, inhibidores de deposición de proteína amiloide, inhibidores de síntesis beta amiloide, anti-depresivos, fármacos anxiolíticos, fármacos antipsicóticos y fármacos anti-esclerosis múltiple.
19. La composición farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 17 ó 18, caracterizada porque comprende además al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores PEP, LiCI, inhibidores de los inhibidores DP IV o enzimas tipo DP IV, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE), aumentadores PIMT, inhibidores de beta secretasas, inhibidores de gamma secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutral, inhibidores de Fosfodiesterasa-4 (PDE-4), inhibidores TNFalfa, antagonistas de receptor muscarínico M1, antagonistas de receptor NMDA, inhibidores de receptor sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores o un agente seleccionado del grupo que consiste en antegren (natalizumab) , Neurelan (fampridina-SR) , campat (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix. MS (AG 284), SH636, Differin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucinan-4) , inhibidores de matriz-metaloproteinasa, interferón-tau (trofoblastin) y SAIK-MS.
20. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15, o una composición farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de 17 a 19, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Kennedy, cáncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pilori, cáncer colorectal, síndrome de Zolliger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones por Helicobacter pilori, condiciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas inflamatorias del receptor, cáncer, metástasis maligno, melanoma, psoriasis, respuestas inmune humorales y transmitidas por célula dañadas, procesos de adhesión y migración de leucocito en el endotelio, ingesta de alimento dañada, sueño-vigilia dañada, regulación homeostática dañada del metabolismo de energía, función autónoma dañada, equilibrio hormonal dañado o regulación dañada de fluidos corporales, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre y poliradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.
21. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15, o una composición farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 17 a 19 para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en daño cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, Demencia Británica Familiar, Demencia Danesa Familiar, neurodegeneración en síndrome de Down y enfermedad de Huntington.
22. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15, o una composición farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 17 a 19 para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, ateroesclerosis, pancreatitis y restenosis.
23. Un método de tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Kennedy, enfermedad de úlcera, cáncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pilori, cáncer colorectal, síndrome de Zolliger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones por Helicobacter pilori, condiciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas inflamatorias del receptor, cáncer, metástasis maligna, melanoma, psoriasis, respuestas inmune humorales y transmitidas por célula dañadas, procesos de adhesión y migración de leucocitos en el endotelio, ingesta de alimento dañada, sueño-vigilia dañada, regulación homeostática dañada del metabolismo de energía, función autónoma dañada, equilibrio hormonal dañado o regulación dañada de los fluidos corporales, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre y poliradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, en donde el método comprende administrar un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una composición farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 17 a 19.
24. Un método para tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en daño cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, Demencia Británica Familiar, Demencia Danesa Familiar, neurodegeneración en síndrome de Down y enfermedad de Huntington, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15, o una composición farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 17 a 19.
25. Un método de tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, ateroesclerosis, pancreatitis y restenosis, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15, o una composición farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 17 a 19.
26. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a 15, en donde el método comprende: (a) preparar un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la formula (II) (II) en donde Ra, n, R1 y R2 son tal como se define en la reivindicación 1 ; (b) interconversión de compuestos de la fórmula (I); y/o (c) desprotección de un compuesto de la fórmula (I) el cual está protegido. R E S U M E N La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos novedosos como inhibidores de ciclasa de glutaminilo (QC, EC 2.3.2.5). QC cataliza el ciclado intramolecular de los residuos de glutamina N-terminal en ácido piroglutámico (5-oxo-plolilo, pGlu*) bajo liberación de amonia, y el ciclado intramolecular de residuos de glutamato N-terminal en ácido piroglutámico bajo liberación de agua.
MX2012010470A 2010-03-10 2011-03-10 Inhibidores heterociclicos d ciclasa de glutaminilo (qc, ec .3 2. 5). MX2012010470A (es)

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