JP2006509014A - メラノコルチンレセプターの調節因子 - Google Patents

Abstract

本発明は、メラノコルチンレセプター関連障害（例えば、癌および他の慢性疾患に起因する悪液質を含む体重減少障害）を処置するための化合物および方法を提供する。この化合物は、式Ｉによって表され：ここでＸは、酸素または硫黄であり；Ｇは、Ｇ１またはＧ２であり：Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３およびＱは、リンカー基であり、そしてＡ環、Ｂ環およびＣ環、ならびにＲ^１〜Ｒ^１４は、明細書中に記載される。この化合物は、メラノコルチンレセプターのアンタゴニストである。
【化１】

Description

（技術分野）
本発明は、メラノコルチンレセプター、特にメラノコルチン−４−レセプター、ＭＣ４−Ｒの調節因子である化合物に関する。本発明はまた、この化合物を含む薬学的組成物、およびこの組成物を種々のＭＣ４−Ｒに関連する障害（例えば、不随意性の体重減少）の処置および予防に利用する方法を提供する。

（発明の背景）
メラノコルチン（プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）の翻訳後プロセシングから生じるペプチド産物）は、多岐にわたる生理学的活性（行動、学習、記憶、心血管系の制御、痛覚脱失、体温調節、ならびにプロラクチン、黄体形成（ｌｕｅｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモンおよび生体アミンを含む神経液剤の放出への影響が挙げられる）を有することが公知である（Ｄｅ Ｗｅｉｄら、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａｃｈｉｅｖ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．（１９９１）１５：１６７−１９９；Ｄｅ Ｗｅｉｄら、Ｐｈｙｓｉｏ．Ｒｅｖ．（１９８２）６２：９７７−１０５９；Ｇｒｕｂｅｒ、Ｋ．Ａ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．（１９８９）２５７：Ｒ６８１−Ｒ６９４；Ｍｕｒｐｈｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８０）２１０：１２４７−１２４９；Ｍｕｒｐｈｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８３）２２１：１９２−１９３；Ｅｌｌｅｒｋｍａｎｎ、Ｅ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９９２）１３０：１３３−１３８；Ｖｅｒｓｔｅｅｇ、Ｄ．Ｈ．Ｇ．ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．（１９８６）８３５−８４０）。天然メラノコルチンとしては、種々の型のメラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ、Ｐ−ＭＳＨ、ｙ−ＭＳＨ）およびＡＣＴＨが挙げられる。これらのうち、α−ＭＳＨおよびＡＣＴＨは、主な内因性メラノコルチンであると考えられる。メラノコルチンの生理学的作用は、メラノコルチンレセプター（ＭＣ−Ｒ）を通じて媒介される。メラノコルチンレセプターは、７種の膜貫通Ｇタンパク質結合レセプターのサブファミリーである。５種の異なるレセプターサブタイプ（ＭＣ１−Ｒ〜ＭＣ５−Ｒ）がこれまでに同定されている。他のレセプターファミリーのメンバーが種々の末梢組織で発現される一方、ＭＣ３−ＲおよびＭＣ４−Ｒは、主にＣＮＳおよび脳に局在する。

メラノコルチン−４レセプター（ＭＣ４−Ｒ）は、種々の生理学的機能（視覚および感覚情報の流れを調節すること、感覚運動制御の局面を調整すること、および／または心臓の自律神経性流出の調節に関与することが挙げられる）に関与し得るメラノコルチンレセプタサブタイプとして同定される。Ｋ．Ｇ．Ｍｏｕｎｔｌｏｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５７．１２４８−１２５（１９９２）。注目すべきことには、遺伝子ターゲティングによるこのレセプターの不活性化は、マウスにおいて、過食、高インスリン血症および高グリシン血症に関連する成人発症型肥満症候群を発症するという結果をもたらした。Ｄ．Ｈｕｓｚａｒら、Ｃｅｌｌ、８８：１３１−４１（１９９７）。さらなる研究は、代謝調節におけるＭＣ４−Ｒの役割をさらに支持している（ＭＣ４−Ｒは、脳全体、主には視床下部の満腹制御領域に位置する；満腹およびエネルギーホメオスタシスは、ＭＣ４−Ｒによって調節されることが示された；そしてＭＣ４−Ｒの作動（ａｇｏｎｉｓｍ）は、食物摂取を減少させて、体重減少をもたらす：Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ、ＬＥら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎ １７２：４１１−４１２（２００２）；Ｃｕｍｍｉｎｇｓ、ＤＥ、およびＳｃｈｗａｒｔｚ、ＭＷ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２６：８−９（２０００）；ならびにＨａｒｒｏｌｄ、ＪＡら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４８：２６７−２７１（１９９９））。体重調節における役割についてのなおさらなる支持は、ＭＣ４−Ｒの拮抗（ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）が、食物摂取の増加および体重増加をもたらし、そしてＭＣ４−Ｒノックアウトマウスが腫瘍増殖によって誘導される悪液質に抵抗するということを示す最近の研究で提供される（Ｗｉｓｓｅ、ＢＥら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４２：３２９２−３３０１（２００１）；およびＭａｒｋｓ、ＤＬら、Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ６１：１４３２−１４３８（２００１））。

ＭＣ４−Ｒはまた、さらなる疾患状態（心血管性障害、ニューロンの傷害または障害、炎症、発熱、勃起障害、および性行動傷害が挙げられる）に関与するプロセスに関係すると見なされる。Ｍ．Ｅ．Ｈａｄｌｅｙ、およびＣ．Ｈａｓｋｅｌｌ−Ｌｕｅｖａｎｏ、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８８５：１（１９９９）；Ｖｒｉｎｔｅｎ ＤＨら、ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ、２０：８１３１−７（２０００）；Ｄｕｎｂａｒ ＪＣおよびＬｕ Ｈ、ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２１：２１１−７（２０００）；Ｈｕａｎｇ ＱＨら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７６：Ｒ８６４−７１（１９９９）；ならびにＶａｎ ｄｅｒ Ｐｌｏｅｇ ＬＨら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９：１１３８１−６（２００２）。

（発明の説明）
本発明は、メラノコルチンレセプターおよびメラノコルチンレセプターに関連する障害の調節のための化合物および方法を提供する。本発明の一実施形態は、ＭＣ４−Ｒレセプターの調節のために有用な化合物および方法を包含し、ＭＣ４−Ｒに関連する障害（例えば、悪液質、ならびに癌、ＨＩＶ、老年および拒食症から生じる他の体重減少性障害）の処置を含む。

ＭＣ４−Ｒレセプターを含むメラノコルチンレセプターの調節因子である化合物は、式Ｉ：

、またはその薬学的に受容可能な塩で表される。ここで：
Ｘは、酸素または硫黄であり；
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２またはＧ３：

であり、Ｇ１の環Ｃは、２個もしくは３個の環窒素を有する、必要に応じて置換された５員〜６員の芳香族環または非芳香族環であり；
Ｌ_１は、必要に応じて１〜３個のＲ^６によって置換されたＣ_１〜６アルキリデン鎖であって、このアルキリデン鎖は、必要に応じて以下：

によって中断され、ここで、Ｌ_１またはその一部は、必要に応じて３員〜７員の環の一部を形成し；
Ｌ_２は、必要に応じて１〜３個のＲ^６によって置換されたＣ_２〜６アルキリデン鎖であって、このアルキリデン鎖は、必要に応じて以下：

によって中断され、ここで、Ｌ_２またはその一部は、必要に応じて３員〜７員の環の一部を形成し；
Ｌ_３は、直接的結合（必要に応じて１〜３個のＲ^６によって置換されたＣ_１〜６アルキリデン鎖）であって、このアルキリデン鎖は、必要に応じて以下：

によって中断され、ここで、Ｌ_３またはその一部は、必要に応じて３員〜７員の環の一部を形成し；
Ｒ^１は水素であるかまたはＣ_１−６脂肪族であり；
各Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜８脂肪族、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１０アラルキルより独立に選択され、または環Ｃが６員の芳香族環である場合、Ｒ^２は、単独の電子対であり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜８脂肪族、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１０アラルキルであり；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜８脂肪族、Ｃ＝Ｏ（Ｃ_１〜８脂肪族）、ＣＯ_２（Ｃ_１〜８脂肪族）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｃ_１〜７脂肪族）、Ｃ_６〜１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ_７〜１２アラルキル、ヘテロアラルキルであり；
Ｒ^５は、水素またはＣ１〜８脂肪族であるか、またはＲ^４およびＲ^５は、それらの介在窒素と一緒になって、置換されたかもしくは非置換の、芳香族もしくは非芳香族の、前述の介在窒素に加えて窒素、硫黄もしくは酸素から選択される０〜４個の環ヘテロ原子を有する、４員〜１４員の単環式環、二環式環もしくは三環式環を形成し；
環Ａは、０〜２個の環窒素原子を有する５員のヘテロアリール環または６員の芳香族環であり、ここで、ＱおよびＣ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ^１）−Ｇは、環Ａのオルト位に結合され、ここで環Ａは、必要に応じて１〜３個のＲ^７によって置換され；
環Ｂは、０〜２個の環窒素原子を有する６員の芳香族環であって、環Ｂは、必要に応じて１以上のＲ^８によって置換され；
Ｑは、１〜３個のＲ^９によって必要に応じて置換されたＣ_２〜Ｃ_４アルキリデン鎖であって、ここで、このアルキリデン鎖のメチレン単位は、必要に応じて−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｓ）−によって置換され；
各Ｒ^６は、ハロ、−ＯＲ^１、−ＣＮ、−Ｃ_１〜６脂肪族、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｃ＝Ｏ（Ｃ_１〜５脂肪族）、−ＣＯ_２Ｒ^１、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｃ_１〜５脂肪族）より独立に選択され；
各Ｒ^７は、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、または−Ｒ^１２、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１２、−Ｃ_６〜１０アリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−（Ｃ_６〜１０アリール）アルキル、−（ヘテロシクリル）アルキル、−（ヘテロアリール）アルキル、

より選択される、置換されたかまたは非置換の基より独立に選択されるか、あるいは２つの隣接するＲ^７は、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５員〜６員の不飽和環かまたは部分的に不飽和の環を形成し；
各Ｒ^８は、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、または−Ｒ^１２、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１２、−Ｃ_６〜１０アリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−（Ｃ_６〜１０アリール）アルキル、−（ヘテロシクリル）アルキル、−（ヘテロアリール）アルキル、

より選択される、置換されたかまたは非置換の基より独立に選択されるか、あるいは２つの隣接するＲ^８は、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５員〜６員の不飽和環かまたは部分的に不飽和の環を形成し；
各Ｒ^９は、ハロ、ＯＲ^１、ＣＮ、Ｃ_１〜６脂肪族、Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｃ＝Ｏ（Ｃ_１〜５脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ_１〜５脂肪族）、もしくはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｃ_１〜５脂肪族）より独立に選択されるか、またはＲ^９およびＲ^７は、Ｑに対してオルト位で、その介在原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５員〜７員の不飽和環かまたは部分的に不飽和の環を形成し；
各Ｒ^１０は、水素、置換されたかもしくは非置換のＣ_１〜８脂肪族基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、ＣＯ_２Ｒ^１、ＳＯ_２Ｒ^１より独立に選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲ^１０は、その窒素と一緒になって、その窒素に加えてＮ、ＯもしくはＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５員〜８員の芳香族環かまたは非芳香族環を形成し；
各Ｒ^１１は、水素、ＣＯ_２Ｒ^１２、ＣＯＮ（Ｒ^１２）_２、ＯＲ^１２、または置換されたかもしくは非置換のＣ_１〜８脂肪族基より独立に選択され；
各Ｒ^１２は、置換されたかまたは非置換のＣ_１〜８脂肪族基より独立に選択され；そして
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜８脂肪族、Ｃ_６〜１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ_７〜１２アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはＲ^３およびＲ^１４は、その介在窒素と一緒になって、この介在窒素に加えて窒素、硫黄もしくは酸素から選択される０〜４個の環ヘテロ原子を有する、置換されたかもしくは非置換の、芳香族かもしくは非芳香族の、４員〜１４員の単環式、二環式、もしくは三環式環系を形成する。好ましくは、Ｒ^１４は、環窒素およびＮ、ＯもしくはＳから選択される０〜１個のさらなる環ヘテロ原子を有する、５員〜６員のヘテロ環式環である。別の実施形態において、Ｇ３のＲ^３およびＲ^１４は、必要に応じて環を形成する。

本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」とは、完全に飽和しているかまたは一以上の不飽和単位を含むが、芳香族でない、直鎖、分枝状または環状のＣ_１〜Ｃ_１２炭化水素を意味する。例えば、好適な脂肪族基としては、置換されたかまたは非置換の、直鎖、分枝状または環状アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルもしくは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられる。単独ならびにより大きな分子の一部として使用される用語「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」としては、１〜１２個の炭素を含む直鎖および分枝した鎖の両方が挙げられる。単独ならびにより大きな分子の一部として使用される用語「アルケニル」および「アルキニル」としては、２〜１２個の炭素を含む直鎖および分枝した鎖の両方が挙げられる。単独ならびにより大きな分子の一部として使用される用語「シクロアルキル」としては、完全に飽和しているかまたは一以上の不飽和単位を含むが、芳香族でない、環状Ｃ_３〜Ｃ_１２炭化水素が挙げられる。用語「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。

用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」とは、場合に応じて一以上のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。

用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄を意味し、そして窒素および硫黄の任意の酸化された形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅ）形態を含む。また用語「窒素」は、複素環式環の置換可能な窒素を含む。例として、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和されたかまたは部分的に飽和された環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル）、ＮＨ（ピロリジニルにおける場合）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおける場合）であり得る。

本明細書中で使用される場合、用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」とは、３員〜１４員を有する脂肪族環系を意味する。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」はまた、飽和であろうと部分的飽和であろうと、必要に応じて置換された環を指す。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」はまた、一以上の芳香族環または非芳香族環に（例えば、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルにおけるように）縮合された脂肪族環を含む。ここで、そのラジカルまたは結合点は、この脂肪族環上にある。

単独、およびより大きな分子の一部として、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のように使用される用語「アリール」とは、５員〜１５員を有する単環、二環、または三環式の芳香族炭化水素環系（例えば、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル、および２−アントラシル）を指す。用語「アリール」はまた、必要に応じて置換された環を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。「アリール」はまた、一以上の環に芳香族が縮合された、縮合多環式芳香族環系を含む。例としては、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル、および２−アントラシルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「アリール」の範囲にまた含まれるのは、芳香族環が一以上の非芳香族環に縮合される基（例えば、インダニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチル）である。ここで、そのラジカルまたは結合点は、この芳香族環上にある。用語「アラルキル」とは、アリールによって置換されるアルキル基を指す。アラルキル基の例としては、ベンジルおよびフェネチルが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」は、他に示されない限り、５員〜１４員、好ましくは５員〜１０員を有する、一以上、好ましくは１〜４個の環炭素がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯもしくはＳ）によって各々置換された非芳香族環系を含む。複素環式環の例としては、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタリミジニル、ベンゾキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾキソラニル、ベンゾチオラニル、およびベンゾチアニルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」の範囲にまた含まれるのは、非芳香族のヘテロ原子を含有する環が、一以上の芳香族環または非芳香族環に（例えば、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニルもしくはテトラヒドロキノリニルにおけるように）縮合される基である。ここで、そのラジカルまたは結合点は、この非芳香族のヘテロ原子を含有する環上にある。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」はまた、飽和であろうと部分的飽和であろうと、必要に応じて置換された環をまた指す。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指す。

単独、およびより大きな分子の一部として、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のように使用される用語「ヘテロアリール」とは、５員〜１４員、好ましくは５員〜１０員を有する、一以上、好ましくは１〜４個の環炭素がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯもしくはＳ）によって各々置換されたヘテロ芳香族環基を指す。ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニル、またはベンゾイソキサゾリルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」の範囲にまた含まれるのは、一以上の芳香族環または非芳香族環にヘテロ芳香族環が縮合された基であって、ここで、そのラジカルまたは結合点は、このヘテロ芳香族環上にある。例としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、必要に応じて置換された環を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指す。

用語「リンカー基」または「リンカー」とは、化合物の２つの部分を結合する有機部分を意味する。リンカーは、代表的に、酸素もしくは硫黄のような原子、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−のような単位、またはアルキリデン鎖のような原子鎖からなる。リンカーの分子量は、代表的に、約１４〜２００の範囲内、好ましくは約６原子までの長さで１４〜９６の範囲内である。リンカーの例としては、必要に応じて置換された飽和もしくは不飽和Ｃ_１〜６アルキリデン鎖であって、ここで、この鎖の１または２個の飽和した炭素は、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、もしくは−ＮＨＳＯ_２−によって置換される。

用語「アルキリデン鎖」とは、必要に応じて置換された、直鎖状もしくは分枝した、完全に飽和され得るかまたは一以上の不飽和単位を有し得る炭素鎖を指す。任意の置換基は、脂肪族基について上記に記載されるとおりである。本明細書中で使用されるアルキリデン鎖としては、０〜４個のフッ素置換基を含むアルキリデン鎖が挙げられる。

アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどの中のアリール部分を含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどの中のヘテロアリール部分を含む）は、一つ以上の置換基を含み得る。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子に存在する適した置換基の例としては、ハロゲン、−Ｒ^＊、−ＯＲ^＊、−ＳＲ^＊、１，２−メチレン−ジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護ＯＨ、（例えば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ、（Ｐｈ）、−ＣＨ_２（Ｐｈ）、置換−ＣＨ_２（Ｐｈ）、−ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｐｈ）、置換−ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｐｈ）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^＊）_２、−ＮＲ^＊Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊、−ＮＲ^＊Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＊）_２、−ＮＲ^＊ＣＯ_２Ｒ^＊、−ＮＲ^＊ＮＲ^＊Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊、−ＮＲ^＊ＮＲ^＊Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＊）_２、−ＮＲ^＊ＮＲ^＊ＣＯ_２Ｒ^＊、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊、−ＣＯ_２Ｒ^＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＊）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＊）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^＊、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＊）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^＊、−ＮＲ^＊ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＊）_２、−ＮＲ^＊ＳＯ_２Ｒ^＊、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^＊）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^＊）_２、−（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、−（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｙ−Ｒ^＊）（Ｒ^＊）が挙げられ；ここで、各Ｒ^＊は、水素、置換または非置換の脂肪族基、非置換のヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ_２（Ｐｈ）または置換−ＣＨ_２（Ｐｈ）から独立に選択され；ｙは、０〜６であり、そして、Ｙは、リンカー基である。Ｒ^＊の脂肪族基またはフェニル環に対する置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。

脂肪族基または非芳香族複素環式環は、一つ以上の置換基を含み得る。他に示さない限り、用語「脂肪族」は、置換または非置換の脂肪族基を意味する。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素に対する適した置換基の例としては、上記アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素に対して列挙したものおよび以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ^＊、＝ＮＮ（Ｒ^＊）_２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣＯ_２（アルキル）、＝ＮＮＨ（ＳＯ）_２（アルキル）、または＝ＮＲ^＊が挙げられ、ここで、各Ｒ^＊は、水素、非置換脂肪族基、または置換脂肪族基から選択される。脂肪族基に対する置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。脂肪族基に対する好ましいハロゲン置換基は、フッ素である。本明細書中で使用される脂肪族基は、０〜４個のフッ素置換基を含む脂肪族基を含み得る。

非芳香族複素環式環の窒素に対する適した置換基としては、−Ｒ^＋、−Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＣＯ_２Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^＋）_２および−ＮＲ^＋ＳＯ_２Ｒ^＋が挙げられ、ここで、各Ｒ^＋は、水素、非置換脂肪族基、置換脂肪族基、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、ＣＨ_２（Ｐｈ）、置換ＣＨ_２（Ｐｈ）、または非置換ヘテロアリールまたは複素環式環から独立に選択される。脂肪族基またはフェニル環に対する置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。

置換基または変数の組合せは、このような組合せが安定または化学的に実現可能な化合物を生じる場合のみ許容される。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、湿気または他の化学的に反応性の状態の非存在下で、４０℃以下の温度で保持した場合に、少なくとも１週間化学構造が実質的に変化しない化合物、または患者への治療的投与または予防的投与に有用であるように十分に長くその完全性を維持する化合物である。

本発明の特定の化合物が、互変異性型で存在し得、この化合物の全てのこのような互変異性型が本発明の範囲内であることは、当業者には明らかである。他に述べない限り、本明細書中に示される構造はまた、その構造の全ての立体化学的な形態（すなわち、各不斉中心に対するＲ配置およびＳ配置）を含むことを意味する。従って、単一の立体化学的な異性体ならびにエナンチオマーおよび本発明の化合物のジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。他に述べない限り、本明細書中に記載される構造はまた、一つ以上の同位体標識した原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素原子の置換、または^１３Ｃまたは^１４Ｃ標識した炭素による炭素原子の置換を除いては、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。

本発明の化合物は、環系に束縛され得るか、または以下の式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂおよび式Ｉ−Ｃに示される開鎖であり得るアシルグアニジン部分またはアシルグアニジン様部分を含む。

Ｉ−Ａにおける環Ｃ部分は、必要に応じて、５〜６員の芳香族環または非芳香族環である。環Ｃの例としては、以下の表１に示される環が挙げられる。

（表１．環Ｃの例）

好ましい環Ｃ部分は、表１に示される環Ｃ−１および環Ｃ−２である。環Ｃは、置換または非置換であり得る。適した環Ｃ置換基は、Ｒ^１３と表され、それらとしては、水素、Ｃ_１〜６脂肪族、または、ＣＯＲ^１、ＣＯ_２Ｒ^１、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＯＲ^１、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１２アラルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、Ｃ_５〜１０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１２ヘテロシクリルアルキルおよびＣ_６〜１２ヘテロアラルキルからなる群より選択される置換基が挙げられる。あるいは、同一炭素上の二つのＲ^１３が一緒になって、＝Ｏを形成するか、または、二つのＲ^１３が、それらの間の原子と一緒になって、０〜２個の環ヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。好ましくは、環Ｃは、非置換であるか、またはＣ_１〜４アルキルで置換される。

Ｒ^１および／またはＲ^２が水素である場合、本発明の化合物は、以下のＥｑ．１に示される種々の互変体形態に存在し得る。任意の特定の互変体の描画または記述（特許請求の範囲も含む）は、その構造の全ての互変体形態を含むことが理解される。

本発明の一実施形態は、式Ｉ−Ａの化合物に関し、ここで、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ、式Ｉ−Ａ−ａに示されるように水素である。

本発明の別の実施形態は、式Ｉ−Ｂの化合物に関し、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ、式Ｉ−Ｂ−ａに示されるように水素である。

本発明の別の実施形態は、式Ｉ−Ｃの化合物に関し、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ、式Ｉ−Ｃ−ａに示されるように水素である。

一局面において、Ｒ^４基およびＲ^５基は、独立に選択されるＣ_１〜８脂肪族基である。より好ましくは、Ｒ^４基およびＲ^５基は、独立に選択されるＣ_１〜４脂肪族基である。Ｒ^４およびＲ^５はまた、それらの間の窒素と一緒になって、置換または非置換の、芳香族または非芳香族の、４〜１４員の単環系、二環系または三環系を形成し得、これらは、上記間の窒素に加えて、窒素、硫黄または酸素から選択される０〜４個の環へテロ原子を有する。このようなＲ^４／Ｒ^５環の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピロリル、インドリル、プリニル、インダゾリル、カルバゾリルおよびベンズイミダゾリルが挙げられる。一緒になる場合、Ｒ^４およびＲ^５は、好ましくは、５〜６員環を形成し、上記間の窒素に加えて、窒素、硫黄または酸素から選択される０〜１個の環へテロ原子を有する。このような好ましいＲ^４／Ｒ^５環の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリルおよびピロリルが挙げられる。別の局面において、Ｒ^４は、Ｃ_１〜４脂肪族基であり、Ｒ^５は、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである。

Ｌ_１およびＬ_２は、アシルグアニジン部分を、Ｒ^４基およびＲ^５基を有する塩基性窒素から分離するリンカー基である。Ｒ^２を有するグアニジル窒素と塩基性−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）との間の距離は、およそ２〜６個に直鎖炭素鎖の長さ、または約３００ｐｍ〜９００ｐｍの間の長さであり得る。好ましくは、その距離は、２〜４個の炭素鎖の距離であり、より好ましくは、３〜４個の炭素の距離であり、そして、最も好ましくは、３個の炭素鎖の距離である。−Ｎ（Ｒ^２）−と−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−との間の最適な距離はまた、アルキリデンリンカーの一つ以上のメチレン単位を、他の基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^１０）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ^１０）ＣＯ_２−、−ＣＯＮ（Ｒ^１０）−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）−）で置換することにより達成され得、ここで、Ｒ^１０は、上記のとおりである。あるいは、アルキリデン鎖は、３〜７員環の一部として束縛され得る。当業者は、以下に提示する実施例を考慮して、種々の原子対および／または環系の既知の結合距離を参照することによって、適したＬ_１リンカーまたはＬ_２リンカーを選択し得る。式Ｉ−Ｃの化合物におけるＬ_３リンカー基は、同様に選択される。

好ましいＬ_１は、Ｃ_２〜３アルキリデン鎖（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）である。好ましいＬ_２は、Ｃ_３〜４アルキリデン鎖（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）である。

環Ａは、好ましくは、フェニル環または５員のヘテロアリール環である。好ましいヘテロアリール環は、チエニルである。

Ｒ^７は、存在する場合、好ましくは、−ハロ、−ＣＮ、−Ｒ^１２、−ＯＲ^１または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１から選択され、ここで、Ｒ^１およびＲ^１２は、好ましくは、Ｃ_１〜４アルキルである。好ましいＲ^７ハロ基は、フルオロである。

Ｑは、環Ａおよび環Ｂを分離するリンカー基である。適したＱリンカーは、約２８０ｐｍ〜６００ｐｍの環の間の距離を提供する。好ましいＱは、Ｃ_２アルキリデン鎖（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−）である。あるいは、Ｑは、以下に示すように、環Ａに融合して、環の一部を形成し得る。

環Ｂは、好ましくは、フェニル環、またはナフチル環である。環Ｂは、０〜４個のＲ^８基を有し得る。環Ｂが、フェニル環である場合、環Ｂは、好ましくは、Ｑを有する環炭素に関連する環Ｂの２位および／または５位で、Ｒ^８によって置換される。最も好ましくは、環Ｂは、２位および５位で置換される。好ましいＲ^８基の例としては、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１〜３アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜３アルキル）またはＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）が挙げられる。環Ｂがナフチル環である場合、環Ｂは、好ましくは、ナフチル環のα位でＱに結合している。環Ｂの隣接するＲ^８は、一緒になって融合環系を形成する。一局面において、融合環Ｂ系は、ベンゾフラニル環である。融合環Ｂ系は、二つの融合環のどちらかでＲ^８によって置換され得る。

他に特定しない限り、Ｒ^４置換基、Ｒ^７置換基、Ｒ^８置換基またはＲ^１４置換基は、複素環式環部分を有し、環の大きさは、３〜１０個の環原子であり得、好ましくは、３〜６個であり、最も好ましくは、５〜６個である。置換基がヘテロアリール部分を有する場合、好ましい環の大きさは、５または６である。置換基がヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアラルキルである場合、アルキル部分は、好ましくは、１〜３個の炭素である。

式ＩのＧが、Ｇ１である場合、本発明の好ましい実施形態は、以下の特徴の一つ以上を有する化合物に関連する。

（ａ）Ｘは、酸素である。

（ｂ）Ｌ_１は、Ｃ_２〜３アルキリデン鎖である。

（ｃ）Ｑは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

（ｄ）Ｇ１は、Ｇ１−ａまたはＧ１−ｂである：

（ｅ）Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立に、Ｃ_１〜４脂肪族基から選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５は、それらの間の窒素と一緒になって５〜６員環を形成する。

（ｆ）環Ａは、必要に応じて置換されたフェニルまたはチエニルである。

（ｇ）環Ｂは、置換されたフェニルまたはナフチルである。本実施形態のより好ましい局面において、この化合物は、上記特徴（ａ）〜（ｇ）の全てを有する。

式ＩのＧが、Ｇ１である場合、本発明のより好ましい実施形態は、以下の特徴の一つ以上を有する化合物に関連する。

（ａ）Ｘは、酸素である。

（ｂ）Ｌ_１は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

（ｃ）Ｑは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

（ｄ）Ｇ１は、Ｇ１−ａまたはＧ１−ｂである：

（ｅ）Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立に、Ｃ_１〜３脂肪族基から選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５は、それらの間の窒素と一緒になってピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成する。

（ｆ）環Ａは、必要に応じて置換されたフェニルまたはチエニルである。

（ｇ）環Ｂは、置換されたフェニルまたはナフチルである。本実施形態の好ましい局面において、この化合物は、上記特徴（ａ）〜（ｇ）の全てを有する。

式ＩのＧが、Ｇ２である場合、本発明の好ましい実施形態は、以下の特徴の一つ以上を有する化合物に関連する。

（ａ）Ｘは、酸素である。

（ｂ）Ｌ_２は、Ｃ_３〜４アルキリデン鎖である。

（ｃ）Ｑは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

（ｄ）（ｉ）Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立に、Ｃ_１〜４脂肪族基から選択されるか、または（ｉｉ）Ｒ^４およびＲ^５は、それらの間の窒素と一緒になって５〜６員環を形成するか、または（ｉｉｉ）Ｒ^４は、Ｃ_１〜４脂肪族基であり、かつ、Ｒ^５は、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである。

（ｅ）環Ａは、必要に応じて置換されたフェニルまたはチエニルである。

（ｆ）環Ｂは、置換されたフェニルまたはナフチルである。本実施形態の好ましい局面において、この化合物は、上記特徴（ａ）〜（ｆ）の全てを有する。

式ＩのＧが、Ｇ２である場合、本発明のより好ましい実施形態は、以下の特徴を有する化合物に関連する。

（ａ）Ｘは、酸素である。

（ｂ）Ｌ_２は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

（ｃ）Ｑは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

（ｄ）（ｉ）Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立に、Ｃ_１〜４脂肪族基から選択されるか、または（ｉｉ）Ｒ^４およびＲ^５は、それらの間の窒素と一緒になって５〜６員環を形成するか、または（ｉｉｉ）Ｒ^４は、Ｃ_１〜４脂肪族基であり、かつ、Ｒ^５は、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである。一局面において、Ｒ^４およびＲ^５は、それらの間の窒素と一緒になってピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成する。

（ｅ）環Ａは、必要に応じて置換されたフェニルまたはチエニルである。

（ｆ）環Ｂは、置換されたフェニルまたはナフチルである。本実施形態の好ましい局面において、この化合物は、上記特徴（ａ）〜（ｆ）の全てを有する。

式ＩのＧが、Ｇ３である場合、本発明の好ましい実施形態は、以下の特徴の一つ以上を有する化合物に関連する。

（ａ）Ｘは、酸素である。

（ｂ）Ｌ_２は、直接結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｒ^６）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。一局面において、Ｌ_３は、直接結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｒ^６）−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。別の局面において、Ｌ_３は、−ＣＨ_２−または−ＣＨ（Ｒ^６）−である。

（ｃ）Ｑは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

（ｄ）Ｒ^６は、Ｃ_１〜３アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、ＣＨ_２ＣＯ_２ＨまたはＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）である。一局面において、Ｒ^６は、ＣＯ_２ＨまたはＣＨ_２ＣＯ_２Ｈである。

（ｅ）Ｒ^１４は、Ｃ_１〜６脂肪族基または５〜６員の複素環式環である。一局面において、Ｒ^１４は、５〜６員の複素環式環である。

（ｆ）環Ａは、必要に応じて置換されたフェニルまたはチエニルである。

（ｇ）環Ｂは、置換されたフェニルまたはナフチルである。本実施形態の好ましい局面において、この化合物は、上記特徴（ａ）〜（ｇ）の全てを有する。

式ＩのＧが、Ｇ３である場合、より本発明の好ましい実施形態は、以下の特徴の一つ以上を有する化合物に関連する。

（ａ）Ｘは、酸素である。

（ｂ）Ｌ_３は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｒ^６）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

（ｃ）Ｒ^６は、ＣＯ_２ＨまたはＣＨ_２ＣＯ_２Ｈである。

（ｄ）Ｒ^１４は、環窒素およびＮ、ＯまたはＳから選択される０〜１個のさらなる環へテロ原子を有する５〜６員の複素環式環である
（ｅ）Ｑは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

（ｆ）環Ａは、必要に応じて置換されたフェニルまたはチエニルである。

（ｇ）環Ｂは、置換されたフェニルまたはナフチルである。

本実施形態の好ましい局面において、この化合物は、上記特徴（ａ）〜（ｇ）の全てを有する。別の局面において、Ｌ_３は、Ｒ^１４に対する直接結合であるか、またはＣ_１〜２アルキリデンであって、Ｒ^１４は、７〜９員のビシクロ環系（例えば、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル環系またはアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル環系）である。

Ｇ３部分のＲ^１４基は、置換されていてもよく、また置換されていなくてもよい。Ｒ^１４が、５〜６員の複素環式環である場合、特定の例としては、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルが挙げられる。Ｌ_３に対するＲ^１４の結合の点は、Ｒ^１４の環炭素または窒素においてであり得る。Ｒ^１４環に対する適した置換基としては、Ｔ−Ｒ^１５によって表される基が挙げられ、ここで、Ｔは、結合またはＣ_１〜４アルキリデン鎖であり、そして、Ｒ^１５は、−Ｃ_１〜６脂肪族、−ＣＯ_２Ｒ^１、−ＯＲ^１、−ハロ、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｎ（Ｒ^１０）ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｎ（Ｒ^１０）ＣＯＲ^１、−ＣＯＲ^１、５〜６員のヘテロアリール、５〜６員のヘテロシクリル、−フェニルまたは−ＣＮである。

本発明の一実施形態は、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−ＣまたはＩＩ−Ｄによって表される化合物に関し、：

ここで、
Ｒ^１およびＲ^２は、各々水素であり；
Ｒ^３は、水素であるか、あるいはＲ^３およびＲ^４は、それらの間にある窒素と一緒になって４〜６員環を形成し；
Ｌ_１は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｌ_２は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｌ_３は、直接的な結合、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｒ^７は、存在しないか、または−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ^１２、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１２、−Ｃ_６〜１０アリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−（Ｃ_６〜１０アリール）アルキル、−（ヘテロシクリル）アルキル、−（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^１２、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２、もしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２であるか、あるいは２つの隣接するＲ^７は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の不飽和環または部分不飽和環を形成し；
Ｒ^８は、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮであるか、または−Ｒ^１２、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１２、−Ｃ_６〜１０アリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−（Ｃ_６〜１０アリール）アルキル、−（ヘテロシクリル）アルキル、−（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^１２、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２、もしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２から選択される飽和基もしくは不飽和基であるか、あるいは２つの隣接するＲ^８は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の不飽和環または部分不飽和環を形成し；
Ｒ^４およびＲ^５は、各々独立して、Ｃ_１〜３アルキルから選択されるか、あるいはＲ^４およびＲ^５は、それらの間にある窒素と一緒になって、５〜６員環を形成し；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜６脂肪族であるか；または環窒素およびＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される０〜１個のさらなる環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式環であるか；あるいはＲ^１３およびＲ^１４は、それらの間にある窒素と一緒になって、４〜６員環を形成し；
各Ｒ^１３は、独立して、水素、Ｃ_１〜６脂肪族であるか、またはＣＯＲ^１、ＣＯ_２Ｒ^１、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＯＲ^１からなる群より選択される置換基であるか、あるいは同じ炭素上の２つのＲ^１３は、一緒になって、＝Ｏを形成するか、または２つのＲ^１３は、それらの間にある原子と一緒になって、０〜２個の環ヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
各Ｒ^１０は、独立して、水素、飽和もしくは不飽和のＣ_１〜８脂肪族基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、ＣＯ_２Ｒ^１、ＳＯ_２Ｒ^１であるか、あるいは同じ窒素上の２つのＲ^１０は、その窒素と一緒になって、その窒素に加えてＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香環または非芳香環を形成し；
各Ｒ^１１は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜８脂肪族基であり；そして
各Ｒ^１２は、独立して、飽和または不飽和のＣ_１〜８脂肪族基から選択される。

式ＩＩの化合物について、以下のことが好ましい：
Ｒ^１およびＲ^２は、各々水素であり；
Ｒ^３は、水素であり；
Ｌ_１は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｌ_２は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｌ_３は、直接的な結合、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｒ^７は、存在しないか、または−ハロ、−ＣＮ、−Ｒ^１２、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１２、Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^１２、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、もしくは−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２であり；
Ｒ^８は、−ハロ、−ＣＮであるか、または−Ｒ^１２、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１２、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^１２、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２もしくは−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２、から選択される飽和基もしくは不飽和基であるか、あるいは２つの隣接するＲ^８は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の不飽和環または部分不飽和環を形成し；
Ｒ^４およびＲ^５は、各々独立して、Ｃ_１〜３アルキルから選択されるか、あるいはＲ^４およびＲ^５は、それらの間にある窒素と一緒になって、５〜６員環を形成し；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜６脂肪族であるか、または環窒素およびＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される０〜１個のさらなる環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式環であり；
各Ｒ^１３は、水素であり；
各Ｒ^１０は、水素であり；
各Ｒ^１１は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜５脂肪族基であり；そして
各Ｒ^１２は、独立して、飽和または不飽和のＣ_１〜５脂肪族基から選択される。

式ＩＩの化合物について、より好ましいのは以下である：
Ｒ^７は、存在しないか、またはハロであり；
環Ｂは、お互いに対してパラである２つのＲ^８置換基を有するフェニル環であるか、または環Ｂは、α−ナフチル環であり；そして
各Ｒ^８は、独立して、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１〜３アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜３アルキル）、またはＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）である。

本発明の別の実施形態は、式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−ＣまたはＩＩＩ−Ｄによって表される化合物に関し：

ここで：
Ｒ^１およびＲ^２は、各々水素であり；
Ｒ^３は、水素であり；
Ｌ_１は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｌ_２は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｌ_３は、直接的な結合、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｒ^７は、存在しないか、または−ハロ、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２であるか、あるいは２つの隣接するＲ^７は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の不飽和環または部分不飽和環を形成し；
Ｒ^８は、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮであるか、または−Ｒ^１２、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１２、−Ｃ_６〜１０アリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−（Ｃ_６〜１０アリール）アルキル、−（ヘテロシクリル）アルキル、−（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^１２、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２、もしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２から選択される飽和基もしくは不飽和基であるか、あるいは２つの隣接するＲ^８は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の不飽和環または部分不飽和環を形成し；
Ｒ^４およびＲ^５は、各々独立して、Ｃ_１〜３アルキルから選択されるか、あるいはＲ^４およびＲ^５は、それらの間にある窒素と一緒になって、５〜６員環を形成し；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜６脂肪族であるか、あるいはＲ^１３およびＲ^１４は、それらの間にある窒素と一緒になって、４〜６員環を形成し；
各Ｒ^１３は、独立して、水素、Ｃ_１〜６脂肪族であるか、またはＣＯＲ^１、ＣＯ_２Ｒ^１、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＯＲ^１からなる群より選択される置換基であるか、あるいは同じ炭素上の２つのＲ^１３は、一緒になって、＝Ｏを形成するか、または２つのＲ^１３は、それらの間にある原子と一緒になって、０〜２個の環ヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
各Ｒ^１０は、独立して、水素、飽和もしくは不飽和のＣ_１〜８脂肪族基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、ＣＯ_２Ｒ^１、ＳＯ_２Ｒ^１であるか、あるいは同じ窒素上の２つのＲ^１０は、その窒素と一緒になって、その窒素に加えてＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香環または非芳香環を形成し；
各Ｒ^１１は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜８脂肪族基であり；
各Ｒ^１２は、独立して、飽和または不飽和のＣ_１〜８脂肪族基から選択され；そして
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜６脂肪族であるか、または環窒素およびＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される０〜１個のさらなる環ヘテロ原子を有する複素環式環である。

式ＩＩＩの化合物について、以下のことが好ましい：
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、各々水素であり；
Ｌ_１は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｌ_２は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｌ_３は、直接的な結合、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｒ^７は、存在せず；
Ｒ^８は、−ハロ、−ＣＮであるか、または−Ｒ^１２、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１２、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^１２、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２もしくは−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２から選択される飽和基もしくは不飽和基であるか、あるいは２つの隣接するＲ^８は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の不飽和環または部分不飽和環を形成し；
Ｒ^４およびＲ^５は、各々独立して、Ｃ_１〜３アルキルから選択されるか、あるいはＲ^４およびＲ^５は、それらの間にある窒素と一緒になって、５〜６員環を形成し；
Ｒ^１４は、環窒素およびＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される０〜１個のさらなる環ヘテロ原子を有する複素環式環であり；
各Ｒ^１３は、水素であり；
各Ｒ^１０は、水素であり；
各Ｒ^１１は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜５脂肪族基であり；そして
各Ｒ^１２は、独立して、飽和または不飽和のＣ_１〜５脂肪族基から選択される。

式ＩＩＩの化合物について、より好ましいのは、以下の化合物である：
環Ｂが、お互いにパラである２つの置換基を有するフェニル環であるか、または環Ｂが、α−ナフチル環であり；そして
各Ｒ^８が、独立して、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１〜３アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜３アルキル）、またはＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）である。

本発明の別の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｑに対してオルト位のＲ^７およびＲ^９は、それらの間にある原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の不飽和環もしくは部分不飽和環を形成する。このような化合物は、以下の式ＩＶ：

によって表され、ここで、
ｑは、直接的な結合、−Ｃ（Ｒ^１１）_２−、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ−であり；
Ｚ^１およびＺ^２は、各々独立して、−［Ｃ（Ｒ^１１）_２］−_ｐ、−Ｃ（Ｒ^１１）＝Ｃ（Ｒ^１１）−、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｓ−であり、そして
Ｒ^１、Ｇ、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１は、上記の通りである。Ｚ^１およびＺ^２を有する環は、環Ｊと称される。Ｚ^１およびＺ^２の選択は、環Ｊのサイズ、および環Ｊが不飽和であるかまたは部分不飽和であるかどうかに依存する。本明細書を参照することにより、このような選択は、当業者の知識内である。環Ｊの代表例は、表２に示されている。

（表２．環Ａに融合された環Ｊの例）

本発明の一実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、それらの間にある原子と一緒になって、５〜７員環（環Ｄ）を形成する。本発明の別の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ^２およびＲ^３は、それらの間にある原子と一緒になって、５〜７員環（環Ｅ）を形成する。これらの実施形態は、式ＶおよびＶＩによって以下に示されており、ここで、Ｒ^１〜Ｒ^５、Ｌ_２、Ｘ、Ｑ、ならびに環Ａおよび環Ｂは、上記の通りである。

本発明の特定の化合物の例は、以下の表３に示されている。

（表３．特定の化合物の例）

本発明の化合物は、以下の一般的なスキームによって示されるように、類似の化合物について当業者に公知の方法によって、そして以下に示される調製実施例を参照することによって調製され得る。

（スキームＩ．化合物ＩＩ−ＡおよびＩＩＩ−Ａの調製）

試薬および条件：（ａ）ＮａＨ；（ｂ）Ｒ^２ＮＨＣ（Ｒ^１３）_２ＣＨ（Ｌ_１ＮＲ^４Ｒ^５）ＮＨ_２、２−クロロピリジン、ＭｅＩ、Ｅｔ_３Ｎ
。

上記スキームＩは、式ＩＩ−ＡおよびＩＩＩ−Ａの化合物を調製するための一般的な経路を示す。ｉもしくはｉｖのようなエステル、またはｉｉｉもしくはｖのようなイソチオシアネートのいずれかを用いて開始し得る。これらの経路は、Ｒ^１が水素である場合に特に有用である。

（スキームＩＩ．化合物ＩＩ−ＢおよびＩＩＩ−Ｂの調製）

上記スキームＩＩは、式ＩＩ−ＢおよびＩＩＩ−Ｂの化合物を調製するための一般的な経路を示す。これらの経路は、Ｒ^１およびＲ^２が、各々水素である場合に特に有用である。

（スキームＩＩＩ．化合物ＩＩ−ＣおよびＩＩＩ−Ｃの調製）

試薬および条件：（ａ）１．ＳＯＣｌ_２、２．１Ｎ ＮａＯＨ、Ｈ_２ＮＣ（＝ＮＨ）ＳＣＨ_３；（ｂ）Ｈ_２Ｎ−Ｌ_２−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、Ｅｔ_３Ｎ、キシレン、加熱；（ｃ）１．ＮａＨ、Ｒ_３ＮＣＳ、２．Ｈ_２Ｎ−Ｌ_２−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、ＨｇＣｌ_２
。

上記スキームＩＩＩは、式ＩＩ−ＣおよびＩＩＩ−Ｃの化合物を調製するための一般的な経路を示す。ｖｉｉもしくはｉｘのようなカルボン酸を用いて開始し、工程（ａ）および（ｂ）は、Ｒ^３が水素である化合物を調製するために使用され得る。あるいは、ｘｉもしくはｘｉｉのようなアミドは、Ｒ^３が水素以外である化合物を得るために、工程（ｃ）のように処理され得る。

（合成実施例）
（トルイル酸アルキル化の方法（一般法Ａ））

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−フルオロ−２−メチル安息香酸（５．００ｇ、３２ｍｍｏｌ、１当量）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（９．７ｍＬ、６４ｍｍｏｌ、２当量）との溶液を、アルゴン雰囲気下で、−７８℃まで冷却した。ｓ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．３Ｍ、５２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、２．１当量）を滴下し、そしてその溶液を、１時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メトキシベンジルブロミド（２２ｇ、８０ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。その溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、Ｈ_２Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌの添加によってクエンチした。その混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）の後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭから粉砕し、２−［２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−安息香酸（３．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ、８０％）を、白色粉末として得た。

以下の酸もまた、一般法Ａによって調製した：

２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−安息香酸：ＬＣＭＳ ＥＳ⁻ ３５５（Ｍ−１）、３５７（Ｍ＋１）、３５９（Ｍ＋３）。

３−フルオロ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−安息香酸：ＬＣＭＳ ＥＳ⁻ ２９３（Ｍ−１）。

ＴＨＦ（５６ｍＬ）中の２−メチル−チオフェン−３−カルボン酸（８．０１ｇ、５６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ；２Ｍ、５６ｍＬ、１１２．０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を加えた。その有機溶液を、１時間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ブロモメチル−１−メトキシベンゼン（１７ｇ、７３ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を、カニューレを介して滴下した。その溶液を、−７８℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで温めた。その反応を、水および酢酸エチルの添加によってクエンチした。相を分離し、そして有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して黄色油を得た。メタノールの添加により、白色沈殿が生じ、それを濾過し、乾燥させて、２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボン酸（５．３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、２７％）を得た。

アセトン（４０ｍＬ）中の３−フルオロサリチルアルデヒド（２．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（６．０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、１当量）、および２−ブロモ−５−メトキシベンジルブロミド（５．３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。その溶液を、６５℃まで６時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、一晩攪拌した。その反応を、Ｈ_２Ｏおよび１Ｎ ＮａＯＨの添加によってクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４：１ ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、２−（５−ブロモ−２−メトキシベンジルオキシ−３−フルオロベンズアルデヒド（０．４７ｇ、１０％）を、白色固体として得た。

１：２のＨ_２Ｏ：ジオキサン（７５ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−２−メトキシベンジルオキシ−３−フルオロベンズアルデヒド（０．８６ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、室温で攪拌した。この溶液に、濃硫酸（１．２９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、次いで、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（０．２８ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を加えた。その溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで、Ｈ_２Ｏに注ぐことによってクエンチした。その混合物を、酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして２−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−安息香酸を、白色固体として定量的収率で得た。

（イソチオウレアの形成のための方法（一般方法Ｂ）：）

ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−エチル］−３−フルオロ安息香酸（０．８１ｇ，２．３ｍｏｌ，１当量）の溶液に、塩化チオニル（０．８４ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ，５当量）を添加した。この溶液を還流まで加熱した。１時間後、この溶液を室温まで冷却し、濃縮して、油として２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイルクロライドを生じ、これを、さらに精製することなく用いた。

１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）中の硫酸２−メチル−２−チオシュードウレア（１．６ｇ，５．７５ｍｍｏｌ，２．５当量）の溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、ジエチルエーテル（４ｍＬ）中の２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−エチル］−３−フルオロベンゾイルクロライド（２．３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を滴下した。この溶液を３．５時間撹拌させ、次いで、Ｈ_２Ｏで希釈した。この水溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、定量収率で１−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−エチル］−３−フルオロベンゾイル｝−２−メチルイソチオウレアを生じた。この粗生成物をさらに精製することなく用いた。

以下のイソチオウレアをまた、一般方法Ｂによって調製した：

１−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−２−メチル−イソチオウレア：

１−［３−フルオロ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−ベンゾイル］−２−メチル−イソチオウレア：ＬＣＭＳ ＥＳ＋３６７（Ｍ＋１）。

１−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンゾイル］−２−メチル−イソチオウレア：ＬＣＭＳ ＥＳ＋４２７（Ｍ＋１），４２９（Ｍ＋３）。

１−｛２−［２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−２−メチル−イソチオウレア：ＬＣＭＳ ＥＳ＋４２９（Ｍ＋１），４３１（Ｍ＋３），４３３（Ｍ＋５）。

（一置換アシルグアニジンの形成のための方法（一般方法Ｃ）：）

ｏ−キシレン（１．７ｍＬ）中の１−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−エチル］−３−フルオロベンゾイル｝−２−メチルイソチオウレア（０．１６ｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．０５２ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ，１当量）および１−（３−アミノプロピル）−２−ピペコリン（０．０６７ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。この溶液を１４５℃にて４時間撹拌させ、次いで、室温まで冷却した。ヘキサン（２ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）を添加し、この溶液を、約０．５ｍＬの容量まで濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）により精製して、所望のアシルグアニジンを生じ、これを、その二ギ酸塩として特徴付けた（０．０８９ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，３７％）。

化合物１：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−グアニジン，二ギ酸塩：

以下の化合物をまた、一般方法Ｃによって調製した：

化合物２：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−ブチル−グアニジン，一ギ酸塩：

化合物３：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−イソブチル−グアニジン，一ギ酸塩：

化合物４：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−シクロペンチル−グアニジン，一ギ酸塩：

化合物５：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−グアニジン，一ギ酸塩：

化合物６：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−（２−シクロヘキシル−エチル）−グアニジン，一ギ酸塩：

化合物７：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−（１−フェニル−エチル）−グアニジン，二塩酸塩：

化合物８：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−チオフェン−２−イルメチル−グアニジン，二ギ酸塩：

化合物９：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−ピリジン−３−イルメチル−グアニジン，二ギ酸塩：

化合物１０：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−（１−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−グアニジン，二ギ酸塩：

化合物１１：Ｎ’−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−（３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−グアニジン，一ギ酸塩：

化合物１２：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−グアニジン，二ギ酸塩：

化合物１３：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−グアニジン，一ギ酸塩：

化合物１４：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−（４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチル）−グアニジン，二ギ酸塩：

化合物１５：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル）−Ｎ’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−グアニジン，二ギ酸塩：

化合物１６：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−グアニジン，二ギ酸塩：

化合物１７：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−Ｎ’−ブチル−グアニジン，一ギ酸塩：

化合物１８：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−Ｎ’−イソブチル−グアニジン，一ギ酸塩：

化合物１９：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−Ｎ’−シクロペンチル−グアニジン，一ギ酸塩：

化合物２０：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−Ｎ’−ピリジン−３−イルメチル−グアニジン，一ギ酸塩：

化合物２１：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−Ｎ’−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−グアニジン，二ギ酸塩：

化合物２２：Ｎ’−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−グアニジン，一ギ酸塩：

化合物２３：２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボン酸［イミノ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−アミド，二ギ酸塩：

化合物２４：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−Ｎ’−（２−ジエチルアミノ−エチル）−グアニジン，一ギ酸塩：

化合物２５：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−Ｎ’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−グアニジン，一ギ酸塩：

化合物２６：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−Ｎ’−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−グアニジン，一ギ酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，

化合物２７：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−Ｎ’−（４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチル）−グアニジン，二ギ酸塩：

化合物２８：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−Ｎ’−（３−ジブチルアミノ−プロピル）−グアニジン，一ギ酸塩：

化合物２９：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−Ｎ’−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１グアニジン，一ギ酸塩：

化合物３０：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−Ｎ’−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−グアニジン，二ギ酸塩：

化合物３１：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−Ｎ’−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−グアニジン，一ギ酸塩：

化合物３２：Ｎ’−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンゾイル］−Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−グアニジン、一ギ酸塩：

化合物３３：Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンゾイル］−Ｎ’−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−グアニジン、二ギ酸塩：

化合物３４：Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンゾイル］−Ｎ’−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−グアニジン、二ギ酸塩：

化合物３５：Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンゾイル］−Ｎ’−（４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチル）−グアニジン、二ギ酸塩：

化合物３６：Ｎ−［３−フルオロ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−ベンゾイル］−Ｎ’−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−グアニジン、二ギ酸塩：

化合物３７：Ｎ−［３−フルオロ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−ベンゾイル］−Ｎ’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−グアニジン、二ギ酸塩：

化合物３８：Ｎ−（４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチル）−Ｎ’−［３−フルオロ−２−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−ベンゾイル］−グアニジン、二ギ酸塩：

化合物３９：Ｎ−｛２−［２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−グアニジン、二ギ酸塩：

化合物４０：Ｎ−｛２−［２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−（４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチル）−グアニジン、二ギ酸塩：

（Ｎ，Ｎ’−二置換アシルグアニジン：）

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−エチル］−３−フルオロ安息香酸（１．７８ｇ、５．１ｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．９５ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ、２．２当量）およびフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）（１．４８ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。その均一溶液を、１．５時間攪拌し、その時間の間にその色は緑に変化した。アンモニアガスをその溶液中に吹き込むと、その色は黄色に変化し、そして沈殿が生成した。その不均一のスラリーを５時間攪拌し、次いでＨ_２Ｏおよび酢酸エチルで希釈した。その相を分離させ、そしてその有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過しそして濃縮し、２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−エチル］−３−フルオロベンズアミドを定量的な収率で得た。その粗生成物を、さらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳ^＋ ３５２（Ｍ＋１）、３５４（Ｍ＋３）。

（Ｎ，Ｎ’−二置換アシルグアニジン生成のための方法（一般的方法Ｄ）：）

ＤＭＦ（０．６６ｍＬ）中の２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−エチル］−３−フルオロベンズアミド（０．１１７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で、水素化ナトリウム（６０重量％、０．０１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。その溶液を、５分間攪拌し、その時間の間にガスが発生した。メチルイソチオシアネート（０．０１９ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、０．８３当量）を添加し、そしてその溶液を６０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却したあと、１−（３−アミノプロピル）−ピロリジン（０．０４２ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）および塩化水銀（ＩＩ）（０．０８９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）を逐次に添加した。その黒色混合物を室温で１０分間攪拌し、次いでセライトを通して濾過した。その濾液を濃縮し、白色固体を得た。その粗生成物を精製し（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）、所望のアシルグアニジンを白色固体（０．０４４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２６％）として得た。

化合物４１：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−メチル−Ｎ’’−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル］−グアニジン：

化合物４２：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−Ｎ’’−メチル−グアニジン、二塩酸塩：

化合物４３：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−メチル−Ｎ’’−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−グアニジン、二塩酸塩：

化合物４４：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−（４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチル）−Ｎ’’−メチル−グアニジン グアニジン：

化合物４５：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−メチル−Ｎ’’−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−グアニジン、二塩酸塩：

化合物４６：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’’−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−グアニジン Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−Ｎ’’−イソプロピル−グアニジン、一ギ酸塩：

化合物４７：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−（４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチル）−Ｎ’’−イソプロピル−グアニジン、一ギ酸塩：

化合物４８：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−Ｎ’’−イソプロピル−グアニジン、一ギ酸塩：

化合物４９：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ’’−フェニル−グアニジン、一ギ酸塩：

化合物５０：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−（４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチル）−Ｎ’’−フェニル−グアニジン、二塩酸塩：

化合物５１：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−Ｎ’’−フェニル−グアニジン、二塩酸塩：

化合物５２：Ｎ−｛２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンゾイル｝−Ｎ’−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−Ｎ’’−フェニル−グアニジン、二塩酸塩：

本発明の１つの実施形態は、組成物に関し、その組成物は、式Ｉの化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。本発明における式Ｉの化合物は、官能基で誘導体化され、インビボで親化合物に変換し戻され得るプロドラッグ誘導体を提供し得ることは理解される。そのようなプロドラッグの例としては、生理学的に受容可能でかつ代謝上不安定な、その化合物のヒドロキシル基から誘導されるエステル（例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、もしくはピバロイルオキシメチルエステル）またはその化合物のアミノ基から誘導されるカルバモイル部分が挙げられる。さらには、式Ｉの化合物の生理学的に受容可能な等価体のいずれもが、代謝上不安定なエステルまたはカルバメート（これらは、インビボで式Ｉの親化合物を生成し得る）と同様に、本発明の範囲内である。

本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩が、これらの組成物中で利用される場合には、これらの塩は、好ましくは無機酸および無機塩基または有機酸および有機塩基から誘導される。そのような塩としては、以下のものが挙げられる：アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、硫酸水素塩、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート（ｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニル−プロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タートレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエート。塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。

また、塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチルクロリド、エチルクロリド、プロピルクロリド、ブチルクロリド、メチルブロミド、エチルブロミド、プロピルブロミド、ブチルブロミド、メチルヨージド、エチルヨージド、プロピルヨージド、およびブチルヨージド）；ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェート、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシルクロリド、ラウリルクロリド、ミリスチルクロリド、ステアリルクロリド、デシルブロミド、ラウリルブロミド、ミリスチルブロミド、ステアリルブロミド、デシルヨージド、ラウリルヨージド、ミリスチルヨージド、およびステアリルヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド）などの試薬、ならびに他の試薬で第四級化され得る。水溶性生成物もしくは油溶性生成物または分散性生成物が、それによって得られる。

本発明の組成物および本発明の方法で利用される化合物はまた、適切な官能基を追加することにより改変され、選択的な生物学的特性を高め得る。そのような改変物は、当該分野で公知であり、そのような改変物としては、所与の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させる改変物、経口利用可能性を増加させる改変物、溶解性を増加させて注射による投与を可能にする改変物、代謝を変化させる改変物および排泄速度を変化させる改変物などが挙げられる。

本発明の薬学的組成物は、当該分野で周知の方法（例えば、とりわけ、従来どおりの、顆粒化プロセス、混合プロセス、溶解プロセス、カプセル化プロセス、凍結乾燥プロセス、または乳化プロセス）により製造され得る。組成物は、様々な形態で製造され得、その形態としては、顆粒、沈殿物、または微粒子物、粉末（凍結乾燥された粉末、回転乾燥された粉末または噴霧乾燥された粉末が挙げられる）、無定形粉末、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐薬、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤、または液剤が挙げられる。処方物は、必要に応じて、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ改質剤およびこれらの組み合わせを含み得る。

薬学的処方物は、滅菌された液体（例えば、油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）を用いて、液体懸濁剤または液剤として調製され得る。薬学的に適切な界面活性剤、沈殿防止剤、または乳化剤が、経口投与または非経口投与のために添加され得る。懸濁剤としては、油（落花生油、ゴマ油、綿実油、コーン油およびオリーブ油が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。懸濁剤調製物はまた、脂肪酸のエステル（例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリド）を含み得る。懸濁剤処方物はまた、アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない）を含み得る。エーテル（例えば、ポリ（エチレングルコール）が挙げられるが、これらに限定されない）、石油炭化水素（例えば、鉱油およびペトロラタム）；ならびに水もまた、懸濁剤処方物中で用いられ得る。

これらの組成物中で使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

好ましい実施形態に従って、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくは、ヒトに薬学的に投与するために処方される。本発明のこのような薬学的組成物は、経口的、非経口的吸引スプレーによって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、舌下的に、経膣的に、または移植されたレザバを介して、投与され得る。本明細書中で使用される場合、「非経口的」は、皮下的、静脈内的、筋肉内的、関節内的、滑膜内的、胸骨内的、髄腔内的、肝内的、病巣内的および頭蓋内的な注射技術または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口的にまたは静脈内的に投与される。本発明の処方物は、短時間作用性、迅速放出性、または長時間作用性であるように設計され得る。なおさらに、化合物は、徐放性処方物のような投与（例えば、注射）のような、全身的手段よりもむしろ局所的手段で投与され得る。

本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または滅菌注射可能懸濁液（例えば、１，３−ブタノールの溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌性不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のために、任意の無刺激性の不揮発性油が使用され得、これには、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、注射可能物の調製において有用である。なぜなら、薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化バージョン））であるからである。これらの油溶液または油懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に受容可能な投薬形態の処方において通常使用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤のような長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ，Ｓｐａｎ）および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティーエンハンサー（薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投薬形態の製造において一般的に使用される）はまた、処方のために使用され得る。化合物は、ボーラス注射または連続注入のような注射によって非経口投与のために処方され得る。注射のための単位投薬形態は、アンプルまたは多用量容器であり得る。

本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口的使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）はまた、代表的に添加される。カプセル形態における経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口的使用のために必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望である場合、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤がまた添加され得る。

あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って、直腸で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と、この薬剤を混合することによって調製され得る。このような物質としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。

本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与され得る。適切な局所用処方物は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製される。

下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤処方物（上を参照のこと）中でまたは適切な浣腸処方物でもたらされ得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。局所適用のために、薬学的組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁されるかまたは溶解される活性成分を含む適切な軟膏で処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁されるかまたは溶解された活性成分を含む適切なローションまたはクリームで処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。

眼科的使用のために、薬学的組成物は、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を含むかまたは含まないかのいずれかで、等張性のｐＨを調節した滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは、等張性のｐＨを調節した滅菌生理食塩水中の溶液として処方され得る。あるいは、眼科的使用のために、薬学的組成物は、ワセリンのような軟膏中で処方され得る。

本発明の薬学的組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸引によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを向上するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。

有効量を含む上記投薬形態のいずれも、十分に慣用的な実験の範囲内であり、従って、十分に本発明の範囲内である。治療的有効用量は、投与の経路および投薬形態に依存して変動し得る。本発明の好ましい化合物は、高い治療指数を示す処方物である。治療指数は、毒性の影響と治療の効果との間の用量比であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として表され得る。ＬＤ５０は、集団の５０％の死の用量であり、ＥＤ５０は、集団の５０％において治療的に有効な用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物細胞培養物または実験動物において標準的な薬学的手順によって決定される。

上記の代表的な投薬形態に加えて、薬学的に受容可能な賦形剤およびキャリアならびに投薬形態は、一般的に、当業者に公知であり、本発明に含まれる。

本発明は、ＭＣ４−Ｒ活性を阻害するかまたは減少させ、そしてヒトまたは非ヒト動物においてＭＣ４関連障害を処置するかまたは改善する方法を提供する。従って、本発明の文脈において「処置」とは、障害または疾患と関連する症状の軽減、あるいはこれらの症状のさらなる進行または悪化の停止、あるいは疾患または障害の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を意味する。例えば、るいそう（ｗａｓｔｉｎｇ）の文脈において、首尾良い処置は、症状の軽減または疾患の進行の停止を含み得、これは、体重の増加、食物またはエネルギー摂取の量の増加、あるいは痩せた体重の量の増加によって測定される。

本発明の方法は、有効量の本明細書中に記載される化合物または組成物を、哺乳動物または非ヒト動物に投与する工程を包含する。本明細書中に記載される場合、本発明の化合物または組成物の「有効量」は、ＭＣ４−Ｒに拮抗するかまたはＭＣ４−Ｒを阻害する量を含む。ＭＣ４−Ｒに拮抗するかまたはＭＣ４−Ｒを阻害する量は、例えば、ＭＣ４−Ｒ活性を決定し得る任意のアッセイ（例示的な試験方法において以下に記載されるアッセイ、または例えば、コントロールモデルと比較して上昇したｃＡＭＰレベルを測定することによって、Ｇタンパク質結合レセプターの活性化を介して、生物学的経路においてシグナル伝達を検出する、当業者に公知の任意の他のアッセイを含む）によって検出可能である。

用語「モジュレーター」とは、本明細書中で用いられる場合、レセプターのアゴニスト、インバースアゴニスト、間接的（ｉｎｄｉｒｅｃｔ）アゴニスト、またはアンタゴニストのいずれかとして、メラノコルチンレセプターと相互作用する化合物をいう。用語「逆作用する（ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｚｅ）」、「拮抗する」、または「阻害する」とは、検出可能なシグナルを減少させる化合物の能力を包含する。有効量はまた、ＭＣ４−Ｒを阻害することによって処置可能なＭＣ４−Ｒ関連障害の症状（例えば、体重減少）を軽減する量を含み得る。従って、「アンタゴニスト」は、ＭＣ４−Ｒと相互作用する化合物、および第２の化合物（例えば、α−メラニン細胞刺激ホルモンまたは別のＭＣ４−Ｒリガンド）の能力を調節（例えば、阻害または減少）して、ＭＣ４−Ｒと相互作用する化合物を含む。ＭＣ４−Ｒ結合化合物は、好ましくは、ＭＣ４−Ｒのアンタゴニストである。用語「ＭＣ４−Ｒ結合化合物」は、ＭＣ４−Ｒと相互作用して、ＭＣ４−Ｒの活性の調節を生じる化合物を含む。ＭＣ４−Ｒ結合化合物は、インビトロ方法（例えば、細胞ベースおよび非細胞ベース）またはインビボ方法のいずれかを使用して、同定され得る。これらの方法の詳細な説明は、以下に記載される。

本明細書中に記載される方法および組成物中に存在する化合物の量は、障害の重篤度またはＭＣ４−Ｒ活性における検出可能な減少（実施例に記載されるアッセイのいずれかによって測定される）を引き起こすのに十分であるべきである。必要なＭＣ４−Ｒモジュレーターの量は、所定の細胞型に対するモジュレーターの有効性および障害を処置するために必要とされる時間の長さに依存する。特定の実施形態において、本発明の組成物は、別の治療剤をさらに含み得る。第２の薬剤が使用される場合、第２の薬剤は、別々の投薬形態としてまたは本発明の化合物または組成物とともに単一の投薬形態の一部としてのいずれかで投与され得る。

任意の特定の患者に対する特定の投薬量および処置レジメンが、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置する特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存する。活性成分の量はまた、その組成物中の特定の化合物および他の治療剤（存在する場合）に依存する。

用語「哺乳動物」は、ＭＣ４−Ｒを発現する生物を含む。動物の例としては、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、クマ、サル、イヌ、ネコ、および好ましくはヒトが挙げられる。ＭＣ４−Ｒを発現するトランスジェニック生物はまた、この定義に含まれる。

ＭＣ４−Ｒ関連障害またはＭＣ４−Ｒ媒介疾患（提供される方法によって処置され得る）は、ＭＣ４−Ｒの異常な活性または望ましくない活性、あるいはＭＣ４−Ｒの発現によって特徴付けられる状態、障害または疾患を含む。これはまた、ＭＣ４−Ｒリガンド（例えば、α−メラニン細胞刺激ホルモン）と関連する状態、障害および疾患を含む。この用語はまた、ＭＣ４−Ｒまたはそのリガンドの異常な活性または望ましくない活性によって特徴付けられる状態、障害および疾患の予防を含む。ＭＣ４−Ｒ関連障害は、体重減少およびるいそう障害、骨量減少障害、ニューロン損傷または障害、心臓血管障害および体温調節を含む。

ＭＣ４−Ｒ関連障害の例としては、摂食障害およびるいそう障害（例えば、悪液質（例えば、癌悪液質、ＡＩＤＳ悪液質、ＣＨＦ悪液質などを含む慢性疾患関連悪液質）、食欲不振、異化衰弱、および老化に関連する不随意の体重減少が挙げられる。最近の研究は、中心的なメラノコルチンシグナル伝達系、特にＭＣ４−Ｒは、悪液質の動物モデルに寄与することが実証されている。Ｗｉｓｓｅ ＢＥら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４２：３２９２−３３０１（２００１）；Ｍａｒｋｓ ＤＬら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６１：１４３２−１４３８（２００１）；Ｖｅｒｇｏｎｉ ＡＶら、Ｅｕ Ｊ Ｐｈａｒｍ ３６９：１１−１５（１９９９）。悪液質は、癌および他の慢性の病気（例えば、ＡＩＤＳ、慢性心不全、慢性感染など）と関連する一般的な病理学的症候群であり、これは、食欲の減少およびエネルギーを節約できないことの両方を包含する。この障害の特徴は、脂肪の減少および痩せた体重であり、罹患率、死亡率、および罹患した患者の生活の質の低下に寄与する。Ｒｏｎａｌｄ Ｍ．Ｌ．およびＪ．Ｂ．Ｔａｔｒｏ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，８：２６７−２７１、（１９９９）；Ｔｉｓｄａｌｅ ＭＪＮｕｔｒｉｔｉｏｎ １７：４３８−４４２（２００１）。生理学的に、これは、食欲の低下および潜在的な異常な異化のような多くの複雑な因子のうちのいずれか１つからの結果であり得る。従って、本発明は、摂食行動および体重の増加に有効な化合物、組成物、および方法を提供し、これは、体重の減少およびるいそうと関連する障害または疾患（例えば、悪液質（例えば、癌悪液質、ＡＩＤＳ悪液質、ＣＨＦ悪液質などを含む慢性疾患関連悪液質）、食欲不振、および老化に関連する不随意の体重減少）を処置する際に特に有用である。

別の実施形態において、ＭＣ４−Ｒ関連障害は、骨関連障害である。ＭＣ４−Ｒノックアウトマウスは、向上した骨の厚みを有することが示された（Ｄｕｃｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，（Ｓｅｐｔ．，２０００）２８９：１５０１−１５０４）。本発明のＭＣ４−Ｒ結合化合物を用いて処置され得る骨関連障害の例としては、骨の形成、修復またはリモデリングが有利である。例えば、骨関連状態としては、骨粗鬆症（例えば、骨強度および密度における減少）、骨折、外科的手順に関する骨形成（例えば、顔面形成）、骨形成不全症（もろい骨の疾患）、低ホスファターゼ症、パジェット病、線維性骨異形成症、および骨のカルシウムの欠乏（例えば、原発性副甲状腺機能亢進症に関連する）が挙げられる。骨関連障害としては、骨の形成、修復またはリモデリングが被験体に対して有利である全ての状態、ならびに本発明の化合物で処置され得る被験体の骨または骨格系と関連する全ての他の障害が挙げられる。

メラノコルチンは、動物モデルにおける神経系障害性の疼痛を増加し、そして鎮痛剤無痛覚を拮抗し、そしてアンタゴニストは、神経障害性の疼痛を打ち消す。Ｖｒｉｎｔｅｎ ＤＨら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０：８１３１−８１３７（２０００）；Ａｄａｎ ＲＡＨ ｉｎ Ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ Ｃｏｎｅ ＲＤ、Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ編：Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；１０９−１４１（２０００）。さらに、癌を有する患者は、癌悪液質レジメンを受けるメラノコルチンレセプターアンタゴニストで処置される場合に改善された疼痛コントロールのさらなる利益を有し得る。従って、本明細書中に記載される方法および組成物は、神経障害性疼痛を含むＭＣ４−Ｒ関連疼痛または神経障害の処置において有用であり得る。

（アッセイ）
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、非細胞ベースのインビトロアッセイである。これは、ＭＣ４−Ｒと相互作用する化合物を同定するために使用され得る。このような化合物は、ＭＣ４−Ｒ活性のアンタゴニストまたはアゴニストとして作用し得、そして体重障害の処置において使用され得る。ＭＣ４−Ｒに対するＭＣ４−Ｒ結合化合物の結合親和性の定量的測定の１つの例は、そのＩＣ_５０である。好ましくは、ＭＣ４−Ｒ結合化合物は、例えば、約５０μＭまたはそれ未満、２０μＭまたはそれ未満、１０μＭまたはそれ未満、５μＭまたはそれ未満、２．５μＭまたはそれ未満、あるいは１μＭまたはそれ未満の結合親和性で、ＭＣ４−Ｒに結合する。代替の実施形態において、ＭＣ４−Ｒ結合化合物のＩＣ_５０は、約０．５μＭまたはそれ未満、約０．３μＭまたはそれ未満、約０．１μＭまたはそれ未満、約０．０８μＭまたはそれ未満、約０．０６μＭまたはそれ未満、約０．０５μＭまたはそれ未満、約０．０４μＭまたはそれ未満、あるいは好ましくは約０．０３μＭまたはそれ未満である。

ＳＰＡにおいて、単離された膜は、ＭＣ４−Ｒと相互作用する化合物を同定するために使用される。例えば、単離された膜を使用する代表的な実験において、２９３細胞を、ＭＣ４−Ｒを発現するために遺伝子的に操作し得る。膜を標準的な技術によって集め、そしてインビトロ結合アッセイにおいて使用する。^１２５Ｉ−標識リガンド（例えば、１２５−Ｉ標識α−ＭＳＨ、β−ＭＳＨ、またはＡＣＴＨ）を、膜に結合させて、比活性につてアッセイする；特異的結合を、過剰の非標識リガンドの存在下で実施した結合アッセイと比較して決定する。

ＭＣ４−Ｒ結合化合物を同定するために、膜を、試験化合物の存在下または非存在下で標識リガンドとともにインキュベートする。レセプターに結合し、膜への結合について標識されたリガンドと競合する化合物は、ビヒクルコントロールサンプルと比較して、シグナルを減少した。好ましくは、ＭＣ４−ＲとＭＣ４−Ｒリガンド（例えば、α−ＭＳＨ、β−ＭＳＨおよびＡＣＴＨ）との間の相互作用を拮抗する化合物を同定するためにスクリーンが設計される。このようなスクリーンにおいて、ＭＣ４−Ｒリガンドを標識し、試験化合物を、ＭＣ４−Ｒに対する標識リガンドの結合を拮抗するそれらの能力についてアッセイし得る。

細胞ベースのアッセイ系はまた、ＭＣ４−Ｒ結合化合物を同定するために使用され得る。細胞ベースのアッセイ系の例は、ｃＡＭＰアッセイであり、これは、以下により詳細に記載される。細胞ベースの方法は、ＭＣ４−Ｒに結合する化合物をスクリーニングするためにＭＣ４−Ｒを内因的に発現する細胞を使用し得る。あるいは、ＭＣ４−Ｒを発現するように遺伝的に操作された細胞株（例えば、２９３細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、線維芽細胞など）はまた、スクリーニングのために使用され得る。好ましくは、メラノコルチンペプチドによる活性化に応答する機能的レセプターを発現するように遺伝的に操作された宿主細胞は、アッセイにおける終点として使用され得る；例えば、化学的変化、生物学的変化、または表現型変化、宿主細胞遺伝子またはレポーター遺伝子の導入、ｃＡＭＰレベルの変化、アデニリルシクラーゼ活性、宿主細胞Ｇタンパク質活性、細胞外酸性化速度、宿主細胞キナーゼ活性、増殖、分化などによって測定される。

スクリーニングアッセイにおいて有用であるように、機能的ＭＣ４−Ｒを発現する宿主細胞は、ＭＣ４−Ｒリガンドに対する有意な応答を、好ましくはバックグラウンドの５倍より高い誘導で与える。宿主細胞は、好ましくは、例えば、ＣＲＥレポーター遺伝子の強力な誘導を検出するために、メラノコルチンペプチドペプチドによる誘導性応答を最大化するために、読み出しに依存して、多くの特性を有するべきである：（ａ）低い天然レベルのｃＡＭＰ、（ｂ）ＭＣ４−Ｒと相互作用し得るＧタンパク質、（ｃ）高いレベルのアデニリルシクラーゼ、（ｄ）高レベルのプロテインキナーゼＡ、（ｅ）低レベルのホスホジエステラーゼ、および（ｆ）高レベルのｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質は、有利である。メラノコルチンペプチドに対する応答を増加させるために、宿主細胞は、より多くの量の好ましい因子またはより少ない量の好ましくない因子を発現するように操作され得る。さらに、ＣＲＥレセプターの誘導ための代替の経路は、基底レベルを減少させるために排除され得る。

そのような細胞系の使用において、メラノコルチンレセプターを発現する細胞は、試験化合物またはビヒクルコントロール（例えば、プラセボ）に曝露される。曝露後、その細胞はアッセイされ、そのメラノコルチンレセプターのシグナル伝達経路の成分の発現および／もしくは活性が測定され得るか、またはシグナル伝達経路自体の活性がアッセイされ得る。例えば、曝露後、細胞溶解物は、ｃＡＭＰの誘発についてアッセイされ得る。試験化合物の、ビヒクルコントロールで処置した細胞について見られるｃＡＭＰのレベルよりも上へ、ｃＡＭＰのレベルを上昇させる能力は、その試験化合物が宿主細胞により発現されるメラノコルチンレセプターにより媒介されるシグナル伝達を誘発することを示す。ＭＣ４−Ｒのアンタゴニストとして作用し得る化合物についてのスクリーニングにおいて、そのＭＣ４−Ｒを活性化するリガンド（例えばα−ＭＳＨ、β−ＭＳＨ、またはＡＣＴＨ）を含めて、ビヒクルコントロールと比較した場合の、その試験化合物によるシグナル伝達の阻害について試験することが必要である。

メラノコルチンレセプター間を識別し、ＭＣ４−Ｒを選択的に作動させるか、またはＭＣ４−Ｒと拮抗する化合物を同定することが望まれる場合には、上記のアッセイは、宿主細胞のパネルを用いて実施され得、各々の宿主細胞が、メラノコルチンレセプター（ＭＣ１−Ｒ〜ＭＣ５−Ｒ）のうちの一つを発現するよう、遺伝的に操作される。ヒトのメラノコルチンレセプターの発現が、薬物発見目的のためにより好まれる。この目的のために、宿主細胞は、メラノコルチンレセプター１〜５について示されるアミノ酸配列のうちのいずれかを発現するよう、遺伝的に操作される。各レセプターのクローニングおよび特徴づけは、以下に記載されている：ＭＣ１−ＲおよびＭＣ２−Ｒ（Ｍｏｕｎｔｊｏｙ．，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５７：１２４８〜１２５１；ＣｈｈａｊｌａｎｉおよびＷｉｋｂｅｒｇ，１９９２，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３０９：４１７〜４２０）；ＭＣ３−Ｒ（Ｒｏｓｅｌｌｉ−Ｒｅｈｆｕｓｓら、１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ ９０：８８５６〜８８６０；Ｇａｎｔｚら、１９９３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：８２４６〜８２５０）；ＭＣ４−Ｒ（Ｇａｎｔｚら、１９９３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１５１７４〜１５１７９；Ｍｏｕｎｔｊｏｙら、１９９４，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏ．８：１２９８〜１３０８）；ならびにＭＣ５−Ｒ（Ｃｈｈａｊｌａｎｉら、１９９３，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９５：８６６〜８７３；Ｇａｎｔｚら、１９９４，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００；１２３４〜１２２０）（これらの文献の各々が、その全体で本明細書中に参考として援用される）。従って、上記配列の各々が利用され、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイでの使用のために、メラノコルチンレセプターのうちの一つを発現する細胞または細胞株が操作され得る。ＭＣ４−Ｒ活性を特異的にまたは選択的に調節する化合物を同定するために、ＭＣ４−Ｒの活性化またはＭＣ４−Ｒ活性化の阻害が、その試験化合物が他のメラノコルチンレセプターに及ぼす効果と比較される。特定の実施形態では、ＭＣ４−Ｒに対して選択的な本発明の化合物を選択することが有利であるか、あるいは、同様に他のレセプターと相互作用する化合物を選択することが有用であり得る。

一つのさらなる実施形態では、本発明のＭＣ４−Ｒ結合化合物は、少なくとも一つの他のＭＣレセプターに対してよりも、ＭＣ４−Ｒに対してより選択的であり、例えば２倍よりも高く選択的であるか、少なくとも１０倍選択的であるか、少なくとも２０倍選択的であるか、少なくとも５０倍選択的であるか、または少なくとも１００倍選択的である。

一つのさらなる実施形態では、本発明のＭＣ４−Ｒ結合化合物は、ＭＣ１−Ｒに対してよりも、ＭＣ４−Ｒに対してより選択的であり、例えば２倍よりも高く選択的であるか、少なくとも１０倍選択的であるか、少なくとも２０倍選択的であるか、少なくとも５０倍選択的であるか、または少なくとも１００倍選択的である。

一つのさらなる実施形態では、本発明のＭＣ４−Ｒ結合化合物は、ＭＣ３−Ｒに対してよりも、ＭＣ４−Ｒに対してより選択的であり、例えば２倍よりも高く選択的であるか、少なくとも１０倍選択的であるか、少なくとも２０倍選択的であるか、少なくとも５０倍選択的であるか、または少なくとも１００倍選択的である。

一つのさらなる実施形態では、本発明のＭＣ４−Ｒ結合化合物は、ＭＣ５−Ｒに対してよりも、ＭＣ４−Ｒに対してより選択的であり、例えば２倍よりも高く選択的であるか、少なくとも１０倍選択的であるか、少なくとも２０倍選択的であるか、少なくとも５０倍選択的であるか、または少なくとも１００倍選択的である。

さらに別のさらなる実施形態では、本発明のＭＣ４−Ｒ結合化合物は、少なくとも一つ、少なくとも二つ、または少なくとも三つの他のＭＣレセプター（例えば、ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、またはＭＣ５−Ｒなど）に対してよりも、ＭＣ４−Ｒレセプターに対してより選択的である。さらなる実施形態では、ＭＣ４−Ｒ結合化合物は、ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−ＲおよびＭＣ５−Ｒに対してよりも、ＭＣ４−Ｒに対してより選択的であり、ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−ＲおよびＭＣ５−Ｒに対してよりも、ＭＣ４−Ｒに対して、少なくとも１０倍選択的であるか、少なくとも２０倍選択的であるか、少なくとも５０倍選択的であるか、または少なくとも１００倍選択的である。

本明細書中に記載される組成物は、さらなる治療剤を含み得、そのさらなる治療剤としては、例えば、ＨＩＶ抗ウイルス剤（例えば、逆転写酵素インヒビター、プロテアーゼインヒビター、プロテオソームインヒビター）、心臓血管治療剤、または抗癌剤（例えば、白金薬剤、リスト列挙）が挙げられる。

ＭＣ４−Ｒ結合化合物は、インビトロ法（細胞ベースの方法または非細胞ベースの方法）またはインビボ法のいずれかを用いることにより同定され得る。これらの方法は当該分野で公知であり、以下に記載される。

（試験方法）
（実施例−シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ））
（ＭＣ４−Ｒ結合化合物についての高スループットレセプター結合スクリーニング）
（Ａ．ＭＣ４−Ｒ細胞由来膜の調製）
以下のプロトコル（Ｍａｅｄａら、（１９８３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ７３１：１１５〜１２０）を用いて、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）での使用のために十分な純度の細胞膜の粗調製物を調製した。

ＭＣ４−Ｒ細胞は、そのＭＣ４−Ｒを過剰発現する安定な組換え型Ｋ２９３細胞であった。その細胞を定法に従って培養し、ＤＭＥＭベースの培地（１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１×グルタミン、および０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８）から構成される増殖培地中で継代した。最終的な培養物（すなわち、細胞膜を作製するために処理される培養物）を、培地が１ｍｌあたり０．２ｍｇのＧ４１８を含むことを除いては同一の培地で増殖させた。

回収した細胞を、４℃でペレット状にし、そして、直ちに２５ｍＬのＰＢＳで洗浄した。洗浄した細胞を、２倍容量の、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ^ＴＭプロテアーゼインヒビターを含有するＳＴＭ緩衝液（０．２５Ｍ スクロース、５ｍＭ トリス、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．５）に再び懸濁した。細胞破壊を、Ｄｏｕｎｃｅホモジェナイザーを用いて達成した。２０〜３０ストロークののち、核および破壊されなかった細胞を、１１００ｒｐｍで５分間の遠心沈殿法によりペレット状にした。上清を保存し、そのペレットを、１容量のＳＴＭ／プロテアーゼインヒビターに再び懸濁し、次いでさらなる崩壊工程を、Ｄｏｕｎｃｅホモジェナイザー（１０〜２０ストローク）により実施した。この物質を、次いで第１の上清と合わせた。１１．２５ｍＬのホモジネートを、２７．２５ｍＬの４２％（ｗ／ｗ）スクロース（５ｍＭトリス、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．５）の上層に静かに重ねた。２８，０００ｒｐｍで９０分間回転（超遠心分離機、ＳＷ−２８ローター）した後、膜をホールピペットとの界面で収集した。

そのスクロース界面から得られた膜懸濁物を収集し、５ｍＭトリスおよび１ｍＭ ＭｇＣｌ_２で希釈した。膜を３３，０００ｒｐｍでの３０分間のもう１回の遠心沈殿法（ＳＷ−４１ Ｔｉ ローター）により収集した。膜のペレットを、次いで少量の体積（０．５ｍＬ）のＳＴＭに、２ｍＬのＤｏｕｎｃｅホモジェナイザーを用いて再び懸濁させ、そして直ちに冷凍した。その得られた膜は、冷凍−解凍サイクルおよび少なくとも６時間にわたる４℃付近の温度の両方に対して安定であった。

（Ｂ．高スループットスクリーニング）
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）方式のリガンド結合アッセイを使用した。ＭＣ４−Ｒ哺乳動物細胞（Ｋ２９３を発現するＭＣ４−Ｒ）由来のＭＣ４−Ｒを、コムギ麦芽凝集素（ＷＧＡ）でコーティングされたＳＰＡビーズに結合させた。その膜でコーティングされたＳＰＡビーズを、３０μＬの１０％ＤＭＳＯ中に予め溶解した試験化合物を含むスクリーニングプレートに添加した。上記レセプターでコーティングされたビーズとその試験化合物の予備平衡（１時間）の後、２ｎＭの放射性リガンド（［^１２５Ｉ］ＮＤＰ−α−ＭＳＨ）を添加した。上記レセプターへの放射性リガンドの結合が、そのビーズのシンチレーションを引き起こすため、低分子による放射性リガンドの結合の妨害は、シンチレーションの低下を引き起こす。

（１．ＷＧＡ−ＳＰＡビーズへのＭＣ４−Ｒ膜の予備結合）
上記膜をＳＰＡビーズと混合し、その膜およびビーズの２×ストックを作製した。

１バッチあたり２０プレートのスクリーニングプレートに対して、上記成分を表４に与えられる割合で混合した。その膜およびビーズを、磁気攪拌子を用いて、室温で１〜２時間攪拌し、結合させた。

（２．結合アッセイ）
以下のアッセイを、プレートスタッカーを備えたＴｉｔｅｒｔｅｃ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて、オートメーションで実施した。

ウェルごとに、３０μｌの１０％ＤＭＳＯを、ＯｐｔｉＰｌａｔｅ中の乾燥した化合物フィルムに添加した。次いで、５μＬの冷たいＮＤＰ−α−ＭＳＨを、コントロールウェルに添加した。引き続いて、１ウェルあたり５０μｌの２×膜およびビーズを添加し、そして上記化合物と、１時間、予備平衡させた。

結合を、２０μｌの放射性リガンド（［^１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨの２０ｎＭ溶液）を各試験ウェルに添加することにより開始した。そのプレートを室温で一晩インキュベートし、そして翌朝読み取った。

試薬および量を、以下の表５にまとめる。

上記化合物の潜在性を、正のコントロール（１００％阻害）および負のコントロール（インヒビターなし；０％阻害）を参照し、以下の式を用いて定量した。

％阻害＝｛１−［ｃｐｍ−（正のコントロール）］／［（負のコントロール）−（正のコントロール）］｝×１００％
（実施例−膜結合濾過アッセイ）
９６ウェルプレートに、以下のものを添加した：
ウェル１〜１０（Ａ〜Ｈ） ［１０×］連続希釈された化合物１０μｌ
ウェル１１〜１２（Ａ〜Ｄ） １０％ＤＭＳＯ／アッセイ緩衝液１０μｌ
ウェル１１〜１２（Ｅ〜Ｈ） ５．５μＭ ［Ｎ，Ｄ，Ｐ］−α−ＭＳＨ（Ｓｉｇｍａ）／１０％ＤＭＳＯ １０μｌ
２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１．５ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＳＯ_４、０．１Ｍ ＮａＣｌ、０．２％ＢＳＡ、１ｍＭ １，１０−フェナントロリン、およびプロテアーゼインヒビター（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｍｉｎｉ ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ，Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を含むアッセイ緩衝液を使用する。

すべてのウェルに、４０μｌの１：４０希釈のヒトＭＣ４膜（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）および５０μｌの０．５ｎＭ ^１２５Ｉ−［Ｎ，Ｄ，Ｐ］−α−ＭＳＨ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を添加し、次いで室温で２時間インキュベートする。その上清を、氷冷された洗浄緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１．５ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＳＯ_４、および０．１Ｍ ＮａＣｌ）を用いて、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）プレート（０．３％ＰＥＩと予備平衡させたもの）を通して濾過する。そのＵｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを乾燥し、シンチレーション流体を添加し、そして放射能の量を、１４５０ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）シンチレーション計数計を用いて測定する。その化合物の親和性を、以下のようにして定量する。

％阻害＝｛１−［未知試料−非特異的結合］／［総量−非特異的結合］｝×１００
ＩＣ５０をＸ値として定義し、このＸ値は５０％阻害におけるＹ値に等しい。以下の４つのパラメータの記号論理学モデルは、非線型回帰を用いるカーブフィットおよびＩＣ５０決定を可能にする：

ここで：
Ａは、Ｙの最小値であり；Ｂは、Ｙの最大値であり；Ｃは、Ｌｏｇ ＩＣ５０であり；Ｄは、勾配係数であり；Ｘ値は、既知のＸの範囲の化合物濃度であり；そして、Ｙ値は、そのＸの範囲に対する既知のＹ値である（Ｙは、０％阻害〜１００％阻害の応答であり；Ｙは、最小値から始まり、Ｓ字型を描いて最大値に至る）。

Ｋｉを、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式に従って計算する。

（実施例−ＭＣ４−Ｒアンタゴニスト活性についてのｃＡＭＰアッセイ）
ＭＣ４レセプターを、安定にトランスフェクトしたＫ２９３細胞中に発現させる。ＭＣ４／ＨＥＫ２９３細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中にプレートし（１ウェルあたり６０，０００個の細胞）、そしてＤＭＥＭベースの培地（１０％ＦＢＳ、１×グルタミン、および１ｍｌあたり０．４ｍｌのＧ４１８）（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）で、３７℃／５．０％ＣＯ_２の下で一晩増殖させる。翌日、その上清を捨て、そしてその細胞を、５０μＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｇｉｏｂｃｏ ＢＲＬ）／０．５ｍＭ ＩＢＭＸ（イソブチルメチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ））中で、１５分間、３７℃／５％ＣＯ_２の下でインキュベートする。

５０μＬの（３×）連続希釈化合物を細胞に添加し、１０分間、３７℃／５％ＣＯ_２の下でインキュベートし、次いで５０μＬの（３×）［Ｎ，Ｄ，Ｐ］−α−ＭＳＨ（最終濃度は１ｎＭ）を添加し、そして３５分間、３７℃／５％ＣＯ_２の下でインキュベートする。細胞によって産出されるｃＡＭＰの量を、ｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号 Ｔ１５０２）および１４５０ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用い、製造者の指示書に従って検出する。化合物のＩＣ５０を、上記の式を用いて計算する。

（実施例−メラノコルチンレセプターアンタゴニスト活性についてのインビボアッセイ）
インビボアッセイを用いてマウスのメラノコルチンアンタゴニストの効果を試験する。例えば、アゴニスト誘発性給食低下の急性の逆転をモニターすることにより、化合物を試験し得る。

雄性の痩せたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、個々にマクロロンケージ（２２±２℃；午後６時に照明を消す１２時間：１２時間の明／暗サイクル）に収容した。水道水およびマウス用固形飼料を制約なしに与える。マウスに、第３脳室（脳室内の）を標的とした長期誘導カニューレを、試験の１週間前に定位に移植する。

化合物の投与の前の晩に、マウスを一晩の絶食に供する。翌朝、マウスを三つの試験グループに分ける。第１の群に、試験化合物を脳室内に（ｉｃｖ）注射し、次いで１時間後に脳室内注射によりアゴニストを投与する。第２の群は、アゴニストの脳室内注射のみを与え、そして第３のコントロール群は脳室内注射を与えない。投与に続いて、マウスをそれらのケージに戻し、アンタゴニストの第１の注射の投与後、１時間、２時間、４時間および６時間に、食物摂取を測定する。

出願人らは、本発明の多くの実施形態を説明してきたが、出願人らの基本的な実施例は、変更され、本発明の化合物および本発明の方法を利用する他の実施形態を提供し得ることは明らかである。それゆえに、本発明の範囲は、例として記載されているこれらの特定の実施形態によるのではなく、むしろ添付される特許請求の範囲により定義されるべきであることが理解され得る。

Claims (32)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
   Ｘは、酸素または硫黄であり；
   Ｇは、Ｇ１、Ｇ２またはＧ３であり：
   

   

   Ｇ１のＣ環は、２個または３個の環窒素を有する、必要に応じて置換される５〜６員の芳香族環または非芳香族環であり；
   Ｌ_１は、１〜３個のＲ^６により必要に応じて置換されるＣ_１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、該アルキリデン鎖は、−Ｃ（Ｒ^１１）_２−、−Ｃ（Ｒ^１１）_２Ｃ（Ｒ^１１）_２−、−Ｃ（Ｒ^１１）＝Ｃ（Ｒ^１１）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^１）、−Ｎ（Ｒ^１０）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ^１０）ＣＯ_２−、−ＣＯＮ（Ｒ^１０）−、−Ｃ（Ｒ^１１）（ＯＲ^１）−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）−が必要に応じて間にはさまれており、そしてＬ_１またはその一部分は、３員環〜７員環の部分を必要に応じて形成し；
   Ｌ_２は、１〜３個のＲ^６により必要に応じて置換されるＣ_２〜６アルキリデン鎖であり、ここで、該アルキリデン鎖は、−Ｃ（Ｒ^１１）_２−、−Ｃ（Ｒ^１１）_２Ｃ（Ｒ^１１）_２−、−Ｃ（Ｒ^１１）＝Ｃ（Ｒ^１１）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^１１）−、−Ｎ（Ｒ^１０）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ^１０）ＣＯ_２−、−ＣＯＮ（Ｒ^１０）−、−Ｃ（Ｒ^１１）（ＯＲ^１）−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）−が必要に応じて間にはさまれており、そしてＬ_２またはその部分は、３員環〜７員環の部分を必要に応じて形成し；
   Ｌ_３は、直接結合、１〜３個のＲ^６により必要に応じて置換されるＣ_１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、該アルキリデン鎖は、−Ｃ（Ｒ^１１）_２−、−Ｃ（Ｒ^１１）_２Ｃ（Ｒ^１１）_２−、−Ｃ（Ｒ^１１）＝Ｃ（Ｒ^１１）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^１１）、−Ｎ（Ｒ^１０）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ^１０）ＣＯ_２−、−ＣＯＮ（Ｒ^１０）−、−Ｃ（Ｒ^１１）（ＯＲ^１）−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）−が必要に応じて間にはさまれており、そしてＬ_３またはその一部分は、３員環〜７員環の部分を必要に応じて形成し；
   Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜６脂肪族であり；
   各Ｒ^２は、独立して、水素、Ｃ_１〜８脂肪族、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１０アラルキルから選択されるか、または、Ｃ環が６員芳香族環である場合、Ｒ^２は、孤立電子対であり；
   Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜８脂肪族、Ｃ_６〜１０アリール、またはＣ_７〜１０アラルキルであり；
   Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜８脂肪族、Ｃ＝Ｏ（Ｃ_１〜８脂肪族）、ＣＯ_２（Ｃ_１〜８脂肪族）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｃ_１〜７脂肪族）、Ｃ_６〜１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ_７〜１２アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；
   Ｒ^５は、水素もしくはＣ_１〜８脂肪族であるか、またはＲ^４およびＲ^５は、これらの間にある窒素と一緒になって、該間にある窒素に加えて、窒素、硫黄または酸素から選択される、０〜４個の環へテロ原子を有する、置換もしくは非置換の、芳香族もしくは非芳香族の、４〜１４員の単環式環系、二環式環系、または三環式環系を形成し；
   Ａ環は、０〜２個の環窒素原子を有する、５員ヘテロアリール環または６員芳香族環であり、ここで、ＱおよびＣ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ^１）−Ｇは、Ａ環のオルト位に結合され、そしてＡ環は、１〜３つのＲ^７によって必要に応じて置換され；
   Ｂ環は、０〜２個の環窒素原子を有する、６員芳香族環であり、ここでＢ環は、１つ以上のＲ^８によって必要に応じて置換され；
   Ｑは、１〜３つのＲ^９によって必要に応じて置換される、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキリデン鎖であり、ここで、該アルキリデン鎖のメチレン単位は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｓ）−によって必要に応じて置換され；
   各Ｒ^６は、独立して、ハロ、−ＯＲ^１、−ＣＮ、−Ｃ_１〜６脂肪族、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｃ＝Ｏ（Ｃ_１〜５脂肪族）、−ＣＯ_２Ｒ^１、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｃ_１〜５脂肪族）から選択され；
   各Ｒ^７は、独立して、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮから、または、−Ｒ^１２、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１２、−Ｃ_６〜１０アリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−（Ｃ_６〜１０アリール）アルキル、−（ヘテロシクリル）アルキル、−（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^１２、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２、もしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２から選択される、置換もしくは非置換の基から選択されるか、または、２つの隣接するＲ^７は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜２個の環へテロ原子を有する、５〜６員の不飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し；
   各Ｒ^８は、独立して、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮから、または、−Ｒ^１２、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１２、−Ｃ_６〜１０アリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−（Ｃ_６〜１０アリール）アルキル、−（ヘテロシクリル）アルキル、−（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^１２、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２、もしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２から選択される、置換もしくは非置換の基から選択されるか、または、２つの隣接するＲ^８は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜２個の環へテロ原子を有する、５〜６員の不飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し；
   各Ｒ^９は、独立して、ハロ、ＯＲ^１、ＣＮ、Ｃ_１〜６脂肪族、Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｃ＝Ｏ（Ｃ_１〜５脂肪族）、ＣＯ_２（Ｃ_１〜５脂肪族）、もしくはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｃ_１〜５脂肪族）から選択されるか、または、Ｑに対してオルト位にあるＲ^９およびＲ^７は、これらの間にある原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の環へテロ原子を有する、５〜７員の不飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し；
   各Ｒ^１０は、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜８脂肪族基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、ＣＯ_２Ｒ^１、ＳＯ_２Ｒ^１から選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ^１０は、該窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の環へテロ原子を有する、５〜８員の芳香族環もしくは非芳香族環を形成し；
   各Ｒ^１１は、独立して、水素、ＣＯ_２Ｒ^１２、ＣＯＮ（Ｒ^１２）_２、ＯＲ^１２、または置換もしくは非置換のＣ_１〜８脂肪族基から選択され；
   各Ｒ^１２は、独立して、置換または非置換のＣ_１〜８脂肪族基から選択され；
   Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜８脂肪族、Ｃ_６〜１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ_７〜１２アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＲ^３およびＲ^１４は、これらの間にある窒素と一緒になって、該間にある窒素に加えて、窒素、硫黄または酸素から選択される、０〜４個の環へテロ原子を有する、置換もしくは非置換の、芳香族もしくは非芳香族の、４〜１４員の単環式環系、二環式環系、または三環式環系を形成する、
   化合物。
2. Ｇが、Ｇ１である、請求項１に記載の化合物。
3. 請求項２に記載の化合物であって、以下：
   （ａ）Ｘが、酸素である；
   （ｂ）Ｌ_１が、Ｃ_２〜３アルキリデン鎖である；
   （ｃ）Ｑが、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である；
   （ｄ）Ｇ１が、Ｇ１−ａまたはＧ１−ｂである：
   

   

   （ｅ）Ｒ^４およびＲ^５が各々、独立して、Ｃ_１〜４脂肪族基から選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５が、これらの間にある窒素と一緒になって、５〜６員環を形成する；
   （ｆ）Ａ環が、必要に応じて置換される、フェニルまたはチエニルである；および、
   （ｇ）Ｂ環が、置換フェニルまたは置換ナフチルである、
   からなる群より選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
4. 請求項３に記載の化合物であって、ここで：
   （ａ）Ｘが、酸素であり；
   （ｂ）Ｌ_１が、Ｃ_２〜３アルキリデン鎖であり；
   （ｃ）Ｑが、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
   （ｄ）Ｇ１が、Ｇ１−ａまたはＧ１−ｂであり：
   

   

   （ｅ）Ｒ^４およびＲ^５が各々、独立して、Ｃ_１〜４脂肪族基から選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５が、これらの間にある窒素と一緒になって、５〜６員環を形成し；
   （ｆ）Ａ環が、必要に応じて置換される、フェニルまたはチエニルであり；そして、
   （ｇ）Ｂ環が、置換フェニルまたは置換ナフチルである、
   化合物。
5. 請求項２に記載の化合物であって、以下：
   （ａ）Ｘが、酸素である；
   （ｂ）Ｌ_１が、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である；
   （ｃ）Ｑが、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である；
   （ｄ）Ｇ１が、Ｇ１−ａまたはＧ１−ｂである：
   

   

   （ｅ）Ｒ^４およびＲ^５が各々、独立して、Ｃ_１〜３脂肪族基から選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５が、これらの間にある窒素と一緒になって、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環、もしくはモルホリニル環を形成する；
   （ｆ）Ａ環が、必要に応じて置換される、フェニルまたはチエニルである；および、
   （ｇ）Ｂ環が、置換フェニルまたは置換ナフチルである、
   からなる群より選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
6. 請求項２に記載の化合物であって、以下：
   （ａ）Ｘが、酸素であり；
   （ｂ）Ｌ_１が、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
   （ｃ）Ｑが、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
   （ｄ）Ｇ１が、Ｇ１−ａまたはＧ１−ｂであり：
   

   

   （ｅ）Ｒ^４およびＲ^５が各々、独立して、Ｃ_１〜３脂肪族基から選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５が、これらの間にある窒素と一緒になって、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環、もしくはモルホリニル環を形成し；
   （ｆ）Ａ環が、必要に応じて置換される、フェニルまたはチエニルであり；そして、
   （ｇ）Ｂ環が、置換フェニルまたは置換ナフチルである、
   化合物。
7. Ｇが、Ｇ２である、請求項１に記載の化合物。
8. 請求項７に記載の化合物であって、以下：
   （ａ）Ｘが、酸素である；
   （ｂ）Ｌ_２が、Ｃ_３〜４アルキリデン鎖である；
   （ｃ）Ｑが、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である；
   （ｄ）（ｉ）Ｒ^４およびＲ^５が各々、独立して、Ｃ_１〜４脂肪族基から選択されるか、または（ｉｉ）Ｒ^４およびＲ^５が、これらの間にある窒素と一緒になって、５〜６員環を形成するか、または（ｉｉｉ）Ｒ^５が、Ｃ_１〜４脂肪族基であり、そしてＲ^４が、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである；
   （ｅ）Ａ環が、必要に応じて置換される、フェニルまたはチエニルである；および；
   （ｆ）Ｂ環が、置換フェニルまたは置換ナフチルである、
   からなる群より選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
9. 請求項７に記載の化合物であって、ここで：
   （ａ）Ｘが、酸素であり；
   （ｂ）Ｌ_２が、Ｃ_３〜４アルキリデン鎖であり；
   （ｃ）Ｑが、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
   （ｄ）（ｉ）Ｒ^４およびＲ^５が各々、独立して、Ｃ_１〜４脂肪族基から選択されるか、または（ｉｉ）Ｒ^４およびＲ^５が、これらの間にある窒素と一緒になって、５〜６員環を形成するか、または（ｉｉｉ）Ｒ^５が、Ｃ_１〜４脂肪族基であり、そしてＲ^４が、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
   （ｅ）Ａ環が、フェニルまたはチエニルであり；そして；
   （ｆ）Ｂ環が、フェニルまたはナフチルである、
   化合物。
10. 請求項７に記載の化合物であって、以下：
    （ａ）Ｘが、酸素である；
    （ｂ）Ｌ_２が、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−である；
    （ｃ）Ｑが、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である；
    （ｄ）Ｒ^４およびＲ^５が各々、独立して、Ｃ_１〜３脂肪族基から選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５が、これらの間にある窒素と一緒になって、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環、もしくはモルホリニル環を形成する；
    （ｅ）Ａ環が、必要に応じて置換される、フェニルまたはチエニルである；および；
    （ｆ）Ｂ環が、置換フェニルまたは置換ナフチルである、
    からなる群より選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
11. 請求項７に記載の化合物であって、ここで：
    （ａ）Ｘが、酸素であり；
    （ｂ）Ｌ_２が、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
    （ｃ）Ｑが、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
    （ｄ）Ｒ^４およびＲ^５が各々、独立して、Ｃ_１〜３脂肪族基から選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５が、これらの間にある窒素と一緒になって、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環、もしくはモルホリニル環を形成し；
    （ｅ）Ａ環が、必要に応じて置換される、フェニルまたはチエニルであり；そして；
    （ｆ）Ｂ環が、置換フェニルまたは置換ナフチルである、
    化合物。
12. Ｇが、Ｇ３である、請求項１に記載の化合物。
13. 請求項１２に記載の化合物であって、以下：
    （ａ）Ｘが、酸素である；
    （ｂ）Ｌ_３が、直接結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｒ^６）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−から選択される；
    （ｃ）Ｑが、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である；
    （ｄ）Ｒ^６が、Ｃ_１〜３アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、またはＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）である；
    （ｅ）Ｒ^１４が、Ｃ_１〜６脂肪族基または５〜６員の複素環式環から選択される；
    （ｆ）Ａ環が、必要に応じて置換される、フェニルまたはチエニルである；および；
    （ｇ）Ｂ環が、置換フェニルまたは置換ナフチルである、
    からなる群より選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
14. 請求項１２に記載の化合物であって、以下：
    （ａ）Ｘが、酸素である；
    （ｂ）Ｌ_３が、−ＣＨ_２−または−ＣＨ（Ｒ^６）−である；
    （ｃ）Ｒ^６が、Ｃ_１〜３アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、またはＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）である；
    （ｄ）Ｒ^１４が、環窒素を、およびＮ、ＯまたはＳから選択される、０〜１個のさらなる環へテロ原子を有する５〜６員の複素環式環である；
    （ｅ）Ｑが、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である；
    （ｆ）Ａ環が、必要に応じて置換される、フェニルまたはチエニルである；および；
    （ｇ）Ｂ環が、置換フェニルまたは置換ナフチルである、
    からなる群より選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
15. 請求項１に記載の化合物であって、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ−Ｃまたは式ＩＩ−Ｄ：
    

    

    によって表され、
    ここで：
    Ｒ^１およびＲ^２が、各々水素であり；
    Ｒ^３が、水素であり；
    Ｌ_１が、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
    Ｌ_２が、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
    Ｌ_３が、直接結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｒ^６）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
    Ｒ^６が、Ｃ_１〜３アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、またはＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）であり；
    Ｒ^７が、存在しないか、または−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ^１２、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１２、−Ｃ_６〜１０アリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−（Ｃ_６〜１０アリール）アルキル、−（ヘテロシクリル）アルキル、−（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^１２、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２、もしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２であるか、または２つの隣接するＲ^７が、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜２個の環へテロ原子を有する、５〜６員の不飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し；
    Ｒ^８が、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、または、−Ｒ^１２、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１２、−Ｃ_６〜１０アリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−（Ｃ_６〜１０アリール）アルキル、−（ヘテロシクリル）アルキル、−（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^１２、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２、もしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２から選択される、置換もしくは非置換の基であるか、または２つの隣接するＲ^８が、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜２個の環へテロ原子を有する、５〜６員の不飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し；
    Ｒ^４およびＲ^５が（ｉ）各々、独立して、Ｃ_１〜４脂肪族基から選択されるか、または（ｉｉ）Ｒ^４およびＲ^５が、これらの間にある窒素と一緒になって、５〜６員環を形成するか、または（ｉｉｉ）Ｒ^４が、Ｃ_１〜４脂肪族基であり、そしてＲ^５が、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
    Ｒ^１４が、Ｃ_１〜６脂肪族基または５〜６員の複素環式環であるか、またはＲ^３およびＲ^１４が、これらの間にある窒素と一緒になり、４〜６員環を形成し；
    各Ｒ^１３が、独立して、水素、Ｃ_１〜６脂肪族、もしくは、ＣＯＲ^１、ＣＯ_２Ｒ^１、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＯＲ^１からなる群より選択される置換基から選択されるか、または同じ炭素上の２つのＲ^１３が、一緒になって＝Ｏを形成するか、または２つのＲ^１３が、これらの間にある原子と一緒になって、０〜２個の環へテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
    各Ｒ^１０が、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜８脂肪族基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、ＣＯ_２Ｒ^１、ＳＯ_２Ｒ^１から選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ^１０が、該窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の環へテロ原子を有する、５〜８員の芳香族環もしくは非芳香族環を形成し；
    各Ｒ^１１が、独立して、水素、または必要に応じて置換されるＣ_１〜８脂肪族基から選択され；そして
    各Ｒ^１２が、独立して、置換または非置換のＣ_１〜８脂肪族基から選択される、
    化合物。
16. 請求項１５に記載の化合物であって、ここで：
    Ｒ^１およびＲ^２が、各々水素であり；
    Ｒ^３が、水素であり；
    Ｌ_１が、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
    Ｌ_２が、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
    Ｌ_３が、直接結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｒ^６）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
    Ｒ^６が、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、またはＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）であり；
    Ｒ^７が、存在しないか、または−ハロ、−ＣＮ、−Ｒ^１２、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１２、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^１２、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、もしくは−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２であり；
    Ｒ^８が、−ハロ、−ＣＮ、または、−Ｒ^１２、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１２、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^１２、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、もしくは−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２から選択される、置換もしくは非置換の基であるか、または２つの隣接するＲ^８が、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜２個の環へテロ原子を有する、５〜６員の不飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し；
    Ｒ^４およびＲ^５が各々、独立して、Ｃ_１〜３脂肪族基から選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５が、これらの間にある窒素と一緒になって、５〜６員環を形成し；
    Ｒ^１４が、Ｃ_１〜６脂肪族基、または、環窒素およびＮ、ＯもしくはＳから選択される０〜１個のさらなる環へテロ原子を有する、５〜６員の複素環式環であり；
    各Ｒ^１３が、水素であり；
    各Ｒ^１０が、水素であり；
    各Ｒ^１１が、独立して、水素、または必要に応じて置換されるＣ_１〜５脂肪族基から選択され；そして
    各Ｒ^１２が、独立して、置換または非置換のＣ_１〜５脂肪族基から選択される、
    化合物。
17. 請求項１６に記載の化合物であって、ここで：
    Ｒ^７が、存在しないか、またはハロであり；
    Ｂ環が、互いにパラ位である２つのＲ^８置換基を有するフェニル環であるか、またはＢ環が、ナフチル環であり；そして
    各Ｒ^８が、独立して、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１〜３アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜３アルキル）、またはＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）から選択される、
    化合物。
18. 請求項１に記載の化合物であって、式ＩＩＩ−Ａ、式ＩＩＩ−Ｂ、式ＩＩＩ−Ｃまたは式ＩＩＩ−Ｄ：
    

    

    によって表され、
    ここで：
    Ｒ^１およびＲ^２が、各々水素であり；
    Ｒ^３が、水素であり；
    Ｌ_１が、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
    Ｌ_２が、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
    Ｌ_３が、直接結合、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
    Ｒ^７が、存在しないか、もしくは−ハロ、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２であるか、または、２つの隣接するＲ^７が、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のへテロ原子を有する、５〜６員の不飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し；
    Ｒ^８が、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、または、−Ｒ^１２、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１２、−Ｃ_６〜１０アリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−（Ｃ_６〜１０アリール）アルキル、−（ヘテロシクリル）アルキル、−（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^１２、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２、もしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２から選択される、置換もしくは非置換の基であるか、または、２つの隣接するＲ^８が、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のへテロ原子を有する、５〜６員の、不飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し；
    Ｒ^４およびＲ^５が各々、独立して、Ｃ_１〜３アルキルから選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５が、これらの間にある窒素と一緒になって、５〜６員環を形成し；
    Ｒ^１４が、Ｃ_１〜６脂肪族、または、環窒素およびＮ、ＯもしくはＳから選択される０〜１個のさらなる環へテロ原子を有する、５〜６員の複素環式環であり；
    各Ｒ^１３が、独立して、水素、Ｃ_１〜６脂肪族、もしくは、ＣＯＲ^１、ＣＯ_２Ｒ^１、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＯＲ^１からなる群より選択される置換基から選択されるか、または、同じ炭素上の２つのＲ^１３が、一緒になって＝Ｏを形成するか、または２つのＲ^１３が、これらの間にある原子と一緒になって、０〜２個の環へテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
    各Ｒ^１０が、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜８脂肪族基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、ＣＯ_２Ｒ^１、ＳＯ_２Ｒ^１から選択され、または同じ窒素上の２つのＲ^１０が、該窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される０〜２個の環へテロ原子を有する、５〜８員の芳香族環もしくは非芳香族環を形成し；
    各Ｒ^１１が、独立して、水素、または必要に応じて置換されるＣ_１〜８脂肪族基から選択され；そして
    各Ｒ^１２が、独立して、置換または非置換のＣ_１〜８脂肪族基から選択される、
    化合物。
19. 請求項１８に記載の化合物であって、ここで：
    Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が、各々水素であり；
    Ｌ_１が、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
    Ｌ_２が、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
    Ｌ_３が、直接結合、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
    Ｒ^７が、存在せず；
    Ｒ^８が、−ハロ、−ＣＮ、または、−Ｒ^１２、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１２、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^１２、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、もしくは−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２から選択される、置換もしくは非置換の基であるか、または、２つの隣接するＲ^８が、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のへテロ原子を有する、５〜６員の、不飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し；
    Ｒ^４およびＲ^５が各々、独立して、Ｃ_１〜３アルキルから選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５が、これらの間にある窒素と一緒になって、５〜６員環を形成し；
    Ｒ^１４が、Ｃ_１〜６脂肪族、または、環窒素およびＮ、ＯもしくはＳから選択される０〜１個のさらなる環へテロ原子を有する、５〜６員の複素環式環であり；
    各Ｒ^１３が、水素であり；
    各Ｒ^１０が、水素であり；
    各Ｒ^１１が、独立して、水素または必要に応じて置換されるＣ_１〜５脂肪族基から選択され；そして
    各Ｒ^１２が、独立して、置換または非置換のＣ_１〜５脂肪族基から選択される、
    化合物。
20. 請求項１８に記載の化合物であって、ここで：
    Ｂ環が、互いにパラ位である２つのＲ^８置換基を有するフェニル環であるか、またはＢ環が、ナフチル環であり；そして
    各Ｒ^８が、独立して、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１〜３アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜３アルキル）、またはＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）から選択される、
    化合物。
21. 以下：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    からなる群より選択される化合物。
22. 請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
23. 処置を必要としている患者におけるＭＣ４−Ｒ関連障害を処置する方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
24. 処置を必要としている患者におけるＭＣ４−Ｒ関連障害を処置する方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
25. 体重減少障害の処置を必要としていると同定される被験体における体重減少障害を処置する方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する、方法。
26. 前記体重減少障害が、悪液質、加齢性不随意体重減少、異化るいそう、または食欲不振である、請求項２５に記載の方法。
27. 悪液質が、癌性悪液質、心臓性悪液質、慢性疾患悪液質、またはＡＩＤＳ悪液質である、請求項２６に記載の方法。
28. 骨関連障害の処置を必要としていると同定される被験体における骨関連障害を処置する方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
29. 前記骨関連障害が、骨粗しょう症、骨折、外科的手順に関連する骨形成、骨形成不全症、低ホスファターゼ血症、パジェット病、線維性骨形成異常、大理石骨病、骨髄腫骨疾患、または骨中のカルシウムの欠乏である、請求項２８に記載の方法。
30. 疼痛障害の処置を必要としていると同定される被験体における疼痛障害を処置する方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する、方法。
31. ニューロンの障害が、神経障害性疼痛または異痛である、請求項３０に記載の方法。
32. 処置を必要としている患者におけるＭＣ４−Ｒ活性を阻害する方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。