JPH06211809A - 2−アミノピリミジン−4−カルボキサミド誘導体 - Google Patents
2−アミノピリミジン−4−カルボキサミド誘導体Info
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- JPH06211809A JPH06211809A JP5263410A JP26341093A JPH06211809A JP H06211809 A JPH06211809 A JP H06211809A JP 5263410 A JP5263410 A JP 5263410A JP 26341093 A JP26341093 A JP 26341093A JP H06211809 A JPH06211809 A JP H06211809A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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- C07D239/42—One nitrogen atom
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 式(I):
[式中、m及びnは各々2又は3、XはH、F、Cl、
OCH3、OC2H5又はiC3H7、R1及びR2は各々
H又はCH3、R3はH、R4はC1−C3アルキル基、
−CH2CONH2、−CH2CON(CH3)2、等、ある
いはR3及びR4は隣接する窒素原子と一緒になって4
位が置換されていることある1−モルホリニル又は1−
ピペラジニル基である]で示される遊離塩基形態の化合
物又はその酸付加塩並びに当該化合物又はその酸付加塩
を含む医薬組成物。 【効果】 本発明の化合物は特に良性の前立腺の肥大の
排尿不全、例えば排尿困難症及び頻尿を処置するのに使
用することができる。
OCH3、OC2H5又はiC3H7、R1及びR2は各々
H又はCH3、R3はH、R4はC1−C3アルキル基、
−CH2CONH2、−CH2CON(CH3)2、等、ある
いはR3及びR4は隣接する窒素原子と一緒になって4
位が置換されていることある1−モルホリニル又は1−
ピペラジニル基である]で示される遊離塩基形態の化合
物又はその酸付加塩並びに当該化合物又はその酸付加塩
を含む医薬組成物。 【効果】 本発明の化合物は特に良性の前立腺の肥大の
排尿不全、例えば排尿困難症及び頻尿を処置するのに使
用することができる。
Description
【0001】本発明は2−アミノピリミジン−4−カル
ボキサミド誘導体、その製造方法及びその治療への応用
に関する。本発明の化合物は式(I):
ボキサミド誘導体、その製造方法及びその治療への応用
に関する。本発明の化合物は式(I):
【化8】 [式中、mは2又は3であり、nは2又は3であり、X
は水素、1−メチルエチル、フッ素、塩素、メトキシ、
及びエトキシの中から選ばれる1つ又はそれ以上の原子
又は基であり、R1は水素原子又はメチル基であり、R
2は水素原子又はメチル基であり、R3は水素原子又は
C1−C3アルキル基であり、
は水素、1−メチルエチル、フッ素、塩素、メトキシ、
及びエトキシの中から選ばれる1つ又はそれ以上の原子
又は基であり、R1は水素原子又はメチル基であり、R
2は水素原子又はメチル基であり、R3は水素原子又は
C1−C3アルキル基であり、
【0002】R4は ・C1−C3アルキル基、又は ・式:−CH2−CO−N(R5)2 (ここに、R5は水素原子又はメチル基である)で示さ
れる基、又は ・(ヒドロキシ)(メトキシ)プロピル又はジメトキシプロ
ピル基、又は ・式:−(CH2)2−Ar (ここに、Arは置換されていることあるフェニル基で
ある)で示される基、又は ・−(CH2)q−SO2−R6、又は−(CH2)q−NH−
SO2−R6 (ここに、qは2又は3であり、R6はC1−C3アルキ
ル基、アリール基、又はアミノ基である)で示される
基、又は ・式:
れる基、又は ・(ヒドロキシ)(メトキシ)プロピル又はジメトキシプロ
ピル基、又は ・式:−(CH2)2−Ar (ここに、Arは置換されていることあるフェニル基で
ある)で示される基、又は ・−(CH2)q−SO2−R6、又は−(CH2)q−NH−
SO2−R6 (ここに、qは2又は3であり、R6はC1−C3アルキ
ル基、アリール基、又はアミノ基である)で示される
基、又は ・式:
【化9】 (ここに、pは2又は3であり、Z1及びZ2の一方はC
H基を、他方は窒素原子を表す)で示される基、又は ・式:
H基を、他方は窒素原子を表す)で示される基、又は ・式:
【化10】 (ここに、rは2又は3であり、Arは置換されている
ことあるフェニル基又は3−ピリジニル基を表す)で示
される基であり、
ことあるフェニル基又は3−ピリジニル基を表す)で示
される基であり、
【0003】あるいは、R3及びR4は隣接する窒素原
子と一緒になって式:
子と一緒になって式:
【化11】 (ここに、Z3は酸素原子、又は式:N−R7又はCH
−(CH2)s−NH−R7で示される基[式中、sは0又
は1であり、R7は水素原子、メチル基又は式:
−(CH2)s−NH−R7で示される基[式中、sは0又
は1であり、R7は水素原子、メチル基又は式:
【化12】 (ここに、Z1及びZ2は前記と同意義である)で示され
る基である]である)で示される基を形成する]で示さ
れる。
る基である]である)で示される基を形成する]で示さ
れる。
【0004】本発明の化合物は遊離塩基、又は製薬的に
許容される酸との付加塩の形態で存在できる。本発明で
は、式(I)で示される化合物は以下の反応式で説明して
いる方法によって製造できる。式(II)[式中、m、n、
X、R1及びR2は前記と同意義である]で示されるア
ミド化合物を例えば塩酸ガスなどの酸の存在下、0−6
0℃の温度にて例えばメタノールなどの脂肪族アルコー
ルと反応させ、それを式(III)[式中、R'はC1−C4ア
ルキル基である]で示されるエステル化合物に変換し、
次いで得られたエステル化合物を例えばメタノール又は
n−ブタノールなどの脂肪族アルコール中、0−100
℃の温度にて式: R3−NH−R4 (ここに、R3及びR4は前記と同意義である)で示さ
れるアミン化合物と反応させる。
許容される酸との付加塩の形態で存在できる。本発明で
は、式(I)で示される化合物は以下の反応式で説明して
いる方法によって製造できる。式(II)[式中、m、n、
X、R1及びR2は前記と同意義である]で示されるア
ミド化合物を例えば塩酸ガスなどの酸の存在下、0−6
0℃の温度にて例えばメタノールなどの脂肪族アルコー
ルと反応させ、それを式(III)[式中、R'はC1−C4ア
ルキル基である]で示されるエステル化合物に変換し、
次いで得られたエステル化合物を例えばメタノール又は
n−ブタノールなどの脂肪族アルコール中、0−100
℃の温度にて式: R3−NH−R4 (ここに、R3及びR4は前記と同意義である)で示さ
れるアミン化合物と反応させる。
【0005】
【化13】
【0006】式(II)で示される出発化合物は特許出願E
P−0,511,072に記載されている方法と類似の
方法によって製造することができる。R3が水素原子で
あり、R4が式:
P−0,511,072に記載されている方法と類似の
方法によって製造することができる。R3が水素原子で
あり、R4が式:
【化14】 で示される基である式:R3−NH−R4で示されるア
ミン化合物は、Biochem.Biophys.Res.Comm.170 (1), 24
3 (1990)及び特許出願EP−0,373,891に記載
されている方法と類似の方法によって製造することがで
きる。
ミン化合物は、Biochem.Biophys.Res.Comm.170 (1), 24
3 (1990)及び特許出願EP−0,373,891に記載
されている方法と類似の方法によって製造することがで
きる。
【0007】R3が水素原子であり、R4が式:
【化15】 で示される基である式:R3−NH−R4のアミン化合
物は、上記の方法に類似する方法によって製造できる。
物は、上記の方法に類似する方法によって製造できる。
【0008】最後に、R3及びR4が一緒になって式:
【化16】 [式中、Z3は上記にて定義しているN−R7、又はCH
−(CH2)n−NH−R7である]で示される基を形成し
ている式:R3−NH−R4のアミン化合物の場合は、
特許出願DE−2,831,431、EP−0,41
0,278、及びEP−0,417,698に記載され
ている方法と類似の方法によって製造できる、R7がベ
ンジルオキシカルボニル又はtert−ブチルオキシカルボ
ニル基などの保護基である保護ジアミン化合物を使用す
る。
−(CH2)n−NH−R7である]で示される基を形成し
ている式:R3−NH−R4のアミン化合物の場合は、
特許出願DE−2,831,431、EP−0,41
0,278、及びEP−0,417,698に記載され
ている方法と類似の方法によって製造できる、R7がベ
ンジルオキシカルボニル又はtert−ブチルオキシカルボ
ニル基などの保護基である保護ジアミン化合物を使用す
る。
【0009】R7が水素である式の化合物を入手したい
場合は、例えばジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸
(tert−ブチルオキシカルボニル基の場合)などの既知
の方法によって、得られた化合物を脱保護し、さらに要
すれば、その脱保護化合物を特許出願EP−0,37
3,891に記載されている方法の類似方法によって2
−メチル−チオピリミジン−4(1H)−オンと反応さ
せる。当然ながら、式:R3−NH−R4で示される保
護アミン化合物に関して説明してきた種々の修飾は上記
のアミン化合物に直接施すことができるが、式(I)で示
される化合物に対しても、保護アミン化合物を式(III)
のエステル化合物と反応させた後に実施可能である。
場合は、例えばジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸
(tert−ブチルオキシカルボニル基の場合)などの既知
の方法によって、得られた化合物を脱保護し、さらに要
すれば、その脱保護化合物を特許出願EP−0,37
3,891に記載されている方法の類似方法によって2
−メチル−チオピリミジン−4(1H)−オンと反応さ
せる。当然ながら、式:R3−NH−R4で示される保
護アミン化合物に関して説明してきた種々の修飾は上記
のアミン化合物に直接施すことができるが、式(I)で示
される化合物に対しても、保護アミン化合物を式(III)
のエステル化合物と反応させた後に実施可能である。
【0010】以下に実施例を挙げて幾つかの本発明化合
物の製造を説明する。得られた化合物の構造は、元素微
小分析及びIR及びNMRスペクトルによって確認し
た。各実施例の標題にある括弧内の数字は以下の表中の
それと対応している。
物の製造を説明する。得られた化合物の構造は、元素微
小分析及びIR及びNMRスペクトルによって確認し
た。各実施例の標題にある括弧内の数字は以下の表中の
それと対応している。
【0011】実施例1(化合物番号3)N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−[[3−
[(2−フェノキシエチル)メチルアミノ]プロピル]
アミノ]ピリミジン−4−カルボキサミド・エタンジオ
エート(1:1) 1.1 2−[[3−[(2−フェノキシエチル)メ
チルアミノ]プロピル]アミノ]ピリミジン−4−カル
ボン酸メチル 2−[[3−[(2−フェノキシエチル)メチルアミ
ノ]プロピル]アミノ]ピリミジン−4−カルボキサミ
ド2.42g(7.35mmol)及びメタノール350ml
を1リットル容量丸底フラスコに導入し、塩酸ガスの
気流を数分間通し、得られた混合物をメタノールの還流
温度に5時間加熱した。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物にジクロロメタン250ml を加え、その混合
物を0℃に冷却した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液
でアルカリ性とし、放置して分離させ、得られた有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下に溶
媒を留去した。シリカカラムのクロマトグラフィー(溶
出液:ジクロロメタン/メタノール混液100/0から
85/15)によって精製し、化合物2.28g(6.
62mmol)を油状物質として単離し、それをそのまま次
工程で使用した。
[(2−フェノキシエチル)メチルアミノ]プロピル]
アミノ]ピリミジン−4−カルボキサミド・エタンジオ
エート(1:1) 1.1 2−[[3−[(2−フェノキシエチル)メ
チルアミノ]プロピル]アミノ]ピリミジン−4−カル
ボン酸メチル 2−[[3−[(2−フェノキシエチル)メチルアミ
ノ]プロピル]アミノ]ピリミジン−4−カルボキサミ
ド2.42g(7.35mmol)及びメタノール350ml
を1リットル容量丸底フラスコに導入し、塩酸ガスの
気流を数分間通し、得られた混合物をメタノールの還流
温度に5時間加熱した。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物にジクロロメタン250ml を加え、その混合
物を0℃に冷却した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液
でアルカリ性とし、放置して分離させ、得られた有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下に溶
媒を留去した。シリカカラムのクロマトグラフィー(溶
出液:ジクロロメタン/メタノール混液100/0から
85/15)によって精製し、化合物2.28g(6.
62mmol)を油状物質として単離し、それをそのまま次
工程で使用した。
【0012】1.2 N−(2−アミノ−2−オキソ
エチル)−2−[[3−[(2−フェノキシエチル)メ
チルアミノ]プロピル]アミノ]ピリミジン−4−カル
ボキサミド・エタンジオエート(1:1) 2−[[3−[(2−フェノキシエチル)メチルアミ
ノ]プロピル]アミノ]ピリミジン−4−カルボン酸メ
チル1.14g(3.31mmol)及びグリシンアミド塩
酸塩1.4g(12.66mmol)のメタノール中溶液1
5ml を100ml容量丸底フラスコに導入し、次いでト
リエチルアミン1.45g(14.35mmol)を加え、
得られた混合物を24時間還流した。それを室温にまで
冷却し、溶媒を減圧下に留去し、得られた粗製の残留物
にジクロロメタン150ml 及び水100ml を加えた。
有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次
いで減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン/
メタノール混液92/2から80/20)によって精製
し、塩基化合物0.79gを得た。この塩基化合物をメ
タノール40ml 中に溶解し、それにシュウ酸0.26
g(2mmol)を加えた。容量を2/3に減少させ、次い
で2−プロパノールを加え、化合物0.61g(1.2
8mmol)を得た。融点:145−147℃。
エチル)−2−[[3−[(2−フェノキシエチル)メ
チルアミノ]プロピル]アミノ]ピリミジン−4−カル
ボキサミド・エタンジオエート(1:1) 2−[[3−[(2−フェノキシエチル)メチルアミ
ノ]プロピル]アミノ]ピリミジン−4−カルボン酸メ
チル1.14g(3.31mmol)及びグリシンアミド塩
酸塩1.4g(12.66mmol)のメタノール中溶液1
5ml を100ml容量丸底フラスコに導入し、次いでト
リエチルアミン1.45g(14.35mmol)を加え、
得られた混合物を24時間還流した。それを室温にまで
冷却し、溶媒を減圧下に留去し、得られた粗製の残留物
にジクロロメタン150ml 及び水100ml を加えた。
有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次
いで減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン/
メタノール混液92/2から80/20)によって精製
し、塩基化合物0.79gを得た。この塩基化合物をメ
タノール40ml 中に溶解し、それにシュウ酸0.26
g(2mmol)を加えた。容量を2/3に減少させ、次い
で2−プロパノールを加え、化合物0.61g(1.2
8mmol)を得た。融点:145−147℃。
【0013】実施例2(化合物番号8)N−[3−(ベンゾイルアミノ)プロピル]−2−
[[3−[[2−(2−メトキシフェノキシ)エチル]
メチルアミノ]プロピル]アミノ]ピリミジン−4−カ
ルボキサミド・エタンジオエート 2.1 2−[[3−[[2−(2−メトキシフェノ
キシ)エチル)メチルアミノ]プロピル]アミノ]ピリ
ミジン−4−カルボン酸メチル 2−[[3−[[2−(2−メトキシフェノキシ)エチ
ル]メチルアミノ]プロピル]アミノ]ピリミジン−4
−カルボキサミド12.7g(35.3mmol)及びメタ
ノール300ml を0.5リットル容量丸底フラスコに
導入し、塩酸ガスの気流を数分間通し、得られた混合物
をメタノールの還流温度に4時間加熱した。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物にジクロロメタン100ml
を加え、その混合物を0℃に冷却した。炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液でアルカリ性とし、放置して分離さ
せ、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、次いで減圧下に溶媒を留去した。シリカカラムのク
ロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン/メタノー
ル混液96/4から88/12)によって精製し、化合
物2.1を油状物質として8.7g(23.24mmol)
得、それをそのまま次工程で使用した。
[[3−[[2−(2−メトキシフェノキシ)エチル]
メチルアミノ]プロピル]アミノ]ピリミジン−4−カ
ルボキサミド・エタンジオエート 2.1 2−[[3−[[2−(2−メトキシフェノ
キシ)エチル)メチルアミノ]プロピル]アミノ]ピリ
ミジン−4−カルボン酸メチル 2−[[3−[[2−(2−メトキシフェノキシ)エチ
ル]メチルアミノ]プロピル]アミノ]ピリミジン−4
−カルボキサミド12.7g(35.3mmol)及びメタ
ノール300ml を0.5リットル容量丸底フラスコに
導入し、塩酸ガスの気流を数分間通し、得られた混合物
をメタノールの還流温度に4時間加熱した。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物にジクロロメタン100ml
を加え、その混合物を0℃に冷却した。炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液でアルカリ性とし、放置して分離さ
せ、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、次いで減圧下に溶媒を留去した。シリカカラムのク
ロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン/メタノー
ル混液96/4から88/12)によって精製し、化合
物2.1を油状物質として8.7g(23.24mmol)
得、それをそのまま次工程で使用した。
【0012】2.2 N−[3−(ベンゾイルアミ
ノ)プロピル]−2−[[3−[[2−(2−メトキシ
フェノキシ)エチル]メチルアミノ]プロピル]アミ
ノ]ピリミジン−4−カルボキサミド・エタンジオエー
ト 2−プロパノール/メタノールの4/1混液10ml
中、2−[[3−[[2−(2−メトキシフェノキシ)
エチル]メチルアミノ]プロピル]アミノ]ピリミジン
−4−カルボン酸メチル1.2g(3.2mmol)及びN
−(3−アミノプロピル)ベンズアミド1.06g
(5.95mmol)の溶液を100ml 容量丸底フラスコ
に導入し、次いで反応媒質を16時間還流させた。それ
を室温にまで冷却し、溶媒を減圧下に留去し、得られた
油状物質をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出液:
ジクロロメタン/メタノール混液97/3から90/1
0)にかけ、塩基化合物1.4gを得た。この塩基化合
物をエタノール30ml 中に溶解し、それにシュウ酸
0.24g(2.7mmol)を加えた。得られた混合物を
減圧下に留去し、次いで固形残留物を2−プロパノール
/酢酸エチル混液から再結晶し、化合物1.3g(2.
13mmol)を得た。 融点:138−140℃。
ノ)プロピル]−2−[[3−[[2−(2−メトキシ
フェノキシ)エチル]メチルアミノ]プロピル]アミ
ノ]ピリミジン−4−カルボキサミド・エタンジオエー
ト 2−プロパノール/メタノールの4/1混液10ml
中、2−[[3−[[2−(2−メトキシフェノキシ)
エチル]メチルアミノ]プロピル]アミノ]ピリミジン
−4−カルボン酸メチル1.2g(3.2mmol)及びN
−(3−アミノプロピル)ベンズアミド1.06g
(5.95mmol)の溶液を100ml 容量丸底フラスコ
に導入し、次いで反応媒質を16時間還流させた。それ
を室温にまで冷却し、溶媒を減圧下に留去し、得られた
油状物質をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出液:
ジクロロメタン/メタノール混液97/3から90/1
0)にかけ、塩基化合物1.4gを得た。この塩基化合
物をエタノール30ml 中に溶解し、それにシュウ酸
0.24g(2.7mmol)を加えた。得られた混合物を
減圧下に留去し、次いで固形残留物を2−プロパノール
/酢酸エチル混液から再結晶し、化合物1.3g(2.
13mmol)を得た。 融点:138−140℃。
【0013】実施例3(化合物番号11)2−[[3−[[2−(2−メトキシフェノキシ)エチ
ル]メチルアミノ]プロピル]アミノ]−N−[2−
[(4−オキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−イ
ルアミノ]エチル]ピリミジン−4−カルボキサミド・
(E)−ブテ−2−エンジオエート(1:1) n−ブタノール20ml 中、2−[[3−[[2−(2
−メトキシフェノキシ)エチル]メチルアミノ]プロピ
ル]アミノ]ピリミジン−4−カルボン酸メチル2.3
g(6.14mmol)及び2−[(2−アミノエチル)ア
ミノ]ピリミジン−4(1H)−オン0.95g(6.
14mmol)の溶液を100ml 容量丸底フラスコに導入
した。この混合物を溶媒の還流温度で31時間加熱し、
次いで溶媒を減圧下に留去した。得られた粗生成物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロ
ロメタン/メタノール混液90/20から70/30)
によって精製し、塩基化合物0.95gを得た。この塩
基化合物をエタノール20ml に溶解し、それにエタノ
ール20ml 中フマル酸0.22g(1.87mmol)を
加えた。その容量を9/10に減少させ、酢酸エチルを
加えて結晶化させ、最終的に化合物0.95g(1.5
mmol)を入手した。 融点:108−110℃。
ル]メチルアミノ]プロピル]アミノ]−N−[2−
[(4−オキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−イ
ルアミノ]エチル]ピリミジン−4−カルボキサミド・
(E)−ブテ−2−エンジオエート(1:1) n−ブタノール20ml 中、2−[[3−[[2−(2
−メトキシフェノキシ)エチル]メチルアミノ]プロピ
ル]アミノ]ピリミジン−4−カルボン酸メチル2.3
g(6.14mmol)及び2−[(2−アミノエチル)ア
ミノ]ピリミジン−4(1H)−オン0.95g(6.
14mmol)の溶液を100ml 容量丸底フラスコに導入
した。この混合物を溶媒の還流温度で31時間加熱し、
次いで溶媒を減圧下に留去した。得られた粗生成物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロ
ロメタン/メタノール混液90/20から70/30)
によって精製し、塩基化合物0.95gを得た。この塩
基化合物をエタノール20ml に溶解し、それにエタノ
ール20ml 中フマル酸0.22g(1.87mmol)を
加えた。その容量を9/10に減少させ、酢酸エチルを
加えて結晶化させ、最終的に化合物0.95g(1.5
mmol)を入手した。 融点:108−110℃。
【0014】実施例4(化合物番号17)1−[[2−[[3−[[2−(5−クロロ−2−メト
キシフェノキシ)エチル]メチルアミノ]プロピル]ア
ミノ]ピリミジン−4−イル]カルボニル]−4−メチ
ル−ピペラジン二塩酸塩 4.1 2−[[3−[[2−(5−クロロ−2−メ
トキシフェノキシ)エチル]メチルアミノ]プロピル]
アミノ]ピリミジン−4−カルボン酸メチル 2−[[3−[[2−(5−クロロ−2−メトキシフェ
ノキシ)エチル]メチルアミノ]プロピル]アミノ]ピ
リミジン−4−カルボキサミド4.8g(12.2mmo
l)及びメタノール100ml を0.25リットル容量丸
底フラスコに導入し、塩酸ガスの気流を数分間通し、得
られた混合物をメタノールの還流温度に2時間加熱し
た。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジクロロ
メタン100ml を加え、その混合物を0℃に冷却し
た。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液によってアルカリ
性とし、放置して分離させ、得られた有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下に溶媒を留去し
た。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶出液:
ジクロロメタン/メタノール混液98/2から90/1
0)によって精製し、油状物質形態の化合物3.3g
(8.07mmol)を得、それをそのまま次工程で使用し
た。
キシフェノキシ)エチル]メチルアミノ]プロピル]ア
ミノ]ピリミジン−4−イル]カルボニル]−4−メチ
ル−ピペラジン二塩酸塩 4.1 2−[[3−[[2−(5−クロロ−2−メ
トキシフェノキシ)エチル]メチルアミノ]プロピル]
アミノ]ピリミジン−4−カルボン酸メチル 2−[[3−[[2−(5−クロロ−2−メトキシフェ
ノキシ)エチル]メチルアミノ]プロピル]アミノ]ピ
リミジン−4−カルボキサミド4.8g(12.2mmo
l)及びメタノール100ml を0.25リットル容量丸
底フラスコに導入し、塩酸ガスの気流を数分間通し、得
られた混合物をメタノールの還流温度に2時間加熱し
た。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジクロロ
メタン100ml を加え、その混合物を0℃に冷却し
た。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液によってアルカリ
性とし、放置して分離させ、得られた有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下に溶媒を留去し
た。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶出液:
ジクロロメタン/メタノール混液98/2から90/1
0)によって精製し、油状物質形態の化合物3.3g
(8.07mmol)を得、それをそのまま次工程で使用し
た。
【0015】4.2 1−[[2−[[3−[[2−
(5−クロロ−2−メトキシフェノキシ)エチル]メチ
ルアミノ]プロピル]アミノ]ピリミジン−4−イル]
カルボニル]−4−メチルピペラジン・二塩酸塩 ジクロロメタン25ml、トリメチルアルミニウムのヘキ
サン中25%溶液7.6ml、次いでジクロロメタン15
ml 中1−メチルピペラジン1.8g(18.1mmol)
を順次250ml 容量3頚丸底フラスコに導入した。こ
の反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでジクロロ
メタン20ml 中、2−[[3−[[2−(5−クロロ
−2−メトキシフェノキシ)エチル]メチルアミノ]プ
ロピル]アミノ]ピリミジン−4−カルボン酸メチル
1.2g(2.94mmol)をゆっくりと加えた。この反
応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで還流温度で
2.5時間撹拌した。
(5−クロロ−2−メトキシフェノキシ)エチル]メチ
ルアミノ]プロピル]アミノ]ピリミジン−4−イル]
カルボニル]−4−メチルピペラジン・二塩酸塩 ジクロロメタン25ml、トリメチルアルミニウムのヘキ
サン中25%溶液7.6ml、次いでジクロロメタン15
ml 中1−メチルピペラジン1.8g(18.1mmol)
を順次250ml 容量3頚丸底フラスコに導入した。こ
の反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでジクロロ
メタン20ml 中、2−[[3−[[2−(5−クロロ
−2−メトキシフェノキシ)エチル]メチルアミノ]プ
ロピル]アミノ]ピリミジン−4−カルボン酸メチル
1.2g(2.94mmol)をゆっくりと加えた。この反
応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで還流温度で
2.5時間撹拌した。
【0016】反応混合物を水/塩/氷混合物によって0
℃に冷却し、水数ml を用いて加水分解し、室温にて1
時間撹拌し、濾過し、水を加え、得られた混合物を酢酸
エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を減圧下に留去した。
得られた油状物質をシリカゲルカラムのクロマトグラフ
ィー(溶出液:ジクロロメタン/メタノール混液50/
100から85/15)によって精製し、塩基化合物
1.35gを得た。この塩基化合物のジクロロメタン1
0ml 溶液に2−プロパノール中0.1N塩酸53ml を
加え、その混合物を減圧下に留去し、得られた残留物を
2−プロパノール/酢酸エチル混液から結晶化させた。
これにより、二塩酸塩1.2g(2.18mmol)を得
た。 融点:116−119℃。 以下の表は、幾つかの本発明化合物の化学構造及びその
物理的性質を示すものである。
℃に冷却し、水数ml を用いて加水分解し、室温にて1
時間撹拌し、濾過し、水を加え、得られた混合物を酢酸
エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を減圧下に留去した。
得られた油状物質をシリカゲルカラムのクロマトグラフ
ィー(溶出液:ジクロロメタン/メタノール混液50/
100から85/15)によって精製し、塩基化合物
1.35gを得た。この塩基化合物のジクロロメタン1
0ml 溶液に2−プロパノール中0.1N塩酸53ml を
加え、その混合物を減圧下に留去し、得られた残留物を
2−プロパノール/酢酸エチル混液から結晶化させた。
これにより、二塩酸塩1.2g(2.18mmol)を得
た。 融点:116−119℃。 以下の表は、幾つかの本発明化合物の化学構造及びその
物理的性質を示すものである。
【0017】
【表1】
【0018】
【表2】
【0019】
【表3】
【0020】表中、塩の欄における「−」は塩基形態の
化合物を表し、「Ox」は酸シュウ酸塩(エタンジオエ
ート体)を表し、「Fum」は酸フマル酸塩((E)−ブ
テ−2−エンジオエート体)を表し、「2HCl」は二
塩酸塩を表し、「2H2O」は二水和物を表している。
化合物を表し、「Ox」は酸シュウ酸塩(エタンジオエ
ート体)を表し、「Fum」は酸フマル酸塩((E)−ブ
テ−2−エンジオエート体)を表し、「2HCl」は二
塩酸塩を表し、「2H2O」は二水和物を表している。
【0021】下部尿器官におけるα1−アドレナリン作
動性レセプターに対するアンタゴニスト活性に関する試
験を本発明の化合物について行った。ウサギから単離し
た尿道を使用し、本発明化合物のインビトロ活性を試験
した。成熟雄性ウサギの尿道のリングをUedaら, Eur.J.
Pharmacol., (1984), 103, 249-254の方法に従って調製
し、次いでノルアドレナリンに対して感作した後、フェ
ニレフリンに対する濃度−応答を試験化合物の存在又は
不存在下に測定した。アンタゴニストが存在しない場合
と同じ効果を得るためにアゴニストの濃度を二倍にしな
ければならないアンタゴニストのモル濃度の対数である
pA2を計算することで、各化合物のα1−アドレナリン
作動性拮抗作用の効能を評価した。各化合物のpA2値は
5.5から9.0のオーダーであった。
動性レセプターに対するアンタゴニスト活性に関する試
験を本発明の化合物について行った。ウサギから単離し
た尿道を使用し、本発明化合物のインビトロ活性を試験
した。成熟雄性ウサギの尿道のリングをUedaら, Eur.J.
Pharmacol., (1984), 103, 249-254の方法に従って調製
し、次いでノルアドレナリンに対して感作した後、フェ
ニレフリンに対する濃度−応答を試験化合物の存在又は
不存在下に測定した。アンタゴニストが存在しない場合
と同じ効果を得るためにアゴニストの濃度を二倍にしな
ければならないアンタゴニストのモル濃度の対数である
pA2を計算することで、各化合物のα1−アドレナリン
作動性拮抗作用の効能を評価した。各化合物のpA2値は
5.5から9.0のオーダーであった。
【0022】麻酔ネコの下腹神経の交感神経線維の刺激
によって引き起こされる尿道緊張亢進に対する効果に関
し、本発明の化合物のインビボ活性を試験した。成熟雄
性ネコをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、Theo
bald, J.Auton.Pharmac., (1983), 3, 235-239の方法に
従って調整し、下腹神経の交感神経線維の刺激によって
尿道緊張亢進を得た。下腹神経の電気刺激に対する尿道
の収縮応答を、累積用量1−1000μg/kgの試験化
合物の静脈投与の前後で記録した。各化合物におけるα
1−アドレナリン作動性拮抗作用の効能を、尿道緊張亢
進を50%抑制する用量であるID50を計算することで
評価した。本発明の各化合物のID50値は0.01−1
mg/kgのオーダーであった。これらの試験結果は、α1
−アドレナリン作動性アゴニスト(フェニレフリン)に
よって刺激される下部尿器官(尿道)の平滑筋のα1−
アドレナリン作動性レセプターに対するアンタゴニスト
活性を本発明の化合物がインビトロにおいて示すことを
表している。インビボでは、交感神経の刺激によって引
き起こされる尿道緊張亢進を阻害した。
によって引き起こされる尿道緊張亢進に対する効果に関
し、本発明の化合物のインビボ活性を試験した。成熟雄
性ネコをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、Theo
bald, J.Auton.Pharmac., (1983), 3, 235-239の方法に
従って調整し、下腹神経の交感神経線維の刺激によって
尿道緊張亢進を得た。下腹神経の電気刺激に対する尿道
の収縮応答を、累積用量1−1000μg/kgの試験化
合物の静脈投与の前後で記録した。各化合物におけるα
1−アドレナリン作動性拮抗作用の効能を、尿道緊張亢
進を50%抑制する用量であるID50を計算することで
評価した。本発明の各化合物のID50値は0.01−1
mg/kgのオーダーであった。これらの試験結果は、α1
−アドレナリン作動性アゴニスト(フェニレフリン)に
よって刺激される下部尿器官(尿道)の平滑筋のα1−
アドレナリン作動性レセプターに対するアンタゴニスト
活性を本発明の化合物がインビトロにおいて示すことを
表している。インビボでは、交感神経の刺激によって引
き起こされる尿道緊張亢進を阻害した。
【0023】このように、本発明の化合物は、下部尿器
官の領域におけるα−アドレナリン作動システムの過剰
活性に関連する疾病及び症状を対症的に処置するのに使
用でき、特に良性の前立腺肥大の排尿不全、例えば排尿
困難症及び頻尿を処置するのに使用することができる。
官の領域におけるα−アドレナリン作動システムの過剰
活性に関連する疾病及び症状を対症的に処置するのに使
用でき、特に良性の前立腺肥大の排尿不全、例えば排尿
困難症及び頻尿を処置するのに使用することができる。
【0024】従って、本発明の化合物は製薬的な賦形剤
と共に、1日用量0.1−500mgの活性成分を投与
できる用量を含有する経口又は腸管外投与に適した剤形
に製剤化することができ、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチ
ン硬カプセル剤、カプセル剤、飲食用又は注射用懸濁剤
又は溶液剤、坐剤などとすることができる。
と共に、1日用量0.1−500mgの活性成分を投与
できる用量を含有する経口又は腸管外投与に適した剤形
に製剤化することができ、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチ
ン硬カプセル剤、カプセル剤、飲食用又は注射用懸濁剤
又は溶液剤、坐剤などとすることができる。
フロントページの続き (72)発明者 ジャン・ピエール・メルリ フランス92330ソー、アヴニュー・ジュー ル・ゲスド11番 (72)発明者 ジャック・フロワッサン フランス41660モレ、ブルヴァンヴィル、 シデックス981番
Claims (3)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 [式中、mは2又は3であり、 nは2又は3であり、 Xは水素、1−メチルエチル、フッ素、塩素、メトキ
シ、及びエトキシの中から選ばれる1つ又はそれ以上の
原子又は基であり、 R1は水素原子又はメチル基であり、 R2は水素原子又はメチル基であり、 R3は水素原子又はC1−C3アルキル基であり、 R4は ・C1−C3アルキル基、又は ・式:−CH2−CO−N(R5)2 (ここに、R5は水素原子又はメチル基である)で示さ
れる基、又は ・(ヒドロキシ)(メトキシ)プロピル又はジメトキシプロ
ピル基、又は ・式:−(CH2)2−Ar (ここに、Arは置換されていることあるフェニル基で
ある)で示される基、又は ・−(CH2)q−SO2−R6、又は−(CH2)q−NH−
SO2−R6 (ここに、qは2又は3であり、R6はC1−C3アルキ
ル基、アリール基、又はアミノ基である)で示される
基、又は ・式: 【化2】 (ここに、pは2又は3であり、Z1及びZ2の一方はC
H基を、他方は窒素原子を表す)で示される基、又は ・式: 【化3】 (ここに、rは2又は3であり、Arは置換されている
ことあるフェニル基又は3−ピリジニル基を表す)で示
される基であり、 あるいは、R3及びR4は隣接する窒素原子と一緒にな
って式: 【化4】 (ここに、Z3は酸素原子、又は式:N−R7又はCH
−(CH2)s−NH−R7で示される基[式中、sは0又
は1であり、R7は水素原子、メチル基又は式: 【化5】 (ここに、Z1及びZ2は前記と同意義である)で示され
る基である]である)で示される基を形成する]で示さ
れる遊離塩基形態の化合物、又はその酸付加塩。 - 【請求項2】 式(II): 【化6】 [式中、m、n、X、R1及びR2は請求項1における
定義と同意義である]で示されるアミド化合物を酸の存
在下、0−60℃の温度にて脂肪族アルコールと反応さ
せ、それを式(III): 【化7】 [式中、R'はC1−C4アルキル基である]で示される
エステル化合物に変換し、次いで得られたエステル化合
物を脂肪族アルコール中、0−100℃の温度にて式: R3−NH−R4 (ここに、R3及びR4は請求項1における定義と同意
義である)で示されるアミン化合物と反応させることを
特徴とする請求項1に記載の化合物の製造方法。 - 【請求項3】 請求項1に記載の化合物を製薬的な賦形
剤と共に含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9212642A FR2697253B1 (fr) | 1992-10-22 | 1992-10-22 | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
FR9212642 | 1992-10-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06211809A true JPH06211809A (ja) | 1994-08-02 |
Family
ID=9434777
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5263410A Pending JPH06211809A (ja) | 1992-10-22 | 1993-10-21 | 2−アミノピリミジン−4−カルボキサミド誘導体 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0594484A1 (ja) |
JP (1) | JPH06211809A (ja) |
FR (1) | FR2697253B1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995005366A1 (en) * | 1993-08-19 | 1995-02-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines |
DE4425143A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung |
CA2327543A1 (en) | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Duke University | Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2667317B1 (fr) * | 1990-10-02 | 1992-12-04 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
FR2675799B1 (fr) * | 1991-04-24 | 1993-12-24 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
1992
- 1992-10-22 FR FR9212642A patent/FR2697253B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-10-15 EP EP93402542A patent/EP0594484A1/fr not_active Withdrawn
- 1993-10-21 JP JP5263410A patent/JPH06211809A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2697253B1 (fr) | 1994-12-02 |
EP0594484A1 (fr) | 1994-04-27 |
FR2697253A1 (fr) | 1994-04-29 |
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