JPS61280486A - Ｎ−フエニル−４−フエニル−１−ピペラジンカルボキシアミジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の背景］ （発明の分野） この発明は、（１）新規Ｎ−フェニル−４−フェニル−
１−ピペラジンカルボキシアミジンおよびその互変異性
体、医薬的に許容される酸付加塩類およびエステル類、
（ｉｉ）この発明の化合物および少なくとも１種の医薬
的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、（ｉｉｉ）Ｉ
ｌｉｌｉ乳類における抗不整脈剤としてのこれらの化合
物の用途および（１ｖ）この発明の化合物の製造方法に
関するものである。

（関連技術） 米国特許第４２１１８６７号は、１−Ｎ−フェニルピロ
リジンカルボキシイミダミド類について記載している。

英国特許出願ＧＢ２０５７４４１Ａでは、Ｎ−（）リメ
トキシベンジル）ピペラジン類が哺乳動物の循環に対す
る刺激作用を有するものとして開示されている。米国特
許第４２５９３３４号は抗不整脈特性を有するピペラジ
ンメタンイミン誘導体を記載し、また米国特許第３９６
１０５６号は抗不整脈お、よび利尿特性を有するグアニ
ジン誘導体について記載している。

米国特許第３７９３３２２号は低血糖症剤としてＮｌ（
フェニル）−Ｎ’−（Ｎ−アルキルイミノベンジル）ピ
ペラジン類について記載している。

〔要約〕

この発明は、式 （式中、 ｈＳＲｌおよびＲ２は、各々独立して水素、ハロ、低級
アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３または−ＮＯ７、 Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキル−０Ｈ，−
Ｃ〜アルキル、または低級アルケニル、および、 Ｒ４およびＲ′は、各々独立して水素、ハロ、低級アル
キル、低級アルコキシ、−００、ＣＦ　３または−〇−
Ｃ−低Ｃ−ルキルである）により表わされる新規Ｎ−フ
ェニル−４−フェニル−■−ピペラジンカルボキシアミ
ジン類およびその互変異性体、医薬的に許容される酸付
加塩類およびエステル類に関するものである。

この化合物類には、式 （式中、 ＲＳＲ’およびＲ２は、各々独立して水素、ハロ、低級
アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ、または−Ｎ０２１
） Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキル−ＯＨ，−
Ｃ−−アルキルまたは低級アルケニル、および、 Ｒ４およびＲ５は、各々独立して水素、ハロ、低級アル
コキシ、−〇Ｈ，−ＣＩ−Ｉ３または−Ｏ−Ｃ−低級ア
ルキルである） で示される化合物およびその互変異性体、医薬的に許容
される酸付加塩類およびエステル類が含まれる。

第２の態様として、この発明は式（Ｉ）の化合物および
少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬
組成物に関するものである。

第３の態様として、この発明は哺乳類の抗不整脈剤とし
て式（［）の化合物またはその医薬組成物を用いる方法
に関するものである。

この発明の第４の態様は、式（１）の化合物の製造方法
に関するものである。

［発明の詳細な記載］ （定義） 「低級アルキル」の語は、１〜４個の炭素原子を有する
分枝状または非分枝状炭化水素鎖を包含し、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅ
ｃ−ブチル、イソブチル等を包含するが、これらに限定
するわけではない。これらの中でメチルおよびエチルが
好ましい。

「アルキル」の語は、１〜８個の炭素原子を有する分枝
状または非分枝状炭化水素鎖を包含し、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソヘキシル、ｎ−
へブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ペンチル、５−メチルヘ
キシル、イソオクチル、ｎ−オクチル等を包含するが、
これらに限定するわけではない。これらの中で炭素原子
１〜４個の炭化水素鎖か好ましい。

「低級アルコキシ」の語は、基−〇−低級アルキル（た
だし低級アルキルは前記の意味を有する）を意味する。

メトキシおよびエトキシが好ましい。

「低級アルケニル」の語は、炭素原子２〜４個の分枝状
または非分枝状不飽和炭化水素鎖を包含し、エヂレン、
プロピレン、ｌ−ブテン、２−ブテン、イソブヂレン等
を含む。好ましいアルケニル基はＣＨｔ　−ＣＨ＝　Ｃ
Ｈｔである。

「アルカノイル」の語は、基Ｃ−アルキル（ただし、ア
ルキルは前記の意味を有する）を指す。

「ハロ」の語は、ハロゲン基すなわちブロモ、クロロ、
フルオロおよびヨードを指す。クロロは好ましいハロ置
換基である。

「哺乳類Ｊの語は、ヒトおよびイヌ、ネコ、ウマ、ウシ
、ブタ等を含む他のすべての哺乳動物種を指す。

「医薬的に許容される酸付加塩およびエステル」の語は
、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保有し、生物
学上またはその他の点で許容される塩類およびエステル
類を指す。酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
、燐酸等のような無機酸および酢酸、乳酸、プロピオン
酸、グリコール酸、ピルビン酸、ンユウ酸、リンゴ酸、
マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、サリチル酸、アスコルビン酸等のような有機酸により
形成される。エステル類は、炭素原子１〜８個の分枝ま
たは直鎖アルカノイルハライドまたは無水物との反応に
より形成される式（１）の対応する化合物である。代表
的なアルキルエステル基は、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、Ｌ−ブチル、イソアミ
ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソオクチル
等である。

この発明の化合物は、下記番号システムを用い、Ｎ−フ
ェニル−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキシアミ
ジンとして命名される。

■（″ 例えば、式（Ｉ）（式中、Ｒ５Ｒ３およびＲ５は水素、
Ｒ１およびＲ２は３および５位で共にクロロならびにＲ
４は２位でメトキシである）で示される化合物は、Ｎ−
（３，５−ジクロロフェニル〕−４＝〔２−メトキシフ
ェニルシー１−ピペラジンカルボキシアミジンと命名さ
れる。この化合物のジメタンスルホン酸塩は、ジメタン
スルホネートすなわち１−ピペラジンカルボキシアミジ
ン−Ｎ−〔３，５−ジクロロフェニル）−４−（２−メ
トキシフェニル〕・ジメタンスルホネートと命名される
。

式（Ｉ）の化合物はアミジン形で記載されているが、下
記互変異性が生じ得、 Ｒ’ およびこの発明の化合物はアミンまたはアミジンのいず
れかの形であり得ることを理解すべきである。当技術分
野の熟練者には式（［）で示されるいずれの具体的化合
物の場合でも両頁変体の存在し得ることは明らかなこと
である。特許請求の範囲はすべての互変異性体を含むも
のとする。

また式（Ｉ）で示される化合物の水和物、例えば−水和
物、ｌ−ピペラジン−カルボキシアミジン−Ｎ−（３，
５−ジクロロフェニル）−４−（２−メドキシー４−ヒ
ドロキシフェニル］　−水ｆｌもこの発明に含まれる。

（好ましい化合物） この発明の化合物の好ましい副分類には、Ｒが水素であ
る式（１）の化合物が含まれる。これらの中で、Ｒ４お
よびＲ５が各々独立して水素、−ＯＨまたは低級アルコ
キシであり、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方が水素で
はない化合物が特に好ましい群である。この群のうちＲ
４およびＲ５が各々フェニル環の２および４位で独立し
て水素、〜ＯＨまたは低級アルコキシ、およびＲ３が水
素、低級アルキルまたは低級アルキル−ＯＨである化合
物が特に興味あるものである。

別の好ましい副分類の化合物には、式（■）（ただし、
Ｒは水素、Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、低級ア
ルキルまたはハロであり、Ｒ′およびＲ２の少なくとも
一方は水素ではない）で示される化合物が含まれる。こ
の副分類中、Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、−Ｏ
Ｈまたは低級アルコキシであり、Ｒ４およびＲ５の少な
くとも一方が水素ではない化合物群が好ましい群である
。これらの中で、Ｒ４およびＲ５が各々２および４位で
独立して水素、−ＯＨまたは低級アルキルおよびＲ３が
水素、低級アルキルまたは低級アルキル−ＯＨである化
合物が特に好ましい副群に含まれる。これらのうち、式
（１）（ただしＲ１およびＲ２は各々独立して水素、メ
チルまたはクロロである）で示される化合物が特に好ま
しい。

現時点でこの発明の最も好ましい化合物は、Ｎ−（３，
５−ジクロロフェニルツー４−Ｃ２−メトキシ−４−ヒ
ドロキシフェニル〕−ピペラジンカルボキシアミジン、 Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（２−メトキ
シフェニルシー１−ピペラジンカルボキシアミジン、 Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４＜２−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジンカルボキシアミジン、 Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−Ｃイソブチ
ル）−４−Ｃ２〜メトキシフェニル〕−１−ピペラジン
カルボキシアミジン、 Ｎ−（フェニル）−Ｎ’−Ｃ３−ヒドロキシプロピル）
−４−〔２−メトキンフェニルツー１−ピペラジンカル
ボキシアミジン、 およびその互変異性体、医薬的に許容される酸付加塩お
よびエステルである。

また興味あるものとしては、 Ｎ、−Ｃ３，５−ジクロロフェニル）−４−（４−フル
オロフェニル）ｌ−ピペラジンカルボキシアミジン、 Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル〕−４−［３−トリフ
ルすロメチルフェニル〕−１−ビペラジンカルボキソア
ミジン、 Ｎ＜フェニル’）−Ｎ’−Ｃイソブチル〕−４・−〔２
−メトキシフェニル〕−１−ピペラジンカルボキシアミ
ジン、および、 Ｎ−（フェニル）　−Ｎ’−（Ｉ＋−ブチル〕−４−〔
２−メトキシフェニル）−ｔ−ピペラジンカルボキシア
ミジン、およびその互変異性体、医薬的に許容される酸
付加塩類である。

［製造方法］ この発明の化合物は、 （ａ）式 ％式％ （式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ２は前記の意味およびＸは脱
離基、好ましくは基−５ＣＨ３である）で示されるカル
バミドチオイック化合物と、式（式中、Ｒ４およびＲ５
は前記の意味）で示されるｌ−フェニルピペラジン化合
物を縮合することにより、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の
化合物を生成させるか、または （ｂ）式 （式中、ＲＳＲ’およびＲ２は前記の意味、およびＲ３
は低級アルキル、低級アルキル−ＯＨ。

−Ｃ−アルキルまたは低級アルケニルである）で示され
るカルバミドチオイック化合物を前記ｌ−フェニル−ピ
ペラジン化合物と反応させることにより、式（Ｉ）（た
だし、Ｒ３は低級アルキル、低級アルキルーＯＨ，−Ｃ
−アルキルまたは低級アルケニルである）で示される化
合物を生成させるか、または、 （ｃ）式（Ｉ）（ただし、Ｒ４ま゛たはＲ５は−ＯＨお
よび／またはＲ３は低級アルキル−０１−１である）で
示される化合物をエステル化して対応するアルカノイル
誘導体を形成させるか、または してＲ３が一〇−アルキルである式（１）の化合物を形
成させるか、または、 （ｅ）式（１）で示される化合物の遊離塩基を医薬的に
許容される酸付加塩に変換するか、または、（ｆ）式（
Ｉ）で示される化合物の塩を対応する遊離塩基に変換す
る ことからなる方法により製造され得る。

適当な反応式により製造され得る。

適当な反応式は次のものである。

Ａ、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物Ｒ３が水素であ
るこの発明の化合物は下記反応式Ｉで示すように製造さ
れ得る。

反応式（１） 反応式Ｉで概略を示したように、チオシアン酸アンモニ
ウムおよび塩化ベンゾイルを例えばメチルエチルケトン
または好ましくはアセトンのような不活性有機溶媒中で
反応させる。トルエン、キシレン、ＣＧ＆＊、ＤＭＦ、
ＤＭＳＯまたは好ましくはアセトンのような有機溶媒中
適当に置換された式（１）で示されるアニリンを約５０
−１００°Ｃに加熱しながら加えると、式（２）で示さ
れる対応するチオ尿素化合物が得られる。

水、エタノールまたは好ましくはアセトン中チオ尿素〔
式（２）〕をヨウ化メチルと反応させて対応するカルバ
ミドチオ酸メチルエステル〔式（３）〕を得、次いで式
（４）で示される適当に置換された１−フェニル−ピペ
ラジンと縮合して式（１）で示される所望の化合物を得
る。

式（１）で示される適当に置換されたアニリンは容易に
商業的に人手できるか、または当技術分野の公知標準方
法により製造できる。！−フェニルーピペラジンおよび
その適当に置換された誘導体もまた容易に商業的に入手
できるか、またはブルースター著［キム・チルＪ（Ｃｈ
ｉｍ、Ｔｈｅｒ、）　１９７２年７（２）、８７−９１
頁に記載のように、適当に置換された、または非置換ア
ニリンを２．２°−ジクロロジエチルアミンと反応させ
ることにより製造できる。

Ｂ、Ｒ３が水素ではない式（Ｉ）の化合物Ｒ″が非水素
置換基である式（１）の化合物は下記反応式■で示すよ
うに製造される。

反応式（■（） 肋記で概略を示したように、式（１）で示される適当な
所望により置換されたアニリンを約６〜Ｉ８、好ましく
は１２時間約２５〜４０℃、好ましくは２５°Ｃで炭酸
カリウム、炭酸ナトリウムまたは好ましくは炭酸カルシ
ウムを含有するジクロロメタンおよび水の混合物中チオ
ホスゲンと反応させて、式（５）で示される所望により
置換されたイソチオシアネートを得る。この手順はホウ
カネン等著「ヘテロザイクル・ケミストリーＪ　（Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅＣｈｅｍ、）　Ｉ　７巻７９７〜７
９８頁（１９８０年）でさらｊこ詳しく検討されている
。

次いで式（５）のイソチオシアネートをメタノール、ジ
エチルエーテル、石油エーテルまたは好ましくはエタノ
ールのような有機溶媒中メチルアミン、イソブチルアミ
ンまたはイソブチルアミンのような所望のアミンと反応
させる。この反応は０．５〜２４　、好ましくは１〜８
時間にわたって約３０６Ｃ〜還流温度で行なわれる。

次いで得られた式（６）のチオ尿素をヨウ化メチルと反
応させて式（７）の対応するカルボキシアミドチオ酸メ
チルエステルを得る。この反応は約４０℃ないし好まし
くは還流温度でメタノール、エタノールまたは好ましく
はｒセトンのような極性有機溶媒中で行なわれる。別法
としてこの反応は約２０〜３０℃、好ましくは２５°Ｃ
で水および水酸化ナトリウムの混合物中で行なわれ、次
いでンクｃｏメタンで抽出する。

式（４）で示される適当な所望により置換された１−フ
ェニル−ピペラジンと反応させることにより、式（７）
で示されるカルバミミドヂオ酸メチルエステルを式（Ｉ
）で示される対応するピペラジンカルボキシアミジン？
こ変換する。Ａ節で述べたように、適当に置換された、
または非置換１−フェニル−ピペラジンは容易に商業的
に人手できるかまたは対応するアニリンから製造できる
。式（７）で示される化合物の変換は、約２〜２４、好
ましくは約１２時開運流下アセトン、メタノールまたは
好ましくはエタノールのような極性有機溶媒中で行なわ
れる。

所望ならば、式（１）の化合物は対応する医薬的に許容
される酸付加塩に変換され得る。式（Ｉ）の化合物の塩
類は、０°ないし１００℃の温度で対応する遊離塩基を
適当な酸または酸塩と反応させることにより製造される
。逆に、遊離塩基はＯ。

−１００℃で水酸化ナトリウムまたはカリウムのような
適当なアルカリ性剤と対応する酸付加塩を反応させるこ
とにより製造され得る。

医薬的に許容されるエステル類は、所望のエステルに対
応する酸ハライドまたは無水物と反応させることにより
式（Ｉ）の化合物から製造される。

例えば、式（■）（ただし、Ｒ４およびＲ５のいずれか
は−ＯＨおよび／またはＲ３は低級アルキル−ＯＨＭあ
る）で示される化合物をエステル化することにより、こ
れらを対応するアルカノイル誘導体に変換できる。これ
は例えばピリジンのような第３級アミン溶媒中モル過剰
量の適当なカルボン酸無水物またはハライドと式（１）
の化合物を加熱することにより行なわれる。温度を約２
０°〜９０℃、好ましくはＩ５°〜３０℃に保つ。

ル誘導体〔式（１）（たたし、Ｒ３は−Ｃ−アルキルで
ある）の化合物〕は、標阜反応条件下に、所望によりピ
リジンのような塩基性触媒の存在下好適には適当なカル
ボン酸無水物を用いて式（［）の化合物をアシル化する
ことにより製造され得る。

ここで記載したこの発明の化合物および中間体の各々の
単離および精製は、所望ならば任意の適当な分離または
精製方法、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマト
グラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロ
マトグラフィーまたはこれらの方法の組み合わせにより
行なわれ得る。

下記実施例を用いて適当な分離および単離手順を詳しく
説明する。しかしながら、勿論他の均等内容の分離また
は単離手順ら使用され得る。

塩生成物もまた常套手段により単離される。例えば、反
応混合物を濃縮乾固し、塩をさらに常法により精製する
ことができる。

式（Ｉ）の化合物はヒトおよび他の哨乳順におけ合物は
抗不整脈活性の程度は、例えば冠状動脈結紮（Ｉ　ｉｇ
ａｔｉｏｎ）−誘発性心室不整脈アッセイにより測定さ
れ得るが、詳しくは実施例２１に記載する。

この明細書に記載された活性化合物および塩およびエス
テルの投与は全身作用性治療薬について許容された任意
の投与方法により行なわれ得る。

これらの方法には経口、非経口および他に全身、エアゾ
ールまたは局所形態がある。

またこの発明は式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容される
賦形剤と組み合わせてなる医薬組成物を提供するもので
ある。これらの組成物は慣用される医薬用担体または賦
形剤および式（１）で示される活性化合物またはその医
薬的に許容される酸付加塩およびエステルを含有し、１
さらに他の医薬成分、薬剤、担体、アジュバント等を含
み得る。目的とする投与方法にしたがい、使用される組
成物は固体、半固体または液体用量形態、例えば、錠剤
、坐薬、丸薬、カプセル剤、散剤、液剤、エアゾール、
けん濁剤等、好ましくは正確な用量の単独投与に適した
単位用量形態をとり得る。

固体組成物の場合、慣用される非毒性固体担体には、例
えば医薬品用のマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン
酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルク、セル
ロース、ブドウ糖、蔗糖、炭酸マグネシウムがあり、ま
たこれらと同様のものも用いられ得る。前記活性化合物
は、担体として例えばポリアルキレングリコール類、例
えばプロピレングリコールを用いて坐剤として調製され
得る。液体の医薬的に投与できる組成物は、例えば前記
活性化合物および任意の医薬用アジュバントを例えば水
、食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセロール、エタノール
等に溶解、分散等することによって、溶液またはけん濁
液を形成することにより製造され得る。所望ならば、投
与すべき医薬組成物はまた少量の非毒性補助物質例えば
湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば酢酸ナトリウ
ム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン
酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート等を
含有し得る。このような用量形態の実際の製造方法は公
知であるか、または当業界の熟練者には自明のものであ
る。例えば、「レミントンズ・ファーマシュティカル・
サイエンシーズＪ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　　Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ）（マ
ツグ・パブリッシング・カンパニー、イーストン、ペン
シルベニア、第１５版、１９７５年）参照。

投与すべき組成物または製剤は、いずれにしても処置さ
れる対象の症状を軽減するのに有効な最の活性化合物（
複数も可）を含有する。

式（Ｉ）の化合物の場合、処置される疾患の性質により
、非経口、経口または経鼻（気管支）投与が好ましい。

非経口投与は一般に、皮下、筋肉または静脈注射を特徴
とする。注射可能物質は、液容体もしくはけん濁液、注
射前に液体に溶かして溶液もしくはけん濁液とするのに
適した固体剤形または乳液のような常用形態で製造され
得る。適当な賦形剤は、例えば水、食塩水、デキストロ
ース、グリセリン、エタノール等である。さらに所望に
より、投与すべき医薬組成物はまた少量の非毒性補助物
えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリ
エタノールアミンオレエート等を含有し得る。

非経口投与についてさらに近年考案されたアプローチは
、用量の一定濃度を維持するような遅延放出または持続
放出系の埋込みを採用している。

例えば米国特許第３７１０７９５号参照。

経口投与の場合、医薬的に許容される非毒性組成物は、
例えば医薬用のマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン
酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルク、セル
ロース、ブドウ糖、蔗糖、炭酸マグネシウム等のような
任意の常用賦形剤を混入することにより製造される。こ
のような組成物は、溶液、けん濁液、錠剤、丸薬、カプ
セル剤、散剤、持効性製剤等の形態をとる。このような
組成物は活性成分を１％〜９５％、好ましくは２５〜７
０％の比率で含有し得る。

肺への経口および経鼻投与もまた、エアゾール放出形に
より行なわれ得る。エアゾール投与の場合、活性成分は
好ましくは界面活性剤および噴射代表的比率は００１〜
２０重量％、好ましくは０．０４〜１．０重量％である
。

界面活性剤は勿論非毒性でなければならず、推進剤に可
溶性であるのが好ましい。このような薬剤の代表的なも
のは炭素原子６〜２２個を有する脂肪酸のエステルまた
は部分的エステル類、例えばカプロン酸、オクタン酸、
ラウリン酸、バルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸
、リルン酸、オレステアリン酸およびオレイン酸と脂肪
酸多価アルコールまたはその環状無水物、例えばエチレ
ングリコール、グリセリン、エリスリトール、アラビト
ール、マンニトール、ソルビトール、ソルビトール由来
のへキントール無水物〔「スパン」（Ｓ　ｐａｎ）の商
標で市販されているソルビタンエステル類〕およびこれ
らと面記酸とのエステルのポリオキノエチレンおよびポ
リオキシプロピレン誘導体とのエステル類である。混合
エステル類、例えば混合または天然グリセリドが用いら
れ得る。好ましい界面活性剤はオレイン酸エステルまた
はソルビタン、例えば商標名「アーラセル・シー」（Ａ
ｒｌａｃｅｌ　Ｃ）（ソルビタンセスキオレエート）、
「スパン（Ｓ　ｐａｎ）　８０　Ｊ（ソルビタンモノ副
しエート）および［スパン（Ｓ　ｐａｎ）　８５　Ｊ（
ソルビタントリオレエート）で市販されているものであ
る。界面活性剤は組成物の０．１〜２０、好ましくは０
．２５〜５重量％を構成し得る。

組成物の残りは普通噴射剤である。液化推進剤は一般に
周囲条件で気体であり、圧縮上凝縮している。ブタンお
よびプロパンのような５個以下の炭素原子を有する低級
アルカン類および好ましくはフッ素化またはフルオロ塩
素化アルカン類、例えば「フレオンＪ（Ｆｒｅｏｎ）の
商標で市販されているものが適当な液化噴射剤に含まれ
る。前記のものの混合物もまた使用され得る。

エアゾールを製造する場合、適当なバルブを備えた容器
に微細粉末活性成分および界面活性剤を含む適当な噴射
剤を充填する。こうしてバルブの作用により放出される
まで成分を高圧に維持する。

局所投与の場合、これらの組成物はこの種類の化合物の
有効量と医薬的に許容される非毒性担体を混合して含有
する。組成物の適当な範囲は活性成分０．１　〜１０％
および残りの担体であり、好ましくは活性成分１〜２％
である。局所適用に適した医薬組成物中の活性成分濃度
は処置される状態および対象と共に使用される化合物の
特定活性により異なる。これらの化合物の局所適用に適
した担体または医薬賦形剤は、クリーム、軟膏、ローシ
ョン、エマルジョン、溶液等である。

例えば、この発明の化合物の局所適用に適した軟膏は、
１５〜４５（重量）パーセントの割合でセチルアルコー
ル、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等のよ
うな１６〜２４ｐｌの炭素原子を有する飽和脂肪アルコ
ール、および４５〜８５重量パーセントの割合でプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレ
ングリコールのようなグリコール溶媒およびこれらの混
合物を含有する。また軟膏は、０〜１５重量パーセント
の割合でポリエチレングリコール、１，２．６−ヘキサ
ントリオール、ソルビトール、グリセロール等のごとき
可塑剤、０〜１５重量パーセントの割合で例えばステア
リン酸、バルミチン酸、ヘヘン酸のような１６〜２４個
の炭素原子を有する飽和脂肪酸、オレアミド、パルミト
アミド、ステアルアミド、ベヘンアミドのような脂肪酸
アミドおよび１６〜２４個の炭素原子を有する脂肪酸エ
ステル、例えばソルビトールモノステアレート、ポリエ
チレングリコールモノステアレートおよびポリプロピレ
ングリコールまたはオレイン酸およびパルミチン酸のよ
うな他の脂肪酸の対応するモノエステルのごときカップ
リング剤、ならびにＯ〜２０重量パーセントの割合でジ
メチルスルポキソドまたはジメチルアセトアミドのよう
な浸透剤を含有し得る。

投与される活性化合物の量は勿論処置される対象、苦痛
の激しさ、投与方法および処方する医者の判断により異
なる。しカルながら、有効用量は０．５〜５０ｍ９／ｋ
ｑ、／日の範囲、好ましくは約１０ｍＬｉｌｋｇ／日で
ある。平均７０ｋｇのヒトの場合、この量はＩＢ当たり
３５ｍｇ〜３　、５　Ｌｉｌたは好ましくは約０　、７
　ｑ／日になる。

下記実施例によりこの発明を説明する。これらを、範囲
を狭めたり限定するものとして解釈するべきではない。

［実施例コ 実施例Ｉ Ａ、Ｎ−［３，５−ジクロロフェニルコチオ尿素および
式（２）の関連化合物の製造。

アセトン４リツトルおよびチオシアン酸アンモニウム１
１０ｇ（１，５モル）の混合物に塩化ベンゾイル１７３
９（１，２３モル）を滴下する。次いで反応混合物をさ
らに１５分間加熱する。次に、アセトン２００吋に溶か
した３、５−ジクロロフェニルアニリン２００ｇ（１，
２３モル）を加える。次いで混合物をさらに３０分間加
熱し、冷却し、４リツトルの水に注ぐ。沈澱を集め、１
リツトルの水ですすぐ。結晶を水酸化ナトリウム５０ｇ
を含む水２リットルと混合する。混合物を３０分間加熱
し、次いで冷却する。沈澱を集めて、Ｎ−（３，５−ジ
クロロフェニルコチオ尿素（ｍｐ１８０℃）２３８９（
８８％）を得る。

Ｂ５同様の方法で、ただし３．５−ジクロロフェニルア
ニリンの代わりに式（１）で示される他の適当に置換さ
れたアニリンを用いて式（２）で示される下記化合物を
製造した。

Ｎ−Ｃ２，３−ジメチルフェニルコチオ尿素、Ｎ−・〔
４−メチルフェニル〕チオ尿素、Ｎ−（２−クロロフェ
ニルコチオ尿素、Ｎ−（２，５−ジメチルフェニルコチ
オ尿素、Ｎ−Ｃ３，５−ジメチルフェニルコチオ尿素、
Ｎ−Ｃ４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル
〕チオ尿素。

Ｎ−（２−クロロ−４−二トロフェニル〕チオ尿素、 Ｎ−〔４−エチルフェニル〕チオ尿素、Ｎ−Ｃ４−ｎ−
ブチルフェニル〕チオ尿素、Ｎ−（３−クロロフェニル
コチオ尿素、Ｎ−〔４−メトキシフェニル〕チオ尿素。

Ｃ２同様に、ただし代わりに式（１）で示される他の適
当に置換されたアニリンから出発して、式（２）で示さ
れる下記の代表的化合物を製造する。

Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニルコチオ尿素、 Ｎ−〔２−トリフルオロメチルフェニル〕チオ尿素、 Ｎ−〔３−メチル−５−クロロフェニルコチオ尿素、 Ｎ−Ｃ３，５−ジニトロフェニルコチオ尿素、Ｎ−〔３
，５−ジブロモフェニル〕チオ尿素および、 Ｎ−〔３，，４−ジメトキシフェニルコチオ尿素。

実施例２ Ａ、Ｎ−〔３，５−ジクロロフェニル〕カルバミミドヂ
オ酸・メチルエステル・ヨウ化水素酸塩および式（３）
で示される関連化合物の製造。

アセトン５００ｍ１２中Ｎ−（３，５−ジクロロフェニ
ルコチオ尿素１１０ｇ（０，４５モル）に還流下ヨウ化
メチル６４．．２９を滴下した。滴下後、混合物をさら
に２時間還流し、次に室温で８時間放置した。沈澱を集
め、エーテルですすぎ、９５ｇ（４ルバミミドチオ酸・
メチルエステル・ヨウ化水素酸塩を得た。

Ｂ、同様の方法により、ただしＮ−（３，５−ジクロロ
フェニルコチオ尿素の代わりに実施例１の記載にしたが
い製造された式（２）で示される他の化合物を用いて、
式（３）で示される下記化合物を製造した。

Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル〕カルバミミドヂオ酸
・メチルエステル・ヨウ化水素酸塩、Ｎ−〔４−メチル
フェニル〕カルバミミドチオ酸・メチルエステル・ヨウ
化水素酸塩、Ｎ−〔２−クロロフェニル〕カルバミミド
チオ酸・メチルエステル・ヨウ化水素酸塩、Ｎ−（２，
５−ジメチルフェニル〕カルバミミドチオ酸・メチルエ
ステル・ヨウ化水素酸塩、Ｎ−（３，５−ジメチルフェ
ニル〕カルバミミドチオ酸・メチルエステル・ヨウ化水
素酸塩、Ｎ−［４−フルオロ−３−トリフルオロメチル
〕カルバミミドチオ酸・メチルエステル・ヨウ化水素酸
塩、 Ｎ−４２−クロロ−４−、ニトロフェニルＪカルバミミ
ドヂオ酸・メチルエステル・ヨウ化水素酸塩、 Ｎ−Ｃ４−エチルフェニル〕カルバミミドチオ酸・メチ
ルエステル・ヨウ化水素酸塩、Ｎ−（ｔ−ｎ−ブチルフ
ェニル〕カルバミミドチオ酸・メチルエステル・ヨウ化
水素酸塩、Ｎ−４３−クロロフェニル〕カルバミミドチ
オ酸・メチルエステル・ヨウ化水素酸塩、および、Ｎ−
（４−メＩ・キシフェニル〕カルバミミドチオ酸・メチ
ルエステル・ヨウ化水素酸塩。

Ｃ３同様の方法であるか、ただし実施例ＩＡ−Ｃ記載の
方法にしたがい製造された式（２）で示される池の適当
な化合物を用いて式（３）で示される下記の代表的化合
物を製造する。

Ｎ−（２，３，４−）リフルオロフェニル〕カルバミミ
ドチオ酸・メチルエステル・ヨウ化水素酸塩、 Ｎ−〔２−トリフルオロメチルフェニル〕力ルバミミド
ヂオ酸・メチルエステル・ヨウ化水素酸塩、 Ｎ−４３−−メチル−５−クロロフエニル〕カルバミミ
ドヂオ酸・メチルエステル・ヨウ化水素酸塩、 Ｎ−１：３．５−ジニトロフェニル〕カルバミミドヂオ
酸・メチルエステル・ヨウ化水素酸塩、Ｎ−〔３，５−
ジブロモフェニル〕カルバミミドヂオ酸・メチルエステ
ル・ヨウ化水素酸塩、および、 Ｎ−Ｃ３，４−ノメトキシフェニル〕カルバミミドチオ
酸・メチルエステル・ヨウ化水素酸塩。

実施例３ Ａ、Ｉ−ピペラジンカルボキンアミジン−Ｎ−〔３，５
−ジクロロフェニル）−４−（２−メトキシフェニル〕
、ツメタンスルホネートおよび式（１）で示される関連
化合物の製造 １９９のＮ−（３，５−ジクロロフェニル〕カルバミミ
ドヂオ酸・メチルエステルおよび１５ｙ（０゜０７８モ
ル）の２−メトキンフェニルピペラジンおよび２５０１
のエタノールからなる溶液を還流下８時間加熱した。混
合物を濃縮し、残留物をアセトンおよびイソプロピルエ
ーテルの混合物中で粉砕した。沈澱を集め、乾燥し、メ
タンスルホン酸７．５ｇを含有するアセトン２００ｍσ
に溶かした。

結晶を集め、乾燥して２℃Ｍ（５６％）の１−ピペラジ
ンカルボキシアミジンーＮ−Ｃ３，５−ジクロロフェニ
ル）−４−（２−メトキシフェニル〕、ツメタンスルボ
ネート（ｍｐ１５４°Ｃ）を得た。

Ｂ、同様の方法によるが、ただしＮ−［３，５−ジクロ
ロフェニル）−４，−［２−メトキシフェニル〕カルバ
ミミドヂオ酸の代わりに実施例２の記載にしたがい製造
された式（３）で示される他の化合物を用い、また適宜
式（４）で示される他の１−フェニルーピペラジンで置
き換えて式（［）で示される下記化合物を製造した。

１〜ピペラジンカルボキシアミジン−Ｎ−［３゜４−ジ
クロロフェニル）−４，−（２−メトキシ−４−ヒドロ
キシフェニル〕、ノ塩酸ｉ、ｍｐ２３０℃、 １−ピペラジンカルボキンアミジン−Ｎ−（３゜４−ジ
クロロフェニル）、−４−、Ｃ２−メトキン−４−ヒド
ロキシフェニル］、ｍｐ１３０℃、ｌ−ピペラジンカル
ボキシアミジンーＮ＜３゜５−ジクロロフェニル）−４
−（２−メトキンフェニル〕、ジ塩酸塩、ｍｐ２０２℃
、 １−ピペラジンカルボキシアミジン−Ｎ−［２゜３−ジ
メチルフェニルクー４−４２−メトキシフェニル〕、ジ
塩酸塩、ｍｐ２１５℃、 Ｉ−ピペラジンカルボキシアミジン−Ｎ−［４−メチル
フェニル〕−４−Ｃ２−メトキソフェニル〕、ジ塩酸塩
、ｍｐ１５０℃、 Ｉ−ピペラジンカルボギンアミジン−Ｎ＝〔２−クロロ
フェニル）−４−Ｃ２−メトキンフェニル〕、ジ塩酸塩
、ｍｐ２０８°Ｃ１ ■−ピペラジンカルボキシアミノン−Ｎ−［２゜５−ツ
メチルフェニル］−４−Ｃ２−メトキンフェニル〕、ジ
塩酸塩、ｍｐ１９１’ｃ、■−ピペラジンカルボキノア
ミジン−Ｎ−（３゜５−ジメチルフェニル〕−４〜〔２
−メトキシフェニル」、フマル酸塩、ｍｐ１６４℃、１
−ピペラジンカルボキンアミジン−＃−Ｃ４−フルオロ
ー３−　トリフルオロメチルフェニル〕−４−（２−メ
トキンフェニル〕、ジ塩酸塩、ＩＩＩＰ２４０℃、 ！−ピペラジンカルボキシアミジン−Ｎ−〔２−クロロ
−４−ニトロフェニルシー４−Ｃ２−メトキンフェニル
〕、ジ塩酸塩、ｍｐ２４０℃、ｌ−ピペラジンカルボキ
シアミジン−Ｎ−〔４−エチルフェニル）−４−Ｃ２−
メトキシフェニル〕、ジ塩酸塩、ｍｐ１６０℃、 ｌ−ピペラジンカルボキシアミジン−Ｎ−〔４−ブチル
フェニルクー４−Ｃ２−メトキシフェニル〕、フマル酸
塩、ｍｐ１９２℃、 ■−ピペラジンカルボキシアミジン−Ｎ−［３゜５−１
クロロフェニル’］−４−［２−１０ロフエニル〕、塩
酸塩、ｍｐ４８５℃、 ｌ−ピペラジンカルボキシアミジン−Ｎ−（３゜５−ジ
クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル〕、塩
酸塩、ｍｐ１４０°Ｃ１ ！−ピペラジンカルボキシアミジン−Ｎ−（３゜５−ジ
クロロフェニルＥ　−４〜〔３−トリフルオロフェニル
〕、塩酸塩、ｍｐ１７５℃、■−ピペラジンカルボキシ
アミジン−Ｎ−〔４−メトキシフェニル）−４−〔２−
メトキシフェニル〕、ジ塩酸塩、ｍｐ２１０℃、 ■−ピペラジンカルボキシアミジン−Ｎ−（３゜４−ジ
クロロフェニル）−４−〔２−メトキシフェニル〕、ジ
塩酸塩、ｍｐ２０１’ｃ、■−ピペラジンカルボキシア
ミジン−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−Ｃ２−メト
キシフェニル〕、ジ塩酸塩、ｍｐ２００℃、 ■−ピペラジンカルボキシアミジン−Ｎ−４３゜５−ジ
クロロフェニル）−４−（２−メトキシ−５−ヒドロキ
シフェニル〕、ジ塩酸塩、ｍｐ２３２℃、 ■−ピペラジンカルボキシアミジン−Ｎ−Ｃ３゜５−ジ
クロロフェニル）−４−Ｃ２，４−ジメトキシフェニル
〕、ジ塩酸塩、ｍｐ２３０℃、および１−ピペラジンカ
ルボキシアミジン−Ｎ−Ｃ３゜５−ジクロロフェニル）
−４−〔２−ヒドロキシフェニル〕、ジ塩酸塩、ｍｐ２
３０℃実 施例４ Ａ、Ｎ−〔３，５−ジクロロフェニル〕−Ｎ’−〔２−
メチルプロピルクー２−チオ尿素および式（６）で示さ
れる関連化合物の製造 イソブチルアミン２０．４ｙ（０，２７９モル）および
エタノール３００ｍ（からなる溶液に還流下３゜４−ジ
クロロフェニルイソチオシアネート５７ｇ（０，２７９
モル）を滴下した。滴下後、さらに２時間還流を続けた
。次いで反応混合物を冷却し、沈澱を集めて５４ｇ（７
０％）のＮ−〔３，５−ジクロロフェニル〕−Ｎ’−Ｃ
２−メチルプロピル〕−２−チオ尿素（ｍｐ１４４℃）
を得た。

Ｂ、同様の方法によるが、ただし適宜イソブチルアミン
および３，４−ジクロロフェニルイソチオシアネートの
代わりに他の適当なアミン類および式（５）で示される
所望により置換された化合物を用いて式（６）で示され
る下記化合物を製造した。

Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル〕−Ｎ’−［メチル）
−２−千オ塀素、 Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（メチルツ
ー２−チオ尿素、 Ｎ−（フェニル）−Ｎ’−（イソブチルクー２−チオ尿
素、 Ｎ−Ｃ３，５−ジクロロフェニル）　−Ｎ’−〔ｎ−ブ
チルクー２−チオ尿素、 Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−４イソブヂ
ル〕−２−チオ尿素、 Ｎ−〔３，４−ジクロロフェニル〕−Ｎ’−（３−ヒド
ロキシプロピルシー２−チオ尿素、Ｎ−（フェニル）−
Ｎ″−〔２−プロペニルツー２−チオ尿素、 Ｎ−’ｒフェニルＬ−Ｎ’−（３−ヒドロキシプロピル
シー２−チオ尿素、 Ｎ−［３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［２−プロ
ペニル］−２−チオ尿素、およびＮ−（３，５−ジクロ
ロフェニル）−Ｎ’−〔２ヒドロキシプロピル〕−２−
チオ尿素。

Ｃ０同様の方法によるが、適宜化わりに他のアミン類お
よび式（５）で示される所望により置換された化合物か
ら出発して、式（６）で示されろ下記化合物を製造する
。

Ｎ〜〔３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−Ｃ２〜プロ
ペニル〕−２−チオ尿素、 Ｎ−［２，３，４−トリフルオロフェニル〕−Ｎ′−〔
エチルシー２−チオ尿素、 Ｎ−〔２−トリフルオロメチルフェニル、）−Ｎ’−〔
イソブチル〕−２−チオ尿素、 Ｎ−〔３−メチル−５−クロロフェニル〕−Ｎ′−〔２
−ヒドロキシプロピルクー２−チオ尿素、Ｎ−［３，５
−ジニトロフェニル）　−Ｎ’−（ｎ＝ニブチル−２−
チオ尿素、 Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−Ｎ’＜イソブチル
シー２−チオ尿素、および Ｎ−〔３，４−ジメトキンフェニル〕−Ｎ’１２−プロ
ペニル〕−２−チオ尿素。

実施例５ Ａ、Ｎ−Ｃ３，５−ジクロロフェニル’）−Ｎ’−〔２
−メチルプロピル〕カルバミミドチオ酸・メチルエステ
ル・ヨウ化水素酸塩および式（７）で示される関連化合
物の製造。

Ｎ−〔３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（２＝メヂ
ルプロビル〕チオ尿素５３１とアセトン２００！Ｑから
なる溶液を還流上加熱した。総ｆｆｉ１６ｍＱのヨウ化
メチルを滴下し、滴■後さらに３時間加熱を続けた。次
いで反応混合物を冷却し、沈澱を集めて５０ｙ　（５５
，５％）のＮ−〔３．５−ジクロロフェニル］−Ｎ”−
Ｃ２−メチルプロピル〕カルバミミドチオ酸・メチルエ
ステル・ヨウ化水素酸塩（ｍｐ１５０°Ｃ）を得た。母
液を濃縮し、エタノール／イソプロピルエーテルで再結
晶後さらに２０９の生成物を得た。総収率７７％。

Ｂ、同様の方法によるか゛、実施例４記載の方法にした
がい製造された式（６）で示される他の適当に置換され
た化合物から出発して式（７）で示される下記化合物を
製造した。

Ｎ−［３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−４メチル〕
カルバミミドチオ酸・メチルエステル・ヨウ化水素酸塩
、 Ｎ−［３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”（メチル〕カ
ルバミミドチオ酸・メチルエステル・ヨウ化水素酸塩、 Ｎ−〔フェニル）−Ｎ’−〔イソブチル〕カルバミミド
ヂオ酸・メチルエステル・ヨウ化水素酸塩、 Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル〕　−Ｎ’−（ｎ−ブ
チル〕カルバミミドチオ酸・メチルエステル・ヨウ化水
素酸塩、 Ｎ−〔３，４−ジクロロフェニル＞Ｎ’−（イソブチル
〕カルバミミドチオ酸・メチルエステル・ヨウ化水素酸
塩、 Ｎ−〔３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ”〔３−ヒｌミ
ロキシプロピル〕カルバミミドチオ酸・メチルエステル
・ヨウ化水素酸塩、 ・　Ｎ−〔フェニル〕−Ｎ’＜２−プロペニル〕カルバ
ミミドチオ酸・メチルエステル・ヨウ化水素酸塩、 Ｎ−〔フェニル）−Ｎ’−Ｃ３−ヒドロキシプロピル〕
カルバミミドチオ酸・メチルエステル・ヨウ化水素酸塩
、 Ｎ−〔３，４−ジクロロフェニル〕−Ｎ’−４２−プロ
ペニル〕カルバミミドチオ酸・メチルエステル・ヨウ化
水素酸塩、および Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル〕〜Ｎ’−［２−ヒド
ロキシプロピル〕力ルバミミドヂオ酸・メチルエステル
・ヨウ化水素酸塩。

Ｃ１同様の方法によるが、実施例４．Ｃ記載の方法にし
たがい製造された式（６）で示される他の適当な化合物
から出発して式（７）で示される下記化合物を製造する
。

Ｎ〜〔３，５−ジクロロフェニル〕−Ｎ′〜〔２−プロ
ペニル〕カルバミミドヂオ酸・メチルエステル・ヨウ化
水素酸塩、 Ｎ７　Ｃ２，３，４−）リフルオロフェニル〕−Ｎ′−
〇エヂル〕カルバミミドヂオ酸・メチルエステル・ヨウ
化水素酸塩、 Ｎ−〔２−トリフルオロメチルフェニル〕−Ｎ’−〔イ
ソブチル〕カルバミミドヂオ酸・メチルエステル・ヨウ
化水素酸塩、 Ｎ−〔３−メヂルー５−クロロフェニル〕−Ｎ゛−〔２
−ヒドロキンシロピル〕′カルバミミドチオ酸・メチル
エステル・ヨウ化水素酸塩、Ｎ−（３，５−ジニトロフ
ェニル］−Ｎ’−（ｎ−ブチル〕カルバミミドヂオ酸・
メチルエステル・ヨウ化水素酸塩、 Ｎ−〔３，５−ジブロモフェニル）−Ｎ’−（イソブチ
ル〕カルバミミドチオ酸・メチルエステル・ヨウ化水素
酸塩、 Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（２−プ
ロペニル〕カルバミミドチオ酸・メチルエステル・ヨウ
化水素酸塩。

実施例６ Ａ、Ｉ−ピペラジンカルボキシアミジンーＮ−〔３，５
−ジクロロフェニル〕−Ｎ’−ｒ２−メチルプロピル）
−４−〔２−メトキシフェニル〕、ジ塩酸塩および式（
ｆ）で示される関連化合物の製造。

１３．５９のＮ−〔３．５−ジクロロフェニル〕−Ｎ’
−Ｃ２−メチルプロピル〕カルバミミドチオ酸・メチル
エステルおよび９．３５ｇの１−〔２−メトキシフェニ
ル〕ピペラジンおよび２００．１１１２のエタノールを
１２時間開運下加熱した。溶液を冷却後直ちに遊離塩基
を分離し、次いでエタノールが結晶化することにより精
製した（ｍｐＨｏ°Ｃ）。

別法として、反応媒質に塩酸を加えて冷却後融点２１０
℃の白色結晶状生成物１４．５ｙ（７２％）を得る方法
がある。

Ｂ、同様の方法によるが、Ｎ−（３，５−ジクロロフェ
ニル）−Ｎ’−〔２−メチルプロピル〕カルバミミドチ
オ酸・メチルエステルおよびＩ４’２−メトキシフェニ
ル〕ピペラジンを必要に応じてそれぞれ式（７）および
（４）で示される化合物と置き換えて式（【）で示され
る下記化合物を製造し、目的とする酸付加塩に変換した
。

■−ピペラジンカルボキシアミジン−Ｎ−Ｃ３゜４−ジ
クロロフェニル）−Ｎ’−（メチル〕−４−〔２−メト
キシフェニル〕、ジ塩酸塩、ｍｐ１７０℃、 ■−ピペラジンカルボキシアミジン−Ｎ−Ｃ３゜５−ジ
クロロフェニル）−Ｎ’−（メチルクー４−〔２−メト
キンフェニル〕、ジ塩酸塩、ｍｐ１７５℃、 １−ピペラジンカルボキシアミジン−Ｎ−（フェニル）
−Ｎ’−（イソブチル〕−４−（２−メトキシフェニル
〕、フマル酸ｔＬ　ｍｐ　１９５℃、１−ピペラジンカ
ルボキシアミジン−Ｎ−（３゜５−ジクロロフェニル）
−Ｎ’−（イソブチル〕−１（２−メトキシフェニル〕
、ジ塩酸塩、ｍ９２１０℃、 ｌ−ピペラジンカルボキンアミジン−Ｎ−（３゜５−ジ
クロロフェニル）　−Ｎ’−（ｎ−ブチル〕−４−〔２
−メトキシフェニル〕、ジ塩酸塩、ｍｐ１８４°Ｃ１ １−ピペラジンカルボキシアミジンーＮ−Ｃ５゜４−ジ
クロロフェニル〕−Ｎ”（イソブチル〕−４−Ｃ２−メ
トキンフェニル〕、ジ塩酸塩、ｍ９２１０℃、 １−ピペラジンカルボキンアミジン−Ｎ−Ｃ２゜６−シ
メチルフエニル〕−Ｎ”（イソブチル〕−４−（２−メ
トキシフェニル〕、フマル酸塩、ｍｐ２２０℃、 １−ピペラジンカルボキシアミジン−Ｎ−１：３゜４−
ジクロロフェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシプロピル
）−２−（メトキシフェニル〕、塩酸塩、ｍｐ２１５°
Ｃ１ １−ピペラジンカルボキンアミジン−Ｎ−Ｃフェニル）
−Ｎ’−４２−プロペニル）−４−［２−メトキシフェ
ニル〕、塩酸塩、ｍｐ１９５℃、！−ピペラジンカルボ
キシアミノン−Ｎ−（フェニル）−Ｎ’−Ｃ３−ヒドロ
キシプロピル〕−４−〔２−メトキシフェニル〕、塩酸
塩、ｍｐ２００℃、 ■−ピペラジンカルボキシアミジン−Ｎ−（３゜４−ジ
クロロフェニル）−Ｎ’−（２−プロペニルツー４−Ｃ
２−メトキシフェニル〕、塩酸塩、ｍｐ１８０℃、およ
び ！−ピペラジンカルボキシアミジン−Ｎ−（３゜５−ジ
クロロフェニル〕−Ｎ’−Ｃ２−ヒドロキシプロピル＞
４−Ｃ２〜メトキシフエニル〕、塩酸塩、ｍｐ２２５℃
。

Ｃ６同様の方法によるが、実施例２および５記載の方法
により得られた式（３）および（７）で示される他の適
当な化合物から出発し、所望により式（４）で示される
他の適当な化合物を代用して式（Ｉ）で示される下記化
合物を製造し、所望によりその医薬的に許容される酸付
加塩およびエステルに変換する。

１’ｌ−〔３．５−ジクロロフェニル〕−Ｎ’−〔２−
プロペニル）−４−（フェニル〕ピペラジンカルボキシ
アミジン、 Ｎ−［２，３，４−トリフルオロフェニル〕−Ｎ。

−〔エヂル）−４−Ｃ２−ブロモフェニル）−１−ピペ
ラジンカルボキシアミジン、 Ｎ−（’ｌトリフルオロメチルフェニル：ｌ−Ｎ’−〔
イソブチル）−４−Ｃ２−メトキシ−４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−ピペラジンカルボキシアミジン、 Ｎ−〔３−メチル−５−クロロフェニル〕−Ｎ゛−〔２
−ヒドロキシプロピル）−４−Ｃ２−メトキシフェニル
）−１−ピペラジンカルボキシアミジン、 Ｎ−［３，５−ジニトロフェニル〕−Ｎ’−（ｎ−ブチ
ル）−４−（２，６−シメチルフエニル〕−１−ピペラ
ジンカルボキシアミジン、Ｎ−〔３．５−ジブロモフェ
ニル）−Ｎ’−（イソブチル）−４−（２−メトキシ−
４−ヒト七キシフェニル）−１−ピペラジンカルボキシ
アミジン、 Ｎ−〔３．４−ジメトキシフェニル）−Ｎ”Ｃ２−プロ
ペニル）−４−（４−フルオロフェニル〕−■−ピペラ
ジンカルボキシアミジン、 Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−４フェニル〕
−１−ピペラジンカルボキシアミジン、Ｎ−（２，３，
４−トリフルオロフェニル〕−４−〔２−ブロモフェニ
ル）−１−ピペラジンカルボキシアミジン、 Ｎ−４２−トリフルオロメチルフェニル〕−４−〔２−
メトキシ−４−ヒト七キシフェニル〕−Ｉ−ピペラジン
カルボキシアミジン、 Ｎ−〔３−メチル−５−クロロフェニル〕−４−〔２−
メトキシフェニル〕−ピペラジンカルボキシアミジン、 Ｎ−〔３，５−ジニトロフェニル）−４，−（２゜６−
シメチルフエニル〕−１−ピペラジンカルボキンアミジ
ン、 Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−４−（２−メトキ
シ−４−ヒドロキシフェニル〕−１−ピペラジンカルボ
キシアミジン、および Ｎ−Ｃ３，４−ジメトキシフェニル）−４−〔４−フル
オロフェニル〕−ピペラジンカルボキシアミジン。

実施例７ 遊離塩基から塩への変換 メタノール中過剰の３％塩化水素をＮ−〔３，５−ジク
ロロフェニル〕−４−Ｃ２−メトキシフェニル〕−１−
ピペラジンカルボキシアミジンＣＯ９およびメタノール
２０ｍＱからなる溶液に加える。

沈澱が完了するまでジエチルエーテルを加える。

生成物のジ塩酸塩を濾過し、エーテルで洗浄し、風乾し
て再結晶化する。

同様の方法で、遊離塩基形の式（Ｉ）で示される他の化
合物を、適当な酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、グリ
コール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸
、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸
、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸
、エタンスルポン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸等
で処理することにより酸付加塩に変換し得る。

実施例８ 塩から遊離酸への変換 ５０ｍ（のエーテルにけん濁した１、０９の１−ピペラ
ジンカルボキシアミジン−Ｎ−〔３，５−ジクロロフェ
ニル）−４−（２−メトキシフェニル〕、ジ塩酸塩を塩
が完全に溶解するまで過剰の希炭酸カリウム水溶液と撹
拌する。次いで有機層を分離し、２回水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮して、Ｎ−（３，５−ジクロロ
フェニル〕−４−〔２−メトキシフェニル〕−ピペラジ
ンカルボキシアミジンを遊離塩基として得る。

実施例９ 酸付加塩間の直接交換 ５ｇの１−ピペラジンカルボキシアミジン−Ｎ−（３，
５−ジクロロフェニル）−４−１：２−メトキシフェニ
ル〕、ジ乳酸塩（ｍｐ１６８℃）を２５０ｍＱの蒸留水
に注ぐ。溶液を撹拌しながら化学量論量のメタンスルホ
ン酸に滴下する。ジメタンスルホン酸塩が分離する。エ
タノール／水（６０／４０−ｖ／ｖ）から固体を結晶化
して３．８９の精製Ｉ−ピペラジンカルボキシアミジン
−Ｎ−（３゜５−ジクロロフェニル）−４−（２−メト
キシ−４−ヒドロキシフェニル〕、ジメタンスルホン酸
塩（ｍｐ２７０℃）を得る。

実施例ＩＯ アルコールからエステルの変換 Ａ、ジクロロメタン２５０酎に溶かした０、１０モルの
Ｎ−［３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−メチル−４
−〔２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１−ピ
ペラジンカルボキシアミジン、０．１２モルのピリジン
および０１１２モルの無水酢酸を室温で１２時間撹拌し
、２リツトルの水に注いだ。有機相を分離し、冷水で洗
浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した、残留物（油状
）を、溶離剤として酢酸エチル（６０）／メタノール（
４０）を用いシリカゲル（２００メツシユ）上フラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した。１番目の溶離液
２５０屑σを集めて濃縮し、残留物を再結晶によりさら
に精製してＮ−［３，５−ジクロロフェニル〕−Ｎ°−
メチル−４−〔２−メトキシ−４−アセチルオキシ−フ
ェニル）−１−ピペラジンカルボキシアミジン（ｍｐ１
４４℃）を得た。

Ｂ、この実施例のＡ部で記載したのと同様の方法で対応
するｎ−プロピオニルオキシ、イソブチリルオキシおよ
びｎ−バレリル誘導体のような他のエステル類を式（Ｉ
）の化合物か′ら製造する。

実施例２ カルボキシアミジンからアルカノイル誘導体への変換 Ａ、４ｆＦの１−ピペラジンカルボキシアミジン−Ｎ−
（３，５−ジクロロフェニル）−４−Ｃ２−メトキシフ
ェニル〕、ジ塩酸塩（０，ＯＩＭ）および２００酎のジ
クロロメタンからなる懸濁液を撹拌しながら０．０３Ｍ
のピリジンと合わせた。

溶解が完了したとき、無水酢酸１．５９（０，０１１Ｍ
）を加え、混合物を１時間約４０℃で加熱し、次いでｌ
リットルの水に注いだ。有機相を分離し、洗浄し、乾燥
し、濃縮し、残留物をイソプロピルエーテルから再結晶
してＮ−（３，５−ジクロロフェニル〕−Ｎ°−アセチ
ル−４−〔２−メトキシフェニル）−１−ピペラジンカ
ルボキシアミジンを得た。

Ｂ、この実施例のＡ部で記載したのと同様の方法で、Ｎ
−プロピオニル、イソブチリル、ｎ−バレリル、ヘプタ
ノイルおよび４−エチルヘキサノイルのような他の対応
する誘導体を式（Ｉ）で示される化合物のアミジン部分
から製造する。

実施例１２ アルコールからエステルおよびカルボキシアミジンから
アルカノイル誘導体への同時変換Ａ、１０ｇの１−ピペ
ラジンカルボキシアミジン−Ｎ−［３，５−ジクロロフ
ェニル〕−４−（２−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェ
ニル〕、ジ塩酸塩および２５０３！１２の無水酢酸の混
合物を還流下１２時間加熱する。混合物を濃縮し、次い
で残留物をエタノール水溶液（６０％）から結晶化して
９９の１−ピペラジンカルボキシアミジン−Ｎ−〔３，
５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−アセチル−４−〔２−
メトキシ−４−アセチルオキシフェニル〕、ジ塩酸塩（
ｍｐ１９４℃）を得る。

Ｂ、同様の方法で、環式アルコール置換を有する式（１
）で示される他の化合物を実施例ＩＯおよび１１で記載
されたような対応するエステルおよびアルカノイル誘導
体に変換する。

実施例１３〜２０において、活性成分は！−ピペラジン
カルボキシアミジン−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル
）−４−（２−メトキシフェニルクジ塩酸塩である。し
かしながら、この発明の任意の化合物を代わりに用いる
ことができる。

実施例１３ 成　分　　　　　　　　　１錠当たりのｍ９数活性成分
　　　　　　　　　　　　　　　２５コーンスターチ　
　　　　　　　　　　　　２０乳糖、噴霧乾燥　　　　
　　　　　　　１５３ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　２上記成分を充分混合し、単一割線の錠剤に
圧縮成形する。

実施例１４ 成　分　　　　　　　　　１錠当たりのｍ９数活性成分
　　　　　　　　　　　　　　１００乳糖、噴霧乾燥　
　　　　　　　　　　１４８ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　　２上記成分を混合し、ゼラチン硬カ
プセルに充填する。

実施例Ｉ５ 成　分　　　　　　　　　１錠当たりのだ９数件性成分
　　　　　　　　　　　　　　２００コーンスターチ　
　　　　　　　　　　　　５０乳１１　　　　　　　　
　　　　　　　　１４５ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　５上記成分を緊密に混合し、単一割線に
錠剤に圧縮成形する。

実施例Ｉ６ 成　分　　　　　　　　　　１錠当たりのｎ９数活性成
分　　　　　　　　　　　　　　１０８乳糖　　　　　
　　　　　　　　　　　　Ｉ５コーンスターチ　　　　
　　　　　　　　　２５ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　２上記成分を混合し、ゼラチン硬カプセル
に充填する。

実施例Ｉ７ 成　分　　　　　　　　　１錠当たりのｍｇ数数件性成
分　　　　　　　　　　　　　１５０乳糖　　　　　　
　　　　　　　　　　　９２上記成分を混合し、ゼラチ
ン硬カプセルに充填する。

実施例１８ ｐＨ７の注射可能製剤緩衝液を下記組成により製造する
。

成分 活性成分　　　　　　　　　　　　　　０．２９ＫＨｆ
ｆｉＰＯ，緩衝液（０，４Ｍ溶液）　　　　２畦ＫＯＨ
（ＩＮ）　　　　　　　　　適量加えてＩ）Ｈ７水（蒸
留、滅菌）　　　　　　　適量加えて２０ｍ（１沈澱が
生じることなく１．０％溶液のｐＨを５〜６にすること
ができる。

実施例Ｉ９ 経口用けん副液を下記組成により製造する。

成分 活性成分　　　　　　　　　　　　　　０．１９フマル
酸　　　　　　　　　　　　　　０．５９塩化ナトリウ
ム　　　　　　　　　　　２．０９メチルパラベン　　
　　　　　　　　　０．１ｇグラニユー糖　　　　　　
　　　　　　２５．！Ｍソルビトール（７０％溶液）　
　　　　　＋２．８５９ビーガム（Ｖ　ｅｅｇｕｍ）Ｋ
　　　　　　　　　　１　、　Ｏｇ（パンデルビルト社
製） 調味料　　　　　　　　　　　　　　　０．０３５ｙ＋
１２着色料　　　　　　　　　　　　　　０　、５６蒸
留水　　　　　　　　　適量加えて１００ＩＩ１１２実
施例２０ 局所用製剤 成分　　　　　　９数 活性成分　　　　　　　　　　　　　０．２−２スパン
（Ｓｐａｎ）６０　　　　　　　　　　２トウイーン（
Ｔ　ｗｅｅｎ）　６０　　　　　　　　　２鉱浦　　　
　　　　　　　　　　　　　　５ワセリン　　　　　　
　　　　　　　　１０メチルパラベン　　　　　　　　
　　　　０．１５プロピルパラベン　　　　　　　　　
　　０・０５Ｂ　ＨＡ、（ブチル化ヒドロキン アニソール）　　　　　　　　　　　　　　０．（１１
水　　　　　　　　　　　適量加えて１００水以外の上
記成分を全部合わせ、撹拌しながら６０℃゛に加熱する
。次いで充分量の水（６０６Ｃ）を激しく撹拌しながら
加えて成分を乳化し、次いで適量の水を加えて１ｏｏｋ
にする。

実施例２１ 冠状動脈結紮誘発性心室不整脈アッセイ雑種のイヌ（約
１０に９）にベントパルボーン（ｐｅｎ−ｔｏｂａｒｂ
ｏｎｅ）　３５　ｙｇ／　ｋｆｌを静注して麻酔をかけ
た。

左冠状動脈の腹側下行支脈を左心房外波の領域で切開し
た。ハリスのモデル〔サーキュレーション（Ｃ１ｒｃｕ
ｌａｔｉｏｎ）　１巻、１３１８頁、１９５０年〕にし
たがい２段階結紮を適用した。２４時間後１時間の対照
期間中誘導ＩＩＥＣＧ（心電図）測定記録を行った。心
室起点の９０％を越える心拍数を示すイヌだけを用いた
。続いて試験化合物を経口投与または静注投与し６時間
以内の心電図をモニターした。冠状動脈結紮誘発性不整
脈に対する試験化合物の効果を、投与後２および４時間
口に分析した試料から異常なＥＣＧコンプレックスの抑
制％として表わす。

この方法で、不整脈に対する相対保護活性を経口用量に
ついて比較する。

試験化合物　　　　　　　　抑制％　抑制％（６０ｊＩ
９／ｋｇ）（２時間口）（４時間口）Ｎ−（３，４−ジ
クロロフェ ニル）−Ｎ’−（イソブチル 〕〜４−〔２−メトキシフ ェニル〕−１−ピペラジン カルボキシアミジン　　　　　３４　　６２Ｎ−Ｃ３，
４−ジクロロフェ ニルクー４−Ｃ２−メトキ シフェニル〕−１−ピペラ ジンカルボキシアミジン　　　　３３　　５１Ｎ−Ｃ３
，５−ジクロロフェ ニル）−４−［２−メトキ シフェニル〕−１−ピペラ ジンカルボキシアミジン　　　　７８　　９２Ｎ−（３
，５−ジクロロフェ ニル）−４−Ｃ２−メトキ シ−４−ヒドロキシフェニ ル）−１−ピペラジンカル ホキシアミジン　　　　　　　　８０　　７５実施例２
２ アドレナリン−石油エーテル誘発性噴不整脈アッセイ 雄のスブラーグードーリーラット（ＩＩＱ〜１２０グラ
ム）を１．５％エチルウレタン（１０ｘｇ／に９腹腔内
投与）により麻酔した。心電図誘導を動物に付着させ、
試験化合物（ジ塩酸塩として）を、石油エーテル（０，
０２ｆｆＣ）お、よびアドレナリン（６０μ９／に９）
（静注）の同時投与５分間前の静脈経路（頚静脈）また
は４５分間前の経口経路により投与した。

６０秒にわたって不整脈に対する効果を記録し、試験化
合物の効果をＥＤ５ｏ（誘発された不整脈（房室心ブロ
ックおよび期外収縮）の５０％抑制がみられる有効用量
〕として表した。

経口経路　静脈経路 試験化合物　　　　　　Ｅ　Ｄ　５ｏ　　　Ｅ　Ｄ　ｓ
。

（所／　＆ｌ）　　（ｍｇ／　＆９） Ｎ−［３，４−ジクロロフェニ ル）−４−［２−メトキシフ ェニル〕−１−ピペラジンカ ルボキシアミジン　　　　　　２７　　　３Ｎ−（３，
５−ジクロロフェニ ル）−４−（２−メトキシフ ェニル〕−１−ピペラジンカ ルボキシアミジン　　　　　　２２　　　２．５Ｎ−（
フェニル）　−Ｎ’−（ イソブチル）−４−（２−メ トキシフェニル）−１−ピペ ラジンカルボキシアミジン　　１４　　　　−Ｎ−Ｃ３
，５−ジメチルフェニ ル〕−４〜〔２−メトキシフ ェニル〕−１−ピペラジンカ ルボキシアミジン　　　　　　３７　　　−Ｎ−〔３−
クロロフェニル〕 −４−（２−メトキシフェニ ル〕−１−ピペラジンカルボ キシアミジン　　　　　　　　　　　　　０．８Ｎ−〔
４〜メチルフエニル〕 −４−Ｃ２−メトキシフェニ ル）−１−ピペラジンカルボ キシアミジン　　　　　　　　３０　　　２この発明の
化合物はまた、心臓の動悸−細動の抑制も示した。

実施例２３ 前述の試験において毒性作用は観察されなかった。

さらに、下記試験を行うことによりこの発明の化合物の
毒性を測定した。

（１）Ｉｌ−Ｃ３，５−ジクロロフェニル〕−４−〔２
〜メトキシ−４−ヒドロキシフェニルツー１−ピペラジ
ンカルボキシアミジンをｌ　（３ｍ９／に９／日の用量
で３か月間溶液としてラットに経口投与した。毒性の臨
床的徴候はみとめられなかった。

（２）Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル〕−４−〔２〜
メトキン−４−ヒドロキシフェニル〕−ピペランンカル
ポ′キシアミジンを５　ｍ９／　ｋｙ／日の用量で３か
月間カプセル剤としてイヌに経口投与したが、この用量
で化合物は耐性良好であった。

特許出願人　ラボラドワール・サンテックス・ソンエテ
・アノニム

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ、Ｒ＾２およびＲ＾２は、各々独立して水素、ハロ、
   低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ＿３またはＲ＾
   ３は、水素、低級アルキル、低級アルキル−ＯＨ、−Ｃ
   −アルキル、または低級アルケニル、および、 Ｒ＾４およびＲ＾５は、各々独立して水素、ハロ、低級
   アルキル、低級アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ＿３または
   −Ｏ−Ｃ−低級アルキルである） で示される化合物およびその互変異性体、医薬的に許容
   される酸付加塩類およびエステル類。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は、各々独立して水素、ハロ、
   低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ＿３またはＲ＾
   ３は、水素、低級アルキル、低級アルキル−ＯＨ、−Ｃ
   −アルキル、または低級アルケニル、および、 Ｒ＾４およびＲ＾５は、各々独立して水素、ハロ、低級
   アルコキシ、−ＯＨ＿■−ＣＨ＿３または▲数式、化学
   式、表等があります▼低級アルキルである） で示される化合物およびその互変異性体、医薬的に許容
   される酸付加塩類およびエステル類。
3. （３）Ｒが水素である、特許請求の範囲第１または２項
   記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾４およびＲ＾５が各々独立して水素、−ＯＨ
   または低級アルコキシであり、Ｒ＾４およびＲ＾５の少
   なくとも一方が水素ではない、特許請求の範囲第３項記
   載の化合物。
5. （５）Ｒ＾４およびＲ＾５が各々独立してフェニル環の
   ２および４位にある水素、−ＯＨまたは低級アルコキシ
   、およびＲ＾３が水素、低級アルキルまたは低級アルキ
   ル−ＯＨである、特許請求の範囲第４項記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾１およびＲ＾２が共に水素、Ｒ＾３がヒドロ
   キシプロピル、Ｒ＾４が２位にあるメトキシおよびＲ＾
   ５が水素である化合物、すなわちＮ−〔フェニル〕−Ｎ
   ’−〔３−ヒドロキシプロピル〕−４−〔２−メトキシ
   フェニル〕−１−ピペラジンカルボキシアミジン、並び
   にその医薬的に許容される酸付加塩類およびエステル類
   である、特許請求の範囲第５項記載の化合物。
7. （７）Ｒ＾１およびＲ＾２が水素、Ｒ＾３がイソブチル
   、Ｒ＾４が２位にあるメトキシ、およびＲ＾５が水素で
   ある化合物、すなわちＮ−〔フェニル〕−Ｎ’−〔イソ
   ブチル〕−４−〔２−メトキシフェニル〕−１−ピペラ
   ジンカルボキシアミジンおよびその医薬的に許容される
   酸付加塩類である、特許請求の範囲第５項記載の化合物
   。
8. （８）Ｒ＾１およびＲ＾２が各々水素、Ｒ＾３がｎ−ブ
   チル、Ｒ＾４が２位にあるメトキシおよびＲ＾５が水素
   である化合物、すなわちＮ−〔フェニル〕−Ｎ’−〔ｎ
   −ブチル〕−４−〔２−メトキシフェニル〕−１−ピペ
   ラジンカルボキシアミジンおよびその医薬的に許容され
   る酸付加塩類である、特許請求の範囲第５項記載の化合
   物。
9. （９）Ｒ＾１およびＲ＾２が各々独立して水素、低級ア
   ルキルまたはハロであり、Ｒ＾１およびＲ＾２の少なく
   とも一方が水素ではない、特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。
10. （１０）Ｒ＾１およびＲ＾２が各々および５位にあるク
    ロロ、Ｒ＾３が水素、Ｒ＾４が４位にあるフルオロおよ
    びＲ＾５が水素である化合物、すなわちＮ−〔３，５−
    ジクロロフェニル〕−４−〔４−フルオロフェニル〕−
    １−ピペラジンカルボキシアミジンおよびその医薬的に
    許容される酸付加塩類である、特許請求の範囲第９項記
    載の化合物。
11. （１１）Ｒ＾１およびＲ＾２が各々３および５位にある
    クロロ、Ｒ＾３が水素、Ｒ＾４が３位にあるトリフルオ
    ロメチルおよびＲ＾５が水素である化合物、すなわちＮ
    −〔３，５−ジクロロフェニル〕−４−〔３−トリフル
    オロメチルフェニル〕−１−ピペラジンカルボキシアミ
    ジンおよびその医薬的に許容される酸付加塩類である、
    特許請求の範囲第９項記載の化合物。
12. （１２）Ｒ＾４およびＲ＾５が各々独立して水素、−Ｏ
    Ｈまたは低級アルコキシであり、Ｒ＾４およびＲ＾５の
    少なくとも一方が水素ではない、特許請求の範囲第９項
    記載の化合物。
13. （１３）Ｒ＾４およびＲ＾５が各々２および４位にあり
    独立して水素、−ＯＨまたは低級アルコキシである、特
    許請求の範囲第１２項記載の化合物。
14. （１４）Ｒ＾３が水素、低級アルキルまたは低級アルキ
    ル−ＯＨである、特許請求の範囲第１３項記載の化合物
    。
15. （１５）Ｒ＾１およびＲ＾２が各々独立して水素、メチ
    ルまたはクロロである、特許請求の範囲第１４項記載の
    化合物。
16. （１６）Ｒ＾１およびＲ＾２が各々３および５位にある
    クロロ、Ｒ＾３が水素、およびＲ＾４が２位にあるメト
    キシおよびＲ＾５が４位にあるヒドロキシである化合物
    、すなわちＮ−〔３，５−ジクロロフェニル〕−４−〔
    ２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル〕−１−ピペラ
    ジンカルボキシアミジンおよびその医薬的に許容される
    酸付加塩類である、特許請求の範囲第１５項記載の化合
    物。
17. （１７）特許請求の範囲第１６項記載の化合物のエステ
    ル類。
18. （１８）Ｒ＾１およびＲ＾２が各々３および５位にある
    クロロ、Ｒ＾３が水素、Ｒ＾４が２位にあるメトキシお
    よびＲ＾５が水素である化合物、すなわちＮ−〔３，５
    −ジクロロフェニル〕−４−〔２−メトキシフェニル〕
    −１−ピペラジンカルボキシアミジンおよびその医薬的
    に許容される酸付加塩類である、特許請求の範囲第１５
    項記載の化合物。
19. （１９）Ｒ＾１およびＲ＾２が各々３および４位にある
    クロロ、Ｒ＾３が水素、Ｒ＾４が２位にあるメトキシお
    よびＲ＾５が水素である化合物、すなわちＮ−〔３，４
    −ジクロロフェニル〕−４−〔２−メトキシフェニル〕
    −１−ピペラジンカルボキシアミジンおよびその医薬的
    に許容される酸付加塩類である、特許請求の範囲第１５
    項記載の化合物。
20. （２０）Ｒ＾１およびＲ＾２が各々３および４位にある
    クロロ、Ｒ＾３がイソブチル、Ｒ＾４が２位にあるメト
    キシおよびＲ＾５が水素である化合物、すなわちＮ−〔
    ３，４−ジクロロフェニル〕−Ｎ’−〔イソブチル〕−
    ４−〔２−メトキシフェニル〕ピペラジンカルボキシア
    ミジンおよびその医薬的に許容される酸付加塩類である
    、特許請求の範囲第１５項記載の化合物。
21. （２１）特許請求の範囲第１〜２０項のいずれか１項に
    記載の化合物を少なくとも１種の医薬的に許容される賦
    形剤と混合してなる医薬組成物。
22. （２２）処置を必要とする哺乳類に特許請求の範囲第１
    項記載の化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩
    もしくはエステルの治療（有効）量を投与することから
    なる哺乳類の不整脈処置方法。
23. （２３）不整脈処置における特許請求の範囲第１〜２０
    項のいずれか１項記載の化合物の用途。
24. （２４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は、各々独立して水素、ハロ、
    低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ＿３または−Ｎ
    Ｏ＿２、 Ｒ＾３は、水素、低級アルキル、低級アルキル−ＯＨ、
    ▲数式、化学式、表等があります▼アルキルまたは低級
    アルケニル、および、 Ｒ＾４およびＲ＾５は、各々独立して水素、ハロ、低級
    アルキル、低級アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ＿３または
    ▲数式、化学式、表等があります▼低級アルキルである
    ） で示される化合物およびその互変異性体、医薬的に許容
    される酸付加塩類およびエステル類の製造方法であって
    、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記の意味およびＸ
    は脱離基である） で示される化合物と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（４） およびＲ＾５は前記の意味） で示される１−フェニル−ピペラジン化合物を縮合する
    ことにより、Ｒ＾３が水素である式（ I ）の化合物を
    生成させるか、または、 （ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（７） （式中、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記の意味、Ｒ＾３
    は低級アルキル、低級アルキル−ＯＨ、 −Ｃ−アルキルまたは低級アルケニル、およびＸは脱離
    基である） で示される化合物を、式（４）で示される１−フェニル
    ピペラジン化合物と反応させて式（ I ）（ただし、Ｒ
    ＾３は低級アルキル、低級アルキル−ＯＨ、▲数式、化
    学式、表等があります▼アルキルまたは低級アルケニル
    である）で示される化合物を生成させるか、または、 （ｃ）式（ I ）（ただし、Ｒ＾４またはＲ＾５は−Ｏ
    Ｈおよび／またはＲ＾３は低級アルキル−ＯＨである）
    で示される化合物をエステル化することにより対応する
    アルカノイル誘導体を生成させるか、または、 （ｄ）式（ I ）（ただしＲ＾３は水素である）で示さ
    れる化合物をアシル化することにより式（ I ）（ただ
    し、Ｒ＾３は▲数式、化学式、表等があります▼アルキ
    ルである）で示される化合物を生成させるか、または （ｅ）式（ I ）で示される化合物の遊離塩基を医薬的
    に許容される酸付加塩に変換するか、または、（ｆ）式
    （ I ）で示される化合物の塩を対応する遊離塩基に変
    換する ことからなる方法。