JPH05117243A - ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造と治療における応用 - Google Patents

２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造と治療における応用

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JPH05117243A
JPH05117243A JP4104360A JP10436092A JPH05117243A JP H05117243 A JPH05117243 A JP H05117243A JP 4104360 A JP4104360 A JP 4104360A JP 10436092 A JP10436092 A JP 10436092A JP H05117243 A JPH05117243 A JP H05117243A
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carboxamide
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compd
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JP4104360A
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Pascal George
パスカル・ジヨルジユ
Philippe Manoury
フイリツプ・マヌリ
Michel Mangane
ミツシエル・マンガーヌ
Jean-Pierre Merly
ジヤン−ピエール・メルリ
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Synthelabo SA
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 尿道の緊張亢進を伴う症状の治療に有効な新
規化合物とその製造法を提供する。 【構成】 一般式(Ｉ)： 【化１】 で表される種々の２-アミノピリミジン-４-カルボキサ
ミド誘導体の製造法を開発し、それにより得られた化合
物のα1-アドレナリン作用性受容体に対する拮抗作用を
インビボおよびインビトロで観測することにより、これ
らの新規化合物の医薬品としての有用性を立証した。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は２-アミノピリミジン-４-カルボ
キサミド誘導体、その製造および治療における応用に関
する。
【０００２】本発明の化合物の構造は、一般式(Ｉ)：
【化６】 ［式中、ｍは数字２または３を表し；ｎは数字２または
３を表し；Ｒ1は水素原子またはメチル基を表し；Ｘ
は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、エ
トキシ基、メチル基、１-メチルエチル基から選択され
る１または複数の原子または基を表す］で表される。
【０００３】本発明の化合物は遊離塩基または医薬的に
許容される酸との付加塩のどちらの状態でも存在し得
る。
【０００４】本発明により、次の反応式１に図示する工
程に従って一般式(Ｉ)の化合物を製造できる。
【化７】
【０００５】一般式(II)(式中のＸ、ｍおよびＲ1は上述
の定義に従う)のアミンまたはその塩酸塩を、一般式(II
I)(式中のＹはハロゲン原子を表し、Ｒはアミンを保護
する基、例えばトリフェニルメチル基を表し、ｎは上述
の定義に従う)のハロゲン化された化合物と反応させ
る。この反応をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの非プ
ロトン性溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下
４０〜８０℃の温度で実行するにより、一般式(IV)のジ
アミンが得られる。次に、脂肪族アルコール(例えばメ
タノール)中、塩酸ガスで０〜６０℃の温度で処理する
ことにより、この化合物の末端アルキルアミンを脱保護
する。この工程によって一般式(Ｖ)のジアミンが得ら
れ、この化合物を、非プロトン性溶媒(例えばＮ,Ｎ-ジ
メチルホルムアミド)中、塩基(例えば炭酸カリウム)の
存在下２０〜４０℃の温度で、式(VI)で表される２-ク
ロロピリミジン-４-カルボキサミドと反応させることに
より、一般式(Ｉ)で表される２-アミノピリミジン-４-
カルボキサミド誘導体が得られる。
【０００６】一般式(II)のフェノキシアルキルアミン類
は、Bull.Soc.Chim.839-849(1959)に記載の方法と同様
の方法で得ることができる。
【０００７】一般式(III)で表される３-ブロモ-Ｎ-(ト
リフェニルメチル)プロパンアミンと、２-クロロピリミ
ジン-４-カルボキサミドについては、欧州特許出願第０
４３５７４９号に記述されている。
【０００８】一般式(III)のハロゲン化された化合物は
次の反応式２に従って製造できる。
【化８】
【０００９】一般式(VII)の１-ハロアルキルアミンを式
ＲＣｌの化合物(例えば塩化トリチル(塩化トリフェニル
メチル))と、ハロゲン化された不活性溶媒(例えばジク
ロロメタン)中、トリエチルアミンなどの有機塩基の存
在下２０〜８０℃の温度で反応させる。
【００１０】式(IV)の２-クロロピリミジン-４-カルボ
キサミドは次の反応式３に従って製造できる。
【化９】
【００１１】式(VIII)の２-クロロピリミジン-４-カル
ボニトリルをギ酸中、塩酸ガスで処理する。２-クロロ
ピリミジン-４-カルボニトリルは、J.Het.Chem.1:130-1
33(1964)に記述された方法に従って製造する。
【００１２】以下の実施例に本発明の化合物の製造を例
示する。微量元素分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルに
よって、得られた生成物の構造を確認した。
【００１３】実施例１：２-[[３-[(２-フェノキシエチ
ル)アミノ]プロピル]アミノ]ピリミジン-４-カルボキサ
ミド・(Ｅ)-２-ブテン二酸塩 １.１ Ｎ-(２-フェノキシエチル)-Ｎ'-(トリフェニル
メチル)プロパン-１,３-ジアミン ２-フェノキシメチルアミン・塩酸塩１２.９０ｇ(０.０
７４３ｍｏｌ)、Ｎ-トリチル-３-ブロモプロピルアミン
３１.１ｇ(０.０８１７ｍｏｌ)、炭酸カリウム２５.７
ｇ(０.１８６ｍｏｌ)およびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミ
ド１５０ｍｌをアルゴン下で５００ｍｌ三口丸底フラス
コに入れる。この反応混合液を９０℃で１６時間撹拌し
た後、氷冷水中に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで
抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮
する。黄色油状物が得られ、これをシリカカラムクロマ
トグラフィー(ジクロロメタン／メタノール(９９／１)
混合液)によって精製する(収率４２％)。
【００１４】１.２ Ｎ-(２-フェノキシエチル)プロパ
ン-１,３-ジアミン・二塩酸塩 上で得た生成物(化合物１.１)１２.７ｇ(０.０２９ｍｏ
ｌ)およびメタノール３５０ｍｌを１Ｌ丸底フラスコに
入れる。氷水で冷却しながら、塩酸ガスを１０分間通気
する。透明淡黄色溶液が得られる。この混合物を室温に
戻し、次いで６時間還流温度に加熱する。この混合物を
減圧下で１００ｍｌに濃縮する。これを冷却し、白色固
体を得、この生成物を濾過によって単離し、乾燥する。
融点２７４〜２７７℃(収率９６.８％)。
【００１５】１.３ ２-[[３-[(２-フェノキシエチル)
アミノ]プロピル]アミノ]ピリミジン-４-カルボキサミ
ド・(Ｅ)-２-ブテン二酸塩 上で得た生成物(化合物１.２)４.０ｇ(０.０１５０ｍｏ
ｌ)、２-クロロピリミジン-４-カルボキサミド２.４ｇ
(０.０１５３ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド７
５ｍｌおよび少量のヨウ化ナトリウムをアルゴン下で５
００ｍｌ丸底フラスコに入れる。最後に炭酸カリウム
７.２５ｇ(０.０５２５ｍｏｌ)を加え、その混合物を４
０℃で１０時間撹拌する。この反応混合物を氷水で処理
し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥
し、減圧下で濃縮する。油状物が得られ、これをシリカ
クロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール(９４
／６)混合液)で精製する。黄色固体が得られ、この生成
物を酢酸エチルに溶解する。この混合物を濾過し、その
濾液を減圧下で濃縮する。
【００１６】エタノール１００ｍｌ中の塩基１.７３ｇ
(０.００５４９ｍｏｌ)およびエタノール７０ｍｌ中の
フマル酸０.６４ｇ(０.００５４９ｍｏｌ)からフマル酸
塩を製造する。透明淡黄色溶液が得られ、その生成物を
冷状態で９０％に濃縮する。白色固体が得られ、この生
成物をエタノール／メタノール(４／１)混合液中で再結
晶化する(収率３１.８％)。融点１７５〜１７７.５℃。
【００１７】実施例２：２-[[３-[[２-(２-メトキシフ
ェノキシ)エチル]メチルアミノ]プロピル]アミノ]ピリ
ミジン-４-カルボキサミド・(Ｅ)-２-ブテン二酸塩 ２.１ Ｎ-[２-(２-メトキシフェノキシ)エチル]-Ｎ-メ
チル-Ｎ'-(トリフェニルメチル)プロパン-１,３-ジアミ
ン Ｎ-メチル-２-(２-メトキシフェノキシ)エチルアミン・
塩酸塩８.０５ｇ(０.０３７０ｍｏｌ)、Ｎ-トリチル-３
-ブロモプロピルアミン１５.５ｇ(０.０４０７ｍｏ
ｌ)、炭酸カリウム１２.７８ｇ(０.０９２５ｍｏｌ)お
よびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド７５ｍｌをアルゴン下
で５００ｍｌ三口丸底フラスコに入れる。この混合物を
９０℃で１５.５時間撹拌する。この反応混合物を氷水
で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄
し、乾燥し、減圧下で濃縮する。橙色油状物１８.２ｇ
が得られ、この生成物をシリカクロマトグラフィー(ジ
クロロメタン／メタノール(９８／２)混合液)にかけ
る。油状物１３.７ｇが得られる(収率７７％)。
【００１８】２.２ Ｎ-[２-(２-メトキシフェノキシ)
エチル]-Ｎ-メチルプロパン-１,３-ジアミン 上の生成物(化合物２.１)１２.９ｇ(０.０２６８ｍｏ
ｌ)およびメタノール２５０ｍｌを１Ｌ丸底フラスコに
入れる。氷水で冷却しながら、塩酸ガスを１５分間通気
する。この混合物を室温に戻し、次いで７.５時間還流
温度に加熱する。この混合物を蒸発乾固し、その残渣を
エタノールに入れ、その混合物を再度濃縮する。酸／塩
基抽出によって塩を再生し、その油状物を水と希塩酸の
混合液で取り出し、得られた混合物をエーテルで抽出す
る。水層を水酸化ナトリウムで処理し、ジクロロメタン
で抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃
縮する。黄色油状物５.６ｇが得られる(収率８７.５
％)。
【００１９】２.３ ２-[[３-[[２-(２-メトキシフェノ
キシ)エチル]メチルアミノ]プロピル]アミノ]ピリミジ
ン-４-カルボキサミド・(Ｅ)-２-ブテン二酸塩 上の生成物(化合物２.２)５.５５ｇ(０.２３３ｍｏ
ｌ)、２-クロロピリミジン-４-カルボキサミド３.７５
ｇ(０.０２３８ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
１２０ｍｌおよび少量のヨウ化ナトリウム結晶をアルゴ
ン下で５００ｍｌ丸底フラスコに入れる。最後に炭酸カ
リウム４.８３ｇ(０.０３５０ｍｏｌ)を加え、その混合
物を５０℃で８.５時間撹拌する。この反応混合物を氷
水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄
し、乾燥し、減圧下で濃縮する。黄色油状物６.０ｇが
得られ、この生成物をシリカクロマトグラフィー(ジク
ロロメタン／メタノール(９２／８)混合液)にかける。
【００２０】エタノール１００ｍｌ中の塩基６.０ｇ
(０.０１６７ｍｏｌ)およびエタノール２００ｍｌ中の
フマル酸１.９４ｇ(０.０１６７ｍｏｌ)からフマル酸塩
を製造する。その透明淡黄色溶液を濃縮し、黄色油状物
を得る。酢酸エチルを加え、その混合物を加熱した状態
でトリチュレートする。白色固体が得られ、この生成物
をエタノール中で再結晶化する(収率４９.６％)。融点
１３３〜１３６℃。
【００２１】実施例３：２-[[３-[[３-[５-メチル-２-
(１-メチルエチル)フェノキシ]プロピル]メチルアミノ]
プロピル]アミノ]ピリミジン-４-カルボキサミド・(Ｅ)
-２-ブテン二酸塩 ３.１ Ｎ-メチル-Ｎ-[３-[５-メチル-２-(１-メチルエ
チル)フェノキシ]プロピル]-Ｎ'-(トリフェニルメチル)
プロパン-１,３-ジアミン Ｎ-メチル-３-[５-メチル-２-(１-メチルエチル)フェノ
キシ]プロピルアミン・塩酸塩８.６ｇ(０.０３３４ｍｏ
ｌ)、Ｎ-トリチル-３-ブロモプロピルアミン１４.０ｇ
(０.０３６７ｍｏｌ)、炭酸カリウム１１.５５ｇ(０.０
８３５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド７
０ｍｌをアルゴン下で５００ｍｌ三口丸底フラスコに入
れる。この反応混合物を９０〜１００℃で１５.５時間
撹拌した後、氷水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有
機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮する。黄色油
状物が得られ、この生成物をシリカクロマトグラフィー
(ジクロロメタン／メタノール(９／１)混合液)にかける
(収率５４.６％)。
【００２２】３.２ Ｎ-メチル-Ｎ-[３-[５-メチル-２-
(１-メチルエチル)フェノキシ]プロピル]プロパン-１,
３-ジアミン・二塩酸塩 上の生成物(化合物３.１)９.３ｇ(０.０１７９ｍｏｌ)
およびメタノール１８０ｍｌを５００ｍｌ丸底フラスコ
に入れる。氷水で冷却しながら塩酸ガスを２０分間通気
する。この反応混合物を室温に戻し、次に７時間還流温
度に加熱する。この混合物を蒸発乾固し、油状のクリー
ム色固体を得、この生成物をエタノールに入れる。この
混合物を再度９０％に濃縮する。黄色油状物が得られ、
これに酢酸エチルを加え、その混合物をトリチュレート
する。非晶性白色固体が得られる(収率９０.５％)。
【００２３】３.３ ２-[[３-[[３-[５-メチル-２-(１-
メチルエチル)フェノキシ]プロピル]メチルアミノ]プロ
ピル]アミノ]ピリミジン-４-カルボキサミド・(Ｅ)-２-
ブテン二酸塩 上の生成物(化合物３.２)５.６ｇ(０.０１５９ｍｏ
ｌ)、２-クロロピリミジン-４-カルボキサミド２.６ｇ
(０.０１６４ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド８
０ｍｌおよび少量のヨウ化ナトリウム結晶をアルゴン下
で５００ｍｌ三口丸底フラスコに入れる。最後に炭酸カ
リウム７.７ｇ(０.０５５７ｍｏｌ)を加え、その反応混
合物を５０℃で８.５時間撹拌した後、氷水で処理す
る。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層
を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮する。黄色油状物
が得られ、この生成物をそのまま使用する。
【００２４】エタノール１００ｍｌ中の塩基６.３ｇ
(０.０１５８ｍｏｌ)およびエタノール１８０ｍｌ中の
フマル酸１.８３ｇ(０.０１５８ｍｏｌ)からフマル酸塩
を製造する。得られた透明溶液をほとんど完全に濃縮
し、酢酸エチルを加え、その混合物をトリチュレートす
る。白色固体が得られ、この生成物をエタノール中で再
結晶化する(収率６８.３％)。融点１５２.５〜１５４.
５℃。
【００２５】次の表に本発明の化合物の幾つかの物性を
例示する。表中の“塩”の欄の“fum.”は酸フマレート
を意味し、“1/2fum.”は中性フマレートを意味し、“2HC
l”は二塩酸塩を意味する。
【表１】
【００２６】本発明の化合物を、下部尿路のα1-アドレ
ナリン作用性受容体に対する拮抗薬(アンタゴニスト)活
性に関する研究に使用した。
【００２７】本発明の化合物のインビトロ活性を、単離
したウサギの尿道で研究した。ウサギ成体の尿道のリン
グをUeda等の方法(Eur.J.Pharmacol.103:249-254(198
4))に従って調製し、次いでノルアドレナリン増感の
後、フェニルエフリン濃度応答曲線を被験化合物の存在
下および非存在下で決定する。
【００２８】各化合物のα1-アドレナリン作用性拮抗作
用の有効性を、ｐＡ2(アンタゴニストの存在によって、
アンタゴニストの非存在下と同じ効果を齎すのに必要な
アゴニスト濃度が２倍になるアンタゴニストモル濃度の
真数)の計算によって評価する。
【００２９】本発明の化合物のｐＡ2値は５.５〜９程度
である。
【００３０】本発明の化合物のインビボ活性を、麻酔し
たネコの下腹部神経の交感神経線維の刺激によって引き
起した尿道緊張亢進に対する効果に関して研究した。
【００３１】成体の雄ネコをペントバルビタールナトリ
ウムで麻酔し、Theobaldの方法(J.Auton.Pharmac.,3:23
5-239(1983))に従って、下腹部神経の交感神経線維の刺
激による尿道緊張亢進を得るための準備をする。下腹部
神経の電気的刺激に対する尿道の収縮性応答を、１〜１
０００μｇ／ｋｇの累積投与量で被験化合物を静脈内投
与する前後に観測する。
【００３２】各化合物のα1-アドレナリン作用性拮抗作
用の有効性を、ＩＤ50(尿道緊張亢進を５０％阻害する
投与量)の計算によって評価する。
【００３３】本発明の化合物のＩＤ50値は０.０１〜３
ｍｇ／ｋｇ程度である。
【００３４】上述の試験結果は、本発明の化合物が、イ
ンビトロで、α1-アドレナリン作用性アゴニスト(フェ
ニルエフリン)で刺激した時に下部尿路(尿道)の平滑筋
のα1-アドレナリン作用性受容体に対するアンタゴニス
ト活性を示すことを明らかにしている。インビボでは、
本発明の化合物が、交感神経刺激によって齎される尿道
緊張亢進を阻害する。
【００３５】したがって、本発明の化合物を下部尿路中
のα-アドレナリン作用性系の活動亢進を含む疾患およ
び状態の対症治療、特に良性前立腺肥大、排尿障害およ
び頻尿症の治療に用いることができる。
【００３６】この目的のために本発明の化合物を、医薬
賦形剤と混合し、経小腸投与あるいは非経口投与に適し
たあらゆる形態で、例えば錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカ
プセルを含むカプセル剤、経口用または注射用の溶液剤
あるいは懸濁剤、および座剤などとして提供できる。濃
度は１日あたりの投与量が０.５〜１００ｍｇ活性物質
になるような濃度が好ましい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フイリツプ・マヌリ フランス91370ヴエリエール・ル・ブユイ ソン、アブニユー・デ・ヴオペパン38番 ロレ・ドウ・ヴエリエール (72)発明者 ミツシエル・マンガーヌ フランス92320シヤテイヨン・エス／バニ ヨー、アブニユー・マルセル・キヤシン44 番 (72)発明者 ジヤン−ピエール・メルリ フランス92330ソー、アブニユー・ジユー ル・ゲスド11番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、ｍは数字２または３を表し；ｎは数字２または
    ３を表し；Ｒ1は水素原子またはメチル基を表し；Ｘ
    は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、エ
    トキシ基、メチル基、１-メチルエチル基から選択され
    る１または複数の原子または基を表す］で表される２-
    アミノピリミジン-４-カルボキサミド誘導体およびその
    医薬的に許容される酸との付加塩。
  2. 【請求項２】 ２-[[３-[[２-(２-メトキシフェノキシ)
    エチル]メチルアミノ]プロピル]アミノ]ピリミジン-４-
    カルボキサミドである請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１の誘導体の製造法であって、一
    般式(II)： 【化２】 で表されるアミンまたはその塩酸塩を、一般式(III)： 【化３】 で表されるハロゲン化された化合物と、非プロトン性溶
    媒中、無機塩基の存在下４０〜８０℃の温度で反応させ
    ることにより、一般式(IV)： 【化４】 で表されるジアミンを得、次いでその末端アルキルアミ
    ンを脂肪族アルコール中０〜６０℃での塩酸ガス処理で
    脱保護することによって、一般式(Ｖ)： 【化５】 で表されるジアミンを得、この化合物を非プロトン性溶
    媒中、塩基の存在下２０〜４０℃で２-クロロピリミジ
    ン-４-カルボキサミドと反応させることを特徴とする方
    法：ただし上記各式中のｍは数字２または３を表し；ｎ
    は数字２または３を表し；Ｒ1は水素原子またはメチル
    基を表し；Ｘは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メ
    トキシ基、エトキシ基、メチル基、１-メチルエチル基
    から選択される１または複数の原子または基を表し；Ｙ
    はハロゲン原子を表し；Ｒはアミン基を保護する基を表
    す。
  4. 【請求項４】 請求項１または２の化合物を含有する医
    薬組成物。
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