NO862138L

NO862138L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-fenyl-4-fenyl-1-piperazincarboxamidiner og beslektede forbindelser.

Info

Publication number: NO862138L
Application number: NO862138A
Authority: NO
Inventors: Jean-Claude Pascal
Original assignee: Syntex Lab
Priority date: 1985-05-30
Filing date: 1986-05-29
Publication date: 1986-12-01
Also published as: EP0204265A1; JPS61280486A; DK253586D0; DD247452A5; AU5805086A; FI862279A; PT82675B; KR860008999A; FI862279A0; GR861370B; PT82675A; HU195201B; DK253586A; IL78963A0; ZA864023B; HUT41016A; US4713382A; ES555440A0; ES8708132A1; CN86103798A

Description

Denne oppfinnelse angår (i) nye N-fenyl-4-fenyl-1-piperazincarboxamidiner og tautomerene og i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og estere derav, (ii) farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med minst én i farmasøytisk henseende aksepterbar eksipient, (iii) bruken av disse forbindelser som antiarrhythiske midler ved behandling av pattedyr og (iv) fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

I US patentskrift nr. 4 21.1 867 beskrives 1-N-fenyl-pyrollidincarboximidamider. I britisk patentsøknad nr.

2 057 441 A beskrives N-(trimethoxybenzyl)-piperaziner som

oppviser en stimulerende virkning på sirkulasjonen hos pattedyr. I US patentskrift nr. 4 259 334 beskrives piperazin-methaniminderivater med antiarrhythmiske egenskaper, og i US patentskrift nr. 3 961 056 beskrives guanidinderivater med antiarrythmiske og diuretiske egenskaper.

I US patentskrift nr. 3 793 322 beskrives N<1->(fenyl)-N^-(N-alkyliminobenzyl)-piperaziner som er virkningsfulle som hypoglycemiske midler.

Denne oppfinnelse angår nye N-fenyl-4-fenyl-1-piperazincarboxamidiner av den generelle formel:

hvor:

R, r<1>og r<2>uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoxy, -CF3eller -N02,

r<3>er er hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkyl-OH,

O

II

- C-alkyl, eller lavere-alkenyl, og

R^ og r<5>uavhengig av hverandre betegner hydrogen,

halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoxy, -0H, -CF3eller

og tautomerene, de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og esterne derav.

Innenfor denne klasse av forbindelser faller forbindelsene av den generelle formel:

hvor:

R,r<1>og R<2>uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoxy, -CF3eller -N02,

r<3>er er hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkyl-OH,

0

II

- C-alkyl, eller lavere-alkenyl, og

R^ og r<5>uavhengig av hverandre betegner hydrogen,

halogen, lavere-alkoxy, -0H, -CH3eller

0

II

-O-C-lavere-alkyl,

I henhold til et andre aspekt angår oppfinnelsen et farmasøytisk prepa-^t som inneholder en forbindelse av formel I og minst én i farmasøytisk henseende aksepterbare eksipient.

I et tredje aspekt angår oppfinnelsen metoder for å benytte forbindelser av formel I eller farmasøytiske prepa rater inneholdende disse som antiarrhythmiske midler ved behandling av pattedyr.

I et fjerde aspekt angår oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser av formel I.

Med betegnelsen "lavere-alkyl" menes en forgrenet eller uforgrenet hydrocarbonkjede som inneholder 1-4 carbonatomer, og som innbefatter methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl o.l. Blant disse foretrekkes methyl og ethyl.

Med betegnelsen "alkyl" menes en forgrenet eller uforgrenet hydrocarbonkjede som inneholder 1-8 carbonatomer og således innbefatter methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, isohexyl, n-heptyl, n-pentyl, tert-pentyl, 5-methylhexyl, isooctyl, n-octyl o.l. Blant disse foretrekkes hydrocarbonkjeder med 1-4 carbonatomer.

Med "la^Te-alkoxy" menes gruppen -O-lavere-alkyl hvor lavere-alkyl har den ovenfor angitte betydning. Metoxy og ethoxy foretrekkes.

Med "lavere-alkenyl" menes en forgrenet eller uforgrenet, umettet hydrocarbonkjede som har 2-4 carbonatomer, og som innbefatter ethylen, propylen, 1-buten, 2-buten, sobutylen o.l. En foretrukken alkenylgruppe er -CH2-CH=CH2.

"Alkanoyl" refererer til gruppen

3 1 Vul or- Awon - f r^ ir

hvor

"Halogen" refererer til halogenradikalene brom, klor, fluor og jod. Klor er en foretrukken halogensubstituent.

Betegnelsen "pattedyr" er ment å skulle omfatte såvel mennesker som alle andre pattedyrarter, deriblant hunder, katter, hester, kveg, griser, osv.

Med frasen "i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og estere" menes de salter og estere som bibeholder de frie basers biologiske virkning og egenskaper, og som ikke er uønskede av biologiske grunner eller av andre grunner. Syreaddisjonssaltene dannes med uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre o.l., og med organiske syrer, såsom eddiksyre, melkesyre, propionsyre, glycolsyre, pyrodruesyre, oxalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, menthansulfon-syre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre, ascorbinsyre o.l. Esterne er forbindelsene som fås ved omsetning av forbindelsene av formel I med forgrenede eller rett-kjedede alkanoylhalogenider eller -anhydrider med 1-8 carbonatomer. Typiske alkylestergrupper er f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, isoamyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isooctyl o.l.

De nye forbindelser betegnes N-fenyl-4-fenyl-1 - piperazincarboxamidiner, idet det nedenfor angitte nummere-ringssystem benyttes:

Eksempelvis vil en forbindelse av formel I hvor R,r<3>ogR<5>er hydrogen, R<1>og R^ begge er klor og står i 3- og 5-stillingene, og R<4>er methoxy i 2-stillingen, betegnes N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin. Dimethansulfonsyresaltet av denne forbindelse betegnes som dimethansulfonatet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin.

Skjønt forbindelsene av formel (I) er angitt i amidinformen, vil det forstås at den følgende tautomerisme kan forekomme:

og at de nye forbindelser kan forekomme i aminformen og/eller amidinformen. En fagmann på området vil forstå at en hvilken som helst gitt forbindelse av formel I kan foreligge i begge tautomere former. Kravene er ment å skulle omfatte alle tautomere former.

De nye forbindelser er også ment å skulle omfatte hydratene av forbindelsene av formel I, såsom f.eks. mono-hydratet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin.

En foretrukken underklasse av de nye forbindelser utgjøres av de forbindelser av formel I hvor R er hydrogen. Blant disse utgjøres en særlig foretrukken gruppe av de forbindelser hvor R<4>og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, -0H eller lavere-alkoxy, mens minst én av substituentene R<4>og r<5>ikke er hydrogen. Av særlig interesse innenfor denne gruppe er de forbindelser hvor R<4>og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, -0H eller lavere-alkoxy i fenylringens 2- og 4-stillinger, mens R^ er hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-alkyl-OH.

En annen foretrukken underklasse av forbindelser utgjøres av de forbindelser av formel I hvor R er hydrogen,

r<1>og r<2>uavhengig av hverandre er hydrogen, lavere-alkyl eller halogen og minst én av substituentene R^ og R^ ikke er

hydrogen. Innenfor denne underklasse utgjøres en foretrukken gruppe av de forbindelser hvor R<4>og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, -0H eller lavere-alkoxy, mens minst én av substituentene R<4>og r<5>ikke er hydrogen. Blant disse utgjøres en særlig foretrukken undergruppe av de forbindelser hvorR<4>og r<5>uavhengig av hverandre er hydrogen, -0H eller lavere-alkyl i 2- og 4-stillingene, mens r<3>er hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-alkyl-OH. Spesielt foretrukne blant disse er forbindelser av formel I hvor R^ og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, methyl eller klor.

For tiden er de mest foretrukne av de nye forbindelser de følgende: N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin;

N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin ;

N-[3,4-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin ;

N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[isobutyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperaz incarboxamidin;

N-[fenyl]-N1 -[3-hydroxypropyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin,

og tautomerene og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og estere derav.

Meget interessante er også: N-[3,5-diklorfenyl]-4-[4-fluorfenylJ-1-piperazincarboxamidin;

N-[3,5-diklorfenyl]-4-[3-trifluormethylfenyl]-1 - piperazincarboxamidin;

N-[fenyl]-N'-[isobutyl]-4-[methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, og

N-[fenyl]-N'-[n-butyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1 -piperazincarboxamidin og tautomerene og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav..

De nye forbindelser kan fremstilles etter fremgangsmåter i henhold til hvilke man: (a) kondenserer en carbamidothionforbindelse av formelen:

hvor R, r<1>og R^ er som ovenfor angitt, og X er en uttredende gruppe, gjerne gruppen -SCH3, med en 1-fenylpiperazinforbindelse av formelen: hvor R<4>og R^ er som ovenfor angitt, for dannelse av en forbindelse av formel I hvor r<3>er hydrogen, eller (b) omsetter en carbamidothionforbindelse av formelen hvor R, r<1>og R^ er som ovenfor angitt, og R^ er lavere-alkyl, lavere-alkyl-OH,

eller lavere-alkenyl, med

en 1-fenyl-piperazinforbindelse som beskrevet ovenfor, for dannelse av formel I hvor r<3>er lavere-alkyl, lavere-alkyl-OH, 0

II

-C-alkyl eller lavere-alkenyl, eller

(c) forestrer en forbindelse av formel I hvor R<4>ellerR^ er -0H og/eller R^ lavere-alkyl-OH, for dannelse av det tilsvarende alkanoylderivat, eller (d) acylerer en forbindelse av formel I hvorR^ er hydrogen, for dannelse av en forbindelse av formel I hvor R 3 er 0

II

-C-alkyl, eller

(e) overfører den frie base av en forbindelse av formel I til et i farmasøytisk henseende aksepterbart syre-addis jonssalt, eller (f) overfører et salt av forbindelsen av formel I til den tilsvarende frie base.

Egnede reaksjonsskjemaer er:

A. Forbindelser av formel I hvor Ri er hydrogen

Forbindelser hvor R^ er hydrogen kan fremstilles

som vist i det nedenstående Reaksjonsskjerna I:

Som vist i Reaksjonsskjerna I omsettes ammoniumthiocyanat og benzoylklorid med hverandre i et inert organisk oppløsningsmiddel såsom methylethylketon eller, fortrinnsvis, aceton. Et passende substituert anilin av formel (1) i et organisk oppløsningsmiddel såsom toluen, xylen, CCI4, DMF, DMSO eller, fortrinnsvis aceton, tilsettes under oppvarmning til 50-100°C, hvorved den tilsvarende thioureaforbindelse av formel (2) fås.

Omsetning av thioureaforbindelsen (formel 2) med methyljodid i vann, ethanol eller, fortrinnsvis, aceton, gir methylesteren av den tilsvarende carbamidothionsyre (formel 3) som så kondenseres med et passende substituert 1-fenyl-piperazin av formel (4), hvorved den ønskede forbindelse av formel I fås.

Passende substituerte aniliner av formel (1) kan lett skaffes på markedet, eller de kan fremstilles etter standardmetoder som er velkjente i faget. 1-fenyl-piperazin og dets passende substituerte derivater er likeledes å få i handelen, eller de kan fremstilles ved omsetning av et passende substituert eller usubstituert anilin med 2,2'-diklordiethyl-amin, som beskrevet av K. Brewster i Chim. Ther. 1972 7(2), 87-91.

B. Forbindelser av formel I hvor Ri. ikke er hydrogen

Forbindelser av formel I hvor R^ er en ikke-hydro-gensubstituent, fremstilles som vist i det nedenstående Reaksjonsskjerna II:

Som vist ovenfor blir det passende, eventuelt substituerte anilin av formel 1 omsatt med thiofosgen i en blanding av diklormethan og vann inneholdende kaliumcarbonat, natriumcarbonat eller, fortrinnsvis, calciumcarbonat, i et tidsrom av fra seks til åtte timer, fortrinnsvis i 12 timer, ved 25-40°C, fortrinnsvis ved 25°C, hvorved det eventuelt substituerte isothiocyanat av formel 5 fås. Denne fremgangsmåte er nærmere beskrevet av E. Houkanen, et al. i Heterocycle Chem., 17. sider 797-798. (1980).

Isothiocyanatet av formel 5 omsettes så med det ønskede amin, f.eks. methylamin, isopropylamin eller isobutylamin, i et organisk oppløsningsmiddel, såsom methanol, diethylether, petroleumether eller, fortrinnsvis, ethanol. Reaksjonen finner sted ved temperatur fra 30°C til tilbakeløpstempera-turen, i løpet av 0,5-24 timer, fortrinnsvis 1-8 timer.

Det resulterende thiourea av formel 6 omsettes så med methyljodid, hvorved man får den tilsvarende carboxamido-thionsyremethylester av formel 7. Reaksjonen utføres i et polart organisk oppløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, eller fortrinnsvis, aceton, ved temperatur fra 40°C til tilbakeløpstemperaturen, som foretrekkes. Alternativt kan reaksjonen utføres i en blanding av vann og natriumhydroxyd ved 20-30°C, fortrinnsvis 25°C, med påfølgende ekstraksjon med diklormethan.

Carbamimidothionsyremethylesteren av formel 7 overføres til det tilsvarende piperazincarboxamidin av formel I ved omsetning med et egnet, eventuelt substituert 1-fenyl-piperazin av formel 4. Som ovenfor angitt under del A er passende substituerte eller usubstituerte 1-fenyl-piperaziner å få i handelen, eller de kan fremstilles ut fra det tilsvarende anilin. Omsetningen av forbindelsen av formel 7 utføres i et polart, organisk oppløsningsmiddel, såsom aceton, methanol eller, fortrinnsvis, ethanol, under koking med tilbakeløpskjøling i 2-24 timer, fortrinnsvis i ca. 12 timer.

Om ønskes, kan forbindelsene av formel I overføres til de tilsvarende i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter. Salter av forbindelsene av formel I fremstilles ved omsetning av de tilsvarende frie baser med passende syrer eller syresalter ved temperatur mellom 0 og 100°C. Omvendt kan frie baser fremstilles ved omsetning av tilsvarende syreaddisjonssalter med egnede alkaliske midler, såsom natrium- eller kaliumhydroxyd ved 0-100°C.

De i farmasøytisk henseende aksepterbare estere fremstilles ut fra forbindelsene av formel I ved omsetning med et syrehalogenid eller -anhydrid svarende til den ønskede ester. Eksempelvis kan forbindelser av formel I hvor R<4>og/eller R^ er -0H og/eller r<3>er lavere-alkyl-OH forestres for å overføre den til de tilsvarende alkanoylderivater. Dette oppnås ved oppvarming av forbindelsen av formel I med et molart overskudd av det passende carboxylsyreanhydrid eller -halogenid i et oppløsningsmiddel bestående av et tertiært amin, såsom f.eks. pyridin. Temperaturen holdes ved 20-90°C, fortrinnsvis ved 15-30°C.

Dessuten kan alkanoylderivater av carboxamidinfor-bindelsen (forbindelser av formel I hvor R^ er

0

II

-C-alkyl) fremstilles ved acylering av en forbindelse av formel I, hvilket hensiktsmessig kan skje med et egnet carboxylsyreanhydrid, eventuelt i nærvær av en basisk katalysator såsom pyridin.. under anvendelse av standard reaksjonsbrtin geiser.

Isolering og rensing av de nye forbindelser og av mellomproduktene som her er beskrevet, kan om ønskes foretas ved hjelp av en hvilken som helst separasjons- eller rense-metode som f.eks. filtrering, ekstraksjon, krystallisasjon, kolonnekromatografi, tynnskiktkromatografi eller tykkskikt-kromatografi eller ved en kombinasjon av slike metoder. Egnede separasjons- og isoleringsmetoder illustreres i de nedenstående eksempler. Imidlertid vil også andre ekvivalente separasjons- eller isolasjonsmetoder kunne anvendes.

Også saltproduktene isoleres etter konvensjonelle metoder. Eksempelvis kan reaksjonsblandingene inndampes til tørrhet og saltene renses ytterligere etter konvensjonelle metoder.

Forbindelsene av formel I oppviser kraftig antiarrhythmisk virkning på pattedyr, inklusive mennesket. Graden av antiarrhythmisk virkning av de nye forbindelser kan bestem-mes f.eks. ved forsøket med ventrikulær arrhythmia frembragt ved avsnøring av kransarterien, som det vil bli redegjort for i eksempel 21.

Administrering av de aktive forbindelser som her beskrives, kan foretas ved hjelp av hvilke som helst av de aksepterte metoder for administrering av systemisk aktive terapeutiske midler. Disse metoder innbefatter oral, parenteral og annen systemisk administrering samt administrering ved hjelp av aerosoler og topisk påføring.

Oppfinnelsen angår likeledes et farmasøytisk preparat mm inneholder en forbindelse av formel I sammen med en i farmasøytisk henseende aksepterbar eksipient. Preparatene vil inneholde en konvensjonell farmasøytisk bærer eller eksipient og en aktiv forbindelse av formel I eller de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og estere derav og kan i tillegg inneholde andre medisiner, farmasøytiske midler, bærere, hjelpestoffer, osv. Avhengig av administreringsmetoden som velges, kan preparatene ha form av faste stoffer, halvfaste stoffer eller væsker, såsom f.eks. tabletter, stikkpiller, piller, kapsler, pulvere, væsker, aerosoler, suspensjoner og lignende, og de foreligger fortrinnsvis i enhetsdoseformer som egner seg for enkeltvis administrering av presise doser.

For faste preparater innbefatter konvensjonelle ikke-toksiske, faste bærere f.eks. farmasøytiske kvaliteter av mannitol, lactose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsaccharin, talkum, cellulose, glucose, sucrose, magnesiumcarbonat o.l. Den ovenfor beskrevne aktive forbindelse kan blandes ut til preparater som gis form av stikkpiller under anvendelse f.eks. av polyalkylenglycoler, såsom propylenglycol som bærer. Væskeformige farmasøytiske preparater kan for eksempel fremstilles ved oppløsning eller dispergering, osv.

av en aktiv forbindelse som ovenfor angitt og eventuelle farmasøytiske hjelpestoffer i en bærer, såsom f.eks. vann,

saltoppløsning, vandig dextrose, glycerol, ethanol o.l., for dannelse av en oppløsning eller suspensjon. Om ønskes, kan det farmasøytiske preparat som skal administreres, også inneholde mindre mengder ikke-toksiske hjelpestoffer, såsom fuktemidler eller emulgeringsmidler, pH-buffere o.l., såsom f.eks. natriumacetat, sorbitanmonolaurat, triethanolamin-natriumacetat, triethanolaminoleat, osv. Aktuelle metoder for fremstilling av slike doseringsformer vil være kjent for fagfolk på området, eller de vil kunne finnes beskrevet i f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, pennsylvania, 15. utgave, 1975. Preparatet som skal administreres, vil i ethvert tilfelle inneholde en mengde av den eller de aktive forbindelser som er effektiv med hensyn til å lindre symptomene hos pasienten som behandles.

For forbindelsene av formel I foretrekkes enten parenteral, oral eller nasal (bronkial) administrering, avhengig av arten av forstyrrelsen som behandles.

Parenteral administrering foretas vanligvis ved injeksjon, enten subkutant, intramuskulært eller intravenøst. Injiserbare preparater kan fremstilles i konvensjonelle former, enten som væskeoppløsninger eller som suspensjoner,

i faste former som egner seg for oppløsning eller oppslemning i væske før injeksjonen foretas, eller som emulsjoner. Egnede eksipienter er f.eks. vann, saltoppløsning, dextrose, glycerol, ethanol o.l. dessuten kan de farmasøytiske preparater som administreres, om ønskes også inneholde mindre mengder ikke-toksiske hjelpestoffer, såsom fuktemidler eller emulgeringsmidler, pH-buffere o.l., såsom f.eks. natriumacetat, sorbitanmonolaurat, triethanolaminoleat, osv.

Ved en mer nylig utviklet metode for parenteral administrering foretas implantasjon av et system som gir langsom frigjøring eller frigjøring over lengre tid av den aktive bestanddel, slik at det opprettholdes en konstant dosering, se f.eks. US patentskrift nr. 3 710 795.

For oral administrering dannes et i farmasøytisk henseende aksepterbart ikke-toksisk preparat ved innblanding av en hvilken som helst av de vanligvis benyttede eksipienter, såsom f.eks. farmasøytiske kvaliteter av mannitol, lactose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsaccharin, talkum, cellulose, glucose, sucrose, magnesiumcarbonat o.l. Slike preparater kan ha form av oppløsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, preparater for forsinket frigjøring av den aktive bestanddel, o.l. Slike preparater kan inneholde 1-95% aktiv bestanddel, fortrinnsvis 25-70%.

Oral og nasal administrering til lungene kan også foretas ved hjelp av aerosoler. For administrering med en aerosol vil den aktive bestanddel fortrinnsvis foreligge i findelt form sammen med et overflateaktivt middel og et drivmiddel. Typiske prosentandeler for de aktive bestanddeler er 0,01-20 vekt%, fortrinnsvis 0,04-1,0%.

De overflateaktive midler må selvfølgelig være ikke-toksiske, og de bør fortrinnsvis være oppløselige i drivmidlet. Representative slike midler er esterne eller de partielle estere av fettsyrer inneholdende 6-22 carbonatomer, såsom capronsyre, octansyre, laurinsyre, palmitinsyre, stea-rinsyre, linolsyre, linolensyre, oleostearinsyre og oljesyre, med en alifatisk flerverdig alkohol eller et syklisk anhydrid av en slik, såsom f.eks. ethylenglycol, glycerol, erythritol, arabitol, mannitol, sorbitol, hexitolanhydridene avleded fra sorbitol (sorbitanesterne som føres i handelen under varemerket "Spans") og polyoxyethylen- og polyoxypropylenderivatene av disse estere. Også blandede estere, såsom blandede eller naturlig forekommende glycerider, kan benyttes. De foretrukne overflateaktive midler er oleatene av sorbitan, f.eks. de som selges under varemerkene "Arlacel C" (Sorbitanseskvioleat), "Span 80" (sorbitanmonooleat) og "Span 85" (sorbitantrioleat). Det overflateaktive middel kan utgjøre 0,1-20 vekt% av preparatet, fortrinnsvis 0,25-5 vekt%.

Resten av preparatet utgjøres vanligvis av drivmidlet. Forvæskede drivmidler er vanligvis gasser ved omgivel-senes temperatur, og de kondenseres under trykk. Blant egnede forvæskede drivmidler kan nevnes de lavere alkaner inneholdende inntil 5 carbonatomer, såsom butan og propan, og fortrinnsvis de fluorerte eller fluorklorerte alkaner, såsom de som selges under varemerket "Freon". Også blandinger av de ovennevnte drivmidler kan benyttes.

For fremstilling av aerosolen blir en beholder som er utstyrt med en egnet ventil, fylt med det passende drivmiddel inneholdende den findelte aktive bestanddel og overflateaktivt middel. Bestanddelene holdes således ved et forhøyet trykk inntil de frigjøres ved aktivering av ventilen.

For topisk administrering inneholder disse preparater en effektiv mengde av en av de nye forbindelser, i blanding med en i farmasøytisk henseende aksepterbar, ikke-toksisk bærer. En passende sammensetning vil omfatte 0,1-10%, fortrinnsvis 1-2%, aktiv bestanddel, mens resten utgjøres av bæreren. Konsentrasjonen av den aktive bestanddel i farmasøy-tiske preparater som egner seg for topisk påføring, vil variere med aktiviteten av den forbindelse som benyttes, og av pasienten som behandles og dennes tilstand. Egnede medi-sinske bærere for topisk påføring av disse forbindelser er kremer, salver, lotioner, emulsjoner, oppløsninger o.l.

Eksempelvis kan en egnet salve for topisk påføring av de nye forbindelser inneholde 15-45% av en mettet fett-alkohol med 16-24 carbonatomer, såsom cetylalkohol, stearyl-alkohol, behenylalkohol o.l. og 45-85 vekt% av et glycolopp-løsningsmiddel, såsom propylenglycol, polyethylenglycol, dipropylenglycol eller en blanding av slike glycoler. En salve kan også inneholde 0-15 vekt% av en mykner, såsom polyethylenglycol, 1,2,6-hexantriol, sorbitol, glycerol o.l., 0-15 vekt% av et koblingsmiddel, såsom en mettet fettsyre med 16-24 carbonatomer, f.eks. steaarinsyre, palmitinsyre eller behensyre, et fettsyreamid, som f.eks. et behenamid, eller en ester av en fettsyre med 16-24 carbonatomer, såsom sorbitolmonostearat, polyethylenglycolmonostearat, poly-propylenglycol-monostearat eller den tildvarende monoester av andre fettsyrer, såsom oljesyre og palmitinsyre; og 0-20 vekt% av et penetreringsmiddel, såsom dimethylsulfoxyd eller dimethylacetamid.

Mengden av aktiv bestanddel som administreres, vil selvfølgelig være avhengig av pasienten e^m behandles, syk- domstilstanden, administreringsmetoden og legens bedømmelse av situasjonen. En effektiv dose vil imidlertid være i området 0,5-50 mg/kg/dag, fortrinnsvis ca. 10 mg/kg/dag. For et gjennomsnittsmenneske av vekt 70 kg vil dette svare til en mengde av fra 35 mg til 3,5 g pr. dag, fortrinnsvis ca.

0,7 g pr. dag.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

A. Fremstilling av N-[ 3, 5- diklorfenyl]- thiourea og beslektede forbindelser av formel ( 2)

Til en blanding av 4 1 aceton og 110 g (1,5 mol) ammoniumthiocyanat tilsettes dråpevis 173 g (1,23 mol) benzoyl-kloric?. Reaksjonsblandingon oppvarmes så i ytterligere 15 minutter. Deretter tilsettes 200 g (1,23 mol) 3,5-diklorfenyl-anilin oppløst i 200 ml aceton. Blandingen oppvarmes så i ytterligere 30 minutter, hvoretter den avkjøles og helles over i 4 1 vann. Utfeiningen oppsamles og skylles med 1 1 vann. Krystallene blandes med 2 1 vann inneholdende 50 g natriumhydroxyd. Blandingen oppvarmes i 30 minutter og blir deretter avkjølt. Utfeiningen oppsamles, hvorved det fås 238 g (88%) N-[3,5-diklorfenyl]-thiourea med smeltepunkt 180°C.

B. På tilsvarende måte, men ved å erstatte 3,5-diklor-fenylanilinet med andre passende substituerte aniliner av formel 1, ble de følgende forbindelser av formel 2 fremstilt: N-[2,3-dimethylfenyl]-thiourea,

N-[4-methylfeny1]-thiourea,

N-[2-klorfenyl]-thiourea,

N-[2,5-dimethylfenyl]-thiourea,

N-[3,5-dimethylfenyl]-thiourea,

N-[4-fluor-3-trifluormethylfenyl]-thiourea, N-[2-klor-4-nitrofenyl]-thiourea,

N-[4-ethylfenyl]-thiourea,

N-[4-n-butylfenyl]-thiourea,

N-[3-klorfenyl]-thiourea,

N-[4-methoxyfenyl]-thiourea.

C. På tilsvarende måte, idet man starter med andre passende substituerte aniliner av formel 1, fremstilles de følgende representative forbindelser av formel 2: N-[2,3,4-trifluorfenyl]-thiourea,

N-[2-trifluormethylfenyl]-thiourea,

N-[3-methyl-5-klorfenyl]-thiourea,

N-[3,5-dinitrofenyl]-thiourea,

N-[3,5-dibromfenyl]-thiourea,

N-13,4-dimethoxyfenyl]-thiourea.

Eksempel 2

A. Fremstilling av hydrojodidet av N-[ 3, 5- diklorfenyl]-carbamimidothionsyre- methylester og beslektede forbindelser av formel 3

Til 110 g (0,45 mol) N-[3,5-diklorfenyl]-thiourea

i 500 ml aceton ble det under koking med tilbakeløpskjøling dryppet 64,2 g methyljodid. Etter denne tilsetning ble blandingen kokt med tilbakeløpskjøling i ytterligere to timer, hvoretter den ble tillatt å stå i åtte timer ved romtemperatur. Utfeiningen ble oppsamlet og skyllet med ether, hvorved man fikk 95 g (45,6%) av hydrojodidet av N-[3,5-diklorfenyl]-carbamimidothionsyre.

B. På tilsvarende måte, idet man istedenfor N-[3,5-diklorfenyl]-thioureaforbindelsen benyttet andre forbindelser av formel 2, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble de følgende forbindelser av formel 3 fremstilt: hydrojodidet av N-[2,3-dimethylfenyl]-carbamimido-thionsyre-methylester,

hydrojodidet av N-[4-methylfenyl]-carbamimidothion-syre-methylester,

hydrojodidet av N-[2-klorfenyl]-carbamimidothionsyre-methylester,

hydrojodidet av N-[2,5-dimethylfenyl]-carbamimido-thionsyre -me thy lester,

hydrojodidet av N-[3,5-dimethylfenyl]-carbamimido-thionsyre-methylester,

hydrojodidet av N-[4-fluor-3-trifluormethyl]-carb-amimidothionsyre-methylester,

hydrojodidet av N-[2-klor-4-nitrofenyl]-carbamimido-thionsyre-methylester,

hydrojodidet av N-[4-ethylfenyl]-carbamimidothion-syre-methylester,

hydrojodidet av N-[4-n-butylfenyl]-carbamimidothion-syre-methylester,

hydrojodidet av N-[3-klorfenyl]-carbamimidothionsyre-methylester, og

hydrojodidet av N-[4-methoxyfenyl]-carbamimidothion-syre-methylester.

C. På tilsvarende måte, idet det ble benyttet andre egnede forbindelser av formel 2, fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 1 A-C, ble de følgende representative forbindelser av formel 3 fremstilt: hydrojodidet av N-[2,3,4-trifluorfenyl]-carbamimido-thionsyre-methylester,

hydrojodidet av N-[2-trifluormethylfenyl]-carbami-midothionsyre-methylester,

hydrojodidet av N-[3-methyl-5-klorfenyl]-carbamimido-thionsyre-methylester,

hydrojodidet av N-[3,5-dinitrofenyl]-carbamimido-thionsyre-methylester,

hydrojodidet av N-[3,5-dibromfenyl]-carbamimido-thionsyre-methylester, og

hydrojodidet av N-[3,4-dimethoxyfenyl]-carbamimido-thionsyre-methylester.

Eksempel 3

A. Fremstilling av dimethansulfonatet av N-[ 3, 5- diklor-fenyl1- 4-[ 2- methoxyfenyl]- 1- piperazincarboxamidin og beslektede forbindelser av formel I

En oppløsning av 19 g N-t3,5-diklorfenyl]-carbami-midothionsyre-methylester og 15 g (0,078 mol) 2-methoxyfenyl-piperazin i 250 ml ethanol ble kokt i åtte timer med tilbake-

løpskjøling. Blandingen ble inndampet, og residuet ble tritu-

rert i en blanding av aceton og isopropylether. Utfelningen ble oppsamlet, tørret og oppsamlet i 200 ml aceton inneholdende 7,5 g methansulfonsyre. Krystallene ble oppsamlet og tørret,

hvorved man fikk 25 g (56%) av dimethansulfonatet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl-[ 1 -piperazincarboxamidin med smeltepunkt 154°C.

B. På tilsvarende måte, idet N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-carbamimidothionsyren ble erstattet med andre forbindelser av formel 3, fremstilt som beskrevet i Eksempel 2, og andre 1-fenyl-piperaziner av formel 4 ble

benyttet etter behov, ble de følgende forbindelser av formel I fremstilt:

dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 230°C, N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 130°C, dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-fenyl ] -1 -piperazincarboxamidin, sm.p. 202°C, dihydrokloridet av N-t2,3-dimethylfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 215°C, dihydrokloridet av N-[4-methylfenyl]-4-[2-methoxy-fenyl ] -1 -piperazincarboxamidin , sm.p. 150°C, dihydrokloridet av N-[2-klorfenyl]-4-[2-methoxy-fenyl ] -1 -piperazincarboxamidin, sm.p. 208°C, " --- f-dihydrokloridet av N-[2,5-dimethylfenyl]-4-[2- - irØ - --^'Qrfimethoxyf enyl ]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 191°C, - ~ ?iØ%

fumaratet av N-[3,5-dimethylfenyl]-4-[2-methoxy- C = J feny1]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 164°C,

dihydrokloridet av N-[4-fluor-3-trifluormethylfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 240°C,

dihydrokloridet av N-[2-klor-4-nitrofenyl]-4-i2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 240°C,

dihydrokloridet av N-[4-ethylfenyl]-4-[2-methoxy-fenyl ] -1 -piperazincarboxamidin, sm.p. 160°C,

fumaratet av N-[4-butylfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-

1-piperazincarboxamidin, sm.p. 192°C,

hydrokloridet av N - [ 3,5-diklorfenyl-[4-[2-klorfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 485°C,

hydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[4-fluor-fenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 140°C,

hydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[3-trifluor-fenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 175°C,

dihydrokloridet av N-[4-methoxyfenyl]-4-[2-methoxy-fenyl ] -1 -piperazincarboxamidin, sm.p. 210°C,

dihydrokloridet av N-[3,4-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-fenyl ]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 201°C,

dihydrokloridet av N-[4-klorfenyl]-4-[2-methoxy-fenyl ]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 200°C,

dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-5-hydroxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 232°C,

dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2,4-dimethoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 230°C, og

dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-hydroxy-fenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 230°C.

Eksempel 4

A. Fremstilling av N-[ 3, 5- diklorfenyl]- N'-[ 2- methyl-propyl-[ 2- thiourea og beslektede forbindelser av formel 6

Til en oppløsning av 20,4 g (0,279 mol) isobutylamin i 300 ml ethanol ble det under koking med tilbakeløpskjøling dryppet 57 g (0,279 mol) 3,4-diklorfenylisothiocyanat. Etter denne tilsetning ble kokingen med tilbakeløpskjøling foretatt i ytterligere to timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og utfeiningen oppsamlet, hvorved man fikk 54 g (70%) N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[2-methylpropyl]-2-thiourea med smeltepunkt 144°C.

B. På tilsvarende måte, idet man, der hvor det passet, erstattet isobutylaminet og 3,4-diklorfenylisothiocyanatet med andre egnede aminer og eventuelt substituerte forbindelser av formel 5, ble de følgende forbindelser av formel 6 frem-

stilt:

N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[methyl]-2-thiourea, N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[methyl]-2-thiourea, N-[fenyl] -N* -[isobutyl]-2-thiourea,

N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[n-butyl]-2-thiourea, N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[isobutyl]-2-thiourea, N-[3,4-diklorfenyl]-N1 -[3-hydroxypropyl]-2-thiourea, N-[fenyl]-N'-[2-propenyl]-2-thiourea, N-[fenyl]-N'-[3-hydroxypropyl]-2-thiourea, N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[2-propenyl]-2-thiourea, og N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[2-hydroxypropyl]-2-thiourea. C. På tilsvarende måte, men ved i stedet å starte med andre aminer og eventuelt substituerte forbindelser av formel 5 i de tilfeller hvor dette er nødvendig, fremstilles de følgende forbindelser av formel 6: N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[2-propenyl]-2-thiourea, N-[2,3,4-trifluorfenyl]-N'-[ethyl]-2-thiourea, N-[2-trifluormethylfenyl]-N1 -[isobutyl]-2-thiourea,

N-[3-methyl-5-klorfenyl]-N'-[2-hydroxypropyl]-2-thiourea,

N-[3,5-dinitrofenyl]-N'-[n-butyl]-2-thiourea, N-[3,5-dibromfenyl]-N'-[isobutyl]-2-thiourea, og N-[3,4-dimethoxyfenyl]-N'-[2-propenyl]-2-thiourea.

Eksempel 5

A. Fremstilling av hydrojodidet av N-[ 3, 5- diklorfenyl]-N'-[ 2- methylpropyl]- carbamimidothionsyre- methylester og beslektede forbindelser av formel 7

En oppløsning av 53 g N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[2-methylpropyl]-thiourea i 200 ml aceton ble kokt med tilbake-løpskjøling. Totalt 16 ml methyljodid ble tilsatt dråpevis,

og oppvarmningen ble fortsatt i ytterligere tre timer etter denne tilsetning. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og utfeiningen oppsamlet, hvorved man fikk 50 g (55,5%) av hydrojodidet av N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[2-methylpropyl]-carbamimidothionsyre-methylester, med smeltepunkt 150°C. Ved

konsentrering av moderluten og omkrystallisering i ethanol/- isopropylether ble det erholdt ytterligere 20 g produkt. Totalt utbytte 77%.

B. På tilsvarende måte, idet mar. startet med andre passende substituerte forbindelser av formel 6, fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 4, ble de følgende forbindelser av formel 7 fremstilt: hydrojodidet av N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[methyl]-carbamimidothionsyre-methylester, hydrojodidet av N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[methyl]-carbamimidothionsyre-methylester, hydrojodidet av N-[fenyl]-N<1->[isobutyl]-carbamimido-thionsyre-methylester, hydrojodidet av N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[n-butyl]-carbamimidothionsyre-methylester, hydrojodidet av N-[3,4-diklorfenyl]-N<1->[isobutyl]-carbamimidothionsyre-methylester, hydrojodidet av N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[3-hydroxypropyl ]-carbamimidothionsyre-methylester, hydrojodidet av N-[fenyl]-N'-[2-propenyl]-carbami-midothionsyre-methylester, hydrojodidet av N-[fenyl]-N'-[3-hydroxypropyl]-carbamimidothionsyre-methylester, hydrojodidet av N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[2-propenyl]-carbamimidothionsyre-methylester, hydrojodidet av N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[2-hydroxypropyl ]-carbamimidothionsyre-methylester. C. På tilsvarende måte, idet man startet med egnede forbindelser av formel 6, fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 4.C., ble de følgende forbindelser av formel 7 fremstilt: hydrojodidet av N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[2-propenyl]-carbamimidothionsyre-methylester,

hydrojodidet av N-[2,3,4-trifluorfenyl]-N'-[ethyl]-carbamimidothionsyre-methylester,

hydrojodidet av N-[2-trifluormethylfenyl]-N'-[isobutyl ]-carbamimidothionsyre-methylester,

hydrojodidet av N-[3-methyl-5-klorfenyl]-N'-[2-hydroxypropyl]-carbamimidothionsyre-methylester,

hydrojodidet av N-[3,5-dinitrofenyl]-N'-[n-butyl]-carbamimidothionsyre-methylester,

hydrojodidet av N-[3,5-dibromfenyl]-N'-[isobutyl]-carbamimidothionsyre-methylester, og

hydrojodidet av N-[3,4-dimethoxyfenyl]-N'-[2-pro-penyl ]-carbamimidothionsyre-methylester.

Eksempel 6

A. Fremstilling av dihydrokloridet av N-[ 3, 5- diklor-fenyl]- N'-[ 2- methylpropyl1- 4-[ 2- methoxyfenyl- 1-piperazincarboxamidin og beslektede forbindelser av formel I

13,5 g N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[2-methylpropyl]-carbamimidothionsyre-methylester og 9,35 g 1-[2-methoxyfenyl]-piperazin i 200 ml ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Ved avkjøling av oppløsningen skilte den frie base seg ut, og den ble renset ved krystallisering fra ethanol (smeltepunkt 110°C). Alternativt gir tilsetning av saltsyre til reaksjonsmediet, ved avkjøling, 14,5 g (72%) av et hvitt, krystallinsk produkt som smelter ved 210°C.

B. På tilsvarende måte, idet man erstattet N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[2-methylpropyl]-carbamimidothionsyre-methylesteren og 1 -[2-methoxyfenyl]-piperazinet med andre forbindelser av henholdsvis formel 7 og formel 4 etter behov, ble de følgende forbindelser av formel I fremstilt og overført til det angitte syreaddisjonssalt: dihydrokloridet av N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[methyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 170°C,

dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-N1 -[methyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 175°C,

fumaratet av N-[fenyl]-N'-[isobutyl]-4-[2-methoxy-fenyl ]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 195°C,

dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[isobutyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, 210°C,

dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[n-butyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 184°C,

dihydrokloridet av N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[isobutyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 210°C,

fumaratet av N-[2,6-dimethylfenyl]-N'-[isobutyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 220°C,

hydrokloridet av N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[3-hydroxypropyl ] -2- [methoxyf enyl ] -1 -piperazincarboxamidin , sm.p. 215°C,

hydrokloridet av N-[fenyl]-N'-[2-propenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 195°C,

hydrokloridet av N-[fenyl]-N'-[3-hydroxypropyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, sm.p. 200°C,

hydrokloridet av N-[3,4-diklorfenyl]-N<1->[2-propenyl]-4-[2-methoxyfenyl] 1-piperazincarboxamidin, sm.p. 180°C, og

hydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-N'-[2-hydroxypropyl ]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin,

sm.p. 225°C.

C. På tilsvarende måte, idet man starter med andre passende forbindelser av formler 3 og 7, fremstilt som beskrevet i Eksempler 2 og 5, og etter behov benytter andre egnede forbindelser av formel 4, fremstilles de følgende forbindelser av formel I, som om ønskes overføres til deres i far-masøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og estere: N-[3,5-diklorfenyl]-N1 -[2-propenyl]-4-[fenyl]-piperazincarboxamidin,

N-[2,3,4-trifluorfenyl] -N' -[ethyl]-4-[2-bromfenyl]-1-piperazincarboxamidin,

N-[2-trifluormethylfenyl]-N1 -[isobutyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin,

N-[3-methyl-5-klorfenyl]-N'-[2-hydroxypropyl]-4-[methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin,

N-[3,5-dinitrofenyl]-N'-[n-butyl]-4-[2,6-dimethyl-fenyl]-1-piperazincarboxamidin,

N-[3,5-dibromfenyl]-N'-[isobutyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin,

N-[3,4-dimethoxyfenyl]-N1 -[2-propenyl]-4-[4-fluor-fenyl]-1-piperazincarboxamidin,

N-[3,5-diklorfenyl]-4-[fenyl]-1-piperazincarboxamidin,

N-[2,3,4-trifluorfenyl]-4-[2-bromfenyl]-1-piperazincarboxamidin,

N-[2-trifluormethylfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxy-fenyl]-1-piperazincarboxamidin,

N-[3-methyl-5-klorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl] -1 - piperazincarboxamidin,

N-[3,5-dinitrofenyl]-4-[2,6-dimethylfenyl]-1 -piperazincarboxamidin,

N- [3,5-dibromfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, og

N-[3,4-dimethoxyfenyl]-4-[4-fluorfenyl]-1-piperazincarboxamidin.

Eksempel 7

Overføring av fri base til salt

Et overskudd av 3% hydrogenklorid i methanol settes til en oppløsning av 1,0 g N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-fenyl ] -1 -piperazincarboxamidin i 20 ml methanol. Diethylether tilsettes inntil det er oppnådd fullstendig utfelning. Dihydro-kloridproduktet frafiltreres, vaskes med ether, tørres i luft og omkrystalliseres.

På tilsvarende måte kan andre forbindelser av

formel I i form av den frie base overføres til syreaddisjonssalter ved behandling med den passende syre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, glycolsyre, pyrodruesure, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, melkesyre o.l.

Eksempel 8

Overføring av salt til fri syre

1,0 g N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin-dihydroklorid oppslemmet i 50 ml ether

omrøres med et overskudd av fortynnet vandig kaliumcarbonat-oppløsning, inntil saltet er fullstendig oppløst. Det organiske skikt blir så fraskilt, vasket to ganger med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet, hvorved N-[3,5-diklorfenyl]-4-tmethoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin fås i form av den frie base.

Eksempel 9

Direkte utveksling av syreaddisjonssalter

5 g N-[ 3 , 5-diklorf enyl ]-4-[ 2-metI.oxyf enyl ]-1-piperazincarboxamidin-dilactat (smeltepunkt 168°C) helles over i 250 ml destillert vann. Oppløsningen settes dråpevis til den støkiometriske mengde methansulfonsyre under omrøring. Dimethansulfonatet skiller seg ut. Ved krystallisering av det faste stoff fra ethanol/vann (i volumforholdet 60/40) fås 3,8 g renset dimethansulfonat av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin. Sm.p. 270°C.

Eksempel 10

Overføring av alkohol til ester

A. En oppløsning av 0,10 mol N-[3,5-diklorfenyl]-N'-methyl-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin, 0,12 mol pyridin og 0,12 mol eddiksyreanhydrid i 250 ml diklormethan ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur og hellet over i 2 1 vann. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med kaldt vann, tørret over natriumsulfat og inndampet. Residuet (olje) ble renset ved flash-kromatografering på silicagel (200 mesh) under anvendelse av ethylacetat/methanol (60/40) som elueringsmiddel. De første 250 ml av eluerings-midlet ble oppsamlet og inndampet, og residuet ble renset ytterligere ved omkrystallisering, hvorved man fikk N-[3,5-diklorfenyl]-N'-methyl-4-[2-methoxy-4-acetyloxy-fenyl]-1 - piperazincarboxamidin med smeltepunkt 144°C.

B. På tilsvarende måte som beskrevet i del A av dette eksempel fremstilles andre estere, såsom de tilsvarende n-propionyloxy-, isobutyryloxy- og n-valeryl-derivater ut fra forbindelser av formel I.

Eksempel 11

Overføring av carboxamidin til et alkanoylderivat

A. En suspensjon av 4 g (0,01 M) av dehydrokloridet

av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin i 200 ml diklormethan ble slått sammen med 0,03 M pyridin under omrøring. Da alt var oppløst, ble 1,5 g (0,011

M) eddiksyre anhydrid tilsatt, og blandingen ble oppvarmet

ved ca. 40°C i én time og deretter hellet over i 1 1 vann.

Den organiske fase ble fraskilt, vasket, tørret og inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra isopropylether, hvorved man fikk N-[3,5-diklorfenyl]-N'-acetyl-4-[2-methoxyfenyl]-1 - piperazincarboxamidin.

B. På tilsvarende måte som beskrevet i del A av dette eksempel fremstilles andre alkanoylderivater, såsom N-pro-pionyl-, isobutyryl-, n-valeryl-, heptanoyl- og 4-ethyl-hexanoyl-derivater ut fra amidindelet av forbindelser av formel I.

Eksempel 12

Samtidig overføring av alkohol til ester og av carboxamidin til et alkanoylderivat

A. En blanding av 10 g av dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxy-fenyl]-1-piperazincarboxamidin og 250 ml eddiksyreanhydrid kokes i 12 timer med tilbakeløpskjøling. Blandingen inndampes, og residuet omkrystalliseres fra vandig ethanol (60%), hvorved det fås 9 g av dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-N<1->acetyl-4-[2-methoxy-4-acetyloxy-fenyl]-1-piperazincarboxamidin, med smeltepunkt 194°C.

B. På tilsvarende måte overføres andre forbindelser

av formel I med ringalkoholsubstituering til de tilsvarende estere og alkanoylderivater, såsom dem beskrevet i Eksempler 10 og 11 .

I Eksempler 13-20 er den aktive bestanddel dihydrokloridet av N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin. Imidlertid kan hvilke som helst av de nye forbindelser anvendes i stedet for dette.

Eksempel 13

De ovenfor angitte bestanddeler blandes grundig med hverandre og presses til tabletter med én enkelt delelinje.

Eksempel 14

De ovenfor angitte bestanddeler blandes og innføres i en hardvegget gelatinkapsel.

Eksempel 15

Eksempel 16

Eksempel 17

Eksempel 18

Det fremstilles et injiserbart preparat buffret til pH = 7 ut fra de følgende bestanddeler:

Bestanddeler

pH-verdien for en 1,0% oppløsning kan heves til 5-6 uten utfelning.

Eksempel 19

Det fremstilles en suspensjon for oral administrering av følgende sammensetning:

Bestanddeler

Eksempel 20

Preparat for topisk påføring

Alle de ovenfor angitte bestanddeler, bortsett fra vannet, slås sammen og oppvarmes til 60°C under omrøring. En tilstrekkelig mengde vann av 60°C tilsettes så under kraftig omrøring for å emulgere bestanddelene, og det tilsettes så vann inntil den totale mengde er 100 g.

Eksempel 21

Forsøk med ventrikulær arrhythmia frembragt ved avsnøring av kransarterien

Hunder av blandingsrase (ca. 10 kg) ble bedøvet

med pentobaarbon gitt intravenøst i en mengde av 35 mg/kg.

Den forreste nedadgående gren av den venstre kransarterie

ble frilagt ved disseksjon i området ved det venstre hjerte-forkammervedheng. En to-trinns avsnøring ble foretatt i henhold til modellen ifølge Harris (Circulation 1, 1318,

1950). Bly(II)-EKG-målinger ble foretatt 24 timer senere og varte for kontrollens skyld i én time. Bare hunder som oppviste mer enn 90% slag av ventrikulær opprinnelse ble benyttet. Testforbindelser ble deretter administrert oralt eller intra-venøst, og EKG-registreringer ble foretatt i inntil seks timer. Virkningene av testforbindelsen på arrhythmia frembragt ved avsnøring av kransarterien uttrykkes som den prosentvise hemming av unormale EKG-komplekser fra prøver analysert to og fire timer etter administreringen.

På denne måte sammenlignes for orale dosers vedkom-mende de relative virkninger for beskyttelse mot arrhythmia.

Eksempel 22

Forsøk med arrhythmia frembragt av adrenalin- petrolether

Hanrotter av Sprague-Dawley-stammen (110-120 gram) ble bedøvet med 1,5% ethyluretan gitt intreperitonealt i en mengde av 10 ml pr. kg. En elektrokardiogramledning ble festet til dyret, og testforbindelsene (i form av dihydro-kloridsalter) ble administrert enten intravenøst (i halsvene)

i fem minutter (eller oralt i 45 minutter) før det ble administrert intravenøst 0,02 ml petrolether og 60 jig/kg adrenalin.

Arrhythmatiske virkninger ble registrert i 60 sekunder, og virkningen av testforbindelsene ble uttrykt som ED50(den effektive dose ved hvilken 50% hemning av den frembragte arrhythmia (atrioventrikulære blokkeringer og extrasystol) gjør seg gjeldende).

De nye forbindelser viste seg også å hemme hjertebank og hjerteflimmer.

Eksempel 23

Ved de ovenfor beskrevne forsøk ble det ikke iakttatt toksiske virkninger.

I tillegg ble de følgende tester utført for å bedømme toksisiteten av de nye forbindelser: (1) N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazin-carboxamidin ble gitt oralt til rotter i form av en oppløsning i tre måneder i en mengde av 10 mg/kg/dag.

Ingen kliniske tegn til toksisitet ble iakttatt.

(2) N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazin-carboxamidin ble gitt oralt til hunder i kapselform i tre måneder i en mengde av 5 mg/kg/dag, i hvilken dose forbindelsen ble tålt godt.

Claims

1. Forbindelse av formelen:

hvor: R, r <1> og R <2> uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoxy, -CF3 eller -N02 , r <3> er er hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkyl-OH, 0 II - C-alkyl, eller lavere-alkenyl, ogR<4> og r <5> uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoxy, -0H, -CF3 eller 0 II -O-C-lavere-alkyl, og tautomerene, de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og esterne derav.

2. Forbindelse av formelen:

hvor: R, r <1> og r <2> uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoxy, -CF3 eller -N02 , r <3> er er hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkyl-OH, o I! - C-alkyl, eller lavere-alkenyl, og R<4> og r <5> uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, lavere-alkoxy, -0H, -CH3 eller 0 II -O-C-lavere-alkyl, og tautomerene, de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og esterne derav.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R er hydrogen .

4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R <4> og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, -0H eller lavere-alkoxy, og minst én av substituentene R <4> og R^ ikke er hydrogen.

5. Forbindelse ifølge krav 4, hvorR<4> og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, -0H eller lavere-alkoxy i fenylringens 2- og 4-stillinger, og R-* er hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-alkyl-OH.

6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor R^ og R^ begge er hydrogen, R^ er hydroxypropyl, R <4> er methoxy i 2-stillingen, og r <5> er hydrogen, nemlig N-tfenyl]-N1 -t3-hydroxypropyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og estere derav.

7. Forbindelse ifølge krav 5, hvor R^ og R^ er hydrogen, R- <3> er isobutyl,R<4> er methoxy i 2-stillingen, og R^ er hydrogen, nemlig N-[fenyl]-N'-[isobutyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1 - piperazincarboxamidin og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.

8. Forbindelse ifølge krav 5, hvor R <1> og R^ begge er hydrogen, R- <*> er n-butyl, R <4> er methoxy i 2-stillingen, og R^ er hydrogen, nemlig N-[fenyl]-N1 -[n-butyl]-4-[2-methoxy- fenyl]-1-piperazincarboxamidin og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.

9. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R^ og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, lavere-alkyl eller halogen, og minst én av substituentene R^ og R^ ikke er hydrogen.

10. Forbindelse ifølge krav 9, hvor R^ og R^ er klor i 3- og 5-stillingene, R^ er hydrogen, R <4> er fluor i 4-stillingen, og R^ er hydrogen, nemlig N-[3,5-diklorfenyl]-4-[4-fluorfenyl]-1-piperazincarboxamidin og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.

<1> 1. Forbindelse ifølge krav 5, hver F. 1 og R^ er klor i 3- og 5-stillingene, R^ er hydrogen, R <4> er trifluormethyl i 3- stillingen, og R^ er hydrogen, nemlig N-[3,5-diklorfenyl]-4- t3-trifluormethylfenyl]-1-piperazincarboxamidin og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.

12. Forbindelse ifølge krav 9, hvor R <4> og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, -OH eller lavere-alkoxy, og minst én av substituentene R <4> og R^ ikke er hydrogen.

13. Forbindelse ifølge krav 12, hvor R <4> og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, -OH eller lavere-alkoxy i 2- og 4-stillingene.

14. Forbindelse ifølge krav 13, hvor R 3 er hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-alkyl-OH.

15. Forbindelse ifølge krav 14, hvor R^ og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, methyl eller klor.

16. Forbindelse ifølge krav 15, hvor R^ og R^ er klor i 3- og 5-stillingene, r <3> er hydrogen, R <4> er methoxy i 2-stillingen, og R^ er hydroxy i 4-stillingen, nemlig N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyfenyl]-1-piperazincarbox amidin og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.

17. Esterne av forbindelsen ifølge krav 16.

18. Forbindelse ifølge krav 15, hvor R^ og R^ er klor i 3- og 5-stillingene, R- <3> er hydrogen, R <4> er methoxy i 2-stillingen og R^ er hydrogen, nemlig N-[3,5-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin og de i farmasøy-tisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.

19. Forbindelse ifølge krav 15, hvor R^ og R^ er klor i 3- og 4-stillingene, R^ er hydrogen, R <4> er methoxy i 2-stillingen og R^ er hydrogen, nemlig N-[3,4-diklorfenyl]-4-[2-methoxyfenyl]-1-piperazincarboxamidin og de i farmasøy-tisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.

20. Forbindelse ifølge krav 15, hvor R^ og R^ er klor i 3- og 4-stillingene, R^ er isobutyl, R <4> er methoxy i 2-stillingen og R^ er hydrogen, nemlig N-[3,4-diklorfenyl]-N'-[isobutyl]-4-[2-methoxyfenyl]-piperazincarboxamidin og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.

21. Farmasøytisk preparat, omfattende en forbindelse ifølge krav 1-20 i blanding med minst én farmasøytisk aksepterbar eksipient.

22. Fremgangsmåte for behandling av arrhythmia hos mennesker og pattedyr, ved hvilken det administreres en terapeutisk mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt eller ester derav.

23. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-20 for behandling av arrhythmia.

24. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formelen:

og tautomerene og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og estere derav, hvor: R, r <1> og r <2> uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoxy, -CF3 eller -N02 , r <3> er er hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkyl-OH, 0 II -C-alkyl, eller lavere-alkenyl, ogR<4> og r <5> uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoxy, -OH, -CF3 0 II eller -O-C-lavere-alkyl, i henhold til hvilken man:(a) kondenserer en forbindelse av formelen:

hvor R, r <1> og R^ er som ovenfor angitt, og X er en uttredende gruppe, med en 1-fenylpiperazinforbindelse av formelen:

hvor R <4> og R 5 er som ovenfor angitt, for dannelse av en forbindelse av formel I hvor R 3 er hydrogen, eller(b) omsetter en forbindelse av formelen

hvor R, R <1> og R^ er som ovenfor angitt, og R- <*> er lavere-0 il alkyl, lavere-alkyl-OH, -C-alkyl eller lavere-alkenyl, med en 1-fenyl-piperazinforbindelse av formel (4), og X er en uttredende gruppe, for dannelse av formel I hvor R^ er lavere-0 II alkyl, lavere-alkyl-OH, -C-alkyl eller lavere-alkenyl, eller (c) forestrer en forbindelse av formel I hvor R <4> eller r <5> er -OH og/eller r <3> lavere-alkyl-OH, for dannelse av det tilsvarende alkanoylderivat, eller (d) acylerer en forbindelse av formel I hvor R^ er hydrogen, for dannelse av en forbindelse av formel I hvor r <3> er 0 II -C-alkyl, eller (e) overfører den frie base av en forbindelse av formel I til et i farmasøytisk henseende aksepterbart syreaddisjonssalt, eller (f) overfører et salt av forbindelsen av formel I til den tilsvarende frie base.