JPH02142770A - ピペラジン系誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なピペラジン系誘導体、更に詳しくは、
抗潰瘍剤及び胃腸の細胞保護剤の有効成分として有用な
新規なピペラジン系誘導体に関す（式中、Ｒ１は、水素
、低級アルキル、又は置換基を有していてもよいアラル
キルを示し、Ｒ２及びＲ３は独立に、水素又は低級アル
キルを示し、Ａは含窒素複素環基を示し、ｎは２又は３
の数であり、ｍは１〜３の整数である） で表わされるピペラジン系誘導体が、優れた抗潰瘍作用
及び胃粘膜の細胞保護作用を有することを見出し、本発
明を完成させた。

上記一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン系誘導体には
、一般式（Ｉ）から明らかなように、ピペラジン誘導体
及びホモピペラジン誘導体を含むものであり、本明細書
において、「ピペラジン系誘導体」は、上記ピペラジン
誘導体及びホモピペラジン誘導体の両者を意味するもの
とする。

文献によれば、いくつかの（３−ピペリジニル）アミノ
カルボニル誘導体及びピペラジンアルキルアミド誘導体
、すなわち、（±）−３，４゜５−トリメトキシ−Ｎ−
（３−ピペリジニル）ベンズアミド（ケミカル・アブス
トラクト、出、４５８ｎ）　、　４−アミノ−Ｎ−（１
−ヘンシル−４ピペリジル）−５−クロロ−〇−アニス
アミド（ケミカル・アブストラクト、昶、１６３６３ａ
）、　Ｎシクロへキシル−１−ピペラジンアセトアミド
（ケミカル・アブストラクト、貯、１５２２７３ａ　）
等が抗潰瘍作用を有することが知られている。

しかし、前記−数式（Ｉ）で表わされる化合物は、上記
の公知化合物とは化学構造の異なる新規な化合物である
。

［発明の目的］ 本発明は、優れた抗潰瘍作用及び胃粘膜の細胞保護作用
を有する、新規な前記−数式（Ｉ）で表わされるピペラ
ジン系誘導体を提供することをＬＩ的とする。

［発明の構成］ 本発明は、−数式（Ｉ）二 （式中、Ｒ１は、水素、低級アルキル、又は置換基を有
していてもよいアラルキルを示し、Ｒ２及びＲ３は独立
に、水素又は低級アルキルを示し、Ａは含窒素複素環基
を示し、ｎは２又は３の数であり、ｍは１〜３の整数で
ある） で表わされるピペラジン系誘導体にある。

［発明の詳細な記述］ 本発明のピペラジン系誘導体を示す一般式（Ｉ）におい
て、Ｒ１は、水素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル
、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル等の低級アルキル；又は、
ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ペンズビド
リル、トリチル等の置換基を有していてもよいアラルキ
ルを示す。このアラルキルが有していてもよい置換基と
しては、メチル、エチル等の低級アルキル；メトキシ、
エトキシ等の低級アルコキシ：臭素、塩素、フッ素等の
ハロゲン等が挙げられる。

また、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、又
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉプロピル、ｎ−ブ
チル等の低級アルキルを示す。

また、Ａは、含窒素複素環基を示し、例えば、下記のよ
うな一般式： ％式％ ［式中、Ｒ４は、水素又はＲ２について示したような低
級アルキルを示し、Ｒ５は、水素、低級アルキル、低級
アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、置換
基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していて
もよいアリールカルボニル、置換基を有していてもよい
アラルキルカルボニル、又は、置換基を有していてもよ
いアラルキルオキシカルボニルを示す） で示される基、すなわち、置換基を有していてもよい、
ピペリジン、テトラビトロキノリン、ピリジン、キノリ
ン、又はイソキノリンを挙げることができる。

上記Ｒ５の具体例としては、メチル、エチル、ベンジル
、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、ト
リチル、アセチル、プロピオニル、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、ベンゾイル、フェニルアセチル
、ヘンシルオキシカルボニル等を挙げることができる。

また、Ｒ５で示される基が有していてもよい置換基とし
ては、メチル、エチル等の低級アルキル：メトキシ、エ
トキシ等の低級アルコキシ：臭素、塩素、フッ素等のハ
ロゲン等が挙げられる。

本発明の前記−数式（１）で表わされるピペラジン系誘
導体は、例えば、以下に示すような方法により製造する
ことができる。

数式（ＩＩ）： る］ で表わされる化合物とを縮合反応に付すことにより、−
数式（ｍＶ） ［式中、Ｒ２、ｎ及びｍは、前記−数式（Ｉ）で定義し
たものと同じであり、Ｒ６は、前記−数式（Ｉ）で定義
したＲ１のうち、低級アルキル、又は置換基を有してい
てもよいアラルキルをボす］ て表わされる化合物と、 一般式（■）： Ｒ３−Ｎ−Ａ’　　　　　　　　（ＩＩＩ）［式中、Ｒ
３は面記一般式（Ｉ）で定義したものと同してあり、Ａ
１は、前記−数式（ａ）、（ｂ）、（Ｃ）、（ｄ）及び
（ｅ）で示したＡのうち、Ｒ５が水素ではない基で示さ
れる基であ（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ａ１、ｎ及びｍ
は前記と同じである） で表わされるピペラジン系誘導体を製造する方法。

上記縮合反応は、例えば、酸ハライド法、クロル炭酸エ
チル等を用いた混合酸無水物法、あるいは、Ｎ、Ｎ−ジ
シクロへキシルカルボジイミド等の公知の縮合剤の存在
下、Ｎ−ハイドロキシサクシンイミドと公知の縮合剤の
共存下、塩化メチレン、エチレンクロリド、クロロホル
ム、酢酸エチル、テトラハイドロフラン等の有機溶媒中
−１０〜４０℃、好ましくは、−５〜３０℃で行なわれ
る。

艮漣Ｊハ夫ス 数式（Ｖ）： ［式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｍは、前記−数式（Ｉ）で
定義したものと同じであり、Ｒ７は、前記−数式（Ｉ）
で定義したＲ１と同じ（但し、ベンジル、ベンズヒドリ
ル及びトリチルを除く）であり、Ａ２は、前記（Ｃ）式
又は前記（ｄ）式で示される基である］ で表わされる化合物を水素添加反応に付することにより
、−数式（Ｖｌ） （ｂ）式で示される基である］ で表わされるピペラジン系誘導体を製造する方法。

腎Ｌ１藷１ 数式（■）： ［式中、Ｒ２Ｒ３、Ａ２、ｎ及びｍは、前記−数式（Ｖ
）で定義したものと同じであり、Ｒ８は、ベンジル、ベ
ンズヒドリル又はトリチルである］ で表わされる化合物を水素添加反応に付することにより
、−数式（■） ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７ｎ及びｍは、前記と同じであ
り、Ａ３は、前記（ａ）式又は前記［式中、Ｒ２ Ｒ３、Ａ３ ｎ及びｍは前記と 同じである］ で表わされるピペラジン系誘導体を製造する方法。

上記水素添加反応は、パラジウム−炭素、ラネニッケル
、ラネーコバルト、ロジウム−炭素、銅クロム酸化物、
酸化白金触媒等の、水素添加還元触媒の存在下、水、塩
酸、酢酸、エチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル若しくはメタ
ノール、エタノール等のアルコール等の有機溶媒、或は
これら有機溶媒と水との混合溶媒等の反応に関与しない
溶媒中で行なうことができる。

なお、製造方法２において、Ｒ７がベンジル、ベンズヒ
ドリル又はトリチルである場合は、とリジン又はキノリ
ン環の還元と共にＲ７がはずね、製造方法３におけるよ
うに、−数式（■）で表わされるピペラジン系誘導体が
生成する。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン系誘導体
は、通常の方法によりその塩にすることができる。塩と
しては、薬学的に許容される塩であれば何れであっても
よく、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエ
ン酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、メシル酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等の塩を挙げることができる。

また、本発明の一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン系
誘導体において、ピペラジン環及びホモピペラジン環に
低級アルキルが置換した化合物の場合、及びＡがピペリ
ジン及びテトラヒドロキノリンの場合は、光学異性体が
存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明のピペ
ラジン系誘導体に含まれる。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン系誘導体
の代表的化合物の例を、下記の各表に示す°　　　　　
　　　　　　以下余白 第　　１ 表 第　　２　　表 数式（Ｉ）において、ｎ＝２であり、Ａが前記（Ｃ）で
示される基である場合 数式（Ｉ）において、ｎ＝２であり、Ａが前記（ｂ）で
示される基である場合 Ａの置　ｍ 換位置 Ａの置　ｍ 換位置 Ｐｈ［；Ｉｔ２ １１　ｈ　ＣＯ 以下余白 第 表 第 表 数式（Ｉ）において、ｎ＝２であり、Ａが前記（ｄ）で
示される基である場合 数式（Ｉ）において、ｎ＝２であり、Ａが前記（ａ）で
示される基である場合 Ａの置 換位置 Ａの置 換位置 以 下 余 臼 Ｈ２ Ｈ３ Ｈ４ Ｍｅ　　　　　　　　３ ＰｈＣＨ２３ ＰｈＣ０２ ＰｈＣＯ３ Ｐｔ＋ｔｌ：０　　　　　　４ （３，４，５−（ＯＭｅ）３３ ｐｈ）　ｃ。

６０２Ｍｅ　　　　３ 第 表 （続き） 第　４　表（続き） 数式（Ｉ）において、ｎ＝２であり、Ａが前記（ａ）で
示される基である場合 数式（Ｉ）において、ｎ＝２であり、Ａが前記（ａ）で
示される基である場合 Ａの置　ｍ 換位置 Ａの置 換位置 Ｍｅ Ｍｅ ＰｈＣＯ２ ＰｈＣＯ２ −Ｍｅ ２．２，６．６−　　　Ｈ （ｖｅＬ ２．２，６．６ （ＭｅＬ 以 Ｉ・。

余 第　　５　　表 数式（Ｉ）において、ｎ＝３であり、Ａが前記（ａ）で
示される基である場合 Ａの置　ｍ 換位置 本発明のピペラジン系誘導体か、抗潰瘍作用及び胃粘膜
の細胞保護作用を有することは、下記の試験方法による
実験によって確認された。

実験１：塩酸エタノール潰瘍に対する作用体重２００ｇ
前後のドンリュウ系ラットを２４時間絶食し使用した。

このラットに塩酸−エタノール溶液を経口投与した。１
．５時間後にラットをエーテル致死せしめ、胃を摘出し
、腺胃部に発生した損傷の長さを計測し、−匹当りの胃
粘膜損傷の長さの合計を損傷係数とした。被験薬は使用
直前に１％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁し、塩
酸−エタノール投与の３０分間前に経［１投与し、溶媒
のみを同容量投与した対照群と比較した。

実験２：水浸拘束ストレス法による抗潰瘍作用体重２０
０ｇ前後のトンリュウ系ラットを用い、拘束ストレスケ
ージに入れ、２３℃の水槽に胸部剣状突起まで水浸して
ストレスを負荷した。

７時間後に胃を摘出し、１％ホルマリン液を胃内に注入
すると同時に１％ホルマリン液中に１０分間浸したのち
、大彎に沿って胃切開し、腺青部に発生している損傷の
長さを計測した。−匹当りに発生した潰瘍の長さを潰瘍
指数として表わした。

被験薬は実験１と同様にして負荷１０分前に経口投与し
、溶媒のみを同容量投与した対照群と比較した。

上記実験１及び実験２の結果、本発明のピペラジン系誘
導体は優れた抗潰瘍作用及び胃粘膜の細胞保護作用を示
すことが分かった。

［実施例１］ （ｉ）（４−ベンジル−１−ピペラジン　酢酸１−ベン
ジルピペラジン７．０４ｇをベンゼン１００ｍｕに溶解
させ、ブロモ酢酸エチル６．６８ｇ及び炭酸カリウム６
．６２ｇを加え、１時間加熱還流した。冷却後、ベンセ
ン層を水及び食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。ベンゼンを減圧留去し、残渣に水酸化ナト
リウム水（３，２ｇを水５０ｍ１に溶解したもの）及び
エタノール５０ｍ１を加え室温下１時間攪拌した。エタ
ノールを減圧留去し、残渣に希塩酸な加えｐＨを約６に
した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールとベンゼン
の混合溶媒に溶解、不溶物を濾別した。溶媒を減圧留去
し、残漬にエーテルを加え結晶を析出させた。結晶を濾
取し減圧乾燥することにより標題化合物９．４８ｇを得
た。

（ｉｉ）Ｎ−（３−ピリジル）−（４−ベンシル１−ピ
ペラジン　アセトアミド （ｉ）で得られた（４−ベンジル−１−ピペラジン）酢
酸６．３０ｇをＴＨＦ７２ｍＪｌ及びトリエチルアミン
２．９ｇの混合溶媒に懸濁させ、５℃以下を保つように
クロロギ酸エチル２．６５ｇのＴＨＦ溶液３６ｍ１を３
０分間で滴−ドし、更に２０分間攪拌した。この反応溶
液に３−アミノピリジン２．０７ｇのＴＨＦ溶液３６ｍ
１を１５分間で滴下した。反応混合物に水を加え溶媒を
減圧留去し、残漬にクロロホルム及び希水酸化ナトリウ
ム水を加えクロロホルム層を分取し、水で洗浄後無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。クロロポルムを減圧留去し、
残渣をエーテル−ヘキサンがら結晶させ、白色結晶であ
る標題化合物５．８ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ４２３）　　δ；２．４〜２．８
　　（ｍ、８Ｈ） ３．１６　　　　　　（ｓ、２Ｈ） ３．５５　　　　　　（ｓ、２Ｈ） ７．１〜７．５　　（ｍ、６Ｈ） ８．０〜８．６　　（ｍ、３Ｈ） ９．２３　　　　　　（ｂｓ、ＩＨ） ［実施例２］ Ｎ−（３−ピペリジニル）（１−ピペラジン）アセトア
ミド・三基　塩 実施例１で得られた、Ｎ−（３−ピリジル）（４−ベン
ジル−１−ピペラジン）アセトアミド１．５５ｇに、エ
タノール１０ｍ！、水４ｍＡ、濃塩酸１．４ｍＪＺ及び
１０％パラジウム−炭素０．５ｇを加え、１３気圧の水
素雰囲気下８０℃で一夜攪拌した。不溶物をセライト濾
過し、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え更に減圧留去
した。室温下−後乾燥し、淡黄色固体である標題化合物
１．６ｇを得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’： ３４２０、　２９４０．　１６８０．　１５６０゜１４
４０、　１３９０．　１３１０．　１０６５゜１００５
、　９７０゜ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　　　δ　； １．４〜２．３　　　（ｍ、４Ｈ） ２、　８〜４．　０　　　（ｍ、　　１　２Ｈ）４、　
０〜４．　４　　　（ｍ、　　３Ｈ）［発明の効果］ 本発明は、優れた抗潰瘍作用及び胃粘膜の細胞保護作用
を有しており、抗潰瘍剤及び細胞保護剤の有効成分とし
て有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １。一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は、水素、低級アルキル、又は置換基を
   有していてもよいアラルキルを示し、Ｒ＾２及びＲ＾３
   は独立に、水素又は低級アルキルを示し、Ａは含窒素複
   素環基を示し、ｎは２又は３の数であり、ｍは１〜３の
   整数である） で表わされるピペラジン系誘導体。