CN86103798A

CN86103798A - N-苯基-4-苯基-1-哌嗪甲脒的制备方法及它们的作为抗心律失常药的用途

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Publication number: CN86103798A
Application number: CN198686103798A
Authority: CN
Inventors: 吉恩-克劳德·帕斯柯
Original assignee: Laboratoires Syntex Sa (fr) 20 Rue Jean Jaures 92807 Puteaux Cedex France
Current assignee: Laboratoires Syntex Sa (fr) 20 Rue Jean Jaures 92807 Puteaux Cedex France; Laboratoires Syntex SA
Priority date: 1985-05-30
Filing date: 1986-05-29
Publication date: 1987-06-10
Also published as: EP0204265A1; JPS61280486A; DK253586D0; DD247452A5; AU5805086A; FI862279A; PT82675B; KR860008999A; FI862279A0; GR861370B; PT82675A; HU195201B; DK253586A; IL78963A0; ZA864023B; HUT41016A; US4713382A; ES555440A0; NO862138L; ES8708132A1

Abstract

具有结构式为其中R，R¹，R²，R³，R⁴和R⁵如说明书所定义的化合物及其互变异构体作为抗心律失常药是有用的。

Description

本发明涉及（ⅰ）新的N-苯基-4-苯基-1-哌嗪甲脒（N-phenyl-4-phenyl-1-piperazinecarboxamidines）和其互变异构体，药物学上可接受的酸加成盐和其酯，（ⅱ）包括本发明的一种化合物和至少一种药物学上可接受的赋形剂的药物组成，（ⅲ）这些化合物作为哺乳动物的抗心律失常药的用途;和（ⅳ）制备本发明的化合物的方法。

美国专利第4，211，867号描述了1-N-苯基-吡咯烷基甲酰亚胺基酰胺（pyrollidinecarboximidamides）。在英国专利申请GB（大不列颠）第2，057，441 A号中，透露N-（三甲氧苄基）-哌嗪对哺乳类动物（血液）循环具有刺激作用。美国专利第4，259，334号揭示了具有抗心律失常特性的哌嗪甲亚胺衍生物（piperazinemethanimine derivatives），且美国专利第3，961，056号揭示了具有抗心律失常和利尿性质的胍衍生物。

美国专利第3，793，322号揭示了作为降血糖药的N¹-（苯基）-N⁴-（N-烷基亚氨基苄基）哌嗪。

本发明涉及新的N-苯基-4-苯基-1-哌嗪甲脒，是以结构式

来表示的，其中：

R，R¹和R²为各自独立的氢，卤，低级烷基，低级烷氧基，-CF₃或-NO₂;

R³为氢，低级烷基，低级烷基-OH，

烷基，或低级链烯基;以及

R⁴和R⁵为各自独立的氢，卤，低级烷基，低级烷氧基，-OH，-CF₃或

低级烷基，

以及以其互变异构体，药物学上可接受的酸加成盐和酯表示。

在这一类之中有结构式为

的化合物，其中：

R³为氢，低级烷基，低级烷基-OH，

烷基，或低级链烯基;以及

R⁴和R⁵为各自独立的氢，卤，低级烷氧基，-OH，或

低级烷基，

以及其互变异构体，药物学上可接受的酸加成盐和酯。

本发明的第二方面涉及一种包含结构式Ⅰ的一种化合物和至少一种药物学上可接受的赋形的药物组成。

本发明的第三方面涉及作为哺乳动物内抗心律失常药的结构式Ⅰ的化合物或其药物组成的使用方法。

本发明的第四方面涉及结构Ⅰ的化合物的制备方法。

“低级烷基”表示一种包含1～4个碳原子的有支链的或无支链的烃链，包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基等等。其中最好为甲基和乙基。

“烷基”表示一种包含1～8个碳原子的有支链的或无支链的烃链，因此，包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，异己基，正庚基，正戊基，叔戊基，5-甲基己基，异辛基，正辛基等等。其中，最好为1～4个碳原子的烃链。

“低级烷氧基”表示基团-O-低级烷基，这里低级烷基具有上面所给的定义。最好为甲氧基和乙氧基。

“低级链烯基”表示一种2～4个碳原子的有支链的或无支链的不饱和烃链，包括乙烯，丙稀，1-丁烯，2-丁烯，异丁烯等等。一个最好的链烯基团为-CH₂-CH＝CH₂。

“链烷酰（Alkanoyl）系指基团

烷基，这里烷基具有上面所给的定义。

“卤”系指卤素基溴基，氯基，氟基和碘基。氯基是一种较好的卤取代基。

“哺乳动物”系指人类以及其它哺乳类动物种类，包括狗，猫，马，牛，猪等等。

“药物学上可接受的酸加成盐和酯”系指那些保留着游离碱的生物效力和特性，而不是生物学上或其它方面为不希望的盐和酯。这些酸加成盐是用无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等等，以及有机酸如乙酸，乳酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，

烷磺酸，乙烷磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，抗坏血酸等等形成的。这些酯是由通过与1～8个碳支链的或直链的链烷酰囟化物或酸酐的反应所制得的结构式Ⅰ的相应化合物。例如，典型的烷基酯基团为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，异辛基等等。

本发明的化合物用以下列所标的数字系统被命名为N-苯基-4-苯基-1-哌嗪甲脒

例如，结构式Ⅰ的化合物，其中R，R³和R⁵为氢，R¹和R²均为在3-和5-号位的氯基，且R⁴为在2-号位的甲氧基，被命名为N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧苯基]-1-哌嗪甲脒，本发明的二甲烷磺酸的盐被命名为二甲烷磺酸盐，例如，1-哌嗪甲脒N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧苯基]，二甲烷磺酸盐。

虽然结构（Ⅰ）的化合物以脒的形式表达，但应该知道下列互变异构现象可能会出现：

同时应知道本发明的化合物即可以胺形式或以脒的形式出现。那些精通于此领域的有经验的人将懂得，在结构式Ⅰ的任何特殊化合物中，两种互变异构体都会存在。权项的范围将包括各种互变异构形式。

在本发明中也包括结构式Ⅰ的化合物的水合物，例如，一水合物，1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧基-4-羟苯基]-水合物。

本发明的化合物的一种较好的亚类包括其中R为氢的结构式Ⅰ的化合物。其中，更好的一组是那些其中R⁴和R⁵为各自独立的氢，-OH或低级烷氧基，及R⁴和R⁵中至少一个不为氢的化合物。在这组中，特别重要的是其中R⁴和R⁵为各自独立的氢，-OH或在苯环的2-和4-号位的低级烷氧基，且R³为氢，低级烷基或低级烷基-OH的化合物。

化合物的另一种较好的亚类包括其中R为氢，R¹和R²为各自独立的氢，低级烷基或卤，以及R¹和R²中至少一个不为氢的结构式Ⅰ的化合物。在这亚类中，一个较好的组是其中R⁴和R⁵为各自独立的氢，-OH或低级烷氧基，以及R⁴和R⁵中至少一个不为氢的化合物。其中，一种特好的亚类包括其中R⁴和R⁵为各自独立的氢，-OH或在2-和4-号上的低级烷基，而R³为氢，低级烷基或低级烷基-OH的化合物。其中最好的是其中R¹和R²为各自独立的氢，甲基或氯基的结构式Ⅰ的化合物。

目前，本发明的最佳的化合物为：

N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧基-4-羟苯基]-1-哌嗪甲脒;

N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧苯基]-1-哌嗪甲脒;

N-[3，4-二氯苯基]-4-[2-甲氧苯基]-1-哌嗪甲脒;

N-[3，4-二氯苯基]-N′-[异丁基]-4-[2-甲氧苯基]-1-哌嗪甲脒;

N-[苯基]-N′-[3-羟丙基]-4-[2-甲氧苯基]-1-哌嗪甲脒，以及其互变异构体，药物学上可接受的酸加成盐和酯。

同样重要的有：

N-[3，5-二氯苯基]-4-[4-氟苯基]-1-哌嗪甲脒;

N-[3，5-二氯苯基]-4-[3-三氟甲基苯基]-1-哌嗪甲脒;

N-[苯基]-N′-[异丁基]-4-[2-甲氧苯基]-1-哌嗪甲脒，以及

N-[苯基]-N′-[正丁基]-4-[2-甲氧苯基]-1-哌嗪甲脒和其互变异构体，药物学可接受的酸加成盐。

本发明的化合物可用下列方法制得，此方法包括：

（a）将结构式为

的一种脲基硫代化合物，其中R，R¹和R²是与本文所定义一样的，且X为一个一个离去基团（leaving group），合适的基团为-SCH₃，与一种结构式为

的1-苯基哌嗪化合物，其中R⁴和R⁵是和本文定义一样的进行缩合，以形成一种结构式Ⅰ的化合物，其中R³氢;或

（b）将结构式为

的一种脲基硫代化合物，其中R，R¹和R²是和本文所定一样的，而R³为

低级烷基，低级烷基-OH，烷基或低级链烯基，与一种上面所描述的1-苯基-哌嗪化合物进行反应，以形成一种结构Ⅰ的化合物，其中

R³为低级烷基，低级烷基-OH，

烷基或低级链烯基;或

（c）将结构式Ⅰ的一种化合物，其中R⁴或R⁵为-OH和/或R³为低级烷基-OH进行酯化，以形成相应的链烷酰衍生物;或

（d）将结构式Ⅰ的一种化合物，其中R³为氢进行酰化，以形成

一种结构式Ⅰ的化合物，其中R³为

烷基;或

（e）将结构式Ⅰ的一种化合物的游离碱转化为一种药学上可接受的酸加成盐;或

（f）将结构式Ⅰ的一种化合物的盐转化为相应的游离碱。

合适的反应示意图为：

A.结构式Ⅰ的化合物，其中R³为氢。

本发明的化合物，其中R³为氢，可如下列反应示意图Ⅰ所示来制备：

反应示意图Ⅰ

正如反应示意图1概述的，硫氰酸铵和苯甲酰氯是在一种惰性有机溶剂如甲基乙基甲酮或最好为丙酮中反应。在一种有机溶剂如甲苯，二甲苯，CCl₄，DMF，DMSO或最好是丙酮中加入结构式1的一种适当地被取代的苯胺，并加热至约50～100℃，即得到相应的结构式2的硫尿化合物。

硫尿（结构式2）与在水，乙醇，或最好为丙酮中的甲基碘进行反应，就得到相应脲基硫代酸的甲基酯（结构式3），然后它就与一种结构式4的适当取代的1-苯基-哌嗪进行缩合，以产生所希望的结构式Ⅰ的化合物。

结构式1的适当地被取代的苯胺在市场是容易买到的，或可用此领域中众所周知的标准方法来制备。1-苯基-哌嗪和其适当地被取代的衍生物在市场上也是容易买到的，或可通过一种适当地被取代的或未被取代的苯胺与2，2′-二氯二乙胺进行反应来制备，就如K.布鲁斯特（K.Brewster）在《化学热力学（Chim.Ther.）》，1972，7（2），87-91中所描述的。

B.结构式Ⅰ的化合物，其中R³不是氢。

结构式Ⅰ中的化合物，其中R³为一个非氢取代基，是按下列反应示意图Ⅱ所示来制备：

反应示意图Ⅱ

如上面概述，结构式1的一种适当的任意地被取代的苯胺与在含有碳酸钾，碳酸钠，或最好为碳酸钙的二氯甲烷和水的一种混合物中的硫光氯气相反应，在约25～40℃，最好为25℃下，反应进行约6～18小时，最好为12小时，这就得到结构式为5的任意地被取代的异硫氰酸盐。此方法在E.霍凯能（E.Houkanen）等，在《杂环化学（Heterocycle Chem.）》，17卷797-798页（1980）中非常详细地加以讨论。

然后结构式5的异硫氰酸盐与在一种有机溶剂如甲醇，二乙醚，石油醚，或最好为乙醇中的所希望的胺如甲胺，异丙胺或异丁胺进行反应。此反应是在约30℃下进行的。回流超过0.5～24小时，最好为1～8小时。

所产生的结构式6的硫尿然后与甲基碘反应，就得到相应的结构式7的羧基酰氨基硫代酸甲酯（Carboxamidothioic acid metylester）。这一反应是在一种极性有机溶剂如甲醇，乙醇，或最好为丙酮中，在约40℃下进行的，最好进行回流。另一情况，这种反应是在水和氢氧化钠的一种混合物中，在约20～30℃下进行，最好为25℃，随后用二氯甲烷萃取。

通过与一个结构式4的适当的任意地被取代的1-苯基-哌嗪反应，结构式7的脲基硫代酸甲酯（Carbamimidothioic acid methylester）被转化为相应的结构式Ⅰ的哌嗪甲脒如上述A部分所讨论的那样，适当地被取代的或未被取代的1-苯基-哌嗪是在市场上容易买到的，或可从相应的苯胺制备。结构式7的化合物的转化是在一种极性有机溶剂如丙酮，甲醇，或最好为乙醇中进行，回流约2～24小时，最好为12小时。

如果需要，结构式Ⅰ的化合物可被转化为药物学上可接受的酸加成盐，结构式Ⅰ的化合物的盐可通过将相应的游离碱与适当的酸或酸式盐在0°～100℃温度间进行反应来制备。相反，游离碱可通过将相应的酸加成盐与适当的碱如氢氧化钠或氢氧化钾在0°～100℃下反应来制备。

通过与一种与所希望的酯相对应的酰基囟或酸酐进行反应，药物学上可接受的酯可从结构式Ⅰ的化合物制得。例如，结构式Ⅰ的化合物，其中R⁴和R⁵的任何一个为-OH和/或R³为低级烷基-OH可被酯化，将它们转化为相应的链烷酰衍生物。这是通过将结构式Ⅰ的化合物与叔胺溶剂如吡啶中的摩尔数过量的适当的羧酸酐或卤化物加热来实现的。温度是保持在约20℃～90℃，最好为15℃～30℃。

另外，甲脒部分的链烷酰衍生物（alkanoyl derivatives of the carboxamidine moiety）（结构式Ⅰ的化合物，其中R³为烷基）可通过合适地用一种适当的羧酸酐，在任何一种碱性催化剂如吡啶存在时，在标准的反应条件下使一种结构式Ⅰ的化合物酰化来制备。

如果需要的话，采用任何合适的分离和提纯方法，例如，过滤，萃取，结晶，柱色谱法，薄层色谱法或厚层色谱法，或这些方法的一种组合，本文中的所描述的本发明的每一种化合物和中间体的分离和提纯化均可实现。适合的分离法和提纯法的说明可参考此文下面的实例。然而，其它同样有效的分离或离析方法当然也可使用。

盐类产物也可用一般的方法来分离。例如，可将反应混合物蒸发至无水，而且这些盐可用一般的方法进一步提纯。

结构式Ⅰ的化合物对人类和其它哺乳动物具有有用的抗心律失常活性。本发明的每一种化合物的抗心律失常活性的程度可以通过冠状动脉结扎诱导室的心律失常试验来确定，其中的详细情况将在实施例21中提供。

本文所描述的活性化合物和盐和酯的服用是用任何可接受的系统有效的治疗药物的服用方法。这些方法包括口服的，非肠道的和另外系统的方法，气溶胶形式或局部的形式。

本发明还提供包括与一种药物学上可接受的赋形剂结合在一起的一种结构式Ⅰ的化合物的药物组成。这种组成将包括一种常用的药物载体或赋形剂和结构式Ⅰ的一种有活性的化合物或药物学上可接受的其酸加成盐和酯，此外，它还包括其它药用剂，药物剂，载体，辅药等等。根据计划中的用药方法，所用的组成可以是固体，半固体或液体剂量形式，例如，片剂，栓剂，丸剂，胶囊，粉剂，液体，气溶胶，悬浮体等等，最好是适合于一次服用的准确剂量的单位剂量形式。

对于固体组成，可以采用一般的无毒固体载体，其中包括药物级的甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，滑石，纤维素，葡萄糖，蔗糖，碳酸镁等等。上面所定义的活性化合物可以采用聚二醇如丙二醇作为载体配制栓剂。液体药物学上可接受的服用的组成可以通过将上面所定义的活性化合物和任选的药物辅药溶解或分解于一种载体，例如，水，盐水，含水葡萄糖，甘油，乙醇等等中，从而形成一种溶液或悬浮体来制备。如果需要的话，此供于使用的药物组成也可包括少量无毒的辅助物质如润湿剂或乳化剂，PH缓冲剂等等，例如，乙酸钠，脱水出梨醇单月桂酸酯，三乙醇胺乙酸钠，三乙醇胺油酸盐等等。

对于那些精通这领域的人来说，制备这些剂量形式的有效的方法是熟知的，或将为显然的，例如，可参阅雷明顿的《药物科学》（Remington′s Pharmaceutical Sciences），宾夕法尼亚州，伊斯顿市，迈克（Mack）出版公司，第15版，1975年。不论怎样，供于服用的组成或配方将含有对减轻被治疗对象症状是有效的一定量的活性化合物。

对结构式Ⅰ的化合物来说，是以非肠道服用，口服或鼻用（支气管的）何者最好，要视被治疗的疾病的性质而定。

非肠道服用通常特征为注射，或皮下注射，肌肉内注射或静脉注射。注射物可以制备一般形式，或者制成液态溶液或悬浮液，固态形式在注射之前要制成溶液或悬浮液，或者乳状液。合适的赋形剂为水，盐水，葡萄糖，甘油，乙醇等等。另外，如果需要的话，供服用的药物组成也可以包括少量无毒的辅助物质如润湿剂或乳化剂，PH缓冲剂等等，例如，乙酸钠，脱水山梨醇单月桂酸酯，三乙醇甘油等等。

最近设计的用于非肠道服用的方法可以应植入一个缓慢释放或持续释放系统，从而维持一个恒定的剂量水平。实例可参见美国专利第3，710，795号。

对于口服，一种药物学上可接受的无毒的组成可以通过与任何常用的赋形剂，例如，药物级的甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，滑石，纤维素，葡萄糖，蔗糖，碳酸镁等等相混合来构成。这样组成可以是溶液，悬浮液，片剂，丸剂，胶囊，粉剂，持续释放配方等形式。

口服和鼻用的到肺的药剂，也可以通过气溶胶供给形式发挥作用对于气溶胶形式服用，活性配料最好是以精细分散形式与一种表面活性剂或一种气雾剂基质一起提供的，活性配料部分的典型的重量百分比为0.01%～20%，最好为0.04%～1.0%。

当然，表面活性剂必须是无毒的，而且最好可溶于气雾剂基质之中。这些典型的表面活性剂为包括6～22个碳原子的酯或脂肪酸的偏酯，如己醇，辛酸，月桂酸，棕榈酸，硬脂酸，亚油酸，亚麻酸，油硬脂酸和具有一种脂肪族多元醇或其环酐的油酸，例如1，2-亚乙基二醇甘油，赤藓醇，阿糖醇，甘露醇，山梨醇，衍生于山梨醇（以商标“斯派斯（Spans）”出售的脱水山梨醇酯）的己糖醇酐以及这些脂的聚氧乙烯和聚氧丙烯衍生物。混合酯，如混合的或天然的甘油酯也可应用。较好的表面活性剂是油酸盐或脱水山梨醇，也就是以商标“阿伦瑟C（ArlacelC）”（脱水山梨醇倍半三油酸盐），“斯派80（Span80）（脱水山梨醇单油酸盐）和“斯派85（Span85）”（脱水山梨醇三油酸盐）出售的。此表面活化剂占组成重量的0.1%～20%，最好为0.25～5%。

组成的平衡物一般为气雾剂基质。液化的气雾剂基质在外界条件下是典型的气体，而在压力下被浓缩。在合适的液化的气雾剂基质中，有包括多至5个碳原子的低级烷烃，如丁烷和丙烷;最好为氟化的或氟氯化的烷烃，它们以商标“氟里昂（Freon）”出售。

在生产此气溶胶中，一种装有一个合适的阀的容器内充有适当的气雾剂基质，包括有精细分散的活性配料和表面活性剂。因此，在使此阀动作之前，这些配料被维持在一个较高压力水平。

对于局部服用而言，这些组成包括与一种药物学上可接受的载体相混合，合适的范围组成可为0.1%～10%活性配料，和平衡载体，最好为1%～2%活性配料。在适合于局部服用的药物组成内活性配料的浓度将随着所用的化合物的特殊活性和条件以及被治疗的对象而变化。用于这些化合物的局部服用的合适的载体和药物赋形剂包括乳剂，软膏，洗剂，乳剂，溶剂等等。

例如，对于本发明的化合物的局部应用的合适软膏包括15%～40%含有16～24个碳原子的饱和的脂肪醇如鲸醋醇，十八烷醇，山萮醇等等和45%～85%重量的甘醇溶剂如丙二醇，聚乙二醇，二丙二醇及其混合物。这种软膏也可包括0～15%重量的一种增韧剂如聚乙二醇，1，2，6-己三醇，山梨醇，甘油等等;0～15%重量的一种偶合剂如含有16～24个碳原子的一种饱和的脂肪酸，如硬脂酸，棕榈酸，山萮酸，一种脂肪酸酰胺如油酸酰胺，棕榈酸酰胺，硬脂酸酰胺，山萮酸酰胺以及一种含有16～24个碳原子的一种脂肪酸的酯如山梨醇单硬脂酸，聚乙二醇单硬脂酸，聚丙二醇或其它脂肪酸的相应的单酯如油酸和棕榈酸，以及0～20%重量的一种渗透剂如二甲基亚砜或二甲基乙酰胺。

当然，服用的活性化合物的量将取决于被治疗的对象，痛苦的严重程度，服用的方式和开方医生的判断力。但是，有效的剂量是在0.5～50毫克/千克/天的范围内的，最好为约10毫克/千克/天。对一个一般70公斤的人，这相当于30毫克～3.5克/天，最好为约0.7克/天。

下列实施例用来说明本发明。它们不应该被理解为缩小或限制本发明的范围。

实施例1

A.N-[3，5-二氯苯基]硫脲和结构式（2）的有关化合物的制备

在4升丙酮和110克（1.5摩尔）硫氰酸铵的混合物中一滴一滴地加入173克（1.23摩尔）苯甲酰氯。然后将反应混合物加热15分钟。再后，加入200克（1.23摩尔）溶解在200毫升丙酮中的3，5-二氯苯基苯胺。然后将此混合物加热30分钟，冷却并倒入4升水中。将沉淀物收集起来，并用1升水清洗。晶体与含有50克氢氧化钠的2升水混合。将此混合物加热30分钟，然后冷却。收集沉淀物，就可得238克（88%）N-[3，5-二氯苯基]硫脲，溶点为180℃。

B.用同样的方法，但用其他适当地被取代的结构式1的苯胺代替3，5-二氯苯基苯胺，可制得结构式2的下列化合物：

N-[2，3-二甲基苯基]硫脲;

N-[4-甲基苯基]硫脲;

N-[2-氯苯基]硫脲;

N-[2，5-二甲基苯基]硫脲;

N-[3，5-二甲基苯基]硫脲;

N-[4-氟-3-三氟甲基苯基]硫脲;

N-[2-氯-4-硝基苯基]硫脲;

N-[4-乙基苯基]硫脲;

N-[4-正丁基苯基]硫脲;

N-[3-氯苯基]硫脲;

N-[4-甲氧苯基]硫脲;

C.用同样的方法，但用结构式为Ⅰ的其它的适当地被取代的苯胺代替起动，可制得下列结构式2的典型的化合物：

N-[2，3，4-三氟苯基]硫脲;

N-[2-三氟甲基苯基]硫脲;

N-[3-甲基-5-氯苯基]硫脲;

N-[3，5-二硝基苯基]硫脲;

N-[3，5-二溴苯基]硫脲;

N-[3，4-二甲氧苯基]硫脲;

实施例2

A.N-[3，5-二氯苯基]-脲基硫代酸，甲酯碘化物和结构式3的有关化合物的制备

回流时，在110克（0.45摩尔）在500毫升丙酮中的N-[3，5-二氯苯基]-硫脲中滴加64.2克甲基碘化物。在这加入后，使此混合物再回流2小时，然后在室温下放置8小时。将此沉淀收集起来并用醚清洗，就得95克（45.6%）N-[3，5-二氯苯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物。

B.用同样的方法，但用其它用象实施例1中所描述的方法制得的结构式2的化合物代替N-[3，5-二氯苯基]硫脲，可制得下列结构式3的化合物：

N-[2，3-二甲基苯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[4-甲基苯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[2-氯苯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[2，5-二甲基苯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[3，5-二甲基苯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[4-氟-3-三氟甲基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[2-氯-4-硝基苯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[4-乙基苯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[4-正丁基苯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[3-氯苯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;以及

N-[4-甲氧基苯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

C.同样，但用其它根据实施例1A-C所描述的方法制得的合适的化合物，可制得下列结构式3的典型的化合物：

N-[2，3，4-三氟苯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[2-三氟甲基苯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[3-甲基-5-氯苯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[3，5-二硝基苯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[3，5-二溴苯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[3，4-二甲氧苯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

实施例3

A.1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧苯基]，二甲烷磺酸盐和结构式Ⅰ的有关化合物的制备。

一种在250毫升乙醇中的19克N-[3，5-二氯苯基]脲基硫代酸，甲酯和15克（0.078摩尔）2-甲氧苯基哌嗪溶液，在回流下加热8小时。对混合物进行蒸发，而且在一种丙酮和异丙醚的混合物中研碎，将沉淀物收集起来，干燥并溶解于200毫升包含7.5克甲烷磺酸的丙酮中，晶体收集起来并干燥，就可得25克（56%）1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧苯基]，二甲烷磺酸盐，熔点为154℃。

B.用同样的方法，但是用其它如实施例2中所述的方法制得的结构式3的化合物代替N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧苯基]脲基硫代酸，且用合适的其它结构式4的1-苯基-哌嗪取代，可制得下列结构式Ⅰ的化合物：

1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧基-4-羟苯基]，二氢氯化物，熔点为230℃;

1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧基-4-羟苯基]，熔点为130℃;

1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧苯基]，二氢氯化物，熔点为202℃;

1-哌嗪甲脒-N-[2，3-二甲基苯基]-4-[2-甲氧苯基]，二氢氯化物，熔点为215℃;

1-哌嗪甲脒-N-[4-甲基苯基]-4-[2-甲氧苯基]，二氢氯化物，熔点为150℃;

1-哌嗪甲脒-N-[2-氯苯基]-4-[2-甲氧苯基]，二氢氯化物，熔点为208℃;

1-哌嗪甲脒-N-[2，5-二甲基苯基]-4-[2-甲氧苯基]，二氢氯化物，熔点为191℃;

1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二甲基苯基]-4-[2-甲氧苯基]，富马酸，熔点为164℃;

1-哌嗪甲脒-N-[4-氯-3-三氟甲基苯基]-4-[2-甲氧苯基]，二氢氯化物，熔点为240℃;

1-哌嗪甲脒-N-[2-氯-4-硝基苯基]-4-[2-甲氧苯基]，二氢氯化物，熔点为240℃;

1-哌嗪甲脒-N-[4-乙基苯基]-4-[2-甲氧苯基]，二氢氧化物，熔点为160℃;

1-哌嗪甲脒-N-[4-丁基苯基]-4-[2-甲氧苯基]，富马酸，熔点为192℃;

1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-氯苯基]，氢氯化物，熔点为485℃;

1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-4-[4-氟苯基]，氢氯化物，熔点为140℃;

1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-4-[3-三氯苯基]，氢氯化物，熔点为175℃;

1-哌嗪甲脒-N-[4-甲氧苯基]-4-[2-甲氧苯基]，二氢氯化物，熔点为210℃;

1-哌嗪甲脒-N-[3，4-二氯苯基]-4-[2-甲氧苯基]，二氢氯化物，熔点为201℃;

1-哌嗪甲脒-N-[4-氯苯基]-4-[2-甲氧苯基]，二氢氯化物，熔点为200℃;

1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧基-5-羟苯基]，二氢氯化物，熔点为232℃;

1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-4-[2，4-二甲氧苯基]，二氢氯化物，熔点为230℃;以及

1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-羟苯基]，二氢氯化物，熔点为230℃;

实施例4

A.N-[3，5-二氯苯基]-N′-[2-甲基苯基]-2-硫脲和结构式6的有关化合物的制备

在回流时，在一种在300毫升乙醇中的20.4克（0.279摩尔）异丁胺溶液中一滴滴地加入57克3，4-二氯苯基异硫氰酸盐。在这加入后，继续回流2小时。然后将反应混合物冷却，而且将此沉淀收集起来，得到54克（70%）N-[3，5-二氯苯基]-N′-[2-甲基苯基]-2-硫脲，熔点为144℃。

B.用同样的方法，但其中适当地用其它合适的胺和结构式5的任意地被取代的化合物代替异丁胺和3，4-二氯苯基异硫氰酸盐，可制得下列结构式6的化合物：

N-[3，4-二氯苯基]-N′-[甲基]-2-硫脲;

N-[3，5-二氯苯基]-N′-[甲基]-2-硫脲;

N-[苯基]-N′-[异丁基]-2-硫脲;

N-[3，5-二氯苯基]-N′-[正丁基]-2-硫脲;

N-[3，4-二氯苯基]-N′-[异丁基]-2-硫脲;

N-[3，4-二氯苯基]-N′-[3-羟丙基]-2-硫脲;

N-[苯基]-N′-[2-丙烯基]-2-硫脲;

N-[苯基]-N′-[3-羟丙基]-2-硫脲;

N-[3，4-二氯苯基]-N′-[2-丙烯基]-2-硫脲;以及

N-[3，5-二氯苯基]-N′-[2-羟丙基]-2-硫脲。

C.同样，但有开始合适地用其它的胺和任意地被取代的结构式5的化合物，可制得下列结构式6的化合物：

N-[3，5-二氯苯基]-N′-[2-丙烯基]-2-硫脲;

N-[2，3，4-三氟苯基]-N′-[乙基]-2-硫脲;

N-[2-三氟甲基苯基]-N′-[异丁基]-2-硫脲;

N-[3-甲基-5-氯苯基]-N′-[2-羟丙基]-2-硫脲;

N-[3，5-二硝基苯基]-N′-[正丁基]-2-硫脲;

N-[3，5-二溴苯基]-N′-[异丁基]-2-硫脲;以及

N-[3，4-二甲氧苯基]-N′-[2-丙烯基]-2-硫脲。

实施例5

A.N-[3，5-二氯苯基]-N′-[2-甲基丙基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物和结构式7的有关化合物的制备

在回流下，对一种在200毫升丙酮中的35克N-[3，5-二氯苯基]-N′-[2-甲基丙基]硫脲溶液进行加热。一滴一滴地加入总数为16毫升的甲基碘化物，在这加入后继续加热3小时。然后，对反应混合物冷却且收集此沉淀，就得50克（55.5%）N-[3，5-二氯苯基]-N′-[2-甲基丙基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物，熔点为150℃，将母液浓缩并在乙醇/异丙醚中重结晶，进一步给出一个20克的产物，总产率为77%。

B.用同样的方法，但用根据实施例4中所描述的方法制得的结构式6的其它适当地被取代的化合物启动，可制得下列结构式7的化合物：

N-[3，4-二氯苯基]-N′-[甲基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物

N-[3，5-二氯苯基]-N′-[甲基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物

N-[苯基]-N′-[异丁基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[3，5-二氯苯基]-N′-[正丁基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[3，4-二氯苯基]-N′-[异丁基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[3，4-二氯苯基]-N′-[3-羟丙基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[苯基]-N′-[2-丙烯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[苯基]-N′-[3-羟丙基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[3，4-二氯苯基]-N′-[2-丙烯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;以及

N-[3，5-二氯苯基]-N′-[2-羟丙基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物。

C.同样，但开始用其它合适的根据实施例4.C中所描述的方法制得的结构式6的化合物，可制得下列结构式7的化合物：

N-[3，5-二氯苯基]-N′-[2-丙烯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[2，3，4-三氯苯基]-N′-[乙基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[2-三氟甲基苯基]-N′-[异丁基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[3-甲基-5-氯苯基]-N′-[2-羟丙基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[3，5-二硝基苯基]-N′-[正丁基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[3，5-二溴苯基]-N′-[异丁基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物;

N-[3，4-二甲氧苯基]-N′-[2-丙烯基]脲基硫代酸，甲酯，氢碘化物。

实施例6

A.1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-N′-[2-甲基丙基]-4-[2-甲氧苯基]，二氢氯化物和结构式Ⅰ的有关化合物的制备

对在200毫升乙醇中的13.5克N-[3，5-二氯苯基]-N′-[2-甲基丙基]脲基硫代酸，甲酯和9.35克1-[2-甲氧苯基]哌嗪溶液在回流下加热12小时。冷却此溶液，分离游离碱，然后通过从乙醇中结晶来纯化。（熔点为110℃）。另一方面，在反应中间物中加入盐酸，通过冷却，就可得14.5克（72%）熔点为210℃的白色结晶产物。

B.用同样的方法，但是用其它结构式7和4的化合物代替N-[3，5-二氯苯基]-N′-[2-甲基丙基]脲基硫代酸，甲酯和1-[2-甲氧苯基]哌嗪，典型的，如所需要的，可制得下列结构式Ⅰ的化合物，并将它转化为所需要的酸加成盐：

1-哌嗪甲脒-N-[3，4-二氯苯基]-N′-[甲基]-4-[2-甲氧苯基]，二氢氯化物，熔点为170℃;

1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-N′-[甲基]-4-[2-甲氧苯基]，二氢氯化物，熔点为175℃;

1-哌嗪甲脒-N-[苯基]-N′-[异丁基]-4-[2-甲氧苯基]，富马酸，熔点为195℃;

1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-N′-[异丁基]-4-[2-甲氧苯基]，二氢氯化物，熔点为210℃;

1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-N′-[正丁基]-4-[2-甲氧苯基]，二氢氯化物，熔点为184℃;

1-哌嗪甲脒-N-[3，4-二氯苯基]-N′-[异丁基]-4-[2-甲氧苯基]，二氢氯化物，熔点为210℃;

1-哌嗪甲脒-N-[2，6-二甲氧苯基]-N′-[异丁基]-4-[2-甲氧苯基]，富马酸，熔点为220℃;

1-哌嗪甲脒-N-[3，4-二氯苯基]-N′-[3-羟丙基]-2-[甲氧苯基]，氢氯化物，熔点为215℃;

1-哌嗪甲脒-N-[苯基]-N′-[2-丙烯基]-4-[2-甲氧苯基]，氢氯化物，熔点为195℃;

1-哌嗪甲脒-N-[苯基]-N′-[3-羟丙基]-4-[2-甲氧苯基]，氢氯化物，熔点为200℃;

1-哌嗪甲脒-N-[3，4-二氯苯基]-N′-[2-丙烯基]-4-[2-甲氧苯基]，氢氯化物，熔点为180℃;以及

1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-N′-[2-羟丙基]-4-[2-甲氧苯基]，氢氯化物，熔点为225℃;

C.同样，但用其它合适的如实施例2和5中以描述的方法得到的结构式3和7的化合物启动，和用所需的其它合适的结构式4的化合物取代，可制得下列结构式Ⅰ的化合物，如果需要的话，可将它以转化为它们的药物学上可接受的酸加盐或酯：

N-[3，5-二氯苯基]-N′-[2-丙烯基]-4-[苯基]哌嗪甲脒;

N-[2，3，4-三氟苯基]-N′-[乙基]-4-[2-溴苯基]-1-哌嗪甲脒;

N-[2-三氟甲基苯基]-N′-[异丁基]-4-[2-甲氧基-4-羟苯基]-1-哌嗪甲脒;

N-[3-甲基-5-氯苯基]-N′-[2-羟丙基]-4-[2-甲氧苯基]-1-哌嗪甲脒;

N-[3，5-二硝基苯基]-N′-[正丁基]-4-[2，6-二甲基苯基]-1-哌嗪甲脒;

N-[3，5-二溴苯基]-N′-[异丁基]-4-[2-甲氧基-4-羟苯基]-1-哌嗪甲脒;

N-[3，4-二甲氧苯基]-N′-[2-丙烯基]-4-[4-氟苯基]-1-哌嗪甲脒;

N-[3，5-二氯苯基]-4-[苯基]-1-哌嗪甲脒;

N-[2，3，4-三氟苯基]-4-[2-溴苯基]-1-哌嗪甲脒;

N-[2-三氟甲基苯基]-4-[2-甲氧基-4-羟苯基]-1-哌嗪甲脒

N-[3-甲基-5-氯苯基]-4-[2-甲氧苯基]-1-哌嗪甲脒;

N-[3，5-二硝基苯基]-4-[2，6-二甲基苯基]-1-哌嗪甲脒;

N-[3，5-二溴苯基]-4-[2-甲氧基]-4-羟苯基]-1-哌嗪甲脒;

N-[3，4-二甲氧苯基]-4-[4-氟苯基]-1-哌嗪甲脒。

实施例7

游离碱向盐的转化

将过量的3%的在甲醇中的氯化氢加入一种在20毫升甲醇中的1.0克N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧苯基]-1-哌嗪甲脒溶液中。加入二乙基酯直至沉淀完成，将产物二氢氯化物进行过滤，用乙醚洗涤，空气干燥并重结晶。

以同样方式，以游离基形式存在的结构式Ⅰ的其它化合物用合适的酸处理可被转化为酸加成盐，这些合适的酸有盐酸，氢溴酸，硫酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，

烷磺酸，乙烷磺酸，对甲苯磺酸，乳酸等等。

实施例8

盐转化为游离酸

将悬浮在50毫升乙醚中的1.0克1-哌嗪甲醚-N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧苯基]，二氢氯化物与过量的稀的含水碳酸钾溶液一道搅拌，直至盐完全溶解为止。然后将有机层分离，用水洗涤二次，在硫酸镁上干燥并蒸发，就产生作为游离碱的N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧苯基]-1-哌嗪甲脒。

实施例9

酸加成盐的直接互换

将5克1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧苯基]，双乳酸（熔点为168℃）倒入250毫升蒸馏水中。在搅拌下，将此溶液一滴一滴地加入到化学计量数量的乙烷磺酸。分离出二乙烷磺酸。固体在乙醇/水中结晶，就产生3.8克纯1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧基-4-羟苯基]，二乙烷磺酸盐，熔点为270℃。

实施例10

醇转化为酯

A.在室温下，将在250毫升二氯乙烷中的0.10摩尔N-[3，5-二氯苯基]-N′-甲基-4-[2-甲氧基-4-羟苯基]-1-哌嗪甲脒，0.12摩尔吡啶和0.12摩尔醋酸酐溶液搅拌12小时，并将倒入2升水中，将有机相分离出来，用冷水洗涤，在硫酸钠上干燥，并蒸发。用乙酸乙酯（60）/甲醇（40）作为洗脱液用胶蒸发色谱法在硅闪（200筛目）上提纯剩余物（油）。收集第一次250毫升洗脱液并进行蒸发，且通过重结晶进一步纯化此剩余物，就得到N-[3，5-二氯苯基]-N′-甲基-4-[2-甲氧基-4-乙氧酰基（acetyloxy）-苯基]-1-哌嗪甲脒，熔点为144℃。

B.与此实施例A部中所描述的同样的方法，其它酯如相应的正丙酰氧基，异丁酰氧基（isobutyryloxy）和正戊酰衍上物可从结构式Ⅰ的化合物制备。

实施例11

甲脒转化为一种链烷酰衍生物

A在搅拌条件下，将一种在200毫升二氯甲烷中的4克1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧苯基]，二氢氯化物（0.01摩尔/升）悬浮液与0.03M吡啶相混合。当完全溶解后加入1.5克（0.011摩尔/升）乙酸酐，而且混合物在约40℃加热1小时，然后将它倒入1升水中。将有机相分离，洗涤，干燥，蒸发，而且剩余物用异丙醚重结晶，就得到N-[3，5-二氯苯基]-N′-乙酰基-4-[2-甲氧苯基]-1-哌嗪甲脒。

B.用与此实施例A部中所描述的同样的方法，可以从结构式Ⅰ的化合物的脒部分制得其它相应的链烷酰衍生物如N-丙酰，异丁酰，正戊酰，庚酰和4-乙基己酰。

实施例12

醇向酯和甲脒向链衍生物的同时转化

A.在回流下，将一种10克1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧基-4-羟苯基]，二氢氯化物和250毫升乙酸酐加热12小时。将混合物蒸发，剩余物然后用含水乙醇（60%）结晶，就得到9克1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-N′-乙酰基-4-[2-甲氧基-4-乙酰氧基-苯基]，二氢氯化物，熔点为194℃。

B.用同样的方法，可将具有环醇取代的结构式Ⅰ的其它化合物转化它们相应的酯和链烷酰衍生物，就如实施例10和11中所描述的那样。

在实施例13-20中，活性配料为1-哌嗪甲脒-N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧苯基]，二氢氯化物;但本发明的任何化合物可取代其位置。

实施例13

配料每片的量，毫克

活性配料 25

玉米淀粉 20

乳糖，喷雾干燥的 153

硬脂酸镁 2

上述配料充分混合，并将它压成一个有记号的药片。

实施例14

配料每片的量，毫克

活性配料 100

乳糖，喷雾干燥的 48

硬脂酸镁 2

上述配料进行混合，并将它导入一个硬壳胶囊中。

实施例15

配料每片的量，毫克

活性配料 200

玉米淀粉 50

乳糖 145

硬脂酸镁 5

上述配料完全混合，并将它压成一个有记号的药片。

实施例16

配料每片的量，毫克

活性配料 108

乳糖 15

玉米淀粉 25

硬脂酸镁 2

上述配料进行混合，并将它导入一个硬壳胶囊中。

实施例17

配料每片的量，毫克

活性配料 150

乳糖 92

上述配料进行混合，并将它导入一个硬壳胶囊中。

实施例18

制备具有下列组成、用缓冲溶液处理使PH值为7的一种注射剂：

配料

活性配料 0.2克

KH₂PO₄缓冲液（0.4摩尔/升溶液） 2毫升

KOH（1克当量/升）适量至PH值为7

水（蒸馏的，消过毒的）适量至20毫升

将一种1.0%的溶液配成其PH值为5～6，而无沉淀出现。

实施例19

制备一种具有下列组成的口服悬浮体：

配料

活性配料 0.1克

富马酸 0.5克

氯化钠 2.0克

甲基对羟基苯甲酸酯（methyl paraben） 0.1克

粒状的糖 25.5克

山梨醇（70%溶液） 12.85克

铅硅酸镁盐K（凡德玻特公司Vanderbilt Co.） 1.0克

调味剂 0.035毫升

着色剂 0.5毫克

蒸馏水适量至100毫升

实施例20

总配方

配料克

活性配料 0.2-2

斯派60（span 60） 2

梯恩60（Tween60） 2

矿物油 5

矿脂 10

甲基对羟基苯甲酸酯 0.15

丙基对羟基苯甲酸酯 0.05

BHA（丁基化的羟基苯醚） 0.01

水适量至100

将上述除水之外的全部配料混合在一起，并在搅拌条件下加热至60℃。然后在60℃时强烈搅拌下将足量的水加入，以使配料乳化，且然后将水加入至100克。

实施例21

冠状动脉结扎诱导室的心律失常试验

用剂量为35毫克/千克戊基巴本（pentobarbone）对杂种狗（约10千克）静脉注射使它麻醉。在左心房附属区域随意地解剖左冠状动脉的前部的下行支脉，根据哈里斯模型（《循环》（Circulation）1，1318，1950）用2-步法结扎。然后在一个1小时控制期，24小时记录引线Ⅱ心电图测量值，将试验的狗表明室腔源跳动大于90%。试验化合物然后在口服或静脉注射，并且监测心电图测量值达6小时。试验化合物对冠状动脉结扎诱导的心律失常的影响是以在服用药物后2和4小时所分析的样品对异常心电图复杂的抑制作用的百分数表示的。

在此方法中，防止心律失常的有关效应是与口服剂量比较而言的。

试验化合物在2小时时在24小时时

（60毫克/千克）抑制作用% 抑制作用%

N-[3，4-二氯苯基]-N′-[异丁基] 34 62

-4-[2-甲氧苯基]-1-哌嗪甲脒

N-[3，4-二氯苯基]-4-[2- 33 51

甲氧苯基]-1-哌嗪甲脒

N-[3，5-二氯苯基]-4- 78 92

[2-甲氧苯基]-1-

哌嗪甲脒

N-[3，5-二氯苯基]-4- 80 75

[2-甲氧基-4-羟苯基]-1-

哌嗪甲脒

实施例22

肾上腺素-石油醚诱导的心律不齐试验

用1.5%氨基甲酸乙酯（10毫克/千克腹膜内的（i.p.）使雄性的斯派瑞哥-塔利鼠（Sprague-Dawley nat）（100～120克）麻醉。一根心电图引线与此动物相连，并且可通过注射法（颈静脉），在同时使用石油醚（0.02毫升）和肾上腺素（60微克/千克）静脉注射前5分钟（或通过口服法，45分钟）使用试验化合物（如二氢氯化物盐）。在60秒期间，记录心律失常效应，这些试验化合物的效应是以ED₅₀来表示，ED₅₀是观察到诱发的心律失常（房室（atrioventricular）阻塞和过早收缩）受到50%抑制作用的有效剂量）。

试验化合物口服法静脉注射法

ED₅₀（毫克/千克） ED₅₀（毫克/千克）

N-[3，4-二氯苯基] 27 3

-4-[2-甲氧苯基]-1-

哌嗪甲脒

N-[3，5-二氯苯基] 22 2.5

-4-[2-甲氧苯基]-1-

哌嗪甲脒

N-[苯基]-N′-[异 14 -

丁基]-4-[2-甲氧苯基]

-1-哌嗪甲脒

N-[3，5-二甲基苯基] 37 -

-4-[2-甲氧苯基]-1-

哌嗪甲脒

N-[3-氯苯基] - 0.8

-4-[2-甲氧苯基]-1-

哌嗪甲脒

N-[4-甲基苯基] 30 2

-4-[2-甲氧苯基]-1-

哌嗪甲脒

可见，本发明的化合物也可阻止心脏的纤维性颤动。

实施例23

在上面所报道的试验中，没观察到有毒的效应。

另外，进行下列试验来评价本发明的化合物的毒性。

（1）以溶液形式给鼠口服N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧基-4-羟苯基]-1-哌嗪甲脒10毫克/千克/天，3个月。没观察到有毒性的临床症状。

（2）以胶囊形式给鼠口服N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧苯基-4-羟苯基]-1-哌嗪甲脒5毫克/千克/天，3个月，这种化合物在这样剂量下是可被接受的。

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说明书 20 5 熔点为485℃ 熔点为185℃

24倒7 1-哌嗪甲脒-N 1-哌嗪甲脒-N-（3，

-[3，4-二氯苯基 4-二氧苯基）-N′-（3

8]-N′-[3-羟丙 -羟丙基）-4-（2-甲

基]-2-[甲氧苯氧苯基）氢氯化物

基]，氢氯化物

26倒11盐转化为游离酸盐转化为游离碱

4，12 1囟卤

Claims

1、一种制备结构式为

的化合物以及其互变异构体，药物学上可接受的酸加成盐和酯的方法，其中：

R，R¹和R²为各自独立的氢，囟，低级烷基，低级烷氧基，-CF₃或-NO₂，

R³为氢，低级烷基，低级烷基-OH，

烷基或低级链烯基，以及

R⁴和R⁵为各自独立的氢，卤、低级烷基，低级烷氧基，-OH，-CF₃

低级烷基，

这方法包括下列任何一种：

(a)将一种结构式为

的化合物，

其中R，R¹和R²是和上述定义一样的，且X为一个离去基团，与一种结构式为的1-苯基-哌嗪化合物，

其中R⁴和R⁵是和上述定义一样的进行缩合，以形成一种结构式Ⅰ的化合物，其中R³为氢，或

(b)将一种结构式为

的化合物，其中

R，R¹和R²是和上述定义一样的，R³为低级烷基，低级烷基-OH，

烷基或低级链烯基与一种结构(4)的1-苯基哌嗪化合物，且X为一个离去基团进行反应以形成一种结构式I的化合物，其中R³为低级烷基，

低级烷基-OH，

烷基或低级链烯基，或

(c)使一种结构式I的化合物，其中R⁴或R⁵为-OH和/或R³为低级烷基-OH酯化以形成相应的链烷酰衍生物，或

(d)使一种结构I的化合物，其中R³为氢，酰化以形成一种结构

式I的化合物，其中R³为

烷基，或

(e)将结构式Ⅰ的一种化合物游离碱转化为一种药物学上可接受的酸加成盐，或

(f)将一种结构式Ⅰ的一种化合物的盐转化为相应的游离碱。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的结构式为

的化合物：

R，R¹和R²为各自独立的氢，卤，低级烷基，低级烷氧基，-CF₃或-NO₂，

R³为氢，低级烷基，低级烷基-OH，

烷基，或低级链烯基，以及

R⁴和R⁵为各自独立的氢，卤，低级烷基，低级烷氧基，-OH，-CF₃，

或

低级烷基，

以及其互变异构体，药物学上可接受的酸加成盐和酯。

3、根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的化合物中R为氢。

4、根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的化合物中R⁴和R⁵为各自独立的氢，-OH或低级烷氧基以及R⁴和R⁵中至少有一个不是氢。

5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述的化合物中R⁴和R⁵为各自独立的氢，-OH或在苯环2-和4-号位的低级烷氧基，且R³为氢，低级烷基或低级烷基-OH。

6、根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的化合物中R¹和R²均为氢，R³为羟基丙基，R⁴为在2-号位的甲氧基，且R⁵为氢，即N-[苯基]-N′-[3-羟基丙基]-4-[2-甲氧苯基]-1-哌嗪甲脒，以及其药物学上可接受的酸加成盐或酯。

7、根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的化合物中R¹和R²为氢，R³为异丁基，R⁴为在2-号位的甲氧基，且R⁵为氢，即N-[苯基]-N-[异丁基]-4-[2-甲氧苯基]-哌嗪甲脒，以及其药物学上可接受的酸加成盐。

8、根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的化合物中R¹和R²为各自独立的氢，R³为正于基，R⁴为在2-号位的甲氧基，且R⁵为氢，即N-[苯基]-N′-[正丁基]-4-[2-甲氧苯基]-1-哌嗪甲脒，以及其药物学上可接受的酸加成盐。

9、根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的化合物中R¹和R²为各自独立的氢，低级烷基，或卤以及R¹和R²中至少一个不是氢。

10、根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述的化合物中R¹和R²为在3-和5-号位上的各氯基，R³为氢，R⁴为在4-号位的氟基，且R⁵为氢，即N-[3，5-二氯苯基]-4-[4-氟苯基]-1-哌嗪甲脒，以及其药物学上可接受的酸加成盐。

11、根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述的化合物中R¹和R²为在3-和5-号位的各氯基，R³为氢，R⁴为在3-号位的三氟甲基，且R⁵为氢，即N-[3，5-二氯苯基]-4-[3-三氟甲基苯基]-1-哌嗪甲脒，以及其药物学上可接受的酸加成盐。

12、根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述的化合物中R⁴和R⁵为各自独立的氢，-OH或低级烷氧基，以及R⁴和R⁵至少一个不为氢。

13、根据权利要求12所述的方法，其特征在于所述的化合物中R⁴和R⁵为各自独立的氢，在2-和4-号位的-OH或低级烷氧基。

14、根据权利要求13所述的方法，其特征在于所述的化合物中R³为氢，低级烷基或低级烷基-OH。

15、根据权利要求14所述的方法，其特征在于所述的化合物中R¹和R²为各自独立的氢，甲基或氯基。

16、根据权利要求14所述的方法，其特征在于所述的化合物中R¹和R²为在3-和5-号位的各氯基，R³为氢，且R⁴为在2-号位的甲氧基和R⁵为在4-号位上的羟基，即N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧基-4-羟苯基]-1-哌嗪甲脒，以及其药物学上可接受的酸加成盐。

17、根据权利要求16所述的方法，其特征在于所述的化合物可为其相应的酯。

18、根据权利要求15所述的方法，其特征在于所述的化合物中R¹和R²为在3-和5-号位的各氯基，R³为氢，R⁴为在2-号位的甲氧基，且R⁵为氢，即N-[3，5-二氯苯基]-4-[2-甲氧苯基]-1-哌嗪甲脒，以及其药物学上可接受的酸加成盐。

19、根据权利要求15所述的方法，其特征在于所述的化合物中R¹和R²为在3-和4-号位的各氯基，R³为氢，R⁴为在2-号位的甲氧基，且R⁵为氢，即N-[3，4-二氯苯基]-4-[2-甲氧苯基]-1-哌嗪甲脒，以及其药物学上可接受的酸加成盐。

20、根据权利要求15所述的方法，其特征在于所述的化合物中R¹和R²为在3-和4-号位的各氯基，R³为异丁基，R⁴为在2-号位的甲氧基，且R⁵为氢，即N-[3，4-二氯苯基]-N′-[异丁基]-4-[2-甲氧苯基]哌嗪甲脒，以及其药物学上可接受的酸加成盐。

21、一种治疗哺乳动物心律不齐的方法，它包括供给一哺乳动物服用这种治疗所必需的治疗量的权利要求1中所述的化合物或其一种药物学上可接受的酸加成盐。

22、一种权利要求1或2中所述的化合物在治疗心律失常中的用途。

23、一种制备药物组成的方法，其特征在于所述的药物组成为权利要求1或2中所述的一种化合物与至少一种药物学上可接受的赋形剂混合的药物组成。