SK281766B6

SK281766B6 - Substituované sulfónimidamidy, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako i liečivo, ktoré ich obsahuje

Info

Publication number: SK281766B6
Application number: SK1418-96A
Authority: SK
Inventors: Heinz-Werner Kleemann; Joachim Brendel; Jan-Robert Schwark; Andreas Weichert; Hans Jochen Lang; Udo Albus; Wolfgang Scholz
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1995-11-03
Filing date: 1996-10-31
Publication date: 2001-07-10
Also published as: ES2143122T3; ATE188688T1; JPH09169723A; HUP9603023A3; AU7060896A; MY132862A; IL119552A; NZ299682A; US5708034A; HRP960496B1; SI0771788T1; DE59604165D1; GR3032689T3; JP3924028B2; AU707256B2; IL119552A0; TW352382B; EP0771788A2; PL316440A1; MX9605317A

Abstract

Sulfónimidamidy všeobecného vzorca (I), v ktorom aspoň jeden z troch substituentov R1, R2 a R3 je benzoylguanidín, a v ktorom ostatné substituenty majú význam uvedený v nárokoch, uvádza sa ich použitie ako liečiv s účinkom na srdce a obehový systém; ako antiarytmické prostriedky s kardioprotektívnou zložkou a tiež na liečenie ischemicky vyvolaných poškodení; tiež pri operačných zákrokoch, napríklad pri transplantácii orgánov.ŕ

Description

Vynález sa týka substituovaných sulfónimidamidov, spôsobu ich prípravy, ich použitia ako liečiva alebo diagnostika; týka sa i liečiva, ktoré ho obsahuje. Uvedené sulfónimidamidy, ktoré majú všeobecný vzorec (I), sú nové zlúčeniny s antiarytmickými vlastnosťami, dostatočne rozpustné vo vode.

Doterajší stav techniky

V americkom patentovom spise č. US 5 091 394 (HOE 89/F 288) a v európskom vykladacom spise č. 0 556 674 (HOE 92/F 034) sa opisujú benzoylguanidíny, v ktorých ale substituenty nemajú rovnaký význam, ktorý je nárokovaný pre substituenty v zlúčeninách podľa tohto vynálezu. Vôbec sa tam neopisujú deriváty sulfónimidamidov. Nevýhodou týchto známych benzoylguanidínov je navyše aj ich neuspokojivá rozpustnosť vo vode.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú substituované sulfónimidamidy všeobecného vzorca (I) v ktorom značí:

najmenej jeden zo substituentov R¹, R² a R³ benzoylguanidín vzorca

ktorý je vo fenylovej časti nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 4 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2, 3, 4, 5, 6, Ί alebo 8 atómami uhlíka, skupinu -(CH₂)_m-R¹⁴, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nitrilovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu R²²SO2-, skupinu R²³R²⁴N-CO-, skupinu R²⁵-CO-, skupinu R²⁶R²⁷N-SO2, skupinu -OR³⁵, skupinu -SR³⁵ alebo skupinu -NR³³R³⁶; m nulu, 1 alebo 2;

R¹⁴ cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru a atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu -NR¹⁵R¹⁶;

R¹⁵ a R¹⁶, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo metylovú skupinu;

R²², R²³, R²⁵ a R²⁶, nezávisle od seba, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2,3,4,5, 6,7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu (CH₂)_nR²⁹ alebo trifluórmetylovú skupinu;

n nulu, 1,2,3 alebo 4;

R²⁹ cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu -NR³⁰R³¹;

R³⁰ a R³¹ atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka; alebo

R²³, R²⁵ a R²⁶ atóm vodíka;

R²⁴ a R²⁷, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka; alebo

R²³ a R²⁴, ako aj R²⁶ a R²⁷, spolu dovedna, 5 alebo 6 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH₂- sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminovou skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou;

R³⁵ a R³⁶, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2, 3,4, 5 alebo 6 atómami uhlíka; alebo

R³⁵ a R³⁶, spolu dovedna, 4 až 7 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH₂- sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminovou skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou; alebo

R³⁵ fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, skupinu SO2R³, skupinu SO2NR⁶R⁷ a skupinu -NR³²R³³;

R⁵ alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;

R⁶ a R⁷, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;

R³² a R³³, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka; alebo

R³³ heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, amínovú skupinu, metylamínovú skupinu a dimetylamínovú skupinu;

a ostatné odlišné substituenty R¹, R² a R³, nezávisle od seba, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu (CH₂)pR¹⁰, p nulu, 1,2,3 alebo 4;

R¹⁰ fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, skupinu -SO2NR¹⁷R⁸ a skupinu -SO2R⁹;

R¹⁷ a R⁸, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;

R⁹ alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka; alebo ostatné odlišné substituenty R¹ a R³ atóm vodíka;

R⁴ atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;

ako aj ich farmaceutický znášanlivé soli.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom značí:

jeden z troch substituentov R¹, R² a R³ benzoylguanidín vzorca

SK 281766 Β6

O NHj

O NH, ktorý je vo fenylovej časti nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupinu -(CH₂)_mR³⁴, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, skupinu R²²SO2-, skupinu R²³R²⁴N-CO-, skupinu R²⁵-CO-, skupinu R²⁶R²⁷N-SO2-, skupinu -OR³⁵, skupinu -SR³⁵ a skupinu -NR³⁵R³⁶;

R²² a R²⁵, nezávisle od seba, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu;

R²³, R²⁴, R²⁶ a R²⁷, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo metylovú skupinu;

m nulu, 1 alebo 2;

R¹⁴ cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 2 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru a atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu;

R³⁵ a R³⁶, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka; alebo R³⁵ a R³⁶, spolu dovedna, 4 až 6 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH₂- sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminovou skupinou alebo N-metylovou skupinou; alebo

R³⁵ fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 2 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, skupinu SO2R⁵ a skupinu SO2NR⁶R⁷;

R⁵ alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;

R^s a R⁷, nezávisle od seba atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu; alebo

R³⁵ heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 2 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu;

a ostatné odlišné substituenty R¹, R² a R³, nezávisle od seba, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo skupinu (CH₂)pR¹⁰;

p nulu, 1 alebo 2;

R¹⁰ fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 2 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, skupinu -SO2NR¹⁷R⁸ a skupinu -SO2R⁵;

R¹⁷ a R⁸, nezávisle od seba, atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu;

R⁹ metylovú skupinu alebo etylovú skupinu; alebo statné odlišné substituenty R¹ a R³ atóm vodíka;

R⁴ atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;

ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom značí:

jeden zo substituentov R¹, R² a R³ benzoylguanidín vzorca ktorý je vo fenylovej časti nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 2 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, R¹⁴, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, skupinu R²²O2-, skupinu R²³R²⁴N-CO-, skupinu R²⁵-CO-, skupinu R²⁶R²⁷N-SO2, skupinu -OR³⁵, skupinu -SR³⁵ a skupinu -NR³⁵R³⁶;

R¹⁴ cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom, vybraným zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru a atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu;

R³⁵ a R³⁵, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka; alebo

R³⁵ fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom, vybraným zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, skupinu SO₂CH₃ a skupinu SO₂NR^sR⁷;

R⁶ a R⁷, nezávisle od seba atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu; alebo

R³⁵ heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom, vybraným zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu;

a ostatné odlišné substituenty R¹, R² a R³, nezávisle od seba, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom, vybraným zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, skupinu -SO2NR^I7R⁸ a skupinu -SO2CH₃;

R¹⁷ a R⁸, nezávisle od seba, atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu; alebo

R¹ atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka; alebo

R³ atóm vodíka;

R⁴ atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;

ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Spomenuté alkylové skupiny môžu mať tak priamy, ako i rozvetvený reťazec.

Pod pojmom heteroarylové skupiny s 1 až 9 atómami uhlíka, sa mienia také skupiny, ktoré sa odvodzujú od fény lu alebo naftylu a v ktorých sa jedna alebo viacero CH-skupín môže nahradiť atómom dusíka a/alebo v ktorých sa najmenej dve susedné CH-skupiny (pri tvorbe päťčlenného aromatického kruhu) nahradia atómom síry, iminoskupinou alebo atómom kyslíka. Ďalej tiež môže byť jeden alebo obidva atómy na miestach kondenzácie bicyklických zvyškov (ako je indolizinyl) atómami dusíka.

Ako heteroarylové skupiny sú účelné predovšetkým tieto skupiny: furanyl, tienyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyrazínyl, pyrimidínyl, pyridazínyl, indolyl, indazolyl, chinolyl, izochinolyl, ftalazínyl, chinoxalínyl, chinazolínyl a cinnolínyl.

Pokiaľ niektorý zo substituentov R¹ až R⁴ obsahuje jedno alebo viacero centier asymetrie, môžu mať tieto centrá nezávisle od seba tak konfiguráciu S ako i R. Zlúčeniny sa môžu vyskytovať ako optické izoméry, ako diastereoméry, ako racemáty alebo ako zmesi týchto izomérov.

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

HS-R²' (II), v ktorom R²' znamená prípadne vhodne substituovaný substituent R², uvádzajú podľa všeobecne známych postupov v reakcii s monochlór- alebo monobrómamínom, pripraveným in situ. Táto reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, chloroform alebo tetrachlórmetán, pri teplotách v rozmedzí od izbovej teploty až po teplotu topenia použitého roztoku, výhodne v rozmedzí od teploty 0 °C až po teplotu -40 °C. V niektorých prípadoch je možné používať ako rozpúšťadlo i amín, ktorý je východiskovou zlúčeninou pre halogénamín, prípadne i vodu. Získajú sa sulfónimidamidy všeobecného vzorca (III)

(III), v ktorom R¹', R²', R³' a R⁴' znamená niektorý zo substituentov R¹, R², R³ a R⁴, ktorý je prípadne vhodne chránený alebo je iba dočasný. Dodatočné zavádzanie substituenta R³ sa dá realizovať prostredníctvom aromatických nukleofilných substitúcií, ktoré sú všeobecne známe pri sulfonamidoch, analogických sulfónimidamidoch všeobecného vzorca (III).

Guanylácia kyslej fimkcie benzoovej kyseliny prebieha podľa principiálne známych metód, a to tak, že sa ľahko nukleofilne odštiepiteľná skupina L pri zlúčenine všeobecného vzorca (IV), v ktorom najmenej jeden zo substituentov R¹”, R² alebo R³ má rovnaký význam ako R¹, R² a R³, ale namiesto guanidínovej skupiny má ľahko odštiepiteľnú skupinu L

(IV) táto ľahko nukleofilne odštiepiteľná skupina substituuje guanidínom.

Príprava derivátov kyseliny benzoovej, ktoré sú vo fenylovej časti substituované nukleofilmi sírou, kyslíkom alebo dusíkom, sa darí metódami nukleofilnej substitúcie pri aromátoch, ktoré sú známe z literatúry. Ako ľahko odštiepiteľné skupiny pri derivátoch kyseliny benzoovej sa pri tejto substitúcii osvedčili halogenidy a trifluórme tánsulfonáty. Výhodne sa pracuje v dipolámom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylmočovina, pri teplotách v rozmedzí od 0 °C až po teplotu varu rozpúšťadla, výhodne pri teplotách od 80 °C až po teplotu varu rozpúšťadla. Ako činidlo na viazanie kyseliny slúži účelne soľ alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín s aniontom vysokej zásaditosti a nepatrnej nukleofility, napríklad uhličitan draselný alebo uhličitan cesný.

Funkčné skupiny v substituentoch R¹ až R⁴, ktoré môžu pôsobiť ako redukčné činidlá, sa výhodne umiestňujú po zavedení sulfimidamidovej skupiny. Nároky na chrániace skupiny v priebehu tvorby funkčných sulfonimidamidových skupín, sú závislé od typu reakcie. V tomto prípade ide o oxidáciu silným oxidačným činidlom. Heteroaromáty, ktoré obsahujú dusík, ako sú napríklad pyridínylové skupiny, môžu byť chránené vo forme zodpovedajúcich N-oxidov.

Oxidácia dusíka v heteroarylovom substituente sa darí pôsobením vhodných pomocných zlúčenín, ako je ester kyseliny benzoovej, metódami principiálne známymi. Osvedčila sa napríklad m-chlórbenzoová kyselina v nereagujúcom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid pri teplote v rozmedzí od -30 ^DC až po teplotu varu rozpúšťadla. Metódy redukcie heteroaryl-N-oxidov, ako sú napríklad pyridín-N-oxidy, sú v podstate tiež známe. Osvedčila sa napríklad reakcia s trifenylfosfínom alebo trimetylfosfitom (C. Kaneko, A. Yamamoto, M. Gomi, Heterocycles 12,227,1979).

Zavádzanie alkyl- alebo arylsubstituentov sa darí metódami známymi z literatúry, a to priečnou väzbou arylhalogenidov, napríklad s organickými zlúčeninami zinku, s organocíničitanmi, organoboritými kyselinami alebo organobóranmi, pri spolupôsobení paládia.

Sulfónimidamidy všeobecného vzorca (I) sú všeobecne slabé zásady a môžu viazať kyseliny pri vzniku solí. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmakologicky prijateľných kyselín, ako napríklad halogenidy, najmä hydrochloridy, askorbany, mliečnany, sírany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, metylsulfonany a p-toluénsulfonany.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú vďaka svojim farmakologickým vlastnostiam ako antiarytmicky účinné liečivá s kardioprotektívnym komponentom mimoriadne vhodné na profylaxiu infarktu a na liečenie infarktu, ako aj na liečenie angíny pectoris, pričom tiež preventívne inhibujú alebo značne zmenšujú patofyziologické pochody pri vzniku ischemický indukovaných poškodení, najmä pri vyvolávaní ischemický indukovaných srdcových arytmií. Pre svoje ochranné účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým situáciám, sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu zásluhou inhibície celulámeho výmenného mechanizmu Na⁺/H⁺ používať ako liečivá na terapiu všetkých akútnych či chronických poškodení vyvolávaných ischémiou, alebo takto primáme alebo sekundárne indukovaných ochorení. To sa týka ich použitia ako liečiva pri operatívnych zákrokoch, napríklad pri transplantáciách orgánov, pričom sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu používať tak na ochranu orgánov v darcovi pred odohraním alebo pri ňom, na ochranu odobraných orgánov, napríklad pri manipulácii s nimi alebo pri ich uložení v kúpeli fyziologických kvapalín, ako tiež pri prevode do organizmu príjemcu. Tieto zlúčeniny sú tiež cennými, protektívne účinkujúcimi liečivami pri uskutočňovaní angioplastických operatívnych zákrokov, napríklad na srdci a tiež na periférnych cievach. V súhlase s ich protektívnym účinkom proti ische

SK 281766 Β6 micky indukovaným poškodeniam sú zlúčeniny podľa vynálezu upotrebiteľné tiež ako liečivá pri liečení ischémií nervového systému, najmä centrálneho nervového systému a zároveň sú napríklad vhodné na terapiu záchvatu mŕtvice alebo mozgového edému. Navyše sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu hodia na liečenie rôznych foriem šoku, ako napríklad alergického, kardiogénneho, hypovolemického a bakteriálneho šoku.

Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa vynálezu vyznačujú silným inhibičným účinkom na proliferácii buniek, napríklad na bunkovú proliferáciu fibroblastov a proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev. Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) do úvahy ako cenné terapeutiká pri takých ochoreniach, pri ktorých proliferácia buniek predstavuje primárnu alebo sekundárnu príčinu, a môžu sa preto aplikovať ako antiaterosklerotiká, ako prostriedky proti neskorším diabetickým komplikáciám, rakovinovým ochoreniam, fibrotickým ochoreniam, ako je pľúcna fibróza, pečeňová fibróza alebo obličková fibróza, hypertrofia alebo hyperplázia orgánov a predovšetkým pri hyperplázii predstojnice, prípadne pri hypertrofii predstojnice.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými inhibítormi bunkovej výmeny sodik-protóny (menič Na⁺/H^f), ktorá je pri mnohých ochoreniach (esenciálna hypertenzia, ateroskleróza, diabetes atď.) zvýšená aj v takých bunkách, ktoré sú ľahko prístupné meraniu, ako napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako vynikajúce a jednoduché vedecké pomôcky, napríklad pri ich použití ako diagnostík na určovanie a rozlišovanie určitých foriem hypertenzie, ale tiež aterosklerózy, diabetu, proliferatívnych ochorení atď. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca podľa vynálezu vhodné pri preventívnej terapii, napríklad esenciálnej hypertenzie, čím sa bráni vzniku vysokého krvného tlaku.

V porovnaní s väčšinou známych zlúčenín majú zlúčeniny podľa vynálezu signifikantne zlepšenú rozpustnosť vo vode. Preto sú podstatne vhodnejšie k intravenóznej aplikácii.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa vyznačujú proti známym a vo vode dobre rozpustným zlúčeninám svojou vynikajúcou biologickou dostupnosťou a farmakokinetikou.

Liečivá, ktoré obsahujú niektorú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), sa môžu aplikovať perorálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhalačné, pričom spôsob aplikácie, ktorému sa dáva prednosť, závisí od momentálnych prejavov ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pritom aplikovať samotné alebo v kombinácii s galenickými pomocnými látkami, a to tak vo veterinárnej, ako i v humánnej medicíne.

Ktoré pomocné látky sú vhodné pre žiadanú liekovú formu, je odborníkovi zrejmé na základe jeho odborných vedomostí. Okrem rozpúšťadiel, gélotvomých látok, čapíkových základov, pomocných tabletovacích látok a ďalších nosičov účinných zložiek, sa môžu používať napríklad antioxidačné látky, dispergačné činidlá, emulgátory, protipenidlá, chuťová korigencia, konzervačné látky, sprostredkovadlá rozpúšťania alebo farbivá.

Pre perorálnu aplikačnú formu sa účinné látky miesia s vhodnými prísadami, ako sú nosiče, stabilizátory alebo nereagujúce zrieďovadlá a obvyklými metódami sa spracujú do vhodných aplikačných foriem, ako sú tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako nereagujúce nosiče môžu slúžiť napríklad arabská guma, magnézia, uhličitan horečnatý, fosforečnan drasel ný, mliečny cukor, glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Príprava môže prebiehať formou suchej alebo tiež vlhkej granulácie. Ako olejové nosiče alebo ako rozpúšťadlá sú napríklad upotrebiteľné rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybací tuk.

Pre subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny, pokiaľ je to žiaduce, uvádzajú s pomocou obvyklých substancií, ako sú sprostredkovadlá rozpúšťania, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, do formy roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propylalkohol alebo glycerol, okrem toho tiež roztok cukrov, napríklad roztoky glukózy alebo manitolu, alebo tiež zmesi rôznych menovaných rozpúšťadiel.

Ako farmaceutické prípravky pre aplikáciu vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca (I) vo farmaceutický neškodnom rozpúšťadle, najmä v etanole alebo vo vode, alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel. Prípravok môže podľa potreby obsahovať ešte aj iné farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory a tiež hnací plyn. Taký prípravok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii asi od 0,1 až asi do 10, najmä asi od 0,3 až asi do 3 % hmotn.

Aké veľké má byť dávkovanie aplikovanej účinnej látky všeobecného vzorca (I) a ako častá má byť aplikácia, závisí od sily účinku a od dĺžky trvania účinku použitých zlúčenín; mimo to tiež od druhu a závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť, a pochopiteľne od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnej reaktivity cicavca, ktorý sa má liečiť.

Priemerne tvorí denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (1) u pacienta s hmotnosťou asi 75 kg najmenej 0,001 mg/kg, výhodne 0,01 mg/kg, až najviac 10 mg/kg, výhodne 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom prepuknutí ochorenia, približne ihneď po záchvate srdcového infarktu, môžu byť potrebné ešte vyššie a predovšetkým častejšie dávky, napríklad až do 4 jednotlivých dávok na deň. Najmä pri intravenóznej aplikácii, napríklad u pacienta s infarktom na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže potrebná dávka tvoriť až 200 mg na deň.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Experimentálna časť

Všeobecný predpis na prípravu benzoylguanidínov všeobecného vzorca (I)

Variant A; z benzoových kyselín (všeobecný vzorec (II), L = hydroxylová skupina)

0,01 mol derivátu kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (II) sa rozpustí, prípadne suspenduje v 60 ml bezvodného tetrahydrofuránu a potom zmieša s 1,78 g (0,011 mol) karbonyldiimidazolu. Po dvoch hodinách miešania pri izbovej teplote sa k reakčnému roztoku pridá 2,95 g (0,05 mol) guanidínu. Po miešaní cez noc sa tetrahydrofurán oddestiluje pri zníženom tlaku (rotačný odpaľovač), odparok sa zmieša s vodou, nastaví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 6 až 7 a zodpovedajúci benzoylguanidín vzorca (I) sa odfiltruje. Takto získané benzoylguanidíny sa môžu prevádzať pôsobením vodného, metanolického alebo éterického roztoku chlorovodíka alebo

SK 281766 Β6 iných farmakologicky prijateľných solí v zodpovedajúce soli.

Všeobecný predpis na prípravu benzoylguanidínov všeobecného vzorca (I)

Variant B: z alkylesterov benzoových kyselín (všeobecný vzorec (II), L = alkoxylová skupina) mmol alkylesteru kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (II) a 25 mmol guanidínu (voľnej zásady) sa rozpustí v 15 ml izopropylalkoholu alebo suspenduje v 15 ml tetrahydrofuránu a varí pod spätným chladičom až po úplné zreagovanie (kontrola na tenkej vrstve) (typický reakčný čas je 2 až 5 hodín). Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku (rotačný odparovač), odparok sa vyberie do 300 ml etylacetátu a premyje 3x vždy po 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu a chromatografuje sa na kremeline pomocou vodného elučného činidla, napríklad zmesi etylacetát - metanol (5 : 1). (Tvorba solí pozri variant A).

Príklad 1

Dihydrochlorid 4-(4-fluórbenzén-N,N'-dietylsulfimidamoyl)-3-metylsulfonyl-benzoylguanidín

a) Ν,Ν'-dietylimidamid kyseliny 4-fluórbenzénsulfónovej

146 ml 70 % vodného roztoku etylamínu sa pri teplote -30 °C zmieša s 30,8 ml brómu. Nechá sa zohriať na teplotu -5 °C, potom sa prikvapká 19,2 ml 4-fluórtiofenolu a potom sa mieša 5 hodín pri izbovej teplote. Potom sa reakčný roztok premýva najskôr nasýteným vodným roztokom siričitanu sodného, potom 200 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje 5x vždy po 200 ml etylacetátu. Vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a odparok sa chromatografuje na kremeline zmesou etylacetát - toluén - metanol (5:5: 2). Získa sa 1,8 g bezfarebného oleja.

R_f (etylacetát - toluén - metanol; 5:5:2) = 0,68 MS (ES): 231 (M + H)⁺

b) Kyselina 5-karboxy-2-fluórbenzénsulfinová

15,6 g (0,124 mol) siričitanu sodného sa rozpustí pri teplote 70 °C v 120 ml vody. Pri dodržiavaní uvedenej teploty sa súčasne pridáva po dávkach 23,8 g (0,1 mol) kyseliny 4-fluór-3-chlórsulfonylbenzoovej a 10 N hydroxid sodný tak, aby sa hodnota pH udržiavala v rozmedzí 9 až 10 (exotermná reakcia). Mieša sa ďalšie 3 hodiny pri teplote 70 °C, potom ešte 15 minút s aktívnym uhlím a nakoniec sa prefiltruje. Pri vonkajšom chladení sa filtrát okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH až 1 a kryštalická kyselina 5-karboxy-2-fluórbenzénsulfinová sa odfiltruje.

Bezfarebné kryštály, teplota topenia: 167 až 170 °C.

c) Dvojsodná soľ kyseliny 5-karboxy-2-fluórbenzénsulfinovej

Získa sa pridaním 17,2 g (0,084 mol) kyseliny karboxy-2-fluórbenzénsulfmovej do miešaného roztoku 6,72 g (0,168 mol) hydroxidu sodného v zmesi 150 ml metanolu a 30 ml vody. Po odfiltrovaní nečistôt sa rozpúšťadlo oddestiluje a odparok po rozmiešaní s acetónom zkryštalizuje.

Bezfarebná kryštalická substancia, teplota topenia nad 320 °C.

d) Metylester kyseliny 4-fluór-3-metylsulfonylbenzoovej

Suspenzia 15 g (0,06 mol) dvoj sodnej soli kyseliny 5-karboxy-2-fluórbenzoovej v 80 ml bezvodného dimetylformamidu sa pridá k 30 g (0,21 mol) metyljodidu, mieša sa počas 6 hodín pri teplote 60 °C, rozpúšťadlo sa oddestiluje a odparok sa rozmieša s vodou. Mieša sa počas 30 minút pri chladení ľadom a zrazenina sa odfiltruje. Bezfarebná kryštalická substancia, teplota topenia 102 až 105 °C.

e) Metylester kyseliny 4-(4-fluórbenzén-N,N'-dietylsulfimidamoyl)-3-metylsulfonylbenzoovej

461 mg Ν,Ν'-dietylimidamidu kyseliny 4-fluórbenzénsulfónovej a 464 mg metylesteru kyseliny 4-fluór-3-trifluórmetylbenzoovej sa rozpustí v 10 ml N-metylpyrolidonu, pridajú sa 2 g uhličitanu cesného a mieša sa počas 3 hodín pri teplote 100 °C. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi 300 ml etylacetátu a premyje 3x vždy po 100 ml vody. Vysuší sa nad síranom sodným a odparok sa chromatografuje na kremeline s pomocou diizopropyléteru. Získa sa 440 mg bezfarebného oleja. R_f (diizopropyléter) = 0,27 MS (FAB): 443 (M + H)⁺

f) Dihydrochlorid 4-(4-fluórbenzén-N,N'-dietylsulfimidamoyl)-3-metylsulfonyl-benzoylguanidínu

180 mg metylesteru kyseliny 4-(4-fluórbenzén-N,N'-dietylsulfimidamoyl)-3-metylsulfonylbenzoovej sa prevedie na titulnú zlúčeninu podľa všeobecného predpisu na prípravu benzoylguanidínov, variant B. Získa sa 140 mg bezfarebného oleja, ktorý sa prevedie vodným roztokom chlorovodíka na dihydrochlorid, teplota topenia 193 °C (pri rozklade). R_f (etylacetát) = 0,31 MS (ES): 470 (M + H)⁺

Titulná zlúčenina z príkladu 2 sa pripraví analogicky podľa príkladu 1 z metylesteru kyseliny trifluórmetylbenzoovej.

Príklad 2

Dihydrochlorid 4-(4-fluórbenzén-N,N'-dietylsulfimidamoyl)-3-trifluórmetylbenzoylguanidínu

SK 281766 Β6

HCI HCI

Amorfná pevná látka bez definovateľnej teploty topenia. R_f (etylacetát) = 0,51

MS (ES): 460 (M + H)⁺

a) Metylester kyseliny 4-fluór-3-trifluórmetylbenzoovej g kyseliny 4-fluór-3-trifluórmetylbenzoovej a 9 ml tionylchloridu sa v 50 ml metanolu mieša 8 hodín pri teplote 60 °C. Nakoniec sa prchavé podiely odstránia vo vákuu a získa sa 5,1 g bezfarebného oleja, ktorý sa bez čistenia použije ďalej.

R_f (etylacetát: metanol; 10 : 1) = 0,74 MS(DC1): 223(M + H)⁺

Príklad 3

3-Metylsulfonyl-4-(4-fluórbenzénsulfimidamoyl)benzoylguanidín

a) Ν,Ν'-bis-terc.-butylimidamid kyseliny 4-fluórbenzoovej

100 ml terc.-butylamínu s 30 ml vody sa ochladí na teplotu -30 °C a pri tejto teplote sa prikvapká 6,2 ml brómu. Potom sa ešte mieša pri uvedenej teplote počas 30 minút, reakčná zmes sa zohreje na teplotu -5 °C a prikvapká sa 4,6 g 4-fluórtiofenolu. Nechá sa zohriať na izbovú teplotu a mieša sa pri tejto teplote 10 hodín. Reakčná zmes sa rozmieša v 200 ml nasýteného vodného roztoku siričitanu sodného, pridá sa 200 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a 30 minút sa mieša. Extrahuje sa 4x vždy po 150 ml etylacetátu, vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Odparok sa vyberie do 200 ml vodného 1 N roztoku chlorovodíka, mieša sa 1 hodinu, potom sa roztokom uhličitanu sodného upraví hodnota pH na 9 a 3x sa extrahuje vždy po 150 ml etylacetátu. Vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na kremeline zmesou etylacetát - heptán v pomere 1 : 2. Získajú sa 3,2 g bezfarebného oleja.

Rf (diizopropyléter) = 0,40 MS (ES): 287 (M + H)⁺

b) Imidamid kyseliny 4-fluórbenzénsulfónovej

3,1 g Ν,Ν'-bis-terc.-butylimidamidu kyseliny 4-fluórbenzénsulfónovej sa rozpustí v 55 ml 33 % roztoku bromovodíka v ľadovej kyseline octovej a mieša sa 10 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa pomaly vmieša do 400 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje 4x vždy po 150 ml etylacetátu. Vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatografia na kremeline s pomocou metyl-terc.-butyléteru poskytne 1,4 g bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 111 °C.

R_f (etylacetát - metanol; 10 :1) = 0,44

MS (ES): 175(M + H)⁺

c) Metylester kyseliny 3-metylsulfonyl-4-(4-fluórbenzénsulfimidamoylj-benzoovej

Zmes 350 mg imidamidu kyseliny 4-fluórbenzénsulfónovej, 460 mg metylesteru kyseliny 4-fluór-3-metylsulfonylbenzoovej a 1,96 mg uhličitanu cesného sa rozpustí v 10 ml N-metylpyrolidonu a mieša sa 4 hodiny pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa potom vmieša do 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa 3x vždy po 100 ml etylacetátu a organická fáza sa premyje 3x vždy po 50 ml vody. Vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatografia na kremeline s pomocou metyl-terc.-butyléteru poskytne 130 mg bezfarebného oleja.

Rf (metyl-terc.-butyléter) = 0,58 MS (ES): 387 (M + H)⁺

d) 3 -metylsulfonyl-4-(4-fluórbenzénsulfimidamoyl)-benzoylguanidín

120 mg metylesteru kyseliny 3-metylsulfonyl-4-(4-fluórbenzénsulfimidamoyl)-benzoovej sa podľa všeobecného predpisu na prípravu benzoylguanidínov, variant B, spracuje s 90 mg guanidínu v 1 ml izopropylalkoholu. Reakčný čas 3 hodiny varu pod spätným chladičom. Chromatografia na kremeline s pomocou zmesi etylacetát - metanol v pomere 5:1, poskytne 70 mg bezfarebného oleja. Dihydrochlorid má teplotu topenia 240 °C.

Rf (etylacetát - metanol; 5 : 1) = 0,14 MS (ES): 414 (M + H)⁺

Príklad 4

Ν,Ν'-Dimetylimidamid kyseliny 2-izopropyl-guanidínokarbonyl-benzénsulfónovej

a) Ν,Ν'-dimetylimidamid kyseliny 2-izopropylbenzénsulfónovej

110 ml 40 % vodného roztoku metylamínu sa pri teplote -30 °C uvedie do reakcie s 5,7 ml brómu. Potom sa mieša ešte 30 minút pri uvedenej teplote, zohreje sa na teplotu -5 °C a prikvapká sa 5,0 ml 2-izopropyltiofenolu. Mieša sa 5 hodín pri izbovej teplote, potom sa reakčná zmes vmieša do 200 ml nasýteného vodného roztoku siričitanu sodného. Pridá sa 200 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a mieša sa 1 hodinu pri izbovej teplote. Nakoniec sa extrahuje 3x vždy po 150 ml etylacetátu. Vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatografia na kremeline s pomocou etylacetátu poskytne 2,8 g pevnej bezfarebnej látky s teplotou topenia 84 až 85 °C.

R_f (etylacetát) = 0,48 MS (ES): 227 (M + H)⁺

b) Ν,Ν'-dimetylimidamid kyseliny 2-izopropyl-5-jódbenzénsulfónovej

2,7 g Ν,Ν'-dimetylimidamidu kyseliny 2-izopropylbenzénsulfónovej sa rozpustí v 10 ml kyseliny trifluórmetánsulfónovej, potom sa pridajú 2,7 g N-jódsukcinimidu a mieša sa 4 hodiny pri izbovej teplote. Nato sa reakčná zmes pomaly pridá ku zmesi 150 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného so 150 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Extrahuje sa vždy po 150 ml (3x) etylacetátu, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatografia na kremeline s pomocou metyl-terc.-butyléteru poskytne 3,6 g bezfarebného oleja. Rf (metyl-terc.-butyléter) = 0,51 MS (ES): 353(M + H)⁺

c) Ν,Ν'-dimetylimidamid kyseliny 2-izopropyl-5-n-butoxykarbonyl-benzénsulfónovej

3,6 g Ν,Ν'-dimetylimidamidu kyseliny 2-izopropyl-5-jódbenzénsulfónovej, 37,6 mg octanu paladnatého, 69,2 mg l,3-bis-(difenylfosfino)-propánu a 5,1 ml tri-n-butylamínu sa rozpustí v zmesi 11 ml n-butanolu a 22 ml dimetylformamidu a mieša sa 6 hodín pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa vyberie do 250 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, pridá sa 100 ml vody a 3x sa extrahuje vždy po 150 ml etylacetátu. Vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatografia na kremeline s pomocou zmesi etylacetát - n-heptán v pomere 5:1, poskytne 340 mg bezfarebného oleja.

R_f (etylacetát - n-heptán; 1 : 1) = 0,21 MS (ES): 327 (M + H)⁺

d) Ν,Ν'-dimetylimidamid kyseliny 2-izopropyl-5-guanidínokarbonyl-benzénsulfónovej

177 mg dihydrochloridu guanidínu sa rozpustí v 2,5 ml dimetylformamidu a pridá sa roztok 190 mg terc.butylátu draselného v 2,5 ml dimetylformamidu. Mieša sa 1 hodinu pri izbovej teplote, potom sa pridá roztok 110 mg Ν,Ν'-dimetylimidamidu kyseliny 2-izopropyl-5-n-butoxykarbonyl-benzénsulfónovej v 5 ml dimetylformamidu. Mieša sa 24 hodín pri izbovej teplote, reakčná zmes sa vmieša do 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa 3x vždy po 100 ml etylacetátu. Vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatografia na kremeline s pomocou zmesi etylacetát - metanol v pomere 1 : 8, poskytne 32 mg bielej pevnej látky s teplotou topenia 148 °C (pri rozklade).

Rf (etylacetát - metanol; 1 : 8) = 0,21 MS (ES): 312(M + H)⁺

Farmakologické dáta

Inhibícia výmeny Na⁺/H⁺ v erytrocytoch králikov

Bieli novozélandskí králičí (Ivanovas) dostávali štandardnú diétu s 2 % cholesterolu počas 6 týždňov, aby sa aktivovala výmena Na⁺/H⁺ a mohol sa tak plamennou fotometriou stanoviť influx Na⁺ do erytrocytov cestou výmeny Na⁺/H⁺. Krv sa odoberala z ušných artérií a prídavkom 25 mj/ml káliumheparínu sa zbavila zrážanlivosti. Časť každej vzorky sa použila na dvojité stanovenie hematokritu odstreďovaním. Alikvotné podiely po 100 μΐ slúžili na meranie východiskového obsahu Na'¹’ v erytrocytoch.

Aby sa mohol stanoviť influx sodíka senzitívny na amilorid, inkubovalo sa 100 μΐ každej vzorky krvi vždy v 5 ml hyperosmolámeho média na báze solí a sacharózy (mmol/liter: 140 chloridu sodného, 3 chloridu draselného, 150 sacharózy, 0,1 ouabainu, 20 tris-hydroxymetylaminometánu) pri hodnote pH 7,4 a teplote 37 °Č. Erytrocyty sa potom trikrát premyli ľadovo studeným roztokom chloridu horečnatého s ouabainom (mmol/liter: 112 chloridu horečnatého, 0,1 ouabainu) a hemolyzovali v 2,0 ml destilovanej vody. Vnútrobunkový obsah sodíka sa nastavil plamennou fotometriou.

Netto-influx Na⁺ sa vypočítaval z rozdielu medzi východiskovými hodnotami sodíka a obsahu sodíka v erytrocytoch po inkubácii. Influx sodíka, inhibovateľný amiloridom sa zistil z rozdielu medzi obsahom sodíka v erytrocytoch po inkubácii s amiloridom a bez neho 3 x Kť⁴mol/liter. Takto sa postupovalo i so zlúčeninami podľa vynálezu.

Výsledky

Inhibícia výmeny Na⁺/H⁺:

Príklad	IC_ae {nol/lit*r)
1	0,68
2	0,053
3	2
4	6

Priemyselná využiteľnosť

Nové zlúčeniny, deriváty sulfónimidamidov, ktoré tvoria predmet tejto prihlášky, sú vďaka svojim priaznivým farmakodynamickým a fyzikálnym vlastnostiam (priaznivá rozpustnosť vo vode) vhodnými východiskovými látkami na výrobu liečiv, ktorých indikáciami sú choroby obehového a nervového systému. V kombinácii s obvyklými pomocnými farmaceutickými látkami sa dajú spracovať do rôznych liekových foriem, použiteľných na potrebné aplikačné možnosti.

Claims

1. Sulfónimidamidy všeobecného vzorca (I)

O=S-R I v ktorom značí:

najmenej jeden z troch substituentov R¹, R² a R³ benzoylguanidín vzorca ktorý je vo fenylovej časti nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 4 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu -(CH₂)_m-Rⁱ⁴, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nitrilovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu R²²SO2-, skupinu R²³R²⁴N-CO-, skupinu R²⁵-CO-, skupinu R²⁶R²⁷N-SO2, skupinu -OR³⁵, skupinu -SR³⁵ alebo skupinu -NR³⁵R³⁶; m nulu, 1 alebo 2;

R¹⁴ cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru a atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu -NR¹⁵R¹⁶;

R¹⁵ a R¹⁶, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo metylovú skupinu;

R²², R²³, R²⁵ a R²⁶, nezávisle od seba, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2,3,4,5,6,7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu (CH₂)nR²⁹ alebo trifluórmetylovú skupinu;

n nulu, 1,2, 3 alebo 4;

R³⁰ a R³¹ atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka; alebo R²³, R²³ a R²⁶ atóm vodíka;

R²³ a R²⁴, ako aj R²⁶ a R²⁷, spolu dovedna, 5 alebo 6 metylénových skupín, z ktorých sa jedna skupina -CH₂- môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminovou skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou;

R³⁵ a R³⁶, spolu dovedna, 4 až 7 metylénových skupín, z ktoiých sa jedna skupina -CH₂- môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminovou skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou; alebo

R³⁵ fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, skupinu SO2R⁵, skupinu SO2NR⁶R⁷ a skupinu -NR³²R³³;

R³ alkylovú skupinu s 1,2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;

R³² a R³³, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka; alebo

R³⁵ heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, amínovú skupinu, metylamínovú skupinu a dimetylamínovú skupinu;

a ostatné odlišné substituenty R¹, R² a R³, nezávisle od seba, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu (CH₂)pR¹⁰, p nulu, 1, 2, 3 alebo 4;

R¹⁷ a R⁸, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka;

R⁹ alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka; alebo ostatné odlišné substituenty R¹ a R³ atóm vodíka;

R⁴ atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;

ako aj ich farmaceutický znášanlivé soli.

2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom značí:

jeden z troch substituentov R¹, R² a R³ benzoylguanidín vzorca ktorý je vo fenylovej časti nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, skupinu -(CHjjJČ¹⁴, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, skupinu R²²SO2-, skupinu R²³R²⁴N-CO-, skupinu R²⁵-CO-, skupinu R²⁶R²⁷N-SO2, skupinu -OR³³, skupinu -SR³⁵ a skupinu -NR³⁵R³⁶;

m nulu, 1 alebo 2;

R³⁵ a R³⁶, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka; alebo

SK 281766 Β6

R³⁵ a R³⁶, spolu dovedna, 4 až 6 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH₂- sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminovou skupinou alebo N-metylovou skupinou; alebo

R⁵ alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka;

R⁶ a R⁷, nezávisle od seba, atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu; alebo

a ostatné odlišné substituenty R¹, R² a R³, nezávisle od seba, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo skupinu (CH₂)_PR¹⁰;

p nulu, 1 alebo 2;

R¹⁰ fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 2 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, skupinu -SO2NR¹⁷R⁸ a skupinu -SO2R⁹;

R⁹ metylovú skupinu alebo etylovú skupinu; alebo ostatné odlišné substituenty R¹ a R³ atóm vodíka;

R⁴ atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka.

3. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom značí:

jeden zo substituentov R¹, R² a R³ benzoylguanidín vzorca ktorý je vo fenylovej časti nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 2 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, R¹⁴, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, skupinu R²²SO2-, skupinu R²³R²⁴N-CO-, skupinu R²⁵-CO-, skupinu R²⁶R²⁷N-SO2, skupinu -OR³⁵, skupinu -SR³⁵ a skupinu-NR³⁵R³⁶;

a ostatné odlišné substituenty R¹, R² a R³, nezávisle od seba, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom, vybraným zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, skupinu -SO2NR¹⁷R^s a skupinu -SO2CH₃;

R³ atóm vodíka;

R⁴ atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka.

4. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa v zlúčenine všeobecného vzorca (IV) (IV), v ktorom najmenej jeden zo substituentov R¹, R² alebo R³ má rovnaký význam ako R¹, R² a R³, pričom táto zlúčenina obsahuje namiesto guanidinovej skupiny ľahko odštiepiteľnú skupinu L, spomenutá ľahko nukleofllne odštiepiteľná skupina L substituuje guanidínom.

5. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie arytmií.

6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 ako liečivo na liečenie aiytmií, spracovaná do vhodnej aplikačnej formy pridávaním obvyklých prísad.

7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu srdcového infarktu.

8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu angíny pectoris.

9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov srdca.

10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférneho alebo centrálneho nervového systému a záchvatu mŕtvice.

11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín.

12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie šokových stavov.

13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na nasadenie pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov.

14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva ku konzervácii a ukladaniu transplantátov na chirurgické účely.

15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie ochorení, pri ktorých proliferácia buniek predstavuje primárnu alebo sekundárnu príčinu, a preto ich použitie ako antiaterosklerotík, ako prostriedkov proti neskorým diabetickým komplikáciám, rakovinovým ochoreniam, fibrotickým ochoreniam, ako je pľúcna fibróza, pečeňová fibróza alebo obličková fibróza či hyperplázia predstojnice.

16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu vedeckej pomôcky k inhibicii meniča Na⁺/H⁺ pre diagnózu hypertenzie a proliferatívnych ochorení.

17. Liečivo, vyznačujúce sa tým,že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3.