CZ292441B6

CZ292441B6 - Substituované 1-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje

Info

Publication number: CZ292441B6
Application number: CZ19971631A
Authority: CZ
Inventors: Joachim Dr. Brendel; Heinz Werner Dr. Kleemann; Heinrich Christian Dr. Englert; Hans Jochen Dr. Lang; Udo Dr. Albus; Bansi Dr. Lal; Anil Vasantrao Ghate
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-05-29
Filing date: 1997-05-27
Publication date: 2003-09-17
Also published as: BR9703342A; US20030013760A1; NZ314914A; TW372955B; AU710258B2; HU9700954D0; IL120925A0; RU2182901C2; JPH1081663A; PT810205E; KR970074753A; SK282356B6; GR3035811T3; CZ163197A3; DK0810205T3; AU2371397A; EP0810205B1; ATE200076T1; JP4039587B2; SK66997A3

Abstract

Jsou pops ny substituovan 1-naftoylguanidiny obecn ho vzorce I, ve kter m R.sup.2.n. a R.sup.8.n. maj v²znam uveden² v n roc ch, jsou jako antiarytmick l iva s kardioprotektivn komponentou vhodn k profylaxi infarktu a l b infarktu, jako i k l b anginy pectoris. Zabra uj t preventivn patofyziologick²m pochod m p°i vzniku poÜkozen vyvolan²ch ischemi , zejm na p°i vzniku srde n ch arytmi vyvolan²ch ischemi . D le je pops n zp sob v²roby slou enin obecn ho vzorce I reakc slou enin obecn ho vzorce II, kde L znamen lehce nukleofiln substituovanou odstupuj c skupinu a ostatn substituenty maj v²znam uveden² v n roku 1, s guanidinem, pou it uveden²ch slou enin k v²rob l iva a l ivo s jejich obsahem.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných 1-naftoylguanidinů, způsobu jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostického prostředku, jakož i léčiva, které je obsahuje. Uvedené sloučeniny jsou substituované acylguanidiny.

Podstata vynálezu

Vynález se týká substituovaných 1-naftoylguanidinů obecného vzorce I

ve kterém znamenají

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu nebo skupinu X_aYbZ,

X atom kyslíku, atom síry, skupinu NR¹⁰, skupinu CRⁿR¹², C=O, C(=O)NR¹⁰, C(=O)O, SO, SO2, SO2NR¹⁰, OC=O, NR^I0C=O nebo NR¹⁰SO2, přičemž ke spojení s naftalenovým kruhem dochází vždy prostřednictvím vlevo umístěného atomu,

R¹⁰, R¹¹ a R¹² nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3,4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, a nulu nebo číslo 1,

Y alkylenovou skupinu obsahující 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 3 methylenových skupin, přičemž jedna z těchto methylenových skupin může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NR¹³ nebo o-, p- nebo m-fenylenovou skupinou,

R¹³ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, b nulu nebo číslo 1,

-1 CZ 292441 B6

Z atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, skupinu C(=O)R¹⁵, SO₂R¹⁵, NR^I6R¹⁷ nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu NR²¹R²²,

R²¹ a R²² nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku,

R¹⁵ N=C(NH2)2, NR¹⁸R¹⁹, N(CH2)_cNR¹⁸R¹⁹ nebo OR²⁰, c číslo 2 nebo 3,

R¹⁸ a R¹⁹ nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1,2, 3,4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo

R¹⁸ a R¹⁹ dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH₃, N-benzylovou skupinou nebo N-(p-chlorfenylovou) skupinou,

R²⁰ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku,

R¹⁶ a R¹⁷ nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo

R¹⁶ a R¹⁷ dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH₃, N-benzylovou skupinou nebo N-(p-chlorfenylovou) skupinou, nebo

Z heterocyklus obsahující dusík a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž heterocyklus obsahující dusík je připojen přes atom dusíku nebo přes atom uhlíku a není substituován nebo je substituován 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR²¹R²², přičemž však v případě, že R⁴ znamená alkoxyskupinu, nejméně jeden ze substituentů R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ má jiný význam než atom vodíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.

-2CZ 292441 B6

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají všechny substituenty a indexy shora uvedený význam, avšak nejméně jeden ze substituentů R², R³, R⁴, R, R⁶, R⁷ a R⁸ má jiný význam než atom vodíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají

R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ shora uvedený význam a

R⁴ znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu nebo Z, přičemž Z má shora uvedený význam, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodné jsou též sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená nejméně jeden ze substituentů R², R³, R⁴, R’, R⁶, R⁷ a R⁸ X_aYbZ,

X atom kyslíku, atom síry, skupinu NR¹⁰, CRⁿR¹², C=O, C(=O)NR¹⁰, C(=O)O, SO, SO2, SO2NR¹⁰, OC=O, NR’®C=O nebo NR¹⁰SO2, přičemž ke spojení s naftalenovým kruhem dochází vždy prostřednictvím vlevo stojícího atomu,

R¹⁰, R¹¹ a R¹² nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2,3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, a nulu nebo číslo jedna,

Y alkylenovou skupinu obsahující 1,2, 3,4 nebo 5 methylenových skupin, přičemž jedna z těchto methylenových skupin může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NR¹³ nebo o-, p- nebo m-fenylenovou skupinou,

R¹³ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3,4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, b nulu nebo číslo jedna,

Z cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, C(=O)R¹⁵, SO₂R¹⁵, NR¹⁶R¹⁷ nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu NR^2IR²²,

R²¹ a R²² nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku,

R¹⁵ N=C(NH2)2, NR^í8R¹⁹, N(CH2)_cNR^,8R¹⁹ nebo OR²⁰,

R¹⁸ a R¹⁹ nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, nebo

R¹⁸ a R¹⁹ dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH₃ nebo N-benzylovou skupinou, c číslo 2 nebo 3,

R²⁰ atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku

R¹⁶ a R¹⁷ nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo

17

R a R dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH₃, N-benzylovou skupinou nebo N-(p-chlorfenylovou) skupinou, nebo

Z heterocyklus obsahující dusík a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, který je připojen prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku a je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu aNR²¹R²², a zbývající substituenty R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸, které ještě nejsou pokryty shora uvedenou definicí, nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atomu bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu nebo XaYbZ,

X atom kyslíku, atom síry, NR¹⁰, OO, C(=O)NR¹⁰, C(=O)O, SO, SO2, SO2NR¹⁰, NR¹⁰CO neboNR¹⁰SO2, přičemž ke spojení s naftalenovým kruhem dochází vždy přes vlevo stojící atom,

R¹⁰ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu Obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, a nulu nebo číslo jedna, b nulu,

Z atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená alespoň jeden ze substituentů R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸, X_aYbZ,

-4CZ 292441 B6

X atom kyslíku, NR¹⁰, C(=O)NR¹⁰, C(=O)O nebo SO₂NR¹⁰, přičemž ke spojení s naftalenovým kruhem dochází vždy přes vlevo stojící atom,

R¹⁰ atom vodíku nebo methylovou skupinu, a číslo jedna,

Y alkylenovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 methylenových skupin, přičemž jedna z těchto methylenových skupin může být nahrazena o-, p- nebo mfenylenovou skupinou, b číslo jedna,

Z C(=O)R¹⁵, NR¹⁶R¹⁷ nebo heterocyklus obsahující dusík a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž heterocyklus obsahující dusík je připojen přes dusík nebo uhlík a je nesubstituovaný,

R¹⁵ N=C(NH₂)₂, NR¹⁸R¹⁹ nebo OR²⁰,

R¹⁸ a R¹⁹ nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo

R¹⁸ a R¹⁹ dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH₃ nebo N-benzylovou skupinou,

R²⁰ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,

R¹⁶ a R¹⁷ nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, a nebo 5 atomů uhlíku, nebo

R¹⁶ a R¹⁷ dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH₃, N-benzylovou skupinou nebo N-(pchlorfenylovou) skupinou, a zbývající substituenty R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸, které ještě nejsou kryty shora uvedenou definicí, nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu nebo X_aYbZ,

X atom kyslíku, NR¹⁰, C(=O)NR¹⁰, C(=O)O, SO₂, SO₂NR¹⁰, OC=O nebo NR¹⁰C=O, přičemž ke spojení s naftalenovým kruhem dochází vždy přes vlevo stojící atom,

R¹⁰ atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, a nulu nebo číslo jedna, b nulu,

-5CZ 292441 B6

Z atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden nebo více středů asymetrie, mohou mít jak konfiguraci S tak konfiguraci R. Tyto sloučeniny mohou existovat jako optické izomery, diastereomery, jako racemáty nebo jako jejich směsi.

Uvedené alkylové skupiny a perfluoralkylové skupiny mohou mít jak přímý řetězec, tak také rozvětvený řetězec.

Jako heterocykly s obsahem dusíku, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přicházejí v úvahu zejména pyrroryl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, chinolyl, isochinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinnolinyl.

Zejména výhodné heterocykly s obsahem dusíku jsou pyrrolyl, imidazolyl, chinolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl a pyridazinyl.

Vynález se týká dále způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

L

O (II) , ve kterém L znamená lehce nukleofilně substituovatelnou odstupující skupinu a zbývající substituenty mají shora uvedený význam, nechá reagovat s guanidinem.

Aktivované deriváty kyseliny obecného vzorce Π, ve kterém L znamená alkoxyskupinu, s výhodou methoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu, heterocyklus s obsahem dusíku, s výhodou 1-imidazolyl, se s výhodou získají o sobě známým způsobem z odpovídajících chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce Π, ve kterém L znamená atom chloru, které je možno zase připravit o sobě známým způsobem z odpovídajících karboxylových kyselin obecného vzorce II, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu, například s thionylchloridem.

Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II, ve kterém L znamená atom chloruje možno připravit o sobě známým způsobem další aktivované deriváty kyseliny obecného vzorce II přímo z odpovídajících derivátů kyseliny naftoové obecného vzorce II, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu, jako například methylestery obecného vzorce II, ve kterém L znamená OCH₃, působením plynného chlorovodíku v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II působením karbonyldiimidazolu (L= 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367 (1962)), smíšené anhydridy obecného vzorce II s C1-COOC₂H₅ nebo s tosylchloridem v přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle. Nebo může být aktivace karboxylových kyselin provedena dicyklohexylkarbodiimidem nebo O-((kyano(ethoxykarbonyl)methylen)amino)1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátem („TOTU“) (Proceedings of the 21. European

-6CZ 292441 B6

Peptide Symposium, Peptides 1990, vydavatelé E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). V J. March, Advanced Organic Chemistry, třetí vydání (John Wiley a synové, 1985), str. 350 je uvedena s citací odkazové literatury řada vhodných metod pro výrobu aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II.

Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem probíhá o sobě známým způsobem v protickém nebo aprotickém. polárním ale inertním organickém rozpouštědle. Přitom se při reakci methylesteru kyseliny naftoové obecného vzorce II, ve kterém L znamená OMe, s guanidinem osvědčil methanol, isopropanol nebo tetrahydrofuran při 20 °C až při teplotě varu těchto rozpouštědel. U většiny reakcí sloučenin obecného vzorce II s guanidinem bez obsahu soli se pracovalo s výhodou v aprotických inertních rozpouštědlech, jako v tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu, dioxanu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu. Při reakci sloučeniny obecného vzorce II s guanidinem může být ale také použita voda při současném použití báze, například hydroxidu sodného.

Když L znamená atom chloru, pracuje se s výhodou s přídavkem sloučeniny vázající kyselinu, například ve formě přebytečného guanidinu k vázání kyseliny halogenvodíkové.

Část výchozích derivátů kyseliny naftoové je známá a je popsána v literatuře. Neznámé sloučeniny obecného vzorce II mohou být vyrobeny metodami známými z literatury.

Guanidiny karboxylových kyselin obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a mohou vázat kyseliny za tvorby solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky přijatelných kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, methylsulfonáty, p-toluensulfonáty. maleináty, fumaráty.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou substituované acylguanidiny.

Nejvýznamnějším zástupcem acylguanidinů je pyrazinový derivát amilorid, který se využívá v lékařství jako diuretikum šetřící kalium. V literatuře je popsána řada dalších sloučenin typu amiloridu, jako například dimethylamilorid nebo ethylisopropylamilorid.

o NH

C ¹ Č C

C N ^x

nh₂ amilorid: R’, R” = H dimethylamilorid: R’, R” = CH₃ ethylisopropylamilorid: R’ = C2H5, R” = CH(CH₃)₂

Kromě toho jsou známé pokusy, které ukazují na antiarytmické vlastnosti amiloridu (Circulation 79, 1257 až 1263 (1989)). Proti širokému uplatnění jako antiarytmikum však mluví skutečnost, že tento účinek je jen málo výrazný a je doprovázen účinkem snižujícím krevní tlak a saluretickým účinkem a tyto vedlejší účinky jsou při léčbě poruch srdečního rytmu nežádoucí.

Na antiarytmické vlastnosti amiloridu bylo poukázáno také při pokusech na izolovaných zvířecích srdcích. Tak například bylo na krysích srdcích nalezeno, že je možno amiloridem zcela potlačit uměle vyvolanou fibrilaci komor. Ještě účinnější než amilorid byl v tomto modelu shora uvedený derivát amiloridu ethylisopropylamilorid.

Z patentu US 4 251 545 jsou známé 1-naftoylguanidiny, které jsou substituované v poloze 4 alkoxyskupinami s dlouhým řetězcem. Pro tyto sloučeniny je známé použití jako fungicidy při ochraně rostlin.

Z patentových přihlášek WO 94/26709 a EP-OS 682 017 jsou známé výhradně 2-naftoylguanidiny, avšak žádné 1-naftoylguanidiny. Jako jediný příklad je v těchto přihláškách jmenován nesubstituovaný 2-naftoylguanidin.

Sloučeniny známé z uvedených publikací nesplňují však všechny požadavky, které jsou potřebné pro vývoj léčiva z farmakologicky účinné sloučeniny. Tak například by byla žádoucí lepší resorpce, příznivější poločasy, lepší rozpustnost ve vodě, nižší toxicita nebo vyšší selektivita.

To se podařilo sloučeninami podle vynálezu, které kromě toho nemají žádné nežádoucí a nevýhodné salidiuretické vlastnosti, ale mají velmi dobré antiarytmické vlastnosti, které jsou například důležité pro léčbu nemocí, které jsou způsobeny nedostatkem kyslíku. Tyto sloučeniny jsou v důsledku svých farmakologických vlastností neobyčejně vhodné jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní komponentou k profylaxi a k léčbě infarktu, jakož i k léčbě angíny pectoris, přičemž také potlačují nebo silně preventivně omezují patofyziologické pochody při vzniku ischemicky vyvolaných srdečních arytmií. Pro své ochranné účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu použity v důsledku inhibice buněčného výměnného mechanizmu Na⁺/H⁺ jako léčivo k léčbě všech akutních nebo chronických, ischemií vyvolaných poškození nebo tím primárně nebo sekundárně vyvolaných nemocí. To se týká jejich použití jako léčiva při operačních výkonech, například při transplantacích orgánů, přičemž tyto sloučeniny mohou být použity jak pro ochranu orgánů v dárci před a během odběru, k ochraně odebraných orgánů, například při jejich přípravě nebo uložení ve fyziologických lázních, jakož i při přenosu do organizmu příjemce. Tyto sloučeniny jsou rovněž cenná, ochranně působící léčiva při provádění angioplastických operačních výkonů, například na srdci, jakož i na periferních cévách. Vzhledem ke svému ochrannému působení proti ischemicky vyvolaným poškozením jsou tyto sloučeniny vhodné jako léčiva k léčbě ischemií nervového systému, zejména centrálního nervového systému, přičemž jsou například vhodné k léčbě náhlé mozkové příhody nebo edému mozku. Mimo to se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu hodí též k léčbě různých forem šoku, například alergického, kardiogenního, hypovolemického nebo bakteriálního.

Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují silně inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například na proliferaci fibroblastových buněk a proliferaci buněk hladkých svalů cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná léčiva pro nemoci, u kterých představuje proliferace buněk primární nebo sekundární příčinu a mohou být proto použity jako antiaterosklerotika, prostředky proti pozdním komplikacím diabetů, onemocněním rakovinou, fibrotickým onemocněním, jako je fibróza plic, fibróza jater nebo fíbróza ledvin, proti hypertrofii orgánů a hyperplazii orgánů, zejména hyperplazii prostaty, popřípadě hypertrofii prostaty.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné inhibitory buněčného antiporteru sodík-protony (Na/H⁺exchanger), který je u celé řady nemocí (esenciální hypertonie, ateroskleróza, diabetes atd.) zvýšen i v takových buňkách, které jsou snadno přístupné měření, jako například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí jako vynikající

-8CZ 292441 B6 a jednoduché vědecké nástroje, například při svém použití jako diagnostický prostředek ke stanovení a rozlišení určitých forem hypertonie, ale také aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění atd. Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I hodí pro preventivní léčbu k zamezení vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertonie.

Bylo kromě toho zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I příznivě ovlivňují lipoproteiny v séru. Je všeobecně známo, že pro vznik arteriosklerotických změn cév, zejména koronárního onemocnění srdce, představují příliš vysoké hodnoty krevního tuku, tak zvané hyperlipoproteinémie, závažný rizikový faktor. Pro profylaxi a regresi aterosklerotických změn má proto mimořádný význam snížení zvýšených lipoproteinů v séru. Vedle snížení celkového cholesterolu v séru se přisuzuje zvláštní význam snížení podílu specifických aterogenních lipidových frakcí tohoto celkového cholesterolu, zejména lipoproteinů o nízké hustotě (low density lipoproteines LDL) a lipoproteinů o velmi nízké hustotě (very low density lipoproteines - VLDL), protože tyto lipidové frakce představují aterogenní rizikový faktor. Naproti tomu se lipoproteinům o vysoké hustotě (high density) připisuje ochranná funkce proti koronárnímu onemocnění srdce. Vzhledem k tomu by měla hypolipidemika být schopna snižovat nejen celkový cholesterol, nýbrž zejména frakce VLDL a LDL cholesterolu v séru. Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I mají cenné, terapeuticky využitelné vlastnosti, pokud se týká ovlivnění hladiny lipidů v séru. Tak například snižují významně zvýšené koncentrace LDL a VLDL, jaké je možno například pozorovat v důsledku zvýšeného dietetického příjmu stravy bohaté na cholesterol a lipidy nebo při patologických změnách látkové výměny, například při geneticky podmíněných hyperlipidémiích. Mohou být proto použity k profylaxi a regresi aterosklerotických změn, přičemž vylučují kauzální rizikový faktor. K tomu se počítají nejen primární hyperlipidémie, ale také některé sekundární hyperlipidémie, jaké se vyskytují např. při diabetů. Kromě toho vedou sloučeniny obecného vzorce I ke zřetelné redukci infarktů vyvolaných anomáliemi ve výměně látkové a zejména k významnému zmenšení rozsahu vyvolaného infarktu a jeho stupně závažnosti. Dále vedou sloučeniny obecného vzorce I k účinné ochraně proti poškozením v důsledku poškození endotelu vyvolaného anomáliemi látkové výměny. Vzhledem k této ochraně cév proti syndromu endoteliální dysfunkce jsou sloučeniny obecného vzorce I cennými léčivy pro prevenci a léčbu koronárních cévních spasmů, aterogeneze a aterosklerózy, hypertrofie levé komory a dilatační kardiomyopatie, jakož i trombotických onemocnění.

Uvedené sloučeniny se proto s výhodou používají k výrobě léčiva pro léčbu hypercholesterolémie, k výrobě léčiva pro prevenci aterogeneze, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu aterosklerózy, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu nemoci, které jsou vyvolány zvýšenou hladinou cholesterolu, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu nemocí vyvolaných endoteliální dysfunkcí, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu hypertonie vyvolané aterosklerózou, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu aterosklerózou vyvolaných trombóz, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu ischemických poškození vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfunkcí, jakož i postischemických reperfuzních poškození, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu kardiálních hypertrofií a kardiomyopatií vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfunkcí, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu koronárních cévních spasmů a infarktu myokardu vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfunkcí, k výrobě léčiva pro léčbu uvedených nemocí v kombinaci s látkami snižujícími krevní tlak, s výhodou s inhibitoiy ACE (Angiotensin Converting Enzyme) a antagonisty receptoru angiotenzinu, přičemž kombinace inhibitoru NHE obecného vzorce I s účinnou látkou snižující hladinu tuku v krvi, s výhodou s inhibitorem reduktázy HMGCoA (například s lovastatinem nebo pravastatinem), přičemž tento má hypolipidemický účinek a tím zvyšuje hypolipidemické vlastnosti inhibitoru NHE obecného vzorce I, je zvláště příznivá kombinace se zesíleným účinkem a nižším použitím účinné látky.

Do rozsahu vynálezu tedy spadá také použití inhibitorů výměny sodíku a protonů obecného vzorce I jako léčiva ke snížení zvýšené hladiny krevního tuku, jakož i kombinace inhibitorů výměny sodíku a protonů s léčivy snižujícími krevní tlak nebo s léčivy působícími hypolipidemicky.

-9CZ 292441 B6

Léčiva, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I, se přitom mohou aplikovat orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž nejvýhodnější forma aplikace je závislá na klinickém obraze choroby. Sloučeniny obecného vzorce I se přitom mohou používat samotné nebo společně s pomocnými galenickými látkami, a sice jak ve veterinární, tak 5 i v humánní medicíně.

Jaké pomocné látky jsou vhodné pro žádané formy léčiv, je odborníkovi na základě jeho odborných znalostí běžně známé. Vedle rozpouštědel, gelotvomých látek, základů pro čípky, pomocné látky pro tablety a jiných nosičů účinných látek mohou být použity například antioxi10 dační látky, dispergátoty, emulgátory, odpěňovače, chuťové korigencie, konzervační prostředky, látky zprostředkující rozpouštění nebo barviva.

Pro orální aplikační formu se účinné sloučeniny smísí s přídavnými látkami k tomuto účelu vhodnými, jako například s nosiči, stabilizátory nebo inertními ředidly a obvyklými metodami se 15 zpracují na vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče se mohou použít například arabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom může přípravek být ve formě suchého nebo též vlhkého granulátu. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí například v úvahu rostlinné nebo živočišné oleje, jako 20 slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny přivedou popřípadě společně s látkami k tomuto účelu obvyklými jako jsou látky zprostředkující rozpouštění, emulgátory nebo další pomocné látky, do roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu 25 například voda, fyziologický roztok nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin, kromě toho také roztoky cukru, například roztoky glukózy nebo mannitolu, nebo také směs různých uvedených rozpouštědel.

Jako farmaceutické přípravky pro aplikaci ve formě aerosolů jsou vhodné například roztoky, 30 suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, zejména v ethanolu nebo ve vodě, nebo ve směsi těchto rozpouštědel.

Přípravek může podle potřeby obsahovat ještě jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory nebo stabilizátory, jakož i nosný plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou 35 látku obvykle v koncentraci asi 0,1 až 10, zejména asi 0,3 až 3 hmotnostní %.

Dávkování účinné látky obecného vzorce I, která má být aplikována, a četnost aplikace závisí od účinnosti a délky účinku použitých sloučenin, jakož i od druhu a závažnosti nemoci, která je léčena a od pohlaví, stáří, hmotnosti a individuální vnímavosti léčeného savce.

V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce u pacienta o hmotnosti přibližně 75 kg nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. V případě akutního vypuknutí nemoci, například bezprostředně po vzniku infarktu myokardu, může být zapotřebí i vyšší a především častější dávkování, například až do 4 jednot45 livých dávek za den. Zejména při intravenózním použití, například u pacienta s infarktem myokardu na jednotce intenzivní péče, může být zapotřebí až 200 mg za den.

-10CZ 292441 B6

Příklady provedení vynálezu

Obecné předpisy pro výrobu naftoylguanidinů obecného vzorce I

Varianta 1 A z naftoových kyselin obecného vzorce II, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu

1,0 ekvivalentu derivátu naftoové kyseliny obecného vzorce II se rozpustí, popřípadě suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml/mmol), načež se k němu přidá 1,2 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se do reakčního roztoku přidá 5,0 ekvivalentu guanidinu. Míchá se přes noc, načež se za sníženého tlaku v rotační odparce oddestiluje tetrahydrofuran, přidá se voda a odfiltruje se příslušný guanidid obecného vzorce I. Takto získané guanidiny karboxylové kyseliny se mohou převést působením vodné, methanolické nebo etherické kyseliny solné nebo jiných farmakologicky přijatelných kyselin na odpovídající soli.

Varianta 1 B z alkylesterů naftoové kyseliny obecného vzorce II, ve kterém L znamená O-alkyl

1,0 ekvivalentu alkylesterů karboxylové kyseliny obecného vzorce II a 5,0 ekvivalentu guanidinu ve formě volné báze se rozpustí nebo suspenduje v isopropanolu nebo v tetrahydrofuranu a až do úplného dokončení reakce za kontroly chromatografíí na tenké vrstvě se zahřívá pod zpětným chladičem (typická doba reakce 2 až 5 hodin). Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku v rotační odparce, vyjme se do ethylacetátu a promyje se třikrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu s použitím vhodného elučního činidla, například směsi ethylacetátu s methylalkoholem v poměru 5:1.

(Tvorba soli viz varianta A)

Obecný předpis pro alkylací esterů hydroxynaftoové kyseliny

K roztoku 1 ekvivalentu esteru hydroxynaftoové kyseliny, například methylesteru 6-hydroxynaftoové kyseliny nebo methylesteru 2-hydroxynaftoové kyseliny, v N,N-dimethylformamidu (3 ml/mmol) se přidá 1,5 ekvivalentu methylátu sodného a směs se míchá 30 minut při 40 °C. Pak se přidá 1,7 ekvivalentu alkylačního prostředku, například N-(2-chlorethylmorfolinu), a míchá se podle reaktivity použitého alkylačního prostředku při teplotách mezi 40 °C a 120 °C až do dokončení reakce (kontrola chromatografíí na tenké vrstvě, typická reakční doba: 1 až 15 hodin).

- 11 CZ 292441 B6

Příklad 1

4-Fluor-l-naftyloylguanidinhydrochlorid

Z 1 g 4-fluor-l-naftoové kyseliny se podle obecného předpisu 1 A získalo 0,75 g 4-fluor-lnaftoylguanidinhydrochloridu o teplotě varu 245 °C.

1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 7,5 (1H), 7,75 (2H), 8,1 (2H), 8,45 (1H), 8,7 (4H), 12,4 (1H)

Příklad 2

6-Brom-6-methoxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid

K suspenzi 4,2 g 5-brom-6-methoxy-l-naftoové kyseliny, získané zmýdelněním methylesteru popsaného v DE 4318069, v 90 ml tetrahydrofuranu se přidá 3,2 g karbonyldiimidazolu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Smíchá se se 4,4 g guanidinu, míchá se 4 hodiny při teplotě místnosti, tetrahydrofuran se oddestiluje v rotační odparce a zbytek se rozmíchá se 100 ml vody. Vypadlá sraženina se odsaje, vysuší a suspenduje se v 60 ml methanolu. Po přidání 3 ml nasycené kyseliny solné v isopropanolu a 30ti minutovém míchání se odsaje hydrochlorid. Získá se 4,8 g 5-brom-6-methoxy-l-naftoylguanidinhydrochloridu o teplotě tání > 260 °C.

1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 4,0 (3H), 7,6 (1H), 7,7 (1H), 7,9 (1H), 8,2-8,4 (6H), 12,1 (1H)

-12CZ 292441 B6

Příklad 3

6-Methoxy-5-trifluormethyl-l-naftoylguanidinhydrochlorid

Z 4,0 g 6-methoxy-5-trifluormethyl-l-naftoové kyseliny (viz EP 0059596, US 4 590 010) se získalo analogicky s příkladem 2 4,7 g 6-methoxy-5-fluormethyl-l-naftoylguanidinhydrochloridu o teplotě tání > 260 °C.

1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) = 4,0 (3H), 7,7 (2H), 7,9 (1H), 8,3 (1H), 8,5 (3H), 8,7 (2H), 12,3 (1H)

Příklad 4

6-Methoxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid

Z 2,0 g 6-methoxy-l-naftoové kyseliny se získalo 1,2 g 6-methoxy-l-naftoylguanidinhydrochloridu o teplotě tání 235 až 236 °C.

1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 3,9 (3H), 7,3 (1H), 7,5 (1H), 7,6 (1H), 7,85 (1H), 8,1 (1H), 8,25 (1H), 8,6 (4H), 12,0 (1H)

-13CZ 292441 B6

Příklad 5

6-(2-Diethylaminoethoxy)-l-naftoylguanidin

a) 200 g 6-hydroxy-l-naftoové kyseliny se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem v bezvodém methanolu, který byl nasycen plynným chlorovodíkem. Zkoncentruje se a zbytek se nechá vykrystalovat z methanolu. Získá se tak 50 g methylesteru 6-hydroxy-l-naftoové kyseliny.

b) 5 g methylesteru 6-hydroxy-l-naftoové kyseliny a 2 g natriummethylátu se míchá 20 minut při 40 °C pod dusíkem v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, načež se přidá 5,7 g diethylaminoethylchloridu ve formě volné báze a míchá se další 1 hodinu při 40 °C. N,N-dimethylformamid se odtáhne v rotační odparce, zbytek se vyjme do zředěné kyseliny solné a extrahuje se ethylacetátem. Vodná fáze se zalkalizuje louhem sodným a znovu se extrahuje ethylacetátem. Po zkoncentrování tohoto extraktu se získá 6,2 g methylesteru 6-(2-diethylaminoethoxy}-lnaftoové kyseliny.

c) 6 g methylesteru 6-(2-diethylaminoethoxy)-l-naftoové kyseliny a 6,8 g hydroxidu draselného se rozpustí v 150 ml methanolu a zahřívá se 6 hodin pod zpětným chladičem. Po úpravě pH na hodnotu 5,0 se oddestiluje methanol ve vakuu a zbytek se rozmíchá s 500 ml methylenchloridu. Po přefiltrování a zkoncentrování filtrátu se získá 2,2 g 6-(2-diethylaminoethoxy)-lnaftoové kyseliny.

d) K suspenzi 2,0 g 6-(2-diethylaminoethoxy)-l-naftoové kyseliny v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,5 g karbonyldiimidazolu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se přidá 2,0 g guanidinu, míchá se znovu přes noc, zkoncentruje se a zbytek se rozmíchá se 100 ml vody. Vytvořená sraženina se odsaje a vyčistí ultrarychlou chromatografií s použitím směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 1:1. Získá se 0,66 g 6-(2-diethylaminoethoxy)-lnaftoylguanidinu o teplotě tání 168 až 169 °C.

1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 1,0 (6H), 2,6 (4H), 2,85 (2H), 4,15 (2H), 7,15 (IH), 7,3 (IH), 7,4 (IH), 7,75 (2H), 8,7 (IH)

Příklad 6

1-Naftoylguanidinhydrochlorid, teplota tání 160 až 162 °C

Příklad 7

2-Hydroxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid-monohydrát, teplota tání 310 °C

-14CZ 292441 B6

Příklad 8

2-Methoxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid, teplota tání 263 až 264 °C

Následující sloučeniny byly získány analogicky s dříve popsanými metodami alkylací methylesteru 1-hydroxynaftoové kyseliny a následující reakcí s guanidinem podle obecného předpisu, varianta lb, nebo následujícím zmýdelněním na odpovídající naftoovou kyselinu s následující guanidací podle varianty 1 a:

Příklad 9

Hemihydrát 2-(4-brombenzyloxy)naftoylguanidinhydrochloridu, teplota tání 198 až 202 °C

Br h₂n nh₂

Příklad 10

2-(4-(l-Piperidinomethyl)benzyloxy)-l-naftoylguanidin, teplota tání 205 až 210 °C

Příklad 11

2-(4-(N,N-Dimethylaminomethyl)benzyloxy)-l-naftoylguanidinhydrochlorid-monohydrát, teplota tání 240 °C

Příklad 12

2-(3-(N,N-Dimethylaminomethyl)benzyloxy)-l-naftoylguanidinhydrochlorid-sesquihydrát, teplota tání 209 °C

-15CZ 292441 B6

Příklad 13

2-Propyloxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid, teplota tání 235 až 237 °C

Příklad 14

2-Butyloxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid, teplota tání 215 až 216 °C

Příklad 15

2-Isopentyloxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid, teplota tání 235 až 237 °C

Příklad 16

2->S'-butyloxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid, teplota tání 189 až 190 °C

Příklad 17

2-Ethoxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid-hemihydrát, teplota tání 247 až 248 °C

Příklad 18

2-Isopropyloxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid, teplota tání 219 až 223 °C

Příklad 19

2-Benzyloxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid, teplota tání 210 až 215 °C

Příklad 20

2-Heptyloxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid, teplota tání 180 až 185 °C

Příklad 21

2-Cyklopentoxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid, teplota tání 263 až 264 °C

-16CZ 292441 B6

Příklad 22

Hydrochlorid 4-dimethylamino-l-nafitoylguanidinu

Z 1,0 g 4-dimethylamino-l-naftoové kyseliny se získá podle obecného předpisu IA 1,0 g 4-dimethylamino-l-naftoylguanidin-hydrochloridu.

1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 3,0 (s, 6H), 7,2 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (m, 1H),

8,5 (m, 1H), 8,7 (s, š, 4H), 12,1 (s, 1H)

Příklad 23

Diguanidid naftalen-l,4-dikarboxylové kyseliny

H₂N nh₂

a) 5 g naftalen-l,4-dikarboxylové kyseliny se rozpustí v 50 ml methanolu, smíchá se s 10 ml SOCh a zahřívá se 6 hodin pod zpětným chladičem. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a produkt se vysuší ve vakuu. Získá se 5 g dimethylesteru nafitalen-l,4-dikarboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.

Hmotnostní spektrum (desorpční chemická ionizace): 245 (M+H)⁺

b) 1,2 g dimethylesteru 1,4-dikarboxylové kyseliny a 3 g guanidinu se rozpustí v 10 ml bezvodého isopropanolu a zahřívá se 4 hodiny pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, suspenduje se ve vodě a produkt se odfiltruje. Získá se 450 mg diguanididu naftalen-1,4dikarboxylové kyseliny o teplotě tání 270 °C za rozkladu.

Rf (aceton/voda 10:1) = 0,14

Hmotnostní spektrum (bombardování rychlými atomy): 299 (M+H)⁺

-17CZ 292441 B6

Farmakologické údaje:

Inhibitory exchangeru Na⁺/H⁺ králičích erytrocytů:

Bílí novozélandští králíci (lnová) dostali po dobu šesti týdnů standardní stravu s 2 % cholesterolu, aby se aktivovala výměna Na⁺/H⁺ a tak se mohl stanovit plamenným fotometrem influx Na⁺do erytrocytů cestou výměny Na⁺/H⁺. Z ušních tepen byla odebrána krev, které bylo dodáno 25 IU/ml kaliumheparinu, aby se stala nesrážlivou. Část každého vzorku byla použita k dvojnásobnému stanovení hematokritu odstředěním. Alikvotní podíly vždy po 100 μΐ sloužily k měření výchozího obsahu Na⁺ v erytrocytech.

Aby byl stanoven influx natria citlivý na amilorid, bylo inkubováno při pH 7,4 a 37 °C 100 μΐ každého vzorku krve vždy v 5 ml hyperosmolámího média na bázi soli a sacharózy, obsahujícího 140 mmol/1 NACI, 3 mmol/1 KC1, 150 mmol/1 sacharózy, 0,1 mmol/1 ouabainu, 20 mmol/1 tris— hydroxymethylaminomethanu. Erytrocyty se pak promyly třikrát ledovým roztokem 112 mmol/1 chloridu hořečnatého a 0,1 mmol/1 oubainu a hemolyzovaly se v 2,0 ml destilované vody. Vnitrobuněčný obsah sodíku byl stanoven plamenným fotometrem.

Netto influx Na⁺ byl vypočten z rozdílu mezi výchozími hodnotami natria a obsahem natria v erytrocytech po inkubaci. Influx natria, který může inhibovat amilorid, vyšel z rozdílu obsahu natria v erytrocytech po inkubaci s nebo bez 3 x1ο^-4 mol/1 amiloridu. Tímto způsobem bylo postupováno také se sloučeninami podle vynálezu.

Výsledky k inhibici exchangeru Na7FT:

Příklad	IC₅₀ (pmol/l)
1 5 6 8 14 18 19 22	1 až 2 1,5 10 0,5 1 2 0,3 0,2

-18CZ 292441 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Substituované 1-naftoylguanidiny obecného vzorce I (I).

ve kterém znamenají

X atom kyslíku, atom síry, skupinu NR¹⁰, skupinu CRⁿR¹², C=O, C(=O)NR¹⁰, C(=O)O, SO, SO2, SO2NR¹⁰, OC=O, NR¹⁰C=O nebo NR¹⁰SO2, přičemž ke spojení s naftalenovým kruhem dochází vždy prostřednictvím vlevo umístěného atomu,

Y alkylenovou skupinu obsahující 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 nebo 8 methylenových skupin, přičemž jedna z těchto methylenových skupin může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NR¹³ nebo o-, p- nebo m-fenylenovou skupinou,

R¹³ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3,4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, b nulu nebo číslo 1,

Z atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, skupinu C(=O)R¹⁵, SO₂R¹⁵, NR¹⁶R¹⁷ nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu NR²¹R²²,

R²¹ a R²² nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

-19CZ 292441 B6

R¹⁸ a R¹⁹ nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo

R²⁰ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3,4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku,

R¹⁶ a R¹⁷ nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo

Z heterocyklus obsahující dusík a 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž heterocyklus obsahující dusík je připojen přes atom dusíku nebo přes atom uhlíku a není substituován nebo je substituován 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR²¹R²², přičemž však v případě, že R⁴ znamená alkoxyskupinu, nejméně jeden ze substituentů R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ má jiný význam než atom vodíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém všechny substituenty a indexy mají význam uvedený v nároku 1, avšak nejméně jeden ze substituentů R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ má jiný význam než atom vodíku.

3. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém znamenají

R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ totéž, co je definováno v nároku 1,

R⁴ znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu nebo Z,

Z jako je definováno v nároku 1.

-20CZ 292441 B6

4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém znamenají nejméně jeden ze substituentů R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ X_aYt>Z,

X atom kyslíku, atom síry, skupinu NR¹⁰, CRⁿR¹², C=O, C(=O)NR¹⁰, C(=O)O, SO, SO2, SO2NR¹⁰, OC=O, NR'00 nebo NR^l0SO2, přičemž ke spojení s naftalenovým kruhem dochází vždy prostřednictvím vlevo stojícího atomu,

R¹⁰, R¹¹ a R¹² nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3,4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, a nulu nebo číslo jedna,

Y alkylenovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 methylenových skupin, přičemž jedna z těchto methylenových skupin může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NR¹³ nebo 0-, p- nebo m-fenylenovou skupinou,

R¹³ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, b nulu nebo číslo jedna,

Z cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, C(=O)R¹⁵, SO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁷ nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu NR2iR₂₂,

R²¹ a R²² nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku,

R¹⁵ N=C(NH2)2, NR¹⁸R¹⁹, N(CH2)_cNR¹⁸R¹⁹ nebo OR²⁰,

R¹⁸ a R¹⁹ dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3 nebo N-benzylovou skupinou, c číslo 2 nebo 3,

R¹⁶ a R¹⁷ nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,4 nebo 5 atomů uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo

-21 CZ 292441 B6

Z heterocyklus obsahující dusík a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, který je připojen prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku a je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu aNR²¹R²², a zbývající substituenty R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸, které ještě nejsou pokryty shora uvedenou definicí, nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atomu bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu nebo X_aYbZ,

X atom kyslíku, atom síry, NR¹⁰, C=O, C(=O)NR¹⁰, C(=O)O, SO, SO2, SO2NR¹⁰, NR¹⁰CO nebo NR¹⁰SO2, přičemž ke spojení s naftalenovým kruhem dochází vždy přes vlevo stojící atom,

R¹⁰ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3,4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, a nulu nebo číslo jedna, b nulu,

5. Sloučenina podle nároku 1 nebo 4 obecného vzorce I, ve kterém znamenají alespoň jeden ze substituentů R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸, X_aYbZ,

R¹⁰ atom vodíku nebo methylovou skupinu, a číslo jedna,

Y alkylenovou skupinu obsahující 1, 2, 3,4 nebo 5 methylenových skupin, přičemž jedna z těchto methylenových skupin může být nahrazena o-, p- nebo mfenylenovou skupinou, b číslo jedna,

-22CZ 292441 B6

R¹⁵ N=C(NH₂)₂, NR^1SR¹⁹ nebo OR²⁰,

R¹⁸ a R¹⁹ nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo

R²⁰ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1,2 nebo 3 atomy uhlíku,

R¹⁶ a R¹⁷ dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH₃, N-benzylovou skupinou nebo N-(p-chlorfenylovou) skupinou, a zbývající substituenty R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸, které ještě nejsou kryty shora uvedenou definicí, nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu nebo X_aYbZ,

R¹⁰ atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1,2 nebo 3 atomy uhlíku, a nulu nebo číslo j edna, b nulu,

Z atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku.

-23CZ 292441 B6

6. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) , ve kterém L znamená lehce nukleofilně substituovatelnou odstupující skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s guanidinem.

7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemickými stavy ovlivněných nemocí.

8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu arytmií.

9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro léčbu arytmií.

10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi infarktu myokardu.

11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva k léčbě nebo profylaxi angíny pectoris.

12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů srdce.

13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a náhlé příhody mozkové.

14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.

15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu stavů šoku.

16. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro použití při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.

17. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě prostředku pro konzervování a ukládání transplantátů pro chirurgické výkony.

18. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nemocí, při kterých tvoří proliferace buněk primární nebo sekundární příčinu, jako antiaterosklerotika, prostředku proti pozdním diabetickým komplikacím, onemocněním rakovinou, fibrotickým nemocem, jako je fibróza plic, fíbróza jater nebo fibróza ledvin, hyperplazie prostaty.

-24CZ 292441 B6

19. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi poruch výměny tuků.

5 20. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 5.