CZ290811B6 - Substituované sulfonimidamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje - Google Patents
Substituované sulfonimidamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290811B6 CZ290811B6 CZ19963184A CZ318496A CZ290811B6 CZ 290811 B6 CZ290811 B6 CZ 290811B6 CZ 19963184 A CZ19963184 A CZ 19963184A CZ 318496 A CZ318496 A CZ 318496A CZ 290811 B6 CZ290811 B6 CZ 290811B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- methyl
- carbon atoms
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 38
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 29
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 28
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 27
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 24
- -1 methoxy, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 5
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- WVSYONICNIDYBE-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 WVSYONICNIDYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 3
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 3
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBVOQKNLGSOPNZ-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O JBVOQKNLGSOPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITUAWSVOIEPNJ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-sulfobenzoic acid Chemical compound C1=CC(=C(C=C1C(=O)O)S(=O)(=O)O)F MITUAWSVOIEPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWYPQEQDVZNPLU-UHFFFAOYSA-N 5-(diaminomethylidenecarbamoyl)-2-propan-2-ylbenzenesulfonic acid Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=C(C=C1)C(=O)NC(=N)N)S(=O)(=O)O HWYPQEQDVZNPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAOAXDCOYZMRFR-UHFFFAOYSA-N 5-butoxycarbonyl-2-propan-2-ylbenzenesulfonic acid Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(S(O)(=O)=O)=C1 YAOAXDCOYZMRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVYFGHNFSGBJAR-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2-propan-2-ylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(I)C=C1S(O)(=O)=O IVYFGHNFSGBJAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- LUMYJELISJPCAW-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-phenylethanol Chemical compound CCOC(C)=O.OCCC1=CC=CC=C1 LUMYJELISJPCAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IRYBOHVMFKZODT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 IRYBOHVMFKZODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUVSGFLZOSEKEA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(S(C)(=O)=O)=C1 YUVSGFLZOSEKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QEDRUXIMTJVXFL-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylbenzenethiol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1S QEDRUXIMTJVXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZGZJLJZSAGDKR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonyl-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 LZGZJLJZSAGDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZBPZYCJUADXRS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 WZBPZYCJUADXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- CMJJJEWTRVXMSM-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=C(C(=C1)S(=O)(=O)O)F)C(=O)O Chemical compound C1=CC(=C(C(=C1)S(=O)(=O)O)F)C(=O)O CMJJJEWTRVXMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOUPQHHBLFGXPR-UHFFFAOYSA-N N-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonylbenzamide dihydrochloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(=C1)C(=O)N=C(N)N.Cl.Cl DOUPQHHBLFGXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010038468 Renal hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- RQQOHHQYAIWDNL-UHFFFAOYSA-L [O-]C(C(C=C1)=CC(C([O-])=O)=C1F)=O.[Na+].[Na+] Chemical compound [O-]C(C(C=C1)=CC(C([O-])=O)=C1F)=O.[Na+].[Na+] RQQOHHQYAIWDNL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N bromamine Chemical compound BrN FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- YORQMRDCTJAPSN-UHFFFAOYSA-L disodium;4-fluoro-3-sulfinatobenzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=C(F)C(S([O-])=O)=C1 YORQMRDCTJAPSN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- CALVPZNSFFEPJG-UHFFFAOYSA-N guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(N)=N CALVPZNSFFEPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008627 kidney hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- JLCAMDSWNZBTEE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JLCAMDSWNZBTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
- C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sulfonimidamidy obecn ho vzorce I, ve kter m alespo jeden ze t° substituent R/1/, R/2/ a R/3/ je benzoylguanidin, vynikaj c jako l iva s · inkem na srdce a ob hov² syst m, nap° klad jako antiarytmick prost°edky s kardioprotektivn slo kou, k l en ischemicky vyvolan²ch po kozen a tak p°i opera n ch z kroc ch jako nap° klad p°i transplantaci org n .\
Description
Substituované sulfonimidamidy, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných sulfonimidamidů, způsobu jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, týká se i léčiva, které je obsahuje. Zmíněné sulfonimidamidy, které mají obecný vzorec I, jsou nové sloučeniny s antiarytmickými vlastnostmi, dostatečně rozpustné ve vodě.
Dosavadní stav techniky
V americkém patentovém spisu US 5 091 394 (HOE 89/F 288) a v evropském vykládacím spisu EP 0 556 674 (HOE 92/F 034) jsou popisovány benzoylguanidiny, ve kterých ale substituenty nemají stejný význam, který je nárokován pro substituenty ve sloučeninách podle tohoto vynálezu. Nejsou tam vůbec popsány deriváty sulfonimidamidů. Nevýhodou těchto známých benzoylguanidinů je navíc i jejich neuspokojivá rozpustnost ve vodě.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou substituované sulfonimidamidy obecného vzorce I ^R(1)
N
O=S-R0 (I), /N^
R4 RG) ve kterém značí;
nejméně jeden ze substituentů R(l), R(2) a R(3) benzoylguanidin vzorce
který je ve fenylové části nesubstituován nebo substituován 1 až 4 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 a 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2, 3, 4, 5, 6, 7 a 8 atomy uhlíku, skupiny -(CH2)m-R(14), atom fluoru, chloru, bromu a jodu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupiny R(22)SO2R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO-, R(26)R(27)N-SO2, -OR(35), -SR(35) a -NR(35)R(36), m má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R( 14) představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující
-1 CZ 290811 B6 atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a skupiny -NR(25)R(16),
R( 15) a R(16) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R(22), R(23), R(25) a R(26) nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4. 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupinu (CH2)nR(29) nebo trifluormethylovou skupinu, n má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R(29) představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny -NR(30)R(31),
R(30) a R(31) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(23), R(25) a R(26) mohou znamenat též atom vodíku,
R(24) a R(27) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(23) a R(24), jakož i R(26) a R(27) mohou též spolu dohromady tvořit 5 nebo 6 methylenových skupin, z nichž jedna skupina -CH2- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH-, -N-methyl nebo -N-benzyl,
R(35) a R(36) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo
R(35) a R(36) mohou též spolu dohromady tvořit 4 až 7 methylenových skupin, z nichž jedna skupina -CH2- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH-, -Nmethyl nebo -N-benzyl, nebo
R(35) může též znamenat fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny SO2R(5), SO2NR(6)R(7) a -NR(32)R(33),
R(5) představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku,
R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R(32) a R(33) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(35) může též znamenat furylovou, thienylovou, pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, oxazolylovou, izoxazolylovou, thiazolylovou, izothiazolylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, indolylovou, indazolylovou, chinolylovou, izochinolylovou, ftalazinylovou, chinoxalinylovou, chinazolinylovou nebo cinnolinylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, a zbývající substituenty R( 1), R(2) a R(3) nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)pR(10), p má hodnotu 0, 1,2,3 nebo 4,
R(10) představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny -SO2NR(17)R(8) a -SO2R(9),
R(17) a R(8) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R(9) představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo zbývající substituent R( 1) a R(3) může též znamenat atom vodíku, a
R(4) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden ze tří substituentů R( 1), R(2) a R(3) znamená benzoylguanidin vzorce
který je ve fenylové části nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1, 2, 3 a 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2, 3 a 4 atomy uhlíku, skupiny -(CH2)m-R(14), atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, skupiny R(22)SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO-, R(26)R(27)N-SO2, -OR(35), -SR(35) a -NR(35)R(36),
R(22) a R(25) nezávisle na sobě znamenají methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R(23), R(24), R(26) a R(27) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu,
-3CZ 290811 B6 m má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R(14) představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu,
R(35) a R(36) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(35) a R(36) mohou též spolu dohromady tvořit 4 až 6 methylenových skupin, z nichž jedna skupina -CH2- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH- nebo -N-methyl, nebo
R(35) může též znamenat fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny SO2R(5) a SO2NR(6)R(7),
R(5) představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo
R(35) může též znamenat furylovou, thienylovou, pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, oxazolylovou, izoxazolylovou, thiazolylovou, izothiazolylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, indolylovou, indazolylovou, chinolylovou, izochinolylovou, ftalazinylovou, chinoxalinylovou, chinazolinylovou nebo cinnolinylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu, a zbývající substituenty R( 1), R(2) a R(3) nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)pR(10), p má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R( 10) představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny-SO2NR(17)R(8) a-SO2R(9),
R(17) a R(8) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R(9) představuje methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo zbývající substituent R(l) a R(3) může též znamenat atom vodíku, a
R(4) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-4CZ 290811 B6
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden ze tří substituentů R( 1), R(2) a R(3) znamená benzoylguanidin vzorce
O NH, který’je ve fenylové části nesubstituován nebo substituován 1 až 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1, 2, 3 až 4 atomy uhlíku, skupiny R(14), atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, skupiny R(22)SO2-, R(35) a-NR(35)R(36),
R(22) a R(25) nezávisle na sobě znamenají methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R(23), R(24), R(26) a R(27) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R( 14) představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu,
R(35) a R(36) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(3 5) může též znamenat fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny SO2CH3 a SO2NR(6)R(7),
R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo
R(35) může též znamenat furylovou, thienylovou, pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, oxazolylovou, izoxazolylovou, thiazolylovou, izothiazolylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, indolylovou, indazolylovou, chinolylovou, izochinolylovou, ftalazinylovou, chinoxalinylovou, chinazolinylovou nebo cinnolinylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu, a zbývající substituenty R(l), R(2) a R(3) nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylo
-5CZ 290811 B6 vou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny -SONR(17)R(8) a -SO2CH3,
R(17) a R(8) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo R(l) může též znamenat atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(3) může též znamenat atom vodíku, a
R(4) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výše uvedené alkylové skupiny mohou mít řetězec jak přímý tak i rozvětvený.
Pokud některý ze substituentů R(l) až R(4) obsahuje jedno nebo více center asymetrie, mohou mít tato centra nezávisle na sobě jak konfiguraci S tak i R. Sloučeniny se mohou vyskytovat jako optické izomery, jako diastereomery, jako racemáty nebo jako směsi těchto izomerů.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit tak, že se sloučeniny obecného vzorce II
HS-R(2)' (II), ve kterém R(2)' znamená popřípadě vhodně substituovaný substituent R(2)', podrobí podle obecně známých postupů reakci s monochlor- nebo monobromaminem, připraveným in šitu. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform nebo tetrachlormethan, při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do teploty tání použitého roztoku, s výhodou v rozmezí od teploty 0 °C do teploty -40 °C. V některých případech je možno používat jako rozpouštědlo i amin, který je výchozí sloučeninou pro halogenamin, popřípadě i vodu. Získají se sulfonimidamidy obecného vzorce III
II
O—S—R(2T | W (III),
R(4)’^ ^(3)’ ve kterém R(l)', R(2)', R(3)' a R(4)' znamenají substituenty R(l), R(2), R(3) a R(4), popřípadě vhodně chráněné nebo jen prozatímní. Dodatečné zavádění substituentu R(3) lze realizovat prostřednictvím aromatických nukleofilních substitucí, které jsou obecně známy u sulfonamidů, analogických sulfonimidamidům obecného vzorce III.
Guanylace kyselé funkce benzoové kyseliny probíhá podle principiálně známých metod, a to tak, že se snadno nukleofilně odštěpitelná skupina L u sloučeniny obecného vzorce IV
-6CZ 290811 B6 (IV),
ve kterém nejméně jeden ze substituentů R(1), R(2”) a R(3 ) má význam definovaný pro R( 1), R(2) a R(3) s tím rozdílem, že místo guanidinové skupiny obsahuje snadno odštěpitelnou skupinu L, zmíněná snadno nukleofilně odštěpitelná skupina L substituuje guanidinem.
Získaný sulfonimidamid obecného vzorce I se poté popřípadě převede na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl.
Příprava derivátů kyseliny benzoové, které jsou ve fenylové části substituovány nukleofilními skupinami obsahujícími síru, kyslík nebo dusík, se provádí metodami nukleofilní substituce u aromátů, jež jsou známy z literatury. Jako snadno odštěpitelné skupiny u derivátu kyseliny benzoové se při této substituci osvědčily halogenidy a trifluormethansulfonáty. S výhodou se pracuje v dipolámím aprotickém rozpouštědle, jako je dimethyiformamid nebo Ν,Ν,Ν',Ν'tetramethylmočovina, při teplotách v rozmezí od 0 °C do teploty varu rozpouštědla, s výhodou při teplotách od 80 °C do teploty varu rozpouštědla. Jako činidlo k vázání kyseliny slouží účelně sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin s aniontem vysoké bazicity a nepatrné nukleofility, například uhličitan draselný nebo uhličitan cezný.
Funkční skupiny v substituentech R( 1) až R(4), které mohou působit jako redukční činidla, se s výhodou umísťují po zavedení sulfímidamidové skupiny. Nároky na chránící skupiny v průběhu tvorby funkčních sulfonimidamidových skupin, jsou závislé na typu reakce. V tomto případě jde o oxidaci silným oxidačním činidlem. Heteroaromáty, které obsahují dusík, jako jsou například pyridinylové skupiny, mohou být chráněny ve formě odpovídajících N-oxidů.
Oxidace dusíku v heteroarylovém substituentu se daří působením vhodných pomocných sloučenin, jako je ester kyseliny benzoové, metodami principiálně známými. Osvědčila se například m-chlorbenzoová kyselina v netečném rozpouštědle, jako je methylenchlorid, při teplotě v rozmezí od -30 °C až k teplotě varu rozpouštědla. Metody redukce heteroaryl-N-oxidů, jako jsou například pyridin-N-oxidy, jsou v podstatě rovněž známy. Osvědčila se například reakce s trifenylfosfinem nebo trimethylfosfitem (C. Kaneko, A. Yamamoto, M. Gomi, Heterocycles 12, 227, 1979).
Zavádění alkyl- nebo arylsubstituentů se daří metodami známými z literatury, a to příčnou vazbou arylhalogenidů, například s organickými sloučeninami zinku, s organocíničitany, organoboritými kyselinami nebo organoborany, za spolupůsobení palladia.
Sulfonimidamidy obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a mohou vázat kyseliny za vzniku solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky snášenlivých kyselin, jako například halogenidy, zejména hydrochloridy, askorbany, mléčnany, sírany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, methylsulfonany a p-toluensulfonany.
Sloučeniny podle vynálezu jsou díky svým farmakologickým vlastnostem jako antiarytmicky účinná léčiva s karidoprotektivní komponentou mimořádně vhodná k profylaxi infarktu a k léčení infarktu, jakož i k léčení angíny pectoris, přičemž rovněž preventivně inhibují nebo značně zmenšují patofýziologické pochody při vzniku ischemicky indukovaných poškození, zejména při
-7CZ 290811 B6 vyvolávání ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Pro své ochranné účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu zásluhou inhibice celulámího výměnného mechanismu Na+/H+ používány jako léčiva k terapii všech akutních či chronických poškození vyvolávaných ischemií, nebo takto primárně nebo sekundárně indukovaných onemocnění. To se týká jejich použití jako léčiva při operativních zákrocích, například při transplantacích orgánů, přičemž sloučeniny podle vynálezu mohou být používány jak pro ochranu orgánů v dárci před odebráním nebo při něm, k ochraně odebraných orgánů, například při manipulaci s nimi nebo při jejich uložení ve fyziologických kapalinách lázní, tak také při převodu do organismu příjemce. Tyto sloučeniny jsou rovněž cennými, protektivně účinkujícími léčivy při provádění angioplastických operativních zákroků, například na srdci a rovněž na periferních cévách. V souhlase s jejich protektivním účinkem proti ischemicky indukovaným poškozením jsou sloučeniny podle vynálezu upotřebitelné také jako léčiva při léčení ischemií nervového systému, zejména centrálního nervového systému a zároveň jsou například vhodné k terapii záchvatu mrtvice nebo mozkového edému. Navíc se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu hodí k léčení různých forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakteriálního šoku.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují silným inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například na buněčnou proliferaci fibroblastů a proliferaci buněk hladkého svalstva cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná terapeutika u takových onemocnění, u kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a mohou být proto aplikovány jako antiaterosklerotika, jako prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jatemí fibróza nebo ledvinová fibróza, hypertrofie nebo hyperplazie orgánů, a především při hyperplazii prostaty, popřípadě při hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčné výměny sodík-protony (měnič Na+/H+), která je při mnoha onemocněních (esenciální hypertenze, ateroskleróza, diabetes atd.) zvýšená i v takových buňkách které jsou snadno přístupné měření, jako například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché vědecké pomůcky, například při jejich použití jako diagnostik k určování a rozlišování určitých forem hypertenze, ale také aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění atd. Nadto jsou sloučeniny obecného vzorce podle vynálezu vhodné při preventivní terapii, například esenciální hypertenze, čímž se brání vzniku vysokého krevního tlaku.
Ve srovnání s většinou známých sloučenin vykazují sloučeniny podle vynálezu signifikantně zlepšenou rozpustnost ve vodě. Proto jsou podstatně vhodnější pro intravenózní aplikaci.
Sloučeniny podle vynálezu se vyznačují proti známým a ve vodě dobře rozpustným sloučeninám svou vynikající biologickou dostupností a farmakokinetikou.
Léčiva, která obsahují některou sloučeninu obecného vzorce I, mohou být aplikována perorálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž způsob aplikace, kterému se dává přednost, závisí na momentálních projevech onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být přitom aplikovány samotné nebo v kombinaci s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární tak i v humánní medicíně.
Které pomocné látky jsou vhodné pro žádanou lékovou formuje odborníkovi zřejmé na základě jeho odborných vědomostí. Kromě rozpouštědel, gelotvorných látek, čípkových základů, pomocných tabletovacích látek a dalších nosičů účinných složek mohou být používány například antioxidační látky, dispergační Činidla, emulgátory, protipěnidla, chuťová korigencia, konzervační látky, zprostředkovadla rozpouštění nebo barviva.
Pro perorální aplikační formu se účinné látky mísí s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo netečná zřeďovadla a obvyklými metodami se zpracují do vhodných
-8CZ 290811 B6 aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako netečné nosiče mohou sloužit například arabská guma, magnézium, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava může probíhat formou suché nebo také vlhké granulace. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla jsou například upotřebitelné rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, pokud je to žádoucí, uvádějí s pomocí obvyklých substancí, jako jsou zprostředkovadla rozpouštění, emulgátory nebo další pomocné látky, do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propylalkohol nebo glycerol, kromě toho také roztok cukrů, například roztoky glukózy nebo mannitolu, nebo také směsi různých jmenovaných rozpouštědel.
Jako farmaceutické přípravky pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, zejména v ethanolu nebo ve vodě, nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Přípravek může podle potřeby obsahovat ještě i jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory a také hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi od 0,1 až asi do 10, zejména asi od 0,3 až asi do 3 % hmot.
Jak veliké má být dávkování aplikované účinné látky obecného vzorce I a jak častá má být aplikace, závisí na síle účinku a na délce trvání účinku použitých sloučenin; mimo to také na druhu a závažnosti onemocnění, které má být léčeno, a pochopitelně na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální reaktivitě savce, který má být léčen.
Průměrně činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti asi 75 kg nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutí onemocnění, přibližně ihned po záchvatu srdečního infarktu, mohou být potřebné ještě vyšší a především častější dávky, například až do 4 jednotlivých dávek na den. Zejména při intravenózní aplikaci, například u pacienta s infarktem na jednotce intenzivní péče, může potřebná dávka činit až 200 mg na den.
Příklady provedení vynálezu
Experimentální část
Obecný předpis pro přípravu benzoylguanidinů obecného vzorce I
Varianta A: z benzoových kyselin (obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina)
0,01 mol derivátu benzoové kyseliny obecného vzorce II se rozpustí, popřípadě suspenduje v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu a poté smísí s 1,78 g (0,011 mol) karbonyldiimidazolu. Po míchání po dobu 2 h při teplotě místnosti se k reakčnímu roztoku přidá 2,95 g (0,05 mol) guanidinu. Po míchání přes noc se tetrahydrofuran oddestiluje za sníženého tlaku (rotační odpařovač), odparek se smísí s vodou, nastaví 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 6 až 7 a odpovídající benzoylguynidin vzorce I se odfiltruje. Takto získané benzoylguanidiny mohou být převáděny působením vodného, methanolického nebo etherického roztoku chlorovodíku nebo jiných farmakologicky snášenlivých solí v odpovídající soli.
-9CZ 290811 B6
Obecný předpis pro přípravu benzoylguanidinů obecného vzorce I
Varianta B: z alkylesterů benzoových kyselin (obecný vzorec II, L = alkoxylová skupina) mmol alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzorce II a 25 mmol guanidinu (volné báze) se rozpustí v 15 ml izopropylalkoholu nebo suspenduje v 15 ml tetrahydrofuranu a vaří pod zpětným chladičem až k úplnému zreagování (kontrola na tenké vrstvě) (typická reakční doba činí 2 až 5 h). Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku (rotační odpařovač), odparek se vyjme do 300 ml ethylacetátu a promyje 3* vždy po 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a chromatografuje se na křemelině s pomocí vhodného elučního činidla, například směsi ethylacetát - methanol (5 : 1). (Tvorba solí viz varianta A)
Příklad 1
Dihydrochlorid 4-(4-fluorbenzen-N,N'-diethylsulfimidamoyl}“3-methylsulfonyl-benzoylguanidin
O nh2
a) N,N' diethylimidamid 4-fluorbenzensulfonové kyseliny
146 ml 70% vodného roztoku ethylaminu se při teplotě -30 °C smíchá se 30,8 ml bromu. Nechá se ohřát na teplotu -5 °C, potom se přikape 19,2 ml 4-fluorthiofenolu a posléze se míchá 5 h při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok promývá nejprve nasyceným vodným roztokem siřičitanu sodného, potom 200 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje 5* vždy po 200 ml ethylacetátu. Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a odparek se chromatografuje na křemelině směsí ethylacetát-toluen-methanol (5:5:2). Získá se 1,8 g bezbarvého oleje.
Rf (ethylacetát-toluen-methanol; 5:5:2) = 0,68.
MS (ES): 231 (M + H)+.
b) 5-karboxy-2-fluorbenzensulfmová kyselina
15,6 g (0,124 mol) siřičitanu sodného se rozpustí při teplotě 70 °C ve 120 ml vody. Za dodržování uvedené teploty se současně přidává po dávkách 23,8 g (0,1 mol) kyseliny 4-fluor3-chlorsulfonylbenzoové a 10 N hydroxid sodný tak, aby se hodnota pH udržovala v rozmezí 9 až 10 (exotermní reakce). Míchá se další 3 h při teplotě 70 °C, potom ještě 15 min s aktivním uhlím a nakonec se zfiltruje. Za vnějšího chlazení se filtrát okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 0 až 1 a krystalická kyselina 5-karboxy-2-fluorbenzensulfínová se odfiltruje.
-10CZ 290811 B6
Bezbarvé krystaly, teplota tání: 167 až 170 °C.
c) Dvojsodná sůl 5-karboxy-2-fluorbenzensulfinové kyseliny
Získá se přidáním 17,2 g (0,084 mol) kyseliny karboxy-2-fluorbenzensulfmové do míchaného roztoku 6,72 g (0,168 mol) hydroxidu sodného ve směsi 150 ml methanolu a 30 ml vody. Po odfiltrování nečistot se rozpouštědlo oddestiluje a odparek po rozmíchání s acetonem zkrystaluje.
Bezbarvá krystalická substance, teplota tání nad 320 °C.
d) Methylester 4-fluor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny
Suspenze 15 g (0,06 mol) dvojsodné soli kyseliny 5-karboxy-2-fluorbenzoové v 80 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá ke 30 g (0,21 mol) methyljodidu, míchá se po dobu 6h při teplotě 60 °C, rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se rozmíchá s vodou. Míchá se po dobu 30 min za chlazení ledem a sraženina se odfiltruje.
Bezbarvá krystalická substance, teplota tání 102 až 105 °C.
e) Methylester 4-(4-fluorbenzen-N,N'-diethylsulfimidamoyl)-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny
461 mg Ν,Ν'-diethylimidamidu kyseliny 4-fluorbenzensulfonové a 463 mg methylesteru kyseliny 4-fluor-3-trifluormethylbenzoové se rozpustí v 10 ml N-methylpyrrolidonu, přidají se 2 g uhličitanu cezného a míchá se po dobu 3 h při teplotě 100 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí 300 ml ethylacetátu a promyje 3* vždy po 100 ml vody. Vysuší se nad síranem sodným a odparek se chromatografuje na křemelině s pomocí diizopropyletheru. Získá se 440 mg bezbarvého oleje.
Rf (diizopropylether) = 0,27.
MS (FAB): 443 (M + H)+.
f) Dihydrochlorid 4-(4-fluorbenzen-N,N'-diethylsulfimidamoyl)-3-methylsulfonyl-benzoylguanidinu
180 mg methylesteru kyseliny 4-(4-fluorbenzen-N,N'-diethylsulfimidamoyl)-3-methylsulfonylbenzoové se převede v titulní sloučeninu podle obecného předpisu na přípravu benzoylguanidinů, varianta B. Získá se 140 mg bezbarvého oleje, který se převede vodným roztokem chlorovodíku v dihydrochlorid, teplota tání 193 °C (za rozkladu).
Rf (ethylacetát) = 0,31.
MS (ES): 470 (M + H)+.
Titulní sloučenina příkladu 2 se připraví analogicky podle příkladu 1 z methylesteru kyseliny trifluormethylbenzoové.
-11CZ 290811 B6
Příklad 2
Dihydrochlorid 4-(4-fluorbenzen-N,N'-diethylsulfimidamoyl)-3-trifluormethylbenzoylguanidinu
HCI HCI
Amorfní pevná látka bez definovatelné teploty tání.
Rf (ethylacetát) = 0,51.
MS (ES): 460 (M + H)+.
a) Methylester 4-fluor-3-trifluormethylbenzoové kyseliny g kyseliny 4-fluor-3-trifluormethylbenzoové a 9 ml thionylchloridu se v 50 ml methanolu míchá 8h při teplotě 60 °C. Nakonec se těkavé podíly odstraní ve vakuu a získá se 5,1 g bezbarvého oleje, který se bez čištění použije dále.
Rf (ethylacetát: methanol; 10 : 1) = 0,74.
MS (DC1): 223 (M + H)+.
Příklad 3
3-methylsulfonyl-4-(4-fluorbenzensulfimidamoyl)-benzoylguanidin
a) Ν,Ν'-bis-terc.-butylimidamid kyseliny 4-fluorbenzoové
100 ml terc.-butylaminu s 30 ml vody se ochladí na teplotu -30 °C a při této teplotě se přikape 6,2 ml bromu. Potom se ještě míchá při uvedené teplotě po dobu 30 min, reakční směs ohřeje na
-12CZ 290811 B6 teplotu -5 °C a přikapou se 4,6 g 4-fluorthiofenolu. Nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se 10 h při této teplotě. Reakční směs se rozmíchá ve 200 ml nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného, přidá se 200 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a 30 min se míchá. Extrahuje se 4x vždy po 150 ml ethylacetátu, vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Odparek se vyjme do 200 ml vodného IN roztoku chlorovodíku, míchá se 1 h, posléze se roztokem uhličitanu sodného upraví hodnota pH na 9 a 3* se extrahuje vždy po 150 ml ethylacetátu. Vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Odparek se chromatografuje na křemelině směsí ethylacetát-heptan v poměru 1:2. Získají se 3,2 g bezbarvého oleje.
Rf (diizopropylether) = 0,40.
MS (ES): 287 (M + H)+.
b) Imidamid kyseliny 4-fluorbenzensulfonové
3,1 g Ν,Ν'-bis-terc.-butylimidamidu kyseliny 4-fluorbenzensulfonové se rozpustí v 55 ml 33% roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové a míchá se lOh při teplotě místnosti. Reakční směs se pomalu vmíchá do 400 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje 4x vždy po 150 ml ethylacetátu. Vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografie na křemelině s pomocí methyl-terc.-butyletheru poskytne 1,4 g bezbarvých krystalů s teplotou tání 111 °C.
Rf(ethylacetát-methanol; 10 : 1) = 0,44.
MS (ES): 175 (M + H)+.
c) Methylester kyseliny 3-methylsulfonyl-4-(4-fluorbenzensulfimidamoyr)-benzoové
Směs 350 mg imidamidu kyseliny 4-fluorbenzensulfonové, 460 mg methylesteru kyseliny 4fluor-3-methylsulfonylbenzoové a 1,96 mg uhličitanu cezného se rozpustí v 10 ml N-methylpyrrolidonu a míchá se 4 h při teplotě 100 °C. Reakční směs se potom vmíchá do 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se 3* po 100 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje 3* vždy po 50 ml vody. Vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odsraní ve vakuu. Chromatografie na křemelině s pomocí methyl-terc.-butyletheru poskytne 130 mg bezbarvého oleje.
Rf (methyl-terc.-butylether) = 0,58.
MS (ES): 3 87 (M + H)+.
d) 3-methyIsulfonyl-4-(4-fluorbenzensulfimidamoyl)-benzoylguanidin
120 mg methylesteru kyseliny 3-methylsulfonyl-4-(4-fluorbenzensulfimidamoyl)-benzoové se podle obecného předpisu pro přípravu benzoylguanidinů, varianta B, zpracuje s 90 mg guanidinu v 1 ml izopropylalkoholu. Reakční doba 3 h varu pod zpětným chladičem. Chromatografie na křemelině s pomocí směsi ethylacetát - methanol v poměru 5:1, poskytne 70 mg bezbarvého oleje. Dihydrochlorid má teplotu tání 240 °C.
Rf (ethylacetát-methanol; 5 : 1) = 0,14.
MS (ES): 414 (M + H)+.
-13CZ 290811 B6
Příklad 4
Ν,Ν'-dimethylimidamid kyseliny 2-izopropyl-5-guanidinokarbonyl-benzensulfonové
a) Ν,Ν'-dimethylimidamid kyseliny 2-izopropylbenzensulfonové
110 ml 40% vodného roztoku methylaminu se při teplotě -30 °C uvede v reakci s 5,7 ml bromu. Potom se míchá ještě 30 min při uvedené teplotě, ohřeje se na teplotu -5 °C a přikape se 5,0 ml 2-izopropylthiofenolu. Míchá se 5 h při teplotě místnosti, potom se reakční směs vmíchá do 200 ml nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného. Přidá se 200 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a míchá se 1 h při teplotě místnosti. Nakonec se extrahuje 3X vždy po 150 ml ethylacetátu. Vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografie na křemelině s pomocí ethylacetátu poskytne 2,8 g pevné bezbarvé látky s teplotou tání 84 až 85 °C.
Rf (ethylacetát) = 0,48.
MS (ES): 227 (M + H)+.
b) Ν,Ν'-dimethylimidamid kyseliny 2-izopropyl-5-jodbenzensulfonové
2,7 g Ν,Ν'-dimetylimidamidu kyseliny 2-izopropylbenzensulfonové se rozpustí v 10 ml kyseliny trifluormethansulfonové, potom se přidají 2,7 g N-jodsukcinimidu a míchá se 4 h při teplotě místnosti. Reakční směs se nato pomalu přidá ke směsi 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se 150 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Extrahuje se vždy po 150 ml (3χ) ethylacetátu, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografie na křemelině s pomocí methyl-terc.-butyletheru poskytne 3, 6 g bezbarvého oleje.
Rf (methyl-terc.-butylether) = 0,51.
MS (ES) : 353 (M + H)+.
c) Ν,Ν'-dimethylimidamid kyseliny 2-izopropyl-5-n-butoxykarbonyl-benzensulfonové
3,6 g Ν,Ν'-dimethylimidamidu kyseliny 2-izopropyl-5-jodbenzensulfonové, 37,6 mg octanu palladnatého, 69,2 mg l,3-bis-(difenylfosfino)-propanu a 5,1 ml tri-n-butylaminu se rozpustí ve směsi 11 ml n-butanolu a 22 ml dimethylformamidu a míchá se 6 h při teplotě 100 °C. Reakční směs se vyjme do 250 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, přidá se 100 ml vody a 3X se extrahuje vždy po 150 ml ethylacetátu. Vysuší se nad síranem sodným a
-14CZ 290811 B6 rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografie na křemelině s pomocí směsi ethylacetát - nheptan v poměru 5:1, poskytne 340 mg bezbarvého oleje.
Rf (ethylacetát - n-heptan; 1 : 1) = 0,21.
MS (ES): 327 (N + H)+.
d) Ν,Ν'-dimethylimidamid kyseliny 2-izopropyl-5-guanidinokarbonyl-benzensulfonové
177 mg dihydrochloridu guanidinu se rozpustí ve 2,5 ml dimethylformamidu a přidá se roztok 190 mg terc.-butylátu draselného ve 2,5 ml dimethylformamidu. Míchá se 1 h při teplotě místnosti, potom se přidá roztok 110 mg Ν,Ν'-dimethylimidamidu kyseliny 2-izopropyl-5-nbutoxykarbonyl-benzensulfonové v 5 ml dimethylformamidu. Míchá se 24 h při teplotě místnosti, reakční směs se vmíchá do 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se 3* vždy po 100 ml ethylacetátu. Vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografie na křemelině s pomocí směsi ethylacetát methanol v poměru 1 : 8 poskytne 32 mg bílé pevné látky s teplotou tání 148 °C (za rozkladu).
Rf (ethylacetát-methanol; 1 : 8) = 0,21.
MS (ES): 312 (M + H)+.
Farmakologická data
Inhibice výměny Na+/H+ v erytrocytech králíků
Bílí novozélandští králíci (Ivanovas) dostávali standardní dietu s 2 % cholesterolu po dobu šesti týdnů, aby se aktivovala výměna Na+/H+ a mohl tak být plamennou fotometrií stanoven influx NaT do erytrocytů cestou výměny Na+/H+. Krev byla odebírána z ušních artérií a přídavkem 25 mj/ml kaliumheparinu zbavena srážlivosti. Část každého vzorku byla použita ke dvojitému stanovení hematokritu odstřeďováním. Alikvotní podíly po 100 μΐ sloužily k měření výchozího obsahu Na+ v erytrocytech.
Aby mohl být stanoven influx sodíku senzitivní na amilorid, bylo 100 μΐ každého vzorku krve inkubováno vždy v 5 ml hyperosmolámího média na bázi solí a sacharózy (mmol/litr: 140 chloridu sodného, 3 chloridu draselného, 150 sacharózy, 0,1 ouabainu, 20 tris-hydroxymethylaminomethanu) při hodnotě pH 7,4 a teplotě 37 °C. Erytrocyty byly potom třikrát promyty ledově studeným roztokem chloridu hořečnatého s ouabainem (mmol/litr: 112 chloridu hořečnatého, 0,1 ouabainu) a hemolyzovány ve 2,0 ml destilované vody. Nitrobuněčný obsah sodíku byl staven plamennou fotometrií.
Netto-influx Na+ byl vypočítáván z rozdílu mezi výchozími hodnotami sodíku a obsahu sodíku v erytrocytech po inkubaci. Influx sodíku, inhibovatelný amiloridem byl zjištěn z rozdílu mezi obsahem sodíku v erytrocytech po inkubaci s amiloridem a bez něj 3* 10*4 mol/litr. Takto bylo postupováno i se sloučeninami podle vynálezu.
Výsledky
Inhibice výměny Na+/H+:
Příklad | IC5o (mmol/litr) |
1 | 0,68 |
2 | 0,053 |
3 | 2 |
4 | 6 |
-15CZ 290811 B6
Průmyslová využitelnost
Nové sloučeniny, deriváty sulfonimidamidů, které tvoří předmět této přihlášky, jsou díky svým příznivým farmakodynamickým a fyzikálním vlastnostem (příznivá rozpustnost ve vodě) vhodnými výchozími látkami pro výrobu léčiv, jejichž indikacemi jsou nemoci oběhového a nervového systému. V kombinaci s obvyklými pomocnými farmaceutickými látkami je lze zpracovávat do různých lékových forem, použitelných pro potřebné aplikační možnosti.
Claims (17)
1. Sulfonimidamidy obecného vzorce I
II
O=S-R2) ,NX R4 RG) (I), ve kterém nejméně jeden ze tří substituentů R(l), R(2) a R(3) znamená benzoylguanidin vzorce který je ve fenylové části nesubstituován nebo substituován 1 až 4 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 a 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2, 3, 4, 5, 6, 7 a 8 atomy uhlíku, skupiny -(CH2)m-R(14), atom fluoru, chloru, bromu a jodu, kyanskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupiny R(22)SO2-, R(23)R(24)NCO-, R(25)-CO-, R(26)R(27)N-SO2, -OR(35), -SR(35) a-NR(35)R(36), m má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R(14) představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a skupiny -NR(15)R( 16),
R(15) a R(16) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu,
-16CZ 290811 B6
R(22), R(23), R(25) a R(26) nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupinu (CH2)nR(29) nebo trifluormethylovou skupinu, n má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R(29) představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny -NR(30)R(31),
R(30) a R(31) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(23), R(25) a R(26) mohou znamenat též atom vodíku,
R(24) a R(27) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(23) a R(24), jakož i R(26) a R(27) mohou též spolu dohromady tvořit 5 nebo 6 methylenových skupin, z nichž jedna skupina -CH2- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH-, -N-methyl nebo -N-benzyl,
R(35) a R(36) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo
R(35) a R(36) mohou též spolu dohromady tvořit 4 až 7 methylenových skupin, z nichž jedna skupina -CH2- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH-, -Nmethyl nebo -N-benzyl, nebo
R(35) může též znamenat fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny SO2R(5), SO2NR(6)R(7) a -NR(32)R(33),
R(5) představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku,
R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R(32) a R(33) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(35) může též znamenat furylovou, thienylovou, pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, oxazolylovou, izoxazolylovou, thiazolylovou, izothiazolylo
-17CZ 290811 B6 vou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, indolylovou, indazolylovou, chinolylovou, izochinolylovou, ftalazinylovou, chinoxalinylovou, chinazolinylovou nebo cinnolinylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, a zbývající substituenty R(l), R(2) a R(3) nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)pR(10), p má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R( 10) představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny -SO2NR(17)R(8) a -SO2R(9),
R(17) a R(8) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R(9) představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo zbývající substituent R(l) a R(3) může též znamenat atom vodíku, a
R(4) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sulfonimidamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jeden ze tří substituentů R( 1), R(2) a R(3) znamená benzoylguanidin vzorce který je ve fenylové části nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1, 2, 3 a 4 atomy uhlíku, alkenylová skupiny se 2, 3 a 4 atomy uhlíku, skupiny -(CH2)m-R(14), atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, skupiny R(22)SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO-, R(26)R(27)N-SO2, -OR(35), -SR(35) a -NR(35)R(36),
R(22) a R(25) nezávisle na sobě znamenají methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R(23), R(24), R(26) a R(27) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, m má hodnotu 0, 1 nebo 2,
-18CZ 290811 B6
R(14) představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu,
R(35) a R(36) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(35) a R(36) mohou též spolu dohromady tvořit 4 až 6 methylenových skupin, z nichž jedna skupina -CH2- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH- nebo -N-methyl, nebo
R(35) může též znamenat fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny SO2R(5) a SO2NR(6)R(7),
R(5) představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo
R(35) může též znamenat furylovou, thienylovou, pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, oxazolylovou, izoxazolylovou, thiazolylovou, izothiazolylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, indolylovou, indazolylovou, chinolylovou, izochinolylovou, fitalazinylovou, chinoxalinylovou, chinazolinylovou nebo cinnolinylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu, a zbývající substituenty R(l), R(2) a R(3) nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)pR(10), p má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R(10) představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny -SO2NR(17)R(8) a -SO2R(9),
R( 17) a R(8) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R(9) představuje methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo zbývající substituent R(l) a R(3) může též znamenat atom vodíku, a
R(4) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-19CZ 290811 B6
3. Sulfonimidamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jeden ze tří substituentů R(l), R(2) a R(3) znamená benzoylguanidin vzorce který je ve fenylové části nesubstituován nebo substituován 1 až 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1, 2, 3 a 4 atomy uhlíku, skupiny R(14), atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, skupiny R(22)SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO~, R(26)R(27)N-SO2, -OR(35), -SR(35) a -NR(35)R(36),
R(22) a R(25) nezávisle na sobě znamenají methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R(23), R(24), R(26) a R(27) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R( 14) představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu,
R(35) a R(36) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(35) může též znamenat fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny SO2CH3 a SO2NR(6)R(7),
R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo
R(35) může též znamenat furylovou, thienylovou, pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, oxazolylovou, izoxazolylovou, thiazolylovou, izothiazolylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, indolylovou, indazolylovou, chinolylovou, izochinolylovou, ftalazinylovou, chinoxalinylovou, chinazolinylovou nebo cinnolinylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu, a zbývající substituenty R(l), R(2) a R(3) nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny -SO2NR(17)R(8) a -SO2CH3,
-20CZ 290811 B6
R(17) a R(8) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo R(l) může též znamenat atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(3) může též znamenat atom vodíku, a
R(4) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
4. Způsob přípravy sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vy z n a č uj í c í se tím, že ve sloučenině obecného vzorce IV ve kterém nejméně jeden ze substituentů R(l), R(2) a R(3”) má význam definovaný pro R( 1), R(2) a R(3) v nároku 1 s tím rozdílem, že místo guanidinové skupiny obsahuje snadno odštěpitelnou skupinu L a R(4) má význam definovaný v nároku 1, se zmíněná snadno nukleofilně odštěpitelná skupina L substituuje guanidinem, a získaný sulfonimidamid obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl.
5. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení arytmií.
6. Farmaceutický prostředek k léčení arytmií, vyznačující se tím, že obsahuje sulfonimidamid podle nároku 1 obecného vzorce I, zpracovaný ve vhodné aplikační formě s přídavkem obvyklých přísad.
7. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.
8. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi angíny pectoris.
9. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
10. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice.
-21CZ 290811 B6
11. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
12. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení šokových stavů.
13. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva k nasazení při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
14. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu prostředku ke konzervaci a uchovávání transplantátu pro chirurgické účely.
15. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení onemocnění, u kterých je primární nebo sekundární příčinou proliferace buněk, tedy antiaterosklerotika, prostředku proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jatemí fibróza nebo ledvinová fibróza, či hyperplazii prostaty.
16. Použití sulfonimidamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro přípravu vědecké pomůcky k inhibici měniče Na+/H+ pro diagnózu hypertenze a proliferativních onemocnění.
17. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sulfonimidamidu obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19540995A DE19540995A1 (de) | 1995-11-03 | 1995-11-03 | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ318496A3 CZ318496A3 (en) | 1997-05-14 |
CZ290811B6 true CZ290811B6 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=7776535
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19963184A CZ290811B6 (cs) | 1995-11-03 | 1996-10-30 | Substituované sulfonimidamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5708034A (cs) |
EP (1) | EP0771788B1 (cs) |
JP (1) | JP3924028B2 (cs) |
KR (1) | KR970025611A (cs) |
CN (1) | CN1069312C (cs) |
AR (1) | AR004253A1 (cs) |
AT (1) | ATE188688T1 (cs) |
AU (1) | AU707256B2 (cs) |
BR (1) | BR9605417A (cs) |
CA (1) | CA2189221C (cs) |
CZ (1) | CZ290811B6 (cs) |
DE (2) | DE19540995A1 (cs) |
DK (1) | DK0771788T3 (cs) |
ES (1) | ES2143122T3 (cs) |
GR (1) | GR3032689T3 (cs) |
HR (1) | HRP960496B1 (cs) |
HU (1) | HUP9603023A3 (cs) |
IL (1) | IL119552A (cs) |
MX (1) | MX9605317A (cs) |
MY (1) | MY132862A (cs) |
NO (1) | NO306550B1 (cs) |
NZ (1) | NZ299682A (cs) |
PL (1) | PL184570B1 (cs) |
PT (1) | PT771788E (cs) |
RU (1) | RU2180658C2 (cs) |
SI (1) | SI0771788T1 (cs) |
SK (1) | SK281766B6 (cs) |
TR (1) | TR199600873A2 (cs) |
TW (1) | TW352382B (cs) |
ZA (1) | ZA969211B (cs) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19820064A1 (de) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
DE19832428A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19832429A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
EP3312160B1 (en) | 2011-12-21 | 2020-03-18 | Novira Therapeutics Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
JOP20130256B1 (ar) | 2012-08-28 | 2021-08-17 | Janssenٍ Sciences Ireland Uc | مركبات سلفامويل اريل اميدات واستعمالها كمواد علاجية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
CN105189453B (zh) | 2013-02-28 | 2018-04-10 | 爱尔兰詹森科学公司 | 氨磺酰基‑芳基酰胺及其作为用于乙型肝炎治疗的药物的用途 |
PL2981536T3 (pl) | 2013-04-03 | 2017-11-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pochodne N-fenylo-karboksyamidu i ich zastosowanie jako leku do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B |
MX366787B (es) | 2013-05-17 | 2019-07-23 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de sulfamoiltiofenamida y su uso como medicamentos para tratar la hepatitis b. |
JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
KR102244937B1 (ko) | 2013-07-25 | 2021-04-27 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 글리옥사미드 치환된 피롤아미드 유도체 및 b형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도 |
UA117261C2 (uk) | 2013-10-23 | 2018-07-10 | ЯНССЕН САЙЄНСЕЗ АЙРЛЕНД ЮСі | Похідні карбоксаміду та їх застосування як медикаментів для лікування гепатиту b |
US10392349B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-08-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
KR20160128305A (ko) | 2014-02-05 | 2016-11-07 | 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법 |
CN110483484A (zh) | 2014-02-06 | 2019-11-22 | 爱尔兰詹森科学公司 | 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 |
JP2018510159A (ja) | 2015-03-19 | 2018-04-12 | ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | アゾカン及びアゾナン誘導体及びb型肝炎感染症の治療法 |
US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
AU2016330964B2 (en) | 2015-09-29 | 2021-04-01 | Novira Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent |
CA3021068A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Novira Therapeutics, Inc. | Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor |
EP3618790A1 (en) * | 2017-01-31 | 2020-03-11 | The Procter and Gamble Company | Shaped nonwoven fabrics and articles including the same |
CN110799161B (zh) | 2017-06-30 | 2022-08-26 | 宝洁公司 | 成型非织造布 |
WO2019005910A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | The Procter & Gamble Company | METHOD FOR MANUFACTURING NON-WOVEN FABRIC |
BR112020018601A2 (pt) | 2018-03-14 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Regime de dosagem de modulador de montagem de capsídeo |
EP3823974A1 (en) | 2018-07-20 | 2021-05-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Sulfonimidamide compounds as inhibitors of interleukin-1 activity |
KR20210130753A (ko) | 2019-02-22 | 2021-11-01 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | Hbv 감염 또는 hbv-유발성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체 |
GB2596718A (en) | 2019-03-18 | 2022-01-05 | Procter & Gamble | Shaped nonwovens that exhibit high visual resolution |
JP2022532526A (ja) | 2019-05-06 | 2022-07-15 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | Hbv感染又はhbv誘導性疾患の処置において有用なアミド誘導体 |
CN116492469A (zh) * | 2023-05-22 | 2023-07-28 | 遵义医科大学附属医院 | 一种通道阻滞剂在制备治疗和/或预防肝纤维疾病药物中的应用 |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
US5140039A (en) * | 1988-01-15 | 1992-08-18 | Abbott Laboratories | Aminomethyl-thiochroman compounds |
US5089519A (en) * | 1988-01-15 | 1992-02-18 | Abbott Laboratories | Aminomethyl-chroman compounds |
US5185364A (en) * | 1988-01-15 | 1993-02-09 | Abbott Laboratories | Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds |
DE4010325A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Ciba Geigy Ag | Neue carbaminsaeureester |
DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
US5140026A (en) * | 1991-05-09 | 1992-08-18 | A. H. Robins Company, Incorporated | N-aminoalkyl-S-aryl-S-alkyl (or substituted alkyl) sulfoximines as antiarrhythmic agents |
ATE139526T1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-07-15 | Hoechst Ag | 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen |
DK0556673T3 (da) * | 1992-02-15 | 1998-04-14 | Hoechst Ag | o-Substituerede benzoylguanidiner til behandling og profylakse af hjerterytmeforstyrrelser og iskæmisk inducerede skader samt til inhiberering af celleproliferation |
CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
DK0577024T3 (cs) * | 1992-07-01 | 1997-02-24 | Hoechst Ag | |
EP0580550B1 (en) * | 1992-07-21 | 1997-10-22 | Novartis AG | Oxamic acid derivatives as hypocholesteremic agents |
DE59305042D1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-02-20 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika |
ATE198328T1 (de) * | 1992-09-28 | 2001-01-15 | Hoechst Ag | Antiarrhythmische und cardioprotektive substituierte 1(2h)-isochinoline, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende arzneimittel und ihre anwendung für die herstellung eines arzneimittels zur behandlung von herzinsuffizienzen |
ES2129485T3 (es) * | 1992-12-02 | 1999-06-16 | Hoechst Ag | Derivados de acidos guanidinoalquil-1,1-bisfosfonicos, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. |
TW250479B (cs) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
TW250477B (cs) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
DE59306029D1 (de) * | 1992-12-16 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
EP0604852A1 (de) * | 1992-12-28 | 1994-07-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters |
EP0612723B1 (de) * | 1993-02-20 | 1997-08-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DK0612724T3 (da) * | 1993-02-23 | 1997-06-16 | Hoechst Ag | Substituerede benzensulfonylurinstoffer og -thiourinstoffer, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som farmaceutika |
IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
DE4318658A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4325822A1 (de) * | 1993-07-31 | 1995-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
EP0639573A1 (de) * | 1993-08-03 | 1995-02-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4327244A1 (de) * | 1993-08-13 | 1995-02-16 | Hoechst Ag | Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4344550A1 (de) * | 1993-12-24 | 1995-06-29 | Hoechst Ag | Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen |
TW415937B (en) * | 1994-01-25 | 2000-12-21 | Hoechst Ag | Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them |
DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4415873A1 (de) * | 1994-05-05 | 1995-11-09 | Hoechst Ag | Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4422685A1 (de) * | 1994-06-29 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
IL114670A0 (en) * | 1994-08-05 | 1995-11-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
DE4432105A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4432106A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung |
DE4432101A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4441880A1 (de) * | 1994-11-24 | 1996-05-30 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
EP0723956B1 (de) * | 1995-01-30 | 1999-10-13 | Hoechst Aktiengesellschaft | Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1995
- 1995-11-03 DE DE19540995A patent/DE19540995A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-10-08 PL PL96316440A patent/PL184570B1/pl unknown
- 1996-10-22 AT AT96116938T patent/ATE188688T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 EP EP96116938A patent/EP0771788B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-22 PT PT96116938T patent/PT771788E/pt unknown
- 1996-10-22 SI SI9630136T patent/SI0771788T1/xx unknown
- 1996-10-22 DE DE59604165T patent/DE59604165D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-22 DK DK96116938T patent/DK0771788T3/da active
- 1996-10-22 ES ES96116938T patent/ES2143122T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 HR HR960496A patent/HRP960496B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-30 CN CN96122091A patent/CN1069312C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-30 CZ CZ19963184A patent/CZ290811B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-30 TW TW085113224A patent/TW352382B/zh active
- 1996-10-30 CA CA002189221A patent/CA2189221C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-31 AR ARP960104995A patent/AR004253A1/es unknown
- 1996-10-31 SK SK1418-96A patent/SK281766B6/sk unknown
- 1996-10-31 US US08/740,634 patent/US5708034A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-31 RU RU96121572/04A patent/RU2180658C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-01 NO NO964639A patent/NO306550B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-11-01 JP JP29139696A patent/JP3924028B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-01 NZ NZ299682A patent/NZ299682A/en unknown
- 1996-11-01 TR TR96/00873A patent/TR199600873A2/xx unknown
- 1996-11-01 HU HU9603023A patent/HUP9603023A3/hu unknown
- 1996-11-01 ZA ZA969211A patent/ZA969211B/xx unknown
- 1996-11-01 MY MYPI96004552A patent/MY132862A/en unknown
- 1996-11-01 KR KR1019960051506A patent/KR970025611A/ko not_active Ceased
- 1996-11-01 MX MX9605317A patent/MX9605317A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-11-01 AU AU70608/96A patent/AU707256B2/en not_active Ceased
- 1996-11-03 IL IL11955296A patent/IL119552A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-04 BR BR9605417A patent/BR9605417A/pt not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-18 GR GR20000400387T patent/GR3032689T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ290811B6 (cs) | Substituované sulfonimidamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje | |
EP0676395B1 (de) | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, als Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen-Antiporters, als Antiarrhythmika und als Inhibitoren der Proliferation von Zellen | |
JPH07109251A (ja) | オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
KR100368513B1 (ko) | 퍼플루오로알킬그룹을갖는페닐-치환된알케닐카보구아니디드,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
JPH06239828A (ja) | 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
CZ289492B6 (cs) | Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
HUT72089A (en) | Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them | |
JPH08259515A (ja) | 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
SK96596A3 (en) | Substituted guanidines of cinnamic acid, manufacturing process thereof, their use as drug or diagnosticum as a drug containing them | |
CZ287750B6 (en) | Fluorine-containing benzoylguanidine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
CZ280896A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent as well as medicaments containing such benzoylguanidines | |
CZ291240B6 (cs) | 4-Fluoralkylsubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje | |
CZ292441B6 (cs) | Substituované 1-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje | |
JPH09169721A (ja) | スルホニルアミノ置換ベンゾイルグアニジン類、それらの製造方法、医薬または診断助剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬 | |
SK282440B6 (sk) | Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
JP3974677B2 (ja) | オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
CZ338296A3 (cs) | Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
JPH107644A (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
EP0787717A1 (de) | Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Inhibitoren des Na+/H+-Antiporters sowie sie enthaltendes Medikament oder Diagnostikum | |
SK27597A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
EP0774457A1 (de) | Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
DE19626327A1 (de) | Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20031030 |