JPS6136260A

JPS6136260A - 新規なイソインドリニル‐アルキル‐ピペラジン類およびその製法

Info

Publication number: JPS6136260A
Application number: JP15333385A
Authority: JP
Inventors: テレンス　エム　ドラツク
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1984-07-11
Filing date: 1985-07-11
Publication date: 1986-02-20
Also published as: MY102973A; IE851734L; FI79837B; DK163057B; HU195213B; GR851678B; NO163775B; US4585773A; FR2567519B1; DK163057C; FI852694A0; GB8517418D0; KR870000355B1; DK6691D0; KR860001098A; LU85999A1; NO163775C; SE8503415L; GB2161807B; SE8503415D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なイソインドリニル−アルキル−ピペラジ
ン類およびその製薬上許容される塩に関する。本発明の
他の局面は活性成分として該化合物を含有する薬理組成
物および治療法に関し、該治療法にあっては利尿剤、高
血圧抑制剤が必要とされる。

ツェニッツ等（Ｚｅｎｉｔｚ　ｅｔ　ａ’１．　　）の
米国特許第３、１９８．７９８号およびパンダイク（’
Ｖａｎ　Ｄｙｋｅ）の米国特許第３．５７９．５２４号
ならびに英国特許第９４２．８６６号には３〜オキソイ
ソインドール化合物が開示されており、これはイソイン
ドールのＮ−置換基にピペラジニルアルキレン基または
置換ピペラジニルアルキレン部分を含んでいる。ツェニ
ッツ等は胃腸管の傷害を治療するため並びに高血圧抑制
のためにこれら化合物を使用することを開示しており、
−カバンダイクもこれら化合物の高血圧抑制剤としての
利用を記載している。上記英国特許では、上記化合物が
麻酔性、鎮痙性並びに鎮咳性を有していることを記載し
ている。

いくつかの疾病の治療にあっては、高面圧抑制作用およ
び利尿作用（特にす）　ＩＪウム排泄増加作用：　ｎａ
ｔｒｉｕｒｅｔｉｃ　）の両性用を有する単一の薬剤を
用いることが有利であることがある。通常はこの逆であ
る。例えば、非常に活性の高い高血圧抑制剤であるプラ
ゾシンは抗利尿作用を有している。

そこで、新しい高血圧抑制剤および／または利尿剤を開
発すべく活発な研究がなされている。

例えば、以下の構造式：で示されるクロロエキソロンが利尿性および高面圧性を
有するものとして文献に報告されている。

これについてはコーニッシュ等（Ｃｏｒｎｉｓｈ、　ｅ
ｔ　ａｔ、）ノシェイ、ファルム、ファルマコル、　　
（Ｊ、Ｐｈａｒｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、１８．６５−８０　（１９
６６）およびヒモリ等（ｌｌｉｍｏｒｉ、　ｅｔ　ａｌ
、）のジャパンジェイ、ファルマコル、　　（Ｊｐｎ、
　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、１９８７．２８　
　（６）、８１１−８１８　　（ケミ、アブ、〔Ｃｈｅ
ｍ、Ａｂｓ、　］　、９０　、９７５８９　ｔ　）およ
びスズキ等（Ｓｕｚｕｋｉ、　ｅｔ　ａｌ、）の日本薬
理学雑誌、１９７２、旦（３）、２７６−２８９　（ケ
ミ、アブ、［Ｃｈｅｍ、八ｂｓｌ、８１．５８２６５　
ｄ　）を参照のこと。コルニッシュ等（Ｃｏｒｎｉｓｈ
、　ｅｔ　ａｌ、）は利尿性クロロエキソロンに関連し
たフタルイミド類および■−オキソイソイントリン類の
調製を記載している。ヒモリ等（ｌｌｉｍｏｒｉ、　ｅ
ｔ　ａｌ、）　は、無麻酔腎性高血圧症の犬につき、ク
ロロエキソロンとβ−アドレナリン系遮断剤アルプレノ
ロールとの組合せによる高血圧抑制作用を調べ、治療第
２１目の経過後血圧が大巾に低下することを見出した。

スズキ等（Ｓｕｚｕｋｉ、　　ｅｔ　ａｌ、）は、ヒト
Ｄフルメチアジド、トリアンテレン、クロロエキソロン
などの血圧降下性利尿剤が自然発症高血圧ラットにおい
て有利な効果を有すると報告した。

このように、６−クロロ−５−スルファモイルイソイン
ドリニル部分を有する特定の化合物が利原作用および高
血圧抑制作用を有するものと報告または評価されており
、また特定のイソインドリニル−アルキル−ピペラジン
類が高血圧抑制作用を有するものとして記載されている
にも拘らず、６−クロロ−５−スルファモイルイソイン
ドリニル−アルキル−ピペラジン類はこれまで知られて
いなかった。

本明細書で用いる用語「利尿性」とは高い全尿流および
／または高いナトリウム排除率を意味する。

ところで、イソインドールのＮ−置換基として特定の置
換アルキルピペラジン部分を有する６−ハロまたはトリ
フルオロメチル−２，３〜ジヒドロ−３〜オキソ−５−
スルファモイルイソインドール化合物が利尿作用および
／または高血圧抑制作用を有することがわかった。本発
明において好ましい化合物、例えば６−クロロ−２，３
〜ジヒドロ−２−〔３〜　［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕−プロピル〕−３〜オキソ−
１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミドは　ｎ利尿性並びに高血圧抑制性両者を呈する。本発明の化合
物のいくつかはまた、試験管内α−結合活性および生体
内α−遮断活性を示す。

本発明の化合物は以下の構造式（１）を有するものであ
る。

ただし、該一般式（Ｉ）において、Ｘはハロゲン原子ま
たはトリフルオロメチル基であり、ｎは２〜５の整数で
あり、ＹはＩ　Ｕであり、ここでＲ１は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシ
アノ基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシを表し、Ｒ３は水素原子ま
たはシアノ基である。

また、本発明の化合物は上記一般式（Ｉ）の化合物の製
薬上許容される塩を含む。

好ましい化合物は、上記一般式（Ｉ）において、Ｘがハ
ロゲンであり−１より好ましくは塩素であり、ｎは２〜
４の整数であり、Ｙは置換フェニル、即ち（ａ）であり
、そこでＲ１が水素またはハロゲン、より好ましくは水
素を表し、Ｒ２が水素、低級アルキルまたは低級アルコ
キシ、より好ましくはメトキシを表すものである。

本明細書において、用語“低級アルキル”および゛′低
低級アルコキシロよって、各基の炭素鎖が炭素原子数６
まで、好ましくは４以下の直鎮並びに分岐鎖炭素基を含
むものを意味するものき理解すべきである。その例はメ
チル、エチル、イソプロピル、１−ブチル、１−メチル
プロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘ
キシルなどである。更に、ここで使用する用語“′ハロ
ゲンパとはハロゲン族のすべてのものを意味するが好ま
しいものは塩素、臭素およびフッ素である。

本発明の製薬上許容される塩は、アニオンが毒性もしく
は塩の薬理活性に大きく寄与せず、その結果一般式（１
）の塩基と薬理学的に等価であると考えられるようなも
のであり、典型的には酸付加塩類が挙げられる。

上記一般式（Ｉ）の物質の塩を形成するために、薬理的
に許容される酸きしては塩酸並びに他のハロゲン化水素
酸、硫酸、燐酸、硝酸、脂肪酸、脂環式酸ζ芳香族酸ま
たは複素環式カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、醋
酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸またはピルビン酸、フ
マール酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アンスラニ
ル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸またはｐ−
アミノサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、エチレンスルホン酸
、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸またはスルファニル酸を挙げるこ
とができる。

公知の方法がこれら塩の調製のために使用できる。即ち
、上記一般式（Ｉ）の塩基と選ばれた酸とを、不活性溶
媒、例えば水、酢酸エチル、メタノール、ジメチルホル
ムアミドなどの不活性溶媒中で混合し、生成する塩を公
知の濃縮法または結晶化法により単離する方法が使用さ
れる。

本発明の化合物は以下のような一連の諸工程に従って容
易に製造される。

Ａ工程１（ＴＶ）ここで、ｎおよびＹは一般式（Ｉ）につき定義した通り
である。

工程２工程３（Ｖｆ）（Ｖｌ）　　　Ｏ（■）ここでＸは上記定義通りである。

工程４（■）還＼元工程１は発生ずるＨＢｒと反応する塩基の存在下で実施
される縮合反応である。この反応は典型的には、例えば
約５０〜２００℃の高い温度下で行われる。有用な溶媒
は一般的に有機ハライドとアミンとの反応において使用
されているものである。この溶媒は好ましくはアセトニ
トリルであり、また例えばｎ−ペンタノールまたはジメ
チルホルムアミドであってもよい。上記塩基は好ましく
はアルカリ金属カルボネート、例えばナトリウムまたは
カリウドカルボネートまたはＮ、Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミンなどの有機第３級アミンである。その他の有
用な塩基としては、例えばナトリウムまたはカリウｌ、
重炭酸塩などの重炭酸塩またはアルカリ金属水酸化物を
含む。この反応はヨウ化カリウムなどの触媒の存在下で
行うことができる。

工程２はフタルイミド基のヒドラジン加水分解であり、
反応混合物を、例えばエタノール中で還流することによ
り容易に行うことができる。

工程３は縮合反応であり、例えば反応混合物をｎ−ペン
タノール中で還流し、発生するアンモニアを除去するこ
とにより実施される。

工程４は還元反応であり、そこで１．３〜ジオキソイソ
インドール化合物（■）は還元されて１−位のオキソが
除去される。この還元は一般に６０〜１５０℃の高い温
度下で、約６〜４８時間、２ｇ反応に対し不活性な溶媒中で、亜鉛と酢酸またはスズと
濃厚塩酸を用いて実施される。亜鉛−酢酸の場合、１０
０〜１５０℃の温度が好ましく、還元は通常還流温度下
で酢酸中で行われる。更に、亜鉛−酢酸による還元が特
に好ましく、そこで弐（Ｉ）の化合物は塩基性し、抽出
しおよび抽出物または粗製抽出物からの酸付加塩の沈澱
を圧潰するなどの工程からなる公知の方法で容易に精製
される。スズ／ａ厚塩酸による還元の場合、６０〜１０
０℃にてメタノール中で行うことが好ましく、式（Ｉ）
の生成物は精製がより困難であり、いくつかの例におい
てはスズ塩と比較的安定な錯体を形成する。スズと錯化
された式（Ｉ）の化合物を酸性条件下で硫化水素により
、もしくはメタノールなどの不活性溶媒中でテトラメチ
ルエチレンジアミンで処理すると、夫々不溶性硫化物ま
たはテトラメチルエチレンジアミン錯体としてスズを除
去でき、元素分析について純粋な生成物が得られる。し
かし、炎色分光分析によれば痕跡のスズが含まれている
ことが証明される。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の１．３〜ジ
オキソイソインドール化合物の還元中に形成され、有用
な中間体として本発明の一部を構成すると考えられる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を酢
酸中にて１００℃以下、好ましくは室温またはその近傍
で、過剰の亜鉛で還元することによって選択的に合成し
、単離することができる。

前記工程４の還元は以下の式日）で特徴付けられる化合
物の本発明による製造法の単位工程の一部となる。

ここでＸは水素またはトリフルオロメチルであり、ｎは
２〜５の整数であり、ＹはＲ２であり、ここでＲ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ基であり
、Ｒ２は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
コキシであり、Ｒ３は水素またはシアノ基である。

この方法は（ａ）以下の一般式（■）で示される１゜３
〜ジオキソイソインドール化合物または一般式（■）で
示される１−ヒドロキシ−３〜オキソイソインドール化
合物を還元する工程：０　　　　　　　　　　　　　（■）Ｉ−１ここで、ＸＳｎおよびＹは上記定義通りである、または
（ｂ）式（Ｖ）の４−アミノピペリジン化合物：ただし
、ｎおよびＹは上記の通りである、と以下の式（■）：ここで、Ｘは上記の通りであり、Ｒ５はアミノ基、ハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基であり、Ｒ１はハロゲン原
子またはＲ，ＣＨ２−基としてカルバモイル基またはホ
ルミル基を表し、Ｒ５とＲ１とは一緒に酸素原子を表わ
すこともできる、で示されるスルファモイル化合物とを不活性溶媒中で反
応させ、あるいは（Ｃ）式（Ｘ）：ここで、ｎおよびＸ
は上記の通りである、で示されるピペラジニル化合物を
、式（ＸＩ）：Ｚ−Ｙ　　　　　　　　（ＸＩ）ここでＹは上記の通りであり、Ｚは反応性脱離基である
、の化合物と反応させる工程；を含む。

上記式（■）のスルファモイル中間体は、特になどの化
合物を含むものと理解すべきであり、好ましくはＸがハ
ロゲン原子またはトリフルオロメチルであり、Ｒ５が低
級アルコキシ基、特にメトキシ基であり、Ｒ４がハロゲ
ンであるような化合物が好ましい。

公知の方法、例えば欧州特許出願第２６．７．４９号に
例示されているような方法が式（］Ｘ）および（Ｘ）の
中間体の調製に利用される。

式（Ｘ）のピペラジニル化合物と式（Ｘ　Ｉ　）の化合
物との反応をみると、ｎ−ペンタノールｔｆはジメチル
ホルムアミドなどの不活性有機溶媒が使用され、温度は
約５０〜２００℃の高温であり、塩基性縮合剤、好まし
くはアルカリ金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、例
えば炭酸す）　ＩＪウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリ
ウムまたは重炭酸カリウムもしくは有機第３アミン塩基
、例えばトリエチルアミンまたはピリジンなどの存在下
で行われる。式（Ｘ）の中間体は、基Ｙがベンジルであ
る式（Ｉ）の化合物を接触脱ベンジル化することにより
得られる。式（ＸＩ）の化合物は市販品として入手する
か、本明細書記載のように調製する。

式（ＸＩ）の“Ｚ″について使用されている用語パ反応
性脱離基”とは反応性のエステル化ヒドロキシ基を意味
し、例えば塩酸、臭酸、ヨウ化水素酸、硫酸などの強力
な無機または有機酸または例えばベンゼンスルホン酸、
ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンス
ルホン酸などの有機スルホン酸によりエステル化した場
合に得られる。特に好ましい脱離基は塩素または臭素で
ある。

式（Ｉ）の化合物は高血圧抑制性および／または利尿性
を有し、このことはヒトにおける作用と関連することが
知られている標準的薬理モデルテロストによって証明できる。高血圧抑制用途について、上
記公知のモデルとしては、一時的に高血圧症とされたラ
ットおよびＤＯＣＡ−塩高血圧症ラットなどを挙げるこ
とができる。

自然発症高血圧化ラット予めこの処置に対して状態調整した体重３００〜４００
ｇの雄ラットを、加熱室（３０℃）で１０〜２０分前も
って加温し、次いで金網製容器内に該温度にて監禁する
。心臓収縮期の血圧および心拍数を、空気圧パルストラ
ンスデューザおよびバイオタコメータを用いるテイルカ
フ（ｔａｉ　１ｃｕｆｆ　）法を利用して、ビヒクル（
０，２５％メトセル＜Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　＞水溶液）ま
たは５ｒｒ＋ｊ！／ｋｇに等しい容量の単位投与量で該
ビヒクルに懸濁させたテスト化合物を経口投与する前並
びに投与後２．４および２４時間後に測定した。血圧お
よび心拍数は、ビヒクルが何の作用ももたないことを確
り忍するために周期的に行われる、ビヒクルを投与した
コントロールについての零一時間測定からの変動として
記録される。

ＤＯＣＡ−塩高血圧症ラット初め体重８０〜１００ｇの雄ラットを、各ラットの腹部
皮下に５０ｍｇのデオキシコルチコステロンアセテート
（ＤＯＣＡ）のペレットを２つ当て外科的に移植し、任
意に１％生理塩水を与えることにより高血圧状態にした
。３週間後に、１％生理塩水を蒸留水に変える。その１
週間後にメトキシフルランで麻酔し、左側共通コロチド
（ｃｏｒｏｔｉｄ）動脈を介して動脈中に挿入されたカ
テーテルにより、平均動脈血圧（ＭＡＢＰ）および心拍
数を記録する。ヘパリンで満たしたカテーテルは皮下に
通され、頭部背後に突出している。２日後、ＭＡＢＰお
よび心拍数を、ビヒクル（Ｑ、２５％メトセルの０．９
％生理塩水溶液）または５　ｍｇ　／　ｋｇに等しい容
量の単位投与でビヒクル中に懸濁したテスト化合物を経
口投与前および投与４時間後に測定した。

利尿剤用途に関連しては、リフシッツ等（Ｌｉｐｓｃｈ
ｉｔｚ、　ｅｔ　ａｌ、）のジェイ、ファルマコル。

イクスプ、セプラ、（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｂｘｐ、
　Ｔｈｅｒａｐ、）、７９−９７　（１９４３）に記載
された無麻酔ラットの利尿性スクリーン法を挙げること
ができる。

このテストにおいて、利尿性、ナ）　ＩＪウム排泄増加
性、カリ排泄増加性の投与応答性がテスト物質の経口投
与によって測定される。

上述のように、利尿性および高血圧抑制性両者を有する
本発明の好ましい化合物は６−クロロ−２，３〜ジヒド
ロ−２−〔３〜　〔３−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル〕−プロピル〕−３〜オキソ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−スルホンアミド（以下ＭＪ１５（１
３）７という）である。

これは体重１ｋｇ当たり３．０〜３０ｍｇの範囲の用量
で、用量−依存性ナトリウム排泄応答性を呈する。

高血圧抑制剤としては、ＭＪ１５（１３）７はＤＯＣ八
−高血圧性ラットおよび自然発症高面圧性う・７）にお
いて活性であることが証明される。後者において、ＭＪ
１５（１３）７は、約２時間で観察された高血圧抑制作
用につき、体重１　ｋｇ当たり３．０〜３０ｍｇの用量
で、心臓収縮期血圧の用量依存性減少を示す。ＭＪ１５
（１３）７は、またＣ１およびα２サイト両者に対する
結合活性を有している。

」−述のように、式（Ｔ）の化合物は利尿性および／ま
たは高面圧抑制性を有し、好ましくは補助的に利尿性お
よび高血圧抑制作用を有するものである。そこで、本発
明のもう一つの態様は高血圧の治療法を意図するもので
あり、該方法は哺乳類に、式（Ｉ）の化合物または薬理
上許容されるその酸イ」加塩類を高血圧抑制に有効な量
で、かかる治療の必要に応じて系統的に投与することか
らなる。好まし化合物は式（Ｉ）で示される実施例１．
２．３．４．５．９．１０．１１および１２の生成物で
ある。最も好ましいのは６−り四〇−２゜３〜ジヒドロ
−２−［３〜［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］−プロピル］−３〜オキソ−Ｉ　Ｈ−イソ
インドール−５−スルホンアミドである。系統的な投与
なる用語は、経口および非経口経路での投与を含むが、
経口投与が好ましい。非経口投与の例としては、筋肉的
投与、静脈内投与、腹腔内投与、直腸投与および皮下投
与である。用量は投与形式により異り、また選ばれた化
合物の種類によっても変化する。しかじなｎがら、一般に哺乳類の体重１ｋｇ当たり、約０．１〜５
０ｍｇの式（１）の化合物を、単回もしくは多数回投与
栄位で投与することが十分である。従来の臨床実務に従
えば、式（Ｉ）の化合物は有効であると考えられる化合
物量よりもかなり低い用量で投与する。適当な試みの後
に、高血圧抑制および／または利尿応答性が不十分であ
る場合には、最適の効果に達するまで、用量を少量ずつ
増大させる。

一般的な臨床実務において高血圧抑制剤として投与する
場合、式（１）の化合物は１日当りの投与量３〜３００
ｎ＋ｇ、好ましくは７〜２８０ｍｇの服用量でピラゾシ
ンと同様に経口投与する。非経口投与に適した用量は一
般に比較的少量であり、通常経口投与に対して示唆され
た用量の１／１゜〜２である。

高血圧抑制および／または利尿化治療法を実施する場合
、式Ｍ）の有効成分およびその薬理上許容される酸付加
塩類は、製薬上許されるキャリヤと共に投与することが
好ましく、そのような組放物は本発明の一部を構成する
。経口投与に適した剤形は錠剤、分散可能な粉末、顆粒
、カプセル、シロップおよびエリキシール剤である。非
経口投与用の剤形の例は溶液、懸濁液、分散液、エマル
ションなどである。経口投与用組成物は１または２以」
―の公知のアジュバント、例えば甘味剤、香味剤、着色
料および保存剤を含むことができ、製薬的に上品な組成
物とすることができる。錠剤は有効成分の他に、製薬上
許容される賦形剤、不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシ
ウム、炭酸す）　ＩＪウム、ラクトースおよびタルク；
顆粒化並びに崩壊剤、例えばデン粉およびアルギン酸；
結合剤、例えばデンプン、ゼラチンおよびアカシア；お
よび潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸およびタルクなどを含有させることができる。この
錠剤は、胃腸管内での崩壊、吸収を遅延させるために公
知の方法によって被覆してもまた被覆しなくてもよい。

この被覆により長期間に亘る持続作用を付与できる。同
様に、懸濁液、シロップおよびエリキシール剤は有効成
分と共に、このような組成物を作製するために使用され
ている公知の助剤を含むことができ、例えば懸濁剤（メ
チルセルロース、トラガカントゴムおよびアルギン酸ナ
トリウム）、湿潤剤（レシチン、ポリオキシエチレンス
テアレート）、および保存剤、例えばエチルｐ−ヒドロ
キシベンゾエートなどが使用できる。カプセル剤は有効
成分単独で、もしくは不活性の希釈剤、例えば炭酸カル
シウム、燐酸カルシウムおよびカリオンなどと配合する
こともできる。注射し得る組成物は当分野で公知のよう
に処方され、上記のものと同様もしくは等価な、適当な
分散剤または湿潤剤および懸濁剤を含み得る。

以下の実施例は本発明を例示するものである。

温度はすべて℃であり、トーマス　フーμ−（Ｔｈｏｍ
ａｓ　Ｈｏｏｖｅｒ　）のキャピラリー装置で測定され
た融点は補正を加えてない。

実施例１：６．−クロロ−２，３〜ジヒドロ−２−［３
〜［，４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル］プロピル〕−３〜オキソー１Ｈ−イソインドール−５ −スルホンアミド０　　　　　　　　　　　　０〔Ｈ３この化合物は以下
の工程に従って製造される。

工程（ａ）：Ｎ−［３〜〔３−（２−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニル］プロピル］−７タルイミドの合
成 ■−（０−メトキシフェニル）ピペラジン（０，１９モ
ル）、Ｎ−（３〜ブロモプロピル）フタルイミド（０，
１８６モル）および微粉砕炭酸カリウム（０，４６５モ
ル）のア七ト二トリル（３７５ｍｊり中での混合物を１
６時間加熱還流した。冷却した混合物を減圧下で蒸発し
、残渣を水（８００ｍｊりで希釈し、クロロホルム（４
×３５０ｍｉりで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ，）後、併
合した抽出液を減圧下で蒸発させた。残渣を高真空下（
＜　Ｑ、　０５ｍｍＨｇ）にて、室温で１６時間乾燥し
、黄色固体？２．Ｑｇ（収率〜１００％）を得た。ｍ、
ｐ、−８５〜９３℃、スペクトルデータは標記構造と一
致した。

工程（ｂ）：１−（３〜アミノ−１−プロピル）−４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジンの合成上記工程（ａ）で製造した化合物（０，１８４モル）、
ヒドラジン水和物（０，１８４モル）およびエタノール
（７５０ｍｊりの混合物を１６時間加熱還流した。冷却
した懸濁液を濾過し、濾液を１０％水酸化ナトリウム溶
液で塩基性（ｐＨ１０）とし、白色懸濁液を寿た。減圧
して揮発性物質を除き、残渣を水（４００ｒｒ＋ｊりで
希釈した。この生成物をクロロホルム（５Ｘ４００ｍｊ
ｉりで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ，）後、合併した抽出
液を真空下で蒸発させ、得られた橙色油状物を高真空（
＜０．０５ｍｍｔ１ｇ　＞で１６時間維持し、４３．６
ｇ（収率９５％）の橙色油状物を得た。スペクトルデー
タは上記構造と一致した。この物質を更に精製すること
なしに以下の操作で使用した。

工程（Ｃ）　＋　６−クロロ−２−［３〜〔４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル〕−
２，３〜ジヒドロ−１，３〜ジオキソ−Ｌ　Ｈ−イソイ
ンドール−５−スルホンアミドの合成４−クロロ−５−スルファモイルフタルイミド（０，０
７６モル）、上記工程（ｂ）で得た化合物（０，０７６
モル）およびｎ−ペンタノール（３７５ｍＡ）の混合物
を１６時間加熱還流した。ガス導入管を溶媒表面の直上
に設け、還流生乾燥窒素を導入して、発生するアンモニ
アの除去を容易にした。冷却すると、固体沈澱が生じ、
これを濾過により回収した。ジエチルエーテルで圧潰し
て２２．８ｇの黄色固体（収率６１％）を得た。ｍ、　
Ｔ）＋　−１２１〜１３７℃、スペクトルデータは標記
構造と一致した。また、わずか（く２％）のｎ−ペンタ
ノール不純物を含むことを示した。この物質は更に精製
することなしに以下の工程で使用した。

更にペンタノール−エーテル処理することにより試料は
淡黄色のｍ、ｐ、１３４−１３７℃の物質を与えた。

元素分析：　ｃ２２＋２５ｃ＊Ｎ、ｏ５ｓ　−Ｎ２０と
して理論値：Ｃ５１，７１；Ｎ５．３３　；Ｎ１０．９
６　；Ｈ２Ｏ３，５３実測値：Ｃ５１，７１；Ｎ５．３６　；Ｎ１０．７２　
。

Ｈ２Ｏ３，０９工程（ｄ）　　標記化合物の製造上記工程（Ｃ）で得た化合物（０，（１４）５モル）、
亜鉛微粉末（０，２５モル）および氷酢酸（５００ｍｌ
）の混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、懸濁液を
４時間加熱還流した。冷却した混合物を濾過して過剰の
亜鉛と亜鉛塩を除いた。フィルタケーキを酢酸（５０ｍ
ｊりで洗浄し９、合併した濾液を真空下で蒸発させて橙
色油状物を得た。飽和重炭酸す）　ＩＪウム水溶液（２
，５０ｍ　Ｒ）および酢酸エチル（、３００ｍｌ）を該
残留油状物に加えた。各層を分離し、水性相を酢酸エチ
ル（５×３００ｒｒ＋４りで抽出した。抽出液を合せ１
．乾燥（ＭｇＳＯｌ）　Ｌ、真空中で蒸発させた。残渣
を温酢酸エチル（５０ｍｊ７）で溶解し、８．９　Ｎ　
エタノール性塩化水素（１０ｍｌ１）で処理すると、ベ
ージュ色の固体沈澱が即座に生成する。冷却した懸濁液
を濾過し、ケーキを粉砕し、真空下（＜０．０５Ｏ５ｍ
ｍ１ｌで１１０℃で１６時間乾燥し、１７．８ｇ（収率
７７％）の分析的に純粋な６−クロロ−２−［３〜〔３
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロ
ピル〕−３〜オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スル
ホンアミドを塩酸塩（ＭＪ　　１５（１３）７−１）と
して得た。ｍ、ｐ、−１５８−１７０℃（分解）。ベー
ジュ色固体。この化合物は利尿性、高血圧抑制およびα
−結合剤としての用途を有する。

元素分析：Ｃ２２Ｈ２７ＣＩ！Ｎ、Ｏ，５−ＨＣｌとし
て理論値：Ｃ５１，２６；Ｎ５．４８　；Ｎ］、０．８７
　；実測値：Ｃ５１，１１；Ｎ５．６１’；Ｎ１０．９
ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：２．１８　（２、ｍ）
；３．１５（６、ｍ）；３．５３（６、ｍ）；３．７？
（３、ｓ）；４．６２（２、ｓ）；６．９４（４、ｍ）
７．７８（２、ｂｓ）；７．９５　（Ｌ　　ｓ）；８．
２０（１、ｓ）　　；　１１．’４３　（１、ｂｓ）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ　）ニア５５．１ｏ２ｏ１１１７ｏ１１２４
０．１３３０．１４５０．１’５００゜１６１５．１６
７５　　（ｃｍ−’）上記のように調製される標記生成物の塩酸塩をイソプロ
パツール（１２ｍｊｌ！／ｇ＞中に懸濁し、０．５時間
スチームバス上で加熱し、熱時濾過し、イソプロパツー
ルで洗浄した。生成物は８０℃で真空オーブン中で乾燥
して、分析的に純粋な６−クロロ−２，３〜ジヒドロ−
２−［３〜〔３−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピル〕−３〜オキソ−１Ｈ−イソインド
ール−５−スルホンアミドを３７４モル塩酸塩（ＭＪ１
５（１３）、’１−ＩＡ）として得た。ｍ’、　、ｐ、
　−２７０〜２７２℃（分解）。

元素分析：Ｃ２２Ｈ２，ＣｌＮ４０．ｓ・３／４Ｈ，Ｃ
ｊ！として理論値：Ｃ５２，’１９　；Ｎ５．５２　；Ｎ１１．０
６　。

Ｃ１１２，２５実測値：Ｃ５２，’３６　；Ｎ５．６６　；Ｎ１１．０
２　；Ｃｊ！１１．９ＯＮＭＲ’（ＤＭＳＯ−ｄ６　）’：２．２０　　（２、
ｍ）；３．１’５（６、ｍ）；３．５’０（６、ｍ）；
３ニア９（３、ｓ）；４．６５（２、ｓ）；６．９５（
４、ｍ）；７．８０（’２、ｂｓ）；７．９６（１、ｓ
）；８．２２（１、ｓ）；１１．５０（１、ｂｓ’）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ　　）ニア５０．１０２０．１１７０．１２
４５．１３３５．１４５０．１５００．１６１５．１６
８５塩酸塩として調製した標記生成物のサンプルを熱イソプ
ロパツールで圧潰し、次いで約１００℃にて７２時間真
空下で乾燥して、６−クロロ−２゜３〜ジヒドロ−２”
−［３〜［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル］−３〜オキソ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−スルホンアミドモノ塩酸塩を２−プロパツール
溶媒和物質（以下ＭＪ１５（１３）７−１−３）を得た
。このものはｍ、ｐ、２７８−２７’９℃（分解）、お
よび以下の元素分析値およびＮＭＲ値を有する。

元素分析：Ｃ２２Ｈ２７ＣβＮ、ｏ、Ｓ−ＨＣ，１！・
０．２Ｃ３Ｈ６０・０．１５Ｈ２０として理論値：Ｃ５
１，２０；Ｎ５．６８　；Ｎ１０．５７　；Ｈ２Ｏ０，
５Ｌ実測値：Ｃ５１，５２；、Ｎ５．７５；Ｎ１０．５１；
Ｈ２Ｏ０，７？ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　　）：２．１７　　（２、ｍ
）；３．１２（６、ｍ）；３．４４（６、ｍ）；３．７
６（３、ｓ）；４．６３（２、ｓ）；６．（２２）（’
Ｉ、ｍ）；７．７５（２、ｂ　ｓ　）　　；　７．９４
　　（１、ｓ）；８．２０（１，５）ＩＲ（ＫＢｒ　　）ニア５０．１２４５．１１６５．１
３３０．１５００．１６１５．１６７０実施例２：６−
クロロー２−　［３〜［４−（３〜クロロフェニル）−
１−ピペラジニルツープロピル］−２，３〜ジヒドロ−
３〜オキソ〜１Ｈ−イソインドールー５ −スルホンアミド塩酸塩・’ＡＨ２００Ｃβ 上記化合物は以下の工程に従って、塩酸塩・２水和物と
して得た。

工程（ａ）：　Ｎ−［３〜〔４−　（３〜クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］−プロピル〕フタルイミドの
合成１−（ｍ−クロロフェニル）−ピペラジン（０，０２５
モル）、Ｎ−（３〜ブロモプロピル）−フタルイミド（
０，０２５モル）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（０，０２５モル）、ヨウ化カリウム（０，０（１３
）モル）およびアセトニトリル（２０ｍｊりの混合物を
１６時間還流加熱した。

冷却した混合物を真空下で蒸発させた。水（１００ｍｌ
）を暗色残渣に添加し、生成物をクロロホルム（４ｘｌ
　２５ｍｊ？）で抽出した。抽出液を合わ水（１００ｍ
ｌ１）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥し、真空下で蒸発さ
せて、１０．７　ｇの橙色油状物を得たが、このものは
放置中に固化した。これを乾燥エタノールで圧潰し、１
０．２　ｇの白色固体（収率９８％）を得た。スペクト
ルデータは上記のものと一致した。

工程（ｂ）：１−（３〜アミノ−１−プロピル）−４−
（３〜クロロフェニル）ピペラジンの合成この構造は実施例１の工程（ｂ）と同様に実施した。

ただし、本例工程（ａ）の生成物０．０２モルを、実施
例１の工程（ａ）の生成物の代りに使用し、ヒドラジン
は実施例１の工程（ｂ）で使用したものと同じモル比を
与えるような量で使用する。この反応は５．１ｇの透明
油状物（収率８０％）を与えた。スペクトルデータは上
記構造と一致した。この物質は更に精成することなく以
下の工程で使用した。

工程（Ｃ）　：　６−クロロ−２−〔３〜［４−（３〜
クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−２
，３〜ジヒドロ−１，３〜ジオキソ−１Ｈ−イソインド
ール−５−スルホンアミドの合成この工程は実施例１の工程（Ｃ）の方法並びにモル比で
実施し、本例の工程（ｂ）の生成物０．０１９モルを実
施例１の工程（ｂ）の生成物の代りに使用した。

この反応はろう状固体を与えた。この物質を回収し、ア
セトニ）ＩＪルで圧潰すると５．９５　ｇの黄色固体（
収率６２％）を与えた。ｍ、ｐ、１（２２）−１９５℃
（分解）。スペクトルデータは上記構造と一致した。こ
の物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。

工程（ｄ）　　標記化合物の合成この工程は実施例１の工程（ｄ）の方法並びにモル比で
行い、本例の工程（Ｃ）の生成物０．０１２モルを実施
例１の工程（Ｃ）の生成物の代りに使用した。この反応
により、５．２ｇの泡状残基を得た。この物質を熱酢酸
エチル（１５０ｍＡ）に溶解し、９Ｎのエタノール性塩
化水素（３，５ｍｉりで処理し、混合物を室温に冷却し
た。濾過した固定をアセトニトリルで圧潰し、濾過によ
り回収し、１００℃にて１６時間、真空（＜　０．０５
ｍｍＨｇ　）下で乾燥し、５．０ｇ（収率７９％）の分
析的に純粋な６−クロロ−２−［３〜〔ｌ−（３〜クロ
ロフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル］−２，３
〜ジヒドロ−３〜オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−
スルホンアミド塩酸塩をＺ水和物として得た。

ｍ、ｐ、−１／１０−１７５℃（分解）；白色固体。

元素分析：Ｃ２，Ｎ２．Ｃｌ２Ｎ、（１３）Ｓ−ＨＣＩ
・０．５）１２０として理論値：〔３７，６９；Ｈ４，９６；Ｎ１０．５．９　
。

Ｈ２Ｏ１，７０実測値：〔３７，９９；Ｎ５．（１３）　：Ｎ１０．６
５　。

Ｈ２Ｏ１，６４スペクトルデータは標記構造と一致した。

実施例３：６−クロロ−２，３〜ジヒドロ−２−〔２−
［１−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕
エチル〕−３〜オキソ−１Ｈ−イソインドール−５− スルホンアミド５゛トこの化合物は以下の工程に従って調製した。

工程（ａ）：　Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕−エチル〕−７タルイミドの
合成この工程は実施例１の工程（ａ）の方法並びにモル比で
行った。ただし０．０２６モルのＮ−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジンを用い、Ｎ−（３〜ブロモプロピル
）フタルイミドの代りにＮ−（２−メトキシフェニル）
ピペラジンを用いた。この反応により４．２５　ｇの白
色固体（収率４５％）を得た。ｍ、ｐ、＝７６−８１℃
、スペクトルデータは表示の構造に一致した。この物質
は更に精製することなく以下の工程で使用した。

工程（ｂ）：１−（２−アミノ−１−エチル）−４〜（
２−メトキシフェニル）−ピペラジンの合成この工程は実施例１の工程（ｂ）の方法およびモル比で
実施し、ただし本実施例工程（ａ）の反応生成物０．０
１２モルを実施例１の工程（ａ）の反応生成物の代りに
使用した。この反応により２．１２　ｇの透明な油状物
（収率７５％）を得た。スペクトルデータは上記構造と
一致した。この物質は更に精製することなしに以下で使
用した。

工程（Ｃ）　：　６−クロロ−２−［２−〔４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル］−２
，３〜ジヒドロ−１，３〜ジオキソ−１Ｈ−イソインド
ール−５−スルホンアミドの合成この工程は実施例１の工程（Ｃ）の方法並びにモル比で
行い、ただし、本例の工程（ｂ）の生型物０．．００９
モルを、実施例１の工程（ｂ）の生成物の代りに使用し
た。この反応は褐色沈澱を与えた。ヘキサン−ジオキサ
ン（３：１）でこの物質を圧潰し、３．２５ｇの淡褐色
沈澱（収率８０％）を得た。ｍ、ｐ。

−１９８−２１４℃。スペクトルデータは表示の構造と
一致した。この物質は更に精製せずに以下で使用した。

工程（ｄ）：標記化合物の調製この工程は実施例１の工程（ｄ）の方法並びにモル比で
実施したが、本例の工程（Ｃ）の生成物０．００７モル
を実施例１の工程（Ｃ）の生成物の代りに使用した。こ
の反応は黄色油状物を与えた。この物質をエチルアセテ
−）　（１０ｍｌで希釈し、結晶化させた。淡黄色固体
を集め、室温で７２時間真空下（＜　０．０５ｍｍｆ１
ｇ）で乾燥し、０．９７ｇ（収率３２％）の分析的に純
粋な６−クロロ−２，３〜ジヒドロ−２−［ｉ　［４−
（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル
〕−３〜オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホン
アミドを得た。ｍ、Ｉ）、２１２−２１５℃（分解）；
淡黄色固体。

元素分析：　Ｃ２，Ｎ２．、ＣＩ　Ｎ、Ｏ，Ｓとして理
論値：Ｃ５４，２５；Ｎ５．４２　；Ｎ１２．０５　。

実測値：Ｃ５４，２５；Ｎ５．３７　；Ｎ１１．（２２
）スペクトルデータは標記構造に一致した。

実施例４：６−クロロ−２，３〜ジヒドロ−２−（：３
〜　〔３−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル
〕プロピル〕−３〜オキソ−１Ｈ−イソインドール−５ −スルホンアミドこの化合物は以下の工程に従って合成した。

工程（ａ）：Ｎ−［３〜〔３−（２−メチルフェニル）
１−ピペラジニル〕−プロピル〕フタルイミドの合成この工程は実施例２の工程（ａ）の方法およびモル比で
実施したが、Ｎ−（２−メチルフェニル）−ピペラジン
（０，０２８モル）を１−（ｍ−クロロフェニル）−ピ
ペラジンの代りに用いた。この反応により、１１．１　
ｇの橙色油状物を得た。スペクトルデータは上記構造と
一致した。この物質は更に精製せずに以下で使用した。

出発物質のＮ−（２−メチルフェニル）−ピペラジンは
対応するジ塩酸塩から、該塩を金属ナトリウム（０，０
８７モル）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に一部分ず
つ室温で添加することにより得た。得られる混合物を室
温で４時間攪拌した。

沈澱した塩化ナトリウムを濾別した。濾液を真空下で蒸
発させ、残渣をアセトニ）　ＩＪル（５０ｒｒ＋ｊりで
圧潰した。混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させて
、７．１５　ｇの黄色油状物（収率〜１００％）を得た
。スペクトルデータは遊離塩基に一致していた。この物
質は更に精製することなく使用した。

工程（ｂ）：１−（３〜アミノ−１−プロピル）−４−
（２−メチルフェニル）ピペラジンの合成この反応は実施例１の工程（ｂ）の方法並びにモル比で
実施したが、本例工程（ａ）の生成物（０，０２８モル
）を実施例１工程（ａ）の生成物の代りに用いた。

この反応は６．５ｇの橙色油状物（９８，５％収率）を
与えた。スペクトルデータは表題の構造に一致した。こ
の物質は更に精製することなく以下で使用した。

工程（Ｃ）　＋　６−クロロ−２−〔：３〜　〔４−　
（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル
）−１２，３〜ジヒドロ−１，３〜ジオキソ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−スルホンアミドの合成この工程は実施例１の工程（Ｃ）の方法並びにモル比で
行なったが、本例工程（ｂ）の生成物（０，０２モル）
を実施例１の工程（ｂ）の生成物の代りに用いた。

この反応により黄色固体かえられた。この物質をエーテ
ルで圧潰すると４．３ｇ（収率４５％）の黄色固体が得
られた。ｍ、ｐ、　−１３３〜１４５℃（分解）。スペ
クトルデータは表題の構造と一致した。この物質は更に
精製することなく使用した。

工程（ｄ）：標記化合物の調製この工程は実施例１０工程（ｄ）の方法並びにモル比で
行った。ただし、本例工程（Ｃ）の生成物（０，００９
モル）を実施例１の工程（Ｃ）の生成物の代わりに使用
した。この反応は３．５ｇのベージュ色のろう状固体を
与えた。これをイソプロパツール（５０ｍ、１りで圧潰
し、懸濁液を濾過し、沈澱を５０℃、１６時間、真空（
４０〜５０ｍｍＨｇ）下で乾燥して、２．２ｇ（収率５
０％）の分析的に純粋な６−クロロ−２，３〜ジヒドロ
−２［３〜［４−”　（２−メチルフェニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−３〜オキソ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−スルホンアミドを得た。ｍ、　ｐ、＝１９
３〜１９８℃（分解）；ベージュ色の固体。

元素分析：Ｃ２２Ｈ２，Ｃｌ１Ｎ、（１３）Ｓとして理
論値：Ｃ５７，０７；Ｈ５，８８；Ｎ１２．１０　；実
測値：Ｃ５７，３０；Ｈ６，００；Ｎ１１．８５スペク
トルデータは標記構造と一致した。

実施例５：６−クロロ−２，３〜ジヒドロ−３〜オキソ
−２−（３〜［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル〕プロピル］−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミドこの化合物は以下の工程に従って合成した。

工程（ａ）；　Ｎ−［３〜［４−（フェニルメチル）〜
１−ピペラジニル〕−プロピル〕−７タルイミドの合成この反応は実施例Ｈの工程（ａ）の方法並びにモル比で
行った。ただし、１−　（ｍ−クロロフェニル）−ピペ
ラジンの代りに１−ベンジルピペラジン（０，０２８モ
ル）を使用した。この反応により、１０、５　ｇの橙色
油状物（収率１００％）を得た。

スペクトルデータは」１記構造と一致した。この物質は
更に精製せずに後の工程で使用した。

工程（ｂ）：１−（３〜アミバー１−プロピル）−４＝
（フェニルメチル）ピペラジンの合成この反応は実施例
１の工程（ｂ）に記載の方法並びにモル比で行った。尚
、本例工程（ａ）の生成物（０，０２８モル）を、実施
例１の工程（ａ）の生成物の代りに使用した。この反応
により、６．１ｇの透明油状物（収率（２２）％）を得
た。スペクトルデータは上記構造と一致した。この物質
は更に精製することなしに以下で説明した。

工程（Ｃ）　：　６−クロロ−２−〔３〜　［４−（フ
ェニルメチル）−１−ピペラジニル〕プロピル）−２，
３〜ジヒドロ−１，３〜ジオキソ−１Ｈ−イソインドー
ル−５〜スルホンアミドの製造この反応は実施例１の工程（Ｃ）の方法並びにモル比で
行った。ただし、本例工程（ｂ）の生成物（０，０２１
モル）を、実施例１の工程（ｂ）の生成物の代りに使用
した。この反応により７．７ｇの黄色固体（収率７７％
）を得た。このものの融点は１８０〜１８３℃であった
。この物質の一部（１，６ｇ）をメタノールで圧潰した
ところ、ｍ、ｐ、１８０−１８３℃（分解）の黄色固体
１．３ｇを得た。

元素分析：Ｃ２２Ｈ２５（Ｊ！Ｎ、０．Ｓとして理論値
：Ｃ５５，４０、Ｎ５．２８　；Ｎ１１．７５実測値：
Ｃ５５，７３、Ｎ５．５５　；Ｎ１１．４８スペクトル
データは上述の構造と一致していた。

工程（ｄ）：標記化合物の製造この反応は実施例１の工程（ｄ）記載の方法並びにモル
数の下で実施した。ただし、本例工程（Ｃ）の生成物（
０，０１３モル）を、実施例１の工程（Ｃ）の生成物の
代りに用いた。この反応は白色固体を与え、これを酢酸
エチル−エーテル（１：１）で圧潰し、懸濁液を濾過し
た。沈澱を８０ｔにて１６時間、真空（＜　０．０５ｍ
ｍＨｇ）下で乾燥して、４．３ｇ（収率７４％）の分析
的に純粋な６−クロロ−２，３〜ジヒドロ−３〜オキソ
−２−［３〜［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミドを得た。ｍ、ｐ、−１８７−１９１℃（分解）
；白色固体。

元素分析：Ｃ２２Ｈ２７Ｃｊ！Ｎ、（１３）Ｓとして理
論値：Ｃ５７，０７：Ｎ５．８８；Ｎ１２．１０実測値
：、Ｃ５７，１６；Ｎ５．５２　；Ｎ１２．０７スペク
トルデータは指定した構造と一致していた。

実施例４：６−クロロ−２−［３〜［４−（３〜ジアツ
ー２−ピリジニル）−１− ピペラジニル〕プロピル〕〜２，３〜ジヒドロ−３〜オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミドこの化合物を以下のような工程に従って、水和塩酸塩と
して製造した。

工程（ａ）：Ｉ−（３〜シアノ−２−ピリジニル）ピペ
ラジンの調製ピペラジン（０，５モル）、２−クロロ−３〜シアノピ
リジン（０，１モル）および無水エタノール（２２５ｒ
ｎ１）の混合物を１６時間加熱還流した。冷却した混合
物を濾過して、沈澱したピペラジン塩酸塩を除去し、濾
液を真空下で蒸発させた。残渣を水（２００ｍ、１りで
希釈し、５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性（ｒ＋Ｈ＞　Ｉ
　Ｏ）にし、エーテルで抽出（５Ｘ’３００ｍｆ！、）
Ｉ、た。

併合した抽出液を乾Ｌｅ＝　（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、真空
下で蒸発して１３．６　ｇの白色固体（収率７２．５％
）を碍た。ｍ、ｐ、−９９−１（１３）℃。スペクトル
データは」１記した構造と一致した。この物質はこれ以
上精製せずに以下で使用した。

工程（ｂ）：　Ｎ−［３〜〔３−（３〜シアノ−２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕プロピル］−７タルイミドの合成この反応は実施例２の工程（ａ）の方法並びにモル比の
下で行った。ただし、本例工程（ａ）の生成物（０，（
１３）７モル）を、１−（ｍ−クロロフェニル）ピペラ
ジンの代りに使用した。この反応により１４．１ｇ（収
率〜１００％）で橙色油状物を得た。スペクトルデータ
は上記構造と一致するものであった。この物質を更に精
製せずに後の工程で使用した。

工程（Ｃ）：１−（３〜アミノ−１−プロピル）−４−
（３〜シア）−２−ピリジニル）ピペラジンの製造この反応は実施例１工程（ｂ）記載の方法およびモル化
の下で行った。尚、本例工程（ｂ）で形成した生成物を
、実施例１工程（ａ）の生成物の代りに用いた。この反
応は７．６ｇ（収率８３．５％）の橙色油状物を与えた
。スペクトルデータは上記構造に一致した。この物質は
これ以上精製せずに以下で使用した。

工程（ｄ）　：　６−クロロ−２−［３〜［４−（３〜
シアノ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕プロピル］’−２，３〜ジヒドロ−１，３〜
ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミドの合成この反応は実施例１の工程（Ｃ）記載の方法並びにモル
比で行った。尚、本例工程（Ｃ）の生成物（０，０２１
モル）を、実施例１工程（ｂ）の生成物の代りに用いた
。この反応は８．９ｇの暗黄色固い＼８体を竹、えた。ｍ、ｐ、＝］　９０−２００℃。この物
質を熱メタノールで圧潰したところ、７．２ｇ（収率７
１％）の黄色固体を与えた。ｍ、ｐ。

−２００−２（１４）℃（分解）。

元素分析二Ｃ２゜１（２１Ｃ、ｉ！　Ｎ６０．　Ｓとし
て理論値：Ｃ５１，５９；Ｈ４，３３；Ｎ１７．１９実
測値：Ｃ５１，，７６、Ｈ，４，３６；Ｎ１．７．２５
スペクトルデータはこのものが一ト記構造を有しいるこ
とを示した。

工程（ｅ）：標記生成物の調製この反応は実施例１の工程（ｄ）に記載の方法およびモ
ル化の下に行った。ただし、本例工程（ｄ）の生成物（
０，０１２モル）を、実施例１の工程（Ｃ）の生成物の
代りに用いた。この反応は５．３ｇのベージュ色の固体
を与えた。この物質を熱メタノール５０ｍ、ｇに溶解し
、９Ｎのエタノール性塩化水素（４ｍｆｌ）で処理し、
得られた固体を濾過により回収した。８０℃にて１６時
間、真空（＜　０．０５ｍｍＨｇ）下でこの物質を乾燥
して、３．０７ｇ（収率４９％）の６−クロロ−２−６
仏１″−１〔３〜　［４−（３〜シアノ−２−ピリジニル）−Ｅ−
ピペラジニル］プロピル］−２，３〜ジヒドロ−３〜オ
キソ−Ｌ　Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド塩
酸塩・０．７５　Ｈ２０ヲｆ４だ。ｍ、　ｐ、　−２５
２−２５５℃（分解）；白色固体。

元素分析：　Ｃ２１Ｈ３３Ｃ、＆　Ｎ６（１３）Ｓ　−
ＨＣＡ・０．７５８２０として理論値：〔３ｇ、０５　；ｔ（４，９０；Ｎ１６．０Ｌ
Ｈ２０２，５７実測値：〔３７，７９；Ｈ４，８２；Ｎ１５．８１Ｈ２
０２，７３スペクトルデータは上記の構造と一致した。

実施例７　１−、［’３〜〔５−（アミノスルホニル）
−６−クロロ−１，３〜ジヒドロ−３〜オキソ−２Ｈ−イソインドール−２− イル］−プロピル］−４−ベンゾイルピペラジン１ｊこの化合物は以下のような各工程により塩酸塩−水和物
として調製した。

工程（ａ）：Ｎ−〔３〜　〔３−（ベンゾイル）−１＝
ピペラジニル］プロピル〕−フタルイミドの合成この反応は実施例２の工程（ａ）に記載の方法並びにモ
ル比の下で行った。ただし、１−（ｍ−クロロフェニル
）ピペラジンの代りに１−ベンゾイルピペラジン（０，
０２３モル）を使用した。この反応により８．４ｇの黄
色固体（収率９８％）を得た。ｍ、ｐ、−１００−１（
１４）℃。スペクトルデータはこのものが上記構造を有
することを示した。

工程（ｂ）：１−（３〜アミノ−１−プロピル）−４−
ベンゾイルピペラジンの合成反応は実施例１の工程（ｂ）記載の方法およびモル鳳比で実施したが、本例工程（ａ）の生成物（０，０２２
モル）を、実施例１の工程（ａ）の生成物の代りに用い
た。この反応により５２５ｇの橙色油状物（収率９６．
５％）が肖られた。スペクトルデータは」１記構造と一
致した。この物質はこれ以」１精製せずに以下で使用し
た。

工程（Ｃ）：　］−［３〜［５−アミノアルホニル）−
６−クロロ−１，３〜ジヒドロ−１，３〜ジオキソ−２
Ｈ−イソインドール−２−イル］プロピル〕−４−ベン
ゾイルピペラジンの製造この反応は実施例１の工程（ｃ）における方法並びにモ
ル比の下で実施したが、実施例１の工程（ｂ）の生成物
の代りに、本例工程（ｂ）の生成物（０，０２１モル）
を用いた。この反応は暗黄色固体を与えた。

この物質を集め、メタノールエーテル（１：１）で圧潰
したところ、４．１　ｇの黄色固体（収率４゜％）を得
た。ｍ、ｐ、−１６０−１７０ｔ（分解）。

スペクトルデータは上記構造に一致した。この物質は更
に精製することなしに以下で使用した。

工程（ｄ）：標記化合物の調製この反応は実施例１の工程（ｄ）の方法並びにモル比に
従って行った。しかし、本例工程（Ｃ）の生成物（０，
００８モル）を、実施例１工程（Ｃ）の生成物の代りに
使用した。この反応は３．１ｇの泡状残渣を与えた。こ
の物質をメタノール３０ｍｊ！に溶解し、９Ｎのエタノ
ール性塩化水素（５ｍｊｌ’）で処理し、沈澱を集めた
。この物質を１１０℃にて１６時間、真空（＜　０．０
５　ｍｍｍｍ１ｌ下で乾燥すると、１．８５　ｇ（収率
４５％）の１−　［３〜〔５−　（アミノスルホニル）
−６−クロロ−１，３〜ジヒドロ−３〜オキソ−２Ｈ−
イソインドール−２−イル〕プロピル〕−４−ベンゾイ
ルピペラジン塩酸塩−水和物が得られた。ｍ、ｐ、−１
７８−２２０℃（分解）。

白色固体。

元素分析：Ｃ２２Ｈ２５Ｃ＃Ｎ、Ｏ２Ｓ・Ｈ〔ｌｌ−Ｈ
２Ｏトシ’Ｔ：理論値：〔　４９，７２　　；　Ｈ５，
３１；Ｎ　１０．５４；Ｈ２Ｏ３，３９実測値：〔３９
，８８；Ｈ５，２４；Ｎ　１０．４８；Ｈ２Ｏ４，６１
スペクトルデータは上記構造と一致した。

実施例８　１−〔３〜［５−（アミノスルホニル）一〇
−クロロー１，３〜ジヒドロー３〜オキソ−２Ｈ〜イソインドール−２− イル〕プロピル］　−１（４−フルオロベンゾイル）−ピペラジンこの化合物は以下の各工程に従って調製した。

工程（ａ）　：　４−フルオロベンゾイルクロリドの合
成４−フルオロ安息香酸（０，１５モル）、塩化チオニ
ル（０，４５モル）、ジメチルポルムアミド（５滴）お
よびクロロホルム（２００ｍ、ｆりの混合物を１６時間
加熱還流した。揮発性物質を真空下で冷却溶液から除去
した。残渣を四塩化炭素（１００ｍＡ）で希釈し、混合
物を真空下で蒸発させて、残渣塩化チオニルを除いた。

残留物を蒸留して、１９．７　ｇの透明油状物（収率８
３％）を得た。４０ｍｍＨｇでのす、ｐ、　＝　１１０
−１１２℃０スペクトルデータは上記構造と一致した。

工程（ｂ）　：　ｌ　−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペラジンの合成ピペラジン（０，１２４モル）の水Ｎ１０ｍＡ）溶液に
濃塩酸を適温して、Ｆ＋Ｈを２．８に調節した。

この溶液を次に５０℃に加熱した。この加温した溶液に
４−フルオロベンゾイルクロリド（０，１２４モル）を
滴下し、一方で４０％酢酸す）　ＩＪウム水性溶液を同
時に添加してｐＨを２．８に維持した。

添加終了後、炭酸カリウム（４７ｇ＞の水（５０ｍｌ）
溶液を添加し、混合物を水浴中で冷却した。

この低温混合物をクロロホルムで抽出（５Ｘ１５０ｍ１
）した。併合した抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、真
空下で蒸発させて、２２．５ｇ（収率８８％）の白色固
体を得た。スペクトルデータは上記構造と一致した。こ
の物質は更に精製せずに以下で使用した。

工程（Ｃ）：Ｎ−Ｃ３〜［４−（４−フルオロベンゾイ
ル−１−（ピペラジニル）プロピル〕−フタルイミドの
合成この反応は実施例１の工程（ａ）の方法並びにモル比で
行った。ただし、本例工程（ｂ）の生成物（０，０５モ
ル）を、１−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジンの代
りに使用した。この反応により２２．６　ｇ（収率〜１
００％）で黄色油状物を得た。スペクトルデータは一上
記構造と一致した。この物質はこれ以上精製せずに以下
で使用した。

工程（ｄ）＋１−（３〜アミノ−１−プロピル）−４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペラジンの合成反応は実施例１の工程（ｂ）の方法並びにモル比の下で
行い、ただ実施例１工程（ａ）の生成物の代りに本例工
程（Ｃ）の生成物（’０．（１４）９モル）を用いた。

この反応により］、０．５ｇ（収率８１％）の橙色油状
物を得た。スペクトルデータは上記構造と一致した。こ
の物質は更に精製せずに使用した。

工程（ｅ）＋　１−　［３〜［５−（アミノスルホニル
）−６−クロロ−１，３〜ジヒドロ−１゜３〜ジオキソ
−２Ｈ−イソインドール−２−イル〕プロピル］　−４
−（４−フルオロペンゾイルピベラジンの製造この反応は実施例１の工程（Ｃ）の方法およびモル比の
下で行ったが、本例工程（Ｃ）の生成物（０，０２１モ
ル）を、実施例１工程（ｂ）の生成物の代りに使用した
。この反応により９．５ｇの淡褐色固体を得た。この物
質をメタノールで圧潰したところ７．０ｇ（収率６５％
）の黄色固体を得た。ｍ、ｐ、−１８５−１８８℃（分
解）。スペクトルデータは上記構造と一致した。この物
質を更に精製せずに用いた。

工程（ｆ）：標記化合物の調製この反応は実施例１の工程（ｄ）の方法並びにモル比で
行った。ただし、本例工程（ｅ）の生成物（０，０１２
モル）を、実施例Ｉ工程（Ｃ）の生成物の代りに用いた
。この反応により６．０ｇの泡状残渣を得た。この物質
をメタノール（５０ｍｊりで還流して圧潰した。冷却し
た混合物を濾過し、沈殿を８０℃にて７２時間、真空（
＜　０．０５　ｍｍ）Ｉｇ）下で乾燥すると、３．７ｇ
（収率６３％）の１−　［３〜Ｃ３〜（アミノスルホニ
ル）−６−クロロ−１，３〜ジヒドロ−３〜オキソ−２
Ｈ−イソインドール−２−イル］プロピル］−４−（４
〜フルオロベンゾイルピペラジンが得られた。ｍ、ｐ、
−１１３〜１２４℃（分解）；白色固体。

元素分析：　Ｃ２２Ｌ、Ｃｎ　ＦＮ、Ｏ，Ｓとして理論
値：Ｃ５３，３８；Ｈ４，８９；Ｉｔ　１１．３２実測
値：Ｃ５３，２７、Ｈ４，９７；Ｎ　１１．２Ｂスペク
トルデータは標記構造と一致していた。

実施例９６−クロロ−２，３〜ジヒドロ−３〜オキソ−
２−［３〜〔３−（３〜、（）リフルオロメチル）フェ
ニル］−１− ピペラジニル〕プロピル）−１８−イソインドール−５−スルホンアミドこの化合物は以下の工程に従って、塩酸塩・’Ａ　ｆ１
２０ととして調製した。

工程（ａ）：　Ｎ−Ｃ３〜〔３−［３〜（）リフルオロ
メチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕プロピル〕フ
タルイミドの合成この反応は実施例１の工程（ａ）の方法並びにモル比の
下で実施した。ただり、１−　［３〜（）　リフルオロ
メチル）フェニル〕−ピペラジン（０，（１４）モル）
を、実施例１の１−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジ
ンの代りに使用した。この反応により１５．８ｇ（収率
　８３％）の橙色油状物を得た。スペクトルデータはク
ロロホルム不純物を含有する上記構造のものに一致した
。この物質は更に精製せずに使用した。

工程（ｂ）：１（３〜アミノ−１−プロピル）−４−［
３〜（）リフルオロメチル）−フェニルコピペラジンの
合成この反応は実施例１の工程（ｂ）の方法並びにモル比の
下で実施した。ただし、本例工程（ａ）の生成物（０，
（１３）３モル）を、実施例１の工程（ａ）の生成物の
代りに用いた。この反応は７．９ｇ（収率８３％）の透
明油状物を与えた。スペクトルデータは、上記構造と一
致した。この物質は更に精製せずに以下で使用した。

工程（Ｃ）　：　６−クロロ−２，３〜ジヒドロ−１，
３〜ジオキソ−２−［３〜〔３−Ｃ３〜（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル
〕−プロピル〕　１Ｈ−イソインドール−５−スルホン
アミドの合成この反応は実施例１の工程（ａ）記載の方法並びにモル
比の下で実施したが、本例工程（ｂ）の生成物（０，０
２１モル）を、実施例１工程（ｂ）の生成物の代りに使
用した。この反応により淡褐色固体６．６ｇ（収率５９
％）を得た。ｍ、ｐ、−１８５−１９０℃。スペクトル
データは上記構造と一致した。この物質は更に精製する
ことなしに以下で使用した。

この試料を熱ア七トニ）　Ｉｔルで圧潰するとｍ、ｐ、
−１９０−１（２２）℃（分解）の淡黄色物質が得られ
た。

元素分析：Ｃ２゜Ｌ２Ｃｊ！　Ｐ３Ｎ−（１４）３・０
．４１（２０としてＣＩｔ　　　　　Ｎ　　　　Ｈ２０理論値：　４９．１０　　４．２７　　１０．４１
　　１．３４実測値コ４８．７７　　４．１９　　１（
１，５８０，９７エ程（ｄ）：標記化合物の構造この反応は実施例１の工程（ｄ）記載の方法およびモル
比の下で実施した。ただし、本例工程（Ｃ）の生成物（
０，０１１モル）を、実施例■の工程（Ｃ）の生成物の
代りに使用した。この反応により４．２ｇの橙固体を得
た。この物質を熱メタノール（３５ｍｌｌ）に溶解し、
９Ｎのエタノール性塩化水素（３ｍｊ？）で処理して結
晶化させた。得られた沈殿を集め、１１０℃にて１６時
間真空（＜０．０５＋ｎｍＨｇ）下乾燥して、２．４ｇ
（収率４ｏ％）（７）６−クロロ−２，３〜ジヒドロ−
３〜オキソ−２−〔３〜［４−［３〜（）！Ｉフルオロ
メチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−プロピル：
］−］ＬＨ−イソインドニルー５−スルホンアミの塩酸
塩・２水和物を得た。ｍ、ｐ、−２２０−２２２℃（分
解）。

白色固体。元素分析：　Ｃ２２Ｌ４Ｃｊｌ’　ＰＧＮ−
（１３）３’　ＬＣ１１・′ＡＨ２０として、８１ＣＨＮ　　　　　Ｈ２０理論値：　４６．９８　　４．６６　　９．９６　　１
．６０実測値：４７．１４４．ｔ４９．９１　　１．６
０スペクトルデータ上記構造と一致した。

実施例１０：６−クロロ−２，３〜ジヒドロ−３〜オキ
ソ−２−〔３〜（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル〕 −１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミドこの化合物は以下のような工程に従って、水和された塩
酸塩として製造した。

工程（ａ）　：　Ｎ−〔３〜　［４−フェニル−１−ピ
ペラジニル）プロピル）フタルイミドの合成この反応は
実施例１の工程（ａ）に記載の方法およびモル比で実施
したが、実施例１の１−（０−メトキシフェニル）ピペ
ラジンの代りに０．０１９モルのＮ−フェニルピペラジ
ンを使用した。この反応により６．（１３）ｇ（収率９
３％）の黄色固体を得た。ｍ、ｐ、＝１０５−１２２℃
。スペクトルデータは上記構造と一致した。

工程（ｂ）：１−（３〜アミノ−１−プロピル）−４−
フェニルピペラジンの合成この反応は実施例１工程（ｂ）の方法およびモル比の下
で実施したが、本例工程（ａ）の生成物（０，０１７モ
ル）を、実施例１工程（ａ）の生成物の代りに用いた。

この反応により３．４４ｇ（収率９３％）の黄色油状物
を得た。スペクトルデータは上記構造と一致した。この
物質は更に精製せずに以下で使用した。

工程（Ｃ）　：　６−クロロ−２，３〜ジヒドロ−１，
３〜ジオキソ−２−〔３〜　（４−７エニルー１−ピペ
ラジニル）プロピル］−１Ｈイソインドール−５−スル
ホンアミドの合成この反応は実施例１の工程（Ｃ）の方法およびモル化の
下で行ったが、本例工程（ｂ）の生成物（０，０１５モ
ル）を、実施例１の工程（ｂ）の生成物の代りに用いた
。この反応は５．２ｇ（収率７５％）ののｍ、　ｐ。

−９０−１３０℃（分解）を有する黄色固体を与えた。

この物質の　０．５５　ｇをアセトニ）　ＩＩルで圧潰
したところ、ｍ、ｐ、−１７３〜１７８℃（分解）を有
する黄色固体０．４２　ｇを得た。

元素分析：　Ｃ２，Ｈ２，ＣｆｌＮ４（１４）Ｓ・０．
３３１１２０としてＣＩＩ　　　　　Ｎ　　　　）１２０理論値：　５３．７９　　５．０９　　１１．９５
　　１．２８実測値：　５４．０７　　５．０７　　１
２．２２　　１．４４スペクトルデータ上記構造と一致
した。

工程ω）：標記化合物の調製この反応は実施例１の工程（ｄ）の方法およびモル比の
下で行った。ただし、実施例１工程（Ｃ）の生成物の代
りに、本例工程（Ｃ）の生成物（０，０１モル）を用い
た。この反応は２．２ｇの黄色固体を与えた。

この物質をメタノール（２５ｍＩｌ）に溶解し、９Ｎエ
タノール性塩化水素溶液（３ｍＩｌ）で処理して結晶化
させた。生成した沈殿を集め、１１０℃にて１６時間、
真空（＜　０．０５　ｍｍＨｇ　）下で乾燥したところ
、０．９５ｇ（収率１９．５％）の６−クロロ−２，３
〜ジヒドロ−３〜オキソ−２−［３〜（４−７エニルー
１−ピペラジニル）プロピル〕−１Ｈ−イソインドール
−５〜スルホンアミド（ｍ、ｐ、−２１０−２２５℃、
分解）を白色固体として得た。

元素分析：Ｃ２，＋１２５［［Ｎ、（１３）Ｓ・ＨＣＡ
・０．６７Ｈ２０として１’：　　　　　ＨＮ　　　　　Ｈ２０理論値：　５０
．７２　　５．５４　　１１．２７　　２．３９実測値
：５０．８９　　５．４５　　１１．１８　　２．２８
スペクトルデータは上記構造と一致した。

実施例１１：６−クロロ−２，３〜ジヒドロ−２−〔３
−〔４−　（２−メトキシフ、８５ェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル］−３〜オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミドの製造この化合物は以下のように製造した。

工程（ａ）：Ｎ−［４−〔３−（２−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニル〕−フタルイミドの合成この反応は実施例１工程（ａ）の方法およびモル比で行
った。ただし、Ｎ−（３〜ブロモプロピル）−フタルイ
ミドの代りにＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミドを
用い、また１−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン０
．（１３）５モルを用いた。

この反応は１４．２ｇ（収率〜１００％）の黄色油状物
を与えた。スペクトルデータは、クロロホルム不鈍物を
含む上記構造と一致した。この物質は更に精製せずに以
下で使用した。

工程（ｂ）コ１−（４−アミノ−１−ブチル）−４−（
２−メトキシフェニル）ピペラジンの合成反応は実施例１の工程（ｂ）に記載の方法並びにモル比
で行ったが、本例工程（ａ）の生成物（０，（１３）５
モル）を、実施例１の工程（ａ）の生成物の代りに用い
た。この反応は１０．７ｇ（収率〜１００％）の淡黄色
油状物を与えた。スペクトルデータは上記構造に一致し
た。この物質を更に精製せずに以下で使用した。

工程（Ｃ）　：　６−クロロ−２，３〜ジヒドロ−１，
３〜シオキソ−２−〔３−〔３−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１Ｈ−イソインド
ール−５−スルホンアミドの合成反応は実施例１の工程（Ｃ）の方法およびモル比の下で
行った。ただし、本例工程（ｂ）の生成物（０，０２’
　１モル）を実施例１工程（ｂ）の生成物の代りに用い
た。この反応は６．１ｇの黄色固体を与えた。この物質
をアセトニ）　ＩＪル（２５ｍｊりで圧潰し、ｍ、ｐ、
＝２０５−２５０℃（分解）を有する淡黄色固体４．７
ｇ（収率４４％）を得た。スペクトルデータおよび元素
分析は上記構造に一致するものであった。

工程（ｄ）：標記化合物の調製反応は実施例１の工程（ｄ）の方法およびモル比の下で
行った。ただし、本例工程（Ｃ）の生成物（０，００９
モル）を実施例Ｉ工程（Ｃ）の生成物の代りに用いた。

この反応は２．９４　ｇのベージュ色固体を与えた。こ
の物質をメタノール（１０ｎ＋４りで圧潰したら、２．
１０ｇ（収率４８．８％）でｍ、ｐ。

−１９７−２（１３）℃（分解）を有するベージュ色固
体として６−クロロ−２，３〜ジヒドロ−２−〔３−〔
３−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブ
チル〕−３〜オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スル
ホンアミドが１等られた。

元素分析：　Ｃ２３Ｈ２，Ｃ、＆　Ｎ、０．ＳとしてＣ
ＨＮ理論値：　５６．（１３）　　５．９５　　１１．３６
実測値：　５６．１３　　６．０６　　１１．２３スペ
クトルデータは」１記構造と一致するものであった。

実施例１２６−クロロ−２，３〜ジヒドロ−２−〔ｌ−
（３〜フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル］−３〜才キソー１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミドこの化合物は以下の如く調製した。

工程（ａ）　：　１−フルオロ−３〜ニトロ−４−メト
キシベンゼンの合成発煙硝酸（９０％、０．３６モル）を、■−フルオロー
４−メトキシベンゼン（０，３モル）　、３に酢Ｈ（１
モル）および無水酢酸（０，４モル）の混合物に０℃に
て添加した。この反応混合物を室温まで加温し、１時間
後に氷水中に注いだ、かくして３１ｇ（Ｉ１５ｆ２６１
％）で１〜フルオロ−３〜ニトロ−４−メトキシベンゼ
ンを得た。

工程（ｂ）　：　５−フルオロ−２−メトキシアニリン
の合成水素気流下で、２ｇの１０％Ｐｄ／ｃ触媒により、４０
０＋＋＋４２のエタノール中で、１−フルオロ−３〜二
トロー４−メトキシベンゼン（３４ｇ）を還元した。混
合物を濾過し、濃縮腰これを更に精製せずに用いた。

工程（Ｃ）＋１−（３〜フルオロ−６−メトキシフェニ
ル）ピペラジンの合成５−フルオロ−２−メトキシアニリン（０，０（２２）
モル）、ビス（２−クロロエチル）−アミン塩酸塩（０
，１モル）オヨびキ”ｌ／７　（３００ｍ＃）　ノ混合
物を２０時間攪拌しっつ還流した。反応液に水を加え、
有機層を捨てた。水性層を水酸化ナトリウムで塩基性と
し、塩化メチレン（２ｘｌＯＯｍｅ　）で抽出した。塩
化メチレン抽出液を炭酸す）　ＩＪウムで乾燥し、濾過
し、濃縮した。残留物を蒸留して、０．１５　ｍｍＨｇ
の下でのす、　ｐ、が１１ｍ１Ｈ℃のピペラジン生成物
８．８ｇ（収率４５％）を得た。

工程（ｄ）：Ｎ−［３〜〔４−　（３〜フルオロ−６−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−
フタルイミドの合成反応は実施例１の工程（ａ）の方法およびモル比で行った
。ただし、■−（Ｏ−メトキシフェニル）ピペラジンの
代りに１−（３〜フルオロ−６−メトキシフェニル）ピ
ペラジン（０，（１４）２モル）を用いた。この反応は
１６．７ｇ（収率的１００％）のフタルイミド中間体を
与えた。

工程（ｅ）：１．−（３〜アミノ−１−プロピル）−４
−（３〜フルオロ−６−メトキシフェニル）ピペラジン
の合成実施例１の工程（ｂ）の方法およびモル比の下で反応を
行った。ただし、実施例１工程（ａ）の生成物の代りに
本例工程（ｄ）の生成物（０，０１２モル）を用いた。

この反応は２７ｇ（収率８２％）のアミノ中間体を与え
た。これは更に精製せずに以下で用いた。

工程（ｆ）　：　６−り四ロー２．３〜ジヒドロ−２−
［３〜〔４−　（３〜フルオロ−６−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニル］フロビル］−１，３〜ジオキソ
−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミドの合成実施例１の工程（Ｃ）の方法およびモル比で反応を行っ
た。ただし、実施例１の工程（ｂ）の生成物の代りに本
例工程（ｅ）の生成物（０，（１４）２モル）を用いた
。この反応は１６．７ｇ（１００％）の１，３〜ジオキ
ソ中間体を与え、これは精製することなく以下で使用し
た。

工程（印：標記化合物の調製実施例１の工程（ｄ）の方法およびモル化の下で反応を
行った。ただし、実施例１の工程（Ｃ）の生成物の代り
に本例工程（ｆ）の生成物（０，０’１５モル）を用い
た。粗生成物をメタノール中に溶かし、塩酸塩を作製し
た。塩酸塩をメタノールに溶かし、飽和重炭酸す）　Ｉ
Ｊウム溶液で処理して、遊離塩基を得た。混合物を５分
間還流し、水を加えた。得られた固体を集め、塩化メチ
レンに溶かし、Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥させ、濾過し、濃縮し
て、ｍ、ｐ、−１５８−１６３℃の６−クロロ−２，３
〜ジヒドロ−２−〔３〜　（４−（３〜フルオロ−６−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル］−
３〜オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミ
ド１．６ｇを得た。

元素分析：　Ｃ２２Ｈ２６ＣＡ　ＦＮ、０．ＳとしてＣ
ＩＩ　　　　　Ｎ理論値＋　５３．１７　　５．２７　　１１．２７実測
値：　５３．５２　　５．５２　　１１．３８実施例１
３６−クロロ−２，３〜ジヒドロ−２−〔３〜［４−（
４−フルオロ−２ −メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル〕−３〜オキソ− １Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミドこの化合物は以下の工程に従って製造した。

工程（ａ）　＋　５−フルオロ−２−メトキシアニリン
の合成ヨウ化メチルで５−フルオロ−２−ニトロフェノールを
メチル化することにより得られる１−フルオロ−３〜メ
トキシ−４−二トロベンゼン（０，１１モル）を、実施
例１２の工程（ｂ）に従って還元した。かくして１４．
８ｇ（収率９８％）の５−フルオロ−２−メトキシアニ
リンを得、これは精製せずに以下で使用した。

工程（ｂ）：１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジンの合成ビス（２−クロロエチル）−アミン塩酸塩（０，１１モ
ル）と５−フルオロ−２−メトキシアニリン（０，０１
モル）との反応を実施例１２の工程（Ｃ）に従って行い
、１９．５ｇ（収率９５％）のピペラジン誘導体を得た
。これは精製することなしに以下で用いた。

工程（Ｃ）：Ｎ−［３〜〔３−（４−フルオロ−２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕フタ
ルイミドの合成反応は実施例１の工程（８）の方法およびモル比の下で
行ったが、１−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジンの
代りに１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン（０，０５モル）を用いた。この反応は１８．
１ｇ（９６％）の橙褐色油状物を与えた。これを精製せ
ずに以下で使用した。

工程（ｄ）：１−（３〜アミノ−１−プロピル）−４＝
（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジンの
合成実施例１の工程（ｂ）における方法およびモル比で反応
を行った。ただし、実施例１の工程（ａ）の生成物の代
りに、本例工程（Ｃ）の生成物を用いた。この反応によ
り　１０．４ｇ（８６％）の琥珀がかった橙色の油状物
が１坪られ、これは精製せずに以下で使用した。

工程（ｅ）　：　６−クロロ−２，３〜ジヒドロ−２−
Ｃ３〜〔３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕フロビル］−１，３〜ジオキソ−
Ｉ　Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミドの合成実施例１の工程（Ｃ）の方法およびモル比で反応を行っ
た。ただし、実施例１の工程（ｂ）の生成物の代りに本
例工程（ｄ）の生成物を用いた。この反応の生成物をｎ
−へブタンと共に攪拌し、濾過して１６゜７ｇ（４５％
）のｍ、ｐ、＝１００−１１５℃を有する１、３〜ジオ
キソイソインドール中間体を得た。

これは精製せずに以下で使用した。

工程（ｆ）：標記化合物の調製反応を、実施例１の工程（ｄ）の方法およびモル比の下
で行ったが、実施例１の工程（Ｃ）の生成物の代りに本
例工程（ｅ）の生成物（０，（１３）モル）を用いた。

酢酸エチルから粗生成物を結晶化させて、６，１４ｇ（
４２％）の、ｍ、ｐ、−２０５−２０９℃（分解）を有
する６−クロロ−２，３〜ジヒドロ−２−［３［Ｌ−（
４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル］−３〜オキソ−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミドを得た。

元素分析：６２゜Ｈ２６〔　ｌ１ＦＮ、（１４）Ｓとし
てＣ）Ｉ　　　　　Ｎ理論値：　５３．１７　　５．２７　　１１．２７実測
値：　５３．２４　　５．４２　　１１．６０実施例１
４実施例１〜１１で合成した化合物につき利尿作用をテス
トした。実施例１の化合物はそのモノ塩酸塩２−プロパ
ル−ト水和物、即ち〔、２１１２．ＣＡ　Ｎ、０．Ｓ・ＩＣ，Ｉｌ！・０．
２　（ＣＨ３）　２Ｃ１−１０１１・０．１５１１２０
′９７としてテストした。このテストは、既に述べたりフシッ
ツ等の利尿性スクリーニング法により実施した。以下の
第１表において、゛体積比”はコントロールの全排泄体
積に対する被検化合物の全排泄体積の割合を示すもので
あり’Ｎａ＋比”とはコントローにより排泄されたＮａ
＋に対する被検化合物により排泄されたＮａ＋の割合で
あり、”Ｋ＋比′”とはコントロールにより排泄された
に＋に対する被検化合物により排泄されたに＋の割合を
示すものである。テストＮｏ、　］、２．６．７．１１
−２９では雌のスプラーグダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　
Ｄａｗ　Ｉｅｙ＞ラットを用いた。雄のオカモトーアオ
キ（Ｄｋａｍａｔａ−＾ｏｋｉ）　　ラットをテストＮ
ｏ、　３〜５および８−１０において使用した。抗高血
圧症活性テストをテストＮｏ、　３〜５ラツトにつき同
時に行った。いくつかの例において、同一の用量レベル
で再テストした。

結果は以下の通りである。

このテストは、実施例１〜１１の化合物すべてが利尿性
（全尿体積）および／またはナトリウム排泄増加活性を
有していることを示した。

実施例１５実施例１〜１２の化合物につき抗高血圧活性のテストを
行った。すべての化合物につき、テストは前述したよう
な自然発症に高血圧化したラットについて行った。実施
例１〜４の化合物の場合には、ＤＯＣＡ−塩で高血圧化
したラットにつぃもテストした。実施例１の化合物は、
そのモノ塩酸塩２−プロパル−ト水和物、即ちＣ２２Ｈ
□７ｃ　Ａ　Ｎ４０．Ｓ・ＨＣ，＆・０．２　（〔ｌ＋
３）　２Ｃ１ｌｒｌｔｌ・０．１５ＨＪとして、テスト
１−５で使用した。また３／４モル塩酸塩、即ちＣ２２
１１２，ｃ　Ａ　Ｎ、（１４）Ｓ　・３／４　ＨＣＡと
してテスト３ａ。

４ａ、５ａ−５６において使用した。テスト結果は以下
の第２表に示したが、そこでＳＨＲは自然発症高血圧症
ラットを表し、またＤＯＣＡはＤＯＣＡ−塩誘起高血圧
症ラットを表し、八ＢＰはｍｍ　Ｉｔ　ｇで表示した心
Ｈ収縮期の血圧の変化を示し、ΔＨＲは１分光たりの鼓
動で表した平均心拍数の変化を表し、示された時間は投
与後の経過時間を表す。

八ＢＰにおける２０以上のピーク変化は活性を示すもの
として考えられる。

第２表１［）２ Δ　ＲＴ）　　　　　　Δ　Ｈｐ　　　　　Δ　Ｔ：ｌ
Ｔ）　　　　　　Δ　Ｈｐ−ｊｌ　　４　ｍｍ１１ｇ　
）このテストは、実施例１．２．３．４．５．９．１０．
１１および１２の化合物が、心拍数に大きな影響を与え
ることなく、良好な抗高血圧作用を有することを示して
いる。

実施例１６本例では、実施例１（改良）、２．３．５．６．７．８
．９．１０および１１の化合物につき、グイッチマン等
（Ｄｅｉｔｃｈｍａｎ）のジャーナル　オブファルマコ
ロジカル　メソッド（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｏ　）、１９８０
．３．３１１−３２１の３１２頁に記載された方法論に
従って、生体内α−遮蔽活性をラットでテストした。こ
のテストにおいて、フェニルエフリン（以下ＰＥと記す
）またはノルエピネフリン（以下ＮＥという）は、テス
ト試薬の投与前後ラットにα−作動物質とし、て投与し
た。平均外挿用量またはＰＥ／ＮＥは平均動脈血圧にお
ける５０ｍｍＨｇの増加をもたらすのに有効であること
が観測された。

結果を第３表に示す。この表において、ＥＤ５ｏは上記
平均外挿用量を表し、“平均用量シフト′は薬剤投与前
のＥＤ５ｏに対する薬剤投与後のＥ　Ｄ５゜の比の平均
を表す。実施例１の化合物はそのモノ塩酸塩２−プロパ
ル−ト水和物、即ちＣ２２Ｈ２□Ｃ、＆Ｎ４ｎ４Ｓ　−１１６＃　　・０．
２（ＣＨ３）　２ＣＨＩ１Ｈ・　０．１５１１Ｊとして
テス）１−５で用い、またテスト２ａおよび３ａでは３
／４モル塩酸塩即ち、［ｌ：、ｌ＋２７ＣＡ　Ｎ、Ｏ，
Ｓ・３／４ＨＣ，ｇとして使用した。投与経路は静脈内
投与（ｉ、ｖ、）であるが、テスト　２ａ１３．３ａ。

２６−２９では経路は経口とした。

プラゾシン（０，（１３）ｍｇ／ｋｇ　；　ｉ、ｖ、）
はＰＥに応答して約３０の用量シフトを生じ、ＮＥに対
しては５〜１０のシフトを示した。

第３表上記結果は、実施例１．２．３．６．１０および１１の
化合物がインビボα−遮蔽体として活性であり、実施例
９の化合物がわずかに活性であることを示している。

実施例１６本例では、１モルのＨＣβではなく３ｌ４モルのＵＣｌ
を含む実施例１の化合物の塩酸塩、即らＣ２□１１□、
ＣＡ　Ｎ、Ｏ，Ｓ・３／４１１［１１’　（以下ＭＪ１
５（１３）７−ＩＡという）を、利尿性に関して、α−
遮蔽活性を伴う抗高血圧剤であるプラゾシンと比較する
。

この研究は１５０−２００ｇの非麻酔スプラーグーダウ
レイラット［チャールス　リバー　ラボラトリーズ、ウ
ィルミントン（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒｈａｂｓ、
　Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ）、ＭＡ］について、ハンソン
等（Ｈａｎｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、）のプロトコール〔ミ
ネラル・エレクト・メタブー　（Ｍｉｎｅｒａｌ旧ｅｃ
ｔ１Ｍｅｔａｂ、　）、１９８２．８．３１４−３２４
］を用いて行った。

動物はステンレススチール製の一群のカゴ内で温度調節
した部屋内に維持し、１２時間照明、１２時間消光のサ
イクルとし、ブリナ　ローデツドラブ　チュー（Ｐｕｒ
ｉｎａ　Ｒｏｄｅｎｔ　Ｌａｂ　Ｃｈｏｗ）を与え、水
は自由に与えた。すべての動物は最初の投薬前１８時間
は絶食させ、実験中水は与えなかった。

この実験で、ＭＪ１５（１３）７−ＩＡの用量は３．０
ｍｇ　／　ｋｇであり、プラゾシンの用量は０．３ｍｇ
／ｋｇであった。１０匹ずつの群（ケージ当たり２匹）
について調べた。同数の動物からなるコントロール用の
群（非投薬）を含む。

被検薬剤は０．２５％メトセル−生理食塩水（０，９％
ＮａＣ，ｆり中に懸濁させ、これを上記用量で背押管法
で経口投与した。

夫々の薬剤用量を含む経口流体投与体積は２５ｍ、ｊ／
ｋｇに保った。コントロールにはメトセル−生理食塩水
のビヒクルのみを与えた。代謝ケージ（１ケージ当たり
ラット２匹）に入れたラットから５時間間隔で尿を集め
た。一つの検体は各ケージから集めたてプールしたサン
プルからなる。多対のラットの排泄した尿体積（ｍｌ）
を測定し、電解質濃度（Ｎａ、　Ｋ　、　Ｃ１ｌ、　Ｃ
ａ５Ｐの濃度）をＡＡＩＴ自動分析器〔テクニコン（Ｔ
ｅｃｈｎｉｃｏｎ）　］を用い確立された方法で測定し
た。急性段階（１日）の終りにおいて、多対のラットを
別々のカゴ（ケージ当たり２匹）に戻し、飼料および水
を与えた。

後の３日間、各動物に各薬剤メトセル−生理食塩水負荷
液を背押管法で与えた。５日目（１８時間の絶食後）に
、すべてのラットを再度処理し、５時間毎の尿採取（長
期投与：５日）のために代謝ケージに入れた。

ＭＪ１５（１３）７−ＩＡ（３，０ｍｇ／ｋｇ：口から
）は急性治療（１日）後にはナトリウム排泄増大／利尿
効果を示さなかったが、長期投与（５日間）後にはす）
ＩＪウム排泄増大並びに塩素排泄増大が観測された（夫
々コントロールよりも３２および３１％増）。プラゾシ
ンの利尿抑止性を示した（コントロールよりもＮａ′Ｊ
３よびＣＩｌ排泄の大巾な減少を示した：口から０．３
ｍｇ／ｋｇの投与で）。

実施例１８本例では実施例１〜１１の化合物につき、α、およびＣ
２結合性を試験管内でテストした。実施例１の化合物は
モノ塩酸塩２−プロパノエート水和物、即ちＣ２２Ｈ２
７ＣβＮ、０．３・ＩＣ！・０．２　（Ｃ１，）２ＣＩ
ＩＤＨ・０．１５８２０　としてテストした。

このテストにおいて、特定の脳組織を結合サイト源とし
て調製した。洗浄した組織の部分標本を試験化合物の低
濃度の下で培養した。適当な温度で培養した後、反応混
合物を処理して膜−結合放射性リガントを分離した。放
射能を測定し、着目した化合物の種々の濃度での存在に
より生ずる結合の割合に対するプロビット値の直線回帰
分析値を化合物濃度に対してプロットしたところ、５０
％特異的結合阻害濃度■Ｃ５ｏをえた。この試験でバッ
ファーはｐＨ７，４の５０ｍＭヘペス（Ｈｅｐｅｓ）・
Ｋ叶である。リガンドはＣ’Ｈ３ＷＢ−４’　１０１を
α、用としてニューイングランド　ヌリレアー社製（Ｎ
ｅｗ　Ｂｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ）を使用し、一
方向様にニューイングランド　ヌリレアーからのα２用
リガンドとして〔３Ｈ〕クロニジンを用いた。

結果を標準物質としての７エントール了ミンメタンスル
ホネートと比較して考察した。これは優れたα−結合体
として知られている。結果は以下の第４表に示す。

第４表第４表の結果は、実施例１．２．３．４．１０および１
１の化合物がＣ１−結合活性を有し、また実施例１．２
．３および１０の化合物がＣ２−結合活性を有すること
を示している。

実施例１９以下のような他の化合物を、実施例１の１−（０−メト
キシフェニル）ピペラジンの代りに適当なピペラジンを
用いて調製した。

これらの化合物は、一般式（１）において、ＸがＣβで
ある化合物である。

実施例Ｎｏ　　Ｙ　　　　　　　　　Ｒ１Ｒ２Ｒ３１８
−１置換フェニル　　　　　ＣＮ１ｌ■１８−２　　　
置換フェニルアルキル　ＣＨ，ＨＲ１８−３〃０ＣＩＩ
３ＨＨ１Ｂ−４〃ＣＦ、　　　ＨＲ１８−５’／　　　’　　　　　０ＣＨ２Ｈ５，１＋”
ＨｌＢ−６１１１１フエニルカルボニルＣｊ！）ｌＨｌ
Ｂ−７’０ＣＨ３ＨＨ１Ｂ−８〃Ｃ３Ｈ７ＨＨ１８−！］　　　　　　　〃ＣＦ、　　　ＨＲ１８−１
０置換２−ピリジニル　　　ｍ　　　ＨＨこれらの化合
物は利尿性および／またはす）　ＩＪウム排泄増加剤と
しての用途を有する。

実施例２０実施例１〜１３と同様な化合物、即ち一般式（１）のＸ
がＣＩｌの代りにＣＦ３である化合物を、４−クロロ−
５−スルファモイルフタルイミドの代りに等モル量の４
〜トリフルオロメチル−５−スルファモイルフタルイミ
ドを“用いて調製した。

例えば、２．３〜ジヒドロ−２−［３〜［４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル〕−プロピル］−
３〜オキソ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イソイン
ドール−５−スルホンアミドは実施例１で上記のような
置換を行うことにより得られる。

これらの化合物は利尿剤および／またはナトリウム排泄
増加剤としての用途を有する。

実施例２１６−クロロ−２，３〜ジヒドロ−２−［３〜
〔３−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−３〜オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミドの合成実施例１の目的化合物は以下のようにして合成するこよ
もできる。

工程（ａ）　：　／］−クロロー２−メチル安息香酸メ
チルエステル（２）の合成４−クロロ−２−メチルアニリンをジアゾ化し、ジアゾ
ニウム塩をシアン化第−銅で二）　ＩＪル体に転位させ
、そのものを酸で加水分解することにより得られる４−
クロロ−２−メチル安息香酸（」）（８５ｇ；０．５モ
ル）溶液、ｌ　ｍ、ｇのジメチルホルムアミドおよび２
５０ｍｊｌ’の塩化チオニルを２時間還流した。溶媒を
減圧下で除き、得られる残渣を２５０ｍｊ２のメタノー
ル中に注ぎ込み、−夜攪拌した。減圧下でメタノールを
除去し、８３．２ｇ（収率９０％〉の淡黄色液体（之）
を１等だ。

工程（ｂ）　：メチル　４−クロロ−５−クロロスルホ
ニル−２−メチルベンゾニー）　（３）の合成１５．８ｇ（０，０８６モル）のメチル　４−クロロ−
２−メチルベンゾｆｆ−−）（２）と２５．８ｍ、Ｃ（
４５，２ｇ　：　０．３９モル）のクロロスルホン酸と
の混合物を窒素雰囲気下で緩かに加熱還流した。

３時間後、混合物を冷却し、氷−水混合物に徐々に注ぎ
込んだ、１時間攪拌した後、混合物を濾過し、氷冷水で
十分に洗浄した。真空オーブン（６０℃）で乾燥し、１
７．４ｇ（０，０６５モル；収率７５％）のスルホニル
化酸（灰色がかった白色結晶）を得た。１４．５　ｇの
酸と、２滴のジメチルホルムアミドと、５０ｍＡの塩化
チオニルとを窒素雰囲気下で加熱還流した。１・２時間
後、溶媒を減圧下で除き、メタノール（１２５ｍｊりを
残留物質に加え、溶液を１０℃に冷却した。５時間後、
固体を濾過し、風乾した。ｍ、　ｐ、−９４，５−９６
℃の灰色がかった白色結晶１２．５　ｇを得た。

工程（Ｃ）二メチル　５−アミノスルホニル−２−ブロ
モメチル−２−クロロベンゾエート（４）の合成１２．０　ｇ　（０，（１４）２モル）の化合物（３）
、１５．１ｇ（０，０８５モル）のＮ−ブロモスクシン
イミド（ＮＢＳ）、０．５ｇの２，２′−アゾ−ビス−
（２−メチルプロピオニトリル）および７５ｍＡの四塩
化炭素の混合物を窒素雰囲気下で加熱還流した。２時間
毎に、反応混合物をＮＭＲで検査し、出発物質対目的の
生成物の比を測定した。

得られた最高の出発物質対目的生成物の比は３５：６５
であった。この混合物を更に反応させて場合、生成物は
分解される。反応をＮＭＲで検査した後、更に０．３ｇ
の２．２′〜アゾ−ビス−（２−メチルプロピオニトリ
ル）を添加した。所定の比が達成された後、混合物を室
温まで冷却する。

この混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、油状物を
得た。これは精製することなしに以下の工程で使用した
。この油状物を２００ｍ、Ｃの３：１メタノール：テト
ラヒドロフラン混合物に溶解した。０℃に冷却した後、
５０ｍＡの水に５．０ｍβの濃水酸化アンモニウム溶液
を添加した溶液を加えた。５分後、溶液を１０％塩酸溶
液３０ｍｊ！の添加により酸性とし、有機相の一部を真
空下で除去し、次いで２５Ｏｎ＋ｊ！の水を加えた。固
体を濾別し、乾燥すると４．０ｇ（０，０１２モル；収
率２８％）の白色粉体が得られた。これはＮＭＲにより
示されるように目的とする中間体（４）とブロム化され
ていない物質との混合物であった。

工程ω）コ標記化合物の合成］、　Ｏｇ　（２，９ｍｍｏｌ）の精製化合物（４）、
ｆｆｆｌ水炭酸カリウム（３，６＋ｎｍｏｌ＞　、Ｉ　
−（３〜アミノ−１−プロピル）−４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン（３，６ｍｍｏｌ）および１７ｔ
ｒ＃！のアセトニ）　ＩＪルの混合物を窒素雰囲気下で
室温にて攪拌した。この攪拌は反応が完了して、６−ク
ロロ−２，３〜ジヒドロ−２−Ｃ３〜〔３−（２−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−３〜
オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミドが
得られるまで続け、次いで実施例１る記載したように単
離、精製を行った。

他の様々な変法も当業者には明らかであろう。

従って、本発明の範囲は特許請求の範囲により規定され
る。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）ただし、該一般式（ I ）においてＸはハロゲン原子またはトリフルオロメチル基であり、ｎは２〜
５の範囲の整数であり、Ｙは（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼、（ｂ）▲数
式、化学式、表等があります▼、（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼または（ｄ）
▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ＿１は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基
またはシアノ基であり、Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、ま
たＲ＿３は水素原子またはシアノ基を表す、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩。
（２）上記一般式（ I ）において、Ｘがハロゲン原子
であり、ｎが２〜４の整数であり、Ｙが（ａ）であり、
Ｒ＿１が水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ＿２が
水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であ
る特許請求の範囲第（１）項記載の化合物もしくはその
塩。
（３）上記Ｘが塩素原子であり、Ｒ＿１が水素原子であ
る特許請求の範囲第（２）項記載の化合物またはその塩
。
（４）上記Ｒ＿２が低級アルコキシ基である特許請求の
範囲第（３）項記載の化合物またはその塩。
（５）上記Ｒ＿２がメトキシ基である特許請求の範囲第
（４）項記載の化合物またはその塩。
（６）上記ｎが３である特許請求の範囲第（５）項記載
の化合物またはその塩。
（７）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔３−〔４
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スル
ホンアミドである特許請求の範囲第（１）項記載の化合
物。
（８）６−クロロ−２−〔３−〔４−（３−クロロフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミドである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
。
（９）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔２−〔４
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミドである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
。
（１０）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔３−〔
４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スル
ホンアミドである特許請求の範囲第（１）項記載の化合
物。
（１１）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−
２−〔３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニ
ル〕プロピル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホン
アミドである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（１２）６−クロロ−２−〔３−〔４−（３−シアノ−
２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−２
，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−
５−スルホンアミドである特許請求の範囲第（１）項記
載の化合物。
（１３）１−〔３−〔５−（アミノスルホニル）−６−
クロロ−１，３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル〕プロピル〕−４−ベンゾイルピペ
ラジンである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（１４）１−〔３−〔５−（アミノスルホニル）−６−
クロロ−１，３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル〕プロピル〕−４−（４−フルオロ
ベンゾイル）−ピペラジンである特許請求の範囲第（１
）項記載の化合物。
（１５）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−
２−〔３−〔４−〔３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル〕−１−ピペラジニル〕プロピル〕−１Ｈ−イソイン
ドール−５−スルホンアミドである特許請求の範囲第（
１）項記載の化合物。
（１６）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−
２−〔３−〔４−フェニル−１−ピペラジニル〕プロピ
ル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミドであ
る特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（１７）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔４−〔
４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕ブ
チル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スル
ホンアミドである特許請求の範囲第（１）項記載の化合
物。
（１８）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔３−〔
４−（３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−スルホンアミドである特許請求の範囲第（
１）項記載の化合物。
（１９）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔３−〔
４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−スルホンアミドである特許請求の範囲第（
１）項記載の化合物。
（２０）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物または
製薬上許容されるそれらの塩の高血圧抑制有効量を、そ
の処置の必要性に応じ、哺乳動物に規則正しく投与する
ことからなる高血圧治療方法。
（２１）化合物が６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミドである特許請求の範囲第（２０）
項記載の治療方法。
（２２）高血圧抑制量の特許請求の範囲第（１）項記載
の化合物または製薬上許容されるそれらの酸付加塩、お
よび製薬上許容されるキャリヤからなる製薬組成物。
（２３）化合物が６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミドである特許請求の範囲第（２２）
項記載の製薬組成物。
（２４）（ａ）以下の式（VII）の１，３−ジオキソイ
ソインドール化合物または以下の式（VIII）の１−ヒド
ロキシ−３−オキソイソインドール化合物を還元する工
程： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼ ただしＸは水素またはトリフルオロメチルであり、ｎは
２〜５の整数であり、Ｙは（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼、（ｂ）▲数
式、化学式、表等があります▼、（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼または（ｂ）
▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、ここでＲ＿１は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基
またはシアノ基を表し、Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表し、Ｒ
＿３は水素原子またはシアノ基を表す、（ｂ）以下の一般式（Ｖ）の４−アミノピペリジン化合
物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）ここで、ｎおよびＹは上記定義通りである、を、不活性
溶媒中で以下の式（IX）のスルファモイル化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）ここで、Ｘは上記定義通りであり、Ｒ＿５はアミノ基、
ハロゲン原子または低級アルコキシ基であり、Ｒ＿４は
ハロゲン原子またはＲ＿４ＣＨ＿２−基としてカルバモ
イルまたはホルミル基を表し、Ｒ＿５とＲ＿４とは一緒
に酸素原子を表してもよい、と反応させる工程；あるいは（ｃ）以下の式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）ただし、ｎおよびＸは上記定義通りである、で示される
ピペラジニル化合物と一般式（Ｘ I ）：Ｚ−Ｙ（Ｘ I
）ここでＹは上記の通りであり、Ｚは反応性脱離基である
、で示される化合物とを反応させる工程；を含む以下の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）ただし、Ｘ、ｎおよびＹは上記定義通りである、を有す
る化合物の製造方法。
（２５）更に、（ａ）（ｉ）式（II）− ▲数式、化学式、表等があります▼（II）の化合物と、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）の化合物とを塩基の存在下で、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）の化合物を形成する反応条件下で接触させる工程；（ｉ
ｉ）上記化合物（IV）とヒドラジンとを接触させて式（
Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）の化合物を形成する工程；（ｉｉｉ）上記式（Ｖ）の化合物と式（VI）：▲数式、
化学式、表等があります▼（VI）の化合物とを、式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）の化合物を形成し得る反応条件下で反応させる工程；を
含む方法により式（VII）または（VIII）の化合物を形
成し、（ｂ）次いで、式（ I ）の化合物を形成し得る反応条
件下で上記式（VII）の化合物を還元する工程；を含む
ことを特徴とする特許請求の範囲第（２４）項記載の方
法。
（２６）上記工程（ｂ）の還元が、式（VIII）：▲数式
、化学式、表等があります▼（VIII）の化合物が、式（VII）の化合物の還元中に形成される
ような条件下に遂行されること、および該式（VIII）の
化合物が、必要により分離されることを特徴とする特許
請求の範囲第（２５）項記載の方法。
（２７）一般式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）（たゞし、Ｘは水素またはトリフルオロメチルであり、
ｎは２〜５の整数であり、Ｙは（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼、（ｂ）▲数
式、化学式、表等があります▼、（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼または（ｄ）
▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、こゝでＲ＿１は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基
またはシアノ基を表し、Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表し、Ｒ
＿３は水素原子またはシアノ基を表す。）の化合物。
（２８）前記式（ I ）の化合物が１日当りの投与量３
〜３００ｍｇで経口投与されることを特徴とする特許請
求の範囲第（２０）項記載の方法。
（２９）前記式（ I ）の化合物が１日当りの投与量７
〜２８０ｍｇで経口投与されることを特徴とする特許請
求の範囲第（２８）項記載の方法。
（３０）前記式（ I ）の化合物が０．３〜１００ｍｇ
の範囲内の用量で非経口投与される特許請求の範囲第（
２０）項記載の方法。
（３１）前記式（ I ）の化合物が前記哺乳類の体重基
準で３．０〜３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される特許請
求の範囲第（２１）項記載の方法。
（３２）前記組成物が単回投与または複数回投与に適し
た投与単位である特許請求の範囲第（２２）項記載の方
法。
（３３）特許請求の範囲第（１）〜（１９）項のいずれ
かに記載の化合物を調製することを特徴とするする方法
。