CZ290811B6 - Substituované sulfonimidamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje - Google Patents

Substituované sulfonimidamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ290811B6
CZ290811B6 CZ19963184A CZ318496A CZ290811B6 CZ 290811 B6 CZ290811 B6 CZ 290811B6 CZ 19963184 A CZ19963184 A CZ 19963184A CZ 318496 A CZ318496 A CZ 318496A CZ 290811 B6 CZ290811 B6 CZ 290811B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
methyl
carbon atoms
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
CZ19963184A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ318496A3 (en
Inventor
Heinz-Werner Kleemann
Joachim Brendel
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Hans Jochen Lang
Udo Albus
Wolfgang Scholz
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ318496A3 publication Critical patent/CZ318496A3/cs
Publication of CZ290811B6 publication Critical patent/CZ290811B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Sulfonimidamidy obecn ho vzorce I, ve kter m alespo jeden ze t° substituent R/1/, R/2/ a R/3/ je benzoylguanidin, vynikaj c jako l iva s · inkem na srdce a ob hov² syst m, nap° klad jako antiarytmick prost°edky s kardioprotektivn slo kou, k l en ischemicky vyvolan²ch po kozen a tak p°i opera n ch z kroc ch jako nap° klad p°i transplantaci org n .\

Description

Substituované sulfonimidamidy, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných sulfonimidamidů, způsobu jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, týká se i léčiva, které je obsahuje. Zmíněné sulfonimidamidy, které mají obecný vzorec I, jsou nové sloučeniny s antiarytmickými vlastnostmi, dostatečně rozpustné ve vodě.
Dosavadní stav techniky
V americkém patentovém spisu US 5 091 394 (HOE 89/F 288) a v evropském vykládacím spisu EP 0 556 674 (HOE 92/F 034) jsou popisovány benzoylguanidiny, ve kterých ale substituenty nemají stejný význam, který je nárokován pro substituenty ve sloučeninách podle tohoto vynálezu. Nejsou tam vůbec popsány deriváty sulfonimidamidů. Nevýhodou těchto známých benzoylguanidinů je navíc i jejich neuspokojivá rozpustnost ve vodě.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou substituované sulfonimidamidy obecného vzorce I ^R(1)
N
O=S-R0 (I), /N^
R4 RG) ve kterém značí;
nejméně jeden ze substituentů R(l), R(2) a R(3) benzoylguanidin vzorce
který je ve fenylové části nesubstituován nebo substituován 1 až 4 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 a 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2, 3, 4, 5, 6, 7 a 8 atomy uhlíku, skupiny -(CH2)m-R(14), atom fluoru, chloru, bromu a jodu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupiny R(22)SO2R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO-, R(26)R(27)N-SO2, -OR(35), -SR(35) a -NR(35)R(36), m má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R( 14) představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující
-1 CZ 290811 B6 atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a skupiny -NR(25)R(16),
R( 15) a R(16) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R(22), R(23), R(25) a R(26) nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4. 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupinu (CH2)nR(29) nebo trifluormethylovou skupinu, n má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R(29) představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny -NR(30)R(31),
R(30) a R(31) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(23), R(25) a R(26) mohou znamenat též atom vodíku,
R(24) a R(27) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(23) a R(24), jakož i R(26) a R(27) mohou též spolu dohromady tvořit 5 nebo 6 methylenových skupin, z nichž jedna skupina -CH2- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH-, -N-methyl nebo -N-benzyl,
R(35) a R(36) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo
R(35) a R(36) mohou též spolu dohromady tvořit 4 až 7 methylenových skupin, z nichž jedna skupina -CH2- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH-, -Nmethyl nebo -N-benzyl, nebo
R(35) může též znamenat fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny SO2R(5), SO2NR(6)R(7) a -NR(32)R(33),
R(5) představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku,
R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R(32) a R(33) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(35) může též znamenat furylovou, thienylovou, pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, oxazolylovou, izoxazolylovou, thiazolylovou, izothiazolylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, indolylovou, indazolylovou, chinolylovou, izochinolylovou, ftalazinylovou, chinoxalinylovou, chinazolinylovou nebo cinnolinylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, a zbývající substituenty R( 1), R(2) a R(3) nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)pR(10), p má hodnotu 0, 1,2,3 nebo 4,
R(10) představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny -SO2NR(17)R(8) a -SO2R(9),
R(17) a R(8) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R(9) představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo zbývající substituent R( 1) a R(3) může též znamenat atom vodíku, a
R(4) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden ze tří substituentů R( 1), R(2) a R(3) znamená benzoylguanidin vzorce
který je ve fenylové části nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1, 2, 3 a 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2, 3 a 4 atomy uhlíku, skupiny -(CH2)m-R(14), atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, skupiny R(22)SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO-, R(26)R(27)N-SO2, -OR(35), -SR(35) a -NR(35)R(36),
R(22) a R(25) nezávisle na sobě znamenají methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R(23), R(24), R(26) a R(27) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu,
-3CZ 290811 B6 m má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R(14) představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu,
R(35) a R(36) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(35) a R(36) mohou též spolu dohromady tvořit 4 až 6 methylenových skupin, z nichž jedna skupina -CH2- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH- nebo -N-methyl, nebo
R(35) může též znamenat fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny SO2R(5) a SO2NR(6)R(7),
R(5) představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo
R(35) může též znamenat furylovou, thienylovou, pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, oxazolylovou, izoxazolylovou, thiazolylovou, izothiazolylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, indolylovou, indazolylovou, chinolylovou, izochinolylovou, ftalazinylovou, chinoxalinylovou, chinazolinylovou nebo cinnolinylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu, a zbývající substituenty R( 1), R(2) a R(3) nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)pR(10), p má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R( 10) představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny-SO2NR(17)R(8) a-SO2R(9),
R(17) a R(8) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R(9) představuje methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo zbývající substituent R(l) a R(3) může též znamenat atom vodíku, a
R(4) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-4CZ 290811 B6
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden ze tří substituentů R( 1), R(2) a R(3) znamená benzoylguanidin vzorce
O NH, který’je ve fenylové části nesubstituován nebo substituován 1 až 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1, 2, 3 až 4 atomy uhlíku, skupiny R(14), atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, skupiny R(22)SO2-, R(35) a-NR(35)R(36),
R(22) a R(25) nezávisle na sobě znamenají methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R(23), R(24), R(26) a R(27) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R( 14) představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu,
R(35) a R(36) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(3 5) může též znamenat fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny SO2CH3 a SO2NR(6)R(7),
R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo
R(35) může též znamenat furylovou, thienylovou, pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, oxazolylovou, izoxazolylovou, thiazolylovou, izothiazolylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, indolylovou, indazolylovou, chinolylovou, izochinolylovou, ftalazinylovou, chinoxalinylovou, chinazolinylovou nebo cinnolinylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu, a zbývající substituenty R(l), R(2) a R(3) nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylo
-5CZ 290811 B6 vou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny -SONR(17)R(8) a -SO2CH3,
R(17) a R(8) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo R(l) může též znamenat atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(3) může též znamenat atom vodíku, a
R(4) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výše uvedené alkylové skupiny mohou mít řetězec jak přímý tak i rozvětvený.
Pokud některý ze substituentů R(l) až R(4) obsahuje jedno nebo více center asymetrie, mohou mít tato centra nezávisle na sobě jak konfiguraci S tak i R. Sloučeniny se mohou vyskytovat jako optické izomery, jako diastereomery, jako racemáty nebo jako směsi těchto izomerů.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit tak, že se sloučeniny obecného vzorce II
HS-R(2)' (II), ve kterém R(2)' znamená popřípadě vhodně substituovaný substituent R(2)', podrobí podle obecně známých postupů reakci s monochlor- nebo monobromaminem, připraveným in šitu. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform nebo tetrachlormethan, při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do teploty tání použitého roztoku, s výhodou v rozmezí od teploty 0 °C do teploty -40 °C. V některých případech je možno používat jako rozpouštědlo i amin, který je výchozí sloučeninou pro halogenamin, popřípadě i vodu. Získají se sulfonimidamidy obecného vzorce III
II
O—S—R(2T | W (III),
R(4)’^ ^(3)’ ve kterém R(l)', R(2)', R(3)' a R(4)' znamenají substituenty R(l), R(2), R(3) a R(4), popřípadě vhodně chráněné nebo jen prozatímní. Dodatečné zavádění substituentu R(3) lze realizovat prostřednictvím aromatických nukleofilních substitucí, které jsou obecně známy u sulfonamidů, analogických sulfonimidamidům obecného vzorce III.
Guanylace kyselé funkce benzoové kyseliny probíhá podle principiálně známých metod, a to tak, že se snadno nukleofilně odštěpitelná skupina L u sloučeniny obecného vzorce IV
-6CZ 290811 B6 (IV),
ve kterém nejméně jeden ze substituentů R(1), R(2”) a R(3 ) má význam definovaný pro R( 1), R(2) a R(3) s tím rozdílem, že místo guanidinové skupiny obsahuje snadno odštěpitelnou skupinu L, zmíněná snadno nukleofilně odštěpitelná skupina L substituuje guanidinem.
Získaný sulfonimidamid obecného vzorce I se poté popřípadě převede na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl.
Příprava derivátů kyseliny benzoové, které jsou ve fenylové části substituovány nukleofilními skupinami obsahujícími síru, kyslík nebo dusík, se provádí metodami nukleofilní substituce u aromátů, jež jsou známy z literatury. Jako snadno odštěpitelné skupiny u derivátu kyseliny benzoové se při této substituci osvědčily halogenidy a trifluormethansulfonáty. S výhodou se pracuje v dipolámím aprotickém rozpouštědle, jako je dimethyiformamid nebo Ν,Ν,Ν',Ν'tetramethylmočovina, při teplotách v rozmezí od 0 °C do teploty varu rozpouštědla, s výhodou při teplotách od 80 °C do teploty varu rozpouštědla. Jako činidlo k vázání kyseliny slouží účelně sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin s aniontem vysoké bazicity a nepatrné nukleofility, například uhličitan draselný nebo uhličitan cezný.
Funkční skupiny v substituentech R( 1) až R(4), které mohou působit jako redukční činidla, se s výhodou umísťují po zavedení sulfímidamidové skupiny. Nároky na chránící skupiny v průběhu tvorby funkčních sulfonimidamidových skupin, jsou závislé na typu reakce. V tomto případě jde o oxidaci silným oxidačním činidlem. Heteroaromáty, které obsahují dusík, jako jsou například pyridinylové skupiny, mohou být chráněny ve formě odpovídajících N-oxidů.
Oxidace dusíku v heteroarylovém substituentu se daří působením vhodných pomocných sloučenin, jako je ester kyseliny benzoové, metodami principiálně známými. Osvědčila se například m-chlorbenzoová kyselina v netečném rozpouštědle, jako je methylenchlorid, při teplotě v rozmezí od -30 °C až k teplotě varu rozpouštědla. Metody redukce heteroaryl-N-oxidů, jako jsou například pyridin-N-oxidy, jsou v podstatě rovněž známy. Osvědčila se například reakce s trifenylfosfinem nebo trimethylfosfitem (C. Kaneko, A. Yamamoto, M. Gomi, Heterocycles 12, 227, 1979).
Zavádění alkyl- nebo arylsubstituentů se daří metodami známými z literatury, a to příčnou vazbou arylhalogenidů, například s organickými sloučeninami zinku, s organocíničitany, organoboritými kyselinami nebo organoborany, za spolupůsobení palladia.
Sulfonimidamidy obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a mohou vázat kyseliny za vzniku solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky snášenlivých kyselin, jako například halogenidy, zejména hydrochloridy, askorbany, mléčnany, sírany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, methylsulfonany a p-toluensulfonany.
Sloučeniny podle vynálezu jsou díky svým farmakologickým vlastnostem jako antiarytmicky účinná léčiva s karidoprotektivní komponentou mimořádně vhodná k profylaxi infarktu a k léčení infarktu, jakož i k léčení angíny pectoris, přičemž rovněž preventivně inhibují nebo značně zmenšují patofýziologické pochody při vzniku ischemicky indukovaných poškození, zejména při
-7CZ 290811 B6 vyvolávání ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Pro své ochranné účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu zásluhou inhibice celulámího výměnného mechanismu Na+/H+ používány jako léčiva k terapii všech akutních či chronických poškození vyvolávaných ischemií, nebo takto primárně nebo sekundárně indukovaných onemocnění. To se týká jejich použití jako léčiva při operativních zákrocích, například při transplantacích orgánů, přičemž sloučeniny podle vynálezu mohou být používány jak pro ochranu orgánů v dárci před odebráním nebo při něm, k ochraně odebraných orgánů, například při manipulaci s nimi nebo při jejich uložení ve fyziologických kapalinách lázní, tak také při převodu do organismu příjemce. Tyto sloučeniny jsou rovněž cennými, protektivně účinkujícími léčivy při provádění angioplastických operativních zákroků, například na srdci a rovněž na periferních cévách. V souhlase s jejich protektivním účinkem proti ischemicky indukovaným poškozením jsou sloučeniny podle vynálezu upotřebitelné také jako léčiva při léčení ischemií nervového systému, zejména centrálního nervového systému a zároveň jsou například vhodné k terapii záchvatu mrtvice nebo mozkového edému. Navíc se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu hodí k léčení různých forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakteriálního šoku.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují silným inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například na buněčnou proliferaci fibroblastů a proliferaci buněk hladkého svalstva cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná terapeutika u takových onemocnění, u kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a mohou být proto aplikovány jako antiaterosklerotika, jako prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jatemí fibróza nebo ledvinová fibróza, hypertrofie nebo hyperplazie orgánů, a především při hyperplazii prostaty, popřípadě při hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčné výměny sodík-protony (měnič Na+/H+), která je při mnoha onemocněních (esenciální hypertenze, ateroskleróza, diabetes atd.) zvýšená i v takových buňkách které jsou snadno přístupné měření, jako například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché vědecké pomůcky, například při jejich použití jako diagnostik k určování a rozlišování určitých forem hypertenze, ale také aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění atd. Nadto jsou sloučeniny obecného vzorce podle vynálezu vhodné při preventivní terapii, například esenciální hypertenze, čímž se brání vzniku vysokého krevního tlaku.
Ve srovnání s většinou známých sloučenin vykazují sloučeniny podle vynálezu signifikantně zlepšenou rozpustnost ve vodě. Proto jsou podstatně vhodnější pro intravenózní aplikaci.
Sloučeniny podle vynálezu se vyznačují proti známým a ve vodě dobře rozpustným sloučeninám svou vynikající biologickou dostupností a farmakokinetikou.
Léčiva, která obsahují některou sloučeninu obecného vzorce I, mohou být aplikována perorálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž způsob aplikace, kterému se dává přednost, závisí na momentálních projevech onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být přitom aplikovány samotné nebo v kombinaci s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární tak i v humánní medicíně.
Které pomocné látky jsou vhodné pro žádanou lékovou formuje odborníkovi zřejmé na základě jeho odborných vědomostí. Kromě rozpouštědel, gelotvorných látek, čípkových základů, pomocných tabletovacích látek a dalších nosičů účinných složek mohou být používány například antioxidační látky, dispergační Činidla, emulgátory, protipěnidla, chuťová korigencia, konzervační látky, zprostředkovadla rozpouštění nebo barviva.
Pro perorální aplikační formu se účinné látky mísí s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo netečná zřeďovadla a obvyklými metodami se zpracují do vhodných
-8CZ 290811 B6 aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako netečné nosiče mohou sloužit například arabská guma, magnézium, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava může probíhat formou suché nebo také vlhké granulace. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla jsou například upotřebitelné rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, pokud je to žádoucí, uvádějí s pomocí obvyklých substancí, jako jsou zprostředkovadla rozpouštění, emulgátory nebo další pomocné látky, do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propylalkohol nebo glycerol, kromě toho také roztok cukrů, například roztoky glukózy nebo mannitolu, nebo také směsi různých jmenovaných rozpouštědel.
Jako farmaceutické přípravky pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, zejména v ethanolu nebo ve vodě, nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Přípravek může podle potřeby obsahovat ještě i jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory a také hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi od 0,1 až asi do 10, zejména asi od 0,3 až asi do 3 % hmot.
Jak veliké má být dávkování aplikované účinné látky obecného vzorce I a jak častá má být aplikace, závisí na síle účinku a na délce trvání účinku použitých sloučenin; mimo to také na druhu a závažnosti onemocnění, které má být léčeno, a pochopitelně na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální reaktivitě savce, který má být léčen.
Průměrně činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti asi 75 kg nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutí onemocnění, přibližně ihned po záchvatu srdečního infarktu, mohou být potřebné ještě vyšší a především častější dávky, například až do 4 jednotlivých dávek na den. Zejména při intravenózní aplikaci, například u pacienta s infarktem na jednotce intenzivní péče, může potřebná dávka činit až 200 mg na den.
Příklady provedení vynálezu
Experimentální část
Obecný předpis pro přípravu benzoylguanidinů obecného vzorce I
Varianta A: z benzoových kyselin (obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina)
0,01 mol derivátu benzoové kyseliny obecného vzorce II se rozpustí, popřípadě suspenduje v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu a poté smísí s 1,78 g (0,011 mol) karbonyldiimidazolu. Po míchání po dobu 2 h při teplotě místnosti se k reakčnímu roztoku přidá 2,95 g (0,05 mol) guanidinu. Po míchání přes noc se tetrahydrofuran oddestiluje za sníženého tlaku (rotační odpařovač), odparek se smísí s vodou, nastaví 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 6 až 7 a odpovídající benzoylguynidin vzorce I se odfiltruje. Takto získané benzoylguanidiny mohou být převáděny působením vodného, methanolického nebo etherického roztoku chlorovodíku nebo jiných farmakologicky snášenlivých solí v odpovídající soli.
-9CZ 290811 B6
Obecný předpis pro přípravu benzoylguanidinů obecného vzorce I
Varianta B: z alkylesterů benzoových kyselin (obecný vzorec II, L = alkoxylová skupina) mmol alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzorce II a 25 mmol guanidinu (volné báze) se rozpustí v 15 ml izopropylalkoholu nebo suspenduje v 15 ml tetrahydrofuranu a vaří pod zpětným chladičem až k úplnému zreagování (kontrola na tenké vrstvě) (typická reakční doba činí 2 až 5 h). Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku (rotační odpařovač), odparek se vyjme do 300 ml ethylacetátu a promyje 3* vždy po 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a chromatografuje se na křemelině s pomocí vhodného elučního činidla, například směsi ethylacetát - methanol (5 : 1). (Tvorba solí viz varianta A)
Příklad 1
Dihydrochlorid 4-(4-fluorbenzen-N,N'-diethylsulfimidamoyl}“3-methylsulfonyl-benzoylguanidin
O nh2
a) N,N' diethylimidamid 4-fluorbenzensulfonové kyseliny
146 ml 70% vodného roztoku ethylaminu se při teplotě -30 °C smíchá se 30,8 ml bromu. Nechá se ohřát na teplotu -5 °C, potom se přikape 19,2 ml 4-fluorthiofenolu a posléze se míchá 5 h při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok promývá nejprve nasyceným vodným roztokem siřičitanu sodného, potom 200 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje 5* vždy po 200 ml ethylacetátu. Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a odparek se chromatografuje na křemelině směsí ethylacetát-toluen-methanol (5:5:2). Získá se 1,8 g bezbarvého oleje.
Rf (ethylacetát-toluen-methanol; 5:5:2) = 0,68.
MS (ES): 231 (M + H)+.
b) 5-karboxy-2-fluorbenzensulfmová kyselina
15,6 g (0,124 mol) siřičitanu sodného se rozpustí při teplotě 70 °C ve 120 ml vody. Za dodržování uvedené teploty se současně přidává po dávkách 23,8 g (0,1 mol) kyseliny 4-fluor3-chlorsulfonylbenzoové a 10 N hydroxid sodný tak, aby se hodnota pH udržovala v rozmezí 9 až 10 (exotermní reakce). Míchá se další 3 h při teplotě 70 °C, potom ještě 15 min s aktivním uhlím a nakonec se zfiltruje. Za vnějšího chlazení se filtrát okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 0 až 1 a krystalická kyselina 5-karboxy-2-fluorbenzensulfínová se odfiltruje.
-10CZ 290811 B6
Bezbarvé krystaly, teplota tání: 167 až 170 °C.
c) Dvojsodná sůl 5-karboxy-2-fluorbenzensulfinové kyseliny
Získá se přidáním 17,2 g (0,084 mol) kyseliny karboxy-2-fluorbenzensulfmové do míchaného roztoku 6,72 g (0,168 mol) hydroxidu sodného ve směsi 150 ml methanolu a 30 ml vody. Po odfiltrování nečistot se rozpouštědlo oddestiluje a odparek po rozmíchání s acetonem zkrystaluje.
Bezbarvá krystalická substance, teplota tání nad 320 °C.
d) Methylester 4-fluor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny
Suspenze 15 g (0,06 mol) dvojsodné soli kyseliny 5-karboxy-2-fluorbenzoové v 80 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá ke 30 g (0,21 mol) methyljodidu, míchá se po dobu 6h při teplotě 60 °C, rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se rozmíchá s vodou. Míchá se po dobu 30 min za chlazení ledem a sraženina se odfiltruje.
Bezbarvá krystalická substance, teplota tání 102 až 105 °C.
e) Methylester 4-(4-fluorbenzen-N,N'-diethylsulfimidamoyl)-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny
461 mg Ν,Ν'-diethylimidamidu kyseliny 4-fluorbenzensulfonové a 463 mg methylesteru kyseliny 4-fluor-3-trifluormethylbenzoové se rozpustí v 10 ml N-methylpyrrolidonu, přidají se 2 g uhličitanu cezného a míchá se po dobu 3 h při teplotě 100 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí 300 ml ethylacetátu a promyje 3* vždy po 100 ml vody. Vysuší se nad síranem sodným a odparek se chromatografuje na křemelině s pomocí diizopropyletheru. Získá se 440 mg bezbarvého oleje.
Rf (diizopropylether) = 0,27.
MS (FAB): 443 (M + H)+.
f) Dihydrochlorid 4-(4-fluorbenzen-N,N'-diethylsulfimidamoyl)-3-methylsulfonyl-benzoylguanidinu
180 mg methylesteru kyseliny 4-(4-fluorbenzen-N,N'-diethylsulfimidamoyl)-3-methylsulfonylbenzoové se převede v titulní sloučeninu podle obecného předpisu na přípravu benzoylguanidinů, varianta B. Získá se 140 mg bezbarvého oleje, který se převede vodným roztokem chlorovodíku v dihydrochlorid, teplota tání 193 °C (za rozkladu).
Rf (ethylacetát) = 0,31.
MS (ES): 470 (M + H)+.
Titulní sloučenina příkladu 2 se připraví analogicky podle příkladu 1 z methylesteru kyseliny trifluormethylbenzoové.
-11CZ 290811 B6
Příklad 2
Dihydrochlorid 4-(4-fluorbenzen-N,N'-diethylsulfimidamoyl)-3-trifluormethylbenzoylguanidinu
HCI HCI
Amorfní pevná látka bez definovatelné teploty tání.
Rf (ethylacetát) = 0,51.
MS (ES): 460 (M + H)+.
a) Methylester 4-fluor-3-trifluormethylbenzoové kyseliny g kyseliny 4-fluor-3-trifluormethylbenzoové a 9 ml thionylchloridu se v 50 ml methanolu míchá 8h při teplotě 60 °C. Nakonec se těkavé podíly odstraní ve vakuu a získá se 5,1 g bezbarvého oleje, který se bez čištění použije dále.
Rf (ethylacetát: methanol; 10 : 1) = 0,74.
MS (DC1): 223 (M + H)+.
Příklad 3
3-methylsulfonyl-4-(4-fluorbenzensulfimidamoyl)-benzoylguanidin
a) Ν,Ν'-bis-terc.-butylimidamid kyseliny 4-fluorbenzoové
100 ml terc.-butylaminu s 30 ml vody se ochladí na teplotu -30 °C a při této teplotě se přikape 6,2 ml bromu. Potom se ještě míchá při uvedené teplotě po dobu 30 min, reakční směs ohřeje na
-12CZ 290811 B6 teplotu -5 °C a přikapou se 4,6 g 4-fluorthiofenolu. Nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se 10 h při této teplotě. Reakční směs se rozmíchá ve 200 ml nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného, přidá se 200 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a 30 min se míchá. Extrahuje se 4x vždy po 150 ml ethylacetátu, vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Odparek se vyjme do 200 ml vodného IN roztoku chlorovodíku, míchá se 1 h, posléze se roztokem uhličitanu sodného upraví hodnota pH na 9 a 3* se extrahuje vždy po 150 ml ethylacetátu. Vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Odparek se chromatografuje na křemelině směsí ethylacetát-heptan v poměru 1:2. Získají se 3,2 g bezbarvého oleje.
Rf (diizopropylether) = 0,40.
MS (ES): 287 (M + H)+.
b) Imidamid kyseliny 4-fluorbenzensulfonové
3,1 g Ν,Ν'-bis-terc.-butylimidamidu kyseliny 4-fluorbenzensulfonové se rozpustí v 55 ml 33% roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové a míchá se lOh při teplotě místnosti. Reakční směs se pomalu vmíchá do 400 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje 4x vždy po 150 ml ethylacetátu. Vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografie na křemelině s pomocí methyl-terc.-butyletheru poskytne 1,4 g bezbarvých krystalů s teplotou tání 111 °C.
Rf(ethylacetát-methanol; 10 : 1) = 0,44.
MS (ES): 175 (M + H)+.
c) Methylester kyseliny 3-methylsulfonyl-4-(4-fluorbenzensulfimidamoyr)-benzoové
Směs 350 mg imidamidu kyseliny 4-fluorbenzensulfonové, 460 mg methylesteru kyseliny 4fluor-3-methylsulfonylbenzoové a 1,96 mg uhličitanu cezného se rozpustí v 10 ml N-methylpyrrolidonu a míchá se 4 h při teplotě 100 °C. Reakční směs se potom vmíchá do 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se 3* po 100 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje 3* vždy po 50 ml vody. Vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odsraní ve vakuu. Chromatografie na křemelině s pomocí methyl-terc.-butyletheru poskytne 130 mg bezbarvého oleje.
Rf (methyl-terc.-butylether) = 0,58.
MS (ES): 3 87 (M + H)+.
d) 3-methyIsulfonyl-4-(4-fluorbenzensulfimidamoyl)-benzoylguanidin
120 mg methylesteru kyseliny 3-methylsulfonyl-4-(4-fluorbenzensulfimidamoyl)-benzoové se podle obecného předpisu pro přípravu benzoylguanidinů, varianta B, zpracuje s 90 mg guanidinu v 1 ml izopropylalkoholu. Reakční doba 3 h varu pod zpětným chladičem. Chromatografie na křemelině s pomocí směsi ethylacetát - methanol v poměru 5:1, poskytne 70 mg bezbarvého oleje. Dihydrochlorid má teplotu tání 240 °C.
Rf (ethylacetát-methanol; 5 : 1) = 0,14.
MS (ES): 414 (M + H)+.
-13CZ 290811 B6
Příklad 4
Ν,Ν'-dimethylimidamid kyseliny 2-izopropyl-5-guanidinokarbonyl-benzensulfonové
a) Ν,Ν'-dimethylimidamid kyseliny 2-izopropylbenzensulfonové
110 ml 40% vodného roztoku methylaminu se při teplotě -30 °C uvede v reakci s 5,7 ml bromu. Potom se míchá ještě 30 min při uvedené teplotě, ohřeje se na teplotu -5 °C a přikape se 5,0 ml 2-izopropylthiofenolu. Míchá se 5 h při teplotě místnosti, potom se reakční směs vmíchá do 200 ml nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného. Přidá se 200 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a míchá se 1 h při teplotě místnosti. Nakonec se extrahuje 3X vždy po 150 ml ethylacetátu. Vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografie na křemelině s pomocí ethylacetátu poskytne 2,8 g pevné bezbarvé látky s teplotou tání 84 až 85 °C.
Rf (ethylacetát) = 0,48.
MS (ES): 227 (M + H)+.
b) Ν,Ν'-dimethylimidamid kyseliny 2-izopropyl-5-jodbenzensulfonové
2,7 g Ν,Ν'-dimetylimidamidu kyseliny 2-izopropylbenzensulfonové se rozpustí v 10 ml kyseliny trifluormethansulfonové, potom se přidají 2,7 g N-jodsukcinimidu a míchá se 4 h při teplotě místnosti. Reakční směs se nato pomalu přidá ke směsi 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se 150 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Extrahuje se vždy po 150 ml (3χ) ethylacetátu, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografie na křemelině s pomocí methyl-terc.-butyletheru poskytne 3, 6 g bezbarvého oleje.
Rf (methyl-terc.-butylether) = 0,51.
MS (ES) : 353 (M + H)+.
c) Ν,Ν'-dimethylimidamid kyseliny 2-izopropyl-5-n-butoxykarbonyl-benzensulfonové
3,6 g Ν,Ν'-dimethylimidamidu kyseliny 2-izopropyl-5-jodbenzensulfonové, 37,6 mg octanu palladnatého, 69,2 mg l,3-bis-(difenylfosfino)-propanu a 5,1 ml tri-n-butylaminu se rozpustí ve směsi 11 ml n-butanolu a 22 ml dimethylformamidu a míchá se 6 h při teplotě 100 °C. Reakční směs se vyjme do 250 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, přidá se 100 ml vody a 3X se extrahuje vždy po 150 ml ethylacetátu. Vysuší se nad síranem sodným a
-14CZ 290811 B6 rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografie na křemelině s pomocí směsi ethylacetát - nheptan v poměru 5:1, poskytne 340 mg bezbarvého oleje.
Rf (ethylacetát - n-heptan; 1 : 1) = 0,21.
MS (ES): 327 (N + H)+.
d) Ν,Ν'-dimethylimidamid kyseliny 2-izopropyl-5-guanidinokarbonyl-benzensulfonové
177 mg dihydrochloridu guanidinu se rozpustí ve 2,5 ml dimethylformamidu a přidá se roztok 190 mg terc.-butylátu draselného ve 2,5 ml dimethylformamidu. Míchá se 1 h při teplotě místnosti, potom se přidá roztok 110 mg Ν,Ν'-dimethylimidamidu kyseliny 2-izopropyl-5-nbutoxykarbonyl-benzensulfonové v 5 ml dimethylformamidu. Míchá se 24 h při teplotě místnosti, reakční směs se vmíchá do 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se 3* vždy po 100 ml ethylacetátu. Vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografie na křemelině s pomocí směsi ethylacetát methanol v poměru 1 : 8 poskytne 32 mg bílé pevné látky s teplotou tání 148 °C (za rozkladu).
Rf (ethylacetát-methanol; 1 : 8) = 0,21.
MS (ES): 312 (M + H)+.
Farmakologická data
Inhibice výměny Na+/H+ v erytrocytech králíků
Bílí novozélandští králíci (Ivanovas) dostávali standardní dietu s 2 % cholesterolu po dobu šesti týdnů, aby se aktivovala výměna Na+/H+ a mohl tak být plamennou fotometrií stanoven influx NaT do erytrocytů cestou výměny Na+/H+. Krev byla odebírána z ušních artérií a přídavkem 25 mj/ml kaliumheparinu zbavena srážlivosti. Část každého vzorku byla použita ke dvojitému stanovení hematokritu odstřeďováním. Alikvotní podíly po 100 μΐ sloužily k měření výchozího obsahu Na+ v erytrocytech.
Aby mohl být stanoven influx sodíku senzitivní na amilorid, bylo 100 μΐ každého vzorku krve inkubováno vždy v 5 ml hyperosmolámího média na bázi solí a sacharózy (mmol/litr: 140 chloridu sodného, 3 chloridu draselného, 150 sacharózy, 0,1 ouabainu, 20 tris-hydroxymethylaminomethanu) při hodnotě pH 7,4 a teplotě 37 °C. Erytrocyty byly potom třikrát promyty ledově studeným roztokem chloridu hořečnatého s ouabainem (mmol/litr: 112 chloridu hořečnatého, 0,1 ouabainu) a hemolyzovány ve 2,0 ml destilované vody. Nitrobuněčný obsah sodíku byl staven plamennou fotometrií.
Netto-influx Na+ byl vypočítáván z rozdílu mezi výchozími hodnotami sodíku a obsahu sodíku v erytrocytech po inkubaci. Influx sodíku, inhibovatelný amiloridem byl zjištěn z rozdílu mezi obsahem sodíku v erytrocytech po inkubaci s amiloridem a bez něj 3* 10*4 mol/litr. Takto bylo postupováno i se sloučeninami podle vynálezu.
Výsledky
Inhibice výměny Na+/H+:
Příklad IC5o (mmol/litr)
1 0,68
2 0,053
3 2
4 6
-15CZ 290811 B6
Průmyslová využitelnost
Nové sloučeniny, deriváty sulfonimidamidů, které tvoří předmět této přihlášky, jsou díky svým příznivým farmakodynamickým a fyzikálním vlastnostem (příznivá rozpustnost ve vodě) vhodnými výchozími látkami pro výrobu léčiv, jejichž indikacemi jsou nemoci oběhového a nervového systému. V kombinaci s obvyklými pomocnými farmaceutickými látkami je lze zpracovávat do různých lékových forem, použitelných pro potřebné aplikační možnosti.

Claims (17)

1. Sulfonimidamidy obecného vzorce I
II
O=S-R2) ,NX R4 RG) (I), ve kterém nejméně jeden ze tří substituentů R(l), R(2) a R(3) znamená benzoylguanidin vzorce který je ve fenylové části nesubstituován nebo substituován 1 až 4 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 a 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2, 3, 4, 5, 6, 7 a 8 atomy uhlíku, skupiny -(CH2)m-R(14), atom fluoru, chloru, bromu a jodu, kyanskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupiny R(22)SO2-, R(23)R(24)NCO-, R(25)-CO-, R(26)R(27)N-SO2, -OR(35), -SR(35) a-NR(35)R(36), m má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R(14) představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a skupiny -NR(15)R( 16),
R(15) a R(16) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu,
-16CZ 290811 B6
R(22), R(23), R(25) a R(26) nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupinu (CH2)nR(29) nebo trifluormethylovou skupinu, n má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R(29) představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny -NR(30)R(31),
R(30) a R(31) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(23), R(25) a R(26) mohou znamenat též atom vodíku,
R(24) a R(27) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(23) a R(24), jakož i R(26) a R(27) mohou též spolu dohromady tvořit 5 nebo 6 methylenových skupin, z nichž jedna skupina -CH2- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH-, -N-methyl nebo -N-benzyl,
R(35) a R(36) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo
R(35) a R(36) mohou též spolu dohromady tvořit 4 až 7 methylenových skupin, z nichž jedna skupina -CH2- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH-, -Nmethyl nebo -N-benzyl, nebo
R(35) může též znamenat fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny SO2R(5), SO2NR(6)R(7) a -NR(32)R(33),
R(5) představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku,
R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R(32) a R(33) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(35) může též znamenat furylovou, thienylovou, pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, oxazolylovou, izoxazolylovou, thiazolylovou, izothiazolylo
-17CZ 290811 B6 vou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, indolylovou, indazolylovou, chinolylovou, izochinolylovou, ftalazinylovou, chinoxalinylovou, chinazolinylovou nebo cinnolinylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, a zbývající substituenty R(l), R(2) a R(3) nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)pR(10), p má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R( 10) představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny -SO2NR(17)R(8) a -SO2R(9),
R(17) a R(8) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R(9) představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo zbývající substituent R(l) a R(3) může též znamenat atom vodíku, a
R(4) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sulfonimidamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jeden ze tří substituentů R( 1), R(2) a R(3) znamená benzoylguanidin vzorce který je ve fenylové části nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1, 2, 3 a 4 atomy uhlíku, alkenylová skupiny se 2, 3 a 4 atomy uhlíku, skupiny -(CH2)m-R(14), atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, skupiny R(22)SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO-, R(26)R(27)N-SO2, -OR(35), -SR(35) a -NR(35)R(36),
R(22) a R(25) nezávisle na sobě znamenají methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R(23), R(24), R(26) a R(27) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, m má hodnotu 0, 1 nebo 2,
-18CZ 290811 B6
R(14) představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu,
R(35) a R(36) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(35) a R(36) mohou též spolu dohromady tvořit 4 až 6 methylenových skupin, z nichž jedna skupina -CH2- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH- nebo -N-methyl, nebo
R(35) může též znamenat fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny SO2R(5) a SO2NR(6)R(7),
R(5) představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo
R(35) může též znamenat furylovou, thienylovou, pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, oxazolylovou, izoxazolylovou, thiazolylovou, izothiazolylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, indolylovou, indazolylovou, chinolylovou, izochinolylovou, fitalazinylovou, chinoxalinylovou, chinazolinylovou nebo cinnolinylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu, a zbývající substituenty R(l), R(2) a R(3) nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)pR(10), p má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R(10) představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny -SO2NR(17)R(8) a -SO2R(9),
R( 17) a R(8) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R(9) představuje methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo zbývající substituent R(l) a R(3) může též znamenat atom vodíku, a
R(4) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-19CZ 290811 B6
3. Sulfonimidamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jeden ze tří substituentů R(l), R(2) a R(3) znamená benzoylguanidin vzorce který je ve fenylové části nesubstituován nebo substituován 1 až 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1, 2, 3 a 4 atomy uhlíku, skupiny R(14), atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, skupiny R(22)SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO~, R(26)R(27)N-SO2, -OR(35), -SR(35) a -NR(35)R(36),
R(22) a R(25) nezávisle na sobě znamenají methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R(23), R(24), R(26) a R(27) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R( 14) představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu,
R(35) a R(36) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(35) může též znamenat fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny SO2CH3 a SO2NR(6)R(7),
R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo
R(35) může též znamenat furylovou, thienylovou, pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, oxazolylovou, izoxazolylovou, thiazolylovou, izothiazolylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, indolylovou, indazolylovou, chinolylovou, izochinolylovou, ftalazinylovou, chinoxalinylovou, chinazolinylovou nebo cinnolinylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu, a zbývající substituenty R(l), R(2) a R(3) nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny -SO2NR(17)R(8) a -SO2CH3,
-20CZ 290811 B6
R(17) a R(8) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo R(l) může též znamenat atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(3) může též znamenat atom vodíku, a
R(4) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
4. Způsob přípravy sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vy z n a č uj í c í se tím, že ve sloučenině obecného vzorce IV ve kterém nejméně jeden ze substituentů R(l), R(2) a R(3”) má význam definovaný pro R( 1), R(2) a R(3) v nároku 1 s tím rozdílem, že místo guanidinové skupiny obsahuje snadno odštěpitelnou skupinu L a R(4) má význam definovaný v nároku 1, se zmíněná snadno nukleofilně odštěpitelná skupina L substituuje guanidinem, a získaný sulfonimidamid obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl.
5. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení arytmií.
6. Farmaceutický prostředek k léčení arytmií, vyznačující se tím, že obsahuje sulfonimidamid podle nároku 1 obecného vzorce I, zpracovaný ve vhodné aplikační formě s přídavkem obvyklých přísad.
7. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.
8. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi angíny pectoris.
9. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
10. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice.
-21CZ 290811 B6
11. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
12. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení šokových stavů.
13. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva k nasazení při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
14. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu prostředku ke konzervaci a uchovávání transplantátu pro chirurgické účely.
15. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení onemocnění, u kterých je primární nebo sekundární příčinou proliferace buněk, tedy antiaterosklerotika, prostředku proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jatemí fibróza nebo ledvinová fibróza, či hyperplazii prostaty.
16. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro přípravu vědecké pomůcky k inhibici měniče Na+/H+ pro diagnózu hypertenze a proliferativních onemocnění.
17. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sulfonimidamidu obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3.
CZ19963184A 1995-11-03 1996-10-30 Substituované sulfonimidamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje CZ290811B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19540995A DE19540995A1 (de) 1995-11-03 1995-11-03 Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ318496A3 CZ318496A3 (en) 1997-05-14
CZ290811B6 true CZ290811B6 (cs) 2002-10-16

Family

ID=7776535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19963184A CZ290811B6 (cs) 1995-11-03 1996-10-30 Substituované sulfonimidamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5708034A (cs)
EP (1) EP0771788B1 (cs)
JP (1) JP3924028B2 (cs)
KR (1) KR970025611A (cs)
CN (1) CN1069312C (cs)
AR (1) AR004253A1 (cs)
AT (1) ATE188688T1 (cs)
AU (1) AU707256B2 (cs)
BR (1) BR9605417A (cs)
CA (1) CA2189221C (cs)
CZ (1) CZ290811B6 (cs)
DE (2) DE19540995A1 (cs)
DK (1) DK0771788T3 (cs)
ES (1) ES2143122T3 (cs)
GR (1) GR3032689T3 (cs)
HR (1) HRP960496B1 (cs)
HU (1) HUP9603023A3 (cs)
IL (1) IL119552A (cs)
MX (1) MX9605317A (cs)
MY (1) MY132862A (cs)
NO (1) NO306550B1 (cs)
NZ (1) NZ299682A (cs)
PL (1) PL184570B1 (cs)
PT (1) PT771788E (cs)
RU (1) RU2180658C2 (cs)
SI (1) SI0771788T1 (cs)
SK (1) SK281766B6 (cs)
TR (1) TR199600873A2 (cs)
TW (1) TW352382B (cs)
ZA (1) ZA969211B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19820064A1 (de) * 1998-05-06 1999-11-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE19832428A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19832429A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP3312160B1 (en) 2011-12-21 2020-03-18 Novira Therapeutics Inc. Hepatitis b antiviral agents
JOP20130256B1 (ar) 2012-08-28 2021-08-17 Janssenٍ Sciences Ireland Uc مركبات سلفامويل اريل اميدات واستعمالها كمواد علاجية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
CN105189453B (zh) 2013-02-28 2018-04-10 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基‑芳基酰胺及其作为用于乙型肝炎治疗的药物的用途
PL2981536T3 (pl) 2013-04-03 2017-11-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne N-fenylo-karboksyamidu i ich zastosowanie jako leku do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
MX366787B (es) 2013-05-17 2019-07-23 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoiltiofenamida y su uso como medicamentos para tratar la hepatitis b.
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
KR102244937B1 (ko) 2013-07-25 2021-04-27 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 글리옥사미드 치환된 피롤아미드 유도체 및 b형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도
UA117261C2 (uk) 2013-10-23 2018-07-10 ЯНССЕН САЙЄНСЕЗ АЙРЛЕНД ЮСі Похідні карбоксаміду та їх застосування як медикаментів для лікування гепатиту b
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
CN110483484A (zh) 2014-02-06 2019-11-22 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
JP2018510159A (ja) 2015-03-19 2018-04-12 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド アゾカン及びアゾナン誘導体及びb型肝炎感染症の治療法
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AU2016330964B2 (en) 2015-09-29 2021-04-01 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
CA3021068A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Novira Therapeutics, Inc. Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
EP3618790A1 (en) * 2017-01-31 2020-03-11 The Procter and Gamble Company Shaped nonwoven fabrics and articles including the same
CN110799161B (zh) 2017-06-30 2022-08-26 宝洁公司 成型非织造布
WO2019005910A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 The Procter & Gamble Company METHOD FOR MANUFACTURING NON-WOVEN FABRIC
BR112020018601A2 (pt) 2018-03-14 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Regime de dosagem de modulador de montagem de capsídeo
EP3823974A1 (en) 2018-07-20 2021-05-26 F. Hoffmann-La Roche AG Sulfonimidamide compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
KR20210130753A (ko) 2019-02-22 2021-11-01 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 Hbv 감염 또는 hbv-유발성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체
GB2596718A (en) 2019-03-18 2022-01-05 Procter & Gamble Shaped nonwovens that exhibit high visual resolution
JP2022532526A (ja) 2019-05-06 2022-07-15 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー Hbv感染又はhbv誘導性疾患の処置において有用なアミド誘導体
CN116492469A (zh) * 2023-05-22 2023-07-28 遵义医科大学附属医院 一种通道阻滞剂在制备治疗和/或预防肝纤维疾病药物中的应用

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US5140039A (en) * 1988-01-15 1992-08-18 Abbott Laboratories Aminomethyl-thiochroman compounds
US5089519A (en) * 1988-01-15 1992-02-18 Abbott Laboratories Aminomethyl-chroman compounds
US5185364A (en) * 1988-01-15 1993-02-09 Abbott Laboratories Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds
DE4010325A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Ciba Geigy Ag Neue carbaminsaeureester
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
US5140026A (en) * 1991-05-09 1992-08-18 A. H. Robins Company, Incorporated N-aminoalkyl-S-aryl-S-alkyl (or substituted alkyl) sulfoximines as antiarrhythmic agents
ATE139526T1 (de) * 1992-02-15 1996-07-15 Hoechst Ag 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen
DK0556673T3 (da) * 1992-02-15 1998-04-14 Hoechst Ag o-Substituerede benzoylguanidiner til behandling og profylakse af hjerterytmeforstyrrelser og iskæmisk inducerede skader samt til inhiberering af celleproliferation
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DK0577024T3 (cs) * 1992-07-01 1997-02-24 Hoechst Ag
EP0580550B1 (en) * 1992-07-21 1997-10-22 Novartis AG Oxamic acid derivatives as hypocholesteremic agents
DE59305042D1 (de) * 1992-09-22 1997-02-20 Hoechst Ag Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
ATE198328T1 (de) * 1992-09-28 2001-01-15 Hoechst Ag Antiarrhythmische und cardioprotektive substituierte 1(2h)-isochinoline, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende arzneimittel und ihre anwendung für die herstellung eines arzneimittels zur behandlung von herzinsuffizienzen
ES2129485T3 (es) * 1992-12-02 1999-06-16 Hoechst Ag Derivados de acidos guanidinoalquil-1,1-bisfosfonicos, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
TW250479B (cs) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
TW250477B (cs) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE59306029D1 (de) * 1992-12-16 1997-05-07 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
EP0612723B1 (de) * 1993-02-20 1997-08-27 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DK0612724T3 (da) * 1993-02-23 1997-06-16 Hoechst Ag Substituerede benzensulfonylurinstoffer og -thiourinstoffer, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som farmaceutika
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4422685A1 (de) * 1994-06-29 1996-01-04 Hoechst Ag Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4441880A1 (de) * 1994-11-24 1996-05-30 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0723956B1 (de) * 1995-01-30 1999-10-13 Hoechst Aktiengesellschaft Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
BR9605417A (pt) 1998-08-04
JP3924028B2 (ja) 2007-06-06
ATE188688T1 (de) 2000-01-15
US5708034A (en) 1998-01-13
MX9605317A (es) 1997-05-31
CZ318496A3 (en) 1997-05-14
TW352382B (en) 1999-02-11
HUP9603023A2 (hu) 1998-01-28
DE19540995A1 (de) 1997-05-07
GR3032689T3 (en) 2000-06-30
AR004253A1 (es) 1998-11-04
NZ299682A (en) 1997-07-27
PL316440A1 (en) 1997-05-12
HUP9603023A3 (en) 1998-12-28
SK141896A3 (en) 1997-06-04
NO964639L (no) 1997-05-05
CN1069312C (zh) 2001-08-08
HRP960496B1 (en) 2000-12-31
EP0771788A3 (de) 1997-09-03
PT771788E (pt) 2000-05-31
KR970025611A (ko) 1997-06-24
DE59604165D1 (de) 2000-02-17
MY132862A (en) 2007-10-31
SK281766B6 (sk) 2001-07-10
CA2189221C (en) 2006-10-03
PL184570B1 (pl) 2002-11-29
IL119552A (en) 2000-09-28
EP0771788A2 (de) 1997-05-07
EP0771788B1 (de) 2000-01-12
HRP960496A2 (en) 1998-02-28
DK0771788T3 (da) 2000-06-13
AU7060896A (en) 1997-05-08
ES2143122T3 (es) 2000-05-01
IL119552A0 (en) 1997-02-18
JPH09169723A (ja) 1997-06-30
RU2180658C2 (ru) 2002-03-20
NO306550B1 (no) 1999-11-22
CN1155538A (zh) 1997-07-30
ZA969211B (en) 1997-05-03
AU707256B2 (en) 1999-07-08
CA2189221A1 (en) 1997-05-04
SI0771788T1 (en) 2000-04-30
NO964639D0 (no) 1996-11-01
HU9603023D0 (en) 1996-12-30
TR199600873A2 (tr) 1997-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290811B6 (cs) Substituované sulfonimidamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje
EP0676395B1 (de) Substituierte N-Heteroaroylguanidine, als Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen-Antiporters, als Antiarrhythmika und als Inhibitoren der Proliferation von Zellen
JPH07109251A (ja) オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
KR100368513B1 (ko) 퍼플루오로알킬그룹을갖는페닐-치환된알케닐카보구아니디드,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
JPH06239828A (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
CZ289492B6 (cs) Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
HUT72089A (en) Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them
JPH08259515A (ja) 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
SK96596A3 (en) Substituted guanidines of cinnamic acid, manufacturing process thereof, their use as drug or diagnosticum as a drug containing them
CZ287750B6 (en) Fluorine-containing benzoylguanidine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised
CZ280896A3 (en) Substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent as well as medicaments containing such benzoylguanidines
CZ291240B6 (cs) 4-Fluoralkylsubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje
CZ292441B6 (cs) Substituované 1-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje
JPH09169721A (ja) スルホニルアミノ置換ベンゾイルグアニジン類、それらの製造方法、医薬または診断助剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬
SK282440B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
JP3974677B2 (ja) オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
CZ338296A3 (cs) Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
JPH107644A (ja) オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
EP0787717A1 (de) Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Inhibitoren des Na+/H+-Antiporters sowie sie enthaltendes Medikament oder Diagnostikum
SK27597A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
EP0774457A1 (de) Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19626327A1 (de) Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20031030