ES2591156T3 - Inhibidores de F1F0-ATPasas de tipo piridonil guanidina y sus usos terapéuticos - Google Patents

Inhibidores de F1F0-ATPasas de tipo piridonil guanidina y sus usos terapéuticos Download PDF

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fluorophenyl
alkyl
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Alexander R. Hurd
Matthew N. Mattson
Clarke B. Taylor
Chad A. Vanhuis
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Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula I:**Fórmula** incluyendo todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y tautómeros; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores; donde: A1 es fenileno o un heteroarileno de seis miembros;**Fórmula** X es -OP(O)(OR11)2; R1 representa independientemente para cada aparición halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi C1-C6 o ciano; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, aralquilo, cicloalquilo, -(C(R6)2)m-cicloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, -(C(R6)2)mheterocicloalquilo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -(C(R6)2)m-alcoxilo, o -(C(R8)2)m-CN, donde dicho arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, y heterocicloalquilo están, cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, alcoxi C1-C6 y ciano; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo o -C(O)R7; R6 representa independientemente para cada aparición hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R7 representa independientemente para cada aparición alquilo o cicloalquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, -(C(R6)2)m-cicloalquilo, -(C(R6)2)m-CN, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; R10 es alquilo, cicloalquilo, -(C(R6)2)m-cicloalquilo, haloalquilo o alcoxi C1-C6; R11 representa independientemente para cada aparición hidrógeno o un metal alcalino; n es 0, 1, 2, ó 3; y m es 1, 2, 3, 4, ó 5.

Description

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Tal y como se usa en la presente memoria, el término "guanidina" se refiere a un compuesto que tiene la siguiente
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N
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N N
estructura central:
imagen7 imagen8, incluyendo las formas de sal farmacéuticamente aceptables.
El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado, tal como un grupo lineal o ramificado de 1-12, 1-10 ó 1-6 átomos de carbono, referido en la presente memoria como alquilo C1-C12, alquilo C1-C10 y alquilo C1-C6, respectivamente. Los grupos alquilo ejemplares incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1-propilo, 2metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con al menos un halógeno. Por ejemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 y similares.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con un grupo hidroxilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado monovalente saturado cíclico, bicíclico o cíclico con un puente (p. ej., adamantilo) de 3-12, 3-8, 4-8 ó 4-6 carbonos, referido en la presente memoria, p. ej., como "cicloalquilo C4-8", derivado de un cicloalcano. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, y ciclopropilo.
El término "cicloalquileno" se refiere a un grupo hidrocarbonado divalente (es decir, diradicalario) saturado cíclico, bicíclico o cíclico con un puente (p. ej., adamantilo) de 3-12, 3-8, 4-8 ó 4-6 carbonos, referido en la presente memoria,
p. ej., como "cicloalquileno C4-8", derivado de un cicloalcano. A no ser que se especifique otra cosa, el cicloalquileno puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo, por ejemplo, con halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, ácido carboxílico, C(O)alquilo, -CO2alquilo, carbonilo, carboxilo, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, sulfonamida, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -CF3, -CN, o similares. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquileno está sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxilo y amino. En determinadas realizaciones diferentes, el grupo cicloalquileno no está sustituido, es
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decir, es insustituido. Los grupos cicloalquileno ejemplares incluyen
El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo.
El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo.
El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, tal como un grupo lineal o ramificado de 2-12, 2-10, ó 2-6 átomos de carbono, referido en la presente memoria como alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C10 y alquenilo C2-C6, respectivamente. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen, pero no están limitados a, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4-(2-metil-3-buteno)pentenilo, etc.
El término "alquinilo", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, tal como un grupo lineal o ramificado de 2-12, 2-8, ó 2-6 átomos de carbono, referido en la presente memoria como alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C8 y alquinilo C2-C6, respectivamente. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen, pero no están limitados a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-1-butinilo, 4-propil-2-pentinilo, y 4-butil-2-hexinilo, etc.
El término "arilo" está reconocido en la técnica y se refiere a un grupo aromático carbocíclico. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo, naftilo, antracenilo y similares. A no ser que se especifique otra cosa, el anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo, por ejemplo, con halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, ácido carboxílico, C(O)alquilo, -CO2alquilo, carbonilo, carboxilo, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, sulfonamida, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, heteroarilo, -CF3, -CN, o similares. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos carbocíclicos en los que hay dos o más carbonos comunes en dos anillos adyacentes (los anillos son "anillos fusionados"), donde al menos uno de los anillos es aromático, y el o los otros anillos pueden ser, por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo y/o arilo. El término "haloarilo" se refiere a un grupo arilo que está sustituido con al menos un halógeno. En determinadas realizaciones, el grupo aromático no está sustituido, es
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Tal y como se usa en la presente memoria, le término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquiera de los vehículos farmacéuticos estándar, tales como una disolución salina tamponada con fosfato, agua, emulsiones
(p. ej., tales como emulsiones de aceite/agua o agua/aceite) y varios tipos de agentes humectantes. Las composiciones también pueden incluir estabilizantes y conservantes. Para ejemplos de vehículos, estabilizantes y adyuvantes (Véase, p. ej., Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15.a Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]).
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable (p. ej., ácido o base) de un compuesto de la presente invención que, tras la administración a un sujeto, es capaz de proporcionar un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo activo de éste. Como saben los expertos en la técnica, las "sales" de los compuestos de la presente invención se pueden obtener a partir de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de ácidos incluyen, pero no están limitados a, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, p-toluenosulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, 2-naftalenosulfónico, bencenosulfónico y similares. En la preparación de sales útiles como intermedios para la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear otros ácidos, tales como oxálico, aunque no sean farmacéuticamente aceptables de por sí.
Los ejemplos de bases incluyen, pero no están limitados a, hidróxidos de metales alcalinos (p. ej., sodio), hidróxidos de metales alcalinotérreos (p. ej., magnesio), amoniaco y compuestos de fórmula NW4+, donde W es alquilo C1-4, y similares.
Los ejemplos de sales incluyen, pero no están limitados a: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, flucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato y similares. Otros ejemplos de sales incluyen aniones de los compuestos de la presente invención que forman un compuesto con un catión adecuado tal como Na+, NH4+ y NW4+ (donde W es un grupo alquilo C1-4) y similares.
Para su uso terapéutico, se contempla que las sales de los compuestos de la presente invención son farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "modular" se refiere a la actividad de un compuesto (p. ej., un compuesto de la presente invención) para ejercer un efecto (p. ej., fomentar o ralentizar) sobre un aspecto de la función celular, que incluye, pero no limitado a, crecimiento, proliferación, apoptosis celulares y similares.
A lo largo de la descripción, cuando se describe que las composiciones tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, se contempla que. además, hay composiciones de la presente invención que consisten esencialmente en, o consisten en, los componentes recitados.
Como norma general, las composiciones que especifican un porcentaje son en peso, a no ser que se especifique otra cosa. Además, si una variable no va acompañada de una definición, entonces prevalece la definición previa de la variable.
I. Moduladores de la actividad F1F0-ATPasa
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención regulan la actividad F1F0-ATPasa (p. ej., la actividad F1F0-ATPasa mitocondrial) mediante la exposición de las células a los compuestos de la presente invención. En algunas realizaciones, los compuestos inhiben la síntesis de ATP y la hidrólisis de ATP. El efecto de los compuestos se puede medir detectando un número cualquiera de cambios celulares. Por ejemplo, la actividad F1F0-ATPasa mitocondrial y/o la muerte celular se pueden ensayar según se describe en la presente memoria y en la técnica. En algunas realizaciones, las líneas celulares se mantienen en condiciones apropiadas de cultivo celular (p. ej., gas (CO2), temperatura y medios) durante un periodo de tiempo apropiado para conseguir la proliferación exponencial sin limitaciones dependientes de la densidad. El número y/o la viabilidad de las células se miden usando técnicas estándar, tales como la hemocitometría/exclusión con azul de tripano o un ensayo de conversión con el colorante MTT o azul de Alamar. Como alternativa, las células se pueden analizar para la expresión de genes o productos génicos asociados con aberraciones en la apoptosis o necrosis.
En algunas realizaciones, la exposición de los compuestos de la presente invención a una célula induce apoptosis. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención inducen la apoptosis o paran la proliferación celular a través de la interacción con la F1F0-ATPasa mitocondrial. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención inhiben la actividad F1F0-ATPasa mitocondrial a través de la unión a OSCP. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención se unen en la unión entre la OSCP y la subunidad F1 de la F1F0-ATPasa mitocondrial. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención se unen a la
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imagen16R8OH ON N SR9
R5 A2 imagen17R5O
. En determinadas realizaciones diferentes, es . En determinadas R8
O
imagen18N N SR9 O
realizaciones diferentes, R5 . En determinadas realizaciones diferentes, A2 es R8
O R8 N
imagen19 imagen20ON
imagen21R10 N
R10 R5 . En determinadas realizaciones diferentes, A2 es imagen22R5 . En determinadas
N X
X
imagen23R5 imagen24R5
realizaciones diferentes, A2 es . En determinadas realizaciones diferentes, A2 es .
En determinadas realizaciones, R1 es halógeno o haloalquilo. En determinadas realizaciones, R1 es cloro, flúorr o trifluorurometilo.
En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R2 es alquilo, tal como metilo o etilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es alquilo, tal como metilo o etilo. En determinadas realizaciones, R2 y R4 son hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es -C(O)R7. En determinadas realizaciones, R2 y R4 son hidrógeno.
En determinadas realizaciones, R3 es arilo o aralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, alquilo y cicloalquilo. En determinadas realizaciones, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, alquilo y cicloalquilo. En determinadas realizaciones, R3 es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, trifluorometilo, ciclopropilo y alquilo (C1-C4). En determinadas realizaciones, R3 es fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor y trifluorometilo.
En determinadas realizaciones, R3 es bencilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, alquilo y cicloalquilo. En determinadas realizaciones, R3 es bencilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor y trifluorometilo. En determinadas realizaciones, R3 es bencilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, trifluorometilo, ciclopropilo y alquilo (C1-C4).
En determinadas realizaciones, R3 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo o -(C(R6)2)m-alcoxilo, donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, hidroxilo y alquilo. En determinadas realizaciones diferentes, R3 es alquilo, hidroxialquilo o cicloalquilo, donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, hidroxilo y alquilo. En determinadas realizaciones diferentes, R3 es alquilo o cicloalquilo, donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo y alquilo. En determinadas realizaciones, R3 es heteroarilo o heteroaralquilo, donde dicho heteroarilo y heteroaralquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo y alquilo. En determinadas realizaciones, R3 es haloalquilo.
En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R5 es halógeno o alquilo. En determinadas realizaciones, R5 es alquilo, tal como metilo o etilo.
En determinadas realizaciones, R6 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R6 representa independientemente para cada aparición hidrógeno o alquilo.
En determinadas realizaciones, R7 es alquilo, tal como metilo o etilo.
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(I-B)
o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; donde:
R1 y R2 representan cada uno independientemente para cada aparición hidrógeno, cloro, flúor, o -CF3; y
R3 es arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, donde dicho arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo y alquilo.
Las definiciones de las variables en la Fórmula I-B anterior engloban múltiples grupos químicos. La solicitud contempla realizaciones en las que, por ejemplo, i) la definición de una variable es un único grupo químico seleccionado entre los grupos químicos expuestos anteriormente, ii) la definición es una colección de dos o más de los grupos químicos seleccionados entre los expuestos anteriormente y iii) el compuesto se define mediante una combinación de variables en la que las variables están definidas por (i) o (ii), p. ej., tal como donde R1 es cloro o flúor, y R3 es arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno y haloalquilo.
De acuerdo con esto, en determinadas realizaciones, R1 y R2 son independientemente cloro o flúor.
En determinadas realizaciones, R3 es arilo o aralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo y alquilo. En determinadas realizaciones, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo y alquilo. En determinadas realizaciones, R3 es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, trifluorometilo, ciclopropilo y alquilo (C1-C4). En determinadas realizaciones, R3 es fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, y trifluorometilo.
En determinadas realizaciones, R3 es bencilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo y alquilo. En determinadas realizaciones, R3 es bencilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, y trifluorometilo. En determinadas realizaciones, R3 es bencilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, trifluorometilo, ciclopropilo y alquilo (C1-C4).
En determinadas realizaciones, R3 es alquilo o cicloalquilo, donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo y alquilo. En determinadas realizaciones, R3 es heteroarilo o heteroaralquilo, donde dicho heteroarilo y heteroaralquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo y alquilo. En determinadas realizaciones, R3 es haloalquilo.
La descripción anterior describe múltiples realizaciones que proporcionan definiciones para las variables usadas en la presente memoria. La solicitud contempla específicamente todas las combinaciones de tales realizaciones. Por ejemplo, la solicitud contempla combinaciones particulares de realizaciones referentes a la Fórmula I, tales como donde A1 es fenileno, R1 es halógeno o haloalquilo y n es 1. Además, por ejemplo, la solicitud contempla combinaciones particulares de realizaciones referentes a la Fórmula I-A, tales como donde R1 y R2 son independientemente cloro o flúor, y R3 es fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, y trifluorometilo.
En determinadas realizaciones diferentes, el compuesto es uno de los compuestos listados en la Tabla 1 a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. Se entiende que los compuestos anteriores se pueden combinar con un vehículo farmacéuticamente aceptable para producir una composición farmacéutica.
Tabla 1
O
A
N
HN X
N Y Z
No.
A X Y Z
I-1
3-clorofenilo N OH H 3-clorofenilo
I-2
4-clorofenilo N OH H 4-clorofenilo
I-3
3-fluorofenilo N OH H 3,5-diclorofenilo
I-4
4-fluorofenilo N OH H 3-cloro-4-fluorofenilo
I-5
3,4-diclorofenilo N OH H 3-cloro-5-fluorofenilo
I-6
3,4-difluorofenilo N OH H 3-trifluorometilfenilo
I-7
4-trifluorometilfenilo N OH H 3-ciclopropilfenilo
I-8
3-clorofenilo N OH H 3-terc-butilfenilo
I-9
4-clorofenilo N OH H 2-ciclopropilfenilo
I-10
3-fluorofenilo N OH H 2-ciclopropil-4-fluorofenilo
I-11
4-fluorofenilo N OH H 3-clorobencilo
I-12
3,4-diclorofenilo N OH H 4-clorobencilo
No.
A X Y Z
I-13
3,4-difluorofenilo N OH H 3-fluorobencilo
I-14
4-trifluorometilfenilo N OH H 4-fluorobencilo
I-15
3-clorofenilo N OH H 3-cloro-5-fluorobencilo
I-16
4-clorofenilo N OH H 3,5-diclorobencilo
I-17
3-fluorofenilo N OH H 3,5-difluorobencilo
I-18
4-fluorofenilo N OH H 3-ciclopropilbencilo
I-19
3,4-diclorofenilo N OH H 3-trifluorometilbencilo
I-20
3,4-difluorofenilo N OH H 4-trifluorometilbencilo
I-21
4-trifluorometilfenilo N OH H ciclopropilo
I-22
3-clorofenilo N OH H ciclopentilo
I-23
4-clorofenilo N OH H ciclohexilo
I-24
3-fluorofenilo N OH H 4-metilciclohexilo
I-25
4-fluorofenilo N OH H etilo
I-26
3,4-diclorofenilo N OH H terc-butilo
I-27
3,4-difluorofenilo N OH H 2,2,2-trifluoroetilo
No.
A X Y Z
I-28
4-trifluorometilfenilo N OH H 1-metilciclobutilo
I-29
3-clorofenilo N OH H 3-cloro-4-fluorofenilo
I-30
4-clorofenilo N OH H 3-cloro-5-fluorofenilo
I-31
3-fluorofenilo N OH H 3-clorofenilo
I-32
4-fluorofenilo N OH H 4-clorofenilo
I-33
3,4-diclorofenilo N OH H 3,5-diclorofenilo
I-34
3,4-difluorofenilo N OH H 3-cloro-4-fluorofenilo
I-35
4-trifluorometilfenilo N OH H 3-cloro-5-fluorofenilo
I-36
3-clorofenilo N OH F H 3-trifluorometilfenilo
I-37
4-clorofenilo N OH F H 3-clorofenilo
I-38
3-clorofenilo N OH -C(O)Me 3-clorofenilo
I-39
4-clorofenilo N OH -C(O)Me 4-clorofenilo
I-40
3-fluorofenilo N OH -C(O)Me 3,5-diclorofenilo
No.
A X Y Z
I-41
4-fluorofenilo N OH -C(O)Me 3-cloro-4-fluorofenilo
I-42
3-clorofenilo N OH -CH3 3-clorofenilo
I-43
4-clorofenilo N OH -CH3 4-clorofenilo
I-44
3-fluorofenilo N OH -CH3 3,5-diclorofenilo
I-45
4-fluorofenilo N OH -CH3 3-cloro-4-fluorofenilo
I-46
N N OH H 3-clorofenilo
I-47
N N OH H 4-clorofenilo
I-48
N F3C N OH H 3,5-diclorofenilo
I-49
N N OH H 3-cloro-4-fluorofenilo
I-50
N N OH H 3-cloro-5-fluorofenilo
I-51
N N OH H 3-trifluorometil-enilo
I-52
N F3C N OH H 3-ciclopropilfenilo
I-53
N N OH H 3-fluorofenilo
I-54
N N OH H 4-fluorofenilo
I-55
N N OH H 3-fluorobencilo
No.
A X Y Z
I-56
3-clorofenilo N N(H)SO2CH3 H 3-clorofenilo
I-57
4-clorofenilo N N(H)SO2CH2CF3 H 4-clorofenilo
I-58
3-fluorofenilo H 3,5-diclorofenilo
I-59
4-fluorofenilo N N(H)SO2 N O H 3-cloro-4-fluorofenilo
I-60
3,4-diclorofenilo N NH2 H 3-cloro-5-fluorofenilo
I-61
3,4-difluorofenilo N N(H)C(O)CH3 H 3-trifluorometilfenilo
I-62
4-trifluorometilfenilo N CF3 H 3-ciclopropilfenilo
I-63
3-clorofenilo N N(H)SO2CH3 H 3-terc-butilfenilo
I-64
4-clorofenilo N N(H)SO2CH2CF3 H 2-ciclopropilfenilo
I-65
3-clorofenilo H 3-clorofenilo
I-66
4-clorofenilo N N(H)SO2 N O H 4-clorofenilo
I-67
3-fluorofenilo N NH2 H 3,5-diclorofenilo
I-68
4-fluorofenilo N N(H)C(O)CH3 H 3-cloro-4-fluorofenilo
I-69
3,4-diclorofenilo N CF3 H 3-cloro-5-fluorofenilo
I-70
3,4-difluorofenilo N N(H)SO2CH3 H 3-trifluorometilfenilo
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En determinadas realizaciones diferentes, el compuesto es uno de los compuestos listados en los Ejemplos 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos. Se entiende que los compuestos anteriores se pueden combinar con un vehículo farmacéuticamente aceptable para producir una composición farmacéutica.
C. Procedimientos ejemplares para preparar compuestos de guanidina
En los ejemplos se proporcionan métodos ejemplares para preparar los compuestos descritos en la presente memoria. En el Esquema 1 a continuación se describen procedimientos ejemplares adicionales para preparar varios compuestos descritos en la presente memoria. El esquema sintético se proporciona con el propósito de ilustrar la invención, pero no para limitar el alcance o espíritu de la invención. Los materiales de partida se pueden obtener de fuentes comerciales o se pueden preparar tomando como base los procedimientos descritos en la bibliografía.
La ruta sintética del Esquema 1 implica hacer reaccionar un cloruro de benzoílo opcionalmente sustituido con tiocianato de potasio para formar un intermedio de tipo isotiocianato de acilo. Este intermedio de tipo isotiocianato de acilo se trata con un compuesto de tipo amino-piridona para formar una acil tiourea. La acil tiourea se hace reaccionar con 1-etil-2’,2’-dimetilaminopropilcarbodiimida (EDCI) y un segundo compuesto amina (p. ej., una anilina o bencilamina) para formar el compuesto de tipo piridonil guanidina deseado. Siempre que la amino-piridona o el segundo compuesto amina contengan un grupo funcional adicional que pueda experimentar reacción en las condiciones ilustradas en el Esquema 1, se podrán emplear estrategias estándar de grupos protectores para su protección y desprotección. Véase, por ejemplo, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis,
2.a ed.; Wiley: Nueva York, 1991. Se entiende que el cloruro de benzoílo opcionalmente sustituido empleado como material de partida se puede reemplazar por un cloruro de ácido heteroarilo (es decir, cloruro de nicotinoílo) para preparar piridonil guanidinas que contienen un resto -C(O)-heteroarilo.
Esquema 1
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III. Aplicaciones terapéuticas de los compuestos de tipo piridonil guanidina
Se contempla que los compuestos de guanidina descritos en la presente memoria, tales como los compuestos de guanidina de Fórmula I, I-A y I-B, proporcionan beneficios terapéuticos a los pacientes que padecen una o más de cualquiera de varias afecciones, p. ej., enfermedades caracterizadas por la desrregulación de la actividad F1F0-ATPasa, enfermedades caracterizadas por la desrregulación de los procesos de necrosis y/o apoptosis en una célula
o tejido, enfermedades caracterizadas por un crecimiento celular aberrante y/o hiperproliferación. Los compuestos descritos en la presente memoria también se pueden usar para tratar una variedad de trastornos de desrregulación relacionados con la muerte celular, como se describe en otra parte de la presente memoria. Además, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden usar para inhibir la síntesis de ATP.
De acuerdo con esto, también se describe un método para tratar a un sujeto que padece un trastorno médico. Puede usarse una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de tipo piridonil guanidina descritos en la presente memoria, p. ej., un compuesto de Fórmula I como se desrcibe en la Sección II, en terapia con el fin de aliviar un síntoma del trastorno.
Se puede tratar un gran número de trastornos médicos usando los compuestos de guanidina descritos en la presente memoria. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden usar en terapia para tratar trastornos médicos caracterizados por la desrregulación de los procesos de necrosis y/o apoptosis en una célula o tejido, enfermedades caracterizadas por un crecimiento celular aberrante y/o hiperproliferación, etc., o lupus, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, enfermedad cardiovascular, mieloma, linfoma, cáncer e infección bacteriana. En determinadas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido, leucemia, cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de la glándula sudorípara, carcinoma de la glándula sebácea, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga, cáncer de estómago, cáncer cervical, tumor testicular, cáncer de piel, cáncer rectal, cáncer de tiroides, cáncer de riñón, cáncer de útero,
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Crodamol CAP, siendo los tres últimos los ésteres preferidos. Éstos se pueden usar solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, se pueden usar lípidos con un punto de fusión elevado tales como la parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo también incluyen las gotas oculares en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el agente.
Las formulaciones para la administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal se pueden presentar como formulaciones de pesarios, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen, además del agente, aquellos vehículos que se sabe en la técnica que son apropiados.
Las formulaciones adecuadas para la administración nasal, en las que el vehículo es un sólido, incluyen polvos gruesos que tienen un tamaño de partícula comprendido, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micrómetros, que se administran del mismo modo en que se consume rapé, es decir, mediante una inhalación rápida (p. ej., forzada) a través de las fosas nasales desde el contenedor del polvo que se mantiene cerca de la nariz. Otras formulaciones adecuadas para la administración en las que el vehículo es un líquido incluyen, pero no están limitadas a, pulverizadores, gotas o aerosoles con nebulizador nasales, e incluyen disoluciones acuosas u oleosas de los agentes.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen disoluciones para inyección estériles isotónicas acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes, y liposomas u otros sistemas microparticulados que están diseñados para dirigir el compuesto hacia componentes sanguíneos o uno o más órganos. En algunas realizaciones, las formulaciones se presentan/formulan en contenedores sellados de dosis unitarias o dosis múltiples, por ejemplo, ampollas y viales, y se pueden conservar en un estado de secado por congelación (liofilizado), que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las suspensiones y disoluciones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito previamente.
Las formulaciones de dosificación unitarias preferidas son aquellas que contienen una unidad o dosis diaria, una subdosis diaria, según se ha recitado anteriormente en la presente memoria, o una fracción apropiada de ésta, de un agente.
Debe entenderse que, además de los ingredientes mencionados en particular anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para administración oral pueden incluir agentes adicionales tales como agentes edulcorantes, espesantes y saporíferos. También se pretende que los agentes y composiciones de esta invención se combinen con otras composiciones y terapias adecuadas. Otras formulaciones adicionales incluyen opcionalmente aditivos alimentarios (edulcorantes, saporíferos, colorantes adecuados, etc.) fitonutrientes (p. ej., aceite de semillas de lino), minerales (p. ej., Ca, Fe, K, etc.), vitaminas y otras composiciones aceptables (p. ej., ácido linoleico conjugado), expansores y estabilizantes, etc.
C. Consideraciones sobre las rutas de administración ejemplares y la dosificación
Se conocen varios sistemas de administración y se pueden usar para administrar los agentes terapéuticos (p. ej., los compuestos ejemplares como se ha descrito anteriormente) de la presente invención, p. ej., la encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, endocitosis mediada por receptores y similares. Los métodos de administración incluyen, pero no están limitados a, las rutas intraarterial, intramuscular, intravenosa, intranasal y oral. En realizaciones específicas, puede ser deseable administrar las composiciones farmacéuticas de la invención localmente en el área que necesita tratamiento; esto se puede conseguir, por ejemplo, y no como limitación, mediante la infusión local durante cirugía, inyección, o mediante un catéter.
Los agentes identificados se pueden administrar a sujetos o individuos susceptibles a o que presenten riesgo de desarrollar un crecimiento patológico de las células diana y afecciones correlacionadas. Cuando el agente se administra a un sujeto tal como un ratón, una rata o un paciente humano, el agente se puede añadir a un vehículo farmacéuticamente aceptable y se puede administrar sistémicamente o tópicamente al sujeto. Para identificar los pacientes que se pueden tratar de forma beneficiosa, se toma una muestra tisular del paciente y las células se ensayan para determinar la sensibilidad al agente.
Las cantidades terapéuticas se determinan empíricamente y varían con la patología que se está tratando, el sujeto que se está tratando y la eficacia y toxicidad del agente. Cuando se administra a un animal, el método es útil para confirmar además la eficacia del agente. Un ejemplo de un modelo animal es MLR/MpJ-lpr/lpr (“MLR-lpr”) (disponible en Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine). Los ratones MLR-lpr desarrollan una enfermedad autoinmune
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sistémica. Como alternativa, se pueden desarrollar otros modelos animales induciendo un crecimiento tumoral, por ejemplo, inoculando subcutáneamente a ratones desnudos aproximadamente 105 a aproximadamente 109 células hiperproliferativas, cancerosas o diana como se define en la presente memoria. Cuando el tumor se ha establecido, se administran los compuestos descritos en la presente memoria, por ejemplo, mediante una inyección subcutánea alrededor del tumor. Se realizan mediciones del tumor en dos dimensiones para determinar la reducción del tamaño del tumor, utilizando un calibre vernier dos veces por semana. También se pueden emplear otros modelos animales según sea apropiado. Dichos modelos animales para las enfermedades y afecciones descritas anteriormente son muy conocidos en la técnica.
En algunas realizaciones, la administración in vivo se realiza en una dosis, de forma continua o intermitente durante el transcurso del tratamiento. Los métodos para determinar los medios y la dosificación de administración más efectivos son muy conocidos para los expertos en la técnica y varían con la composición usada para la terapia, el propósito de la terapia, la célula diana que se está tratando y el sujeto que se está tratando. Las administraciones únicas o múltiples se llevan a cabo con el nivel y patrón de dosis que selecciona el médico encargado del tratamiento.
Los expertos en la técnica determinarán fácilmente las formulaciones de dosificación y los métodos de administración de los agentes adecuados. Preferiblemente, los compuestos se administran a una dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, más preferiblemente a aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aún más preferiblemente a aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg. Cuando los compuestos descritos en la presente memoria se co-administran con otro agente (p. ej., como agentes sensibilizantes), la cantidad efectiva puede ser menor que cuando el agente se usa solo.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, intranasalmente, parenteralmente o mediante terapia de inhalación, y pueden adoptar la forma de comprimidos, comprimidos para chupar, gránulos, cápsulas, píldoras, ampollas, supositorios o forma de aerosol. También pueden adoptar la forma de suspensiones, disoluciones y emulsiones del ingrediente activo en diluyentes acuosos o no acuosos, jarabes, granulados o polvos. Además de un agente de los compuestos de la presente invención, las composiciones farmacéuticas también pueden contener otros compuestos farmacéuticamente activos o una pluralidad de compuestos de la invención.
Más particularmente, un agente de la presente invención, también referido en la presente memoria como el ingrediente activo, se puede administrar para uso en terapia mediante cualquier ruta adecuada incluyendo, pero no limitado a, oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo, pero no limitado a, transdérmica, aerosol, bucal y sublingual), vaginal, parental (incluyendo, pero no limitado a, subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) y pulmonar. También se aprecia que la ruta preferida varía con la afección y la edad del receptor, y la enfermedad que se está tratando.
Idealmente, el agente se debería administrar para conseguir las concentraciones de pico del compuesto activo en los sitios de la enfermedad. Esto se puede conseguir, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa del agente, opcionalmente en disolución salina, o mediante la administración oral, por ejemplo, como un comprimido, cápsula o jarabe que contenga el ingrediente activo.
Los niveles deseables en sangre del agente se pueden mantener mediante una infusión continua para proporcionar una cantidad terapéutica del ingrediente activo en el tejido enfermo. Se contempla el uso de combinaciones operativas para proporcionar combinaciones terapéuticas que requieran una dosificación total inferior de cada componente de la que puede requerirse cuando cada fármaco o compuesto terapéutico individual se usa solo, rediciendo de esta manera los efectos adversos.
D. Consideraciones sobre las rutas de co-administración ejemplares y la dosificación
La invención también incluye los compuestos de tipo piridonil guanidina para uso en terapia, lo que implica la coadministración de los compuestos descritos en la presente memoria con uno o más agentes activos adicionales. También se describen métodos para potenciar las terapias y/o composiciones farmacéuticas de la técnica anterior mediante la co-administración de un compuesto de esta invención. En los procedimientos de co-administración, los agentes se pueden administrar de forma concurrente o secuencial. Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden administrar antes del o de los otros agentes activos. Las formulaciones farmacéuticas y los modos de administración pueden ser cualesquiera de los descritos anteriormente. Además, los dos o más agentes químicos, agentes biológicos o radiación co-administrados se pueden administrar, cada uno de ellos, usando diferentes modos
o diferentes formulaciones.
El agente o los agentes que se van a co-administrar dependen del tipo de afección que se está tratando. Por ejemplo, cuando la afección que se está tratando es cáncer, el agente adicional puede ser un agente quimioterapéutico o radiación. Cuando la afección que se está tratando es un trastorno inmune, el agente adicional podrá ser un agente inmunosupresor o anti-inflamatorio. Cuando la afección que se está tratando es inflamación crónica, el agente adicional puede ser un agente anti-inflamatorio. Los agentes adicionales que se van a co-administrar, tales como un agente contra el cáncer, inmunosupresor, anti-inflamatorio, pueden ser cualesquiera de los agentes muy conocidos en la técnica, incluyendo, pero no limitado a, los que se encuentran actualmente en uso clínico. La determinación del tipo y la dosis del tratamiento de radiación adecuados también se encuentra dentro de las competencias del experto
imagen32
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imagen35
Método A fueron una columna C-18 de Waters, 4,6 x 150 mm, 3,5 micrómetros, 23oC, 1,0 mL/min, 1 min 25% de MeCN en H2O (0,1% TFA), 10 min gradiente de 25%~95% de MeCN en H2O (0,1% de TFA), 95% de MeCN en H2O (0,1% de TFA) durante 5 min y a continuación equilibrar hasta 25% de MeCN en H2O (0,1% de TFA) durante 2,0 min; las condiciones del Método B fueron una columna Zorbax C-18 de Agilent, 4,6 x 50 mm, 1,8 micrómetros, 23oC, 1,0 5 mL/min, 1 min 25% de MeCN en H2O (0,1% de TFA), 5 min gradiente de 25%~95% de MeCN en H2O (0,1% de TFA), 1 min a 95% de MeCN en H2O (0,1% de TFA) y a continuación equilibrar hasta 25% de MeCN en H2O (0,1% de TFA) durante 1,0 min; las condiciones del Método C fueron Kinetex C18 de Phenomenex (3,0 mm  50 mm), 2,6 micrómetros, 58oC, 1,5 mL/min, 4 min gradiente desde 5% de MeCN (0,1% de TFA) en H2O (0,1% de TFA) hasta 100% de MeCN (0,1% de TFA), 100% de MeCN (0,1% de TFA) durante 0,5 min y a continuación equilibrar hasta 5% 10 de MeCN (0,1% de TFA) en H2O (0,1% de TFA) durante 1,5 min; y las condiciones del Método D fueron Kinetex C18 de Phenomenex (3,0 mm  50 mm), 2,6 micrómetros, 40oC, 1,5 mL/min, 4 min gradiente desde 5% de MeCN (0,1% de TFA) en H2O (0,1% de TFA) hasta 100% de MeCN (0,1% de TFA), 100% de MeCN (0,1% de TFA) durante 0,5 min y a continuación equilibrar hasta 5% de MeCN (0,1% de TFA) en H2O (0,1% de TFA) durante 1,5 min. La expresión "MeCN (0,1% de TFA)" está reconocida en la técnica y se refiere a acetonitrilo que contiene un 0,1% p/p
15 de ácido trifluoroacético. El símbolo "ND" indica que no existen datos disponibles.
Los datos de resonancia magnética nuclear de 1H para los compuestos ejemplares se proporcionan en la Tabla 3.
Tabla 2
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-1
468,35 469 B 7,09
A-2
452,79 452,06 D 2,94
A-3
436,33 437 B 6,85
A-4
420,77 420,06 D 3,02
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-5
452,79 452,82, 454,78 A 12,40
A-6
440,42 440,91 A 10,20
A-7
434,80 434,81 D 2,80
A-8
419,24 419,25 D 2,88
A-9
420,77 472,79, 474,81 A 15,20
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-10
434,80 434,81, 436,83 A 7,47
A-11
426,39 427,00 B 5,99
A-12
458,41 459,00 B 6,30
A-13
424,44 424,97 A 9,76
A-14
456,46 456,95 A 10,30
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-15
434,80 434,07 D 2,79
A-16
434,80 434,07 D 2,32
A-17
468,35 468,10 D 3,01
A-18
452,79 452,06 D 3,09
A-19
401,25 400,04 D 2,74
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-20
434,80 434,07 D 2,90
A-21
419,24 418,03 D 3,04
A-22
452,79 452,06 D 3,19
A-23
437,23 436,03 D 3,19
A-24
402,78 402,06 D 2,80
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-25
401,25 400,04 D 2,71
A-26
440,42 441,00 B 6,71
A-27
434,8 434,8 B 6,17
A-28
466,8 466,8 B 6,48
A-29
420,4 420,96 B 5,62
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-30
442,4 443 B 5,68
A-31
410,4 411 B 5,33
A-32
482,4 482,9 B 6,78
A-33
482,4 482,9 B 6,56
A-34
482,4 482,9 B 6,62
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-35
450,4 450,9 B 6,34
A-36
450,4 ND A 10,96
A-37
468,4 468,9 B 6,63
A-38
468,4 468,9 B 6,47
A-39
420,4 421 B 5,88
A-40
378,35 378,92 A 7,84
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-41
380,36 380,93 A 11,24
A-42
420,4 421 B 5,75
A-43
420,4 421 B 5,69
A-44
364,8 364,91, 386,82 (+Na) B 11,8
A-45
348,35 348,9 B 10,55
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-46
378,35 378,92 A 6,61
A-47
392,37 392,9 A 10,76
A-48
364,32 365 B 4,29
A-49
332,3 333 B 3,81
A-50
348,76 349 B 4,17
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-51
434,34 434,86 A 12
A-52
406,28 406,86 A 10,92
A-53
419,4 419,95 B 5,67
A-54
387,3 387,96 B 5,29
A-55
imagen36 403,8 403,9 B 5,79
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-56
372,73 372,84, 374,79 A 10,56
A-57
400,78 400,84, 402,80 A 11,91
A-58
358,82 358,90, 360,88 A 9,43
A-59
418,41 418,92 A 9,51
A-60
434,8 434,79 B 10,57
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-61
406,4 406,9 A 11,65
A-62
372,85 372,89, 374,85 A 10,42
A-63
474,4 474,88 A 9,24, 9,85
A-64
440,85 440,83, 442,82 A 8,3, 8,74
A-65
imagen37 508,9 ND B 12,43
O HN OH N
N N Cl
F F F
FO
A-66
480,84 481 B 7,58
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-67
462,86 463 C 2,93
A-68
462,86 463 C 2,83
A-69
462,86 463 C 2,81
A-70
418,35 419 C 2,55
A-71
416,82 417 C 2,57
A-72
416,82 417 C 2,59
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-73
450,37 451 C 2,73
A-74
450,37 451 C 2,68
A-75
436,34 437 C 2,69
A-76
415,28 415 C 2,5
A-77
448,84 449 C 2,67
A-78
448,84 449 C 2,61
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-79
448,84 449 C 2,62
A-80
416,82 417 C 2,47
A-81
433,27 433 C 2,57
A-82
433,27 433 C 2,57
A-83
433,27 433 C 2,6
A-84
433,27 433 C 2,61
A-85
432,38 433 C 2,31
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-86
450,37 451 C 2,46
A-87
415,28 415 C 2,23
A-88
415,28 415 C 2,27
A-89
392,38 393 C 2,06
A-90
394,4 395 C 2,54
A-91
434,47 435 C 2,41
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-92
408,38 409 C 1,86
A-93
408,38 409 C 1,94
A-94
396,37 397 C 1,92
A-95
360,37 361 C 1,89
A-96
362,38 363 C 2,88
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-97
402,45 403 C 2,28
A-98
376,37 377 C 1,65
A-99
376,37 377 C 1,75
A-100
364,35 365 C 1,73
A-101
358,83 359 C 1,94
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-102
360,85 361 C 2,29
A-103
400,91 401 C 2,3
A-104
374,83 375 C 1,65
A-105
374,83 375 C 1,74
A-106
362,82 363 C 1,76
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-107
334,33 335 C 1,7
A-108
346,34 347 C 1,78
A-109
332,79 335 C 1,75
A-110
435,4 435,88 B 6,88
A-111
507,4 507,93 B 7,62
A-112
505,9 505,85 B 7,5
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-113
513,4 513,73 B 6,62
A-114
559,5 559,86 B 6,8
A-115
573,5 573,78 B 6,98
A-116
627,5 627,72 B 7,06
A-117
585,5 585,86 B 7,04
A-118
467,4 468 C 2,83
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-119
482,4 483 C 3,47
A-120
531,3 531 C 3,65
A-121
528,4 527,68 B 6,95
A-122
483,4 483,85 B 6,21
A-123
529,9 529,76 B 7,05
A-124
491,9 491,82 B 6,9
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-125
517,8 517,68 B 6,48
A-126
503,9 503,84 B 6,96
A-127
530 529,89 B 6,79
A-128
493,5 493,91 B 6,74
A-129
525,5 525,9 B 6,98
A-130
510,4 511,8 B 7,25
A-131
452 453,88 B 5,86
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-132
524,4 525,78 B 6,95
A-133
500 499,93 B 6,27
A-134
505,9 505,92 B 6,29
A-135
564,3 563,68 B 7,27
A-136
578,4 577,73 B 7,09
A-137
573,4 572,75 B 6,94
A-138
597,5 596,75 B 7,15
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-139
444 444,01 B 6,28
A-140
460,3 459,81 B 7,46
A-141
525 524,94 ND ND
A-142
583,4 582,76 B 7,35
A-143
401,9 401,87 B 5,03
A-144
501 500,94 B 5,8
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-145
504 503,96 B 5,17
A-146
Cl O N HN N H N N H S F Cl O O O N 591,4 590,83 B 7,28
A-147
559,4 558,83 B 7,2
A-148
Cl O N HN N H N N H S F Cl O O N 573,4 572,81 B 6,91
A-149
595,5 595,99 B 6,82
A-150
541,5 542,01 B 6,71
Compuesto No.
Estructura química PM calculado (g/mol) MS (EI+) m/z Método de HPLC Tiempo de retención en HPLC (min)
A-151
552,5 552,97 B 6,52
Tabla 3
Compuesto No.
Disolvente de RMN Datos de resonancia 1H RMN (δ)
A-1
DMSO-d6 13,00 (s, 1H), 12,31 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 7,94 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,75 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,75-7,57 (m, 3H), 6,67 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,44 (d, J=8,3 Hz, 1H)
A-5
DMSO-d6 12,93 (s, 1H), 12,15 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,8-7,7 (m, 4H), 7,50 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,43 (d, 1H)
A-6
DMSO-d6 12,96 (s, 1H), 12,13 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,72 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 2,05 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,64 (m, 2H)
A-14
DMSO-d6 12,95 (br s, 1H), 11,97 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,74-7,66 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 6,67 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 1,34 (s, 1H)
A-26
DMSO-d6 12,96 (s, 1H), 12,05 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 8,19 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,78 (d, J= 7,9 Hz), 7,72 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=7,5, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,42 (d, J=7,9 Hz, 1H), 1,60 (m, 1H), 0,96 (dd, J=8,3, 2,1 Hz, 2H), 0,70 (dd, J= 4,8, 2,1, 2H)
A-27
DMSO-d6 12,75 (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 10,88 (t, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 6,55 (d,1H), 6,36 (d, 1H), 4,77 (d, 2H)
A-28
DMSO-d6 12,80 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 10,92 (t, 1H), 8,24 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,80 (d, 2H)
A-29
DMSO-d6 12,71 (s, 1H), 11,10 (br s, 1H), 10,74 (br s, 1H), 8,27 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,67 (t, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,42 (br s, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,68 (m, 6H), 1,34 (m, 2H), 0,95 (d, 3H)
A-32
DMSO-d6 12,84 (s, 1H), 11,02 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,73 – 7,63 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,02 (d, 2H)
A-33
DMSO-d6 12,78 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 10,98 (t, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,74 – 7,66 (m, 4H), 7,59 (m, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,88 (d, 2H)
A-34
DMSO-d6 12,82 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 10,98 (t, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,76 – 7,62 (m, 7H), 6,58 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,90 (d, 2H)
A-35
DMSO-d6 12,76 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 10,96 (t, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,72 – 7,60 (m, 5H), 7,43 (q, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,88 (d, 2H)
A-36
DMSO-d6 12,82 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 10,91 (t, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,49 – 7,36 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,80 (d, 2H)
A-37
DMSO-d6 12,81 (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 10,91 (t, 1H), 8,23 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,36 (t, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,80 (d, 2H)
Compuesto No.
Disolvente de RMN Datos de resonancia 1H RMN (δ)
A-38
DMSO-d6 12,76 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 10,81 (t, 1H), 8,27 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,19 (t, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,82 (d, 2H)
A-39
DMSO-d6 12,79 (s, 1H), 11,11 (bs, 1H), 10,16 (d, 1H), 8,28 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,65 (t, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,80 – 1,55 (m, 10H)
A-43
DMSO-d6 12,85 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 10,09 (d, 1H), 8,26 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,65 (t, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 3,94 (q, 1H), 1,99 (bd, 1H), 1,81 – 1,67 (m, 4H), 1,50 – 1,11 (m, 5H), 0,92 (d, 3H)
A-44
DMSO-d6 12,82 (s, 1H), 11,01 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72-7,62 (m, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 1,54 (s, 9H)
A-45
DMSO-d6 8,50 – 8,40 (m, 1H), 7,75 (d, 0,5H), 7,60-7,50 (m, 6H), 7,50-7,40 (m, 0,5H), 1,50 (s, 9H)
A-53
DMSO-d6 12,83 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 10,84 (t, 1H), 8,28 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,68 (t, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,80 (d, 2H), 2,32 (s, 3H)
A-60
DMSO-d6 12,86 (1H, s), 11,0 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,35 (dd, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,78 (d, 2H)
A-65
CDCl3 13,38 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,29 (d, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,3-7,25 (m, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,81 (d, 2H), 2,27 (s, 3H)
A-110
DMSO-d6 12,88 (s, 1H), 12,79 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,93 – 7,85 (m, 3H), 7,63 (t, 1H, J=8 Hz), 7,55 – 7,43 (m, 3H), 6,64 (s, 2H), 6,22 (t, 2H, J=8,4 Hz)
A-111
DMSO-d6 13,09 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,85 – 7,79 (m, 3H), 7,66 (t, 1H, J=8 Hz), 7,59 (d, 1H, J=8 Hz), 7,45 (q, 1H, J=8,4 Hz), 7,21 (d, 1H, J=8 Hz), 6,81 (d, 1H, J=8 Hz), 4,15 (q, 2H, J=6,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J=6,8 Hz)
A-112
DMSO-d6 12,84 (s, 1H), 10,89 (t, 1H, J=6 Hz), 10,48 (s, 1H), 7,91 – 7,84 (m, 2H), 7,77 (t, 1H, J=8 Hz), 7,47 – 7,36 (m, 4H), 7,25 (dd, 1H, J=8,4, 1,6 Hz), 6,73 (d, 1H, J=8 Hz), 4,81 (d, 2H, J=7,2 Hz), 4,15 (q, 2H, J=7,2 Hz), 4,06 (q, 1H, J=5,2 Hz), 3,14 (d, 2H, J=5,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J=6,8 Hz)
A-113
DMSO-d6 3,13 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,86 – 7,78 (m, 4H), 7,66 (t, 1H, J=8 Hz), 7,59 (d, 1H, J=8 Hz), 7,47 (m, 1H), 6,87 (d, 1H, J=8 Hz), 6,72 (d, 1H, J=8 Hz), 3,25 (s, 3H)
A-114
DMSO-d6 12,92 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 10,81 (t, 1H, J=6 Hz), 8,05 (d, 2H, J=8 Hz), 7,80 (t, 1H, J=8 Hz), 7,73 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,67 (d, 2H, J=8 Hz), 7,62 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,52 (d, 1H, J=6,8 Hz), 7,43 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,83 (d, 1H, J=8 Hz), 6,69 (d, 1H, J=8 Hz), 4,97 (d, 2H, J=6 Hz), 3,14 (s, 3H)
A-115
DMSO-d6 12,91 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 10,84 (t, 1H, J=5,2 Hz), 8,06 (d, 2H, J=8 Hz), 7,82 – 7,73 (m, 2 H), 7,68 (d, 2 H, J=7,6 Hz), 7,60 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,52 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,43 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,83 (d, 1H, J=8 Hz), 6,71 (dd, 1H, J=8, 2 Hz), 4,97 (d, 2H, J=5,2 Hz), 3,25 (q, 2H, J=8 Hz), 1,10 (t, 3H, J=8 Hz)
A-116
DMSO-d6 12,93 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 10,72 (t, 1H, J=5,2 Hz), 8,04 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,82 (t, 1H, J=8 Hz), 7,73 (d, 1H, J=8 Hz), 7,67 (d, 2H, J=8 Hz), 7,58 – 7,52 (m, 2H), 7,42 (t, 1H, J=7,2 Hz), 6,89 (d, 1H, J=8 Hz), 6,73 (d, 1H, J=8 Hz), 4,96 (d, 2H, J=5,2 Hz), 4,75 (q, 2H, J=9,6 Hz)
A-117
DMSO-d6 12,92 (s, 1H), 10,91 (s, 2H), 8,05 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,79 (td, 1H, J=8, 2,4 Hz), 7,73 (d, 1H, J=8 Hz), 7,67 (d, 2H, J=8 Hz), 7,60 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,53 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,42 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,83 (d, 1H, J=8 Hz), 6,73 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,97 (d, 2 H, J=5,6 Hz), 2,92 (m, 1 H), 0,96 – 0,91 (m, 4H)
Compuesto No.
Disolvente de RMN Datos de resonancia 1H RMN (δ)
A-121
DMSO-d6 12,79 (s, 1H), 11,01 (s, 1H), 10,76 (t, 1H, J=6 Hz), 7,92 – 7,89 (m, 2H), 7,77 (t, 1H, J=8 Hz), 7,66 – 7,61 (m, 2H), 7,40 – 7,34 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J=8 Hz), 6,64 (d, 1H, J=8 Hz), 4,74 (d, 2H, J=6 Hz), 3,17 (s, 3H)
A-122
DMSO-d6 12,92 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 10,57 (m, 1H), 8,32 (d, 2H, J=8 Hz), 7,84 – 7,79 (m, 3H), 6,85 (d, 1H, J=8 Hz), 6,68 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,41 (m, 2H), 3,23 (s, 3H)
A-123
DMSO-d6 13,10 (s, 1H), 11,63 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 8,17 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,86 – 7,80 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H, J=10,4, 1,6 Hz), 7,31 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J=8 Hz), 6,74 (d, 1H, J=8 Hz), 3,24 (s, 3H)
A-124
DMSO-d6 13,27 (s, 1H), 11,34 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,09 (dd, 2H, J=6,8, 2 Hz), 7,78 (t, 1H, J=8 Hz), 7,53 (dd, 2H, J=6,8, 2 Hz), 6,76 (d, 2H, J=8 Hz), 4,74 (q, 2H, J=9,6 Hz), 1,55 (s, 9H)
A-125
DMSO-d6 12,99 (s, 1H), 11,70 (br s, 1H), 10,37 (t, 1H, J=6 Hz), 8,55 (m, 1H), 8,14 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,83 – 7,75 (m, 1H), 7,52 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,37 (m, 1H), 6,87 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,70 (d, 1H, J=8 Hz), 4,78 (q, 2H, J=9,6 Hz), 4,38 (quint, 2H, J=8,8 Hz)
A-126
DMSO-d6 13,16 (s, 1H), 11,53 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,08 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,76 (t, 1H, J=8 Hz), 7,50 (d, 2H, J=8 Hz), 6,74 (d, 1H, J=8 Hz), 6,64 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,75 (q, 2H, J=10 Hz), 2,40 (q, 2H, J=12 Hz), 2,17 (ta, 2H, J=9,6 Hz), 1,85 – 1,77 (m, 2H), 1,63 (s, 3H)
A-127
DMSO-d6 12,91 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 9,58 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,76 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,54 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,22 (d, 2H, J=7,6 Hz), 6,52 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,40 (d, 1H, J=8 Hz), 4,51 (q, 2H, J=9,6 Hz), 2,79 (m, 1H), 1,04 (m, 2H), 0,31 – 0,01 (m, 8H)
A-128
DMSO-d6 13,13 (s, 1H), 11,35 (br s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,78 (t, 1H, J=8 Hz), 7,55 (q, 1H, J=8,4 Hz), 6,76 (d, 2H, J=8 Hz), 4,74 (q, 2H, J=10 Hz), 1,55 (s, 9H)
A-129
DMSO-d6 13,18 (s, 1H), 11,36 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,27 (d, 2H, J=8 Hz), 7,84 (d, 2H, J=8,4), 7,78 (t, 1H, J=8 Hz), 6,77 (t, 2H, J=6 Hz), 4,73 (q, 2H, J=10 Hz), 1,56 (s, 9H)
A-130
DMSO-d6 13,14 (s, 1H), 11,56 (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 7,99 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,81 (t, 1H, J=8 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,55 – 7,49 (m, 3H), 7,29 (dt, 1H, J=8,4, 2 Hz), 6,85 (d, 1H, J=8 Hz), 6,72 (d, 1H, J=8 Hz), 3,35 (q, 2H, J=7,2 Hz), 1,16 (t, 3H, J=7,2 Hz)
A-132
DMSO-d6 12,96 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,76 (t, 1H, J=8 Hz), 7,46 – 7,40 (m, 4H), 7,23 (dd, 1H, J=8,4, 1,6 Hz), 6,76 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,66 (d, 1H, J=8 Hz), 4,78 (d, 2H, J=6 Hz), 3,25 (q, 2H, J=7,2 Hz), 1,14 (t, 3H, J=7,2 Hz)
A-135
DMSO-d6 13,16 (s, 1H), 11,68 (br s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,00 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,84 (t, 1H, J=8 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,51 – 7,46 (m, 3H), 7,28 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J=8 Hz), 6,76 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,84 (q, 2H, J=9,6 Hz)
A-136
DMSO-d6 12,99 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,01 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,79 (t, 1H, J=8 Hz), 7,46 – 7,40 (m, 4H), 7,21 (dd, 1H, J=8,4, 2 Hz), 6,83 (d, 1H, J=8 Hz), 6,70 (d, 1H, J=8 Hz), 4,76 (m, 4H)
A-137
DMSO-d6 12,87 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 10,64 (t, 1H, J=6 Hz), 8,64 (d, 1H, J=4,8 Hz), 8,05 – 7,98 (m, 3H), 7,92 (d, 1H, J=8 Hz), 7,71 – 7,62 (m, 2H), 7,45 – 7,36 (m, 4H), 7,25 (dd, 1H, J=8, 1,6 Hz), 6,71 (t, 2H, J=8,4 Hz), 4,84 (d, 2H, J=6 Hz)
A-138
DMSO-d6 12,90 (s, 1H), 12,01 (s, 1H), 10,49 (t, 1H, J=6 Hz), 8,06 (dd, 1H, J=7,2, 1,6 Hz), 7,98 (m, 3H), 7,87 – 7,72 (m, 3H), 7,45 – 7,41 (m, 3H), 7,32 (t, 1H, J=8 Hz), 7,21 (dd, 1H, J=8,4, 2 Hz), 6,78 (d, 1H, J=8 Hz), 6,72 (d, 1H, J=8 Hz), 4,80 (d, 2H, J=6 Hz)
A-139
DMSO-d6 13,02 (s, 1H), 10,58 (t, 1H, J= 6,4 Hz), 9,60 (s, 1H), 8,11 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,78 (t, 1H, J=8 Hz), 7,49 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J=8 Hz), 3,53 (d, 2H, J=6,4 Hz), 1,21 (s, 9H), 0,93 (s, 9H)
Compuesto No.
Disolvente de RMN Datos de resonancia 1H RMN (δ)
A-140
DMSO-d6 13,11 (s, 1H), 12,24 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,00 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,82 (m, 2H), 7,67 (d, 1H, J=10,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,29 (m, 2H), 6,85 (d, 1H, J=8 Hz), 2,13 (s, 3H)
A-142
DMSO-d6 13,00 (s, 1H), 12,08 (bs, 1H), 11,53 (s, 1H), 8,05 – 7,96 (m, 4H), 7,83 – 7,77 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,21 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,13 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J=8 Hz), 6,79 (d, 1H, J=7,6 Hz)
A-144
DMSO-d6 13,03 (s, 1H), 11,57 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,96 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,77 (dd, 1H, J=4,8, 1,2 Hz), 8,17 (dt, 1H, J=8, 1,6 Hz), 8,11 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,70 (t, 1H, J=8 Hz), 7,60 (dd, 1H, J=8, 4,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,70 (m, 2H), 3,52 (d, 2H, J=6,4 Hz), 0,91 (s, 9H)
A-145
DMSO-d6 13,04 (s, 1H), 11,19 (s, 1H), 10,21 (t, 1H, J=6,4 Hz), 8,10 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,66 (t, 1H, J=8,4 Hz), 7,49 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,72 (d, 1H, J=8 Hz), 6,64 (d, 1H, J=8 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,51 (d, 2H, J=6,4 Hz), 0,92 (s, 9H)
A-146
DMSO-d6 12,96 (s, 1H), 11,63 (s, 1H), 10,54 (t, 1H, J=5,6 Hz), 8,01 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,77 (t, 1H, J=8 Hz), 7,46 – 7,37 (m, 4H), 7,25 (dd, 1H, J=8, 1,6 Hz), 6,83 (d, 1H, J=8 Hz), 6,74 (d, 1H, J=8 Hz), 4,81 (d, 2H, J=6,4 Hz), 2,58 (s, 3H), 2,28 (s, 3H)
A-147
DMSO-d6 13,05 (s, 1H), 11,77 (br s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,94 (d, 1H, J=2 Hz), 8,77 (dd, 1H, J=4,4, 1,2 Hz), 8,16 (d, 1H, J=8 Hz), 7,97 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,78 (t, 1H, J=8 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,61 – 7,48 (m, 4H), 7,32 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,86 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,77 (d, 1H, J=8 Hz)
A-149
DMSO-d6 12,88 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 10,72 (t, 1H, J=5,6 Hz), 7,83 (t, 1H, J=8 Hz), 7,76 – 7,69 (m, 3H), 7,61 – 7,52 (m, 2H), 7,45 – 7,36 (m, 2H), 6,88 (d, 1H, J=8 Hz), 6,74 (d, 1H, J=8 Hz), 4,93 (d, 2H, J=5,6 Hz), 4,78 (q, 2H, J=9,6 Hz)
A-150
DMSO-d6 12,82 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 10,84 (t, 1H, J=6 Hz), 7,82 – 7,71 (m, 4H), 7,61 (m, 1H), 7,52 (d, 1H, J=8 Hz), 7,46 – 7,36 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J=8 Hz), 6,71 (d, 1H, J=8 Hz), 4,94 (d, 2H, J=5,6 Hz), 3,28 (m, 2H), 1,13 (m, 3H)
A-151
DMSO-d6 12,88 (s, 1H), 11,85 (bs, 1H), 10,68 (t, 1H, J=5,6 Hz), 7,85 (t, 1H, J=8 Hz), 7,77 – 7,69 (m, 3H), 7,62 – 7,54 (m, 2H), 7,45 – 7,36 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J=8 Hz), 6,76 (d, 1H, J=8 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,93 (d, 2H, J=5,6 Hz)
Ejemplo 6
Los compuestos listados en la Tabla 4 se ensayaron para actividad contra la F1F0-ATPasa midiendo la capacidad de los compuestos para inhibir la síntesis de ATP. Además, los compuestos se evaluaron para citotoxicidad en células Ramos. La inhibición de la actividad F1F0-ATPasa en la síntesis de ATP y la citotoxicidad en células Ramos se midieron según los procedimientos descritos en K. M. Johnson et al. Chemistry & Biology 2005, 12, 485-496.
Tabla 4
Compuesto No.
CI50 (µM) para sin ATP CE50 (µM) en células Ramos
A-1
< 10 < 10
A-2
< 10 < 10
A-3
< 10 < 10
A-4
< 10 < 10
A-5
< 10 < 10
A-6
< 10 < 10
A-7
< 10 < 10
Compuesto No.
CI50 (µM) para sin ATP CE50 (µM) en células Ramos
A-8
< 10 < 10
A-9
> 10 > 10
A-10
> 10 > 10
A-11
< 10 < 10
A-12
< 10 < 10
A-13
< 10 < 10
A-14
< 10 < 10
A-15
< 10 < 10
A-16
< 10 < 10
A-17
< 10 < 10
A-18
< 10 < 10
A-19
< 10 < 10
A-20
< 10 < 10
A-21
< 10 < 10
A-22
< 10 < 10
A-23
< 10 < 10
A-24
< 10 < 10
A-25
< 10 > 10
A-26
< 10 < 10
A-27
< 10 < 10
A-28
< 10 < 10
A-29
< 10 < 10
A-30
< 10 < 10
A-31
< 10 < 10
A-32
< 10 < 10
A-33
< 10 < 10
A-34
< 10 < 10
A-35
< 10 < 10
A-36
< 10 < 10
A-37
< 10 < 10
A-38
< 10 < 10
A-39
< 10 < 10
A-40
< 10 < 10
A-41
< 10 < 10
Compuesto No.
CI50 (µM) para sin ATP CE50 (µM) en células Ramos
A-42
< 10 < 10
A-43
< 10 > 10
A-44
< 10 < 10
A-45
< 10 < 10
A-46
< 10 < 10
A-47
< 10 < 10
A-48
< 10 > 10
A-49
> 10 > 10
A-50
< 10 > 10
A-51
< 10 < 10
A-52
< 10 < 10
A-53
< 10 < 10
A-54
< 10 > 10
A-55
< 10 > 10
A-56
< 10 < 10
A-57
< 10 < 10
A-58
< 10 < 10
A-59
< 10 < 10
A-60
< 10 > 10
A-61
< 10 < 10
A-62
< 10 < 10
A-63
< 10 < 10
A-64
< 10 < 10
A-65
< 10 < 10
A-66
> 10 > 10
A-67
< 10 < 10
A-68
< 10 < 10
A-69
< 10 < 10
A-70
< 10 < 10
A-71
< 10 < 10
A-72
< 10 < 10
A-73
< 10 < 10
A-74
< 10 < 10
A-75
> 10 > 10
Compuesto No.
CI50 (µM) para sin ATP CE50 (µM) en células Ramos
A-76
< 10 < 10
A-77
< 10 < 10
A-78
< 10 < 10
A-79
< 10 < 10
A-80
< 10 < 10
A-81
< 10 < 10
A-82
< 10 < 10
A-83
< 10 < 10
A-84
< 10 > 10
A-85
< 10 < 10
A-86
< 10 < 10
A-87
< 10 < 10
A-88
< 10 < 10
A-89
< 10 < 10
A-90
< 10 < 10
A-91
< 10 < 10
A-92
< 10 < 10
A-93
< 10 < 10
A-94
< 10 > 10
A-95
< 10 < 10
A-96
< 10 < 10
A-97
< 10 < 10
A-98
> 10 > 10
A-99
> 10 > 10
A-100
> 10 > 10
A-101
< 10 > 10
A-102
< 10 < 10
A-103
< 10 < 10
A-104
> 10 > 10
A-105
> 10 > 10
A-106
> 10 > 10
A-107
< 10 > 10
A-108
< 10 > 10
A-109
< 10 > 10
Compuesto No.
CI50 (µM) para sin ATP CE50 (µM) en células Ramos
A-110
< 10 > 10
A-111
> 10 > 10
A-112
< 10 > 10
A-113
< 10 < 10
A-114
< 10 < 10
A-115
< 10 < 10
A-116
< 10 < 10
A-117
< 10 < 10
A-118
> 10 > 10
A-119
> 10 > 10
A-120
> 10 > 10
A-121
< 10 < 10
A-122
< 10 > 10
A-123
< 10 < 10
A-124
< 10 < 10
A-125
< 10 < 10
A-126
< 10 < 10
A-127
< 10 < 10
A-128
< 10 < 10
A-129
< 10 < 10
A-130
< 10 < 10
A-131
< 10 < 10
A-132
< 10 < 10
A-133
< 10 > 10
A-134
< 10 < 10
A-135
< 10 < 10
A-136
< 10 < 10
A-137
< 10 > 10
A-138
< 10 < 10
A-139
> 10 > 10
A-140
< 10 > 10
A-141
< 10 < 10
A-142
< 10 < 10
A-143
< 10 < 10
imagen38

Claims (10)

  1. imagen1
    imagen2
    (I-A)
    incluyendo todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores; donde:
    R1 y R2 representan cada uno independientemente para cada aparición hidrógeno, cloro, flúor o -CF3; y
    5 R3 es arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, donde dicho arilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquilo, alcoxi C1-C6 y ciano.
  2. 13.
    El compuesto de la reivindicación 12, donde R1 y R2 son independientemente cloro o fluoro.
  3. 14.
    El compuesto de la reivindicación 12 ó 13, donde R3 es arilo o aralquilo, cada uno de los cuales está
    10 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, y alquilo.
  4. 15. El compuesto de la reivindicación 12 ó 13, donde R3 es fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor y trifluorometilo.
  5. 16. El compuesto de la reivindicación 12 ó 13, donde R3 es bencilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes 15 independientemente seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor y trifluorometilo.
  6. 17. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es uno de los compuestos listados en la Tabla 1A o 2A a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
    Tabla 1A
    imagen3
    No.
    A X Y Z
    I-1
    3-clorofenilo N OH H 3-clorofenilo
    I-2
    4-clorofenilo N OH H 4-clorofenilo
    I-3
    3-fluorofenilo N OH H 3,5-diclorofenilo
    I-4
    4-fluorofenilo N OH H 3-cloro-4-fluorofenilo
    I-5
    3,4-diclorofenilo N OH H 3-cloro-5-fluorofenilo
    I-6
    3,4-difluorofenilo N OH H 3-trifluorometilfenilo
    No.
    A X Y Z
    I-7
    4-trifluorometilfenilo N OH H 3-ciclopropilfenilo
    I-8
    3-clorofenilo N OH H 3-terc-butilfenilo
    I-9
    4-clorofenilo N OH H 2-ciclopropilfenilo
    I-10
    3-fluorofenilo N OH H 2-ciclopropil-4-fluorofenilo
    I-11
    4-fluorofenilo N OH H 3-clorobencilo
    I-12
    3,4-diclorofenilo N OH H 4-clorobencilo
    I-13
    3,4-difluorofenilo N OH H 3-fluorobencilo
    I-14
    4-trifluorometilfenilo N OH H 4-fluorobencilo
    I-15
    3-clorofenilo N OH H 3-cloro-5-fluorobencilo
    I-16
    4-clorofenilo N OH H 3,5-diclorobencilo
    I-17
    3-fluorofenilo N OH H 3,5-difluorobencilo
    I-18
    4-fluorofenilo N OH H 3-ciclopropilbencilo
    I-19
    3,4-diclorofenilo N OH H 3-trifluorometilbencilo
    I-20
    3,4-difluorofenilo N OH H 4-trifluorometilbencilo
    I-21
    4-trifluorometilfenilo N OH H ciclopropilo
    No.
    A X Y Z
    I-22
    3-clorofenilo N OH H ciclopentilo
    I-23
    4-clorofenilo N OH H ciclohexilo
    I-24
    3-fluorofenilo N OH H 4-metilciclohexilo
    I-25
    4-fluorofenilo N OH H etilo
    I-26
    3,4-diclorofenilo N OH H terc-butilo
    I-27
    3,4-difluorofenilo N OH H 2,2,2-trifluoroetilo
    I-28
    4-trifluorometilfenilo N OH H 1-metilciclobutilo
    I-34
    3,4-difluorofenilo N OH H 3-cloro-4-fluorofenilo
    I-35
    4-trifluorometilfenilo N OH H 3-cloro-5-fluorofenilo
    I-36
    3-clorofenilo N F OH H 3-trifluorometilfenilo
    I-37
    4-clorofenilo N F OH H 3-clorofenilo
    I-46
    N N OH H 3-clorofenilo
    I-47
    N N OH H 4-clorofenilo
    I-48
    N F3C N OH H 3,5-diclorofenilo
    No.
    A X Y Z
    I-49
    N N OH H 3-cloro-4-fluorofenilo
    I-50
    N N OH H 3-cloro-5-fluorofenilo
    I-51
    N N OH H 3-trifluorometilfenilo
    I-52
    N F3C N OH H 3-ciclopropilfenilo
    I-53
    N N OH H 3-fluorofenilo
    I-54
    N N OH H 4-fluorofenilo
    I-55
    N N OH H 3-fluorobencilo
    I-56
    3-clorofenilo N N(H)SO2CH3 H 3-clorofenilo
    I-57
    4-clorofenilo N N(H)SO2CH2CF3 H 4-clorofenilo
    I-58
    3-fluorofenilo H 3,5-diclorofenilo
    I-59
    4-fluorofenilo N N(H)SO2 N O H 3-cloro-4-fluorofenilo
    I-61
    3,4-difluorofenilo N N(H)C(O)CH3 H 3-trifluorometilfenilo
    I-63
    3-clorofenilo N N(H)SO2CH3 H 3-terc-butilfenilo
    I-64
    4-clorofenilo N N(H)SO2CH2CF3 H 2-ciclopropilfenilo
    I-65
    3-clorofenilo H 3-clorofenilo
    No.
    A X Y Z
    I-66
    4-clorofenilo N N(H)SO2 N O H 4-clorofenilo
    I-68
    4-fluorofenilo N N(H)C(O)CH3 H 3-cloro-4-fluorofenilo
    I-70
    3,4-difluorofenilo N N(H)SO2CH3 H 3-trifluorometilfenilo
    Tabla 2A
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-1
    imagen4
    A-2
    A-3
    A-4
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-5
    imagen5
    A-6
    imagen6
    A-7
    A-8
    A-9
    A-11
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-12
    imagen7
    A-13
    A-14
    A-15
    A-16
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-17
    imagen8
    A-18
    A-19
    A-20
    A-21
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-22
    imagen9
    A-23
    A-24
    A-25
    A-26
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-27
    imagen10
    A-28
    A-29
    A-30
    A-31
    imagen11
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-32
    imagen12
    A-33
    imagen13
    A-34
    A-35
    A-36
    A-37
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-38
    imagen14
    A-39
    A-40
    A-41
    A-42
    A-43
    imagen15
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-44
    imagen16
    A-45
    A-46
    A-47
    A-48
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-49
    imagen17
    A-50
    A-51
    imagen18
    A-52
    imagen19
    A-53
    A-54
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-55
    imagen20
    A-56
    imagen21
    A-57
    A-58
    A-59
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-60
    imagen22
    A-61
    A-62
    A-63
    A-64
    A-67
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-68
    imagen23
    A-69
    A-70
    A-71
    A-72
    A-73
    A-74
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-75
    imagen24
    A-76
    A-77
    A-78
    A-79
    A-80
    A-81
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-82
    imagen25
    A-83
    A-84
    A-85
    A-86
    imagen26
    A-87
    A-88
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-89
    imagen27
    A-90
    A-91
    A-92
    imagen28
    A-93
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-94
    imagen29
    A-95
    imagen30
    A-96
    A-97
    A-98
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-99
    imagen31
    A-100
    A-101
    A-102
    A-103
    imagen32
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-104
    imagen33
    A-105
    imagen34
    A-106
    A-107
    A-108
    imagen35
    A-109
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-111
    imagen36
    A-112
    imagen37
    A-113
    imagen38
    A-114
    A-115
    A-116
    A-117
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-121
    imagen39
    A-122
    imagen40
    A-123
    A-124
    A-125
    A-126
    A-127
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-128
    imagen41
    A-129
    A-130
    A-131
    A-132
    A-133
    A-134
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-135
    imagen42
    A-136
    A-137
    A-138
    A-139
    A-140
    A-141
    imagen43
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-142
    imagen44
    A-143
    A-144
    A-145
    A-146
    Cl O N HN N H N N H S F Cl O O O N
    A-147
    A-148
    Cl O N HN N H N N H S O O N
    F
    Cl
    Compuesto No.
    Estructura química
    A-149
    imagen45
    A-150
    A-151
  7. 18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
    imagen46
  8. 19.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  9. 20.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastorno inmune, trastorno inflamatorio, enfermedad cardiovascular, mieloma, linfoma, cáncer, e infección bacteriana.
  10. 21.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso en la inhibición de una F1F0-ATPasa.
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