JP2515434B2 - ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬 - Google Patents
２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬Info
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- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
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- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【０００１】本発明は、２−アミノピリミジン−４−カ
ルボキサミド誘導体、その製造法およびそれを含有する
医薬に関するものである。
ルボキサミド誘導体、その製造法およびそれを含有する
医薬に関するものである。
【０００２】本発明の化合物は、一般式(Ｉ)：
【化７】 (式中、nは２、３、４または５の数を示し、pは０また
は１の数を示し、Ｒ1は水素原子またはメチル基を示
し、Ｘmは、水素、フッ素、塩素、メトキシ、イソプロ
ピル、シクロプロピルから選択される１またはそれ以上
の原子または基を示す)に対応する。これらは、遊離塩
基またはその酸付加塩の形態であってよい。
は１の数を示し、Ｒ1は水素原子またはメチル基を示
し、Ｘmは、水素、フッ素、塩素、メトキシ、イソプロ
ピル、シクロプロピルから選択される１またはそれ以上
の原子または基を示す)に対応する。これらは、遊離塩
基またはその酸付加塩の形態であってよい。
【０００３】本発明によると、一般式(Ｉ)の化合物は、
下記の反応式１で示される工程に従って製造することが
できる。
下記の反応式１で示される工程に従って製造することが
できる。
【０００４】一般式(ＩＩ)(式中、Ｘmおよびpは上記と
同意義である)で示される、置換されていることもある
ピペラジンと、一般式(ＩＩＩ)(式中、Ｙはハロゲ原子
を示し、nは上記と同意義であり、Ｒ1は上記と同意義で
あってＲは例えばトリフェニルメチル基の様なアミン−
保護基を示すか、またはＲ1とＲは一緒になってフタル
イミド基の様な保護基を形成する；例えばJ.Med.Chem.
(1988),31(10),(1968-1971，J.Med.Chem.,(1989),32
(8),1921-1926,およびChem.Pharm.Bull.(1989),37(1),1
00-105に記載)で示されるハロゲン化反応体を反応させ
る。
同意義である)で示される、置換されていることもある
ピペラジンと、一般式(ＩＩＩ)(式中、Ｙはハロゲ原子
を示し、nは上記と同意義であり、Ｒ1は上記と同意義で
あってＲは例えばトリフェニルメチル基の様なアミン−
保護基を示すか、またはＲ1とＲは一緒になってフタル
イミド基の様な保護基を形成する；例えばJ.Med.Chem.
(1988),31(10),(1968-1971，J.Med.Chem.,(1989),32
(8),1921-1926,およびChem.Pharm.Bull.(1989),37(1),1
00-105に記載)で示されるハロゲン化反応体を反応させ
る。
【０００５】
【化８】
【０００６】ジメチルホルムアミドの様な中性溶媒中、
トリエチルアミンの様な有機塩基または炭酸カリウムの
様な無機塩基の存在下、４０〜８０℃の温度にて反応さ
せる。
トリエチルアミンの様な有機塩基または炭酸カリウムの
様な無機塩基の存在下、４０〜８０℃の温度にて反応さ
せる。
【０００７】一般式(ＩＶ)で示されるピペラジンを得、
次いで、その末端アルキルアミンを、Ｒがトリフェニル
メチル基である場合、例えばメタノールの様な脂肪族ア
ルコール中、０〜６０℃の温度にてガス状塩酸で処理
し、ＲとＲ1が一緒になってフタルイミド基を形成して
いる場合、上記文献の記載と同様にして例えばヒドラジ
ンで処理して、脱保護する。
次いで、その末端アルキルアミンを、Ｒがトリフェニル
メチル基である場合、例えばメタノールの様な脂肪族ア
ルコール中、０〜６０℃の温度にてガス状塩酸で処理
し、ＲとＲ1が一緒になってフタルイミド基を形成して
いる場合、上記文献の記載と同様にして例えばヒドラジ
ンで処理して、脱保護する。
【０００８】この様にして一般式(Ｖ)で示されるアミン
を得、これを、例えばジメチルホルムアミドの様な中性
溶媒中、例えば炭酸カリウムの様な塩基の存在下、２０
〜４０℃の温度にて、式(ＶＩ)の２−クロロピリミジン
−４−カルボキサミドと反応させ、一般式(Ｉ)で示され
る２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体を
得る。
を得、これを、例えばジメチルホルムアミドの様な中性
溶媒中、例えば炭酸カリウムの様な塩基の存在下、２０
〜４０℃の温度にて、式(ＶＩ)の２−クロロピリミジン
−４−カルボキサミドと反応させ、一般式(Ｉ)で示され
る２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体を
得る。
【０００９】一般式(Ｖ)(式中、p＝０)で示される化合
物の幾つかは、ＤＥ−２，１４３，７３０、ＤＥ−２，
３１４，１１４、ＤＥ−３，５２４，６３５、ＵＳ−
３，３９８，１５１およびＵＳ−４，７４８，２４０号
特許に記載されている。
物の幾つかは、ＤＥ−２，１４３，７３０、ＤＥ−２，
３１４，１１４、ＤＥ−３，５２４，６３５、ＵＳ−
３，３９８，１５１およびＵＳ−４，７４８，２４０号
特許に記載されている。
【００１０】一般式(ＩＩＩ)で示されるハロゲン化反応
体は、Ｒ1とＲが一緒になってフタルイミド基を形成し
ている場合、市販品として入手し得るか、またはＲ1が
ＨまたはＣＨ3である場合、下記の反応式２に従い、一
般式(ＶＩＩ)のω−ハロアルキルアミンと例えばトリチ
ルクロリドである式：ＲＣｌで示される化合物を、ジク
ロロメタンの様な不活性ハロゲン化溶媒中、トリエチル
アミンの様な有機塩基の存在下、２０〜８０℃の温度に
て反応させることによって製造することができる。
体は、Ｒ1とＲが一緒になってフタルイミド基を形成し
ている場合、市販品として入手し得るか、またはＲ1が
ＨまたはＣＨ3である場合、下記の反応式２に従い、一
般式(ＶＩＩ)のω−ハロアルキルアミンと例えばトリチ
ルクロリドである式：ＲＣｌで示される化合物を、ジク
ロロメタンの様な不活性ハロゲン化溶媒中、トリエチル
アミンの様な有機塩基の存在下、２０〜８０℃の温度に
て反応させることによって製造することができる。
【００１１】式(ＶＩ)の２−クロロピリミジン−４−カ
ルボキサミドは、下記の反応式３に従い、ギ酸中、ガス
状塩酸で処理することによって、式(ＶＩＩＩ)の２−ク
ロロピリミジン−４−カルボニトリルから製造すること
ができる。２−クロロピリミジン−４−カルボニトリル
は、J.Het.Chem.(1964),1,130-133に記載の方法によっ
て製造される。
ルボキサミドは、下記の反応式３に従い、ギ酸中、ガス
状塩酸で処理することによって、式(ＶＩＩＩ)の２−ク
ロロピリミジン−４−カルボニトリルから製造すること
ができる。２−クロロピリミジン−４−カルボニトリル
は、J.Het.Chem.(1964),1,130-133に記載の方法によっ
て製造される。
【００１２】以下に実施例を挙げ、本発明の幾つかの化
合物の製造を詳細に説明する。実施例の表題の括弧内に
示された数は、後記の表の数に対応する。微量元素分析
およびＩＲおよびＮＭＲスペクトルによって、得られた
生成物の構造を確認する。
合物の製造を詳細に説明する。実施例の表題の括弧内に
示された数は、後記の表の数に対応する。微量元素分析
およびＩＲおよびＮＭＲスペクトルによって、得られた
生成物の構造を確認する。
【００１３】
【化９】
【００１４】
【化１０】
【００１５】実施例１（化合物Ｎo.５） ２−[[２−[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−
１−イル]エチル]アミノ]ピリミジン−４−カルボキサ
ミド・フマル酸塩
１−イル]エチル]アミノ]ピリミジン−４−カルボキサ
ミド・フマル酸塩
【００１６】ａ) ２−ブロモ−Ｎ−(トリフェニルメチ
ル)エタンアミン トリフェニルクロロメタン２７２.１g(９７６ミリモ
ル)、ジクロロメタン８００mlおよび２−ブロモエタン
アミン・臭化水素塩酸２００g(９７６ミリモル)を、窒
素雰囲気下に置いた２リットルの丸底フラスコに入れ
る。この混合物を撹拌し、トリエチルアミン３００mlを
滴下し、撹拌を４８時間続ける。沈澱したトリエチルア
ミン・塩酸塩を分離し、濾液に水を加え、有機相を分離
し、水洗して硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ
る。油状物が得られ、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製する。ジクロロメタンとシクロヘキサ
ンの混液から再結晶し、白色固形物２７３.１７gを得
る。 融点：１０８−１０９℃。
ル)エタンアミン トリフェニルクロロメタン２７２.１g(９７６ミリモ
ル)、ジクロロメタン８００mlおよび２−ブロモエタン
アミン・臭化水素塩酸２００g(９７６ミリモル)を、窒
素雰囲気下に置いた２リットルの丸底フラスコに入れ
る。この混合物を撹拌し、トリエチルアミン３００mlを
滴下し、撹拌を４８時間続ける。沈澱したトリエチルア
ミン・塩酸塩を分離し、濾液に水を加え、有機相を分離
し、水洗して硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ
る。油状物が得られ、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製する。ジクロロメタンとシクロヘキサ
ンの混液から再結晶し、白色固形物２７３.１７gを得
る。 融点：１０８−１０９℃。
【００１７】ｂ) ２−[４−(２−メトキシフェニル)ピ
ペラジン−１−イル]−Ｎ−(トリフェニルメチル)エタ
ンアミン ２−ブロモ−Ｎ−トリフェニルメチル)エタンアミン１
０g(２７.３ミリモル)、アセトニトリル２００ml、１−
(２−メトキシフェニル)ピペラジン５.１５g(２７.３ミ
リモル)、無水炭酸カリウム５.６g、数粒のヨウ化ナト
リウムおよびジメチルホルムアミド１mlを、冷却器を備
え、窒素雰囲気下に置いた５００mlの丸底フラスコに入
れる。この混合物を１５時間加熱還流し、溶媒を蒸発さ
せ、水とジクロロメタンを加え、有機相を分子して水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥させて溶媒を留去する。粘性
の油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離剤、酢酸エチルとジクロロメタンの混液)によって
精製する。生成物９.２４gが単離される。
ペラジン−１−イル]−Ｎ−(トリフェニルメチル)エタ
ンアミン ２−ブロモ−Ｎ−トリフェニルメチル)エタンアミン１
０g(２７.３ミリモル)、アセトニトリル２００ml、１−
(２−メトキシフェニル)ピペラジン５.１５g(２７.３ミ
リモル)、無水炭酸カリウム５.６g、数粒のヨウ化ナト
リウムおよびジメチルホルムアミド１mlを、冷却器を備
え、窒素雰囲気下に置いた５００mlの丸底フラスコに入
れる。この混合物を１５時間加熱還流し、溶媒を蒸発さ
せ、水とジクロロメタンを加え、有機相を分子して水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥させて溶媒を留去する。粘性
の油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離剤、酢酸エチルとジクロロメタンの混液)によって
精製する。生成物９.２４gが単離される。
【００１８】ｃ) ２−[４−(２−メトキシフェニル)ピ
ペラジン−１−イル]エタンアミン・三塩酸塩 上の化合物にメタノール４００mlを加え、均一化した
後、この溶液にガス状塩酸を１０分間吹き込み。生成し
た沈澱を濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥さ
せる。白色固形物５.３３gを得る。
ペラジン−１−イル]エタンアミン・三塩酸塩 上の化合物にメタノール４００mlを加え、均一化した
後、この溶液にガス状塩酸を１０分間吹き込み。生成し
た沈澱を濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥さ
せる。白色固形物５.３３gを得る。
【００１９】ｄ) ２−[[２−[４−(２−メトキシフェ
ニル)ピペラジン−１−イル]エチル]アミノ]ピリミジン
−４−カルボキサミド・フマル酸塩 ２−[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イ
ル]エタンアミン・三塩酸塩５.３３g(１５.３６ミリモ
ル)、２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド２.４
４g(１５.３６ミリモル)、アセトニトリル２００mlおよ
びトリエチルアミン１２mlを、冷却器を備え、窒素雰囲
気下に置いた５００mlの丸底フラスコに入れる。この混
合物を１２時間加熱還流し、放冷し、溶媒を蒸発させ、
残留物に水およびジクロロメタンを加え、有機相を分離
し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチルにとり、濾過によって不純物を
分離し、濾液を蒸発させる。固形物１.８６gを得る。 融点：１８５−１８７℃(分解)。
ニル)ピペラジン−１−イル]エチル]アミノ]ピリミジン
−４−カルボキサミド・フマル酸塩 ２−[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イ
ル]エタンアミン・三塩酸塩５.３３g(１５.３６ミリモ
ル)、２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド２.４
４g(１５.３６ミリモル)、アセトニトリル２００mlおよ
びトリエチルアミン１２mlを、冷却器を備え、窒素雰囲
気下に置いた５００mlの丸底フラスコに入れる。この混
合物を１２時間加熱還流し、放冷し、溶媒を蒸発させ、
残留物に水およびジクロロメタンを加え、有機相を分離
し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチルにとり、濾過によって不純物を
分離し、濾液を蒸発させる。固形物１.８６gを得る。 融点：１８５−１８７℃(分解)。
【００２０】上の化合物１.８５g(５.１９ミリモル)を
１リットルの丸底フラスコに入れ、フマル酸０.６０２g
(５.１９ミリモル)を加え、熱メタノールを使用して全
部を溶解させる。溶液を濾過し、濃縮し、放冷する。沈
澱を濾過し、メタノールから再結晶し、減圧乾燥する。
最終的に、フマル酸塩１.５８gを単離する。 融点：２２４−２２５℃。
１リットルの丸底フラスコに入れ、フマル酸０.６０２g
(５.１９ミリモル)を加え、熱メタノールを使用して全
部を溶解させる。溶液を濾過し、濃縮し、放冷する。沈
澱を濾過し、メタノールから再結晶し、減圧乾燥する。
最終的に、フマル酸塩１.５８gを単離する。 融点：２２４−２２５℃。
【００２１】実施例２（化合物Ｎo.１１） ２−[[２−[４−(２−シクロプロピルフェニル)ピペラ
ジン−１−イル]エチル]エチルアミノ]ピリミジン−４
−カルボキサミド・フマル酸塩
ジン−１−イル]エチル]エチルアミノ]ピリミジン−４
−カルボキサミド・フマル酸塩
【００２２】ａ) ２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(トリ
フェニルメチル)エタンアミン ２−(メチルアミノ)エタノール１３８.９５g(１.８５モ
ル)およびジクロロメタン５００mlを２リットルの丸底
フラスコに入れ、ガス状塩酸を３０分間隔で５分間、２
回吹き込む。この溶液を部分濃縮し、次いで塩化チオニ
ル１４５ml(１.９８モル)を１時間３０分で徐々に加え
る。混合物を室温で１０時間撹拌し、次に２時間、５０
℃で加熱する。これを放冷し、溶媒を蒸発させ、残留物
をトルエンで２回処理し、蒸発させる。残留物を、ジエ
チルエーテルとペンタンの混合物で洗浄し、五酸化リン
の存在下で減圧乾燥させる。２−クロロ−Ｎ−メチルエ
タンアミン・塩酸塩２３０.１８gを得る。これを４６.
１７g(３５５.１ミリモル)、窒素雰囲気下に置いた、滴
下ろうとを備えた１リットル丸底フラスコに入れ、トリ
フェニルクロロメタン１００g(３５８.７ミリモル)およ
びジクロロメタン４００mlを加え、トリエチルアミン１
００mlを徐々に加える。２日間、撹拌を続け、次に、水
を加え、有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を蒸発させる。残留物を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶離剤、ジクロロメタンとシクロ
ヘキサンの混液)によって精製し、シクロヘキサンから
再結晶した後、化合物７９gを得る。 融点：１６１−１６３℃。
フェニルメチル)エタンアミン ２−(メチルアミノ)エタノール１３８.９５g(１.８５モ
ル)およびジクロロメタン５００mlを２リットルの丸底
フラスコに入れ、ガス状塩酸を３０分間隔で５分間、２
回吹き込む。この溶液を部分濃縮し、次いで塩化チオニ
ル１４５ml(１.９８モル)を１時間３０分で徐々に加え
る。混合物を室温で１０時間撹拌し、次に２時間、５０
℃で加熱する。これを放冷し、溶媒を蒸発させ、残留物
をトルエンで２回処理し、蒸発させる。残留物を、ジエ
チルエーテルとペンタンの混合物で洗浄し、五酸化リン
の存在下で減圧乾燥させる。２−クロロ−Ｎ−メチルエ
タンアミン・塩酸塩２３０.１８gを得る。これを４６.
１７g(３５５.１ミリモル)、窒素雰囲気下に置いた、滴
下ろうとを備えた１リットル丸底フラスコに入れ、トリ
フェニルクロロメタン１００g(３５８.７ミリモル)およ
びジクロロメタン４００mlを加え、トリエチルアミン１
００mlを徐々に加える。２日間、撹拌を続け、次に、水
を加え、有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を蒸発させる。残留物を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶離剤、ジクロロメタンとシクロ
ヘキサンの混液)によって精製し、シクロヘキサンから
再結晶した後、化合物７９gを得る。 融点：１６１−１６３℃。
【００２３】ｂ) ２−[４−(２−シクロプロピルフェ
ニル)ピペラジン−１−イル]−Ｎ−メチルエタンアミン
・三塩酸塩 １−(２−シクロプロピルフェニル)ピペラジン９.０g
(４４.４ミリモル)、ジメチルホルムアミド２００ml、
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(トリフェニルメチル)エ
タンアミン１５g(４４.４ミリモル)および炭酸カリウム
９gを、冷却器を備えた、窒素雰囲気下に置いた５００m
l丸底フラスコに入れ、この混合物を９６℃で６時間、
３回加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物を水とジクロロ
メタンにとり、有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。２−[４−(２−シクロ
プロピルフェニル)ピペラジン−１−イル]−Ｎ−メチル
−Ｎ−(トリフェニルメチル)エタンアミン)４.１７gを
油状物形態で得、これをメタノール２００mlに溶解し、
これにガス状塩酸を１０分間吹き込み、この混合物を濃
縮し、２日間放置し、生成した沈澱を濾過によって分離
する。化合物２.９４gを得る。
ニル)ピペラジン−１−イル]−Ｎ−メチルエタンアミン
・三塩酸塩 １−(２−シクロプロピルフェニル)ピペラジン９.０g
(４４.４ミリモル)、ジメチルホルムアミド２００ml、
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(トリフェニルメチル)エ
タンアミン１５g(４４.４ミリモル)および炭酸カリウム
９gを、冷却器を備えた、窒素雰囲気下に置いた５００m
l丸底フラスコに入れ、この混合物を９６℃で６時間、
３回加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物を水とジクロロ
メタンにとり、有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。２−[４−(２−シクロ
プロピルフェニル)ピペラジン−１−イル]−Ｎ−メチル
−Ｎ−(トリフェニルメチル)エタンアミン)４.１７gを
油状物形態で得、これをメタノール２００mlに溶解し、
これにガス状塩酸を１０分間吹き込み、この混合物を濃
縮し、２日間放置し、生成した沈澱を濾過によって分離
する。化合物２.９４gを得る。
【００２４】ｃ) ２−[[２−[４−(２−シクロプロピ
ルフェニル)ピペラジン−１−イル]エチル]メチルアミ
ノ]ピリミジン−４−カルボキサミド・フマル酸塩 ２−[４−(２−シクロプロピルフェニル)ピペラジン−
１−イル]−Ｎ−メチルエタンアミン・三塩酸塩２.７g
(７.３１ミリモル)、２−クロロピリミジン−４−カル
ボキサミド１.１５g(７.３１ミリモル)、炭酸カリウム
８gおよびアセトニトリル２００mlを、冷却器を備え、
窒素雰囲気下においた５００mlの丸底フラスコに入れ、
この混合物を１２時間、加熱還流する。これを放冷し、
溶媒を蒸発させ、残留物を水とジクロロメタンにとり、
有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製する。再結晶後、化合物２.２２３g
を遊離塩基の形態で得る。 融点：１６２.５−１６３.５℃。
ルフェニル)ピペラジン−１−イル]エチル]メチルアミ
ノ]ピリミジン−４−カルボキサミド・フマル酸塩 ２−[４−(２−シクロプロピルフェニル)ピペラジン−
１−イル]−Ｎ−メチルエタンアミン・三塩酸塩２.７g
(７.３１ミリモル)、２−クロロピリミジン−４−カル
ボキサミド１.１５g(７.３１ミリモル)、炭酸カリウム
８gおよびアセトニトリル２００mlを、冷却器を備え、
窒素雰囲気下においた５００mlの丸底フラスコに入れ、
この混合物を１２時間、加熱還流する。これを放冷し、
溶媒を蒸発させ、残留物を水とジクロロメタンにとり、
有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製する。再結晶後、化合物２.２２３g
を遊離塩基の形態で得る。 融点：１６２.５−１６３.５℃。
【００２５】フマル酸０.６３８g(５.８４ミリモル)、
次に、溶解するまで８０℃でメタノールを加えることに
よってそのフマル酸塩を製造し、この混合物を濾過し、
濃縮し、放冷する。濾過して沈澱を分離し、メタノー
ル、次いでジエチルエーテルで洗浄し、メタノールから
再結晶する。最終的に、フマル酸塩１.６７gを単離す
る。 融点：１７７−１８０℃。
次に、溶解するまで８０℃でメタノールを加えることに
よってそのフマル酸塩を製造し、この混合物を濾過し、
濃縮し、放冷する。濾過して沈澱を分離し、メタノー
ル、次いでジエチルエーテルで洗浄し、メタノールから
再結晶する。最終的に、フマル酸塩１.６７gを単離す
る。 融点：１７７−１８０℃。
【００２６】実施例３（化合物Ｎo.１４） ２−[[３−[４−(３−クロロフェニル)ピペラジン−１
−イル]プロピル]アミノ]ピリミジン−４−カルボキサ
ミド・フマル酸塩
−イル]プロピル]アミノ]ピリミジン−４−カルボキサ
ミド・フマル酸塩
【００２７】ａ) ２−クロロピリミジン−４−カルボ
キサミド ９８％強度のフマル酸３３８gを、マグネチックスター
ラーを備えた、２−クロロピリミジン−４−カルボニト
リル１３１.９g(９４６ミリモル）を含有している１リ
ットルの丸底フラスコに入れ、ガス状塩酸流を１時間３
０分、徐々に吹き込む。この混合物を一夜放置し、固形
物を焼結ガラスで分離し、次いで熱時、濾過して、ニト
ロメタンと酢酸エチルの混液から再結晶することにより
精製する。この方法で、減圧下、加熱して乾燥させた
後、灰色固形物１０７.０３gを３回の結晶物として単離
する。 融点：１５２.５−１５４℃。
キサミド ９８％強度のフマル酸３３８gを、マグネチックスター
ラーを備えた、２−クロロピリミジン−４−カルボニト
リル１３１.９g(９４６ミリモル）を含有している１リ
ットルの丸底フラスコに入れ、ガス状塩酸流を１時間３
０分、徐々に吹き込む。この混合物を一夜放置し、固形
物を焼結ガラスで分離し、次いで熱時、濾過して、ニト
ロメタンと酢酸エチルの混液から再結晶することにより
精製する。この方法で、減圧下、加熱して乾燥させた
後、灰色固形物１０７.０３gを３回の結晶物として単離
する。 融点：１５２.５−１５４℃。
【００２８】ｂ) ３−ブロモ−Ｎ−(トリフェニルメチ
ル)プロパンアミン ジクロロメタンを２００mlに入れた溶液状クロロトリフ
ェニルメタン１３９.５g(０.５モル)を、ジクロロメタ
ン２００mlに入れた溶液状３−ブロモプロピルアミン・
臭化水素酸塩１５３.３g(０.７モル)に加える。次い
で、トリエチルアミン１３２.０g、即ち１８０.８ml
(１.３モル)を３時間で徐々に加える。白色がかった多
相の混合物を得、１４時間撹拌する。これを水に注ぎ、
有機相を分離し、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させて、
油性生成物２２０.５gを得る。残留物を１／１シクロヘ
キサン／トルエン混液にとり、不溶性物質をデカントに
よって分離する。有機相をその半容量に減少させ、石油
エーテルを徐々に加える。湿ったまま粉砕して白色固形
物１１１.２gを得る。 融点：１００−１０２.５℃。
ル)プロパンアミン ジクロロメタンを２００mlに入れた溶液状クロロトリフ
ェニルメタン１３９.５g(０.５モル)を、ジクロロメタ
ン２００mlに入れた溶液状３−ブロモプロピルアミン・
臭化水素酸塩１５３.３g(０.７モル)に加える。次い
で、トリエチルアミン１３２.０g、即ち１８０.８ml
(１.３モル)を３時間で徐々に加える。白色がかった多
相の混合物を得、１４時間撹拌する。これを水に注ぎ、
有機相を分離し、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させて、
油性生成物２２０.５gを得る。残留物を１／１シクロヘ
キサン／トルエン混液にとり、不溶性物質をデカントに
よって分離する。有機相をその半容量に減少させ、石油
エーテルを徐々に加える。湿ったまま粉砕して白色固形
物１１１.２gを得る。 融点：１００−１０２.５℃。
【００２９】ｃ) ３−[４−(３−クロロフェニル)ピペ
ラジン−１−イル]−Ｎ−(トリフェニルメチル)プロパ
ンアミン １−(３−クロロフェニル)ピペラジン５.９g(３０ミリ
モル)、３−ブロモ−Ｎ−(トリフェニルメチル)プロパ
ンアミン１２.５５g(３３ミリモル)、炭酸カリウム６.
２g(４５ミリモル)およびジメチルホルムアミド６０ml
の混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で６.５時間撹拌
する。次いで、混合物を氷冷した水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。有機相を分離し、水洗し、乾燥し、溶媒を
蒸発させる。油性残留物１５.７gを得、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶離剤、９９／１ジクロロメタ
ン／メタノール混液)によって精製し、淡黄色油状物１
１.８gを得る。
ラジン−１−イル]−Ｎ−(トリフェニルメチル)プロパ
ンアミン １−(３−クロロフェニル)ピペラジン５.９g(３０ミリ
モル)、３−ブロモ−Ｎ−(トリフェニルメチル)プロパ
ンアミン１２.５５g(３３ミリモル)、炭酸カリウム６.
２g(４５ミリモル)およびジメチルホルムアミド６０ml
の混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で６.５時間撹拌
する。次いで、混合物を氷冷した水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。有機相を分離し、水洗し、乾燥し、溶媒を
蒸発させる。油性残留物１５.７gを得、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶離剤、９９／１ジクロロメタ
ン／メタノール混液)によって精製し、淡黄色油状物１
１.８gを得る。
【００３０】ｄ) ３−[４−(３−クロロフェニル)ピペ
ラジン−１−イル]プロパンアミン ３−[４−(３−クロロフェニル)ピペラジン−１−イル]
−Ｎ−(トリフェニルメチル)プロパンアミン１１.２g
(２２.６ミリモル)およびメタノール３００mlを含有し
ている丸底フラスコに、ガス状塩酸を１０分間導入しな
がら、この混合物を氷冷した水浴中で冷却する。混合物
を室温まで戻し、次いで、５.５時間加熱還流する。こ
の溶液をその半容量まで減少させ、放冷する。沈澱した
固形物を濾過し、水および水性アンモニアで処理し、こ
の混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、乾燥
し、溶媒を蒸発させる。淡黄色油状物３.９gを得る。
ラジン−１−イル]プロパンアミン ３−[４−(３−クロロフェニル)ピペラジン−１−イル]
−Ｎ−(トリフェニルメチル)プロパンアミン１１.２g
(２２.６ミリモル)およびメタノール３００mlを含有し
ている丸底フラスコに、ガス状塩酸を１０分間導入しな
がら、この混合物を氷冷した水浴中で冷却する。混合物
を室温まで戻し、次いで、５.５時間加熱還流する。こ
の溶液をその半容量まで減少させ、放冷する。沈澱した
固形物を濾過し、水および水性アンモニアで処理し、こ
の混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、乾燥
し、溶媒を蒸発させる。淡黄色油状物３.９gを得る。
【００３１】ｅ) ２−[[３−[４−(３−クロロフェニ
ル)ピペラジン−１−イル]プロピル]アミノ]ピリミジン
−４−カルボキサミド・フマル酸塩 ３−[４−(３−クロロフェニル)ピペラジン−１−イル]
プロパンアミン３.９g(１５.４ミリモル)、２−クロロ
ピリミジン−４−カルボキサミド２.４２g(１５.４ミリ
モル)、ジメチルホルムアミド７０mlおよび触媒量のヨ
ウ化ナトリウムを、アルゴン雰囲気下、１００mlの丸底
フラスコに入れる。更に、炭酸カリウム２.３４g(１６.
９ミリモル)を加え、混合物を室温で１９時間撹拌す
る。次いで、混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出
し、有機抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。
オレンジ色の油状物を得、酢酸エチル中で湿ったまま粉
砕する。濾過および乾燥後、白色固形物２.２gを単離す
る。これをエタノール１００mlに溶解し、これにエタノ
ール１００mlに溶解したフマル酸０.６８g、次にエタノ
ール１００mlを加えることによって、そのフマル酸塩を
製造する。混合物を加熱還流し、エタノールを蒸発さ
せ、残留した油状物を酢酸エチル中で湿ったまま粉砕
し、得られた固形物をエタノールから再結晶する。最終
的に、フマル酸塩２.３gを単離する。 融点：１８７−１８９℃。
ル)ピペラジン−１−イル]プロピル]アミノ]ピリミジン
−４−カルボキサミド・フマル酸塩 ３−[４−(３−クロロフェニル)ピペラジン−１−イル]
プロパンアミン３.９g(１５.４ミリモル)、２−クロロ
ピリミジン−４−カルボキサミド２.４２g(１５.４ミリ
モル)、ジメチルホルムアミド７０mlおよび触媒量のヨ
ウ化ナトリウムを、アルゴン雰囲気下、１００mlの丸底
フラスコに入れる。更に、炭酸カリウム２.３４g(１６.
９ミリモル)を加え、混合物を室温で１９時間撹拌す
る。次いで、混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出
し、有機抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。
オレンジ色の油状物を得、酢酸エチル中で湿ったまま粉
砕する。濾過および乾燥後、白色固形物２.２gを単離す
る。これをエタノール１００mlに溶解し、これにエタノ
ール１００mlに溶解したフマル酸０.６８g、次にエタノ
ール１００mlを加えることによって、そのフマル酸塩を
製造する。混合物を加熱還流し、エタノールを蒸発さ
せ、残留した油状物を酢酸エチル中で湿ったまま粉砕
し、得られた固形物をエタノールから再結晶する。最終
的に、フマル酸塩２.３gを単離する。 融点：１８７−１８９℃。
【００３２】実施例４（化合物Ｎo.１２） ２−[[３−[４−(２−シクロプロピルフェニル)ピペラ
ジン−１−イル]プロピル]メチルアミノ]ピリミジン−
４−カルボキサミド
ジン−１−イル]プロピル]メチルアミノ]ピリミジン−
４−カルボキサミド
【００３３】ａ) ３−[４−(２−シクロプロピルフェ
ニル)ピペラジン−１−イル]−Ｎ−メチルプロパンアミ
ン ３−(メチルアミノ)プロパノールを出発物質とし、実施
例２(ａおよびｂ)に記載の方法と同様に操作する。
ニル)ピペラジン−１−イル]−Ｎ−メチルプロパンアミ
ン ３−(メチルアミノ)プロパノールを出発物質とし、実施
例２(ａおよびｂ)に記載の方法と同様に操作する。
【００３４】ｂ) ２−[[３−[４−(２−シクロプロピ
ルフェニル)ピペラジン−１−イル]プロピル]メチルア
ミノ]ピリミジン−４−カルボキサミド ３−[４−(２−シクロプロピルフェニル)ピペラジン−
１−イル]−Ｎ−メチルプロパンアミン１.２５g(４.０
９ミリモル)、アセトニトリル１５０ml、２−クロロピ
リミジン−４−カルボキサミド０.６４５g(４.０９ミリ
モル)および炭酸カリウム１gを、冷却器および塩化カル
シウム管を備えた２５０ml丸底フラスコに入れる。この
混合物を６時間、加熱還流し、室温に戻し、部分濃縮
し、水とジクロロメタンを加える。有機相を分離し、水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
する。得られた油性生成物をアセトニトリルから結晶化
し、濾過によって分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、
減圧下で加熱しながら乾燥させる。最終的に、化合物
０.９７gを単離する。 融点：１６９.５−１７０.５℃。
ルフェニル)ピペラジン−１−イル]プロピル]メチルア
ミノ]ピリミジン−４−カルボキサミド ３−[４−(２−シクロプロピルフェニル)ピペラジン−
１−イル]−Ｎ−メチルプロパンアミン１.２５g(４.０
９ミリモル)、アセトニトリル１５０ml、２−クロロピ
リミジン−４−カルボキサミド０.６４５g(４.０９ミリ
モル)および炭酸カリウム１gを、冷却器および塩化カル
シウム管を備えた２５０ml丸底フラスコに入れる。この
混合物を６時間、加熱還流し、室温に戻し、部分濃縮
し、水とジクロロメタンを加える。有機相を分離し、水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
する。得られた油性生成物をアセトニトリルから結晶化
し、濾過によって分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、
減圧下で加熱しながら乾燥させる。最終的に、化合物
０.９７gを単離する。 融点：１６９.５−１７０.５℃。
【００３５】以下の表は、本発明による幾つかの化合物
の構造および物理特性を示す。
の構造および物理特性を示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】
【表２】
【００３８】注：iC3H5はイソプロピル基を示し；cC3H5
はシクロプロピル基を示し；fum.はフマル酸塩を示し；
fum.*はフマル酸塩・1/2水和物を示し；1/2fum.は1/2フ
マル酸塩を示し；2fum.は2フマル酸塩を示し；2HClは2
塩酸塩を示す。
はシクロプロピル基を示し；fum.はフマル酸塩を示し；
fum.*はフマル酸塩・1/2水和物を示し；1/2fum.は1/2フ
マル酸塩を示し；2fum.は2フマル酸塩を示し；2HClは2
塩酸塩を示す。
【００３９】本発明の化合物を、治療活性を有する物質
としてのその有利性を証明する一連の薬理試験に付し
た。
としてのその有利性を証明する一連の薬理試験に付し
た。
【００４０】本発明の化合物の抗高血圧活性を、高血圧
自然発症ラットで調べた。約１０か月令の雄性ラット
を、２８℃および６０％相対湿度に調節したケージに２
０分間入れ、尾部動脈における脈拍の圧電気を感知する
ことによって、その心収縮期動脈圧およびその心泊数を
測定する。化合物を投与する前に、動脈圧の安定性を何
回かチェックし、次いで、最後の４回の圧力の平均値そ
よび心泊数測定値を、標準値としてとる。
自然発症ラットで調べた。約１０か月令の雄性ラット
を、２８℃および６０％相対湿度に調節したケージに２
０分間入れ、尾部動脈における脈拍の圧電気を感知する
ことによって、その心収縮期動脈圧およびその心泊数を
測定する。化合物を投与する前に、動脈圧の安定性を何
回かチェックし、次いで、最後の４回の圧力の平均値そ
よび心泊数測定値を、標準値としてとる。
【００４１】動物に、試験しようとする化合物の溶液を
０.０３〜３０mg／kgの投与量で、または溶媒のみを皮
下投与し、注射の３０分、１時間、３時間および５時間
後に動脈圧および心泊数を測定する。動脈圧を低下する
本発明化合物の最小投与量は０.１〜３０mg／kgの範囲
にある。
０.０３〜３０mg／kgの投与量で、または溶媒のみを皮
下投与し、注射の３０分、１時間、３時間および５時間
後に動脈圧および心泊数を測定する。動脈圧を低下する
本発明化合物の最小投与量は０.１〜３０mg／kgの範囲
にある。
【００４２】本発明の化合物を更に、タイプα1アドレ
ナリン作動性受容体としてのそのアンタゴニスト活性に
ついて、低泌尿器系の領域で試験した。そのイン−ヒド
ロ活性を、摘出したウサギの尿道で試験した。
ナリン作動性受容体としてのそのアンタゴニスト活性に
ついて、低泌尿器系の領域で試験した。そのイン−ヒド
ロ活性を、摘出したウサギの尿道で試験した。
【００４３】成熟したウサギの尿道環を、Ueda et al.,
Eur.J.Pharmacol.,(1984),103,249-254の方法に従って
調製し、次いで、ノルアドレナリンで感先後、試験しよ
うとする化合物の非存在下および存在下で濃度−フェニ
レフリン応答曲線を求める。
Eur.J.Pharmacol.,(1984),103,249-254の方法に従って
調製し、次いで、ノルアドレナリンで感先後、試験しよ
うとする化合物の非存在下および存在下で濃度−フェニ
レフリン応答曲線を求める。
【００４４】各化合物のα1−アドレナリン作動性アン
タゴニズム活性を、pＡ2、即ちその非存在下と同じ効果
を得るためにアゴニスト濃度を倍加しなければならない
アンタゴニストのモル濃度の真数を算出することによっ
て評価する。化合物のpＡ2値は５.５〜９のオーダーで
ある。
タゴニズム活性を、pＡ2、即ちその非存在下と同じ効果
を得るためにアゴニスト濃度を倍加しなければならない
アンタゴニストのモル濃度の真数を算出することによっ
て評価する。化合物のpＡ2値は５.５〜９のオーダーで
ある。
【００４５】本発明の化合物のイン−ビボ活性を、麻酔
下のネコにおいて、下腹部神経の刺激によって惹起され
る尿道緊張亢進に対するその効果について試験した。
下のネコにおいて、下腹部神経の刺激によって惹起され
る尿道緊張亢進に対するその効果について試験した。
【００４６】下腹部神経の交感神経線維の刺激によって
尿道緊張亢進を得るために、成熟した雄性ネコをペント
バルビタールナトリウムで麻酔し、テオバルド法(Theob
ald′s method),J.Auton.Pharmac.,(1983),3,235-239
に従って調製した。試験化合物を１〜１０００μg／kg
の累積投与量で静脈内投与する前および後に、下腹部神
経の電気的刺激に対する尿道の収縮応答を観察する。
尿道緊張亢進を得るために、成熟した雄性ネコをペント
バルビタールナトリウムで麻酔し、テオバルド法(Theob
ald′s method),J.Auton.Pharmac.,(1983),3,235-239
に従って調製した。試験化合物を１〜１０００μg／kg
の累積投与量で静脈内投与する前および後に、下腹部神
経の電気的刺激に対する尿道の収縮応答を観察する。
【００４７】ＩＤ50、即ち尿道の緊張亢進を５０％阻害
する投与量を算出することによって、各化合物のα1ア
ドレナリン作動性アンタゴニズム活性を評価する。本発
明の化合物のＩＤ50値は０.０１〜３mg／kgのオーダー
である。本発明に係る化合物の内、幾つかの化合物のｐ
Ａ2値およびＩＤ50値を以下の表に示す。
する投与量を算出することによって、各化合物のα1ア
ドレナリン作動性アンタゴニズム活性を評価する。本発
明の化合物のＩＤ50値は０.０１〜３mg／kgのオーダー
である。本発明に係る化合物の内、幾つかの化合物のｐ
Ａ2値およびＩＤ50値を以下の表に示す。
【表３】
【００４８】試験の結果は、本発明の化合物の幾つかが
抗高血圧活性を有することを示している。更に、これら
は、α1−アドレナリン作動性アゴニスト(フェニレフリ
ン)によって刺激した時、イン・ビトロで低泌尿器系(尿
道)の平滑筋のα1アドレナリン作動性受容体のアンタゴ
ニスト活性を示す。これらは、イン・ビボで交感神経の
刺激によって惹起される尿道の緊張亢進を阻害する。
抗高血圧活性を有することを示している。更に、これら
は、α1−アドレナリン作動性アゴニスト(フェニレフリ
ン)によって刺激した時、イン・ビトロで低泌尿器系(尿
道)の平滑筋のα1アドレナリン作動性受容体のアンタゴ
ニスト活性を示す。これらは、イン・ビボで交感神経の
刺激によって惹起される尿道の緊張亢進を阻害する。
【００４９】従って、本発明の化合物は、動脈性高血圧
症の様な心血管障害の治療のために使用することができ
る。これらはまた、低泌尿器系の領域におけるα−アド
レナリン作動性の系の活動過剰を含む疾患および障害の
症状の治療のために、とりわけ良性前立腺肥大、泌尿障
害および頻尿症の治療のために使用することができる。
症の様な心血管障害の治療のために使用することができ
る。これらはまた、低泌尿器系の領域におけるα−アド
レナリン作動性の系の活動過剰を含む疾患および障害の
症状の治療のために、とりわけ良性前立腺肥大、泌尿障
害および頻尿症の治療のために使用することができる。
【００５０】この様な治療を目的とし、本発明の化合物
を、薬学的賦形剤と組み合わせて、経腸および非経口投
与に好適な全ての剤型、例えば錠剤、コーティングされ
た錠剤、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、溶液剤、ま
たは経口または注射用懸濁剤、または坐剤の剤型で、１
日当たり０.５〜１００mgの活性薬物となるよう投与さ
れるように提供することができる。
を、薬学的賦形剤と組み合わせて、経腸および非経口投
与に好適な全ての剤型、例えば錠剤、コーティングされ
た錠剤、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、溶液剤、ま
たは経口または注射用懸濁剤、または坐剤の剤型で、１
日当たり０.５〜１００mgの活性薬物となるよう投与さ
れるように提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャック・フロワサン フランス41160モレ、ブルヴァンヴィル、 シデ981番 (72)発明者 ジャン−ピエール・メルリ フランス92330ソー、アヴニュ・ジュー ル・ゲスド11番
Claims (5)
- 【請求項１】一般式(Ｉ)： 【化１】 (式中、nは２、３、４または５の数を示し、 pは０または１の数を示し、 Ｒ1は水素原子またはメチル基を示し、 Ｘmは、水素、フッ素、塩素、メトキシ、イソプロピ
ル、シクロプロピルから選択される１またはそれ以上の
原子または基を示す) で示される遊離塩基またはその酸付加塩の形態の化合
物。 - 【請求項２】請求項１に記載の化合物の製造方法であっ
て、一般式(ＩＩ)： 【化２】 (式中、Ｘmおよびpは請求項１と同意義である) で示される化合物と一般式(ＩＩＩ)： 【化３】 (式中、Ｙはハロゲン原子を示し、nは請求項１と同意義
であり、Ｒ1は請求項１と同意義であってＲは例えばト
リフェニルメチル基の様なアミン−保護基を示すか、ま
たはＲ1およびＲは一緒になってフタルイミド基の様な
保護基を形成する)で示されるハロゲン化反応体を、中
性溶媒中、有機または無機塩基の存在下、４０〜８０℃
の温度で反応させ、次いで、得られた一般式(ＩＶ)： 【化４】 で示される化合物の末端アルキルアミンを、Ｒがトリフ
ェニルメチル基である場合、脂肪族アルコール中、０〜
４０℃の温度にてガス状塩酸で処理し、ＲとＲ1 が一緒
になってフタルイミド基を形成している場合、ヒドラジ
ンで処理して脱保護し、得られた一般式(Ｖ)： 【化５】 で示される化合物と式(ＶＩ)： 【化６】 で示される化合物を、中性溶媒中、塩基の存在下、２０
〜８０℃の温度で反応させることを特徴とする方法。 - 【請求項３】請求項１に記載の化合物を含有する、低泌
尿器系の領域におけるα−アドレナリン作動性の系の活
動過剰を含む疾患の治療のための医薬。 - 【請求項４】前記疾患が良性前立腺肥大または排尿障害
または頻尿症である請求項３に記載の医薬。 - 【請求項５】前記疾患が良性前立腺肥大である請求項４
に記載の医薬。
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