HUT61002A - Process for producing 2-aminopyrimdine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing 2-aminopyrimdine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT61002A
HUT61002A HU9201358A HU9201358A HUT61002A HU T61002 A HUT61002 A HU T61002A HU 9201358 A HU9201358 A HU 9201358A HU 9201358 A HU9201358 A HU 9201358A HU T61002 A HUT61002 A HU T61002A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carboxamide
compound
compounds
methyl
Prior art date
Application number
HU9201358A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9201358D0 (en
Inventor
Pascal George
Philippe Manoury
Michel Mangane
Jean-Pierre Merly
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HU9201358D0 publication Critical patent/HU9201358D0/hu
Publication of HUT61002A publication Critical patent/HUT61002A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya 2-amino-pirimidin-4-karboxamid-származékok, eljárás előállításukra és e vegyületeket tartalmazó gyógysz erkés z ítmények.
A találmány szerinti vegyületek a (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol m értéke 2 vagy 3, n értéke 2 vagy 3,
R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
X jelentése egy vagy több hidrogénatom, fluoratom, klóratom, metoxi-, etoxi-, metil- vagy 1-metil-etilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek lehetnek szabad bázisok vagy gyógyászatilag alkalmazható savakkal alkotott savaddíciós sók.
A találmány vonatkozik a (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásra is. Az eljárást az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol X, R1, m és n jelentése a (I) általános képletnél megadott, 2-klór-pirimidin4-karboxamiddal reagáltatunk.
A (V) általános képletű vegyületet előállíthatjuk úgy, hogy egy (II) általános képletű amint, ahol X, m és R1 jelentése a fenti, adott esetben klór-hidrát formájában egy (III) általános képletű halogén-származékkal - ahol Y jelentése halogénatom, R jelentése amin-védőcsoport, például trifenilmetil-csoport és n értéke a fenti - reagáltatunk. A reakciót végezhetjük aprotikus oldószerben, például N,N-dimetil-forma
- 3 midban, szervetlen bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, 40-80 °C közötti hőmérsékleten.
A reakcióval egy (IV) általános képletű diamint állítunk elő. A terminális alkil-aminról ezután a védőcsoportot eltávolítjuk, például sósavgázzal alifás alkoholban, például metanolban 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten, és így (V) általános képletű vegyületet állítunk elő.
A kapott (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű 2-klór-pirimidin-4-karboxamiddal reagáltatjuk aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban bázis, például kálium-karbonát jelenlétében 20-40 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióval a (I) általános képletű 2-amino-pirimidin-4-karboxamid-származékot állítjuk elő.
A (II) általános képletű fenoxi-alkil-aminok előállíthatok a Bull. Soc. Chim (1959) 839-849 irodalmi helyen ismertetett eljárással analóg eljárással.
A (III) általános képletű 3-bróm-N-trifenil-metil-propánamid, valamint a 2-klór-pirimidin-4-karboxamid az EP-0435 749. sz. szabadalmi leírásból ismert.
A (III) általános képletű halogénszármazékot előállíthatjuk például a 2. reakcióvázlat szerint. Itt egy (VII) általános képletű 1-halogén-alkil-amint egy RC1 általános képletű vegyülettel, például tritil-kloriddal (trifenil-metil-klorid) reagáltatjuk inért, halogénezett oldószerben, például diklórmetánban, szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében 20-80 °C közötti hőmérsékleten.
A (VI) általános képletű 2-klór-pirimidin-4-karboxamid a 3. reakcióvázlat szerint állítható elő. Eszerint a (VIII) kép• · · · · · · • · ··· ·· ··· • · · · · · · ···· · ··· ·· ··
- 4 letű 2-klór-pirimidin-4-karbonitrilt sósavgázzal reagáltatjuk hangyasavban. A 2-klór-pirimidin-4-karbonitril előállítása ismert a J. Heterociklusos. Chem. (1964), 1, 130-133 irodalmi helyről.
A következőkben bemutatjuk néhány találmány szerinti vegyület előállítását.
Az elemanalízis adatai, az IR és az NMR spektrum igazolja a kapott vegyületek szerkezetét.
1. példa
2-[[(3—[(2-fenoxi-etil)-amino]-propil-]amino]-pirimidin-4karboxamid-(E)-but-2-én-dioát
1.1. N-(2-fenoxi-etil)-Ν'-(trifenil-metil)-propán-1,3-diamin
500 ml-es lombikba argon atmoszférában 12,90 (0,743 mól) 2-fenoxi-etil-amin-klór-hidrátot, 31,1 g (0,0817 mól) N-tritil-3-bróm-propil-amint, 25,7 g (0,186 mól) kálium-karbonátot és 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot helyezünk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül 90 °C-on keverjük, majd jeges vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk· A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárga színű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként diklór-metán/metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet 42 %-os kitermeléssel kapjuk meg.
1.2. N-(2-fenoxi-etil)-propán-1,3-diamin-diklór-hidrát
Egy literes lombikba 12,7 g (0,029 mól) 1.1. lépésben • · · · · · · • · ··· ·· · · · • · · · · · · ···· » ··· · · · ·
- 5 előállított vegyületet és 350 ml metanolt helyezünk. Az elegyen 10 percig sósavgázt buborékoltatunk át és közben jeges vízzel hűtjük azt. Átlátszó, halványsárga szinű oldatot kapunk. A reakcióelegyet hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletig felmelegedni, majd ezután az elegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban ml térfogatra besűrítjük, majd lehűtjük. Fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet szűréssel, majd szárítással izolálunk. O.p.: 274-277 °C. Kitermelés: 96,8 %.
1.3. 2-[[(3-[(2-fenoxi-etil)-amino]-propil-]amino]-pirimidin4-karboxamid-(E)-but-2-én-dioát
500 ml-es lombikba argon atmoszférában 4,0 g (0,0150 mól)
1.2. lépésben előállított vegyületet, 2,4 g (0,0153 mól) 2klór-pirimidin-4-karboxamidot, 75 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot és kevés nátrium-jodidot helyezünk. Végül 7,25 g (0,0525 mól) kálium-karbonátot adunk az elegyhez és azt 40 °C-on 10 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez ezután jeget és vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 94:6 térfogatarányú elegyét használjuk. Sárga szinű szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetátban feloldunk, majd az oldatot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk.
A fumarátot 1,73 g (0,00549 mól) bázis 100 ml-es etanolos oldatából és 0,64 g (0,00549 mól) fumársav 70 ml etanollal készített oldatából készítjük. Átlátszó, világossárga szinű ol• ··«··· • · • · · · · · · ···· · ··· ·· ··
- 6 datot kapunk, amelyet hidegen 90 %-ig besűrítünk. Fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet etanol/metanol 4:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítunk. A kívánt vegyületet 31,8 g %-os kitermeléssel kapjuk. O.p.: 175-177,5 °C.
2. példa
2-[[(3-[(2-metoxi-fenoxi)-etil]-metil-amino]-propil-]amino]pirimidin-4-karboxamid-(E)-but-2-én-dioát
2.1. N-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-N-metil-N'-(trifenil-metil)propán-1,3-diamin
Háromnyakú, 500 ml-es lombikba argon atmoszférában 8,05 g (0,0370 mól) N-metil-2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amin-klór-hidrátot, 15,5 g (0,0407 mól) N-tritil-3-bróm-propil-amint, 0,0925 mól) kálium-karbonátot és 75 ml N,N-dimetil-formamidot helyezünk. Az elegyet 15,5 órán keresztül 90 °C-on keverjük, majd jeget és vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 18,2 g narancsszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként diklór-metán/metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 13,7 g olajat kapunk. Kitermelés: 77 %.
2.2. N-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-N-metil-propán-1,3-diamin
Egyliteres lombikba 12,9 g (0,0268 mól) 2.1. lépésben előállított vegyületet és 250 ml metanolt helyezünk. Az elegyen 15 percig sósavgázt buborékoltatunk át és közben jeges vízzel hűtjük azt. A reakcióelegyet hagyjuk ezután szobahőmér• · ·· · · · • · · · · · · ···· · ··· ·· ··
- 7 sékletűre felmelegedni, majd 7,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot etanolban felvesszük és újra bepároljuk. A bázist sav-bázis extrakcióval nyerjük ki: az olajat víz és híg sósav elegyével felvesszük és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázishoz nátrium-hidroxidot adunk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 5,6 g sárga szinű olajat kapunk. Kitermelés: 87,5 %.
2.3. 2-[[(3-[(2-metoxi-fenoxi)-etil]-metil-amino]-propil]amino]-pirimidin-4-karboxamid-(E)-but-2-én-dioát
500 ml-es lombikba argon atmoszférában 5,55 g (0,233 mól)
2.2. lépésben előállított vegyületet, 3,75 g (0,0238 mól) 2klór-pirimidin-4-karboxamidot, 120 ml N,N-dimetil-formamidot és néhány nátrium-jodid kristályt helyezünk. Végül az elegyhez 4,83 g (0,0350 mól) kálium-karbonátot adunk és azt 50 °C-on 8,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez ezután jeget és vizet adunk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 6,0 g sárga szinű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként diklór-metán/metanol 92:8 térfogatarányú elegyét használjuk. A fumarátot 6,0 g (0,0167 mól) bázis 100 ml etanollal készített oldatából és 1,94 g (0,0167 mól) fumársav 200 ml etanollal készített oldatából állítjuk elő. A kapott átlátszó, halványsárga szinű oldatot bepároljuk és így sárga olajat kapunk. Ezt etil-acetáttal meleget eldörzsöljük. Fehér szinű szilárd anyagot kapunk, amelyet etanolból • · · ·····« ·· ·· • · β · · · · • · ··· ·· ··· • · · · · · · ···· · ··· ·· ··
- 8 átkristályosítunk. 49,6 %-os kitermeléssel kapjuk meg a kívánt vegyületet. O.p.: 133-136 °C.
3. példa
2-[[(3-[(3-[5-metil-2-(l-metil-eetil)-fenoxi]-propil]-metilamino]-propil]-amino]-pirimidin-4-karboxamid-(E)-but-2-éndioát
3.1. N-metil-N-[3-[5-metil-2-(l-metil-etil)-fenoxi]-pripil]-
N'-(trifenil-metil)-propán-1,3-diamin
Háromnyakú, 500 ml-es lombikba argon atmoszférában 8,6 g (0,0334 mól) N-metil-3-[5-metil-2-(1-metil-etil) -fenoxi]-propil-amin-klór-hidrátot, 14,0 g (0,0367 mól) N-tritil-3-brómpropil-amint, 11,55 g (0,0835 mól) kálium-karbonátot és 70 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk. Az reakcióelegyet 15,5 órán keresztül 90-100 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd jeges vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárga színű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként diklór-metán/metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet 54,6 %-os kitermeléssel kapjuk meg.
3.2. N-metil-N-[3-[5-metil-2-(1-metil-etil)-fenoxi]-propil]propán-1,3-diamin
500 ml-es lombikba 9,3 g (0,0179 mól) 3.1. lépésben előállított vegyületet és 180 ml metanolt helyezünk. A reakcióelegyen 20 percig sósavgázt buborékoltatunk át és közben jeges ·· ·«····· • · · ♦ · · · • · ··· · ♦ ··· • · · · · · · ···· · ··· ·· ··
- 9 vízzel hűtjük. Az elegy hőmérsékletét ezután hagyjuk szobahőmérsékletig felmelegedni, majd 7 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, krémszínű, olajos szilárd anyagot kapunk, amelyet etanollal felveszünk. Az oldatot újra 90 %-ig bepároljuk. Sárga színű olajat kapunk, amelyet etil-acetáttal eldörzsölünk. Fehér színű amorf anyagot kapunk. Kitermelés: 90,5 %.
3.3. 2-[[(3-[[3-[5-metil-2-(1-metil-etil)-fenoxi]-propil]metil-amino]-propil]-amino]-pirimidin-4-karboxamid-(E)but-2-én-dioát
500 ml-es háromnyakú lombikba argon atmoszférában 5,6 g (0,0159 mól) 3.2. lépésben előállított vegyületet, 2,6 g (0,0164 mól) 2-klór-pirimidin-4-karboxamidot, 80 ml N,N-dimetil-formamidot és néhány nátrium-jodid kristályt helyezünk. Végül 7,7 g (0,0557 mól) kálium-karbonátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 50 °C-on 8,5 órán keresztül keverjük, majd jeges vízre öntjük. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárga színű olajat kapunk, amelyet további kezelés nélkül használunk fel.
A fumarátot 6,3 g (0,0158 mól) bázis 100 ml etanollal készített oldatából és 1,83 g (0,0158 mól) fumársav 180 ml etanollal készített oldatából állítjuk elő. A kapott átlátszó oldatot csaknem teljesen bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük. Fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet etanolból átkristályosítunk. A kívánt vegyületet 68,3 %-os kitermeléssel kapjuk meg. O.p.: 152,5-154,5 °C.
• · · · · · · • · »·· ·· ··· • · · · · · · •··· · ··« ·· ··
- ίο Az 1. táblázatban feltüntetjük néhány találmány szerinti vegyület fizikai tulajdonságait. A só oszlopban fűm savas fumarátot, %fum semleges fumarátot és 2HC1 diklór-hidrátot jelent.
- 11 ·· « «V 4·4· «· ·· • · · · · » · • · · ·· ·· ··· • · · · · · ·
1, táblázat (I) általános képletű vegyületek
N° X m n R1 Só O.p(°C)
1 H 2 3 H fűm. 175-177,5
2 H 2 3 ch3 fűm. 149-151,5
3 2-OCH3 2 3 H fűm. 158,5-161
4 2-OCH3 2 3 ch3 fűm. 133-136
5 2-OCH3, 5-C1 2 3 H %fum. 179,5-182
6 2-OCH3, 5-C1 2 3 ch3 fűm. 157,5-160
7 2- iC3H? 2 3 H fűm. 175-178
8 2-ÍC3H7 2 3 ch3 fűm. 146-149
9 2-iC3H7, 5-CH3 2 3 H fűm. 186-188,5
10 2-iC3H7, 5-CH3 2 3 ch3 2HC1 141-142
11 2- iC3H7, 5-CH3 3 3 ch3 fűm. 152,5-154,5
12 4-F 2 3 H fűm. 164,5-167
13 4-F 2 3 ch3 fűm. 140-142
14 2-OCH3, 5-F 2 3 ch3 fűm. 129,5-132,5
15 4-F 3 2 ch3 fűm. 166-169
16 2-iC3H7, 5-CH3 3 2 ch3 fűm. 199-202
17 2-OCH3, 5-F 2 3 H fűm. 171-173
18 2-OC2Hs 2 3 ch3 fűm. I | 123-125,5 _
A találmány szerinti vegyületeknek megvizsgáltuk αχ-adrenerg receptorokat gátló hatását az alsó vizeletkiválasztó rendszerben.
A vegyületek in vitro hatását nyúl izolált uréterén vizsgáltuk. Felnőtt nyúl uréteréből gyűrűket készítettünk Ueda és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, 249-254 eljárása szerint, majd noradrenalines érzékennyé tétel után meghatároztuk a fenil-efrin adagolásra adott reakciót különböző koncentrációknál a vizsgálandó vegyület jelenlétében és anélkül. Az egyes vegyületek αχ-adrenerg antagonizmusának erősségét a pA2 számításával adjuk meg. Ez az antagonista azon moláris koncentrációjának antilogaritmusa, amelynek jelenlétében az agonista koncentrációját meg kell kétszerezni ahhoz, hogy ugyanolyan hatást érjünk el, mint az antagonista nélkül.
A vizsgált vegyületek pA2 értéke 5,5 és 9 közötti.
A találmány szerinti vegyületek in vivő hatását úgy vizsgáltuk, hogy megnéztük hatásukat az alhasi ideg szimpatikus rostjai stimulálása révén uréterben létrejövő hipertóniára macskánál altatás alatt.
Felnőtt hímnemű macskákat nátrium-pentobarbitállal elaltatunk és ezeket Theobald, J. Autón. Pharma., (1983), 3, 235239 eljárása szerint kipreparáljuk annak érdekében, hogy az uréterben hipertóniát idézzünk elő az alhasi ideg szimpatikus rostjainak stimulálásával. Feljegyezzük a uréter összehúzódásait az alhasi ideg elektromos stimulálására a vizsgálandó vegyületek intravénás adagolás előtt és után. A vegyületet 11000 μ/kg kumulatív dózisban adagoljuk. Az egyes vegyületek αχ-adrenerg antagonismusának mértékét a DI5Q számításával • · X · · *· · • · · · · · · · · · • · · · · · · •··· · ··· ·♦ «·
- 13 határozzuk meg. Ez az a dózis, amely az uréterben a hipertóniát 50 %-ban gátolja.
A találmány szerinti vegyületek DI5Q értéke 0,01-3 mg/kg.
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeknek in vitro a^-adrenerg receptor antagonista hatásuk van az alsó hugyutak (uréter) simaizmára, amelyet egy αχ-adrenerg agonistával (fenil-efrin) stimulálunk. In vivő a vegyületek gátolják a szimpatikus ideg stimulálásával uréterben létrejövő hipertóniát.
A találmány szerinti vegyületek tehát olyan betegségek és tünetek kezelésére használhatók, amelyek az alsó húgyutak aadrenerg rendszere hiperaktivitásával jár. A vegyületek tehát különösen jól használhatók a prosztata jóindulatú hipertrófia, vizelési zavarok vagy gyakori vizelés kezelésére.
Ebből a célból a vegyületek bármely enterális vagy parenterális adagolás alkalmas formában kiszerelhetők gyógyszerészeti célra megfelelő vivőanyagokkal együtt. Kiszerelhetjük a vegyületeket tabletták, drazsék, gélek, kapszulák, iható vagy injektálható oldatok vagy szuszpenziók, kúpok formájban. A hatóanyagból a napi dózis általában 0,5 és 100 mg közötti.

Claims (8)

1. (I) általános képletű 2-amino-pirimidin-4-karboxamidszármazékok és gyógyszerészeti célra alkalmas savakkal alkotott addíciós sóik, ahol m értéke 2 vagy 3, n értéke 2 vagy 3,
R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
X jelentése egy vagy több hidrogénatom, fluoratom, klóratom, metoxi-, etoxi-, metil- vagy 1-metil-etilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 2 —[[ (3 — [(2-metoxi-fenoxi)-etil]-metil-amino]-propil-Jamino]-pirimidin-4-karboxamid.
3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, ahol m értéke 2 vagy 3, n értéke 2 vagy 3,
R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
X jelentése egy vagy több hidrogénatom, fluoratom, klóratom, metoxi-, etoxi-, metil- vagy 1-metil-etilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű amint, ahol X, m és R1 jelentése a tárgyi kör szerinti, adott esetben klór-hidrátja formájában egy (III) általános képletű halogén-származékkal, ahol Y jelentése halogénatom, R jelentése amin-védőcsoport és n értéke a tárgyi kör szerinti, reagáltatunk, majd a kapott (IV)
- 15 általános képletű vegyületből a terminális alkil-amin védőcsoportját eltávolítjuk, majd a kapott (V) általános képletű diamint 2-klór-pirimidin-4-karboxamiddal reagáltatjuk, vagy
b) egy (V) általános képletű diamint, ahol X, m, n és R1 jelentése a tárgyi kör szerinti, 2-klór-pirimidin-4-karboxamiddal reagáltatunk, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható savval reagáltatjuk.
4. A 3. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyület reakcióját aprotikus oldószerben, szervetlen bázis jelenlétében 40-80 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a (IV) általános képletű vegyületből a terminális alkil-amin védőcsoportját sósavgázzal alifás alkoholban 0-60 °C közötti hőmérsékleten távolítjuk el és a (V) általános képletű vegyület 2-klór-pirimidin-4-karboxamiddal végzett reakcióját aprotikus oldószerben, bázis jelenlétében 20-40 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
5. A 3. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót aprotikus oldószerben, bázis jelenlétében 2040 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
6. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületből áll.
7. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületből és megfelelő vivőanyag- ból áll.
···♦ · ···’ ’··~ ~··
8.Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját - ahol m, n, R1 és X jelentése a 3. igénypont szerinti - gyógyszerészeti célra alkalmas vivő- és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverjük és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU9201358A 1991-04-24 1992-04-23 Process for producing 2-aminopyrimdine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HUT61002A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9105043A FR2675799B1 (fr) 1991-04-24 1991-04-24 Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9201358D0 HU9201358D0 (en) 1992-07-28
HUT61002A true HUT61002A (en) 1992-11-30

Family

ID=9412198

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201358A HUT61002A (en) 1991-04-24 1992-04-23 Process for producing 2-aminopyrimdine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5229392A (hu)
EP (1) EP0511072A1 (hu)
JP (1) JPH05117243A (hu)
KR (1) KR920019760A (hu)
CN (1) CN1066066A (hu)
AU (1) AU1507992A (hu)
CA (1) CA2066960A1 (hu)
CS (1) CS124492A3 (hu)
FI (1) FI921814A (hu)
FR (1) FR2675799B1 (hu)
HU (1) HUT61002A (hu)
IE (1) IE921319A1 (hu)
IL (1) IL101617A0 (hu)
MX (1) MX9201866A (hu)
NO (1) NO921563L (hu)
NZ (1) NZ242464A (hu)
PL (1) PL294309A1 (hu)
ZA (1) ZA922952B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2699171B1 (fr) * 1992-12-14 1995-02-03 Synthelabo Dérivés de 2-amino-N[[[4-aminocarbonyl) pyrimidin-2-yl]amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
ES2073951T3 (es) * 1992-07-03 1995-08-16 Synthelabo Derivados de 2-amino-n-(((4-(aminocarbonil)pirimidin-2-il)amino)alquil)pirimidina-4-carboxamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
FR2697253B1 (fr) * 1992-10-22 1994-12-02 Synthelabo Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
ES2074946B1 (es) * 1993-07-19 1996-06-16 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de la 1,2-etanodiamina-n,n,n',n'-tetrasustituida.
WO1995005366A1 (en) * 1993-08-19 1995-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines
FR2724383B1 (fr) * 1994-09-13 1996-10-18 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2327543A1 (en) * 1998-05-06 1999-11-11 Duke University Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes
JP7186170B2 (ja) * 2016-10-25 2022-12-08 アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ アリゾナ ステート ユニバーシティ 無溶媒イオン性液体エポキシ樹脂
US11976162B2 (en) 2019-02-18 2024-05-07 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Solvent-less ionic liquid epoxy resin

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1191845B (it) * 1986-01-20 1988-03-23 Dompe Farmaceutici Spa Alchiloli derivati farmacologicamente attivi

Also Published As

Publication number Publication date
NZ242464A (en) 1993-05-26
FR2675799B1 (fr) 1993-12-24
CN1066066A (zh) 1992-11-11
FR2675799A1 (fr) 1992-10-30
CS124492A3 (en) 1992-11-18
NO921563D0 (no) 1992-04-23
HU9201358D0 (en) 1992-07-28
AU1507992A (en) 1992-10-29
ZA922952B (en) 1993-01-27
FI921814A0 (fi) 1992-04-23
PL294309A1 (en) 1992-11-02
EP0511072A1 (fr) 1992-10-28
JPH05117243A (ja) 1993-05-14
MX9201866A (es) 1992-10-01
CA2066960A1 (en) 1992-10-25
IL101617A0 (en) 1992-12-30
KR920019760A (ko) 1992-11-19
US5229392A (en) 1993-07-20
IE921319A1 (en) 1992-11-04
NO921563L (no) 1992-10-26
FI921814A (fi) 1992-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20100234599A1 (en) Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds
JP2515434B2 (ja) ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬
US5210086A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapy
EP0169537B1 (en) 2-phenylalkyl-3-aminoalkyl-4(3h)-quinazolinones, processes for preparing them, pharmaceutical compositions and use
SU1628854A3 (ru) Способ получени четвертичных органических аммониевых соединений или их фармакологически приемлемых солей
US4950670A (en) 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy
HUT61002A (en) Process for producing 2-aminopyrimdine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP3159526B2 (ja) ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製法及びその用途
JPH07138238A (ja) 新規キナゾリン誘導体およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤
DE69011602T2 (de) Substituierte 4-Aminochinoline.
JP3285421B2 (ja) ２−アミノ−ｎ−［［［４−（アミノカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］アルキル］ピリミジン−４−カルボキシアミド誘導体、その製造および医薬への応用
US5254560A (en) 2-piperidinylpyrimidine-4-carboxamide derivatives, and their use in therapeutics
JPS5849548B2 (ja) ピリミジン化合物誘導体の製造法
RU2128176C1 (ru) Производные 2-аминопиразин-5-карбоксамида, способ их получения и содержащие их медицинский препарат и фармацевтическая композиция
CZ9202001A3 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
US6346620B1 (en) Methods for preparation of 2-(4-(4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)-5-fluoropyrimidine and salts thereof
JP3359722B2 (ja) メトトレキセート誘導体
JPS61280486A (ja) Ｎ−フエニル−４−フエニル−１−ピペラジンカルボキシアミジン類
JPH07242656A (ja) チオフェンオキシム誘導体