HU195201B - Process for production of n-phenil-4-phenil-1-piperazincarboxamidines and medical preparatives containing those as active substance - Google Patents

Process for production of n-phenil-4-phenil-1-piperazincarboxamidines and medical preparatives containing those as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU195201B
HU195201B HU862258A HU225886A HU195201B HU 195201 B HU195201 B HU 195201B HU 862258 A HU862258 A HU 862258A HU 225886 A HU225886 A HU 225886A HU 195201 B HU195201 B HU 195201B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
piperazinecarboxamidine
dichlorophenyl
formula
methoxyphenyl
phenyl
Prior art date
Application number
HU862258A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41016A (en
Inventor
Jean-Claude Pascal
Original Assignee
Syntex Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Lab filed Critical Syntex Lab
Publication of HUT41016A publication Critical patent/HUT41016A/hu
Publication of HU195201B publication Critical patent/HU195201B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű N-fenil-4-fenil-l-piperazin-karboxamidinek és tautomerjeik, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és észtereik, továbbá az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek antiaritmiás hatóanyagként alkalmazhatók emlősöknél.
A 4 211 867. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1 -fenil-pirrolidin-karboxamidokra vonatkozik. A 2 057 441-A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés szerinti N-(trimetoxi-benzil)-piperazinoknak a vérkeringést stimuláló hatásuk van. A 4 259 334. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban antiaritmiás hatással rendelkező piperazin-metánimin származékokat ismertetnek, a 3 961 056. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás pedig guanidin-származékokat javasol aritmia ellenes hatású szerként és diuretikumként való alkalmazásra.
A 3 793 322. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás N1-(feniI)-N4-(N-alkil-imino-benzil)-piperazinokat ismertet mint hipoglikémiai kezelésére szolgáló hatóanyagokat.
A találmány szerinti új N-fenil-4-fenil-1 -piperazin-karboxamidinek és tautomerjeik (I) általános képletében
R hidrogénatom, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, -CF3 vagy -NO2 csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú hidroxi-alkil -csoport,
II
-C-alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkenilcsoport; és
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, -OH, -CF3 vagy
O
II
-O-C- rövidszénláncú-alkilcsoport Ebbe a kategóriába tartoznak az (F) általános képletű vegyületek és tautomerjeik, a képletben
R hidrogénatom, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, -CF3 vagy -NO2 csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport,
O
II
-C-alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkenilcsoport; és
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hid2 rogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkoxiesoport, -OH, -CH3 vagy
O
II
-O-C-rövidszénláncú-alkilcsoport.
A találmány körébe tartoznak az (I) és (!’) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és észtereik előállítására szolgáló eljárások, továbbá a fenti hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására irányuló eljárások,
A „rövidszénláncú alkilcsoport 1—4 szénatomos, elágazó vagy egyenes szénhidrogénláncot jelent, például metil-, etil-, π-propil-, izopropil-, szek-butil-, izobutilcsoportot és hasonlókat. A felsoroltak közül előnyösek a metil- és az etilcsoport.
A „rövidszénláncú alkoxiesoport -O-rövidszénláncú-alkilcsoportot jelent, amelyben a rövidszénláncú alkil jelentése megegyezik a fentebb már megadottakkal. Előnyösek a metoxi- és az etoxiesoport.
A „rövidszénláncú alkenilcsoport 2—4 szénatomos elágazó vagy egyenes telítetlen szénhidrogénláncot jelent, például etilén-, propilén-, Ι-butén-, 2-butén-, izobutiléncsoportot és hasonlókat. Előnyös alkenilcsoport a CH2-CH=CH2 csoport.
O ii
Az „alkanoilcsoport -C-alkilcsoportot jelent, amelyben az alkil jelentése megegyezik a fentebb már megadottal.
A „halogénatom bróm-, klór-, fluor- és jócatömot, előnyösen klóratomot jelent.
Az „emlős kifejezésen az ember mellett minden egyéb emlős fajtát is értünk, például kutyákat, macskákat, lovakat, szarvasmarhákat, sertéseket stb.
A „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók és észterek kifejezés olyan sókra és észterekre vonatkozik, amelyek megtartják a , szabad bázis biológiai hatékonyságát és tulajdonságait, és amelyek biológiai vagy egyéb más szempontból káros mellékhatást nem fejtenek ki. A savaddíciós sókat szervetlen savakkal, mint sósavval, salétromsavval, hidrogér-bromiddal, foszforsavval és hasonlókkal képezzük, valamint szerves savakkal, mint ecetsavval, glikolsavval, piruvinsavval, oxálsavval, almasavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval. mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, szalicilsavval, aszkorbinsavval és hasonlókkal. Az észtereket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket 1—5 szénatomos elágazó vagy nyíltláncú alkanoilhalogenidekkel vagy -anhidridekkel reagáltatjuk.
A találmány szerint előállított vegyületek N-fenil-4-fenil -1 - piperazin-karboxamidinek, amelyeket az (la) képlet szerinti rendszerrel számozunk.
-2195201
Például annak a vegyületnek a neve, amelynek (I) általános képletében
R, R3 és R5 jelentése hidrogénatom,
R1 és R2 jelentése a 3- és 5-helyzetben klóratom,
R4 jelentése a 2-helyzetben metoxiesoport, N-(3,5-diklór-fenil)-4- (2-metoxi-fenil)-1-piperazin-karboxamidin. E vegyület di(metánszulfonsavas) sóját dimetán-szulfonátnak nevezzük, azaz 1-piperazin-karboxamidin-N-(3,5-diklór-fenil) -4- (2-metoxi-fenil) -dimetán-szulfonátnak.
Megjegyzendő, hogy bár az (I) általános képletű vegyületeket amidin formájában írjuk, a vegyületeknél az (A) ábra szerinti tautoméria jelenhet meg, és a találmány szerinti vegyületek amin és amidin alakjában egyaránt előfordulhatnak. Szakember számára kézenfekvő, hogy az (I) általános képletű vegyületek bármelyikének mindkét tautomerje jelen lehet. Valamennyi tautomer alak a találmány körébe tartozik.
A találmány körébe tartoznak, az (I) általános képletű vegyületek hidrátjai is, például a rrtonohidrát, éspedig az 1-piperazin-karboxamidin-N- (3,5-diklór-fenil) -4- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil) monohidrát.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös alosztályát képezik azok, amelyekben az R jelentése hidrogénatom. Különösen előnyös ezek közül az a csoport, amelyben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OH- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport és az R4 és R5 közül legalább az egyik nem hidrogénatom. Ebben a csoportban különösen azok a vegyületek tarthatnak számot érdeklődésre, amelyeknél a fenilgyűrűben a 2- és 4-helyzetben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OH vagy rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport és R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport.
Az (1) általános képletű vegyületek másik előnyös alosztályát képezik azok, amelyekben R jelentése hidrogénatom, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénatom, és az R1 és R2 közül legalább az egyik nem hidrogénatom. Különösen előnyös ezek közül az a csoport, amelyben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, és az R4 és R5 közül legalább egy nem hidrogén. Ebben a csoportban különösen azok a vegyületek tarthatnak számot érdeklődésre, amelyeknél a 2- és 4-helyzetben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OH vagy rövidszénláncú alkilcsoport és R3 hidrogénatom, rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport. Ezek közül is kiemelkednek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom.
Ez idő szerint a találmány szerinti vegyületek közül az alábbiak a legelőnyösebbek:
N- (3,5-diklór-fenil) -4- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil-1 -piperazin-karboxamidin;
N- (3,5-diklór-fenil) -4 - (2-metoxi-fenil -1 -piperazin-karboxamidin;
N- (3,4-diklór-fenil) -4- (2-metoxi-fénil) -1 -piperazin-karboxamidin;
N- (3,4-diklór-fenil) -Ν’- (izobutil) -4- (2-metoxi-fenil) -1-piperazin-karboxamidin;
N- (fenil)-Ν’- (3-hidroxi-propil)-4- (2-metoxi-fenil)-l-piperazin-karboxamidin, és ezek tautomerjei, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói és észterei.
Jelentősek még a következő vegyületek:
N- (3,5-diklór-fenil) -4- (4-fluor-fenil)-1 -piperazin-karboxamidin;
N-(3,5-diklór-fenil) -4- (3-t rif luor-metil-fenil) -1-piperazin-karboxamidin;
N- (fenil)-Ν’- (izobutil)-4- (2-metoxi-fenil)-1-piperazin-karboxamidin, és
N- (fenil) -Ν’- (n-butil) -4 - (2-metoxi-fenil) -1-piperazin-karboxamidin és ezek tautomerjei, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói és észterei.
A találmány szerinti vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:
a) — az (I) általános képletű vegyületet — melynek képletében R3 jelentése hidrogénatom — úgy állítjuk elő, hogy a (3) általános képletű karbamid-tiosavszármazékot — a képletben R, R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és X egy kilépő csoport, előnyösen — SCH3 csoport — a (4) általános képletű 1-fenil-piperazinnal kondenzáljuk, melyben R4 és Rá jelentése a fentiekben meghatározott; vagy
b) — az (I) általános képletű vegyületet — melynek képletében R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport,
O
II
-C-alkil vagy rövidszénláncú alkenilcsoport — úgy állítjuk elő, hogy a (7) általános képletű karbamid-tiosavszármazékot — a képletben R, R1, R2 és X jelentése a fentiekben meghatározott és R3 rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport,
-C-rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkenilcsoport — a fentebb ismertetett 1-fenil-piperazin vegyülettel kondenzáljuk; és kívánt esetben — az (1) általános képletű vegyületet — melynek képletében R4 vagy R5 jelentése -OH és/vagy R3 jelentése rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport — a megfelelő alkanoilszármazékká észterezzük; vagy — az (I) általános képletű vegyületet — melynek képletében R3 jelentése hidrogén3
-3195201 atom — olyan (I) általános képletű vegyületté acilezzük, melyben R jelentése O
II
-C-rövidszénláncú alkilcsoport; vagy — az (I) általános képletű vegyület szabad bázisát gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk; vagy — az (I) általános képletű vegyület sóját a megfelelő szabad bázissá alakítjuk.
A következőkben a megfelelőnek talált reakciók vázlatát ismertetjük:
A. Eljárás (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, az
I. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A reakcióvázlatból kitűnik, hogy ammónium-tiocianátot és benzoil-kloridot reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, mint. pl. metil-etil-ketonban, vagy előnyösen acetonban. 50—100°C-ra való melegítés közben, szerves oldószerek, így toluol, xilol, CC14, DMF, DMSO valamelyikében vagy előnyösen acetonban egy megfelelően szubsztituált — (1) általános képletű — anilint adagolunk a fenti reakcióelegyhez, és így a (2) általános képletű tiokarbamid vegyületet kapjuk.
Ha a (2) általános képletű tiokarbamidot vízben, etil-alkoholban vagy előnyösen acetonban metil-jodiddal reagáltatjuk a megfelelő karbamid-tiosav metii-észter ((3) általános képlet) keletkezik, az így kapott vegyületet megfelelően szubsztituált 1-fenil-piperazinnal (4) általános képlet) kondenzáljuk és ezzel a kívánt (I) általános képletű vegyületet nyerjük.
Az (1) általános képletű, megfelelően szubsztituált anilinek a kereskedelemben kaphatók, vagy pedig szakember számára ismert módszerrel előállíthatok. Az 1-fenil-piperazin és szubsztituált származékai ugyancsak kaphatók a kereskedelemben, vagy pedig megfelelően szubsztituált vagy szubsztituálatian anilin és 2,2’-diklór-dietil-amin reagáltatásával állíthatók elő (1. K.Brewster, Chim. Ther. 1972 7 (2), 87—91.)
B. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 jelentése nem hidrogénatom
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 nem hidrogénatom, a II. reakcivázlat szerint állíthatjuk elő.
A reakcióvázlatból kitűnik, hogy az (1) általános képlet szerinti, megfelelően szubsztituált anilint tiofoszgénnel reagáltatjuk diklór-metán és víz kálium-karbonátot vagy előnyösen kalcium-karbonátot tartalmazó keverékében mintegy 6—18, előnyösen 12 óra hosszat kb. 25—40°C-on, előnyösen 25°C-on. Az (5) általános képlet szerinti, megfelelő4 en szubsztituált izocianátot kapjuk. Az eljárás közelebbi részleteit a következő szakirodalom tárgyalja: E. Houkanen, et al., Heterocycle Chem., 17. pp. 797—798 (1980).
Ezután az (5) képletű izotiocianátot a kívánt aminnal, mint metil-aminnal, izopropilaminnal vagy izobutil-aminnal reagáltatjuk szerves oldószerben, így metil-alkoholban, dietil-éterben, petrol-éterben vagy előnyösen etil-alkoholban. A reakció kb. 30°C és a forráspont között, 0,5—24, előnyösen 1—8 óra alatt megy végbe.
A kapott (6) általános képletű tiokarbamidot metil-jodiddal reagáltatjuk és a (7) általános képletű, megfelelő karbamimido-tiosav-metil-észtert kapjuk. A reakciót poláros szerves oldószerben, így metil-alkoholban, etil -alkoholban vagy előnyösen acetonban hajtjuk végre kb. 40°C-tól előnyösen a forráspontig terjedő hőmérsékleten. A reakciót víz és nátrium-hidroxid keverékében is végrehajthatjuk kb. 20—30°C-on, előnyösen 25°C-on, és a reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk.
A (7) általános képletű karbamimido-tiosav-metil-észtert a (4) általános képletű, megfelelően szubsztituált 1-fenil-piperazinnal az (I) általános képletű piperazin-karboxamidinné alakítjuk. Az A. pontban említettekhez hasonlóan a szubsztituált vagy szubsztituálatian 1-fenil-piperazinok is kaphatók a kereskedelemben, vagy pedig ezeket a megfelelő anilinszármazékból elő lehet állítani. A (7) általános képletű vegyületet poláris szerves oldószerben, mint acetonban, metil-alkoholban vagy előnyösen etil-alkoholban visszafolyató hűtés alkalmazásával 2—24 óra, előnyösen kb. 12 óra alatt állítjuk elő.
Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókká alakíthatjuk. Az (1) általános képletű vegyületek sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázisokat alkalmas savakkal vagy azok sóival 0—100°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Megfordítva, szabad bázisokat úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő savaddíciós sókat alkálikus szerekkel, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal reagáltatjuk 0—100°C közötti hőmérsékleten.
A gyógyászati szempontból elfogadható észtereket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket a kívánt észternek megfelelő savhalogeniddel vagy -anhidriddel reagáltatjuk. Például (I) általános képletű vegyületeket, melyeknél R4 és R5 jelentése -OH és/vagy R3 jelentése rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport, feleslegben alkalmazott karbonsavanhidriddel vagy -halogeniddel tercier amin oldószerben, mint pl. piri iinben kb. 20—90°C előnyösen 15—30°C közötti hőmérsékleten hevítünk.
Továbbá, a karboxamidin rész alkil-karbonil származékait (az (I) általános képleO
II tű vegyületekben az R3 jelentése -C-rövidszcnláncú alkil) úgy állítjuk elő, hogy va-47 lamely (I) általános képietü vegyületet egy megfelelő karbonsavanhidriddel acilezünk, célszerűen bázikus katalizátor, például piridin jelenlétében, a szokásos reakció körülmények mellett.
Kívánt esetben a találmány szerinti bármelyik vegyület vagy intermedier bármilyen alkalmas elkülönítő vagy tisztító módszernek alávethető, ilyenek pl. a szűrés, extrahálás, kristályosítás, oszlop-kromatografálás, vékonyréteg-kromatografálás, vagy ezeknek kombinációja. A példákban speciális elválasztó és elkülönítő eljárásokat mutatunk be, de természetesen más, egyenértékű eljárásokat is lehet alkalmazni.
A sókat is a szokásos módokon lehet elkülöníteni. Például a reakciókeverékeket szárazra pároljuk és a továbbiakban a szokásos tisztítási eljárásokat alkalmazzuk.
Az (I) általános képietü vegyületek embernél és egyéb emlősöknél hatásos antiaritmiás aktivitást mutatnak. Az antiaritmiás aktivitást valamennyi vegyületre vonatkozóan például a (coronaria artérián lekötéssel előidézett ventrikuláris aritmia vizsgálattal lehet meghatározni, melynek részleteit a 21. példában mutatjuk be.
A leírásban ismertetett vegyületeket, sókat és észtereket bármilyen, a szisztémásán aktív gyógyszerkészítményeknél elfogadott módon lehet alkalmazni, így orális, parenterális és egyéb szisztémás, aeroszol vagy helyi alkalmazási formában.
A találhiány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható segédanyaggal való kombinációban. A kompozíciók a következőket tartalmazzák: valamilyen szokásos gyógyszerészeti hordozót vagy kötőanyagot és (I) általános képletű aktív vegyületet vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját vagy észterét, tartalmazhatnak továbbá egyéb gyógyhatású anyagokat, hordozókat, segédanyagokat stb. Az alkalmazás módjától függően a kompozíciók szilárd, félig szilárd vagy folyékony formájúak lehetnek, pl. tabletták, kúpok, pirulák, kapszulák, porok, aeroszolok, szuszpenziók vagy hasonlók előnyösen egységadagokban, hogy egyszerű legyen a pontos adagolás.
Szilárd kompozíciókhoz a szokásos, nem toxikus szilárd hordozók alkalmazhatók, például gyógyszerészeti tisztaságú mannit, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharin, talkum, cellulóz, glükóz, szacharóz, magnézium-karbonát és hasonlók. Az aktív anyagok kúp készítménnyé is formálhatók, hordozóként például polialkilén-glikolt, közelebbről propilén-glikolt alkalmazva. A folyékony készítmények például úgy állíthatók elő, hogy a fentebb meghatározott aktív vegyületek valamelyikét és gyógyászati segédanyagokat valamilyen hordozóban, így például vízben, sóoldatban, cukoroldatban, glicerinben és hasonlókban oldjuk vagy diszpergáljuk. Kívánt esetben a gyógyszerészeti kompozíció kisebb mennyiségben egyéb segédanyagokat is tartalmazhat, mint nedvesítő vagy emulgáló anyagokat, puffereket és hasonlókat, pl. nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-nátrium-acetátot, trietanol-amin -oleátot stb. Az ilyen készítmények előállítására szolgáló eljárások szakember- előtt ismertek vagy kézenfekvőek (1. pl. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15 th Edition, 1975). A beadásra szolgáló kompozíciók vagy készítményformák mindenesetre olyan mennyiségben tartalmazzák az aktív vegyülete (ke) t, ami elegendő a betegen mutatkozó tünetek kiküszöböléséhez.
Az (I) általános képietü vegyületek parenterális, orális vagy nazális (bronchiá 1 is) adagolásban egyaránt előnyösek és csak a kezelendő betegség természetétől függ az alkalmazás formája.
A parenterális alkalmazásra általában injekció formájában kerül sor szubkután, intravénás vagy intramuszkuláris beadással. Az injektálandó anyagokat a szokásos formában lehet előállítani, egyrészt folyékony oldatok vagy szuszpenziók alakjában, másrészt szilárd formában, melyből az injekció előtt lehet oldatot, illetve szuszpenziót készíteni; az anyagok emulzióban is adagolhatok. Hordozóanyagként például vizet, sóoldatot, dextrózí, glicerint, etil-alkoholt vagy hasonlókat lehet alkalmazni. Kívánt esetben a gyógyszerészeti kompozíció kisebb mennyiségben egyéb segédanyagokat is tartalmazhat, mint nedvesítő vagy emulgeáló anyagokat, puffereket és hasonlókat, pl. nátrium-acetátot, trietanol-amin-oleátot, szorbitán-monolaurátot stb.
A parenterális alkalmazás újabb lehetősége az a módszer, melynél lassan, illetve a hatóanyagot folyamatosan leadó rendszert ültetnek be a szervezetbe, hogy ezzel állandó szintű adagolást biztosítsanak. (1. a 3 710 795 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást).
Orális alkalmazás céljaira gyógyszerészeti szempontból elfogadható nem toxikus kompozíciók a szokásos kötőanyagokkal állíthatók elő, ilyenek például a gyógyszerészeti tisztaságú mannit, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharin, talkum, cellulóz, glükóz, szacharóz, magnézium-karbonát és hasonlók. Ezek a kompozíciók oldatok, szuszpenziók, tabletták, drazsék, kapszulák, porok folyamatos hatóanyag-leadású rendszerek és hasonlók formájában kerülnek felhasználásra. A kompozíciók I—95 t%, előnyösen 25—70 t% hatóanyagot tartalmaznak.
A tüdő orális és nazális adagolási] kezeléséhez aeroszolok is alkalmazhatók. Az aeroszoloknál az aktív komponens előnyösen finom eloszlásban, felületaktív anyaggal és hajtóanyaggal együtt kerül feldolgozásra. A hatóanyag mennyisége általában 0,01—20 t%, előnyösen 0,04 1,0 t%.
-5195201
A felületaktív anyagok természetesen nem lehetnek toxikusak és azok alkalmazhatók előnyösen, amelyek a hajtóanyagban oldhatók. Az ilyen anyagok közül kiemelkednek a 6.— 22 szénatomos zsírsavak észterei vagy parciális-észterei mint a kapril-, oktán-, lauril-, palmitin-, sztearin, linói-, linóién-, oleosztearin- és oleinsavnak valamilyen polihídroxi-alkohollal vagy ennek ciklusos anhidridjével — például éti lén-glikol la 1, glicerinnel, eritrittel, arabittal, mannittal, szorbittal, a szorbitból származó hexitanhidridekkel, (a szorbitán-észterek „Spans védjeggyel kerülnek forgalomba) — képzett észterei, valamint ezeknek az észtereknek polioxietilén és polioxipropilén származékai. Kevert észterek, mint kevert vagy természetes gliceridek is alkalmazhatók. A felületaktív anyagok sorában előnyben részesülnek az oleátok és a szorbitán, ezeket az „Arlacel C“ (szorbitán-szeszkvioleát), „Span 80“ (szorbitán-monooleát) és „Span 85“ (szorbitán-trioleát) néven forgalmazzák. A kompozíciók 0,1—20 tömeg%-a előnyösen 0,25—5 tömeg%-a felületaktív anyag.
A kompozíció fennmaradó része rendszerint hajtóanyag. A cseppfolyósított hajtóanyagok légköri feltételek mellett tipikusan gáznemü anyagok, amelyeket nyomás alatt kondenzálnak. A megfelelő cseppfolyósított hajtóanyagok közé tartoznak a rövidszénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkánok, mint a bután és a propán, előnyösen a fluorozott vagy fluoroklórozott alkánok, mint amilyeneket „Freon védjeggyel hoznak forgalomba. A fentiek keverékeit is lehet alkalmazni.
Az aeroszolok előállítása során a finom eloszlású hatóanyagot a felületaktív szert tartalmazó hajtóanyagot egy megfelelő szeleppel ellátott tartályba töltik. Ezután a kompozíció mindaddig nyomás alatt marad, amíg a szelep működtetésével szabaddá nem válnak.
Helyi alkalmazásra szolgáló kompozíciók a találmány szerinti vegyületből hatásos menynyiségét és egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható, nem toxikus hordozót tartalmaznak. A megfelelő összetételű kompozíció 0,1 — 10 tömeg%, előnyösen 1—2 tömeg% aktív komponenst, a fennmaradó részben pedig hordozót tartalmaz. A hatóanyag mennyisége a felhasználásra kerülő vegyület aktivitási fokától függ, összefüggésben az állapottal és a kezelendő személlyel. Alkalmas hordozók vagy gyógyszer vivőanyagok lehetnek különféle krémek, kenőcsök, oldatok, emulziók és hasonlók.
Például, a találmány szerinti vegyületet tartalmazó kenőcs 15—45 tömeg% 16—24 szénatomos telített zsíralkoholt, mint cetil-alkoholt, sztearil-alkoholt, behenil-alkoholt és hasonlókat, valamint 45—85 tömeg% glikol-ol dószert, mint propilén-glikolt, polietilén-glikolt, dipropilén-glikolt és ezekből készült keveréket tartalmaz. A kenőcs tartalmazhat még 0—15 tömeg% lágyítót, mint polietilén-glikolt, 1,2,6-hexántriolt, szorbitot, 6 glicerint és hasonlókat; 0—15 tömeg% kapcsoló anyagot, mint 16—24 szénatomos telített zsírsavat, például sztearinsavat, palmi'insavat, behénsavat, továbbá zsírsavamido\ pl. olajsav-amidot, palmitinsav-amidot, sztearinsav-amidot, behénsav-amidot és egy 16—24 szénatomos zsírsav észterét, így szorbit monosztearátot, polietilén-glikol-monosztearátot, polipropilén-glikol-monosztearát vagy egyéb zsírsavak, például oleinsav vagy palmitinsav megfelelő monoészterét, végül 0—20 tömeg% szagosító anyagot, így dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-acetamidot.
Az adagolandó aktív vegyület mennyisége nyilvánvalóan függ a kezelendő személytől, a bántalom súlyosságától, az adagolás módjától és az orvos előírásától. Mindenesetre a hatásos adag mértéke 0,5—50 mg/ /kg/nap, előnyösen kb. 10 mg/kg/nap. Pl. egy 70 kg súlyú ember részére ez kb. 35 mg —
3,5 g naponta vagy előnyösen kb. 0,7 g/nap.
A következő példákban a találmányt mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kört korlátoznánk.
1. példa
A. Eljárás N-(3,5-diklór-fenil)-tiokarbamid és (2) általános képletű vegyületek előállítására liter aceton és 110 g (1,5 mól) ammónium-tiocianát keverékéhez 173 g (1,23 mól) berzoil-kloridot csepegtetünk. A reakciókeveréket ezután 15 percig hevítjük, majd 200 g (1,23 mól) 200 ml acetonban oldott 3,5-diklór-feriil-anilint adunk hozzá. A keveréket ezután további 30 percig hevítjük, lehűtjük és 4 liter vízbe öntjük. A csapadékot I liter vízzel átöblítjük. A kristályokat 2 liter 50 g nátrium-hidroxidot tartalmazó vízzel keverjük A keveréket 30 percig hevítjük és utána hűtjük. Az összegyűjtött csapadék 238 g (88%) N-(3,5-diklór-feniI)-tiokarbamid, o.p. 180°C.
B. Hasonló módon járunk el, de a 3,5-diklór-fenil-anilint az (1) képletű, megfelelően szubsztituált anilinekkel helyettesítve az alábbi (2) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
N- (2,3-dimetil-fenil)-tiokarbamid;
N- (4-metil-fenil) -tiokarbamid;
N- (2-klór-fenil)-tiokarbamid;
N- (2,5-dimet il - fenil) -tiokarbamid;
N- (3,5-dimetil-fenil) -tiokarbamid;
N- (4-fluor-3-trifluor-metil-fenil)-tiokarbamid;
N- (2-k lór-4-nitrof enil) -tiokarbamid;
N- (4-etil-fenil)-tiokarbamid;
N- (4-n-butil-fenil) -tiokarbamid;
N- (3-klór-feniI)-tiokarbamid;
N- (4-metoxi-f enil)-tiokarbamid;
C. Hasonló módon járunk el, de más, megfelelően szubsztituált (1) általános képletű anilinekből kiindulva az alábbi (2) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
N- (2,3,4-trifluor-fenil)-tiokarbamid;
N- (2-trif luor-metil-fenil) -tiokarbamid;
-6195201
N- (3-metil-5-klór-fenil) -tiokarbamid;
N- (3,5-dinitro-fenil)-tiokarbamid;
N-(3,5-dibróm-fenil) -tiokarbamid és
N- (3,4-dimetoxi-fenil) -tiokarbamid.
2. példa
A. Eljárás N-(3,5-diklór-fenil)-karbamimído-tiosav-metil-észter-hidrojodid és (3) általános képletű vegyületek előállííhshra
110 g (0,45 mól) N-(3,5-diklór-feniI)-tiokarbamid és 500 ml aceton keverékéhez viszszafolyatás alkalmazásával. 64,2 g metil-jodidot csepegtetünk. Ezután a keveréket további 2 óra hosszat forraljuk, majd utána 8 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. A csapadékot elkülönítjük és éterrel öblítjük; 95 g (45,6%) N-(3,5-diklór-fenil)-karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodidot kapunk.
B. Hasonló módon járunk el, de az N- (3,5-diklór-fenil)-tiokarbamid helyett az 1. példa szerint előállított (2) képletű vegyületeket alkalmazva az alábbi (3) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
N- (2,3-dimetiI-fenil) - karbamimido-tiosav-metil-észter-h idrojodid;
N- (4-metil-fenil) - kar b amimi do-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N- (2-klór-fenil) -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N- (2,5-dimetil-feníl) -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N- (3,5-dimetiI-fenil ) - karba mim ido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N-(4-fluor-3-trifluor-metil)-karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N- (2-k lór-4-η it ro-fenil)- karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N- (4-etil-fenil)-karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N - (4-n-butil-fenil) - karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N- (3-klór-fenil j-karbamimido-t iosav-meti I-észter-hidrojodid;
N- (4-metoxi-fenil) - kar b amim idő-tiosav-metil-észter-hidrojodid.
C. Hasonló módon járunk el, de egyéb, megfelelő (2) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyeket az 1. példa A—C. pontjai szerint állítottunk elő, és a következő, (3) általános képletű vegyületeket nyerjük:
N- (2,3,4-trifluo’r-feníl) -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N- (2-trifluor-metil-fenil) -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N- (3-metil-5-klór-fenil) -kar bamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N- (3,5-dín itro-fenil) -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N- (3,5-dibróm-íenil) -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N- (3,4-dimetoxi-fenil) -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid.
3. példa
A. Eljárás 1-piperazin-karboxamidin-N -(3,5-diklór-fenil )-4-( 2-metoxi-fenil )-dimetán-szulfonát és (I) általános képletű vegyületek előállítására g N-(3,5-dikIór-fenil)-karbamimido-tiosav-metil-észter és 15 g (0,078 mól) 2-metoxi-fenil-piperazin 250 ml etil-alkoholb.an készített oldatát 8 óra hosszat visszafolyatás alkalmazásával hevítjük. A keveréket lepároljuk és a maradékot aceton és izopropil-éter keverékében szétdörzsöljük. A csapadékot elkülönítjük, szárítjuk és 7,5 g metánszulfonsavat tartalmazó acetonban oldjuk. A kristályokat elkülönítjük és szárítás után 25 g (56%) 1 -piperazin-karboxamidin-N- (3,5-diklór-fenil)-4- (2-metoxi-fenil) -dimet ánszulfonátot kapunk; o.p. 154°C.
B. Hasonló módon járunk el, de az N- (3,5-diklór-fenil)-4- (2-metoxi-fenil) -karbamimido-tiosav helyett egyéb a 2. példában leírt módon előállított (3) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk és ezeket a (4) általános képletű 1-fenil-piperazinokkal szubsztituálva az alábbi (I) általános képletű vegyületeket kapjuk:
N- (3,5-d ik lór-fen il) -4- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil) -1-piperazin-karboxamidin-dihidroklorid; o.p. 230°C;
N- (3,5-diklór-fenil) -4- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil)-1-piperazin-karboxamidin, o.p. 130°C;
N- (3,5-diklór-fenil) -4- (2-metoxi-fenil) -1 - piperazin-karboxamidin-dihidroklorid, o.p. 202° C;
N- (2,3-dimetil-fenil) -4- (2-metoxi-fenil) - 1-piperazin-karboxamidin-dihidroklorid, o.p. 215°C;
N- (4-metil-fenil) -4- (2-metoxi-fenil) -1-piperazin-karboxamid in-dihidroklorid, o.p. 150°C;
N- (2-klór-fenil) -4- (2-metoxi-fenil) -1 - piperazin-karboxamidin-dihidroklorid, o.p. 208°C;
N- (2,5-dimetil-fenil) -4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin-dihidroklorid, o.p. 191°C;
N- (3,5-dimetil-fenil) -4- (2-metoxi-fenil) 1 - piperazin-karboxamidin-fűm arát, o.p. 164°C;
N- (4-fluor-3-trifluor-metil-fenil) -4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin-dihidrodorid, o.p. 240°C;
N- (2-klór-4-nitro-feni I) -4- (2-metoxi-fenil )1-piperazin-karboxamidin-dihidroklorid, o.p. 240°C;
N- (4-etil-fen il) -4- (2-metoxi-fenil) -1-piperazin-karboxamidin-dihidroklorid, o.p. 16Ó°C;
N- (4-butil-fenil)-4- (2-metoxi-fenil) -1 - piperazin-karboxamidin-fumarát, o.p. 192°C;
N- (3,5-diklór-fenil) -4- (2-klór-fenil) -1 - p iperazin-karboxamidin-hidroklorid, o.p. 485°C;
N- (3,5-diklór-fenil) -4- (4-fluor-feni!) -1 -piperazin-karboxamidin-hidroklorid, o.p. 140°C;
N- (3,5-diklór-fenil) -4- (3-trifluor-metil-fe7
-7195201 nil) -1-piperazin-ka rboxamidin-hidroklorid,
o.p. 175°C;
N- (4-metoxi-fenil) -4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazin-kar boxami din-dihid roklorid, o.p. 210°C;
N- (3,4-diklór-fenil) -4- (2-metoxi-fenil ) -1 -piperazin-karboxamid in-dihid roklorid, o.p. 201°C;
N- (4-klór-fenil)-4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin-dihidroklorid, o.p. 200°C;
N- (3,5-diklór-f enil) -4- (2-metoxi-5-hidroxi- feni! -) -1 -piperazin-karboxamidin-dihidrokl οπό, o.p. 232°C;
N- (3,5-diklór-fenil) -4- (2,4-dimetoxi-fenil) -1 - piperazin-karboxamid in-dihid roklorid, o.p. 230°C; és
N- (3,5-diklór-fenil) -4- (2-hidroxi-fenil) -1 -piperazin-k a rboxamidin-dihid roklorid, o.p. 230°C.
4. példa
A. Eljárás N-(3,5-diklór-fenil)-N’-(2-metil-propil)-2-tiokarbamid és (6) általános képletű vegyületek előállítására
20,4 g (0,279 mól) izobutil-amin 300 ml etanollal készített oldatához visszafolyatás alkalmazásával cseppenként 57 g (0,279 mól)
3,5-diklór-fenil-izotiocianátot adagolunk. Ezután a visszafolyatást további 2 óra hoszszat folytatjuk, majd a reakciókeveréket hűtjük és a csapadékot elkülönítjük. 54 g (74%) N- (3,5-diklór-fenil) -Ν’- (2-metil -propil) -2-tiokarbamidot kapunk; o.p. 144°C.
B. Hasonló módon járunk el, de az izobutil-amint és a 3,4-diklór-fenil-izotiocianátot más, megfelelő aminokkal és az (5) általános képletű alkalmasan szubsztituált vegyületekkel helyettesítve az alábbi, (6) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
N- (3,4-diklór-fenil)-Ν' - (metil) -2-tioka rbamid;
N- (3,5-diklór-fenil) -N- (metil) - 2-tiokarbamid;
N- (fenil)-Ν’- (izobutil) -2-tiokarbamid;
N- (3,5-diklór-fenil)-Ν’- (π-butil) -2-tiokarb-amid;
N - (3,4-diklór-fenil) - Ν’ - (izobutil) -2-tio karbamid;
N- (3,4-diklór-fenil)-Ν’- (3-hidroxi-propil) -2-tiokarbamid;
N- (fenil) -Ν’- (2-propenil) -2-tiokarbamid;
N- (fenil)-Ν’- (3-hidroxi-propil) -2-tioka rbamid;
N: (3,4-diklór-fenil) - Ν’ - (propenil) -2-tio karbamid; és
N- (3,5-diklór-fenil)-Ν’- (2-hidroxi-propil) -2-tiokarbamid.
C. Hasonló módon járunk el, de más aminokból és megfelelően szubsztituált (5) általános képletű vegyületekből kiindulva az alábbi (6) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
N- (3,5-diklór-fenil) -Ν’ - (2-propenil) -2-tiokarbamid;
N- (2,3,4-trif tuor-fenil) - N ’- (etil-2-tioka rbamid;
N-(2-trifluor-metil-fenil) -Ν’- (izobutil) -2-tiokarbamid;
N- (3-metil-5-klór-fenil)-N’-(2-hidroxi-propil) -2-tiokarbamíd;
N- (3,5-dinitro-íenil) -Ν’ - (n-butil) -2-tio karbamid;
N- (3,5-dibróm-fenil)-Ν’ - (izobutil.) -2-tio karbamid; és
N- (3,4-dimetoxi-fenil) -Ν’- (2-propenil) -2-tiokarbamid.
példa
A. Eljárás N-(3,5-diklór-feniI)-N’-(2-metil-propil)-karbamimido-tiosav-metil -észter-hidrojodid és (7) általános képletű vegyületek előállítására g N-(3,5-diklór-fenil)-Ν’-(2-metil-propil)-tiokarbamid 200 ml acetonnal készített oldatát visszafolyatás alkalmazásával hevítjük, és 16 ml metil-jodidot adagolunk cseppenként. Ezután a hevítést további 3 óra hoszszat folytatjuk. Utána a reakciókeveréket hütjük és a csapadékot elkülönítjük: 50 g (55,5%) N-(3,5-diklór-fenil)-Ν’-(2-metil-propilj-karbamimidotiosav-metil-észter-hidrojodidot kapunk. A fennmaradó folyadékot koncentráljuk és etanol/izopropil-éterben átkristályosítjuk, ezzel további 20 g-nyi terméket kapunk. A teljes hozam 77%.
B. Hasonló módon járunk el, de egyéb, a 4. példában leírt módon előállított (6) általános képletű, megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki, és a következő, (7) általános képletű vegyületeket kapjuk:
N-(3,4-diklór-fenil)-N’-(metil)-karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N- (3,5-diklór-fenil) -Ν’ - (metil) -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N- (fenil) -Ν’- (izobutil) -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N - (3,5-diklór-fenil) -Ν’-(n-butil )-karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N- (3,4-diklór-feni])-N’-(izobutiI)-karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N- (3,4-diklór-fenil) -Ν’- (3-hidroxi-propil) -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N - (fenil) - Ν’- (2-propenil) - karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N~ (fenil)-Ν’-(3-hidroxi-propil)-karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N- (3,4-diklór-fenil) -Ν’- (2-propenil)-karbamirrido-tiosav-metil-észter-hidrojodid; és
N - (3,5-diklór-fenil) -Ν’- (2-hidroxi-propil) -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid.
C. Hasonló módon járunk el, de egyéb, a 4.C.. példában leírt módon előállított, megfelelően szubsztituált (6) általános képletű vegyületekből indulunk ki és a következő (7) általános képletű vegyületeket kapjuk:
N-(3,5-diklór-fenil)-Ν’- (2-propenil)-karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
-8195201 15
N- (2,3,4-trifluor-fenil)-N’-(etil)-karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N- (2-trifluor-metil-fenil) - Ν’ - (izobutil) -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N- (3-metil-5-klór-feniJ) -Ν’- (2-hidroxi-propil) -kar bamim idő-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N-(3,5-dinitro-fenil)-Ν’-(n-butil )-karbamk mido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N- (3,5-dibróm-fenil)-N’-(izobutil)-karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;
N- (3,4-dimetoxi-fenil) -Ν’ - (2-propenil) -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid.
6. példa
A. Eljárás l-piperazin-karboxamidin-N-í3,5-diklór-fenil)-N’-(2-metiI-propil)-4-(2-metoxi-fenil)-dihidroklorid és (I) általános képletü vegyületek előállítására
13,5 g N-(3,5-diklór-fenil)-N’-(2-metil-propil)-karbamimido-tiosav-metil-észter és 9,35 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazin 200 ml etanollal készített oldatát 12 óra hosszat visszafolyatás alkalmazásával hevítjük. Az oldatot hűtjük·, a szabad bázist elkülönítjük és etanolból való kristályosítással tisztítjuk (o.p. 110°C). Az eljárás változataként sósavat adunk a. reakcióközeghez, és hűtés után
14,5 g (72%) fehér kristályos terméket kapunk; o.p. 210°C.
B. Hasonló módon járunk el, de az N- (3,5-diklór-fenil) - Ν’ - (2-metil-propil) - kar bamimido-tiosav-metil-észtert és az l-(2-metoxi-fenil)-piperazint szükség szerint egyéb, (7) és (4) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, így az (I) általános képlet körébe tartozó alábbi vegyületeket állítjuk elő és alakítjuk a kívánt savaddíciós sóvá.
N- (3,4-diklór-fenil) -Ν’- (metil) -4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazin-ka rboxamidin-dih idroklorid, o.p. 170°C;
N- (3,5-diklór-fenil) -Ν’- (metil-4- (2-metoxi- fenil) -1 -piperazin-karboxamidin-dih idroklorid, o.p. 175°C;
N-(fenil)-Ν’-(izobutil)-4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin-fumarát, o.p. 195°C'
N - (3,5-diklór-fen il) -N ’-(izobutil) -4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin-dihidroklorid, o.p. 210°C;
N- (3,5-diklór-fenil) -Ν’- (n-butil) -4- (2-metoxi-fenil) -1-piperazin-karboxamidin-dih idroklorid, o.p. 184°C;
N- (3,4-d iklór-fen il) -Ν’- (izobutil) -4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazin-ka rboxamidin-dih idroklorid, o.p. 210°C;
N- (2,6-dimetil-fenil) -Ν’- (izobutil) -4- (2 -metoxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin-fumarát, o.p. 220°C;
N- (3,4-diklór-fenil) -Ν’- (3-hidroxi-fen il) -2- (metoxi-fenií) - i-piperazin-karboxamidin-hidrokorid, o.p. 215°C;
N- (fenil)-Ν’- (2-propenil) -4- (2-m etoxi -fenil) -1 - piperazin-karboxamidin-hidroklorid, o.p. 195°C;
N - (fenil)-Ν’- (3-hid roxi-propil) -4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazin-kar boxa mid in-hidroklorid, o.p. 200°C;
N- (3,4-diklór-fenil) -Ν’- (2-propenil) -4- (2-metoxi-f enil) -1 -piperazin-karboxamidin-hidroklorid, o.p. 180°C; és
N-(3,5-diklór-fenil) -Ν’- (2-hidroxi-propil)-4-(2-metoxi-fenil) -1-piperazin-karboxamidin-hidroklorid, o.p. 225°C.
C. Hasonló módon járunk el, de más, a
2. és 5. példák szerint kapott (3) és (7) általános képletű vegyületekből, vagy kívánt esetben egyéb megfelelő vegyületből kiindulva a következő, az (I) általános képlet körébe tartozó vegyületeket állítjuk elő:
N- (3,5-diklór-fenil)-Ν’- (2-propenil) -4-(fenil) -piperazin-karboxamidin;
N- (2,3,4-trifluor-fenil) - Ν’ - (etil) -4- (2 -bróm-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin;
N- (2-trifluor-metil-fenil) - Ν'- (izobutil) -4- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin;
N- (3-metil-5-klór-fenil)-N’- (2-hidroxi-propil) -4- (2-metoxi-fenil)-l-piperazin-karboxamidin;
N - (3,5-dinitro-fenil) -Ν’ - (n-butil) -4- (2,6-d metil-fenil)-1 -piperazin-karboxamidin;
N- (3,5-dibróm-fenil)-N’- (izobutil)-4- (2-metoxi-4-hid roxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin;
N- (3,4-dimetoxi-fenil) -Ν’- (2-propenil) -4- (4-fluor-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin;
N- (3,5-diklór-fenil) -4- (fenil) -1-piperazin-karboxamidin;
N- (2,3,4-trifluor-fenil)-4 - (2-bróm-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin;
N- (2-trifluor-metil-fenil) -4 - (2-metoxi-4-hidroxi-fenil) -1-piperazin-karboxamidin;
N- (3-metil-5-klór-fenil)-4- (2-metoxi-fenil)-I -piperazin-karboxamidin;
N- (3,5-dinitro-fenil)-4- (2,6-dimetil-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin;
N- (3,5-dibróm-fenil) -4- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil) -1-piperazin-karboxamidin; és
N- (3,4-dimetoxi-fenil) -4- (4-fluor-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin.
7. példa
Szabad bázis átalakítása sóvá
1,0 g N-(3,5-diklór-fenil)-4-(2-metoxí-fen,l)-l-piperazin-karboxamidin 20 ml metanollal készített oldatához 3% feleslegben hidrogén-kloridot adunk. Ezután a reakcióelegyhez dietil-étert adagolunk mindaddig, amíg a csapadék képződése be nem fejeződik. A kapott dihidroklorid származékot szűrjük, éterrel mossuk, levegőn megszárítjuk és átkristályosítjuk.
Hasonló módon az (I) általános képlet körébe tartozó, szabad bázis formájában lévő egyéb vegyületek is átalakíthatók savaddíciós sókká a megfelelő savakkal, így például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, glikolsav, piruvinsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, almasav, fumársav, bor9
-9195201 kősav, citromsav, benzoesav, fai éjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, para-toluolszulfonsav, tejsav és Hasonlók alkalmazásával.
8. példa
Só átalakítása szabad bázissá ml éterben szuszpendált 1,0 g N-(3,5-diklór-fenil) -4 - (2-metoxi-fenil) -1-piperazin-karboxamidin-dihidrokloridot híg vizes kálium-karbonát oldat feleslégével keverjük, míg a só teljesen fel nem oldódik. Ezután a szerves réteget elkülönítjük, vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk; szabad bázisként N-(3,5-diklór-fenil) -4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidint kapunk.
9. példa
Savaddíciós sók közvetlen átalakulása g N-(3,5-diklór-fenil)-4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazin-karboxamidin-dilaktátot (o.p. 168°C) 250 ml desztillált vízbe öntünk. Az oldatot keverés közben metán-szulfonsav sztöchiometrikus mennyiségéhez csepegtetjük. A dimetánszulfonát kiválik. A szilárd terméket 60/40 arányú etanol/víz elegyéből átkristályosítjuk és 3,8 g tisztított N-(3,5-diklór-fenil) -4- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil) -dimetánszulfonátot kapunk (o.p. 270°C).
10. példa
Alkohol átalakítása észterré
A. 0,10 mól N-(3,5-diklór-fenil)-N’-metil-4- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin, 0,12 mól piridin és 0,12 mól ecetsavanhidrid 250 ml diklór-metánnal készített oldatát 12 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 I vízbe öntjük. Utána a szerves fázist elkülönítjük, hideg vízzel mos suk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (olaj) szilikagélen (200 mesh) történő kromatografálással tisztítjuk, eluensként etil-acetát/metanol 60/40 arányú elegyét alkalmazzuk. Az első 250 ml eluátumot elkülönítjük és bepároljuk, majd a maradékot átkristályosítással tovább tisztítjuk, így N- (3,5-diklór-fenil)-N’-metil-4-(2-metoxi-4-acetiloxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidint kapunk; o.p. 144°C.
B. Az A. részben leírt módon eljárva egyéb észtereket mint megfelelő n-propionil-oxi-, izobutiril-oxi- és n-valeril-származékokat állítunk elő az (I) általános képletű vegyületekből.
11. példa
Karboxamidin átalakítása alkanoil-származékká
A. 4 g N-(3,5-diklór-fenil)-4-(2-metoxi-fenil) - 1 -piper az in-kar boxamid in-dihidroklorid (0,01 mól) 200 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióját 0,03 mól piridinnel keverjük össze. Az oldódás befejeződése után 1,5 g (0,011 mól) ecetsavanhidridet adunk az ol10 dathoz, és a keveréket kb. 40°C-on 1 óra hosszat melegítjük, majd 1 1 vízbe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, mossuk, szántjuk, víztelenítjük, és a maradékot izopropil-éterből átkristályosítjuk; N-(3,5-diklór-fenil) -N’-acetil-4- (2-metoxi-fenil) - 1-piperazin-karboxamidint kapunk.
B. Az A. részben leírt módon eljárva egyéb megfelelő alkanoil származékokat, mint N-propionil, izobutiril, n-valeril, heptanoil és 4-etil-hexanoil származékokat állítunk elő az (I) általános képletű vegyületek amidin részéből.
12. példa
Alkohol és karboxamidin egyidejű átalakítása észterré, illetve alkanoil-származékká
A. 10 g 1-piperazin-karboxamidin-N-(3,5-diklór-fenil) -4-(2-metoxi-4-hidroxi-fenil) - dihidroklorid és 250 ml ecetsavanhidrid keverékét 12 óra hosszat hevítjük visszafolyatás alkalmazásával. A keveréket bepároljuk és a maradékot vizes etanolból (60%) kikristályosítjuk; 9 g N-(3,5-diklór-fenil)-N’-acetil-4- (2-metoxi-4-acetil-oxifenil) -1 -piperazin-karboxamidin-dihidrokloridot kapunk; o.p. 194°C.
B. Hasonló módon eljárva egyéb, gyűrűs alkohol szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő észterekké és alkanoil-származékokká alakítunk át, rrint amilyeneket a 10. és 11. példákban említettünk.
A 13—20. példákban az aktív hatóanyag N- (3,5-diklór-fenil)-4- (2-metoxi-fenil)-l-piperazin-karboxamidin-dihidroklorid; mindenesetre a találmány szerinti bármelyik vegyület •is alkalmazható az említett hatóanyag helyett.
13. példa
Komponensek Mennyiség/tabletta, mg-ban
Aktív hatóanyag 25
Kukorica-keményítő 20
Laktóz (porlasztva szárított) 153
Magnézium-sztearát 2
A fenti anyagokat alaposan elkeverjük és tablettázzuk.
14. példa
Komponensek Mennyiség/tabletta, mg-ban
Aktív hatóanyag 100
Laktóz (porlasztva szárított) 148
Magnézium-sztearát 2
A fenti anyagokat elkeverjük és kemény zselatin kapszulába visszük be.
-10195201
15. példa Veegum K (Van
Komponensek Mennyiség/tabletta, derbilt Co.)
mg-ban Ízesítő anyag
Aktív hatóanyag 200 Színező anyag
Kukorica keményítő 50 5 Desztillált víz
Laktóz 145
Magnézium-sztearát 5
A fenti anyagokat bensőleg elkeverjük és tablettázzuk.
1.0 g 0,035 ml
0,5 mg 100 ml eléréséhez szükséges mennyiség
20. példa
Helyi alkalmazásra szolgáló készítmény
Mennyiség/tabletta, mg-ban
108
16. példa Komponensek
Aktív hatóanyag Laktóz
Kukorica-keményítő
Magnézium-sztearát . 5
A fenti anyagokat összekeverjük és kemény zselatin kapszulába visszük be.
17. példa
Komponensek Mennyiség/tabletta, mg-ban
Aktív hatóanyag 150
Laktóz 92
A fenti anyagokat összekeverjük és kemény zselatin kapszulába visszük be.
18. példa
A következő összetételű, 7 pH-értékre pufferolt, injektálható készítményt állítjuk elő:
Komponensek
Aktív hatóanyag KH2PO4 puffer (0,4 mólos oldat)
KOH (1 N)
Desztillált víz (steril)
Az 1,0%-os oldat nélkül emelhető 5-ről
0,2 g 2 ml pH 7 eléréséhez szükséges mennyiség 20 ml eléréséhez szükséges mennyiség pH értéke kicsapódás
6-ra.
Komponensek
Aktív hatóanyag
Span 60
Tween 60
Ásványolaj
Petrolátum
Metil-paraben
Propil-paraben
BHA (butilezett hidroxi-anizol)
Víz g
0,2—2
0,15
0,05
0,01
100 g-hoz szükséges mennyiség
19. példa
A következő összetételű, orális beadás cél-
jaira szolgáló szuszpenziót állítjuk elő:
Komponensek
Aktív hatóanyag o.i g
Fumársav 0.5 g
Nátrium-klorid 2,0 g
Metil-paraben 0,1 g
Granulált cukor 25,5 g
Szorbítol (70%-os
oldat) 12,85 g
Teszt vegyület
(60 mg/kg)
N-(3,4- diklór-fenil)-Ν’-
‘-(izobutil-4-(2-metoxi-fenil)-1-piperazin-karboxamidin
N-(3,4-diklór-fenil)-4-(2-metoxi-fenil)-1A fenti komponenseket — a víz kivételével — összekeverjük és keverés közben 60°Cra melegítjük. Ezután komponensek emulgeálásához szükséges mennyiségben vizet adagolunk be alapos keverés közben, 60°C-on, végül a kompozíciót vízzel 100 g-ra egészítjük k;.
21. példa
Szívkoszorúéren lekötéssel előidézett kamrai aritmia vizsgálata
Keverék kutyákat (kb. 10 kg-os) pentobarbonnal altattunk intravénásán, 35 mg. .kg ' adagolással. A bal szívkoszorúér elülső leszálló ágát a bal pitvar fülese területén szabaddá tettük. Kétlépcsős lekötést alkalmaztunk a Harris-módszert követve (Circulation 1, 13/8, 1950). 24 órával később EKG-méréseket rögzítettünk. Csak olyan kutyákat használtunk, amelyek több mint 90%-ban ventrikuláris eredetű szívdobogást mutattak. Ezután teszt-vegyületeket adtunk be orálisan vagy intravénásán és az EKG-kat 6 óra hoszszat jegyeztük. A teszt-vegyületeknek a szívkoszorúéren lekötéssel előidézett aritmiára gyakorolt hatását a beadás után 2 és 4 órával történt elemzésből fejeztük ki, az abnormális EKG-khoz viszonyított gátlás %-ában.
Ezzel a módszerrel orális adagolású hatóanyagok aritmia elleni védelemre szolgáló viszonylagos hatását hasonlítottuk össze:
Gátlás %-a 2 óra után
Gátlás %-a 4 óra után
-11195201
Táblázat (folytatás)
Teszt vegyület (60 mg/kg) Gátlás %-a Gátlás %-a 4 óra után
2 óra után
-piperazin-karboxamidin N-(3,5-diklór-fenil)-4-(2-metoxi-fenil)-1- 78 92
-piperazin-karboxamidin N-(3,5-diklór-fenil)-4-(2-metoxi-4-hidroxi-fenil)- 80 75
-1-piperazin-karboxamidin
22. példa
Adrenalin-petrol-éterrel előidézett aritmia vizsgálata
Hím Sprague-Dawley patkányokat (110— 120 g) altattunk 1,5% etil-uretánnal (10 ml/ /kg i.p.). Az állatokra EKG vezetéket csatoltunk és a teszt-vegyületeket (dihidroklorid sók formájában) petrol-éter (0,02 ml) és adrenalin (60 pg/kg) egyidejű intravénás (nyaki véna) beadása előtt 5 perccel intravénásán vagy 45 perccel előbb orálisan ad20 juk be.
másodpercen keresztül aritmiás hatásokat rögzítettünk és a teszt-vegyületek eredményességét ED50 jelzéssel fejeztük ki (az a hatásos dózis amelynél az előidézett arit25 mia (atrioventrikuláris blokkok és extraszisztole) 50%-os gátlása észlelhető).
Teszt-vegyületek Orális adagolás EDso (mg/kg) adagolás ED só (mg/kg)
N-(3,4-diklór-fenil)-4-(2-metoxi-fenil)-1-piperazin- 2 7 . 3
-karboxamidin N-(3,5-diklór-fenil)-4-( 2-metoxi-fenil)-1-piperazin- 22 2,5
-k a rb ox am id in N-(fenil)-N’-(izobutil)-4- -(2-metoxi-fenil)-1- 4
-piperazin-karboxamidin H-(3,5-dimetil-fenil)-4-(2-metoxi-fenil)-1- 37
-piperazin-karboxamidin N-(3-klór-feni1)-4-(2- -metoxi-fenil)-1-piperazín-karboxamidin 0,8
N-(4-metil-fenil)-4(2- -metoxi-fenil)-1-piperazin-karboxatiidin 30 2
A találmány szerinti vegyületek ezen felül szívremegést (fluttert) és fibrillációt gátló hatást is mutatnak.
23. példa
Az előbbiekben ismertetett vizsgálatoknál toxikus hatásokat nem figyeltünk meg.
Kiegészítésként a következő vizsgálatokat folytattuk le, hogy értékelhessük a találmány szerinti vegyületek toxicitását.
1) N- (3,5-diklór-feni 1) -4- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil) -1-piperazin-karboxamidint adtunk be orálisan patkányoknak oldat formájában, 3 hónapon keresztül, 10 mg/kg/nap dózisban. Toxikusságra utaló klinikai jeleket nem figyeltünk meg.
2) N- (3,5-diklór-fenil) -4- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidint adtunk 12 be orálisan kutyáknak kapszulában, 3 hó50 napon keresztül 5 mg/kg/nap dózisban: ennél a dózisnál a kutyák jól tolerálták a vegyületet.

Claims (4)

  1. 55 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű N-fenil-4-fenil-l-piperazin-karboxamidinek és tautomerjei, valamint gyógyászati szempontpól elρθ fogadható savaddíciós sói és észterei — ebben a képletben
    R hidrogénatom, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, -CF3 vagy -NO2 csoport;
    -12195201
    R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú Q alkilcsoport, rövidszénláncú alkil-OH,-C-rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkenilcsoport és
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénlán9 cú aikoxicsoport, -OH, -CH3 vagy -O-C-rövidszénláncú-alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (1) általános képietü vegyület előállítására, amelynek képletében R3 jelentése hidrogénatom, valamely (3) általános képletű vegyületet — a képletben R, R1 és R2 jelentése a tárgyi körben meghatározott és X egy kilépő csoportot képvisel — valamely (4) általános képletű 1 -íenil-piperazin-származékkal — a képletben R4 és R5 jelentése a tárgyi körben meghatározott — kondenzálunk, vagy
    b) olyan (I) általános képietü vegyület előállítására, melynek képletében R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénO ll láncú hidroxi-alkil-csoport, -C-rövidszénláncú -alkil- vagy rövidszénláncú alkenilcsoport, vatamely (7) általános képietü karbamid-tiosavszármazékot — a képletben R, R1, R2 és X jelentése a fentiekben meghatározott és R3 rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénO
    H láncú hidroxi-alkil-csoport -C-rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkenilcsoport — egy (4) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; és kívánt esetben az (I) általános képietü vegyületet — melynek képletében R4 vagy R’ jelentése -OH és/vagy R3 jelentése rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport — a megfelelő alkanoil-származékká észterezzük; vagy az (I) általános képietü vegyületet — melynek képletében R3 jelentése hidrogénatom — olyan (I) általános képletű vegyüO letté aeilezzük, melyben R jelentése -fi-rövidszénláncú alkilcsoport vagy az (I) általános képletű vegyület szabad bázisát gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk; vagy az (I) általános képletű vegyület sóját a megfelelő szabad bázissá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletnek megfelelő, alább felsorolt vegyületek:
    N- (fenil) -Ν’- (izobutil) -4- (2-metoxi-fenil)1-piperazin-karboxamidin,
    N- (fenil)-Ν’- (izobutil) -4- (2-metoxi-fenil)piperazin-karboxamidin,
    5 N- (fenil)-Ν’-(n-butil)-4- (2-metoxi-feml)1-piperazin-karboxamidin,
    N- (3,5-diklór-fenil) -4- (4-f luor-feni I) -1 -piperazin-karboxamidin;
    N- (3,5-diklór-fenil) -4- (3-trifluor-metil-fe10 ni I) -1 -piperazin-karboxamidin,
    N- (3,5-diklór-íenil)-4-(2-metoxi-4-hidroxifenil) -1 -piperazin-karboxamidin,
    N- (3,5-dik lór-fenil)-4- (2-metoxi-fenil) -1 piperazin-karboxamidin,
    15 N- (3,4-diklór-fenil) -4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin,
    N- (3,4-diklór-fenil)-Ν’- (izobutil) -4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-karboxamidin, valamint gyógyászati szempontból elfogadha20 tó savaddíciós sóik és észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy a fenti vegyületeknek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  3. 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállí25 tására, azzal jellemezve, hogy valamely, az
    l. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R, R1, R2, R3, R4 és R3 jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel —
    30 ν38Υ annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját vagy észterét gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal történő összekeverés útján — előnyösen — orális, parenterális, nazális vagy helyi alkal35 mazásra szolgáló készítménnyé alakítjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményben hatóanyagként az alábbi vegyületek valamelyikét al40 kalmazzuk:
    N - (fenil) -Ν’- (izobutil) -4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin,
    N- (fenil) -Ν’- (izobutil) -4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-karboxamidin, 45 N- (fenil) - Ν’- (n-butil) -4- (2-metoxi-fenil) -1 - piperazin-karboxamidin,
    N- (3,5-diklór-fenil) -4- (4-fi uor-fenil) -1 - piperazin-karboxamidin,
    N- (3,5-diklór-fenil) -4- (3-t rif luor-metil-fe50 ni 1) -1 -piperazin-karboxamidin,
    N- (3,5-diklór-fenil) -4- (2-metoxi-4-h idroxifenil) -I-piperazin-karboxamidin,
    N- (3,5-diklór-fenil) -4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin,
    55 N - (3,4-diklór-fenil)-4- (2-metoxi-fenil)-1 -piperazin-karboxamidin,
    N- (3,4-diklór-fenil) -Ν’- (izobutil) -4- (2-met* oxi-fenil) -piperazin-karboxamidin.
HU862258A 1985-05-30 1986-05-29 Process for production of n-phenil-4-phenil-1-piperazincarboxamidines and medical preparatives containing those as active substance HU195201B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/739,393 US4713382A (en) 1985-05-30 1985-05-30 N-phenyl-4-phenyl-1-piperazinecarboxamidines and related compounds as antiarrhythmic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41016A HUT41016A (en) 1987-03-30
HU195201B true HU195201B (en) 1988-04-28

Family

ID=24972082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862258A HU195201B (en) 1985-05-30 1986-05-29 Process for production of n-phenil-4-phenil-1-piperazincarboxamidines and medical preparatives containing those as active substance

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4713382A (hu)
EP (1) EP0204265A1 (hu)
JP (1) JPS61280486A (hu)
KR (1) KR860008999A (hu)
CN (1) CN86103798A (hu)
AU (1) AU5805086A (hu)
DD (1) DD247452A5 (hu)
DK (1) DK253586A (hu)
ES (1) ES8708132A1 (hu)
FI (1) FI862279A (hu)
GR (1) GR861370B (hu)
HU (1) HU195201B (hu)
IL (1) IL78963A0 (hu)
NO (1) NO862138L (hu)
PT (1) PT82675B (hu)
ZA (1) ZA864023B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU221317B1 (en) * 1991-08-14 2002-09-28 Procter & Gamble Pharma 2,4-imidazolidinedione derivatives and antiarrhythmic and antifibrillatory compositions containing them, and process for producing them
JP6397407B2 (ja) * 2012-07-19 2018-09-26 ドレクセル ユニバーシティ 細胞タンパク質ホメオスタシスを調節するためのシグマ受容体リガンド
US11117870B2 (en) 2017-11-01 2021-09-14 Drexel University Compounds, compositions, and methods for treating diseases

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA574981A (en) * 1959-04-28 H. Brown Edwin Fluid pressure bearing and seal for centrifugal pump
FR1300728A (hu) * 1959-10-20 1962-07-02
US3655667A (en) * 1968-04-04 1972-04-11 Smith Kline French Lab 1-(2-benzoylcyclopropylmethyl)-4-phenylpiperazines
PH12016A (en) * 1972-09-22 1978-10-06 Rorer Inc William H Amidinoureas
US3793322A (en) * 1972-12-15 1974-02-19 Usv Pharma Corp 1,4-disubstituted piperazines
US3976643A (en) * 1973-07-13 1976-08-24 William H. Rorer, Inc. Guanidines
US3961056A (en) * 1974-02-11 1976-06-01 The Upjohn Company Substituted morpholine guanidines for the treatment of arrhythmic conditions
GB1514907A (en) * 1975-05-30 1978-06-21 Rorer Inc William H Process for the preparation of substituted phenylguanidines and substituted phenylguanidines when thus prepared
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds
US4138561A (en) * 1977-09-30 1979-02-06 Bristol-Myers Company Cyanocarboxamidines and quinazoline process
EP0005385B1 (fr) * 1978-04-27 1982-09-01 LAROCHE NAVARRON S.A. Société dite: Dérivés de la pipérazine méthanimine, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
CH643549A5 (de) * 1979-08-25 1984-06-15 Merz & Co N-(trimethoxybenzyl)-n'-phenylpiperazine.
ZA81160B (en) * 1980-01-31 1982-02-24 Laroche Navarron Sa Piperazine derivatives of theophylline

Also Published As

Publication number Publication date
EP0204265A1 (en) 1986-12-10
JPS61280486A (ja) 1986-12-11
DK253586D0 (da) 1986-05-29
DD247452A5 (de) 1987-07-08
AU5805086A (en) 1986-12-04
FI862279A (fi) 1986-12-01
PT82675B (en) 1987-09-29
KR860008999A (ko) 1986-12-19
FI862279A0 (fi) 1986-05-29
GR861370B (en) 1986-09-17
PT82675A (en) 1986-06-01
DK253586A (da) 1986-12-01
IL78963A0 (en) 1986-09-30
ZA864023B (en) 1988-01-27
HUT41016A (en) 1987-03-30
US4713382A (en) 1987-12-15
ES555440A0 (es) 1987-10-16
NO862138L (no) 1986-12-01
ES8708132A1 (es) 1987-10-16
CN86103798A (zh) 1987-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1190224A (en) Derivatives of 1,2-diamino-cyclobutene-3,4-dione as potent histamine h.sub.2-antagonists
US4663325A (en) 1-(2,3,4-tri-methoxybenzyl)-4[bis(4-fluorophenyl)methyl] piperazines are useful for treating cerebrovascular disease
HU184966B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity
JPH0224821B2 (hu)
US4518712A (en) Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
HU187478B (en) Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
US4200578A (en) Thiazole derivatives
JPH0226629B2 (hu)
GB2101580A (en) Allophanoylpiperazine compounds
HU195201B (en) Process for production of n-phenil-4-phenil-1-piperazincarboxamidines and medical preparatives containing those as active substance
CA1138457A (en) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2- piperazinylethyl)benzoic acid derivatives
US4973599A (en) Phenylthioheterocyclic derivatives
KR880002706B1 (ko) 설포닐 우레아의 제조방법
US4912135A (en) Amide compounds
US3933833A (en) Phenyl -thiourea, -carbothioamide and -carbonothioamide derivatives
CA1086758A (en) Amino-alkyl-isothioureas and processes for their preparation
US3879531A (en) 2-aminothiazoles compositions and methods for using them as psychotherapeutic agents
IE46482B1 (en) -aryl- , -bis(w-(disubstituted amino)-alkyl)-acetamides and related compounds
ES2207325T3 (es) ((aminoiminomethil) amino) alcanocarboxamidas y sus aplicaciones terapeuticas.
US5071849A (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives
US4703048A (en) Novel 1-benzhydryl-4-cinnamylpiperazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient for treating a cerebrovascular disease
NZ200668A (en) N-(aryloxyalkyl)-n'-(aminoalkyl)-thioureas and ureas;pharmaceutical compositions containing them
US5240918A (en) 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof
US5322846A (en) 4-methylthiazole derivatives, their methods of preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
JPS6410512B2 (hu)