NO862138L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-fenyl-4-fenyl-1-piperazincarboxamidiner og beslektede forbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-fenyl-4-fenyl-1-piperazincarboxamidiner og beslektede forbindelser.Info
- Publication number
- NO862138L NO862138L NO862138A NO862138A NO862138L NO 862138 L NO862138 L NO 862138L NO 862138 A NO862138 A NO 862138A NO 862138 A NO862138 A NO 862138A NO 862138 L NO862138 L NO 862138L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- formula
- compound according
- piperazinecarboxamidine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 134
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 80
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 64
- -1 -OH Chemical group 0.000 claims description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 38
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- HBGHJWNGKZSGQY-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dichlorophenyl)-4-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)piperazine-1-carboximidamide Chemical compound COC1=CC(O)=CC=C1N1CCN(C(N)=NC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CC1 HBGHJWNGKZSGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- CTQJQDJECZVMQZ-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dichlorophenyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine-1-carboximidamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(N)=NC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CC1 CTQJQDJECZVMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- LNLHBFVYXUXLFX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)-n'-(2-methylpropyl)-n-phenylpiperazine-1-carboximidamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(NC=2C=CC=CC=2)=NCC(C)C)CC1 LNLHBFVYXUXLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IJEPCVKPPXQPBQ-UHFFFAOYSA-N n'-(3,4-dichlorophenyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine-1-carboximidamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(N)=NC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 IJEPCVKPPXQPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NRKGVSYVKJHVRF-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dichlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)piperazine-1-carboximidamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(C(=N)NC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CC1 NRKGVSYVKJHVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RBOMQXYVSYEKPG-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dichlorophenyl)-4-(2-methoxyphenyl)-n'-(2-methylpropyl)piperazine-1-carboximidamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(NC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=NCC(C)C)CC1 RBOMQXYVSYEKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 41
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- ZTWBXCGKRKUYSY-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboximidamide Chemical compound NC(=N)N1CCNCC1 ZTWBXCGKRKUYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BNJARXOEVLYKDN-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 BNJARXOEVLYKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- VUDNUBXGZWSPEH-UHFFFAOYSA-N n',4-diphenylpiperazine-1-carboximidamide Chemical class C1CN(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(N)=NC1=CC=CC=C1 VUDNUBXGZWSPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- OSBIEFWIIINTNJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C=C1Cl OSBIEFWIIINTNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBSZXIYBJGWJMO-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichlorophenyl)-3-(2-methylpropyl)thiourea Chemical compound CC(C)CNC(=S)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UBSZXIYBJGWJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- RHCOKFKKJPTSKY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-phenylaniline Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC=2C=CC=CC=2)=C1 RHCOKFKKJPTSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 2
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N but-2-ene Chemical compound CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- OVJUYOKLFOWYFO-UHFFFAOYSA-N (2,3,4-trifluorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(F)C(F)=C1F OVJUYOKLFOWYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDTKXIMDQWHJSA-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(N)=S)=C1C VDTKXIMDQWHJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSUIANYSDDKYJI-UHFFFAOYSA-N (2,5-dimethylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC=C(C)C(NC(N)=S)=C1 VSUIANYSDDKYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOQOJDAZSTCKP-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-nitrophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl WUOQOJDAZSTCKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUKKTCDYSIWKJ-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC=C1Cl YZUKKTCDYSIWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJAONRGCZLGGSW-UHFFFAOYSA-N (3,5-dibromophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 UJAONRGCZLGGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOAYHDJRYDSPJZ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC(N)=S)=C1 XOAYHDJRYDSPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBRPLXHXHUTVCZ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dinitrophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 MBRPLXHXHUTVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOZVBWNRGUJJLW-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-5-methylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(NC(N)=S)=C1 DOZVBWNRGUJJLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSYZRUOXXOTVAV-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC(Cl)=C1 LSYZRUOXXOTVAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJUXUZQNIADNR-UHFFFAOYSA-N (4-butylphenyl)thiourea Chemical compound CCCCC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 RZJUXUZQNIADNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTABUDGUFJFVNZ-UHFFFAOYSA-N (4-ethylphenyl)thiourea Chemical compound CCC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 NTABUDGUFJFVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXLFMCZPFIKKDZ-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 VXLFMCZPFIKKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 1,2,6-Hexanetriol Chemical compound OCCCCC(O)CO ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXZIEVIOKUVFF-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-methylpropyl)thiourea Chemical compound CC(C)CNC(=S)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FUXZIEVIOKUVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYPFBMWLFMYKSV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-methylthiourea Chemical compound CNC(=S)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RYPFBMWLFMYKSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REVXFFJJXMFKEV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-prop-2-enylthiourea Chemical compound ClC1=CC=C(NC(=S)NCC=C)C=C1Cl REVXFFJJXMFKEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYBIPGSKGAPPPB-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-prop-2-enylthiourea Chemical compound COC1=CC=C(NC(=S)NCC=C)C=C1OC AYBIPGSKGAPPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSHIYIDAZCDOF-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dibromophenyl)-3-(2-methylpropyl)thiourea Chemical compound CC(C)CNC(=S)NC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 CYSHIYIDAZCDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIQZKHVQVJJDC-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichlorophenyl)-3-(2-hydroxypropyl)thiourea Chemical compound CC(O)CNC(=S)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UAIQZKHVQVJJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUJBLHRGUQRUKM-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichlorophenyl)-3-methylthiourea Chemical compound CNC(=S)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UUJBLHRGUQRUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAXROZJJASHSAN-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichlorophenyl)-3-prop-2-enylthiourea Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=S)NCC=C)=C1 UAXROZJJASHSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXEJUOQFNCVNPF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-5-methylphenyl)-3-(2-hydroxypropyl)thiourea Chemical compound CC(O)CNC(=S)NC1=CC(C)=CC(Cl)=C1 OXEJUOQFNCVNPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZFQXYNRNGJOJH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxypropyl)-3-phenylthiourea Chemical compound OCCCNC(=S)NC1=CC=CC=C1 TZFQXYNRNGJOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBVRFRXNVJRMH-UHFFFAOYSA-N 1-[dimethoxy-(2-methoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical class COC1=CC=CC=C1C(OC)(OC)N1CCNCC1 CEBVRFRXNVJRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKFKYJIOROSGK-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(3,5-dichlorophenyl)thiourea Chemical compound CCCCNC(=S)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 NHKFKYJIOROSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKRFSVKEUXYABW-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(3,5-dinitrophenyl)thiourea Chemical compound CCCCNC(=S)NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 KKRFSVKEUXYABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKKQNDYKWGHFHX-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(2,3,4-trifluorophenyl)thiourea Chemical compound CCNC(=S)NC1=CC=C(F)C(F)=C1F XKKQNDYKWGHFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJTICPGQFMYYEG-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-prop-2-enylthiourea Chemical compound C=CCNC(=S)NC1=CC=CC=C1 RJTICPGQFMYYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- KODJKLPCCOUJFS-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dimethylphenyl)-n'-(3,5-dinitrophenyl)piperazine-1-carboximidamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N1CCN(C(=N)NC=2C=C(C=C(C=2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)CC1 KODJKLPCCOUJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCPVZKNRDHNOCY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromophenyl)-n'-(2,3,4-trifluorophenyl)piperazine-1-carboximidamide Chemical compound C1CN(C=2C(=CC=CC=2)Br)CCN1C(N)=NC1=CC=C(F)C(F)=C1F QCPVZKNRDHNOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUYUAOYVANISIH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromophenyl)-n'-ethyl-n-(2,3,4-trifluorophenyl)piperazine-1-carboximidamide Chemical compound C1CN(C=2C(=CC=CC=2)Br)CCN1C(=NCC)NC1=CC=C(F)C(F)=C1F QUYUAOYVANISIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCVAVVQHNIDZGP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-n'-[2-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine-1-carboximidamide Chemical compound COC1=CC(O)=CC=C1N1CCN(C(N)=NC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 VCVAVVQHNIDZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- ORAWFNKFUWGRJG-UHFFFAOYSA-N Docosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O ORAWFNKFUWGRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042602 Supraventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- FVXFFFHGYOYYQX-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F FVXFFFHGYOYYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPKBMGPLAIROQA-UHFFFAOYSA-N [4-[4-[n-(3,5-dichlorophenyl)-n'-methylcarbamimidoyl]piperazin-1-yl]-3-methoxyphenyl] acetate Chemical compound COC1=CC(OC(C)=O)=CC=C1N1CCN(C(NC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)=NC)CC1 MPKBMGPLAIROQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPCYQRBIHAGREP-UHFFFAOYSA-N [4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 JPCYQRBIHAGREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N dimethylacetylene Natural products CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical class O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- TZANRYKMKJDVOB-UHFFFAOYSA-N n'-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-fluorophenyl)piperazine-1-carboximidamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC(=N)N1CCN(C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 TZANRYKMKJDVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUOXWCWLUCFUND-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dibromophenyl)-4-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)piperazine-1-carboximidamide Chemical compound COC1=CC(O)=CC=C1N1CCN(C(N)=NC=2C=C(Br)C=C(Br)C=2)CC1 YUOXWCWLUCFUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMHFXASOVOKBS-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dichlorophenyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine-1-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(N)=NC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CC1 UGMHFXASOVOKBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWRVOZUZREQJP-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dichlorophenyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine-1-carboximidamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=N)NC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)=C1 WZWRVOZUZREQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRTFXXZFWPYMPR-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dichlorophenyl)-4-phenylpiperazine-1-carboximidamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=N)N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 HRTFXXZFWPYMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDGZXEQXCLMVAI-UHFFFAOYSA-N n'-(3-chloro-5-methylphenyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine-1-carboximidamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=N)NC=2C=C(Cl)C=C(C)C=2)CC1 YDGZXEQXCLMVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHNNEAAMIODVAI-UHFFFAOYSA-N n'-(3-hydroxypropyl)-4-(2-methoxyphenyl)-n-phenylpiperazine-1-carboximidamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(NC=2C=CC=CC=2)=NCCCO)CC1 GHNNEAAMIODVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFHIUZBPHWVMEB-UHFFFAOYSA-N n'-butyl-4-(2,6-dimethylphenyl)-n-(3,5-dinitrophenyl)piperazine-1-carboximidamide Chemical compound C1CN(C=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1C(=NCCCC)NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 YFHIUZBPHWVMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJKVYXOACJGFBP-UHFFFAOYSA-N n'-butyl-4-(2-methoxyphenyl)-n-phenylpiperazine-1-carboximidamide Chemical compound C1CN(C=2C(=CC=CC=2)OC)CCN1C(=NCCCC)NC1=CC=CC=C1 OJKVYXOACJGFBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLHQCFDPXIGINB-UHFFFAOYSA-N n'-phenylpyrrolidine-1-carboximidamide Chemical class C1CCCN1C(=N)NC1=CC=CC=C1 BLHQCFDPXIGINB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTDFLFBWFKZMGV-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dibromophenyl)-4-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-n'-(2-methylpropyl)piperazine-1-carboximidamide Chemical compound COC1=CC(O)=CC=C1N1CCN(C(NC=2C=C(Br)C=C(Br)C=2)=NCC(C)C)CC1 OTDFLFBWFKZMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XATMUDNHRRSPNA-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichlorophenyl)-4-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-n'-methylpiperazine-1-carboximidamide Chemical compound COC1=CC(O)=CC=C1N1CCN(C(NC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)=NC)CC1 XATMUDNHRRSPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNBXVMPWWCMSG-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-5-methylphenyl)-n'-(2-hydroxypropyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine-1-carboximidamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(NC=2C=C(Cl)C=C(C)C=2)=NCC(C)O)CC1 XBNBXVMPWWCMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSFJULMYURHCLS-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dichloroanilino)-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methylidene]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(NC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)=NC(C)=O)CC1 CSFJULMYURHCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- BZGNKKZWBCFYBQ-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-ylmethanimine Chemical class N=CN1CCNCC1 BZGNKKZWBCFYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCCN(CCO)CCO DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår (i) nye N-fenyl-4-fenyl-1-piperazincarboxamidiner og tautomerene og i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og estere derav, (ii) farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med minst én i farmasøytisk henseende aksepterbar eksipient, (iii) bruken av disse forbindelser som antiarrhythiske midler ved behandling av pattedyr og (iv) fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
I US patentskrift nr. 4 21.1 867 beskrives 1-N-fenyl-pyrollidincarboximidamider. I britisk patentsøknad nr.
2 057 441 A beskrives N-(trimethoxybenzyl)-piperaziner som
oppviser en stimulerende virkning på sirkulasjonen hos pattedyr. I US patentskrift nr. 4 259 334 beskrives piperazin-methaniminderivater med antiarrhythmiske egenskaper, og i US patentskrift nr. 3 961 056 beskrives guanidinderivater med antiarrythmiske og diuretiske egenskaper.
I US patentskrift nr. 3 793 322 beskrives N<1->(fenyl)-N^-(N-alkyliminobenzyl)-piperaziner som er virkningsfulle som hypoglycemiske midler.
Denne oppfinnelse angår nye N-fenyl-4-fenyl-1-piperazincarboxamidiner av den generelle formel:
hvor:
R, r<1>og r<2>uavhengig av hverandre betegner hydrogen,
halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoxy, -CF3eller -N02,
r<3>er er hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkyl-OH,
O
II
- C-alkyl, eller lavere-alkenyl, og
R^ og r<5>uavhengig av hverandre betegner hydrogen,
halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoxy, -0H, -CF3eller
og tautomerene, de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og esterne derav.
Innenfor denne klasse av forbindelser faller forbindelsene av den generelle formel:
hvor:
R,r<1>og R<2>uavhengig av hverandre betegner hydrogen,
halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoxy, -CF3eller -N02,
r<3>er er hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkyl-OH,
0
II
- C-alkyl, eller lavere-alkenyl, og
R^ og r<5>uavhengig av hverandre betegner hydrogen,
halogen, lavere-alkoxy, -0H, -CH3eller
0
II
-O-C-lavere-alkyl,
og tautomerene, de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og esterne derav.
I henhold til et andre aspekt angår oppfinnelsen et farmasøytisk prepa-^t som inneholder en forbindelse av formel I og minst én i farmasøytisk henseende aksepterbare eksipient.
I et tredje aspekt angår oppfinnelsen metoder for å benytte forbindelser av formel I eller farmasøytiske prepa rater inneholdende disse som antiarrhythmiske midler ved behandling av pattedyr.
I et fjerde aspekt angår oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser av formel I.
Med betegnelsen "lavere-alkyl" menes en forgrenet eller uforgrenet hydrocarbonkjede som inneholder 1-4 carbonatomer, og som innbefatter methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl o.l. Blant disse foretrekkes methyl og ethyl.
Med betegnelsen "alkyl" menes en forgrenet eller uforgrenet hydrocarbonkjede som inneholder 1-8 carbonatomer og således innbefatter methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, isohexyl, n-heptyl, n-pentyl, tert-pentyl, 5-methylhexyl, isooctyl, n-octyl o.l. Blant disse foretrekkes hydrocarbonkjeder med 1-4 carbonatomer.
Med "la^Te-alkoxy" menes gruppen -O-lavere-alkyl hvor lavere-alkyl har den ovenfor angitte betydning. Metoxy og ethoxy foretrekkes.
Med "lavere-alkenyl" menes en forgrenet eller uforgrenet, umettet hydrocarbonkjede som har 2-4 carbonatomer, og som innbefatter ethylen, propylen, 1-buten, 2-buten, sobutylen o.l. En foretrukken alkenylgruppe er -CH2-CH=CH2.
"Alkanoyl" refererer til gruppen
3 1 Vul or- Awon - f r^ ir
hvor
"Halogen" refererer til halogenradikalene brom, klor, fluor og jod. Klor er en foretrukken halogensubstituent.
Betegnelsen "pattedyr" er ment å skulle omfatte såvel mennesker som alle andre pattedyrarter, deriblant hunder, katter, hester, kveg, griser, osv.
Med frasen "i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og estere" menes de salter og estere som bibeholder de frie basers biologiske virkning og egenskaper, og som ikke er uønskede av biologiske grunner eller av andre grunner. Syreaddisjonssaltene dannes med uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre o.l., og med organiske syrer, såsom eddiksyre, melkesyre, propionsyre, glycolsyre, pyrodruesyre, oxalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, menthansulfon-syre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre, ascorbinsyre o.l. Esterne er forbindelsene som fås ved omsetning av forbindelsene av formel I med forgrenede eller rett-kjedede alkanoylhalogenider eller -anhydrider med 1-8 carbonatomer. Typiske alkylestergrupper er f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, isoamyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isooctyl o.l.
De nye forbindelser betegnes N-fenyl-4-fenyl-1 - piperazincarboxamidiner, idet det nedenfor angitte nummere-ringssystem benyttes:
Eksempelvis vil en forbindelse av formel I hvor R,r<3>ogR<5>er hydrogen, R<1>og R^ begge er klor og står i 3- og 5-stillingene, og R<4>er methoxy i 2-stillingen, betegnes N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin. Dimethansulfonsyresaltet av denne forbindelse betegnes som dimethansulfonatet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin.
Skjønt forbindelsene av formel (I) er angitt i amidinformen, vil det forstås at den følgende tautomerisme kan forekomme:
og at de nye forbindelser kan forekomme i aminformen og/eller amidinformen. En fagmann på området vil forstå at en hvilken som helst gitt forbindelse av formel I kan foreligge i begge tautomere former. Kravene er ment å skulle omfatte alle tautomere former.
De nye forbindelser er også ment å skulle omfatte hydratene av forbindelsene av formel I, såsom f.eks. mono-hydratet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin.
En foretrukken underklasse av de nye forbindelser utgjøres av de forbindelser av formel I hvor R er hydrogen. Blant disse utgjøres en særlig foretrukken gruppe av de forbindelser hvor R<4>og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, -0H eller lavere-alkoxy, mens minst én av substituentene R<4>og r<5>ikke er hydrogen. Av særlig interesse innenfor denne gruppe er de forbindelser hvor R<4>og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, -0H eller lavere-alkoxy i fenylringens 2- og 4-stillinger, mens R^ er hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-alkyl-OH.
En annen foretrukken underklasse av forbindelser utgjøres av de forbindelser av formel I hvor R er hydrogen,
r<1>og r<2>uavhengig av hverandre er hydrogen, lavere-alkyl eller halogen og minst én av substituentene R^ og R^ ikke er
hydrogen. Innenfor denne underklasse utgjøres en foretrukken gruppe av de forbindelser hvor R<4>og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, -0H eller lavere-alkoxy, mens minst én av substituentene R<4>og r<5>ikke er hydrogen. Blant disse utgjøres en særlig foretrukken undergruppe av de forbindelser hvorR<4>og r<5>uavhengig av hverandre er hydrogen, -0H eller lavere-alkyl i 2- og 4-stillingene, mens r<3>er hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-alkyl-OH. Spesielt foretrukne blant disse er forbindelser av formel I hvor R^ og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, methyl eller klor.
For tiden er de mest foretrukne av de nye forbindelser de følgende: N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin;
N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin ;
N-[3,4-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin ;
N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[isobutyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperaz incarboxamidin;
N-[fenyl]-N1 -[3-hydroxypropyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin,
og tautomerene og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og estere derav.
Meget interessante er også: N-[3,5-diklorfenyl]-4-[4-fluorfenylJ-1-piperazincarboxamidin;
N-[3,5-diklorfenyl]-4-[3-trifluormethylfenyl]-1 - piperazincarboxamidin;
N-[fenyl]-N'-[isobutyl]-4-[methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, og
N-[fenyl]-N'-[n-butyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1 -piperazincarboxamidin og tautomerene og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav..
De nye forbindelser kan fremstilles etter fremgangsmåter i henhold til hvilke man: (a) kondenserer en carbamidothionforbindelse av formelen:
hvor R, r<1>og R^ er som ovenfor angitt, og X er en uttredende gruppe, gjerne gruppen -SCH3, med en 1-fenylpiperazinforbindelse av formelen: hvor R<4>og R^ er som ovenfor angitt, for dannelse av en forbindelse av formel I hvor r<3>er hydrogen, eller (b) omsetter en carbamidothionforbindelse av formelen hvor R, r<1>og R^ er som ovenfor angitt, og R^ er lavere-alkyl, lavere-alkyl-OH,
eller lavere-alkenyl, med
en 1-fenyl-piperazinforbindelse som beskrevet ovenfor, for dannelse av formel I hvor r<3>er lavere-alkyl, lavere-alkyl-OH, 0
II
-C-alkyl eller lavere-alkenyl, eller
(c) forestrer en forbindelse av formel I hvor R<4>ellerR^ er -0H og/eller R^ lavere-alkyl-OH, for dannelse av det tilsvarende alkanoylderivat, eller (d) acylerer en forbindelse av formel I hvorR^ er hydrogen, for dannelse av en forbindelse av formel I hvor R 3 er 0
II
-C-alkyl, eller
(e) overfører den frie base av en forbindelse av formel I til et i farmasøytisk henseende aksepterbart syre-addis jonssalt, eller (f) overfører et salt av forbindelsen av formel I til den tilsvarende frie base.
Egnede reaksjonsskjemaer er:
A. Forbindelser av formel I hvor Ri er hydrogen
Forbindelser hvor R^ er hydrogen kan fremstilles
som vist i det nedenstående Reaksjonsskjerna I:
Som vist i Reaksjonsskjerna I omsettes ammoniumthiocyanat og benzoylklorid med hverandre i et inert organisk oppløsningsmiddel såsom methylethylketon eller, fortrinnsvis, aceton. Et passende substituert anilin av formel (1) i et organisk oppløsningsmiddel såsom toluen, xylen, CCI4, DMF, DMSO eller, fortrinnsvis aceton, tilsettes under oppvarmning til 50-100°C, hvorved den tilsvarende thioureaforbindelse av formel (2) fås.
Omsetning av thioureaforbindelsen (formel 2) med methyljodid i vann, ethanol eller, fortrinnsvis, aceton, gir methylesteren av den tilsvarende carbamidothionsyre (formel 3) som så kondenseres med et passende substituert 1-fenyl-piperazin av formel (4), hvorved den ønskede forbindelse av formel I fås.
Passende substituerte aniliner av formel (1) kan lett skaffes på markedet, eller de kan fremstilles etter standardmetoder som er velkjente i faget. 1-fenyl-piperazin og dets passende substituerte derivater er likeledes å få i handelen, eller de kan fremstilles ved omsetning av et passende substituert eller usubstituert anilin med 2,2'-diklordiethyl-amin, som beskrevet av K. Brewster i Chim. Ther. 1972 7(2), 87-91.
B. Forbindelser av formel I hvor Ri. ikke er hydrogen
Forbindelser av formel I hvor R^ er en ikke-hydro-gensubstituent, fremstilles som vist i det nedenstående Reaksjonsskjerna II:
Som vist ovenfor blir det passende, eventuelt substituerte anilin av formel 1 omsatt med thiofosgen i en blanding av diklormethan og vann inneholdende kaliumcarbonat, natriumcarbonat eller, fortrinnsvis, calciumcarbonat, i et tidsrom av fra seks til åtte timer, fortrinnsvis i 12 timer, ved 25-40°C, fortrinnsvis ved 25°C, hvorved det eventuelt substituerte isothiocyanat av formel 5 fås. Denne fremgangsmåte er nærmere beskrevet av E. Houkanen, et al. i Heterocycle Chem., 17. sider 797-798. (1980).
Isothiocyanatet av formel 5 omsettes så med det ønskede amin, f.eks. methylamin, isopropylamin eller isobutylamin, i et organisk oppløsningsmiddel, såsom methanol, diethylether, petroleumether eller, fortrinnsvis, ethanol. Reaksjonen finner sted ved temperatur fra 30°C til tilbakeløpstempera-turen, i løpet av 0,5-24 timer, fortrinnsvis 1-8 timer.
Det resulterende thiourea av formel 6 omsettes så med methyljodid, hvorved man får den tilsvarende carboxamido-thionsyremethylester av formel 7. Reaksjonen utføres i et polart organisk oppløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, eller fortrinnsvis, aceton, ved temperatur fra 40°C til tilbakeløpstemperaturen, som foretrekkes. Alternativt kan reaksjonen utføres i en blanding av vann og natriumhydroxyd ved 20-30°C, fortrinnsvis 25°C, med påfølgende ekstraksjon med diklormethan.
Carbamimidothionsyremethylesteren av formel 7 overføres til det tilsvarende piperazincarboxamidin av formel I ved omsetning med et egnet, eventuelt substituert 1-fenyl-piperazin av formel 4. Som ovenfor angitt under del A er passende substituerte eller usubstituerte 1-fenyl-piperaziner å få i handelen, eller de kan fremstilles ut fra det tilsvarende anilin. Omsetningen av forbindelsen av formel 7 utføres i et polart, organisk oppløsningsmiddel, såsom aceton, methanol eller, fortrinnsvis, ethanol, under koking med tilbakeløpskjøling i 2-24 timer, fortrinnsvis i ca. 12 timer.
Om ønskes, kan forbindelsene av formel I overføres til de tilsvarende i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter. Salter av forbindelsene av formel I fremstilles ved omsetning av de tilsvarende frie baser med passende syrer eller syresalter ved temperatur mellom 0 og 100°C. Omvendt kan frie baser fremstilles ved omsetning av tilsvarende syreaddisjonssalter med egnede alkaliske midler, såsom natrium- eller kaliumhydroxyd ved 0-100°C.
De i farmasøytisk henseende aksepterbare estere fremstilles ut fra forbindelsene av formel I ved omsetning med et syrehalogenid eller -anhydrid svarende til den ønskede ester. Eksempelvis kan forbindelser av formel I hvor R<4>og/eller R^ er -0H og/eller r<3>er lavere-alkyl-OH forestres for å overføre den til de tilsvarende alkanoylderivater. Dette oppnås ved oppvarming av forbindelsen av formel I med et molart overskudd av det passende carboxylsyreanhydrid eller -halogenid i et oppløsningsmiddel bestående av et tertiært amin, såsom f.eks. pyridin. Temperaturen holdes ved 20-90°C, fortrinnsvis ved 15-30°C.
Dessuten kan alkanoylderivater av carboxamidinfor-bindelsen (forbindelser av formel I hvor R^ er
0
II
-C-alkyl) fremstilles ved acylering av en forbindelse av formel I, hvilket hensiktsmessig kan skje med et egnet carboxylsyreanhydrid, eventuelt i nærvær av en basisk katalysator såsom pyridin.. under anvendelse av standard reaksjonsbrtin geiser.
Isolering og rensing av de nye forbindelser og av mellomproduktene som her er beskrevet, kan om ønskes foretas ved hjelp av en hvilken som helst separasjons- eller rense-metode som f.eks. filtrering, ekstraksjon, krystallisasjon, kolonnekromatografi, tynnskiktkromatografi eller tykkskikt-kromatografi eller ved en kombinasjon av slike metoder. Egnede separasjons- og isoleringsmetoder illustreres i de nedenstående eksempler. Imidlertid vil også andre ekvivalente separasjons- eller isolasjonsmetoder kunne anvendes.
Også saltproduktene isoleres etter konvensjonelle metoder. Eksempelvis kan reaksjonsblandingene inndampes til tørrhet og saltene renses ytterligere etter konvensjonelle metoder.
Forbindelsene av formel I oppviser kraftig antiarrhythmisk virkning på pattedyr, inklusive mennesket. Graden av antiarrhythmisk virkning av de nye forbindelser kan bestem-mes f.eks. ved forsøket med ventrikulær arrhythmia frembragt ved avsnøring av kransarterien, som det vil bli redegjort for i eksempel 21.
Administrering av de aktive forbindelser som her beskrives, kan foretas ved hjelp av hvilke som helst av de aksepterte metoder for administrering av systemisk aktive terapeutiske midler. Disse metoder innbefatter oral, parenteral og annen systemisk administrering samt administrering ved hjelp av aerosoler og topisk påføring.
Oppfinnelsen angår likeledes et farmasøytisk preparat mm inneholder en forbindelse av formel I sammen med en i farmasøytisk henseende aksepterbar eksipient. Preparatene vil inneholde en konvensjonell farmasøytisk bærer eller eksipient og en aktiv forbindelse av formel I eller de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og estere derav og kan i tillegg inneholde andre medisiner, farmasøytiske midler, bærere, hjelpestoffer, osv. Avhengig av administreringsmetoden som velges, kan preparatene ha form av faste stoffer, halvfaste stoffer eller væsker, såsom f.eks. tabletter, stikkpiller, piller, kapsler, pulvere, væsker, aerosoler, suspensjoner og lignende, og de foreligger fortrinnsvis i enhetsdoseformer som egner seg for enkeltvis administrering av presise doser.
For faste preparater innbefatter konvensjonelle ikke-toksiske, faste bærere f.eks. farmasøytiske kvaliteter av mannitol, lactose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsaccharin, talkum, cellulose, glucose, sucrose, magnesiumcarbonat o.l. Den ovenfor beskrevne aktive forbindelse kan blandes ut til preparater som gis form av stikkpiller under anvendelse f.eks. av polyalkylenglycoler, såsom propylenglycol som bærer. Væskeformige farmasøytiske preparater kan for eksempel fremstilles ved oppløsning eller dispergering, osv.
av en aktiv forbindelse som ovenfor angitt og eventuelle farmasøytiske hjelpestoffer i en bærer, såsom f.eks. vann,
saltoppløsning, vandig dextrose, glycerol, ethanol o.l., for dannelse av en oppløsning eller suspensjon. Om ønskes, kan det farmasøytiske preparat som skal administreres, også inneholde mindre mengder ikke-toksiske hjelpestoffer, såsom fuktemidler eller emulgeringsmidler, pH-buffere o.l., såsom f.eks. natriumacetat, sorbitanmonolaurat, triethanolamin-natriumacetat, triethanolaminoleat, osv. Aktuelle metoder for fremstilling av slike doseringsformer vil være kjent for fagfolk på området, eller de vil kunne finnes beskrevet i f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, pennsylvania, 15. utgave, 1975. Preparatet som skal administreres, vil i ethvert tilfelle inneholde en mengde av den eller de aktive forbindelser som er effektiv med hensyn til å lindre symptomene hos pasienten som behandles.
For forbindelsene av formel I foretrekkes enten parenteral, oral eller nasal (bronkial) administrering, avhengig av arten av forstyrrelsen som behandles.
Parenteral administrering foretas vanligvis ved injeksjon, enten subkutant, intramuskulært eller intravenøst. Injiserbare preparater kan fremstilles i konvensjonelle former, enten som væskeoppløsninger eller som suspensjoner,
i faste former som egner seg for oppløsning eller oppslemning i væske før injeksjonen foretas, eller som emulsjoner. Egnede eksipienter er f.eks. vann, saltoppløsning, dextrose, glycerol, ethanol o.l. dessuten kan de farmasøytiske preparater som administreres, om ønskes også inneholde mindre mengder ikke-toksiske hjelpestoffer, såsom fuktemidler eller emulgeringsmidler, pH-buffere o.l., såsom f.eks. natriumacetat, sorbitanmonolaurat, triethanolaminoleat, osv.
Ved en mer nylig utviklet metode for parenteral administrering foretas implantasjon av et system som gir langsom frigjøring eller frigjøring over lengre tid av den aktive bestanddel, slik at det opprettholdes en konstant dosering, se f.eks. US patentskrift nr. 3 710 795.
For oral administrering dannes et i farmasøytisk henseende aksepterbart ikke-toksisk preparat ved innblanding av en hvilken som helst av de vanligvis benyttede eksipienter, såsom f.eks. farmasøytiske kvaliteter av mannitol, lactose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsaccharin, talkum, cellulose, glucose, sucrose, magnesiumcarbonat o.l. Slike preparater kan ha form av oppløsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, preparater for forsinket frigjøring av den aktive bestanddel, o.l. Slike preparater kan inneholde 1-95% aktiv bestanddel, fortrinnsvis 25-70%.
Oral og nasal administrering til lungene kan også foretas ved hjelp av aerosoler. For administrering med en aerosol vil den aktive bestanddel fortrinnsvis foreligge i findelt form sammen med et overflateaktivt middel og et drivmiddel. Typiske prosentandeler for de aktive bestanddeler er 0,01-20 vekt%, fortrinnsvis 0,04-1,0%.
De overflateaktive midler må selvfølgelig være ikke-toksiske, og de bør fortrinnsvis være oppløselige i drivmidlet. Representative slike midler er esterne eller de partielle estere av fettsyrer inneholdende 6-22 carbonatomer, såsom capronsyre, octansyre, laurinsyre, palmitinsyre, stea-rinsyre, linolsyre, linolensyre, oleostearinsyre og oljesyre, med en alifatisk flerverdig alkohol eller et syklisk anhydrid av en slik, såsom f.eks. ethylenglycol, glycerol, erythritol, arabitol, mannitol, sorbitol, hexitolanhydridene avleded fra sorbitol (sorbitanesterne som føres i handelen under varemerket "Spans") og polyoxyethylen- og polyoxypropylenderivatene av disse estere. Også blandede estere, såsom blandede eller naturlig forekommende glycerider, kan benyttes. De foretrukne overflateaktive midler er oleatene av sorbitan, f.eks. de som selges under varemerkene "Arlacel C" (Sorbitanseskvioleat), "Span 80" (sorbitanmonooleat) og "Span 85" (sorbitantrioleat). Det overflateaktive middel kan utgjøre 0,1-20 vekt% av preparatet, fortrinnsvis 0,25-5 vekt%.
Resten av preparatet utgjøres vanligvis av drivmidlet. Forvæskede drivmidler er vanligvis gasser ved omgivel-senes temperatur, og de kondenseres under trykk. Blant egnede forvæskede drivmidler kan nevnes de lavere alkaner inneholdende inntil 5 carbonatomer, såsom butan og propan, og fortrinnsvis de fluorerte eller fluorklorerte alkaner, såsom de som selges under varemerket "Freon". Også blandinger av de ovennevnte drivmidler kan benyttes.
For fremstilling av aerosolen blir en beholder som er utstyrt med en egnet ventil, fylt med det passende drivmiddel inneholdende den findelte aktive bestanddel og overflateaktivt middel. Bestanddelene holdes således ved et forhøyet trykk inntil de frigjøres ved aktivering av ventilen.
For topisk administrering inneholder disse preparater en effektiv mengde av en av de nye forbindelser, i blanding med en i farmasøytisk henseende aksepterbar, ikke-toksisk bærer. En passende sammensetning vil omfatte 0,1-10%, fortrinnsvis 1-2%, aktiv bestanddel, mens resten utgjøres av bæreren. Konsentrasjonen av den aktive bestanddel i farmasøy-tiske preparater som egner seg for topisk påføring, vil variere med aktiviteten av den forbindelse som benyttes, og av pasienten som behandles og dennes tilstand. Egnede medi-sinske bærere for topisk påføring av disse forbindelser er kremer, salver, lotioner, emulsjoner, oppløsninger o.l.
Eksempelvis kan en egnet salve for topisk påføring av de nye forbindelser inneholde 15-45% av en mettet fett-alkohol med 16-24 carbonatomer, såsom cetylalkohol, stearyl-alkohol, behenylalkohol o.l. og 45-85 vekt% av et glycolopp-løsningsmiddel, såsom propylenglycol, polyethylenglycol, dipropylenglycol eller en blanding av slike glycoler. En salve kan også inneholde 0-15 vekt% av en mykner, såsom polyethylenglycol, 1,2,6-hexantriol, sorbitol, glycerol o.l., 0-15 vekt% av et koblingsmiddel, såsom en mettet fettsyre med 16-24 carbonatomer, f.eks. steaarinsyre, palmitinsyre eller behensyre, et fettsyreamid, som f.eks. et behenamid, eller en ester av en fettsyre med 16-24 carbonatomer, såsom sorbitolmonostearat, polyethylenglycolmonostearat, poly-propylenglycol-monostearat eller den tildvarende monoester av andre fettsyrer, såsom oljesyre og palmitinsyre; og 0-20 vekt% av et penetreringsmiddel, såsom dimethylsulfoxyd eller dimethylacetamid.
Mengden av aktiv bestanddel som administreres, vil selvfølgelig være avhengig av pasienten e^m behandles, syk- domstilstanden, administreringsmetoden og legens bedømmelse av situasjonen. En effektiv dose vil imidlertid være i området 0,5-50 mg/kg/dag, fortrinnsvis ca. 10 mg/kg/dag. For et gjennomsnittsmenneske av vekt 70 kg vil dette svare til en mengde av fra 35 mg til 3,5 g pr. dag, fortrinnsvis ca.
0,7 g pr. dag.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
A. Fremstilling av N-[ 3, 5- diklorfenyl]- thiourea og beslektede forbindelser av formel ( 2)
Til en blanding av 4 1 aceton og 110 g (1,5 mol) ammoniumthiocyanat tilsettes dråpevis 173 g (1,23 mol) benzoyl-kloric?. Reaksjonsblandingon oppvarmes så i ytterligere 15 minutter. Deretter tilsettes 200 g (1,23 mol) 3,5-diklorfenyl-anilin oppløst i 200 ml aceton. Blandingen oppvarmes så i ytterligere 30 minutter, hvoretter den avkjøles og helles over i 4 1 vann. Utfeiningen oppsamles og skylles med 1 1 vann. Krystallene blandes med 2 1 vann inneholdende 50 g natriumhydroxyd. Blandingen oppvarmes i 30 minutter og blir deretter avkjølt. Utfeiningen oppsamles, hvorved det fås 238 g (88%) N-[3,5-diklorfenyl]-thiourea med smeltepunkt 180°C.
B. På tilsvarende måte, men ved å erstatte 3,5-diklor-fenylanilinet med andre passende substituerte aniliner av formel 1, ble de følgende forbindelser av formel 2 fremstilt: N-[2,3-dimethylfenyl]-thiourea,
N-[4-methylfeny1]-thiourea,
N-[2-klorfenyl]-thiourea,
N-[2,5-dimethylfenyl]-thiourea,
N-[3,5-dimethylfenyl]-thiourea,
N-[4-fluor-3-trifluormethylfenyl]-thiourea, N-[2-klor-4-nitrofenyl]-thiourea,
N-[4-ethylfenyl]-thiourea,
N-[4-n-butylfenyl]-thiourea,
N-[3-klorfenyl]-thiourea,
N-[4-methoxyfenyl]-thiourea.
C. På tilsvarende måte, idet man starter med andre passende substituerte aniliner av formel 1, fremstilles de følgende representative forbindelser av formel 2: N-[2,3,4-trifluorfenyl]-thiourea,
N-[2-trifluormethylfenyl]-thiourea,
N-[3-methyl-5-klorfenyl]-thiourea,
N-[3,5-dinitrofenyl]-thiourea,
N-[3,5-dibromfenyl]-thiourea,
N-13,4-dimethoxyfenyl]-thiourea.
Eksempel 2
A. Fremstilling av hydrojodidet av N-[ 3, 5- diklorfenyl]-carbamimidothionsyre- methylester og beslektede forbindelser av formel 3
Til 110 g (0,45 mol) N-[3,5-diklorfenyl]-thiourea
i 500 ml aceton ble det under koking med tilbakeløpskjøling dryppet 64,2 g methyljodid. Etter denne tilsetning ble blandingen kokt med tilbakeløpskjøling i ytterligere to timer, hvoretter den ble tillatt å stå i åtte timer ved romtemperatur. Utfeiningen ble oppsamlet og skyllet med ether, hvorved man fikk 95 g (45,6%) av hydrojodidet av N-[3,5-diklorfenyl]-carbamimidothionsyre.
B. På tilsvarende måte, idet man istedenfor N-[3,5-diklorfenyl]-thioureaforbindelsen benyttet andre forbindelser av formel 2, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble de følgende forbindelser av formel 3 fremstilt: hydrojodidet av N-[2,3-dimethylfenyl]-carbamimido-thionsyre-methylester,
hydrojodidet av N-[4-methylfenyl]-carbamimidothion-syre-methylester,
hydrojodidet av N-[2-klorfenyl]-carbamimidothionsyre-methylester,
hydrojodidet av N-[2,5-dimethylfenyl]-carbamimido-thionsyre -me thy lester,
hydrojodidet av N-[3,5-dimethylfenyl]-carbamimido-thionsyre-methylester,
hydrojodidet av N-[4-fluor-3-trifluormethyl]-carb-amimidothionsyre-methylester,
hydrojodidet av N-[2-klor-4-nitrofenyl]-carbamimido-thionsyre-methylester,
hydrojodidet av N-[4-ethylfenyl]-carbamimidothion-syre-methylester,
hydrojodidet av N-[4-n-butylfenyl]-carbamimidothion-syre-methylester,
hydrojodidet av N-[3-klorfenyl]-carbamimidothionsyre-methylester, og
hydrojodidet av N-[4-methoxyfenyl]-carbamimidothion-syre-methylester.
C. På tilsvarende måte, idet det ble benyttet andre egnede forbindelser av formel 2, fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 1 A-C, ble de følgende representative forbindelser av formel 3 fremstilt: hydrojodidet av N-[2,3,4-trifluorfenyl]-carbamimido-thionsyre-methylester,
hydrojodidet av N-[2-trifluormethylfenyl]-carbami-midothionsyre-methylester,
hydrojodidet av N-[3-methyl-5-klorfenyl]-carbamimido-thionsyre-methylester,
hydrojodidet av N-[3,5-dinitrofenyl]-carbamimido-thionsyre-methylester,
hydrojodidet av N-[3,5-dibromfenyl]-carbamimido-thionsyre-methylester, og
hydrojodidet av N-[3,4-dimethoxyfenyl]-carbamimido-thionsyre-methylester.
Eksempel 3
A. Fremstilling av dimethansulfonatet av N-[ 3, 5- diklor-fenyl1- 4-[ 2- methoxyfenyl]- 1- piperazincarboxamidin og beslektede forbindelser av formel I
En oppløsning av 19 g N-t3,5-diklorfenyl]-carbami-midothionsyre-methylester og 15 g (0,078 mol) 2-methoxyfenyl-piperazin i 250 ml ethanol ble kokt i åtte timer med tilbake-
løpskjøling. Blandingen ble inndampet, og residuet ble tritu-
rert i en blanding av aceton og isopropylether. Utfelningen ble oppsamlet, tørret og oppsamlet i 200 ml aceton inneholdende 7,5 g methansulfonsyre. Krystallene ble oppsamlet og tørret,
hvorved man fikk 25 g (56%) av dimethansulfonatet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl-[ 1 -piperazincarboxamidin med smeltepunkt 154°C.
B. På tilsvarende måte, idet N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-carbamimidothionsyren ble erstattet med andre forbindelser av formel 3, fremstilt som beskrevet i Eksempel 2, og andre 1-fenyl-piperaziner av formel 4 ble
benyttet etter behov, ble de følgende forbindelser av formel I fremstilt:
dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 230°C, N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 130°C, dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-fenyl ] -1 -piperazincarboxamidin, sm.p. 202°C, dihydrokloridet av N-t2,3-dimethylfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 215°C, dihydrokloridet av N-[4-methylfenyl]-4-[2-methoxy-fenyl ] -1 -piperazincarboxamidin , sm.p. 150°C, dihydrokloridet av N-[2-klorfenyl]-4-[2-methoxy-fenyl ] -1 -piperazincarboxamidin, sm.p. 208°C, " --- f-dihydrokloridet av N-[2,5-dimethylfenyl]-4-[2- - irØ - --^'Qrfimethoxyf enyl ]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 191°C, - ~ ?iØ%
fumaratet av N-[3,5-dimethylfenyl]-4-[2-methoxy- C = J feny1]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 164°C,
dihydrokloridet av N-[4-fluor-3-trifluormethylfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 240°C,
dihydrokloridet av N-[2-klor-4-nitrofenyl]-4-i2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 240°C,
dihydrokloridet av N-[4-ethylfenyl]-4-[2-methoxy-fenyl ] -1 -piperazincarboxamidin, sm.p. 160°C,
fumaratet av N-[4-butylfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-
1-piperazincarboxamidin, sm.p. 192°C,
hydrokloridet av N - [ 3,5-diklorfenyl-[4-[2-klorfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 485°C,
hydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[4-fluor-fenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 140°C,
hydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[3-trifluor-fenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 175°C,
dihydrokloridet av N-[4-methoxyfenyl]-4-[2-methoxy-fenyl ] -1 -piperazincarboxamidin, sm.p. 210°C,
dihydrokloridet av N-[3,4-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-fenyl ]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 201°C,
dihydrokloridet av N-[4-klorfenyl]-4-[2-methoxy-fenyl ]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 200°C,
dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-5-hydroxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 232°C,
dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2,4-dimethoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 230°C, og
dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-hydroxy-fenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 230°C.
Eksempel 4
A. Fremstilling av N-[ 3, 5- diklorfenyl]- N'-[ 2- methyl-propyl-[ 2- thiourea og beslektede forbindelser av formel 6
Til en oppløsning av 20,4 g (0,279 mol) isobutylamin i 300 ml ethanol ble det under koking med tilbakeløpskjøling dryppet 57 g (0,279 mol) 3,4-diklorfenylisothiocyanat. Etter denne tilsetning ble kokingen med tilbakeløpskjøling foretatt i ytterligere to timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og utfeiningen oppsamlet, hvorved man fikk 54 g (70%) N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[2-methylpropyl]-2-thiourea med smeltepunkt 144°C.
B. På tilsvarende måte, idet man, der hvor det passet, erstattet isobutylaminet og 3,4-diklorfenylisothiocyanatet med andre egnede aminer og eventuelt substituerte forbindelser av formel 5, ble de følgende forbindelser av formel 6 frem-
stilt:
N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[methyl]-2-thiourea, N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[methyl]-2-thiourea, N-[fenyl] -N* -[isobutyl]-2-thiourea,
N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[n-butyl]-2-thiourea, N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[isobutyl]-2-thiourea, N-[3,4-diklorfenyl]-N1 -[3-hydroxypropyl]-2-thiourea, N-[fenyl]-N'-[2-propenyl]-2-thiourea, N-[fenyl]-N'-[3-hydroxypropyl]-2-thiourea, N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[2-propenyl]-2-thiourea, og N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[2-hydroxypropyl]-2-thiourea. C. På tilsvarende måte, men ved i stedet å starte med andre aminer og eventuelt substituerte forbindelser av formel 5 i de tilfeller hvor dette er nødvendig, fremstilles de følgende forbindelser av formel 6: N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[2-propenyl]-2-thiourea, N-[2,3,4-trifluorfenyl]-N'-[ethyl]-2-thiourea, N-[2-trifluormethylfenyl]-N1 -[isobutyl]-2-thiourea,
N-[3-methyl-5-klorfenyl]-N'-[2-hydroxypropyl]-2-thiourea,
N-[3,5-dinitrofenyl]-N'-[n-butyl]-2-thiourea, N-[3,5-dibromfenyl]-N'-[isobutyl]-2-thiourea, og N-[3,4-dimethoxyfenyl]-N'-[2-propenyl]-2-thiourea.
Eksempel 5
A. Fremstilling av hydrojodidet av N-[ 3, 5- diklorfenyl]-N'-[ 2- methylpropyl]- carbamimidothionsyre- methylester og beslektede forbindelser av formel 7
En oppløsning av 53 g N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[2-methylpropyl]-thiourea i 200 ml aceton ble kokt med tilbake-løpskjøling. Totalt 16 ml methyljodid ble tilsatt dråpevis,
og oppvarmningen ble fortsatt i ytterligere tre timer etter denne tilsetning. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og utfeiningen oppsamlet, hvorved man fikk 50 g (55,5%) av hydrojodidet av N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[2-methylpropyl]-carbamimidothionsyre-methylester, med smeltepunkt 150°C. Ved
konsentrering av moderluten og omkrystallisering i ethanol/- isopropylether ble det erholdt ytterligere 20 g produkt. Totalt utbytte 77%.
B. På tilsvarende måte, idet mar. startet med andre passende substituerte forbindelser av formel 6, fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 4, ble de følgende forbindelser av formel 7 fremstilt: hydrojodidet av N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[methyl]-carbamimidothionsyre-methylester, hydrojodidet av N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[methyl]-carbamimidothionsyre-methylester, hydrojodidet av N-[fenyl]-N<1->[isobutyl]-carbamimido-thionsyre-methylester, hydrojodidet av N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[n-butyl]-carbamimidothionsyre-methylester, hydrojodidet av N-[3,4-diklorfenyl]-N<1->[isobutyl]-carbamimidothionsyre-methylester, hydrojodidet av N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[3-hydroxypropyl ]-carbamimidothionsyre-methylester, hydrojodidet av N-[fenyl]-N'-[2-propenyl]-carbami-midothionsyre-methylester, hydrojodidet av N-[fenyl]-N'-[3-hydroxypropyl]-carbamimidothionsyre-methylester, hydrojodidet av N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[2-propenyl]-carbamimidothionsyre-methylester, hydrojodidet av N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[2-hydroxypropyl ]-carbamimidothionsyre-methylester. C. På tilsvarende måte, idet man startet med egnede forbindelser av formel 6, fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 4.C., ble de følgende forbindelser av formel 7 fremstilt: hydrojodidet av N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[2-propenyl]-carbamimidothionsyre-methylester,
hydrojodidet av N-[2,3,4-trifluorfenyl]-N'-[ethyl]-carbamimidothionsyre-methylester,
hydrojodidet av N-[2-trifluormethylfenyl]-N'-[isobutyl ]-carbamimidothionsyre-methylester,
hydrojodidet av N-[3-methyl-5-klorfenyl]-N'-[2-hydroxypropyl]-carbamimidothionsyre-methylester,
hydrojodidet av N-[3,5-dinitrofenyl]-N'-[n-butyl]-carbamimidothionsyre-methylester,
hydrojodidet av N-[3,5-dibromfenyl]-N'-[isobutyl]-carbamimidothionsyre-methylester, og
hydrojodidet av N-[3,4-dimethoxyfenyl]-N'-[2-pro-penyl ]-carbamimidothionsyre-methylester.
Eksempel 6
A. Fremstilling av dihydrokloridet av N-[ 3, 5- diklor-fenyl]- N'-[ 2- methylpropyl1- 4-[ 2- methoxyfenyl- 1-piperazincarboxamidin og beslektede forbindelser av formel I
13,5 g N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[2-methylpropyl]-carbamimidothionsyre-methylester og 9,35 g 1-[2-methoxyfenyl]-piperazin i 200 ml ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Ved avkjøling av oppløsningen skilte den frie base seg ut, og den ble renset ved krystallisering fra ethanol (smeltepunkt 110°C). Alternativt gir tilsetning av saltsyre til reaksjonsmediet, ved avkjøling, 14,5 g (72%) av et hvitt, krystallinsk produkt som smelter ved 210°C.
B. På tilsvarende måte, idet man erstattet N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[2-methylpropyl]-carbamimidothionsyre-methylesteren og 1 -[2-methoxyfenyl]-piperazinet med andre forbindelser av henholdsvis formel 7 og formel 4 etter behov, ble de følgende forbindelser av formel I fremstilt og overført til det angitte syreaddisjonssalt: dihydrokloridet av N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[methyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 170°C,
dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-N1 -[methyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 175°C,
fumaratet av N-[fenyl]-N'-[isobutyl]-4-[2-methoxy-fenyl ]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 195°C,
dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[isobutyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, 210°C,
dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[n-butyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 184°C,
dihydrokloridet av N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[isobutyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 210°C,
fumaratet av N-[2,6-dimethylfenyl]-N'-[isobutyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 220°C,
hydrokloridet av N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[3-hydroxypropyl ] -2- [methoxyf enyl ] -1 -piperazincarboxamidin , sm.p. 215°C,
hydrokloridet av N-[fenyl]-N'-[2-propenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 195°C,
hydrokloridet av N-[fenyl]-N'-[3-hydroxypropyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 200°C,
hydrokloridet av N-[3,4-diklorfenyl]-N<1->[2-propenyl]-4-[2-methoxyfenyl] 1-piperazincarboxamidin, sm.p. 180°C, og
hydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[2-hydroxypropyl ]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin,
sm.p. 225°C.
C. På tilsvarende måte, idet man starter med andre passende forbindelser av formler 3 og 7, fremstilt som beskrevet i Eksempler 2 og 5, og etter behov benytter andre egnede forbindelser av formel 4, fremstilles de følgende forbindelser av formel I, som om ønskes overføres til deres i far-masøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og estere: N-[3,5-diklorfenyl]-N1 -[2-propenyl]-4-[fenyl]-piperazincarboxamidin,
N-[2,3,4-trifluorfenyl] -N' -[ethyl]-4-[2-bromfenyl]-1-piperazincarboxamidin,
N-[2-trifluormethylfenyl]-N1 -[isobutyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin,
N-[3-methyl-5-klorfenyl]-N'-[2-hydroxypropyl]-4-[methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin,
N-[3,5-dinitrofenyl]-N'-[n-butyl]-4-[2,6-dimethyl-fenyl]-1-piperazincarboxamidin,
N-[3,5-dibromfenyl]-N'-[isobutyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin,
N-[3,4-dimethoxyfenyl]-N1 -[2-propenyl]-4-[4-fluor-fenyl]-1-piperazincarboxamidin,
N-[3,5-diklorfenyl]-4-[fenyl]-1-piperazincarboxamidin,
N-[2,3,4-trifluorfenyl]-4-[2-bromfenyl]-1-piperazincarboxamidin,
N-[2-trifluormethylfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxy-fenyl]-1-piperazincarboxamidin,
N-[3-methyl-5-klorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl] -1 - piperazincarboxamidin,
N-[3,5-dinitrofenyl]-4-[2,6-dimethylfenyl]-1 -piperazincarboxamidin,
N- [3,5-dibromfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, og
N-[3,4-dimethoxyfenyl]-4-[4-fluorfenyl]-1-piperazincarboxamidin.
Eksempel 7
Overføring av fri base til salt
Et overskudd av 3% hydrogenklorid i methanol settes til en oppløsning av 1,0 g N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-fenyl ] -1 -piperazincarboxamidin i 20 ml methanol. Diethylether tilsettes inntil det er oppnådd fullstendig utfelning. Dihydro-kloridproduktet frafiltreres, vaskes med ether, tørres i luft og omkrystalliseres.
På tilsvarende måte kan andre forbindelser av
formel I i form av den frie base overføres til syreaddisjonssalter ved behandling med den passende syre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, glycolsyre, pyrodruesure, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, melkesyre o.l.
Eksempel 8
Overføring av salt til fri syre
1,0 g N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin-dihydroklorid oppslemmet i 50 ml ether
omrøres med et overskudd av fortynnet vandig kaliumcarbonat-oppløsning, inntil saltet er fullstendig oppløst. Det organiske skikt blir så fraskilt, vasket to ganger med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet, hvorved N-[3,5-diklorfenyl]-4-tmethoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin fås i form av den frie base.
Eksempel 9
Direkte utveksling av syreaddisjonssalter
5 g N-[ 3 , 5-diklorf enyl ]-4-[ 2-metI.oxyf enyl ]-1-piperazincarboxamidin-dilactat (smeltepunkt 168°C) helles over i 250 ml destillert vann. Oppløsningen settes dråpevis til den støkiometriske mengde methansulfonsyre under omrøring. Dimethansulfonatet skiller seg ut. Ved krystallisering av det faste stoff fra ethanol/vann (i volumforholdet 60/40) fås 3,8 g renset dimethansulfonat av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin. Sm.p. 270°C.
Eksempel 10
Overføring av alkohol til ester
A. En oppløsning av 0,10 mol N-[3,5-diklorfenyl]-N'-methyl-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, 0,12 mol pyridin og 0,12 mol eddiksyreanhydrid i 250 ml diklormethan ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur og hellet over i 2 1 vann. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med kaldt vann, tørret over natriumsulfat og inndampet. Residuet (olje) ble renset ved flash-kromatografering på silicagel (200 mesh) under anvendelse av ethylacetat/methanol (60/40) som elueringsmiddel. De første 250 ml av eluerings-midlet ble oppsamlet og inndampet, og residuet ble renset ytterligere ved omkrystallisering, hvorved man fikk N-[3,5-diklorfenyl]-N'-methyl-4-[2-methoxy-4-acetyloxy-fenyl]-1 - piperazincarboxamidin med smeltepunkt 144°C.
B. På tilsvarende måte som beskrevet i del A av dette eksempel fremstilles andre estere, såsom de tilsvarende n-propionyloxy-, isobutyryloxy- og n-valeryl-derivater ut fra forbindelser av formel I.
Eksempel 11
Overføring av carboxamidin til et alkanoylderivat
A. En suspensjon av 4 g (0,01 M) av dehydrokloridet
av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin i 200 ml diklormethan ble slått sammen med 0,03 M pyridin under omrøring. Da alt var oppløst, ble 1,5 g (0,011
M) eddiksyre anhydrid tilsatt, og blandingen ble oppvarmet
ved ca. 40°C i én time og deretter hellet over i 1 1 vann.
Den organiske fase ble fraskilt, vasket, tørret og inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra isopropylether, hvorved man fikk N-[3,5-diklorfenyl]-N'-acetyl-4-[2-methoxyfenyl]-1 - piperazincarboxamidin.
B. På tilsvarende måte som beskrevet i del A av dette eksempel fremstilles andre alkanoylderivater, såsom N-pro-pionyl-, isobutyryl-, n-valeryl-, heptanoyl- og 4-ethyl-hexanoyl-derivater ut fra amidindelet av forbindelser av formel I.
Eksempel 12
Samtidig overføring av alkohol til ester og av carboxamidin til et alkanoylderivat
A. En blanding av 10 g av dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxy-fenyl]-1-piperazincarboxamidin og 250 ml eddiksyreanhydrid kokes i 12 timer med tilbakeløpskjøling. Blandingen inndampes, og residuet omkrystalliseres fra vandig ethanol (60%), hvorved det fås 9 g av dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-N<1->acetyl-4-[2-methoxy-4-acetyloxy-fenyl]-1-piperazincarboxamidin, med smeltepunkt 194°C.
B. På tilsvarende måte overføres andre forbindelser
av formel I med ringalkoholsubstituering til de tilsvarende estere og alkanoylderivater, såsom dem beskrevet i Eksempler 10 og 11 .
I Eksempler 13-20 er den aktive bestanddel dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin. Imidlertid kan hvilke som helst av de nye forbindelser anvendes i stedet for dette.
Eksempel 13
De ovenfor angitte bestanddeler blandes grundig med hverandre og presses til tabletter med én enkelt delelinje.
Eksempel 14
De ovenfor angitte bestanddeler blandes og innføres i en hardvegget gelatinkapsel.
Eksempel 15
De ovenfor angitte bestanddeler blandes grundig med hverandre og presses til tabletter med én enkelt delelinje.
Eksempel 16
De ovenfor angitte bestanddeler blandes og innføres i en hardvegget gelatinkapsel.
Eksempel 17
De ovenfor angitte bestanddeler blandes og innføres i en hardvegget gelatinkapsel.
Eksempel 18
Det fremstilles et injiserbart preparat buffret til pH = 7 ut fra de følgende bestanddeler:
Bestanddeler
pH-verdien for en 1,0% oppløsning kan heves til 5-6 uten utfelning.
Eksempel 19
Det fremstilles en suspensjon for oral administrering av følgende sammensetning:
Bestanddeler
Eksempel 20
Preparat for topisk påføring
Alle de ovenfor angitte bestanddeler, bortsett fra vannet, slås sammen og oppvarmes til 60°C under omrøring. En tilstrekkelig mengde vann av 60°C tilsettes så under kraftig omrøring for å emulgere bestanddelene, og det tilsettes så vann inntil den totale mengde er 100 g.
Eksempel 21
Forsøk med ventrikulær arrhythmia frembragt ved avsnøring av kransarterien
Hunder av blandingsrase (ca. 10 kg) ble bedøvet
med pentobaarbon gitt intravenøst i en mengde av 35 mg/kg.
Den forreste nedadgående gren av den venstre kransarterie
ble frilagt ved disseksjon i området ved det venstre hjerte-forkammervedheng. En to-trinns avsnøring ble foretatt i henhold til modellen ifølge Harris (Circulation 1, 1318,
1950). Bly(II)-EKG-målinger ble foretatt 24 timer senere og varte for kontrollens skyld i én time. Bare hunder som oppviste mer enn 90% slag av ventrikulær opprinnelse ble benyttet. Testforbindelser ble deretter administrert oralt eller intra-venøst, og EKG-registreringer ble foretatt i inntil seks timer. Virkningene av testforbindelsen på arrhythmia frembragt ved avsnøring av kransarterien uttrykkes som den prosentvise hemming av unormale EKG-komplekser fra prøver analysert to og fire timer etter administreringen.
På denne måte sammenlignes for orale dosers vedkom-mende de relative virkninger for beskyttelse mot arrhythmia.
Eksempel 22
Forsøk med arrhythmia frembragt av adrenalin- petrolether
Hanrotter av Sprague-Dawley-stammen (110-120 gram) ble bedøvet med 1,5% ethyluretan gitt intreperitonealt i en mengde av 10 ml pr. kg. En elektrokardiogramledning ble festet til dyret, og testforbindelsene (i form av dihydro-kloridsalter) ble administrert enten intravenøst (i halsvene)
i fem minutter (eller oralt i 45 minutter) før det ble administrert intravenøst 0,02 ml petrolether og 60 jig/kg adrenalin.
Arrhythmatiske virkninger ble registrert i 60 sekunder, og virkningen av testforbindelsene ble uttrykt som ED50(den effektive dose ved hvilken 50% hemning av den frembragte arrhythmia (atrioventrikulære blokkeringer og extrasystol) gjør seg gjeldende).
De nye forbindelser viste seg også å hemme hjertebank og hjerteflimmer.
Eksempel 23
Ved de ovenfor beskrevne forsøk ble det ikke iakttatt toksiske virkninger.
I tillegg ble de følgende tester utført for å bedømme toksisiteten av de nye forbindelser: (1) N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazin-carboxamidin ble gitt oralt til rotter i form av en oppløsning i tre måneder i en mengde av 10 mg/kg/dag.
Ingen kliniske tegn til toksisitet ble iakttatt.
(2) N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazin-carboxamidin ble gitt oralt til hunder i kapselform i tre måneder i en mengde av 5 mg/kg/dag, i hvilken dose forbindelsen ble tålt godt.
Claims (24)
1. Forbindelse av formelen:
hvor:
R, r <1> og R <2> uavhengig av hverandre betegner hydrogen,
halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoxy, -CF3 eller
-N02 ,
r <3> er er hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkyl-OH, 0
II
- C-alkyl, eller lavere-alkenyl, ogR<4> og r <5> uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoxy, -0H, -CF3 eller
0
II
-O-C-lavere-alkyl,
og tautomerene, de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og esterne derav.
2. Forbindelse av formelen:
hvor:
R, r <1> og r <2> uavhengig av hverandre betegner hydrogen,
halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoxy, -CF3 eller
-N02 ,
r <3> er er hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkyl-OH,
o
I!
- C-alkyl, eller lavere-alkenyl, og
R<4> og r <5> uavhengig av hverandre betegner hydrogen,
halogen, lavere-alkoxy, -0H, -CH3 eller 0
II
-O-C-lavere-alkyl,
og tautomerene, de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og esterne derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R er hydrogen .
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R <4> og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, -0H eller lavere-alkoxy, og minst én av substituentene R <4> og R^ ikke er hydrogen.
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvorR<4> og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, -0H eller lavere-alkoxy i fenylringens 2- og 4-stillinger, og R-* er hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-alkyl-OH.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor R^ og R^ begge er hydrogen, R^ er hydroxypropyl, R <4> er methoxy i 2-stillingen, og r <5> er hydrogen, nemlig N-tfenyl]-N1 -t3-hydroxypropyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og estere derav.
7. Forbindelse ifølge krav 5, hvor R^ og R^ er hydrogen, R- <3> er isobutyl,R<4> er methoxy i 2-stillingen, og R^ er hydrogen, nemlig N-[fenyl]-N'-[isobutyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1 - piperazincarboxamidin og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
8. Forbindelse ifølge krav 5, hvor R <1> og R^ begge er hydrogen, R- <*> er n-butyl, R <4> er methoxy i 2-stillingen, og R^ er hydrogen, nemlig N-[fenyl]-N1 -[n-butyl]-4-[2-methoxy- fenyl]-1-piperazincarboxamidin og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
9. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R^ og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, lavere-alkyl eller halogen, og minst én av substituentene R^ og R^ ikke er hydrogen.
10. Forbindelse ifølge krav 9, hvor R^ og R^ er klor i 3- og 5-stillingene, R^ er hydrogen, R <4> er fluor i 4-stillingen, og R^ er hydrogen, nemlig N-[3,5-diklorfenyl]-4-[4-fluorfenyl]-1-piperazincarboxamidin og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
<1> 1. Forbindelse ifølge krav 5, hver F. 1 og R^ er klor i 3- og 5-stillingene, R^ er hydrogen, R <4> er trifluormethyl i 3- stillingen, og R^ er hydrogen, nemlig N-[3,5-diklorfenyl]-4- t3-trifluormethylfenyl]-1-piperazincarboxamidin og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
12. Forbindelse ifølge krav 9, hvor R <4> og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, -OH eller lavere-alkoxy, og minst én av substituentene R <4> og R^ ikke er hydrogen.
13. Forbindelse ifølge krav 12, hvor R <4> og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, -OH eller lavere-alkoxy i 2- og 4-stillingene.
14. Forbindelse ifølge krav 13, hvor R 3 er hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-alkyl-OH.
15. Forbindelse ifølge krav 14, hvor R^ og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, methyl eller klor.
16. Forbindelse ifølge krav 15, hvor R^ og R^ er klor i 3- og 5-stillingene, r <3> er hydrogen, R <4> er methoxy i 2-stillingen, og R^ er hydroxy i 4-stillingen, nemlig N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazincarbox amidin og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
17. Esterne av forbindelsen ifølge krav 16.
18. Forbindelse ifølge krav 15, hvor R^ og R^ er klor i 3- og 5-stillingene, R- <3> er hydrogen, R <4> er methoxy i 2-stillingen og R^ er hydrogen, nemlig N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin og de i farmasøy-tisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
19. Forbindelse ifølge krav 15, hvor R^ og R^ er klor i 3- og 4-stillingene, R^ er hydrogen, R <4> er methoxy i 2-stillingen og R^ er hydrogen, nemlig N-[3,4-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin og de i farmasøy-tisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
20. Forbindelse ifølge krav 15, hvor R^ og R^ er klor i 3- og 4-stillingene, R^ er isobutyl, R <4> er methoxy i 2-stillingen og R^ er hydrogen, nemlig N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[isobutyl]-4-[2-methoxyfenyl]-piperazincarboxamidin og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
21. Farmasøytisk preparat, omfattende en forbindelse ifølge krav 1-20 i blanding med minst én farmasøytisk aksepterbar eksipient.
22. Fremgangsmåte for behandling av arrhythmia hos mennesker og pattedyr, ved hvilken det administreres en terapeutisk mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt eller ester derav.
23. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-20 for behandling av arrhythmia.
24. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formelen:
og tautomerene og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og estere derav,
hvor:
R, r <1> og r <2> uavhengig av hverandre betegner hydrogen,
halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoxy, -CF3 eller
-N02 ,
r <3> er er hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkyl-OH,
0
II
-C-alkyl, eller lavere-alkenyl, ogR<4> og r <5> uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoxy, -OH, -CF3 0
II
eller -O-C-lavere-alkyl,
i henhold til hvilken man:(a) kondenserer en forbindelse av formelen:
hvor R, r <1> og R^ er som ovenfor angitt, og X er en uttredende gruppe, med en 1-fenylpiperazinforbindelse av formelen:
hvor R <4> og R 5 er som ovenfor angitt, for dannelse av en forbindelse av formel I hvor R 3 er hydrogen, eller(b) omsetter en forbindelse av formelen
hvor R, R <1> og R^ er som ovenfor angitt, og R- <*> er lavere-0
il
alkyl, lavere-alkyl-OH, -C-alkyl eller lavere-alkenyl, med en 1-fenyl-piperazinforbindelse av formel (4), og X er en uttredende gruppe, for dannelse av formel I hvor R^ er lavere-0
II
alkyl, lavere-alkyl-OH, -C-alkyl eller lavere-alkenyl, eller (c) forestrer en forbindelse av formel I hvor R <4> eller r <5> er -OH og/eller r <3> lavere-alkyl-OH, for dannelse av det tilsvarende alkanoylderivat, eller
(d) acylerer en forbindelse av formel I hvor R^ er hydrogen, for dannelse av en forbindelse av formel I hvor r <3> er 0
II
-C-alkyl, eller
(e) overfører den frie base av en forbindelse av formel I til et i farmasøytisk henseende aksepterbart syreaddisjonssalt, eller
(f) overfører et salt av forbindelsen av formel I til den tilsvarende frie base.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/739,393 US4713382A (en) | 1985-05-30 | 1985-05-30 | N-phenyl-4-phenyl-1-piperazinecarboxamidines and related compounds as antiarrhythmic agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO862138L true NO862138L (no) | 1986-12-01 |
Family
ID=24972082
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO862138A NO862138L (no) | 1985-05-30 | 1986-05-29 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-fenyl-4-fenyl-1-piperazincarboxamidiner og beslektede forbindelser. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4713382A (no) |
EP (1) | EP0204265A1 (no) |
JP (1) | JPS61280486A (no) |
KR (1) | KR860008999A (no) |
CN (1) | CN86103798A (no) |
AU (1) | AU5805086A (no) |
DD (1) | DD247452A5 (no) |
DK (1) | DK253586A (no) |
ES (1) | ES8708132A1 (no) |
FI (1) | FI862279A (no) |
GR (1) | GR861370B (no) |
HU (1) | HU195201B (no) |
IL (1) | IL78963A0 (no) |
NO (1) | NO862138L (no) |
PT (1) | PT82675B (no) |
ZA (1) | ZA864023B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ282368B6 (cs) * | 1991-08-14 | 1997-07-16 | Procter And Gamble Pharmaceuticals | 4-Oxocyklické močoviny a faramceutický prostředek je obsahující |
AU2013292519B2 (en) * | 2012-07-19 | 2017-12-07 | Drexel University | Sigma receptor ligands for modulating cellular protein homeostasis |
US11117870B2 (en) | 2017-11-01 | 2021-09-14 | Drexel University | Compounds, compositions, and methods for treating diseases |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA574981A (en) * | 1959-04-28 | H. Brown Edwin | Fluid pressure bearing and seal for centrifugal pump | |
GB948766A (en) * | 1959-10-20 | 1964-02-05 | May & Baker Ltd | Trifluoromethylphenylpiperazine derivatives |
US3655667A (en) * | 1968-04-04 | 1972-04-11 | Smith Kline French Lab | 1-(2-benzoylcyclopropylmethyl)-4-phenylpiperazines |
PH12016A (en) * | 1972-09-22 | 1978-10-06 | Rorer Inc William H | Amidinoureas |
US3793322A (en) * | 1972-12-15 | 1974-02-19 | Usv Pharma Corp | 1,4-disubstituted piperazines |
US3976643A (en) * | 1973-07-13 | 1976-08-24 | William H. Rorer, Inc. | Guanidines |
US3961056A (en) * | 1974-02-11 | 1976-06-01 | The Upjohn Company | Substituted morpholine guanidines for the treatment of arrhythmic conditions |
GB1514907A (en) * | 1975-05-30 | 1978-06-21 | Rorer Inc William H | Process for the preparation of substituted phenylguanidines and substituted phenylguanidines when thus prepared |
US4211867A (en) * | 1976-03-19 | 1980-07-08 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds |
US4138561A (en) * | 1977-09-30 | 1979-02-06 | Bristol-Myers Company | Cyanocarboxamidines and quinazoline process |
DE2963600D1 (en) * | 1978-04-27 | 1982-10-28 | Laroche Navarron Sa | Piperazine methane imine derivatives, methods for their preparation and their therapeutical use |
CH643549A5 (de) * | 1979-08-25 | 1984-06-15 | Merz & Co | N-(trimethoxybenzyl)-n'-phenylpiperazine. |
US4374835A (en) * | 1980-01-31 | 1983-02-22 | Laroche-Navarron, S.A. | Piperazine derivatives of theophylline |
-
1985
- 1985-05-30 US US06/739,393 patent/US4713382A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-05-28 PT PT82675A patent/PT82675B/pt unknown
- 1986-05-28 GR GR861370A patent/GR861370B/el unknown
- 1986-05-29 ZA ZA864023A patent/ZA864023B/xx unknown
- 1986-05-29 NO NO862138A patent/NO862138L/no unknown
- 1986-05-29 AU AU58050/86A patent/AU5805086A/en not_active Abandoned
- 1986-05-29 HU HU862258A patent/HU195201B/hu unknown
- 1986-05-29 JP JP61125592A patent/JPS61280486A/ja active Pending
- 1986-05-29 DK DK253586A patent/DK253586A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-29 CN CN198686103798A patent/CN86103798A/zh active Pending
- 1986-05-29 IL IL78963A patent/IL78963A0/xx unknown
- 1986-05-29 EP EP86107310A patent/EP0204265A1/en not_active Withdrawn
- 1986-05-29 ES ES555440A patent/ES8708132A1/es not_active Expired
- 1986-05-29 FI FI862279A patent/FI862279A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-05-29 KR KR1019860004227A patent/KR860008999A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-05-30 DD DD86290764A patent/DD247452A5/de unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR860008999A (ko) | 1986-12-19 |
EP0204265A1 (en) | 1986-12-10 |
DD247452A5 (de) | 1987-07-08 |
FI862279A0 (fi) | 1986-05-29 |
CN86103798A (zh) | 1987-06-10 |
ZA864023B (en) | 1988-01-27 |
HU195201B (en) | 1988-04-28 |
GR861370B (en) | 1986-09-17 |
HUT41016A (en) | 1987-03-30 |
ES8708132A1 (es) | 1987-10-16 |
JPS61280486A (ja) | 1986-12-11 |
DK253586D0 (da) | 1986-05-29 |
ES555440A0 (es) | 1987-10-16 |
PT82675A (en) | 1986-06-01 |
PT82675B (en) | 1987-09-29 |
US4713382A (en) | 1987-12-15 |
AU5805086A (en) | 1986-12-04 |
IL78963A0 (en) | 1986-09-30 |
FI862279A (fi) | 1986-12-01 |
DK253586A (da) | 1986-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5741803A (en) | Substituted thiazolidinedionle derivatives | |
US5910592A (en) | Substituted thiazolidinedione derivatives | |
US4714762A (en) | Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof | |
JPH069545A (ja) | o−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
JPH03106858A (ja) | ベンゾイルグアニジン、その製法およびそれを含有する医薬 | |
NO158419B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner. | |
SK281766B6 (sk) | Substituované sulfónimidamidy, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako i liečivo, ktoré ich obsahuje | |
EP0053407B1 (en) | New imidazolylphenyl amidines, processes for their preparation and their pharmaceutical use, and intermediates of preparation | |
JPH06239828A (ja) | 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
JPS6229566A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
US4200578A (en) | Thiazole derivatives | |
US4293549A (en) | Quinolinyl guanidines having antiinflammatory, analgesic or antipyretic activity | |
KR100281867B1 (ko) | 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체 | |
NO862138L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-fenyl-4-fenyl-1-piperazincarboxamidiner og beslektede forbindelser. | |
SK282052B6 (sk) | Derivát benzoylguanidínu obsahujúceho fluór, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
TW462960B (en) | 4-fluoroalkyl-substituted benzoylguanidines process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic, and medicament containing them | |
DK151965B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinsubstituerede 3-alkyltheobrominforbindelser | |
US4628062A (en) | 1,4-naphthoquinone derivatives having anti-inflammatory action | |
JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
US4843083A (en) | 2-pyridylacetic acid derivative, and pharmaceutical composition containing the same and method of treating a peptic ulcer | |
EP0180500A1 (fr) | Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
SI8910358A (sl) | Postopek za pripravo novih bazično substituiranih 5-halogen-tienoizotiazol-3(2h)-on-1,1 -dioksidov | |
US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
JPS63218652A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体およびこれを含有する消化性潰瘍治療剤 | |
JPS62212386A (ja) | 2−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 |