DE69713128T2 - 4-(1-piperazinyl)benzosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutischen verwendungen - Google Patents
4-(1-piperazinyl)benzosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutischen verwendungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-(1-Piperazinyl)benzoesäurederivate, die sich zur Behandlung von Diabetes eignen.
- Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
- in der
- Ar aus den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
- - mono-, bi- oder tricyclisches Aryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen,
- - heteroaromatische Gruppe aus der Reihe Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Chinolyl, Indolyl, Benzothienyl, Benzofuryl, Benzopyrranyl, Benzothiopyrannyl, Dibenzofuryl, Carbazolyl und Benzothiazinyl,
- wobei die Ar-Gruppe 1 bis 3 Substituenten aus der Reihe der Gruppen (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl (C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyloxy (C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyloxy, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Heteroaryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl(C&sub6;-C&sub1;&sub4;)aryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryloxy, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyloxy oder (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyan, Hydroxy, Nitro, Amino, Carboxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub8;)Alkylthio, (C&sub1;-C&sub8;)Alkylsulfinyl, (C&sub1;-C&sub8;)Alkylsulfonyl, Sulfoamino, (C&sub1;-C&sub8;)Alkylsulfonylamino, Sulfamoyl oder (C&sub1;-C&sub8;)Alkylcarbonylamino, wobei zwei dieser Substituenten eine Methylendioxygruppe bilden können, tragen kann,
- R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander aus den folgenden Gruppen ausgewählt sind:
- - Wasserstoffatom,
- - (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
- - Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
- - (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Heteroaryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl(C&sub1;-C&sub8;)alkyl(C&sub6;-C&sub1;&sub4;)aryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl(C&sub1;-C&sub8;)alkoxy (C&sub1;-C&sub8;)alkyl oder (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryloxy (C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
- wobei R&sub1; auch mit dem Stickstoffatom, an das R&sub1; gebunden ist, und der Ar-Gruppe einen Ring aus der Reihe Indolinyl, Chinolyl, Indolyl und Tetrahydrochinolyl bilden kann,
- R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; unabhängig voneinander aus den folgenden Gruppen ausgewählt sind:
- - Wasserstoffatom,
- - (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl (C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;- C&sub8;)Alkoxy, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub3;-C&sub6;)Cycloalkyloxy, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl(C&sub1;-C&sub8;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl(C&sub1;-C&sub8;)alkyl(C&sub6;-C&sub1;&sub4;)aryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryloxy, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryloxy(C&sub1;-C&sub8;)alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub4;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy oder (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyan, Carboxy, Hydroxy, Nitro, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub8;)Alkylthio, (C&sub1;-C&sub8;)Alkylsulfinyl, (C&sub1;-C&sub8;)Alkylsulfonyl, Sulfoamino, (C&sub1;-C&sub8;)Alkylsulfonylamino, Sulfamoyl oder (C&sub1;-C&sub8;)Alkylcarbonylamino, wobei zwei dieser Gruppen eine Methylendioxygruppe bilden können,
- wobei die verschiedenen Arylgruppen selbst durch 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro und Amino substituiert sein können,
- ihre Solvate und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
- Als Arylgruppe sind zum Beispiel die Phenyl-, α- Naphthyl-, β-Naphthyl- und Fluorenylgruppe zu nennen.
- Die C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppen können geradekettig oder verzweigt sein. Als Beispiele sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- und Pentylgruppe zu nennen.
- Die C&sub1;-C&sub8;-Alkoxygruppen können ebenfalls geradekettig oder verzweigt sein. Als Beispiele sind die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- und Isobutoxygruppe zu nennen.
- Die Halogene können aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Iod stammen.
- Die Erfindung betrifft auch die tautomeren, enantiomeren, diastereomeren und epimeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine funktionelle Carbonsäuregruppe auf und können Salze bilden, wobei sie dann in Form von Salzen mit Basen vorliegen.
- Zu Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Basen zählen zum Beispiel die pharmazeutisch unbedenklichen Salze, wie die Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze sowie andere Salze des gleichen Typs.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zur Bildung von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen auch mit Aminen Salze bilden. So können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zum Beispiel Salze mit Glucamin, N-Methylglucamin, N,N-Dimethylglucamin, Ethanolamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Lysin bilden.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen basische Stickstoffatome auf und können daher mit anorganischen oder organischen Säuren einfache Salze oder Doppelsalze bilden. Zu Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Säuren zählen zum Beispiel die pharmazeutisch unbedenklichen Salze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Succinat, Maleat, Fumarat, Malat, Tartrat und Sulfonate wie Methansulfonat, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
- Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind insbesondere als bevorzugte Verbindung 4-{4-[2-(N-Isopropyl-N-phenylamino)-2-oxoethyl]-1-piperazinyl}benzoesäure, 4-{4-[2-(N-[2,6-Dimethylphenyl]amino)-2-oxoethyl]-1-piperazinyl}benzoesäure und 4-{4-[2-(N-[2,6-Diisopropylphenyl]amino)-2-oxoethyl]- 1-piperazinyl}benzoesäure zu nennen.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Bei einem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren wird ein aromatisches Amin der allgemeinen Formel (II),
- in der Ar und R&sub1; wie oben definiert sind, mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen Formel (III),
- in der Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt und R&sub2; und R&sub3; wie oben definiert sind,
- umgesetzt, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV),
- in der Ar, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und Hal wie oben definiert sind, erhält, und die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V),
- in der R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind und R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub6;)Alkylgruppe darstellt,
- in Gegenwart eines basischen Mittels wie Triethylamin umsetzt, wodurch man die Verbindung der allgemeinen Formel (VI),
- in der Ar, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; wie oben definiert sind,
- erhält.
- Wenn R&sub7; eine Alkylgruppe darstellt, kann die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) durch übliche saure oder basische Mittel hydrolysiert werden, wodurch man die Verbindung der allgemeinen Formel (I),
- in der Ar, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind, erhält.
- Bei den Verbindungen der Formel (V) handelt es sich um bekannte Verbindungen. Sie können nach dem von V. Prelog und Z. Blazek für 4-(1-Piperazinyl)benzoesäureethylester in Collection Czechoslov. Chem. Communications 6, 211-24 (1934) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- So kann die Verbindung (VI), in der R&sub7; eine Alkylgruppe bedeutet, beispielsweise in Gegenwart eines basischen Mittels wie verdünnter Natronlauge hydrolysiert werden.
- Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I) lassen sich nach einem üblichen Verfahren durch wiederholtes Umkristallisieren des Salzes der Säure (I) mit einer optisch aktiven Base aus Lösungsmitteln wie Aceton, Essigester oder Isopropanol und anschließendes Verdrängen aus dem Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure in eine optisch aktive Säure trennen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer blutzuckersenkenden Wirkung sowie der Tatsache, daß sie bei den Wirkdosen nicht toxisch sind, zur Behandlung von Diabetes, insbesondere nichtinsulinabhängigem Diabetes, verwendet werden.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer erfindungsgemäßen Verbindung als Wirkstoff.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Formen für die parenterale, orale oder rektale Verabreichung, zur Verabreichung über die Schleimhaut oder zur perkutanen Verabreichung vorliegen.
- Sie können daher in Form von Injektionslösungen oder -suspensionen oder Mehrdosen-Vials, in Form von Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Gelatinekapseln, Pillen, Briefchen, Pulvern, Zäpfchen oder Rektalkapseln, Lösungen oder Suspensionen, zur perkutanen Verwendung in einem polaren Lösungsmittel sowie zur Verabreichung über die Schleimhaut vorliegen.
- Bei den Trägern, die sich für solche Verabreichungen eignen, handelt es sich um Cellulosederivate oder mikrokristalline Cellulose, Erdalkalicarbonate, Magnesiumphosphat, Stärken, modifizierte Stärken und Lactose für feste Formen.
- Zur rektalen Verwendung sind Kakaobutter oder Polyethylenglykolstearate bevorzugte Träger.
- Zur Parenteralverwendung sind die am einfachsten zu verwendenden Bestandteilen Wasser, wäßrige Lösungen, physiologische Kochsalzlösungen oder isotone Lösungen.
- Die Dosierung kann je nach der therapeutischen Indikation und dem Verabreichungsweg sowie dem Alter und Gewicht des Patienten innerhalb eines weiten Bereichs schwanken.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
- 50 g 4-Chloranilin und 108 g Kaliumcarbonat in 400 ml Chloroform werden tropfenweise mit 34,5 ml Chloressigsäurechlorid versetzt.
- Anschließend wird filtriert und der erhaltene Feststoff wird in 1500 ml Wasser aufgenommen. Nach einstündigem Rühren wird der suspendierte Feststoff abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen.
- Man erhält 70,5 g 2-Chlor-N-(4-chlorphenyl)acetamid in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 169-170ºC.
- IR (KBr): 1669 cm&supmin;¹ (C = O-Amid)
- ¹H-NMR: (DMSO-d&sub6;, 200 MHz) δ ppm 4,25 (2H, s, CH&sub2;), 7,30 (1H, d, Phenylprotonen), 7,60 (2H, d, Phenylprotonen), 10,40 (1H, s, NH).
- 25 g 2-Chlor-N-(4-chlorphenyl)acetamid, 35,2 g 4-(1- piperazinyl)benzoesäureethylester und 80 g Kaliumcarbonat werden über Nacht bei Raumtemperatur unter Rühren in 300 ml DMF umgesetzt.
- Zur Trennung vom Unlöslichen wird filtriert und das so erhaltene Filtrat wird auf 1000 ml Wasser gegossen. Ein Feststoff kristallisiert aus. Dieser Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wodurch man 39 g 4- {4-[2-Chlorphenylamino)-2-oxoethyl]-1-piperazinyl}- benzoesäureethylester in Form eines Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 172-174ºC erhält.
- IR (KBr): 1686 cm&supmin;¹ (C = O-Ester)
- ¹H-NMR: (DMSO-d&sub6;, 200 MHz) δ ppm 1,20 (3H, t, CH&sub3;), 2,50 (4H, s, 2CH&sub2;), 3,05 (2H, s, CH&sub2;), 3,20 δ 54H, s, 2CH&sub2;), 4,05 (2H, q, CH&sub2;), 6,80 (2H, d, Phenylprotonen), 7,20 (2H, d, Phenylprotonen), 7,60 (4H, m, Phenylprotonen), 9,80 (1H, s, NH).
- 20 g 4-{4-[2-(4-Chlorphenylamino)-2-oxoethyl]-1- piperazinyl}benzoesäureethylester, 165 ml 1 N wäßrigen Natronlauge und 150 ml Ethanol werden 1 h lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt.
- Es wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 5 angesäuert. Ein Feststoff kristallisiert aus. Dieser Feststoff wird abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wodurch man 16,4 g des gewünschten Rohprodukts erhält. Durch Umkristallisieren aus einer DMF/Acetonitril-Mischung (1/1) erhält man 13,6 g 4-{4-[2-(4-Chlorphenylamino)-2- oxoethyl]-1-piperazinyl}benzoesäure in Form eines weißen Feststoffs, der bei 263-265ºC schmilzt.
- IR (KBr): 1676 cm&supmin;¹ (C = O-Säure)
- ¹H-NMR: (DMSO-d&sub6;, 200 MHz) δ ppm 2,7 (4H, s, 2CH&sub2;), 3,20 (2H, s, CH&sub2;), 3,40 (4H, s, 2CH&sub2;), 7,0 (2H, d, Phenylprotonen), 7,40 (2H, d, Phenylprotonen), 7,75 (4H, m, Phenylprotonen), 9,90 (1H, s, NH), 12,40 (1H, breites s, saures OH).
- Die Formeln und Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 unten zusammengestellt. TABELLE 1 TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung)
- Es folgen nun die Ergebnisse von pharmakologischen Untersuchungen.
- Die Antidiabetes-Wirkung der Verbindungen der Formel I wird oral am Versuchsmodell des nichtinsulinabhängigen Diabetes, der in der Ratte mit Streptozotocin induziert wurde, bestimmt.
- Das Modell des nichtinsulinabhängigen Diabetes wird an der Ratte durch neonatale Injektion (am Tag der Geburt) von Streptozotocin erzielt.
- Die verwendeten Diabetes-Ratten sind 8 Wochen alt. Die Tiere werden vom Tag der Geburt bis zum Versuchsdatum in einem Stall bei einer Temperatur, die auf 21 bis 22ºC eingestellt wurde, und einem festen Licht- (7 Uhr morgens und 7 Uhr abends) und Dunkel- (7 Uhr abends bis 7 Uhr morgens) Zyklus gehalten. Ihr Futter bestand aus Erhaltungsfutter; Wasser und Futter wurden ad libitum bereitgestellt, mit Ausnahme von 2 Stunden Fasten vor den Tests, in denen kein Futter zur Verfügung stand (postabsorbtiver Zustand).
- Die Ratten werden tagsüber oral mit dem Testprodukt behandelt. Zwei Stunden nach der letzten Verabreichung des Produkts und 30 Minuten nach Betäuben der Tiere mit Natriumpentobarbital (Nembutal®) wird an der Schwanzspitze eine Blutprobe von 300 ul abgenommen.
- In Tabelle II sind die Hauptergebnisse zusammengefaßt. Diese Ergebnisse zeigen die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I bei der Verringerung der Glykämie bei den Diabetes-Tieren.
- Diese Ergebnisse werden als Variation der Glykämie in Prozent zum Zeitpunkt D4 (4 Tage Behandlung) im Vergleich zu D0 (vor der Behandlung) ausgedrückt. TABELLE 2
Claims (6)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in der
Ar aus den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
- mono-, bi- oder tricyclisches Aryl mit 6 bis 14
Kohlenstoffatomen,
- heteroaromatische Gruppe aus der Reihe Pyridyl,
Pyrimidyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Chinolyl, Indolyl,
Benzothienyl, Benzofuryl, Benzopyrranyl,
Benzothiopyrannyl, Dibenzofuryl, Carbazolyl und Benzothiazinyl,
wobei die Ar-Gruppe 1 bis 3 Substituenten aus der
Reihe der Gruppen (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl,
(C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy,
(C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
(C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
(C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyloxy, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-
C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Heteroaryl,
(C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl (C&sub1;-
C&sub6;)alkyl(C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryloxy, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryloxy(C&sub1;-
C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyloxy oder
(C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Halogen, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Cyan, Hydroxy, Nitro, Amino, Carboxy,
(C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub8;)Alkylthio,
(C&sub1;-C&sub8;)Alkylsulfinyl, (C&sub1;-C&sub8;)Alkylsulfonyl, Sulfoamino,
(C&sub1;-C&sub8;)Alkylsulfonylamino, Sulfamoyl oder
(C&sub1;-C&sub8;)Alkylcarbonylamino, wobei zwei dieser Substituenten eine
Methylendioxygruppe bilden können, tragen kann,
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander aus den
folgenden Gruppen ausgewählt sind:
- Wasserstoffatom,
- (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy (C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
(C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
(C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl (C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
- (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Heteroaryl,
(C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl
(C&sub1;-C&sub8;)alkyl(C&sub6;-C&sub1;&sub4;)aryl,
(C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl(C&sub1;-C&sub8;)alkoxy(C&sub1;-C&sub1;&sub6;)alkyl oder (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
wobei R&sub1; auch mit dem Stickstoffatom, an das R&sub1;
gebunden ist, und der Ar-Gruppe einen Ring aus der Reihe
Indolinyl, Chinolyl, Indolyl und Tetrahydrochinolyl
bilden kann,
R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; unabhängig voneinander aus den
folgenden Gruppen ausgewählt sind:
- Wasserstoffatom,
- (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
(C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
(C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyloxy, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy,
(C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
(C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl(C&sub1;-C&sub8;)alkyl,
(C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl(C&sub1;-C&sub8;)alkyl(C&sub6;-C&sub1;&sub4;)aryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryloxy,
(C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub4;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy oder
(C&sub6;-C&sub1;&sub4;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Halogen, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Cyan, Carboxy, Hydroxy, Nitro, Amino,
(C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub8;)Alkylthio,
(C&sub1;-C&sub8;)Alkylsulfinyl, (C&sub1;-C&sub8;)Alkylsulfonyl, Sulfoamino,
(C&sub1;-C&sub8;)Alkylsulfonylamino, Sulfamoyl oder
(C&sub1;-C&sub8;)Alkylcarbonylamino, wobei zwei dieser Gruppen eine
Methylendioxygruppe bilden können,
wobei die verschiedenen Arylgruppen selbst durch 1 bis 3
Substituenten aus der Gruppe (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy,
Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro
und Amino substituiert sein können,
ihre Solvate und ihre pharmazeutisch unbedenklichen
Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich um 4-
{4-[2-(N-Isopropyl-N-phenylamino)-2-oxoethyl]-1-pipera
zinyl}benzoesäure, 4-{4-[2-(N-[2,6-Dimethylphenyl]amino)-
2-oxoethyl]-1-piperazinyl}benzoesäure und 4-{4-[2-(N-
[2,6-Diisopropylphenyl]amino)-2-oxoethyl]-1-piperazinyl}benzoesäure handelt.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach
Anspruch 1, bei dem man ein aromatisches Amin der
allgemeinen Formel (II),
in der Ar und R&sub1; wie oben definiert sind,
mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen Formel
(III),
in der Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt und
R&sub2; und R&sub3; wie oben definiert sind,
umsetzt, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen
Formel (IV),
in der Ar, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und Hal wie oben definiert
sind, erhält, und die Verbindung der allgemeinen Formel
(IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V),
in der R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind und
R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub6;)Alkylgruppe
darstellt,
in Gegenwart eines basischen Mittels wie Triethylamin
umsetzt, wodurch man die Verbindung der allgemeinen
Formel (VI),
in der Ar, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; wie oben definiert
sind,
erhält,
und, wenn R&sub7; eine Alkylgruppe darstellt, diese Verbindung
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
hydrolysiert.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff.
5. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder
2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Diabetes.
6. Verwendung nach Anspruch 5 zur Behandlung von
nichtinsulinabhängigem Diabetes.
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