DE19544686A1 - Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE19544686A1
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Wolfhard Dipl Chem Dr Engel
Wolfgang Dipl Chem Dr Eberlein
Klaus Dipl Chem Dr Rudolf
Henri Dr Doods
Heike-Andrea Dipl Biol Wieland
Klaus-Dieter Willim
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Dr Karl Thomae GmbH
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Description

Gegenstand der Erfindung sind neue Aminosäurederivate der allgemeinen Formel
welche NPY-antagonistische Eigenschaften besitzen, deren Tau­ tomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Aminosäurederivate mit NPY-antagonistischen Eigenschaften sind bereits in der WO 94/17035 beschrieben.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedrigen heteroaromati­ schen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aminocarbonyl-, Alkyl­ aminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Alkoxycarbonyl­ gruppe substituiert sein kann, oder einen über ein Kohlen­ stoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlen­ stoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können und
die vorstehend für R genannten Gruppen sowie die mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl­ gruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycar­ bonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoyl­ amino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylamino­ carbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluor­ methoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal tri­ substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnte Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppe ihrerseits im Phe­ nylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein kann,
oder die Diphenylmethylgruppe, in der
die Phenylgruppen unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxy­ carbonylmethoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
n die Zahlen 0, 1 oder 2,
U die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe,
R¹ einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Alkylcarbonylrest, der im Alkyl­ teil durch eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonyl­ gruppe, durch eine Phenylgruppe oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaroma­ tischen Ring substituiert sein kann, oder einen Benzoylrest, in dem der Phenylteil auch durch einen über ein Kohlenstoff­ atom verknüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring ersetzt sein kann, wobei die vorstehend genannten 5-gliedrigen heteroaromatischen Ringe ein Stickstoff-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein zusätzliches Sauer­ stoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoffatom enthalten und an einem Stickstoffatom auch durch eine Alkylgruppe substitu­ iert sein können, die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend genann­ ten Phenylgruppen sowie alle heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbon­ ylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di­ alkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluorme­ thylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
die Aminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl)alkyl-, (2-Naphthyl)alkyl-, Alk­ oxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenoxycarbon­ ylalkyl-, Carboxyalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen im Ring mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonyl­ methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluorme­ thylgruppen unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert sein können,
einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, wobei der Phenylteil seinerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonylmethoxy-, Alkoxycarbonyl­ methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eine Phenylgruppe, einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom ent­ hält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder einen über ein Koh­ lenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl die Phe­ nylgruppe als auch die 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl-, Alkoxy-, Trifluorme­ thyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylamino­ carbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluor­ methoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisub­ stituiert sein können und die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können,
oder, sofern R² das Wasserstoffatom darstellt, auch die Methylgruppe,
R² das Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe, die im Phenylteil noch durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R³ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR⁴-Gruppe, in der
R⁴ das Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Phenyl­ methylgruppe darstellt,
m die Zahlen 1 oder 2
und
V das Wasserstoffatom, das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Cyano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Al­ kylcarbonyl-, Dialkylamino-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl-, Trifluormethyl-, Trifluor­ methoxy- oder Trifluormethylthio-Gruppe oder die Gruppe -(CH₂)o-Y¹-W-Y², in der
o die Zahlen 0, 1 oder 2,
W die -SO₂-Gruppe oder die Gruppe <C=X, in der
X das Sauerstoffatom oder einen der zweiwertigen Reste =N-CONH₂ oder =N-CN bedeutet,
Y¹ die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR⁵-, in dem
R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar­ stellt oder
R⁵ zusammen mit der Gruppe Y², dem eingeschlossenen Stickstoffatom und der eingeschlossenen Gruppe <C=X einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern bildet,
Y² eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine ge­ radkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlen­ stoffatomen, eine Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkyl­ aminoalkyl-, Phenylmethoxy- oder 2-Phenylethoxygruppe, eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Amino-, Hydroxy-, Methoxy-, Acetyl-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylal­ kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
die -NR⁶R⁷-Gruppe, in der
R⁶ das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Dialkylamino­ gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkyl­ gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe nicht in 1-Position der Alkyl­ gruppe gebunden ist, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Tri­ fluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocar­ bonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisubsti­ tuierte Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonyl­ gruppe darstellt und
R⁷ die für R⁶ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- und Aminocarbonylgruppe besitzt oder
R⁶ und R⁷ zusammen eine n-Alkylengruppe mit 4 bis 6 Koh­ lenstoffatomen bedeuten oder
R⁷ zusammen mit dem Rest R⁵ der vorstehend für Y¹ ge­ nannten Gruppe -NR⁵- eine unverzweigte Alkylengruppe oder Oxoalkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen be­ deutet,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkoxy-, Phenoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxy-, Phenylalkoxy­ carbonyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkanoyl-, Phenylalkyl-, Diphenylalkyl-, Naphthylalkyl-, Alkoxycarbonyl­ alkyl-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Carboxyalkyl-, Aminoalkyl-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkylaminoalkyl-, Dialkyl­ aminomethyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di­ alkylaminocarbonyl-, Alkanoyl- und Alkoxycarbonylreste, sofern nichts anderes angegeben ist, jeweils in den Alkyl- und Alk­ oxyteilen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können.
Für die bei der Definition der Reste vorstehend erwähnten Be­ deutungen kommt beispielsweise
für R die Bedeutung der Phenyl-, Diphenylmethyl-, 2-Pyridin­ yl-, 3-Pyridinyl-, 4-Pyridinyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 1H-Pyrrol-2-yl-, 1H-Pyrrol-3-yl-, 1-Me­ thyl-1H-pyrrol-2-yl-, 1-Methyl-1H-pyrrol-3-yl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-2-yl-, 1H-Indol-3-yl-, 1H-Indol-4-yl-, 1H-Indol-5-yl-, 1H-Indol-6-yl-, 1H-Indol-7-yl-, Benzo[b]furan- 2-yl-, Benzo[b]furan-3-yl-, Benzo[b]thiophen-2-yl-, Benzo[b]­ thiophen-3-yl-, 2-Chinolinyl-, 3-Chinolinyl-, 4-Chinolinyl-, Benzo[c]thiophen-1-yl-, 1-Isochinolinyl-, 3-Isochinolinyl-, 4-Isochinolinyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl-, 4-Pyridazinyl-, 2-Imidazolyl-, 4-Imidazolyl-, 1-H-Benzimidazolyl-5-yl-, 3-Pyrazolyl-, 4-Pyra­ zolyl-, 1,3-Oxazol-2-yl-, 1,3-Oxazol-4-yl-, 1,3-Oxazol-5-yl-, 3-Isoxazolyl-, 4-Isoxazolyl-, 5-Isoxazolyl-, 2-Chinazolinyl-, 4-Chinazolinyl- oder 2-Chinoxalinylgruppe, wobei diese zu­ sätzlich durch die eingangs erwähnten Reste substituiert sein können,
für V die Bedeutung der Acetylaminomethyl-, Ethoxycarbonyl­ aminomethyl-, Aminosulfonylaminomethyl-, Aminocarbonylaminome­ thyl-, Aminocarbonylmethyl-, Methylaminosulfonylmethyl-, Meth­ oxycarbonylaminomethyl-, Methylaminocarbonylaminomethyl-, Ben­ zoylaminomethyl-, Phenylaminocarbonylaminomethyl-, Aminosulfo­ nylmethyl-, Ethylaminocarbonylaminomethyl-, 1-Methylethyl­ aminocarbonylaminomethyl-, [[Amino(aminocarbonylimino)me­ thyl]amino]methyl-, Ethoxycarbonylaminocarbonylaminomethyl-, Dimethylaminocarbonylaminomethyl-, Aminocarbonyloxymethyl-, tert.Butoxycarbonylaminomethyl-, Aminocarbonylaminocarbonyl­ aminomethyl-, [(Amino(cyanimino)methyl]amino]methyl-, Methoxy­ carbonylmethyl-, Methylaminocarbonylmethyl-, [[(Dimethylami­ no)carbonyl]methylamino]methyl-, [(Aminocarbonyl)methylamino]­ methyl-, [[(Methylamino)carbonyl]methylamino]methyl-, [(Meth­ oxycarbonyl)methylamino]methyl, [[(Carboxymethyl)amino]car­ bonyl]methyl, [[[Bis(carboxymethyl)]amino]carbonyl]methyl-, [[[Bis(methoxycarbonylmethyl)]amino]carbonyl]methyl-, [(Eth­ oxycarbonylaminocarbonyl)methylamino]methyl, Ethoxycarbon­ ylmethylaminocarbonylaminomethyl-, Carboxymethylaminocarbonyl­ aminomethyl, Dimethylaminocarbonylmethyl-, 2-(Aminocarbonyl)­ ethyl, (2-Oxo-1-imidazolidinyl)methyl-, 2-(Methoxycarbonyl)­ ethyl-, [(4-Amino-1,4-dioxobutyl)amino]methyl- oder 2-(Amino­ carbonylamino)ethyl-Gruppe und
für R¹ die Bedeutung der Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propyloxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, Methoxycarbonylethyl­ carbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylamino­ carbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Propylaminocarbonyl-, Butylaminocarbobyl-, Phenylaminocarbonyl-, Benzylaminocar­ bonyl-, (2-Phenylethyl)aminocarbonyl-, (3-Phenylpropyl)amino­ carbonyl-, (3,3-Diphenylpropyl)aminocarbonyl-, 1-Naphthylme­ thylaminocarbonyl-, 2-Naphthylmethylaminocarbonyl-, Cyclohex­ ylaminocarbonyl-, 4-(4-Methoxyphenyl)butylaminocarbonyl-, Hydroxycarbonylethylaminocarbonyl-, Ethoxycarbonylethylamino­ carbonyl-, Benzoyl-, 4-Fluorbenzoyl-, Nicotinoyl-, Isoni­ cotinoyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 1H-Pyrrol-2-yl-, 1H-Pyrrol-3-yl-, 1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl-, 1-Methyl-1H-pyrrol-3-yl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl-, 4-Pyri­ dazinyl-, 2-Imidazolyl-, 4-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl-, 4-Pyrazolyl-, 1,3-Oxazol-2-yl-, 1,3-Oxazol-4-yl-, 1,3-Oxazol-5-yl-, 3-Isoxazolyl-, 4-Isoxazolyl-, 5-Isoxazolyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Methyl-2-thiazolyl-, 5-Methyl-2-thiazolyl-, 4-(2-phenylethyl)-2-thiazolyl-, 4-(3-Phenylpropyl)-2-thia­ zolyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl-, 4-Pyridinyl- oder 5-Me­ thyl-2-pyridinylgruppe in Betracht.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Racemate, sofern in Verbindungen der allgemeinen Formel I das asymmetrische Koh­ lenstoffatom der zentralen Aminosäure das einzige Chiralitäts­ element ist. Die Anmeldung umfaßt aber auch die einzelnen Di­ astereomeren oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn eine unter die allgemeine Formel I fallende Verbindung zwei oder mehr als zwei Chiralitätselemente enthält. Besonders be­ vorzugt werden die unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen, die hinsichtlich der Aminosäure-Partialstruktur
D- bzw. (R)-konfiguriert sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven NPY-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R, n, U, R¹, R², R³ und m wie eingangs erwähnt definiert sind,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR⁴-Gruppe bedeutet, in der
R⁴ das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
und
V in 3- oder 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist und das Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Cyano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkylcarbonyl-, Dialkylamino-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluor­ methylthio-Gruppe oder die Gruppe -(CH₂)o-Y¹-W-Y² bedeutet, in der
o, Y¹ und Y² wie eingangs definiert sind und
W die Carbonylgruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For­ mel I sind diejenigen, in denen
R eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedrigen heteroaromati­ schen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen hetero­ aromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Buta­ dienylengruppe gebunden sein können und
die vorstehend für R genannten Gruppen sowie die mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoff­ atomen, eine Alkoxy-, Phenyl- oder Trifluormethylgruppe sub­ stituiert sein können,
oder die Diphenylmethylgruppe, in der
die Phenylgruppen unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonylmethoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
n die Zahlen 0, 1 oder 2,
U die Einfachbindung,
R¹ einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Alkylcarbonylrest, der im Alkyl­ teil durch eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonyl­ gruppe oder durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, oder einen Benzoyl- oder Pyridinylcarbonylrest, wobei die Phenyl- und Pyridinylteile in den vorstehend genannten Gruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl­ gruppe, Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können,
die Aminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl)alkyl-, (2-Naphthyl)alkyl-, Alk­ oxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, ω,ω-Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die Phenylreste in den vorstehend genannten Gruppen ihrerseits durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe substi­ tuiert sein können,
einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, der im Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe substi­ tuiert sein kann
eine Phenylgruppe oder einen über ein Kohlenstoffatom gebun­ denen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Stick­ stoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl die Phenylgruppe als auch die 5- und 6-gliedrigen heteroaro­ matischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkylgruppe, durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Aminogruppe, substituiert sein können,
oder, sofern R² das Wasserstoffatom darstellt, auch die Methylgruppe,
R² das Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest noch durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein kann,
R³ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Y die -NR⁴-Gruppe, in der
R⁴ das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
m die Zahlen 1 oder 2
und
V, das in 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist, das Wasserstoffatom, das Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cy­ ano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Hydroxyme­ thyl-, Hydroxyethyl- oder Trifluormethylgruppe oder die Gruppe -(CH₂)o-Y¹-W-Y² bedeutet, in der
o die Zahlen 0, 1 oder 2,
W die Carbonylgruppe,
Y¹ die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR⁵-, in dem
R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar­ stellt oder,
Y² eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Amino­ alkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Amino-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder
die -NR⁶R⁷-Gruppe, in der
R⁶ das Wasserstoffatom, eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, darstellt und
R⁷ die für R⁶ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenylgruppe besitzt,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl-, Alkoxy-, Phenylalk­ oxy-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl- und Alkoxycarbonylreste, sofern nichts anderes angegeben ist, je­ weils in den Alkyl- und Alkoxyteilen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Alkyl­ gruppe oder eine Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen substituierte 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Pyrrol-2-yl-, 1H-Pyrrol-3-yl-, 1H-Indol-2-yl- oder 1H-In­ dol-3-ylgruppe oder
die Diphenylmethylgruppe, in der die Phenylgruppen unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Methoxy- oder eine Methylgruppe substituiert sein können,
n die Zahlen 0 oder 1,
U die Einfachbindung,
R¹ einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Alkylcarbonylrest, der durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxy­ teil substituiert sein kann,
die Aminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkyl­ teil, durch eine Alkoxyphenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen im Alkoxy- und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkyl­ teil, eine (1-Naphthyl)alkyl- oder (2-Naphthyl)alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycarbonyl­ alkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alk­ oxy- und Alkylteilen, eine Carboxyalkylgruppe mit mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine ω,ω-Diphenylalkylgruppe mit mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenyl- oder Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring substituiert sein kann,
einen Alkoxycarbonylrest mit mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder einen Phenylalkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil,
die Phenyl-, Pyridinyl- oder Thiazolylgruppe, die jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können,
oder, sofern R² das Wasserstoffatom darstellt, auch die Me­ thylgruppe,
R² das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls endständig durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R³ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR⁴-Gruppe, in der
R⁴ das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
m die Zahl 1 bedeutet
und
V in 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist und das Wasser­ stoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen oder die Gruppe -(CH₂)o-Y¹-W-Y² bedeutet, in der
o die Zahlen 0 oder 1,
W die Carbonylgruppe,
Y¹ die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR⁵-, in dem
R⁵ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt,
Y² die -NR⁶R⁷-Gruppe, in der
R⁶ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R⁷ das Wasserstoffatom darstellt,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen seien beispiels­ weise folgende genannt:
  • (1) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)- N-[[4-(methylaminocarbonyloxy)phenyl]methyl]-argininamid,
  • (2) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N⁷-(butylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (3) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid,
  • (4) (R)-N⁷-(Butylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4- hydroxyphenyl)methyl]argininamid,
  • (5) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-(diphenylacetyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid,
  • (6) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-(diphenylacetyl)-N⁷-(ethylaminocarbonyl)-argininamid,
  • (7) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(ethylaminocarbonyl)-N-[(4- hydroxyphenyl)methyl]-argininamid,
  • (8) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-N⁷-[(methylethyl)aminocarbonyl]-arginin­ amid,
  • (9) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-[(phenylmethyl)aminocarbonyl]-argininamid,
  • (10) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-(methoxycarbonyl)-argininamid,
  • (11) (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]- N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid,
  • (12) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphe­ nylacetyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid,
  • (13) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-(diphenylacetyl)-N⁷-[(phenylmethyl)aminocarbonyl]­ argininamid,
  • (14) (R)-N⁷-(Aminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hy­ droxyphenyl)methyl]-N7′-(phenylmethyl)-argininamid,
  • (15) (R)-N⁷-(Aminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hy­ droxyphenyl)methyl]-argininamid,
  • (16) (R)-N⁷-(Aminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hy­ droxyphenyl)methyl]-N⁷′-methyl-argininamid,
  • (17) (R)-N⁷-(Butoxycarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hy­ droxyphenyl)methyl]-argininamid,
  • (18) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-(phenylmethoxycarbonyl)-argininamid,
  • (19) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-(diphenylacetyl)-N⁷-[[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]amino­ carbonyl]-argininamid,
  • (20) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N⁷-[[2-(carboxy)ethyl]aminocarbonyl]-N²-(diphenylacetyl)- argininamid,
  • (21) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-(phenylmethyl)-N⁷-(methoxycar­ bonyl)-argininamid,
  • (22) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)- N-(phenylmethyl)-argininamid,
  • (23) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-(phenylmethyl)-N⁷-[(phenyl­ methyl)aminocarbonyl]-argininamid,
  • (24) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-[(1H-indol-3-yl)acetyl]-N⁷-(methylaminocarbonyl)- argininamid,
  • (25) (R)-N⁷-(Dimethylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-argininamid,
  • (26) (R)-N²-[(1H-Indol-3-yl)acetyl]-N-[(4-methoxyphen­ yl)methyl]-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid,
  • (27) (R)-N²-[(1H-Indol-3-yl)acetyl]-N-[(4-methoxyphen­ yl)methyl]-N⁷-[(3-phenylpropyl)aminocarbonyl]- argininamid,
  • (28) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N-methyl-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid,
  • (29) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N-methyl-N⁷-[(phenylmethyl)aminocarbonyl]-argininamid,
  • (30) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(methoxycarbonyl)-N-[(4-meth­ oxyphenyl)methyl]-argininamid,
  • (31) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]- N⁷-[(phenylmethyl)aminocarbonyl]-argininamid,
  • (32) (R)-N-[(4-Hydroxyphenyl)methyl]-N²-[(6-methoxy-2-naph­ thyl)acetyl]-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid,
  • (33) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-[[4-(4-methoxyphenyl)butyl]aminocarbonyl]-arginin­ amid,
  • (34) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-[(3,3-diphenylpropyl)amino­ carbonyl]-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-argininamid,
  • (35) (R)-N⁷-(Cyclohexylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-argininamid,
  • (36) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-(phenylaminocarbonyl)-argininamid,
  • (37) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-[(2-naphthylmethyl)aminocarbonyl]-argininamid,
  • (38) (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁵-methyl-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid,
  • (39) (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁵-methyl-N⁷-(methylaminocar­ bonyl)-N-[[4-(methylaminocarbonyloxy)phenyl]methyl]- argininamid,
  • (40) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-methylphenyl)methyl]- N⁷-(5-methyl-2-thiazolyl)-argininamid,
  • (41) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-(5-methyl-2-thiazolyl)-argininamid,
  • (42) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-phenyl-argininamid,
  • (43) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-(diphenylacetyl)-N⁷-(2-pyridinyl)-argininamid,
  • (44) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-(4-methyl-2-thiazolyl)-argininamid,
  • (45) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-methylphenyl)methyl]- N⁷-(4-methyl-2-thiazolyl)-argininamid,
  • (46) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-methylphenyl)methyl]- N⁷-(5-methyl-2-pyridinyl)-argininamid,
  • (47) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-(2-thiazolyl)-argininamid,
  • (48) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-(5-methyl-2-pyridinyl)-argininamid,
  • (49) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-methyl-N⁷-(4-methyl-2-thia­ zolyl)-N-(phenylmethyl)-argininamid,
  • (50) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-[4-(3-phenylpropyl)-2-thia­ zolyl)-N-(phenylmethyl)-argininamid,
  • (51) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-[4-(2-phenylethyl)-2-thia­ zolyl)-N-(phenylmethyl)-argininamid,
  • (52) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-methyl-argininamid,
  • (53) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-[4-(2-phenylethyl)-2-thia­ zolyl]-N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-argininamid,
  • (54) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]­ methyl]-N⁷-[4-(3-phenylpropyl)-2-thiazolyl)-argininamid,
  • (55) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(4-methyl-2-thiazolyl)- N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-argininamid,
  • (56) (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-[3-(methoxycarbonyl)-1-oxopropyl]-argininamid,
  • (57) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-[(4-pyridinyl)carbonyl]-argininamid,
  • (58) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-N⁵-methyl-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argin­ inamid,
  • (59) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(4-methyl-2-thiazolyl)- N-methyl-N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-argininamid
und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Vorstufen werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt, wobei besonders aus der Peptidchemie (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) abgeleitete Ver­ fahren angewandt werden. Als Aminoschutzgruppen können die in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/1, be­ schriebenen verwendet werden, wobei Urethanschutzgruppen, wie z. B. die Fluorenylmethoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl- oder tert.-Butyloxycarbonylgruppe, bevorzugt werden. Eventuell in der Seitenkette der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder in deren Vorstufen vorhandene funktionelle Gruppen werden zur Verhinderung von Nebenreaktionen durch geeignete Schutzgruppen (siehe z. B.: G.B. Fields et al., Int. J. Pep­ tide Protein Res. 35, 161 (1990); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis) zusätzlich geschützt. Als der­ artige seitenketten-geschützte Aminosäuren seien besonders Arg(NO₂), Arg(Mtr), Arg(di-Z), Arg(Pmc), Orn(Boc), Orn(Z), erwähnt, die, eventuell in Form von Derivaten, in der Regel käuflich sind. Dabei ist besonders darauf zu achten, daß für den Schutz der α-Amino- und der Seitenketten-Aminogruppe sogenannte orthogonale Kombinationen von Schutzgruppen verwendet werden, z. B.:
Zur eigentlichen Kupplung werden die aus der Peptidchemie be­ kannten Methoden (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Orga­ nischen Chemie, Bd. 15/2) angewandt. Bevorzugt verwendet wer­ den Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylaminopro­ pyl)-carbodiimid, O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N′,N′-tetra­ methyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafluoroborat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)­ phosphoniumhexafluorophosphat (BOP). Durch Zugabe von 1-Hy­ droxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4- dihydro-1,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Racemisierung ge­ wünschtenfalls zusätzlich unterdrückt bzw. die Reaktionsge­ schwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden norma­ lerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten so­ wie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Te­ trahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethyl­ acetamid (DMA), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +20°C, durchgeführt. Sofern erforderlich,wird als zu­ sätzliche Hilfsbase N-Ethyl-diisopropylamin (DIEA; Hünig-Base) bevorzugt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde das sogenannte "Anhydridverfah­ ren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevor­ zugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureiso­ butylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppeln­ den, gegebenenfalls N²-geschützten α-Aminosäure und dem Koh­ lensäuremonoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung die­ ses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +20°C, be­ vorzugt 0 und +20°C.
Eventuelle in der α-Aminosäureseitenkette vorhandene, im Endprodukt nicht erwünschte Schutzgruppen werden nach Aufbau des N- und C-terminal substituierten Aminosäurederivats abschließend mit geeigneten, im Prinzip gleichfalls litera­ turbekannten Reagenzien abgespalten, und zwar Arylsulfonyl- und Hetarylsulfonyl-Schutzgruppen bevorzugt acidolytisch, d. h. durch Einwirkung von starken Säuren, bevorzugt Tri­ fluoressigsäure, Nitro- und Arylmethoxycarbonylschutzgruppen hydrogenolytisch, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiummohr und unter Verwendung von Eisessig als Löse­ mittel. Enthält das Substrat gegen Hydrogenolyse empfindliche Funktionen, z. B. Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Iod, eine Phenylmethanol- oder Hetarylmethanol-Funktion oder eine andere Benzylheteroatom-Bindung, insbesondere eine Benzyl-Sauer­ stoff-Bindung, so gelingt die Abspaltung der Nitrogruppe auch nichthydrogenolytisch, z. B. mit Zink/2N Trifluoressigsäure (siehe auch: A. Turan, A. Patthy und S. Bajusz, Acta Chim. Acad. Sci. Hung., Tom. 85 (3), 327-332 [1975]; C.A. 83, 206526y [1975]), mit Zinn(II)-chlorid in 60%iger wässeriger Ameisensäure (siehe auch: SUNSTAR KK, JA-A- 3271-299), mit Zink in Gegenwart von Essigsäure (siehe auch: A. Malabarba, P. Ferrari, G. Cietto, R. Pallanza und M. Berti, J. Antibiot. 42 (12) 1800-1816 (1989)) oder überschüssigem wässerigem 20%igem Titan(III)-chlorid in wässerigem Methanol und in Gegenwart von wässerigem Ammoniumacetat-Puffer bei 24°C (siehe auch: R.M. Freidinger, R. Hirschmann und D.F. Veber, J. Org. Chem. 43 (25), 4800-4803 [1978]).
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allge­ meinen Formel I sind die folgenden Verfahren besonders geeig­ net:
a) Kupplung von Verbindungen der allgemeinen Formel II,
in der
R, R¹, R³, U und n wie eingangs erwähnt definiert sind und R²′, die eingangs für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eine der vorstehend für den Schutz der Seitenkette von Arginin erwähnten Schutzgruppen bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,
in der
m, V und Y die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie bekannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.
Ist die verwendete Ausgangsverbindung II enantiomerenrein, so muß, sofern U kein Sauerstoffatom und keine NH-Gruppe ist, beim Kupplungsschritt mit einer partiellen, bei Verwendung von Triethylamin als Hilfsbase und von Dimethylformamid, Dimethyl­ acetamid oder N-Methyl-pyrrolidon als Lösemittel unter Um­ ständen auch mit einer weitgehenden oder gar quantitativen Racemisierung gerechnet werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y das Sauerstoffatom bedeutet, hat sich die von A. Hassner und V. Alexonian, Tetrahedron Letters 1978, 4475-4478 empfoh­ lene Variante, d. h. die Umsetzung bei Zimmertemperatur und in Gegenwart von DCC und von 4-(1-Pyrrolidinyl)pyridin als Base, besonders bewährt.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der des Sauerstoffatoms und der -NH-Gruppe besitzt:
Kupplung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
R - (CH₂)n - U¹ - CO - Nu (IV)
in der
R und n wie eingangs definiert sind, U¹ die Einfachbindung und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Al­ kylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyl­ oxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe bedeutet, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
mit α-Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel V,
in der
R¹, R³, Y, m und V wie eingangs erwähnt definiert sind und R2′ die eingangs für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eine der vorstehend für den Schutz der Seitenkette von Arginin erwähnten Schutzgruppen bedeutet,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Bedeutet in der allgemeinen Formel IV Nu die Hydroxygruppe, dann werden die oben ausführlich diskutierten, aus der Peptid­ chemie bekannten Kupplungsmethoden verwendet, insbesondere un­ ter Benutzung der erwähnten Kupplungsreagenzien DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP, oder es wird nach der gemischten Anhy­ dridmethode verfahren.
Bedeutet in der allgemeinen Formel IV Nu ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe, so wird die Umsetzung unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens ei­ nem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsba­ sen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, bei­ spielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydro­ xid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium- oder Ka­ liumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diiso­ propylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo- [2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbo­ nate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y ein Sauerstoffatom darstellt:
Umesterung von Aminosäureestern der allgemeinen Formel VI,
in der
R, R¹, R², R³, U und n wie eingangs erwähnt definiert sind und R⁸ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII,
in der
m und V wie eingangs definiert sind.
Die Umesterung kann sauer oder alkalisch katalysiert werden (siehe auch: J. March, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Third Edition, 1985, S. 351-352). Als alkalische Katalysatoren werden die aus den Alkoholen der allgemeinen Formeln VII oder R⁸OH leicht erhältlichen entsprechenden Al­ kalialkoholate, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumalkoholate bevorzugt; als saure Katalysatoren kommen neben wasserfreiem Chlorwasserstoff vor allem Schwefelsäure, p-Toluol­ sulfonsäure, Naphthalin-1- oder -2-sulfonsäure oder frisch mit Wasserstoffionen beladener saurer Ionenaustauscher, z. B. Wofatit KPS z.A., in Betracht. Das Gleichgewicht zwischen den beiden im Gleichgewicht vorliegenden Estern wird bei diesem Verfahren durch Abdestillieren des flüchtigeren Alkohols R⁸OH in die gewünschte Richtung verschoben.
Bei alkalischer Katalyse erhält man auch dann, wenn man die Ausgangsverbindung VI enantiomerenrein eingesetzt hat, das Endprodukt der allgemeinen Formel I als Racemat.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y das Sauerstoffatom darstellt:
Umsetzung von Salzen, bevorzugt Alkalisalzen, der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II,
in der
R, R¹, R³, U und n wie eingangs erwähnt definiert sind und R², die eingangs für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eine der vorstehend für den Schutz der Seitenkette von Arginin erwähnten Schutzgruppen bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
in der
m und V wie eingangs definiert sind und Nu¹ eine Austritts­ gruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlen­ stoffatomen, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubsti­ tuierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe be­ deutet, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutz­ gruppen nach den oben beschriebenen Verfahren.
Die Umsetzung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, vor­ zugsweise in Gegenwart dipolarer aprotischer Lösemittel wie Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, 1,3-Dime­ thyl-2-imidazolidinon, Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolidinon bei Temperaturen zwischen -10°C und +50°C, bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur. Die Alkalisalze der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II werden bevorzugt in situ durch Einwirkung von Alkalicarbonaten, z. B. Kalium- oder Caesiumcarbonat, von Alkalihydroxiden, z. B. Natriumhydroxid, oder von Alkalihydriden, z. B. Natriumhydrid, auf die Verbin­ dungen der allgemeinen Formel II erzeugt, bevor man die Ver­ bindungen der allgemeinen Formel VIII zugibt (siehe auch: J.E. Schaw, D.C. Kunerth und J.J. Sherry, Tetrahedron Letters 1973, 689-692; A.M. Mac Leod, K.J. Merchant, M.A. Cascieri, S. Sadowski, E. Ber, C.J. Serain und R. Baker, J. Med. Chem. 36, 2044-2045 (1993); A. Rosowsky, R.A. Forsch, Ch.-S. Yu, H. Lazarus und G.P. Beardsley, J. Med. Chem. 27, 605-609 (1984)).
e) Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX,
in der
R, R³, U, V, Y, m und n wie eingangs definiert sind,
mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel X,
in der
R¹ und R² wie eingangs definiert sind und Nu² eine Austritts­ gruppe ist, beispielsweise eine Alkoxy-, Alkylthio-, Al­ kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z. B. die Methoxy-, Ethoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Propylsulfinyl-, Isopropylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Ethylsulfonylgruppe, das Chloratom, die SO₂H-, SO₃H- oder OPOCl₂-Gruppe, oder den Rest der allgemeinen Formel XI,
in der
R⁹ und R¹⁰, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome dar­ stellen, bedeutet.
Gelegentlich werden mit Vorteil, beispielsweise wenn Nu² eine Alkoxygruppe ist, an Stelle der Verbindungen der allgemeinen Formel X deren mineralsaure Salze, z. B. ihre neutralen Sul­ fate oder ihre Hydrochloride eingesetzt.
Die Umsetzungen werden in Analogie zu literaturbekannten Ver­ fahren (siehe G.B.L. Smith, J. Amer. Chem. Soc. 51, 476 [1929]; B. Rathke, Chem. Ber. 17, 297 [1884]; R. Phillips und H.T. Clarke, J. Amer. Chem. Soc. 45, 1755 [1923]; S.J. Angyal und W.K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. 73, 2492 [1951]; H. Lecher und F. Graf, Chem. Ber. 56, 1326 [1923]; J. Wityak, S.J. Gould, S.J. Hein und D.A. Keszler, J. Org. Chem. 52, 2179 [1987]; T. Teraji, Y. Nakai, G.J. Durant, WO-A-81/00109, Chem. Abstr. 94, 192336z [1981]; C.A. Maryanoff, R.C. Stanzione, J.N. Plampin und J.E. Mills, J. Org. Chem. 51, 1882-1884 [1986]; A.E. Miller und J.J. Bischoff, Synthesis 1986, 777; R.A.B. Bannard, A.A. Casselman, W.F. Cockburn und G.M. Brown, Can. J. Chem. 36, 1541 [1958]; Aktieselskabet Grea, Kopen­ hagen, DE 28 26 452-C2; K. Kim, Y-T. Lin und H.S. Mosher, Tetrah. Letters, 29, 3183-3186 [1988]; H.B. Arzeno et al., Synth. Commun. 20, 3433-3437 [1990]; H. Bredereck und K. Bredereck, Chem. Ber. 94, 2278 [1961]; H. Eilingsfeld, G. Neubauer, M. Seefelder und H. Weidinger, Chem. Ber. 97, 1232 [1964]; P. Pruszynski, Can. J. Chem. 65, 626 [1987]; D.F. Gavin, W.J. Schnabel, E. Kober und M.A. Robinson, J. Org. Chem. 32, 2511 [1967]; N.K. Hart, S.R. Johns, J.A. Lamberton und R.I. Willing, Aust. J. Chem. 23, 1679 [1970]; CIBA Ltd., Belgisches 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019544686 00004 99880Patent 655 403; Chem. Abstr. 64, 17481 [1966]; J.P. Greenstein, J. Org. Chem. 2, 480 [1937]; F.L. Scott und J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 74, 4562 [1952]; W.R. Roush und A.E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 106, 721 [1984], M.S. Bernato­ wicz, Y. Wu und G.R. Matsueda, J. Org. Chem. 57, 2497-2502 [1992]; H. Tsunematsu, T. Imamura und S. Makisumi, J. Biochem. 94, 123-128 [1983]) bei Temperaturen zwischen 0°C und +100°C, bevorzugt +40°C und +80°C, und unter Verwendung inerter Löse­ mittel, beispielsweise von Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemischen davon und - abhängig von der Natur der Nu²-Gruppe - häufig in Gegenwart von Hilfsbasen, insbesondere von Alkalicarbonaten wie Natrium- oder Kalium­ carbonat, oder tertiären Aminen, bevorzugt N-Ethyl-diiso­ propylamin oder Triethylamin, durchgeführt.
f) Umsetzung der Uroniumsalze bzw. Thiuroniumsalze der all­ gemeinen Formel XII,
in der
R, R¹, R³, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind, R¹¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenyl­ gruppe, Y³ das Sauerstoff- oder Schwefelatom und An⁻ ein ein­ wertiges Anion, beispielsweise ein Chlorid-, Bromid-, Iodid-, Methylsulfat-, Methansulfonat- oder Toluolsulfonat-Anion sowie 1/2 SO₄2- bedeuten, oder der entsprechenden freien Isoharn­ stoffe bzw. Isothioharnstoffe
mit Aminen der allgemeinen Formel XIII,
R²-NH₂ (XIII)
in der R² wie eingangs definiert ist.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 110°C, bevorzugt zwischen +15 und +60°C, und gegebenenfalls in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise in Wasser, Dimethylform­ amid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Dioxan, einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol oder in einem Gemisch davon, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I direkt als Salze mit der Säure HAn anfallen. Falls an Stelle der Uroniumsalze bzw. Thiuronium­ salze XII die zugrundeliegenden Basen, die entsprechenden freien Isoharnstoffe bzw. Isothioharnstoffe, in die Reaktion eingesetzt werden, muß dem Gemisch 1 Äquivalent einer schwachen Säure, bevorzugt Essigsäure, zugesetzt werden.
g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet:
Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel XIV,
in der
R¹, R³, V, Y und m wie eingangs erwähnt definiert sind und R²′ die eingangs für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eine der vorstehend für den Schutz der Seitenkette von Arginin erwähnten Schutzgruppen bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel XV,
R-(CH₂)n-U²-H (XV)
in der
R und n wie eingangs definiert sind und U² das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet, und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen nach den oben beschriebenen Verfahren.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, bevorzugt zwischen 20°C und 100°C, und gegebenenfalls in Ge­ genwart wasserfreier Lösemittel, z. B. von Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2- pyrrolidon oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Gemischen davon, durchgeführt.
h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U die -NH-Gruppe darstellt:
Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel XVI,
R-(CH₂)n-N=C=O (XVI)
in der
R und n wie eingangs definiert sind,
mit α-Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel V,
in der
R¹, R³, Y, m und V wie eingangs erwähnt definiert sind und R2′ die eingangs für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eine der vorstehend für den Schutz der Seitenkette von Arginin erwähnten Schutzgruppen bedeutet, und, falls nötig, anschlie­ ßende Abspaltung von Schutzgruppen nach den vorstehend be­ schriebenen Verfahren.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, be­ vorzugt bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, und gegebenen­ falls in Gegenwart wasserfreier Lösemittel, z. B. Tetrahydrofu­ ran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl- 2-pyrrolidon oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, durchgeführt.
i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)o-Y¹-W-Y² bedeutet, in der
o und W wie eingangs definiert sind,
Y¹ das Sauerstoffatom oder den Rest -NR⁵-, in dem
R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und
Y² eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gerad­ kettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen, eine Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoal­ kyl-, Phenylmethoxy- oder 2-Phenylethoxygruppe, eine im Phe­ nylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Amino-, Hydroxy-, Methoxy-, Acetyl-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylamino­ carbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder
die -NR⁶R⁷-Gruppe, in der
R⁶ das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hy­ droxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Dialkylaminogruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß die Hydroxy­ gruppe nicht in 1-Position der Alkylgruppe gebunden ist, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Meth­ oxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylamino­ carbonyl-, Dimethylaminocarbonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phe­ nylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe, wobei die Substitu­ enten gleich oder verschieden sein können, eine Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocar­ bonylgruppe darstellt und
R⁷ die für R⁶ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alk­ oxycarbonyl- und Aminocarbonylgruppe besitzt, bedeuten:
Abwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII,
in der
in, n, o, R, R¹, R³, U und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, R2′ die eingangs für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eine der vorstehend für den Schutz der Seitenkette von Arginin erwähnten Schutzgruppen bedeutet und Y¹′ das Sauerstoffatom oder den Rest -NR⁵-, in dem R⁵ das Wasserstoff­ atom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet,
an der (Y1′-H)-Funktion und, falls nötig, anschließende Ab­ spaltung von Schutzgruppen nach den oben beschriebenen Ver­ fahren und/oder weitere Abwandlung der primär erhaltenen Gruppe V.
Die Abwandlung an der (Y1′-H)-Funktion kann, abhängig vom ver­ wendeten Reagenz, entweder ohne Lösemittel oder in einem ge­ eigneten Lösemittel, beispielweise in Wasser, Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Propanol, in N-Methylpyrrolidinon, Di­ methylformamid oder Dimethylacetamid oder Gemischen davon, ge­ gebenenfalls in Gegenwart von Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, von organischen oder anorgan­ ischen Basen, beispielsweise Triethylamin, Hünig-Base oder Na­ triumcarbonat, und gegebenenfalls unter anschließender Behand­ lung mit Ammoniak, mit Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwe­ felsäure oder mit organischen Säuren wie Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise zwischen 20 und 100°C erfolgen.
Vorzugsweise erhält man
durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, in der Y1′ die -NR⁵-Gruppe ist, wobei R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Alkalicyanaten, z. B. Natri­ umcyanat, in Gegenwart von Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)o-NR⁵-CO-NH₂ bedeutet, wobei o wie eingangs er­ wähnt definiert ist und R⁵ das Wasserstoffatom oder eine ge­ radkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen darstellt (siehe auch: Org. Synth., Coll. Vol. IV, S. 515),
durch Umsetzung mit Acetanhydrid in Alkoholen, z. B. in Etha­ nol, solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)o-NR⁵-CO-CH₃ bedeutet, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R⁵ das Wasserstoffatom oder eine ge­ radkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen darstellt,
durch Umsetzung mit Chlorkohlensäureethylester in Gegenwart von Triethylamin solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)o-NR⁵-CO-OC₂H₅ bedeutet, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Koh­ lenstoffatomen darstellt,
durch Umsetzung mit N-(tert.Butyl)-chlorsulfonsäureamid solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)o-NR⁵-SO₂-NH-C(CH₃)₃ darstellt, und durch anschließende Behandlung mit Trifluoressigsäure solche Verbindungen der all­ gemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)o-NR⁵-SO₂-NH₂ bedeutet, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei zu bemerken ist, daß, falls die Gruppe R2′ die Pmc-Schutzgruppe bedeutet, diese ebenfalls entfernt wird,
durch Umsetzung mit Benzoylchlorid solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)o-NR⁵-CO-C₆H₅ darstellt, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
durch Umsetzung mit Methylisocyanat solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)o-NR⁵-CO-NH-CH₃ darstellt, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradketti­ ge oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
durch Umsetzung mit Dimethylcarbamoylchlorid solche Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)o-NR⁵-CO-N(CH₃)₂ darstellt, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradketti­ ge oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
durch Umsetzung mit Nitrobiuret solche Verbindungen der allge­ meinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)o-NR⁵-CO-NH-CO-NH₂ darstellt, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, (s. auch: T.L. Davis u. a., J. Am. Chem. Soc. 51. 1801-1806 (1929))
und
durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, in der Y1′ das Sauerstoffatom bedeutet, mit Chlorkohlensäure­ phenylester und anschließende Aminolyse solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)o-O-CO-NH₂ bedeutet, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist (s. auch: G.R. Allen, Jr., J.F. Poletto und M.J. Weiss, J. Org. Chem. 30. 2897-2904 (1965)).
j) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R¹ einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Alkylcarbonylrest, der im Alkyl­ teil durch eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgrup­ pe, durch eine Phenylgruppe oder durch einen über ein Kohlen­ stoffatom verknüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring substituiert sein kann, oder einen Benzoylrest, in dem der Phenylteil auch durch einen über ein Kohlenstoffatom ver­ knüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring ersetzt sein kann, wobei die vorstehend genannten 5-gliedrigen hetero­ aromatischen Ringe ein Stickstoff-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein zusätzliches Sauer­ stoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoffatom enthalten und an einem Stickstoffatom auch durch eine Alkylgruppe substi­ tuiert sein können, die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend ge­ nannten Phenylgruppen sowie alle heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl­ alkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propi­ onylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylamino­ carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethyl­ thio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonyl­ gruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeutet:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII,
in der R, R³, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIXa,
R1′-CO-Nu (XIXa)
worin R1′ einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweig­ ten oder unverzweigten aliphatischen Alkylrest, der durch eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, durch eine Phenylgruppe oder durch einen über ein Kohlenstoffatom ver­ knüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring substi­ tuiert sein kann, einen Phenylrest oder einen über ein Kohlen­ stoffatom verknüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, wobei die vorstehend genannten 5-gliedrigen heteroaroma­ tischen Ringe ein Stickstoff-, ein Sauerstoff- oder Schwefel­ atom oder ein Stickstoff- und ein zusätzliches Sauerstoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoffatom enthalten und an einem Stickstoffatom auch durch eine Alkylgruppe substituiert sein können, die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend genannten Phenyl­ gruppen sowie alle heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff­ gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocar­ bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethyl­ sulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeutet
und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl­ sulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe bedeutet, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Die Umsetzung wird bevorzugt in aprotischen Lösemitteln, bei­ spielsweise in Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethyl­ formamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäure-triamid- Sulfolan, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon oder Gemischen davon, in Gegen­ wart von tertiären Aminen, beispielsweise von Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diiso­ propylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo- [2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, und bei Temperaturen zwischen -20°C und +60°C, ganz besonders bevor­ zugt zwischen +15°C und +30°C, durchgeführt. Eventuell in der Gruppe V vorhandene acylierbare Funktionen werden bei die­ ser Reaktion mitumgesetzt. Eventuell als Nebenprodukte ent­ standene in der Guanidino-Funktion der Seitenkette diacylierte Reaktionsprodukte lassen sich in der Regel unter Anwendung üblicher chromatographischer Verfahren leicht abtrennen.
k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R¹ die Aminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch Al­ kyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl)alkyl-, (2-Naphthyl)alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenoxycar­ bonylalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cyclo­ alkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substi­ tuenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmeth­ oxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen unabhängig vonein­ ander mono- oder disubstituiert sein können, bedeutet:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII,
in der R, R³, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIXb,
R1′′-N=C=O (XIXb)
worin R¹′′
eine Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl)alkyl-, (2-Naphthyl)­ alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenoxycarbonylalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen im Cycloalkanring mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Alk­ oxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen un­ abhängig voneinander mono- oder disubstituiert sein können, bedeutet
und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl­ sulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe bedeutet, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Die Umsetzung wird bevorzugt in aprotischen Lösemitteln, bei­ spielsweise in Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethyl­ formamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäure-triamid, Sulfolan, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon oder Gemischen davon, in Gegen­ wart von tertiären Aminen, beispielsweise von Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diiso­ propylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]­ octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, und bei Tem­ peraturen zwischen -20°C und +60°C, ganz besonders bevorzugt zwischen +15°C und +30°C, durchgeführt. Eventuell in der Gruppe V vorhandene acylierbare Funktionen werden bei dieser Reaktion mitumgesetzt. Eventuell als Nebenprodukte entstandene in der Guanidino-Funktion der Seitenkette diacylierte Reak­ tionsprodukte lassen sich in der Regel unter Anwendung üb­ licher chromatographischer Verfahren leicht abtrennen.
l) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R¹ einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, wobei der Phenylteil seinerseits durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, bedeutet:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII,
in der R, R³, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIXc,
R1′′′-O-CO-Cl (XIXc)
worin R1′′′
einen Alkyl- oder Phenylalkylrest, in dem der Phenylteil seinerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluorme­ thylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, bedeutet
und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyl­ oxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe bedeutet, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können.
Die Umsetzung wird bevorzugt in aprotischen Lösemitteln, bei­ spielsweise in Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethyl­ formamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfolan, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon oder Gemischen davon, in Gegen­ wart von tertiären Aminen, beispielsweise von Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diiso­ propylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo- [2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, und bei Temperaturen zwischen -20°C und +60°C, ganz besonders bevor­ zugt zwischen +15°C und +30°C, durchgeführt. Eventuell in der Gruppe V vorhandene acylierbare Funktionen werden bei die­ ser Reaktion mitumgesetzt. Eventuell als Nebenprodukte ent­ standene in der Guanidino-Funktion der Seitenkette diacylierte Reaktionsprodukte lassen sich in der Regel unter Anwendung üblicher chromatographischer Verfahren leicht abtrennen.
m) Zur Herstellung der unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel XX,
in der R, R², R³, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind:
Partielle Hydrolyse von Cyanguanidinen der allgemeinen Formel XXI,
in der R, R², R³, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind, durch Einwirkung von starken wässerigen Säuren, bevor­ zugt von wässeriger Trifluoressigsäure, bei Temperaturen zwi­ schen 0°C und +70°C, bevorzugt +15°C und +45°C (s. auch: P. Theobald, J. Porter, C. Rivier, A. Corrigan, W. Hook, R. Siraganian, M. Perrin, W. Vale und J. Rivier, J. Med. Chem. 34, 2395-2402 (1991); P. J. Garratt, S. N. Thorn und R. Wrig­ glesworth, Tetrahedron 49, 6885-6898 (1993)). Dem Reaktions­ gemisch können mit Wasser mischbare Cosolventien zugesetzt werden, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, die Re­ aktion gelingt jedoch auch in Abwesenheit zusätzlicher Löse­ mittel.
n) Zur Herstellung der unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel XXII,
in der R, R², R³, U, V, Y, m und n wie eingangs definiert sind und R¹² und R¹³ unabhängig voneinander das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo­ alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl­ alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil be­ deuten, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können:
Überführung von Cyanguanidinen der allgemeinen Formel XXI,
in der R, R², R³, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind, in Aminothiocarbonylguanidine der allgemeinen Formel XXIII,
in der R, R², R³, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind, und anschließende Umsetzung mit α-Halogencarbonylverbin­ dungen der allgemeinen Formel XXIV,
R¹²-CO-CH(Hal)-R¹³ (XXIV)
in der R¹² und R¹³ unabhängig voneinander das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo­ alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylal­ kylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, und Hal ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, bedeuten, unter den Bedingungen einer Thiazolsynthese nach Hantzsch. Verwendet man als Halogencarbonylverbindung beispielsweise ein Chlormethylketon der allgemeinen Formel R¹²-CO-CH₂-Cl, in dem R¹² wie oben definiert ist, so erhält man Thiazole der allgemeinen Formel XXIIa,
verwendet man hingegen einen α-Halogenaldehyd der allgemeinen Formel R¹³-CHHal-CH=O, in der R¹³ wie oben definiert ist, oder zweckmäßiger ein Gemisch aus einem Aldehyd der allgemeinen Formel R¹³-CH₂-CH=O und Iod, das in situ den erforderlichen α-Iodaldehyd bildet, so erhält man Thiazole der allgemeinen Formel XXIIb.
Die Überführung der Cyanguanidine der allgemeinen Formel XXI in die Aminothiocarbonylguanidine der allgemeinen Formel XXIII gelingt am einfachsten durch Behandlung mit Schwefelwasser­ stoff bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 100°C, bevorzugt zwischen 40°C und 80°C (siehe auch: F. Kurzer, J.Chem. Soc. 1955, 1-6; Org. Synth., Coll. Vol. 4, 502-504 (1963)). Als Lösemittel für diese Umsetzung wird Pyridin be­ vorzugt. Die Umsetzung der Aminothiocarbonylverbindungen der allgemeinen Formel XXIII zu den Thiazolen der allgemeinen Formel XXII wird bevorzugt in siedendem Aceton durchgeführt und ergibt zunächst die halogenwasserstoffsauren Salze der Thiazole der allgemeinen Formel XXII, die erst im Laufe der Aufarbeitung, insbesondere bei Säulen- oder Flash-Chromatogra­ phie in Gegenwart ammoniakhaltiger Eluentien, in die freien Basen übergehen. Die Reaktion kann jedoch auch in Gegenwart schwacher anorganischer Basen, insbesondere von Natriumhy­ drogencarbonat, durchgeführt werden und ergibt dann direkt die freien Basen der allgemeinen Formel XXII.
o) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U das Sauerstoffatom bedeutet:
Aminolyse von Chlorkohlensäureestern der allgemeinen Formel XXV,
R-(CH₂)n-O-CO-Cl (XXV)
in der
R und n wie eingangs definiert sind,
mit α-Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel XXVI,
in der
R¹, R³, V, Y und m wie oben definiert sind und R2′′ die ein­ gangs für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eine der vorstehend für den Schutz der Seitenkette von Arginin erwähn­ ten und zu Carbamaten orthogonalen Schutzgruppen bedeutet, und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen nach den oben beschriebenen Verfahren.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, be­ vorzugt bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, und gegebenen­ falls in Gegenwart wasserfreier Lösemittel, z. B. Tetrahydrofu­ ran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl- 2-pyrrolidon oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Gemischen davon, sowie in Gegenwart von Hilfsbasen durchgeführt. Als Hilfsbasen kommen Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Na­ trium- oder Kaliumacetat, bevorzugt jedoch tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclo­ hexylamin, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabi­ cyclo[5,4,0]undec-7-en in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Aminosäurederivate der allgemeinen For­ mel I enthalten wenigstens ein Chiralitätszentrum. Ist darüber hinaus noch der Rest R prochiral oder chiral, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auf­ treten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.
Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund der unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften, z. B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemit­ teln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel I fallenden Race­ maten gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Um­ setzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, entstehen.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren in äqui­ molarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die er­ haltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmittel durch­ geführt werden, solange dieses einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50 : 50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Natronlauge oder Kali­ lauge neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Ver­ bindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur das (R)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel I fallender diastereome­ rer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer die entsprechende (R)-konfigurierte Aminosäure enthaltenden Reaktionskomponente durchführt.
Die zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erforderlichen Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formeln III, IV, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XV, XVI, XIXa, XIXb, XIXc, XXIV, XXV sowie die verwendeten Aminosäuren sind käuf­ lich oder werden nach literaturbekannten Verfahren herge­ stellt. Die Säuren II erhält man beispielsweise unter den Bedingungen einer Schotten-Baumann- oder Einhorn-Reaktion aus den entsprechenden α-Aminosäuren und Verbindungen der allge­ meinen Formeln IV, XVI oder XXV (siehe auch: M. Bodanszky und A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag 1984, S. 9 bis 31).
Isocyanate der allgemeinen Formel XIV lassen sich leicht aus α-Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel V bzw. aus deren Hydrochloriden durch Umsetzung mit Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen in Gegenwart von Pyridin (siehe auch: J.S. Nowick, N.A. Powell, T.M. Nguyen und G. Noronha, J. Org. Chem. 57, 7364-7366 [1992]) herstellen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V ihrerseits sind aus an der α-Aminogruppe entsprechend obigen Angaben in geeigneter Weise geschützten Aminosäuren und Verbindungen der allgemeinen Formel III analog Methode a) zugänglich. Die als Ausgangsverbindungen benötigten, unter die allgemeine Formel XII fallenden Uroniumsalze erhält man am einfachsten durch Anlagerung von Alkoholen R¹¹OH an die entsprechenden Cyanami­ de, beispielsweise unter Verwendung von Kaliumcyanid (siehe auch: A. Donetti u. a., Tetrah. Lett. 1969, 3327-3328; A. Do­ netti u. a., J. Org. Chem. 12, 3352-3353 (1972); M. Okahara u. a., Tetrah. Lett. 1981, 4105-4106) oder Natriummethylat (siehe auch: F.C. Schaefer u. a., J. Org. Chem. 26, 412-418 (1961); R.M. Giuliano u. a., J. Org. Chem. 51, 2304-2307 (1986); F.H.S. Hurd u. a., J. Chem Soc. 1949, 1732-1738)) als Katalysatoren, die unter die allgemeine Formel XII fallenden Thiuroniumsalze aus entsprechenden Thioharnstoffen durch Um­ setzung mit Alkylierungsmitteln vom Typ R¹¹-X, worin X bei­ spielsweise das Iodatom oder die Gruppen OSO₂CH₃ oder OSO₂C₆H₄CH₃ (p) bedeutet. Die Ausgangsverbindungen der all­ gemeinen Formel XVII lassen sich in einfacher Weise aus Vorläufern erzeugen, die statt der terminalen Gruppe -(CH₂)o-Y¹-H der allgemeinen Formel XVII eine durch leicht abspaltbare Schutzgruppen Pg, z. B. tert.Butoxycarbonyl oder Phenylmethoxycarbonyl, gekennzeichnete Endgruppe -(CH₂)o-Y¹-Pg oder Präcursor-Gruppen, beispielsweise -(CH₂)o-1-C≡N oder -(CH₂)oNO₂, tragen. Die Darstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XVIII ist in der WO 94/17035 sowie in der Deutschen Patentanmeldung P 44 25 545.4 beschrieben oder gelingt nach analogen Methoden. Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsverbindungen benötigten Cyanguanidine der all­ gemeinen Formel XXI werden ebenfalls in der WO 94/17035 dis­ kutiert. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XXV schließlich sind entsprechend den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V zugänglich.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen, in ihre physio­ logisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür bei­ spielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsul­ fonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein­ säure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natrium­ hydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Dicyclo­ hexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren phy­ siologisch verträglichen Salze besitzen NPY-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in NPY-Rezeptorbin­ dungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend be­ schriebenen pharmakologischen Testsystemen sowohl in vivo als auch in vitro NPY-antagonistische Eigenschaften auf.
Zum Nachweis der Affinität von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu humanen NPY-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften werden die folgenden Versuche durchgeführt:
A. Bindungsstudien mit (den humanen Y₁-Rezeptor exprimierenden) SK-N-MC-Zellen
Die Zellen werden durch ein Gemisch von 0,02% EDTA in PBS ab­ gelöst und in 10 ml Inkubationsmedium (MEM/25 mM Hepes + 0,5% BSA, 50 mM PMSF, 0,1% Bacitracin, 3,75 mM CaCl₂) pro ca. 40 Mio. Zellen resuspendiert. Nach 5 min Zentrifugation (150 × g) wird das Pellet im gleichen Volumen und nach einem weiteren Waschschritt in 10 ml Inkubationsmedium resuspendiert, ausge­ zählt und auf 1,25 Mio. Zellen/ml verdünnt. Dann werden 200 ml einer Suspension von 1,25 Mio. Zellen/ml 3 Stunden bei Zimmer­ temperatur mit 25 ml einer 300 pM Lösung von [¹²⁵I]-Bolton-Hunter-NPY und steigenden Konzentrationen (10-11 bis 10-6 M) der Testsubstanzen, unter Einhaltung eines Gesamtvolumens von jeweils 250 ml, inkubiert. Die Inkubation wird durch Zentrifu­ gation (10 min bei 3000 × g und 4°C) beendet. Nach einmaligen Waschen mit PBS wird die Radioaktivität des Pellets im Gamma-Counter gemessen. Die so erhaltene Radioaktivität repräsen­ tiert die Summe von spezifischer und unspezifischer Bindung von [¹²⁵I]-Bolton-Hunter-NPY. Der Anteil der unspezifischen Bindung wird als jene Radioaktivität definiert, die in Anwe­ senheit von 1 mM NPY gebunden wird. Die IC₅₀-Werte der nicht­ markierten Testsubstanzen werden graphisch ermittelt. Sie re­ präsentieren jene Konzentration der jeweiligen Testsubstanz, bei der die spezifische Bindung von [¹²⁵I]-Bolton-Hunter-NPY an den NPY-Y₁-Rezeptor um 50% gehemmt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be­ schriebenen Test IC₅₀-Werte < 7.000 nM.
B. In vitro NPY-Antagonismus
Männlichen Ratten (CHbb: THOM, 300 bis 350 g) wird Heparin verabreicht (100 IU, i.v.) und die Tiere werden anschließend durch einen Genickschlag getötet. Das Abdomen wird entlang der Körpermitte geöffnet und die linke Niere nach der Einführung von Kathetern in die renale Arterie, die renale Vene und den Harnleiter entnommen. Die isolierte Niere wird sofort mit ei­ ner modifizierten Krebs-Ringer-Lösung der folgenden Zusammen­ setzung perfundiert (4 ml/Minute):
NaCl
118.0 mmol/l
KH₂PO₄ 1.2 mmol/l
KCl 4.8 mmol/l
HgSO₄ 1.2 mmol/l
CaCl₂ 2.5 mmol/l
NaHCO₃ 25.0 mmol/l
Glucose 6.5 mmol/l
Durch die auf 37°C temperierte Lösung wird eine Mischung von 95% O₂/5% CO₂ geleitet. Der Perfusionsdruck wird mit Hilfe eines Druckaufnehmers kontinuierlich gemessen. Nach einer 60-minütigen Stabilisierungsperiode wird die Perfusionsrate so eingestellt, daß ein Perfusionsdruck von ungefähr 100 mm Hg erreicht wird. Nach weiteren 30 Minuten wird das Experiment begonnen und NPY (1mM) als Bolus (0,1 ml) in 15-minütigen Intervallen verabreicht, bis die beobachtete Druckzunahme einen konstanten Wert erreicht. Die zu untersuchenden Verbin­ dungen werden als kontinuierliche Infusion über einen Zeitraum von 5 Minuten verabreicht und anschließend NPY injiziert. Nach einer 30-minütigen Auswaschperiode wird die nächsthöhere Konzentration der Testsubstanz untersucht. Bei jeder Versuchs­ durchführung werden 3 bis 5 verschiedene Konzentrationen der jeweiligen Verbindung getestet. Konzentrations-Wirkungs-Kurven können erstellt werden, indem die prozentuale Inhibierung der NPY-Wirkung gegen den Logarithums der Konzentration (mol/l) der Verbindung aufgetragen wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be­ schriebenen in-vitro-Testmodell NPY-antagonistische Eigen­ schaften in einem Dosisbereich zwischen 10-8 bis 10-5 M.
C. In-vivo-NPY-Antagonismus
Männliche normotensive Ratten (Chbb: THOM, 300 bis 350 g) werden mit Hexobarbital-Natrium (150 mg/kg, i.p.) anästhe­ siert. Nach Intubierung der Trachea werden die Tiere durch Einführung einer stumpfen Nadel durch das Auge in den Rücken­ markskanal despinalisiert. Die Tiere werden mit Hilfe einer Atmungspumpe (20 Pumphübe/Minute) mit sauerstoffreicher Raum­ luft beatmet. Eine Kanüle wird in die linke Carotis-Arterie eingeführt und der arterielle Blutdruck über ein Druckmeßgerät (Braun Melsungen Combitrans), welches mit einem Aufzeichnungs­ gerät verbunden ist, gemessen. Für Injektionszwecke wird ein Katheter in die linke Jugularvene gelegt, über welchen Heparin (200 IU/kg, i.v.) appliziert wird. Nach Stabilisierung des Blutdrucks erhalten die Tiere in einem Intervall von 15 Mi­ nuten 2 Bolus-Injektionen von NPY (10 mg/kg, i.v.). Die mittlere Zunahme des diastolischen Blutdrucks dient als Refe­ renzwert (= 100%). Die Testsubstanzen werden in steigender Dosierung (4 bis 6 Dosen) in Intervallen von 15 Minuten inji­ ziert. Eine Minute nach Applikation der Testsubstanz wird NPY verabreicht.
Die antagonistische Wirksamkeit der Testsubstanzen wird be­ stimmt, indem die prozentuale Inhibierung der NPY-induzierten Blutdruckeffekte gegen den Logarithmus der Wirkstoffkonzentra­ tion aufgetragen wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be­ schriebenen in vivo Testmodell nach intravenöser Gabe im Do­ sisbereich von 0,001 bis 10 mg/kg NPY-antagonistische Eigen­ schaften.
Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiolo­ gisch verträgliche Salze somit zur Behandlung von cardiovascu­ lären Erkrankungen, z. B. zur Behandlung der arteriellen Hyper­ tonie, der hypertensiven Krise, des beispielsweise durch das Umgebungsmilieu, durch körperliche Anstrengung oder Kältereize ausgelösten stressinduzierten Bluthochdrucks, der chronischen Herzinsuffizienz, von coronaren Herzerkrankungen, wie Angina pectoris, Myocardinfarkt und Syndrom X, ferner zur Behandlung von subarachnoidalen Blutungen, von vasculär-hypertrophen Ver­ änderungen, z. B. von Restenosen nach coronarer Angioplastie (PCTA), von cerebralen und coronaren Vasospasmen, z. B. Schlaganfall, von chronischem Nierenversagen, von Hyperthy­ reodismus, von Obesitas und Diabetes, von epileptischen Er­ krankungen sowie zur Diagnose, Abschätzung der Prognose und Behandlung von Tumorerkrankungen, beispielsweise von Phäochro­ mocytomen, Neur(fibro)blastomen, Ganglioneuromen, Ganglioneu­ roblastomen, Rhabdomyosarcomen, malignen Ektomesenchymomen, anaplastischen Astrocytomen oder Hämangioblastomen.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 1 mg/kg Kör­ pergewicht, und bei oraler Gabe 0,1 bis 10 mg/kg Körperge­ wicht, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 × täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie z. B. Blutdrucksenkern, ACE-Hemmern, Diuretika und/oder Kalzium-Antagonisten, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Was­ ser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Poly­ äthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxy­ methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zuberei­ tungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise Bendroflumethiazid, Chlorothi­ azid, Hydrochlorothiazid, Spironolacton, Benzthiazid, Cyclo­ thiazid, Ethacrinsäure, Furosemid, Metoprolol, Prazosin, Ate­ nolol, Propranolol, (Di)hydralazin-hydrochlorid, Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Cilazapril, Quinapril, Fosinopril und Ramipril in Betracht. Die Dosis für diese Wirk­ substanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicher­ weise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der norma­ lerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 15 bis 200 mg Hydrochlorothiazid, 125 bis 2000 mg Chlorothiazid, 15 bis 200 mg Ethacrinsäure, 5 bis 80 mg Furosemid, 20 bis 480 mg Propranolol, 5 bis 60 mg Felodipin, 5 bis 60 mg Nifedipin oder 5 bis 60 mg Nitrendipin.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als wertvolle Hilfs­ mittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markie­ rung, beispielsweise durch direkte Markierung mit ¹²⁵I oder ¹³¹I oder durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispiels­ weise durch Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neutrotransmitter-Forschung.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er­ läutern.
Vorbemerkungen
"Fp." bedeutet "Schmelzpunkt", "Z." bedeutet "Zersetzung". Für alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen, IR-, UV-, ¹H-NMR-, in der Regel auch Massenspektren vor. Wenn nicht anderes angegeben, wurden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F₂₅₄, Schichtdicke 0,25 mm (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05729) und eines Fließ­ mittels aus Essigsäureethylester/Methanol = 1/1 (v/v) (Vari­ ante A) bzw. aus n-Butanol/Eisessig/Wasser = 4/1/1 (v/v/v) (Variante B), ohne Kammersättigung, bestimmt. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um das (R)-Enantiomer handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
Beispiel 1 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)-N-[[4-(me­ thylaminocarbonyloxy)phenyl]methyl]-argininamid-acetat a) (R)-N²-(tert.-Butoxycarbonyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)- N-[[4-(methylaminocarbonyloxy)phenyl]methyl]-N7′-nitro­ argininamid
Zu der Lösung von 4.2 g (0.01 Mol) (R)-N²-(tert.-Butoxycar­ bonyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]N⁷-nitro-argininamid in einem Gemisch aus 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 20 ml Dimethylformamid gab man nacheinander 3.5 g (0.0346 Mol) Triethylamin und 1.7 g (0.0298 Mol) Methylisocyanat und er­ hitzte anschließend unter Rühren 3 Stunden auf 75°C. Das Löse­ mittel wurde im Vakuum abdestilliert, der verbleibende ölige Rückstand an Kieselgel (zur Analyse, Baker, 30-60 µm) unter Verwendung von anfangs Essigsäureethylester, dann Essigsäure­ ethylester/Methanol/Cyclohexan/konz. wässeriges Ammoniak = 85/5/10/1 (v/v/v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch ge­ reinigt. Nach üblicher Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen erhielt man 0.9 g (17% d. Th.) an farblosen Kristallen vom Fp. 177-178°C.
IR (KBr):
1710.8 (Urethan-/Harnstoff-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 539
(M+Na)⁺ = 561
(M+NH₄)⁺ = 556
b) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)- N-[[4-(methylaminocarbonyloxy)phenyl]methyl]-N7′-nitro­ argininamid
Die Lösung von 0.9 g (1.672 mMol) (R)-N²-(tert.-Butoxycarbo­ nyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)-N-[[4-(methylaminocarbonyloxy)­ phenyl]methyl]-N7′-nitro-argininamid in 10 ml Trifluoressig­ säure wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde in 10 ml Dimethylformamid aufgenommen, nacheinander mit 2 ml Diisopro­ pylethylamin und 0.4 g (1.72 mMol) Diphenylacetylchlorid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Löse­ mittel wurde im Vakuum entfernt, der verbliebene ölige Rück­ stand in Wasser eingerührt, abgenutscht und aus heißem Ace­ tonitril umkristallisiert. Man erhielt 0.7 g (66% der Theorie) an schwach gelblichen Kristallen vom Fp. 178°C (Z).
IR (KBr):
1712.7 (Urethan-/Harnstoff-CO),
1637.5 (Amid-CO) cm-1
c) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)- N-[[4-(methylaminocarbonyloxy)phenyl]methyl]-arginin­ amid-acetat
Die Lösung von 0.7 g (1.107 mMol) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷- (methylaminocarbonyl)-N-[[4-(methylaminocarbonyloxy)phenyl]­ methyl]-N7′-nitro-argininamid in 70 ml 80proz. wässeriger Essigsäure wurde in Gegenwart von 0.1 g Palladiummohr bei 40°C und 5 bar Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasser­ stoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Aceton/Di­ ethylether 5/1 (v/v) verrieben. Man nutschte ab und erhielt nach dem Trocknen 240 mg (40% der Theorie) eines farblosen Kristallisats vom Fp. 122-124°C und Rf 0.62 (Variante B).
IR (KBr):
1712.7 (Urethan-CO),
1637.5 breit (Amid-/Harnstoff-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 588
(M+Na)⁺ = 610
(M+K)⁺ = 626
Beispiel 2 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁷-(bu­ tylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁷- (butylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N7′-nitro­ argininamid
Hergestellt analog Beispiel 1a), jedoch unter Verwendung von Acetonitril/Dimethylformamid = 2/1 (v/v) als Lösemittel, aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-N⁷-nitro-argininamid und n-Butylisocyanat in einer Ausbeute von 50% der Theorie. Schwach gelbe Kristalle (Acetonitril/Diethylether = 1/1 (v/v)).
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 674
(M+Na)⁺ = 696
(M+NH₄)⁺ = 691
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁷- (butylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-argininamid­ acetat
Hergestellt analog Beispiel 1c) durch katalytische Hydrierung von (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁷-(bu­ tylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N7′-nitro-argininamid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 18% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 183°C und Rf 0.62 (Variante B).
IR (KBr):
1641.3 (Amid-/Harnstoff-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 629
(M+Na)⁺ = 651
(M+K)⁺ = 667
Beispiel 3 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷-(me­ thylaminocarbonyl)-argininamid-acetat a) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-(methylaminocarbonyl)-N7′-nitro-argininamid
Die Lösung von 0.95 g (1.502 mMol) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷- (methylaminocarbonyl)-N-[[4-(methylaminocarbonyloxy)phenyl]­ methyl]-N⁷′-nitro-argininamid in 100 ml Methanol wurde trop­ fenweise mit 2.25 ml 2N Natronlauge versetzt und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in 150 ml Wasser gelöst, einmal mit 100 ml Diethylether extrahiert und anschließend durch vorsich­ tige Zugabe von 12-proz. Salzsäure angesäuert. Das ausgefal­ lene farblose Produkt wurde abgenutscht, gründlich mit Wasser gewaschen und bei 40°C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Man erhielt 470 mg (54% der Theorie) an Kristallen vom Fp. 185°C.
b) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 1c) durch katalytische Hydrierung von (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷- (methylaminocarbonyl)-N7′-nitro-argininamid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Aus­ beute von 72% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 191-193°C (Z.) und Rf 0.65 (Variante B).
IR (KBr):
1681.8 (Guanidinium),
1643.3 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 531
(M+Na)⁺ = 553
(M+K)⁺ = 569
Beispiel 4 (R)-N⁷-(Butylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxy­ phenyl)methyl]-argininamid-acetat a) (R)-N⁷-(Butylaminocarbonyl)-N-[[4-(butylaminocarbonyl­ oxy)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N7′-nitro-argi­ ninamid
Hergestellt analog Beispiel 1a), jedoch unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösemittel und von 4-(Dimethylamino)-pyri­ din als Base, aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphe­ nyl)methyl]-N⁷-nitro-argininamid und Butylisocyanat. Das Pro­ dukt wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe ver­ wendet.
b) (R)-N⁷-(Butylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hy­ droxyphenyl)methyl]-N7′-nitro-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 3a) aus (R)-N⁷-(Butylaminocarbon­ yl)-N-[[4-(butylaminocarbonyloxy)phenyl]-methyl]-N²-(diphen­ ylacetyl)-N7′-nitro-argininamid durch Verseifung mit wässerig­ methanolischer Natronlauge in einer Gesamtausbeute über die beiden Stufen a) und b) von 28% der Theorie. Farblose Kri­ stalle vom Fp. 190°C (Acetonitril).
IR (KBr):
1712.7 (Harnstoff-CO),
1633.3 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 618
(M+Na)⁺ = 640
(M+K)⁺ = 656
c) (R)-N⁷-(Butylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hy­ droxyphenyl)methyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 1c), jedoch unter Verwendung von 80-proz.Essigsäure/Methanol 5/1 (v/v) als Lösemittel, durch katalytische Hydrierung von (R)-N⁷-(Butylaminocarbonyl)-N²- (diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N7′-nitro-argi­ ninamid in Gegenwart von Palladiummohr in einer Ausbeute von 74% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 178-180°C und Rf 0.75 (Variante B).
IR (KBr):
1701.1 (Harnstoff-CO),
1679.9 (Guanidinium),
1641.3 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 573
(M+Na)⁺ = 595
Beispiel 5 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-(diphenylacetyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)-N7′-nitro- argininamid
Hergestellt analog Beispiel 1a), jedoch unter Verwendung von Diisopropylethylamin als Katalysator und von Acetonitril als Lösemittel, aus (R)-N-[[4-Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]-me­ thyl]-N²-(diphenylacetyl)-N⁷-nitro-argininamid und Methyliso­ cyanat in einer Ausbeute von 89% der Theorie. Farblose Kri­ stalle vom Fp. 183°C (Acetonitril).
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 632
(M+Na)⁺ = 654
(M-H)⁻ = 630
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid- acetat
Hergestellt analog Beispiel 1c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N⁷-(methylami­ nocarbonyl)-N7′-nitro-argininamid durch katalytische Hydrie­ rung in Gegenwart von Palladiummohr in einer Ausbeute von 69% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 182-184°C und Rf 0.55 (Variante B).
IR (KBr):
1652.9 breit (Amid-/Harnstoff-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 587
(M+Na)⁺ = 609
(M+K)⁺ = 625
Beispiel 6 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-N⁷-(ethylaminocarbonyl)-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-(diphenylacetyl)-N⁷-(ethylaminocarbonyl)-N7′-nitro- argininamid
Hergestellt analog Beispiel 5a), aus (R)-N-[[4-Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N⁷-nitro-argi­ ninamid und Methylisocyanat in einer Ausbeute von 86% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 171°C (Acetonitril).
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 646
(M+Na)⁺ = 668
(M-H)⁻ = 644
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-(diphenylacetyl)-N⁷-(ethylaminocarbonyl)-argininamid- acetat
Hergestellt analog Beispiel 1c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N⁷-(ethyl­ aminocarbonyl)-N7′-nitro-argininamid durch katalytische Hy­ drierung in Gegenwart von Palladiummohr in einer Ausbeute von 71% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 176-177°C und Rf 0.60 (Variante B).
IR (KBr):
1639.4 breit (Amid-/Harnstoff-CO, Guanidinium) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 601
(M+Na)⁺ = 623
Beispiel 7 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(ethylaminocarbonyl)-N-[(4-hydroxy­ phenyl)methyl]-argininamid-acetat a) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(ethylaminocarbonyl)-N-[[4- (ethylaminocarbonyloxy)phenyl]methyl]-N7′-nitro-argi­ ninamid
Hergestellt analog Beispiel 1a), jedoch unter Verwendung von Acetonitril als Lösemittel und von 4-(Dimethylamino)-pyridin als Base, aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)-me­ thyl]N⁷-nitro-argininamid und Ethylisocyanat in einer Ausbeu­ te von 81% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 175°C (Z.) (Acetonitril).
IR (KBr):
1708.8 (Urethan/Harnstoff-CO),
1637.5 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 661
(M+Na)⁺ = 683
(M+K)⁺ = 699
b) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(ethylaminocarbonyl)-N-[(4-hy­ droxyphenyl)methyl]-N7′-nitro-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 3a) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N⁷-(ethylaminocarbonyl)-N-[[4-(ethylaminocarbonyloxy)-phe­ nyl]methyl]-N7′-nitro-argininamid durch Verseifung mit wäs­ serig-methanolischer Natronlauge in einer Ausbeute von 88% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 177°C.
c) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(ethylaminocarbonyl)-N-[(4-hy­ droxyphenyl)methyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 1c) durch katalytische Hydrierung von (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(ethylaminocarbonyl)-N-[(4-hy­ droxyphenyl)methyl]-N7′-nitro-argininamid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Aus­ beute von 76% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 180°C (Z.) und Rf 0.68 (Variante B).
IR (KBr):
1679.9 (Guanidinium),
1643.3 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 545
(M+Na)⁺ = 567
Beispiel 8 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-N⁷-[(methylethyl)aminocarbonyl]-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-N⁷-[(methylethyl)aminocarbonyl]-N7′-nitro- argininamid
Hergestellt analog Beispiel 2a), jedoch unter Verwendung von Diisopropylethylamin als Base, aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ methyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N⁷-nitro-argininamid und Isopropylisocyanat in einer Ausbeute von 64% der Theorie. Farblose kristalline Substanz.
IR (KBr):
1662.5, 1637.5 (Harnstoff-/Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 645
(M+Na)⁺ = 667
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphe­ ylacetyl)-N⁷-[(methylethyl)aminocarbonyl]-argininamid- acetat
Hergestellt analog Beispiel 1c) durch katalytische Hydrierung von (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphe­ ylacetyl)-N⁷-[(methylethyl)aminocarbonyl]-N7′-nitro-arginin­ amid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 26% der Theorie. Farblose amorphe Substanz vom Rf 0.57 (Variante B).
IR (KBr):
1656.8, 1637.5 (Harnstoff-/Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 600
(M+Na)⁺ = 622
Beispiel 9 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷-[(phen­ ylmethyl)aminocarbonyl]-argininamid-acetat a) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-nitro-N7′-[(phenylmethyl)­ aminocarbonyl]-N-[[4-[(phenylmethyl)aminocarbonyloxy])­ phenyl]methyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 7a) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- [(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷-nitro-argininamid und Benzyliso­ cyanat in einer Ausbeute von 95% der Theorie. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
b) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-nitro-N7′-[(phenylmethyl)aminocarbonyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 3a) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N⁷-nitro-N7′-[(phenylmethyl)aminocarbonyl]-N-[[4-[(phenyl-me­ thyl)aminocarbonyloxy])phenyl]methyl]-argininamid durch Ver­ seifung mit wässerig-methanolischer Natronlauge in einer Aus­ beute von 17% der Theorie. Farblose amorphe Substanz, die ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde.
c) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-[(phenylmethyl)aminocarbonyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 1c) durch katalytische Hydrierung von (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-nitro-N7′-[(phenylmethyl)aminocarbonyl]-argininamid in Ge­ genwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 25% der Theorie. Farblose amorphe Substanz vom Rf 0.75 (Variante B).
IR (KBr):
1681.8 (Guanidinium; Harnstoff-CO),
1641.3 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 607
(M+Na)⁺ = 629
(M+K)⁺ = 645
Beispiel 10 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷-(meth­ oxycarbonyl)-argininamid-acetat
Die Mischung aus 1.0 g (2.319 mMol) (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-ornithinamid, 0.53 g (4.013 mMol) O-Methyl-N-(methoxycarbonyl)-isoharnstoff und 1 ml Eisessig wurde 2 Stunden lang auf 70°C erhitzt. Nach Zugabe von weite­ ren 0.5 g (3.786 mMol) O-Methyl-N-(methoxycarbonyl)-isoharn­ stoff hielt man weitere 2 Stunden bei einer Reaktionstempera­ tur von 70°C, entfernte das Lösemittel im Vakuum, nahm den Rückstand in wenig Acetonitril auf, rührte 30 Minuten bei Zim­ mertemperatur und nutschte den angefallenen Niederschlag ab. Das erhaltene, amorphe Produkt wurde über Nacht an der Luft getrocknet und dann an Kieselgel (Baker, 30-60 µm) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/konz. wässe­ riges Ammoniak = 70/15/15/2 (v/v/v/v) zum Eluieren säulenchro­ matographisch gereinigt. Aufarbeitung der geeigneten Eluate ergab 300 mg (22% der Theorie) einer farblosen, amorphen Sub­ stanz vom Rf -Wert 0.64 (Variante B).
IR (KBr):
1737.8 (Urethan-CO),
1645.2 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 532
(M+Na)⁺ = 554
(M+K)⁺ = 570
Beispiel 11 (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N⁷-(me­ thylaminocarbonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 10 aus (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-ornithinamid und O-Methyl-N-(me­ thylaminocarbonyl)-isoharnstoff in einer Ausbeute von 7% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.64 (Variante B).
IR (KBr):
1649.0 breit (Harnstoff-/Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 545
(M+Na)⁺ = 567
Beispiel 12 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylace­ tyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphen­ ylacetyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)-N7′-nitro-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 8a) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ methyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N⁷-nitro-argininamid und Methylisocyanat in einer Ausbeute von 78% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr):
1706.9 (Harnstoff-CO),
1664.5, 1629.8 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 617
(M+Na)⁺ = 639
(M+NH₄)⁺ = 634
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 1c) durch katalytische Hydrierung von (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphe­ nylacetyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)-N7′-nitro-argininamid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 8% der Theorie. Farblose amorphe Sub­ stanz vom Rf 0.55 (Variante B).
IR (KBr):
1652.9, 1640 (breit, Amid-/Harnstoff-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 572
(M+Na)⁺ = 594
Beispiel 13 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphen­ ylacetyl)-N⁷-[(phenylmethyl)aminocarbonyl]-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-(diphenylacetyl)-N⁷-[(phenylmethyl)aminocarbonyl]- N7′-nitro-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 8a) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N⁷-nitro-argi­ ninamid und Benzylisocyanat in einer Ausbeute von 35% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 175°C (Acetonitril).
IR (KBr):
1705.0 (Harnstoff-CO),
1643.3 (Harnstoff-/Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M-H)⁻ = 706
(M+Na)⁺ = 730
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-(diphenylacetyl)-N⁷-[(phenylmethyl)aminocarbonyl]-ar­ gininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 1c) durch katalytische Hydrierung von (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-N⁷-[(phenylmethyl)aminocarbonyl]-N7′-nitro-argi­ ninamid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 55% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 134-136°C und Rf 0.75 (Variante B).
IR (KBr):
1652.9 (Harnstoff-/Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 663
(M+Na)⁺ = 685
Beispiel 14 (R)-N⁷-(Aminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphe­ nyl)methyl]-N7′-(phenylmethyl)-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N⁵-[(Cyanimino)phenoxymethyl]-N²-(diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-ornithinamid
Die Mischung aus 5.3 g (12.3 mMol) (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-ornithinamid, 3.0 g (12.6 mMol) Cyancarbimidsäurediphenylester und 250 ml 2-Propanol wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand zwischen Essig­ säureethylester und Wasser verteilt, die Essigesterphase über Natriumsulfat getrocknet und erneut eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureethylester erhielt man 6.3 g (89% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 110-112°C.
b) (R)-N⁷-Cyan-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)­ methyl]-N7′-(phenylmethyl)-argininamid
Die Mischung aus 1.0 g (1.738 mMol) (R)-N⁵-[(Cyanimino)phen­ oxymethyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-or­ nithinamid, 0.2 g (1.87 mMol) Benzylamin und 20 ml 2-Propanol wurde 5 Tage lang unter Rückfluß gekocht. Der nach dem Ver­ treiben des Lösemittels verbleibende Rückstand wurde säulen­ chromatographisch an Kieselgel (Baker, 30-60 µm) unter Ver­ wendung von anfangs Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1/1 (v/v), dann Essigsäureethylester gereinigt. Man erhielt 0.5 g (49% der Theorie) einer farblosen, nicht kristallisierenden Substanz.
IR (KBr):
2165.9 (C≡N)
1652.9 (Amid-CO) cm-1
c) (R)-N⁷-(Aminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxy­ phenyl)methyl]-N7′-(phenylmethyl)-argininamid-trifluor­ acetat
Die Lösung von 0.5 g (0.85 mMol) (R)-N⁷-Cyan-N²-(diphenyl­ acetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N7′-(phenylmethyl)-argi­ ninamid in 30 ml Tetrahydrofuran wurde mit 10 ml Trifluores­ sigsäure und 5 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei einer Reak­ tionstemperatur von 40°C gerührt. Das Lösemittel wurde im Va­ kuum entfernt, der verbliebene ölige Rückstand säulenchromato­ graphisch an Kieselgel (Baker, 30-60 µm) unter Verwendung von Essigsäureethylester zum Eluieren gereinigt. Nach dem Ein­ dampfen der geeigneten Fraktionen erhielt man 0.5 g (97% der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz vom Rf 0.66 (Variante B).
IR (KBr):
1728.1 (Trifluoracetat),
1649.0 (Harnstoff-/Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 607
(M+Na)⁺ = 629
Beispiel 15 (R)-N⁷-(Aminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphen­ yl)methyl]-argininamid a) (R)-N⁷-Cyan-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)­ methyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 14b), jedoch unter Durchführung der Reaktion in einem Stahlautoklaven, aus (R)-N⁵-[(Cyan­ imino)phenoxymethyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)­ methyl]-ornithinamid und Ammoniak in quantitativer Ausbeute. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet.
b) (R)-N⁷-(Aminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxy­ phenyl)methyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 14c) aus (R)-N⁷-Cyan-N²-(diphenyl­ acetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-argininamid durch Hydrati­ sierung in Gegenwart von Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 33% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 136-138°C (Acetonitril) und Rf 0.64 (Variante B).
IR (KBr):
1639.4 (breit, Harnstoff-/Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 517
(M+Na)⁺ = 539
(M+K)⁺ = 555
Beispiel 16 (R)-N⁷-(Aminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphen­ yl)methyl]-N7′-methyl-argininamid a) (R)-N⁷-Cyan-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)me­ thyl]-N7′-methyl-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 15a) aus (R)-N⁵-[(Cyanimino)-phen­ oxymethyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)-methyl]­ ornithinamid und Methylamin in quantitativer Ausbeute. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet.
IR (KBr):
2167.9 (C=N-C≡N)
1652.9 (Amid-CO) cm-1
b) (R)-N⁷-(Aminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxy­ phenyl)methyl]-N7′-methyl-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 14c) aus (R)-N⁷-Cyan-N²-(diphenyl­ acetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N7′-methyl-argininamid durch Hydratisierung in Gegenwart von Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 38% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 142°C (Acetonitril) und Rf 0.53 (Variante B).
IR (KBr):
1639.4 (Harnstoff-/Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 531
(M+Na)⁺ = 553
Beispiel 17 (R)-N⁷-(Butoxycarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphen­ yl)methyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 10 aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- [(4-hydroxyphenyl)methyl]-ornithinamid und O-Methyl-N-(but­ oxycarbonyl)-isoharnstoff in einer Ausbeute von 34% der Theo­ rie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.74 (Variante B).
IR (KBr):
1647.1, breit (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 574
(M+Na)⁺ = 596
(M+K)⁺ = 612
Beispiel 18 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷-(phen­ ylmethoxycarbonyl)-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 10 aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- [(4-hydroxyphenyl)methyl]-ornithinamid und O-Methyl-N-(phe­ nylmethoxycarbonyl)-isoharnstoff in einer Ausbeute von 36% der Theorie. Farblose, kristalline Substanz vom Rf 0.76 (Variante B).
IR (KBr):
1724.3 (Urethan-CO),
1641.3 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 608
(M+Na)⁺ = 630
(M+K)⁺ = 646
Beispiel 19 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphe­ nylacetyl)-N⁷-[[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]aminocarbonyl]-argi­ ninamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-N⁷-[[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]-aminocar­ bonyl]-N7′-nitro-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 5a) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N⁷-nitro-argi­ ninamid und 3-Isocyanatopropionsäureethylester in einer Aus­ beute von 39% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr):
1726.2 (Ester-CO),
1705.0 (Harnstoff-CO),
1633.6 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 718
(M-H)⁻ = 716
(M+Na)⁺ = 740
(M+NH₄)⁺ = 735
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-N⁷-[[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]aminocar­ bonyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 1c) durch katalytische Hydrierung von (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-N⁷-[[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]aminocarbonyl]-N⁷′- nitro-argininamid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 40% der Theorie. Farblose Kristalle vom Rf 0.76 (Variante B).
IR (KBr):
1728.1 (Ester-CO),
1637.5 breit (Harnstoff-/Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 673
(M+Na)⁺ = 695
(M+K)⁺ = 711
Beispiel 20 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁷- [[2-(carboxy)ethyl]aminocarbonyl]-N²-(diphenylacetyl)-argi­ ninamid
Hergestellt analog Beispiel 3a) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N⁷-[[2-(ethoxy­ carbonyl)ethyl]aminocarbonyl]-argininamid-acetat durch Versei­ fung mit methanolischer Natronlauge in einer Ausbeute von 4% der Theorie. Farblose, kristalline Substanz vom Rf 0.68 (Vari­ ante B).
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 645
(M+Na)⁺ = 667
Beispiel 21 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-(phenylmethyl)-N⁷-(methoxycarbonyl)- argininamid
Hergestellt analog Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von Isopropanol/Eisessig = 20/1 als Lösemittel, aus (R)-N²-(Di­ phenylacetyl)-N-(phenylmethyl)-ornithinamid und O-Methyl-N- (methoxycarbonyl)-isoharnstoff in einer Ausbeute von 38% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 132-134°C und Rf 0.65 (Variante B).
IR (KBr):
1641.3 (breit, Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 516
(M+Na)⁺ = 538
Beispiel 22 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)-N-(phenyl­ methyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- (phenylmethyl)-ornithinamid und O-Methyl-N-(methylaminocar­ bonyl)-isoharnstoff in einer Ausbeute von 26% der Theorie. Farblose, amorphe Verbindung vom Rf 0.66 (Variante B).
IR (KBr):
1649 (breit, Harnstoff-/Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 515
(M+Na)⁺ = 537
Beispiel 23 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-(phenylmethyl)-N⁷-[(phenylmethyl)- aminocarbonyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- (phenylmethyl)-ornithinamid und O-Methyl-N-[(phenylmethyl)­ aminocarbonyl]-isoharnstoff in einer Ausbeute von 9% der Theo­ rie. Farblose Kristalle vom Fp. 142°C und Rf 0.77 (Variante B).
IR (KBr):
1639.4 (breit, Harnstoff-/Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 591
(M+Na)⁺ = 613
(M+K)⁺ = 629
Beispiel 24 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(1H- indol-3-yl)acetyl]-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[(1H- indol-3-yl)acetyl]-N⁷-(methylaminocarbonyl)-N7′-nitro­ argininamid
Hergestellt analog Beispiel 1a), jedoch unter Verwendung von Diisopropylethylamin als Base und von Dimethylformamid als Lö­ semittel, aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]- N²-[(1H-indol-3-yl)acetyl]-N⁷-nitro-argininamid und Methyliso­ cyanat in einer Ausbeute von 34% der Theorie. Farblose kri­ stalline Substanz.
IR (KBr):
1712.7 (Harnstoff-CO),
1631.7 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M-H)⁻ = 593
(M+Na)⁺ = 617
b) R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(1H-indol-3-yl)acetyl]-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argi­ ninamid
Hergestellt analog Beispiel 1c) durch katalytische Hydrierung von (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[(1H-in­ dol-3-yl)acetyl]-N⁷-(methylaminocarbonyl)-N7′-nitro-arginin­ amid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Es­ sigsäure in einer Ausbeute von 29% der Theorie. Farblose amor­ phe Substanz vom Rf 0.49 (Variante B).
IR (KBr):
1656.8, 1631.7 (breit, Harnstoff-/Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 550
(M+Na)⁺ = 572
Beispiel 25 (R)-N⁷-(Dimethylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hy­ droxyphenyl)methyl]-argininamid a) (R)-N⁷-(Dimethylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N7′-nitro-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 1a), jedoch unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösemittel, aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- [(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷-nitro-argininamid und Dimethyl­ carbamoylchlorid in einer Ausbeute von 22% der Theorie. Farb­ lose kristalline Substanz.
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 590
(M+Na)⁺ = 612
b) (R)-N⁷-(Dimethylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 1c) durch katalytische Hydrierung von (R)-N⁷-(Dimethylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N7′nitro-argininamid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 13% der Theorie. Farblose amorphe Substanz vom Rf 0.58 (Variante B).
IR (KBr):
1705.0 (Harnstoff-CO),
1656.8 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 545
Beispiel 26 (R)-N²-[(1H-Indol-3-yl)acetyl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]- N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 10 aus (R)-N²-[(1H-Indol-3-yl)­ acetyl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-ornithinamid und O-Methyl- N-(methylaminocarbonyl)-isoharnstoff in einer Ausbeute von 8% der Theorie. Farblose amorphe Substanz vom Rf 0.61 (Variante B).
IR (KBr):
1647.1 (breit, Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 508
Beispiel 27 (R)-N²-[(1H-Indol-3-yl)acetyl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]- N⁷-[(3-phenylpropyl)aminocarbonyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 10 aus (R)-N²-[(1H-Indol-3-yl)­ acetyl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-ornithinamid und O-Methyl- N-[(3-phenylpropyl)aminocarbonyl]-isoharnstoff in einer Aus­ beute von 2% der Theorie. Farblose amorphe Substanz vom Rf 0.73 (Variante B).
IR (KBr):
1652.9 (breit, Harnstoff-/Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 612
Beispiel 28 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N-methyl- N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- [(4-hydroxyphenyl)methyl]-N-methyl-ornithinamid und O-Methyl- N-(methylaminocarbonyl)-isoharnstoff in einer Ausbeute von 1.2% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.66 (Variante B).
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 545
(M+Na)⁺ = 567
Beispiel 29 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N-methyl- N⁷-[(phenylmethyl)aminocarbonyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- [(4-hydroxyphenyl)methyl]N-methyl-ornithinamid und O-Methyl- N-[(phenylmethyl)aminocarbonyl]-isoharnstoff in einer Ausbeute von 4% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 167°C und Rf 0.76 (Variante B).
IR (KBr):
1629.8 (breit, (Harnstoff-/Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 621
(M+Na)⁺ = 643
Beispiel 30 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(methoxycarbonyl)-N-[(4-methoxy­ phenyl)methyl]-argininamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- [(4-methoxyphenyl)methyl]-ornithinamid und O-Methyl-N-(meth­ oxycarbonyl)-isoharnstoff in einer Ausbeute von 3% der Theo­ rie. Das Produkt wurde mit ätherischer Chlorwasserstoff-Lösung ins Hydrochlorid übergeführt. Farblose Kristalle vom Fp. 145°C und Rf 0.68 (Variante B).
IR (KBr):
1685.7 (Guanidinium),
1654.8 (breit, Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 546
(M+Na)⁺ = 568
Beispiel 31 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N⁷-[(phen­ ylmethyl)aminocarbonyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- [(4-methoxyphenyl)methyl]-ornithinamid und O-Methyl-N-[(phe­ nylmethyl)aminocarbonyl]-isoharnstoff in einer Ausbeute von 11% der Theorie. Farblose amorphe Substanz vom Rf 0.77 (Variante B).
IR (KBr):
1685.7 (Guanidinium),
1649.0 (breit, Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 546
(M+Na)⁺ = 568
Beispiel 32 (R)-N-[(4-Hydroxyphenyl)methyl]-N²-[(6-methoxy-2-naphthyl)­ acetyl]-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid a) (R)-N-[(4-Hydroxyphenyl)methyl]-N⁷-(methylaminocarbonyl)- N²-[(6-methoxy-2-naphthyl)acetyl]-N7′-nitro-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 5a) aus (R)-N-[(4-Hydroxyphenyl)­ methyl]-N²-[(6-methoxy-2-naphthyl)acetyl]-N⁷-nitro-argininamid und Methylisocyanat in einer Ausbeute von 45% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1693.4 (Harnstoff-CO),
1635.5 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+Na)⁺ = 602
(M+NH₄)⁺ = 590
b) (R)-N-[(4-Hydroxyphenyl)methyl]-N²-[(6-methoxy-2-naph­ thyl)acetyl]-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 1c) durch katalytische Hydrierung von (R)-N-[(4-Hydroxyphenyl)methyl]-N²-[(6-methoxy-2-naph­ thyl)acetyl]-N⁷-(methylaminocarbonyl)-N7′-nitro-argininamid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 39% der Theorie. Farblose, amorphe Sub­ stanz vom Rf 0.64 (Variante B).
IR (KBr):
1635.5 (breit, Harnstoff-/Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 535
Beispiel 33 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷-[[4-(4- methoxyphenyl)butyl]aminocarbonyl]argininamid-acetat a) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-[[4-(4-methoxyphenyl)butyl]­ aminocarbonyl]-N7′-nitro-arginin
Hergestellt analog Beispiel 24a) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N⁷-nitro-arginin-natriumsalz und 4-(4-Methoxyphenyl)butyl­ isocyanat in einer Ausbeute von 19% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1705.0 (Harnstoff-/Carbonsäure-CO)
1650 (Amid-CO) cm-1
b) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷- [[4-(4-methoxyphenyl)butyl]aminocarbonyl]-N7′-nitro-ar­ gininamid
Zu der Lösung von 0.6 g (0.97 mMol) (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N⁷-[[4-(4-methoxyphenyl)butyl]aminocarbonyl]-N7′-nitro-arginin in 20 ml Dimethylformamid gab man nacheinander 1 ml Diisopro­ pylethylamin, 135 mg (1 mMol) HOBT, 321 mg (1 mMol) TBTU und 160 mg (1 mMol) 4-Hydroxybenzenmethanamin-hydrochlorid und ließ 1 Stunde bei Zimmertemperatur rühren. Das Gemisch wurde in 150 ml Wasser eingerührt und dann erschöpfend mit Essig­ säureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Löse­ mittel befreit. Man erhielt 670 mg (95% der Theorie) eines farblosen, nicht kristallisierenden Produkts, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde.
IR (KBr):
1718.0 (Harnstoff-CO),
1646.9 (Amid-CO) cm-1
c) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷- [[4-(4-methoxyphenyl)butyl]aminocarbonyl]-argininamid- acetat
Hergestellt analog Beispiel 1c) durch katalytische Hydrierung von (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷- [[4-(4-methoxyphenyl)butyl]aminocarbonyl]-N7′-nitro-arginin­ amid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Es­ sigsäure in einer Ausbeute von 38% der Theorie. Farblose Kri­ stalle vom Rf 0.78 (Variante B).
IR (KBr):
1679.9 (Guanidinium),
1643.3 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 679
(M+Na)⁺ = 701
Beispiel 34 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-[(3,3- diphenylpropyl)aminocarbonyl]-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- argininamid-acetat a) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-[(3,3-diphenyl-propyl)amino­ carbonyl]-N7′-nitro-arginin
Hergestellt analog Beispiel 4a) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N⁷-nitro-arginin-natriumsalz und 3,3-Diphenylpropylisocyanat in einer Ausbeute von 35% der Theorie. Farblose, amorphe Sub­ stanz.
IR (KBr):
1705.0 (Harnstoff-/Carbonsäure-CO),
1652.9 (Amid-CO) cm-1
b) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-[(3,3-diphenylpropyl)amino­ carbonyl]-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N7′-nitro-arginin
Hergestellt analog Beispiel 33b) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N⁷-[(3,3-diphenylpropyl)aminocarbonyl]-N7′-nitro-arginin und ₄-Hydroxybenzenmethanamin-hydrochlorid in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 61% der Theorie. Farblose, amorphe Sub­ stanz, die ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe ver­ wendet wurde.
c) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-[(3,3-diphenylpropyl)amino­ carbonyl]-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 1c) durch katalytische Hydrierung von (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷- [(3,3-diphenylpropyl)aminocarbonyl]-N7′-nitro-argininamid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 26% der Theorie. Farblose, amorphe Sub­ stanz vom Rf 0.82 (Variante B).
IR (KBr):
1652.9 (breit, Harnstoff-/Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 711
(M+Na)⁺ = 733
Beispiel 35 (R)-N⁷-(Cyclohexylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hy­ droxyphenyl)methyl]argininamid-acetat a) (R)-N⁷-(Cyclohexylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N⁷′- nitro-arginin
Hergestellt analog Beispiel 4a) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N⁷-nitro-arginin-natriumsalz und Cyclohexylisocyanat in einer Ausbeute von 18% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 145-147°C.
IR (KBr):
1701.1 (Harnstoff-/Carbonsäure-CO),
1647.1 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 539
(M+Na)⁺ = 561
(M+NH₄)⁺ = 556
(M-H+2Na)⁺ = 583
b) (R)-N⁷-(Cyclohexylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N7′-nitro-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 33b) aus (R)-N⁷-(Cyclohexylamino­ carbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N7′-nitro-arginin und 4-Hy­ droxybenzenmethanamin-hydrochlorid in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 62% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 184°C, die ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe ver­ wendet wurden.
IR (KBr):
1693.4 (Harnstoff-CO),
1639.4 (Amid-CO) cm-1
c) (R)-N⁷-(Cyclohexylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 1c) durch katalytische Hydrierung von (R)-N⁷-(Cyclohexylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N7′-nitro-argininamid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 63% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.78 (Variante B).
IR (KBr):
1678.0 (Guanidinium; Harnstoff-CO)
1641.3 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 599
(M+Na)⁺ = 621
Beispiel 36 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷-(phen­ ylaminocarbonyl)-argininamid-acetat a) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-nitro-N7′-(phenylaminocarbon­ yl)-arginin
Hergestellt analog Beispiel 4a) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N⁷-nitro-arginin-natriumsalz und Phenylisocyanat in einer Aus­ beute von 9% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr):
1712.7 (Harnstoff-/Carbonsäure-CO),
1652.9 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 533
(M+Na)⁺ = 555
(M+NH₄)⁺ = 550
(M-H+2Na)⁺ = 577
b) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-nitro-N7′-(phenylaminocarbonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 33b) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N⁷-nitro-N7′-(phenylaminocarbonyl)-arginin und 4-Hydroxyben­ zenmethanamin-hydrochlorid in Gegenwart von TBTU in einer Aus­ beute von 60% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 158-160°C, die ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe ver­ wendet wurden.
IR (KBr):
1716.5 (Harnstoff-CO),
1635.5 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M-H)- = 636
(M+Na)⁺ = 660
c) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N7′-(phenylaminocarbonyl)-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 1c) durch katalytische Hydrierung von (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-nitro-N7′-(phenylaminocarbonyl)-argininamid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 27% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.81 (Variante B).
IR (KBr):
1652.9 (breit, Harnstoff-/Amid-CO, Guanidinium) cm-¹
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 593
(M+Na)⁺ = 615
(M+K)⁺ = 631
Beispiel 37 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷- [(2 -naphthylmethyl)aminocarbonyl]-argininamid-acetat a) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-[(2-naphthylmethyl)aminocar­ bonyl]-N7′-nitro-arginin
Hergestellt analog Beispiel 4a) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N⁷-nitro-arginin-natriumsalz und 2-Naphthylmethylisocyanat in einer Ausbeute von 10% der Theorie. Farblose, amorphe Sub­ stanz.
b) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-[(2-naphthylmethyl)aminocarbonyl]-N7′-nitro-arginin­ amid
Hergestellt analog Beispiel 33b) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N⁷-[(2-naphthylmethyl)aminocarbonyl]-N7′-nitro-arginin und 4-Hydroxybenzenmethanamin-hydrochlorid in Gegenwart von TBTU in quantitativer Ausbeute. Farblose, amorphe Substanz, die ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde.
c) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-[(2-naphthylmethyl)aminocarbonyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 1c) durch katalytische Hydrierung von (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-[(2-naphthylmethyl)aminocarbonyl]-N7′-nitro-argininamid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 1% der Theorie. Farblose, amorphe Sub­ stanz vom Rf 0.79 (Variante B).
IR (KBr):
1654.8 (Harnstoff-/Amid-CO, Guanidinium) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 657
(M-H)⁻ = 655
(M+Na)⁺ = 679
Beispiel 38 (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁵-me­ thyl-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 3a) aus (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)- N⁵-methyl-N⁷-(methylaminocarbonyl)-N-[[4-(methylaminocarbo­ nyloxy)phenyl]methyl]-argininamid durch Verseifung mit ethano­ lischer Natronlauge in einer Ausbeute von 80% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.53 (Variante B).
IR (KBr):
1647.1 (Harnstoff-/Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 545
Beispiel 39 (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁵-methyl-N⁷-(methylaminocarbonyl)- N-[[4-(methylaminocarbonyloxy)phenyl]methyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 1a) aus (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁵-methyl-argininamid und Methyl­ isocyanat in einer Ausbeute von 54% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.45 (Variante B).
IR (KBr):
1730.0 (Ester-CO),
1652.9 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 602
(M-H)⁻ = 600
(M+Na)⁺ = 624
Beispiel 40 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-methylphenyl)methyl]-N⁷-(5-me­ thyl-2-thiazolyl)-argininamid
Die Mischung aus 430 mg (1 mMol) (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[(4-methylphenyl)methyl]-ornithinamid, 158 mg (0.5 mMol) S-Methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-thiuroniumiodid und 20 ml Ethanol wurde 72 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösemit­ tel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand an Kieselgel (Baker, 30-60 µm) unter Verwendung von Essigsäureethyl­ ester/Methanol 95/5 (v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen ergab 90 mg (32% der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz vom Rf 0.60 (Variante A).
IR (KBr):
1649.0 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 569
Beispiel 41 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷-(5-me­ thyl-2-thiazolyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 40 aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-ornithinamid und S-Methyl-N-(5-me­ thyl-2-thiazolyl)-thiuroniumiodid in einer Ausbeute von 7% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.45 (Variante A).
IR (KBr):
1645.2 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 571
(M-H)⁻ = 569
(M+Na)⁺ = 593
Beispiel 42 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷-phenyl­ argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 40, jedoch unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösemittel, aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-ornithinamid und S-Methyl-N- phenyl-thiuroniumiodid in einer Ausbeute von 10% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.76 (Variante B).
IR (KBr):
1654.8 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 550
Beispiel 43 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphen­ ylacetyl)-N⁷-(2-pyridinyl)-argininamid-diacetat
Hergestellt analog Beispiel 42 aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-ornithinamid und S-Methyl-N-(2-pyridinyl)-thiuroniumiodid in einer Ausbeute von 8% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.60 (Variante B).
IR (KBr):
1639.4 (breit, Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 607
(M+Na)⁺ = 629
Beispiel 44 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷-(4-me­ thyl-2-thiazolyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 40 aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-ornithinamid und S-Methyl-N-(4-me­ thyl-2-thiazolyl)-thiuroniumiodid in einer Ausbeute von 4% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.43 (Variante A).
IR (KBr):
1645.2 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 571
(M-H)⁻ = 569
(M+Na)⁺ = 593
Beispiel 45 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-methylphenyl)methyl]-N⁷-(4-me­ thyl-2-thiazolyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 40 aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[(4-methylphenyl)methyl]-ornithinamid und S-Methyl-N-(4-me­ thyl-2-thiazolyl)-thiuroniumiodid in einer Ausbeute von 3% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.76 (Variante B).
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 569
(M+Na)⁺ = 591
(2M+H)⁺ = 1137
Beispiel 46 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-methylphenyl)methyl]-N⁷-(5-me­ thyl-2-pyridinyl)-argininamid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 40 aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[(4-methylphenyl)methyl]-ornithinamid und S-Methyl-N-(5-me­ thyl-2-pyridinyl)-thiuroniumiodid in einer Ausbeute von 10% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.84 (Variante B).
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 563
(M-H)⁻ = 561
Beispiel 47 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷-(2- thiazolyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 42 aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-ornithinamid und S-Methyl-N-(2- thiazolyl)-thiuroniumiodid in einer Ausbeute von 2% der Theo­ rie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.45 (Variante A).
IR (KB 13739 00070 552 001000280000000200012000285911362800040 0002019544686 00004 13620r):
1652.9 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 557
Beispiel 48 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷-(5-me­ thyl-2-pyridinyl)-argininamid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 40 aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-ornithinamid und S-Methyl-N-(5-me­ thyl-2-pyridinyl)-thiuroniumiodid in einer Ausbeute von 9% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.85 (Variante B).
IR (KBr):
1647.1 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 565
Beispiel 49 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-methyl-N⁷-(4-methyl-2-thiazolyl)-N- (phenylmethyl)-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 42 aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- methyl-N-(phenylmethyl)-ornithinamid und S-Methyl-N-(4-methyl- 2-thiazolyl)-thiuroniumiodid in einer Ausbeute von 2% der The­ orie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.51 (Variante A).
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 569
(M+Na)⁺ = 591
Beispiel 50 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-[4-(3-phenylpropyl)-2-thiazolyl]- N-(phenylmethyl)-argininamid a) (R)-N⁷-Cyan-N²-(diphenylacetyl)-N-(phenylmethyl)-argi­ ninamid
Die Mischung aus 3.5 g (8.43 mMol) (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-(phenylmethyl)-ornithinamid, 2.0 g (8.4 mMol) Cyancarbimid­ säurediphenylester und 30 ml Dimethylformamid wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde trockenes Ammo­ niakgas bis zur Sättigung eingeleitet und die Mischung 4 Tage lang bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Ether sorgfältig ver­ rührt, die Etherphase verworfen und der Rückstand erneut im Vakuum eingedampft. Man erhielt 4.0 g (99% der Theorie) eines farblosen, amorphen Produkts, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde.
IR (KBr):
2171.7 (C≡N)
1651.0 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 483
(M+Na)⁺ = 505
(M+NH₄)⁺ = 500
b) (R)-N⁷-(Aminothiocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-(phenyl­ methyl)-argininamid
Die mit Schwefelwasserstoff gesättigte Lösung von 4.0 g (8.293 mMol) (R)-N⁷-Cyan-N²-(diphenylacetyl)-N-(phenylmethyl)­ argininamid in 50 ml wasserfreiem Pyridin wurde 20 Stunden lang im Bombenrohr auf 50°C erwärmt. Die Mischung wurde im Va­ kuum eingedampft, das als Rückstand verbleibende Produkt säu­ lenchromatographisch an Kieselgel (Baker, 30-60 µm) unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol 1/1 (v/v) zum Eluieren gereinigt. Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen er­ gab 1.1 g (26% der Theorie) eines farblosen, amorphen Harzes.
IR (KBr):
1649.0 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 517
(M+Na)⁺ = 539
(M+K)⁺ = 555
c) R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-[4-(3-phenylpropyl)-2-thia­ zolyl]-N-(phenylmethyl)-argininamid
Die Mischung aus 775 mg (1.5 mMol) (R)-N⁷-(Aminothiocarbonyl)- N²-(diphenylacetyl)-N-(phenylmethyl)-argininamid, 398 mg (2.0 mMol) 1-Chlor-5-phenyl-2-pentanon und 20 ml Aceton wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wurde abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel (Baker, 30-60 µm) unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol 1/1 (v/v) zum Eluieren gereinigt. Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen ergab 250 mg (25% der Theorie) einer farblosen, amorphen Sub­ stanz vom Rf 0.70 (Variante A).
IR (KBr):
1645.2 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 659
(M+Na)⁺ = 681
Beispiel 51 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-[4-(2-phenylethyl)-2-thiazolyl]-N- (phenylmethyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 50c) aus (R)-N⁷-(Aminothiocar­ bonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-(phenylmethyl)-argininamid und 1- Chlor-4-phenyl-2-butanon in einer Ausbeute von 22% der Theo­ rie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.64 (Variante A).
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 645
(M+Na)⁺ = 667
(M+K)⁺ = 683
Beispiel 52 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷-methyl- argininamid-diacetat
Hergestellt analog Beispiel 42 aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-ornithinamid und S,N-Dimethyl­ thiuroniumiodid in einer Ausbeute von 19% der Theorie. Farb­ lose, amorphe Substanz vom Rf 0.54 (Variante B).
IR (KBr):
1652.9 (breit, Guanidinium, Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 488
Beispiel 53 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-[4-(2-phenylethyl)2-thiazolyl]-N- [[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-argininamid a) (R)-N⁷-Cyan-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4-(phenylmethoxy)- phenyl]methyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 50a) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-ornithinamid und Cyancar­ bimidsäurediphenylester sowie Ammoniak in quantitativer Aus­ beute. Farbloses, amorphes Harz.
IR (KBr):
2173.6 (C≡N),
1652.9 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 589
(M+Na)⁺ = 611
(M+K)⁺ = 627
(M-H)⁻ = 587
b) (R)-N⁷-(Aminothiocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4- (phenylmethoxy)phenyl]methyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 50b) aus (R)-N⁷-Cyan-N²-(diphe­ nylacetyl)-N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-argininamid und Schwefelwasserstoff in einer Ausbeute von 31% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1637.5 (breit, Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 623
(M+Na)⁺ = 645
c) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-[4-(2-phenylethyl)-2-thia­ zolyl]-N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 50c) aus (R)-N⁷-(Aminothiocarbo­ nyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]- argininamid und 1-Chlor-4-phenyl-2-butanon in einer Ausbeute von 17% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.82 (Variante A).
IR (KBr):
1641.3 breit (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 751
(M+Na)⁺ = 773
Beispiel 54 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]- N⁷-[4-(3-phenylpropyl)-2-thiazolyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 50c) aus (R)-N⁷-(Aminothiocarbo­ nyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]- argininamid und 1-Chlor-5-phenyl-2-pentanon in einer Ausbeute von 52% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.83 (Variante A).
IR (KBr):
1645.2 breit (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 765
(M+Na)⁺ = 787
(M-H)⁻ = 763
Beispiel 55 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(4-methyl-2-thiazolyl)-N-[[4-(phen­ ylmethoxy)phenyl]methyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 50c) aus (R)-N⁷-(Aminothiocarbo­ nyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]- argininamid und Chloraceton in einer Ausbeute von 39% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.65 (Variante A).
IR (KBr):
1645.2 (breit, Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 661
(M+Na)⁺ = 683
(M+K)⁺ = 699
Beispiel 56 (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-[3-(methoxycarbonyl)-1-oxopropyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-ornithinamid und O-Methyl- N-[3-(methoxycarbonyl)-1-oxopropyl]-isoharnstoff in einer Aus­ beute von 14% der Theorie. Farblose, amorphe Verbindung vom Rf 0.68 (Variante B).
IR (KBr):
1735.8 (Carbonsäureester-CO),
1668.3, 1635.5 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 588
(M+Na)⁺ = 610
Beispiel 57 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁷-[(4-py­ ridinyl)carbonyl]-argininamid
Die Mischung aus 800 mg (1.63 mMol) (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-argininamid-hydrat, 283 mg (2.0 mMol) 4-Pyridincarbonsäurechlorid, 150 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Triethylamin wurde 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wurde abdestilliert, der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die Essigesterphase über Natriumsulfat getrocknet und erneut eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde an Kieselgel (Macherey-Nagel, 0.063-0.2 mm) unter Verwendung von anfangs Dichlormethan/-Methanol = 9/1 (v/v), dann Dichlormethan/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 9/1/0,3 (v/v/v) zum Eluieren säulen­ chromatographisch gereinigt. Durch Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen erhielt man 80 mg (8,5% der Theorie) der gesuchten Verbindung in Form einer farblosen, amorphen Substanz Rf 0.48 (Variante A).
IR (KBr):
1652.9 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 579
(M+Na)⁺ = 601
(M-H)⁻ = 577
Beispiel 58 (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-N⁵-methyl-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 1a) aus (R,S)-N-[[4-(Amino-car­ bonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N⁵-methyl-argi­ ninamid und Methylisocyanat in einer Ausbeute von 31% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 185-192°C und Rf 0.38 (Variante B).
IR (KBr):
1635.5 breit (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 586
(M+Na)⁺ = 608
Beispiel 59 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(4-methyl-2-thiazolyl)-N-methyl- N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-argininamid a) (R)-N⁵-(tert.-Butoxycarbonyl)-N²-(9-fluorenylmethoxy­ carbonyl)-N-methyl-N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]- ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 33b) aus (R)-N⁵-(tert.-Butoxy­ carbonyl)-N²-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-ornithin und N-Methyl-4-(phenylmethoxy)benzenmethanamin in Gegenwart von TBTU in quantitativer Ausbeute. Farbloses, hochviskoses Öl, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde.
b) (R)-N⁵-(tert.-Butoxycarbonyl)-N-methyl-N-[[4-(phenyl­ methoxy)phenyl]methyl]-ornithinamid
Die Lösung von 9.3 g (14.02 mMol) (R)-N⁵-(tert.-Butoxycarbon­ yl)-N²-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-N-methyl-N-[[4-(phenyl­ methoxy)phenyl]methyl]-ornithinamid in 200 ml Tetrahydrofuran wurde mit 10 ml Diethylamin versetzt und über Nacht bei Zim­ mertemperatur gerührt. Der nach dem Abdampfen des Lösemittels verbleibende Rückstand wurde an Kieselgel (Baker, 30-60 µm) säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt 4.6 g (74% der Theorie) eines farblosen, hochviskosen, nicht kristallisie­ renden Öls.
IR (KBr):
1706.9 (Urethan-CO),
1641.3 (Amid-CO) cm-1
MS:
M⁺ = 441
c) (R)-N⁵-(tert.-Butoxycarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)- N-methyl-N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-ornithin­ amid
Hergestellt analog Beispiel 33b) aus Diphenylessigsäure und (R)-N⁵-(tert.-Butoxycarbonyl)-N-methyl-N-[[4-(phenylmethoxy)­ phenyl]methyl]-ornithinamid in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 91% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1710.8 (Urethan-CO),
1674.1 (Amid-CO) cm-1
d) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-methyl-N-[[4-(phenylmethoxy)­ phenyl]methyl]-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 1b) aus (R)-N⁵-(tert.-Butoxy­ carbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-methyl-N-[[4-(phenylmethoxy)­ phenyl]methyl]-ornithinamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 91% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1674.1 (Amid-CO),
1631.7 (Amid-CO; C=C) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 536
(M+Na)⁺ = 558
e) (R)-N⁷-Cyan-N²-(diphenylacetyl)-N-methyl-N-[[4-(phenyl­ methoxy)phenyl]methyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 50a) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-methyl-N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-ornithinamid und Cyancarbimidsäurediphenylester sowie Ammoniak in einer Aus­ beute von 74% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
f) (R)-N⁷-(Aminothiocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-methyl- N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 50b) aus (R)-N⁷-Cyan-N²-(diphenyl­ acetyl)-N-methyl-N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-arginin­ amid und Schwefelwasserstoff in einer Ausbeute von 57% der Theorie. Farblose, amorphe, schaumige Substanz.
IR (KBr):
2171.7 (C=N-C≡N),
1625.9 (breit, Amid-CO; C=C) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 637
(M+Na)⁺ = 659
g) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-methyl-N⁷-(4-methyl-2-thia­ zolyl)-N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 50c) aus (R)-N⁷-(Aminothiocar­ bonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-methyl-N-[[4-(phenylmethoxy)­ phenyl]methyl]-argininamid und Chloraceton in einer Ausbeute von 47% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.73 (Variante A).
IR (KBr):
1629.8 (breit, Amid-CO; C=C) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 675
(M+Na)⁺ = 697

Claims (13)

1. Aminosäurederivate der allgemeinen Formel in der
R eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedrigen heteroaroma­ tischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwe­ felatom oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stick­ stoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl-, Alkoxycarbo­ nylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Alkoxycarbo­ nylgruppe substituiert sein kann, oder einen über ein Kohlen­ stoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlen­ stoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können und
die vorstehend für R genannten Gruppen sowie die mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl­ gruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycar­ bonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoyl­ amino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylamino­ carbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluor­ methoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal tri­ substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnte Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppe ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein kann,
oder die Diphenylmethylgruppe, in der
die Phenylgruppen unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycar­ bonylmethoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
n die Zahlen 0, 1 oder 2,
U die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe,
R¹ einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Alkylcarbonylrest, der im Alkyl­ teil durch eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonyl­ gruppe, durch eine Phenylgruppe oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaroma­ tischen Ring substituiert sein kann, oder einen Benzoylrest, in dem der Phenylteil auch durch einen über ein Kohlenstoff­ atom verknüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring ersetzt sein kann, wobei die vorstehend genannten 5-gliedrigen heteroaromatischen Ringe ein Stickstoff-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein zusätzliches Sauer­ stoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoffatom enthalten und an einem Stickstoffatom auch durch eine Alkylgruppe substitu­ iert sein können, die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend genann­ ten Phenylgruppen sowie alle heteroaromatischen Ringe im Koh­ lenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carb­ oxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
die Aminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl)alkyl-, (2-Naphthyl)alkyl-, Alk­ oxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenoxycarbon­ ylalkyl-, Carboxyalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen im Ring mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonyl­ methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluorme­ thylgruppen unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert sein können,
einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, wobei der Phenylteil seinerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonylmethoxy-, Alkoxycarbonyl­ methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eine Phenylgruppe, einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom ent­ hält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl die Phenylgruppe als auch die 5- und 6-gliedrigen heteroaro­ matischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl-, Alkoxy-, Tri­ fluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Alkyl­ aminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Tri­ fluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder, sofern R² das Wasserstoffatom darstellt, auch die Methylgruppe,
R² das Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe, die im Phenylteil noch durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R³ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR⁴-Gruppe, in der
R⁴ das Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Phenyl­ methylgruppe darstellt,
m die Zahlen 1 oder 2
und
V das Wasserstoffatom, das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Cyano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Al­ kylcarbonyl-, Dialkylamino-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl-, Trifluormethyl-, Trifluormeth­ oxy- oder Trifluormethylthio-Gruppe oder die Gruppe -(CH₂)o-Y¹-W-Y² bedeutet, in der
o die Zahlen 0, 1 oder 2,
W die -SO₂-Gruppe oder die Gruppe <C=X, in der
X das Sauerstoffatom oder einen der zweiwertigen Reste =N-CONH₂ oder =N-CN bedeutet,
Y¹ die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR⁵-, in dem
R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar­ stellt oder
R⁵ zusammen mit der Gruppe Y², dem eingeschlossenen Stickstoffatom und der eingeschlossenen Gruppe <C=X einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern bildet,
Y² eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine ge­ radkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlen­ stoffatomen, eine Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkyl­ aminoalkyl-, Phenylmethoxy- oder 2-Phenylethoxygruppe, eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Amino-, Hydroxy-, Methoxy-, Acetyl-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylal­ kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
die -NR⁶R⁷-Gruppe bedeutet, in der
R⁶ das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Dialkylamino­ gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkyl­ gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe nicht in 1-Position der Alkyl­ gruppe gebunden ist, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Tri­ fluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocar­ bonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisubsti­ tuierte Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonyl­ gruppe darstellt und
R⁷ die für R⁶ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- und Aminocarbonylgruppe besitzt oder
R⁶ und R⁷ zusammen eine n-Alkylengruppe mit 4 bis 6 Koh­ lenstoffatomen bedeuten oder
R⁷ zusammen mit dem Rest R⁵ der vorstehend für Y¹ ge­ nannten Gruppe -NR⁵- eine unverzweigte Alkylengruppe oder Oxoalkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkoxy-, Phenoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxy-, Phenylalkoxy­ carbonyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkanoyl-, Phenylalkyl-, Diphenylalkyl-, Naphthylalkyl-, Alkoxycar­ bonylalkyl-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Carboxyalkyl-, Amino­ alkyl-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminomethyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl- und Alkoxycarbonylreste, sofern nichts anderes angegeben ist, jeweils in den Alkyl- und Alkoxyteilen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R, n, U, R¹, R², R³ und m wie im Anspruch 1 definiert sind,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR⁴-Gruppe bedeutet, in der
R⁴ das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
und
V in 3- oder 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist und das Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Cyano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkylcarbonyl-, Dialkylamino-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluor­ methylthio-Gruppe oder die Gruppe -(CH₂)o-Y¹-W-Y² bedeutet, in der
o, Y¹ und Y² wie im Anspruch 1 definiert sind und
W die Carbonylgruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
3. Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedrigen heteroaroma­ tischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwe­ felatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stick­ stoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substi­ tuiert sein kann, oder einen über ein Kohlenstoffatom ver­ knüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen hetero­ aromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Buta­ dienylengruppe gebunden sein können und
die vorstehend für R genannten Gruppen sowie die mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoff­ atomen, eine Alkoxy-, Phenyl- oder Trifluormethylgruppe sub­ stituiert sein können,
oder die Diphenylmethylgruppe, in der
die Phenylgruppen unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonylmethoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
n die Zahlen 0, 1 oder 2,
U die Einfachbindung,
R¹ einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Alkylcarbonylrest, der im Alkyl­ teil durch eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonyl­ gruppe oder durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, oder einen Benzoyl- oder Pyridinylcarbonylrest, wobei die Phenyl- und Pyridinylteile in den vorstehend genannten Gruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkylgrup­ pe, Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können,
die Aminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl)alkyl-, (2-Naphthyl)alkyl-, Alk­ oxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, ω,ω-Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die Phenylreste in den vorstehend genannten Gruppen ihrerseits durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe substi­ tuiert sein können,
einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, der im Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe substi­ tuiert sein kann,
eine Phenylgruppe oder einen über ein Kohlenstoffatom gebun­ denen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Stick­ stoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl die Phenylgruppe als auch die 5- und 6-gliedrigen heteroaro­ matischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkylgruppe, durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Aminogruppe, substituiert sein können,
oder, sofern R² das Wasserstoffatom darstellt, auch die Methylgruppe,
R² das Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest noch durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein kann,
R³ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Y die -NR⁴-Gruppe, in der
R⁴ das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
m die Zahlen 1 oder 2
und
V, das in 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist, das Was­ serstoffatom, das Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cyano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl- oder Trifluormethylgruppe oder die Gruppe -(CH₂)o-Y¹-W-Y² bedeutet, in der
o die Zahlen 0, 1 oder 2,
W die Carbonylgruppe,
Y¹ die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR⁵-, in dem
R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar­ stellt oder,
Y² eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Amino­ alkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Amino-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder
die -NR⁶R⁷-Gruppe bedeutet, in der
R⁶ das Wasserstoffatom, eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe darstellt und
R⁷ die für R⁶ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenylgruppe besitzt,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl-, Alkoxy-, Phenylalk­ oxy-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl- und Alkoxycarbonylreste, sofern nichts anderes angegeben ist, je­ weils in den Alkyl- und Alkoxyteilen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
4. Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Alkyl­ gruppe oder eine Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen substituierte 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Pyrrol-2-yl-, 1H-Pyrrol-3-yl-, 1H-Indol-2-yl- oder 1H-Indol-3-yl- gruppe oder
die Diphenylmethylgruppe, in der die Phenylgruppen unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Methoxy- oder eine Methylgruppe substituiert sein können,
n die Zahlen 0 oder 1,
U die Einfachbindung,
R¹ einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylcarbonylrest, der durch eine Alkoxycarbo­ nylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil substi­ tuiert sein kann,
die Aminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkyl­ teil, durch eine Alkoxyphenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen im Alkoxy- und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkyl­ teil, eine (1-Naphthyl)alkyl- oder (2-Naphthyl)alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycarbonyl­ alkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alk­ oxy- und Alkylteilen, eine Carboxyalkylgruppe mit mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine ω,ω-Diphenylalkylgruppe mit mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenyl- oder Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring substituiert sein kann,
einen Alkoxycarbonylrest mit mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder einen Phenylalkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil,
die Phenyl-, Pyridinyl- oder Thiazolylgruppe, die jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können,
oder, sofern R² das Wasserstoffatom darstellt, auch die Methylgruppe,
R² das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls endständig durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R³ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR⁴-Gruppe, in der
R⁴ das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
m die Zahl 1 bedeutet
und
V in 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist und das Wasser­ stoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen oder die Gruppe -(CH₂)o-Y¹-W-Y² bedeutet, in der
o die Zahlen 0 oder 1,
W die Carbonylgruppe,
Y¹ die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR⁵-, in dem
R⁵ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt,
Y² die -NR⁶R⁷-Gruppe bedeutet, in der
R⁶ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R⁷ das Wasserstoffatom darstellt,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
5. Folgende Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
  • (1) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)- N-[[4-(methylaminocarbonyloxy)phenyl]methyl]-argininamid,
  • (2) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N⁷-(butylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (3) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid,
  • (4) (R)-N⁷-(Butylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4- hydroxyphenyl)methyl]-argininamid,
  • (5) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-(diphenylacetyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid,
  • (6) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-(diphenylacetyl)-N⁷-(ethylaminocarbonyl)-argininamid,
  • (7) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(ethylaminocarbonyl)-N-[(4- hydroxyphenyl)methyl]-argininamid,
  • (8) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-N⁷-[(methylethyl)aminocarbonyl]-arginin­ amid,
  • (9) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-[(phenylmethyl)aminocarbonyl]-argininamid,
  • (10) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-(methoxycarbonyl)-argininamid,
  • (11) (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]- N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid,
  • (12) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphe­ nylacetyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid,
  • (13) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-(diphenylacetyl)-N⁷-[(phenylmethyl)aminocarbonyl]- argininamid,
  • (14) (R)-N⁷-(Aminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hy­ droxyphenyl)methyl]-N7′-(phenylmethyl)-argininamid,
  • (15) (R)-N⁷-(Aminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hy­ droxyphenyl)methyl]-argininamid,
  • (16) (R)-N⁷-(Aminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hy­ droxyphenyl)methyl]-N7′-methyl-argininamid,
  • (17) (R)-N⁷-(Butoxycarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hy­ droxyphenyl)methyl]-argininamid,
  • (18) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-(phenylmethoxycarbonyl)-argininamid,
  • (19) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-(diphenylacetyl)-N⁷-[[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]amino­ carbonyl]-argininamid,
  • (20) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N⁷-[[2-(carboxy)ethyl]aminocarbonyl]-N²-(diphenylacetyl)­ argininamid,
  • (21) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-(phenylmethyl)-N⁷-(methoxycar­ bonyl)-argininamid,
  • (22) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(methylaminocarbonyl)- N-(phenylmethyl)-argininamid,
  • (23) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-(phenylmethyl)-N⁷-[(phenyl­ methyl)aminocarbonyl]-argininamid,
  • (24) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-[(1H-indol-3-yl)acetyl]-N⁷-(methylaminocarbonyl)­ argininamid,
  • (25) (R)-N⁷-(Dimethylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-argininamid,
  • (26) (R)-N²-[(1H-Indol-3-yl)acetyl]-N-[(4-methoxyphen­ yl)methyl]-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid,
  • (27) (R)-N²-[(1H-Indol-3-yl)acetyl]-N-[(4-methoxyphen­ yl)methyl]-N⁷-[(3-phenylpropyl)aminocarbonyl]­ argininamid,
  • (28) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N-methyl-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid,
  • (29) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N-methyl-N⁷-[(phenylmethyl)aminocarbonyl]-argininamid,
  • (30) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(methoxycarbonyl)-N-[(4-meth­ oxyphenyl)methyl]-argininamid,
  • (31) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]- N⁷-[(phenylmethyl)aminocarbonyl]-argininamid,
  • (32) (R)-N-[(4-Hydroxyphenyl)methyl]-N²-[(6-methoxy-2-naph­ thyl)acetyl]-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid,
  • (33) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-[[4-(4-methoxyphenyl)butyl]aminocarbonyl]-arginin­ amid,
  • (34) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-[(3,3-diphenylpropyl)amino­ carbonyl]-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-argininamid,
  • (35) (R)-N⁷-(Cyclohexylaminocarbonyl)-N²-(diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-argininamid,
  • (36) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-(phenylaminocarbonyl)-argininamid,
  • (37) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-[(2-naphthylmethyl)aminocarbonyl]-argininamid,
  • (38) (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁵-methyl-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argininamid,
  • (39) (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁵-methyl-N⁷-(methylaminocar­ bonyl)-N-[[4-(methylaminocarbonyloxy)phenyl]methyl]- argininamid,
  • (40) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-methylphenyl)methyl]- N⁷-(5-methyl-2-thiazolyl)-argininamid,
  • (41) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-(5-methyl-2-thiazolyl)-argininamid,
  • (42) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-phenyl-argininamid,
  • (43) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-(diphenylacetyl)-N⁷-(2-pyridinyl)argininamid,
  • (44) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-(4-methyl-2-thiazolyl)-argininamid,
  • (45) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-methylphenyl)methyl]- N⁷-(4-methyl-2-thiazolyl)-argininamid,
  • (46) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-methylphenyl)methyl]- N⁷-(5-methyl-2-pyridinyl)-argininamid,
  • (47) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-(2-thiazolyl)-argininamid,
  • (48) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-(5-methyl-2-pyridinyl)-argininamid,
  • (49) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-methyl-N⁷-(4-methyl-2-thia­ zolyl)-N-(phenylmethyl)-argininamid,
  • (50) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-[4-(3-phenylpropyl)-2-thia­ zolyl)-N-(phenylmethyl)-argininamid,
  • (51) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-[4-(2-phenylethyl)-2-thia­ zolyl)-N-(phenylmethyl)-argininamid,
  • (52) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-methyl-argininamid,
  • (53) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-[4-(2-phenylethyl)-2-thia­ zolyl]-N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-argininamid,
  • (54) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]­ methyl]-N⁷-[4-(3-phenylpropyl)-2-thiazolyl)-argininamid,
  • (55) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(4-methyl-2-thiazolyl)- N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-argininamid,
  • (56) (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-[3-(methoxycarbonyl)-1-oxopropyl]-argininamid,
  • (57) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁷-[(4-pyridinyl)carbonyl]-argininamid,
  • (58) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-N⁵-methyl-N⁷-(methylaminocarbonyl)-argin­ inamid,
  • (59) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁷-(4-methyl-2-thiazolyl)- N-methyl-N-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-argininamid
und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der allge­ meinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder dessen physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebe­ nenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels ge­ mäß Anspruch 7, welches zur Behandlung von cardiovasculären Er­ krankungen, von coronaren Herzerkrankungen, von subarachnoida­ len Blutungen, von vasculär-hypertrophen Veränderungen, von cerebralen und coronaren Vasospasmen, von chronischem Nieren­ versagen, von Tumorerkrankungen, von Hyperthyreoidismus, von Obesitas und Diabetes geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungs­ mittel eingearbeitet wird.
10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als Hilfsmittel zur Erzeugung und Rei­ nigung von Antikörpern.
11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur radioaktiven Markierung zwecks Ver­ wendung in RIA- oder ELISA-Assays.
12. Verfahren zur Herstellung der neuen Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch ge­ kennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der
    R, R¹, R³, U und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R2′ die im Anspruch 1 für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für den Schutz der Seitenkette von Arginin darstellt,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der
    m, V und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist,
    gekuppelt wird und, falls nötig, anschließend eine verwendete Schutzgruppe abgespalten wird oder
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U die in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der des Sauerstoffatoms und der -NH-Gruppe be­ sitzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, R - (CH₂)n - U¹ - CO - Nu (IV)in der
    R und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, U¹ die Einfachbindung und Nu eine Austrittsgruppe bedeutet, mit α-Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel V, in der
    R¹, R³, Y, m und V wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R²′ die in den Ansprüchen 1 bis 5 für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für den Schutz der Seitenkette von Arginin bedeutet,
    gekuppelt wird und, falls nötig, anschließende eine verwendete Schutzgruppe abgespalten wird oder
  • c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y ein Sauerstoffatom darstellt, ein Aminosäureester der allgemeinen Formel VI, in der
    R, R¹, R², R³, U und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R⁸ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII, in der
    m und V wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, umgeestert wird oder
  • d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y das Sauerstoffatom darstellt, ein Salz einer Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, in der
    R, R¹, R³, U und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R²′ die in den Ansprüchen 1 bis 5 für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für den Schutz der Seitenkette von Arginin bedeutet,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der
    m und V wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und Nu¹ eine Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird und, falls nötig, anschließend eine verwendete Schutzgruppe abgespalten wird oder
  • e) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der
    R, R³, U, V, Y, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
    mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel X, in der
    R¹ und R² wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und Nu² eine Austrittsgruppe oder den Rest der allgemeinen Formel XI, bedeutet, in der
    R⁹ und R¹⁰, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome dar­ stellen, umgesetzt wird oder
  • f) ein Uronium- oder Thiuroniumsalz der allgemeinen Formel XII, in der
    R, R¹, R³, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, R¹¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen oder die Phenylgruppe, Y³ das Sauerstoff- oder Schwe­ felatom und An⁻ ein einwertiges Anion bedeuten, oder ein ent­ sprechender freier Isoharnstoff oder Isothioharnstoff
    mit einem Amin der allgemeinen Formel XIII,R²-NH₂ (XIII)in der R² wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, umgesetzt wird oder
  • g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet, ein Isocyanat der allgemeinen Formel XIV, in der
    R¹, R³, V, Y und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R²′ die in den Ansprüchen 1 bis 5 für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für den Schutz der Seitenkette von Arginin bedeutet,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV,R-(CH₂)n-U²-H (XV)in der
    R und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und U² das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet, umgesetzt wird und, falls nötig, anschließend eine verwendete Schutz­ gruppe abgespalten wird oder
  • h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U die -NH-Gruppe darstellt, ein Isocyanat der allge­ meinen Formel XVI, R-(CH₂)n-N=C=O (XVI)in der
    R und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
    mit einem α-Aminosäurederivat der allgemeinen Formel V, in der
    R¹, R³, Y, m und V wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R², die eingangs für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für den Schutz der Seitenkette von Arginin bedeutet, umgesetzt wird und, falls nötig, anschlie­ ßend eine verwendete Schutzgruppe abgespalten wird oder
  • i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)o-Y¹-W-Y² bedeutet, in der
    o und W wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
    Y¹ das Sauerstoffatom oder den Rest -NR⁵-, in dem
    R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar­ stellt, und
    Y² eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gerad­ kettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen, eine Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoal­ kyl-, Phenylmethoxy- oder 2-Phenylethoxygruppe, eine im Phe­ nylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Amino-, Hydroxy-, Methoxy-, Acetyl-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylamino­ carbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder
    die -NR⁶R⁷-Gruppe bedeutet, in der
    R⁶ das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hy­ droxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Dialkylaminogruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß die Hydroxy­ gruppe nicht in 1-Position der Alkylgruppe gebunden ist, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Meth­ oxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylamino­ carbonyl-, Dimethylaminocarbonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phe­ nylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe, wobei die Substitu­ enten gleich oder verschieden sein können, eine Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocar­ bonylgruppe darstellt und
    R⁷ die für R⁶ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alk­ oxycarbonyl- und Aminocarbonylgruppe besitzt,
    eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII, in der
    m, n, o, R, R¹, R³, U und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, R²′ die in den Ansprüchen 1 bis 5 für R² er­ wähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für den Schutz der Seitenkette von Arginin bedeutet und Y1′ das Sauer­ stoffatom oder den Rest -NR⁵-, in dem R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
    an der (Y¹′-H)-Funktion abgewandelt wird und, falls nötig, anschließend eine verwendete Schutzgruppe abgespalten wird und/oder eine so primär erhaltene Gruppe V weiter abgewandelt wird oder
  • j) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
    R¹ einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Alkylcarbonylrest, der im Alkyl­ teil durch eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgrup­ pe, durch eine Phenylgruppe oder durch einen über ein Kohlen­ stoffatom verknüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring substituiert sein kann, oder einen Benzoylrest, in dem der Phenylteil auch durch einen über ein Kohlenstoffatom ver­ knüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring ersetzt sein kann, wobei die vorstehend genannten 5-gliedrigen hetero­ aromatischen Ringe ein Stickstoff-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein zusätzliches Sauer­ stoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoffatom enthalten und an einem Stickstoffatom auch durch eine Alkylgruppe substi­ tuiert sein können, die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend ge­ nannten Phenylgruppen sowie alle heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl­ alkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propi­ onylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylamino­ carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethyl­ thio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonyl­ gruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeutet,
    eine Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, in der
    R, R³, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIXa,R1′-CO-Nu (XIXa)in der R1′ einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden ver­ zweigten oder unverzweigten Alkylrest, der durch eine Alkoxy­ carbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, durch eine Phenyl­ gruppe oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring substituiert sein kann, einen Phenylrest oder einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, wobei die vorstehend genannten 5-gliedrigen heteroaromatischen Ringe ein Stickstoff-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein zusätzliches Sauerstoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoffatom enthalten und an einem Stick­ stoffatom auch durch eine Alkylgruppe substituiert sein können, die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend genannten Phenyl­ gruppen sowie alle heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff­ gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocar­ bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethyl­ sulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeutet und Nu eine Aus­ trittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
  • k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
    R¹ die Aminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch Al­ kyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl)alkyl-, (2-Naphthyl)alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenoxycar­ bonylalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cyclo­ alkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substi­ tuenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vor­ stehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert sein können, bedeutet,
    eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII, in der
    R, R³, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIXb,R1′′-N=C=O (XIXb)in der R1′′ eine Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl)alkyl-, (2-Naphthyl)alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycar­ bonylalkyl-, Phenoxycarbonylalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkanring mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Meth­ oxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethyl­ gruppen unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert sein können, bedeutet und Nu eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
  • l) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
    R¹ einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, wobei der Phenylteil seinerseits durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, bedeutet,
    eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII, in der
    R, R³, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIXc,R1′′′-O-CO-Cl (XIXc)in der R1′′′ einen Alkyl- oder Phenylalkylrest, in dem der Phenylteil seinerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, bedeutet und Nu eine Austrittsgruppe darstellt, umge­ setzt wird oder
  • m) zur Herstellung der unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel XX, in der
    R, R², R³, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 de­ finiert sind,
    ein Cyanguanidin der allgemeinen Formel XXI, in der
    R, R², R³, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 de­ finiert sind, durch Einwirkung einer starken wässerigen Säure partiell hydrolysiert wird oder
  • n) zur Herstellung der unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel XXII, in der
    R, R², R³, U, V, Y, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R¹² und R¹³ unabhängig voneinander das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können,
    ein Cyanguanidin der allgemeinen Formel XXI, in der
    R, R², R³, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, in ein Aminothiocarbonylguanidin der allge­ meinen Formel XXIII, in der
    R, R², R³, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, überführt wird und anschließend mit einer α-Halogencarbonylverbindung der allgemeinen Formel XXIV,R¹²-CO-CH(Hal)-R¹³ (XXIV)in der
    R¹² und R¹³ unabhängig voneinander das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl­ gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkyl­ gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, und Hal ein Halo­ genatom bedeuten, umgesetzt wird oder
  • o) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U das Sauerstoffatom bedeutet,
    ein Chlorkohlensäureester der allgemeinen Formel XXV, R-(CH₂)n-O-CO-Cl (XXV)in der
    R und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
    mit einem α-Aminosäurederivat der allgemeinen Formel XXVI, in der
    R¹, R³, V, Y und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R²′′ die in den Ansprüchen 1 bis 5 für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine für den Schutz der Seitenkette von Arginin und zu Carbamaten orthogonale Schutzgruppe bedeu­ tet, aminolysiert wird und, falls nötig, eine verwendete Schutzgruppe anschließend abgespalten wird und
    gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Diastereomeren aufgetrennt wird oder
    ein so erhaltenes Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I in seine Enantiomeren aufgetrennt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze mit Säuren oder Basen, insbesondere zur pharmazeutischen Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze überge­ führt wird.
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