BR112012022478B1 - Inibidores heterocíclicos de glutaminil ciclase (qc, ec 2.3.2.5), seu processo de preparação, e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

inibidores heterocíclicos de glutaminil ciclase (qc, ec 2.3.5). a presente invenção refere-se a novos derivados heterocíclicos como inibidores de glutaminil ciclase (qc, ec 2.3.2.5). qc catalisa a ciclização intramolecular de resíduos glutamina n-terminais em ácido piroglutâmico (5-oxo-proplil, pglu*) sob liberação de amônia e a ciclização intramolecular de resíduos glutamato n-terminais em ácido piroglutâmico sob liberação de água.

Description

Campo da invenção
[0001] A presente invenção se refere a novos derivados heterocí- clicos como inibidores de glutaminil ciclase (QC, EC 2.3.2.5). A QC catalisa a ciclização intramolecular de resíduos de glutamina N- terminal em ácido piroglutâmico (5-oxo-prolil, pGlu*) sob liberação de amônia e ciclização intramolecular de resíduos de glutamato N- terminal em ácido piroglutâmico sob liberação de água.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] A glutaminil ciclase (QC, EC 2.3.2.5) catalisa ciclização in tramolecular de resíduos de glutamina N-terminal em ácido piroglutâ- mico (pGlu*) liberando amônia. Uma QC foi primeiro, isolada por Messer do látex de Carica papaya em 1963 (Messer, M 1963 Nature 4874, 1299). 24 anos depois, uma atividade enzimática correspondente foi constatado na hipófise de animais (Colbaque, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. e Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632). Para a QC mamífera, a conversão de Gln em pGlu pela QC pode ser mostrada para os precursores de TRH e GnRH (Colbaque, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. e Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 36283632). Além disso, os experimentos de localização iniciais da QC revelaram uma colocalização com seus produtos putativos da catálise na hipófise bovina, melhorando mais a função sugerida na síntese hormonal de peptídeos (Bockers, T. M. et al. 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453). Ao contrário, a função fisiológica de QC vegetal é menos clara. No caso da enzima de C. papaya, um papel na defesa vegetal contra micro-organismos patogênicos foi sugerido (El Moussaoui, A. et al. 2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570). As QCs putativas de outras plantas foram identificadas recentemente por comparações de se-quência (Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). A função fisiológica destas enzimas, entretanto, é ainda ambígua.
[0003] As QCs conhecidas de plantas e animais mostram uma es pecificidade estrita para L-glutamina na posição N-terminal dos substratos e encontrou-se que seu comportamento cinético obedecia à equação de Michaelis-Menten (Pohl, T. et al. 1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. et al. 1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, M. Y. et al. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398). Uma comparação das estruturas primárias das QCs de C. papaya e aquela da QC altamente conservada de mamíferos, entretanto,não revelou nenhuma homologia de sequência (Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). Ao passo que as QCs vegetais parecem pertencer a uma nova família de enzimas (Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27 - 36), encontrou-se que as QCs mamíferas tinham uma homologia de sequência pronunciada para aminopeptidases bacterianas (Bateman, R. C. et al. 2001 Biochemistry 40, 11246-11250), levando à conclusão que as QCs de plantas e animais têm origens evolutivas diferentes.
[0004] Recentemente, mostrou-se que a QC humana recombinan- te bem como a atividade de QC de extratos cerebrais catalisa tanto glutaminil N-terminal bem como ciclização de glutamato. O mais notávelé o achado, que conversão de Glu1 catalisada por ciclase é favorecida em torno do pH 6,0 enquanto conversão de Glu1 a derivados de pGlu ocorre com uma condição favorável de pH de aproximadamente 8,0. Uma vez que a formação de peptídeos relacionados a pGlu-A3 pode ser suprimida pela inibição da QC humana recombinante e a atividade de QC de extratos de hipófise de porco, a enzima QC é um alvo no desenvolvimento de fármaco para o tratamento da mal de Al zheimer.
[0005] Inibidores de QC são descritos em WO 2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548, WO 2005/075436, WO 2008/055945, WO 2008/055947, WO 2008/055950 e WO2008/065141.
[0006] EP 02 01 1 349.4 descreve polinucleotídeos que codificam glutaminil ciclase de insetos, bem como polipeptídeos codificados por meio disso e seu uso em métodos do rastreamento de agentes que reduzem a atividade de glutaminil ciclase. Tais agentes são úteis como pesticidas.
Definições
[0007] Os termos "ki" ou "Ki" e "KD" estão ligados a constantes, que descrevem a ligação de um inibidor e a liberação subsequente de uma enzima. Outra medida é o valor de "IC50", que reflete a concentração de inibidor, que em uma dada concentração de substrato resulta na atividade de enzima de 50%.
[0008] O termo "inibidor de DP IV" ou "inibidor de dipeptidil pepti dase IV" é geralmente conhecido por um versado na técnica e significa inibidores de enzima, que inibem a atividade catalítica de DP IV ou enzimas similares a DP IV.
[0009] A "atividade de DP IV" é definida como a atividade catalítica de dipeptidil peptidase IV (DP IV) e enzimas similares a DP IV. Estas enzimas são pós-prolina (a uma menor extensão pós-alanina, pós- serina ou pós-glicina) clivando serina proteases encontradas em vários tecidos corporais de um mamífero incluindo rim, fígado e intestinos, onde removem dipeptídeos N-terminais de peptídeos biologicamente ativos com uma alta especificidade quando prolina ou alanina formam resíduos que são adjacentes ao aminoácido N-terminal em sua sequência.
[00010] O termo "inibidor de PEP" ou "inibidor de prolil endopepti-dase" é geralmente conhecido por um versado na técnica e significa inibidores de enzima, que inibem a atividade catalítica de prolil endopeptidase (PEP, prolil oligopeptidase, POP).
[00011] A "atividade de PEP"é definida como a atividade catalítica de uma endoprotease que é capaz de hidrolisar ligações de pós- prolina em peptídeos ou proteínas onde prolina está na posição de aminoácido 3 ou mais contada do N-terminal de um peptídeo ou substrato proteico.
[00012] O termo "QC" como usado neste pedido compreende glu- taminil ciclase (QC) e enzimas similares a QC. QC e enzimas similares a QC têm a atividade enzimática idêntica ou similar, definida ainda como atividade de QC. Neste sentido, enzimas similares a QC podem diferenciar-se fundamentalmente na sua estrutura molecular de QC. Exemplos de enzimas similares a QC são proteínas similares à gluta- minil-peptídeo ciclotransferase (QPCTLs) de ser humano (GenBank NM_017659), camundongo (GenBank BC058181), Macaca fascicularis (GenBank AB168255), Macaca mulatta (GenBank XM_001 1 10995), Canis familiaris (GenBank XM_541552), Rattus norvegicus (GenBank XM_001066591), Mus musculus (GenBank BC058181) e Bos taurus (GenBank BT026254).
[00013] O termo "atividade de QC" como usado neste pedido é de-finido como ciclização intramolecular de resíduos de glutamina N- terminal em ácido piroglutâmico (pGlu *) ou de L-homoglutamina ou L- β-homoglutamina N-terminal a um derivado de piro-homoglutamina cíclica sob liberação de amônia. Ver, portanto, os esquemas 1 e 2. Esquema 1: Ciclização de glutamina por QC
Figure img0001
Esquema 2: Ciclização de L-homoglutamina por QC
Figure img0002
[00014] O termo "EC" como usado neste pedido compreende a ati-vidade de QC e enzimas similares a QC como glutamato ciclase (EC), definida ainda como atividade de EC.
[00015] O termo "atividade de EC" como usado neste pedido é defi-nido como ciclização intramolecular de resíduos de glutamato N- terminal em ácido piroglutâmico (pGlu *) por QC. Ver, portanto, o esquema 3. Esquema 3: Ciclização N-terminal de glutamil peptídeos não carregados por QC (EC)
Figure img0003
[00016] O termo "inibidor de QC""inibidor de glutaminil ciclase"é geralmente conhecido por um versado na técnica e significa inibidores de enzima, que inibem a atividade catalítica da glutaminil ciclase (QC) ou sua atividade de glutamil ciclase (EC).
Potência de inibição de QC
[00017] À luz da correlação com inibição de QC, em modalidades preferenciais, o método objeto e o uso médico utilizam um agente com uma IC50 para inibição de QC de 10 μM ou menos, mais preferencial mente de 1 μM ou menos, ainda mais preferencialmente de 0,1 μM ou menos ou 0,01 μM ou menos, ou ainda mais preferencialmente 0,001 μM ou menos. Realmente, inibidores com valores de Ki na faixa micromolar inferior, preferencialmente nanomolar e ainda mais preferencialmente picomolar são contemplados.
[00018] Dessa forma, embora agentes ativos sejam descritos neste pedido, por conveniência, como "inibidores de QC", será entendido que tal nomenclatura não está pretendendo limitar o objeto da invenção a um mecanismo de ação particular.
Peso molecular de inibidores de QC
[00019] Em geral, os inibidores de QC do método objeto ou uso médico serão pequenas moléculas, por exemplo, com pesos moleculares de 500 g/mol ou menos, 400 g/mol ou menos, preferencialmente de 350 g/mol ou menos, e ainda mais preferencialmente de 300 g/mol ou menos e até 250 g/mol ou menos.
[00020] O termo "indivíduo", como usado neste pedido, se refere a um animal, preferencialmente um mamífero, ainda mais preferencialmente um ser humano, que foi objeto de tratamento, observação ou experimento.
[00021] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado neste pedido, significa que a quantidade do composto ou agente farmacêutico ativo que provoca resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, de animal ou ser humano, buscada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratados.
[00022] Como usado neste pedido, o termo "farmaceuticamente aceitável" engloba tanto uso humano como veterinário: Por exemplo, o termo "farmaceuticamente aceitável" engloba um composto veterinari- amente aceitável ou um composto aceitável em medicina humana e assistência médica.
[00023] Ao longo do relatório descritivo e das reivindicações, a ex-pressão "alquila", a menos que especificamente limitada, denota um grupo alquila C1-12, apropriadamente um grupo alquila C1-8, por exemplo, grupo alquila C1-6, por exemplo, grupo alquila C1-4. Grupos alquila podem ser de cadeia linear ou ramificada. Grupos alquila adequados incluem, por exemplo, metila, etila, propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, iso-butila, sec-butila e terc- butila), pentila (por exemplo, n-pentila), hexila (por exemplo, n-hexila), heptila (por exemplo, n-heptila) e octila (por exemplo, n-octila). A expressão "alqu", por exemplo, nas expressões "alcóxi", "haloalquila" e "tioalquila" deve ser interpretada conforme a definição de "alquila". Grupos alcóxi exemplares incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi), butóxi (por exemplo, n-butóxi), pentóxi (por exemplo, n- pentóxi), hexóxi (por exemplo, n-hexóxi), heptóxi (por exemplo, n- heptóxi) e octóxi (por exemplo, n-octóxi). Grupos tioalquila exemplares incluem metiltio-. Grupos haloalquila exemplares incluem flúoralquila, por exemplo, CF3.
[00024] A expressão "alquenila", a menos que especificamente limi-tada, denota um grupo alquenila C2-12, apropriadamente um grupo al- quenila C2-6, por exemplo, um grupo alquenila C2-4, que contém pelo menos uma ligação dupla em qualquer posição desejada e que não contém nenhuma ligação tripla. Grupos alquenila podem ser de cadeia linear ou ramificada. Gupos alquenila exemplares incluindo uma ligação dupla incluem propenila e butenila. Grupos alquenila exemplares incluindo duas ligações duplas incluem pentadienila, por exemplo, (1E, 3E)-pentadienila.
[00025] A expressão "alquinila", a menos que especificamente limi-tada, denota um grupo alquinila C2-12, apropriadamente um grupo al- quinila C2-6, por exemplo, um grupo alquinila C2-4, que contém pelo menos uma ligação tripla em qualquer posição desejada e pode ou não também conter uma ou mais ligações duplas. Grupos alquinila podem ser de cadeia linear ou ramificada. Grupos alquinila exemplares incluem propinila e butinila.
[00026] A expressão "alquileno" denota uma cadeia da Fórmula - (CH2)n- sendo que n é um número inteiro por exemplo, 2 a 5, a menos que especificamente limitado.
[00027] A expressão "cicloalquila", a menos que especificamente limitada, denota um grupo cicloalquila C3-10 (isto é 3 a 10 átomos de carbono anelares), mais apropriadamente um grupo cicloalquila C3-8, por exemplo, um grupo cicloalquila C3-6. Grupos cicloalquila exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila e ciclo-octila. O número mais adequado de átomos de carbono anelares é três a seis.
[00028] A expressão "heterociclila", a menos que especificamente limitada, se refere a um grupo carbociclila sendo que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos anelares são substituídos por heteroáto- mos selecionados a partir de N, S e O. Um exemplo específico de um grupo heterociclila é um grupo cicloalquila (por exemplo, ciclopentila ou, mais particularmente, ciclo-hexila) sendo que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3, particularmente 1 ou 2, especialmente 1) átomos anelares são substituídos por heteroátomos selecionados a partir de N, S ou O. Grupos heterociclila exemplares contendo um heteroátomo incluem pirrolidina, tetra-hidrofurano e piperidina, e grupos heterociclila exemplares contendo dois heteroátomos incluem morfolina, piperazi- na, dioxolano e dioxano. Um exemplo específico adicional de um grupo heterociclila é um grupo cicloalquenila (por exemplo, um grupo ci- clo-hexenila) sendo que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3, particularmente 1 ou 2, especialmente 1) átomos anelares são substituídos por heteroátomos selecionados a partir de N, S e O. Um exemplo de tal grupo é di-hidropiranila (por exemplo, 3,4-di-hidro-2H-piran-2-il-).
[00029] A expressão "arila", a menos que especificamente limitada, denota um grupo arila C6-12, apropriadamente um grupo arila C6-10, mais apropriadamente um grupo arila C6-8. Os grupos arila conterão pelo menos um anel aromático (por exemplo, um, dois ou três anéis). Um exemplo de um grupo arila típico com um anel aromático é fenila. Um exemplo de um grupo arila típico com dois anéis aromáticos é naf- tila.
[00030] A expressão "heteroarila", a menos que especificamente limitada, denota um resíduo de arila, sendo que um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4, apropriadamente 1, 2 ou 3) átomos anelares são substituídos por heteroátomos selecionados a partir de N, S e O, ou um anel aromático de 5 membros contendo um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4, apropriadamente 1, 2 ou 3) átomos anelares selecionados a partir de N, S e O. Grupos heteroarila monocíclicos exemplares tendo um heteroátomo incluem: anéis de cinco membros (por exemplo, pirrol, furano, tiofeno); e anéis de seis membros (por exemplo, piridina, tais como piridin-2-ila, piridin-3-ila e piridin-4-ila). Grupos heteroarila monocíclicos exemplares tendo dois heteroátomos incluem: anéis de cinco membros (por exemplo, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tais como imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila); anéis de seis membros (por exemplo, piridazina, pirimidina, pirazina). Grupos heteroarila monocíclicos exemplares tendo três heteroátomos incluem: 1, 2,3-triazol e 1, 2,4-triazol. Grupos heteroarila monocíclicos exemplares tendo quatro heteroátomos incluem tetrazol. Grupos hete- roarila bicíclicos exemplares incluem: indol (por exemplo, indol-6-ila), benzofurano, benztiofeno, quinolina, isoquinolina, indazol, benzimi- dazol, benztiazol, quinazolina e purina.
[00031] A expressão "-alquilarila", a menos que especificamente limitada, denota um resíduo de arila que é ligado através de uma porção alquileno, por exemplo, uma porção alquilenoC1-4.
[00032] A expressão "-alquil-heteroarila", a menos que especifica-mente limitada, denota um resíduo de heteroarila que é ligado através de uma porção alquileno, por exemplo, uma porção alquilenoC1-4.
[00033] O termo "halogêneo"ou "halo" compreende flúor (F), cloro (CI) e bromo (Br).
[00034] O termo "amino" se refere ao grupo -NH2.
[00035] O termo "fenila substituída por fenila" se refere a bifenila.
[00036] O termo denota uma ligação única onde a estere- oquímica não é definida.
[00037] Quando benzimidazolila é mostrada como benzimidazol-5- ila, que é representada como:
Figure img0004
[00038] o versado na técnica apreciará que benzimidazol-6-ila, que é representada como:
Figure img0005
[00039] é uma estrutura equivalente. Como empregado neste pedido, as duas formas de benzimidazolila são cobertas pelo termo 'ben- zimidazol-5-ila'.
Estereoisômeros:
[00040] Todos os estereoisômeros possíveis dos compostos reivin-dicados estão incluídos na presente invenção.
[00041] Onde os compostos segundo esta invenção têm pelo me- nos um centro quiral, podem existir consequentemente como enantiô- metros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, podem existir adicionalmente como diastereômeros. Deve ser entendido que todos tais isômeros e misturas destes são englobados dentro do escopo da presente invenção.
Preparação e isolamento de estereoisômeros:
[00042] Onde os processos da preparação dos compostos de acor-do com a invenção dão origem a uma mistura de estereoisômeros, estes isômeros podem ser separados por técnicas convencionais, tais como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados em forma racêmica, ou os enantiômetros individuais podem ser preparados pela síntese enantioespecífica ou por resolução. Os compostos, por exemplo, podem ser resolvidos em seus enantiômetros componan- tes por técnicas padrão, tais como a formação de pares diastereoméri- cos pela formação de sal com um ácido oticamente ativo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguido por cristalização fracionada e regeneração da base livre. Os compostos também podem ser resolvidos pela formação de ésteres ou amidas diastereoméricos, seguido por separação cromatográfica e re-moção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos usando uma coluna HPLC quiral.
Sais farmaceuticamente aceitáveis:
[00043] Em vista da relação próxima entre os compostos livres e os compostos na forma de seus sais ou solvatos, sempre que um composto seja referido neste contexto, um sal, solvato ou polimorfo correspondente é também pretendido, fornecido, tal é possível ou apropriado nessas circunstâncias.
[00044] Os sais e solvatos dos compostos da Fórmula (I) e deriva-dos fisiologicamente funcionais dos mesmos que são adequados para o uso em remédio são aqueles sendo que o contra-íon ou solvente as- sociado é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, os sais e solvatos tendo contra-íons ou solventes associados não farmaceuticamente aceitáveis estão dentro do escopo da presente invenção, por exemplo, para o uso como intermediários na preparação de outros compostos e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00045] Sais adequados de acordo com a invenção incluem os for-mados tanto com ácidos ou bases orgânicos e inorgânicos. Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis incluem os formados de ácido hidroclórico, hidrobrômico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, fosfórico, lático, pirúvico, acético, triflúoracético, trifenilacético, sulfâmico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, mandélico, glutâmico, aspártico, oxaloacético, metanossulfônico, etanossulfônico, arilsulfônico (por exemplo, p-toluenossulfônico, benzenossulfônico, naftalenossulfônico ou naftalenodissulfônico), salicílico, glutárico, glu- cônico, tricarbalílico, cinâmico, cinâmico substituído (por exemplo, ci- nâmico substituído com fenila, metila, metóxi ou halo, incluindo ácido 4-metil e 4-metoxicinâmico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por exemplo, 1 - ou 3-hidróxi-2-naftoico), naftalenoacrílico (por exemplo,naftaleno-2-acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- ou 4- hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, benzenoacrílico (por exemplo, 1, 4-benzenodiacrílico), ácidos isetiônico, perclórico, propiô- nico, glicólico, hidroxietanossulfônico, pamoico, ciclo- hexanossulfâmico, salicílico, sacarínico e triflúoracético. Sais de bases farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amônio, sais de metais alcalinos, tais como aqueles de sódio e potássio, sais de metais alcalinos terrosos, tais como aqueles de cálcio e magnésio e sais com bases orgânicas, tais como diciclo-hexilamina e N-metil-D-glucamina.
[00046] Todas as formas de sal de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção são destinadas a serem englobadas pelo escopo desta invenção.
Formas de cristal polimorfas:
[00047] Além disso, algumas formas cristalinas dos compostos po-dem existir como polimorfos e como tais são destinadas a serem incluídas na presente invenção. Além disso, alguns compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos também são destinados a serem englobados dentro do escopo desta invenção. Os compostos, incluindo seus sais, também podem ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluir outros solventes usados para sua cristalização.
Pró-fármacos:
[00048] A presente invenção ainda inclui dentro do seu escopo, pró- fármacos dos compostos desta invenção. Em geral, tais pró-fármacos são derivados funcionais dos compostos que são prontamente conversíveisin vivo no composto desejado terapeuticamente ativo. Dessa forma, nestes casos, os métodos do tratamento da presente invenção, o termo "administração" deve englobar o tratamento de vários distúrbios descritos com versões de pró-fármacos de um ou mais dos compostos reivindicados, mas que se converte no composto especificado acima in vivo após administração ao indivíduo. Procedimentos convencionais para seleção e preparação de derivados de pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Grupos protetores:
[00049] Durante qualquer um dos processos para preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos de algumas das moléculas sendo questão. Isto pode ser alcançado por meio de grupos de proteção convencionais, tais como os descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, totalmente incorporados neste pedido por referência. Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subsequente adequado usando métodos conhecidos da técnica.
[00050] Como usado neste pedido, o termo "composição" é desti-nado a englobar um produto que compreende os compostos reivindicados nas quantidades terapeuticamente eficazes, bem como qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, de combinações dos compostos reivindicados.
Veículos e Aditivos de formulações galênicas:
[00051] Dessa forma, para preparações orais líquidas, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados podem incluir vantajosamente água, glicol, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentes coloríficos e similares; para preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas, cápsulas de gel e comprimidos, veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, li- gantes, agentes desintegrantes e similares.
[00052] Veículos, que podem ser adicionados à mistura, incluem excipientes farmacêuticos necessários e inertes, incluindo, mas não limitados a, ligantes adequados, agentes de suspensão, lubrificantes, flavorizantes, adoçantes, conservantes, revestimentos, agentes de desintegração, corantes e agentes coloríficos.
[00053] Polímeros solúveis como veículos de fármaco apontáveis podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli- hidroxipropilmetacrilamidafenol, poli-hidroxietilaspartamida-fenol ou polietilenoxidepolilisina substituído com resíduo palmitoila. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na realização da liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilático, caprolactona po- liepsilon, ácido poli-hidróxi-butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi- hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco interligados ou anfipáticos dos hidrogéis.
[00054] Ligantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelati-na,açúcares naturais, tais como glicose ou betalactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacanta ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares.
[00055] Desintegradores incluem, sem limitação, amido, metilcelu- lose, ágar, bentonita, goma xantana e similares.
Sumário da invenção
[00056] De acordo com a invenção é fornecido um composto da Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo sendo que:
Figure img0006
R1 representa hidrogênio, halogêneo, alquila-C1-6, alqueni- laC2-6, alquinilaC2-6, -arila, alquilarila-C1-6, -cicloalquila, - alquilcicloalquilaC1-6, -heteroarila, -alquil-heteroarilaC1-6, -heterociclila, - alquil-heterociclilaC1-6, -cicloalquila substituída por fenila, -cicloalquila substituída por fenóxi, -fenila substituída por cicloalquila, -fenila substituída por fenóxi, -fenila substituída por fenila, heterociclila substituída por fenila, heteroarila substituída por fenila, fenila substituída por hete- rociclila, fenila substituída por heteroarila, fenila substituída por -O- cicloalquila ou fenila substituída por -cicloalquil-heterociclila; e sendo que qualquer um dos grupos arila, cicloalquila, he- terociclila, heteroarila, fenila ou fenóxi supracitados pode ser opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos selecionados a partir de alquilaC1-6, alquenilaC2-6, alquinilaC2-6, haloalquilaC1-6, -tioalquilaC1-6, - SOalquilaC1-4, -SO2alquilaC1-4, alcóxiC1-6-, -O-cicloalquilaC3-8, cicloal- quilaC3-8, -SO2cicloalquilaC3-8, -SOcicloalquilaC3-6, alquenilóxiC3-6-, al- quinilóxiC3-6-, -C(O)alquilaC1-6, -C(O)OalquilaC1-6, alcóxiC1-6-alquilaC1-6- , nitro, halogêneo, ciano, hidroxila, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilaC1-4, - N(alquilaC1-4)(alquilaC1-4), -C(O)N(alquilaC1-4)(alquilaC1-4), -C(O)NH2, - C(O)NH(alquilaC1-4) e -C(O)NH (cicloalquilaC3-10); R2 representa alquila-C1-6, halogêneo, haloalquilaC1-6, -arila, alquilarila-C1-6, -cicloalquila, alquilcicloalquilaC1-6, -heteroarila, -alquil- heteroarilaC1-6, -heterociclila ou -alquil-heterociclilaC1-6; e sendo que qualquer um dos grupos arila, heteroarila ou heterociclila supracitados podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados a partir de alquilaC1-6, alquenilaC2-6, alquinilaC2-6, haloalquilaC1-6, -tioalquilaC1-6, -SOalquilaC1-4, - SO2alquilaC1-4, alcóxiC1-6-, -O-cicloalquilaC3-8, cicloalquilaC3-8, - SO2cicloalquilaC3-8, -SOcicloalquilaC3-6, alquenilóxiC3-6-, alquinilóxiC3-6- -C(O)alquilaC1-6, -C(O)OalquilaC1-6, alcóxiC1-6-alquilaC1-6-, nitro, halo- gêneo, ciano, hidroxila, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilaC1-4, -N(alquilaC1- 4)(alquilaC1-4), -C(O)N(alquilaC1-4)(alquilaC1-4), -C(O) NH2, - C(O)NH(alquilaC1-4) e -C(O)NH(cicloalquilaC3-10); R3 representa alquilaC1-6 ou haloalquilaC1-6; n representa um número inteiro selecionado a partir de 0 a 3; e Ra representa alquilaC1-6, alquenilaC2-6, alquinilaC2-6, halo- alquilaC1-6, -tioalquilaC1-6, -SOalquilaC1-4, -SO2alquilaC1-4, alcóxiC1-6-, - O-cicloalquilaC3-8, cicloalquilaC3-8, -SO2cicloalquilaC3-8, - SOcicloalquilaC3-6, alquenilóxiC3-6-, alquinilóxiC3-6- -C(O)alquilaC1-6, - C(O)OalquilaC1-6, alcóxiC1-6-alquilaC1-6-, nitro, halogêneo, ciano, hidro- xila, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilaC1-4, -N(alquilaC1-4)(alquilaC1-4), - C(O)N(alquilaC1-4)(alquilaC1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilaC1-4) e - C(O)NH(cicloalquilaC3-10).
Descrição detalhada da invenção
[00057] Quando cicloalquila e heterociclila são substituídas, são ti-picamente substituídas por 1 ou 2 substituintes (por exemplo, 1 substi- tuinte). Tipicamente o substituinte é alquila C1-6 (isto é, metil) ou halo- gêneo (isto é, cloro ou flúor). Mais tipicamente, grupos cicloalquila e heterociclila não são substituídos.
[00058] Quando arila e heteroarila são substituídas, são tipicamente substituídas por 1, 2 ou 3 (por exemplo, 1 ou 2) substituintes. Substi- tuintes de arila e heteroarila são selecionados a partir de alquilaC1-6 (por exemplo, metil), alquenilaC2-6 (por exemplo, buten-3-ila), alquini- laC2-6 (por exemplo, butin-3-ila), haloalquilaC1-6 (por exemplo, flúorme- tila, triflúormetila), -tioalquilaC1-6 (por exemplo, -S-metila), - SOalquilaC1-4 (por exemplo, -SOmetila), -SO2alquilaC1-4 (por exemplo, -SO2metila), alcóxiC1-6- (por exemplo, metóxi, etóxi), -O-cicloalquilaC3-8 (por exemplo, -O-ciclopentila), cicloalquilaC3-8 (por exemplo, ciclopropi- la, ciclo-hexila), -SO2cicloalquilaC3-8 (por exemplo, -SO2ciclo-hexila), - SOcicloalquilaC3-6 (por exemplo, -SOciclopropila), alquenilóxiC3-6- (por exemplo, -O-buten-2-ila), alquinilóxiC3-6- (por exemplo, -O-buten-2-ila), -C(O)CalquilaC1-6 (por exemplo, -C(O)etila), -C(O)OalquilaC1-6 (por exemplo, -C(O)O-metila), alcóxiC1-6-alquilaC1-6-(por exemplo, metóxi- etila-), nitro, halogêneo (por exemplo, flúor, cloro, bromo), ciano, hidro- xila, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilaC1-4 (por exemplo, -NHmetil), - N(alquilaC1-4)(alquilaC1-4) (por exemplo, -N(metil)2), -C(O)N(alquilaC1- 4)(alquilaC1-4) (por exemplo, -C(O)N(metil)2), -C(O)NH2, - C(O)NH(alquilaC1-4) (por exemplo, -C(O)NHmetila), - C(O)NH(cicloalquilaC3-10) (por exemplo, -C(O)NHciclopropila). Mais tipicamente, os substituintes serão selecionados a partir de alquilaC1-6 (por exemplo, metila), haloalquilaC1-6 (por exemplo, flúoralquilaC1-6, por exemplo, CF3), alcóxiC1-6 (por exemplo, OMe), halogêneo e hidróxi.
[00059] Quando R1 ou R2 representam -alquilcicloalquilaC1-6, alqui- larila-C1-6, -alquil-heteroarilaC1-6 ou alquil-heterociclilaC1-6, exemplos sendo que alquila é ramificada incluem:
Figure img0007
[00060] Quando R1 ou R2 representam arila oualquilarila-C1-6, dito que arila apropriadamente representa fenila opcionalmente substituída. Os grupos fenila substituídos exemplares de R1 ou R2 incluem 2- bromofenila, 2-bromo-4-flúor-fenila-, 2-bromo-5-flúor-fenila-, 2-flúor-5- bromofenila, 2-clorofenila-, 2-flúor-fenila-, 3-clorofenila-, 3-bromofenila- , 3-flúor-fenila-, 4-clorofenila-, 4-flúor-fenila-, 4-bromofenila-, 4-bromo- 2-flúor-fenila, 2-cloro-3,6-di-flúor-fenila, 2,3-diclorofenila-, 2,3-di-flúor- fenila-, 2,3,4-triflúor-fenila-, 2,3,5-triflúor-fenila-, 2,4-diclorofenila-, 2,4- diflúorrofenila-, 2,4,6-triflúor-fenila-, 2,5-diclorofenila-, 2,6-diclorofenila-, 2,6-di-flúor-fenila-, 3,4-diclorofenila-, 3,4-di-flúor-fenila-, 3,5-di-flúor- fenila-, 2,4,5-triflúor-fenila-, 3,4,5-triflúor-fenila-, 2,4-dimetilfenila-, 3- metilfenila-, 3,4-dimetilfenila-, 4-metilfenila-, 4-isopropilfenila-, 4-terc- butilfenila-, 2,4,6-trimetilfenila-, 2-isopropil-6-metilfenila-, 2- (triflúormetil)fenila-, 4-(triflúormetil)fenila-, 2,4-bis(triflúormetil)fenila-, 3,5-bis(triflúormetil)fenila-, 2-metoxifenila-, 2,4-dimetoxifenila-, 2,6- dimetoxifenila-, 3-metoxifenila-, 4-metoxifenila-, 4-etoxifenila-, 4- propoxifenila-, 4-butoxifenila-, 4-pentoxifenila-, 4-isopropiloxifenila-, 3- (ciclopentilóxi)-4-metoxifenila-, 3,4,5-trimetoxifenila-, 3,4-dimetoxifenila- , 3,5-dimetoxifenila-, 4-tetraflúoretiloxifenila, 4-cianofenila-, 4- tiometilfenila- e 4-dimetilaminofenila. Alternativamente, R2 pode representar fenila não substituída. Grupos fenila substituídos mais exempla- res incluem 2,3-diflúor-4-metilfenila, 2-flúor-5-(triflúormetil) fenila - 2- hidróxi-3-metoxifenila-, 2-hidróxi-5-metilfenila-, 3-flúor-4- (triflúormetil)fenila-, 3-flúor-5-(triflúormetil)fenila-, 2-flúor-4-(triflúormetil) fenila - 2-flúor-3-(metil)fenila - 3-flúor-4-(metóxi) fenila-, 3-hidróxi-4- metoxifenila-, 4-cloro-3-(triflúormetil)fenila-, 4-cloro-3-metilfenila, 4- bromo-4-etilfenila, 2,3,5,6-tetraflúor-4-(metil)fenila-, 2,6-diflúor-4- (metóxi)fenila- e 2-flúor-4,5-(dimetóxi) fenila-.
[00061] Quando R1 ou R2 representam arila ou alquilarila-C1-6, a dita arila apropriadamente representa naftila opcionalmente substituída. Exemplos incluem naftila não substituída (por exemplo, naftalen-1-ila, naftalen-2-ila, naftalen-3-ila) bem como naftila substituída (por exemplo, 4-metil-naftalen-2-ila-, 5-metil-naftalen-3-ila-, 7-metil-naftalen-3-ila- e 4-flúor-naftalen-2-ila-).
[00062] Quando R1 ou R2 representam cicloalquila ou - alquilcicloalquilaC1-6, a dita cicloalquila apropriadamente representa cicloalquila opcionalmente substituída. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila. Exemplos de carbociclila substituída incluem 2-metil-ciclo-hexila-, 3- metil-ciclo-hexila-, 4-metil-ciclo-hexila- e 4,4-di-flúor-ciclo-hexila.
[00063] Quando R1 ou R2 representam heteroarila opcionalmente substituída, exemplos incluem anéis monocíclicos (por exemplo, anéis de 5 ou 6 membros) e anéis bicíclicos (por exemplo, anéis de 9 ou 10 membros) que podem ser opcionalmente substituídos. Exemplo de anéis de 5 membros inclui pirrolila (por exemplo, pirrol-2-il) e imidazoli- la (por exemplo, 1H-imidazol-2-ila ou 1H-imidazol-4-ila), pirazolila (por exemplo, 1H-pirazol-3-ila), furanila (por exemplo, furan-2-ila), tiazolila (por exemplo, tiazol-2-il), tiofenila (por exemplo, tiofen-2-il, tiofen-3-ila). Exemplo de anéis de 6 membros inclui piridinila (por exemplo, piridin- 2-ila e piridin-4-ila). Substituintes específicos que podem ser mencionadossão um ou mais, por exemplo, 1, 2 ou 3 grupos selecionados de halogêneo, hidroxila, alquila (por exemplo, metila) e alcóxi- (por exemplo,metóxi-). Exemplo de anéis de 5 membros substituídos incluem 4,5-dimetil-furan-2-ila-, 5-hidroximetil-furan-2-ila-, 5-metil-furan-2-ila- e 6-metil-piridin-2-ila. Um exemplo de anel de 6 membros substituído é 1-óxi-piridin-4-ila. Exemplo de anéis de 9 membros inclui 1H-indolila (por exemplo, 1H-indol-3-ila, 1H-indol-5-ila), benzotiofenila (por exemplo, benzo[b]tiofen-3-ila, particularmente 2-benzo[b]tiofen-3-ila), ben- zo[1,2,5]-oxadiazolila (por exemplo, benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ila), ben- zo[1,2,5]-tiadiazolila (por exemplo, benzo[1,2,5]-tiadiazol-5-ila, ben- zo[1,2,5]tiadiazol-6-ila). Exemplo de anéis de 10 membros inclui quino- linila (por exemplo, quinolin-3-ila, quinolin-4-ila, quinolin-8-ila). Substi- tuintes específicos que podem ser mencionados são um ou mais, por exemplo, 1, 2 ou 3 grupos selecionados a partir de halogêneo, hidroxi- la, alquila (por exemplo, metila) e alcóxi- (por exemplo, metóxi-). Exemplo de anéis de 9 membros substituídos inclui 1-metil-1H-indol-3- ila, 2-metil-1H-indol-3-ila, 6-metil-1H-indol-3-ila. Exemplo de anéis de 10 membros substituídos incluem 2-cloro-quinolin-3-ila, 8-hidróxi- quinolin-2-ila, oxo-cromenila (por exemplo, 4-oxo-4H-chromen-3-ila) e 6-metil-4-oxo-4H-cromen-3-ila.
[00064] Quando R1 ou R2 representam heterociclila (que pode ser opcionalmente substituída), exemplos incluem tetra-hidrofuranila, mor- folinila, piperdinila, 3,4-di-hidro-2H-piranila, tetra-hidropiranila, pirroli- dinila, metiltetra-hidrofuranila- (por exemplo, 5-metiltetra-hidrofuran-2- ila-).
[00065] Quando R1 representa fenila substituída por fenila, fenila substituída por um grupo heteroarila (tal como heteroarila monocíclica) ou fenila substituída por heterociclila (tal como uma heterociclila mo- nocíclica), sendo que qualquer um dos grupos fenila, heteroarila e he- terociclila supracitados pode ser opcionalmente substituído, tipicamente o anel fenila unido diretamente ao átomo de nitrogênio é não substi- tuído e o anel fenila ou heteroarila monocíclica terminal e o anel hete- rociclila é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes (por exemplo, um ou dois, por exemplo, um). Tipicamente, o grupo terminal fenila, heteroarila monocíclica ou heterociclila monocíclica não é substituído. Tipicamente, grupo terminal fenila, heteroarila monocícli- ca ou heterociclila monocíclica substituem o anel arila (isto é fenila) na posição 4.
[00066] Quando R1 representa fenila substituída por fenila sendo que qualquer um dos grupos fenila supracitados pode ser opcional-mentesubstituído, exemplos incluem-bifenil-4-ila.
[00067] Quando R1 representa fenila substituída por um grupo hete- roarila monocíclica, sendo que qualquer um dos grupos fenila e hete- roarila supracitados pode ser opcionalmente substituído, exemplos incluem (4-tiofen-2-il)-benzila- e (4-(oxazol-5-il)fenila-.
[00068] Quando R1 representa fenila substituída por um grupo hete- rociclila monocíclico, sendo que qualquer um dos grupos fenila e hete- rociclila supracitados pode ser opcionalmente substituído, exemplos incluem 4-morfolinofenila-, 4-(piperidin-1-il)fenila-, 4-(1-metilpiperidin-4- il)fenila- e 4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenila-.
[00069] Quando R1 representa fenila substituída por fenilóxi sendo que qualquer um dos grupos fenila e fenilóxi supracitados pode ser opcionalmente substituído, exemplos incluem 4-benzilóxi-fenil-, 4-(3- metilbenzilóxi)fenila- e 4-(4-metilbenzilóxi)fenila-.
[00070] Quando R1 representa -cicloalquila substituída por fenila sendo que qualquer um dos grupos cicloalquila e fenila supracitados pode ser opcionalmente substituído, exemplos incluem 4-fenilciclo- hexila.
[00071] Quando R1 representa -cicloalquila substituída por fenóxi sendo que qualquer um dos grupos cicloalquila e fenóxi supracitados pode ser opcionalmente substituído, exemplos incluem 4-fenoxiciclo- hexila
[00072] Quando R1 representa -fenila substituída por fenóxi sendo que qualquer um dos grupos fenila e fenóxi supracitados pode ser opcionalmentesubstituído, exemplos incluem 4-fenoxifenila-.
[00073] Quando R1 representa -heterociclila substituída por fenila sendo que qualquer um dos grupos fenila e heterociclila supracitados pode ser opcionalmente substituído, exemplos incluem 1-fenilpiperidin- 4-ila-.
[00074] Quando R1 representa fenila substituída por -O-cicloalquila sendo que qualquer um dos grupos fenila e cicloalquila supracitados pode ser opcionalmente substituído, exemplos incluem 4-ciclo- hexilóxifenila-.
[00075] Quando R1 representa -fenila substituída por cicloalquila sendo que qualquer um dos grupos fenila e cicloalquila supracitados pode ser opcionalmente substituído, exemplos incluem 4-ciclo- hexilfenila- ou 4,4-di-flúor-ciclo-hexilfenila-.
[00076] Quando R1 representa fenila substituída por -cicloalquil- heterociclila sendo que qualquer um dos grupos fenila, cicloalquila e heterociclila supracitados pode ser opcionalmente substituído, exemplos incluem (4-morfolinociclo-hexil)fenila-.
[00077] Apropriadamente, R1 representa -alquilaC1-6, -arila, - cicloalquila, -heteroarila, -heterociclila, -cicloalquila substituída por feni- la, -cicloalquila substituída por fenóxi, -fenila substituída por cicloalqui- la, -fenila substituída por fenóxi, -fenila substituída por fenila, heteroci- clila substituída por fenila, heteroarila substituída por fenila, fenila substituída por heterociclila, fenila substituída por heteroarila, fenila substituída por -O-cicloalquila ou fenila substituída por -cicloalquil- heterociclila. Mais apropriadamente, R1 representa alquila-C1-6, -arila, - cicloalquila, -heteroarila, -cicloalquila substituída por fenila, -cicloalquila substituída por fenóxi, -fenila substituída por cicloalquila, -fenila substi- tuída por fenila, heterociclila substituída por fenila, fenila substituída por heterociclila, fenila substituída por -O-cicloalquila ou fenila substituída por -cicloalquil-heterociclila. Ainda mais apropriadamente, R1representa alquila-C1-6, -arila, -cicloalquila, -heteroarila, -fenila substituída por fenila, fenila substituída por heterociclila ou fenila substituída por -O-cicloalquila.
[00078] Em uma modalidade, R1 representa -alquilaC1-6 (por exem-plo, isopropila), -arila (por exemplo, fenila), -cicloalquila (por exemplo, ciclo-hexila), -heteroarila (por exemplo, quinolinila), -cicloalquila substituída por fenila (por exemplo, -ciclo-hexilfenila), -cicloalquila substituída por fenóxi (por exemplo, -ciclo-hexila-O-fenila), -fenila substituída por cicloalquila (por exemplo, -fenila-ciclo-hexila), -fenila substituída por fenila (por exemplo, -fenil-fenila), heterociclila substituída por fenila (por exemplo, -piperidinil-fenila), fenila substituída por heterociclila (por exemplo, -fenila-morfolinila, -fenila-piperidinila ou -fenila-tetra- hidropiranila), fenila substituída por -O-cicloalquila (por exemplo, -fenil- O-ciclo-hexila) ou fenila substituída por -cicloalquil-heterociclila (por exemplo, -fenil-ciclo-hexila-morfolinila); sendo que o dito grupo fenila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogêneo (por exemplo, flúor, bromo ou cloro); sendo que o dito grupo heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila); e sendo que o dito grupo cicloalquila é opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos halogêneo (por exemplo, flúor).
[00079] Em uma modalidade adicional, R1 representa -alquilaC1-6 (por exemplo, isopropila), -arila (por exemplo, fenila), -cicloalquila (por exemplo, ciclo-hexila), -heteroarila (por exemplo, quinolinila), -fenila substituída por fenila (por exemplo, -fenil-fenila), fenila substituída por heterociclila (por exemplo, -fenil-morfolinila ou -fenila-piperidinila) ou fenila substituída por -O-cicloalquila (por exemplo, -fenil-O-ciclo- hexila); sendo que o dito grupo fenila é opcionalmente substituído por um ou mais halogêneo grupos (por exemplo, flúor, bromo ou cloro).
[00080] Em uma modalidade ainda adicional, R1 representa -arila (por exemplo, fenila) opcionalmente substituída por um ou mais grupos halogêneo (por exemplo, flúor, bromo ou cloro). Ainda em uma modalidade adicional, R1 representa fenila substituída por um ou mais gruposflúor (por exemplo, 2,3-di-flúor-fenila).
[00081] Apropriadamente, R2 representa alquila-C1-6, haloalquilaC1- 6, -arila, -cicloalquila, -heteroarila ou -heterociclila. Mais apropriada-mente, R2 representa alquila-C1-6, haloalquilaC1-6 ou -arila. Ainda mais apropriadamente, R2 representa -alquilaC1-6 ou -arila.
[00082] Em uma modalidade, R2 representa -alquilaC1-6 (por exem-plo, metila, etila, propila ou isopropila), haloalquilaC1-6 (por exemplo, triflúormetila) ou -arila (por exemplo, fenila); sendo que o dito grupo fenila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogêneo (por exemplo, flúor). Em uma modalidade adicional, R2 representa - alquilaC1-6 (por exemplo, metila, etila, propila ou isopropila) ou -arila (por exemplo, fenila) opcionalmente substituída por um ou mais grupos halogêneo (por exemplo, flúor). Ainda em uma modalidade adicional R2 representa metila ou fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos flúor. Ainda em uma modalidade adicional R2 representa metila.
[00083] Apropriadamente, R3 representa alquilaC1-6.
[00084] Em uma modalidade, R3 representa alquilaC1-6 (por exem-plo, metila ou etila). Em uma modalidade adicional, R3 representa al- quilaC1-6 (por exemplo, metila).
[00085] Apropriadamente, R3 representa haloalquilaC1-6.
[00086] Em uma modalidade, R3 representa haloalquilaC1-6 (por exemplo, 2,2,2-triflúoretila ou 2,2,3,3-tetraflúorpropila).
[00087] Apropriadamente, n representa um número inteiro de 0 a 2, mais apropriadamente 0 ou 1. Em uma modalidade, n representa 0. Quando presente, será apreciado que o substituinte Raestará localizado no anel fenila do grupo benzimidazolila.
[00088] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é um Composto, de acordo com qualquer um dos de exemplos 1 a 32 ou um sal, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros. Em uma modalidade alternativa, o composto da Fórmula (I) é um Composto, de acordo com qualquer um dos de exemplos 1 a 35 ou um sal, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros.
[00089] Em uma modalidade adicional, o composto da Fórmula (I) é 1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-di-flúor-fenil)-3-metóxi-4-metil-1H- pirrol-2(5H)-ona ou um sal, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável da mesma.
Processos
[00090] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é forne-cido um processo de preparação de um composto da Fórmula (I) que compreende: (a) preparação de um composto de Fórmula (I) de um composto da Fórmula (II)
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[00091] sendo que Ra, n, R1 e R2 são como definidos acima para compostos da Fórmula (I). O processo (a) tipicamente compreende a reação em diazometano em um solvente adequado, tal como metanol.
[00092] Um exemplo não limitante da metodologia do processo (a) é descrito no Método 1 neste pedido. (b) interconversão de compostos da Fórmula (I); e/ou (c) desproteção de um composto da Fórmula (I) que está protegido.
[00093] Os compostos da Fórmula (I) e os compostos intermediáriostambém podem ser preparados usando técnicas análogas aos conhecidos por um versado, ou descritos neste pedido. Em particular, os compostos da Fórmula (II) são descritos em WO 2008/055945 ou podem ser preparados de uma maneira análoga aos procedimentos descritos em WO 2008/055945.
[00094] Os novos intermediários são reivindicados como um aspecto da presente invenção.
Usos terapêuticos
[00095] Os substratos fisiológicos da QC (EC) em mamíferos são, por exemplo, peptídeos beta-amiloide (3-40), (3-42), (11-40) e (11-42), ABri, ADan, Gastrina, Neurotensina, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, Fractalquina, Orexina A, [Gln3]-glucagon (3-29), [Gln5]-substância P (5-11) e o peptídeo QYNAD. Para detalhes adicionais, ver a tabela 1. Os compostos e/ou combinações de acordo com a presente invenção e composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um inibidor da QC (EC) são úteis para o tratamento de condições que podem ser tratadas pela modulação da atividade de QC. Tabela 1: Sequências de aminoácidos de peptídeos ativos fisiológicos com um resíduo glutamina N-terminal, que são propensas a serem ci- clizadas a pGlu final
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[00096] O glutamato é encontrado nas posições 3, 11 e 22 do pep- tídeo β-amiloide. Entre eles, a mutação do ácido glutâmico (E) à glu- tamina (Q) na posição 22 (correspondente à proteína de precursor amiloide APP 693, Swissprot P05067) foi descrita como a chamada mutação amiloidose cerebroarterial tipo holandês.
[00097] Os peptídeos β-amiloide com um resíduo ácido piroglutâmi- co na posição 3, 11 e/ou 22 foram descritos por serem mais citotóxicos e hidrofóbicos do que os peptídeos β-amiloide 1-40 (42/43) (Saido T.C. 2000 Medical Hypotheses 54 (3): 427-429).
[00098] Múltiplas variações N-terminais, por exemplo, Abeta (3-40), Abeta (3-42), Abeta (11 - 40) e Abeta (11 - 42) podem ser geradas pela enzima β-secretase, enzima de clivagem de proteína precursora de amiloide de sítio β (BACE) em sítios diferentes (Huse J.T. et al. 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284), e/ou por aminopeptidase ou di- peptidilaminopeptidase processando dos peptídeos completos Abeta (1-40) e Abeta (1-42). Em todos os casos, a ciclização do então resí-duoácido glutâmico N-terminal que ocorre é catalisada por QC.
[00099] Células transdutoras transepiteliais, particularmente célula de gastrina (G), coordenam a secreção ácida gástrica com a chegada do alimento no estômago. Um trabalho recente mostrou que múltiplos produtos ativos são gerados do precursor de gastrina, e que há múltiplos pontos de controle na biossíntese de gastrina. Os precursores e intermediários biossintéticos (progastrina e Gly-gastrinas) são fatores de crescimento putativos; seus produtos, gastrinas amidadas, regulam a proliferação celular epitelial, diferenciação das células parietais pro-dutoras de ácido e células similares à enterocromafina secretora de histamina (ECL), e a expressão de genes associados com síntese de histamina e armazenamento em células de ECL, bem como secreção ácida intensamente estimulante. Gastrina também estimula a produção de membros da família do fator de crescimento epidérmico (EGF), que por sua vez inibem a função celular parietal, mas estimulam o cresci-mento de células epiteliais superficiais. Concentrações plasmáticas de gastrina são elevadas em indivíduos com Helicobacter pilori, quem são conhecidos por ter risco aumentado de doença de úlcera duodenal e câncer gástrico (Dockray, G.J. 1999 J Physiol 15 315-324).
[000100] Sabe-se que o hormônio peptídico gastrina, liberado de células G antrais, estimula a síntese e a liberação de histamina de células ECL na mucosa oxíntica através de receptores de CCK-2. A hista- mina mobilizada induz a secreção de ácido ligando-se aos receptores H(2) localizados em células parietais. Estudos recentes sugersendo que gastrina, tanto em suas formas totalmente amidadas como em menos processadas (progastrina e gastrina expandida com glicina), sejam também um fator de crescimento do trato gastrintestinal. Foi estabelecido que o efeito trófico principal de gastrina amidada é para a mucosa oxíntica do estômago, onde causa a proliferação aumentada de células-tronco gástricas e células ECL, que resultam em massa aumentada de célula parietal e ECL. Por outro lado, o alvo trófico principal da gastrina menos processada (por exemplo, gastrina expandida com glicina) parece ser a mucosa relativa ao cólon (Koh, T.J. e Chen, D. 2000 Regul Pept 9337-44).
[000101] Neurotensina (NT) é um neuropeptídeo envolvido na patofi- siologia da esquizofrenia que especificamente modula sistemas de neurotransmissores anteriormente demonstrados por serem mal regu-lados neste distúrbio. Estudos clínicos sendo que concentrações de NT do fluido cerebrospinal (CSF) foram medidas revelaram um subconjunto de pacientes esquizofrênicos com concentrações NT do CSF reduzidas que são restauradas pelo tratamento com fármaco antipsicó- tico eficaz. Evidência considerável também existe concordante com o envolvimento de sistemas de NT no mecanismo da ação de fármacos antipsicóticos. Efeitos comportamentais e bioquímicos de NT centralmente administrados notavelmente são parecidos com aqueles de fármacos antipsicóticos sistemicamente administrados, e fármacos an- tipsicóticos aumentam a neurotransmissão de NT. Esta concatenação de achados levou à hipótese que NT funciona como um antipsicótico endógeno. Além disso, os fármacos antipsicóticos típicos e atípicos diferencialmente alteram a neurotransmissão de NT em regiões terminais de dopamina nigroestriatais e mesolímbicas, e estes efeitos são preditivos de responsabilidade de efeito colateral e eficácia, respecti-vamente (Binder, E. B. et al. 2001 Biol Psychiatry 50 856-872).
[000102] O peptídeo promotor de fertilização (FPP), um tripeptídeo relacionado ao hormônio liberador de tireotrofina (TRH), é encontrado no plasma seminal. Evidência recente obtida in vitro e in vivo mostrou que FPP desempenha um papel importante no regulamento de fertilidade do esperma. Especificamente, FPP inicialmente estimula esper- matozoides não fertilizantes (incapacitados) a "ligarem" e tornarem-se férteis mais rapidamente, mas então detém capacitação para que os espermatozoides não sofram perda de acrossoma espontânea e por isso não perdem o potencial de fertilização. Estas respostas são mime- tizadas, e de fato aumentadas, pela adenosina, conhecida por regular a via de transdução de sinal de adenilil ciclase (AC) / cAMP. Ambos FPP e adenosina mostraram estimular produção de cAMP em células incapacitadas mas o inibe em células capacitadas, com receptores de FPP que de qualquer maneira interagem com receptores de adenosina e proteínas G para alcançar a regulação de AC. Estes eventos afetam o estado de fosforilação de tirosina de várias proteínas, algumas sendo importantes na "ligação"inicial, outras que possivelmente estão envolvidas na própria reação de acrossoma. Calcitonina e angiotensina II, também encontradas no plasma seminal, têm efeitos similares in vitro em espermatozóides incapacitados e podem aumentar as respostas a FPP. Estas moléculas têm efeitos similares in vivo, afetando fertilidade estimulando e em seguida mantendo o potencial de fertilização. Reduções da disponibilidade de FPP, adenosina, calcitonina e angio- tensina II ou defeitos nos seus receptores contribuem para a infertilidade masculina (Fraser, L.R. e Adeoya-Osiguwa, S. A. 2001 Vitam Horm 63, 1 - 28).
[000103] CCL2 (MCP-1), CCL7, CCL8, CCL16, CCL18 e fractalquina desempenham um papel importante em condições patofisiológicas, tais como supressão da proliferação de células progenitoras mieloides, neoplasia, respostas inflamatórias do hospedeiro, câncer, psoríase, artrite reumatoide, aterosclerose, vasculite, respostas humorais de imunidade mediadas por célula, processos de adesão e migração de leucócito no endotélio, doença intestinal inflamatória, restenose, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, fibrose hepática, cirrose hepática, nefroesclerose, remodelamento ventricular, falência cardíaca, arterio- patia após transplantes de órgão e falência de enxertos venosos.
[000104] Diversos estudos sublinharam em particular o papel crucial de MCP-1 para o desenvolvimento da aterosclerose (Gu, L, et al., (1998) Mol. Cell 2, 275-281; Gosling, J., et al., (1999) J Clin. Invest, 773-778); artrite reumatoide (Gong, J. H., et al., (1997) J Exp. Med 186, 131 - 137; Ogata, H., et al., (1997) J Pathol. 182, 106-1 14); pancreatite (Bhatia, M., et al., (2005) Am. J Physiol Gastrointest. Liver Physiol 288, G1259-G1265); mal de Alzheimer (Yamamoto, M., et al., (2005) Am. J Pathol. 166, 1475-1485); fibrose pulmonar (Inoshima, I., et al., (2004) Am. J Physiol Lung Cell Mol. Physiol 286, L1038-L1044); fibrose renal (Wada, T., et al., (2004) J Am. Soc. Nephrol. 15, 940948), e rejeição de enxerto (Saiura, A., et al., (2004) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 1886-1890). Além disso, MCP-1 também poderia desempenhar um papel em gestose (Katabuchi, H., et al. (2003) Med Electron Microsc. 36, 253-262), como um fator parácrino em desenvolvimento tumoral (Ohta, M., et al., (2003) Int. J Oncol. 22, 773778; Li, S., et al., (2005) J Exp. Med 202, 617-624), dor neuropática (White, F. A., et al., (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A) e AIDS (Park, I. W., Wang, J. F., e Groopman, J. E. (2001) Blood 97, 352-358; Coll, B., et al., (2006) Cytokine 34, 51 - 55).
[000105] Os níveis de MCP-1 são aumentados em CSF de pacientes com AD e pacientes que mostram prejuízo cognitivo brando (MCI) (Ga- limberti, D., et al., (2006) Arch. Neurol. 63, 538-543). Além disso, MCP- 1 mostra um nível aumentado no soro de pacientes com MCI e AD precoce (Clerici, F., et al., (2006) Neurobiol. Aging 27, 1763-1768).
[000106] Várias vacinas à base do peptídeo de linfócito T citotóxico contra hepatite B, vírus de imunodeficiência humana e melanoma foram recentemente estudados em testes clínicos. Um candidato de vacina de melanoma interessante sozinho ou em combinação com outros antígenos tumorais é o decapeptídeo ELA. Este peptídeo é um análogo de peptídeo de antígeno imunodominante Melan-A/MART-1, com um ácido glutâmico N-terminal. Foi relatado que o grupo amino e o grupo gama-carboxílico de ácidos glutâmicos, bem como o grupo amino e o grupo gama-carboxamida de glutaminas, se condensam facilmente para formar derivados piroglutâmicos. Para superar este problema de estabilidade, vários peptídeos de interesse farmacêutico foram desenvolvidos com um ácido piroglutâmico em vez da glutamina N-terminal ou ácido glutâmico, sem perda de propriedades farmacológicas. Infelizmente comparado com ELA, o derivado de ácido piro- glutâmico (PirELA) e também o derivado N-terminal terminado com acetil (AcELA) não conseguiu provocar a atividade de linfócito T citotó- xico (CTL). Apesar de modificações menores evidentes introduzidas em PirELA e AcELA, estes dois derivados provavelmente têm afinidade mais baixa do que ELA para o complexo de histocompatibilidade principal classe I específico. Consequentemente, a fim de conservar a atividade completa de ELA, a formação de PirELA deve ser evitada (Beck A. et al. 2001, J Pept Res 57 (6):528-38.).
[000107] Orexina A é um neuropeptídeo que desempenha um papel significante na regulação de absorção de alimentos e vigília do sono, possivelmente coordenando as respostas comportamentais e fisiológicas complexas destas funções homeostáticas complementares. De- sempenha também um papel na regulação homeostática de metabolismo de energia, função autônoma, equilíbrio hormonal e regulação de fluidos corporais.
[000108] Recentemente, os níveis aumentados do pentapeptídeo QYNAD foram identificados no fluido cerebrospinal (CSF) de pacientes que sofrem de esclerose múltipla ou síndrome de Guillain-Barré em comparação com indivíduos saudáveis (Brinkmeier H. et al. 2000, Nature Medicine 6, 808-81 1). Há uma grande controvérsia na literatura sobre o mecanismo da ação do pentapeptídeo Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp (QYNAD), especialmente a sua eficácia para interagir e bloquear canais de sódio que resultam na promoção da disfunção axonal, que estão envolvidos em doenças autoimunes inflamatórias do sistema nervoso central. Mas recentemente, pode demonstrar-se que não QYNAD, mas sua forma ciclizada, piroglutamatizada, pEYNAD, é a forma ativa, que bloqueia os canais de sódio que resultam na promoção da disfunção axonal. Os canais de sódio são expressos em alta densidade em axônios mielinados e desempenham um papel de ligação na condução de potenciais de ação ao longo de axônios dentro do cérebro mamífero e medula espinhal. Por isso, especula-se que estão envolvidos em vários aspectos da patofisiologia de doenças autoimu- nes inflamatórias, especialmente esclerose múltipla, síndrome de Guil- lain-Barré e poliradiculonauropatia desmielinizante inflamatória crônica.
[000109] Além disso, QYNAD é um substrato da enzima glutaminil ciclase (QC, EC 2.3.2.5), que está presente também no cérebro de mamíferos, especialmente no cérebro humano. A glutaminil ciclase catalisa efetivamente a formação de pEYNAD do seu precursor QYNAD.
[000110] Consequentemente, a presente invenção fornece o uso dos compostos da Fórmula (I) para a preparação de um medicamento para a prevenção ou alívio ou tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo de prejuízo cognitivo brando, mal de Alzheimer, Demência Familiar Britânica, Demência Familiar Dinamar-quesa,neurodegeneração em Síndrome de Down, doença de Huntington, doença de Kennedy, doença de úlcera, câncer duodenal com ou sem infecções com Helicobacter pilori, câncer colorretal, síndrome de Zolliger-Ellison, câncer gástrico com ou sem infecções com Helicobacter pilori, condições psicóticas patogênicas, esquizofrenia, infertilidade, neoplasia, respostas inflamatórias do hospedeiro, câncer, metástase maligna, melanoma, psoríase, artrite reumatoide, aterosclerose, pan-creatite, restenose, respostas imunes humorais e mediadas por célula prejudicadas, processos de migração e adesão de leucócito no endo- télio, absorção de alimento prejudicada, vigília do sono prejudicada, regulação homeostática prejudicada do metabolismo de energia, função autônoma prejudicada, equilíbrio hormonal prejudicado ou regulação prejudicada de fluidos corporais, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré e poliradiculonauropatia desmielinizante inflamatória crônica.
[000111] Além disso, pela administração de um Composto, de acordo com a presente invenção a um mamífero pode ser possível estimular a proliferação de células progenitoras mieloides.
[000112] Além disso, a administração de um inibidor de QC de acordo com a presente invenção pode levar à supressão da fertilidade masculina.
[000113] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção fornece o uso da atividade de inibidores de QC (EC) em combinação com outros agentes, especialmente para o tratamento de doenças neuro- nais, aterosclerose e esclerose múltipla.
[000114] A presente invenção também fornece um método do tratamento das doenças acima mencionadas compreendendo a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente ativa de pelo menos um composto da Fórmula (I) a um mamífero, preferencialmente um ser humano.
[000115] Ainda mais preferencialmente, o dito método e usos corres-pondentessão para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo de prejuízo cognitivo brando, mal de Alzheimer, Demência Familiar Britânica, Demência Familiar Dinamarquesa, neu- rodegeneração em Síndrome de Down, doença de Parkinson e Coreia de Huntington, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente ativa de pelo menos um composto da Fórmula (I) a um mamífero, preferencialmente um ser humano.
[000116] Ainda preferencialmente, a presente invenção fornece um método de tratamento e usos correspondentes para o tratamento de artrite reumatoide, aterosclerose, pancreatite e restenose.
Combinações farmacêuticas
[000117] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção fornece uma composição, preferencialmente uma composição farmacêutica, compreendendo pelo menos um inibidor de QC opcionalmente em combinação com pelo menos um outro agente selecionado a partir do grupo consistindo de agentes nootrópicos, neuroprotetores, fármacos antiparkinsonianianos, inibidores de deposição de proteína amiloide, inibidores de síntese de beta-amiloide, antidepressivos, fármacos an- siolíticos, fármacos antipsicóticos e fármacos anti-múltipla esclerose.
[000118] Ainda mais preferencialmente, o dito inibidor de QC é um composto da Fórmula (I) da presente invenção.
[000119] Mais especificamente, outro agente acima mencionado é selecionado a partir do grupo consistindo de anticorpos beta-amiloide, inibidores de cisteína protease, inibidores de PEP, LiCI, inibidores de acetilcolinesterase (AChE), potencializadores de PIMT, inibidores da beta secretases, inibidores da gama secretases, inibidores de amino- peptidases, preferencialmente inibidores de dipeptidil peptidases, ainda mais preferencialmente inibidores de DP IV; inibidores de endopeptidase neutra, inibidores de Fosfodiesterase-4 (PDE-4), inibidores de TNFalfa, antagonistas de receptor muscarínico M1, antagonistas de receptor de NMDA, inibidores de receptor sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes imunomodulatórios, agentes imunossupresso- res, antagonistas de MCP-1 ou um agente selecionado a partir do grupo consistindo de antegren (natalizumabe), Neurelan (fampridina-SR), campath (alemtuzumabe), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotide), paclitaxel, Anergix. MS (AG 284), SH636, Differin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina 4), inibidores de matrizes de metaloprotei- nase (por exemplo, BB 76163), interferon-tau (trofoblastina) e SAIK- MS.
[000120] Além disso, outro agente pode ser, por exemplo, um fárma- co anti-ansiedade ou antidepressivo selecionado a partir do grupo consistindo de (a) Benzodiazepinas, por exemplo, alprazolam, clordiaze- póxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, fludiazepam, loflazepato, lorazepam, metaqualona, oxazepam, prazepam, tranxeno, (b) Inibidores de reabsorção de serotonina seletivos (SSRI's), por exemplo, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, escitalo- pram, sertralina, paroxetina, (c) Antidepressivos tricíclicos, por exemplo, amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina (d) Inibidores de monoamina oxidase (MAO), (e) Azapironas, por exemplo, buspirona, tandopsirona, (f) Inibidores de reabsorção de serotonina-norepinefrina (SNRI's), por exemplo, venlafaxina, duloxetina, (g) Mirtazapina, (h) Inibidores de reabsorção de norepinefrina (NRI's), por exemplo, reboxetina, (i) Bupropiona, (j) Nefazodona, (k) beta-bloqueadores, (l) Ligantes de receptor de NPY: agonistas ou antagonistas de NPY.
[000121] Em uma modalidade adicional, outro agente pode ser, por exemplo, fármaco anti-esclerose múltipla selecionado a partir do grupo consistindo de a) inibidores de di-hidro-orotato desidrogenase, por exemplo, SC-12267, teriflunomida, MNA-715, HMR-1279 (sin. para HMR- 1715, MNA-279), b) supressor autoimune, por exemplo, laquinimod, c) paclitaxel, d) anticorpos, por exemplo, AGT-1, anticorpo monoclonal anti-fator estimulante de colônia granulócito-macrófago (GM-CSF), moduladores de receptor de Nogo, ABT-874, alemtuzumabe (CAMPATH), anticorpo anti-OX40, CNTO-1275, DN-1921, natalizumabe (sin. para AN-100226, Antegren, VLA-4 Mab), daclizumabe (sin. para Zenepax, Ro-34-7375, anti-Tac INTELIGENTE), J-695, priliximabe (sin. para Centara, CEN-000029, cM-T412), MRA, Dantes, anticorpo anti-IL- 12-, e) preparações de ácido nucleico peptídico (PNA), por exemplo, reticulose, f) alfa interferon, por exemplo, Alfaferona, alfa-interferon humano (sin. para Omniferon, Alpha Leukoferon), g) beta interferon, por exemplo, Frona, beta interferon 1a similar a Avonax, Betron (Rebif), análogos de beta interferon, proteína de fusão de beta interferon-transferrina, beta interferon recombinante - 1b como Betaseron, h) tau interferon, i) peptídeos, por exemplo, AT-008, AnergiX.MS, Immunoki- ne (alfa-lmmunokine-NNS03), peptídeos cíclicos como ZD-7349, j) enzimas terapêuticas, por exemplo, CD8 solúvel (sCD8), k) plasmídeo que codifica o autoantígeno específico para esclerose múltipla e plasmídeo que codifica citocina, por exemplo, BHT-3009; l) inibidor de TNF-alfa, por exemplo, BLX-1002, talidomida, SH-636, m) Antagonistas de TNF, por exemplo, solimastat, lenercept (sin. para RO-45-2081, Tenefuse), onarcept (STNFR1), CC-1069, n) TNF-alfa, por exemplo, etanercept (sin. para Enbrel, TNR-001) o) Antagonistas de CD28, por exemplo, abatacept, p) Inibidores de tirosina quinase Lck, q) inibidores de catepsina K, r) análogos da proteína de transportador de membrana de direcionamento de neurônio taurina e o inibidor de calpaína derivaram de vegetais leupeptina, por exemplo, Neurodur, s) antagonista de receptor de quimiocina 1 (CCR1), por exemplo, BX-471, t) Antagonistas de CCR2, u) Antagonistas de receptor de AMPA, por exemplo, ER- 167288-01 e ER-099487, E- 2007, talampanel, v) bloqueadores de canal de potássio, por exemplo, fampri- dina, w) antagonistas de pequena molécula de tosil-prolina- fenilalanina da interação de VLA-4/VCAM, por exemplo, TBC-3342, x) inibidores de molécula de adesão celular, por exemplo, TBC-772, y) oligonucleotídeos antissentido, por exemplo, EN-101, z) antagonistas da cadeia leve de imunoglobulina livre (IgLC) que se liga a receptores de mastócitos, por exemplo, F-991, aa) antígenos de indução de apoptose, por exemplo, Apogen MS, bb) agonista de adrenoceptor alfa-2, por exemplo, tizanidina (sin. para Zanaflex, Ternelin, Sirdalvo, Sirdalud, Mionidina), cc) copolímero de L-tirosina, L-lisina, ácido L-glutâmico e L- alanina, por exemplo, acetato de glatiramer (sin. para Copaxona, COP1, copolímero-1), dd) moduladores de topoisomerase II, por exemplo, hidro- cloreto de mitoxantrona, ee) inibidor de adenosina deaminase, por exemplo, cladri- bina (sin. para Leustatina, Mylinax, RWJ-26251), ff) interleucina 10, por exemplo, ilodecacina (sin. para Te- novil, Sch-52000, CSIF), gg) antagonista de interleucina 12, por exemplo, lisofilina (sin. para CT-1501 R, LSF, lisofilina), hh) Ethanaminum, por exemplo, SRI-62-834 (sin. para CRC-8605, NSC 614383), ii) imunomoduladores, por exemplo, SAIK-MS, PNU- 156804, peptídeo de alfa-fetoproteína (AFP), IPDS, jj) agonistas de receptor de retinoide, por exemplo, adapa- leno (sin. para Differin, CD 271), kk) TGF-beta, por exemplo, GDF-1 (fator de crescimento e diferenciação 1), II) TGF-beta-2, por exemplo, BetaKine, mm) inibidores de MMP, por exemplo, glycomed, nn) inibidores de fosfodiesterase 4 (PDE4), por exemplo, RPR-122818, oo) inibidores de nucleosídeo purina fosforilase, por exemplo, 9-(3-piridilmetil)i-i9-deazaguanina, peldesina (sin. para BCX-34, TO-200), pp) antagonistas de integrina alfa-4/beta-1, por exemplo, ISIS-104278, qq) integrina alfa4 antissentido (CD49d), por exemplo, ISIS- 17044, ISIS-27104, rr) agentes indutores de citocina, por exemplo, nucleosí- deos, ICN-17261, ss) inibidores de citocina, tt) vacinas de proteínas de choque térmico, por exemplo, HSPPC-96, uu) fatores de crescimento de neuregulina, por exemplo, GGF-2 (sin. para neuregulina, fator de crescimento glial 2), vv) inibidores de catepsina S, ww) análogos de bropirimina, por exemplo, PNU-56169, PNU-63693, xx) Proteína quimioatratora de inibidores de monócito 1, por exemplo, benzimidazóis como inibidores MCP-1, LKS-1456, PD- 064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386.
[000122] Além disso, a presente invenção fornece composições far-macêuticas, por exemplo, para administração parenteral, entérica ou oral, compreendendo pelo menos um inibidor de QC, opcionalmente em combinação com pelo menos um de outros agentes acima mencionados.
[000123] Estas combinações fornecem um efeito particularmente be-néfico. Por isso, mostra-se que tais combinações são eficazes e úteis para o tratamento para as doenças acima mencionadas. Consequen-temente, a invenção fornece um método para o tratamento destas condições.
[000124] O método compreende coadministração de pelo menos um inibidor de QC e pelo menos um de outros agentes ou administração sequencial dos mesmos.
[000125] A coadministração inclui a administração de uma formulação, que compreende pelo menos um inibidor de QC e pelo menos um de outros agentes ou administração essencialmente simultânea de formulações separadas de cada agente.
[000126] Anticorpos para beta-amiloide e as composições que contêm os mesmos são descritos, por exemplo, em WO 2006/137354, WO 2006/118959, WO 2006/103116, WO 2006/095041, WO 2006/081171, WO 2006/066233, WO 2006/066171, WO 2006/066089, WO 2006/066049, WO 2006/055178, WO 2006/046644, WO 2006/039470, WO 2006/036291, WO 2006/026408, WO 2006/016644, WO 2006/014638, WO 2006/014478, WO 2006/008661, WO 2005/123775, WO 2005/120571, WO 2005/105998, WO 2005/081872, WO 2005/080435, WO 2005/028511, WO 2005/025616, WO 2005/025516, WO 2005/023858, WO 2005/018424, WO 2005/011599, WO 2005/000193, WO 2004/108895, WO 2004/098631, WO 2004/080419, WO 2004/071408, WO 2004/069182, WO 2004/067561, WO 2004/044204, WO 2004/032868, WO 2004/031400, WO 2004/029630, WO 2004/029629, WO 2004/024770, WO 2004/024090, WO 2003/104437, WO 2003/089460, WO 2003/086310, WO 2003/077858, WO 2003/074081, WO 2003/070760, WO 2003/063760, WO 2003/055514, WO 2003/051374, WO 2003/048204, WO 2003/045128, WO 2003/040183, WO 2003/039467, WO 2003/016466, WO 2003/015691, WO 2003/014162, WO 2003/012141, WO 2002/088307, WO 2002/088306, WO 2002/074240, WO 2002/046237, WO 2002/046222, WO 2002/041842, WO 2001/062801, WO 2001/012598, WO 2000/077178, WO 2000/072880, WO 2000/063250, WO 1999/060024, WO 1999/027944, WO 1998/044955, WO 1996/025435, WO 1994/017197, WO 1990/014840, WO 1990/012871, WO 1990/012870, WO 1989/006242.
[000127] Anticorpos para beta-amiloide podem ser selecionados a partir de, por exemplo, anticorpos policlonais, monoclonais, quiméricos ou humanizados. Além disso, os ditos anticorpos podem ser úteis para desenvolver terapias imunes ativas e passivas, isto é, vacinas e anti-corpos monoclonais.
[000128] Exemplos adequados de anticorpos para beta-amiloide são ACU-5A5, huC091 (Acumen/Merck); PF-4360365, RI-1014, RI-1219, RI-409, RN-1219 (Rinat Neuroscience Corp (Pfizer Inc)); a terapêutica de nanocorpos de Ablynx/Boehringer Ingelheim; anticorpos monoclo- nais "beta-amiloide" humanizados específicos de Intellect Neuroscien- ces/IBL; m266, m266.2 (Eli Lilly & Co); AAB-02 (Elan); bapineuzumabe (Elan); BA-2401 (Bioarctic Neuroscience AB); ABP-102 (Abiogen Pharma SpA); BA-27, BC-05 (Takeda); R-1450 (Roche); ESBA-212 (ESBATech AG); AZD-3102 (AstraZeneca) e anticorpos para beta- amiloide de Mindset BioPharmaceuticals Inc.
[000129] Especialmente preferenciais são anticorpos, que reconhecem o N-terminal do peptídeo Aβ. Um anticorpo adequado, que reconhece o Aβ-N-terminal é, por exemplo, Acl-24 (AC Immune SA).
[000130] Um anticorpo monoclonal contra peptídeo beta-amiloide é descrito em WO 2007/068412. Os respectivos anticorpos quiméricos e humanizados são descritos em WO 2008/011348. Um método para produção de uma composição de vacina para tratamento de uma doença associada ao amiloide é descrito em WO 2007/068411.
[000131] Inibidores de cisteína protease adequados são os inibidores de catepsina B. Inibidores de catepsina B e composições que contêm tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO 2006/060473, WO 2006/042103, WO 2006/039807, WO 2006/021413, WO 2006/021409, WO 2005/097103, WO 2005/007199, WO2004/084830, WO 2004/078908, WO 2004/026851, WO 2002/094881, WO 2002/027418, WO 2002/021509, WO 1998/046559, WO 1996/021655.
[000132] Exemplos de potencializadores PIMT adequados são 10- aminoalifatil-dibenz[b, f] oxepinas descritos em WO 98/15647 e WO 03/057204, respectivamente. Ainda útil de acordo com a presente in-venção são os moduladores da atividade de PIMT descritos em WO 2004/039773.
[000133] Inibidores de beta secretase e composições que contêm tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO03/059346, WO2006/099352, WO2006/078576, WO2006/060109, WO2006/057983, WO2006/057945, WO2006/055434, WO2006/044497, WO2006/034296, WO2006/034277, WO2006/029850, WO2006/026204, WO2006/014944, WO2006/014762, WO2006/002004, US 7.109.217, WO2005/113484, WO2005/103043, WO2005/103020, WO2005/065195, WO2005/051914, WO2005/044830, WO2005/032471, WO2005/018545, WO2005/004803, WO2005/004802, WO2004/062625, WO2004/043916, WO2004/013098, WO03/099202, WO03/043987, WO03/039454, US 6.562.783, WO02/098849 e WO02/096897.
[000134] Exemplos adequados de inibidores de beta secretase para os fins da presente invenção são WY-25105 (Wyeth); Posiphen, (+)- fenserina (TorreyPines / NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY- 2070273, LY-2070102 (Eli Lilly & Co); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530 (Elan / Pfizer); KMI-370, KMI-358, KMI-008 (Universidade de Quioto); OM-99-2, OM- 003 (Athenagen Inc); AZ-12304146 (AstraZeneca / Astex); GW- 840736X (GlaxoSmithKline plc.), DNP-004089 (De Novo Pharmaceuticals Ltd.) e CT-21166 (CoMentis Inc).
[000135] Inibidores de gama secretase e composições que contêm tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO2005/008250, WO2006/004880, US 7.122.675, US 7.030.239, US 6.992.081, US 6.982.264, WO2005/097768, WO2005/028440, WO2004/101562, US 6.756.511, US 6.683.091, WO03/066592, WO03/014075, WO03/013527, WO02/36555, WO01/53255, US 7.109.217, US 7.101.895, US 7.049.296, US 7.034.182, US 6.984.626, WO2005/040126, WO2005/030731, WO2005/014553, US 6.890.956, EP 1334085, EP 1263774, WO2004/101538, WO2004/00958, WO2004/089911, WO2004/073630, WO2004/069826, WO2004/039370, WO2004/031139, WO2004/031137, US 6.713.276, US 6.686.449, WO03/091278, US 6.649.196, US 6.448.229, WO01/77144 e WO01/66564.
[000136] Inibidores de gama secretase adequados para os fins da presente invenção são GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B (Wyeth); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L-852646 (Merck & Co. Inc.); LY-450139, LY-41 1575, AN-37124 (Eli Lilly & Co); BMS-299897, BMS-433796 (Bristol-Myers Squibb Co); E-2012 (Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206 (ExonHit Therapeutics SA); e NGX-555 (TorreyPines Therapeutics Inc).
[000137] Inibidores de DP IV e composições que contêm tais inibi- dores são descritos, por exemplo, em US6.011.155; US6.107.317; US6, 110.949; US6.124.305; US6.172.081; WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, DE19834591, WO97/40832, WO95/15309, WO98/19998, WO00/07617, WO99/38501, WO99/46272, WO99/38501, WO01/68603, WO01/40180, WO01/81337, WO01/81304, WO01/55105, WO02/02560, WO01/34594, WO02/38541, WO02/083128, WO03/072556, WO03/002593, WO03/000250, WO03/000180, WO03/000181, EP1258476, WO03/002553, WO03/002531, WO03/002530, WO03/004496, WO03/004498, WO03/024942, WO03/024965, WO03/033524, WO03/035057, WO03/035067, WO 03/037327, WO03/040174, WO03/045977, WO 03/055881, WO03/057144, WO03/057666, WO03/068748, WO03/068757, WO03/082817, WO03/101449, WO03/101958, WO03/104229, WO03/74500, WO2004/007446, WO2004/007468, WO2004/018467, WO2004/018468, WO2004/018469, WO2004/026822, WO2004/032836, WO2004/033455, WO2004/037169, WO2004/041795, WO2004/043940, WO2004/048352, WO2004/050022, WO2004/052850, WO2004/058266, WO2004/064778, WO2004/069162, WO2004/071454, WO2004/076433, WO2004/076434, WO2004/087053, WO2004/089362, WO2004/099185, WO2004/103276, WO2004/103993, WO2004/108730, WO2004/110436, WO2004/111041, WO2004/112701, WO2005/000846, WO2005/000848, WO2005/011581, WO2005/016911, WO2005/023762, WO2005/025554, WO2005/026148, WO2005/030751, WO2005/033106, WO2005/037828, WO2005/040095, WO2005/044195, WO2005/047297, WO2005/051950, WO2005/056003, WO2005/056013, WO2005/058849, WO2005/075426, WO2005/082348, WO2005/085246, WO2005/087235, WO2005/095339, WO2005/095343, WO2005/095381, WO2005/108382, WO2005/113510, WO2005/116014, WO2005/116029, WO2005/118555, WO2005/120494, WO2005/121089, WO2005/121131, WO2005/123685, WO2006/995613; WO2006/009886; WO2006/013104; WO2006/017292; WO2006/019965; WO2006/020017; WO2006/023750; WO2006/039325; WO2006/041976; WO2006/047248; WO2006/058064; WO2006/058628; WO2006/066747; WO2006/066770 e WO2006/068978.
[000138] Inibidores de DP IV adequados para os fins da presente invenção são, por exemplo, Sitagliptina, des-flúor-sitagliptina (Merck & Co. Inc.); vildagliptina, DPP-728, SDZ-272-070 (Novartis); ABT-279, ABT-341 (Abbott Laboratories); denagliptina, TA-6666 (GlaxoSmithKline plc.); SYR-322 (Takeda San Diego Inc); talabostat (Point Therapeutics Inc); Ro-0730699, R-1499, R-1438 (Roche Holding AG); FE-99901 1 (Ferring Pharmaceuticals); TS-021 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.); GRC-8200 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); ALS-2-0426 (Alantos Pharmaceuticals Holding Inc); ARI-2243 (Arisaph Pharmaceuticals Inc); SSR-162369 (Sanofi-Synthelabo); MP-513 (Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP-867534-01 (Pfizer Inc); TSL-225, TMC-2A (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX-1149 (Phenomenix Corp.); saxagliptin (Bristol-Myers Squibb Co); PSN-9301 ((OSI) Prosidion), S-40755 (Ser- vier); KRP-104 (ActivX Biosciences Inc) ; sulfostina (Zaidan Hojin); KR- 62436 (Korea Research Institute of Chemical Technology); P32/98 (Probiodrug AG); Bl-A, Bl-B (Boehringer Ingelheim Corp.); SK-0403 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.); e NNC-72-2138 (Novo Nordisk A/S).
[000139] Outros inibidores de DP IV preferenciais são (i) compostos similares a dipeptídeo, descritos em WO 99/61431, por exemplo, N-valil prolil, O-benzoil hidroxilamina, alanil pirrolidina, isoleucil tiazolidina como L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treo- isoleucil pirrolidina e sais dos mesmos, especialmente sais fumáricos, e L-alo-isoleucil pirrolidina e sais da mesma; (ii) estruturas peptídicas, descritas em WO 03/002593, por exemplo, tripeptídeos; (iii) peptidilcetonas, descritas em WO 03/033524; (vi) aminocetonas substituídas, descritas em WO 03/040174; (v) inibidores de DP IV atualmente ativos, descritos em WO 01/14318; (vi) pró-fármacos de inibidores de DP IV, descritos em WO 99/67278 e WO 99/67279; e (v) inibidores de DP IV à base de glutaminil, descritos em WO 03/072556 e WO 2004/099134.
[000140] Inibidores de síntese de beta-amiloide adequados para os fins da presente invenção são, por exemplo, Bisnorcimserina (Axonyx Inc); (R)-flurbiprofeno (MCP-7869; Flurizan) (Myriad Genetics); nitro- flurbiprofeno (NicOx); BGC-20-0406 (Sankyo Co. Ltd.) e BGC-20-0466 (BTG plc.).
[000141] Inibidores de deposição de proteína amiloide adequados para os fins da presente invenção são, por exemplo, SP-233 (Samaritan Pharmaceuticals); AZD-103 (Ellipsis Neurotherapeutics Inc); AAB- 001 (Bapineuzumabe), AAB-002, ACC-001 (Elan Corp plc.); Colostrini- na (ReGen Therapeutics plc.); Tramiprosato (Neurochem); AdPEDI- (amiloide-beta 1-6) 11) (Vaxin Inc); MPI-127585, MPI-423948 (Mayo Foundation); SP-08 (Universidade de Georgetown); ACU-5A5 (Acumen / Merck); Transtiretina (Universidade Estadual de Nova York); PTI-777, DP-74, DP 68, Exebryl (ProteoTech Inc); m266 (Eli Lilly & Co); EGb-761 (Dr Willmar Schwabe GmbH); SPI-014 (Satori Pharmaceuticals Inc); ALS-633, ALS-499 (Advanced Life Sciences Inc); AGT- 160 (ArmaGen Technologies Inc); TAK-070 (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074, CHF-5096 e CHF-5105 (Chiesi Far- maceutici SpA.).
[000142] Inibidores de PDE-4 adequados para os fins da presente invenção são, por exemplo, Doxofilina (Instituto Biologico Chemiotera- pica ABC SpA.); gotas oculares de idudilast, tipelukast, ibudilast (Kyo- rin Pharmaceutical Co. Ltd.); teofilina (Elan Corp.); cilomilast (GlaxoS-mithKline plc.); Atopik (Barrier Therapeutics Inc); tofimilast, CI-1044, PD-189659, CP-220629, inibidor BHN de PDE 4d (Pfizer Inc); arofilina, LAS-37779 (Almirall Prodesfarma SA.); roflumilast, hidroxipumafentrina (Altana AG), tetomilast (Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceuticals), CC-10004 (Celgene Corp.); HT- 0712, IPL-4088 (Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM-1414, MEM- 1917 (Memory Pharmaceuticals Corp.); oglemilast, GRC-4039 (Glen- mark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-12-281, ELB-353, ELB-526 (Elbion AG); EHT-0202 (ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251 (Neuro3d SA.); 4AZA-PDE4 (4 AZA Bioscience NV.); AVE-8112 (Sanofi-Aventis); CR- 3465 (Rottapharm SpA.); GP-0203, NCS-613 (Centre National de la Recherche Scientifique); KF-19514 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217 (Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.) ; IBFB-13001 1, IBFB-150007, IBFB-130020, IBFB-140301 (IBFB Pharma GmbH); IC-485 (ICOS Corp.); RBx-14016 e RBx-1 1082 (Ranbaxy Laboratories Ltd.). Um inibidor de PDE-4 pre-ferencialé Rolipram.
[000143] Inibidores de MAO e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO2006/091988, WO2005/007614, WO2004/089351, WO01/26656, WO01/12176, WO99/57120, WO99/57119, WO99/13878, WO98/40102, WO98/01 157, WO96/20946, WO94/07890 e WO92/21333.
[000144] Inibidores de MAO adequados para os fins da presente in-venção são, por exemplo, Linezolid (Pharmacia Corp.); RWJ-416457 (RW Johnson Pharmaceutical Research Institute); budipina (Altana AG); GPX-325 (BioResearch Ireland); isocarboxazida; fenelzina; tranil- cipromina; indantadol (Chiesi Farmaceutici SpA.); moclobemida (Roche Holding AG); SL-25.1 131 (Sanofi-Synthelabo); CX-1370 (Bur roughs Wellcome Co); CX-157 (Krenitsky Pharmaceuticals Inc.); deso- xipeganina (HF Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG); bifemelano (Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc); RS-1636 (Sankyo Co. Ltd.); esuprona (BASF AG); rasagilina (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.); ladostigil (Universidade Hebraica de Jerusalém); safinamida (Pfizer) e NW-1048 (Newron Pharmaceuticals SpA.).
[000145] Antagonistas de histamina H3 adequados para os fins da presente invenção são, por exemplo, ABT-239, ABT-834 (Abbott Labo-ratories); 3874-H1 (Aventis Pharma); UCL-2173 (Universidade Livre de Berlim), UCL-1470 (BioProjet, Societe Civile de Recherche); DWP-302 (Daewoong Pharmaceutical Co Ltd); GSK-189254A, GSK-207040A (GlaxoSmithKline Inc.); cipralisant, GT-2203 (Gliatech Inc); Ciproxifan (INSERM), 1S,2S-2-(2-Aminoetil)-1-(1H-imidazol-4-il) ciclopropano (Universidade de Hokkaido); JNJ-17216498, JNJ-5207852 (Johnson & Johnson); NNC-0038-0000-1049 (Novo Nordisk A/S); e Sch-79687 (Schering-Plough).
[000146] Inibidores de PEP e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, em JP 01042465, JP 03031298, JP 04208299, WO 00/71144, US 5.847.155; JP 09040693, JP 10077300, JP 05331072, JP 05015314, WO 95/15310, WO 93/00361, EP 0556482, JP 06234693, JP 01068396, EP 0709373, US 5.965.556, US 5.756.763, US 6.121.311, JP 63264454, JP 64000069, JP 63162672, EP 0268190, EP 0277588, EP 0275482, US 4.977.180, US 5.091.406, US 4.983.624, US 5.112.847, US 5.100.904, US 5.254.550, US 5.262.431, US 5.340.832, US 4.956.380, EP 0303434, JP 03056486, J P 01143897, JP 1226880, EP 0280956, US 4.857.537, EP 0461677, EP 0345428, JP 02275858, US 5.506.256, JP 06192298, EP 0618193, JP 03255080, EP 0468469, US 5.118.811, JP 05025125, WO 9313065, JP 05201970, WO 9412474, EP 0670309, EP 0451547, JP 06339390, US 5.073.549, US 4.999.349, EP 0268281, US 4.743.616, EP 0232849, EP 0224272, JP 62114978, JP 62114957, US 4.757.083, US 4.810.721, US 5.198.458, US 4.826.870, EP 0201742, EP 0201741, US 4.873.342, EP 0172458, JP 61037764, EP 0201743, US 4.772.587, EP 0372484, US 5.028.604, WO 91/18877, JP 04009367, JP 04235162, US 5.407.950, WO 95/01352, JP 01250370, JP 02207070, US 5.221.752, EP 0468339, JP 04211648, WO 99/46272, WO 2006/058720 e PCT/EP2006/061428.
[000147] Inibidores de prolil endopeptidase adequados para os fins da presente invenção são, por exemplo, Fmoc-Ala-Pirr-CN, Z-Phe-Pro- Benzotiazol (Probiodrug), Z-321 (Zeria Pharmaceutical Co Ltd.); ONO- 1603 (Ono Pharmaceutical Co Ltd); JTP-4819 (Japan Tobacco Inc) e S-17092 (Servier).
[000148] Outros compostos adequados que podem ser usados de acordo com a presente invenção em combinação com inibidores de QC são NPY, um mimético de NPY ou um agonista de NPY ou antagonista ou um ligante dos receptores de NPY.
[000149] Preferencialmente de acordo com a presente invenção são antagonistas dos receptores de NPY.
[000150] Ligantes ou antagonistas adequados dos receptores de NPY são compostos derivados de 3a, 4,5,9b-tetra-hidro-1H- benz[e]indol-2-il-amina como descritos em WO 00/68197.
[000151] Antagonistas de receptor de NPY que podem ser mencionados incluem os descritos em pedidos de patente europeia EP 0 614 911, EP 0747357, EP 0747356 e EP 0747378; pedidos de patente internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494 e WO 98/07420; WO 00/30674, patentes US Nos. 5.552.411, 5.663.192 e 5.567.714; 6.114.336, pedido de patente japonasa JP 09157253; pedidos de patente internacional WO 94/00486, WO 93/12139, WO 95/00161 e WO 99/15498; Patente US No. 5.328.899; pedido de patente alemã DE 393 97 97; pedidos de patente europeia EP 355794 e EP 355793; e pedidos de patente japonasa JP 06116284 e JP 07267988. Antagonistas de NPY preferenciais incluem aqueles compostos que são especificamente descritos nestes documentos de patentes. Os compostos mais preferenciais incluem antagonistas de NPY não à base de aminoácido e peptídeo. Antagonistas de NPY não à base de aminoácido e peptí- deo que podem ser mencionados incluem os descritos em pedidos de patente europeia EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 e EP 0 747 378; pedidos de patente internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494, WO 98/07420 e WO 99/15498; patentes US Nos. 5.552.411, 5.663.192 e 5.567.714; e pedido de patente japonasa JP 09157253. Antagonistas de NPY não à base de aminoácido e peptídeo preferenciais incluem aqueles compostos que são especificamente descritos nestes documentos patentes.
[000152] Compostos particularmente preferenciais incluem antagonistas de NPY à base de aminoácidos. Compostos à base de aminoá- cidos, que podem ser mencionados, incluem os descritos em pedidos de patente internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 97/19914 ou, preferencialmente, WO 99/15498. Antagonistas de NPY à base de aminoácidos preferenciais incluem aqueles que são especificamente descritos nestes documentos patentes, por exemplo, BIBP3226 e, especialmente, (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1-(4-hidróxi- fenil)etil] amida de arginina (Exemplo 4 do pedido de patente internacional WO 99/15498).
[000153] Agonistas de receptor de M1 e as composições que contêm tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO2004/087158, WO91/10664.
[000154] Antagonistas de receptor M1 adequados para os fins da presente invenção são, por exemplo, CDD-0102 (Cognitive Pharma-ceuticals); Cevimeline (Evoxac) (Snow Brand Milk Products Co. Ltd.); NGX-267 (TorreyPines Therapeutics); sabcomeline (GlaxoSmithKline); alvameline (H Lundbeck MS); LY-593093 (Eli Lilly & Co); VRTX-3 (Vertex Pharmaceuticals Inc); WAY-132983 (Wyeth) e CI-1017/(PD- 151832) (Pfizer Inc).
[000155] Inibidores de acetilcolinesterase e composições que contêm tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO2006/071274, WO2006/070394, WO2006/040688, WO2005/092009, WO2005/079789, WO2005/039580, WO2005/027975, WO2004/084884, WO2004/037234, WO2004/032929, WO03/101458, WO03/091220, WO03/082820, WO03/020289, WO02/32412, WO01/85145, WO01/78728, WO01/66096, WO00/02549, WO01/00215, WO00/15205, WO00/23057, WO00/33840, WO00/30446, WO00/23057, WO00/15205, WO00/09483, WO00/07600, WO00/02549, WO99/47131, WO99/07359, WO98/30243, WO97/38993, WO97/13754, WO94/29255, WO94/20476, WO94/19356, WO93/03034 e WO92/19238.
[000156] Inibidores de acetilcolinesterase adequados para os fins da presente invenção são, por exemplo, Donapezil (Eisai Co. Ltd.); rivas- tigmina (Novartis AG); (-)-fenserina (TorreyPines Therapeuticals); la- dostigil (Universidade Hebraica de Jerusalém); huperzina A (Mayo Foundation); galantamina (Johnson & Johnson); Memoquina (Universi- ta di Bologna); SP-004 (Samaritan Pharmaceuticals Inc); BGC-20-1259 (Sankyo Co. Ltd.); fisostigmina (Forest Laboratories Inc); NP-0361 (Neuropharma SA); ZT-1 (Debiopharm); tacrina (Warner Lambert Co); metrifonato (Bayer Corp.) e INM-176 (Whanln).
[000157] Os antagonistas de receptor de NMDA e as composições que contêm tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO2006/094674, WO2006/058236, WO2006/058059, WO2006/010965, WO2005/000216, WO2005/102390, WO2005/079779, WO2005/079756, WO2005/072705, WO2005/070429, WO2005/055996, WO2005/035522, WO2005/009421, WO2005/000216, WO2004/092189, WO2004/039371, WO2004/028522, WO2004/009062, WO03/010159, WO02/072542, WO02/34718, WO01 / 98262, WO01 / 94321, WO01 / 92204, WO01/81295, WO01/32640, WO01 / 1 0833, WO01 / 10831, WO00/5671 1, WO00/29023, WO00/001 97, WO99/53922, WO99/48891, WO99/45963, WO99/01416, WO99/07413, WO99/01416, WO98/50075, WO98/50044, WO98/10757, WO98/05337, WO97/32873, WO97/23216, WO97/23215, WO97/23214, WO96/14318, WO96/08485, WO95/31986, WO95/26352, WO95/26350, WO95/26349, WO95/26342, WO95/12594, WO95/02602, WO95/02601, WO94/20109, WO94/13641, WO94/09016 e WO93/25534.
[000158] Antagonistas de receptor de NMDA adequados para os fins da presente invenção são, por exemplo, Memantina (Merz & Co. GmbH); topiramato (Johnson & Johnson); AVP-923 (Neurodex) (Center for Neurological Study); EN-3231 (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc); neramexano (MRZ-2/579) (Merz and Forest); CNS-5161 (CeNeS Pharmaceuticals Inc); dexanabinol (HU-211; Sinnabidol; PA-5021 1) (Pharmos); EpiCept NP-1 (Universidade de Dalhousie); indantadol (V- 3381; CNP-3381) (Vernalis); perzinfotel (EAA-090, WAY-126090, EAA- 129) (Wyeth); RGH-896 (Gedeon Richter Ltd.); traxoprodil (CP- 101606), besonprodil (PD-196860, CI-1041) (Pfizer Inc); CGX-1007 (Cognetix Inc); delucemina (NPS-1506) (NPS Pharmaceuticals Inc); EVT-101 (Roche Holding AG); acamprosato (Synchronauron LLC); CR-3991, CR-2249, CR-3394 (Rottapharm SpA.) ; AV-101 (4-CI- cinurenina (4-CI-KYN)), ácido 7-cloro-cinurênico (7-CI-KYNA) (Vista-Gen); NPS-1407 (NPS Pharmaceuticals Inc); YT-1006 (Yaupon Thera-peutics Inc); ED-1812 (Sosei R&D Ltd.); himantano (hidrocloreto de N- 2-(adamant)-hexametileno-imina) (RAMS); Lancicemina (AR-R-15896) (AstraZeneca); EVT-102, Ro-25-6981 e Ro-63-1908 (Hoffmann La Roche AG / Evotec).
[000159] Além disso, a presente invenção se refere a terapias de combinação úteis para o tratamento de aterosclerose, restenose ou artrite, administrando um inibidor de QC em combinação com outro agente terapêutico selecionado a partir do grupo consistindo de inibidores da angiotensina conversores de enzima (ACE); bloqueadores de receptor angiotensina II; diuréticos; bloqueadores de canal de cálcio (CCB); beta-bloqueadores; inibidores de agregação de plaqueta; mo- duladores de absorção de colesterol; inibidores de HMG-Co-A redu- tase; compostos de aumento de lipoproteína de alta densidade (HDL); inibidores de renina; inibidores de IL-6; corticosteroides anti- inflamatórios; agentes antiproliferativos; doadores de óxido nítrico; inibidores de síntese de matriz extracelular; inibidores de transdução de sinal de fator de crescimento ou citocina; antagonistas de MCP-1 e inibidores de tirosina quinase que fornecem efeitos terapêuticos benéficos ou sinergísticos além de cada componante da monoterapia sozinho.
[000160] Entende-se que bloqueadores de receptor de angiotensina II são aqueles agentes ativos que se ligam ao receptor subtipo AT1 do receptor de angiotensina II mas não resultam na ativação do receptor. Como consequência do bloqueio do receptor de AT1, estes antagonistas podem, por exemplo, ser empregados como agentes anti- hipertensivos.
[000161] Bloqueadores de receptor de angiotensina II adequados que podem ser empregados em combinação da presente invenção incluem antagonistas de receptor de AT1 tendo diferença de atributos estruturais, preferenciais são aqueles com estruturas não peptídicas. Por exemplo, menção pode ser feita aos compostos que são selecionados do grupo consistindo de valsartan (EP 443983), losartan (EP 253310), candesartan (EP 459136), eprosartan (EP 403159), irbesar- tan (EP 45451 1), olmesartan (EP 503785), tasosartan (EP 539086), telmisartan (EP 522314), o composto com a designação E-4177 da Fórmula
Figure img0014
[000162] o composto com a designação SC 52458 da seguinte Fór- mula
Figure img0015
[000163] e o composto com a designação composto ZD-8731 da Fórmula
Figure img0016
[000164] ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[000165] Antagonistas de receptor de AT1 preferenciais são aqueles agentes que foram aprovados e alcançaram o mercado, ainda mais preferencial é valsartan, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000166] A interrupção da degradação enzimática da angiotensina à angiotensina II com inibidores de ACE é uma variante bem sucedida da regulação da pressão sanguínea e dessa forma também põe um método terapêutico à disposição do tratamento da hipertensão.
[000167] Um inibidor de ACE adequado a ser empregado em combinação da presente invenção é, por exemplo, um composto selecionado a partir do grupo que consiste alacepril, benazepril, benazeprilat; captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril e trandolapril, ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[000168] Inibidores de ACE preferenciais são aqueles agentes que foram colocados no mercado, ainda mais preferenciais são benazepril e enalapril.
[000169] Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazida selecionado a partir do grupo consistindo de clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida, e clorotalidona. O diurético mais preferencial é hidroclo- rotiazida. Um diurético compreende ainda um diurético que preserva potássio, tal como amilorida ou triameterina, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[000170] A classe de CCBs essencialmente compreende di- hidropiridinas (DHPs) e não DHPs, tais como CCBs tipo diltiazem e tipo verapamil.
[000171] Um CCB útil na dita combinação é preferencialmente um representante de DHP selecionado a partir do grupo consistindo de anlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, ni- fedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e nivaldipina, e é preferencialmente um representante não DHP selecio-nado a partir do grupo consistindo de flunarizina, prenilamina, diltia- zem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil e verapamil, e em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Todos estes CCBs são terapeuticamente usados, por exemplo, como fármacos anti-hipertensivos, anti-angina pectoris ou antiarrítmicos.
[000172] CCBs preferenciais compreendem amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e verapamil ou, por exemplo, dependente do CCB específico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Especialmente preferencial como DHP é amlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, especialmente besilato. Um representante especialmente pre-ferencial de não DHPs é verapamil ou um sal farmaceuticamente acei-tável, especialmente hidrocloreto, do mesmo.
[000173] Beta-bloqueadores adequados para o uso na presente invenção incluem agentes de bloqueio beta-adrenérgicos (beta- bloqueadores), que competem com epinefrina por receptores beta- adrenérgicos e interferem na ação da epinefrina. Preferencialmente, os beta-bloqueadores são seletivos para o receptor beta adrenérgico quando comparados aos receptores alfa-adrenérgicos, e assim não tem um efeito alfa-bloqueador significante. Beta-bloqueadores adequados incluem compostos selecionados a partir de acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, me toprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol e timolol. Onde o beta-bloqueador é um ácido ou base ou de outra maneira capaz da formação de sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró- fármacos, considera-se que estas formas são englobadas neste pedido, e entende-se que os compostos podem ser administrados em forma livre ou em forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco, tal como um éster fisiologicamente hidrolisável e aceitável. Por exemplo, metoprolol é apropriadamente administrado como seu sal de tartarato, propranolol é apropriadamente administrado como o sal de hidrocloreto, e assim por diante.
[000174] Inibidores de agregação de plaqueta incluem PLAVIX® (clopidogrel bissulfato), PLETAL® (cilostazol) e aspirina.
[000175] Moduladores de absorção de colesterol incluem ZETIA® (ezetimibe) e KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Japão).
[000176] Entende-se que inibidores de HMG-Co-A redutase (também chamados de inibidores de beta-hidróxi-beta-metilglutaril-co-enzima-A redutase ou estatinas) são aqueles agentes ativos que podem ser usados para reduzir os níveis de lipídios incluindo o colesterol no san-gue.
[000177] A classe de inibidores de HMG-Co-A redutase compreende compostos tendo atributos estruturais diferentes. Por exemplo, menção pode ser feita aos compostos, que são selecionados a partir do grupo consistindo de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovasta- tina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina, ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[000178] Inibidores de HMG-Co-A redutase preferenciais são aqueles agentes, que foram colocados no mercado, ainda mais preferencial é atorvastatina, pitavastatina ou sinvastatina, ou um sal farmaceutica- mente aceitável dos mesmos.
[000179] Compostos de aumento de HDL incluem, mas não são limi- tados a, inibidores da proteína de transferência de éster de colesterol (CETP). Exemplos de inibidores CETP incluem JTT705 descrito no Exemplo 26 da Patente U.S. No. 6.426.365 emitida em 30 de julho de 2002, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[000180] Inibição da inflamação mediada por interleucina 6 pode ser alcançada indiretamente pela regulação de síntese de colesterol en-dógenae depleção de isoprenoide ou pela inibição direta da via de transdução de sinal usando inibidor/anticorpo de interleucina-6, inibi- dor/anticorpo de receptor de interleucina-6, oligonucleotídeo de inter- leucina 6 antissentido (ASON), inibidor/anticorpo de proteína gp130, inibidores/anticorpos de tirosina quinase, inibidores/anticorpos de seri- na/treonina quinase, inibidores/anticorpos de proteína ativada por mi- tógeno (MAP) quinase, inibidores/anticorpos de fosfatidilinositol 3- quinase (PI3K), inibidores/anticorpos de Fator Nuclear kappaB (NF- KB), inibidores/anticorpos IKB quinase (IKK), inibidores/anticorpos de proteína de ativador 1 (AP-1), inibidores/anticorpos de fatores de transcrição de STAT, IL-6 alterada, peptídeos parciais de IL-6 ou re-ceptor de IL-6, ou proteína SOCS (supressores da sinalização de cito- cina), ativadores/ligantes de PPAR gama e/ou PPAR beta/delta ou um fragmento funcional dos mesmos.
[000181] Um corticosteroide anti-inflamatório adequado é dexameta- sona.
[000182] Agentes antiproliferativos adequados são cladribina, rapa- micina, vincristina e taxol.
[000183] Um inibidor adequado de síntese matriz extracelular é halo- fuginona.
[000184] Um inibidor de fator de crescimento adequado ou de trans- dução de sinal de citocina é, por exemplo, o inibidor ras R115777.
[000185] Um inibidor de tirosina quinase adequado é tirfostina.
[000186] Inibidores de renina adequados são descritos, por exemplo, em WO 2006/116435. Um inibidor de renina apreferencial é aliskiren, preferencialmente na forma do sal de hemi-fumarato do mesmo.
[000187] Antagonistas de MCP-1 podem, por exemplo, ser selecionados a partir de anticorpos anti-MCP-1, preferencialmente monoclo- nais, ou anticorpos monoclonais humanizados, inibidores de expressão de MCP-1, antagonistas de CCR2, inibidores de TNF-alfa, inibidores de expressão gênica VCAM-1 e anticorpos monoclonais anti-C5a.
[000188] Antagonistas de MCP-1 e composições que contêm tais inibidores são descritos, por exemplo, em WO02/070509, WO02/081463, WO02/060900, US2006/670364, US2006/677365, WO2006/097624, US2006/316449, WO2004/056727, WO03/053368, WO00/198289, WO00/157226, WO00/046195, WO00/046196, WO00/046199, WO00/046198, WO00/046197, WO99/046991, WO99/007351, WO98/006703, WO97/012615, WO2005/105133, WO03/037376, WO2006/125202, WO2006/085961, WO2004/024921, WO2006/074265.
[000189] Antagonistas MCP-1 adequados são, por exemplo, C-243 (Telik Inc); NOX-E36 (Noxxon Pharma AG); AP-761 (Actimis Pharmaceuticals Inc); ABN-912, NIBR-177 (Novartis AG); CC-11006 (Celgene Corp.); SSR-150106 (Sanofi-Aventis); MLN-1202 (Millenium Pharmaceuticals Inc); AGI-1067, AGIX-4207, AGI-1096 (AtherioGenics Inc); PRS-21 1095, PRS-21 1092 (Pharmos Corp.); anticorpos monoclonais anti-C5a, por exemplo, neutrazumabe (G2 Therapies Ltd.); AZD-6942 (AstraZeneca plc.); 2-mercaptoimidazóis (Johnson & Johnson); TEI- E00526, TEI-6122 (Deltagen); RS-504393 (Roche Holding AG); SB- 282241, SB-380732, ADR-7 (GlaxoSmithKline); anticorpos monoclo- nais anti-MCP-1 (Johnson & Johnson).
[000190] Combinações de inibidores de QC com antagonistas MCP- 1 podem ser úteis para o tratamento de doenças inflamatórias em geral, incluindo doenças neurogenerativas.
[000191] Combinações de inibidores de QC com antagonistas MCP- 1 são preferenciais para o tratamento do mal de Alzheimer.
[000192] Ainda mais preferencialmente, o inibidor de QC é combinado com um ou mais compostos selecionados do seguinte grupo:
[000193] PF-4360365, m266, bapineuzumabe, R-1450, Posiphen, (+)-fenserina, MK-0752, LY-450139, E-2012, (R)-flurbiprofeno, AZD- 103, AAB-001 (Bapineuzumabe), Tramiprosato, EGb-761, TAK-070, Doxofilina, teofilina, cilomilast, tofimilast, roflumilast, tetomilast, tipelu- cast, ibudilast, HT-0712, MEM-1414, oglemilast, Linezolid, budipina, isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, indantadol, moclobemida, rasagilina, ladostigil, safinamida, ABT-239, ABT-834, GSK-189254A, Ciproxifano, JNJ-17216498, Fmoc-Ala-Pirr-CN, Z-Phe-Pro-Benzotiazol, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, S-17092, BIBP3226; (R)-N2- (difenilacetil)-(R)-N-[1-etil (4-hidroxifenil)]amida de arginina, Cevimeli- na, sabcomelina, (PD-151832), Donapezil, rivastigmina, (-)-fenserina, ladostigil, galantamina, tacrina, metrifonato, Memantina, topiramato, AVP-923, EN-3231, neramexano, valsartan, benazepril, enalapril, hi- droclorotiazida, anlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, anlodipina, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sota- lol, timolol, PLAVIX® (clopidogrel bissulfato), PLETAL® (cilostazol), aspirina, ZETIA® (ezetimibe) e KT6-971, estatina, atorvastatina, pita- vastatina ou sinvastatina; dexametasona, cladribina, rapamicina, vin- cristina, taxol, aliskiren, C-243, ABN-912, SSR-150106, MLN-1202 e betaferon.
[000194] Especialmente, as seguintes combinações são consideradas: - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com Atorvastatina para o tratamento e/ou prevenção de aterosclerose, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com agentes imunossupressores, preferencialmente rapamicina para a prevenção e/ou tratamento da restenose, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com agentes imunossupressores, preferencialmente paclitaxel para a prevenção e/ou tratamento da restenose, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com ini-bidores de AChE, preferencialmente Donapezil, para a prevenção e/ou tratamento do mal de Alzheimer, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com in-terferons, preferencialmente Aronax, para a prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com in-terferons, preferencialmente betaferon, para a prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com in terferons, preferencialmente Rebif, para a prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla - inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com Co- paxona, para a prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com de- xametasona, para a prevenção e/ou tratamento de restenose, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com de- xametasona, para a prevenção e/ou tratamento da aterosclerose, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com de- xametasona, para a prevenção e/ou tratamento da artrite reumatoide, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com ini-bidores HMG-Co-A-redutase, para a prevenção e/ou tratamento da restenose, sendo que o inibidor de HMG-Co-A-redutase é selecionado a partir de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pita- vastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com ini-bidores de HMG-Co-A redutase, para a prevenção e/ou tratamento da aterosclerose sendo que o inibidor de HMG-Co-A-redutase é selecio- nado a partir de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com ini-bidores de HMG-Co-A redutase, para a prevenção e/ou tratamento da artrite reumatoide sendo que o inibidor de HMG-Co-A-redutase é sele-cionado a partir de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastati- na, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com an-ticorpos de beta-amiloide para prevenção e/ou tratamento de prejuízo cognitivo brando, sendo que o anticorpo de beta-amiloide é Acl-24, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com an-ticorpos de beta-amiloide para prevenção e/ou tratamento do mal de Alzheimer, sendo que o anticorpo de beta-amiloide é Acl-24, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com an-ticorpos de beta-amiloide para prevenção e/ou tratamento da neurode- generação em Síndrome de Down, sendo que o anticorpo de beta- amiloide é Acl-24, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com ini-bidores de beta-secretase para prevenção e/ou tratamento do prejuízo cognitivo brando, sendo que o inibidor de beta-secretase é seleciona- do a partir de WY-25105, GW-840736X e CTS-21 166, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com ini-bidores de beta-secretase para prevenção e/ou tratamento do mal de Alzheimer, sendo que o inibidor de beta-secretase é selecionado a partir de WY-25105, GW-840736X e CTS-21166, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com ini-bidores de beta-secretase para prevenção e/ou tratamento da neuro- degeneração em Síndrome de Down, sendo que o inibidor de beta- secretase é selecionado a partir de WY-25105, GW-840736X e CTS- 21 166, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com ini-bidores de gama-secretase para prevenção e/ou tratamento de prejuízo cognitivo brando, sendo que o inibidor de gama-secretase é selecionado a partir de LY-450139, LY-41 1575 e AN-37124, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com a gama-secretase inibidores da prevenção e/ou tratamento do mal de Alzheimer, sendo que o inibidor de gama-secretase é selecionado a partir de LY-450139, LY-41 1575 e AN-37124, - um inibidor de QC, preferencialmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferencialmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1 a 35, em combinação com ini-bidores de gama-secretase para prevenção e/ou tratamento da neuro- degeneração em Síndrome de Down, sendo que o inibidor de gama- secretase é selecionado a partir de LY-450139, LY-411575 e AN- 37124.
[000195] Tal terapia de combinação é em particular útil para AD, FAD, FDD e neurodegeneração em síndrome de Down bem como ate- rosclerose, artrite reumatoide, restenose e pancreatite.
[000196] Tais terapias de combinação poderiam resultar em um melhor efeito terapêutico (menos proliferação bem como menos inflamação, um estímulo para proliferação) do que ocorreria com qualquer agente sozinho.
[000197] Quanto à combinação específica de inibidores de QC e compostos adicionais, se refere em particular a WO 2004/098625 neste sentido, que é incorporado neste pedido por referência.
Composições farmacêuticas
[000198] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, pelo menos um composto da Fórmula (I) opcionalmente em combinação com pelo menos um de outros agentes acima mencionados pode ser usado como o ingrediente(s) ativo. O ingrediente(s) ativo é intimamente misturado com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencionais, que o veículo pode tomar uma larga variedade de formas que dependem da forma da preparação desejada para a administração, por exemplo, oral ou parenteral tal como intramuscular. Na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos habituais pode ser empregado. Dessa forma, para preparações orais líquidas, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados incluem água, glicol, óleos, alcoóis, agentes fla- vorizantes, conservantes, agentes colorantes e similares; para preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas, cápsulas de gel e comprimidos, veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e similares. Por causa de sua facilidade na administração, comprimidos e cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa, caso sendo que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se desejado, os comprimidos podem ser recobertos com açúcar ou com revestimento entérico por técnicas padrão. Para parenterais, o veículo compreenderá normalmente água estéril, embora outros ingredientes, por exemplo, para objetivos, tais como ajuda de solubilidade ou para a preservação, possam estar incluídos.
[000199] Suspensões injetáveis podem também preparadas, caso sendo que os veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados. As composições farmacêuticas neste pedido conterão, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido,cápsula, pó, injeção, colherada e similares, uma quantidade do in- grediente(s) ativo necessária para entregar uma dose eficaz como descrito acima. As composições farmacêuticas neste pedido conterão, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, supositório, colherada e similares, de aproximadamente 0,03 mg a 100 mg/kg (preferencial 0,1 a 30 mg/kg) e pode ser dado em uma dosagem de aproximadamente 0,1 a 300 mg/kg por dia (preferencial 1 - 50 mg/kg por dia) de cada ingrediente ativo ou combinação dos mesmos. As dosagens, entretanto, podem ser variadas dependendo da exigência dos pacientes, a severidade da condição que é tratada e o composto que é empregado. O uso para administração diária ou de dosagem pós-periódica pode ser empregado.
[000200] Preferencialmente estas composições estão em formas de dosagem de unidade, tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções parenterais estéreis ou suspensões, borrifadores em aerossol ou líquidos com medida, gotas, ampolas, dispositivos au- toinjetores ou supositórios; para administração oral parenteral, intranasal, sublingual ou retal, ou para administração por inalação ou insufla-ção.Alternativamente, a composição pode ser apresentada em uma forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como sal de decanoato, pode ser adaptado para fornecer uma preparação de depósito para a injeção intramuscular. Para preparar composições sólidas, tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico, ingredientes para tabletagem, por exemplo, convencionais, tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida que contém uma mistura homogênea de um composto da presente invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Referindo-se a estas compo-sições de pré-formulação como homogêneas, entende-se que o ingre-diente ativo é dispersado igualmente ao longo da composição para que a composição possa ser prontamente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida então é subdividida em formas de dosagem de unidade do tipo descrito acima contendo de 0,1 a aproximadamente 500 mg de cada ingrediente ativo ou combinações dos mesmos da presente invenção.
[000201] Os comprimidos ou pílulas das composições da presente invenção podem ser recobertos ou de outra maneira compostos para fornecer uma forma de dosagsendo que permita vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula podem compreender uma dosagem interna e um componante de dosagem externa, o externo sendo na forma de um envelope sobre o interno. Os dois compo- nantes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite ao componante interno passar intacto no duodeno ou ser retardado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo diversos ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetilílico e acetato de celulose.
[000202] Estas formas líquidas nas quais as composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oral ou por injeção incluem, soluções aquosas, xaropes apropriadamente aromati-zados,suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, tais como óleo de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes de dispersão ou de suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais, tais como tragacanta, acácia, alginato, dextrana, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina.
[000203] A composição farmacêutica pode conter entre aproximadamente 0,01 mg e 100 mg, preferencialmente aproximadamente 5 a 50 mg, de cada composto, e pode ser constituída em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionado. Veículos incluem excipientes farmacêuticos necessários e inertes, incluindo, mas não limitados a, ligantes, agentes de suspensão, lubrificantes, flavori- zantes, adoçantes, conservantes, corantes, e revestimentos. Composições adequadas para a administração oral incluem formas sólidas, tais como pílulas, comprimidos, caplets, cápsulas (cada uma incluindo formulações de liberação imediata, liberação determinada e liberação sustentada), grânulos, e pós, e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. Formas úteis para a administração parenteral incluem soluções, emulsões e suspensões estéreis.
[000204] Vantajosamente, os compostos da presente invenção po- dem ser administrados em uma dose diária única, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas em duas, três ou quatro vezes diariamente. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser administrados em forma intranasal através do uso tópico de veículos intranasais adequados, ou através de adesivos cutâneos transdérmicos bem conhecidos por aqueles versados ordinários na-quelatécnica. Para ser administrada na forma do sistema de entrega transdérmico, a administração de dosagem será, naturalmente, contínua em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem.
[000205] Por exemplo, para a administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componante de fármaco ativo pode ser combinado com um veículo inerte oral, não tóxico farmaceuticamente aceitável, tal como etanol, glicerol, água e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, ligantes adequados; lubrificantes, agentes de desintegração e agentes coloríficos também podem ser incorporados na mistura. Ligantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais, tais como glicose ou betalactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacanta ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Disintegrantes incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares.
[000206] As formas líquidas em suspensão aromatizadas adequadas ou agentes dispersantes, tais como gomas sintéticas e naturais, por exemplo, tragacanta, acácia, metilcelulose e similares. Para adminis-tração parenteral, suspensões e soluções estéreis são desejadas. Preparações isotônicas que geralmente contêm conservantes adequa-dossão empregadas quando a administração intravenosa é desejada.
[000207] Os compostos ou combinações da presente invenção também podem ser administrados na forma de sistemas de entrega de lipossoma, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesí-culas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
[000208] Os compostos ou combinações da presente invenção também podem ser entregues pelo uso de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas compostas são acopladas. Os compostos da presente invenção também podem ser acoplados com polímeros solúveis como veículos de fármacos de direcionamento. Tais polímeros podem incluir a polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidafenol, poli-hidroxietilaspartami- dafenol, ou polietilenoxidepolilisina substituído com resíduo de palmito- íla. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na realização da liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilático, caprolactona poliepsilon, ácido poli-hidróxi-butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco interligados ou anfipáticos de hidrogéis.
[000209] Os compostos ou combinações desta invenção podem ser administrados em qualquer uma das composições precedentes e de acordo com os regimes de dosagem estabelecidos na técnica sempre que o tratamento dos distúrbios dirigidos seja necessário.
[000210] A dosagem diária dos produtos pode ser variada sobre uma larga faixa de 0,01 a 1.000 mg por mamífero por dia. Para administração oral, as composições são preferencialmente fornecidas na forma de comprimidos contendo, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramas de cada ingrediente ativo ou combinações dos mesmos para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é ordinariamente fornecida em um nível de dosagem de aproximada- mente 0,1 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por dia. Preferencialmente, a faixa é de aproximadamente 1 a aproxima-damente 50 mg/kg de peso corporal por dia. Os compostos ou combi-nações podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.
[000211] As dosagens ótimas a serem administradas podem ser prontamente determinadas pelos versados na técnica, e variarão com o composto particular usado, o modo da administração, a força da preparação, o modo de administração e o avanço da condição de doença. Além disso, fatores associados ao paciente particular que é tratado, incluindo a idade do paciente, peso, dieta e tempo de administração, resultarão em necessidade de ajuste das dosagens.
[000212] Em um aspecto adicional, a invenção também fornece um processo de preparar uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I), opcionalmente em combinação com pelo menos um de outros agentes acima mencionados e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[000213] As composições estão preferencialmente em uma forma de dosagem de unidade em uma quantidade apropriada para a dosagem diária relevante.
[000214] Dosagens adequadas, incluindo especialmente dosagens de unidade, dos compostos da presente invenção incluem as dosagens conhecidas incluindo doses de unidade destes compostos como descritos ou referidos no texto de referência, tais como as Farmaco- péias britânica e americana, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co), Martindale The Extra Phamacopeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por exemplo, ver a 31aEdição página 341 e páginas citadas neste) ou as publicações mencionadas acima. Exemplos
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Descrição de síntese geral: Método 1
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[000215] A solução de hidróxido de potássio (10-15 eq em água) foi adicionada a uma solução de diazald (5-9 eq) em uma mistura de eti- lenoglicol e dietiléter à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 40°C e diazometano liberado junto com dietiléter foi coletado diretamente em uma suspensão agitada da 3-hidróxi-1H-pirrol- 2(5H)-ona correspondente (1 eq) em MeOH aquoso (90/10 v/v) ou MeOH puro e mantido a -5°C. Uma mistura colorida amarela profunda formou-se. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A massa de reação foi aquecida à temperatura ambiente e diazometano em excesso foi removido purgando com gás nitrogênio. Após desta etapa, o solvente foi evaporado e permanecer foram tomados em CHCI3. O produto foi purificado pela coluna de cromatografia sobre alumina neutra usando metanol 2% em clorofórmio. Método 2
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Terc-butil 5-(2-(2,3-di-flúor-fenil)-4-hidróxi-3-metil-5-oxo-2H-pirrol- 1(5H)-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato
[000216] Hidrocloreto de 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-di-flúor- fenil)-3-hidróxi-4-metil-1H-pirrol-2-(5H)-ona (4,77 g, 12,6 mmol, 1 eq.) foi suspenso em THF (150 mL). Trietilamina (1,94 mL, 13,9 mmol, 1,1 eq.) e Boc20 (2,97 mL, 13,9 mmol, 1,1 eq.) foram adicionados e a mistura foi aquecida em refluxo durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica usando um gradiente CHCI3/MeOH.
[000217] Rendimento: 2,74 g (49,2%).
Alquilação e desproteção
[000218] Terc-butil 5-(2-(2,3-di-flúor-fenil)-4-hidróxi-3-metil-5-oxo-2H- pirrol-1 (5H)-il)-1H-benzo[d]imidazol 1-carboxilato (1 eq.) foi dissolvido em MeCN (10 mL em caso de 1 mmol). PriBu (1,5 eq.) e o respectivo alquil-haleto (1 eq.) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 70°C com o TLC-monitoramento (3-6 h). Após resfriar à temperatura ambiente a reação foi extinta com água e extraída com EtOAc (3x25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e eva-poradas à secura. O resíduo foi dissolvido em TFA CH2CI2 6:4 (10 mL) e misturado à temperatura ambiente por 2 a 4 h. A mistura foi basifica- da por meio de NaHCO3 aquoso saturado e extraída com EtOAc (3x25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica usando um gradiente CHCI3/MeOH.
Síntese dos exemplos Exemplo 1: 1-(1 H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-ciclo-hexil-3-metóxi-4-metil- 1H-pirrol-2(5H)-ona
[000219] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (15 eq em água), diazald (8 eq), etilenoglicol/Et2O (1/2 v/v, 30 mL), 1-(1H- Benzo[d]imidazol-6-il)-5-ciclo-hexil-3-hidróxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)- ona (1,00 g, 3,22 mmol, 1 eq) e MeOH (10 mL); rendimento: 0,250 g (25%); MS m/z: 326,1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1,05 (d, 3H), 1,40 (d, 2H), 1,65-1,60 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,40 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,82 (s, 1H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 11,25 min (98,78%)
Exemplo 2: 1-(1 H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-isopropil-3-metóxi-4-metil- 1H-pirrol-2(5H)-ona
[000220] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (15 eq em água), diazald (8 eq), etilenoglicol/Et2O (1/2 v/v, 30 mL), 1-(1H- Benzo[d]imidazol-6-il)-5-isopropil-3-hidróxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (0,500 g, 1,83 mmol, 1 eq) e MeOH (10 mL); rendimento: 0,040 g (7,6%); MS m/z: 286,1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,54 (d, 3H), 0,94-0,92 (q, 3H), 1,95 (t, 3H), 3,86 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 7,26- 7,15 (m, 1H), 7,65-7,51 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 12,46 (d, 1H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 8,32 min (96,64%)
Exemplo 3: 1-(1 H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,6-di-flúor-fenil)-3-metóxi- 4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000221] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (10eq em água), diazald (5 eq), etilenoglicol/Et2O (3/1 v/v), 1-(1H- benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,6-di-flúor-fenil)-3-hidróxi-4-metil-1H-pirrol- 2(5H)-ona (0,189 g, 0,5 mmol, 1 eq) e MeOH/H2O (90/10 v/v); rendi-mento: 0,058 g (32,6%); MS m/z: 356,3 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1,65-1,81 (s, 3H), 3,83-3,93 (s, 3H), 6,14 (s, 1H), 6,83 - 7,78 (m, 6H), 8,15 (s, 1H), 12,07-12,07 (bs, 1H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 11,24 min (99%)
Exemplo 4: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,4,5-triflúor-fenil)-3-metóxi- 4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000222] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (15 g, 267,8 mmol em água), diazald (20 g, 93,37 mmol 5 eq) etilenoglicol/Et2O (2/1 v/v, 140 mL), 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,4,5-triflúor-fenil)-3- hidróxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (2 g, 5,57 mmol, 1 eq) e MeOH (50 mL); rendimento: 1,05 g (50,55%); MS m/z: 374,0 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12,44 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,66 (s, 1H), 7,527,10 (m, 4H); 6,00 (s, 1H); 3,96 (s, 3H); 1,78 (s, 3H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 12,37 min (98,7%)
Exemplo 5: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3,5-triflúor-fenil)-3-metóxi- 4-fenil-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000223] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (10 eq em água), diazald (5 eq), etilenoglicol/Et2O (3/1 v/v), 1-(1H- benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3,5-triflúor-fenil)-3-hidróxi-4-fenil-1H-pirrol- 2(5H)-ona (0,230 g, 0,5 mmol, 1 eq) e MeOH/H2O (90/10 v/v); rendi-mento: 0,015 g (6,9%); MS m/z: 436,4 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 4,11 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,22-7,42 (m, 6H), 7,58-7,68 (m, 3H), 7,73-7,76 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 9,07 (s, 1H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 15,38 min (82%)
Exemplo 6: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(5-bromo-2-flúor-fenil)-3- metóxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000224] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (15 g, 267,8 mmol em água), diazald (20 g, 93,37 mmol, 5 eq), etilenoglicol/Et2O (2/1 v/v, 140 mL) 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(5-bromo-2-flúor-fenil)- 3-hidróxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (2 g, 5,57 mmol, 1 eq) e MeOH (50 mL); rendimento: 1,3 g (57,2%); MS m/z: 416,3 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1,76 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,00 (s, 1H), 7,13 (m, 1,3H), 7,25-7,27 (m, 1,6H), 7,47-7,49 (m, 1,6H), 7,47-7,52 (m, 1,5H), 7,65 (m, 1,5H), 8,15 (s, 1H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 12,55 min (98,5%)
Exemplo 7: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2-cloro-3,6-di-flúor-fenil)-3- metóxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000225] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (10 eq em água), diazald (5 eq) etilenoglicol/Et2O (3/1 v/v), 1-(1H- benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2-cloro-3,6-di-flúor-fenil)-3-hidróxi-4-fenil-1H- pirrol-2(5H)-ona (0,103 g, 0,25 mmol, 1 eq) e MeOH/H2O (90/10 v/v); rendimento: 0,013 g (13,3%); MS m/z: 390,2 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1,78, 1,81 (2s, 3H), 3,94, 3,95 (2s, 3H), 6,34-6,35 (m, 1H), 7,11 - 7,17 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,35 (s, 1H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 12,59 min (95%)
Exemplo 8: 1-(1 H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-di-flúor-fenil)-3-metóxi- 4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000226] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (1 1 g, 196,4 mmol em água), diazald (15 g, 10,00 mmol), etilenoglicol/Et2O (2/1 v/v, 140 mL), 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(5-bromo-2-flúor-fenil)-3- hidróxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (1,46 g, 4,28 mmol, 1 eq) e MeOH (50mL); rendimento: 0,700 g (46%); MS m/z: 356,3 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12,40 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,547,41 (dd, 1H), 7,33-7,21 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6,09 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,78 (s, 3H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 11,60 min (100%)
Exemplo 9: (R)-1-(1H-Benzordlimidazol-6-il)-5-(2,3-di-flúor-fenil)-3- metóxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000227] 20mg/5mL de 1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-di-flúor- fenil)-3-metóxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (que pode ser preparada conforme o Exemplo 8) foram submetidos à cromatografia quiral semi- preparatória em um 250/21 Chirobiotic Tag (Fornecedor: Supelco), 5 μ, detecção: UV 214 nm, Fase móvel: tampão acetato de amônio 40% (pH 4,0, 40 mm)/60% MeOH, isocrático, 10mL/min, r.t, produz 8 mg como segundo enantiômetro de eluição, rotação ótica c = 0,5g/100 mL (MeOH) αD20=214,1°
Exemplo 10: (S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-di-flúor-fenil)-3- metóxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000228] 20mg/5mL de 1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-di-flúor- fenil)-3-metóxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (que pode ser preparada conforme o Exemplo 8) foram submetidos à cromatografia quiral semi- preparatória em um 250/21 Chirobiotic Tag (Fornecedor: Supelco), 5 μ, detecção: UV 214 nm, Fase móvel: tampão acetato de amônio 40% (pH 4,0, 40 mm)/60% MeOH, isocrático, 10mL/min, r.t., rendimento 8 mg como primeiro enantiômetro de eluição, rotação ótica c = 0,5g/100 mL (MeOH) αD20=215°
Exemplo 11: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-4-etil-5-(2,3-di-flúor-fenil)-3- metóxi-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000229] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (15 eq em água), diazald (9 eq), etilenoglicol/Et2O (1/5 v/v, 30 mL), 1-(1H- Benzo[d]imidazol-6-il)-4-etil-5-(2,3-di-flúor-fenil)-3-hidróxi-1H-pirrol- 2(5H)-ona (1,2 g, 2,81 mmol, 1 eq) e MeOH (10 mL), o produto foi ain- da purificado por HPLC preparativo; rendimento: 0,085 g (8,2%); MS m/z: 370,1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1,01 (t, 3H), 1,94 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 6,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,55-7,26 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 12,43 (s, 1H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 13,32 min (100%)
Exemplo 12: 1-(1 H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-di-flúor-fenil)-3-metóxi- 4-propil-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000230] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (15 eq em água), diazald (9 eq), etilenoglicol/Et2O (1/3 v/v, 40 mL), 1-(1H- Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-di-flúor-fenil)-3-hidróxi-4-propil-1H-pirrol- 2(5H)-ona (1,0 g, 2,71 mmol, 1 eq) e MeOH (10 mL), o produto foi ainda purificado por HPLC preparativo; rendimento: 0,120 g (11,6%); MS m/z: 384,1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, CDCIs) δ: 0,96 (t, 3H), 1,6-1,4 (m, 6H), 1,94-1,87 (m, 1H), 2,47-2,39 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 5,90 (bs, 1H), 6,92 (bs, 1H), 7,03-6,94 (m, 2H), 7,54 (bs, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,94 (s, 1H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 14,38 min (100%)
Exemplo 13: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-di-flúor-fenil)-4- isopropil-3-metóxi-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000231] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (15 eq em água), diazald (9 eq), etilenoglicol/Et2O (1/7,5 v/v, 17 mL), 1-(1H- Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-di-flúor-fenil)-4-isopropil-3-hidróxi-1H- pirrol-2(5H)-ona (0,15 g, 0,34 mmol, 1 eq) e MeOH (10 mL), o produto foi ainda purificado por TLC preparatório; rendimento: 0,040 g (10,4%); MS m/z: 384,1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, CDCI3) δ: 7,88 (s, 1H), 7,80 (bs, 1H), 7,52 (bs, 1H), 7,2-6,88 (m, 4H), 6,0 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,61 (bs, 1H), 1,1-1,04 (m, 6H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 14,51 min (96,9%)
Exemplo 15: 1-(1 H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-di-flúor-fenil)-3-metóxi- 4-fenil-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000232] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (15 eq em água), diazald (9 eq), etilenoglicol/Et2O (1/2,8 v/v, 34 mL), 1-(1H- Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-di-flúor-fenil)-3-hidróxi-4-fenil-1H-pirrol- 2(5H)-ona (1 g, 2,48 mmol, 1 eq) e MeOH (10 mL); rendimento: 0,160 g (60%); MS m/z: 418,1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, CDCI3) δ: 7,87 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 3H), 7,36-7,2 (m, 5H), 4,18 (s, 3H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 14,70 min (99,68%)
Exemplo 16: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-4-3-metóxi-1 (2,3-di-flúor- fenil) (4-flúor-fenil) H-pirrol-2(5H)-ona
[000233] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (15 eq em água), diazald (8 eq), etilenoglicol/Et2O (1/4,2 v/v, 31 mL), 1-(1H- Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-di-flúor-fenil)-4-(4-flúor-fenil)-3-hidróxi-1H- pirrol-2(5H)-ona (0,5 g, 1,2 mmol, 1 eq) e MeOH (10 mL); rendimento: 0,160 g (60%); MS m/z: 436,1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 10,5 (b, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,26-7,00 (m, 4H), 6,91-6,86 (m, 3H), 6,38 (bs, 1H), 4,20 (s, 3H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 15,20 min (97,35%)
Exemplo 17: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-diclorofenil)-3-metóxi- 4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000234] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (9,0 g, 160,71 mmol em água), diazald (24 g, 1 12,02 mmol), etilenoglicol/Et2O (2/1 v/v, 140 mL), 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-diclorofenil)-3-hidróxi- 4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (3 g, 8,04 mmol, 1 eq) e MeOH (50 mL); rendimento: 1,2 g (38,46%); MS m/z: 388,1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12,44 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54-7,40 (m, 2H), 7,32-7,18 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,73 (s, 3H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 13,75 min (99,4%)
Exemplo 18: (R)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-diclorofenil)-3- metóxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000235] 1,2g de 1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-diclorofenil)-3- metóxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (que pode ser preparada conforme o Exemplo 17) foi submetida a condições de HPLC Semi-preparativo Quiral: coluna: PAK QUIRAL IC (30X250 mm) 5 μ, fase móvel N- HEXANO: IPA: DEA: TFA (50:50:0,1:0,05) produção: 267 mg do isô- mero como primeiro enantiômetro de eluição
Exemplo 19: (S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-diclorofenil)-3- metóxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000236] 1,2g de 1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-diclorofenil)-3- metóxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (que pode ser preparada conforme o Exemplo 17) foi submetido a condições HPLC Semi-preparativas Quirais: coluna: PAK QUIRAL IC (30X250 mm) 5 μ, N-HEXANO de fase móvel: eu PA: DEA: TFA (50:50:0.1:0.05) produção: 127 mg do isômero como primeiro enantiômetro de eluição
Exemplo 20: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metóxi-4-metil-5-(4- morfolinofenil)-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000237] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (15 eq em água), diazald (8 eq), etilenoglicol/Et2O (1/2 v/v, 30 mL), 1-(1H- Benzo[d]imidazol-6-il)-3-hidróxi-4-metil-5-(4-morfolinofenil)-1H-pirrol- 2(5H)-ona (0,500 g, 1,28 mmol, 1 eq) e MeOH (10 mL), o produto foi purificado por TLC preparatório usando metanol 4% em clorofórmio como eluente; rendimento: 0,100 g (19,34%); MS m/z: 405,1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12,37 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,687,64 (m, 1H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,087,06 (m, 2H), 6,82-6,80 (m, 2H), 5,68 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,66-3,63 (m, 4H), 3,17-3,01 (m, 4H), 1,66 (s, 3H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 9,33 min (96,37%)
Exemplo 21: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metóxi-4-metil-5-(bifen-4- il)-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000238] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (15 eq em água), diazald (8 eq), etilenoglicol/Et2O (1/2 v/v, 60 mL), 1-(1H- Benzo[d]imidazol-6-il)-3-hidróxi-4-metil-5-(bifen-4-il)-1H-pirrol-2(5H)- ona (1 g, 2,63 mmol, 1 eq) e MeOH (20 mL); rendimento 0,070 g (17,7%); MS m/z: 396,1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12,39 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,59-7,28 (m, 11 H), 5,88 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,75 (s, 3H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 14,00 min (98,38%)
Exemplo 22: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metóxi-4-metil-5-(4- (piperidin-1-il) fenila)-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000239] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (15 eq em água), diazald (8 eq), etilenoglicol/Et2O (1/2 v/v, 60 mL), 1-(1H- Benzo[d]imidazol-6-il)-3-hidróxi-4-metil-5-(4-(piperidin-1-il)fenil)-1H- pirrol-2(5H)-ona (0,700 g, 1,88 mmol, 1 eq) e MeOH (20 mL); rendimento: 0,050 g (7%); MS m/z: 403,1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 8,59 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,06-7,04 (m, 2H), 6,82-6,79 (m, 2H), 5,69 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,05-3,02 (m, 4H), 1,70 (s, 3H), 1,53-1,46 (m, 6H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 6,03 min (99,04%)
Exemplo 23: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-(ciclo-hexilóxi)fenil)-3- metóxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000240] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (15 eq em água), diazald (8 eq), etilenoglicol/Et2O (1 / 2 v/v, 30 mL), 1-(1H- Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-(ciclo-hexilóxi)fenil)-3-hidróxi-4-metil-1H- pirrol-2(5H)-ona (0,500 g, 1,24 mmol, 1 eq) e MeOH (10 mL); rendimento: 0,050 g (10%); MS m/z: 418,2 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, CDCI3) δ: 7,90 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 5,24 (s, 1H), 4,07 (d, 4H), 1,80 (d, 2H), 1,76 (d, 5H), 1,45 (d, 3H), 1,30 (d, 4H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 15,23 min (100%)
Exemplo 24: 1 -(1 H-Benzo[d]imidazol-5-il)-3-metóxi-4-fenil-5-(quinolin- 3-il)-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000241] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (10 eq em água), diazald (5 eq) etilenoglicol/Et2O (3/1 v/v), 1-(1H- benzo[d]imidazol-6-il)-5-(quinolin-3-il)-3-hidróxi-4-fenil-1H-pirrol-2(5H)- ona (0,230 g, 0,5 mmol, 1 eq) e MeOH/H2O (90/10 v/v); rendimento: 0,003 g (1,4%); MS m/z: 433,4 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 4,17 (s, 3H), 6,85, 6,87 (2s, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,69-7,71 (m, 2H), 7,78-7,80 (m, 1H), 7,84-7,86 (m, 2H), 8,1 1 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 12,26 min (100%)
Exemplo 25: 1 -(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-ciclo-hexilfenil)-3- metóxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000242] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (15 eq em água), diazald (9 eq), etilenoglicol/Et2O (1 / 2 v/v, 30 mL), 1-(1H- Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-ciclo-hexilfenil)-3-hidróxi-4-metil-1H-pirrol- 2(5H)-ona (0,900 g, 2,32 mmol, 1 eq) e MeOH (10 mL); rendimento: 0,200 g (21,4%); MS m/z: 402,1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO- D6) δ: 12.4 (b, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 4H), 5,77 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 1,79-1,60 (m, 8H), 1,40-1,20 (m, 6H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 15,68 min (96,92%)
Exemplo 26: 1 -(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-(4,4-di-flúor-ciclo- hexil)fenil)-3-metóxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000243] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (15 eq em água), diazald (8 eq), etilenoglicol/Et2O (1/2.5 v/v, 28 mL), 1-(1H- Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-(4,4-di-flúor-ciclo-hexil)-fenil)-3-hidróxi-4- metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (0,800 g, 1,88 mmol, 1 eq) e MeOH (10 mL); rendimento: 0,060 g (7,3%); MS m/z: 438,3 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12,39 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,26-7,15 (m, 4H), 5,79 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,67-2,54 (m, 1H), 2,03-1,88 (m, 3H), 1,83-1,76 (m, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,59-1,50 (m, 2H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 14,64 min (95,14%)
Exemplo 29: 1 -(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metóxi-4-metil-5-(4-(4- morfolinociclo-hexil)fenil)-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000244] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (15 eq em água), diazald (8 eq), etilenoglicol/Et2O (1/2 v/v, 30 mL), 1-(1H- Benzo[d]imidazol-6-il)-3-hidróxi-4-metil-5-(4-(4-morfolinociclo-hexil) fe- nila)-1H-pirrol-2(5H)-ona (0,350 g, 0,74 mmol, 1 eq) e MeOH (10 mL); rendimento: 0,040 g (11%); MS m/z: 487,2 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, CDCI3) δ: 12,34 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,17 (d, 5H), 5,75 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,56 (d, 4H), 2,35 (d, 4H), 2,1 (d, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,69 (d, 5H), 1,4 (d, 4H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 7,84 min (98,72%)
Exemplo 30: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metóxi-4-metil-5-(4- fenoxiciclo-hexil)-1 H-pirrol-2(5H)-ona
[000245] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (15 eq em água), diazald (9 eq), etilenoglicol/Et2O (1/3 v / v, 40 mL), 1-(1H- Benzo[d]imidazol-6-il)-3-hidróxi-4-metil-5-1h-pirrol-2 (4-fenoxiciclo- hexil) (5H)-ona (0,900 g, 2,23mmol, 1 eq) e MeOH (10 mL) e foi purifi-cado por HPLC preparativo; rendimento: 0,051 g (12,2%); MS m/z: 418,2 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12,52 (b, 1H), 8,268,25 (d, 1H), 7,67-7,53 (m, 2H), 7,27-7,15 (m, 3H), 4,80-4,72 (m, 1H), 4,50 (s, 0,5H), 4,20 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,03-1,90 (m, 4H), 1,69-1,65 (m, 2H), 1,46-1,39 (m, 2H), 1,21-0,99 (m, 2H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 13,30 min (97,08%)
Exemplo 31: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metóxi-4-metil-5-(1- fenilpiperidin-4-il)-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000246] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (15 eq em água), diazald (9 eq), etilenoglicol/Et2O (1/5 v/v, 18 mL), 1-(1H- Benzo[d]imidazol-6-il)-3-hidróxi-4-metil-5-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H- pirrol-2(5H)-ona (0,280 g, 0,72 mmol, 1 eq) e MeOH (15 mL), o produto foi ainda purificado por TLC preparatório; rendimento: 0,021 g (5,2%); MS m/z: 403,1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, CDCI3) δ: 7,95 (s, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,17 (m, 3H), 6,80 (d, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,69-3,66 (m, 3H), 2,54-2,41 (m, 3H), 2,05 (s, 4H), 1,88 (m, 5H), 1,411,25 (m, 2H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 6,05 min (88,89%)
Exemplo 32: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metóxi-4-metil-5-(4- fenilciclo-hexil)-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000247] O composto foi sintetizado iniciando de KOH (15 eq em água), diazald (9 eq), etilenoglicol/Et2O (1/2 v/v, 60 mL), 1-(1H- Benzo[d]imidazol-6-il)-3-hidróxi-4-metil-5-(4-fenilciclo-hexil)-1H-pirrol- 2(5H)-ona (1,0 g, 2,58 mmol, 1 eq) e MeOH (20 mL); rendimento: 0,100 g (10%); MS m/z: 402,2 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12,53 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,25-7,08 (m, 7H), 4,81 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,20-2,20 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,78-1.4 (m, 5H), 1,37-1,14 (m, 7H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 14,80 min (96,02%)
Exemplo 33: 1 -(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-3-etóxi-5-(2,3-di-flúor-fenil)4- metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000248] O composto foi sintetizado iniciando de terc-butil 5-(2-(2,3- di-flúor-fenil)-4-hidróxi-3-metil-5-oxo-2H-pirrol-1(5H)-il)-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato (0,22 g, 0,5 mmol), bromoetano (0,056 mL, 0,75 mmol) e PtBu (0,191 mL, 0,75 mmol) de acordo com o método descrito acima.
[000249] Rendimento: 0,044 g (23,8%); MS m/z 370,2 [M+H]+; HPLC (À = 214 nm, [A]): rt 14,22 min (95,3%); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,22-1,26 (m, 3H); 1,72 (s, 3H); 4,21-4,30 (m, 2H); 6,09 (s, 1H); 7,087,22 (m, 2H); 7,24-7,30 (m, 2H); 7,49 (d, 1H, 3J=8,7 Hz); 7,69 (s, 1H); 8,32 (s, 1H)
Exemplo 34: 3-(2,2,3,3-tetraflúorpropóxi)-1-(1H-benzordlimidazol-5-il)- 5-(2,3-diflúor-fenil)-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000250] O composto foi sintetizado iniciando de terc-butila 5-(2-(2,3- di-flúor-fenil)-4-hidróxi-3-metil-5-oxo-2H-pirrol-1(5H)-il)-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato (0,441 g, 1 mmol), 1,1,2,2-tetraflúor-3- iodopropano (0,17 mL, 1,5 mmol) e PtBu (0,38 mL, 1,5 mmol) de acordo com o método descrito acima.
[000251] Rendimento: 0,138 g (30,3%); MS m/z 456,3 [M+H]+; HPLC (À = 214 nm, [A]): rt 16,02 min (100%); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,74 (s, 3H); 4,76-4,92 (m, 2H); 6,17 (s, 1H); 6,49-6,78 (m, 1H); 7,047,17 (m, 2H); 7,23-7,31 (m, 2H); 7,51 (d, 1H, 3J=8,7 Hz); 7,69 (s, 1H); 8,33 (s, 1H)
Exemplo 35: 3-(2,2,2-triflúoretóxi)-1-(1H-benzordlimidazol-5-il)-5-(2,3- di-flúor-fenil)-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
[000252] O composto foi sintetizado iniciando de terc-butil 5-(2-(2,3- di-flúor-fenil)-4-hidróxi-3-metil-5-oxo-2H-pirrol-1(5H)-il)-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato (0,441 g, 1 mmol), triflúoriodoetano (0,15 mL, 1,5 mmol) e PtBu (1,38 mL, 1,5 mmol) de acordo com o método descrito acima e foi ainda purificado por HPLC semi-preparativo.
[000253] Rendimento: 0,007 g (1,6%); MS m/z 424,1 [M+H]+; HPLC (À = 214 nm, [A]): rt 15,29 min (98,6%); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,73 (s, 3H); 4,88-5,00 (m, 2H); 6,16 (s, 1H); 7,09-7,29 (m, 4H); 7,397,52 (m, 1H); 7,63 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 12,38 (s, 1H) Exemplos de compostos que também podem ser preparados conforme a invenção incluem os Exemplos 14, 27 e 28 descritos neste pedido.
Métodos analíticos
[000254] O sistema analítico de HPLC consistiu de um dispositivo Merck-Hitachi (modelo LaChrom®) usando um Li-Chrospher® 100 RP 18 (5 μm), coluna analítica (comprimento: 125 mm. diâmetro: 4 mm), e um detector de arranjo de diodo (DAD) com À = 214 nm como comprimento de onda de reportagem. Os compostos foram analisados usando um gradiente em uma taxa de fluxo de 1 mL/min; pelo qual eluente (A) era acetonitrila. eluente (B) era água, ambos contendo ácido triflúo- racético 0,1% (v/v) que aplica o seguinte gradiente: Método [A]: 0 min - 5 min. 5% (A); 5 min - 17 min, 5 - 15% (A); 17 min - 29 min, 15 - 95% (A); 29 min - 32 min, 95% (A); 32 min - 33 min, 95 - 5% (A); 33 min - 38 min, 5% (A); Método [B]: 0 min - 25 min. 20 - 80% (A); 25 min - 30 min. 80 - 95% (A); 30 min - 31 min. 95 - 20% (A); 31 min - 40 min 20% (A). A pureza de todos os compostos relatados foi determinada pela por-centagem da área de pico em 214 nm.
[000255] Os espectros de ESI-massa foram obtidos com um espec- trômetro SCIEX API 365 (Perkin Elmer) que utiliza o modo de ioniza-çãopositivo.
Rastreamento de atividade Ensaios flúormétricos
[000256] Todas as medidas foram realizadas com um Leitor de Bio- ensaio HTS-7000Plus para microplacas (Perkin Elmer) a 30°C. A ativi-dade de QC foi avaliada flúormetricamente usando H-Gln-/3NA. As amostras consistiram de substrato flúorgênico 0,2 mM, piroglutamil aminopeptidase 0,25 U (Unizyme, Horsholm, Dinamarca) em Tris/HCI 0,2 M, pH 8,0 contendo EDTA 20 mM e uma alíquota apropriadamente diluída da QC em um volume final de 250 μL. Os comprimentos de onda de excitação/emissão foram 320/410 nm. As reações de ensaio foram iniciadas pela adição de glutaminil ciclase. A atividade de QC foi determinada de uma curva padrão de β-naftilamina sob condições de ensaio. Uma unidade é definida como a quantidade de QC que catalisaa formação de 1 μmol de pGluβNA de H-GInβNA por minuto sob condições descritas.
[000257] Em um segundo ensaio flúormétrico, QC era a atividade determinada usando H-Gln-AMC como substrato. As reações foram realizadas a 30°C usando o leitor NOVOStar para microplacas (BMG labtechnologies). As amostras consistiram de concentrações variadas do substrato flúorgênico, 0,1 U piroglutamil aminopeptidase (Qiagen) em Tris/HCI 0,05 M, pH 8,0 contendo EDTA 5 mM e uma alíquota apropriadamente diluída de QC em um volume final de 250 μl. Os comprimentos de onda de excitação/emissão foram 380/460 nm. As reações de ensaio foram iniciadas pela adição de glutaminil ciclase. A atividade de QC foi determinada de uma curva padrão de 7-amino-4- metilcumarina sob condições de ensaio. Os dados cinéticos foram ava-liados usando o programa GraFit.
Ensaio espectrofotométrico de QC
[000258] Este novo ensaio foi usado para determinar os parâmetros cinéticos da maioria dos substratos de QC. A atividade de QC foi ana-lisada espectrofotometricamente usando um método contínuo, que foi derivado adaptando um ensaio descontínuo prévio (Bateman, R. C. J. 1989 J Neurosci Methods 30, 23-28) usando glutamato desidrogenase como enzima auxiliar. As amostras consistiram do respectivo substrato de QC, NADH 0,3 mM, ácido a-cetoglutárico 14 mM e glutamato desi- drogenase 30 U/mL em um volume final de 250 μL. As reações foram iniciadas pela adição de QC e avaliadas monitorando a redução na absorvância em 340 nm por 8 a 15 min.
[000259] A velocidade inicial foi avaliada e a atividade enzimática foi determinada de uma curva padrão de amônia sob as condições do en-saio. Todas as amostras foram medidas a 30°C, usando o leitor de mi- croplacas SPECTRAFIuor Plus ou Sunrise (ambos de TECAN). Os dados cinéticos foram avaliados usando programa GraFit.
Ensaio de inibidor
[000260] Para o teste de inibidor, a composição de amostra era a mesma como descrita acima, exceto do composto inibitório putativo adicionado. Para um teste rápido da inibição de QC, as amostras continham 4 mM do respectivo inibidor e uma concentração de substrato em 1 KM. Para investigações detalhadas da inibição e a determinação de valores de Ki, a influência do inibidor nas enzimas auxiliares foi investigada primeiro. Em cada caso, não houve influência também na enzima detectada, dessa forma permitindo a determinação confiável da inibição de QC. A constante inibitória foi avaliada ajustando o conjunto de curvas de progresso à equação geral da inibição competitiva usando programa GraFit.
Resultados
[000261] Os exemplos 1 a 13, 15 a 24 e 33 a 35 foram testados e forneceram valores de IC50 de hQC de menos de 10 μM. Certos valores específicos são fornecidos na tabela abaixo:
Figure img0027
Métodos analíticos HPLC:
[000262] Método [A]: sistema analítico de HPLC consistiu de um dis-positivo Merck-Hitachi (modelo LaChrom®) usando um LUNA® RP 18 (5 μm), coluna analítica (comprimento: 125 mm, diâmetro: 4 mm), e um detector de ajuste de diodo (DAD) com À = 214 nm como o comprimento de onda de reportagem. Os compostos foram analisados usando um gradiente em uma taxa de fluxo de 1 mL/min; pelo qual o eluen- te (A) era acetonitrila, o eluente (B) era água, ambos contendo ácido triflúoracético 0,1% (v/v) aplicando o seguinte gradiente:: 0 min - 5 min ^ 5% (A), 5 min - 17 min ^ 5 - 15% (A), 15 min - 27 min ^ 15 - 95% (A) 27 min - 30 min ^ 95% (A), Método [B]: 0 min - 15 min ^ 5 - 60% (A), 15 min - 20 min ^ 60 - 95% (A), 20 min - 23 min ^ 95% (A), Método [C]: 0 min - 20 min ^ 5 - 60% (A), 20 min - 25 min ^ 60 - 95% (A). 25 min - 30 min ^ 95% (A).
[000263] Método [B]: o sistema analítico de HPLC consistiu de um Agilent MSD 1100 utilizando uma coluna analítica Waters SunFire RP 18 (2,5 μm), (comprimento: 50 mm, diâmetro: 2,1 mm), e um detector de ajuste de diodo (DAD) com À = 254 nm como o comprimento de onda de reportagem. Os compostos foram analisados usando um gradiente em uma taxa de fluxo de 0,6 mL/min; pelo qual o eluente (A) era acetonitrila, o eluente (B) era água e o eluente (C) ácido fórmico 2% em acetonitrila aplicando o seguinte gradiente:
Figure img0028
[000264] A pureza de todos os compostos relatados foi determinada pela porcentagem da área de pico em 214 nm.
[000265] Espectrometria da massa, espectroscopia de NMR:
[000266] Os espectros de ESI-missa foram obtidos com um espec- trômetro SCIEX API 365 (Perkin Elmer) utilizando o modo de ionização positivo.
[000267] Os espectros de 1H-NMR (500 MHz) foram registrados em um BRUKER AC 500. O solvente era DMSO-D6, a menos que de outra maneira especificado. Os deslocamentos químicos são expressos como partes por milhão (ppm) a jusante de tetrametilsilano. Os modelos de corte foram designados como se segue: s (singleto), d (dupleto), dd (dupleto de dupleto), t (tripleto), m (multipleto) e br (sinal amplo).
Espectrometria de massa de MALDI-TOF
[000268] A espectrometria de massa por dessorção/ionização a laser assistida por matriz foi realizada usando o Sistema Hewlett-Packard G2025 LD-TOF com um tempo linear de analisador de voo. O instru- mento foi equipado com um laser de nitrogênio de 337 nm, uma fonte de aceleração potencial (5 kV) e um tubo de vôo de 1,0 m. A operação do detector estava no modo íon-positivo e os sinais são registrados e filtrados usando o osciloscópio de armazenamento digital LeCroy 9350M ligado a um computador pessoal. As amostras (5 μL) foram misturadas com volumes iguais da solução de matriz. Para a solução de matriz, DHAP/DAHC foi usado, preparado resolvendo 30 mg de 2',6'-di-hidroxiacetofenona (Aldrich) e 44 mg de citrato de hidrogênio diamônio (Fluka) em 1 mL de acetonitrila/TFA 0,1% em água (1/1, v/v). Um pequeno volume (~ 1 μL) da mistura do analito de matriz foi transferido para uma ponta de sonda e imediatamente evaporado em uma câmara de vácuo (acessório preparatório de amostra para Hewlett- Packard G2024A) para assegurar a cristalização da amostra rápida e homogênea.
[000269] Para o teste de longo prazo de ciclização de Glu1, peptí- deos Aβ-derivados foram incubados em 100 μl de tampão acetato de sódio 0,1 M, pH 5,2 ou tampão Bis-Tris 0,1 M, pH 6,5 a 30°C. Os pep- tídeos foram aplicados em concentrações de 0,5 mM [Aβ(3-11)a] ou 0,15 mM [Aβ(3-21)a], e 0,2 U de QC é adicionado todas as 24 horas. No caso de Aβ(3-21)a, os ensaios continham DMSO 1%. Em tempos diferentes, as amostras são removidas do tubo de ensaio, os peptí- deos extraídos usando ZipTips (Millipore) de acordo com as recomendações do fabricante, misturadas com a solução de matriz (1:1 v/v) e posteriormente os espectros de massa registrados. Os controles nega-tivos não contêm QC ou enzima desativada por calor. Para o estudo de inibidor, a composição de amostra era a mesma como descrita acima, com a exceção do composto inibitório adicionado (5 mM ou 2 mM de um composto teste da invenção).
[000270] Os compostos e combinações da invenção podem ter a vantagsendo que são, por exemplo, mais potentes, mais seletivos, têm menos efeitos colaterais, têm melhor formulação e propriedades de estabilidade, têm melhores propriedades farmacocinéticas, serem mais biodisponíveis, serem capazes de cruzar a barreira hematoencefálica e são mais eficazes no cérebro de mamíferos, são mais compatíveis ou eficazes em combinação com outros fármacos ou serem mais pron-tamente sintetizados do que outros compostos da técnica prévia.
[000271] Ao longo do relatório descritivo e das reivindicações que seguem, a menos que o contexto requeira de outra maneira, a palavra 'compreendem', e variações tais como 'compreende' e 'compreenden-do',será entendida conter a inclusão de um número inteiro determinado, etapa, grupo de números inteiros ou grupo de etapas mas não à exclusão de qualquer outro número inteiro, etapa, grupo de números inteiros ou grupo de etapas.
[000272] Todas as patentes e pedidos de patentes mencionados ao longo do relatório descritivo da presente invenção são neste pedido incorporados em sua totalidade por referência.
[000273] A invenção engloba todas as combinações de grupos prefe-renciais e mais preferenciais e as modalidades dos grupos citados acima.
Figure img0029
Figure img0030

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):
Figure img0031
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R1 representa alquila-C1-6, arila-C6-12, alquila-C1-6arila-C6-12, - cicloalquila, alquila-C1-6-cicloalquila-C3-8, heteroarila-C6-12, alquila-C1-6- heteroarila-C6-12, heterociclila-C3-8, -alquila-C1-6-heterociclila-C3-8, ciclo- alquila-C3-8 substituída por fenila, cicloalquila-C3-8 substituída por fenó- xi, fenila substituída por cicloalquilaC3-8, fenila substituída por fenóxi, fenila substituída por fenila, heterociclilaC3-8 substituída por fenila, he- teroarila-C6-12 substituída por fenila, fenila substituída por heterociclila- C3-8, fenila substituída por heteroarila-C6-12, fenila substituída por -O- cicloalquila-C3-8 ou fenila substituída por -cicloalquila-C3—8-heterociclila- C3-8; e sendo que qualquer de um dos grupos arilaC6-12, cicloal- quilaC3-8, heterociclilaC3-8, heteroarilaC6-12, fenila ou fenóxi supracitados pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de alquilaC1-6, alquenilaC2-6, alquinilaC2-6, haloalqui- laC1-6, -tioalquilaC1-6, -SOalquilaC1-4, -SO2alquila-C1-4, alcóxiC1-6-, -O- cicloalquilaC3-8, cicloalquilaC3-8, -SO2cicloalquilaC3-8, -SOcicloalquilaC3- 6, alquenilóxiC3-6-, alquinilóxiC3-6-, -C(O)alquilaC1-6, -C(O)OalquilaC1-6, alcóxiC1-6-alquilaC1-6-, nitro, halogêneo, ciano, hidroxila, -C(O)OH, - NH2, -NHalquilaC1-4, -N(alquilaC1-4)(alquilaC1-4), -C(O)N(alquilaC1- 4)(alquilaC1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilaC1-4) e -C(O)NH (cicloalqui- laC3-10); R2 representa alquila-C1-6, haloalquilaC1-6, arila-C6-12, alqui- laC1-6-arila-C6-12, cicloalquila-C3-8, alquila-C1-6cicloalquila-C3-8, - heteroarila-C6-12, alquila-C1-6-heteroarila-C6-12, heterociclila-C3-8 ou - alquila-C1-6-heterociclilaC3-8; e sendo que qualquer um dos grupos arilaC6-12, heteroari- laC6-12 ou heterociclilaC3-8 supracitados pode ser opcionalmente substi-tuído por um ou mais grupos selecionados a partir de alquilaC1-6, al- quenilaC2-6, alquinilaC2-6, haloalquilaC1-6, -tioalquilaC1-6, -SOalquilaC1-4, -SO2alquilaC1-4, alcóxiC1-6-, -O-cicloalquilaC3-8, cicloalquilaC3-8, - SO2cicloalquilaC3-8, -SOcicloalquilaC3-6, alquenilóxiC3-6-, alquinilóxiC3-6- -C(O)alquilaC1-6, -C(O)OalquilaC1-6, alcóxiC1-6-alquilaC1-6-, nitro, halo- gêneo, ciano, hidroxila, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilaC1-4, -N(alquilaC1- 4)(alquilaC1-4), -C(O)N(alquilaC1-4)(alquilaC1-4), -C(O)NH2, - C(O)NH(alquilaC1-4) e -C(O)NH(cicloalquilaC3-10); e R3 representa alquilaC1-6 ou haloalquilaC1-6; sendo que em qualquer um dos grupos heteroarilaC6-12 ou heterociclilaC3-8 acima mencionados, 1, 2 ou 3 átomos de anel são substituídos por heteroátomos selecionados a partir de N, S e O.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa alquila-C1-6, -arilaC6-12, - cicloalquilaC3-8, -heteroarilaC6-12, -heterociclilaC3-8, -cicloalquilaC3-8 substituída por fenila, -cicloalquilaC3-8 substituída por fenóxi, -fenila substituída por cicloalquilaC3-8, -fenila substituída por fenóxi, -fenila substituída por fenila, heterociclilaC3-8 substituída por fenila, heteroari- laC6-12 substituída por fenila, fenila substituída por heterociclilaC3-8, fe- nila substituída por heteroarilaC6-12, fenila substituída por -O- cicloalquilaC3-8 ou fenila substituída por -cicloalquilaC3-8-heterociclilaC3- 8; sendo que em qualquer um dos grupos heteroarilaC6-12 ou heterociclilaC3-8 acima mencionados, 1, 2 ou 3 átomos de anel são substituídos por heteroátomos selecionados a partir de N, S e O.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 representa alquila-C1-6, -arilaC6-12, - cicloalquilaC3-8, -heteroarilaC6-12, -fenila substituída por fenila, fenila substituída por heterociclilaC3-8 ou fenila substituída por-O- cicloalquilaC3-8, sendo que o dito grupo fenila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogêneo, sendo que o dito grupo hete- rociclilaC3-8 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila C1-6, e sendo que o dito grupo cicloalquilaC3-8 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogêneo; sendo que em qualquer um dos grupos heteroarilaC6-12 ou heterociclilaC3-8 acima mencionados, 1, 2 ou 3 átomos de anel são substituídos por heteroátomos selecionados a partir de N, S e O.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 representa fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos halogêneo.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 representa -alquilaC1-6, - haloalquilaC1-6, -arilaC6-12, -cicloalquilaC3-8, -heteroarilaC6-12 ou hetero- ciclilaC3-8; sendo que em qualquer um dos grupos heteroarilaC6-12 ou heterociclilaC3-8 acima mencionados, 1, 2 ou 3 átomos de anel são substituídos por heteroátomos selecionados a partir de N, S e O.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R2 representa metila, etila, propila, isopropila, tri- flúormetila) ou fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos halogêneo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracteriza- do pelo fato de que R2 representa metila ou fenila não substituída.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que: R3 representa alquilaC1-6; ou R3 representa haloalquilaC1-6.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que é selecionado dentre:
Figure img0032
Figure img0033
Figure img0034
Figure img0035
Figure img0036
Figure img0037
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-di-flúor- fenil)-3-metóxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medi-camento.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é: para o uso no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em doença de Kennedy, câncer duodenal com ou sem infecções de Helicobacter pilori, câncer colorretal, sín- drome de Zolliger-Ellison, câncer gástrico com ou sem infecções de Helicobacter pilori, condições psicóticas patogênicas, esquizofrenia, infertilidade, neoplasia, respostas inflamatórias do hospedeiro, câncer, metástase maligna, melanoma, psoríase, respostas imunes humorais e mediadas por célula prejudicada, processos de adesão e migração de leucócito no endotélio, absorção de alimento prejudicada, vigília do sono prejudicada, regulação homeostática do metabolismo de energia prejudicada, função autônoma prejudicada, equilíbrio hormonal prejudicado ou regulação de fluidos corporais prejudicada, esclerose múltipla,síndrome de Guillain-Barré e poliradiculonauropatia desmielinizan- te inflamatória crônica; ou para uso no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo de prejuízo cognitivo brando, mal de Alzheimer, Demência Britânica Familiar, Demência Dinamarquesa Familiar, neu- rodegeneração em Síndrome de Down e doença de Huntington; ou para uso no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo de artrite reumatoide, aterosclerose, pancreatite e restenose.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, opcionalmente em combinação com um ou mais diluentes ou veículos terapeuticamente aceitáveis.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que compreende ainda: pelo menos um composto, selecionado a partir do grupo consistindo de neuroprotetores, fármacos antiparkinsonianos, inibidores de deposição de proteína amiloide, inibidores de síntese de beta- amiloide, antidepressivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóti- cos e fármacos antiesclerose múltipla; ou pelo menos um composto, selecionado a partir do grupo consistindo de inibidores de PEP, inibidores de LiCI, inibidores de DP IV ou enzimas similares a DP IV, inibidores de acetilcolinesterase (ACE), potencializadores de PIMT, inibidores da beta secretases, inibidores de gama secretases, inibidores de endopeptidase neutra, inibidores de Fosfodiesterase-4 (PDE-4), inibidores de TNFalfa, antagonistas de receptor muscarínico M1, antagonistas de receptor de NMDA, inibidores de receptor sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes imunomodulatórios, agentes imunossupressores ou um agente seleci-onado a partir do grupo consistindo de antegren (natalizumabe), Neu- relan (fampridina-SR), campath (alemtuzumabe), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotide), paclitaxel, Anergix. MS (AG 284), SH636, Differin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inibidores da metaloproteinase de matriz, interferon-tau (trofoblastina) e SAIK- MS.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que é: para o uso no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em doença de Kennedy, câncer duodenal com ou sem infecções de Helicobacter pilori, câncer colorretal, sín- drome de Zolliger-Ellison, câncer gástrico com ou sem infecções de Helicobacter pilori, condições psicóticas patogênicas, esquizofrenia, infertilidade, neoplasia, respostas inflamatórias do hospedeiro, câncer, metástase maligna, melanoma, psoríase, respostas imunes humorais e mediadas por célula prejudicada, processos de adesão e migração de leucócito no endotélio, absorção de alimento prejudicada, vigília do sono prejudicada, regulação homeostática do metabolismo de energia prejudicada, função autônoma prejudicada, equilíbrio hormonal prejudicado ou regulação de fluidos corporais prejudicada, esclerose múltipla,síndrome de Guillain-Barré e poliradiculonauropatia desmielinizan- te inflamatória crônica; ou para uso no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo de prejuízo cognitivo brando, mal de Alzheimer, Demência Britânica Familiar, Demência Dinamarquesa Familiar, neu- rodegeneração em Síndrome de Down e doença de Huntington; ou para uso no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo de artrite reumatoide, aterosclerose, pancreatite e restenose.
16. Processo para preparação de um composto da Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) preparar um composto de Fórmula (I) a partir de um composto da Fórmula (II)
Figure img0038
R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1; e (b) desproteger um composto da Fórmula (I), que está protegido.
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