DE3524635A1 - Isoindolinyl-alkyl-piperazinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR; WERNER KINZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE (ΐ_βΒβ-ιβ7β) 3 5 2 A 6 3 5

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München, 10. Juli 1985

UNSERE AKTE: OUR REF:

M/26 118

Isoindolinyl-alkyl-piperazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel

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M/16 112

Die Erfindung betrifft Isoindolinyl-alkyl-piperazinverbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze/ Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen diuretische und/oder antihypertensiv wirksame Mittel dar.

In den US-PSen 3 198 798 und 3 579 524 und der GB-PS 942 866 sind 3-Oxoisoindolverbindungen beschrieben, welche im Isoindol-N-Substituenten einen Piperazinylalkylen- oder substituierten Piperazinylalkylenrest aufweisen. In der US-PS 3 198 798 wird die Anwendung dieser Verbindungen als antihypertensiv wirksame Mittel sowie als Mittel zur Behandlung von Störungen des Gastrointestinaltrakts beschrieben. In der US-PS 3 579 524 wird ebenfalls die Anwendung als antihypertensiv wirksame Mittel beschrieben, während die GB-PS 942 866 anästhetische, spasmolytische und pektorale Eigenschaften der dort beschriebenen Verbindungen offenbart.

Bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen kann es von Vorteil sein, ein einzelnes Arzneimittel zu verwenden, das sowohl antihypertensiv als auch diuretisch (insbesondere natriuretisch) wirksam ist. Im allgemeinen ist

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jedoch das Gegenteil der Fall. So besitzt beispielsweise Prazosin, ein sehr wirksames Antihypertensivum, antidiuretische Aktivität.

Es besteht daher ein Bedarf an antihypertensiv und/oder diuretisch wirksamen Mitteln.

In der Literatur wird beispielsweise berichtet/ daß Chlorexolon der Strukturformel

diuretische und hypertensive Aktivität besitzt. Man vergleiche in diesem Zusammenhang Cornish, et al., J. Pharm. Pharmacol./ J_8_r 65-80 (1966) und Himori, et al., Jpn. J. Pharmacol., 1978, 2_8 (6) , 811-818 (Chem. Abs. 90: 97589t) und Suzuki, et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 1972, £3(3), 276-289 (Chem. Abs. 81: 58265d). Cornish et al. beschreiben die Herstellung von Phthalimiden und 1-Oxoisoindolinen, die mit dem Diuretikum Chlorexolon verwandt sind. Himori et al. untersuchten die antihypertensive Wirkung einer Kombination von Chlorexolon und dem adrenergen ß-Blocker Alprenolol an renal hypertensiven Hunden, die bei Bewußtsein waren. Es wurde eine signifikante Verringerung des Blutdrucks nach dem zweiten Behandlungstag gefunden. Suzuki et al. berichteten, daß die hypotensiven Diuretika, Hydroflumethiazid, Triamteren, Chlorexolon usw. vorteilhafte

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Wirkungen bei spontan hypertensiven Ratten zeigen.

Von bestimmten Verbindungen mit einem 6-Chlor-5-sulfamoylisoindolinylrest war es somit bekannt oder es wurde diesen Verbindungen zugeschrieben, daß sie diuretische und antihypertensive Aktivität besitzen. Darüber hinaus ist die antihypertensive Aktivität von bestimmten Isoindolinyl-alkyl-piperazinen beschrieben. Dagegen waren ö-Chlor-S-sulfamoylisoindolinyl-alkylpiperazine bisher nicht bekannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "diuretisch" eine Erhöhung des gesamten Urinflusses und/oder eine Erhöhung der Natriumausscheidung.

Es wurde nun gefunden, daß 6-Halogen- oder Trifluormethyl-2,3-dihydro-3-oxo-5-sulf amoylisoindo !verbindungen, die als Isoindol-N-Substituenten bestimmte, substituierte Alkylpiperazinreste aufweisen, diuretische und/oder antihypertensive Aktivität besitzen. Die bevorzugten Verbindungen, wie 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxypheny1)-1-piperazinyl]-propyl]-3-oxo-IH-iso- indol-5-sulfonamid besitzen sowohl diuretische und antihypertensive Eigenschaften. Darüber hinaus zeigen einige Verbindung in vitro a-Bindungs- und in vivo a-Blockierungsaktivität.

Die erfindunasqemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze besitzen die allgemeine Formel I:

1 M/16 112

worin

X ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,

η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet/ Y für

(b)

oder

steht, wobei

R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Trifluormethyl-

oder Cyanogruppe bedeutet,
R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet,

und
R-, ein Wasserstoffatom oder eine Cyanogruppe bedeutet.

Μ/16 112 - M-

Bevorzugt sind die Verbindungen obiger Strukturformel, worin X ein Halogenatom bedeutet, wobei insbesondere bevorzugt ein Chloratom ist, η für 2 bis 4 steht, Υ einen substituierten Phenylrest, d.h. für (a) steht, R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, wobei ein Wasserstoffatom insbesondere bevorzugt ist, und R-ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet, wobei die Methoxygruppe besonders bevorzugt ist.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfaßen die Ausdrücke "Niedrigalkyl" und "Niedrigalkoxy" geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Kohlenstoffketten sind Methyl, Ethyl, Isopropyl, 1-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, tert.-Butyl, Hexyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" umfaßt alle Elemente dieser Gruppe, vorzugsweise jedoch Chlor, Brom und Fluor.

Erfindungsgemäße pharmazeutisch verträgliche Salze sind solche, bei denen das Anion nicht signifikant zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt. Diese Salze werden deshalb als pharmakologische Äquivalente der Basen der Formel I betrachtet. Typischerweise handelt es sich dabei um Säureadditionssalze.

Zur Bildung von Salzen mit den Verbindungen der Formel I geeignet sind pharmazeutisch verträgliche Säuren, wie Chlorwasserstoff- und andere Halogenwasserstoffsäuren,

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Schwefel-/ Phosphor-, Salpetersäure, aliphatisch^, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren/ wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztrauben-, Fumar-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil- p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicyl-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Ethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure.

Zur Herstellung der Salze kommen übliche Methoden zur Anwendung. So vermischt man eine Base der Formel I mit der betreffenden Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Ethylacetat, Methanol, Dimethylformamid und dergleichen und isoliert das Salz mittels üblicher Konzentrations- oder Kristallisationsverfahren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellt man gemäß den nachfolgenden Reaktionsschritten her:

STUFE 1

(IV)

1 M/16 112

η·

wobei η und Y die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.

STUFE 2

tv IV

10

(V)

N-Y

STUFE 3

V +

wobei X die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt.

30

35

M/16 112

-Λ-

STUFE 4:

VII Reduktion

.-(CH₀Y-

2'n

(VIII)

20

SO₂NH_{2 0}

(D

^J

Stufe 1 ist eine Kondensationsreaktion, die in Gegenwart einer Base durchgeführt wird, welche mit dem entweichenden HBr reagiert. Diese Reaktion wird beispielsweise bei erhöhten Temperaturen von ungefähr 50 C bis 200 C durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind diejenigen, welche üblicherweise für Reaktionen zwischen organischen Halogeniden und Aminen verwendet werden.

Das bevorzugte Lösungsmittel ist Acetonitril. Man kann auch beispielsweise n-Pentanol oder Dimethylformamid verwenden. Die Base ist vorzugsweise ein Alkalimetallcarbonat, beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat oder ein organisches tertiäres Amin, wie N,N-Diisopropylethylamin. Weitere geeignete Basen sind beispiels-

M/16 112 'U-

weise Bicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat und Alkalimetallhydroxide. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Katalysators, wie Kaliumjodid, durchgeführt werden.

Die Stufe 2 stellt eine Hydrazinolyse der Phthalimidgruppe dar und wird durchgeführt, indem man die Reaktionsmischung unter Rückfluß, z.B. in Ethanol, erhitzt.

Die Stufe 3 ist eine Kondensationsreaktion, welche beispielsweise durch Erhitzen der Reaktionsmischung in n-Pentanol unter Rückfluß und Abführen des gebildeten Ammoniaks durchgeführt wird.

Die Stufe 4 ist ein Reduktionsschritt, wobei die 1,3-Dioxoisoindolverbindungen der Formel VII zur Entfernung der Oxogruppe in 1-Stellung reduziert werden. Die Reduktion wird mit Zink und Essigsäure oder Zinn und konzentrierter Salzsäure bei erhöhten Temperaturen die im allgemeinen von 60 - 150°C reichen, ungefähr 6 - 48 h in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Bei Verwendung von Zink/Essigsäure bevorzugt man Temperaturen von 100 - 150°C, wobei die Reduktion zweckmäßigerweise in Essigsäure bei Rückflußtemperatur durchgeführt wird. Die Reduktion mit Zink/Essigsäure ist deswegen besonders bevorzugt, weil die Verbindungen der Formel I leicht mittels üblicher Verfahren, wie Basischmachen, Extraktion und Verreiben des Extraktes oder Ausfällen der Säureadditionssalze aus den rohen Extrakten gereinigt werden können. Die Reduktion mit Zinn/konzentrierter Salzsäure wird vorzugsweise bei 60 - 100°C in Methanol durchgeführt, wobei die Verbindungen der Formel I in einigen

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1-θ

-U-

Fällen schwieriger zu reinigen sind, weil sie relativ stabile Komplexe mit den Zinnsalzen bilden. Behandlung der Zinnkomplexe der Verbindungen der Formel I mit Schwefelwasserstoff unter sauren Bedingungen oder mit Tetramethylethylendiamin in einem inerten Lösungsmittel/ wie Methanol, führt zur Entfernung des Zinns in Form des unlöslichen Sulfids oder des Tetramethylethylendiaminkomplexes. Man erhält auf diese Weise analysenreine Verbindungen, die jedoch Spuren von Zinn enthalten, wie flammenspektroskopisch gezeigt werden kann.

Die Verbindungen der Formel VIII bilden sich bei der Reduktion der 1,3-Dioxoisoindolverbindungen der Formel VII. Sie sind Teil der vorliegenden Erfindung und stellen wertvolle Zwischenprodukte dar. Vorzugsweise können die Verbindungen der Formel VIII erhalten und isoliert werden, indem man die Verbindungen der Formel VII mit überschüssigem Zink in Essigsäure unterhalb von 100 C, vorzugsweise bei oder nahe bei Raumtemperatur, reduziert.

Die obige Stufe 4 ist Teil des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I

SO₂I-JH₂

(D

1 M/16 112

-ZL

worin

X ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet,

Y für

oder

steht/ wobei

R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe bedeutet,

R» ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet, und

R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Cyanogruppe bedeutet,
und der
durch gekennzeichnet ist, daß man

M/16

V2.
-23·

A) eine 1,3-Dioxoisoindolverbindung der allgemeinen Formel VII oder eine i-Hydroxy-3-oxoisoindolverbindung der allgemeinen Formel VIII

SO₂NH₂

(VII)

-(CH₀),

(VIII)

worin X, η und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert, oder

B) eine 4-Aminopiperidinverbindung der allgemeinen Formel V

H₂N-(CH₂)_n-N

(V)

worin η und Y die oben angegebenen Bedeu-

M/16 112 ^"

tungen besitzen, mit einer SuIfamoylverbindung der allgemeinen Formel IX

^V| (J *4 <^IX>

worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, Rn ein Halogenatom oder eine Amino- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet und R. ein Halogenatom oder als Rest R₄CH₃- eine Carbamoyl- oder Formylgruppe bedeutet und R₅ und R₄ zusammen für Sauerstoff stehen, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, oder

C) eine Piperaziny!verbindung der allgemeinen Formel X

-(CH₂)_n-N

worin η und X die oben angegenbenen Bedeutungen tungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

Z-Y (XI)

worin Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Z eine reaktive austretende Gruppe bedeutet,

1 M/16 112 -Jg.

umsetzt.

Die Sulfamoyl-Zwischenverbindungen der Formel IX umfassen insbesondere folgende Verbindungen:

IXa

IXc

IXb

SO₂NH₂

IXd

Dabei sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen X ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R₁. eine Niedrigalkoxy-, vorzugsweise Methoxygruppe, bedeutet und R. für ein Halogenatom steht.

Zur Herstellung der Zwischenverbindungen der Formeln IX

M/16 112 " ^1<o'

und X verwendet man bekannte Verfahren, die beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung 26 749 erläutert sind.

Für die Reaktion einer Piperazinylverbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XI verwendet man ein inertes organisches Lösungsmittel, wie n-Pentanol oder Dimethylformamid, bei erhöhten Temperaturen von ungefähr 50 - 200°C in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, vorzugsweise eines Alkalimetallhydroxids, -carbonats oder -bicarbonats, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat oder einer organischen tertiären Stickstoffaminbase, wie Triethylamin oder Pyridin. Die Zwischenverbindungen der Formel X sind aus Verbindungen der Formel I, worin Y für Benzyl steht, durch katalytische Debenzylierung erhältlich. Die Verbindungen der Formel XI sind im Handel erhältlich oder werden wie hier beschrieben hergestellt. Der im Zusammenhang mit "Z" in der Formel XI verwendete Ausdruck "reaktive austretende Gruppe" bedeutet eine reaktive veresterte Hydroxygruppe, wie man sie bei Veresterung mit starken anorganisehen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit organischen Sulfonsäuren, beispielsweise Benzolsulfon-, p-Brombenzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, erhält. Besonders bevorzugte austretende Gruppen sind Chlor oder Brom.

Die Verbindungen der Formel I besitzen antihypertensive und/oder diuretische Eigenschaften. Dies kann anhand von üblichen pharmakologischen Testmodellen, von denen man weiß, daß sie mit den Wirkungen beim Menschen korrelie-

M/16 112 ■ $1.

ren, gezeigt werden. Bezüglich der antihypertensiven Wirkung sind geeignete, übliche Modelle die spontan hypertensive und DOCA-SaIz hypertensive Ratte. Die Tests werden folgendermaßen durchgeführt:

Spontan hypertensive Ratte;

Männliche Ratten mit einem Gewicht von 300 - 400 g, die vorher auf das Verfahren vorbereitet wurden, werden in einer Heizkammer (30°C) 10- 20 min vorgewärmt und anschließend bei dieser Temperatur in einem Drahtkäfig gehalten. Der systolische Blutdruck und die Herzfrequenz werden unter Verwendung eines pneumatischen PuIswandlers und eines Biotachometers (tailcuff technique) vor, sowie 2, 4 und 24 h nach oraler Verabreichung des Trägers (0,25% Methocel in Wasser) oder der Testverbindungen gemessen. Dabei sind die Testverbindungen im Träger mit einem Dosisvolumen suspendiert, das 5 ml/kg äquivalent ist. Die Blutdruck- und Herzfrequenzdaten werden angegeben als Veränderungen, bezogen auf Messungen zur Stunde Null bei Kontrollgruppen, denen nur der Träger verabreicht wurde, und wobei diese Messungen periodisch durchgeführt werden, um zu bestätigen, daß der Träger keine Wirkung besitzt.

DOCA-SaIz hypertensive Ratten

Männliche Ratten, die ursprünglich ein Gewicht von 80 - 100 g hatten, werden hypertensiv gemacht, indem man ihnen chirurgisch zwei 50 mg Pellets Deoxycorticosteronacetat (DOCA) unter die Haut des Abdomen implantiert und ihnen 1%ige Kochsalzlösung ad libitum zur Verfügung stellt. Nach drei Wochen wird die 1%ige Kochsalzlösung durch destilliertes Wasser ersetzt. Eine Woche später anästhesiert man die Tiere mit Methoxyfluran und

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führt einen Katheter über die linke gemeinsame Corotidarterie in die Aorta ein, um den mittleren arteriellen Blutdruck (MABP) und die Herzfrequenz aufzeichnen zu können. Den heparingefüllten Katheter führt man unter der Haut durch und läßt ihn hinter dem Kopf wieder austreten. Zwei Tage später bestimmt man MABP und die Herzfrequenz vor und 4 h nach oraler Verabreichung des Trägers (0,25% Methocel in 0,9%iger Kochsalzlösung) oder der Testverbindung, die im Träger in einem Dosisvolumen, das 5 ml/kg äquivalent ist, suspendiert ist.

Bezüglich der diuretischen Wirkung ist der diuretische Screeningtest an Ratten, die sich bei Bewußtsein befinden, von Lipschitz et al. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 79-97 (1943)) zu erwähnen. Bei diesem Test wird das Dosisansprechen der diuretischen, natruiretischen und kaliuretischen Aktivität nach oraler Verabreichung der Testsubstanz bestimmt.

Wie oben erwähnt ist 6-Chlor-2,3-dihydro-2- [3- [4- (2-methoxypheny1)-1-piperazinyl]-propyl]-3-oxo-IH-isoindol-5-sulfonamid (die im folgenden als MJ 15037 bezeichnet wird) eine bevorzugte Verbindung, die sowohl diuretische als auch antihypertensive Wirkung besitzt. Sie besitzt ein dosisabhängiges natriuretisches Ansprechen im Dosisbereich von 3,0 - 30 mg/kg Körpergewicht. Als Antihypertensivum besitzt MJ 15037 Aktivität

gO im Test an der DOCA-hypertensiven Ratte und der spontan hypertensiven Ratte. Bei dem letzteren Test zeigt MJ 15037 eine dosisabhängige Verringerung des systolischen Blutdrucks nach Dosen von 3,0 - 30 mg/kg Körpergewicht mit einem antxhypertensiven Effekt, der ungefähr nach 2 h zu beobachten ist. Außerdem besitzt MJ 15037 sowohl

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O₁- als auch a_-Bindungsaktivität.

Wie oben erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I diuretische und/oder antihypertensive Eigenschaften, wobei solche Verbindungen bevorzugt sind, welche komplimentäre diuretische und antihypertensive Aktivität aufweisen. Die vorliegende Erfindung betrifft demnach auch ein Verfahren zur Behandlung von Hypertension, wobei man einem Säugetier, einschließlich des Menschen, das einer derartigen Behandlung bedarf, systemisch eine antihypertensiv wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, verabreicht. Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, die gemäß den Beispielen 1, 2, 3, 4, 5, 10, 11 und 12 hergestellt werden. Am bevorzugtesten ist 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl]-S-oxo-IH-isoindol-S-sulfonamid. Die systemische Verabreichung umfaßt sowohl die orale als auch die parenterale Verabreichung, wobei die orale Verabreichung bevorzugt ist. Beispiele parenteraler Verabreichungsarten sind intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale, rektale und subkutane Verabreichung. Die Dosierung ist von der Art der Verabreichung und der jeweiligen ausgewählten Verbindung abhängig. Im allgemeinen sind jedoch ungefähr 0,1 - 50 mg/kg Körpergewicht des Säugetiers an Verbindung der Formel I in Einzeloder Mehrfachdosiseinheiten ausreichend. Gemäß üblicher Praxis wird eine Verbindung der Formel I in einer Dosis verabreicht, die wesentlich geringer ist als die Dosis an Verbindung, von der man annimmt, daß sie wirksam ist. Wenn das antihypertensive und/oder diuretische Ansprechen nach geeigneten Versuchen ungenügend ist, wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht, bis man den optimalen

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Effekt erzielt.

Bei Verabreichung als Antihypertensivum gibt man eine Verbindung der Formel I in einer täglichen Dosis von 3 - 300 mg, vorzugsweise 7 - 280 mg, in ähnlicher Weise wie Prazocin. Für die parenterale Verabreichung ist die geeignete Dosis im allgemeinen verhältnismäßig gering und beträgt üblicherweise 1/10 bis 1/3 der Dosis für die orale Verabreichung.

Zur Durchführung der antihypertensiven und/oder diuretischen Behandlung wird der Wirkstoff der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon vorzugsweise mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht. Die Erfindung betrifft auch derartige Mittel. Geeignete Dosierungsformen zur oralen Anwendung sind Tabletten, dispergierbare Pulver, Granulate, Kapseln, Sirupe und Elixiere. Beispiele parenteraler Formen sind Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Emulsionen und dergleichen. Die Mittel zur oralen Anwendung können ein oder mehrere übliche Adjuvantien, wie Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten, um annehmbare pharmazeutische Mittel zu ergeben. Tabletten können den Wirkstoff in Mischung mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Excipientien, einschließlich inerter Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talk; Granulier- und Disintegrationsmittel, wie Stärke und Alginsäure; Bindemittel, wie Stärke, Gelatine und Akazia und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk, enthalten. Die Tabletten können unbeschichtet vorliegen oder anhand bekannter Verfahren beschichtet werden, um die Disintegration und Absorption im Gastro-

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intestinaltrakt zu verzögern und somit eine über einen längeren Zeitraum anhaltende Wirkung zu erzielen. Sus-Pensionen, Sirupe und Elixiere können die Wirkstoffe in Mischung mit allen für die Herstellung derartiger Mittel verwendeter Excipientien, wie Suspendiermittel (z.B. Methylcellulose, Tragant und Natriumalginat), Netzmittel (z.B. Lecithin, Polyoxyethylenstearat) und Konservierungsmittel, wie Ethyl-p-hydroxybenzoat, enthalten. Kapseln können den Wirkstoff alleine oder in Mischung mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin, enthalten. Mittel zur Injektion werden wie üblich formuliert und können geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel enthalten, welche identisch oder ähnlich mit den oben erwähnten sind.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in C angegeben und die mit einem Thomas Hoover-Kapillargerät gemessenen Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.

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Beispiel 1

6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl) -1 piperazinylJ-propylJ-3-oxo-1H~isoindol-5-sulfonamid

N (/ \ .HC

Die Verbindung wird folgendermaßen hergestellt:

Stufe (a): N-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-phthalimid.

Eine Mischung von 1-(o-Methoxyphenyl)-piperazin (o,19 Mol), N-(3-Brompropyl)-phthalimid (0,186 Mol) und mikropulverisiertes Kaliumcarbonat (0,465 Mol) in Acetonitril (375 ml) wird 16 h unter Rückfluß erhitzt. Man verdampft die abgekühlte Mischung im Vakuum, verdünnt den Rückstand mit Wasser (800 ml) und extrahiert mit Chloroform (4 χ 350 ml). Nach dem Trocknen (MgSO.) werden die vereinigten Extrakte im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum (<0,05 mm Hg) bei Raumtemperatur 16h getrocknet, wobei man 72,Og eines gelben Feststoffs (ungefähr 100% Ausbeute) erhält. Schmp. 85 - 93°C. Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.

Stufe (b): 1-(3-Amino-i-propyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin

Eine Mischung der gemäß (a) erhaltenen Verbindung (0,184 Mol) mit Hydrazinhydrat (0,184 Mol) in Ethanol

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(750 ml) wird 16 h unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert die gekühlte Suspension und macht das Filtrat mit 10%iger Natriumhydroxidlösung (pH 10) alkalisch, wobei man eine weiße Suspension erhält. Die flüchtigen Bestandteile entfernt man im Vakuum und verdünnt den Rückstand mit Wasser (400 ml). Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert (5 χ 400 ml). Nach dem Trocknen (MgSO.) werden die vereinigten Extrakte im Vakuum verdampft und das erhaltene orange öl wird 16 h im Hochvakuum (<0,05 mm Hg) behandelt, wobei man 43,6 g eines orangen Öls (95% Ausbeute) erhält. Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Stufe (c): 6-Chlor-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-

piperazinyl]-propyl]-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-sulfonamid

Eine Mischung von 4-Chlor-5-sulfamoy!phthalimid (0,076 Mol) mit der gemäß in (b) erhaltenen Verbindung (0,076 Mol) in n-Pentanol (375 ml ) wird 16 h unter Rückfluß erhitzt. Man bringt ein Gaseinlaßrohr gerade über der Oberfläche des Lösungsmittels an und leitet während des Erhitzens unter Rückfluß trockenen Stickstoff ein, um die Entfernung des gebildeten Ammoniaks zu erleichtern. Beim Abkühlen fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert ist. Verreiben mit Diethylether liefert 22,8 g eines gelben Feststoffs (61% Ausbeute). Schmp. 121 - 137°C. Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein und zeigen, daß das Produkt geringfügig (<2%) mit n-Pentanol verunreinigt ist. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Die weitere Behandlung einer Probe dieses Produkts mit

-IU

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Pentanol/Ether liefert ein schwachgelbes Material, Schmp. 134 - 137°C.
5

Elementaranalyse: C₂₂H₂₅ClN₄O₅S·H₃O:

CHN H₂O

ber.: 51,71 5,33 10,96 3,53

gef.i 51,71 5,36 10,72 3,09

Stufe (d): Titelverbindung

Eine Mischung der gemäß Stufe (c) erhaltenen Verbindung (0,045 Mol) mit Zinkstaub (0,25 Mol) in Eisessig (500 ml)

¹^ wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird anschließend 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wird filtriert, um überschüssiges Zink und Zinksalze zu entfernen. Den Filterkuchen wäscht man mit Essigsäure (50 ml) und verdampft die vereinigten Filtrate

im Vakuum, wobei man ein oranges öl erhält. Zu dem öligen Rückstand gibt man gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat (250 ml) und Ethylacetat (300 ml). Man trennt die Schichten und extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat (5 χ 300 ml). Die vereinigten Extrakte wer-

²^ den getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum verdampft. Der

Rückstand wird in heißem Ethylacetat (50 ml) gelöst und mit 8,9 N ethanolischem Chlorwasserstoff (10 ml) behandelt, wobei sofort ein beiger Feststoff ausfällt. Man filtriert die gekühlte Suspension, pulverisiert den Filterkuchen und trocknet im Hochvakuum (<0,05 mm Hg) bei 110°C. 16 h, wobei man 17,8 g (77% Ausbeute) analysenreines 6-Chlor-2-Y3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid als Hydrochlorid

(bezeichnet als MJ 15037-1) erhält. Schmp. 158 - 170°C (Zersetzung). Diese Verbindung ist ein beiger Feststoff.

1 M/16 112 ' ^b>

Die Verbindung besitzt diuretische, antihypertensive und α-Bindungsaktivität.
5

Eleraentaranalyse C₂₂H₃₇ClN₄O₄S·HCl:

CHN

ber.:	51	,26	5,	48	10,	87
gef. :	51	,11	5,	61	10,	90

NMR (DMS0-d₆): 2,18 (2,m); 3,15 (6,m); 3,53 (6,m); 3,77 (3,s); 4,62 (2, s) ; 6,94 (4, m); 7,78 (2, bs) ; 7,95 (1, s); 8,20 (1, s) ; 11,43 (1, bs) . 15

IR (KBr): 755, 1020, 1170, 1240, 1330, 1450, 1500, 1615, 1675.

Das wie oben beschrieben hergestellte Hydrochlorid der Titelverbindung wird in Isopropanol (12 ml/g) suspendiert und auf einem Dampfbad 0,5 h erhitzt, heiß filtriert und mit Isopropanol gewaschen. Das Produkt wird in einem Vakuumofen bei 80 C getrocknet, wobei man analysenreines 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-S-oxo-IH-isoindol-S- sulfonamid als 3/4 Mol Hydrochloridsalz (bezeichnet als MJ 15O37-1A) erhält. Schmp. 270,- 272°C (Zers.).

	Analyse	C22H27ClN4O4S	3/4HC1:	5	H	1	1	N	1	Cl
30				5	,52	1	1	,06	1	2,25
			C		,66			,02		1,90
		ber.:	52,19
		gef.:	52,36

25
M/16 112

NMR (DMSO-d₆): ²'²O (2, m); 3,15 (6, m); 3,50 (6, m) ; 3,79 (3, s); 4,65 (2, s); 6,95 (4, m); 7,80 (2, bs) ; 7,96 (1, s); 8,22 (1, s); 11,50 (1, bs).

IR (KBr): 750, 1020, 1170, 1245, 1335, 1450, 1500, 1615, 1685.

Eine Probe der Titelverbindung als Hydrochlorid wird mit heißem Isopropanol verrieben und anschließend im Vakuum bei ungefähr 100°C 72 h getrocknet, wobei man 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propylj-S-oxo-IH-isoindol-S-sulfonamid-monohydrochlorid als 2-Propanolat-Solvat (bezeichnet als MJ 15037-1-3) erhält. Dieses Produkt besitzt einen Schmp. von 278 - 279°C (Zers.) und folgende analytische Daten:

Analyse C₂₂H₂₇ClN₄O₄S-HCl 0,2C₃HgO-O,15H₂O:

CHN H₂O

ber.: 51,20 5,68 10,57 0,51

gef.: 51,52 5,75 10,51 0,77

NMR (DMSO-d₆): 2,17 (2, m); 3,12 (6, m); 3,44 (6, m) ; 3,76 (3, s); 4,63 (2, s); 6,92 (4, m); 7,75 (2, bs) ; 7,94 (1, s); 8,20 (1, s).

IR (KBr): 750, 1245, 1165, 1330, 1500, 1615, 1670. 30

M/16 112

2-6 - Vh

Beispiel 2

6-Chlor-2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl] 2,3-dihydro-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid-hydrochlorid-hemihydrat

SO

N-(CH₃)₃-

Diese Verbindung wird als Hydrochlorid-hemihydrat folgendermaßen hergestellt:

Stufe (a):

N-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-phthalimid

Eine Mischung aus 1-(m-Chlorphenyl)-piperazin (0,025 Mol), N-(3-Brompropyl)-phthalimid (0,025 Mol), N,N-Diisopropylethylamin (0,025 Mol) und Kaliumjodid (0,003 Mol) in Acetonitril (20 ml) wird 16 h unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wird im Vakuum verdampft. Zu dem dunklen Rückstand gibt man Wasser (100 ml) und extrahiert das Produkt mit Chloroform (4 χ 125 ml). Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser (100 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum verdampft, wobei man 10,7 g eines orangen Öls erhält, das beim Stehen fest wird. Verreiben mit absolutem Ethanol liefert 10,2 g eines weißen Feststoffs (98% Ausbeute). Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.

Μ/16 112

Stufe (b): 1-(3-Amino-i-propyl)-4-(3-chlorphenyl)-piperazin

Dieses Verfahren wird wie in Stufe (b) des Beispiels 1 durchgeführt, wobei man jedoch 0,025 Mol des Produkts gemäß Stufe (a) des vorliegenden Beispiels anstelle des Produkts gemäß Stufe (a) des Beispiels 1 verwendet. Hydrazin wird im gleichen Molverhältnis wie in Stufe (b) des Beispiels 1 verwendet. Diese Umsetzung ergibt 5,1 g eines klaren Öls (80% Ausbeute). Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Stufe (c): 6-Chlor-2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-

propyl]-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-sulfonamid

Diese Umsetzung wird gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (c) des Beispiels 1 durchgeführt, wobei man 0,019 Mol des Produkts gemäß Stufe (b) des

vorliegenden Beispiels anstelle des Produkts gemäß Stufe (b) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung ergibt einen wachsartigen Feststoff. Dieses Material wird isoliert und mit Acetonitril verrieben, wobei man 5,95g _P- eines gelben Feststoffs erhält (62% Ausbeute) .

Schmp. 192-195°C (Zers.). Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

_ΟΛ Stufe (d): Titelprodukt

Diese Umsetzung wird gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (d) des Beispiels 1 durchgeführt, wobei man 0,012 Mol des Produkts gemäß Stufe (c) des vorliegenden Beispiels anstelle des Produkts gemäß Stufe (c) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 5,2 g

■rs

M/16 112

eines schaumartigen Rückstandes. Man löst dieses Material in heißem Ethylacetat (150 ml), behandelt mit 9N ethanolischem Chlorwasserstoff (3,5 ml) und kühlt die Mischung auf Raumtemperatur. Der abfiltrierte Feststoff wird mit Acetonitril verrieben, abfiltriert und im Vakuum ( 0,05 mm Hg) 16h bei 100°C getrocknet, wobei man 5,0 g (79% Ausbeute) analysenreines 6-Chlor-2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-2,3-di- hydro-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid-hydrochlorid als Hemihydrat in Form eines weißen Feststoffes erhält. Schmp. 140 - 175°C (Zers.).

Analyse C₂₁H₂₄Cl₂N₄O₃S^HCl.0,5

	47	C	4	H	10	N	H	2°
ber. :	47	,69	5	,96	10	,59	1	,70
gef. :	,99	,03	,65	1	,64

Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.

Beispiel

6-Chlor-2,3-dihydro-2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid

'2""2

Diese Verbindung wird folgendermaßen hergestellt:

M/16 112

Stufe (a): N- [2- [4- (2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-phthalimid

Diese Umsetzung wird gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (a) des Beispiels 1 durchgeführt/ wobei man 0,026 Mol N-(2-Methoxyphenyl)-piperazin sowie N-(2-BromethyI)-phthalimid anstelle von N-(3-Brompropyl)-phthalimid verwendet. Die Umsetzung liefert 4,25 g eines weißen Feststoffes (45% Ausbeute); Schmp. 76 - 81⁰C. Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Stufe (b): 1-(2-Amino-i-ethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-

piperazin

Diese Umsetzung wird gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (b) des Beispiels 1 durchgeführt, wobei man 0,012 Mol des Reaktionsproduktes gemaß Stufe (a) des vorliegenden Beispiels anstelle des Reaktionsproduktes gemäß Stufe (a) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 2,12 g eines klaren Öls (75% Ausbeute). Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Stufe (c): 6-Chlcc-2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-

piperazinyl]-ethyl]-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-sulfonamid

Diese Umsetzung wird gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (c) des Beispiels 1 durchgeführt, wobei man 0,009 Mol des Produkts gemäß Stufe (b) des vorliegenden Beispiels anstelle des Produkts gemäß Stufe (b) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert ein braunes Präzipitat. Verreiben dieses Materials

M/16 112

mit Hexan/Dioxan (3:1) liefert 3,25 g eines gelbbraunen Präzipitats (80% Ausbeute). Schmp. 198 - 214°C. Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Stufe (d): Titelverbindung

Die Umsetzung wird gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (d) des Beispiels 1 durchgeführt, wobei man 0,007 Mol des Produkts gemäß Stufe (c) des vorliegenden Beispiels anstelle des Produkts gemäß Stufe (c) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert ein gelbes öl. Man verdünnt dieses Material mit Ethylacetat (10 ml) und läßt kristallisieren. Der schwachgelbe Feststoff wird isoliert und im Vakuum (<0,05 mm Hg) bei Raumtemperatur 72 h getrocknet, wobei man 0,97 g (32% Ausbeute) analysenreines 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[2-

[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-3-oxo-IH-isoindol-5-sulfonamid als schwachgelben Feststoff erhält. Schmp. 212 - 215°C (Zers.).

Analyse
25

	54	C	5	H	N	05
ber.:	54	,25	5	,42	12,	92
gef.:	,25	,37	11,

Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.

^ 3524G35

- t-2.
M/16 112

Beispiel 4

6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-S-oxo-IH-isoindol-S-sulfonamid

¹⁰ SO-NH-

²²O CH₃

Diese Verbindung wird folgendermaßen hergestellt:

Stufe (a): N-[3-[A-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-

propyl] -phthalimid

Die Umsetzung wird gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (a) des Beispiels 2 durchgeführt, wobei man N-(2-Methylphenyl)-piperazin (0,028 Mol) anstelle von i-(m-Chlorphenyl)-piperazin verwendet. Die Reaktion liefert 11,1 g eines orangen Öls. Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.
Dieses Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Das Ausgangsmaterial N-(2-Methylphenyl)-piperazin wird aus dem entsprechenden Dihydrochlorid hergestellt, indem man das Salz portionsweise zu einer Lösung von
Natriummetall (0,087 Mol) in Methanol (150 ml) bei
Raumtemperatur gibt. Die erhaltene Mischung rührt man 4h bei Raumtemperatur. Ausgeschiedenes Natriumchlorid wird abfiltriert. Das Filtrat verdampft man im Vakuum und den Rückstand verreibt man mit Acetonitril (50 ml). Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird im
Vakuum verdampft, wobei man 7,15 g eines gelben Öls

(ungefähr 100% Ausbeute) erhält. Die Spektraldaten stim-

OR(GINAL INSPECTED

M/16 112

men mit der Struktur der freien Base überein. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt. 5

Stufe (b): 1-(3-Amino-1-propyl)—4-(2-methylphenyl)-piperazin

Die Umsetzung wird gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (b) des Beispiels 1 durchgeführt, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (a) des vorliegenden Beispiels (0,028 Mol) anstelle des Produkts gemäß Stufe (a) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 6,5 g eines orangen Öls (98,5% Ausbeute). Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Stufe (c): 6-Chlor-2-[3-[4-(2-methylphenyl)-1-

piperazinyl]-propyl]-2,3-dihydro-1, 3-dioxo-iH-isoindol-5-sulfonamid

Die Umsetzung wird gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (c) des Beispiels 1 durchgeführt, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (b) des vorliegenden Beispiels (0,02 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (b) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert einen gelben Feststoff. Dieses Material wird mit Ether verrieben, wobei man 4,3 g eines gelben Feststoffs (45% Ausbeute) erhält. Schmp. 133 - 145°C (Zers.). Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur

OQ überein. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

	12	23	Titelprodukt
M/16 1	(d):	-Vf-
Stufe

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den MoI-Verhältnissen gemäß Stufe (d) des Beispiels 1/ wobei man die Verbindung gemäß Stufe (c) des vorliegenden Beispiels (0/009 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (c) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 3/5 g eines beigen, wachsartigen Feststoffs. Dieses Material verreibt man mit Isopropanol (50 ml)/ filtriert die Suspension und trocknet das Präzipitat im Vakuum (40 - 50 mm Hg) 16 h bei 50⁰C/ wobei man 2,2 g (50% der Ausbeute) analysenreines 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methy!phenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-oxo-IH-isoindol-5-sulfonamid als beigen Feststoff erhält. Schmp. 193 - 198°C (Zers.).

Analyse 20

	57	C	5	H	N	10
ber.:	57	/07	6	,88	12,	85
gef.:	,30	,00	11,

Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.

M/16 112

Beispiel

^-[3-[4-(phenylmethyl)-1· piperazinyl]-propyl]-IH-isoindol-5-sulfonamid

Diese Verbindung wird folgendermaßen hergestellt:

Stufe (a): N-[3-[4-(Phenylmethyl)-1-piperazinyl].-propyl]-phthalimid

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (a) des Beispiels 2, wobei man 1-Benzylpiperazin (0,028 Mol) anstelle von 1-(m-Chlorphenylpiperazin) verwendet. Die Umsetzung liefert 10,5 g eines orangen Öls (100% Ausbeute). Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein, dieses Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Stufe (b):

1-(3-Amino-1-propyl)-4-(phenylmethyl)-piperazin

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (b) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (a) des vorliegenden Beispiels (0,028 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (a) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 6,1 g eines klaren Öls (92% Ausbeute). Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

1 M/16 112

Stufe (c): 6-Chlor-2-[3-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]-propyl]-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-sulfonamid

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (c) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (b) des vorliegenden Beispiels (0,021 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (b) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 7.7 g eines gelben Feststoffs (77% Ausbeute). Schmp. 180 - 183°C. Verreiben eines Teils dieses Materials (1,6 g) mit Methanol liefert 1,3 g eines gelben Feststoffs. Schmp. 180 - 183°C (Zers.).

Analyse C₂₂H₂

	55	C	5	H	11	N
ber. :	55	,40	5	,28	11	,75
gef.:	,73	,55	,48

20

Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.

„_ Stufe (d): Titelprodukt

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (d) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (c) des vorliegenden Beispiels (0,013 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (c) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert einen weißen Feststoff, der mit Ethylacetat/Ether (1:1) verrieben wird. Man filtriert die Suspension und trocknet das Präzipitat im Vakuum (<0,05 mm Hg) 16 h bei 8O⁰C, wobei man 4,3 g (74% Ausbeute) analysenreines 6-Chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-Y3-Y4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]-propyl]-IH-isoindol-

1 M/16 112

5-sulfonamid als weißen Feststoff erhält. Schmp. 5

187 - 191°C (Zers.).

Analyse

CHN ber.: 57,07 5,88 12,10

gef.: 57,16 5,52 12,07

Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.

Beispiel 6

6-Chlor-2-[3-[4-(3-cyano-2-pyridinyl)-1-piperanzinyl] propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid

CN 25

Diese Verbindung wird als hydratisiertes Hydrochlorid folgendermaßen hergestellt:

Stufe (a): 1-(3~Cyano-2-pyridinyl)-piperazin 30

Eine Mischung von Piperazin (0,5 Mol) und 2-_hlor-3-cyanopyridin (0,1 Mol) in absolutem Ethanol (225 ml) wird 16 h unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wird filtriert, um ausgefallenes Piperazinhydrochlorid zu entfernen und das Filtrat wird im Vakuum

M/16 112

verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser (200 ml) verdünnt, mit 5N Natriumhydroxid alkalisch gemacht (pH>10) und mit Ether (5 χ 300 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum verdampft, wobei man 13,6 g eines weißen Feststoffs (72,5% Ausbeute) erhält. Schmp. 99 - 103°C. Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Stufe (b): N-[3-[4-(3-Cyano-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-propyl]-phthalimid

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den MoI-Verhältnissen gemäß Stufe (a) des Beispiels 2, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (a) des vorliegenden Beispiels (0,037 Mol) anstelle von i-(m-Chlorphenyl)-piperazin verwendet. Die Umsetzung liefert 14,1 g eines orangen Öls (ungefähr 100% Ausbeute). Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Das Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Stufe (c): 1-(3-Amino-1-propyl)-4-(3-cyano-2-pyridinyl)-piperazin

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (b) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (b) des vorliegenden Beispiels anstelle der Verbindung gemäß Stufe (a) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 7,6 g eines orangen Öls (83,5% Ausbeute). Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

M/16 112

Stufe (d): 6-Chlor-2-{3-[4-(3-cyano-2-pyridinyl)-1-

piperazinyl]-propyll-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-sulfonamid '

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (c) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (c) des vorliegenden Beispiels (0,021 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (b) des

_n Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 8,9 g eines dunkelgelben Feststoffs. Schmp. 190 - 200°C. Dieses Material verreibt man mit heißem Methanol, wobei man 7,2 g eines gelben Feststoffs (71% Ausbeute) erhält. Schmp. 200 - 2O4°C (Zers.).

Analyse C₂₁H₂

	51	C	4	H	N	19
ber. :	51	,59	4	,33	17,	25
gef. :	,76	,36	17,

Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.

Stufe (e): Titelverbindung
25

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (d) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (d) des vorliegenden Beispiels (0,012 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (c) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 5,3 g eines beigen Feststoffs. Dieses Material löst man in heißem Methanol (50 ml), behandelt mit 9N ethanolischem Chlorwasserstoff (4 ml) und filtriert den erhaltenen Feststoff ab. Dieses Material wird im Vakuum (<0,05 mm Hg) 16h bei 8O⁰C getrocknet, wobei man 3,07 g (49% Ausbeute)

6-Chlor-2-[3-[4-(3-cyano-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-propyl]^,S-dihydro-S-oxo-IH-isoindol-S-sulfonamidhydrochlorid, das mit 0,75 Mol Wasser hydratisiert ist, als weißen Feststoff erhält. Schmp. 252 - 255°C (Zers.).

Analyse

	48	C	4	H	N	01	H	2°
ber.:	47	,05	4	,90	16,	81	2	,57
gef. :	,79	,82	15,	2	,73

Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.

Beispiel

1-[3-[5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-1,3-dihydro-3-oxo-2H-isoindol-2-yl]-propyl]-4-benzoylpiperazin

N-(CH₂J₃-N

'2""2

Diese Verbindung wird als Hydrochlorid-monohydrat folgendermaßen hergestellt:

Stufe (a): N-[3-[4-(Benzoyl)-1-piperazinyl]-propyl]-phthalimid

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (a) des Beispiels 2, wobei man 1-Benzoylpiperazin (0,023 Mol) anstelle von 1-(m-Chlorphenyl)-piperazin verwendet. Die Umsetzung liefert 8,4 g eines gelben Feststoffs (98% Ausbeute).

4-θ

Μ/16 112 - £Λ-

Schmp. 100 - 104°C. Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.
5

Stufe (b): 1-(3-Amino-1-propyl)-4-benzoylpiperazin

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (b) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (a) des vorliegenden Beispiels (0,022 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (a) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 5,25 g eines orangen Öls (96,5% Ausbeute). Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung ¹^ eingesetzt.

Stufe (c): 1-[3-[5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]-propyl]-4-benzoylpiperazin

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (c) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (b) des vorliegenden Beispiels (0,021 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (b) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert einen dunkelgelben Feststoff. Dieses Material wird isoliert und mit Methanol/Ether (1:1) verrieben, wobei man 4,1 g eines gelben Feststoffs (40% Ausbeute) erhält. Schmp. 160 - 170⁰C (Zers.). Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Stufe (d): Titelverbindung

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (d) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (c) des vorliegenden Beispiels

4-l·

M/16 112

(0,008 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (c) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 3,1 g eines schaumartigen Rückstandes. Dieses Material löst man in Methanol (30 ml), behandelt mit 9N ethanolischem Chlorwasserstoff (5 ml) und isoliert das Präzipitat. Man trocknet dieses Material im Vakuum (<0,05 mm Hg) 16 h bei 110⁰C und erhält 1,85 g (45% Ausbeute) 1 -[3-[5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-u,3-dihydro-3-oxo-2H-isoindol-2-yl]-propyl]-4-benzoylpiperazin-hydrochlorid-monohydrat als weißen Feststoff mit einem Schmp. von 178 - 22O°C (Zers.).

15 Analyse

	49	C	5	H	10	N	3	H2O
ber.:	49	,72	5	,31	10	,54	4	,39
gef. :	,88	,24	,48	,61

Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.

Beispiel

1 -[3-[5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-1,3-dihydro-3-oxo-2H-isoindol-2-yl]-propyl]-4-(4-fluorbenzoyl)-piperazin

'2 ""2

N- (CIf₂) ₃-N

Diese Verbindung wird folgendermaßen hergestellt:

M/16 112

Stufe (a): 4-Fluorbenzoylchlorid

Eine Mischung von 4-Fluorbenzoesäure (0,15 Mol), Thionyl-5

Chlorid (0,45 Mol) und Dimethylformamid (5 Tropfen) in Chloroform (200 ml) wird 16h unter Rückfluß erhitzt. Aus der abgekühlten Lösung entfernt man die flüchtigen Bestandteile im Vakuum. Den Rückstand verdünnt man mit Tetrachlorkohlenstoff (100 ml) und verdampft die Mischung im Vakuum, um überschüssiges Thionylchlorid zu entfernen. Der Rückstand wird destilliert, wobei man 19,7 g eines klaren Öls (83% Ausbeute) erhält. Siedepunkt 110 - 112°C bei 40 mm Hg. Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.
15

Stufe (b): 1-(4-Fluorbenzoyl)-piperazin

Man tropft konzentrierte Salzsäure zu einer Lösung von Piperazin (0,124 Mol) in Wasser (110 ml), um den pH auf

2,8 einzustellen. Die Lösung wird dann auf 50°C erhitzt. 2U

Dann tropft man 4-Fluorbenzoylchlorid (0,124 Mol) zu der warmen Lösung, wobei man den pH durch fortlaufende Zugabe einer 40%igen wäßrigen Natriumacetatlösung bei 2,8 hält. Nach beendeter Zugabe versetzt man mit einer

_rtl_ Lösung von Kaliumcarbonat (47 g) in Wasser (50 ml) und 2o

kühlt die Mischung in einem Eisbad. Die kalte Mischung wird mit Chloroform (5 χ 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum verdampft, wobei man 22,5 g eines weißen Feststoffs

(88% Ausbeute) erhält. Die Spektraldaten stimmen mit 30

der zugeordneten Struktur überein. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.

M/16 112

Stufe (c): N-[3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperazinyl]-propyl]-phthalimid

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den MoI-verhältnissen gemäß Stufe (a) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (b) des vorliegenden Beispiels (0,05 Mol) anstelle von 1-(o-Methoxyphenyl)-piperazin verwendet. Die Umsetzung liefert 22,6 g eines gelben Öls (ungefähr 100% Ausbeute). Die Spektraldaten' stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Das Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Stufe (d) : 1- (3-Amino-1 -propyl) -4- (4-flour-benzoyl) - p. piperazin

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (b) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (c) des vorliegenden Beispiels (0,049 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (a) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 10,5 g eines orangen Öls (81% Ausbeute). Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Das Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Stufe (e): 1-[3-[5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-1,3-dihydro-

1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]-propyl]-4-(4-fluorbenzoyl)-piperazin

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (c) des Beispiels 1, wobei

man die Verbindung gemäß Stufe (d) des vorliegenden 30

Beispiels (0,021 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (b) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 9,5 g eines braungelben Feststoffs. Dieses Material wird mit Methanol verrieben, wobei man 7,0 g eines gelben Feststoffs (65% Ausbeute) erhält. Schmp. 185 - 188°C 35

M/16 112

4-4-

-SS-

(Zers.). Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Das Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

20

Stufe (f): Titelverbindung

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (d) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (e) des vorliegenden Beispiels (0,012 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (c) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 6,0 g eines schaumartigen Rückstandes. Dieses Material wird mit Methanol (50 ml) am Rückfluß verrieben. Filtrieren der gekühlten Mischung und Trocknen des Niederschlags im Vakuum (<0,05 mm Hg) bei 80°C während 72 h liefert 3,7 g (63% Ausbeute) 1-[3-[5-(Aminosulfony1)-6-chlor-1,3-dihydro-3-oxo-2H-isoindol-2-yl]-propyl]-4-(4-fluorbenzoyl)-piperazin als weißen Feststoff. Schmp. 113 - 124°C (Zers.).

Analyse C₂₂H₂₄ClFN₄O₄S;

25

	53	C	4	H	N	32
ber.:	53	,38	4	,89	11,	28
gef. :	,27	,97	11,

30

Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.

35

1 M/16 112

Beispiel 9

6-Chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-[4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-1-piperazinyl3-propyl]-IH-isoindol-5-sulfonamid

/~Λ

Diese Verbindung wird als Hydrochlorid-hemihydrat folgendermaßen hergestellt:
15

Stufe (a): N-[3-[4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl3-phthalimid

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den MoI-verhältnissen gemäß Stufe (a) des Beispiels 1, wobei man 1-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-piperazin (0,04 Mol) anstelle von 1-(o-Methoxyphenyl)-piperazin gemäß Beispiel 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 15,8 g eines orangen Öls (83% Ausbeute). Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Das Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Stufe (b): 1-(3-Amino-1-propyl)-4-[3-(trifluormethyl)-phenyl] -piperazin

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (b) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (a) des vorliegenden Beispiels (0,033 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (a) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 7,9 g eines klaren Öls (83% Ausbeute). Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Das Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

M/16 112

Stufe (c) : 6-Chlor-2,3-dihydro-1,3-dioxo-2-[3-[4-[3-(trifluormethy1)-phenyl]-1-piperazinyl]-

propylj-IH-isoindol-S-sulfonamid

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (c) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (b) des vorliegenden Beispiels (0,021 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (b) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 6,6 g eines braungelben Feststoffs (59% Ausbeute). Schmp. 185 - 190⁰C. Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Das Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Eine mit heißem Acetonitril verriebene Probe liefert ein schwach-gelbes Material mit einem Schmp. von 190 - 192°C (Zers.).

Analyse

	(d) :	C	4	H	N	41	H	2°
	ber.: 49,10	4	,27	10,	58	1	,34
	gef.: 48,77		,19	10,		0	,97
Stufe	Titelverbindung

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (d) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (c) des vorliegenden Beispiels (0,011 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (c) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 4,2 g eines orangen Feststoffs. Dieses Material löst man in heißem Methanol (35 ml), behandelt mit 9N ethanolischem Chlorwasserstoff (3 ml) und läßt kristallisieren. Der erhaltene Niederschlag wird isoliert und im Vakuum

M/16 112

( 0,05 mm Hg) 16 h bei 110 C getrocknet, wobei man 2,4 g (40% Ausbeute) 6-Chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-[4-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl]-1H-isoindol-5-sulfonamid-hydrochlorid-hemihydrat als weißen Feststoff mit einem Schmp. von 220 - 222°C (Zers.) erhält.

10 Analyse

	46	C	4	H	9	N	1	H2O
ber. :	47	,98	4	,66	9	,96	1	,60
gef. :	,14	,74	,91	,60

Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.

20 Beispiel

10

6-Chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-(4-phenyl-1-piperazinyl) propyl]-1H-isoindol-5-sulfonamid

2 ""2

N-(CH₂J₃-N

Die Verbindung wird als hydratisiertes Hydrochlorid folgendermaßen hergestellt:

" 1 _ —

M/16 112

Stufe (a): N-[3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl]-phthalimid

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (a) des Beispiels 1, wobei man N-Phenylpiperazin (0,019 Mol) anstelle von i-(o-Methoxyphenyl)-piperazin des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 6,03 g eines gelben Feststoffs (93% Ausbeute). Schmp. 105 - 122⁰C. Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.

Stufe (b): 1-(3-Amino-1-propyl)-4-phenylpiperazin

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den MoI-verhältnissen gemäß Stufe (b) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (a) des vorliegenden Beispiels (0,017 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (a) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert

3,44 g eines gelben Öls (93% Ausbeute). Die Spektral-20

daten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.

Das Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Stufe (c): 6-Chlor-2,3-dihydro-1,3-dioxo-2-[3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl]-1H-isoindol-5-sulfonamid

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (c) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (b) des vorliegenden Beispiels (0,015 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe

SQ (b) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 5,2g eines gelben Feststoffs (75% Ausbeute). Schmp. 90 - 130°C (Zers.). Ein Teil (0,55 g) dieses Materials wird mit Acetonitril verrieben, wobei man 0,42 g eines gelben Feststoffs erhält. Schmp. 173 - 178°C (Zers.).

- ίο-

Μ/16 112

Analyse C₂₁H₂₃ClN₄O₄SO,

	C	,79	5	H	1	1	N	1	H2°
ber. :	53	,07	5	,09	1	2	/95	1	,28
gef. :	54		,07		,22	,44

Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.

Stufe (d): Titelverbindung

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (d) des Beispiels 1, wobei man

¹^ die Verbindung gemäß Stufe (c) des vorliegenden Beispiels (0,01 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (c) des Beispiels 1 verwendet- Die Umsetzung liefert 2,2 g eines gelben Feststoffs. Dieses Material löst man in Methanol (25 ml), behandelt mit 9N ethanolischem Chlorwasserstoff (3 ml) und läßt kristallisieren. Der erhaltene Niederschlag wird isoliert und im Vakuum ( 0,05 mm Hg) 16h bei 110°C getrocknet, wobei man 0,95 g (19,5% Ausbeute) 6-Chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propylj-IH-isoindol-S-sulfonamid-hydrochlorid-hydrat als weißen Feststoff erhält. Schmp. 210 - 225°C (Zers.).

Analyse C₂₁H₂₅ClN₄O₃S-HCl-0,67H₂O:

C HN H₂O

ber.: 50,72 5,54 11,27 2,39

gef.: 50,89 5,45 11,18 2,28

Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.
35

M/16 112 "'**

Beispiel 11

6-Chlor-2,3-dihydro-2-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid

Diese Verbindung wird folgendermaßen hergestellt:

Stufe (a): N-[4- [4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-

butyl]-phthalimid

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (a) des Beispiels 1, wobei man

N-(4-BrombutyI)-phthalimid anstelle von N-(3-Brompropyl)-20

phthalimid sowie 0,035 Mol 1-(o-Methoxyphenyl)-piperazin verwendet. Die Umsetzung liefert 14,2 g eines gelben Öls (ungefähr 100% Ausbeute). Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Das Material wird

ohne weitere Reinigung eingesetzt.
25

Stufe (b): 1-(4-Amino-i-butyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (b) des Beispiels 1, wobei 30

man die Verbindung gemäß Stufe (a) des vorliegenden

Beispiels (0,035 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (a) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 10,7 g eines schwach-gelben Öls (ungefähr 100% Ausbeute) . Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten 35

Struktur überein. Das Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

M/16 112

Sn

-α.

Stufe (c):

6-Chlor-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1- [4- [4- (2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-butyl] -1H-isoindol-5-sulfonamid

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (c) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (b) des vorliegenden Beispiels (0,021 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (b) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 6,1 g eines gelben Feststoffs. Dieses Material wird mit Acetonitril (25 ml) verrieben, wobei man 4,7 g eines schwach-gelben Feststoffs (44% Ausbeute) erhält. Schmp. 205 - 25O°C (Zers.). Die Spektral- und Analysendaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.

Stufe (d): Titelverbindung

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (d) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (c) des vorliegenden Beispiels (0,009 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (c) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 2,94 g eines beigen Feststoffs. Dieses Material wird mit Methanol (10 ml) verrieben, wobei man 2,10 g (48,8% Ausbeute) 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid als beigen Feststoff erhält. Schmp. 197 - 2O3°C (Zers.).

Analyse C₂₃H₂₉ClN₄O₄S:

	56	C	5	H	N	36
ber. :	56	,03	6	,93	11,	23
gef. :	,13	,06	11,

Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.

M/16 112

Beispiel Υλ_

6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(3-fluor-6-methoxyphenyl)-1 piperazinyl]-propyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid

Die Verbindung wird folgendermaßen hergestellt:

Stufe (a): 1-Fluor-3-nitro-4-methoxybenzol

Rauchende Salpetersäure (90%, 0,36 Mol) wird zu einer Mischung von 1-Fluor-3-methoxybenzol (0,3 Mol), Essigsäure (1 Mol) und Acetanhydrid (0,4 Mol) bei O⁰C gegeben. 2Q Man läßt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen und gießt sie nach 1 h in Eiswasser, wobei man 31 g (61%) 1-Fluor-3-nitro-4-methoxybenzol erhält.

Stufe (b): 5-Fluor-2-methoxyanilin

Man reduziert 1-Fluor-3-nitro-3-methoxybenzol (34 g) in 00 ml Ethanol mit Wasserstoff mit 2 g 10%igem Palladium/-Kohle als Katalysator. Die Mischung wird filtriert, konzentriert und ohne weitere Reinigung verwendet.

Stufe (c): 1-(3-Fluor-6-methoxyphenyl)-piperazin

5-Fluor-2-methoxyanilin (0,092 Mol) und Bis-(2-chlorethy1)-aminhydrochlorid (0,1 Mol) in Xylol (300 ml) werden 20 h unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Man gibt Wasser zu der Reaktionsmischung und verwirft die organisehe Schicht. Die wäßrige Schicht wird mit Natrium-

M/16 112

hydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid (2 χ 100 ml) extrahiert. Der Methylenchloridexrtrakt wird getrocknet (Natriumcarbonat), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird destilliert, wobei man 8,8 g (45% Ausbeute) der Piperazinverbindung erhält. Siedepunkt: 111 - 114°C/O,15 mm Hg.

Stufe (d): N-[3-[4-(3-Fluor-6-methoxyphenyl)-1-

piperazinyl]-propyl3-phthalimid

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (a) des Beispiels 1, wobei man 1-(3-Fluor-6-methoxyphenyl)-piperazin (0,042 Mol) anstelle von 1-(o-Methoxyphenyl)-piperazin verwendet. Die Umsetzung liefert 16,7 g (ungefähr 100%) an Phthalimid- Zwischenverbindung .

Stufe (e): 1-(3-Amino-1-propyl)-4-(3-fluor-6-methoxyphenyl)-piperazin

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den MoI-verhältnissen gemäß Stufe (b) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (d) des vorliegenden Beispiels (0,012 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (a) des Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 2,7 g (82%) der Amino-Zwischenverbindung. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Stufe (f): 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(3-fluor-6-

methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-1, 3-dioxo-IH-isoindol-5-sulfonamid

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (c) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (e) des vorliegenden Beispiels

(0,042 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (b) des 35

M(16 112 "

Beispiels 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 16,7 g (100%) der 1,3-Dioxo-Zwischenverbindung, die ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.

Stufe (g): Titelverbindung

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (d) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (f) des vorliegenden Beispiels (0,015 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (c) des Beispiels 1 verwendet. Das Rohprodukt (6,3 g) wird in Methanol aufgenommen und das Hydrochlorid wird hergestellt. Das Hydrochlorid wird in Methanol gelöst

und zur Herstellung der freien Base mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die Mischung wird 5 min unter Rückfluß erhitzt und mit Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird isoliert, in Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und ^^u eingeengt, wobei man 1,6 g 6-Chlor-2,3-dihydro-2- [3-[4-(3-fluor-6-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-prop]1]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid erhält. Schmp. 158 - 163°C.

Analyse C₉₀H-
^{lZ 2}

	53	C	5	H	N	27
ber. :	53	,17	5	,27	11,	38
gef. :	,52	,52	11,

M/16 112

Beispiel 13

6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(4-fluor-2-methoxypheny1)-1-piperazinyl]-propyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid

Diese Verbindung wird folgendermaßen hergestellt:

Stufe (a): 5-Fluor-2-methoxyanilin

Die Reduktion von 1-Fluor-3-methoxy-4-nitrobenzol (0,11 Mol) (hergestellt durch Methylierung von 5-Fluor-2-nitrophenol mit Methyljodid) wird gemäß Stufe (b) 2Q des Beispiels 12 durchgeführt, wobei man 14,8 g (98% Ausbeute) 5-Fluor-2-methoxyanilin erhält, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.

Stufe (b): 1-(4-Fluor-2-methoxypheny1)-piperazin

Die Umsetzung von Bis-(2-chlorethyl)-amin-hydrochlorid (0,11 Mol) mit 5-Fluor-2-methoxyanilin (0,01 Mol) gemäß Stufe (c) des Beispiels 12 liefert 19,5 g (95% Ausbeute) der Piperazin-Zwischenverbindung, die ohne weitere

Reinigung eingesetzt wird.
30

Stufe (c): N-[3-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-phthalimid

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (a) des Beispiels 1, wobei man 1-(4-Fluor-2-methoxypheny1)-piperazin (0,05 Mol) an-

M/16 112 ' ^

stelle von i-(o-Methoxyphenyl)-piperazin verwendet. Die Umsetzung liefert 18,1 g (96%) eines orange-braunen Öls, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Stufe (d): 1-(3-Amino-i-propyl)-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-piperazin

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den MoI-Verhältnissen gemäß Stufe (b) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (c) des vorliegenden Beispiels anstelle der Verbindung gemäß Stufe (a) von Beispiel 1 verwendet. Die Umsetzung liefert 10,4 g (86%) eines bernstein.-orange-farbenen Öls, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.

Stufe (e): 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(4-fluor-2-

methoxypheny1)-1-piperazinyl]-propyl]-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-sulfonamid

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (c) des Beispiels 1, wobei die Verbindung gemäß Stufe (b) des vorliegenden Beispiels anstelle der Verbindung gemäß Stufe (a) des Beispiels 1 verwendet wird. Das Reaktionsprodukt wird mit n-Heptan gerührt und filtriert, wobei man 16,7 g (45%) des

1,3-Dioxoisoindol-Zwischenprodukts vom Schmp. 100 - 115°C erhält, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.

Stufe (f): Titelverbindung

Die Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren und den Molverhältnissen gemäß Stufe (d) des Beispiels 1, wobei man die Verbindung gemäß Stufe (e) des vorliegenden Beispiels (0,03 Mol) anstelle der Verbindung gemäß Stufe (c) des Beispiels 1 verwendet. Kristallisation des Rohprodukts aus Ethylacetat liefert 6,14 g (42%) 6-Chlor-2,3-dihydro-

1 M/16 112

2- [3- [4- (4-fluor-2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-S-oxo-IH-isoindol-S-sulfonamid. Schmp. 205 - 2O9°C (Zers.).

Analyse C₀₀H₀

10

	53	C	5	H	1	1	N
ber.:	53	,17	5	,27	1	1	,27
gef. :	,24	,42		,60

Beispiel 14

15

Die diuretische Aktivität der Verbindungen der Beispiele 1 bis 11 wird getestet. Die Verbindung des Beispiels 1 wird als Monohydrochlorid-2-propanolat-hydrat getestet, d.h. als Verbindung mit der Summenformel C₂₂H₂₇ClN₄O₄S-HCl«0,2 (CH₃J₂CHOHO, 15H₂O. Die Untersuchungen wurden mit Hilfe des oben beschriebenen Lipschitz-Screeningtests durchgeführt. In der nachfolgenden Tabelle I bedeutet das Volumenverhältnis das Verhältnis des nach Verabreichung der Testverbindung ausgeschiedenen gesamten Volumens zu dem von der Kontrollgruppe ausgeschiedenen Gesamtvolumen. Das Na -Verhältnis bedeutet nach Verabreichung der Testverbindung ausgeschiedenes Na zu dem von der Kontrollgruppe ausgeschiedenen Na . Das K -Verhältnis bedeutet nach Verabreichung der Testverbindung ausgeschiedenes K zu dem von der Kontrollgruppe ausgeschiedenen K . In den Tests Nr. 1, 2, 6, 7 und 11 bis 29 wurden weibliche Sprague Dawley-Ratten verwendet, in den Tests Nr. 3 bis 5 und 8 bis 10 wurden männliche Okamoto-Aoki-Ratten verwendet. Gleichzeitig wurde die antihypertensive Aktivität bei den

M/16

-69-

Tests 3 bis 5 bestimmt. In einigen Fällen wurden die Verbindungen in der gleichen Dosis erneut getestet. 5

M/16	112	Dosis mg/kg	-To	•	Na+- ver- hältnis	^-Ver hältnis	Na/K- (Test- verbdg.)	Na/K- Kon- trolle
		3	TABELLE I	1,08	1 ,00	2,55	2,37
Test Nr.	Verbindung des Bei spiels	30	Volumen- verhält- nis	1,36	1 ,06	2,98	2,37
1	1	0,3	0,93	0,96	0,78	0,81	0,71
2	1	3,0	0,98	1,68	1,03	1,14	0,71
3	1	30	0,82	2,6u	1,17	1,56	0,71
4	1	30	2,04	1,43	1,29	3,41	3,01
5	1	30	2,51	1 ,34	1,16	3,44	3,01
6	2	3	1,17	1,13	1,21	6,1	6,4
7	3	10	1,16	1,16	1,15	6,7	6,4
8	3	30	1,22	1,35	1,30	6,7	6,4
9	3	30	1,26	1,21	1,17	3,15	3,05
10	3	3	1 ,63	1,23	0,97	3,49	2,73
11	4	30	0,72	1,33	1,26	2,98	2,73
12	4	3	1,04	1,45	0.89	3,34	2,10
13	4	30	0,93	2,71	1,33	4,14	2,10
14	5	0,3	1,28	0,97	0,99	2,33	2,56
15	5	3	2,20	1,31	1,15	2,74	2,56
16	5	3	0,89	1,69	0,98	3,55	2,06
17	5	30	1,17	2,04	1,11	3,90	2,06
18	6	3	1,53	0,92	1,13	2,07	2,51
19	6	30	1,74	1,40	1,11	3,27	2,51
20	7	3	0,89	0,98	0,94	2,60	2,51
21	7	30	1,12	1,42	0,99	3,69	2,51
22	8	3	0,89	1,27	1,06	2,99	2,56
23	8	30	1,22	2,12	1,40	3,67	2,56
24	9	3	1 ,02	1,38	1,21	3,19	2,89
25	9	30	1,84	1,63	1,57	2,83	2,89
26	10	3	1,24	1,13	1,11	3,09	_
27	10	30	1,53	1,17	1,37	2,62	—
28	11	1,08
29	11	0,94

M/16 112

Die Ergebnisse zeigen, daß alle Verbindungen der Beispiele 1 bis 11 diuretische (Gesamtvolumen) und/oder natriuretische Aktivität besitzen.

Beispiel 15

Die antihypertensive Aktivität der Verbindungen der Beispiele 1 bis 12 wurde getestet. Alle Verbindungen wurden an dem oben beschriebenen Modell der spontan hypertensiven Ratte getestet. Die Verbindungen der Beispiele 1 bis wurden auch an dem Modell der DOCA-SaIz hypertensiven Ratte getestet. Die Verbindung des Beispiels 1 wurde in den Tests 1 bis 5 als Monochlorid-2-propanolat-hydrat, d.h. als Verbindung der Summenformel C₂₂H₂₇ClN₄O₄S^HCl* 0,2(CH₃)₂CHOH'O,15H₂O, und in den Tests 3a, 4a, 5a bis 5d als 3/4 Mol Hydrochlorid, d.h. als Verbindung der Summenformel C₂₂H₂₇ClN₄O₄S-3/4 HCl, getestet. Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II zusammengestellt. Dabei bedeutet SHR spontan hypertensive^. Ratte, DOCA steht für DOCA-SaIzhypertensive Ratte, ΔΒΡ bedeutet die Veränderung des systolischen Blutdrucks in mm Hg, AHR bedeutet die Veränderung der mittleren Herzfrequenz in Schlagen pro Minute und die aufgeführten Zeiten geben die Zeit nach Verabreichung an.

M/16

TABELLE II

Test
Nr.

3a

4a

5a

5b

5c

5d

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20 21

Verbindung des Beispiels

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 3 3 4 4 4 4 5 6 7 8 9 10

11 12

Dosis Rattenmg/kg modell

30 0,3 3,0 3,0 30 30 30 0,3 3,0 30 100 30 30 30 30 30 0,3 3

30 30 30 30 30 30 30

30 30

SHR

SHR

SHR

SHR

SHR

SHR

DOCA

DOCA

DOCA

DOCA

DOCA

SHR

DOCA

SHR

DOCA

SHR

DOCA

DOCA

DOCA

SHR

SHR

SHR

SHR

SHR

SHR

SHR SHR Std.

84±1O

23±8

97-10

AHR
Std.

8±10

16±8

-23 + 4 -18+10
-47±14 10+3
-48+19 -36+5

-27110

-17110

-7+8

-9+5

-34+14

-6+15

6+41

-32+14

2+15

6ίΐ7

ΔΒΡ
4 Std.

-52±13

-43ί₇
-10*-5
-84±6

-52Ϊ13
-4₉ί₉

-14±5
-15±6
-S3+.9

AHR 4 Std.

4Ϊ17 11±3 10±15 14^18 26-10

59^28 -8-20 -6^24 53^26

(Veränderung ΔΒΡ
-34 nun Hg)

-94+10 -2±8

(Veränderung ΔΒΡ
-64 mm Hg)

-75±3 23Ϊ32 -18+7 -4+16 -33+5 22±17 -69+20 10+10 -62±13 63+32 -53+7 -22+22

-8±3 13+21 -31+7 22+9 -79+4 18113 -30+14 -39+14

-7+11 -10118 -14+3 -74124

-9l4 24115

-32+10 0+14

bei 2 Std. von

-60+21 -22+14 bei 2 Std. von

M/16 112

Die Testergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3, 4, 5, 9, 10, 11 und 12 gute antihypertensive Wirkung besitzen, ohne dabei die Herzfrequenz signifikant zu beeinflussen.

Beispiel 1j5

Die in vivo α-Blockierungsaktivität der Verbindungen der Beispiele 1 (modifiziert), 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9 und 11 wurde an Ratten gemäß der auf Seite 312 von Deitchman et al., Journal of Pharmacological Methods, 2_, 311-321

(1980) beschriebenen Methode getestet. Bei diesem Test wurde den Ratten Phenylephrin (nachfolgend abgekürzt PE) oder Norepinephrin (nachfolgend abgekürzt NE) als a-Agonisten vor und nach Verabreichung der zu testenden Verbindung gegeben. Die mittlere interpolierte Dosis oder PE/NE, die die Erhöhung des mittleren arteriellen Blutdrucks um 50 mm Hg bewirken, wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt. In dieser Tabelle steht ED₁-Q für die mittlere interpolierte Dosis und die mittlere Dosisverschiebung bedeutet das mittlere Verhältnis von ^EDc_O nach Verabreichung des Mittels zu ED- vor Verabreichung des Mittels. Die Verbindung des Beispiels 1 wurde in den Tests 1 bis 5 als Monochlorid-2-propanolat-hydrat, d.h. als Verbindung mit der Summenformel C₂₂H₂₇ClN₄O₄S-HCl* 0,2 (CH₃J₂CHOHO,15 H₂O und in den Tests 2a und 3a als 3/4 Mol Hydrochlorid, d.h. als Verbindung mit der Summenformel C₂₂H₂₇C1N₄O₄S'3/4HC1, getestet. Die Verbindungen wurden intravenös verabreicht, außer bei den Tests 2a, 3, 3a und 26 bis 29, bei denen die Verabreichung oral erfolgte.

Prazosin (0,03 mg/kg, i.v.) führt bei PE zu einer Dosisverschiebung von ungefähr 30 und bei NE zu einer Verschiebung von 5-10.

M/16 112

Test Verbindung Nr. des Beispiels

1 1

2 1 2a 1

3 1 3a 1

4 1

5 1

6 2

7 2

8 2

9 3

10 3

11 3

12 5

13 6

14 6

15 7

16 8

17 9

18 9

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

TABELLE III

Dosis Antagonist

0,3
1/0

10

30

30
0,3
1/0
0,1
1,0

10
0,1
1/0

10

10
1/0

10

10

10
1,0

10
0,1
0,3
0,5
1/0
0,3
1
3

10

30

10

30
1

PE PE PE PE PE NE NE PE PE PE PE PE PE PE PE PE PE PE PE PE PE PE PE PE NE NE NE PE PE PE PE PE

ED50	Mittlere Dosisver schiebung
35,25	11*2
161,8	68*8
24,7	9*2
98,5	33*11
99	34*3
1/3	3*0,3
5,6	11*1
4,4	2
34,0	12*0,3
>300	>200
4,24	2,2
41 ,0	15*0,4
>65	Dosis zu hoch
4,8	1,7*0,3
9,8	3*0,-
113,5	27*3
2,6	>1,0
4,2	1*0,1
11,3	2,2
17,7	6*0,6
15,1	4*0,3
68,4	21±3
143,25	46*6
375	114
0,98	5*0,5
6,85	27*28
11,8	63*19
19,6	7*0,4
122	44*14
12,4	3*0,6
105	29*3,8
45,0	13*2

M/16 112

Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Beispiele 1,2, 3, 6, 9 und 11 als in vivo a-Blocker wirksam sind und daß die Verbindung des Beispiels 9 schwach wirksam ist.

Beispiel
10

Die diuretische Wirkung der Verbindung des Beispiels 1 als Hydrochlorid, das 3/4 Mol HCl anstatt 1 Mol HCl enthält, d.h. der Verbindung der Summenformel C₂₂H₂₇ClN₄O₄S'3/4HCl und die im nachfolgenden als MJ 15037-1A bezeichnet wird, wurde mit der Wirkung von Prazosin, einem Antihypertensivum mit a-Blockierungswirkung, verglichen.

Die Untersuchungen wurden mit weiblichen Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Labs, Wilmington, MA) von 150 - 200 g, die bei Bewußtsein waren, nach der Vorschrift von Hanson et al., Mineral Elect. Metab., J3: 314-324 (1982), durchgeführt. Die Tiere wurden in Edelstahlkäfigen in temperaturregulierten Räumen gehalten, wobei ein 12-stündiger HeIl-Dunkel-Zyklus eingehalten wurde. Die Tiere erhielten Purina Rodent Lab Chow und Wasser ad libitum. Alle Tiere ließ man 18h vor der Dosierung (erster Tag) fasten. Während der Experimente bekamen die Tiere kein Wasser. Die verabreichte Dosis an MJ 15037-1A war 3,0 mg/kg, die verabreichte Dosis Prazosin war 0,3 mg/kg. Es wurden Gruppen von 10 Tieren (2/Käfig) untersucht. Die Versuche umfaßten auch eine Kontrollgruppe (der kein Arzneimittel verabreicht wurde), die aus der gleichen Anzahl an Tieren bestand.

Μ/16 112

Die zu testenden Verbindungen wurden in 0,25% Methocel-Kochsalzlösung (0,9% NaCl) suspendiert und zu den oben erwähnten Dosen oral mittels Magenintubation verabreicht. Das Volumen der zu verabereichenden Flüssigkeit (fluid load volume), die die jeweilige Arzneimitteldosis enthielt, wurde einheitlich bei 25 ml/kg gehalten. Die Kontrollgruppe erhielt nur den Methocel-Kochsalzlösung-Träger. Während 5 h wurde der Urin der Ratten, die sich in Stoffwechselkäfigen befanden (2 Ratten pro Käfig), gesammelt, Eine Probe bestand aus der von jedem Käfig gesammelten Urinmenge. Das von jedem Rattenpaar ausgeschiedene Urinvolumen (ml) wurde gemessen und die Elektrolytkonzentrationen (Na, K, Cl, Ca, P) wurden mit einem AAII-Autoanalyzer (Technicon) mittels bekannter Verfahren bestimmt. Am Ende der akuten Phase (1-Tag) wurde jedes Rattenpaar in einen separaten Käfig gegeben (2/Käfig) und mit Futter und Wasser versorgt.

An den folgenden drei Tagen erhielt jedes Tier die jeweilige Methocel-Kochsalzlösung-Arzneimittellösung über eine Magenintubation. Am 5.Tag (nachdem man die Tiere 18 h hatte fasten lassen) wurden alle Ratten erneut behandelt und in Stoffwechselkäfige gegeben (2 Ratten pro Käfig), um über einen Zeitraum von 5 h den Urin zu sammeln (chronischer Effekt:5 Tage).

MJ15037-1A (3,0 mg/kg, oral) zeigte nach akuter Behandlung (1-Tag) keine natriuretische/diuretische Aktivität. Nach chronischer Verabreichung (5-Tage) war jedoch Natriuresis und Chlorouresis zu beobachten (32%ige und 31%ige Steigerung gegenüber der Kontrollgruppe). Prazosin führte zu Antidiuresis (signifikante Verringerung des Volumens und der Na- und Cl-Ausscheidung bei 0,3 mg/kg, oral, im Vergleich zu der Kontrollgruppe).

M/16 112

Beispiel 1_7

Die in vitro α.- und α--Bindungsaktivität der Verbindungen der Beispiele 1 bis 11 wurde untersucht. Die Verbindung des Beispiels 1 wurde als Monochlorid-2-propanolat-hydrat, d.h. als Verbindung mit der Summenformel C₂₂H₂₇ClN₄O₄S-HCl-O^ (CH₃) ₂CHOH-0,15H₂O, getestet.

Für diesen Test wurden bestimmte Gehirngewebe, die die Bindungsstellen liefern, präpariert. Aliquote der gewaschenen Präparationen wurden mit einer geringen Konzentration der zu testenden Verbindung inkubiert. Nach der Inkubation bei geeigneter Temperatur wurde die Reaktionsmischung so behandelt, daß der an die Membran gebundene Radioligand abgetrennt wurde. Die Radioaktivität wurde bestimmt. Lineare Regressionsanalyse des Probitwerts für die prozentuale Bindung, die in Gegenwart variierender Konzentrationen der zu testenden Verbindungen zu beobachten ist, ergibt nach Plotten gegen die Konzentration der Verbindung diejenigen Konzentrationen, welche 50% der spezifischen Bindung inhibieren, also den IC^-Wert. Der Assay-Puff er ist 50 mM Hepes-KOH, pH 7,4. Der Ligand ist [³H]WB-4101 aus New England Nuclear für cu und [ H] Clonidine aus New England Nuclear für cu. Die Ergebnisse werden im Vergleich zu Phentolaminmethansulfonat (Referenz), das ein gutes a-Bindungsmittel ist, betrachtet.

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle IV zusammengestellt.

1 M/16

■67

TABELLE IV

5 Test Nr. Verbindung Cx₁-Bindung cu-Bindung Referenz des Beispiels _1C^ _{(nM) 1C}^ _{{nM) 1C}^ _(nM)

1	1	1,48	555	1,11
2	1			8,6
3	2	7,62	694	3,68
4	2			5,45
5	3	23,4	806	3,68
6	3			5,45
7	4	4,16	1434	6,03
8	4			6,71
9	5	933	1784	3,47
10	5			5,39
11	6	305	3331	4,76
12	6			6,14
13	7	152,321	>1000	3,47
14	7			3,12
15	8	144,463	>1000	3,47
16	8			3,12
17	9	108	>1000	4,76
18	9			3,12
19	10	16	666	4,53
20	10			5,16
21	11	0,4		3,88
22	11	1,89	6,26

Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3, 4, 10 und 11 Cx₁ -Bindungsaktivität und

M/16 112

die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3 und 10 cu-Bindungsaktivität besitzen.
5

Beispiel 1j8

Weitere Verbindungen werden hergestellt/ indem man das 10 1-(o-Methoxyphenyl)-piperazin des Beispiels 1 durch
ein geeignetes anderes Piperazin ersetzt.

Diese Verbindungen besitzen die Strukturformel I, worin X für Cl steht und die anderen Reste die folgenden Be-15 deutungen besitzen;

Beispiel
Nr.

18-1 substituiertes Phenyl

18-2 substituiertes Phenylalkyl

18-3 substituiertes Phenylaklyl

18-4 substituiertes Phenylaklyl

18-5 substituiertes Phenylaklyl

18-6 substituiertes Phenylcarbonyl

18-7 substituiertes Phenylcarbonyl

18-8 substituiertes Phenylcarbonyl

18-9 substituiertes Phenylcarbonyl

18-10 substituiertes 2-Pyridinyl

R1	R2	R3
Cyano	H	H
CH3	H	H
OCH3	H	H
CF3	H	H
OC2H5	F	H
Cl	H	H
OCH3	H	H
C3H7	H	H
CF3	H	H
H	H	H

Diese Verbindungen besitzen diuretische und/oder natriureti-35 sehe Aktivität.

M/16 112

- go-

Beispiel

19

Man stellt weitere Verbindungen in ähnlicher Weise wie die Verbindungen der Beispiele 1 bis 13 her. Dabei wird CF₃ anstelle von Cl für X in Formel I eingeführt/ indem man eine äquimolare Menge 4-Trifluormethyl-5-sulfamoylphthalimid anstelle von 4-Chlor-5-sulfamoylphthalimid verwendet. Durch eine derartige Substitution erhält man gemäß Beispiel 1 2,3-Dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl) 1-piperazinyl]-propyl]-3-oxo-6-trifluormethyl-1H-isoindol-5-sulfonamid.

Diese Verbindungen besitzen diuretische und/oder natriuretische Aktivität.

Beispiel

20

6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid

Die Verbindung des Beispiels 1 kann auch folgendermaßen hergestellt werden:

Stufe (a): 4-Chlor-2-methy!benzoesäure (2)

r^VCH3 υ	S0C12 "ν/Ν	CH	3
	CH3OK I	C.	OCH
(1
Ö	0

352A635

M/16 112

Eine Lösung von 85 g (0,5 Mol) 4-Chlor-2-methylbenzoesäure (1) (hergestellt durch Diazotierung von 4-Chlor-2-methylanilin und Umsetzung des Diazoniumsalzes mit Kupfer (I)-cyanid unter Bildung des Nitrils, das zur Säure hydrolysiert wird) und 1 ml Dimethylformamid in 250 ml Thionylchlorid wird 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 250 ml Methanol gegossen und über Nacht gerührt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei 83,2 g (90% Ausbeute) einer schwach-gelben Flüssigkeit (2) zurückbleiben.

Stufe (b) :

Methy1-4-chlor-5-chlorsulfony1-2-methylbenzoat (3)

CISO-,Η
i_k

SOCl,

CH₃OH ^cl

Eine Mischung von 15,8 g (0,086 Mol) Methyl-4-chlor-2-methylbenzoat (2) und 25,8 ml (45,2 g, 0,39 Mol) Chlorsulfonsäure wird unter Stickstoffatmosphäre leicht unter Rückfluß erhitzt. Nach 3 h wird die Mischung abgekühlt und langsam in eine Eis/Wasser-Mischung gegossen. Nach 1-stündigem Rühren filtriert man die Mischung und spült gut mit eiskaltem Wasser. Trocknen in einem Vakuumofen (60°C liefert 17,4 g (0,065 Mol, 75% Ausbeute) der sulfonylierten Säure (gebrochen weiße Kristalle). Eine Mischung von 14,5 g der Säure und 2 Tropfen Dimethylformamid in 50 ml Thionylchlorid wird unter Stickstoff

M/16 112 * ^*

unter Rückfluß erhitzt. Nach 1 1/2 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man
gibt Methanol (125 ml) zum Rückstand und kühlt die Lösung auf 10°C. Nach 5 h wird der Feststoff abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei man 12,8 g gebrochen weißer Kristalle (3) erhält. Schmp. 94,5 - 96°C.

Stufe (c): Methyl-5-aminosulfony1-2-brommethyl-2-chlor-

benzoat (4)

NBS .

Eine Mischung von 12,0 g (0,042 Mol) 3, 15,1 g

zu —

(0,085 Mol) N-Bromsuccinimid und 0,5 g 2,2'-Azobis-(2-methylpropionitril) in 75 ml Tetrachlorkohlenstoff
wird unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Alle 2 h wird die Reaktionsmischung mittels NMR überprüft, um

das Verhältnis von Ausgangsmaterial zu gewünschtem

Produkt zu bestimmen. Man erhält ein höchstes Verhältnis von Ausgangsmaterial zu gewünschtem Produkt von
35:65. Läßt man die Mischung weiterreagieren, zersetzt sich das Produkt. Nach überprüfen der Reaktion mittels

_on NMR gibt man weitere 0,3 g 2,2'-Azobis-(2-methyl-

propionitril) zu. Nachdem sich das gewünschte Verhältnis eingestellt hat, läßt man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen. Man filtriert die Mischung und
konzentriert das Filtrat im Vakuum, wobei man ein öl

__ erhält, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wird. Dieses öl löst man in 200 ml

Μ/16 112 -M-

einer 3:1-Mischung von Methanol:Tetrahydrofuran. Nach Kühlen auf 0 C wird eine Lösung von 5 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung in 50 ml Wasser zugegeben. Nach 5 min wird die Lösung mit 30 ml einer 10%igen Salzsäurelösung angesäuert. Man entfernt die organischen Lösungsmittel teilweise im Vakuum und gibt dann 250 ml Wasser zu. Der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet, wobei man 4,0 g (0,012 Mol, 28% Ausbeute) eines weißen Pulvers erhält. Wie das NMR zeigt, besteht dieses Produkt aus einer Mischung des gewünschten Zwischenprodukts (4) mit nicht-bromiertem Material.

Stufe (d): Titelverbindung

Eine Mischung von 1,0 g (2,9 mMol) rohem 4_, wasserfreiem Kaliumcarbonat (3,6 mMol) und 1-(3-Amino-1-propyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin (3,6 mMol) in 17 ml Acetonitril wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, bis man 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-i-piperazinylJ-propyll-S-oxo-IH-isoindol-S-sulfonamid erhält, das, wie in Beispiel 1 beschrieben, isoliert und gereinigt wird.

Claims (1)

1 M/16 112 PATENTANSPRÜCHE

1. Isoindolinyl-alkyl-piperazinverbindungen der allgemeinen Formel I:

N-(CH₂J_n

SO₂NH₂

worin

X ein Halogenatom oder eine Trxfluormethylgruppe

bedeutet,

η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, Y für

(a)

(b)

1 oder

(C)

(d)

M/16 112

steht, wobei

R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Trifluormethyl-

oder Cyanogruppe bedeutet,

R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet, und

R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Cyanogruppe bedeutet ,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, worin X ein Halogenatom bedeutet, η für 2 bis 4 steht, Y für (a) steht, R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet .

3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei X ein Chloratom

und R₁ ein Wasserstoffatom bedeuten.

4. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R₂ eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R₂ eine Methoxygruppe bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei η für 3 steht.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid.

M/16 112

8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Chlor-2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-2,3- dihydro-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid.

9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1~piperazinyl]-ethyl]-3-oxo-iH-isoindol-5-sulfonamid.

10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-oxo-iH-isoindol-5-sulfonamid.

11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]-propyl]-1H-isoindol-5-sulfonamid.

12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Chlor-2-

t3-[4-(3-cyano-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid.

13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[3-[5-Aminosulfonyl)-6-chlor-1,3-dihydro-3-oxo-2H-isoindol-2- yl]-propyl]-4-benzoylpiperazin.

14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[3-[5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-1,3-dihydro-3-oxo-2H-isoindol-2-yl]-propyl]-4-(4-fluorbenzoyl)-piperazin.

15. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Chlor-2,3-

dihydro-3-oxo-2- [3-[4-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl]-1H-isoindol-5-sulfonamid.

16, Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Chlor-2,3-

M/16 112

dihydro-3-oxo-2-[3-(4-phenyl-i-piperazinyl)-propyl]-1H-isoindol-5-sulfonamid.
5

17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]- butyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid.

18. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(3-fluor-6-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-oxo-iH-isoindol-5-sulfon- amid.

19. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(4-fluor-2-methoxyphenyl) -Ί-piperazinyl]-propyl]-3-oxo-iH-isoindol-5-sulfonamid.

20. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) eine 1,3-Dioxoisoindolverbindung der allgemei' nen Formel VII oder eine 1-Hydroxy-3-oxoisoindolverbindung der allgemeinen Formel VIII

SO₉NH₉

^{1 l} 0

(VII)

M/16 112

SO₂NH₂

-(CH₂)_n

(VIII)

worin X, η und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert, oder

B) eine 4-Amxnopiperidinverbindung der allgemeinen Formel V

H₂N-(CH₂)_n-N N-Y

(V)

worin η und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Sulfamoylverbindung der allgemeinen Formel IX

(IX)

worin X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, Rc ein Halogenatom oder eine Amino- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet und R. ein Halogenatom oder als Rest R.CH-- eine Carbamoyl-

6 1 M/16 112

oder Formylgruppe bedeutet und R- und R. zusammen für Sauerstoff stehen, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, oder

C) eine Piperazinylverbindung der allgemeinen Formel X

SO₂NH₂

worin η und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

Z-Y (XI)

worin Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Z eine reaktive austretende

Gruppe bedeutet,

umsetzt.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) die Verbindungen der allgemeinen Formel VII

oder VIII herstellt, indem man 35

M/16 112

10 15 20 25

i) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

HN N

(IU)

in Gegenwart einer Base unter solchen Reaktionsbedingungen umsetzt^ daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV) ;

erhält;

30

ii) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Hydrazin umsetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

35

M/16 112

ΓΛ

N-Y

(V)

erhält,

10

iii) eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

15

(VI)

20

unter solchen Reaktionsbedingungen umsetzt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

25 30

erhält, und dann

N-Y (VII)

35

(b) die Verbindung der allgemeinen Formel VII unter solchen Reaktionsbedingungen umsetzt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält,

M/16 112

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (b) die Reduktion unter solchen Bedingungen durchführt, daß im Laufe der Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VII eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

OH

25.

(VIII)

gebildet wird und, falls gewünscht, die Verbindung der allgemeinen Formel VIII isoliert wird.

Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 19 in einer antihypertensiv wirksamen Menge und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

Mittel nach Anspruch 23, enthaltend 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] propyl]-S-oxo-IH-isoindol-S-sulfonamid.

Mittel nach Anspruch 23 oder 24 in Form einer Dosiseinheit, die zur Einzel- oder Mehrfachverabreichung geeignet ist.

26. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

1 M/16 112

OH

(VIII)

worin

X ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe

bedeutet,

η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet/ Y für

-C

(C)

steht, wobei

R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom/ oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe bedeutet,

R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet , und

Ro ein Wasserstoffatom oder eine Cyanogruppe bedeutet*