CZ292441B6 - Substituované 1-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje - Google Patents
Substituované 1-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292441B6 CZ292441B6 CZ19971631A CZ163197A CZ292441B6 CZ 292441 B6 CZ292441 B6 CZ 292441B6 CZ 19971631 A CZ19971631 A CZ 19971631A CZ 163197 A CZ163197 A CZ 163197A CZ 292441 B6 CZ292441 B6 CZ 292441B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- hydrogen
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 37
- APOPAXUENTVHHC-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)naphthalene-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)NC(=N)N)=CC=CC2=C1 APOPAXUENTVHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 32
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 21
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 11
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims abstract 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 87
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 53
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 30
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 2-pyridylthio group Chemical group 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 4
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 150000005209 naphthoic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- QBWXQZHHVDIJSF-UHFFFAOYSA-N methyl 6-hydroxynaphthalene-1-carboxylate Chemical compound OC1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC=CC2=C1 QBWXQZHHVDIJSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABMFBCRYHDZLRD-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=C(C(O)=O)C2=C1 ABMFBCRYHDZLRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJVQAUCUPQCCI-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(diethylamino)ethoxy]naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C21 AYJVQAUCUPQCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- WYNPWXYFHPQZBI-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[2-(diethylamino)ethoxy]naphthalene-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C21 WYNPWXYFHPQZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- RKYQCWAXVYOBSY-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-(dimethylamino)naphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=C(C(=O)NC(N)=N)C2=C1 RKYQCWAXVYOBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPSKXJYMPGBCTQ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-6-[2-(diethylamino)ethoxy]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=CC=CC2=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C21 WPSKXJYMPGBCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVVAIYJBKAGXRP-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-6-methoxynaphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 IVVAIYJBKAGXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OECMIBNCPUMKFU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)naphthalene-2-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C21 OECMIBNCPUMKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQMWCXUTLYAHLO-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methoxy]-N-(diaminomethylidene)naphthalene-1-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=CC=CC=C2C(C(=O)NC(=N)N)=C1OCC1=CC=C(Br)C=C1 SQMWCXUTLYAHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXCYFNVZHSPFKY-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-n-(diaminomethylidene)naphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=C(C(=O)NC(N)=N)C(OCCCC)=CC=C21 ZXCYFNVZHSPFKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRNJRGVFXLVQEK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-phenylbutane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IRNJRGVFXLVQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZQKNRRVTOJUHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=C(C(O)=O)C2=C1 LZQKNRRVTOJUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEWIOKQDRWFLFW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoronaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=C(F)C2=C1 DEWIOKQDRWFLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIMWCUJFATYSAL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methoxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 BIMWCUJFATYSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOGITZUQCDXDGT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-(diaminomethylidene)-6-methoxynaphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 GOGITZUQCDXDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJUKCIXTRWAQY-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 JCJUKCIXTRWAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBBCDMWPOXGSG-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-(trifluoromethyl)naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 AEBBCDMWPOXGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000084 Antiporters Proteins 0.000 description 1
- 102000003669 Antiporters Human genes 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- PIUGCTRMHPJZHU-UHFFFAOYSA-N Cl.C1=CC2=CC=CC=C2C(C(=O)NC(=N)N)=C1OC1CCCC1 Chemical compound Cl.C1=CC2=CC=CC=C2C(C(=O)NC(=N)N)=C1OC1CCCC1 PIUGCTRMHPJZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADFVPAACVKHRV-UHFFFAOYSA-N N-(diaminomethylidene)-2-ethoxynaphthalene-1-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.C(C)OC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)C(=O)NC(=N)N XADFVPAACVKHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVRIBYCOYZYTSR-UHFFFAOYSA-N O.Cl.CN(C)CC=1C=C(COC2=C(C3=CC=CC=C3C=C2)C(=O)NC(=N)N)C=CC1.O.O.CN(C)CC=1C=C(COC2=C(C3=CC=CC=C3C=C2)C(=O)NC(=N)N)C=CC1.Cl Chemical compound O.Cl.CN(C)CC=1C=C(COC2=C(C3=CC=CC=C3C=C2)C(=O)NC(=N)N)C=CC1.O.O.CN(C)CC=1C=C(COC2=C(C3=CC=CC=C3C=C2)C(=O)NC(=N)N)C=CC1.Cl CVRIBYCOYZYTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- OCSXMIBZIHMVCP-UHFFFAOYSA-N dimethyl naphthalene-1,4-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC=C(C(=O)OC)C2=C1 OCSXMIBZIHMVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- MIGZHIIPLYTSII-UHFFFAOYSA-N methyl 1-hydroxy-2h-naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)(O)CC=CC2=C1 MIGZHIIPLYTSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEENMPKUUNPLHM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=C(O)C=CC2=C1 LEENMPKUUNPLHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMRROBKAACRWBP-UHFFFAOYSA-N methyl naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC=CC2=C1 HMRROBKAACRWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- CFHNTBCJAPOQFG-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-(3-methylbutoxy)naphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=C(C(=O)N=C(N)N)C(OCCC(C)C)=CC=C21 CFHNTBCJAPOQFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZTHLEWDDGHGCJ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-[[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]methoxy]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(C(=O)N=C(N)N)=C1OCC(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1 UZTHLEWDDGHGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLTARGMXDZCREH-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-[[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]methoxy]naphthalene-1-carboxamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CC(CN(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1C(=O)N=C(N)N XLTARGMXDZCREH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFCGYAAZLWLFG-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-heptoxynaphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=C(C(=O)N=C(N)N)C(OCCCCCCC)=CC=C21 HDFCGYAAZLWLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWGOYJEPZNMHB-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-hydroxynaphthalene-1-carboxamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CC=C2C(C(=O)N=C(N)N)=C(O)C=CC2=C1 XBWGOYJEPZNMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJKZWAFTIFSKY-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methoxynaphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=C(C(=O)N=C(N)N)C(OC)=CC=C21 CJJKZWAFTIFSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLKWMVLVYZSNKT-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-phenylmethoxynaphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=CC=CC=C2C(C(=O)N=C(N)N)=C1OCC1=CC=CC=C1 JLKWMVLVYZSNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZTUZXFTMOMPTB-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-propan-2-yloxynaphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=C(C(=O)N=C(N)N)C(OC(C)C)=CC=C21 HZTUZXFTMOMPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHTINTKZLLJTPU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-propoxynaphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=C(C(=O)N=C(N)N)C(OCCC)=CC=C21 QHTINTKZLLJTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGUUCSXZPXYOIF-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-fluoronaphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=O)NC(=N)N)=CC=C(F)C2=C1 LGUUCSXZPXYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTVIPIZYJKXGKD-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-6-methoxy-5-(trifluoromethyl)naphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 QTVIPIZYJKXGKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-ZPUQHVIOSA-N trans,trans-muconic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-ZPUQHVIOSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000009441 vascular protection Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Jsou pops ny substituovan 1-naftoylguanidiny obecn ho vzorce I, ve kter m R.sup.2.n. a R.sup.8.n. maj v²znam uveden² v n roc ch, jsou jako antiarytmick l iva s kardioprotektivn komponentou vhodn k profylaxi infarktu a l b infarktu, jako i k l b anginy pectoris. Zabra uj t preventivn patofyziologick²m pochod m p°i vzniku poÜkozen vyvolan²ch ischemi , zejm na p°i vzniku srde n ch arytmi vyvolan²ch ischemi . D le je pops n zp sob v²roby slou enin obecn ho vzorce I reakc slou enin obecn ho vzorce II, kde L znamen lehce nukleofiln substituovanou odstupuj c skupinu a ostatn substituenty maj v²znam uveden² v n roku 1, s guanidinem, pou it uveden²ch slou enin k v²rob l iva a l ivo s jejich obsahem.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných 1-naftoylguanidinů, způsobu jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostického prostředku, jakož i léčiva, které je obsahuje. Uvedené sloučeniny jsou substituované acylguanidiny.
Podstata vynálezu
Vynález se týká substituovaných 1-naftoylguanidinů obecného vzorce I
ve kterém znamenají
R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu nebo skupinu XaYbZ,
X atom kyslíku, atom síry, skupinu NR10, skupinu CRnR12, C=O, C(=O)NR10, C(=O)O, SO, SO2, SO2NR10, OC=O, NRI0C=O nebo NR10SO2, přičemž ke spojení s naftalenovým kruhem dochází vždy prostřednictvím vlevo umístěného atomu,
R10, R11 a R12 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3,4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, a nulu nebo číslo 1,
Y alkylenovou skupinu obsahující 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 3 methylenových skupin, přičemž jedna z těchto methylenových skupin může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NR13 nebo o-, p- nebo m-fenylenovou skupinou,
R13 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, b nulu nebo číslo 1,
-1 CZ 292441 B6
Z atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, skupinu C(=O)R15, SO2R15, NRI6R17 nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu NR21R22,
R21 a R22 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku,
R15 N=C(NH2)2, NR18R19, N(CH2)cNR18R19 nebo OR20, c číslo 2 nebo 3,
R18 a R19 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1,2, 3,4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R18 a R19 dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3, N-benzylovou skupinou nebo N-(p-chlorfenylovou) skupinou,
R20 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku,
R16 a R17 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R16 a R17 dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3, N-benzylovou skupinou nebo N-(p-chlorfenylovou) skupinou, nebo
Z heterocyklus obsahující dusík a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž heterocyklus obsahující dusík je připojen přes atom dusíku nebo přes atom uhlíku a není substituován nebo je substituován 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR21R22, přičemž však v případě, že R4 znamená alkoxyskupinu, nejméně jeden ze substituentů R2, R3, R5, R6, R7 a R8 má jiný význam než atom vodíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.
-2CZ 292441 B6
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají všechny substituenty a indexy shora uvedený význam, avšak nejméně jeden ze substituentů R2, R3, R4, R, R6, R7 a R8 má jiný význam než atom vodíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají
R2, R3, R5, R6, R7 a R8 shora uvedený význam a
R4 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu nebo Z, přičemž Z má shora uvedený význam, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné jsou též sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená nejméně jeden ze substituentů R2, R3, R4, R’, R6, R7 a R8 XaYbZ,
X atom kyslíku, atom síry, skupinu NR10, CRnR12, C=O, C(=O)NR10, C(=O)O, SO, SO2, SO2NR10, OC=O, NR’®C=O nebo NR10SO2, přičemž ke spojení s naftalenovým kruhem dochází vždy prostřednictvím vlevo stojícího atomu,
R10, R11 a R12 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2,3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, a nulu nebo číslo jedna,
Y alkylenovou skupinu obsahující 1,2, 3,4 nebo 5 methylenových skupin, přičemž jedna z těchto methylenových skupin může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NR13 nebo o-, p- nebo m-fenylenovou skupinou,
R13 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3,4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, b nulu nebo číslo jedna,
Z cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, C(=O)R15, SO2R15, NR16R17 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu NR2IR22,
R21 a R22 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku,
R15 N=C(NH2)2, NRí8R19, N(CH2)cNR,8R19 nebo OR20,
R18 a R19 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, nebo
R18 a R19 dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3 nebo N-benzylovou skupinou, c číslo 2 nebo 3,
R20 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku
R16 a R17 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo
17
R a R dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3, N-benzylovou skupinou nebo N-(p-chlorfenylovou) skupinou, nebo
Z heterocyklus obsahující dusík a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, který je připojen prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku a je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu aNR21R22, a zbývající substituenty R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8, které ještě nejsou pokryty shora uvedenou definicí, nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atomu bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu nebo XaYbZ,
X atom kyslíku, atom síry, NR10, OO, C(=O)NR10, C(=O)O, SO, SO2, SO2NR10, NR10CO neboNR10SO2, přičemž ke spojení s naftalenovým kruhem dochází vždy přes vlevo stojící atom,
R10 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu Obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, a nulu nebo číslo jedna, b nulu,
Z atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená alespoň jeden ze substituentů R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8, XaYbZ,
-4CZ 292441 B6
X atom kyslíku, NR10, C(=O)NR10, C(=O)O nebo SO2NR10, přičemž ke spojení s naftalenovým kruhem dochází vždy přes vlevo stojící atom,
R10 atom vodíku nebo methylovou skupinu, a číslo jedna,
Y alkylenovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 methylenových skupin, přičemž jedna z těchto methylenových skupin může být nahrazena o-, p- nebo mfenylenovou skupinou, b číslo jedna,
Z C(=O)R15, NR16R17 nebo heterocyklus obsahující dusík a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž heterocyklus obsahující dusík je připojen přes dusík nebo uhlík a je nesubstituovaný,
R15 N=C(NH2)2, NR18R19 nebo OR20,
R18 a R19 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R18 a R19 dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3 nebo N-benzylovou skupinou,
R20 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,
R16 a R17 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, a nebo 5 atomů uhlíku, nebo
R16 a R17 dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3, N-benzylovou skupinou nebo N-(pchlorfenylovou) skupinou, a zbývající substituenty R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8, které ještě nejsou kryty shora uvedenou definicí, nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu nebo XaYbZ,
X atom kyslíku, NR10, C(=O)NR10, C(=O)O, SO2, SO2NR10, OC=O nebo NR10C=O, přičemž ke spojení s naftalenovým kruhem dochází vždy přes vlevo stojící atom,
R10 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, a nulu nebo číslo jedna, b nulu,
-5CZ 292441 B6
Z atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden nebo více středů asymetrie, mohou mít jak konfiguraci S tak konfiguraci R. Tyto sloučeniny mohou existovat jako optické izomery, diastereomery, jako racemáty nebo jako jejich směsi.
Uvedené alkylové skupiny a perfluoralkylové skupiny mohou mít jak přímý řetězec, tak také rozvětvený řetězec.
Jako heterocykly s obsahem dusíku, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přicházejí v úvahu zejména pyrroryl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, chinolyl, isochinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinnolinyl.
Zejména výhodné heterocykly s obsahem dusíku jsou pyrrolyl, imidazolyl, chinolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl a pyridazinyl.
Vynález se týká dále způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
L
O (II) , ve kterém L znamená lehce nukleofilně substituovatelnou odstupující skupinu a zbývající substituenty mají shora uvedený význam, nechá reagovat s guanidinem.
Aktivované deriváty kyseliny obecného vzorce Π, ve kterém L znamená alkoxyskupinu, s výhodou methoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu, heterocyklus s obsahem dusíku, s výhodou 1-imidazolyl, se s výhodou získají o sobě známým způsobem z odpovídajících chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce Π, ve kterém L znamená atom chloru, které je možno zase připravit o sobě známým způsobem z odpovídajících karboxylových kyselin obecného vzorce II, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu, například s thionylchloridem.
Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II, ve kterém L znamená atom chloruje možno připravit o sobě známým způsobem další aktivované deriváty kyseliny obecného vzorce II přímo z odpovídajících derivátů kyseliny naftoové obecného vzorce II, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu, jako například methylestery obecného vzorce II, ve kterém L znamená OCH3, působením plynného chlorovodíku v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II působením karbonyldiimidazolu (L= 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367 (1962)), smíšené anhydridy obecného vzorce II s C1-COOC2H5 nebo s tosylchloridem v přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle. Nebo může být aktivace karboxylových kyselin provedena dicyklohexylkarbodiimidem nebo O-((kyano(ethoxykarbonyl)methylen)amino)1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátem („TOTU“) (Proceedings of the 21. European
-6CZ 292441 B6
Peptide Symposium, Peptides 1990, vydavatelé E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). V J. March, Advanced Organic Chemistry, třetí vydání (John Wiley a synové, 1985), str. 350 je uvedena s citací odkazové literatury řada vhodných metod pro výrobu aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II.
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem probíhá o sobě známým způsobem v protickém nebo aprotickém. polárním ale inertním organickém rozpouštědle. Přitom se při reakci methylesteru kyseliny naftoové obecného vzorce II, ve kterém L znamená OMe, s guanidinem osvědčil methanol, isopropanol nebo tetrahydrofuran při 20 °C až při teplotě varu těchto rozpouštědel. U většiny reakcí sloučenin obecného vzorce II s guanidinem bez obsahu soli se pracovalo s výhodou v aprotických inertních rozpouštědlech, jako v tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu, dioxanu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu. Při reakci sloučeniny obecného vzorce II s guanidinem může být ale také použita voda při současném použití báze, například hydroxidu sodného.
Když L znamená atom chloru, pracuje se s výhodou s přídavkem sloučeniny vázající kyselinu, například ve formě přebytečného guanidinu k vázání kyseliny halogenvodíkové.
Část výchozích derivátů kyseliny naftoové je známá a je popsána v literatuře. Neznámé sloučeniny obecného vzorce II mohou být vyrobeny metodami známými z literatury.
Guanidiny karboxylových kyselin obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a mohou vázat kyseliny za tvorby solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky přijatelných kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, methylsulfonáty, p-toluensulfonáty. maleináty, fumaráty.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou substituované acylguanidiny.
Nejvýznamnějším zástupcem acylguanidinů je pyrazinový derivát amilorid, který se využívá v lékařství jako diuretikum šetřící kalium. V literatuře je popsána řada dalších sloučenin typu amiloridu, jako například dimethylamilorid nebo ethylisopropylamilorid.
o NH
C 1 Č C
C N x
nh2 amilorid: R’, R” = H dimethylamilorid: R’, R” = CH3 ethylisopropylamilorid: R’ = C2H5, R” = CH(CH3)2
Kromě toho jsou známé pokusy, které ukazují na antiarytmické vlastnosti amiloridu (Circulation 79, 1257 až 1263 (1989)). Proti širokému uplatnění jako antiarytmikum však mluví skutečnost, že tento účinek je jen málo výrazný a je doprovázen účinkem snižujícím krevní tlak a saluretickým účinkem a tyto vedlejší účinky jsou při léčbě poruch srdečního rytmu nežádoucí.
Na antiarytmické vlastnosti amiloridu bylo poukázáno také při pokusech na izolovaných zvířecích srdcích. Tak například bylo na krysích srdcích nalezeno, že je možno amiloridem zcela potlačit uměle vyvolanou fibrilaci komor. Ještě účinnější než amilorid byl v tomto modelu shora uvedený derivát amiloridu ethylisopropylamilorid.
Z patentu US 4 251 545 jsou známé 1-naftoylguanidiny, které jsou substituované v poloze 4 alkoxyskupinami s dlouhým řetězcem. Pro tyto sloučeniny je známé použití jako fungicidy při ochraně rostlin.
Z patentových přihlášek WO 94/26709 a EP-OS 682 017 jsou známé výhradně 2-naftoylguanidiny, avšak žádné 1-naftoylguanidiny. Jako jediný příklad je v těchto přihláškách jmenován nesubstituovaný 2-naftoylguanidin.
Sloučeniny známé z uvedených publikací nesplňují však všechny požadavky, které jsou potřebné pro vývoj léčiva z farmakologicky účinné sloučeniny. Tak například by byla žádoucí lepší resorpce, příznivější poločasy, lepší rozpustnost ve vodě, nižší toxicita nebo vyšší selektivita.
To se podařilo sloučeninami podle vynálezu, které kromě toho nemají žádné nežádoucí a nevýhodné salidiuretické vlastnosti, ale mají velmi dobré antiarytmické vlastnosti, které jsou například důležité pro léčbu nemocí, které jsou způsobeny nedostatkem kyslíku. Tyto sloučeniny jsou v důsledku svých farmakologických vlastností neobyčejně vhodné jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní komponentou k profylaxi a k léčbě infarktu, jakož i k léčbě angíny pectoris, přičemž také potlačují nebo silně preventivně omezují patofyziologické pochody při vzniku ischemicky vyvolaných srdečních arytmií. Pro své ochranné účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu použity v důsledku inhibice buněčného výměnného mechanizmu Na+/H+ jako léčivo k léčbě všech akutních nebo chronických, ischemií vyvolaných poškození nebo tím primárně nebo sekundárně vyvolaných nemocí. To se týká jejich použití jako léčiva při operačních výkonech, například při transplantacích orgánů, přičemž tyto sloučeniny mohou být použity jak pro ochranu orgánů v dárci před a během odběru, k ochraně odebraných orgánů, například při jejich přípravě nebo uložení ve fyziologických lázních, jakož i při přenosu do organizmu příjemce. Tyto sloučeniny jsou rovněž cenná, ochranně působící léčiva při provádění angioplastických operačních výkonů, například na srdci, jakož i na periferních cévách. Vzhledem ke svému ochrannému působení proti ischemicky vyvolaným poškozením jsou tyto sloučeniny vhodné jako léčiva k léčbě ischemií nervového systému, zejména centrálního nervového systému, přičemž jsou například vhodné k léčbě náhlé mozkové příhody nebo edému mozku. Mimo to se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu hodí též k léčbě různých forem šoku, například alergického, kardiogenního, hypovolemického nebo bakteriálního.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují silně inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například na proliferaci fibroblastových buněk a proliferaci buněk hladkých svalů cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná léčiva pro nemoci, u kterých představuje proliferace buněk primární nebo sekundární příčinu a mohou být proto použity jako antiaterosklerotika, prostředky proti pozdním komplikacím diabetů, onemocněním rakovinou, fibrotickým onemocněním, jako je fibróza plic, fibróza jater nebo fíbróza ledvin, proti hypertrofii orgánů a hyperplazii orgánů, zejména hyperplazii prostaty, popřípadě hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné inhibitory buněčného antiporteru sodík-protony (Na/H+exchanger), který je u celé řady nemocí (esenciální hypertonie, ateroskleróza, diabetes atd.) zvýšen i v takových buňkách, které jsou snadno přístupné měření, jako například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí jako vynikající
-8CZ 292441 B6 a jednoduché vědecké nástroje, například při svém použití jako diagnostický prostředek ke stanovení a rozlišení určitých forem hypertonie, ale také aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění atd. Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I hodí pro preventivní léčbu k zamezení vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertonie.
Bylo kromě toho zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I příznivě ovlivňují lipoproteiny v séru. Je všeobecně známo, že pro vznik arteriosklerotických změn cév, zejména koronárního onemocnění srdce, představují příliš vysoké hodnoty krevního tuku, tak zvané hyperlipoproteinémie, závažný rizikový faktor. Pro profylaxi a regresi aterosklerotických změn má proto mimořádný význam snížení zvýšených lipoproteinů v séru. Vedle snížení celkového cholesterolu v séru se přisuzuje zvláštní význam snížení podílu specifických aterogenních lipidových frakcí tohoto celkového cholesterolu, zejména lipoproteinů o nízké hustotě (low density lipoproteines LDL) a lipoproteinů o velmi nízké hustotě (very low density lipoproteines - VLDL), protože tyto lipidové frakce představují aterogenní rizikový faktor. Naproti tomu se lipoproteinům o vysoké hustotě (high density) připisuje ochranná funkce proti koronárnímu onemocnění srdce. Vzhledem k tomu by měla hypolipidemika být schopna snižovat nejen celkový cholesterol, nýbrž zejména frakce VLDL a LDL cholesterolu v séru. Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I mají cenné, terapeuticky využitelné vlastnosti, pokud se týká ovlivnění hladiny lipidů v séru. Tak například snižují významně zvýšené koncentrace LDL a VLDL, jaké je možno například pozorovat v důsledku zvýšeného dietetického příjmu stravy bohaté na cholesterol a lipidy nebo při patologických změnách látkové výměny, například při geneticky podmíněných hyperlipidémiích. Mohou být proto použity k profylaxi a regresi aterosklerotických změn, přičemž vylučují kauzální rizikový faktor. K tomu se počítají nejen primární hyperlipidémie, ale také některé sekundární hyperlipidémie, jaké se vyskytují např. při diabetů. Kromě toho vedou sloučeniny obecného vzorce I ke zřetelné redukci infarktů vyvolaných anomáliemi ve výměně látkové a zejména k významnému zmenšení rozsahu vyvolaného infarktu a jeho stupně závažnosti. Dále vedou sloučeniny obecného vzorce I k účinné ochraně proti poškozením v důsledku poškození endotelu vyvolaného anomáliemi látkové výměny. Vzhledem k této ochraně cév proti syndromu endoteliální dysfunkce jsou sloučeniny obecného vzorce I cennými léčivy pro prevenci a léčbu koronárních cévních spasmů, aterogeneze a aterosklerózy, hypertrofie levé komory a dilatační kardiomyopatie, jakož i trombotických onemocnění.
Uvedené sloučeniny se proto s výhodou používají k výrobě léčiva pro léčbu hypercholesterolémie, k výrobě léčiva pro prevenci aterogeneze, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu aterosklerózy, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu nemoci, které jsou vyvolány zvýšenou hladinou cholesterolu, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu nemocí vyvolaných endoteliální dysfunkcí, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu hypertonie vyvolané aterosklerózou, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu aterosklerózou vyvolaných trombóz, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu ischemických poškození vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfunkcí, jakož i postischemických reperfuzních poškození, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu kardiálních hypertrofií a kardiomyopatií vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfunkcí, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu koronárních cévních spasmů a infarktu myokardu vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfunkcí, k výrobě léčiva pro léčbu uvedených nemocí v kombinaci s látkami snižujícími krevní tlak, s výhodou s inhibitoiy ACE (Angiotensin Converting Enzyme) a antagonisty receptoru angiotenzinu, přičemž kombinace inhibitoru NHE obecného vzorce I s účinnou látkou snižující hladinu tuku v krvi, s výhodou s inhibitorem reduktázy HMGCoA (například s lovastatinem nebo pravastatinem), přičemž tento má hypolipidemický účinek a tím zvyšuje hypolipidemické vlastnosti inhibitoru NHE obecného vzorce I, je zvláště příznivá kombinace se zesíleným účinkem a nižším použitím účinné látky.
Do rozsahu vynálezu tedy spadá také použití inhibitorů výměny sodíku a protonů obecného vzorce I jako léčiva ke snížení zvýšené hladiny krevního tuku, jakož i kombinace inhibitorů výměny sodíku a protonů s léčivy snižujícími krevní tlak nebo s léčivy působícími hypolipidemicky.
-9CZ 292441 B6
Léčiva, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I, se přitom mohou aplikovat orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž nejvýhodnější forma aplikace je závislá na klinickém obraze choroby. Sloučeniny obecného vzorce I se přitom mohou používat samotné nebo společně s pomocnými galenickými látkami, a sice jak ve veterinární, tak 5 i v humánní medicíně.
Jaké pomocné látky jsou vhodné pro žádané formy léčiv, je odborníkovi na základě jeho odborných znalostí běžně známé. Vedle rozpouštědel, gelotvomých látek, základů pro čípky, pomocné látky pro tablety a jiných nosičů účinných látek mohou být použity například antioxi10 dační látky, dispergátoty, emulgátory, odpěňovače, chuťové korigencie, konzervační prostředky, látky zprostředkující rozpouštění nebo barviva.
Pro orální aplikační formu se účinné sloučeniny smísí s přídavnými látkami k tomuto účelu vhodnými, jako například s nosiči, stabilizátory nebo inertními ředidly a obvyklými metodami se 15 zpracují na vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče se mohou použít například arabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom může přípravek být ve formě suchého nebo též vlhkého granulátu. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí například v úvahu rostlinné nebo živočišné oleje, jako 20 slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny přivedou popřípadě společně s látkami k tomuto účelu obvyklými jako jsou látky zprostředkující rozpouštění, emulgátory nebo další pomocné látky, do roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu 25 například voda, fyziologický roztok nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin, kromě toho také roztoky cukru, například roztoky glukózy nebo mannitolu, nebo také směs různých uvedených rozpouštědel.
Jako farmaceutické přípravky pro aplikaci ve formě aerosolů jsou vhodné například roztoky, 30 suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, zejména v ethanolu nebo ve vodě, nebo ve směsi těchto rozpouštědel.
Přípravek může podle potřeby obsahovat ještě jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory nebo stabilizátory, jakož i nosný plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou 35 látku obvykle v koncentraci asi 0,1 až 10, zejména asi 0,3 až 3 hmotnostní %.
Dávkování účinné látky obecného vzorce I, která má být aplikována, a četnost aplikace závisí od účinnosti a délky účinku použitých sloučenin, jakož i od druhu a závažnosti nemoci, která je léčena a od pohlaví, stáří, hmotnosti a individuální vnímavosti léčeného savce.
V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce u pacienta o hmotnosti přibližně 75 kg nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. V případě akutního vypuknutí nemoci, například bezprostředně po vzniku infarktu myokardu, může být zapotřebí i vyšší a především častější dávkování, například až do 4 jednot45 livých dávek za den. Zejména při intravenózním použití, například u pacienta s infarktem myokardu na jednotce intenzivní péče, může být zapotřebí až 200 mg za den.
-10CZ 292441 B6
Příklady provedení vynálezu
Obecné předpisy pro výrobu naftoylguanidinů obecného vzorce I
Varianta 1 A z naftoových kyselin obecného vzorce II, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu
1,0 ekvivalentu derivátu naftoové kyseliny obecného vzorce II se rozpustí, popřípadě suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml/mmol), načež se k němu přidá 1,2 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se do reakčního roztoku přidá 5,0 ekvivalentu guanidinu. Míchá se přes noc, načež se za sníženého tlaku v rotační odparce oddestiluje tetrahydrofuran, přidá se voda a odfiltruje se příslušný guanidid obecného vzorce I. Takto získané guanidiny karboxylové kyseliny se mohou převést působením vodné, methanolické nebo etherické kyseliny solné nebo jiných farmakologicky přijatelných kyselin na odpovídající soli.
Varianta 1 B z alkylesterů naftoové kyseliny obecného vzorce II, ve kterém L znamená O-alkyl
1,0 ekvivalentu alkylesterů karboxylové kyseliny obecného vzorce II a 5,0 ekvivalentu guanidinu ve formě volné báze se rozpustí nebo suspenduje v isopropanolu nebo v tetrahydrofuranu a až do úplného dokončení reakce za kontroly chromatografíí na tenké vrstvě se zahřívá pod zpětným chladičem (typická doba reakce 2 až 5 hodin). Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku v rotační odparce, vyjme se do ethylacetátu a promyje se třikrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu s použitím vhodného elučního činidla, například směsi ethylacetátu s methylalkoholem v poměru 5:1.
(Tvorba soli viz varianta A)
Obecný předpis pro alkylací esterů hydroxynaftoové kyseliny
K roztoku 1 ekvivalentu esteru hydroxynaftoové kyseliny, například methylesteru 6-hydroxynaftoové kyseliny nebo methylesteru 2-hydroxynaftoové kyseliny, v N,N-dimethylformamidu (3 ml/mmol) se přidá 1,5 ekvivalentu methylátu sodného a směs se míchá 30 minut při 40 °C. Pak se přidá 1,7 ekvivalentu alkylačního prostředku, například N-(2-chlorethylmorfolinu), a míchá se podle reaktivity použitého alkylačního prostředku při teplotách mezi 40 °C a 120 °C až do dokončení reakce (kontrola chromatografíí na tenké vrstvě, typická reakční doba: 1 až 15 hodin).
- 11 CZ 292441 B6
Příklad 1
4-Fluor-l-naftyloylguanidinhydrochlorid
Z 1 g 4-fluor-l-naftoové kyseliny se podle obecného předpisu 1 A získalo 0,75 g 4-fluor-lnaftoylguanidinhydrochloridu o teplotě varu 245 °C.
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 7,5 (1H), 7,75 (2H), 8,1 (2H), 8,45 (1H), 8,7 (4H), 12,4 (1H)
Příklad 2
6-Brom-6-methoxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid
K suspenzi 4,2 g 5-brom-6-methoxy-l-naftoové kyseliny, získané zmýdelněním methylesteru popsaného v DE 4318069, v 90 ml tetrahydrofuranu se přidá 3,2 g karbonyldiimidazolu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Smíchá se se 4,4 g guanidinu, míchá se 4 hodiny při teplotě místnosti, tetrahydrofuran se oddestiluje v rotační odparce a zbytek se rozmíchá se 100 ml vody. Vypadlá sraženina se odsaje, vysuší a suspenduje se v 60 ml methanolu. Po přidání 3 ml nasycené kyseliny solné v isopropanolu a 30ti minutovém míchání se odsaje hydrochlorid. Získá se 4,8 g 5-brom-6-methoxy-l-naftoylguanidinhydrochloridu o teplotě tání > 260 °C.
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 4,0 (3H), 7,6 (1H), 7,7 (1H), 7,9 (1H), 8,2-8,4 (6H), 12,1 (1H)
-12CZ 292441 B6
Příklad 3
6-Methoxy-5-trifluormethyl-l-naftoylguanidinhydrochlorid
Z 4,0 g 6-methoxy-5-trifluormethyl-l-naftoové kyseliny (viz EP 0059596, US 4 590 010) se získalo analogicky s příkladem 2 4,7 g 6-methoxy-5-fluormethyl-l-naftoylguanidinhydrochloridu o teplotě tání > 260 °C.
1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) = 4,0 (3H), 7,7 (2H), 7,9 (1H), 8,3 (1H), 8,5 (3H), 8,7 (2H), 12,3 (1H)
Příklad 4
6-Methoxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid
Z 2,0 g 6-methoxy-l-naftoové kyseliny se získalo 1,2 g 6-methoxy-l-naftoylguanidinhydrochloridu o teplotě tání 235 až 236 °C.
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 3,9 (3H), 7,3 (1H), 7,5 (1H), 7,6 (1H), 7,85 (1H), 8,1 (1H), 8,25 (1H), 8,6 (4H), 12,0 (1H)
-13CZ 292441 B6
Příklad 5
6-(2-Diethylaminoethoxy)-l-naftoylguanidin
a) 200 g 6-hydroxy-l-naftoové kyseliny se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem v bezvodém methanolu, který byl nasycen plynným chlorovodíkem. Zkoncentruje se a zbytek se nechá vykrystalovat z methanolu. Získá se tak 50 g methylesteru 6-hydroxy-l-naftoové kyseliny.
b) 5 g methylesteru 6-hydroxy-l-naftoové kyseliny a 2 g natriummethylátu se míchá 20 minut při 40 °C pod dusíkem v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, načež se přidá 5,7 g diethylaminoethylchloridu ve formě volné báze a míchá se další 1 hodinu při 40 °C. N,N-dimethylformamid se odtáhne v rotační odparce, zbytek se vyjme do zředěné kyseliny solné a extrahuje se ethylacetátem. Vodná fáze se zalkalizuje louhem sodným a znovu se extrahuje ethylacetátem. Po zkoncentrování tohoto extraktu se získá 6,2 g methylesteru 6-(2-diethylaminoethoxy}-lnaftoové kyseliny.
c) 6 g methylesteru 6-(2-diethylaminoethoxy)-l-naftoové kyseliny a 6,8 g hydroxidu draselného se rozpustí v 150 ml methanolu a zahřívá se 6 hodin pod zpětným chladičem. Po úpravě pH na hodnotu 5,0 se oddestiluje methanol ve vakuu a zbytek se rozmíchá s 500 ml methylenchloridu. Po přefiltrování a zkoncentrování filtrátu se získá 2,2 g 6-(2-diethylaminoethoxy)-lnaftoové kyseliny.
d) K suspenzi 2,0 g 6-(2-diethylaminoethoxy)-l-naftoové kyseliny v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,5 g karbonyldiimidazolu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se přidá 2,0 g guanidinu, míchá se znovu přes noc, zkoncentruje se a zbytek se rozmíchá se 100 ml vody. Vytvořená sraženina se odsaje a vyčistí ultrarychlou chromatografií s použitím směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 1:1. Získá se 0,66 g 6-(2-diethylaminoethoxy)-lnaftoylguanidinu o teplotě tání 168 až 169 °C.
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 1,0 (6H), 2,6 (4H), 2,85 (2H), 4,15 (2H), 7,15 (IH), 7,3 (IH), 7,4 (IH), 7,75 (2H), 8,7 (IH)
Příklad 6
1-Naftoylguanidinhydrochlorid, teplota tání 160 až 162 °C
Příklad 7
2-Hydroxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid-monohydrát, teplota tání 310 °C
-14CZ 292441 B6
Příklad 8
2-Methoxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid, teplota tání 263 až 264 °C
Následující sloučeniny byly získány analogicky s dříve popsanými metodami alkylací methylesteru 1-hydroxynaftoové kyseliny a následující reakcí s guanidinem podle obecného předpisu, varianta lb, nebo následujícím zmýdelněním na odpovídající naftoovou kyselinu s následující guanidací podle varianty 1 a:
Příklad 9
Hemihydrát 2-(4-brombenzyloxy)naftoylguanidinhydrochloridu, teplota tání 198 až 202 °C
Br h2n nh2
Příklad 10
2-(4-(l-Piperidinomethyl)benzyloxy)-l-naftoylguanidin, teplota tání 205 až 210 °C
Příklad 11
2-(4-(N,N-Dimethylaminomethyl)benzyloxy)-l-naftoylguanidinhydrochlorid-monohydrát, teplota tání 240 °C
Příklad 12
2-(3-(N,N-Dimethylaminomethyl)benzyloxy)-l-naftoylguanidinhydrochlorid-sesquihydrát, teplota tání 209 °C
-15CZ 292441 B6
Příklad 13
2-Propyloxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid, teplota tání 235 až 237 °C
Příklad 14
2-Butyloxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid, teplota tání 215 až 216 °C
Příklad 15
2-Isopentyloxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid, teplota tání 235 až 237 °C
Příklad 16
2->S'-butyloxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid, teplota tání 189 až 190 °C
Příklad 17
2-Ethoxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid-hemihydrát, teplota tání 247 až 248 °C
Příklad 18
2-Isopropyloxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid, teplota tání 219 až 223 °C
Příklad 19
2-Benzyloxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid, teplota tání 210 až 215 °C
Příklad 20
2-Heptyloxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid, teplota tání 180 až 185 °C
Příklad 21
2-Cyklopentoxy-l-naftoylguanidinhydrochlorid, teplota tání 263 až 264 °C
-16CZ 292441 B6
Příklad 22
Hydrochlorid 4-dimethylamino-l-nafitoylguanidinu
Z 1,0 g 4-dimethylamino-l-naftoové kyseliny se získá podle obecného předpisu IA 1,0 g 4-dimethylamino-l-naftoylguanidin-hydrochloridu.
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 3,0 (s, 6H), 7,2 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (m, 1H),
8,5 (m, 1H), 8,7 (s, š, 4H), 12,1 (s, 1H)
Příklad 23
Diguanidid naftalen-l,4-dikarboxylové kyseliny
H2N nh2
a) 5 g naftalen-l,4-dikarboxylové kyseliny se rozpustí v 50 ml methanolu, smíchá se s 10 ml SOCh a zahřívá se 6 hodin pod zpětným chladičem. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a produkt se vysuší ve vakuu. Získá se 5 g dimethylesteru nafitalen-l,4-dikarboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
Hmotnostní spektrum (desorpční chemická ionizace): 245 (M+H)+
b) 1,2 g dimethylesteru 1,4-dikarboxylové kyseliny a 3 g guanidinu se rozpustí v 10 ml bezvodého isopropanolu a zahřívá se 4 hodiny pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, suspenduje se ve vodě a produkt se odfiltruje. Získá se 450 mg diguanididu naftalen-1,4dikarboxylové kyseliny o teplotě tání 270 °C za rozkladu.
Rf (aceton/voda 10:1) = 0,14
Hmotnostní spektrum (bombardování rychlými atomy): 299 (M+H)+
-17CZ 292441 B6
Farmakologické údaje:
Inhibitory exchangeru Na+/H+ králičích erytrocytů:
Bílí novozélandští králíci (lnová) dostali po dobu šesti týdnů standardní stravu s 2 % cholesterolu, aby se aktivovala výměna Na+/H+ a tak se mohl stanovit plamenným fotometrem influx Na+ do erytrocytů cestou výměny Na+/H+. Z ušních tepen byla odebrána krev, které bylo dodáno 25 IU/ml kaliumheparinu, aby se stala nesrážlivou. Část každého vzorku byla použita k dvojnásobnému stanovení hematokritu odstředěním. Alikvotní podíly vždy po 100 μΐ sloužily k měření výchozího obsahu Na+ v erytrocytech.
Aby byl stanoven influx natria citlivý na amilorid, bylo inkubováno při pH 7,4 a 37 °C 100 μΐ každého vzorku krve vždy v 5 ml hyperosmolámího média na bázi soli a sacharózy, obsahujícího 140 mmol/1 NACI, 3 mmol/1 KC1, 150 mmol/1 sacharózy, 0,1 mmol/1 ouabainu, 20 mmol/1 tris— hydroxymethylaminomethanu. Erytrocyty se pak promyly třikrát ledovým roztokem 112 mmol/1 chloridu hořečnatého a 0,1 mmol/1 oubainu a hemolyzovaly se v 2,0 ml destilované vody. Vnitrobuněčný obsah sodíku byl stanoven plamenným fotometrem.
Netto influx Na+ byl vypočten z rozdílu mezi výchozími hodnotami natria a obsahem natria v erytrocytech po inkubaci. Influx natria, který může inhibovat amilorid, vyšel z rozdílu obsahu natria v erytrocytech po inkubaci s nebo bez 3 x1ο-4 mol/1 amiloridu. Tímto způsobem bylo postupováno také se sloučeninami podle vynálezu.
Výsledky k inhibici exchangeru Na7FT:
| Příklad | IC50 (pmol/l) |
| 1 5 6 8 14 18 19 22 | 1 až 2 1,5 10 0,5 1 2 0,3 0,2 |
-18CZ 292441 B6
Claims (5)
1. Substituované 1-naftoylguanidiny obecného vzorce I (I).
ve kterém znamenají
R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu nebo skupinu XaYbZ,
X atom kyslíku, atom síry, skupinu NR10, skupinu CRnR12, C=O, C(=O)NR10, C(=O)O, SO, SO2, SO2NR10, OC=O, NR10C=O nebo NR10SO2, přičemž ke spojení s naftalenovým kruhem dochází vždy prostřednictvím vlevo umístěného atomu,
R10, R11 a R12 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3,4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, a nulu nebo číslo 1,
Y alkylenovou skupinu obsahující 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 nebo 8 methylenových skupin, přičemž jedna z těchto methylenových skupin může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NR13 nebo o-, p- nebo m-fenylenovou skupinou,
R13 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3,4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, b nulu nebo číslo 1,
Z atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, skupinu C(=O)R15, SO2R15, NR16R17 nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu NR21R22,
R21 a R22 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
-19CZ 292441 B6
R15 N=C(NH2)2, NR18R19, N(CH2)cNR18R19 nebo OR20, c číslo 2 nebo 3,
R18 a R19 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R18 a R19 dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3, N-benzylovou skupinou nebo N-(p-chlorfenylovou) skupinou,
R20 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3,4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku,
R16 a R17 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R16 a R17 dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3, N-benzylovou skupinou nebo N-(p-chlorfenylovou) skupinou, nebo
Z heterocyklus obsahující dusík a 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž heterocyklus obsahující dusík je připojen přes atom dusíku nebo přes atom uhlíku a není substituován nebo je substituován 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR21R22, přičemž však v případě, že R4 znamená alkoxyskupinu, nejméně jeden ze substituentů R2, R3, R5, R6, R7 a R8 má jiný význam než atom vodíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém všechny substituenty a indexy mají význam uvedený v nároku 1, avšak nejméně jeden ze substituentů R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má jiný význam než atom vodíku.
3. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém znamenají
R2, R3, R5, R6, R7 a R8 totéž, co je definováno v nároku 1,
R4 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu nebo Z,
Z jako je definováno v nároku 1.
-20CZ 292441 B6
4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém znamenají nejméně jeden ze substituentů R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 XaYt>Z,
X atom kyslíku, atom síry, skupinu NR10, CRnR12, C=O, C(=O)NR10, C(=O)O, SO, SO2, SO2NR10, OC=O, NR'00 nebo NRl0SO2, přičemž ke spojení s naftalenovým kruhem dochází vždy prostřednictvím vlevo stojícího atomu,
R10, R11 a R12 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3,4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, a nulu nebo číslo jedna,
Y alkylenovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 methylenových skupin, přičemž jedna z těchto methylenových skupin může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NR13 nebo 0-, p- nebo m-fenylenovou skupinou,
R13 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, b nulu nebo číslo jedna,
Z cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, C(=O)R15, SO2R15, NR16R17 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu NR2iR22,
R21 a R22 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku,
R15 N=C(NH2)2, NR18R19, N(CH2)cNR18R19 nebo OR20,
R18 a R19 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, nebo
R18 a R19 dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3 nebo N-benzylovou skupinou, c číslo 2 nebo 3,
R20 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku
R16 a R17 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,4 nebo 5 atomů uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo
-21 CZ 292441 B6
R16 a R17 dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3, N-benzylovou skupinou nebo N-(p-chlorfenylovou) skupinou, nebo
Z heterocyklus obsahující dusík a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, který je připojen prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku a je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu aNR21R22, a zbývající substituenty R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8, které ještě nejsou pokryty shora uvedenou definicí, nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atomu bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu nebo XaYbZ,
X atom kyslíku, atom síry, NR10, C=O, C(=O)NR10, C(=O)O, SO, SO2, SO2NR10, NR10CO nebo NR10SO2, přičemž ke spojení s naftalenovým kruhem dochází vždy přes vlevo stojící atom,
R10 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3,4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, a nulu nebo číslo jedna, b nulu,
Z atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
5. Sloučenina podle nároku 1 nebo 4 obecného vzorce I, ve kterém znamenají alespoň jeden ze substituentů R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8, XaYbZ,
X atom kyslíku, NR10, C(=O)NR10, C(=O)O nebo SO2NR10, přičemž ke spojení s naftalenovým kruhem dochází vždy přes vlevo stojící atom,
R10 atom vodíku nebo methylovou skupinu, a číslo jedna,
Y alkylenovou skupinu obsahující 1, 2, 3,4 nebo 5 methylenových skupin, přičemž jedna z těchto methylenových skupin může být nahrazena o-, p- nebo mfenylenovou skupinou, b číslo jedna,
Z C(=O)R15, NR16R17 nebo heterocyklus obsahující dusík a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž heterocyklus obsahující dusík je připojen přes dusík nebo uhlík a je nesubstituovaný,
-22CZ 292441 B6
R15 N=C(NH2)2, NR1SR19 nebo OR20,
R18 a R19 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R18 a R19 dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3 nebo N-benzylovou skupinou,
R20 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1,2 nebo 3 atomy uhlíku,
R16 a R17 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, a nebo 5 atomů uhlíku, nebo
R16 a R17 dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3, N-benzylovou skupinou nebo N-(p-chlorfenylovou) skupinou, a zbývající substituenty R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8, které ještě nejsou kryty shora uvedenou definicí, nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu nebo XaYbZ,
X atom kyslíku, NR10, C(=O)NR10, C(=O)O, SO2, SO2NR10, OC=O nebo NR10C=O, přičemž ke spojení s naftalenovým kruhem dochází vždy přes vlevo stojící atom,
R10 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1,2 nebo 3 atomy uhlíku, a nulu nebo číslo j edna, b nulu,
Z atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku.
-23CZ 292441 B6
6. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) , ve kterém L znamená lehce nukleofilně substituovatelnou odstupující skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s guanidinem.
7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemickými stavy ovlivněných nemocí.
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu arytmií.
9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro léčbu arytmií.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi infarktu myokardu.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva k léčbě nebo profylaxi angíny pectoris.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a náhlé příhody mozkové.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu stavů šoku.
16. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro použití při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
17. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě prostředku pro konzervování a ukládání transplantátů pro chirurgické výkony.
18. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nemocí, při kterých tvoří proliferace buněk primární nebo sekundární příčinu, jako antiaterosklerotika, prostředku proti pozdním diabetickým komplikacím, onemocněním rakovinou, fibrotickým nemocem, jako je fibróza plic, fíbróza jater nebo fibróza ledvin, hyperplazie prostaty.
-24CZ 292441 B6
19. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi poruch výměny tuků.
5 20. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 5.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19621482A DE19621482A1 (de) | 1996-05-29 | 1996-05-29 | Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ163197A3 CZ163197A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ292441B6 true CZ292441B6 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=7795548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971631A CZ292441B6 (cs) | 1996-05-29 | 1997-05-27 | Substituované 1-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6600072B2 (cs) |
| EP (1) | EP0810205B1 (cs) |
| JP (1) | JP4039587B2 (cs) |
| KR (1) | KR970074753A (cs) |
| CN (1) | CN1062859C (cs) |
| AR (1) | AR007299A1 (cs) |
| AT (1) | ATE200076T1 (cs) |
| AU (1) | AU710258B2 (cs) |
| BR (1) | BR9703342A (cs) |
| CA (1) | CA2206362C (cs) |
| CZ (1) | CZ292441B6 (cs) |
| DE (2) | DE19621482A1 (cs) |
| DK (1) | DK0810205T3 (cs) |
| ES (1) | ES2155223T3 (cs) |
| GR (1) | GR3035811T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970294B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9700954A3 (cs) |
| ID (1) | ID17348A (cs) |
| IL (1) | IL120925A0 (cs) |
| NO (1) | NO308528B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ314914A (cs) |
| PL (1) | PL185755B1 (cs) |
| PT (1) | PT810205E (cs) |
| RU (1) | RU2182901C2 (cs) |
| SI (1) | SI0810205T1 (cs) |
| SK (1) | SK282356B6 (cs) |
| TR (1) | TR199700427A2 (cs) |
| TW (1) | TW372955B (cs) |
| ZA (1) | ZA974664B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19621483A1 (de) * | 1996-05-29 | 1997-12-04 | Hoechst Ag | Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE10023405A1 (de) * | 2000-05-12 | 2001-11-15 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen |
| AR039156A1 (es) * | 2002-03-28 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Amidas del acido piperidinilamino sulfamico o piperazinil sulfamico y su uso para la manufactura de un medicamento en enfermedades mediadas por la accion de la sulfatasa esteroide |
| ATE440827T1 (de) | 2002-12-04 | 2009-09-15 | Ore Pharmaceuticals Inc | Melanocortin-rezeptormodulatoren |
| WO2004112687A2 (en) * | 2003-06-26 | 2004-12-29 | Biotron Limited | Antiviral acylguanidine compounds and methods |
| JP2011527677A (ja) * | 2008-07-08 | 2011-11-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｎｈｅ−１阻害剤として有用なピロリジニル及びピペリジニル化合物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4251545A (en) * | 1979-09-19 | 1981-02-17 | Gaf Corporation | Fungicidal process using 1-(alkoxyaroyl)guanidines |
| DE4035961A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4318658A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4415873A1 (de) * | 1994-05-05 | 1995-11-09 | Hoechst Ag | Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| JPH08225513A (ja) * | 1994-12-21 | 1996-09-03 | Kanebo Ltd | ナフトイルグアニジン誘導体 |
| JPH08225135A (ja) | 1995-02-21 | 1996-09-03 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | スクリユ−式土砂搬送機 |
| DE19621483A1 (de) | 1996-05-29 | 1997-12-04 | Hoechst Ag | Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1996
- 1996-05-29 DE DE19621482A patent/DE19621482A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-28 PL PL97318724A patent/PL185755B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-16 SI SI9730125T patent/SI0810205T1/xx unknown
- 1997-05-16 PT PT97108012T patent/PT810205E/pt unknown
- 1997-05-16 AT AT97108012T patent/ATE200076T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-16 DK DK97108012T patent/DK0810205T3/da active
- 1997-05-16 DE DE59703220T patent/DE59703220D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-16 EP EP97108012A patent/EP0810205B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-16 ES ES97108012T patent/ES2155223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 CZ CZ19971631A patent/CZ292441B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 TW TW086107121A patent/TW372955B/zh active
- 1997-05-27 AR ARP970102252A patent/AR007299A1/es unknown
- 1997-05-27 CN CN97113186A patent/CN1062859C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-27 SK SK669-97A patent/SK282356B6/sk unknown
- 1997-05-27 HR HR970294A patent/HRP970294B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 TR TR97/00427A patent/TR199700427A2/xx unknown
- 1997-05-27 IL IL12092597A patent/IL120925A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 NZ NZ314914A patent/NZ314914A/en unknown
- 1997-05-27 HU HU9700954A patent/HUP9700954A3/hu unknown
- 1997-05-27 AU AU23713/97A patent/AU710258B2/en not_active Ceased
- 1997-05-28 ID IDP971813A patent/ID17348A/id unknown
- 1997-05-28 CA CA002206362A patent/CA2206362C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-28 KR KR1019970021106A patent/KR970074753A/ko not_active Ceased
- 1997-05-28 NO NO972434A patent/NO308528B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-28 RU RU97109002/04A patent/RU2182901C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-28 JP JP13822697A patent/JP4039587B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-28 ZA ZA9704664A patent/ZA974664B/xx unknown
- 1997-05-30 BR BR9703342A patent/BR9703342A/pt not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-30 GR GR20010400659T patent/GR3035811T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-14 US US10/217,457 patent/US6600072B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK113897A3 (en) | Phenylsubstituted alkenylcarboxylic acid guanidides, method of preparation, their use as a drug or a diagnostic agent and a drug containing the same | |
| SK80395A3 (en) | Guanidines of phenylsubstituted alkenylcarboxilic acid bearing perfluororalkyl groups, their preparation method, their use for drug preparation or diagnostic substance, as well as drug containing them | |
| PL183431B1 (pl) | Nowe fluorofenylopodstawione pochodne alkenylokarbonyloguanidyny oraz środek farmaceutyczny | |
| HUT72089A (en) | Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them | |
| SK282018B6 (sk) | Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| CZ290268B6 (cs) | Bazicky substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití k výrobě léčiva nebo diagnostického činidla a léčiva obsahující tyto sloučeniny | |
| CZ163097A3 (cs) | Substituované 2-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| SK122596A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them | |
| CZ292441B6 (cs) | Substituované 1-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje | |
| SK93896A3 (en) | 4-FLUOROALKYLSUBSTITUTED BENZOYLGUANIDINES, MANUFACTURING PROCESSìOF THEM, THEIR APPLICATION AS A MEDICAMENT OR DIAGNOSTIC AGENT, AS WELL AS MEDICAMENT CONTAINING THEM | |
| KR100498799B1 (ko) | 오르토-치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
| SK146596A3 (en) | Sulfonylaminosubstituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| CZ161697A3 (cs) | Bis-orto-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| RU2161604C2 (ru) | Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера | |
| SK41698A3 (en) | Orthosubstituted benzoylguanidines, preparation method thereof, a medicament containing them, and their use | |
| SK148796A3 (en) | Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them | |
| SK23797A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| SK12797A3 (en) | Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same | |
| SK283934B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva a liečivá, ktoré ich obsahujú | |
| SK27597A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| MXPA97003921A (en) | 1-naftoilguanidinas substitute, procedure for its preparation, its employment as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that the | |
| SK148896A3 (en) | Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19970527 |