DE69008019T2 - Benzothiazol-Derivate. - Google Patents
Benzothiazol-Derivate.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft neue Benzothiazol-Derivate mit anti-allergischer Wirkung, die sich als anti-allergischer Wirkstoff eignen. Insbesondere betrifft sie Benzothiazol- Derivate der allgemeinen Formel (I):
- in der R¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet; X und Y gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, Aminogruppe, Cyanogruppe, Trifluormethylgruppe, einen Rest der Formel: -COOR² (in der R² ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bs 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkalimetal, ein Erdalkalimetall oder ein Aminkation ist) oder einen Rest der Formel: -CONR³R&sup4; (in der R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind) bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säure-Additionssalz davon.
- Bisher wurden verschiedene Verbindungen, die zur Vorbeugung und Behandlung verschiedener Arten allergischer Symtpome nützlich sind, untersucht und es wurde über eine Anzahl solcher Verbindungen berichtet. Bekannte Amid- Verbindungen mit anti-allergischer Wirkung sind zum Beispiel Tranilast [d.h. N-(3,4-Dimethoxycinnamoyl)anthranilsäure] (vgl. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, Ausg. 57, Nr. 5, Seite 396, 1976) und Lodoxamid Ethyl [d.h. Diethyl-N,N'-(2-chlor-5-cyano-m- phenylen)dioxamat] (vgl. Agents and Actions, Ausg. 1, Seite 235, 1075). Jedoch sind bekannte anti-allergische Mittel zur Behandlung verschiedener Arten allergischer Erkrankungen, insbesondere der Behandlung von Bronchialasthma, nicht ungedingt zufriedenstellend.
- Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen mit hervorragender anti-allergischer Wirkung gegen verschiedene Arten allergischer Erkrankungen bereitzustellen. Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Arzneimittel, das diese Benzothiazol-Derivate als Wirkstoff enthält, bereitzustellen, das zur Vorbeugung und Behandlung verschiedener allergischer Erkrankungen nützlich ist. Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der Benzothiazol-Derivate und eines Arzneimittels davon bereitzustellen.
- Diese Aufgaben konnten auf der Basis des Befundes gelöst werden, daß einige spezielle Benzothiazol-Derivate hervorragende anti-allergische Wirkung zeigen können.
- Die Benzothiazol-Derivate dieser Erfindung sind die Verbindungen der vorstehend erwähnten Formel (I).
- In der Formel (I) bedeutet der Niederalkylrest für R¹ Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich einer Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n- Hexylgruppe und Isomerer davon. Unter diesen werden Methyl- und Ethylgruppen bevorzugt. Der Niederacylrest für R¹ bedeutet Acylreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einschließlich Alkanoylresten mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Nonanoyl-, Decanoylgruppe; Cycloalkylcarbonylresten mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Cyclopentylcarbonyl-, Cyclohexylcarbonylgruppe; zweiwertige Carboxylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie einer Oxalyl-, Malonyl-, Succinylgruppe; Benzoyl- und substituierte Benzoylreste. Unter diesen werden Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl- und Benzylgruppen bevorzugt.
- Das Halogenatom für X und Y schließt Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome, bevorzugt Fluor- und Chloratome, ein. Der Niederalkylrest für x und Y schließt Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich einer Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexylgruppe und Isomerer davon ein. Unter diesen werden Methyl- und Ethylgruppen bevorzugt. Der Niederalkoxyrest für X und Y bedeutet Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich einer Methoxy-, Ethoxy-, n-Butoxy-, n- Pentyloxy-, n-Hexyloxygruppe und Isomerer davon. Bevorzugt werden Methoxy- und Ethoxygruppen.
- Der Niederalkylrest für R&sub2; bedeutet Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich einer Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexylgruppe und Isomerer davon. Unter diesen werden Methyl- und Ethylgruppen bevorzugt. Das Alkalimetall für R² schließt Natrium und Kalium ein und das Erdalkalimetall für R² schließt Magnesium und Calcium ein. Das Aminkation für R² schließt ein Kation eines primären Amins, sekundären Amins oder tertiären Amins und ein quarternäres Ammonium ein.
- Der Niederalkylrest für R³ und R&sup4; bedeutet Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich einer Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n- Hexylgruppe und Isomerer davon. Unter diesen werden Methyl- und Ethylgruppen bevorzugt.
- Die Verbindungen der Formel (I) , in der entweder eine oder beide von X und Y eine Aminogruppe sind, können ein Säure-Additionssalz mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure bilden, und diese Erfindung schließt ebenfalls solche Säure-Additionssalze ein.
- Die Säure-Additionssalze schließen anorganische Säure- Additionssalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat, Nitrat und andere ionische Säure- Additionssalze, und organische Säure-Additionssalze, wie Acetat, Lactat, Citrat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Isethionat und andere ionische Säure-Additionssalze ein.
- Verbindungen dieser Erfindung sind die Benzothiazol- Derivate der Formel (I), in der R¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet; X und Y gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, Aminogruppe, Cyanogruppe, Trifluormethylgruppe, einen Rest der Formel: -COOR² (in der R² ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall oder ein Aminkation ist) oder einen Rest der Formel: -COR³R&sup4; (in der R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind) bedeuten.
- Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind Benzothiazol-Derivate der Formel (I), in der R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe, Isobutyrylgruppe oder Benzoylgruppe bedeutet; X und Y jeweils ein Wasserstoffatom, Fluoratom, Chloratom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Cyanogruppe, Trifluormethylgruppe, einen Rest der Formel: -COOR² (in der R² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe, ein Natrium, Kalium, Calcium, Kation eines primären Amins, sekundären Amins, tertiären Amins oder quarternäres Ammonium ist) oder einen Rest der Formel: -COR³R&sup4; (in der R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder Ethylgruppe sind) bedeuten.
- Stärker bevorzugte Verbindungen sind die Benzothiazol- Derivate der Formel (I), in der R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe, Isobutyrylgruppe oder Benzoylgruppe bedeutet; X und Y jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Methoxygruppe, Ethoxygruppe, ein Chloratom, Fluoratom oder eine Nitrogruppe bedeuten.
- Besonders bevorzugte Verbidungen sind folgende Verbindungen:
- 2-(Methoxyacetylamino)benzothiazol
- 2-(Acetoxyacetylamino)-6-methoxybenzothiazol
- 2-(Hydroxyacetylamino)-6-methoxybenzothiazol
- 2-(Acetoxyacetylamino)-4-methoxybenzothiazol
- 2-(Hydroxyacetylamino)-4-methoxybenzothiazol
- 2-(Acetoxyacetylamino)-5,6-dimethylbenzothiazol
- 5,6-Dimethyl-2-(hydroxyacetylamino)benzothiazol
- 2-(Acetoxyacetylamino)-4-chlorbenzothiazol
- 4-Chlor-2-(hydroxyacetylamino)benzothiazol
- 6-Methoxy-2-(propionyloxyacetylamino)benzothiazol
- 2-(Butyryloxyacetylamino)-6-methoxybenzothiazol
- 2-(Isobutyryloxyacetylamino)-6-methoxybenzothiazol
- 2-(Benzoyloxyacetylamino)-6-methoxybenzothiazol
- 2-(Methoxyacetylamino)-4-methylbenzothiazol
- 2-(Methoxyacetylamino)-6-methylbenzothiazol
- 6-Ethoxy-2-(methoxyacetylamino)benzothiazol
- 2-(Methoxyacetylamino)-6-nitrobenzothiazol
- 2-(Ethoxyacetylamino)benzothiazol
- 6-Fluor-2-(methoxyacetylamino)benzothiazol
- Die Benzothiazol-Derivate (I) dieser Erfindung können zum Beispiel durch folgendes Verfahren hergestellt werden, welches die Umsetzung einer Amino-Verbindung der allgemeinen Formel (II)
- in der X' und Y' gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Niederalkylrest, einen Niederalkoxyrest, eine Nitrogruppe, Cyanogruppe, Trifluormethylgruppe, einen Rest der Formel: -COOR² (in der R² ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist) oder einen Rest der Formel: -COR³R&sup4; (in der R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest sind) bedeuten, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel (III):
- R1'OCH&sub2;CO-Hal (III)
- in der R1' einen Niederalkylrest oder einen Niederacylrest bedeutet und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet, umfaßt.
- Die vorstehende Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Pyridin, Chloroform, Diethylether oder N,N-Dimethylformamid) in Gegenwart einer Base (Pyridin oder Triethylamin) durchgeführt werden. Die Reaktion verläuft ohne Erhitzen, kann aber unter Erhitzen durchgeführt werden, um die vollständige Reaktion sicherzustellen. Die Reaktion kann ebenfalls in Gegenwart einer wäßrigen Alkali- Lösung, wie in der Schotten-Baumann Reaktion, durchgeführt werden.
- Bei Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ einen Niederacylrest bedeutet, können die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls hydrolysiert werden, wobei die Verbindungen der Formel (I), in der R1' ein Wasserstoffatom bedeutet, erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung, in denen R¹ einen Niederacylrest bedeuten, können durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung, in denen R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel (IV):
- R1"-Hal (IV)
- in dem R1" einen Niederacylrest bedeutet und Hal wie vorstehend definiert ist, oder mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel (V):
- R1"&sub2;O (V)
- in der R1" wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden.
- Die Umsetzung zwischen den Verbindunen der Formel (I), in der R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, und dem Säurehalogenid (IV) kann in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Pyridin, Chloroform, Diethylether, Dichlormethan oder N,N-Dimethylformamid) in Gegenwart einer Base (z.B. Pyridin oder Triethylamin) durchgeführt werden. Die Reaktion verläuft ohne Erhitzen, kann aber unter Erhitzen durchgeführt werden, um die vollständige Reaktion sicherzustellen. Die Reaktion kann ebenfalls in Gegenwart einer wäßrigen Alkali-Lösung, wie in der Schotten-Baumann Reaktion, durchgeführt werden.
- Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (I), in der R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, und dem Säureanhydrid (V) kann in einem Lösungsmittel (z.B. Pyridin oder Chloroform) oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer Base (z.B. Pyridin oder Triethylamin), einer Säure (z.B. Schwefelsäure) oder eines Katalysators (z.B. Zinkchlorid) durchgeführt werden. Die Reaktion verläuft ohne Erhitzen, kann aber unter Erhitzen durchgeführt werden, um die vollständige Reaktion sicherzustellen.
- Bei Verbindungen der Formel (I), in denen entweder einer oder beide Reste X und Y eine Nitrogruppe bedeuten, können die Verbindungen gegebenenfalls einer Reduktion ausgesetzt werden, um in die entsprechenden Verbindungen (I), in denen entweder einer oder beide Reste X und Y eine Aminogruppe bedeuten, umgewandelt zu werden. Außerdem können die Verbindungen der Formel (I), in denen entweder einer oder beide Reste X und Y eine Aminogruppe bedeuten, gegebenenfalls durch Behandlung mit einer anorganischen Säure oder organischen Säure in üblicher Weise in ein Säure-Additionssalz davon umgewandelt werden.
- Bei Verbindungen der Formel (I), in denen R² ein Niederalkylrest ist, kann der Alkylrest durch eine übliche Umesterungsreaktion durch einen davon verschiedenen Alkylrest ersetzt werden. Außerdem können bei Verbindungen der Formel (I), in denen R² ein Niederalkylrest ist, die Verbindungen gegebenenfalls hydrolysiert werden, wobei die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, erhalten werden.
- Zusätzlich können die Verbindungen der Formel (I), in denen R² ein Wasserstoffatom ist, durch übliche Verfahren in Verbindungen der Formel (I), in denen R² ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall oder ein Aminkation bedeutet, umgewandelt werden.
- Die Verbindungen dieser Erfindung haben starke Hemmwirkung gegen unmittelbare allergische Reaktionen und sind somit zur Vorbeugung und Behandlung unmittelbarer Allergien, wie Bronchialasthma, Nesselsucht und allergischer Rhinitis nützlich.
- Die Verbindungen dieser Erfindung können oral oder parenteral, vorzugsweise auf oralem Weg, verabreicht werden. Alternativ dazu können die Verbindungen durch Inhalation in Form eines Aerosolsprays oder mit einem Inhalator in Form eines trockenen Pulvers verabreicht werden, so daß die Verbindung direkt mit der Lunge in Kontakt treten kann.
- Die klinische Dosis der Verbindungen dieser Erfindung kann gemäß der Art der Verbindungen, des Verabreichungswegs, der Schwere der Erkrankung, dem Alter, Geschlecht und Körpergewicht der Patienten variieren, liegt aber üblicherweise im Bereich von 2 bis 2000 mg pro Tag beim Menschen. Die Dosis kann geteilt werden und zweimal bis mehrmals pro Tag verabreicht werden.
- Die Verbindungen dieser Erfindung werden den Patienten üblicherweise in Form eines Arzneimittels verabreicht, das eine nicht-toxische und wirksame Menge der Verbindung enthält. Das Arzneimittel liegt in Dosis von Tabletten, Kapseln, Körnern, Sirup oder Pulvern zur oralen Verabreichung vor und zur parenteralen Verabreichung liegen sie in Form wäßriger Lösungen zur intravenösen Injektion oder öligen Lösungen zur intramuskulären Injektion vor. Das Arzneimittel wird üblicherweise durch Mischen des Wirkstoffs der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säure-Additionssalzes davon mit üblichen pharmazeutischen Trägern oder Verdünnern hergestellt. Geeignete Beispiele für Träger oder Verdünner sind Lactose, Glucose, Dextrose, Stärke, Saccarose, microkristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Gelatine, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat, Talk, Carboxyvinylpolymer, Fettsäuresorbitester, Natriumlaurylsulfat, Polyethylenglycol, pflanzliche Öle, Wachse, flüssiges Paraffin, weißes Petrolatum, Propylengylcol oder Wasser.
- Diese Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Experimente erläutert, sollte aber nicht als darauf limitiert aufgefaßt werden.
- 2-Aminobenzothiazol (4,5 g) wird in Pyridin (100 ml) gelöst und dazu wird bei Raumtemperatur tropfenweise Methoxyacetylchlorid (3,0 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das entsandene Öl wird in Chloroform gelöst und die organische Schicht mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die entstandenen Feststoffe werden aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (5,2 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wird.
- Schmp.: 99-100ºC
- IR (KBr) ν: 3460, 3180, 3000, 2940, 2900, 2820, 1685, 1600, 1555, 1535, 1470, 1455, 1445, 1420, 1350, 1270, 1195, 1120, 925, 780, 760, 750 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,20 (1H, br.s), 8,10-7,12 (4H), 4,18 (2H, s), 3,36 (1H, s)
- Elementaranalyse:
- Ber. (%) : C,54,04; H,4,53; N,12,60; S,14,27
- Gef. (%) : C,54,29; H,4,48; N,12,59; S,14,42
- 2-Amino-6-methoxybenzothiazol (12,0 g) wird in Pyridin (250 ml) gelöst und dazu wird bei Raumtemperatur tropfenweise Acetoxyacetylchorid (7,9 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Die entstandenen Feststoffe werden mit Wasser und dann mit Diethylether gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (15,3 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wird.
- Schmp.: 196-197ºC
- IR (KBr) ν: 3450, 3230, 1725, 1700, 1605, 1570, 1560, 1470, 1435, 1300, 1280, 1265, 1255, 1230, 1055, 1025, 980, 840 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,35 (1H, br.s), 7,58 (1H, d), 7,51 (IH,d), 6,99 (1H, d vom d), 4,74 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,08 (3H, s)
- Elementaranalyse:
- Ber. (%): C,51,42; H,4,31; N,9,99; S,11,44
- Gef. (%): C,51,48; H,4,37; N,10,01; S,11,45
- 2-(Acetoxyacetylamino)-6-methoxybenzothiazol (13,0 g), hergestellt in Beispiel 2, wird in Methanol (1000 ml) gelöst und dazu wird 28%iger wäßriger Ammoniak (100 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und die entstandenen Feststoffe werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (10,3 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wird.
- Schmp.: 208-209ºC
- IR (KBr) ν: 3470, 3240, 1690, 1615, 1570, 1475, 1300, 1280, 1230, 1110, 1070, 1040, 975, 870, 805 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,25 (1H, br.s), 7,60 (1H, d), 7,54 (1H, d), 6,99 (1H, d von d), 5,51 (1H, br.s), 4,18 (2H, s) 3,80 (3H, s)
- Elementaranalyse:
- Ber. (%): C,50,41; H,4,23; N,11,76
- Gef. (%): C,50,52; H,4,33; N,11,70
- 2-Amino-4-methoxybenzothiazol (4,5 g) wird tropfenweise in Pyridin (80 ml) gelöst und dazu wird bei Raumtemperatur tropfenweise Acetoxyacetylchlorid (3,0 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Die entstandenen Feststoffe werden mit Wasser und dann mit Diethylether gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titleverbindung (4,3 g ) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wird.
- Schmp.: 161- 162ºC
- IR (KBr) ν: 3460, 2940, 1745, 1715, 1600, 1555, 1480, 1425, 1315, 1275, 1205, 1080, 1045, 975, 775, 745 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,63 (1H, br.s), 7,61-6,83 (3H), 4,80 (2H, s), 3,90 (3H, s), 2,15 (3H, s)
- Elementaranalyse:
- Ber. (%): C,51,42; H,4,31; N,9,99
- Gef. (%): C,51,22; H,4,37; N,9,97
- 2-(Acetoxyacetylamino)-4-methoxybenzothiazol (1,0 g), hergestellt in Beispiel 4, wird in Methanol (40 ml) gelöst und dazu wird 28%iger wäßriger Ammoniak (4 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und die entstandenen Feststoffe mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,7 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wird.
- Schmp.: 193-195ºC
- IR (KBr) ν: 3390, 2930, 1710, 1605, 1580, 1550, 1485, 1430, 1350, 1290, 1280, 1270, 1210, 1085, 1045, 985, 775, 740 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,02 (1H, br.s), 7,56-6,80 (3H), 5,50 (1H, t), 4,15 (2H, d), 3,90 (3H, s)
- Elementaranalyse:
- Ber. (%): C,50,41; H,4,23; N,11,76; S,13,46
- Gef. (%): C,50,35; H,4,27; N,11,73; S,13,51
- 2-Amino-5,6-dimethylbenzothiazol (4,5 g) wird in Pyridin (80 ml) gelöst und dazu wird bei Raumtemperatur tropfenweise Acetoxyacetylchlorid (3,0 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene Öl wird durch Zugabe von Wasser verfestigt. Die erhaltenen Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser und dann mit Diethylether gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (5,4 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wird.
- Schmp.: 214-215ºC
- IR (KBr) ν: 3470, 3160, 2930, 1760, 1740, 1570, 1555, 1460, 1290, 1240, 1180, 1095, 1045, 970, 860 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,39 (1H, br.s), 7,67 (1H, s), 7,51 (1H, s), 4,78 (2H, s), 2,30 (6H, s), 2,13 (3H, s)
- Elementaranalyse:
- Ber. (%): C,56,10; H,5,07; N,10,06; S,11,52
- Gef. (%): C,56,06; H,5,07; N,10,06; S,11,43
- 2-(Acetoxyacetylamino)-5,6-dimethylbenzothiazol (4,2 g), hergestellt in Beispiel 6, wird in Methanol (200 ml) gelöst und dazu wird 28%iger Ammoniak (20 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und die entstandenen Feststoffe mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (3,2 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wird.
- Schmp.: 206-208ºC
- IR (KBr) ν: 3380, 1720, 1620, 1570, 1540, 1480, 1470, 1445, 1410, 1400, 1290, 1080, 970, 885, 855 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,28 (1H, br.s), 7,66 (1H, s), 7,49 (1H, s), 5,49 (1H, t), 4,13 (2H, d), 2,31 (6H, s)
- Elementaranalyse:
- Ber. (%): C,55,92; H,5,12; N,11,86; S,13,57
- Gef. (%): C,55,82; H,5,19; N,11,79; S,13,50
- 2-Amino-4-chlorbenzothiazol (4,6 g) wird in Pyridin (80 ml) gelöst und dazu wird bei Raumtemperatur tropfenweise Acetoxyacetylchlorid (3,0 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Die entstandenen Feststoffe werden mit Wasser und dann mit Diethylether gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (4,6 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wird.
- Schmp.: 205-207ºC
- IR (KBr) ν: 3470, 3230, 1730, 1705, 1600, 1515, 1440, 1420, 1400, 1380, 1320, 1310, 1285, 1255, 1195, 1115, 1015, 1070, 985, 875, 830, 775, 745 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,90 (1H, br.s), 8,00-7,17 (3H), 4,82 (2H, s), 2,15 (3H, s)
- Elementaranalyse:
- Ber. (%): C,46,40; H,3,19; N,9,84; 5,11,26; Cl,12,45
- Gef. (%): C,46,29; H,3,22; N,9,82; 5,11,30; Cl,12,44
- 2-(Acetoxyacetylamino)-4-chlorbenzothiazol (2,8 hergestellt in Beispiel 8, wird in Methanol (100 ml) gelöst und dazu wird 28%iger wäßriger Ammoniak (10 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und die entstandenen Feststoffe werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (1,9 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wird.
- Schmp.: 242-245ºC
- IR (KBr) ν: 3360, 1720, 1600, 1555, 1425, 1325, 1295, 1290, 1180, 1115, 1080, 995, 880, 830, 770, 740 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,40 (1H, br.s), 8,05-7,16 (3H), 5,47 (1H, t), 4,20 (2H, d)
- Elementaranalyse:
- Ber. (%): C,44,54; H,2,91; N,11,54; Cl,14,61
- Gef. (%): C,44,54; H,3,01; N,11,46; Cl,14,65
- 2-(Hydroxyacetylamino)-6-methoxybenzothiazol (1,2 g), hergestellt in Beispiel 3, wird in Pyridin (50 ml) gelöst und dazu wird bei Raumtemperatur tropfenweise Propionylchlorid (0,5 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene Öl wird durch Zugabe von Wasser verfestigt. Die erhaltenen Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser und dann Diethylether gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (1,1 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wird.
- Schmp.: 145-147ºC
- IR (KBr) ν: 3350, 2960, 1720, 1705, 1615, 1575, 1565, 1475, 1445, 1305, 1265, 1235, 1180, 1100, 1065, 1035, 980, 840, 820 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,35 (1H, br.s), 7,73-6,86 (3H), 4,79 (2H, s), 3,77 (3H, s), 2,44 (2H, q), 1,08 (3H, t)
- Elementaranalyse:
- Ber. (%): C,53,05; H,4,79; N,9,52; S,10,89
- Gef. (%): C,53,15; H,4,80; N,9,49; S,10,86
- 2-(Hydroxyacetylamino)-6-methoxybenzothiazol (1,2 g), hergestellt in Beispiel 3, wird in Pyridin (50 ml) gelöst und dazu wird bei Raumtemperatur tropfenweise Butyrylchlorid (0,6 ml) zugegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert.
- Das entstandene Öl wird durch Zugabe von Wasser verfestigt. Die erhaltenen Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser und dann Diethylether gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (1,2 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wird.
- Schmp.: 152-153ºC
- IR (KBr) ν: 3450, 3270, 2970, 1725, 1710, 1610, 1575, 1565, 1475, 1440, 1325, 1290, 1265, 1235, 1175, 1060, 1030, 980, 840, 830 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,36 (1H, br.s), 7,70-6,84 (3H), 4,79 (2H, s), 3,78 (3H, s), 2,40 (2H, t), 1,60 (2H, d vom t), 0,93 (3H, t)
- Elementaranalyse:
- Ber. (%): C,54,53; H,5,23; N,9,08; S,10,40
- Gef. (%): C,54,55; H,5,27; N,9,17; S,10,50
- 2-(Hydroxyacetylamino)-6-methoxybenzothiazol (1,2 g), hergestellt in Beispiel 3, wird in Pyridin (50 ml) gelöst und dazu wird bei Raumtemperatur tropfenweise Isobutyrylchlorid (0,6 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene Öl wird durch Zugabe von Wasser verfestigt. Die erhaltenen Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser und dann Diethylether gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (1,2 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wird.
- Schmp.: 141-142ºC
- IR (KBr) ν: 3460, 3270, 2990, 1745, 1705, 1610, 1565, 1475, 1440, 1270, 1260, 1150, 1060, 1030, 980, 825 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,36 (1H, br.s), 7,72-6,90 (3H), 4,80 (2H, s), 3,78 (3H, s), 2,62 (1H, q), 1,15 (6H, d)
- Elementaranalyse:
- Ber. (%): C,54,53; H,5,23; N,9,08; S,10,40
- Gef. (%): C,54,41; H,5,27; N,9,14; S,10,50
- 2-(Hydroxyacetylamino)-6-methoxybenzothiazol (1,2 g), hergestellt in Beispiel 3, wird in Pyridin (50 ml) gelöst und dazu wird bei Raumtemperatur tropfenweise Benzoylchlorid (0,6 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene Öl wird durch Zugabe von Wasser verfestigt. Die erhaltenen Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser und dann Diethylether gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (1,3 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wird.
- Schmp.: 203-204ºC
- IR (KBr) ν: 3460, 3270, 1705, 1610, 1580, 1560, 1480, 1440, 1300, 1270, 1185, 1135, 1065, 1035, 980, 835, 720 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,51 (1H, br.s), 8,16-6,85 (8H), 5,07 (2H, s), 3,78 (3H, s)
- Elementaranalyse:
- Ber. (%) : C,59,64; H,4,12; N,8,18; S,9,36
- Gef. (%) : C,59,45; H,4,04; N,8,15; S,9,41
- 2-Amino-4-methylbenzothiazol (4,9 g) wird in Pyridin (100 ml) gelöst und dazu wird bei Raumtemperatur tropfenweise Methoxyacetylchlorid (3,0 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene Öl wird durch Zugabe von Wasser verfestigt. Die erhaltenen Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser und dann Diethylether gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (5,2 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wird.
- Schmp.: 110-111ºC
- IR (KBr) ν: 3470, 3270, 1705, 1590, 1540, 1460, 1410, 1290, 1270, 1200, 1120, 995, 980, 865, 765, 755 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,23 (1H, br.s), 7,86-7,53 (1H), 7,30- 7,10 (2H), 4,20 (2H, s), 3,55 (3H, s), 2,12 (3H, s),
- Elementaranalyse:
- Ber. (%): C,55,92; H,5,12; N,11,86; S,13,57
- Gef. (%): C,55,74; H,5,22; N,11,92; S,13,58
- 2-Amino-6-methylbenzothiazol (4,9 g) wird in Pyridin (100 ml) gelöst und dazu wird bei Raumtemperatur tropfenweise Methoxyacetylchlorid (3,0 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene Öl wird durch Zugabe von Wasser verfestigt. Die erhaltenen Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser und dann Diethylether gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (4,1 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wird.
- Schmp.: 134-135ºC
- IR (KBr) ν: 3470, 3180, 3070, 2980, 2920, 1730, 1610, 1545, 1465, 1275, 1205, 1185, 1130, 1070, 980, 935, 810 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,10 (1H, br.s), 7,77-7,44 (2H), 7,32- 7,06 (1H), 4,17 (2H, s), 3,36 (3H, s), 2,38 (3H, s),
- Elementaranalyse:
- Ber. (%): C,55,92; H,5,12; N,11,86; S,13,57
- Gef. (%): C,55,78; H,5,18; N,11,80; S,13,60
- 2-Amino-6-ethoxybenzothiazol (5,8 g) wird in Pyridin (100 ml) gelöst und dazu wird bei Raumtemperatur tropfenweise Methoxyacetylchlorid (3,0 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Die erhaltenen Feststoffe werden mit Wasser und dann Diethylether gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (5,1 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wird.
- Schmp.: 144-145ºC
- IR (KBr) ν: 3480, 3200, 3080, 3000, 2940, 1705, 1610, 1570, 1545, 1470, 1400, 1300, 1275, 1235, 1125, 1065, 1045, 945, 900, 825 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,01 (1H, br.s), 7,12 (1H, d), 7,01 (1H, d), 6,92 (1H, d vom d), 4,19 (2H, s), 4,01 (2H, q), 3,38 (3H, s), 1,36 (3H, t)
- Elementaranalyse:
- Ber. (%): C,54,12; H,5,30; N,10,52; S,12,04
- Gef. (%): C,54,29; H,5,35; N,10,55; S,12,09
- 2-Amino-6-nitrobenzothiazol (5,9 g) wird in Pyridin (100 ml) gelöst und dazu wird bei Raumtemperatur tropfenweise Methoxyacetylchlorid (3,0 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Die erhaltenen Feststoffe werden mit Wasser und dann Diethylether gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (5,1 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wird.
- Schmp.: 230-233ºC
- IR (KBr) ν: 3475, 3310, 1705, 1580, 1540, 1455, 1355, 1285, 1200, 1120, 1050, 940, 910, 900, 840, 760 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,64 (1H, br.s), 9,01 (1H, d), 8,25 (1H, d vom d), 7,85 (1H, d), 4,24 (2H, s), 3,39 (3H, q)
- Elementaranalyse:
- Ber. (%): C,44,94; H,3,39; N,15,72; S,12,00
- Gef. (%): C,44,80; H,3,46; N,15,78; S,12,04
- 2-Aminobenzothiazol (4,5 g) wird in Pyridin (100 ml) gelöst und dazu wird bei Raumtemperatur tropfenweise Ethoxyacetylchlorid (3,0 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Die erhaltenen Feststoffe werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Lösungsmittel aus Diethylether/n-Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (4,5 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wird.
- Schmp.: 113-114ºC
- IR (KBr) p: 3475, 2990, 2900, 1705, 1685, 1605, 1550, 1540, 1450, 1285, 1135, 1125, 1045, 1020, 900, 765 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,20 (1H, br.s), 8,17-7,22 (4H), 4,28 (2H, s), 3,62 (2H, q), 1,25 (3H, t)
- Elementaranalyse:
- Ber. (%): C,55,92; H,5,12; N,11,86; S,13,57
- Gef. (%): C,55,88; H,5,20; N,11,81; S,13,60
- 2-Amino-6-fluorbenzothiazol (3,3 g) wird in Pyridin (80 ml) gelöst und dazu wird bei Raumtemperatur tropfenweise Methoxyacetylchlorid (2,0 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Die erhaltenen Feststoffe werden mit Wasser und dann Diethylether gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (3,5 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wird.
- Schmp.: 139-140ºC
- IR (KBr) ν: 3140, 2980, 1900, 1720, 1605, 1560, 1540, 1460, 1415, 1275, 1255, 1205, 1175, 1120, 1050, 970, 925, 870, 805 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,21 (1H, br.s), 8,02-7,54 (2H), 7,46- 7,07 (1H), 4,18 (2H, s), 3,36 (3H, s)
- Elementaranalyse:
- Ber. (%): C,49,99; H,3,78; N,11,66; S,13,34; F,7,91
- Gef. (%): C,49,90; H,3,83; N,11,70; S,13,28; F,7,80
- Die anti-allergische Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung wird durch das folgende Experiment erläutert.
- Männliche Wistar-Ratten (mit einem Gewicht von etwa 200 g) wurden durch intradermale Injektion von jeweils 0,1 ml einer Lösung von Ratten-Antiserum gegen Ei-Albumin an jeweils zwei Stellen (insgesamt vier Stellen) auf beiden Seiten der dorsalen Medianlinie passiv sensibilisiert. Nach 48 Stunden wurde jede Ratte durch Injektion eines Gemisches (1 ml) Ei-Albumin und Evans-Blau-Lösung in die Schwanzvene gereizt, um passive cutane Anaphylaxie (PCA) zu induzieren. Dreißig Minuten nach dem Reiz wurden die Ratten getötet, um den blaugewordenen Bereich zu entnehmen, und es wurde die Menge an Pigment aus dem blaugewordenen Bereich durch das Verfahren von Katayama et al. (vgl. Microbiol. Immunol., Ausg. 22, Seite 89, 1978) gemessen. Test-Verbindungen wurden den Ratten (jeweils 3 Ratten) in einer Dosis von 30 mg/kg 30 Minuten vor dem Antigen-Reiz verabreicht. Die PCA- Hemmungsrate der Verbindungen dieser Erfindung wird in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Testverbindungen PCA Hemmungsrate (%) 2-(Methoxyacetylamino)benzothiazol (Verbindung in Beispiel 1) 2-(Acetoxyacetylamino)-6-methoxybenzothiazol (Verbindung in Beispiel 2) 2-(Hydroxyacetylamino)-6-methoxybenzothiazol (Verbindung in Beispiel 3) 2-(Acetoxyacetylamino)-4-methoxybenzothiazol (Verbindung in Beispiel 4) 2-(Hydroxyacetylamino)-4-methoxybenzothiazol (Verbindung in Beispiel 5) 2-(Acetoxyacetylamino)-5,6-dimethylbenzothiazol (Verbindung in Beispiel 6) 5,6-Dimethyl-2-(hydroxyacetylamino)-benzothiazol (Verbindung in Beispiel 7) 2-(Acetoxyacetylamino)-4-chlorbenzothiazol (Verbindung in Beispiel 8) 4-Chlor-2-(hydroxyacetylamino)benzothiazol (Verbindung in Beispiel 9) 6-Methoxy-2-(propionyloxyacetylamino)-benzothiazol (Verbindung in Beispiel 10) 2-(Butyryloxyacetylamino)-6-methoxybenzothiazol (Verbindung in Beispiel 11) 2-(Isobutyryloxyacetylamino)-6-methoxybenzothiazol (Verbindung in Beispiel 12) 2-(Benzoyloxyacetylamino)-6-methoxybenzothiazol (Verbindung in Beispiel 13) 2-(Methoxyacetylamino)-4-methylbenzothiazol (Verbindung in Beispiel 14) 2-(Methoxyacetylamino)-6-methylbenzothiazol (Verbindung in Beispiel 15) Tabelle 1 (Fortsetzung) Testverbindungen PCB Hemmungsrate 6-Ethoxy-2-(methoxyacetylamino)benzothiazol (Verbindung in Beispiel 16) 2-(Methoxyacetylamino)-6-nitrobenzothiazol (Verbindung in Beispiel 17) 2-(Ethoxyacetylamino)-benzothiazol (Verbindung in Beispiel 18) 6-Fluor-2-(methoxyacetylamino)-benzothiazol (Verbindung in Beispiel 19)
Claims (6)
1. Benzothiazol-Derivate der Formel (I):
in der R¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest mit 2 bis 10
Kohlenstoffatomen bedeutet; X und Y gleich oder verschieden
sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen
Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe,
Aminogruppe, Cyanogruppe, Trifluormethylgruppe, einen Rest
der Formel: -COOR² (in der R² ein Wasserstoffatom, ein
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkalimetall,
ein Erdalkalimetall oder ein Aminkation ist) oder einen
Rest der Formel: -CONR³R&sup4; (in der R³ und R&sup4; jeweils ein
Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen ist), bedeuten, oder ein pharmazeutisch
verträgliches Säure-Additionssalz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R¹ ein
Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe,
Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe,
Isobutyrylgruppe oder Benzoylgruppe bedeutet; X und Y
jeweils ein Wasserstoffatom, Fluoratom, Chloratom, eine
Methylgruppe, Ethylgruppe, Methoxygruppe, Ethoxygruppe,
Nitrogruppe, Aminogruppe, Cyanogruppe,
Trifluormethylgruppe, einen Rest der Formel: -COOR² (in der
R² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe,
Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium oder ein Kation eines
primären Amins, sekundären Amins oder tertiären Amins, oder
ein quarternäres Ammonium ist) oder einen Rest der Formel:
-CONR³R&sup4; (in der R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom, eine
Methylgruppe oder Ethylgruppe ist), bedeuten.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R¹ ein
Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe,
Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe,
Isobutyrylgruppe oder Benzoylgruppe bedeutet; X und
jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe,
Methoxygruppe, Ethoxygruppe, ein Chloratom, Fluoratom oder
eine Nitrogruppe bedeutet.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, nämlich:
2-(Methoxyacetylamino)benzothiazol
2-(Acetoxyacetylamino)-6-methoxybenzothiazol
2-(Hydroxyacetylamino)-6-methoxybenzothiazol
2-(Acetoxyacetylamino)-4-methoxybenzothiazol
2-(Hydroxyacetylamino)-4-methoxybenzothiazol
2-(Acetoxyacetylamino)-5,6-dimethylbenzothiazol
5,6-Dimethyl-2-(hydroxyacetylamino)benzothiazol
2-(Acetoxyacetylamino)-4-chlorbenzothiazol
4-Chlor-2-(hydroxyacetylamino)benzothiazol
6-Methoxy-2-(propionyloxyacetylamino)benzothiazol
2-(Butyryloxyacetylamino)-6-methoxybenzothiazol
2-(Isobutyryloxyacetylamino)-6-methoxybenzothiazol
2-(Benzoyloxyacetylamino)-6-methoxybenzothiazol
2-(Methoxyacetylamino)-4-methylbenzothiazol
2-(Methoxyacetylamino)-6-methylbenzothiazol
6-Ethoxy-2-(methoxyacetylamino)benzothiazol
2-(Methoxyacetylamino)-6-nitrobenzothiazol
2-(Ethoxyacetylamino)benzothiazol oder
6-Fluor-2-(methoxyacetylamino)benzothiazol
5. Verfahren zur Herstellung eines Benzothiazol-
Derivats nach Anspruch 1, umfassend:
(i) Umsetzung einer Amino-Verbindung der allgemeinen
Formel (II):
in der X' und Y' gleich oder verschieden sind und
jeweils ein Wasserstoffatom, Halogenatom, einen Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, Cyanogruppe,
Trifluormethylgruppe, einen Rest der Formel : -COOR² (in
der R² ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen ist) oder einen Rest der Formel: -CONR³R&sup4;
(in der R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils
ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen sind) bedeuten, mit einem Säurehalogenid
der allgemeinen Formel (III):
R1'OCH&sub2;CO-Hal (III)
in der R1' einen Alkylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen oder ein Acylrest mit 2 bis 10
Kohlenstoffatomen bedeutet und Hal ein Halogenatom
bedeutet, oder
(ii) im Falle einer Verbindung der Formel (I), in der
R¹ einen Acylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ ein
Wasserstoffatom bedeutet und X und y wie in Anspruch 1
definiert sind, mit einem Säurehalogenid der Formel (IV):
R1"-Hal (IV)
in der R1" einen Acylrest mit 2 bis 10
Kohlenstoffatomen bedeutet und Hal ein Halogenatom
bedeutet, oder mit einem Säureanhydrid der Formel (V):
R1"&sub2;O (V)
in der R1" wie vorstehend definiert ist,
gegebenenfalls gefolgt von Hydrolyse einer Verbindung
der Formel (I), in der R¹ einen Acylrest mit 2 bis 10
Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei eine Verbindung der
Formel (I) erhalten wird, in der R¹ ein Wasserstoffatom
bedeutet; Reduktion einer Verbindung der Formel (I), in der
entweder eines von X und Y oder beide eine Nitrogruppe
bedeuten, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten
wird, in der entweder eines von X und Y oder beide eine
Aminogruppe bedeuten; und/oder Umwandlung einer Verbindung
der Formel (I), in der entweder eines von X und Y oder
beide eine Aminogruppe bedeuten, in ein Säure-Additionssalz
davon.
6. Arzneimittel zur Vorbeugung und Behandlung
allergischer Erkrankungen, welches als Wirkstoff eine
pharmazeutisch wirksame Menge eines Benzothiazol-Derivats
nach Anspruch 1 im Gemisch mit einem pharmazeutischen
Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
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