UA126113C2 - Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори - Google Patents

Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори Download PDF

Info

Publication number
UA126113C2
UA126113C2 UAA201808057A UAA201808057A UA126113C2 UA 126113 C2 UA126113 C2 UA 126113C2 UA A201808057 A UAA201808057 A UA A201808057A UA A201808057 A UAA201808057 A UA A201808057A UA 126113 C2 UA126113 C2 UA 126113C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
cancer
membered heterocycloalkyl
membered heteroaryl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
UAA201808057A
Other languages
English (en)
Inventor
Ніл Ляйкевіч
Нил Ляйкевич
Лянсін У
Лянсин У
Веньцін Яо
Веньцин Яо
Original Assignee
Інсайт Корпорейшн
Инсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Інсайт Корпорейшн, Инсайт Корпорейшн filed Critical Інсайт Корпорейшн
Publication of UA126113C2 publication Critical patent/UA126113C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Ця заявка стосується фармацевтично активних сполук. У цьому описі наведені сполуки, а також їх композиції і способи їх застосування. Сполуки модулюють взаємодію білок/білок РО- 1/РО-І1 ї придатні для лікування різних захворювань, включаючи інфекційні захворювання та рак.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Імунна система грає важливу роль у контролі і викорененні таких захворювань, як рак. Проте ракові клітини часто розробляють стратегії для ухилення або стримування імунної системи, що сприяє їх росту. Одним з таких механізмів є зміна експресії ко-стимулюючих і коінгібуючих молекул, що експресуються на імунних клітинах (Розіом/ єї аї, 9У. Сіїіпіса! Опсоіоду 2015, 1-9).
Блокування сигналізації контрольної точки імунної відповіді, такої як РО-1, виявилося багатообіцяючим і ефективним способом лікування.
Запрограмована загибель клітин-ї (РО-1), також відома як СО279, являє собою рецептор клітинної поверхні, що експресується на активованих Т-клітинах, клітинах з природною неїмунною кілерною активністю, що мають ознаки Т-лімфоцитів, В-клітинах і макрофагах (Сгеепмаїа єї аї, Аппи. Неу. Іттипої! 2005, 23:515-548; ОКазгакі апа Нопіо, Тгепав Іттипої 2006, (4):195-201). Він функціонує як внутрішня система негативного зворотного зв'язку для запобігання активації Т-клітин, що, у свою чергу, зменшує аутоіїмунітет і сприяє аутотолерантності. Крім того, відомо, що РО-1 грає вирішальну роль у стриманні антигенспецифічної відповіді Т-клітин при таких захворюваннях, як рак і вірусна інфекція (Зпагре евї аї, Маї Іттипої! 2007 8, 239-245; Ровіому ві аї, у. Сііпіса! Опсої 2015, 1-9).
Структура РО-1 складається з варіабельного домену позаклітинного імуноглобуліну з трансмембранною ділянкою і внутрішньоклітинним доменом (Раїту еї аіІ, Мої СеїЇ Віо!ї 2005, 9543-9553). Внутрішньоклітинний домен містить два сайти фосфорилювання, розташованих в інгібуючому мотиві на основі імунорецепторного тирозину і мотиві перемикача на основі тирозину на основі імунорецепторів, який передбачає, що РО-1 негативно регулює сигнали, опосерековані рецепторами Т-клітин. РО-1 має два ліганди, РО-І 1 і РО-І2 (Раїту вї аї, Мої! Сеї!
Віо! 2005, 9543-9553; І аїсптап єї аї, Маї Іттипо! 2001, 2, 261-268), і вони розрізняються за своїми профілями експресії. Білок РО-І1 активується на макрофагах і дендритних клітинах у відповідь на лікування ліпополісахаридом і ЗМ-С5Е, а на Т-клітинах і В-клітинах - на Т- клітинному і В-клітинному рецепторах. РО-Ї1 також високо експресується майже на усіх пухлинних клітинах, і експресія додатково збільшується після обробки ІРМ-у (Імаї еї аї,
РМАБ2002, 99(19):12293-7; Віапк єї аі, Сапсег Нез 2004, 64(3):1140-53). Фактично, статус експресії пухлиною РО-1| 1, як було показано, є прогностичним у різних типах пухлин (У/апао еї аї,
Ек У Зигу Опсої 2015; Ниапо еї аї, Опсої! Вер 2015; Забаїйег еї аї, Опсоїагоаєї 2015, 6(7): 5449- 5464). Експресія РО-12, навпроти, більш обмежена, і він експресується переважно дендритними клітинами (Макає еї аї, У Іттипої 2006, 177:566-73). Лігування РО-1 його лігандами РО-І1 і РО-
Ї2 на Т-клітинах забезпечує сигнал, який інгібує продукування І!Л-2 і ІРМ-у, а також проліферацію клітин, індуковану при активації рецептора Т-клітин (Сапег еї аїЇ, Еиг У Іттипої 2002, 32(3):634-43; Ргтеєтап еї а), У Ехр МеЯа 2000, 192(7)1027-34). Механізм включає рекрутмент фосфатаз 5НР-2 або 5НР-1 для інгібування передачі сигналів рецепторів Т-клітин, таких як фосфорилювання ЗУК і ск (Зпагре еї аїЇ, Маї Іттипої 2007, 8, 239-245). Активація сигнальної осі РО-1 також ослаблює фосфорилювання петлі активації РКС-0, яке необхідне для активації шляхів МЕ-кВ і АРІ і для продукування цитокінів, таких як ІЛ-2, ІЕМ-у ї ТМЕ (ЗНагре єї аї,Маї Іттипої! 2007, 8, 239-245; Сапег єї аї, Єиг У Іттипої! 2002, 32(3):634-43; Егеетап еї аї, у
Ехр Меа 2000, 192(7):1027-34).
Декілька рядків доказів доклінічних досліджень на тваринах показують, що РО-1 ії його ліганди негативно регулюють імунні відповіді. Було показано, що у мишей з дефіцитом РО-1 розвивається вовчаковий гломерулонефрит і дилатаційна кардіоміопатія (Міб5пітига еї аї,
БО Іттипйу 1999, 11:141-151; Мібвнітига єї аї, Зсієпсе 2001, 291:319-322). З використанням моделі хронічної інфекції | СММУ було показано, що взаємодія РО-1/РО-11 інгібує активацію, ріст і набуття ефекторних функцій вірус-специфічних СО8-Т-клітин (Вагрег еї аЇ, Маїшге 2006, 439, 682-7). Разом ці дані підтримують розробку терапевтичного підходу для блокування індукованого РО-1 інгібуючого сигнального каскаду для збільшення або «порятунку» відповіді Т- клітин. Відповідно, існує необхідність у нових сполуках, які блокують взаємодію білок/білок РО- 1/РО-І1.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
У цьому винаході запропонована, серед іншого, сполука Формули (1):
в' М Зх2
Н ІЇ с М х3 у | ех | Ух хх 2-х хх хв хо (3 або її фармацевтично прийнятна сіль, або її стереоіїзомер, причому складові змінні визначені у цьому документі.
У цьому описі додатково запропонована сполука Формули (1): х! ур в М те (Ва що | М хз хх | ех б ,х4 а хуй (Кт () або її фармацевтично прийнятна сіль, або її стереоіїзомер, причому складові змінні визначені у цьому документі.
У цьому описі додатково запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку за цим винаходом, або її фармацевтично прийнятну сіль, або її стереоїзомер і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт.
У цьому описі додатково запропоновані способи модуляції або інгібування взаємодії білок/білок РО-1/РО-І1, що включають введення індивідууму сполуки за цим винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, або її стереоізомеру.
У цьому описі додатково запропоновані способи лікування захворювання або розладу у пацієнта, що включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, або її стереоізомеру.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
І. Сполуки
У цьому винаході запропоновано, серед іншого, сполуки Формули (1): 1 в' МУ хг
Н ЩА ше и й хЗ ра хо - хі "хв "7х5 (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або її стереоізомер, де:
Х' являє собою М або СЕ;
Х? являє собою М або Сг;
ХЗ являє собою М або СЕЗ;
Ко) Х" являє собою М або СЕ";
Хо являє собою М або СЕ5;
Хо являє собою М або СІ; де Х", Х2 ії Х одночасно не являють собою М; де Х7, Хо і ХЄ одночасно не являють собою М;
Х" являє собою М або СІва;
Х? являє собою М або СВБ;
Х? являє собою М або СЕ8с;
Су являє собою Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-14-ч-ленний гетероарил або 4-10-членний гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-4 незалежно вибраними замісниками РУ;
В", ве, ВУ, ВУ, В», Не і ЕУ, кожний, незалежно вибрані з Н, галогену, С:-є алкілу, Сг-є алкенілу,
Сг-в алкінілу, С:-є галогеналкілу, С:-є галогеналкокси, Св-іо арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-то арил-С-.4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С.-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-С..- алкіл-, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, СМ, МО», ОВ, зве, МНОВг, С(О0)8е, С(О)МНевВе, С(О0)Не, ОоС(О)Ве, ОоС()МмАгнг, МНАг, МАгвВег, МАеС(О) Ва,
Ммваесб()ОНе, Ммвеб(оМмнане сі-МАевВа, с-м мМАаНе МАО -МАЗМАгНа, МАгБ(О) На, мАг Б(О)2Ве, МАНгБ(О)2»МНеНВе, 5(0)Не, 5(О)МАгНег, 5(О)282 ії 5(0)2МАеВе, причому Сі-вє алкіл, Сг-6 алкеніл, Со-є алкініл, Свє-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-
Сі.а« алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл- з К', В, ВУ, В", В», Не ї РУ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками Бе;
АВ" являє собою галоген, Сі- алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, Сі-ї галогеналкіл, Сч1-6 галогеналкокси, Св-ло арил, Сзчо циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-
Сі.а алкіл-, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, СМ, ОВ", 58", МН, МНА", МА",
МНОВ", С(СО)В", С(О)МА "В", С(О)ОВ", ОСІВ", ОС(О)МА "В", МАЧО) В", МА ТО(ОВ",
МА"'С(О)МА"ЧА", сб(-МАЛ)А"Л, 0 б(-МА)МАЧА", ОМА ЧО(-МАЛТІМАЛА", 0ОМА"ЧО(ОВ",
МА" (О)28", МА"ТО(О2МА"А", (0), Б(О)МА"А", (028 Її 5(О2МА" ВА", причому Сі-6 алкіл, Сг-єв алкеніл, Сг-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, Сі-єв галогеналкокси, Св-іо арил, Сз-о циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-іо арил-С:-« алкіл-, Сз-о циклЛОоалкіл-
С.і.« алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-С.-« алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С--4 алкіл- з
ВЗ і 8", кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками Ре; кожний замісник К'"! незалежно вибраний з Н, С.-є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу,
Сг алкінілу, Свло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-лто арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сі.а4 алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, причому Сі-є алкіл, Сов алкеніл, С2-в алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл,
Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл- з КК", кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ре;
Два, ІдВь і К8с, кожний, незалежно вибрані з Н, С.-« алкілу, Сз.є циклоалкілу, Сз-є циклоалкіл-Сн-
З0 лалкіл-, Свлоарил, Свлоарил-Сі-алкіл-, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, (5-10 членний гетероарил)-Сі-4 алкіл-, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, Сг-4 алкенілу, Сг-4 алкінілу, галогену, СМ, ОВО, Су-4 галогеналкілу, С:-4 галогеналкокси,
МН, -МНАТО, -МАТОВ'Я мно С(О)В, Сума, С) Ооб(О)8о ОС(О)МА'оВ'о,
МА'ЗС(О)ВО, МА''Є(О)ОНВО, МА'ЯС(О)МА ОВО, С(-МА)В8о, С(-МА'МАТОВО,
МАТОС(-МА ОМА ТОВТО, МАТБ(О)ВЯ, МАТВБ(О)2АТ, МАТБ(О)2»МАТОВТЯ, (ОО), Б(О)МАТОВО,
З(О)28о ї Б(О)2МА ОВО, причому кожний замісник К'"? незалежно вибраний з Н, Сі-« алкілу, Сг-4 алкенілу, Сг-4 алкінілу, С1і-4 алкокси, Сз.є циклоалкілу, Сз-є циклоалкіл-С:-4алкіл-, Свлоарилу, Св- тосарил-С:-залкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С:1-4 алкіл-, причому С':-4 алкіл, Сг2-4 алкеніл, Сг-г алкініл, Сі-4 алкокси, Сз-є циклоалкіл, Сз-є циклоалкіл-С.:--алкіл-, Све-оарил, Св-ллоарил-
Сі-залкіл-, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, (5-10 членний гетероарил)-
С.і-аалкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл- з Б8а, ДВБ, Вс ії ВО, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КУ; або два сусідні замісники К? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-/--ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце або конденсоване Сз-о циклоалкільне кільце, причому конденсоване 5-7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або 6- членне гетероарильне кільце, кожне, має 1-4 гетероатоми як кільцеві члени, вибраніз М, О і 5, і при цьому конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-ч-ленне гетероарильне кільце і конденсоване Сз-о циклоалкільне кільце, кожне, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Бе; кожний замісник Ка незалежно вибраний з Н, СМ, Сі-є алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С2-6 алкенілу, Сг-вє алкінілу, Св-іо арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-лто арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сі.а4 алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, причому Сі-є алкіл, Сов алкеніл, С2-в алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл,
Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- з Ка, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками БУ; 60 кожний замісник КУ незалежно вибраний з Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, галогену, Св-
тоарилу, 5-10 членного гетероарилу, Сз-о циклоалкілу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-10 арил-Сі-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С-.-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С.-4 алкіл-, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, СМ, МН, МНОВе, ОНе, 5Не, С(С)Ве, С(ІО)МАеВе, С(О)ОНВе, ОС(О) Ве,
ОоС()МАеНе, МНАг, МмАеве, МмАеС(О)Не, МмАеС(О)МАеве, МАеС()Ове, сб(-МАеМвеве,
МмАеб(-МАеМАеВе, МАеС(-МОНІМАеВе, МАС(-МОММАеВе, Б(О)Не, Б(ОМНАеВе, 5(О)28е,
МАгБ(О)2Не, МАБ(О)2гМАеВе ї 5(О)2МАеНе, причому Сі.-в алкіл, С:-є галогеналкіл, Св-оарил, 5-10 членний гетероарил, Сз-1о циклоалкіл, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-« алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-
Сі-«алкіл- з КУ, кожний, необов'язково заміщені 1-3 незалежно вибраними замісниками ЕКГ; кожний замісник КУ? незалежно вибраний з галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі1-4 галогеналкокси, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-лто арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сі.а алкіл-, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:1-4 алкіл-, СМ, ОН, МН»г, МО», МНО Ве, ОНг, Ве,
С(С)ве, С(О)МАеве, С(О0)ОВе, ОоСб(Оо)В8е, ОоС(О)МАеве, Сі-МмАЗМАеве, МАгС(-МАМАеВе, МН,
МмАевег, МАО(О)8г, МАС(О)ОВг, МАС(ОМАеНАг, МАБ(С)Вг, МАБ(О)28г, МАБ(О)2МАеВе, (0) Не,
З(О)МАеНе, 5(0)282 або 5(0)2МАеВ:; причому Сі-4 алкіл, С:.4 галогеналкіл, Сі-4 галогеналкокси,
Св-оарил, Сз-іо циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-
Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:1-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- з ЕР, кожний, додатково необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний замісник Кг незалежно вибраний з Н, Сз-є алкілу, С:.4« галогеналкілу, Сов алкенілу, Со- в алкінілу, Свєлто арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-лто арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сі.а4 алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, причому Сі-є алкіл, Сов алкеніл, С2-в алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл,
Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:1-4 алкіл- з Бе, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 В. незалежно вибраними з С. алкілу, Сі. галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу, Св-іо арилу, Сз- 1їо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сч1-4 алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С1і-4 алкіл-, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, галогену, СМ, МНОНе, ОВе, 589, С(О)Ня, С(О)МАеНя, С(О)ЮН,
ОС(О)8я, ОС(О)МА»А:У, МНА», МАН», МАзС(О)Ня, МАЗС(О)МАУА», МАС(О)Не, С(-МА)МНАеНе,
МАЗС(-МАІМА»Н:У, 5(0)Н85, 5(О)МАеНя, 5(0)289, МА»Б5(О)2Ня, МАЗБ(О)2МАУНЯ і 5(О)2МАеН; причому С.-4 алкіл, С:-4 галогеналкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-іо арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С:-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Ст-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С.-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сч-4 алкіл- з В, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 КК", незалежно вибраними з С.-4 алкілу, С1-4 галогеналкілу, галогену, СМ, Ке, МНОНВе, ОВе, БНАУ, Ф(0)Не, С(О)МАеАе, С(ФО)ОВе, ОС(О)Не,
ОС(О)МАеНе, МНАг, МАеве, МАС(О)Н?, МАеС(О)МАеве, МАС) вНе, Фб(-МАМАеВе, мА -МАгМАеНве, (О)Не, Б(О)МАеВе, 5(О)28е, МА5(О)28е, МА»Б(О)2МАеНе ї Б(О)2МАеВе; кожний замісник КУ незалежно вибраний з Н, Сз-в алкілу, С:.« галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Со- в алкінілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-лто арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сі.а4 алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, причому Сі-є алкіл, Сов алкеніл, С2-в алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл,
Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- з КЗ, кожний, необов'язково заміщені 1-3 замісниками Ке, незалежно вибраними з С. алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу, Св-іо арилу, Сз- 1їо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сч1-4 алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С1і-4 алкіл-, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, галогену, СМ, МНОК, ОВ ЗА С(О)ВУ С(ОМА'В, С(ООЮВ",
ОС(О)ВУ ОС(О)МАВ, МНА МАВ, МАСОВА, МАСЄ(О)МАВ, МА'Є)ОВ С(-МАЗМВ'В",
МмА'Є(-МАЗМАВ МА'Є(-МОН)ІМАВ, МА'Є(-МОСМ)МАВ (ОВ (ОМА 5(О)28 МА'Є(О)2ВІ,
МА'З(О)2гМА В ї 5(О)2МА' В", причому С-вє алкіл, Сі-є галогеналкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-1то арил, Сз-юо циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сч-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-Сі-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- з КР необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ке; або два будь-які замісники Ка разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 60 1, 2 або З замісниками РЕ", незалежно вибраними з С.-є алкілу, Сз-о циклоалкілу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, Св-іо арилу, 5-6 членного гетероарилу, Св-іо арил-С:-4залкіл-, Сз-о циклоалкіл-
С.і.« алкіл-, (5-6 членний гетероарил)-С.-4 алкіл-, (4-7 членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл-, 1-6 галогеналкілу, Сго-є алкенілу, Сг алкінілу, галогену, СМ, ОВ, 58, МНОВ, С(О)В, С(ОМВІВІ, сов, ос(ОвВв оС(О)МмвВВ, МН, МВВ, МВІС(О)В!, МвВ'С(О)МВВ, МА'Є(О)ОВ, С(-МА)МВІВІ,
МмА'С(-МА)МВ'Ві, (ОВ, Б(О)МВВ, (028, МВБ(О)2В, МА'Б(О)2МВВ. ї 5(О)2МВВ, причому Сч-6 алкіл, Сг-в алкеніл, Сг-в алкініл, Сз-о циклоалкіл, 4-7 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил, 5-6 членний гетероарил, Св-ло арил-С:-залкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-6 членний гетероарил)-
С.г алкіл- і (4-7 членний гетероциклоалкіл)-С.-« алкіл- з ВЕ", кожний, необов'язково заміщені 1, 2, або З Е), незалежно вибраними з Сз-є циклоалкілу, Св-іо арилу, 5 або б-ч-ленного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, Сг.« алкенілу, Сг.г алкінілу, галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу,
СМ, МнНОове ок БАК С(О)Ве С(О)МАКАК СО) ОС) ОС(О)МАКАК МНАХ МАКАК,
МА(О)ВК МАКС(ОМАКАК МА(ОЮВК, С(-МАЮМАКАк МАКО(-МАЮМАКАК (ОВК Б(О)МАКВАХ, 5(О)2АК МАКО(О)2АК, МАКО(О)2МАКАК її 5(О)2МАКВАХ, причому С. алкіл, Сз-є циклоалкіл, Св-іо арил, 5- або б-членний гетероарил, 4-6 членний гетероциклоалкіл, Со алкеніл, Сг алкініл, Сі1-4 галогеналкіл і С:.4 галогеналкокси з Е), кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або 3, незалежно вибраними замісниками КВ»; або дві групи ВЕ", приєднані до одного і того самого атома Карбону 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, взяті разом з атомом Карбону, до якого вони приєднані, з утворенням Сз-є циклоалкілу або 4-6--ленного гетероциклоалкілу, що має 1-2 гетероатоми як кільцеві члени, вибрані з О, М або 5; або два будь-які замісники КУ разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або два будь-які замісники Ке разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або два будь-які замісники КО разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або два будь-які замісники Е.! разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють
Зо 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або два будь-які замісники Кк разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або два будь-які замісники Ко? разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; і кожний замісник Кг, В, ВК, Ве або ЕВ" незалежно вибраний з Н, С..4 алкілу, Сз-є циклоалкілу,
Св-о арилу, 5 або 6б-ч-ленного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, С:-4 галогеналкілу,
Сг. алкенілу і Сг.4 алкінілу, причому С:-4 алкіл, Сз-є циклоалкіл, Св-о арил, 5 або б-ч-ленний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, Сг алкеніл і Сг алкініл з Бе, Ві, ВК, Во або ЕР, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками Кая; кожний замісник КУ незалежно вибраний з ОН, СМ, -СООН, МН», галогену, Сі-в галогеналкілу,
Сів алкілу, Сіє алкокси, Сі-є алкілтіо, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-6 членного гетероциклоалкілу, Сз-є циклоалкілу, МНЕ"2, МА"2В"2 і С.і.4 галогеналкокси, причому Сз-в алкіл, феніл, Сз-є циклоалкіл, 4-6 членний гетероциклоалкіл і 5-6 членний гетероарил з КЯ, кожний, необов'язково заміщені галогеном, ОН, СМ, -СООН, МН», С:і-лзалкілом, С:-4 алкокси, Сі-4 галогеналкілом, С:-4 галогеналкокси, фенілом, Сз-іо циклоалкілом, 5-6 членним гетероарилом і 4-6 членним гетероциклоалкілом і кожний замісник К'? незалежно являє собою С-в алкіл;
БО за умови, що ЕК" відмінний від МНео, коли Х? являє собою СЕ», і Х7 та ХУ, кожний, являють собою М; і сполука відмінна від /(1К,55,6К)-5-(2,6-дифлуоро-3-((2-метоксипіридоїЇ3,4-б|піразин-5- ілламіно)феніл)-5-(флуорометил)-2-окса-4-азабіциклої|4.1.О|гепт-3-ен-3-аміну або (15,5Е,65)-5- (2,6-дифлуоро-3-(2-метоксипіридої3,4-б|піразин-5-іл)яаміно)феніл)-5-(флуорометил)-2-окса-4- азабіцикло|4.1.0|гепт-З-ен-3З-аміну.
У цьому винаході запропоновані сполуки Формули (І), або їх фармацевтично прийнятна сіль, або їх стереоізомер, де:
Х' являє собою М або СЕ;
Х? являє собою М або Сг; 60 ХЗ являє собою М або СЕЗ;
Х" являє собою М або СВУ;
Хо являє собою М або СЕ5;
Хе являє собою М або СЕ; де Х", Х2 ії Х одночасно не являють собою М; де Х", Х? і Хб одночасно не являють собою М;
Х" являє собою М або СеЕ8а;
Х? являє собою М або СВБ;
Х? являє собою М або СЕ8с;
Су являє собою Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-14-ч-ленний гетероарил або 4-10-членний гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-4 незалежно вибраними замісниками Р;
В", ве, ВУ, ВУ, В», Не і ЕУ, кожний, незалежно вибрані з Н, галогену, С:-є алкілу, Сг-є алкенілу,
Сг-в алкінілу, С:-є галогеналкілу, С:-є галогеналкокси, Св-іо арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-то арил-С-.4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С.-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-С..- алкіл-, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, СМ, МО», ОВУ, зве, МНОВг, С(О0)8е, С(О)МНевВе, С(О0)Не, ОоС(О)Ве, ОоС()МмАгнг, МНАг, МАгвВег, МАеС(О) Ва,
Ммваесб()ОНе, Ммвеб(оМмнане сі-МАевВа, с-м мМАаНе МАО -МАЗМАгНа, МАгБ(О) На,
Ммва(О)2вг, МАгБ(О)2МАгнг, 5(0)На, (О)МАеВег, (0282 і 5(О)2МВеВе, причому Сі-в алкіл, Сг2-6 алкеніл, Со-є алкініл, Свє-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-
С.і.« алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- з ЕК", В, ВЗ, Ве, В», ВА ї РУ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками Бе;
В' являє собою Сі.4 алкіл, галоген, СМ, ОН, циклопропіл, С2-4 алкініл, Сі-4 алкокси, Ст1-4 галогеналкіл, С1-4 галогеналкокси, МН», -МН-Сч.-4 алкіл, -М(Сч-4 алкіл)», ОВ", МНОВ", С(СО)В",
С(О)МА"В", С(О)ОВ", ОС(О)В", ОС(О)МА"А", МАТОВА", МАТО()ОВ", МАПОС(С)МА "А",
С(-МА" ЗА", С(-МА")МА"ВА", МА" С(-МА"ЛТОМА"А", МА" (ОВ, МА"5(О2В,
МА"'Б(О)2МА"А"Л, (ОВ, 5(О)МА"ЧА", (ОВАЛ Її 5(0)2МА"Ч'ВА", причому Сі алкіл, циклопропіл, Сг.-г алкініл і Сі-4 алкокси з КЕ", кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 галогенами,
ОН, СМ або ОСН», і кожний замісник КЕ"! незалежно вибраний з Н і С..« алкілу, необов'язково
Ко) заміщеного 1 або 2 галогенами, ОН, СМ або ОСН:»; два, ДВЬ і Ес, кожний, незалежно вибрані з Н, С.-« алкілу, Сз-є циклоалкілу, Сг-4 алкенілу, Сг-4 алкінілу, галогену, СМ, ОН, Сі.-4 алкокси, С:-4 галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси, МН», -МН-Сч-4 алкілу, -М(Сі-« алкілу)», ОВ'Є, МНОВ'Я, С(СО)В89, С(О)МАТОВТ, (ОО, ОС(О)ВЯ, ОС(О)МА ОВО,
МА'ЗС(О)ВО, МАСОВО, МА'ЯС(О)МА ОВО, С(-МА)В8о, С(-МА'МАТОВО,
МАТОС(-МА ОМА ТОВТО, МАТБ(О)ВЯ, МАТВБ(О)2АТ, МАТБ(О)2»МАТОВТЯ, (ОО), Б(О)МАТОВО,
З(О)28о ї 5(О)2МА ОВ, причому кожний замісник К'"? незалежно являє собою Н або С. алкіл, необов'язково заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ Її Сч-4 алкокси, і причому Сі алкіл, Сзє циклоалкіл, Со алкеніл і Со алкініл з РУ, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ, Сч1-4 алкілу і С:-4 алкокси; або два сусідні замісники Е? разом з атомами Карбону, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце або конденсоване Сз-о циклоалкільне кільце, причому конденсоване 5-7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або 6- членне гетероарильне кільце, кожне, має 1-4 гетероатоми як кільцеві члени, вибранізМ, О і 5, і при цьому конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-ч-ленне гетероарильне кільце і конденсоване Сз-о циклоалкільне кільце, кожне, необов'язково заміщені 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Р: або 1 чи 2 незалежно вибраними замісниками КУ;
БО кожний замісник Ка незалежно вибраний з Н, СМ, Сі-є алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С2-6 алкенілу, Сг-вє алкінілу, Св-іо арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-лто арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сі.а4 алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, причому Сі-є алкіл, Сов алкеніл, С2-в алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл,
Свло арил-Сі.4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С:-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- з Ка, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками БУ; кожний замісник КУ незалежно вибраний з Сч.4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, галогену, Сз-1о циклоалкілу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, фенілу, 5- або б-ч-ленного гетероарилу, СМ, МН», 60 мно, Ов, БА», Ф(О)Не, С()МАене, С()ОНе, ОоСб(О)Нне, ОоС()МмАеНе, Мне, МАеВе,
МмАеС(СуВе, МАеС(ОМАеВе, МАеС(О)ОюВе, С(-МАМАеВе, МАеС(-МАМАеВе, 5(О0)В8е, Б(О)МАеВе,
З(0)282, МАе5(О)28е, МАг5(О)2МАеНе ії Б(О2МВеНе, причому С-4 алкіл, Сз-ло циклоалкіл, феніл, 5- або б-членний гетероарил і 4-10 членний гетероциклоалкіл з КЗ, кожний, додатково необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний замісник В? незалежно вибраний з галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Ст1-4 галогеналкокси, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-лто арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сі.а алкіл-, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:1-4 алкіл-, СМ, ОН, МН»г, МО», МНО Ве, ОНг, Ве,
С(С)ве, С(О)МАеве, С(О0)ОВе, ОоСб(Оо)В8е, ОоС(О)МАеве, Сі-МмАЗМАеве, МАгС(-МАМАеВе, МН,
МмАевег, МАС(О)8е, МАС(О)ОВг, МАС(О)МАеНАг, МАБ(С)Ве, МАБ(О)28г, МА-(О)2МАеВе, (0) Не,
З(О)МАеАе, 5(0)282 або 5(0)2МА2В:; причому Сі-4 алкіл, С:.4 галогеналкіл, Сі-4 галогеналкокси,
Св-оарил, Сз-іо циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-
Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:1-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл- з Е?, кожний, додатково необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний замісник Кг незалежно вибраний з Н, Сз-є алкілу, С:.4« галогеналкілу, Сов алкенілу, Со- в алкінілу, Свєлто арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-лто арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сі.а4 алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, причому Сі-є алкіл, Сов алкеніл, С2-в алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл,
Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл- з Кс, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 Б. незалежно вибраними з С. алкілу, Сі. галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу, Св-іо арилу, Сз- 1їо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сч1-4 алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С1і-4 алкіл-, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, галогену, СМ, МНОМК»У, ОВе, 589, С(О)Ня, С(О)МАеНя, С(О)ЮН,
ОС(О)Ня, ОС(О)МАеНеУ, МНА», МАзгАУ, МАяС(О)Ня, МАЗС(О)МАУА», МАС), С(-МА)МНАеНа,
МАЗС(-МАІМАУНУ, 5(0)Н85, 5(О)МАеНеЯ, 5(0)289, МА»Б(О)2Ня, МАЗБ(О)2МАУНЯ ії 5(О2МАеНА; причому С.-4 алкіл, С:-4 галогеналкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-іо арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С:-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Ст-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С: а алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл- з В, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 КК", незалежно вибраними з С.-4 алкілу, С1-4 галогеналкілу, галогену, СМ, К?, МНОНВе, ОВ», БА, Ф(0)Не, С(О)МА»А», С(О0О)ОВ», ОС(О)Не,
ОС(О)МАоН?, МНАг, МАН, МАС(О)Н!?, МАС(О)МАеВе, МАС)», /Сб(/-МА)МАеВе, мА -МАгІМАеНве, (О)Не, (О)МАеВе, (0282, МА5(О)28е, МА»Б(О)2МНеНе ї Б(О)2МАеВе; кожний замісник КУ незалежно вибраний з Н, Сз-в алкілу, С:.« галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Со- в алкінілу, Свєлто арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-лто арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сі.а4 алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, причому Сі-є алкіл, Сов алкеніл, С2-в алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл,
Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- з КЗ, кожний, необов'язково заміщені 1-3 незалежно вибраними замісниками Ке; або два будь-які замісники Ка разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками РЕ", незалежно вибраними з С.-є алкілу, Сз-о циклоалкілу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арилу, 5-6 членного гетероарилу, Сз-ло циклоалкіл-С1-4 алкіл-, (5-6 членний гетероарил)-С:-4 алкіл-, (4-7 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, С:-є галогеналкілу,
Сг-в алкенілу, Сг-в алкінілу, галогену, СМ, ОВ, ЗВ, МНОВ, С(О)В!І, С(О)МВВІ, С(ОЮВІ, ОС(ОВІ,
ОС(ОМВ'В, МНЕ, МАВ, МВіС(ОВ, МВ'С(ОМВВ, МВ'Є(ООвВ, С(-МА)МВВі, МА'С(-МА)МВІВІ, 5(О)В, Б(О)МАВ, 5(0)28, МАБ(О)2ВІ, МАБ(О)2МАВ їі 5(О2МВВ, причому Сі- алкіл, Сз-10 циклоалкіл, 4-7 членний гетероциклоалкіл, Св-іо арил, 5-6 членний гетероарил, Сз-іо циклоалкіл-
С.г алкіл-, (5-6 членний гетероарил)-С:-« алкіл- і (4-7 членний гетероциклоалкіл)-С:-« алкіл- з В", кожний, необов'язково заміщені 1, 2, або З Б), незалежно вибраними з Сз-є циклоалкілу, Св-1о арилу, 5 або б-членного гетероарилу, Сг алкенілу, Сг. алкінілу, галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, СМ, МНОКе, ОВК, АК, С(О)ВАК С(О)МАКАК С(О)ЮВК ОС(О)ВК, ОС(О)МАКАК, МНАХ,
МАКАК МАЄ(О)АК МАКС(ОМААК МАСОЮ сС(-МАОМАКАК МмА(-МАЮМАКАК (ОВК,
З(О)МАКАК, 5(0)28К, МАКБ(О)2АК, МАК(О)2МАКАК ї 5(О)2МАКАК або дві групи ЕВ", приєднані до одного і того самого атома Карбону 4-10-членного гетероциклоалкілу, взяті разом з атомом 60 Карбону, до якого вони приєднані, з утворенням Сзвє циклоалкілу або 4-6б-членного гетероциклоалкілу, який має 1-2 гетероатоми як кільцеві члени, вибрані з О, М або 5; або два будь-які замісники КУ разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або два будь-які замісники Ке разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або два будь-які замісники КО разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або два будь-які замісники Е! разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або два будь-які замісники Кк разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або два будь-які замісники Ке разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; і кожний замісник Бе, ВІ, ВК, Во або РР незалежно вибраний з Н, С.-4 алкілу, Сз-є циклоалкілу,
Св-ло арилу, 5 або б-ч-ленного гетероарилу, Сі-4 галогеналкілу, Сг алкенілу і С» алкінілу, причому Сі. алкіл, Сз-є циклоалкіл, Св-ло арил, 5 або б-членний гетероарил, Сг. алкеніл і Сг-4 алкініл з К-, ВІ, ВК, В: або ЕР, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками Ва; кожний замісник КУ незалежно вибраний з ОН, СМ, -СООН, МН», галогену, Сі-в галогеналкілу,
Сів алкілу, Сіє алкокси, Сі-є алкілтіо, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-6 членного гетероциклоалкілу, Сз-є циклоалкілу, МНЕ", МАВ": і С.і.4 галогеналкокси, причому Св алкіл, феніл, Сз-є циклоалкіл, 4-6 членний гетероциклоалкіл і 5-6 членний гетероарил з КЯ, кожний, необов'язково заміщені галогеном, ОН, СМ, -СООН, МН», Сз-« алкокси, Сі-4 галогеналкілом, Сч1-4 галогеналкокси, фенілом, Сз-о циклоалкілом і 4-6 членним гетероциклоалкілом, і кожний
Ко) замісник В? незалежно являє собою Сч-валкіл; за умови, що ЕВ" відмінний від МН»е, коли ХУ являє собою СЕВБ, ії Х" та ХУ, кожний, являють собою М; і сполука відмінна від /(1К,55,6К)-5-(2,6-дифлуоро-3-((2-метоксипіридоїЇ3,4-б|піразин-5- ілламіно)феніл)-5-(флуорометил)-2-окса-4-азабіциклої|4.1.О|гепт-3-ен-3-аміну або (15,5Е,65)-5- (2,6-дифлуоро-3-(2-метоксипіридої3,4-б|піразин-5-іл)яаміно)феніл)-5-(флуорометил)-2-окса-4- азабіцикло|4.1.0|гепт-З-ен-3З-аміну.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули (І), Су відмінний від З-аміно-1-флуорометил- 2-окса-4-азабіцикло|4.1.0Ігепт-З-ен-1-ілу. У певних випадках, коли будь-який з 82, ВВ» або Вс являє собою РЕ, Су не являє собою 3-аміно-1-флуорометил-2-окса-4-азабіцикло|4.1.0)гепт-3-ен- 1-іл. У певних випадках, коли будь-який з За, ВВь або 8с являє собою галоген, Су не являє собою 3-аміно-1-флуорометил-2-окса-4-азабіцикло(|4.1.0|гепт-3-ен-1-іл. У певних випадках, коли
В" являє собою РЕ, Су не являє собою 3-аміно-1-флуорометил-2-окса-4-азабіциклої|4.1.0|гепт-3- ен-1-іл. У певних випадках, коли К/ являє собою галоген, Су не являє собою 3-аміно-1- флуорометил-2-окса-4-азабіциклої|4.1.О|гепт-3-ен-1-іл.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули (І), Су являє собою Св-іо арил, необов'язково заміщений 1-4 незалежно вибраними замісниками К?. У конкретних варіантах здійснення винаходу, Су являє собою феніл або нафтил, кожний з яких необов'язково заміщений 1-4 незалежно вибраними замісниками КУ. У конкретних варіантах здійснення винаходу, Су являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-4 незалежно вибраними замісниками ЕК". У конкретних варіантах здійснення винаходу, Су являє собою незаміщений феніл.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули (І), Су являє собою Сз-о циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-4 незалежно вибраними замісниками БУ. У конкретних варіантах здійснення винаходу, Су являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил, кожний з яких необов'язково заміщений 1-4 незалежно вибраними замісниками КУ.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули (І), Су являє собою 5-14-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1-4 незалежно вибраними замісниками КУ. У конкретних варіантах здійснення винаходу, Су являє собою піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, піроліл, піразоліл, азоліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, фураніл, тіофеніл, хінолініл, 60 ізохінолініл, нафтиридиніл, індоліл, бензотіофеніл, бензофураніл, бензизоксазоліл, імідазо|(1,2-
Бігіазоліл, пуриніл, тієнил, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3- тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл і 1,3,4-оксадіазоліл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-4 незалежно вибраними замісниками КУ.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули (І), Су являє собою 4-10-членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 1-4 незалежно вибраними замісниками КУ. У конкретних варіантах здійснення винаходу, Су являє собою ацетидиніл, азепаніл, дигідробензофураніл, дигідрофураніл, дигідропіраніл, морфоліно, 3-окса-9- азаспіро|5.5)ундеканіл, 1-окса-в8-азаспіро|4.5|деканіл, піперидиніл, піперазиніл, оксопіперазиніл, піраніл, піролідиніл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 1,2,3,4- тетрагідрохінолініл, тропаніл, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл і тіоморфоліно, кожний з яких необов'язково заміщений 1-4 незалежно вибраними замісниками КУ. У деяких варіантах здійснення винаходу, Су являє собою 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл, необов'язково заміщений 1-4 незалежно вибраними замісниками КУ. У деяких варіантах здійснення винаходу,
Су являє собою незаміщений 2,3-дигідро-1 ,4-бензодіоксин-6-іл.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули (І), Х' являє собою СКЗа, Х? являє собою
СВВЬ, і Х? являє собою СЕ8г, У певних випадках, 82, ДВ і 8с, кожний, являють собою Н.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули (І), Х" являє собою СІК82, Х? являє собою М, і
Х? являє собою М. У певних випадках, Б82 являє собою Н.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули (І), Х" являє собою СІК8а, ХУ? являє собою М, і
Х? являє собою СІ:8г., У певних випадках, 82 і 8с, кожний, являють собою Н.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули (Г), Х' являє собою Ст8а, ХВ являє собою
Свв, і Х? являє собою М. У певних випадках, зе і Б8с, кожний, являють собою Н.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули (І), Х" являє собою М, ХУ являє собою СЕЗ, і
Х? являє собою Сг, У певних випадках, Ра і Б8с, кожний, являють собою Н.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули (І), Х" являє собою М, ХУ являє собою М, і Х? являє собою СЕ8г, У певних випадках, Б8с являє собою Н.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули (І), Х" являє собою М, Х? являє собою СЕ», і
Х? являє собою М. У певних випадках, РЕ85 являє собою Н.
Ко) У деяких варіантах здійснення сполук Формули (І), Х", Х? ї ХУ, кожний, являють собою М.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому винаході запропоновані сполуки Формули (1): х! й в м хг 95-11. ЇЇ
Й ло
І ку (Кт () або їх фармацевтично прийнятна сіль, або їх стереоізомер, де:
Х' являє собою М або СЕ;
Х? являє собою М або Сг;
ХЗ являє собою М або СЕЗ;
Х" являє собою М або СЕ";
Х? являє собою М або СЕ;
Хе являє собою М або СЕ; де Х", Х2 ії Х одночасно не являють собою М; де Х7, Хо і ХЄ одночасно не являють собою М;
В", В, ВУ, ВУ, В», Не ї ЕУ, кожний, незалежно вибрані з Н, галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу,
Сг-в алкінілу, С:-є галогеналкілу, С:-є галогеналкокси, Св-іо арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-то арил-С-.4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С.-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-С..- алкіл-, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, СМ, МО», ОВ, зва, МНОВа, С(О0)Нае, С(О)МАНана, С(О0)ОНа, ОС(О)На, ОС(О)МАана, МНАг, МАгвег, МАасС(О) Ва,
БО МмвасС()На, Мваеб(МАана сСі(-МАа)Ва, сб(-МАаМАанНа МАагС(-МАМНанНа, МАгБ(О)На,
МмАаБ(О)2На, МАзБ(О)2МНана, 5(0)На, Б(О)МАеанаг, 5(О0)2На і 5(О)2МВеНВае, причому Сі-в алкіл, Сг2-6 алкеніл, Со-є алкініл, Свє-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-
Сі.а« алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл- з К!, В, ВУ, В", В», Не ї РУ, кожний,
необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками Бе;
В' являє собою Сі.4 алкіл, галоген, СМ, ОН, циклопропіл, Сг-4 алкініл, Сі-4 алкокси, Сі1-4 галогеналкіл, С:-4 галогеналкокси, МН», -МН-С.-4 алкіл, -М(Сч-4 алкіл)», ОВ", МНОВ", С(О)В",
С(О)МА"В", СО)", ОС(О)В", ОС(ОМА"В", МА"ТО(О)В", МАТ С(О)ЮВ", МАТО(ОМА "А", Ф(-МА"7)В, С(-МА")МА"ВА", МА" С(-МА"ЛТОМА"А", МА" (ОВ, МА"5(О2В,
МА"'Б(О)2МА"А"Л, (ОВ, 5(О)МА"ЧА", (ОВАЛ Її 5(0)2МА"Ч'ВА", причому Сі алкіл, циклопропіл, Сг.-г алкініл і Сі-4 алкокси з КЕ", кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 галогенами,
ОН, СМ або ОСН;», і кожний замісник КЕ"! незалежно вибраний з Н і С..« алкілу, необов'язково заміщеного 1 або 2 галогенами, ОН, СМ або ОСН:»; кожний замісник КУ незалежно вибраний з Н, С.-« алкілу, Сз-є циклоалкілу, Сг-4 алкенілу, Сг-4 алкінілу, галогену, СМ, ОН, Сі.-4 алкокси, С:-4 галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси, МН», -МН-Сч-4 алкілу, -М(Сі-« алкілу)», ОВ'Є, МНОВ'Я, С(СО)В89, С(О)МАТОВТ, (ОО, ОС(О)ВЯ, ОС(О)МА ОВО,
МА'ЗС(О)ВО, МАСОВО, МА'ЯС(О)МА ОВО, С(-МА)В8о, С(-МА'МАТОВО,
МАТОС(-МА ОМА ТОВТО, МАТБ(О)ВЯ, МАТВБ(О)2АТ, МАТБ(О)2»МАТОВТЯ, (ОО), Б(О)МАТОВО, 15. 5(0)28ИО ї Б(О)2МА Во, причому кожний замісник Ко незалежно являє собою Н або С. алкіл, необов'язково заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ Її Сч-4 алкокси, і при цьому Сі-4 алкіл, Сзє циклоалкіл, Со алкеніл і Со алкініл з КУ, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ, Сч1-4 алкілу і С:-4 алкокси; або два сусідні замісники ЕР разом з атомами Карбону, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце або конденсоване Сз-о циклоалкільне кільце, причому конденсоване 5-7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або 6- членне гетероарильне кільце, кожне, має 1-4 гетероатоми як кільцеві члени, вибраніз М, О і 5, і причому конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або 6б--ленне гетероарильне кільце і конденсоване Сз-о циклоалкільне кільце, кожне, необов'язково заміщені 1 або 2 незалежно вибраними замісниками К-т або 1 чи 2 незалежно вибраними замісниками Ре; кожний замісник Ка незалежно вибраний з Н, СМ, Сі-є алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С2-6
Зо алкенілу, Сг-вє алкінілу, Св-іо арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-лто арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сі.а4 алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С.1-4 алкіл-, причому Сі-є алкіл, Сов алкеніл, С2-в алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл,
Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- з Ка, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками БУ; кожний замісник КУ незалежно вибраний з Сч.4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, галогену, Сз-1о циклоалкілу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, фенілу, 5- або б-ч-ленного гетероарилу, СМ, МН»,
МнОове, Ове, БА, Ф(О)Не, С()МАене, сС()оНе, ОоСб(О)Нне, ОоС()МмАене, Мне, МАерве,
Ммвес(сувВе, МвесС(оМмвеве, МвеС(о)ювВе, С-МАМАеВе, МАС -МАМАеВе, 5(О0)Ве, Б(О)МАеВе,
З(0)282, МАеБ(О)28е, МАгБ(О)2МАеНе ї Б(О2МВеНе, причому С-4 алкіл, Сз-ло циклоалкіл, феніл, 5- або б-членний гетероарил і 4-10 членний гетероциклоалкіл з КЗ, кожний, додатково необов'язково заміщені 1-3 незалежно вибраними замісниками Кая; кожний замісник БЕ? незалежно вибраний з галогену, С:-4 алкілу, С:і-4 галогеналкілу, С1-4 галогеналкокси, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-лто арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сі.а алкіл-, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:1-4 алкіл-, СМ, ОН, МН»г, МО», МНО Ве, ОНг, Ве,
С(С)ве, С(О)МАеве, С(О0)ОВе, ОоСб(Оо)В8е, ОоС(О)МАеве, Сі-МмАЗМАеве, МАгС(-МАМАеВе, МН,
МмАевег, МАО(О)8г, МАС(О)ОВг, МАС(ОМАеНАг, МАБ(С)Вг, МАБ(О)28г, МАБ(О)2МАеВе, (0) Не, / Б(ОМА:Не, 5(0)28:2 або 5(0)2МАеВг; причому С. алкіл, Сі-4 галогеналкіл, С:-4 галогеналкокси,
Св-оарил, Сз-іо циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-
Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:1-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- з ЕР, кожний, додатково необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний замісник Кг незалежно вибраний з Н, Сз-є алкілу, С:.4« галогеналкілу, Сов алкенілу, Со- в алкінілу, Свєлто арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-лто арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сі.а4 алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, причому Сі-є алкіл, Сов алкеніл, С2-в алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 60 Свло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл- з Кс, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 Б. незалежно вибраними з С. алкілу, Сі. галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу, Св-іо арилу, Сз- 1їо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сч1-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С1і-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-Сі-4 алкіл-, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:1-4 алкіл-, галогену, СМ, МНОК», ОН, 5А», С(О0)НЯ, С(О)МНАУНя, С(О)О Не,
ОС(О)Ня, ОС(О)МАеНеУ, МНА», МАзгАУ, МАяС(О)Ня, МАЗС(О)МАУА», МАС), С(-МА)МНАеНа,
МАЗС(-МАІМАУНУ, 5(0)Н85, 5(О)МАеНеЯ, 5(0)289, МА»Б(О)2Ня, МАЗБ(О)2МАУНЯ ії 5(О2МАеНА; причому С.-4 алкіл, С:-4 галогеналкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-іо арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сч.-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С1-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С.-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сч-4 алкіл- з В, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 КК", незалежно вибраними з С.-4 алкілу, С1-4 галогеналкілу, галогену, СМ, К?, МНОНВе, ОВ», БА, Ф(0)Не, С(О)МА»А», С(О0О)ОВ», ОС(О)Не,
ОС(О)МАА?, МНАг, МАН, МАС(О)Н!?, МАС(О)МАеВе, МАС)», /Сб(/-МА)МАеВе, мА -МАгІМАеНве, (О)Не, (О)МАеВе, (0282, МА5(О)28е, МА»Б(О)2МНеНе ї Б(О)2МАеВе; кожний замісник КУ незалежно вибраний з Н, Сз-в алкілу, С:.« галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Со- в алкінілу, Свло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-лто арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сі.а4 алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, причому Сі-є алкіл, Сов алкеніл, С2-в алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл,
Свло арил-С:.4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С:-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- з КУ, кожний, необов'язково заміщені 1-3 незалежно вибраними замісниками Ке; або два будь-які замісники Ка разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками РЕ", незалежно вибраними з С.-є алкілу, Сз-о циклоалкілу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арилу, 5-6 членного гетероарилу, Сз-ло циклоалкіл-С1-4 алкіл-, (5-6 членний гетероарил)-С:-4 алкіл-, (4-7 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, С:-є галогеналкілу,
Сг-в алкенілу, Сг-в алкінілу, галогену, СМ, ОВ, ЗВ, МНОВ, С(О)В!І, С(О)МВВІ, С(ОЮВІ, ОС(ОВІ, ос(о)Ммв'вВ, Мне, МАВ, МвВ'Є(ОВ!, МА'С(ОМАвВ Мв'Є()ОвВ, С(-МА)МвВ МА'С(-МА)МВІВІ,
Зо 5(О)В 5Б(ОМАВ, 5(0)28, МАБ(О)2гВ, МАБ(О)2МА В ії 5(О0)2МВВ, причому Сі-в алкіл, Сз-о циклоалкіл, 4-7 членний гетероциклоалкіл, Св-іо арил, 5-6 членний гетероарил, Сз-іо циклоалкіл-
С.г алкіл-, (5-6 членний гетероарил)-С-- алкіл- і (4-7 членний гетероциклоалкіл)-Сч-4 алкіл- з К", кожний, необов'язково заміщені 1, 2, або З Ві, незалежно вибраними з Сз-є циклоалкілу, Св-1о арилу, 5 або б-членного гетероарилу, Сг алкенілу, Сг. алкінілу, галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, СМ, МНОКе, ОВК, АК, С(О)ВАК С(О)МАКАК С(О)ЮВК ОС(О)ВК, ОС(О)МАКАК, МНАХ,
МАКАК МАЄ(О)АК МАКС(ОМААК МАСОЮ сС(-МАОМАКАК МмА(-МАЮМАКАК (ОВК,
З(О)МАКАК, 5(0)28К, МАКБ(О)2АК, МАК(О)2МАКАК ї 5(О)2МАКАК або дві групи ЕВ", приєднані до одного і того самого атома Карбону 4-10-членного гетероциклоалкілу, взяті разом з атомом
Карбону, до якого вони приєднані, з утворенням Сзвє циклоалкілу або 4-6б-членного гетероциклоалкілу, який має 1-2 гетероатоми як кільцеві члени, вибрані з О, М або 5; або два будь-які замісники КУ разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або два будь-які замісники Ке разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або два будь-які замісники Ко разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або два будь-які замісники РЕ! разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або два будь-які замісники БЕХ разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або два будь-які замісники Ко разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; і кожний замісник К-, Ві, АК, Во або Ре незалежно вибраний з Н, С.-4« алкілу, Сз-є циклоалкілу, 60 Св-ло арилу, 5 або б-ч-ленного гетероарилу, Сі-4 галогеналкілу, Сг алкенілу і С» алкінілу,
причому Сі. алкіл, Сз-є циклоалкіл, Св-ло арил, 5 або б-членний гетероарил, Сг. алкеніл і Сг-4 алкініл з К-, ВІ, ВК, В: або ЕР, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками Ва; кожний замісник Кл" незалежно вибраний з ОН, СМ, -СООН, МН», галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 алкокси, Сі-4 алкілтіо, фенілу, 4-6--ленного гетероциклоалкілу, 5- або б-ч-ленного гетероарилу,
Сзв циклоалкілу, МНЕ", МАВ": ії С..4 галогеналкокси, причому С:-« алкіл, феніл, 4-6--ленний гетероциклоалкіл і 5- або б-ч-ленний гетероарил з КУ, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ, -СООН, МН», С.-« алкілу, С:-4 алкокси,
Сз-о циклоалкілу і 4-, 5- або б-членного гетероциклоалкілу, і кожний замісник К'"? незалежно являє собою Сі-валкіл; підстрочний індекс п дорівнює цілому числу 1, 2, 3, 4 або 5; і підстрочний індекс т дорівнює цілому числу 1, 2 або 3.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому винаході запропоновані сполуки Формули (1): х! й в' М те (в н їй й | С Сх
Ж у- ку (Вт () або їх фармацевтично прийнятна сіль, або їх стереоізомер, де:
Х' являє собою М або СЕ;
Х2 являє собою М або СВ;
ХЗ являє собою М або СЕЗ;
Х" являє собою М або СЕ";
Х? являє собою М або СВ;
Хе являє собою М або СЕ; де Х", Хг і Х" одночасно не являють собою М; де Х7, Хо і ХЄ одночасно не являють собою М;
В", ве, ВУ, ВУ, В», Не і ЕУ, кожний, незалежно вибрані з Н, галогену, С:-є алкілу, Сг-є алкенілу,
Сг-в алкінілу, С:-є галогеналкілу, С:-є галогеналкокси, Св-іо арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-то арил-С-.4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С.-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-С..- алкіл-, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, СМ, МО», ОВ, зве, МНОВг, С(О0)8е, С(О)МНевВе, С(О0)Не, ОоС(О)Ве, ОоС()МмАгнг, МНАг, МАгвВег, МАеС(О) Ва,
Ммваесб()ОНе, Ммвеб(оМмнане сі-МАевВа, с-м мМАаНе МАО -МАЗМАгНа, МАгБ(О) На,
Ммва(О)2вг, МАгБ(О)2МАгнг, 5(0)На, (О)МАеВег, (0282 і 5(О)2МВеВе, причому Сі-в алкіл, Сг2-6 алкеніл, Со-є алкініл, Свє-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-
Сі.а« алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл- з К!, В, ВУ, В", В», Не ї РУ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками Бе;
В' являє собою Сі.4 алкіл, галоген, СМ, ОН, циклопропіл, С2-4 алкініл, Сі-4 алкокси, Ст1-4 галогеналкіл, С1-4 галогеналкокси, МН», -МН-Сч.-4 алкіл, -М(Сч-4 алкіл)», ОВ", МНОВ", С(СО)В",
СОМА"ВА", СОВА", ОС(О)В8", ОС(О)МА "В", МАПО()В", МА ТО()ЮВ", МА ТО(ОМА "ТВ,
С(І-МА"ЗА, С(-МА")МА "ВА", МА" С(-МА"МА "А", МА" (ОВ, МА"(О)2А,
МА"ЛБ(О)2МА"А", (08, Б(О)МА" А", (028 ії 5(О)2МА "ТА", причому кожний замісник К" незалежно вибраний з Н і С..« алкілу, необов'язково заміщеного 1 або 2 галогенами, ОН, СМ або
ОСсН:»; кожний замісник З незалежно вибраний з Н, С. алкілу, Сз-є циклоалкілу, Сг-« алкенілу, Сг2-4 алкінілу, галогену, СМ, ОН, Сі.-4 алкокси, С:-4 галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси, МН», -МН-Сч-4 алкілу, -М(Сч-4 алкілу)г2, ОВ'Є, МНОВ'Я, С(О)В89, С(О)МАОВТО, С(О0)ОВ8О, ОС(О)В'Я, ОС(О)МАОВО,
МА'ЗС(О)ВО, МАСОВО, МА'ЯС(О)МА ОВО, С(-МА)В8о, С(-МА')МАоВо,
МА'ОС(-МАТОМАТВТО МАТБ(О)ВО МАТБ(О)2ВЯ, МАТБ(О)2МАТВТ, (ОВО Б(О)МАТОВО,
З(О)28о ї 5(О)2МА ОВ, причому кожний замісник К'"? незалежно являє собою Н або С. алкіл, необов'язково заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ Її Сч-4 алкокси, і причому С:-4 алкіл, Сзє циклоалкіл, Со алкеніл і Со алкініл з КЗ, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ, Сч1-4 алкілу і С:-4 алкокси; або два сусідні замісники Е? разом з атомами Карбону, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце або конденсоване Сз-о циклоалкільне кільце, причому конденсоване 5-7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або 6- членне гетероарильне кільце, кожне, має 1-4 гетероатоми як кільцеві члени, вибраніз М, О і 5, і причому конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або 6б--ленне гетероарильне кільце і конденсоване Сз-о циклоалкільне кільце, кожне, необов'язково заміщені 1 або 2 незалежно вибраними Кз замісниками; кожний замісник Ка незалежно вибраний з Н, СМ, Сі-є алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С2-6 алкенілу, Сг-вє алкінілу, Св-іо арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-лто арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сі.а4 алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, причому Сі-є алкіл, Сов алкеніл, С2-в алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл,
Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- з Ка, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками БУ; кожний замісник КУ незалежно вибраний з С.-4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, галогену, Сз-1о циклоалкілу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, фенілу, 5- або б-ч-ленного гетероарилу, СМ, МН»,
МнОове, Ове, БА, Ф(О)Не, С()МАене, сС()оНе, ОоСб(О)Нне, ОоС()МмАене, Мне, МАерве,
Ммвес(сувВе, МвесС(оМмвеве, МвеС(о)ювВе, С-МАМАеВе, МАС -МАМАеВе, 5(О0)Ве, Б(О)МАеВе, 20. 5Б(О2Не, МАеБ(О)2Не, МАеБ(О)2МАеВе ії 5(О)2МАеВе, причому Сі. алкіл, Сз-ло циклоалкіл, феніл, 5- або б-членний гетероарил і 4-10 членний гетероциклоалкіл з КЗ, кожний, додатково необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками Ка; кожний замісник БЕ? незалежно вибраний з галогену, С:-4 алкілу, С:і-4 галогеналкілу, С1-4 галогеналкокси, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-лто арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сі.а алкіл-, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:1-4 алкіл-, СМ, ОН, МН»г, МО», МНО Ве, ОНг, Ве,
С(С)ве, С(О)МАеве, С(Ф)ЮвВе ОоСб(Оо)В8е, ОоС()МАене, Сі-МмАЗМАевг, МАгС(-МАМАеВе, Мне,
МмАевег, МАО(О)8г, МАС(О)ОВг, МАС(ОМАеНАг, МАБ(С)Вг, МАБ(О)28г, МАБ(О)2МАеВе, (0) Не,
З(О)МАеНе, 5(0)282 або 5(0)2МАеВ:; причому Сі-4 алкіл, С:.4 галогеналкіл, Сі-4 галогеналкокси,
Зо Св-оарил, Сз-іо циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-
Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:1-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл- з Е?, кожний, додатково необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними КУ замісниками; кожний замісник Кг незалежно вибраний з Н, Сз-є алкілу, С:.4« галогеналкілу, Сов алкенілу, Со- в алкінілу, Свєлто арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-лто арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сі.а4 алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, причому Сі-є алкіл, Сов алкеніл, С2-в алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл,
Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:1-4 алкіл- з Бе, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 В. незалежно вибраними з С. алкілу, Сі. галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу, Св-іо арилу, Сз- 1їо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сч1-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С1і-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-Сі-4 алкіл-, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, галогену, СМ, МНОМ», ОВе, 58, С(О)Ня, С(О)МАеНя, С(О)ОНВ, Об(0)Ння, ОС(О)МАУА», МНА», МА»А», МАС(О)Ая, МАС(О)МАзНА:У, МАзС(О)ОВе, С(-МАЗ)ІМАеН,
МАЗС(-МАІМА»Н:У, 5(0)Н85, 5(О)МАеНя, 5(0)289, МА»Б5(О)2Ня, МАЗБ(О)2МАУНЯ і 5(О)2МАеН; причому Сі-4 алкіл, С:-4 галогеналкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-іо арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сч.-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С1-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С: а алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл- з В,
БО кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 КК", незалежно вибраними з С.-4 алкілу, С1-4 галогеналкілу, галогену, СМ, Ке, МНОНВе, ОВе, БНАУ, Ф(0)Не, С(О)МАеАе, С(ФО)ОВе, ОС(О)Не,
ОС(О)МАеНе, МНАг, МАеве, МАС(О)Н?, МАеС(О)МАеве, МАС) вНе, Фб(-МАМАеВе, мА -МАгМАеНве, (О)Не, Б(О)МАеВе, 5(О)28е, МА5(О)28е, МА»Б(О)2МАеНе ї Б(О)2МАеВе; кожний замісник КУ незалежно вибраний з Н, Сз-в алкілу, С:.« галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Со- в алкінілу, Свєлто арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-лто арил-С-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сі.а4 алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, причому Сі-є алкіл, Сов алкеніл, С2-в алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл,
Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:-4 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10 бо членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл- з КУ, кожний, необов'язково заміщені 1-3 незалежно вибраними замісниками Ке; або два будь-які замісники Ка разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками ЕЕ", незалежно вибраними з С':-є алкілу, Сз-о циклоалкілу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арилу, 5-6 членного гетероарилу, Сз-ло циклоалкіл-С1-4 алкіл-, (5-6 членний гетероарил)-С:-4 алкіл-, (4-7 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, С:-є галогеналкілу,
Сг-в алкенілу, Сг-в алкінілу, галогену, СМ, ОВ, ЗВ, МНОВ, С(О)В!І, С(О)МВВІ, С(ОЮВІ, ОС(ОВІ, ос(о)Ммв'вВ, Мне, МАВ, МвВ'Є(ОВ!, МА'С(ОМАвВ Мв'Є()ОвВ, С(-МА)МвВ МА'С(-МА)МВІВІ,
З(О)В 5(О)МАВ, 5(О0)28 МАБ(О)»В, МА Б(О)2МА В ії 5(0)2МВВ, причому Сі- алкіл, Сз-о циклоалкіл, 4-7 членний гетероциклоалкіл, Св-о арил, 5-6 членний гетероарил, Сз-о циклоалкіл-
С.г алкіл-, (5-6 членний гетероарил)-С-- алкіл- і (4-7 членний гетероциклоалкіл)-Сч-4 алкіл- з К", кожний, необов'язково заміщені 1, 2, або З Ві, незалежно вибраними з Сз-є циклоалкілу, Св-1о арилу, 5 або б-членного гетероарилу, Сг алкенілу, Сг. алкінілу, галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, СМ, МНОКе, ОВК, АК, С(О)ВАК С(О)МАКАК С(О)ЮВК ОС(О)ВК, ОС(О)МАКАК, МНАХ,
МАСАХ МАКС(О)Ве МАКО(О)МАКАК МАС(ОЮВ С(-МАЮМААк МА -МАОМАКАе (ОВК, 5(О)МАКАК, 5Б(О)2АК МАК(О)2А8К, МАК(О)2МАКАК ї 5(О)2МАКАК; або дві групи В", приєднані до одного і того самого атома Карбону 4-10-членного гетероциклоалкілу, взяті разом з атомом
Карбону, до якого вони приєднані, з утворенням Сзвє циклоалкілу або 4-6б-членного гетероциклоалкілу, який має 1-2 гетероатоми як кільцеві члени, вибрані з О, М або 5; або два будь-які замісники КУ разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або два будь-які замісники Ке разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або два будь-які замісники КО разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або два будь-які замісники Е! разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють
Зо 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або два будь-які замісники Кк разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або два будь-які замісники Ко? разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; і кожний замісник Бе, ВІ, ВК, Во або РР незалежно вибраний з Н, С.-4 алкілу, Сз-є циклоалкілу,
Св-ло арилу, 5 або б-ч-ленного гетероарилу, Сі-4 галогеналкілу, Сг алкенілу і С» алкінілу, причому Сі. алкіл, Сз-є циклоалкіл, Св-ло арил, 5 або б-членний гетероарил, Сг. алкеніл і Сг-4 алкініл з Бе, ВІ, АК, Ве або РР, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками КУ; кожний замісник Кл" незалежно вибраний з ОН, СМ, -СООН, МН», галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 алкокси, Сі-4 алкілтіо, фенілу, 4-6--ленного гетероциклоалкілу, 5- або б-ч-ленного гетероарилу,
Сз-є циклоалкілу, МНК", МІА'2В"2 ї Сі.4 галогеналкокси, причому Сі-4 алкіл, феніл, 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл і 5- або б-членний гетероарил з Ке, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ, -СООН, МН», С.-« алкілу, С:-4 алкокси,
Сз-о циклоалкілу і 4-, 5- або б-членного гетероциклоалкілу, і кожний замісник ЕК"? незалежно являє собою Сі-валкіл; підстрочний індекс п дорівнює цілому числу 1, 2, 3, 4 або 5; і підстрочний індекс т дорівнює цілому числу 1, 2 або 3.
Сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі або стереоіїзомери, описані у цьому документі, придатні як інгібітори взаємодії білок/білок РО-1/РО-11. Наприклад, сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі або стереоіїзомери, описані у цьому документі, можуть порушувати взаємодію білок/білок РО-1/Р0-І1 у шляху РО-1.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому винаході запропоновані сполуки Формули (у:
- в! ай (ве | н іо ох | ех б хуй ух 4 Коуйх 8 (Кт (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або її стереоізомер. У деяких варіантах здійснення сполуки Формули (Ії), К? являє собою галоген, Сі алкіл, Соє алкеніл, Со-є алкініл, Сі1-6 галогеналкіл, С:і-є галогеналкокси, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-о арил-Сі-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-Сз.-4 алкіл-, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, СМ, МО», ОВе, 582г, МНОНа, с(с)ве, С(О)МАНевВе, С(О0)ОНе, ОС(О)Ве, ОоС()МАгНнг, МНнАг, МАгвг, Мвесб(О)Вг, МмееС(О)ОНа,
МмвасС(МАене, с-м), сбі-МмАаМАевВе, МАгбі-МАгМАеВе, МАгБ(О)Не, 0 МАгБ(О)2На,
МмАа(О)з2мМАгнг, 5(0)8е, Б(О)МАгНВег, 5(О0)2Н2 і 5(О)2МАеВе, причому Сі-в алкіл, Сов алкеніл, С2-6 алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл,
Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл- з К?, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками Р». Інші змінні Формули (ІІ) знаходяться у відповідності зі змінними у Формулі (І) або будь-якому варіанті здійснення сполуки Формули (І), описаному у цьому документі. В одному варіанті здійснення сполук Формули (І), К'/ являє собою СМ або Сі алкіл, необов'язково заміщений Ка. В іншому варіанті здійснення винаходу, К" являє собою СНз або
СМ.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому винаході запропоновані сполуки Формули (ПВ): х! пса СН М зр (Кк же | М хз хх | ох б у ух 4 Куй (Кт (11) або її фармацевтично прийнятна сіль, або її стереоізомер. У деяких варіантах здійснення сполуки Формули (ІІ), К? являє собою галоген, Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл, Сі1-6 галогеналкіл, С:і-є галогеналкокси, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-о арил-Сі-4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-Сз.-4 алкіл-, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл-, СМ, МО», ОВа, 582, МНОНа,
С(б)ва, С(О)МАаНа, С(О0)ОНае, ОС(О)На, ОС(О)МАана, МНАг, МАавг, МНасС(О)На, МмеаС(О)она,
Зо Ммвас(ОМАана сСі(-МАа)На, с-м МАана, МАагСі-МАаМАаНа МАгБ(О)На, 0 МАаБ(О)2На,
МмАа(О)2МНана, 5(0)На, 5(О)МАгнг, 5(О)2На і 5(0)2МАеВе, причому Сі-в алкіл, Сов алкеніл, С2-6 алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл,
Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сі4 алкіл- з К?, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками РЕ». Інші змінні Формули (Ії) знаходяться у відповідності зі змінними у Формулі (І) або будь-якому варіанті здійснення сполуки Формули (І), описаному у цьому документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому винаході запропоновані сполуки Формули (ІМ): сн - й х
С
ХХ -ж тв (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль, або її стереоіїзомер, де змінні Формули (ІМ)
знаходяться у відповідності зі змінними у Формулі (І) або будь-якому варіанті здійснення сполуки Формули (І), описаному у цьому документі. У деяких варіантах здійснення сполуки
Формули (ІЇ), В? являє собою галоген, С.-в алкіл, Сг алкеніл, Сг-в алкініл, С:-є галогеналкіл, Сч1-6 галогеналкокси, Св-ло арил, Сзчо циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С:-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-
Сі.4 алкіл-, (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, СМ, МО», ОВ, 5Не, МНОВе, С(О)На,
Со)мнане сС(О0)Не, Ооб(О)8е, ОоС(О)МАене МНА:г, МмАене, МмАеб(О)вне, МмАееС(О)юна,
МмвасС(МАене, с-м), сбі-МмАаМАевВе, МАгбі-МАгМАеВе, МАгБ(О)Не, 0 МАгБ(О)2На,
МмАаБ(О)2МАанага, 5(0)Нг, 5(О)МНгнг, 5(0)2Н2 і 5(О)2МАгНа, причому Сі.-в алкіл, Сг алкеніл, С2-6 алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл,
Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл- з К?, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками К»е.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому винаході запропоновані сполуки Формули (М): 1 й СМ мере (в)а--- | М о й: | й па у р ху (КО) (м) або її фармацевтично прийнятна сіль, або її стереоіїзомер, де змінні Формули (М) знаходяться у відповідності зі змінними у Формулі (І) або будь-якому варіанті здійснення сполуки Формули (І), описаному у цьому документі. У деяких варіантах здійснення сполуки
Формули (М), В? являє собою галоген, С.-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, Сч1-6 галогеналкокси, Св-ло арил, Сзчо циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-
Сі.4 алкіл-, (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, СМ, МО», ОВа, 5На, МНОВе, С(О)На,
С()мнана С(О0)ОНае Ооб(О)8е, ОС()МАаНае МНАа, МмАане, МАаесб(О)На, МмеаС(О)юна,
Ммвас(ОМАана сСі(-МАа)На, с-м МАана, МАагСі-МАаМАаНа МАгБ(О)На, 0 МАаБ(О)2На,
МмАаБ(О)2МАанага, 5(0)Нг, 5(О)МНгнг, 5(0)2Н2 і 5(О)2МАгНа, причому Сі.-в алкіл, Сг алкеніл, С2-6 алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 0 Свло арил-С:.4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С:-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-С:-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сі4 алкіл- з К?, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками КО.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому винаході запропоновані сполуки Формули (МІ):
ХХ в см М 2 ск до ж иж ти (Мі) або її фармацевтично прийнятна сіль, або її стереоіїзомер, де змінні Формули (МІ) знаходяться у відповідності зі змінними у Формулі (І) або будь-якому варіанті здійснення сполуки Формули (І), описаному у цьому документі. У деяких варіантах здійснення сполуки
Формули (МІ), КЕ? являє собою галоген, Сів алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, С:-є галогеналкіл, Сч1-6 галогеналкокси, Св-ло арил, Сзчо циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-
Сі.4 алкіл-, (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, СМ, МО», ОВ, 5Не, МНОВе, С(О)На,
С()мнана С(О0)ОНае Ооб(О)8е, ОС()МАаНае МНАа, МмАане, МАаесб(О)На, МмеаС(О)юна,
МмвасС(МАаНа, сСі(-МАа)На, Сбі-МмАаМАана, МАагСі-МАаМАаНа МАгБ(О)На, 0 МАаБ(О)2На,
МмАаБ(О)2МАанага, 5(0)Нг, 5(О)МНгнг, 5(0)2Н2 і 5(О)2МАгНа, причому Сі.-в алкіл, Сг алкеніл, С2-6 алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл,
Св-ло арил-Сі-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-С:.-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл- з К?, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками КО.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому винаході запропоновані сполуки Формули (МІ): х! й | в' м сх ()А-- Н Ї й: | Же пив б,
Ж 4 Куй (Кт (МІ) або її фармацевтично прийнятна сіль, або її стереоіїзомер, де змінні Формули (МІ) знаходяться у відповідності зі змінними у Формулі (І) або (І) або будь-якому варіанті здійснення сполуки Формули (І) або (І), описаної у цьому документі. У деяких варіантах здійснення сполуки
Формули (МІ), являє собою галоген, Сі-є алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, С1-6 галогеналкокси, Св-ло арил, Сзчо циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-
Сі.4 алкіл-, (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл-, СМ, МО», ОВа, 5На, МНОВе, С(О)На,
С()мнана С(О0)ОНае Ооб(О)8е, ОС()МАаНае МНАа, МмАане, МАаесб(О)На, МмеаС(О)юна,
Ммвас(ОМАана сСі(-МАа)На, с-м МАана, МАагСі-МАаМАаНа МАгБ(О)На, 0 МАаБ(О)2На,
МмАа(О)з2мМАгнг, 5(0)8е, Б(О)МАгНВег, 5(О0)2Н2 і 5(О)2МАеВе, причому Сі-в алкіл, Сов алкеніл, С2-6 алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл,
Свло арил-С:.4 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С:-4 алкіл-, (5-14 членний гетероарил)-С:-4 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сі4 алкіл- з К!, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками КО.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому винаході запропоновані сполуки Формули (МИ): 4 в М? (ВУ М сх сх ві хх хх "хв "Хв (МИ) або її фармацевтично прийнятна сіль, або її стереоіїзомер, де змінні Формули (МІ!) знаходяться у відповідності зі змінними у Формулі (ГІ) або (І) або будь-якому варіанті здійснення
Зо сполуки Формули (І) або (І), описаної у цьому документі. У певних випадках, К? являє собою Н, п дорівнює 1, Х' являє собою СКЗа, Х8 являє собою СЕ85, і Х? являє собою СЕ8с. У певних випадках, Х7, Х8 і ХУ, кожний, являють собою СН.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому винаході запропоновані сполуки Формули (ІХ): 4
В! Мету (в в па а
ОО на "хв 7х (їх) або її фармацевтично прийнятна сіль, або її стереоіїзомер, де змінні Формули (ІХ) знаходяться у відповідності зі змінними у Формулі (ГІ) або (І) або будь-якому варіанті здійснення сполуки Формули (І) або (І), описаної у цьому документі. У певних випадках, К? являє собою Н, п дорівнює 1, Х" являє собою Ста, ХЗ являє собою СЕ8», і Х? являє собою СЕ8с. У деяких випадках, Х", ХУ ії ХУ, кожний, являють собою СН.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули Г, І, ПІ, ПІ, ІМ, М або МІ, або їх фармацевтично х! Х в озуг2 М 2 й То хХ х
Же Ж ок прийнятної солі, або їх стереоїзомеру, фрагмент х або х вибраний в В в! В 2 2 й 2 Мч Кк й в2 М Кк в!
ЕС КА ТК с жА Хв
М М сх З во ве ря ві Ше й во й | о Е. 3: во , во В , во ВТМ в! в! в «М. ов? в2 Мов? й гай - зо Мо пива н | у ко кв в в: ря я, м Млини ТИ , в , во , во , в! в! 2 2 1 - во мем й М й й
М | о | | «М 2 их зим як | ав | зи М у; | я Ї,
М М ви р ба в , во , во овбтмтв В ТТВ в! 2 2 в! /й | Й р м. в ре м. в - 7 т - як пт»утва ки | ї Ї, М и жорен ер
М. 2 М. 2 2 во | во | МС, МОСТА вм й і в! ак й тека
Гі 2М . . . . р,
Кк М , де замісники В", В2, ВУ, ВУ, Із і ВУ знаходяться у відповідності зі змінними у
Формулі (І), (І) або будь-якому варіанті здійснення сполуки Формули (І) або (І), описаної у цьому документі. У конкретних варіантах здійснення винаходу у кожному випадку, В", ВУ, ВУ, Ве і Не, кожний, являють собою Н.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули Г, Ї, МІЇ, МІ або ІХ, або її фармацевтично 1 1 мех ме
П
З
Ж ох щи прийнятної солі, або її стереоізомеру, фрагмент х або х вибраний
' ми М | мя М | в" М | й в' ;
Її. і ї - В
М Е Сх З ве ве М. 2 ві Мом до | 7 е 3: во | во В | во ВТ в! 1 2 тй Ї ве меми мк ме | й в2 й і: | . | щі «І щО всі ві ва жу» в3 их З й: ві М
М - й | М т М в в й в м м: ВИ | во , во ше ,
Е! в!
Ж «Мов? о в! лі Її : ХК . | - 2 Кк М М кор во во в3 м ш
М з хх З - З
М. 2 ві во АМ во - | р Е: в, во , во , во ши а: и ЗВ пах за в! «М ов мак в' іш | | М в2 А М е2
ЗК ху в3 в хх в М | М Я М ц пт хі
М. 2 М Мом у ВЗ пива г» в йй 5 Ми да Моя ри вм М еЕ , ВЕ , І МИ с , мк КМ і в! хв я
Гі 2М й й . . 2,
КМ ,де замісники В", В2, ВУ, ВУ, В? і НУ знаходяться у відповідності зі змінними у
Формулі (Г), (І) або будь-якому варіанті здійснення сполуки Формули (1), (І), описаної у цьому документі. У конкретних варіантах здійснення винаходу у кожному випадку, ЕК", В2, ВУ, Вз і Не, кожний, являють собою Н.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули Г, І, ПІ, ПІ, ІМ, М або МІ, або її фармацевтично прийнятної солі, або її стереоізомеру, Х' являє собою СЕ", ХЗ являє собою СЕЗ, Х" являє собою
СВУ, Хо являє собою СЕ, і Хб являє собою СЕ. У деяких випадках, Х", ХУ, Х", Хо і Х9, кожний, являють собою СН. В одному варіанті здійснення винаходу, Х? являє собою СВ.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули Г, І, ПІ, ПІ, ІМ, М або МІ, або її фармацевтично прийнятної солі, або її стереоізомеру, Х' являє собою СЕ", ХЗ являє собою СЕЗ, Х" являє собою
СВУ, Хо являє собою СЕ, і Хе являє собою М. У деяких випадках, Х'", ХУ, Х" і Хо, кожний, являють собою СН. В одному варіанті здійснення винаходу, Х? являє собою СКЗ.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули Г, І, ЇЇ, ПІ, ІМ, М або МІ, або її фармацевтично прийнятної солі, або її стереоізомеру, Х' являє собою СЕ", ХЗ являє собою СЕЗ, Х" являє собою
М, Х» являє собою СЕ», і Хб являє собою М. У деяких випадках, Х", Хо і Хо, кожний, являють собою СН. В одному варіанті здійснення винаходу, Х? являє собою СВ.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули Г, І, ПІ, ПІ, ІМ, М або МІ, або її фармацевтично прийнятної солі, або її стереоіїзомеру, Х' являє собою СЕ", ХЗ являє собою М, Х" являє собою
СВУ, Х? являє собою СЕ», і Хб являє собою М. У деяких випадках, Х", Х" і Х?, кожний, являють собою СН. В одному варіанті здійснення винаходу, Х? являє собою СВ.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули Г, Ї, МІЇ, МІ! або ІХ, або її фармацевтично прийнятної солі, або її стереоіїзомеру, Х' являє собою СЕ", Х2 являє собою М, Х" являє собою
СВ, Х? являє собою СЕ», і Хб являє собою СЕ. У деяких випадках, Х", Х", Х» і Хб, кожний, являють собою СН. В одному варіанті здійснення винаходу, Х? являє собою СВ.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули Г, І, МІЇ, МІ! або ІХ, або її фармацевтично прийнятної солі, або її стереоізомеру, Х' являє собою СЕ", Х? являє собою СВ, Х" являє собою
СВУ, Хо являє собою СЕ, і Хб являє собою СЕ. У деяких випадках, Х", Х2, Х", Хо і Хб, кожний, являють собою СН. В одному варіанті здійснення винаходу, Х" являє собою СЕЗ.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули Г, Ї, МІЇ, МІ! або ІХ, або її фармацевтично прийнятної солі, або її стереоізомеру, Х' являє собою СЕ", Х2 являє собою СК2, Х" являє собою
СВУ, Хо являє собою СЕ, і Хе являє собою М. У деяких випадках, Х'", Х2г, Х" і Хо, кожний, являють собою СН. В одному варіанті здійснення винаходу, ХЗ являє собою СКЗ.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули Г, Ї, МІЇ, МІ або ІХ, або її фармацевтично прийнятної солі, або її стереоізомеру, Х' являє собою СЕ", Х2 являє собою СК2, Х" являє собою
М, Х? являє собою СЕ», і ХУ являє собою М. У деяких випадках, Х", Х2 і Х?, кожний, являють собою СН. В одному варіанті здійснення винаходу, ХЗ являє собою СЕЗ.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули Г, Ї, МІЇ, МІ! або ІХ, або її фармацевтично прийнятної солі, або її стереоіїзомеру, Х' являє собою СЕ", Х? являє собою М, Х" являє собою
СВУ, Х? являє собою СЕ», і Хб являє собою М. У деяких випадках, Х", Х" і Х?, кожний, являють собою СН. В одному варіанті здійснення винаходу, ХЗ являє собою СЕЗ.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули Г, Ї, МІЇ, МІ! або ІХ, або її фармацевтично прийнятної солі, або її стереоіїзомеру, Х' являє собою СЕ", Х2 являє собою М, Х" являє собою
СВе, Хо» являє собою СЕ», і Хб являє собою СЕЗ. У деяких випадках, Х", Х", Хо і Хб, кожний, являють собою СН. В одному варіанті здійснення винаходу, ХЗ являє собою СІК.
У деяких варіантах здійснення винаходу, К', ВУ, Ве, В» і НЄ, кожний, незалежно вибрані з Н,
Сі-валкілу, СМ, -М(С:-валкілу)» і галогену.
У деяких варіантах здійснення винаходу, ЕК", ВУ, В", В» і НЄ, кожний, незалежно вибрані з Н,
СМ, С.і-в алкілу і галогену.
У деяких варіантах здійснення винаходу, ЕК", В, В", В» і НЄ, кожний, незалежно вибрані з Н,
Сівалкілу, СМ, -М(С.-в алкілу)» і галогену.
У деяких варіантах здійснення винаходу, ЕК", В, В", В» і НЄ, кожний, незалежно вибрані з Н,
СМ, С.і-в алкілу і галогену.
У деяких варіантах здійснення винаходу, К", Н-, ВЗ, Ви, ІВ», ВВ ї КУ, кожний, являють собою Н.
У деяких варіантах здійснення винаходу, К", Не, ВУ, В», Є, ВВ ї КУ, кожний, являють собою Н.
У деяких варіантах здійснення винаходу, К", Н-г, ВУ, В», Є, ВВ ї КУ, кожний, являють собою Н.
У деяких варіантах здійснення винаходу, В2 являє собою -СНе-Ве.
У деяких варіантах здійснення винаходу, ЕЗ являє собою -СНе-Ве.
У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ являє собою Н, галоген або С.-валкіл.
У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ? являє собою Н, СІ або ОСН»..
У деяких варіантах здійснення винаходу два сусідні замісники КЕ? у фенільному кільці, взяті разом з атомами Карбону, до яких вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-членний конденсований гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками К-т. У деяких випадках, конденсований гетероциклоалкіл являє собою конденсований діоксаніл, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками Кз. У певних випадках, конденсований гетероциклоалкіл містить атом Карбону і 1 або 2 гетероатоми як кільцеві члени, вибрані з 0, М або 5, причому кільцевий атом Карбону необов'язково окиснюється з утворенням карбонілу, М- кільцевий атом необов'язково окиснюється з утворенням МО, а 5-кільцевий атом необов'язково окиснюється з утворенням 50 або 50».
У деяких варіантах здійснення винаходу підстрочний індекс п дорівнює 2, і підстрочний індекс т дорівнює 1.
У деяких варіантах здійснення винаходу, К" являє собою Сі.-« алкіл або СМ.
У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ" являє собою СНз або СМ.
У деяких варіантах здійснення винаходу, Р і РУ, кожний, являють собою Н.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули І, І, П, ШІ, ШІ, ІМ, М, МІ, МІ, МІ або ІХ, 22 являє собою С:.4 алкіл, заміщений К?. У конкретних варіантах здійснення винаходу, КЕ? являє собою
МНА: або МЕН». У конкретних варіантах здійснення винаходу, 2? являє собою МЕН». В інших варіантах здійснення винаходу, во являє собою 2-гідроксиетиламіно, 2- гідроксиетил(метил)аміно, 2-карбоксипіперидин-1-іл, (ціанометил)аміно, (5)-2- карбоксипіперидин-1-іл, (К)-2-карбоксипіперидин-1-іл або 2-карбоксипіперидин-1-іл, кожний з 60 яких необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Кче. В інших варіантах здійснення винаходу, Во являє собою 2-гідроксиетиламіно, 2-гідроксиетил(метил)аміно, 2- карбоксипіперидин-1-іл, (ціанометил)аміно, (5)-2-карбоксипіперидин- 1-іл, (К-2- карбоксипіперидин-1-іл або 2-карбоксипіперидин-1-іл. В інших варіантах здійснення винаходу,
В? являє собою 2-гідроксиєетиламіно. В інших варіантах здійснення винаходу, РЕ? являє собою 2- карбоксипіперидин-1-іл. В інших варіантах здійснення винаходу, К? являє собою С(-« алкіл, заміщений КУ.
У деяких варіантах здійснення сполуки Формули ГГ, І, ЇЇ, ШІ, ШІ, ІМ, М, МІ, МІЇ, МІ або ІХ, 82 являє собою С.-« алкокси, заміщений РУ. У конкретних варіантах здійснення винаходу, КЗ являє собою феніл, З3-ціанофеніл, З-піридил, 2-піридил, 4-піридил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками К9.
У деяких варіантах здійснення сполуки Формули ГГ, І, ЇЇ, ШІ, ПІ, ІМ, М, МІ, МІЇ, МІ або ІХ, Кг являє собою -ОСН2НУ. У конкретних варіантах здійснення винаходу, КУ являє собою феніл, 3- ціанофеніл, З-піридил, 2-піридил, 4-піридил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Кк.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули ГГ, І, ЇЇ, Ш, ШІ, ІМ, М або МІ, МІЇ, МИ або ІХ, 23 являє собою С.4 алкіл, заміщений ЕК. У конкретних варіантах здійснення винаходу, ВЕ? являє собою МНЕ: або МЕ-НВг. У конкретних варіантах здійснення винаходу, КЕ? являє собою МВ». В інших варіантах здійснення винаходу, Бо? являє собою 2-гідроксиетиламіно, 2- гідроксиетил(метил)аміно, 2-карбоксипіперидин-1-іл, (ціанометил)аміно, (5)-2- карбоксипіперидин-1-іл, (К)-2-карбоксипіперидин-1-іл або 2-карбоксипіперидин-1-іл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Кче. В інших варіантах здійснення винаходу, Во являє собою 2-гідроксиетиламіно, 2-гідроксиетил(метил)аміно, 2- карбоксипіперидин-1-іл, (ціанометил)аміно, (5)-2-карбоксипіперидин- 1-іл, (К-2- карбоксипіперидин-1-іл або 2-карбоксипіперидин-1-іл. В інших варіантах здійснення винаходу,
Ве являє собою 2-гідроксиетиламіно. В інших варіантах здійснення винаходу, Р? являє собою 2- карбоксипіперидин-1-іл. В інших варіантах здійснення винаходу, КЕ? являє собою С(-« алкіл, заміщений КУ.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули І, І, П, ПІ, ШІ, ІМ, М, МІ, МІЇ, МІ або ІХ, ЕЗ являє собою С.-4 алкокси, заміщений КУ. У конкретних варіантах здійснення винаходу, КЗ являє собою феніл, З-ціанофеніл, З-піридил, 2-піридил, 4-піридил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ка.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули Г, І, ЇЇ, ШІ, ПІ, ЇМ, М, МІ, МІЇ, МІ або ІХ, ЕЗ являє собою -ОСН2НЯУ. У конкретних варіантах здійснення винаходу, КО являє собою феніл, 3- ціанофеніл, З-піридил, 2-піридил, 4-піридил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Кк.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули Г, І, ЇЇ, ШІ, ПІ, ЇМ, М, МІ, МІЇ, МІ або ІХ, ЕЗ являє собою 2-гідроксиетиламінометил, 2-гідроксиетил(метил)амінометил, 2-карбоксипіперидин-1- ілметил, (ціанометил)амінометил, (5)-2-карбоксипіперидин-1-ілметил, (К)-2-карбоксипіперидин- 1-ілметил, 2-карбоксипіперидин-1-ілметил, бензилокси, 2-ціанобензилокси, 3-ціанобензилокси, 4-ціанобензилокси, 2-піридилметокси, З-піридилметокси або 4-піридилметокси, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками Кт. У конкретних варіантах здійснення винаходу, КЗ являє собою 2-гідроксиетиламінометил, 2-карбоксипіперидин-1-ілметил, (5)-2- карбоксипіперидин-1-ілметил, (К)-2-карбоксипіперидин-і-ілметил або (З3-ціанобензил)окси, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ка.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули І, ІІ, ПІ, М або МІЇ, КЗ? являє собою Н, галоген,
СМ, М(Сі-є алкіл)»2, Сі-є алкіл або Сіє алкокси, причому Сі-є алкіл і Сі- алкокси, кожний, необов'язково заміщені 1-3 замісниками Кз. У деяких варіантах здійснення сполук Формули Г,
МІ або ІХ, Ка, 8» і К8с, кожний, незалежно вибрані з Н, галогену, СМ, М(Сз-в алкілу)г, С:-в алкілу і Сі-в алкокси, причому С-в алкіл і С:і-є алкокси, кожний, необов'язково заміщені 1-3 замісниками
Вя.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули І, ІІ, І, М або МІЇ, 28 являє собою Н, галоген,
СМ, МЩ(СнНз)»г або СН». У деяких варіантах здійснення сполук Формули Г, МІ або ІХ, 82, ДВ і вс, кожний, незалежно вибрані з Н, галогену, СМ, М(СНвз)» і СН».
Додатково буде зрозуміло, що деякі з перерахованих ознак цього винаходу, які для ясності описані в контексті окремих варіантів здійснення цього винаходу, також можуть бути представлені у комбінації в одному варіанті здійснення винаходу ( у той час як варіанти здійснення винаходу призначені для об'єднання, як якщо б вони були написані у багатоланковій формі). І навпаки, різні ознаки винаходу, які для стислості описані в контексті одного з можливих варіантів здійснення винаходу, також можуть бути представлені окремо або у будь-якій бо придатній підкомбінації. Отже, припускається, що ознаки, описані у варіантах здійснення сполук
Формули (І) або (І), можуть бути об'єднані у будь-яку придатну комбінацію.
У різних місцях цього опису конкретні ознаки описуються у групах або у діапазонах.
Зокрема, припускається, що такий опис включає кожний член і кожну окрему підкомбінацію членів таких груп і діапазонів. Наприклад, термін «Сі-є алкіл» спеціально призначений для індивідуального опису (без обмеження) метилу, етилу, Сз алкілу, Са алкілу, Со алкілу і Сє алкілу.
Термін «п-членний», де п дорівнює цілому числу, звичайно описує число кільцеутворюючих атомів у фрагменті, де число кільцеутворюючих атомів дорівнює п. Наприклад, піперидиніл є прикладом б-членного гетероциклоалкільного кільця, піразоліл є прикладом 5-членного гетероарильного кільця, піридил є прикладом б-членного гетероарильного кільця, і 1,2,3,4- тетрагідронафтален є прикладом 10-членної циклоалкільної групи.
У різних місцях у цьому описі можуть бути описані змінні, що визначають двовалентні зв'язуючі групи. Конкретно, припускається, що кожний зв'язуючий замісник включає як пряму, так і обернену форми зв'язуючого замісника. Наприклад, -МА(СА'В")- включає обидва -
МА(СА В" ї «СВ'Я")аМА- та призначений для опису кожної з форм індивідуально. Якщо структура потребує зв'язуючої групи, змінні Маркуша, перераховані для цієї групи, розуміють як зв'язуючі групи. Наприклад, якщо для структури необхідна зв'язуюча група і у визначенні групи
Маркуша для цієї змінної перелічені «алкіл» або «арил», то розуміють, що «алкіл» або «арил» являють собою зв'язуючу алкіленову або ариленову групу, відповідно.
Термін «заміщений» означає, що атом або група атомів формально заміняє Гідроген як «замісник», приєднаний до іншої групи. Термін «заміщений», якщо не вказано інше, стосується будь-якого рівня заміщення, наприклад моно, ди, три, тетра або пента, де така заміна допускається. Замісники є незалежно вибраними, і заміна може бути у будь-якому хімічно доступному положенні. Необхідно розуміти, що заміщення при конкретному атомі обмежено валентністю. Необхідно розуміти, що заміщення при конкретному атомі веде до хімічно стійкої молекули. Фраза «необов'язково заміщений» означає незаміщений або заміщений. Термін «заміщений» означає, що атом Гідрогену видаляється і заміняється замісником. Один двовалентний замісник, наприклад оксо, може замінити два атоми Гідрогену.
Термін «Сп-т» вказує на діапазон, який включає кінцеві точки, де п і т є цілими числами і вказують на кількість атомів Карбону. Приклади включають С--4, Сн-в і таке інше.
Зо Термін «алкіл», що використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, стосується насиченої вуглеводневої групи, яка може бути лінійною або розгалуженою. Термін «Сп-т алкіл» стосується алкільної групи, що має п-т атомів Карбону. Алкільна група формально відповідає алкану з одним зв'язком С-Н, заміненим точкою приєднання алкільної групи до частини сполуки, що залишилася. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6 атомів Карбону, від 1 до 4 атомів Карбону, від 1 до З атомів Карбону або від 1 до 2 атомів Карбону. Приклади алкільних фрагментів включають, але не обмежуються ними, хімічні групи, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, втор-бутил; вищі гомологи, такі як 2-метил-1-бутил, н-пентил, З-пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропіл і таке інше.
Термін «алкеніл», що використовується окремо або у поєднані з іншими термінами, стосується лінійної або розгалуженої вуглеводневої групи, що відповідає алкільній групі, яка має один або більше подвійних карбон-карбонових зв'язків. Алкенільна група формально відповідає алкену з одним зв'язком С-Н, заміненим точкою приєднання алкенільної групи до частини сполуки, що залишилася. Термін «Сп-т алкеніл» стосується алкенільної групи, що містить п-т атомів Карбону. У деяких варіантах здійснення винаходу алкенільний фрагмент містить від 2 до б, від 2 до 4 або від 2 до З атомів Карбону. Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуються ними, етеніл, н-пропеніл, ізопропеніл, н-бутеніл, втор-бутеніл і таке інше.
Термін «алкініл», що використовується окремо або у поєднані з іншими термінами, стосується лінійної або розгалуженої вуглеводневої групи, що відповідає алкільній групі, яка має один або більше потрійних карбон-карбонових зв'язків. Алкінільна група формально відповідає алкіну з одним зв'язком С-Н, заміненим точкою приєднання алкіну до частини сполуки, що залишилася. Термін «Сп-т алкініл» стосується алкінільної групи, що містить п-т атомів Карбону.
Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуються ними, етиніл, пропін-1-іл, пропін-2-іл і таке інше. У деяких варіантах здійснення винаходу алкінільний фрагмент містить від 2 до 6, від 2 до 4 або від 2 до З атомів Карбону.
Термін «алкілен», що використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, стосується двовалентної алкільної зв'язуючої групи. Алкіленова група формально відповідає алкану з двома С-Н-зв'язками, заміненими точками приєднання алкіленової групи до частини сполуки, що залишилася. Термін «Сп-т алкілен» стосується алкіленової групи, що містить п-т бо атомів Карбону. Приклади алкіленових груп включають, але не обмежуються ними, етан-1,2-
діл, пропан-1,З-діїл, пропан-ї1,2-діїл, бутан-1,4-діїл, бутан-1,З-діїл, бутан-1,2-діїл, 2- метилпропан-1,З-діїл і таке інше.
Термін «алкокси», що використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, стосується групи формули -О-алкіл, де алкільна група знаходиться у відповідності з визначеннями вище. Термін «Ся-т алкокси» стосується алкокси-групи, алкільна група якої має п- т атомів Карбону. Приклади алкокси-груп включають метокси, етокси, пропокси (наприклад, н- пропокси та ізопропокси), трет-бутокси і таке інше. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група має від 1 до 6, 1-4 або від 1 до З атомів Карбону.
Термін «алкілтіо», що використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, стосується групи формули -5-алкіл, де алкільна група знаходиться у відповідності з визначеннями вище. Термін «Ст алкілтіо» стосується алкілтіо-групи, алкільна група якої має п- т атомів Карбону. Приклад алкілтіо-груп включає метилтіо, етилтіо тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група алкілтіо-групи має від 1 до 6, 1-4 або від 1 до З атомів
Карбону.
Термін «аміно», що використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, стосується групи формули -МН».
Термін «карбоніл», що використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, стосується групи -С(-0)-, яка також може бути записана як С(О).
Термін «ціано» або «нітрил» стосується групи формули -СЕМ, яка також може бути записана як -СМ.
Термін «галоген», що використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, стосується Флуору, Хлору, Брому та Йоду. У деяких варіантах здійснення винаходу «галоген» стосується атома галогену, вибраного з Е, СІ або Вг. У деяких варіантах здійснення винаходу групи галогену являють собою Р.
Термін «галогеналкіл», що використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, стосується алкільної групи, в якій один або більше атомів Гідрогену замінені атомом галогену.
Термін «Си-т галогеналкіл» стосується Ст-т алкільної групи, що містить п-т атомів Карбону і від щонайменше одного до (2(п до т)н1) атомів галогену, які можуть бути або однаковими, або різними. У деяких варіантах здійснення винаходу атоми галогену являють собою атоми Флуору.
У деяких варіантах здійснення винаходу галогеналкільна група має від 1 до 6 або 1-4 атоми
Карбону. Приклади галогеналкільної групи включають СЕз, С2Е5, СНЕ», ССіз, СНО», С2Сів і таке інше. У деяких варіантах здійснення винаходу галогеналкільна група являє собою флуоралкільну групу.
Термін «галогеналкокси», що використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, стосується групи формули -О-галогеналкіл, де галогеналкільна група знаходиться у відповідності з визначеннями вище. Термін «Сп-т галогеналкокси» стосується галогеналкокси- групи, причому галогеналкільна група якої має п-т атомів Карбону. Приклади галогеналкокси- групп включають трифлуорометокси і таке інше. У деяких варіантах здійснення винаходу галогеналкокси-група має від 1 до 6, 1-4 або від 1 до З атомів Карбону.
Термін «оксо» стосується атома Оксигену як двовалентного замісника з утворенням карбонільної групи при приєднанні до Карбону, або приєднаний до гетероатома з утворенням сульфоксидної або сульфонової групи, або М-оксидної групи. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклічні групи можуть бути необов'язково заміщені 1 або 2 оксо (- 0) замісниками.
Термін «сульфідо» стосується атома Сульфуру як двовалентного замісника, що утворює тіокарбонільну групу (С-5) при приєднанні до Карбону.
Термін «ароматичний» стосується карбоциклічного або гетероциклічного циклу, який має одне або більше поліненасичених кілець, що мають ароматичний характер (тобто, які мають (4п т 2) делокалізованих т (пі) електронів, де п дорівнює цілому числу).
Термін «арил», що використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, стосується ароматичної вуглеводневої групи, яка може бути моноциклічною або поліциклічною (наприклад, з 2 конденсованими кільцями). Термін «Ст-т арил» стосується арильної групи, що містить п-т кільцевих атомів Карбону. Арильні групи включають, наприклад, феніл, нафтил, інданіл, інденіл і таке інше. У деяких варіантах здійснення винаходу арильні групи мають від 6 до приблизно 10 атомів Карбону. У деяких варіантах здійснення винаходу арильні групи мають б атомів Карбону. У деяких варіантах здійснення винаходу арильні групи мають 10 атомів
Карбону. У деяких варіантах здійснення винаходу арильна група являє собою феніл. У деяких варіантах здійснення винаходу арильна група являє собою нафтил.
Термін «гетероарил» або «гетероароматичний», що використовується окремо або у бо поєднанні з іншими термінами, стосується моноциклічного або поліциклічного ароматичного гетероциклу, що має щонайменше один гетероатомний кільцевий член, вибраний з Сульфуру,
Оксигену і Нітрогену. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероарільне кільце має 1, 2, 3 або 4 кільцеві гетероатоми, вибрані з Нітрогену, Сульфуру і Оксигену. У деяких варіантах здійснення винаходу будь-який кільцеутворюючий М у гетероарильній частині може бути представлений М-оксидом. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероарил має 5-14 атомів у кільці, включаючи атоми Карбону і 1, 2, З або 4 гетероатомні кільцеві члени, незалежно вибрані з Нітрогену, Сульфуру і Оксигену. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероарил має 5-10 атомів у кільці, включаючи атоми Карбону і 1, 2, З або 4 гетероатомні кільцеві члени, незалежно вибрані з Нітрогену, Сульфуру і Оксигену. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероарил має 5-6 кільцевих атомів і 1 або 2 гетероатомні кільцеві члени, незалежно вибрані з
Нітрогену, Сульфуру і Оксигену. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероарил являє собою п'ятичленне або шестичленне гетероарильне кільце. В інших варіантах здійснення винаходу гетероарил являє собою восьмичленне, дев'ятичленне або десятичленне конденсоване біциклічне гетероарильне кільце. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, піридиніл (піридил), піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піроліл, піразоліл, азоліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, фураніл, тіофеніл, хінолініл, ізохінолініл, нафтиридиніл (включаючи 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- і 2,6-нафтиридин), індоліл, бензотіофеніл, бензофураніл, бензизоксазоліл, імідазо|1,2-Б5Ігіазоліл, пуриніл і таке інше.
П'ятичленне гетероарильне кільце являє собою гетероарильну групу, що має п'ять кільцевих атомів, причому один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) кільцевих атомів незалежно вибрані з М, О ії 5. Приклади п'ятичленного гетероарильного кільця включають тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4- оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл і 1,3,4-оксадіазоліл.
Шестичленне гетероарильне кільце являє собою гетероарильну групу, що має шість кільцевих атомів, де один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) кільцевих атомів незалежно вибрані з М, О і 5. Приклади шестичленних гетероарильних кілець являють собою піридил, піразиніл, піримідиніл, триазиніл і піридазиніл.
Термін «циклоалкіл», що використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами,
Зо стосується неароматичної вуглеводневої кільцевої системи (моноциклічної, біциклічної або поліциклічної), включаючи циклічні алкільні та алкенільні групи. Термін «Спт циклоалкіл» стосується циклоалкілу, що має п-т кільцевих атомів Карбону. Циклоалкільні групи можуть включати моно- і поліциклічні (наприклад такі, що мають 2, З або 4 конденсованих кільця) групи і спіроцикли. Циклоалкільні групи можуть мати 3, 4, 5, 6 або 7 кільцеутворюючих атомів Карбону (Сз-7). У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкільна група має від З до 6 кільцевих членів, від З до 5 кільцевих членів або від З до 4 кільцевих членів. У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкільна група є моноциклічною. У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкільна група є моноциклічною або біциклічною. У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкільна група є Сз-є моноциклічною циклоалкільною групою. Кільцеутворюючі атоми Карбону циклоалкільної групи можуть бути необов'язково окиснені до оксогрупи або сульфогрупи. Циклоалкільні групи також включають циклоалкілдієни. У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкіл являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. У визначення циклоалкілу включені також фрагменти, які мають одне або більше ароматичних кілець, конденсованих (тобто таких, що мають спільний зв'язок) з циклоалкільним кільцем, наприклад бензо- або тієнільні похідні циклопентану, циклогексану і таке інше.
Циклоалкіл, що містить конденсоване ароматичне кільце, може бути приєднаний через будь- який кільцеутворюючий атом, який включає кільцеутворюючий атом конденсованого ароматичного кільця. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатриєніл, норборніл, норпініл, норкарніл, біцикло|1.1.1|пентаніл, біцикло|2.1.1|гексаніл і таке інше. У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкільна група являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
Термін «гетероциклоалкіл», що використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, стосується неароматичного кільця або кільцевої системи, яка необов'язково може містити одну або більше алкеніленових груп як частину кільцевої структури, яка має щонайменше один гетероатомний кільцевий член, незалежно вибраний з Нітрогену, Сульфуру,
Оксигену і Фосфору, і яка має 4-10 кільцевих членів, 4-7 кільцевих членів або 4-6 кільцевих членів. До складу терміну «гетероциклоалкіл» входять моноциклічні 4-, 5-, 6- і 7-членні гетероциклоалкільні групи. Гетероциклоалкільні групи можуть включати моно- або біциклічні бо (наприклад такі, що мають два конденсовані або місткові кільці) кільцеві системи. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклоалкільна група являє собою моноциклічну групу, що має 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з Нітрогену, Сульфуру і Оксигену.
Кільцеутворюючі атоми Карбону і гетероатоми гетероциклоалкільної групи можуть бути необов'язково окиснені до оксогрупи або сульфідогрупи або іншого окисненого зв'язку (наприклад, С(О), (0), С(5) або 5(0)2, М-оксид і таке інше), або атом Нітрогену може бути кватернізований. Гетероциклоалкільна група може бути приєднана через кільцеутворюючий атом Карбону або кільцеутворюючий гетероатом. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклоалкільна група містить від 0 до З подвійних зв'язків. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклоалкільна група містить від 0 до 2 подвійних зв'язків. Також у визначення гетероциклоалкілу включені фрагменти, які мають одне або більше ароматичних кілець, конденсованих (тобто таких, що мають спільний зв'язок) з гетероциклоалкільним кільцем, наприклад бензо- або тієнілпохідні піперидину, морфоліну, азепіну і таке інше.
Гетероциклоалкільна група, що містить конденсоване ароматичне кільце, може бути приєднана через будь-який кільцеутворюючий атом, який включає кільцеутворюючий атом конденсованого ароматичного кільця. Прикладами гетероциклоалкільних груп є азетидиніл, азепаніл, дигідробензофураніл, дигідрофураніл, дигідропіраніл, морфоліно, З-окса-9- азаспіро|5.5)ундеканіл, 1-окса-в8-азаспіро|4.5|деканіл, піперидиніл, піперазиніл, оксопіперазиніл, піраніл, піролідиніл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 1,2,3,4- тетрагідрохінолініл, тропаніл і тіоморфолін.
Термін «арилалкіл», що використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, стосується арил-(алкілен)-групи, де арил і алкілен знаходяться у відповідності з визначеннями у цьому документі. Прикладом арилалкільної групи є бензил.
Термін «гетероарилалкіл», що використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, стосується гетероарил-(алкілен)-групи, де гетероарил і алкілен знаходяться у відповідності з визначеннями у цьому документі. Прикладом гетероарилалкільної групи є піридилметил.
Термін «циклоалкілалкіл», що використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, стосується циклоалкіл-(алкілен)-групи, де циклоалкіл і алкілен знаходяться у відповідності з визначеннями у цьому документі. Прикладом циклоалкілалкільної групи є
Зо циклопропілметил.
Термін «гетероциклоалкілалкіл», що використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, стосується гетероциклоалкіл-(алкілен)-групи, де гетероциклоалкіл і алкілен знаходяться у відповідності з визначеннями у цьому документі. Прикладом гетероциклоалкілалкільної групи є азетидинілметил.
У конкретних місцях визначення або варіанти здійснення винаходу стосуються специфічних кілець (наприклад, азетидинове кільце, піридинове кільце і т. ін.). Якщо не вказано інше, ці кільця можуть бути прикріплені за будь-яким кільцевим елементом за умови, що валентність атома не буде перевищена. Наприклад, азетидинове кільце може бути прикріплене у будь- якому положенні кільця, тоді як кільце азетидин-3-іл приєднане у З-положенні.
Сполуки, описані у цьому документі, можуть бути асиметричними (наприклад, з одним або більше стереоцентрами). Припускаються усі стереоіїзомери, такі як енантіомери і діастереомери, якщо не вказано інше. Сполуки за цим винаходом, які містять асиметрично заміщені атоми Карбону, можуть бути виділені в оптично активних або рацемічних формах.
Способи отримання оптично активних форм із оптично неактивних вихідних матеріалів відомі у цій галузі техніки, такі як розділення із рацемічних сумішей або стереоселективний синтез.
Багато геометричних ізомерів олефінів, С-М подвійних зв'язків і такого іншого можуть також бути присутніми в описаних у цьому документі сполуках, і всі такі стабільні ізомери розглядаються у цьому винаході. Цис- і трансо-геометричні ізомери сполук за цим винаходом описані і можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або у вигляді окремих ізомерних форм.
Розділення рацемічних сумішей сполук може бути здійснено будь-яким з численних способів, відомих у цій галузі техніки. Один з способів включає фракційну рекристалізацію з використанням хіральної розділяючої кислоти, яка є оптично активною органічною кислотою, що може утворювати солі. Придатними розділлючими агентами для методів фракційної рекристалізації є, наприклад, оптично активні кислоти, такі як О- і Ї-форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різних оптично активних камфорсульфонових кислот, таких як ВД- камфорсульфонова кислота. Інші розділяючі агенти, придатні для фракційних методів кристалізації, включають стереоіїзомерно чисті форми а-метилбензиламіну (наприклад, 5- і К- форми або діастереомерно чисті форми), 2-фенілгліцинолу, норефедріну, ефедріну, М- бо метилефедріну, циклогексилетиламіну, 1,2-діаміноциклогексану і таке інше.
Розділення рацемічних сумішей також може бути проведене елююванням на колонці, заповненої оптично активним розділяючим агентом (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином).
Придатна композиція розчинника для елюювання може бути визначена фахівцем у цій галузі техніки.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за цим винаходом мають (К)-конфігурацію.
В інших варіантах здійснення винаходу сполуки мають (5)-конфігурацію. У сполуках з більш ніж одним хіральним центром кожний із хіральних центрів у сполуці може бути незалежно (К) або (5), якщо не вказано інше.
Сполуки за цим винаходом також включають таутомерні форми. Таутомерні форми є результатом заміни одинарного зв'язку на сусідній подвійний зв'язок разом з супутньою міграцією протону. Таутомерні форми включають прототропні таутомери, які являють собою ізомерні стани протонування, що мають одну й ту саму емпіричну формулу і загальний заряд.
Приклади прототропних таутомерів включають кето-енольні пари, пари амід-імідинова кислота, пари лактам-лактим, пари енамін-імін і кільцеві форми, де протон може займати два або більше положень гетероциклічної системи, наприклад 1Н- і ЗН-імідазол, 1Н-, 2Н- і 4Н-1 ,2,4-триазол, 1Н- і 2Н-ізоіндол та 1Н- і 2Н-піразол. Таутомерні форми можуть знаходитися у рівновазі або бути стерично закритими в одній формі шляхом придатного заміщення.
Сполуки за цим винаходом можуть також включати усі ізотопи атомів, які зустрічаються в проміжних сполуках або кінцевих сполуках. Ізотопи включають ті атоми, які мають один і той самий атомний номер, але різні масові числа. Наприклад, ізотопи Гідрогену включають Тритій і
Дейтерій. Один або більше атомів, що утворюють сполуки за цим винаходом, можуть бути замінені або заміщені ізотопами атомів, що переважають у природі або ні. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука включає щонайменше один атом Дейтерію. Наприклад, один або більше атомів Гідрогену у сполуці за цим винаходом можуть бути замінені або заміщені
Дейтерієм. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука включає два або більше атоми
Дейтерію. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука включає 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 атомів Дейтерію. Синтетичні способи включення ізотопів у органічні сполуки відомі у цій галузі техніки.
Термін «сполука» у цьому документі припускає включення усіх стереоізомерів, геометричних
Зо ізомерів, таутомерів та ізотопів зображених структур. Термін також стосується сполук винаходу, незалежно від того, як вони отримані, наприклад, синтетично, шляхом біологічного процесу (наприклад, метаболізму або конверсії ферментів) або їх комбінації.
Усі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути знайдені разом з іншими речовинами, такими як вода і розчинники (наприклад, гідрати і сольвати) або можуть бути виділені. У твердому стані описані у цьому документі сполуки та їх солі можуть зустрічатися в різних формах і можуть, наприклад, знаходитися у формі сольватів, включаючи гідрати.
Сполуки можуть бути у будь-якій твердій формі, такій як поліморфна форма або сольват, тому, якщо явно не вказано інше, посилання в описі на сполуки та їх солі необхідно розуміти як таке, що охоплює будь-яку тверду форму сполуки.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за цим винаходом або їх солі ізольовані значною мірою. Під «ізольовані значною мірою» розуміють, що сполука щонайменше частково або значною мірою відділена від середовища, у якому вона утворилася чи була виявлена.
Часткове відділення може включати, наприклад, композицію, збагачену сполуками за цим винаходом. Розділення значною мірою може включати композиції, що містять щонайменше приблизно 50 956, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 70 95, щонайменше приблизно 80 95, щонайменше приблизно 90 95, щонайменше приблизно 95 95, щонайменше приблизно 97 95 або щонайменше приблизно 99 95 за масою сполук за цим винаходом або їх солі.
Фраза «фармацевтично прийнятний» використовується у контексті цього документу для позначення тих сполук, матеріалів, композицій і/або дозованих форм, які за результатами ретельної медичної оцінки придатні для використання при приведенні у контакт з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної відповіді або іншої проблеми чи ускладнення, сумірних з розумним співвідношенням користь/ризик.
Вирази «температура навколишнього середовища» і «кімнатна температура» у контексті цього документу зрозумілі у цій галузі техніки і стосуються зазвичай температури, наприклад температури реакції, тобто температури у приміщенні, в якому проводять реакцію, наприклад температури від приблизно 20 "С до приблизно 30 С.
Цей винахід також включає фармацевтично прийнятні солі описаних у цьому документі сполук. Термін «фармацевтично прийнятні солі» стосується похідних описаних сполук, в яких бо вихідна сполука модифікована шляхом перетворення існуючої кислоти або основного фрагменту в його сольову форму. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються ними, солі мінеральних або органічних кислот основних залишків, таких як аміни; солі лужних металів або органічних кислих залишків, таких як карбонові кислоти; і таке інше. Фармацевтично прийнятні солі за цим винаходом включають нетоксичні солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот.
Фармацевтично прийнятні солі за цим винаходом можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, прийнятими хімічними методами. Зазвичай такі солі можуть бути отримані шляхом взаємодії вільної кислотної або основної форм вказаних сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику чи у суміші їх двох; звичайно кращими є неводні середовища, такі як етер, етилацетат, спирти (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол або бутанол) або ацетонітрил (Месм). Списки придатних солей знаходяться у Ветіпдіоп'є Рпаптасешійса! бсієпсев, 17" Ед., (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазюп, 1985), р. 1418, Вегое вї а!., У. Рпатт. 5сі., 1977, 66(1), 1-19 та в Біапйі еї а!., Напабоок ої Ріпаптасеціїса! Заїїв: Ргорепіев, ЗеїІесійоп, апа Ове, (ММіеу, 2002). У деяких варіантах здійснення винаходу описані в даному документі сполуки включають М-оксидні форми.
ЇЇ. Синтез
Сполуки за цим винаходом, включаючи їх солі, можуть бути отримані з використанням відомих методів органічного синтезу і можуть бути синтезовані відповідно до будь-якого з численних можливих шляхів синтезу, наприклад, як вказано на Схемах нижче.
Реакції для отримання сполук за цим винаходом можуть бути здійснені у придатних розчинниках, які легко можуть бути вибрані одним з фахівців у галузі органічного синтезу.
Придатні розчинники можуть бути практично нереакційноздатними по відношенню до вихідних матеріалів (реагентів), проміжних сполук або продуктів при температурах, при яких проводять реакції, наприклад температурах, які можуть варіюватися від температури замерзання розчиннику до температури кипіння розчиннику. Будь-яку дану реакцію можна здійснювати в одному розчиннику або в суміші більш ніж одного розчинника. В залежності від конкретної стадії реакції придатні розчинники для конкретної стадії реакції можуть бути обрані кваліфікованим фахівцем у цій галузі техніки.
Зо Одержання сполук за цим винаходом може включати захист і зняття захисту з різних хімічних груп. Необхідність захисту і зняття захисту, а також вибір придатних захисних груп, може бути легко визначена одним фахівцем у цій галузі техніки. Хімія захисних груп описана, наприклад, в Косієп5кКі, Ргоїєсіїпа СтоМмрв, (Тніете, 2007); Ворепзоп, Ргоїесіїпд Ссгоир Спетівігу, (Охтога Опімегейу Ргевз5, 2000); тії еї аї., Магсі"5 Адмапсед Огдапіс Спетівігу: Веасііопв,
Меспапібтв, ап бБігисіцгте, б Ей. (Мїєу, 2007); Реїшйгевіоп єї аї., "РгоїесіпЯа Сптоирв іп
Сатопнуагаїте СНетівігу," У. Спет. Едис., 1997, 74(11), 1297; і МУців єї аї., Ргоїесіїме СтоиМрв іп
Огдапіс 5упіпевів, Ай Еа., (УМіеу, 2006).
Контроль за ходом реакції можна здійснювати будь-яким придатним методом, відомим у цій галузі техніки. Наприклад, утворення продукту можна контролювати за допомогою спектроскопічних засобів, таких як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, "Н або /73С), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, УФ-видима), мас- спектрометрія; або хроматографічних методів, таких як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія (ТШХ).
Нижченаведені Схеми дають загальні поради для отримання сполук за цим винаходом.
Середньому фахівцю у цій галузі техніки буде зрозуміло, що препарати, зображені на Схемах, можуть бути модифіковані або оптимізовані з використанням загальних знань з органічної хімії для отримання різних сполук за цим винаходом.
Сполуки за цим винаходом Формули 8 можуть бути синтезовані з використанням процесу, проілюстрованого на Схемі 1. На Схемі 1 придатний галоген (На!/")- заміщений ароматичний амін 1 може вступати в реакцію з придатним реагентом крос-сполучення 2 (де М являє собою, наприклад, -В(ОН)г) з отриманням сполуки З у стандартних умовах реакції крос-сполучення, яка каталізується сполуками металів (така як реакція крос-сполучення Сузукі, наприклад, у присутності паладієвого каталізатора (наприклад, 1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлоропаладій(Ії)) і основи (наприклад, гідрокарбонатна або карбонатна основа)). Потім ароматичний амін З може селективно вступати в реакцію з групою галогену (Наїг) сполуки 4 у придатних для 5мАг умовах (каталізована кислотою, наприклад, у присутності НСІ; або некаталізована) або стандартних умовах крос-сполучення (такого як амінування Бухвальда-Хартвіга, наприклад, у присутності паладієвого каталізатора (наприклад,
К2-ди-циклогексилфосфіно-3,6-диметокси-2",4",6'- триїзопропіл-1,1"-біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1"- 60 біфеніл)|паладію(ії) метансульфонат) і основи (наприклад, карбонатна або бутоксидна основа)),
утворюючи сполуку 5. Сполука Формули б може бути синтезована шляхом реакції крос- сполучення групи галогену (На) 5 з вінільним реагентом (наприклад, пінаколовим естером вінілборонової кислоти) у стандартних умовах реакції крос-сполучення (такої як реакція крос- сполучення Сузукі, наприклад, у присутності паладієвого каталізатора (наприклад, 1,1- бісідициклогексилфосфіно)фероцен|дихлоропаладій(Ії)) ії основи (наприклад, гідрокарбонатна або карбонатна основа)). Вінільна група у сполуці б може бути окисно розщеплена з отриманням альдегіду Формули 7 у присутності придатних реагентів, таких як, але не обмежуючись ними, 0504 і МаЇОї5. Потім сполуки Формули 8 можуть бути отримані відновлювальним амінуванням між сполукою Формули 7 і аміном НМ(К-)» у придатному розчиннику, такому як ТГФ або ДХМ, використовуючи відновлюючий агент, такий як, але не обмежуючись ними, триацетилборгідрид натрію, необов'язково у присутності основи, такої як
ПІРЕА. че ЖК дк дей ОО я їде
М и В зва АК ех ЕН щі - в Н Ще ках або ! й ся ї пня лю Ав пе р ния ти ей отв з В: т амінування пев ме ак з 5 . мя» вия хв Бухвапьда-Хартвіга 4 5 з :
КУ и наз ре с я вної 7 2 СВО» песо ШИ НИ м? ЗО овоумаю, п З ще З ---к с с у - 25252 поч с у
Х- в .х4 до ех 6-х (Вл 7Х5 (в Хо увх з 6 х! х! де - й - 2 в і в' Н М про НІВ» (89) ше в' Н М ле п З с с Ку --- с с Ку
Х- 6 .х4 й в 4
Хм ех . (В8)п Зуб (ву Ху х 7 8
Схема 1
Сполуки за цим винаходом Формули 8 можна альтернативно синтезувати, використовуючи спосіб, зображений на Схемі 2. Ароматичний амін З може вступати у реакцію з галогеном (На!")
Формули 9 у стандартних умовах реакції крос-сполучення (такої як амінування Бухвальда-
Хартвіга, наприклад, у присутності паладієвого каталізатора (наприклад, К2-ди- циклогексилфосфіно-3,6б-диметокси-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)) паладію(Ії) метансульфонат) і основи (наприклад, карбонатна або бутоксидна основа)).
Наступне відновлення карбоксильної групи у сполуці 10 може дати спирт Формули 11, використовуючи придатний відновник, такий як, але не обмежуючись ними, літійалюмогідрид.
Спиртова група у сполуці 11 може бути окиснена з отриманням альдегіду 7 придатним окисником, таким як, але не обмежуючись ними, перйодинан Десса-Мартіна. Потім сполуки
Формули 8 можуть бути отримані зі сполуки 7, використовуючи аналогічні умови, як зображено
Зо на Схемі 1.
ХУ и боО»ве ХУ сов 7 - 2 - 2 во а | В і М й в' МУ а (пк Мн най хз с-к и М з хе 2 з па ху сх зи М щих - 6-х - 6 4 ва ХХ ух хХ зх (ВУ хо (А "ж
З 9 10 х! х. 2 | в" М зро он пса | в? ц М Зоо ---е (ВА ці З ---з (А З рути вва - 6 ХА - хб -х (яв Ку (яви Зх 11 7 х! -ве поча М ИН по и
НА» (вик Ч хз Ве
Вш ух - Хе чи (Ал 7 8
Схема 2
Сполуки за цим винаходом Формули 16 можуть бути синтезовані з використанням процесу, зображеного на Схемі 3. На Схемі З ароматичний амін З може селективно вступати в реакцію з групою галогену (На) сполуки 12 у придатних для мАг умовах (каталізована кислотою, наприклад, у присутності НСІ; або некаталізована) або стандартних умовах реакції крос- сполучення (такого як амінування Бухвальда-Хартвіга, наприклад, у присутності паладієвого каталізатора (наприклад, М2-ди-циклогексилфосфіно-3,6-диметокси-2",4",6'-триізопропіл-1,1"- біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію(Ії) метансульфонат) і основи (наприклад, карбонатна або бутоксидна основа)) з утворенням сполуки 13. Сполука Формули 14 може бути синтезована шляхом крос-сполучення групи галогену (На) 13 з вінільним реагентом (наприклад, пінаколовим естером вінілборонової кислоти) у стандартних умовах реакції крос-сполучення (такої як реакція крос-сполучення Сузукі, наприклад, у присутності паладієвого каталізатора (наприклад, 1,1"-біс(дициклогексилфосфіно)фероценідихлоропаладій(І!)) ії основи (наприклад, гідрокарбонатна або карбонатна основа)). Вінільна група у сполуці 14 може бути окисно розщеплена з отриманням альдегіду Формули 15 у присутності придатних реагентів, таких як, але не обмежуючись ними, 0505 і МаІО:5. Потім сполуки Формули 16 можуть бути отримані відновлювальним амінуванням між сполукою Формули 15 і аміном НМ(К-)»2 у придатному розчиннику, такому як ТГФ або ДХМ, з використанням відновлюючого агента, такого як, але не обмежуючись ними, триацетилборгідрид натрію, необов'язково у присутності основи, такої як
ПІРЕА. - й
Ме т не Ко ж по ная - К в: по я шо що їх я ее ї ії кла й ; Її Же або ПА В ї й | І. у Я нн и в МН ан и май 7. ОО п амінування І! ї КІ миши
Веде БІЯщ Бухвальда-Хартвіга свв ДН ко ек
ТММ ЖЕ СЯ ХУ
Я з 3 " 13 що ра 2 2 7 мере 2 СвВ(ОВ)» (вв) ше | Во її О5О/Маюх (89 Ше їн п -- -- п -- с с у с ся Кури ух -- хо чи. ух - Хб р (ВО)и ту (А) 7 14 15
Х!
Гойя нм(В2» са В МУ Ж де (вм, М лк
Вш те - в .Хх4 х -Х яв ту? 16
Схема З
Сполуки Формули 21 можуть бути отримані з використанням процесу, зображеного на Схемі 4. Ароматичні аміни Формули 17 можуть вибірково вступати в реакцію з групою галогену (Наї!") сполуки 18 в придатних для ЗмАг умовах (каталізована кислотою, наприклад, у присутності НС; або некаталізована) або придатних умовах реакції селективного крос-сполучення (такого як амінування Бухвальда-Хартвіга, наприклад, у присутності паладієвого каталізатора (наприклад,
К2-ди-циклогексилфосфіно-3,6-диметокси-2",4",6'-триїзопропіл-1,1"-біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладію(Ії) метансульфонату) і основи (наприклад, карбонатна або бутоксидна основа)) з утворенням сполуки Формули 19. Галогенід (НаїІ") у сполуках Формули 19 може бути введений у реакцію крос-сполучення зі сполуками Формули 20, в яких М являє собою боронову кислоту, борний естер або відповідним чином заміщений метал |наприклад, М являє собою
В(ОВ)», Зп(алкіл)« або 2п-Наї| (наприклад, у присутності паладієвого каталізатора і придатної основи), або в умовах крос-сполучення Стілле (наприклад, у присутності паладієвого каталізатора), або в умовах крос-сполучення Негіши (наприклад, у присутності паладієвого каталізатора) для отримання похідних Формули 21. Альтернативно, сполука Формули 20 може являти собою циклічний амін (де М являє собою Н і приєднаний до амінного атома Нітрогену в кільці Су), і крос-сполучення арилгалогеніду Формули 19 з циклічним аміном Формули 18 може бути здійснене в придатних умовах амінування Бухвальда-Хартвіга (наприклад, у присутності паладієвого каталізатора і основи, такої як трет-бутоксид натрію). д' -Х! 2 ра в М" Хх ВОМ
На! син» 7 З 8 хз хх АХ вх "ХВ хх хі ах хх
Х Х5 х хо 17 18 19 -х1
Су-мМ Го) си З у сх М р хо і 4 прое ух хе х 20 21
Схема 4
Альтернативно, сполуки Формули 21 можуть бути отримані з використанням реакційних послідовностей, як вказано на Схемі 5. Крос-сполучення ароматичних галогенідів Формули 17 зі сполуками Формули 20 може бути досягнене з використанням умов, аналогічних описаним на
Схемі 4 (наприклад, умови, що використовуються для крос-сполучення сполуки Формули 19 зі сполуками Формули 20) з отриманням ароматичних амінів Формули 22, які можуть вступати в реакцію з групою галогену (Наі!") сполуки Формули 18 у придатних для мАг умовах або придатних умовах реакції селективного крос-сполучення, як описано на Схемі 4, з отриманням сполук Формули 21.
Коо)
Зо д' 7 р 2 в сум " м
На сут» УМ, суху тут» я нари хувХ 20 ха увх хв 17 22 18 1 ян мех - - нь за ан хви Хо ув х 21
Схема 5
І. Застосування сполук
Сполуки за цим винаходом можуть інгібувати активність взаємодії білок/білок РО-1/РОБ-І1 ії, таким чином, придатні при лікуванні захворювань і розладів, зв'язаних з активністю РО-ї1, і захворювань і розладів, зв'язаних з РО-І1, включаючи його взаємодію з іншими білками, такими як РО-1 і В7-1 (2080). У конкретних варіантах здійснення винаходу сполуки за цим винаходом або фармацевтично прийнятні солі чи стереоіїзомери придатні для терапевтичного введення для посилення імунітету по відношенню до раку або хронічної інфекції, включаючи підсилення відповіді на вакцинацію. У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому винаході запропонований спосіб інгібування взаємодії білок/білок РО-1/РО-І1. Спосіб включає введення індивідууму або пацієнту сполуки Формули (І) або (І) чи будь-якої з формул, описаних у цьому документі, або сполуки, як вказано в будь-якому з пунктів формули винаходу і описано у цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі, або її стереоіїзомеру. Сполуки за цим винаходом можуть застосовуватися самостійно, у поєднанні з іншими агентами або терапією або як ад'ювант або неоад'ювант для лікування захворювань чи розладів, включаючи ракові або інфекційні захворювання. Для застосування, описаного у цьому документі, можна використовувати будь-яку зі сполук за цим винаходом, включаючи будь-який з її варіантів здійснення.
Сполуки за цим винаходом інгібують взаємодію білок/білок РО-1/РО-І1, що спричиняє блокаду РО-1. Блокада РО-1 може підсилити імунну відповідь на ракові клітини і інфекційні захворювання у ссавців, включаючи людей. У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому винаході запропоновано лікування людини або пацієнта іп мімо, використовуючи сполуку
Формули (І) або (І) або її сіль чи стереоізомер для інгібування росту ракових пухлин. Сполука
Формули (ГІ) або (І) або будь-яка з формул, описаних у цьому документі, або сполука, як вказано в будь-якому з пунктів формули винаходу і описано у цьому документі, або її сіль чи стереоізомер можуть застосовуватися для інгібування росту злоякісних пухлин. Альтернативно, сполука Формули (І) або (І) або будь-якої з формул, описаних у цьому документі, або сполука,
Зо як вказано в будь-якому з пунктів формули винаходу і описано у цьому документі, або її сіль чи стереоїзомер можуть застосовуватися у поєднанні з іншими агентами або стандартними методами лікування раку, як описано нижче. В одному варіанті здійснення винаходу у цьому винаході запропонований спосіб інгібування росту пухлинних клітин іп міго. Спосіб включає приведення у контакт пухлинних клітин іп міго зі сполукою Формули (І) або (І) чи будь-якої з формул, описаних у цьому документі, або сполукою, як вказано в будь-якому з пунктів формули винаходу і описано у цьому документі, або її сіллю чи її стереоїзомером. В інших варіантах здійснення винаходу у цьому винаході запропонований спосіб інгібування росту пухлинних клітин у індивідууму або пацієнта. Спосіб включає введення індивідууму або пацієнту, якому це необхідно, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (І) або (І) чи будь-якої з формул, описаних у цьому документі, або сполуки, як вказано в будь-якому з пунктів формули винаходу і описано у цьому документі, або її солі, або її стереоізомеру.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому документі запропонований також спосіб лікування раку. Спосіб включає введення пацієнту, якому це необхідно, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (І) або (І) чи будь-якої з формул, описаних у цьому документі, сполуки, як вказано в будь-якому з пунктів формули винаходу і описано у цьому документі, або її солі. Приклади видів раку включають ті, ріст яких може бути інгібований з використанням сполук за цим винаходом, і види раку, що звичайно реагують на імунотерапію.
Прикладу раку, який можна лікувати за допомогою сполук за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, рак кістки, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну злоякісну меланому, рак матки, рак яєчників, рак прямої кишки, рак анальної ділянки, рак шлунку, рак яєчка, рак матки, карциному фаллопієвих труб, карциному ендометрію, рак ендометрію, карциному шийки матки, карциному піхви, карциному вульви, хворобу Ходжкіна, неходжкінську лімфому, рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак ендокринної системи, рак щитоподібної залози, рак паращитоподібної залози, рак надниркової залози, саркому м'яких тканин, рак сечовипускального каналу, рак статевого члена, хронічні або гострі лейкози, включаючи гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, солідні пухлини дитячого віку, лімфоцитарну лімфому, рак сечового міхура, рак нирок або уретри, карциному ниркової миски, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), первинну лімфому ЦНС, пухлинний ангіогенез, пухлини спинного мозку, гліоми головного мозку, аденоми гіпофізу, саркому Капоши, епідермоїдний рак, плоскоклітинний рак, лімфому Т-клітин, викликані навколишнім середовищем ракові утворення, зокрема індуковані азбестом, і комбінації вказаних видів раку.
Сполуки за цим винаходом також придатні для лікування метастатичних видів раку, особливо метастатичних видів раку, які експресують РО-Г І.
У деяких варіантах здійснення винаходу, ракові захворювання, які піддаються лікуванню сполуками цього винаходу, включають меланому (наприклад, метастатичну злоякісну меланому), рак нирки (наприклад, виразкову карциному), рак передміхурової залози (наприклад, гормональну рефрактерну аденокарциному простати), рак молочної залози, рак товстої кишки і рак легень (наприклад, недрібноклітинний рак легень). Крім того, опис включає стійкі до лікування або рецидивуючі злоякісні пухлини, ріст яких може бути інгібований із застосуванням сполук за цим винаходом.
У деяких варіантах здійснення винаходу ракові захворювання, які піддаються лікуванню за допомогою сполук за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, солідні пухлини (наприклад, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, рак стравоходу, рак ендометрію, рак
Зо яєчників, рак матки, рак нирки, рак печінки, рак підшлункової залози, шлунковий рак, рак молочної залози, рак легень, рак голови та шиї, рак щитоподібної залози, гліобластому, саркому, рак сечового міхура тощо), гематологічні ракові захворювання (наприклад, лімфому, лейкоз, такі як гострий лімфобластний лейкоз (АГ, ГЛЛ), гострий мієлолейкоз (АМІ, ГМЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІЇ, ХЛЛ), хронічний міелогенний лейкоз (СМІ, ХМЛ),
РІВСІ, лімфому мантійних клітин, неходжкінську лімфому (включаючи рецидивуючу або рефрактерну НХЛ і рецидивуючу фолікулярну), лімфому Ходжкіна або множинну мієлому) і комбінації вказаних видів раку.
Блокада шляхів РО-1 сполуками за цим винаходом також може бути використана для лікування таких інфекцій, як вірусні, бактеріальні, грибкові і паразитарні інфекції. У цьому винаході запропоновано спосіб лікування таких інфекцій, як вірусні інфекції. Спосіб включає введення пацієнту, якому це необхідно, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (Г) або (І) чи будь-якої з формул, описаних у цьому документі, сполуки, як вказано в будь-якому з пунктів формули винаходу і описано у цьому документі, її солі. Приклади вірусів, що викликають інфекції, які піддаються лікуванню способами за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, вірус імунодефіциту людини, віруси папіломи людини, віруси грипу, віруси гепатиту А, В, С або 0, аденовірус, поксвірус, віруси простого герпесу, цитомегаловірус людини, вірус атипової пневмонії, вірус Ебола і вірус кору. У деяких варіантах здійснення винаходу віруси, що викликають інфекції, які піддаються лікуванню способами за цим описом, включають, але не обмежуються ними, гепатит (А, В або С), вірус герпесу (наприклад, МАМ, НБЗМ-1, НАМ-6,
Н5У-Ї ї СМУ, вірус Епштейна-Барр), аденовірус, вірус грипу, флавівіруси, еховірус, риновірус, вірус Коксакі, коронавірус, респіраторно-синцитіальний вірус, вірус епідемічного паротиту, ротавірус, віруси кору, вірус краснухи, парвовірус, вірус вакцини, вірус НТІМ, вірус гарячки денге, папіломавірус, вірус молюсків, поліовірус, вірус сказу, вірус УС і вірус арбовірусного енцефаліту.
У цьому винаході запропоновано спосіб лікування бактеріальних інфекцій. Спосіб включає введення пацієнту, якому це необхідно, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (Г) або (І) чи будь-якої з формул, описаних у цьому документі, сполуки, як вказано в будь-якому з пунктів формули винаходу і описано у цьому документі, або її солі. Необмежуючі приклади патогенних бактерій, що викликають інфекції, які піддаються лікуванню способами за цим 60 винаходом, включають хламідії, рикетсіальні бактерії, мікобактерії, стафілококи, стрептококи,
пневмококи, менінгококи і конококи, клебсієлу, протеуси, серації, псевдомонади, легіонели, дифтерії, сальмонели, бацили, холеру, правець, ботулізм, сибірську виразку, чуму, лептоспіроз і бактерії хвороби Лайма.
У цьому винаході запропоновано спосіб лікування грибкових інфекцій. Спосіб включає введення пацієнту, якому це необхідно, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (1) або (І) чи будь-якої з формул, описаних у цьому документі, сполуки, як вказано в будь-якому з пунктів формули винаходу і описано у цьому документі, або її солі. Необмежуючі приклади патогенних грибів, що викликають інфекції, які піддаються лікуванню способами за цим описом, включають Сапаїда (аїрісап5, Кгивеї, діабгайта, ігорісайє тощо), Стгуріососси5 пеоїгптапв,
АзрегодіНи5 (Типтідаєв5, підег тощо), бепи5 МисогаІез (тисог, арзідіа, гпігорпивз), Зрогоїйгіх 5сопепкії, Віазіотусез дегтайцідів5, Рагасоссідіоїдев5 Бгавзіїйепвів5, Соссідіоідев5 іттіїй5 і Ніхторіазта сарзхшают.
У цьому винаході запропоновано спосіб лікування паразитарних інфекцій. Спосіб включає введення пацієнту, якому це необхідно, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (Г) або (І) чи будь-якої з формул, описаних у цьому документі, сполуки, як вказано в будь-якому з пунктів формули винаходу і описано у цьому документі, або її солі. Необмежуючі приклади патогенних паразитів, що викликають інфекції, які піддаються лікуванню способами за цим винаходом, включають Епіатоера Півіюїуїїса, Ваїіапідіит соїї, Маеєдієтлаїтоулегі, Асапінатоевра зр., Сіагаіа Іатбріа, Стуріозрогідійт 5р., Рпеитосувіїв Сагіпії, Ріазтодіит мімах, Вабрезіа тісгоїї,
Тгурапозота Бгисеї, Ттгурапозота сги?лі, Геізптапіа допомапі, Тохоріазта допаї ї МіррозігопдуЇи5
Бгазіїепвів.
Термін «індивідуум» або «хворий», що використовуються взаємозамінно, стосуються будь- якої тварини, включаючи ссавців, краще мишей, пацюків, інших гризунів, кроликів, собак, котів, свиней, великої рогатої худоби, овець, коней або приматів, і найкраще людей.
Фраза «терапевтично ефективна кількість» стосується кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або лікарську відповідь у тканині, системі, тварині, індивідуумі або людині, яку шукають дослідник, ветеринар, лікар або інший клініцист.
У контексті цього документу, термін «лікування» або «лікуючий» стосується одного або більше з (1) інгібування захворювання; наприклад, інгібування захворювання, патологічного
Зо стану або розладу у індивідуума, який відчуває або демонструє патологію або симптоматику захворювання, патологічного стану чи розладу (тобто зупинка подальшого розвитку патології імабо її симптоматики); і (2) полегшення перебігу хвороби; наприклад, полегшення перебігу хвороби, патологічного стану або розладу у індивідууму, який відчуває або демонструє патологію або симптоматику захворювання, патологічного стану або розладу (тобто обернення патології і/або її симптоматики), таке як зниження важкості хвороби.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за цим винаходом придатні для запобігання або зниження ризику розвитку будь-якого із захворювань, згаданих у цьому документі; наприклад, запобігання або зниження ризику розвитку захворювання, патологічного стану або розладу у індивідуума, який може бути схильний до захворювання, патологічного стану чи розладу, але поки що не відчуває або не виявляє патологію чи симптоматику захворювання.
Комбіновані терапії
Ріст і виживаність ракових клітин можуть бути зачеплені декількома сигнальними шляхами.
Отже, корисно комбінувати різні інгібітори ферменту/білка/рецептора, що демонструють різні переваги у мішенях, активність яких вони модулюють, для лікування таких патологічних станів.
Націленість на декілька сигнальних шляхів (або на більш ніж одну біологічну молекулу, що приймає участь у цьому сигнальному шляху) може знизити імовірність резистентності до лікарських засобів, яка виникає у популяції клітин, і/або зменшити токсичність лікування.
Сполуки за цим винаходом можуть застосовуватися у комбінації з одним або більше іншими інгібіторами ферменту/білка/рецептора для лікування захворювань, таких як рак або інфекції.
Прикладу раку включають солідні пухлини і рідкі пухлини, такі як рак крові. Прикладами інфекцій є вірусні інфекції, бактеріальні інфекції, грибкові інфекції або паразитарні інфекції. Наприклад, сполуки за цим винаходом можуть бути об'єднані з одним або більше інгібіторами наступних кіназ для лікування раку за цим винаходом: АКИ, АКІ2, АКІЗ, ТОЕ-ВК, РКА, РКО, РКС, Сам- кіназа, кіназа фосфорилази, МЕКК, ЕКК, МАРК, ттТоЕ, ЕСЕРК, НЕНг, НЕНВЗ, НЕНА, ІМ5-В, ІСЕ- 18, ІВ-Е, РОСГОК, РОСЕВК, СЗРЇЕ, КІТ, РІ К-П, КОВ/РІ К-1, РІ К-4, 1-1, РЄСЕВІ, ЕСЕНг, гСЕВЗ,
ЕСЕН4, с-Меї, Коп, ва, ТАКА, ТАКВ, ТАКС, РІ Т3, МЕСЕВ/РН2, ЕМЯ, ЕрпАтТ, ЕрпАг, ЕрнАЗ,
ЕриВ2, Ернва, Тівє2, 5гс, Руп, І сК, Раг, ВІК, Рак, УК, РЕК, 9АК, АВІ, АГ К і В-Каї. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за цим винаходом можуть бути об'єднані з одним або 60 більше з наступних інгібіторів для лікування раку або інфекцій. Необмежуючі приклади інгібіторів, які можна комбінувати зі сполуками за цим винаходом для лікування раку та інфекцій, включають інгібітор ЕСЕК (ЕСЕК1, ЕСЕК2, ЕСЕКЗ або ЕОЕКА, наприклад, ІМСВ54828,
ІМСВб2079 і ІМСВб63904), інгібітор УАК (ЗАКІ1 і/або ЗХАК2, наприклад руксолітиніб, барицитиніб або ІМСВ39110), інгібітор ІРО (наприклад, епакадостат і МІ 919), інгібітор 501 (наприклад,
ІМСВ59872 і ІМСВбО00О3), інгібітор ТОО, інгібітор РІЗК-дельта, інгібітор РІЗК-гама, такий як РІЗК- гама-селективний інгібітор (наприклад, ІМСВ50797), інгібітор Ріт, інгібітор С5Е1Е, рецепторні тирозинкінази ТАМ (Туго-3, Ахі і Мег), інгібітор ангіогенезу, інгібітор рецептора інтерлейкіну, інгібітори брому і додаткових термінальних членів родини (наприклад, інгібітори бромодомену або інгібітори ВЕТ, такі як ІМСВ54329 їі ІМСВ57643) і антагоніста аденозинового рецептора або їх комбінації.
Сполуки за цим винаходом можуть застосовуватися у комбінації з ще одним інгібітором контрольної точки імунної відповіді. Ілюстративні приклади інгібіторів контрольної точки імунної відповіді включають інгібітори проти молекул контрольної точки імунної відповіді, таких як СО27, сор28, 2040, ср122, 2096, 2073, 26047, ОХ40, ІТК, СЗЕТЕ, ЗАК, РІЗК дельта, РІЗК гама,
ТАМ, аргіназа, СО137 (також відомий як 4-188), ІСО5, А2гАВ, В7-НЗ, В7-Н4, ВТІ А, СТІ А-4,
ГАСЗ, ТІМЗ3, МІЗТА, РО-1, РО-І1 ії РО-І2. У деяких варіантах здійснення винаходу молекула контрольної точки імунної відповіді являє собою стимулюючу молекулу контрольної точки, вибрану з СО27, С028, С040, ІСО5, ОХ40, СІТК і СО137. У деяких варіантах здійснення винаходу молекула контрольної точки імунної відповіді являє собою інгібуючу молекулу контрольної точки, вибрану з А2АК, В7-НЗ, В7-НА, ВТІ А, СТІ А-4, ІРО, КІВ, ГАСЗ, РО-1, ТІМ3З і
МІЗТА. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки, запропоновані у цьому документі, можна застосовувати у комбінації з одним або більше агентами, вибраними з інгібіторів КІЄ, інгібіторів ТІСІТ, інгібіторів ГАЇ, інгібіторів СО160, інгібіторів 284 і інгібіторів ТОЕЕК бета.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули контрольної точки імунної відповіді являє собою анти-РО1 антитіло, анти-РО-11 антитіло або анти-СТІ А-4 антитіло.
У деяких варіантах здійснення винаходу молекула інгібітору імунної контрольної точки є інгібітором РО-1, наприклад анти-РО-1 моноклональним антитілом. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-РО-14 моноклональне антитіло являє собою ніволумаб, пембролізумаб (також відомий як МК-3475), підилізумаб, ЗНК-1210, РОКОО1 або АМР-224. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-РО-1 моноклональне антитіло являє собою ніволумаб або пембролізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-?О1 антитіло являє собою пембролізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-РОЇ1 антитіло являє собою ЗНЕА-1210.
У деяких варіантах здійснення винаходу молекула інгібітору імунної контрольної точки є інгібітором РО-Ї71, наприклад анти-РО-Ї1 моноклональним антитілом. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-РО-І1 моноклональне антитіло являє собою ВМ5-935559, МЕ0І4736,
МРОЇ 3280А (також відомий як КС7446) або М5ВО010718С. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-РО-Ї1 моноклональне антитіло являє собою МРОЇ 3280А або МЕОІ4736.
У деяких варіантах здійснення винаходу молекула інгібітору імунної контрольної точки є інгібітором СТІ А-4, наприклад анти-СТІ А-4 антитілом. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-СТІ А-4 антитіло являє собою іпілімумаб.
У деяких варіантах здійснення винаходу молекула інгібітору імунної контрольної точки є інгібітором ГАЗ, наприклад анти-ЇАСЗ антитілом. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-І АСЗ антитіло являє собою ВМ5-986016 або І АО525.
У деяких варіантах здійснення винаходу молекула інгібітору імунної контрольної точки є інгібітором СІТЕ, наприклад анти-СІТЕ антитілом. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-СЇТК антитіло являє собою ТЕХ518 або МК-4166.
У деяких варіантах здійснення винаходу молекула інгібітору імунної контрольної точки є інгібітором ОХ40, наприклад анти-ОХ40 антитілом або злитим білком ОХ401Ї. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-ОХ40 антитіло являє собою МЕОІО562. У деяких варіантах здійснення винаходу злитий білок ОХ40І. являє собою МЕОІб6383.
Сполуки за цим винаходом можна застосовувати у комбінації з одним або більше агентами для лікування таких захворювань, як рак. У деяких варіантах здійснення винаходу агент являє собою активуючий агент, інгібітор протеасоми, кортикостероїд або імуномодулюючий засіб.
Приклади алкілуючого агента включають циклофосфамід (СУ), мелфалан (МЕ) і бендамустин.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор протеасом являє собою карфілзоміб. У деяких варіантах здійснення винаходу кортикостероїд являє собою дексаметазон (ОЕХ). У деяких варіантах здійснення винаходу імуномодулючий засіб являє собою леналідомід (ЕМ) або помалідомід (РОМ). бо Сполуки за цим винаходом можуть бути додатково застосовані у поєднанні з іншими способами лікування раку, наприклад хіміотерапією, променевою терапією, пухлинною терапією, ад'ювантною терапією, імунотерапією або хірургією. Приклади імунотерапії включають лікування цитокінами (наприклад, інтерферони, ЗМ-С5Е, (-С5Е, ІЛ-г), імунотерапією СК5-207, протираковою вакциною, моноклональним антитілом, адаптивним переносом Т-лімфоцитів, онколітичною віротерапією і имуномодулюючими малими молекулами, включаючи інгібітор талідоміду або ЗХАКТ1/2, і таке інше. Сполуки можна вводити у комбінації з ще одним протираковим лікарським засобом, таким як хіміотерапевтичні засоби. Приклади хіміотерапевтичних засобів включають будь-яке з наступних: абарелікс, алдеслейкін, алемтузумаб, алітретиноїн, алопуринол, альтретамін, анастрозол, триоксид арсену, аспарагіназа, азацитидин, бевацизумаб, бексаротен, барициніб, блеоміцин, бортезоміб, бусульфан внутрішньовенно, бусульфан перорально, калустерон, капецитабін, карбоплатин, кармустин, цетуксимаб, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибін, клофарабін, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, дальтепарин натрію, дазатиніб, даунорубіцин, децитабін, денілейкін, денілейкін дифтитокс, декстразоксан, доцетаксел, доксорубіцин, дромостанолону пропіонат, екулізумаб, епірубіцин, ерлотиніб, естрамустин, етопозидфосфат, етопозид, екземестан, фентанілу цитрат, філграстим, флуксуридин, флударабін, флуорурацил, фульвестрант, гефитиніб, гемцитабін, гемтузумаб озогаміцин, гозереліну ацетат, гістраліну ацетат, ібритумомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, іматинібу мезилат, інтерферон альфа-га, іринотекан, лапатинібу дитозилат, леналідомід, летрозол, лейковорин, лейпроліду ацетат, левамізол, ломустин, мехлоретамін, мегестролу ацетат, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, мітоміцин С, мітотан, мітоксантрон, нандролону фенпропіонат, неларабін, нофетумомаб, оксаліплатин, паклітаксел, памідронат, панітумумаб, пегаспаргаза, пегфілграстим, пеметрексед динатрію, пентостатин, піпоброман, плікаміцин, прокарбазин, хінакрин, рекомбінантна урат-оксидаза, ритуксимаб, руксолітиніб, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб, сунітинібу малеат, тамоксифен, темозоломід, теніпозид, тестолактон, талідомід, тіогуанін, тіотепа, топотекан, тореміфен, тоцитумомаб, трастузумаб, третиноїн, урацилова гірчиця, валрубіцин, вінбластин, вінкристин, вінорелбін, вориностат і золедронат.
Інші протиракові засоби (агенти) включають антитіла, такі як трастузумаб (герцептин), антитіла до костимулюючих молекул, такі як СТІ А-4 (наприклад, іпілімумаб), 4-188, антитіла
Зо проти РО-1 і РО-І 1 або антитіла проти цитокінів (ІЛ-10, ТаР-В тощо). Приклади антитіл проти
РО-1 і/або РО-1 1, які можуть бути об'єднані зі сполуками за цим винаходом для лікування раку або інфекцій, таких як вірусні, бактеріальні, грибкові і паразитарні інфекції, включають, але не обмежуються ними, ніволумаб, пембролізумаб, МРОЇ 3280А, МЕВІ-4736 ії БНА-1210.
У деяких варіантах здійснення винаходу протираковий агент являє собою алкілуючий агент, інгібітор протеасоми, кортикостероїд або імуномодулюючий засіб. Приклади алкілуючого агента включають циклофосфамід (СУ), мелфалан (МЕЇ) і бендамустин. У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор протеасом являє собою карфілзоміб. У деяких варіантах здійснення винаходу кортикостероїд являє собою дексаметазон (ОЕХ). У деяких варіантах здійснення винаходу імуномодулючий засіб являє собою леналідомід (ЕМ) або помалідомід (РОМ).
Сполуки Формули (І) або (І) або будь-якої з формул, описаних у цьому документі, сполука, як вказано в будь-якому з пунктів формули винаходу і описано у цьому документі, або їх солі, стереоїзомери можуть застосовуватися у комбінації з інгібітором контрольної точки імунної відповіді для лікування раку і вірусних інфекцій.
Ілюстративні приклади інгібіторів контрольної точки імунної відповіді включають інгібітори проти молекул контрольної точки імунної відповіді, таких як СО27, 028, 2040, 20122, С096, сОр73, 2047, ОХ40, СІТК, СЕК, АК, РІЗК дельта, РІЗК гама, ТАМ, аргіназа, СО137 (також відомий як 4-188), ІСО5, А2АВ, В7-НЗ, В7-НА, ВТІ А, СТІ А-4, І ДОЗ, ТІМ3З, МІЗТА, РО-1, РО-І1 і
РО-І2. У деяких варіантах здійснення винаходу молекула контрольної точки імунної відповіді є стимулюючою молекулою контрольної точки, вибраною з СО27, 2028, С040, ІСО5, ОХ40, СІТК і СО137. У деяких варіантах здійснення винаходу молекула контрольної точки імунної відповіді є інгібуючою молекулою контрольної точки, вибраною з А2гАК, В7-НЗ, В7-НА4, ВТІ А, СТІ А-4, ІрО,
КІВ, ГАСЗ, РО-1, ТІМ3З і МІЗТА. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки, запропоновані у цьому документі, можна застосовувати у комбінації з одним або більше агентами, вибраними з інгібіторів КІК, інгібіторів ТІСІТ, інгібіторів ГАК, інгібіторів СО160, інгібіторів 284 та інгібіторів
ТОР бета.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули контрольної точки імунної відповіді є анти-РО1 антитілом, анти-РО-І1 антитілом або анти-СТІ А-4 антитілом.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули контрольної точки імунної 60 відповіді є інгібітором РО-1, наприклад моноклональним антитілом проти РО-1. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-?РО-1 моноклональне антитіло являє собою ніволумаб, пембролізумаб (також відомий як МК-3475), підилізумаб, ЗНК-1210, РОКОО1 або АМР-224. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-РО-1 моноклональне антитіло являє собою ніволумаб або пембролізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-РО1 антитілом є пембролізумаб.
У деяких варіантах здійснення винаходу молекула інгібітору імунної контрольної точки є інгібітором РО-Ї71, наприклад анти-РО-Ї1 моноклональним антитілом. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-РО-І1 моноклональне антитіло являє собою ВМ5-935559, МЕ0І4736,
МРОЇ 3280А (також відоме як КОС7446) або М5ВО010718С. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-РО-Ї1 моноклональне антитіло являє собою МРОЇ 3280А або МЕОІ4736.
У деяких варіантах здійснення винаходу молекула інгібітору імунної контрольної точки є інгібітором СТІ А-4, наприклад анти-СТІ А-4 антитілом. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-СТІ А-4 антитіло являє собою іпілімумаб.
У деяких варіантах здійснення винаходу молекула інгібітору імунної контрольної точки є інгібітором ГАЗ, наприклад анти-ЇАСЗ антитілом. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-І АСЗ антитіло являє собою ВМ5-986016 або І АО525.
У деяких варіантах здійснення винаходу молекула інгібітору імунної контрольної точки є інгібітором СІТЕ, наприклад анти-СІТЕ антитілом. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-СЇТК антитіло являє собою ТЕХ518 або МК-4166.
У деяких варіантах здійснення винаходу молекула інгібітору імунної контрольної точки є інгібітором ОХ40, наприклад анти-ОХ40 антитілом або злитим білком ОХ401Ї. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-ОХ40 антитіло являє собою МЕОІО562. У деяких варіантах здійснення винаходу злитий білок ОХ40І. являє собою МЕОІб6383.
Сполуки за цим винаходом можуть додатково бути застосовані у поєднанні з одним або більше протизапальними агентами, стероїдами, імунодепресантами або терапевтичними антитілами.
Сполуки Формули (І) або (І) або будь-якої з формул, описаних у цьому документі, сполука, вказана в будь-якому з пунктів формули винаходу і описана у цьому документі, або їх солі можуть бути об'єднані з іншим імуногенним агентом, таким як ракові клітини, очищені пухлинні антигени (включаючи рекомбінантні білки, пептиди і молекули вуглеводів), клітини і клітини, трансфіковані генами, що кодують імуностимулюючі цитокіни. Необмежуючі приклади пухлинних вакцин, які можуть бути застосовані, включають пептиди антигенів меланоми, такі як пептиди др1і0О0, антигени МАСЕ, Тгр-2, МАКТІ і/або тирозиназу, або пухлинні клітини, трансфіковані для експресії цитокіну ЗМ-С5Е
Сполуки Формули (І) або (І) або будь-якої з формул, описаних у цьому документі, сполука, вказана в будь-якому з пунктів формули винаходу і описана у цьому документі, або їх солі можуть застосовуватися у поєднанні зі схемою вакцинації для лікування раку. У деяких варіантах здійснення винаходу пухлинні клітини трансдукують для експресії ЗМ-СЗ5Е. У деяких варіантах здійснення винаходу пухлинні вакцини включають білки від вірусів, утягнених у рак людини, таких як віруси папіломи людини (ВПЛ), віруси гепатиту (НВМ і НСУ) і вірус герпесної саркоми Капоши (КН5ЗМ). У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за цим винаходом можуть бути застосовані у комбінації з пухлиноспецифічним антигеном, таким як білки теплового шоку, виділені з самої пухлинної тканини. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки Формули (І) або (І) або будь-якої з формул, описаних у цьому документі, сполука, вказана в будь-якому з пунктів формули винаходу і описана у цьому документі, або їх солі можуть бути об'єднані з імунізацією дендритних клітин для активації потужних протипухлинних відповідей.
Сполуки за цим винаходом можна застосовувати у комбінації з біспецифічними макроциклічними пептидами, які націлюють клітини-ефектори, що експресують Бе-альфа- або
Ее-гама-рецептори, на пухлинні клітини. Сполуки за цим винаходом також можуть бути об'єднані з макроциклічними пептидами, які активують імунну реакцію хазяїна.
Сполуки за цим винаходом можна застосовувати у комбінації з трансплантацією кісткового мозку для лікування різних пухлин гемопоетичного походження.
Сполуки Формули (І) або (І) або будь-якої з формул, описаних у цьому документі, сполука, вказана в будь-якому з пунктів формули винаходу і описана у цьому документі, або їх солі можна застосовувати у поєднанні з вакцинами, стимулювати імунну відповідь на патогени, токсини і власні антигени. Прикладами патогенів, для яких вказаний терапевтичний підхід може бути особливо придатним, є патогени, для яких у цей час не існує ефективної вакцини, або патогени, для яких звичайні вакцини менш ефективні До них зараховуються, але не 60 обмежуються ними: ВІЛ, гепатит (А, В ї С), грип, герпес, лямблія, малярія, лейшманія,
еарнуіососсив айгеи5, Рееидотопавх Аегидіпоза.
Віруси, що викликають інфекції, які піддаються лікуванню способами за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, віруси папіломи людини, віруси грипу, віруси гепатиту А,
В, С або 0, аденовірус, поксвірус, віруси простого герпесу, цитомегаловірус людини, вірус атипової пневмонії, вірус Ебола, вірус кору, вірус герпесу (наприклад, МАМ, НБМ-1, НАМ-6, НБУ-
П ї СММУМ, вірус Епштейна-Барр (Ерзієїп Ваїгт)), флавівіруси, еховірус, риновірус, вірус Коксакі, коронавірус, респіраторно-синцитіальний вірус, вірус епідемічного паротиту, ротавірус, віруси кору, вірус краснухи, парвовірус, вірус коров'ячої віспи, вірус НТІ М, вірус денге, вірус папіломи, вірус молюску, поліовірус, вірус сказу, вірус УС і арбовірус енцефаліту.
Патогенні бактерії, що викликають інфекції, які піддаються лікуванню способами за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, хламідії, рикетсіальні бактерії, мікобактерії, стафілококи, стрептококи, пневмококи, менінгококи і конококи, клебсієлу, протеуси, серацію, псевдомонади, легіонели, дифтерії, сальмонели, бацили, холеру, правець, ботулізм, сибірську виразку, чуму, лептоспіроз і бактерії хвороби Лайма.
Патогенні гриби, що викликають інфекції, які піддаються лікуванню способами за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, Сапаїйда (аірісап5, Кгизеї, діабгайа, ігорісаїї5 тощо), Стуріососси5 пеоїогтап5, АзрегуйШивз (Ттідасшв5, підег тощо), бепи5 Мисогаїе5 (тисог, абзідіа, гпігорпив), Брогоїйгіх 5еНепкії, Віазіотусев аептаїййіаїів, Рагасоссідіоїде5 Бгавзіїепвів,
Соссідіоіде5 іттіів5 і Нізоріаєта сархзшайшт.
Патогенні паразити, що викликають інфекції, які піддаються лікуванню способами за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, Епіатоера Пізіоїуїса, Ваїапіідішт соїї,
Маєедієгіатметгі, Асапінатоебра 5р., Сіагаіа Іатбріа, Стуріозрогідінт 5р., Рпеитосувіїв5 Сагіпії,
Ріазтодіит мімах, Вабевіа тістгоїї, Гурапозота бБгисві, Турапозота сги?і, І еівптапіа допомапі,
Тохоріазта допаї і Міррозігопдуїш5 ргазійепбвів.
Коли пацієнту вводять більш ніж один фармацевтичний агент, їх можна вводити одночасно, окремо, послідовно або у комбінації (наприклад, для більш ніж двох агентів).
ІМ. Препарат, лікарські форми і введення
При застосуванні як лікарські засоби сполуки за цим винаходом можна вводити у формі фармацевтичних композицій. Отже, у цьому винаході запропонований препарат, що містить
Зо сполуку Формули (І) або (І) чи будь-якої з формул, описаних у цьому документі, сполуку, як вказано у будь-якому з пунктів формули винаходу і описаних у цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, або будь-який з їх варіантів здійснення, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. Ці композиції можуть бути отримані способом, добре відомим у фармацевтичній галузі техніки, і можуть бути введені різноманітними шляхами в залежності від того, чи вказано місцеве або системне лікування і від ділянки, що піддають лікуванню. Введення може бути місцевим (включаючи трансдермальне, епідермальне, офтальмологічне і через слизові оболонки, включаючи інтраназальну, вагінальну і ректальну доставку), легеневим (наприклад, шляхом інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолів, зокрема за допомогою розпилювання; інтратрахеального або інтраназального), пероральним або парентеральним. Парентеральне введення включає внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, підшкірну, внутрішньочеревну, внутрішньом'язову як ін'єкцію, так і інфузію; або внутрішньочерепну, наприклад внутрішньочерепне або внутрішньошлуночкове введення. Парентеральне введення може бути у вигляді однієї болюсної дози або може бути, наприклад, здійснене неперервно перфузійним насосом. Фармацевтичні композиції і препарати для місцевого застосування можуть включати трансдермальні пластирі, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини і порошки. Прийнятні фармацевтичні носії, водні, порошкоподібні або масляні основи, загусники і таке інше можуть бути необхідні або бажані.
Цей винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять як активний компонент сполуку за цим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція придатна для місцевого застосування. При виготовленні композицій за цим винаходом активний компонент звичайно змішують з ексципієнтом, розбавляють ексципієнтом або заключають у такий носій у вигляді, наприклад, капсули, саше, паперу або іншого контейнера. Коли ексципієнт слугує за розріджувач, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який діє як переносник, носій або середовище для активного компонента. Отже, композиції можуть знаходитися у вигляді таблеток, пілюль, порошків, пастилок, саше, крохмальних облаток, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів («у вигляді твердої речовини або у рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 95 мас. активної сполуки, м'яких і твердих желатинових капсул, супозиторіїв, бо стерильних ін'єкційних розчинів або стерильних упакованих порошків.
При приготуванні препарату активна сполука може бути подрібнена для забезпечення частинок відповідного розміру до об'єднання з іншими компонентами. Якщо активна сполука є по суті нерозчинною, її можна розмелювати до частинок з розміром менше 200 меш. Якщо активна сполука є по суті розчинною у воді, то розмір частинок можна регулювати шляхом подрібнення для забезпечення по суті рівномірного розподілу у препараті, наприклад приблизно 40 меш.
Сполуки за цим винаходом можуть бути подрібнені з використанням відомих способів подрібнення, таких як вологе подрібнення, для отримання частинок з розміром, придатним для утворення таблеток і для інших типів препаратів. Тонкодисперсні (наночастинки) препарати сполук за цим винаходом можуть бути отримані способами, відомими у цій галузі техніки. Див., наприклад, УМО 2002/000196.
Деякі приклади придатних ексципієнтів включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмалі, аравійську камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілліролідон, целюлозу, воду, сироп « метилцелюлозу. Препарати можуть додатково включати: змащувальні агенти, такі як тальк, стеарат магнію і мінеральне масло; змочувальні агенти; емульгуючі і суспендуючі агенти; консерванти, такі як метил- і пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі; і ароматизатори.
Композиції за цим винаходом можуть бути приготовані так, щоб забезпечувати швидке, довготривале або сповільнене вивільнення активного компонента після введення пацієнту з використанням методів, відомих у цій галузі техніки.
У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція містить силікатизовану мікрокристалічну целюлозу (ЗМСОСС) і щонайменше одну сполуку, описану у цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах здійснення винаходу силікатизована мікрокристалічна целюлоза містить приблизно 9895 мікрокристалічної целюлози і приблизно 2905 діоксиду силіцію мас./мас.
У деяких варіантах здійснення винаходу композиція являє собою композицію зі сповільненим вивільненням, яка містить щонайменше одну сполуку, описану у цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція містить щонайменше одну
Зо сполуку, описану у цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один компонент, обраний З мікрокристалічної целюлози, моногідрату лактози, гідроксипропілметилцелюлози і поліетиленоксиду. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція містить щонайменше одну сполуку, описану у цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози, гідроксипропілметилцелюлозу. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція містить щонайменше одну сполуку, описану у цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози і поліетиленоксид. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція додатково містить стеарат магнію або діоксид силіцію. У деяких варіантах здійснення винаходу мікрокристалічна целюлоза являє собою Амісе! РНІ102 "м,
У деяких варіантах здійснення винаходу моногідрат лактози являє собою Еавзі-йо 316"М, У деяких варіантах здійснення винаходу гідроксипропілметилцелюлоза являє собою гідроксипропілметилцелюлозу 2208 КАМ (наприклад, МеїфйосеІ К4 М Ргептієег"М) (і/або гідроксипропілметилцелюлозу 2208 К1ТО0І М (наприклад, Меїпосе! КОС! ММ), У деяких варіантах здійснення винаходу поліетиленоксид являє собою поліетиленоксид М/ЗК 1105 (наприклад,
Роїуох МУК 1105 М),
У деяких варіантах здійснення винаходу для отримання композиції використовують спосіб вологого гранулювання. У деяких варіантах здійснення винаходу для отримання композиції використовують сухий процес гранулювання.
Композиції можуть бути отримані у вигляді одиничної лікарської форми, причому кожна доза містить від приблизно 5 до приблизно 1000 мг (1 г), краще від приблизно 100 мг до приблизно 500 мг активного компонента. У деяких варіантах здійснення винаходу кожна доза містить 10 мг активного компонента. У деяких варіантах здійснення винаходу кожна доза містить 50 мг активного компонента. У деяких варіантах здійснення винаходу кожна доза містить 25 мг активного компонента. Термін «одиничні лікарські форми» стосується фізично дискретних одиниць, придатних як одиничні дози для людей та інших ссавців, причому кожна одиниця містить задану кількість активної речовини, розраховану для отримання бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з придатним фармацевтичним ексципієнтом.
Компоненти, які використовують для приготування фармацевтичних композицій, мають високий ступінь чистоти і практично не містять потенційно шкідливих забруднюючих речовин бо (наприклад, щонайменше придатність для застосування у харчовій промисловості, зазвичай щонайменше аналітичного ступеню чистоти і білош типово щонайменше фармацевтичного класу). Конкретно для споживання людиною композицію переважно виготовляють або отримують відповідно до норм належної виробничої практики, як це визначено в уживаних правилах Управління продовольства і медикаментів США. Наприклад, придатні препарати можуть бути стерильними і/або по суті ізотонічними, і/або у повній відповідності з усіма нормами належної виробничої практики, як це визначено в уживаних правилах Управління продовольства і медикаментів США.
Активна сполука може бути ефективною у широкому діапазоні доз і зазвичай вводиться у терапевтично ефективній кількості. Проте слід розуміти, що кількість фактично введеної сполуки звичайно визначається лікарем відповідно до обставин, включаючи стан, який підлягає лікуванню, вибраний спосіб введення, фактичну сполуку, яку вводять, вік, вагу і відповідь окремого пацієнта, тяжкість симптомів і таке інше.
Терапевтична доза сполуки за цим винаходом може варіюватися в залежності від, наприклад, конкретного застосування, для якого проводять лікування, способу введення сполуки, стану здоров'я і патологічного стану пацієнта і висновку лікаря, який робить призначення. Співвідношення або концентрація сполуки за цим винаходом у фармацевтичній композиції може варіюватися в залежності від ряду факторів, включаючи дозу, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) і спосіб введення. Наприклад, сполуки за цим винаходом можуть бути запропоновані у водному фізіологічному буферному розчині, який містить від приблизно 0,1 до приблизно 10 95 мас./об. сполуки, для парентерального введення.
Деякі типові діапазони доз становлять від приблизно 1 мкг/кг до приблизно 1 г/кг маси тіла на добу. У деяких варіантах здійснення винаходу діапазон доз являє собою від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 100 мг/кг маси тіла на добу. Дозування, імовірно, буде залежати від таких змінних, як тип і ступінь прогресування хвороби або розладу, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, склад ексципієнту і його шлях введення. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані з кривих доза-відповідь, отриманих з тест-систем іп міго або на тваринах.
Для отримання твердих композицій, таких як таблетки, головний активний компонент змішують з фармацевтичним ексципієнтом для утворення твердої композиції до надання їй
Зо лікарської форми, яка містить гомогенну суміш сполуки за цим винаходом. Розглядаючи вказані композиції до надання їм лікарської форми як гомогенні, активний компонент звичайно диспергують рівномірно по усьому об'єму композиції, так що композиція може бути легко розділена на однаково ефективні стандартні дозовані форми, такі як таблетки, пілюлі і капсули.
Вказану тверду форму до надання їй лікарської форми потім розділяють на одиничні дозовані форми описаного вище типу, які містять, наприклад, від приблизно 0,1 до приблизно 1000 мг активного компонента за цим винаходом.
Таблетки або пілюлі за цим винаходом можуть бути покриті або іншим шляхом приготовані у композиції, щоб забезпечити дозування, що забезпечує перевагу довготривалої дії. Наприклад, таблетка або пілюля може містити внутрішню дозу і зовнішній дозувальний компонент, причому останній знаходиться у формі оболонки над першим. Вказані два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який слугує для протидії дезінтеграції у шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту проходити інтактним у дванадцятипалу кишку, або сповільнюється його вивільнення. Для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів можуть бути використані різноманітні матеріали, зокрема ряд полімерних кислот і суміші полімерних кислот з такими речовинами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози.
Рідкі форми, в які можуть бути включені сполуки і композиції за цим винаходом, для введення перорально або шляхом ін'єкції включають водні розчини, придатним чином ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії і ароматизовані емульсії з харчовими оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири і аналогічні фармацевтичні середовища-носії.
Композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини і суспензії у фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їх сумішах і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні ексципієнти, як описано вище. У деяких варіантах здійснення винаходу композиції вводять перорально або назально через дихальний шлях для місцевого або системного ефекту. Композиції можна розпилювати за допомогою інертного газу. Небулізовані розчини можна вдихати безпосередньо з небулайзеру, або небулайзер може бути прикріплений до маски для лиця або дихальному апарату для вентиляції легень з додатнім переміжним тиском. Розчин, суспензію або порошкові композиції можна вводити перорально або назально з пристроїв, які доставляють препарат відповідним (516) чином.
Препарати для зовнішнього застосування можуть містити один або більше прийнятних носіїв. У деяких варіантах здійснення винаходу мазі можуть містити воду і один або декілька гідрофобних носіїв, обраних з, наприклад, рідкого парафіну, поліоксиетиленового алкілефіру, пропіленгліколю, білого вазеліну тощо. Композиції носіїв кремів можуть бути приготовані на основі води в поєднанні з гліцерином і одним або більше іншими компонентами, наприклад гліцеринмоностеаратом, ПЕГ-гліцеринмоностеаратом і цетилстеариловим спиртом. Гелі можуть бути приготовані із застосуванням ізопропілового спирту і води, придатним чином у поєднанні з іншими компонентами, такими як, наприклад, гліцерин, гідроксиетилцелюлоза і таке інше. У деяких варіантах здійснення винаходу препарати для зовнішнього застосування містять щонайменше приблизно 0,1, щонайменше приблизно 0,25, щонайменше приблизно 0,5, щонайменше приблизно 1, щонайменше приблизно 2 або щонайменше приблизно 5 95 мас. сполуки за цим винаходом. Препарати для зовнішнього застосування можуть бути відповідним чином упаковані у пробірки, наприклад, 100 г, які необов'язково містять інструкції для вибору показань до застосування, наприклад, псоріазу або іншого захворювання шкіри.
Кількість сполуки або композиції, яку вводять пацієнту, буде варіюватися в залежності від того, що вводиться, мети введення, такої як профілактика або терапія, стану здоров'я пацієнта, способу введення і такого іншого. Для терапевтичного застосування композиції можна вводити пацієнту, який вже страждає від захворювання, у кількості, достатній для лікування або щонайменше часткової зупинки симптомів хвороби чи її ускладнення. Ефективні дози будуть залежати від патологічного стану, який лікують, а також від висновку лікаря в залежності від таких факторів, як тяжкість захворювання, вік, вага і загальний стан пацієнта і таке інше.
Композиції, які вводять пацієнту, можуть знаходитися у формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Дані композиції можуть бути стерилізовані прийнятними методами стерилізації або можуть бути отримані стерилізацією шляхом фільтрування. Водні розчини можуть бути упаковані в тому вигляді, який є, або ліофілізовані, ліофілізований препарат може бути об'єднаний зі стерильним водним носієм до введення. Звичайно значення рН препаратів сполуки буде становити між З та 11, краще від 5 до 9 і найкраще від 7 до 8. Необхідно розуміти, що використання конкретних з вищеперерахованих ексципієнтів, носіїв або стабілізаторів спричинить утворення фармацевтичних солей.
Терапевтична доза сполуки за цим винаходом може варіюватися в залежності від, наприклад, конкретного застосування, для якого проводять лікування, способу введення сполуки, стану здоров'я і патологічного стану пацієнта і висновку лікаря, який робить призначення. Співвідношення або концентрація сполуки за цим винаходом у фармацевтичній композиції може варіюватися в залежності від ряду факторів, включаючи дозування, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) і спосіб введення. Наприклад, сполуки за цим винаходом можуть бути представлені у водному фізіологічному буферному розчині, який містить від приблизно 0,1 до приблизно 10 95 мас./об. сполуки, для парентерального введення.
Деякі типові діапазони доз становлять від приблизно 1 мкг/кг до приблизно 1 г/кг маси тіла на добу. У деяких варіантах здійснення винаходу діапазон доз становить від 0,01 мг/кг до приблизно 100 мг/кг маси тіла на добу. Дозування, імовірно, буде залежати від таких змінних, як тип і ступінь прогресування захворювання або розладу, загальний статус здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, склад ексципієнту і його шлях введення. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані з кривих доза-відповідь, отриманих з моделей тест-систем іп міго або моделей на тваринах.
У. Мічені сполуки і методи дослідження
Сполуки за цим винаходом можуть бути також придатні при дослідженні біологічних процесів у нормальних та аномальних тканинах. Отже, ще один аспект цього винаходу стосується мічених сполук за цим винаходом (мічених радіоактивною, флуоресцентною міткою тощо), які були б придатні не лише для методів візуалізації, але і для аналізів, як іп міїго, так і іп мімо, для локалізації та кількісного визначення білка РО-1 або РО-Ї1 у зразках тканин, включаючи людину, і для ідентифікації лігандів РО-Ї1 шляхом інгібування зв'язування міченої сполуки. Відповідно, цей винахід включає аналізи зв'язування РО-1/РО-1| 1, які містять такі мічені сполуки.
Цей винахід додатково включає ізотопно-заміщені сполуки винаходу. «Ізотопно-заміщена» сполука являє собою сполуку за цим винаходом, в якій один або більша кількість атомів замінені або заміщені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, що звичайно зустрічається у природі (тобто природне). Необхідно розуміти, що «радіоактивно мічена» сполука являє собою сполуку, яка містить щонайменше один ізотоп, який є радіоактивним (наприклад, радіонуклідом). Придатні радіонукліди, які можуть бути 60 введені у сполуки за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, ЗН (також записують як Т для Тритію), 710, 190, 140, 19М, 15М, 150), 170, 180), 18, 555, 960, 82Ву, 7»Вг, "Ву, 77Вг, 123|, 724|, 125) ї 191І1, Радіонуклід, який введений у вихідні радіоактивно мічені сполуки, буде залежати від конкретного застосування цієї радіоміченої сполуки. Наприклад, для введення мітки іп міго у білок РО-1І1 і конкурентних аналізів, сполуки, які включають ЗН, 770, 82Вг, 1251, 191|, 355 або , будуть загалом придатні. Для застосування для радіовізуалізації загалом будуть придатні "С, 9, 125І, 129), 124), 191), 75Ву, "6Вг або ""Вг. У деяких варіантах здійснення винаходу радіонуклід вибраний з групи, що складається з УН, 70, 1251, 555 і 82Вг. Синтетичні методи для введення радіоізотопів у органічні сполуки відомі у цій галузі техніки.
Зокрема мічена сполука за цим винаходом може бути використана у скринінговому дослідженні для ідентифікації і/або оцінки сполук. Наприклад, нещодавно синтезовану або ідентифіковану сполуку (тобто сполуку, що тестують), яка була помічена, можна оцінити за її здатністю зв'язувати білок РО-Ї1 шляхом контролю зміни її концентрації при приведенні у контакт з білком РО-І 1 шляхом детекції мітки. Наприклад, сполуку, яку тестують, (мічену) можна оцінити за її здатністю зменшувати зв'язування іншої сполуки, яка, як відомо, зв'язується з РО-
Ї1 (тобто стандартна сполука). Відповідно, здатність сполуки, яку тестують, конкурувати зі стандартною сполукою за зв'язування з білком РО-І1 безпосередньо корелює з її афінністю зв'язування. Навпаки, у деяких інших скринінгових дослідженнях у стандартну сполуку вводять мітку, а сполуки, які тестують, немічені. Відповідно, концентрацію міченої стандартної сполуки контролюють, щоб оцінити конкуренцію між стандартною сполукою і сполукою, яку тестують, і таким чином встановлюють відносну афінність зв'язування сполуки, яку тестують.
МІ. Набори
Цей опис також включає фармацевтичні набори, придатні, наприклад, при лікуванні або профілактиці захворювань чи розладів, зв'язаних з активністю РО-Ї1, включаючи його взаємодію з іншими білками, такими як РО-1 і В7-1 (СО80), таких як рак або інфекції, які включають один або більше контейнерів, що містять фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули (ГІ) або (І) або будь-якого з її варіантів здійснення. Такі набори можуть додатково включати один або більше різноманітних прийнятих компонентів для фармацевтичних наборів, таких як, наприклад, контейнери з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери тощо, що буде очевидно для
Зо фахівців у цій галузі техніки. Інструкції, як вкладиші або етикетки, що вказують кількість компонентів, що вводять, поради щодо введення і/або рекомендації щодо змішування компонентів, також можуть бути включені до набору.
Винахід буде описано більш детально за допомогою конкретних прикладів. Наступні приклади наведені з ілюстративними цілями і не призначені для обмеження цього винаходу будь-яким чином. Фахівцям у цій галузі техніки буде зрозуміла велика кількість некритичних параметрів, які можуть бути замінені або змінені, щоб отримати практично такі ж самі результати. Було знайдено, що сполуки з Прикладів інгібують активність взаємодії білок/білок
РО-1/РО-Ї1 відповідно до щонайменше одного описаного у цьому документі методу дослідження.
ПРИКЛАДИ
Нижче наведені експериментальні методики для сполук за цим винаходом. РХ-МС очищення деяких отриманих сполук була виконана на мас-націлених системах фракціонування
Умаїег5. Базове встановлення обладнання, протоколи і програмне забезпечення для керування цими системами детально описані у літературі. Див., наприклад, Віот, ""мо-Ритр АЇї СоЇштп
Оіїшіоп Сопіїдигайоп бог Ргерагаїме І! СМ5", К. Віот, У. ботбі. Спет., 2002, 4, 295-301; Віот еї а!., "Оріїтігіпуд Ргерагаїме І С-М5 Сопіїдигайопв апа Меїнодз ог РагаїІєї Зупіпевів Ритгіїісацйіоп", у.
Сотрбі. Спет., 2003, 5, 670-83; і Віот еї аї., "Ргерагаййме І! СМ5 Ритісайоп: Ітргомед Сотрошпа зЗресіїїс Меїнса Оріітігайоп", У. ботрбрі. Снет., 2004, 6, 874-883.
Приклад 1 2-К(8-(2-метилбіфеніл-З3-іл)іаміноЇхінолін-3-ілуметил)аміно|етанол с
Стадія 1: 2-метилбіфеніл-З-амін
-обу
Суміш З-бромо-2-метиланіліну (АЇдгісй, номер за каталогом 530018: 0,39 мл, 3,2 ммоль), фенілборонової кислоти (АїЇдгісї, номер за каталогом Р2О009: 0,50 г, 4,1 ммоль), (|1,1- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлоропаладіюці!) (АІдгісй, номер за каталогом 697230: 0,13 г, 0,16 ммоль) і карбонату калію (1,32 г, 9,57 ммоль) у 1,4-діоксані (20,0 мл) і воді (7 мл) продували азотом протягом 5 хв. Суміш потім нагрівали і перемішували при 110 "С протягом 1,5 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, гасили насиченим водним
МансСОз і екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О5», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелевій колонці елююванням етилацетатом у суміші гексанів (0-15 95) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СізНі«М (МАН: т/2 - 184,1; знайдено 184,1. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО) б 7,40 (дд, У - 7,6, 6,8 Гц, 2Н), 7,32 (дд, У - 7,6, 7,2 Гц, 1Н), 7,29 - 7,14 (м, 2Н), 6,92 (дд, у - 7,6, 7,6 Гц, 1Н), 6,64 (д, У - 7,2 Гц, 1Н), 6,40 (д, у) - 7,2 Гу, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 1,92 (с, ЗН).
Стадія 2: 8-(2-метилбіфеніл-3-іл)ламіно|хінолін-3-карбонова кислота
Н дю я ой
У посудину додали рацемічний 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1"-бінафтален (АїІагісн, номер за каталогом 481084: 30 мг, 0,05 ммоль), 2-метилбіфеніл-З-амін (262 мг, 1,43 ммоль), етил-8- бромохінолін-З-карбоксилат (АК РНпагт, номер за каталогом АК-47201: 0,200 г, 0,714 ммоль), біс(дибензиліденацетон)паладій(0) (АІдгісн, номер за каталогом 227994: 0,012 г, 0,021 ммоль) і трет-бутоксид натрію (АїЇдгісп, номер за каталогом 359270: 96,7 мг, 1,01 ммоль). Додали толуен (36 мл) і реакційну суміш продували протягом 5 хв. азотом, потім герметично закрили і нагрівали при 130 "С протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували і концентрували у вакуумі.
Отриманий залишок безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СгзНіоМ2О» (М.Н): т/2 - 355,1; знайдено 355,4.
Стадія 3: 78-(2-метилбіфеніл-З3-іл)аміноЇхінолін-3-ілуметанол
Коо)
Н й й
До розчину 8-(2-метилбіфеніл-3-іл)аміно|хінолін-3-карбонової кислоти (253 мг, 0,714 ммоль) у ТГФ (3,6 мл) додали 1,0 М тетрагідроалюмінат літію у ТГФ (2,14 мл, 2,14 ммоль) при -78"С.
Отриману суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 18 год. Суміш охолоджували до 0 "С і гасили, використовуючи виділення за Фізером: додали воду (80 мкл) з наступною обробкою 1 н. Маон (240 мкл), а потім знову додали воду (80 мкл) і потім суміш перемішували протягом 1 год за кімнатної температури. Отриману суспензію розбавили етилацетатом (10 мл), фільтрували через целіт і промивали водою. Органічний екстракт потім промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, потім концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-40 95 етилацетат/суміш гексанів). РХ-МС розраховано для СгзНаі М2гО (МаН): т/2
Е 341,1; знайдено 341,2.
Стадія 4: 8-(2-метилбіфеніл-3-іл)ламіно|хінолін-3-карбальдегід ді й
Ол й
До розчину (8-(2-метилбіфеніл-3-іл)аміно)хінолін-З-іліметанолу (83,0 мг, 0,244 ммоль) у метиленхлориді (1,0 мл)при 0 "С додали перйодинан Десса-Мартіна (Аїдгіси, номер за каталогом 274623: 103 мг, 0,244 ммоль). Суміш перемішували протягом 10 хв. при 0 "С, потім погасили при 0 "С насиченим водним розчином тіосульфату натрію. Суміш екстрагували метиленхлоридом (З х 10 мл). Органічний екстракт потім промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, водою, потім насиченим водним розчином хлориду натрію.
Органічний екстракт сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Бажаний альдегід очищали колонковою хроматографією (від 0 до 20 9о ЕІЮАс/суміш гексанів). РХ-МС розраховано для СгзНіоМ2гО (МАН): пт/ - 339,1; знайдено 339,3.
Стадія 5: 2-(8-(2-метилбіфеніл-З3-іл)аміно)хінолін-3-ілуметил)аміно|етанол
Суміш 8-(2-метилбіфеніл-3-ілламіно|Їхінолін-З3-карбальдегіду (19 мг, 0,056 ммоль) і етаноламіну (Аїагісп, номер за каталогом 398136: 10 мкл, 0,167 ммоль) у метиленхлориді (0,4 мл) ї М.М-діїізопропілетиламін (58,1 мкл, 0,333 ммоль) перемішували за кімнатної температури протягом 1 год, потім обережно додали триацетоксиборогідрид натрію (0,0353 г, 0,167 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 24 год. Суміш концентрували, розчинили у метанолі, потім очищали преп-ВЕРХ (рН о - 2, ацетонітрил/вода-ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС розраховано для С2г5БН2вМзО (МН): т/2 - 384,2; знайдено 384,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 9,06 (с, 2Н), 8,94 (д, у - 2,0 Гу, 1Н), 8,43 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,54 - 7,22 (м, 8Н), 7,06 (д, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,00 (д, У - 7,6 Гц, 1 Н), 5,18 (ш. с., 1Н), 4,43 (т,9У - 5,2 Гц, 2Н), 3,70(т,9- 5,2
Гц, 2Н), 3,08 (ш. с., 2Н), 2,14 (с, ЗН).
Приклад 2 2-(8-(2-метилбіфеніл-З3-іл)ламіно|-1,7-нафтиридин-3-ілуметил)аміно|етанол
Н М | мон
М Н
Ї
С
Стадія 1: 3-бромо-М-(2-метилбіфеніл-З-іл)-1,7-нафтиридин-8-амін
Коо) д Вг 58
М жо
У посудину для мікрохвильової обробки додали 2-метилбіфеніл-3-амін (Приклад 1, Стадія 1: 0,1 г, 0,546 ммоль), 3-бромо-8-хлоро-1,7-нафтиридин (РпаптавВіоскК, номер за каталогом
РВІ 02743: 140 мг, 0,55 ммоль), трет-бутиловий спирт (2,5 мл) і 4,0 М хлороводень у діоксані (0,136 мл, 0,546 ммоль). Отриману суміш опромінювали мікрохвильовим випромінюванням при 100 "С протягом 1 год. Отриману суміш концентрували і бажаний продукт безпосередньо використовували на наступній стадії. РХ-МС розраховано для С2г1Ні7МзВг (МАН): т/2 - 390,1; знайдено 390,1.
Стадія 2: М-(2-метилбіфеніл-3-іл)-3-вініл-1,7-нафтиридин-8-амін зво " І о
Суміш З-бромо-М-(2-метилбіфеніл-З3-іл)-1,7-нафтиридин-8-аміну (213 мг, 0,546 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (АІдгісй, номер за каталогом 633348: 0,185 мл, 1,09 ммоль) і (1,1-біс(іди-циклогексилфосфіно)фероцен|дихлоропаладіюці!). (Аіагісн,
номер за каталогом 701998: 4 мг, 0,005 ммоль) у трет-бутиловому спирті (3,93 мл) і воді (4 мл) продували азотом, потім герметично закрили. Перемішували при 110 "С протягом 2 год.
Реакційну суміш охолоджували, потім екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мао», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
СгзНгомМз (МАН): т/2 - 338,2; знайдено 338,1.
Стадія 3: 8-(2-метилбіфеніл-З3-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-карбальдегід 7
У
ОА ст
М.
До розчину М-(2-метилбіфеніл-З3-іл)-3-вініл-1,7-нафтиридин-8-аміну (184 мг, 0,55 ммоль) у 1,4-діоксані (11 мл) і воді (11 мл) додали 4 95 мас. розчин тетраоксиду осмію у воді (0,52 мл, 0,082 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хв., потім додали перйодат натрію (467 мг, 2,18 ммоль)і перемішували протягом 1 год. Суміш розбавили етилацетатом (10 мл) ії фази розділили. Водну фазу екстрагували етилацетатом (10 мл) і об'єднані органічні шари промивали водою, потім насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над сульфатом натрію.
Екстракт фільтрували, потім кконцентрували у вакуумі Бажаний альдегід очищали хроматографією на силікагелі (0-40 95 ЕОАс/суміш гексанів). РХ-МС розраховано для 20. С22НівМзО (МАН): ту/я - 340,1; знайдено 340,1.
Стадія 4: 2-(8-(2-метилбіфеніл-З3-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-іл)уметил)аміно|етанол
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 1, Стадії 5, з 8-(2-метилбіфеніл-З3-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-карбальдегідом (Стадія 3), який заміняє 8-
К2-метилбіфеніл-3-іл)аміно|хінолін-3-карбальдегід. Реакційну суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі з ТФК. РХ-МС розраховано для СгаНг5МаО (МАН): т/2 - 385,2; знайдено 385,2." Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 9,24 (с, 2Н), 9,10 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,88 (д, У - 2,68 Гц, 2Н), 7,52 - 7,35 (м, 6Н), 7,28 - 7,18 (м, 2Н), 5,02 (ш. с., 1Н), 4,49 (с, 2Н), 3,71 (т, - 5,2 Гц, 2Н), 3,11 (с, 2Н), 2,18 (с, ЗН).
Приклад З 1-48-(2-метилбіфеніл-3-ілламіно|-1,7-нафтиридин-3-ілуметил)піперидин-2-карбонова кислота но "
С
Стадія 1: метил-1-((8-(2-метилбіфеніл-З-іламіно)-1,7-нафтиридин-3-іл)метил)піперидин-2- карбоксилат родео, "
С
Суміш 8-(2-метилбіфеніл-З3-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-карбальдегіду (Приклад 2, Стадія 3: 65 мг, 0,19 ммоль) і метилпіпеколінату гідрохлориду (Аїагісп, номер за каталогом 391204: 100 мг, 0,574 ммоль) у метиленхлориді (2 мл) ії М,М-діізопропілетиламін (200 мкл, 1,15 ммоль) перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Обережно додали триацетоксиборогідрид натрію (0,0353 г, 0,167 ммоль)і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 24 год. Реакційну суміш погасили насиченим розчином гідрокарбонату натрію і відділили органічну фазу. Водну фазу додатково екстрагували метиленхлоридом
(2х10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Бажаний продукт отримали у вигляді масла і використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СгоНзіМаОг» (Ма-Ну т/2 - 467,2; знайдено 4672.
Стадія 2: 1-48-(2-метилбіфеніл-3-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-іл)уметил)піперидин-2- карбонова кислота
До суміші метил-1-((8-(2-метилбіфеніл-З-іламіно)-1,7-нафтиридин-3-іл)метил)піперидин-2- карбоксилату (88 мг, 0,19 ммоль), тетрагідрофурану (0,66 мл), метанолу (0,66 мл) і води (0,33 мл) додали гідроксид літію (275 мг, 11,5 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 65 "С протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, потім довели до рН - 1-2 за допомогою 1 н. НСІ і очищали преп-ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода-ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС розраховано для СгвНгоМаО» (МаН): пт/; - 453,2; знайдено 453,2. Н
ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 9,21 (д, у - 1,8 Гц, 1Н), 8,55 (д, У - 1,8 Гц, 1Н), 7,61 (д, У - 7,0 Гц, 1Н), 7,57 - 7,36 (м, 8Н), 7,33 (д, у) - 7,0 Гц, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,39 (д, у) - 13,4 Гц, 1Н), 3,90 (д, У - 10,4
Гц, ТН), 3,48 (м, 1Н), 3,16 - 3,00 (м, 1Н), 2,34 (д, у) - 13,4 Гц, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 1,96 - 1,55 (м, 6Н).
Приклад 4 1-44-(2-метилбіфеніл-3-ілламіно|піридоЇ3,2-4|піримідин-7-ілуметил)піперидин-2-карбонова кислота ного сало с
МАМ
Стадія 1: 7-бромо-М-(2-метилбіфеніл-З-іл)піридоїЇЗ,2-4|піримідин-4-амін 2 Вг 958 " (С Мам
У посудину додали 2-метилбіфеніл-З-амін (Приклад 1, Стадія 1: 0,4 г, 2,18 ммоль), 7- бромо-4-хлоропіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин (АЖ РНагпт, номер за каталогом АК-27560: 540 мг, 2,2 ммоль) та ізопропіловий спирт (10. мл) Суміш нагрівали до 110 "С протягом 4 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували і сирий продукт безпосередньо
Зо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
СгоНівєВи Ма (М--1): т/2 - 391,1; знайдено 391,1.
Стадія 2: М-(2-метилбіфеніл-З3-іл)-7-вінілпіридо/3,2-4|Іпіримідин-4-амін мишей " І
Щі МАМ
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 2, Стадії 2, з 7-бромо-М-(2-метилбіфеніл-З3-іл)піридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-аміном (Стадія 1), який заміняє 3- бромо-М-(2-метилбіфеніл-З3-іл)-1,7-нафтиридин-8-амін. Сирий продукт безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
Сг2НіоМа (М--1): т/2 - 339,2; знайдено 339,2.
Стадія 3: 4-(2-метилбіфеніл-З3-ілламіно|піридоЇ3,2-4|піримідин-7-карбальдегід 7 (й 9058 й Ї (Я МАМ
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 2, Стадія
З, 3 М-(2-метилбіфеніл-З-іл)-7-вінілпіридоЇЗ,2-4|Іпіримідин-4-аміном, який заміняє /-М-(2- метилбіфеніл-З3-іл)-3-вініл-1,7-нафтиридин-8-амін. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год і потім розбавили етилацетатом (10 мл). Органічний шар відділили і водний шар додатково екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для С2г1іНі7МаО (М--1): т/2 - 341,1; знайдено 341,1.
Стадія 4: метил-1-((4-(2-метилбіфеніл-3-іламіно)піридо|3,2-4Я|Іпіримідин-7-ілуметил)піперидин- 2-карбоксилат родео) " (А МАМ
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 3,
Стадія 1, з 4-(2-метилбіфеніл-3-іл)аміно|ІпіридоЇЗ3,2-4|Іпіримідин-7-карбальдегідом (Стадія 3), який заміняє 8-(2-метилбіфеніл-3-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-карбальдегід. Сирий продукт безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СгвНзоМ5Ог (М--1)7: пт/2 - 468,2; знайдено 468,2.
Стадія 5: 1-(4-(2-метилбіфеніл-3-ілламіно|ІпіридоЇЗ3,2-4|піримідин-7-ілуметил)піперидин-2- карбонова кислота
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 3,
Стадія 2, з метил-1-((4-(2-метилбіфеніл-3-іламіно)піридо|3,2-4|піримідин-7-іл)уметил)піперидин-2- карбоксилатом (Стадія 4), який заміняє метил-1-((8-(2-метилбіфеніл-3-іламіно)-1,7-нафтиридин-
З-ілуметил)піперидин-2-карбоксилат. Сирий продукт очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (рН -2, ацетонітрил/вода я ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-
МС розраховано для С27НгвіМ5О» (М.--Н): т/2 - 454,2; знайдено 454,3.
Приклад 5 1-48-(2-метилбіфеніл-3-ілламіно|-1,7-нафтиридин-4-ілуметил)піперидин-2-карбонова кислота
Коо) й ве
Ся й й ного
Стадія 1: 4-хлоро-М-(2-метилбіфеніл-З3-іл)-1,7-нафтиридин-8-амін
Фо сля
Кі М
У посудину додали 2-метилбіфеніл-3З-амін (Приклад 1, Стадія 1: 0,2 г, 1,09 ммоль), 4,8- дихлоро-1,7-нафтиридин (Зупіпопіх, номер за каталогом 07291: 180 мг, 0,91 ммоль) та ізопропіловий спирт (4 мл). Суміш нагрівали до 100 "С протягом 4 год. Суміш концентрували і сирий продукт безпосередньо використовували на наступній стадії. РХ-МС розраховано для
С2а1Ні?СіІМ» (М--1): т/2 - 346,1; знайдено 346,1.
Стадія 2: М-(2-метилбіфеніл-3-іл)-4-вініл-1,7-нафтиридин-8-амін 98
М дй8
І во
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 2,
Стадія 2, з 4А-хлоро-М-(2-метилбіфеніл-З-іл)-1,7-нафтиридин-8-аміном (Стадія 1), який заміняє 3-
бромо-М-(2-метилбіфеніл-З3-іл)-1,7-нафтиридин-8-амін. Сирий продукт безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
СгзНгомМз (Ма-1): т/2 - 338,2; знайдено 338,2.
Стадія 3: 8-(2-метилбіфеніл-З-ілламіно|-1,7-нафтиридин-4-карбальдегід
М й вже
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 2, Стадія 3, з М-(2-метилбіфеніл-З-іл)-4-вініл-1,7-нафтиридин-8-аміном (Стадія 2), який заміняє М-(2- метилбіфеніл-З3-іл)-3-вініл-1,7-нафтиридин-8-амін. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год і потім розбавили етилацетатом (10 мл). Органічний шар відділили і водний шар додатково екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі (0-50 95 ЕАс/суміш гексанів). РХ-МС розраховано для Сг2НівМзО (Ма1): т/» - 340,1; знайдено 340,2.
Стадія 4: метил-1-((8-(2-метилбіфеніл-3З-іламіно)-1,7-нафтиридин-4-ілуметил)піперидин-2- карбоксилат
СО
М ото то
Сполуку отримували, використовуючи методику аналогічну описаній для Прикладу 3, Стадія 1, з 8-(2-метилбіфеніл-З-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-4-карбальдегідом (Стадія 3), який заміняє 8-
К2-метилбіфеніл-3-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-карбальдегід. Сирий продукт безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
СгоНзіМаО» (Ма-1): т/: - 467,2; знайдено 467,2.
Стадія 5: 1-48-(2-метилбіфеніл-3-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-4-іл)уметил)піперидин-2- карбонова кислота
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 3, Стадії
Зо 2, З метил-1-((8-(2-метилбіфеніл-3-іламіно)-1,7-нафтиридин-4-ілуметил)піперидин-2- карбоксилатом, який заміняє // метил-1-((8-(2-метилбіфеніл-З-іламіно)-1,7-нафтиридин-3- іл)уметил)піперидин-2-карбоксилат. Сирий продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС розраховано для СгвНгоМаО» (МАН): т/7 - 453,2; знайдено 453,2. "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б 9,11 (д, У - 4,4 Гу, 1Н), 8,09 (д, У - 4,4 Гу, 1Н), 7,94 (д, У - 7,2 Гц, 1Н), 7,62 (д, У - 7,2 Гц, 1Н), 7,55 - 7,37 (м, 8Н), 4,73 (д, У - 13,68 Гц, 1Н), 4,16 (д, У - 13,8 Гц, 1Н), 3,66 - 3,48 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,20 (м, 1Н) 1,94 - 1,52 (м, 6Н).
Приклад 6 2-(8-(2-метилбіфеніл-З3-іл)ламіно|-1,7-нафтиридин-4-ілуметил)аміно|етанол
ФАК фе М Ми ОоН
М.
Суміш 8-(2-метилбіфеніл-З-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-4-карбальдегіду (Приклад 5, Стадія 3: 0,022 г, 0,065 ммоль) і етаноламіну в метиленхлориді (1,00 мл) ії М.,М-діїзопропілетиламін (67,7 мкл, 0,389 ммоль) перемішували при 50 "С протягом 1 год, потім обережно додали триацетоксиборогідрид натрію (0,0412 г, 0,194 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 12 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури і потім концентрували у вакуумі. Залишок розчинили у метанолі і очищали преп-ВЕРХ (рнН - 2, ацетонітрил/вода-ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС розраховано для СгаНг5МаО (Ман): т/7 - 385,2; знайдено 385,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9,19 (с, 2Н), 9,05 (д, у - 4,8 Гц, 1Н), 8,20 - 8,02 (м, 2Н), 7,97 (д, У - 3,6 Гц, 1Н), 7,48 (дд, У - 7,6, 7,2 Гц, 2Н), 7,44 - 7,32 (м, 4Н), 7,09 (м,
1Н), 5,32 (ш. с., 1Н), 4,69 (м, 2Н), 3,86 - 3,67 (м, 2Н), 3,19 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН).
Приклад 7 2-К(8-(2-метилбіфеніл-З3-іл)іаміноЇхінолін-4-ілуметил)аміно|етанол
Щі нон
Що М мит ОоН
Стадія 1: 8-(2-метилбіфеніл-З-іл)іаміноЇхінолін-4-карбальдегід
М - мив Х | - -О
Суміш 8-бромохінолін-4-карбальдегіду (ОаКкжмоой Спетіса!ї, номер за каталогом 042977: 100,0 мг, 0,4236 ммоль), 2-метилбіфеніл-3-аміну (Приклад 1, Стадія 1: 77,6 мг, 0,424 ммоль), ((2- ди-циклогексилфосфіно-3,6-диметокси-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладію(ії) метансульфонату (Аїйагісн, номер за каталогом 761605: 58 мг, 0,064 ммоль) і карбонату цезію (0,690 г, 2,12 ммоль) у трет-бутиловому спирті (10,0 мл) продули азотом і потім перемішували при 100 "С протягом 2 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавили етилацетатом і водою. Шари розділяли і органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією (0-50 906 ЕІАс/суміш гексанів).. РХ-
МС розраховано для СгзНіоМ2гО (М.Н): т/2 - 339,1; знайдено 339,2.
Стадія 2: 2-(8-(2-метилбіфеніл-З3-іл)аміно)хінолін-4-ілуметил)аміно|етанол
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 1, Стадії 5, з 8-(2-метилбіфеніл-3-ілламіно|Їхінолін-4-карбальдегідом (Стадія 1), який заміняє 8-(2- метилбіфеніл-З3-іл)аміно|хінолін-3-карбальдегід. Реакційну суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/ вода - ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі з ТФК. РХ-МС розраховано для С2г5НгвМзО (МАН): т/7 - 384,2; знайдено 384,2." Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9,13 (с, 2Н), 8,94 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,73 (д, у - 4,4 Гц, 1Н), 7,60 - 7,43 (м, 4Н), 7,44 - 7,23 (м, 4Н), 7,10 - 6,99 (м, 2Н), 5,32 (ш. с., 1Н), 4,73 (м, 2Н), 3,76 (т, У - 5,2 Гц, 2Н), 3,21 (с, 2Н), 2,15 (с, ЗН).
Приклад 8 1-48-(2-метилбіфеніл-3-іл)аміно)хінолін-4-ілуметил)піперидин-2-карбонова кислота
А
Ст но о
Стадія 1: метил-1-((8-(2-метилбіфеніл-3-іламіно)хінолін-4-іл)уметил)піперидин-2-карбоксилат ово дода -к
До)
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 3, Стадії 1, з 8-К2-метилбіфеніл-3-іл)аміно|хінолін-4-карбальдегідом (Приклад 7, Стадія 1), який заміняє 8-(2-метилбіфеніл-З-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-карбальдегід. Сирий продукт безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
СзоНзаМзО» (Ман): т/; - 466,2; знайдено 466,2.
Стадія 2: 1-((8-(2-метилбіфеніл-З3-іл)аміноЇхінолін-4-ілуметил)піперидин-2-карбонова кислота
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 3,
Стадія 2, з метил-1-((8-(2-метилбіфеніл-З-іламіно)хінолін-4-ілуметил)піперидин-2-карбоксилатом (Стадія 1), який заміняє метил-1-((8-(2-метилбіфеніл-3-іламіно)-1,7-нафтиридин-3- іл)уметил)піперидин-2-карбоксилат. Сирий продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ
(рн - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС розраховано для СгоНзоМзО» (МАН): т/7 - 452,2; знайдено 452,3. "Н ЯМР (400 МГц, мМеоб) б 8,93 (д, 4 -4,4 Гу, 1Н), 7,77 (д, 3 4,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, 3-84 Гу, 1Н), 7,58 (дд, У - 8,0, 7,8 Гу, 1Н), 7,50 - 7,43 (м, 4Н), 7,40 - 7,30 (м, 4Н), 7,11 (дд, у - 15,2, 7,8 Гц, 2Н), 5,14 (д, У - 12,8 Гц, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,16 (д, У - 11,2 Гц, 1Н), 3,25 - 3,13 (м, 1Н), 2,42 (д, У - 11,2 Гц, 1Н), 2,20 (с,
ЗН), 2,02 - 1,62 (м, 6Н).
Приклад 9 2-І(4-хлоро-8-(2-метилбіфеніл-3-іл)ламіно|-1,7-нафтиридин-3-ілуметил)аміно|етанол вовче
Щі М сі он
Мо
Стадія 1: діетил-«((2-хлоропіридин-3-іл)уаміно|метилен)малонат опо
Од АМН ще
М СІ
З-Аміно-2-хлоропіридин (АїЇдгісй, номер за каталогом А46900: 5,71 г, 44,4 ммоль) і (етоксиметилен)пропандіонову кислоту, діетиловий естер (АМа Аезаг, номер за каталогом
А13776: 9,013 мл, 44,6 ммоль) змішали у посудині з якірцем магнітної мішалки і нагрівали при 120 "С протягом 5 год. Отриману суміш концентрували і промивали сумішшю гексанів для отримання бажаної сполуки у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС розраховано для
СізНівСІМ2О4 (МаН): пт/; - 299,1; знайдено 299,1.
Стадія 2: етил-8-хлоро-4-оксо-1,4-дигідро-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат
ОА и
Ох ху з МН ще
М С
У тригорлу колбу помістили діетилі(2-хлоропіридин-3-іл)яуамінометилен)малонат (6,39 г, 21,4 ммоль), якірець для магнітної мішалки і дифеніловий етер (АїЇдгісй, номер за каталогом 240834: 102 мл). Суміш дегазували протягом 10 хв., барботуючи азот через розчин. Потім встановили холодильник Мідгеих і термометр та внутрішню температуру реакції підтримували
Зо при 240-250 "С протягом 1 год. Реакційну суміш потім залишили охолоджуватися і додали суміш гексанів для висаджування продукту. Суміш потім відфільтрували і осад промили сумішшю гексанів. Тверду речовину додатково сушили, використовуючи високий вакуум, безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
Си НіоСІМ2гОз (МАН): т/ - 253,0; знайдено 253,1.
Стадія З: етил-8-(2-метилбіфеніл-3-іламіно)-4-оксо-1 4-дигідро-1, 7-нафтиридин-3- карбоксилат о
Ф ц низи сТОо
Сл
Мі -2
У посудину додали 2-метилбіфеніл-3-амін (Приклад 1, Стадія 1: 0,457 г, 2,49 ммоль), етил- 8-хлоро-4-гідрокси-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (630 мг, 2,5 ммоль), карбонат цезію (2,44 г, 7,48 ммоль), попередній каталізатор Вгейрпо5-Ра-оз (АїІдгісп, номер за каталогом 761605: 339 мг, 0,374 ммоль), потім трет-бутиловий спирт (21 мл). Суміш продували азотом протягом 2 хв.,
потім герметично закрили і нагрівали при 100 "С протягом 2 год. Після охолодження до кімн. темп., суміш відфільтрували і тверду речовину промили етилацетатом. Фільтрат концентрували у вакуумі і очищали колонковою хроматографією (0-20 96 Меон/ДдхХМ). РХ-МС розраховано для СгаНггМзОз (Мен): пт/2-400,2; знайдено 400,2.
Стадія 4: етил-4-хлоро-8-(2-метилбіфеніл-3-ілламіно|-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат о зва
Мод с!
М.-
У колбу, оснащену холодильником Мідгеих, помістили етил-8-(2-метилбіфеніл-3-іламіно)-4- оксо-1,4-дигідро-1,7-нафтиридин-З-карбоксилат (0,480 г, 1,20 ммоль), якірець для магнітної мішалки і фосфорилхлорид (13 мл, 140 ммоль). Суміш перемішували при 110 "С протягом 1 год.
Суміш концентрували у вакуумі і фосфорилхлорид, що залишився, погасили льодом і повільно додаючи насичений водний розчин гідрокарбонату натрію. ДХМ додали до суміші і шари розділили. Водну фазу додатково екстрагували ДХМ і об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі Сирий залишок очищали колонковою хроматографією (0-40 95 ЕАс/суміш гексанів). РХ-МС розраховано для
СгаНаї СІМзО» (М.Н): т/; - 418,1; знайдено 418,2.
Стадія 5: "4-хлоро-8-(2-метилбіфеніл-3-іл)ламіно|-1,7-нафтиридин-3-іл)уметанол
Ф но М ООН соя
М
До розчину етил-4-хлоро-8-(2-метилбіфеніл-3-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-карбоксилату (0,550 г, 1,32 ммоль) у тетрагідрофурані (13,8 мл, 1,70Е2 ммоль) додали по краплях 1,0 М тетрагідроалюмінат літію у ТГФ (1,32 мл, 1,32 ммоль) при -78 "С. Після додавання реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш акуратно гасили шляхом додавання водного насиченого розчину хлориду амонію, потім додали насичений водний розчин сегнетової солі і перемішували протягом 1 год. Суміш розбавили ЕОАс і шари розділили. Водну фазу додатково екстрагували ЕЮАс і об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Сиру тверду речовину
Зо безпосередньо використовували на наступній стадії у вигляді суміші цільової сполуки і відповідного альдегіду. РХ-МС розраховано для Сг2НізоСІМзО (МАННУ: т/2 - 376,1; знайдено 376,2.
Стадія 6: 4-хлоро-8-(2-метилбіфеніл-З3-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-карбальдегід
Олас нор
М
До розчину (4-хлоро-8-((2-метилбіфеніл-З3-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-іл)іметанолу (464,0 мг, 1,234 ммоль) у метиленхлориді (11 мл) при 0 "С додали перйодинан Десса-Мартіна (549,8 мг, 1,296 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 год при 0 "С. Реакційну суміш погасили при цій температурі насиченим водним розчином тіосульфату натрію і шари розділили. Водну фазу додатково екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні фази промивали гідрокарбонатом натрію, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію та сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищали хроматографією, використовуючи шар силікагелю (0--1:1 ЕІОАс/суміш гексанів). РХ-МС розраховано для Сг2Ні7СІМзО (МАН): т/2 - 374,1; знайдено 374,2.
Стадія 7: 2-ІЦ4-хлоро-8-(2-метилбіфеніл-3-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3- ілуметил)аміно|єетанол
Суміш 4-хлоро-8-(2-метилбіфеніл-3-іл)іаміно|-1,7-нафтиридин-3-карбальдегіду (0,008 г, 0,02 ммоль) і етаноламіну (АїЇдгісй, номер за каталогом 398136: 3,87 мкл, 0,0642 ммоль) у 5О0 метиленхлориді (0,2 мл) і М,М-діззопропілетиламін (22,4 мкл, 0,128 ммоль) перемішували за кімн. темп. протягом 1 год. Обережно додали триацетоксиборогідрид натрію (0,0136 г, 0,0642 ммоль) порціями. Реакційну суміш перемішували за кімн. темп. протягом 12 год. Імін спостерігали за допомогою РХ-МС (рН - 10, вода-МНАонН) і до суміші додали борогідрид натрію (4,05 мг, 0,107 ммоль) і декілька крапель метанолу. Реакційну суміш перемішували за кімн. темп. протягом 2 год, потім розбавили метанолом і очищали преп-ВЕРХ (рн-2, вода-ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС розраховано для СгаНгаСІМаО (Мен): т/2-419,2; знайдено 419,1.
Приклад 10 2-І(4-метокси-8-(2-метилбіфеніл-3-ілламіно|-1,7-нафтиридин-3-ілуметил)аміно|етанол ло
М он оо;
Стадія 1: 4-метокси-8-(2-метилбіфеніл-3-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-карбальдегід ся под
М. 4-Хлоро-8-(2-метилбіфеніл-З-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-карбальдегід (Приклад 9, Стадія 6: 20,0 мг, 0,0535 ммоль), метанол (1,0 мл) і карбонат калію (8,87 мг, 0,0642 ммоль) змішали у посудині і нагрівали при 60 "С при перемішуванні протягом 1 год. Суміш розбавили етилацетатом, фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий жовтий залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХ-МС розраховано для Сг2зНгоМзО2 (МАН) т/2-370,1; знайдено 370,2.
Стадія 2: 2-(4-метокси-8-(2-метилбіфеніл-3-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3- ілуметил)аміно|етанол
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 9, Стадії 7, з 4-метокси-8-(2-метилбіфеніл-З-ілламіно|-1,7-нафтиридин-3-карбальдегідом, який заміняє 4- хлоро-8-(2-метилбіфеніл-З3-ілламіно|-1,7-нафтиридин-3-карбальдегід. Реакційну суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням бажаного
Зо продукту у вигляді солі з ТФК. РХ-МС розраховано для Сг25Наг?7МаО» (МАННУ т/2 - 415,2; знайдено 415,2.
Приклад 11 1-44-хлоро-8-(2-метилбіфеніл-3-ілламіно|-1,7-нафтиридин-3-іл)уметил)піперидин-2- карбонова кислота нодАо с ОСО сп
Мі
Стадія 1: метил-1-((4-хлоро-8-(2-метилбіфеніл-3-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3- іліметил)піперидин-2-карбоксилат родео, в очо сло
М.
Суміш 4-хлоро-8-(2-метилбіфеніл-З3-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-карбальдегіду (Приклад 9,
Стадія 6: 0,020 г, 0,053 ммоль) і метилпіперидин-2-карбоксилату гідрохлориду (Аїагісн, номер за каталогом 391204: 28,8 мг, 0,160 ммоль) у метиленхлориді (0,4 мл) і М,МІ-дізопропілетиламін
(55,9 мкл, 0,321 ммоль) перемішували за кімн. темп. протягом 1 год. Обережно додали триацетоксиборогідрид натрію (0,0340 г, 0,160 ммоль) порціями. Реакційну суміш перемішували за кімн. темп. протягом 2 год. Отриманий імін спостерігали за допомогою РХ-МС (рн-10, вода-МН.АОН) і до реакційної суміші додали декілька крапель метанолу і тетрагідроборат натрію (10,1 мг, 0,267 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 год, потім погасили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Органічний шар відділили і водний шар додатково екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фази сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХ-МС розраховано для СгоНзоСІМаОг» (МАН): т/2-501,2; знайдено 501,2.
Стадія 2: 1-((4-хлоро-8-(2-метилбіфеніл-З3-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-ілуметил)піперидин-2- карбонова кислота
У посудину помістили метил-1-((4-хлоро-8-(2-метилбіфеніл-З-ілламіно|-1,7-нафтиридин-3- іл)уметил)піперидин-2-карбоксилат (26,8 мг, 0,0535 ммоль), додали гідроксид літію (12,81 мг, 0,5350 ммоль), метанол (0,5 мл), ТГФ (0,5 мл) і воду (0,5 мл). Суміш нагрівали до 60 "С, перемішуючи протягом 2 год. Після охолодження до кімн. темп. суміш підкислили, використовуючи водний 1 н. НСІ, розбавили метанолом і очищали преп-ВЕРХ (рН - 2, вода-ТФК) для отримання бажаної сполуки у вигляді солі ТФК. РХ-МС розраховано для
СгвНгвСІМаО» (МАН) т/2-487,2; знайдено 487,2.
Приклад 12 2-1(8-113-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-2-метилфеніліІаміно)-1,7-нафтиридин-4- іл)уметил|аміно)етанол в) са во. о Щі М Мт ОоН
Міо
Стадія 1: 3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-2-метиланілін от о
НьМ Ф Ф
Суміш 3-бромо-2-метиланіліну (Аїдгісй, номер за каталогом 530018: 1,00 мл, 8,12 ммоль), 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілборонової кислоти (Сотрбі-Віоск5, номер за каталогом ВВ-8311: 1,9 г, 10. ммоль), комплексу (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлоропаладію(ії) з дихлорометаном (1:1) (Аїдгісй, номер за каталогом 379670: 0,05 г, 0,06 ммоль) і карбонату калію (2,72 г, 19,7 ммоль) в 1,4-діоксані (41,2 мл) і воді (20 мл) дегазували і наповнювали азотом три рази. Потім суміш нагрівали і перемішували при 110 "С протягом 1,5 год. Реакційну суміш погасили насиченим водним МанНсСОз і екстрагували етилацетатом (3х10 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг25Оа, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Отриманий залишок очищали колонковою хроматографією (0-30 95 ЕІОАс/суміш гексанів). РХ-МС розраховано для СіБНІєМО» (МАН): т/2-242,1; знайдено 242,2.
Стадія 2: 4-хлоро-М-І3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-2-метилфеніл|-1,7-нафтиридин-8- амін о са
Олю о фі Мо с!
Мі
У посудину додали 3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-2-метиланілін (0,263 г, 1,09 ммоль), 4,8-дихлоро-1,7-нафтиридин (Зупіпопіх, номер за каталогом 07291: 180 мг, 0,91 ммоль) і ацетонітрил (10,0 мл). Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 4 год. Після охолодження до кімн. темп. додали карбонат цезію (0,296 г, 0,910 ммоль) і потім суміш кип'ятили протягом 4 год. Після охолодження до кімн. темп. суміш розбавили етилацетатом, фільтрували і концентрували у вакуумі. РХ-МС розраховано для СгзНізСІМзОг (МаН)": т/2-404 1; знайдено 404.1.
Стадія 3: М-(3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-2-метилфеніл|-4-вініл-1, 7-нафтиридин-8- амін в) са вв
Сол
МУ
Суміш М-І3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-2-метилфеніл|-4-вініл-1,7-нафтиридин-8- аміну (0,370 г, 0,936 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (Аїагісй, номер за каталогом 633348: 1,59 мл, 9,36 ммоль), карбонату натрію (0,198 г, 1,87 ммоль) і (1,1"-біс(ди- циклогексилфосфіно)фероценідихлоропаладіюці!) (АЇдгісй, номер за каталогом 701998: 7,1 мг, 0,0094 ммоль) у трет-бутиловому спирті (6,73 мл) і воді (6 мл) дегазували і герметично закрили.
Суміш перемішували при 110 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували, потім екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О54, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Сирий залишок безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для Сг5НггМзО» (М.--1): т/2-396,2; знайдено 396,2.
Стадія 4: 8-13-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-2-метилфеніл|аміно)-1,7-нафтиридин-4- карбальдегід
Олю
М 50 о
Мія
У колбу помістили М-І3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-2-метилфеніл|-4-вініл-1, 7- нафтиридин-8-амін (370. мг, 0,936 ммоль), 1,4-діоксан (20. мл), якірець для магнітної мішалки і воду (20. мл). До вказаної суспензії додали 4905 мас./ мас. суміші тетраоксиду осмію у воді (0,89 мл, 0,14 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хв., потім додали перйодат натрію (2001 мг, 9,356 ммоль). Після перемішування за кімн. темп. протягом 1 год реакційну суміш погасили насиченим водним розчином тіосульфату натрію. Суміш потім екстрагували етилацетатом (2 Х 10 мл) і відділили об'єднані органічні шари, промили насиченим водним
Зо розчином хлориду натрію, сушили над Маг50О»4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищали колонковою хроматографією (0-60 95 ЕОАс/суміш гексанів). РХ-МС розраховано для СгаНгоМзОз (М--Н)-к: т/2-398,1; знайдено 398,2.
Стадія 5: 2-11(8-113-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-2-метилфеніл|аміно)-1,7-нафтиридин- 4-іл)уметил|іаміно)етанол
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 9, Стадії 7, З 8-1І3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-2-метилфенілі|аміно)-1,7-нафтиридин-4- карбальдегідом, який заміняє /4-хлоро-8-(2-метилбіфеніл-3-ілламіно|-1,7-нафтиридин-3- карбальдегід. Реакційну суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі з ТФК. РХ-МС розраховано для СгвНг27МаОз (МН): т/2-443,2; знайдено 443,3.
Приклад 13 1-(8-13-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-2-метилфеніл|аміно)-1,7-нафтиридин-4- іл)уметилІпіперидин-2-карбонова кислота в) с2
САДКИ шо -
М но о
Стадія 1: метил-1-((8-(3-(2,3-дигідробензої|51П1,4|діоксин-б-іл)-2-метилфеніламіно)-1,7- нафтиридин-4-іл)уметил)піперидин-2-карбоксилат
(в) са во мопеди
Мі о о
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 11,
Стадії 1, з 8-13-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілу-2-метилфеніл|аміно)-1,7-нафтиридин-4- карбальдегідом (Приклад 12, Стадія 4), який заміняє 4-хлоро-8-(2-метилбіфеніл-З-іл)аміно|-1,7- нафтиридин-3-карбальдегід. Сиру сполуку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СзіНззМаО4 (МаН): т/2-525,2; знайдено 525,2.
Стадія 2: 1-(8-113-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-2-метилфеніл|аміно)-1,7-нафтиридин-4- ілуметил|піперидин-2-карбонова кислота
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 11,
Стадії 2, З метил-1-((8-(3-(2,3-дигідробензої|Б51/1 4|діоксин-б-іл)-2-метилфеніламіно)-1,7- нафтиридин-4-ілуметил)піперидин-2-карбоксилатом, який заміняє метил-1-((4-хлоро-8-((2- метилбіфеніл-З3-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-ілуметил)піперидин-2-карбоксилат. Реакційну суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі з ТФК. РХ-МС розраховано для СзоНзіМаО4 (М--НУ: т/2-511,2; знайдено 511,3.
Приклад 14 2-(5-К(2-метилбіфеніл-З3-іл)ламіно|піридоЇ3,4-б|піразин-2-іл)уметил)аміно|етанол
ФІ ном
М М
Я
Стадія 1: 5-хлоропіридоїЇЗ,4-б|Іпіразин-2(1Н)-он
М | ві с
Мо
Нн
Суспензію 2-хлоропіридин-3,4-діаміну (Аїагісп, номер за каталогом 736376: 0,5 г, З ммоль) і етилгліоксилату (1:11 мас./об. у толуені, Аа Аезаг, номер за каталогом 119207: 0,73 мл, 3,6 ммоль) в етанолі (5,0 мл) нагрівали при 90 "С протягом ночі. Потім суміш охолоджували при -20
Зо "С протягом 2 днів. Осад фільтрували, промили холодним етанолом, зібрали і безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
С7НьСІМзО (МАН): т/2-182,0; знайдено 182,1.
Стадія 2: 5-(2-метилбіфеніл-3-ілламіно|піридоЇ3,4-б|піразин-2-ол --АОН
Ф ном ой
Ще Має
Дегазовану суміш 2-метилбіфеніл-З-аміну (Приклад 1, Стадія 1: 0,020 г, 0,11 ммоль), 5- хлоропіридо!3,4-Б|Іпіразин-2(1Н)-ону (0,020 г, 0,11 ммоль), карбонату цезію (0,107 г, 0,327 ммоль) і попереднього каталізатора Вгейрпоз Ра оз (Аїагісп, номер за каталогом 761605: 7,9 мг, 0,0087 ммоль) у трет-бутиловому спирті (0,3 мл) нагрівали при 100 "С протягом 2 год. Додавали 1,0 М хлороводень у воді, доки рН не досяг - 5. Після перемішування протягом ночі осад відфільтровували і тверду речовину сушили і використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС розраховано для СгоНі7МаО (М--Н): т/2-329,1; знайдено 329,2.
Стадія 3: 2-хлоро-М-(2-метилбіфеніл-З-іл)піридо|3,4-б|піразин-5-амін
М М
СО
Суміш 5-(2-метилбіфеніл-З-ілламіно|піридоЇ3,4-б|Іпіразин-2-олу (0,25 г, 0,76 ммоль) у фосфорилхлориді (2,5 мл, 27 ммоль) нагрівали при 120 "С у герметично закритій посудині протягом 1,5 год. Реакційну суміш охолоджували і концентрували у вакуумі. Отриманий чорний залишок розчинили у 1,2-дихлоретані і охолодили до 0 "С. Додали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і перемішували протягом 1 год за кімн. темп., осад відфільтрували і фільтрат промили насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Чорну тверду речовину потім розтирали з трет-бутилметиловим етером (3 мл) і отриманий осад відфільтрували і промили з отриманням бажаного продукту у вигляді темно-коричневої твердої речовини. Фільтрат потім очищали колонковою хроматографією (0-30 95 ЕОАс/суміш гексанів) з отриманням бажаного продукту у вигляді темно-коричневої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгоНівєСІМиа (МаН): т/2-347,1; знайдено 3471.
Стадія 4: М-(2-метилбіфеніл-3-іл)-2-вінілпіридо/3,4-б|піразин-5-амін и метр»
М М
СО
Дегазовану суміш 2-хлоро-М-(2-метилбіфеніл-З-іл)піридо/3,4-б|піразин-5-аміну (0,25 г, 0,72 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл-2- іл)уухлоро)паладію (1:1) (Аїйгісй, номер за каталогом 741825: 0,063 мл, 0,080 ммоль), фосфату калію (0,47 г, 2,2 ммоль) і 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (Аїагісй, номер за каталогом 663348: 0,18 мл, 1,1 ммоль) в 1,4-діоксані (2,5 мл) і воді (0,8 мл) кип'ятили при 1207 протягом 2,5 год. Суміш охолоджували до кімн. темп. і додали етилацетат і воду. Отриману суміш перемішували протягом 1 год і осад відфільтровували і промивали. Органічний фільтрат промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищали, використовуючи флеш- хроматографію (0-30 95 ЕІОАс/суміш гексанів), для отримання бажаної сполуки у вигляді оранжевої твердої речовини. РХ-МС розраховано для Сг2НіоМа (МН): т/2-339,2; знайдено
Зо 339,2.
Стадія 5: 5-(2-метилбіфеніл-З3-ілламіно|піридоЇ3,4-б|піразин-2-карбальдегід о мето
М М
СО
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 12,
Стадії 4, з М-(2-метилбіфеніл-З3-іл)-2-вінілпіридоЇ3,4-б|Іпіразин-5-аміном, який заміняє М-(3-(2,3- дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-2-метилфеніл|-4-вініл-1, 7-нафтиридин-8-амін. Сиру сполуку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для С2г1Ні7М4аОг» (МаНгО): т/2-359,1; знайдено 359,2.
Стадія 6: 2-(5-(2-метилбіфеніл-3-іл)аміно|піридоЇ3,4-5Б|Іпіразин-2-ілуметил)аміно|етанол
До розчину 5-(2-метилбіфеніл-3-іл)аміно|піридоЇ3,4-5|Іпіразин-2-карбальдегіду (3,0 мг, 0,0088 ммоль) у метиленхлориді (1 мл) додали етаноламін (Айагісп, номер за каталогом 398136: 10,0 мкл, 0,166 ммоль) і оцтову кислоту (10,0 мкл, 0,176 ммоль). Суміш перемішували за кімн. темп. протягом 20 хв., потім додали триацетоксиборогідрид натрію (31 мг, 0,15 ммоль)і перемішували за кімн. темп. протягом 1 год. Додали воду і насичений розчин МансСоОз. Шари розділили і органічний шар концентрували і розчинили у ТГФ/МеОнН. Бажаний продукт очищали преп-ВЕРХ (рН-10, вода-МНаАОН, потім друге очищення здійснили, використовуючи рн-г, вода-ТтФК) з отриманням сполуки у вигляді солі ТФК. РХ-МС розраховано для
СгзНагаМ5О (Ман): т/2-386,2; знайдено 386 2.
Приклад 15 (25)-1-45-(2-метилбіфеніл-3-іл)аміно|піридо|3,4-б|піразин-2-ілуметил)піперидин-2-карбонова кислота ож. он
Ф Н фу
М М о
Суспензію 5-(2-метилбіфеніл-3-іл)аміно|піридо/3,4-б|Іпіразин-2-карбальдегіду (Приклад 14,
Стадія 5: 0,022 г, 0,065 ммоль), (25)-піперидин-2-карбонової кислоти (Ага Аезаг, номер за каталогом І 15373: 15 мг, 0,12 ммоль) і оцтової кислоти (10,0 мкл, 0,176 ммоль) у метанолі (1 мл) і тетрагідрофурані (1 мл) перемішували протягом 2 хв. Додали ціаноборогідрид натрію (9,0 мг, 0,14 ммоль) і перемішували за кімн. темп. протягом 4,5 год. Суміш розбавили метанолом і очищали преп-ВЕРХ (рн-10, вода-МНаАОн, потім друге очищення здійснили, використовуючи рн-г, вода-ТФК) для отримання бажаної сполуки у вигляді солі ТФК. РХ-МС розраховано для
С27Нгвім5О» (МаН): т/2-454 2; знайдено 454,3.
Приклад 16 2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-6-((3-(2-гідроксиетил)аміно|метил)-1, 7-нафтиридин-8- іл)аміно|бензонітрил
М
Н М | М
М Нн
Мо
Моя
Стадія 1: 2-аміно-6-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)бензонітрил
М
09 о фі МН»
Суміш 2-аміно-6-бромобензонітрилу (СотрБбі-Біоск5, номер за каталогом 55-7081: 3,0 г, 15 ммоль), 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілборонової кислоти (Сотрбі-Віоск5, номер за каталогом
ВВ-8311: 3,6 г, 20. ммоль), комплексу (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлоропаладіюції). з дихлорометаном (1:1) (Аїагісй, номер за каталогом 379670: 0,1 г, 0,1 ммоль) і карбонату калію (5,11 г, 36,9 ммоль) в 1,4-діоксані (77 мл) і воді (30 мл) дегазували і наповнювали азотом три рази. Потім суміш нагрівали і перемішували при 120 "С протягом 1,5 год. Реакційну суміш погасили насиченим водним МансСОз і екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг25Оа,
Зо фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Бежеву тверду речовину безпосередньо використовували на наступній стадії. РХ-МС розраховано для Сі5НІзМ2О» (Ма-НУ: т/2-253,1; знайдено 253,2.
Стадія 2: 8-хлоро-3-вініл-1,7-нафтиридин
М Ї й: (97
Кі М.
Суміш З-бромо-8-хлоро-1,7-нафтиридину (РПаптавВіоскК, номер за каталогом РВІ.2743: 0,200 г, 0,821 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (АїЇдгісй, номер за каталогом 663348: 153 мкл, 0,904 ммоль), карбонату натрію (0,174 г, 1,64 ммоль) і (1,1"-біс(ди- циклогексилфосфіно)фероцен|дихлоропаладіюці!) (АІдгісй, номер за каталогом 701998: 6,2 мг, 0,0082 ммоль) у трет-бутиловому спирті (5,91 мл) і воді (6 мл) дегазували і герметично закрили.
Перемішували при 110 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували, потім екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Сирий залишок безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СтіоНаеСіІМ»2 (МаН): т/2-191,0; знайдено 191,0.
Стадія 3: 8-хлоро-1,7-нафтиридин-3-карбальдегід ко (Ф
Му
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 12,
Стадії 4, з 8-хлоро-3-вініл-1,7-нафтиридином, який заміняє М-І(3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6- іл)-2-метилфенілі/|-4-вініл-1,7-нафтиридин-8-амін. Сиру сполуку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СеНесСІМ2гО (М--Н)": т/2-193,0; знайдено 192,9.
Стадія 4: 2-(Ц(8-хлоро-1,7-нафтиридин-3-іл)уметил|аміно)етанол в Н он
М.
Суміш 8-хлоро-1,7-нафтиридин-3-карбальдегіду (0,160 г, 0,831 ммоль) і етаноламіну (Айагісй, номер за каталогом 398136: 251 мкл, 4,15 ммоль)у метиленхлориді (б мл) і М,М- дііззопропілетиламін (868 мкл, 4,98 ммоль) перемішували за кімн. темп. протягом 1 год.
Обережно додали триацетоксиборогідрид натрію (0,528 г, 2,49 ммоль) порціями. Реакційну суміш перемішували за кімн. темп. протягом 2 год. До суміші потім обережно додали тетрагідроборат натрію (157 мг, 4,15 ммоль) і метанол (1 мл) та реакційну суміш перемішували протягом ночі в атмосфері азоту. Реакційну суміш погасили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Суміш потім екстрагували сумішшю 3:1 хлороформ/ізопропіловий спирт.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, потім концентрували у вакуумі Сирий залишок очищали колонковою хроматографією (0-50 95 метанол/дхМ) і отримали у вигляді білої з металевим відтінком твердої речовини. РХ-МС розраховано для С11НізСІМзО (МН): т/2-238,1; знайдено 238,1.
Стадія 5: 2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-6-(3-((2-гідроксиетил)аміно|метил)-1,7- нафтиридин-в8-іл)ламіно|бензонітрил
У посудину додали 2-аміно-6-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)бензонітрил (0,0106 г, 0,0421
Зо ммоль), 2-1(8-хлоро-1,7-нафтиридин-3-іл)уметил|аміно)детанол (10,00 мг, 0,04207 ммоль), карбонат цезію (0,0274 г, 0,0841 ммоль), 1,4-діоксан (1 мл), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5- діїл)бісідифенілфосфін) (АїЇйгісй, номер за каталогом 526460: 4,9 мг, 0,0084 ммоль) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (АЇйгісй, номер за каталогом 328774: 4,4 мг, 0,0042 ммоль). Суміш продували азотом протягом 20 с, потім посудину герметично закрили і нагрівали до 110 "С протягом 2 год при перемішуванні. Суміш охолоджували до кімн. темп., розбавили метанолом і очищали преп-ВЕРХ (рн-2, вода-ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС розраховано для СгвНагаМ5Оз (М.--Н)": т/2-454,2; знайдено 454,2.
Приклад 17 2-1(8-113-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-2-метилфеніліІаміно)-1,7-нафтиридин-3- іл)уметил|аміно)етанол моно що
М Н шо
Міо
У посудину додали 3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-2-метиланілін (Приклад 12, Стадія 1: 0,0102 г, 0,0421 ммоль), 2-1(8-хлоро-1,7-нафтиридин-3-іл)уметилІаміно)етанол (Приклад 16,
Стадія 4: 10,00 мг, 0,04207 ммоль), карбонат цезію (0,0274 г, 0,0841 ммоль), 1,4-діоксан (1,00 мл), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-діїл)біс(ідифенілфосфін) (Аїагісй, номер за каталогом 526460: 4,9 мг, 0,0084 ммоль) і трис(ідибензиліденацетон)дипаладій(0) (АЇдгісй, номер за каталогом 328774: 4,4 мг, 0,0042 ммоль). Суміш продували азотом протягом 20 с і посудину герметично закрили і нагрівали до 110 "С, перемішуючи протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли метанолом, потім очищали преп-ВЕРХ (рн-2, вода-ТФК) з отриманням сполуки у вигляді солі ТФК. РХ-МС розраховано для СгвНг27МаОз (МН): т/2-443,2; знайдено 443,2.
Приклад 18 2-І(8-(З-циклогекс-1-ен-1-іл-2-метилфеніл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-іл)уметил)аміно|етанол 8 Нн ном мо
М Нн шо
Стадія 1: 2-(8-(З-бромо-2-метилфеніл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-ілуметил)аміно|етанол
Ве М Н
Мі
У посудину для мікрохвильової обробки додали 3-бромо-2-метиланілін (Аїдгісй, номер за каталогом 530018: 29,5 мкл, 0,240 ммоль), 2-1(8-хлоро-1,7-нафтиридин-3-іл)уметил|аміно)етанол (Приклад 16, Стадія 4: 57,00 мг, 0,2398 ммоль), трет-бутиловий спирт (1,1 мл) і 4,0 М хлороводень у діоксані (59,0 мкл, 0,236 ммоль). Реакційну суміш опромінювали при 100 с протягом 1 год у мікроволновому реакторі. Після охолодження до кімн. темп. суміш концентрували у вакуумі і бажану сполуку очищали колонковою хроматографією (0--50 95 метанол/дхМ). РХ-МС розраховано для СівНгоВ/ М.О (М--НУ: т/2-387,1; знайдено 387,1.
Стадія 2: 2-К(8-(З-циклогекс-1-ен-1-іл-2-метилфеніл)аміно|-1,7-нафтиридин-3- ілуметил)аміно|єетанол
Суміш 2-((8-(3-бромо-2-метилфеніл)аміно!|-1,7-нафтиридин-3-ілуметил)аміно|етанолу (0,0150 г, 0,0387 ммоль), 2-циклогекс-1-ен-1-іл-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (Аїагіси, номер за каталогом 650277: 0,0242 г, 0,116 ммоль), карбонату натрію (0,00821 г, 0,0775 ммоль) і
П,1-бісіди-циклогексилфосфіно)фероцені|дихлоропаладіюц(!!) (АїЇдгісй, номер за каталогом 701998: 0,29 мг, 0,00039 ммоль) у трет-бутиловому спирті (0,279 мл) і воді (0,3 мл) дегазували і герметично закрили. Суміш перемішували при 90 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували, розбавили метанолом, потім очищали преп-ВЕРХ (рН-10, вода-МНАОН). РХ-МС розраховано для СгаНгоМаО (МАН): т/2-389,2; знайдено 389,3.
Приклад 19 3-(3-((2-гідроксиетил)аміно|метил)-1,7-нафтиридин-8-іл)аміно|біфеніл-2-карбонітрил
М
Н сі М Н зо Фі Моя
Стадія 1: З-амінобіфеніл-2-карбонітрил
М
9 фі МН
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 16,
Стадії 1, з фенілбороновою кислотою (АїЇйгісй, номер за каталогом Р20009), яка заміняє 2,3- дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілборонову кислоту. Сиру сполуку очищали, використовуючи колонкову хроматографію (0-50 95 ЕОАс/суміш гексанів). РХ-МС розраховано для
СізНи М» (МАН): т/2-195,1; знайдено 195,2.
Стадія 2: 3-(3-((2-гідроксиетил)аміно|метил)-1,7-нафтиридин-8-іл)аміно|біфеніл-2- карбонітрил
Сполуку отримували, використовуючи методику аналогічну описаній для Прикладу 16,
Стадія 5, з З-амінобіфеніл-2-карбонітрилом, який заміняє 2-аміно-6-(2,3-дигідро-1,4- бензодіоксин-б-іл/бензонітрил. Реакційну суміш очищали, використовуючи преп-ВЕРХ (рн-г, вода-ТтФК) з отриманням сполуки у вигляді солі ТФК. РХ-МС розраховано для
СгаНггМ5О (Ман): т/2-396,2; знайдено 396,3.
Приклад 20 2-циклогекс-1-ен-1-іл-6-((3-((2-гідроксиетил)аміно|метил)-1,7-нафтиридин-8- іл)аміно|бензонітрил
М
ЦІ 2 -ОоНн о "
С
Стадія 1: 2-аміно-6-циклогекс-1-ен-1-ілбензонітрил
М
Ф ЦІ о
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 16,
Стадії 1, з 2-циклогекс-1-ен-1-іл-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксабороланом (АїЇдгісй, номер за каталогом 650277), який заміняє 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілборонову кислоту. Сиру сполуку очищали, використовуючи колонкову хроматографію (0-50 956 ЕОАс/суміш гексанів).
РХ-МС розраховано для СізНі5М» (М--Н)": т/2-199,1; знайдено 199,1.
Стадія 2: 2-циклогекс-1-ен-1-іл-6-К(3-/(2-гідроксиетил)аміно|метил)-1,7-нафтиридин-8- іл)аміно|бензонітрил
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 16,
Стадії 5, з 2-аміно-б-циклогекс-1-ен-1-ілбензонітрилом, який заміняє 2-аміно-6-(2,3-дигідро-1,4- бензодіоксин-б-іл/бензонітрил. Реакційну суміш очищали, використовуючи преп-ВЕРХ (рн-г, вода-ТтФК) з отриманням сполуки у вигляді солі ТФК. РХ-МС розраховано для
СгаНагвіМ5О (Ма НН): т/2-400,2; знайдено 400,3.
Приклад 21 2-циклогексил-6-|(3-(2-гідроксиетил)аміно|метил)-1,7-нафтиридин-8-іл)яаміно|бензонітрил
М
Н
М Нн
Мі
Стадія 1: 2-аміно-6-циклогексилбензонітрил
Коо)
М
ЦІ
МН
Суміш 2-аміно-6-циклогекс-1-ен-1-ілбензонітрилу (Приклад 20, Стадія 1: 100 мг, 0,5 ммоль) і 10 95 паладію на вугіллі (53 мг, 0,050 ммоль) у метанолі (5 мл) перемішували в атмосфері водню за кімнатної температури протягом 1,5 год. Реакційну суміш відфільтрували через целії і фільтрат концентрували у вакуумі. Бажану сполуку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СізНі7М»2 (МеН)": т/2-201,1; знайдено 201,2.
Стадія 2: 2-циклогексил-6-((3-(2-гідроксиетил)аміно|метил)-1, 7-нафтиридин-8- іллуаміно|бензонітрил
Сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 16,
Стадії 5, з 2-аміно-6-циклогексилбензонітрилом, який заміняє 2-аміно-6-(2,3-дигідро-1,4- бензодіоксин-б-іл/бензонітрил. Реакційну суміш очищали, використовуючи преп-ВЕРХ (рн-г, вода-ТтФК) з отриманням сполуки у вигляді солі ТФК. РХ-МС розраховано для
СгаНгвім5О (Ма Н): т/2-402,2; знайдено 402,3.
Приклад А. Аналіз зв'язування РО-1/РО-Ї1 методом гомогенної флуоресценції з розділенням у часі (НТЕЕ)
Аналізи проводили на стандартному чорному 384-лунковому полістирольному планшеті з кінцевим об'ємом 20 мкл. Інгібітори спочатку послідовно розбавили у ДМСО і потім додавали до планшетів до додавання інших компонентів реакції. Кінцева концентрація ДМСО для аналізу становила 1 95. Аналізи проводили при 25 "С у буфері РВЗ (рН 7,4) з 0,05 95 Тмееп-20 10,1 95
ВЗА. Рекомбінантний білок РО-Ї1 людини (119-238) з Нібз-міткою на С-кінці був придбаний у
АсгоВіозузієтв (РО1-Н5229). Рекомбінантний білок РО-1 людини (25-167) з Рс-міткою на С-кінці також був придбаний у АсгоВіозузіет5 (РО1-Н5257). Білок РО-Ї1 ії РО-1 розбавили в аналітичному буфері та додали 10 мкл до планшетів. Планшети центрифугували і білки попередньо інкубували з інгібіторами протягом 40 хвилин. Інкубацію проводили з використанням обробленого зразку, додавали 10 мкл буферу для виявлення НТКЕ з добавкою міченого криптатом європію антитіла (до людини (РегкіпЕІтег-АбОг212), специфічного до Ес, і анти-Ніб антитіла, кон'югованого з БЗигег ідпке- Алофікоціанін (АРС, РегКіпЕІтег-АБОО59Н). Після центрифугування планшет інкубували при 25 "С протягом 60 хв. перед зчитуванням на планшет-рідері РНЕКАв:Іаг ЕЗ (співвідношення 665 нм/620 нм). Кінцевими концентраціями в аналізі були: З НМ РОТ, 10 нМ РО-І1, 1 нМ європій-вмісного антитіла людини Ідс і 20 нМ анти-
Ніз-Алофікоціаніну. Визначення ІСво виконали шляхом апроксимації кривої процентної активності в залежності від од концентрації інгібітору з використанням програмного забезпечення СгарпРаа Ргіхт 5.0.
Сполуки за цим винаходом, як показано у Прикладах, показали значення ІСво у наступних діапазонах: - - ІСвох 10 нМ; -- 10 НМ « ІСвох 100 нМ; ж-- - 100 нМ « ІСвох 1000 нМ.
Дані, отримані для прикладів сполук, використовуючи аналіз зв'язування РО-1/РО-Ї1 методом гомогенної флуоресценції, розділеної у часі (НТКЕ), описаний у прикладі А, наведені у
Таблиці 1.
Таблиця 1
Приклад РО-1/РО-І1 НТАЕ й ІСво (НМ 6 ниж 8
Різні модифікації цього винаходу на додаток до описаних у цьому документі будуть очевидні бо фахівцям у цій галузі техніки з наведеного вище опису.
Такі модифікації також повинні охоплювати обсяг доданої формули винаходу.
Кожне джерело, на яке посилаються, включаючи, без обмеження, усі патенти, заявки на патент і публікації, наведені у цій заявці, включені до цього опису шляхом посилання у повному обсязі.

Claims (34)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, яка має Формулу (1): с в! чада як н 5 ій - А а Хо ую (Вб ;() або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х' являє собою М або СЕ"; Х:? являє собою М або СВ; ХЗ являє собою М або СВ; Х" являє собою М або СВ-; Х? являє собою М або СВ; Хе являє собою М або Се; де Х", Хг і Х" одночасно не являють собою М; де ХУ, Хо і ХЄ одночасно не являють собою М; В', Ве, ВЗ, ВУ, В», І і РУ, кожний, незалежно вибрані з Н, галогену, С:-валкілу, Соевалкенілу, Со- валкінілу, С:-вєгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, Св-сарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-сарил-С:-залкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-14-членний гетероарил)-С:-залкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл-, СМ, МО», ОВ, зве, МНОВе, Ф(0)8е, С(О)МАНевВе, С(О0)О8е, ОС(О)Не, ОС(О)МАгАН:е, МНАг, МАеВе, МАесС(О)пНа, Ммваес()Не, Ммвгаеб(оМмНнане сбі-МАевВа, с-м мМАаНе МАО -МАЗМАгНа, МАгБ(О) На, 2бБо 0 МмАаБ(Оз»Ва, МНаБ(О2МНгНВга, 5(0)Не, 5(О)МАНеНег, 5(О)282 ї 5(О)2МАеВе, причому Сі-валкіл, Со- валкеніл, Сег-валкініл, Св-лоарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-4залкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-14-членний гетероарил)-Сч- 4алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл- з В, 82, Вя, В", ВА», Вб ї ВУ, кожний, необов'язково заміщені 1,2, З або 4 замісниками В; Ко) В' являє собою Сі-лалкіл, галоген, СМ, ОН, циклопропіл, Сглалкініл, Сі-алкокси, Сч- агалогеналкіл, Сі-4галогеналкокси, МН»е, -МН-Сч-залкіл, -МН(С:-залкіл)», ОВ", МНОВ", С(О)В", С(ОМА"ВА", СО)", ОС)", ОС(О)МА"А", МА "ТО(О)В", МАПО()ОВ", МА СС(О)МА "В, С(І-МА)А"Л, 0 б(-МА)МАЛА"Т, 0 МАЧО(-МА") МА"В", 0 МАЧе(О)В, МА" Б(О2В, МА" (ОМА "А", Б(О)В8", Б(О)МА"В", (028 її Б(0)2МА "В", причому кожний В"! незалежно вибраний з Н і С:-«алкілу, необов'язково заміщеного 1 або 2 галогенами, ОН, СМ або ОСН»:; кожний ВУЗ незалежно вибраний з Н, С:-залкілу, Сзєциклоалкілу, Сг-залкенілу, Сг-залкінілу, галогену, СМ, ОН, Сі-лалкокси, С:.«галогеналкілу, С:-«галогеналкокси, МН»е, -МН-С.-залкілу, -М(Сч- 4алкілу)г, ОВ'Є, МНОВ'Я, С(О)В8О, С(О)МАОВТО, (0008, ОС(О)В'Я ОС(О)МА'ОВЯ, МА'С(О)ВО, МАС(О)ОВН, 0 МАОС(О)МАТВТ, 0 С(-МА АТ, 0 С(-МА МАВ 0 МАОС(-МА МА ТОВО, МА'Б(О)ВТО, МАБ(О)2АТО, МАТБ(О)2МАТОВТО, (ОВО, Б(О)МАТОВТО, 5(О)2НТо її Б(О)2МАТОВО, причому кожний В"? незалежно являє собою Н або С.-залкіл, необов'язково заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ і Сі-лалкокси, і при цьому Сі-залкіл, Сз- вциклоалкіл, Сг--алкеніл і Сг-далкініл з НУ, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ, Сі-залкілу і Сі-4-алкокси; або два сусідні замісники В? разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-ч-ленне гетероарильне кільце або конденсоване Сз-оциклоалкільне кільце, причому конденсоване 5-7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або 6- членне гетероарильне кільце, кожне, мають 1-4 гетероатоми як кільцеві члени, вибраніз М, ОЇ З, і при цьому конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-7--ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-ч-ленне гетероарильне кільце і конденсоване Сз-оциклоалкільне кільце, кожне, необов'язково заміщені 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Не; кожний Ва незалежно вибраний з Н, СМ, Сі-валкілу, С:.«галогеналкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-залкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-залкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-лалкіл-, причому Сі-валкіл, Сегвалкеніл, Сег-валкініл, Свлоарил, Сз- тоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-Сі-залкіл-, Сз- тоциклоалкіл-С.і-4залкіл-, (5-10-членний гетероарил)-Сі-залкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-
С.-залкіл- з Ва, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3,4 або 5 замісниками ВУ; кожний ВЗ незалежно вибраний з С.-залкілу, С:.«галогеналкілу, галогену, Сз-оциклоалкілу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, фенілу, 5- або б-ч-ленного гетероарилу, СМ, МНг, МНО Не, ОВ, Ве, с(с)вВе, С(О)МАеве, С(О)ОВе, ОС(О)В8е, ОС(О)МАеВе, МНАг, МАеВе, МАеС(С)Ве, МАеС(О)МНАеНе, МмАС(ОВе, с(-МмАе)МАеВе, МАеС(-МАгМАеВе, (08, 5(О0)МАеВе, 5(0)282, МАеБ(О)2Не, МАеБ(О)2МНеНе її 5(0)2МАеВАе, причому Сі-лзалкіл, Сз-оциклоалкіл, феніл, 5- або б-членний гетероарил і 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл з НУ, кожний, додатково необов'язково заміщені 1-3 незалежно вибраними замісниками Ве; кожний замісник В? незалежно вибраний з галогену, С:-алкілу, Сі:-«галогеналкілу, Сч- агалогеналкокси, Св-лоарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-залкіл-, Сз-оциклоалкіл-С:-4залкіл-, (5-10--ленний гетероарил)- Сі-лалкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкіл-, СМ, ОН, МНг, МО», МНОНВе, ОВ, Ве, с(о)Ве, С(О)МмАеве, С(О0ОВе, ОС(О)В8е, оОС(О)МАеве, С(-МвОМАеВе, МА(-МАЗМАеВе, МНН, мае, МАє(С)Ве, МАгС(О)ОВе, МАС(О)МАеНе, МАС(С)Ве, МАУБ(О)282, МА(О)2МАеВе, (0) Не, З(О)МАеНе, 5(0)282 або 5(О)2МНеВг; причому Сз-залкіл, Сі. «галогеналкіл, Сі-4галогеналкокси, Св- тоарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-Сч- 4алкіл-, Сз-лоциклоалкіл-Сі-4алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-С:і-лалкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі--алкіл- з ВУ, кожний, додатково необов'язково заміщені 1-3 незалежно вибраними замісниками НУ; кожний замісник Не незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, С:-«галогеналкілу, Сговалкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-залкіл-, Сз-оциклоалкіл-С:-4залкіл-, (5-10--ленний гетероарил)- Сі-лалкіл- і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл-, причому Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:-4залкіл- з Ве, кожний, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 В', Зо незалежно вибраними з Сі-залкілу, Сі-4галогеналкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Св-сарилу, Сз- тоциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-сарил-Сі-залкіл- ; Сз-лоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-залкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-лалкіл-, галогену, СМ, МНОМВе, ОН, 5, С(О)Ня, С(О)МАеНе, С(ФООНе, ОС(О)НА», ОС(О)МАУН:У, МНА», МАзА:У, МАзС(О)НУ, МАС(ОМАзН:У, МАС(ООНВ, зЗ5 0 Фб(-МАМАзА», МАзС(-МАІМАяНеУ, 5(0)Н8, 5(О)МАеНея, 5(0)289, МАУ5(О)289,. МАЗБ(О)2МАеН і З(0О)2МАЯНУ: причому Сі-залкіл, Сі-галогеналкіл, Сгвалкеніл, Сег-валкініл, Свлоарил, Сз- тоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-Сі-залкіл-, Сз- тоциклоалкіл-С.і-4залкіл-, (5-10-членний гетероарил)-Сі-залкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)- Сі-лалкіл- з Ві, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 В", незалежно вибраними з С.- 4алкілу, Сі-4галогеналкілу, галогену, СМ, Ве, МНОВ»е, ОВ», БА», Ф(О)Не, С(СОМНАеНе, СОН, ОС(О) ве, ОС(О)МАеА?, МНАе, МАВ, МмАС(О)Не, МА(О)МАеве, МАСОЮ, сі-МмвМАеВе, МАО(-МАгМАеАе, (ОН, (ОМА, 5(О)2Не, МАБ(О)2»Не, МАБ(О)2МАеН ї З(О)2МАеВе; кожний Не незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, С:-«галогеналкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Св- тоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-залкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-залкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-лалкіл-, причому Сі-валкіл, Сегвалкеніл, Сег-валкініл, Свлоарил, Сз- тоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-Сі-залкіл-, Сз- тоциклоалкіл-С.і-4залкіл-, (5-10-членний гетероарил)-Сі-залкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)- БО Сі -алкіл- з Ве, кожний, необов'язково заміщені 1-3 незалежно вибраними замісниками Ре; або два будь-які замісники Не разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками В", незалежно вибраними з Сівалкілу, Сзлоциклоалкілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6-членного гетероарилу, Сз-оциклоалкіл-Сі-алкіл-, (5-6- членний гетероарил-С.-залкіл-, (4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл-, Сі-єгалогеналкілу, Се- валкенілу, Сг-валкінілу, галогену, СМ, ОВ, 58, МНОВ С(О)В С(ОМАВ, С(О)ОВ, ОС(ОВІ, Оос(О)МмвВвВ, Мн, МАВ, МВіС(О)В, МА'С(О)МАВ, МАЄ), С(-МА)МВВі, МАС(-МА)МВІВІ, З(О)В, 5(ОМАВ, (ОВ, МАБ(О)2В, МАБ(О2МАВ ії 5(О)2МВВ, причому Сі-валкіл, Сз- тоциклоалкіл, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-ісарил, 5-6--ленний гетероарил, Сз-лоциклоалкіл- 60 Сі-залкіл-, (5-6-ч-ленний гетероарил)-С:-залкіл- і (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-С:-4залкіл- з В",
кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками Ві, незалежно вибраними з Сз- вциклоалкілу, Св-оарилу, 5- або б-ч-ленного гетероарилу, Сг--алкенілу, Сг--алкінілу, галогену, Сч1- 4алкілу, С: агалогеналкілу, СМ, МНОВЕ, ОВК АХ С(О)ВЕ, С(О)МАВХ, С(ОЮВ ОС(ОВ ОС(О)МАКАК МНАХ МАКАК МАО) 0 МАЄ(О)МАКАХ /МАС(ООВУЕ, С(-МАЮМАКАХ МА(-МАЮМААК (ОН (ОМА 5(0)28х МАК(О)2Ак МА(О2МАВЕ їі 5(0О)2МАКАЄ; або дві групи В", приєднані до одного і того самого атома вуглецю 4-10-членного гетероциклоалкілу, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням Сз- вциклоалкілу або 4-6--ленного гетероциклоалкілу, який має 1-2 гетероатоми як кільцеві члени, вибрані з О, М або 5; або два будь-які замісники Не разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками В"; або два будь-які замісники Не разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками В"; або два будь-які замісники Не разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками В"; або два будь-які замісники Не разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками В"; і кожний замісник Не, Ві, АК, В" або Ре незалежно вибраний з Н, С.-залкілу, Сзєциклоалкілу, Св- тіосарилу, 5- або б-членного гетероарилу, С:.лгалогеналкілу, Сго-алкенілу і Сг--алкінілу, причому С:-лалкіл, Сзєциклоалкіл, Св-оарил, 5- або б-ч-ленний гетероарил, Сг-галкеніл і Сг-4алкініл з Ве, ВІ, ВК, В: або Ре, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками Ва; кожний НЯ незалежно вибраний з ОН, СМ, -СООН, МН», галогену, Сі-залкілу, Сі-4алкокси, Сч- 4алкілтіо, фенілу, 4-6-ч-ленного гетероциклоалкілу, 5- або б-членного гетероарилу, Сз. вциклоалкілу, МНА":, МАН? ї Сі. агалогеналкокси, причому Сі-алкіл, феніл, 4-б-ч-ленний гетероциклоалкіл і 5- або б-ч-ленний гетероарил з Не, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 Ко) замісниками, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ, -СООН, МН», Сз-залкілу, С:-4алкокси, Сз- тоциклоалкілу і 4-, 5- або б-членного гетероциклоалкілу, і кожний В"? незалежно являє собою С.- валкіл; підрядковий індекс п дорівнює цілому числу 1, 2, 3, 4 або 5; і підрядковий індекс т дорівнює цілому числу 1, 2 або 3.
2. Сполука за п. 1, яка має Формулу (І): роя В! мех М «Ко (ве Ї | н | т. Ху и - М ран ох Гри жде хо ХЕ й А (КО (Ід де 82 являє собою галоген, С:-валкіл, Сегвалкеніл, Сег-валкініл, С:-вгалогеналкіл, Сч- вгалогеналкокси, Свлоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-4залкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-14-членний гетероарил)-Сч- залкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл-, СМ, МО», ОВа, На, МНОВе, С(О)Ва, С()мНана сС()Ова, ОС(О0)На, ОС(О)МАаНа МНАа, о МмАава МАаб(о)ва 0 МеаС(О)юна, МмвасС(МАаНа, сі-МАа)На, сСбі-МмАаМАана, МАагСі-МАаМАаНа МАгБ(О)На, 0 МАаБ(О)2На, МмАа(О)з2МНана, 5(0)На, Б(О)МНеНа, 5(О0)2На ії 5(0)2МНаНВа, причому Сз-валкіл, Совалкеніл, Со- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-залкіл-, (5-14-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сіалкіл- з В, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками Р», або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2, яка має Формулу (ПП): й ще «Ка я ЕІ сне МУ и я ше ро КА ве ше щО: в ке ху шк Та ше Ш або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2, яка має Формулу (ІМ): ре 7 дя сне ме ВУ я т г зр роя ху ; (М) або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2, яка має Формулу (М): са М мех В " і в А М А. о І М Те Її, ЗИ ие х к-Х де «хі (Вт Ще або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2 і 5, яка має Формулу (МІ): мит, - щКкх «МК й Ї ни МК сх ту Ах АЙ ль де х я АД - хг ; (МІ) або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука за п. 1, де ВЗ являє собою галоген, С:і-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Сі- вгалогеналкіл, С.і-вєгалогеналкокси, Св-оарил, Сз-оциклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-залкіл-, Сз-лоциклоалкіл-Сі-алкіл-, (5-14-членний гетероарил)-С:-залкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл-, СМ, МО», ОВе, 5Аг, МНОНа, С(б)ва, С(О)МНанНа, С(О0)ОНг, ОС(О)Не, ОС(О)МНанНа, МнНАг, МАавг, МмНасб(О)Ве, МмеасС(О)она, МмвасС(МАене, с-м), сбі-МмАаМАенВе, МАгбі-МАгМАеВе, МАгБ(О)Не, 0 МАгБ(О)2На, МмАа(О)з2мМАанг, 5(0)Не, Б(ОМНеНе, (0282 ії 5(0)2МНеВег, причому Сі-валкіл, Совалкеніл, Со- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-14-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сісалкіл- з ВЗ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками Р», або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В', ВЗ, Ве, Во ї НЄ, кожний, незалежно вибрані з Н, СМ, С.-валкілу і галогену.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою - СНне-Ве.
10. Сполука за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою -МАеВе.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВЗ являє собою - СНне-Ее.
12. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою -МВ2Вг. Зо
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою 2- гідроксіетиламінометил, 2-карбоксипіперидин-1-ілметил, (5)-2-карбоксипіперидин-1-ілметил, (8)-2-карбоксипіперидин-1-ілметил або (3-ціанобензил)окси.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВЗ являє собою 2- гідроксіетиламінометил, 2-карбоксипіперидин-1-ілметил, (5)-2-карбоксипіперидин-1-ілметил, (8)-2-карбоксипіперидин-1-ілметил або (3-ціанобензил)окси.
15. Сполука за п. 1, яка вибрана з: 2-І(8-(2-метилбіфеніл-З3-іл)іаміноЇхінолін-3-ілуметил)аміно|етанолу; 2-8-(2-метилбіфеніл-З3-іл)ламіно|-1,7-нафтиридин-3-ілуметил)аміно|етанолу; 1-48-(2-метилбіфеніл-3-ілламіно|-1,7-нафтиридин-3-ілуметил)піперидин-2-карбонової кислоти; 1-44-(2-метилбіфеніл-3-ілламіно|піридоЇ3,2-б|піримідин-7-ілуметил)піперидин-2-карбонової кислоти; 1-48-(2-метилбіфеніл-3-ілламіно|-1,7-нафтиридин-4-ілуметил)піперидин-2-карбонової кислоти; 2-8-(2-метилбіфеніл-З3-іл)ламіно|-1,7-нафтиридин-4-ілуметил)аміно|етанолу; 2-((8-(2-метилбіфеніл-З3-іл)аміноЇхінолін-4-ілуметил)аміно|етанолу; і
1-48-(2-метилбіфеніл-3-іл)ламіно)хінолін-4-ілуметил)піперидин-2-карбонової кислоти; або її фармацевтично прийнятної солі.
16. Сполука за п. 1, яка вибрана з: 2-І(4-хлор-8-К2-метилбіфеніл-З3-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-ілуметил)аміно|етанолу; 2-І(4-метокси-8-(2-метилбіфеніл-3-ілламіно|-1,7-нафтиридин-3-ілуметил)аміно|етанолу; 1-44-хлор-8-(2-метилбіфеніл-З3-іл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-іліуметил)піперидин-2-карбонової кислоти; 2-1(8-113-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-2-метилфеніл|аміно)-1,7-нафтиридин-4- іл)уметил|аміно)етанолу; 1-(8-13-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-2-метилфеніл|аміно)-1,7-нафтиридин-4- іл)уметилІпіперидин-2-карбонової кислоти; 2-І(5-К(2-метилбіфеніл-З3-іл)ламіно|піридоЇ3,4-б|піразин-2-ілуметил)аміно|етанолу; (25)-1-45-(2-метилбіфеніл-3-іл)аміно|піридо/3,4-б|піразин-2-ілуметил)піперидин-2-карбонової кислоти; 2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-6-((3-(2-гідроксіетил)іаміно|метил)-1,7-нафтиридин-8- іл)аміно|бензонітрилу; 2-1(8-113-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-2-метилфеніл|аміно)-1,7-нафтиридин-3- іл)уметил|аміно)етанолу; 2-І(8-(З-циклогекс-1-ен-1-іл-2-метилфеніл)аміно|-1,7-нафтиридин-3-іліуметил)аміно|етанолу; 3-(3-((2-гідроксіетил)аміно|метил)-1,7-нафтиридин-8-іл)аміно|біфеніл-2-карбонітрилу; 2-циклогекс-1-ен-1-іл-6-((3-((2-гідроксіетил)аміно|метил)-1, 7-нафтиридин-8- іл)аміно|бензонітрилу і 2-циклогексил-6-|(3-(2-гідроксіетил)іаміно|метил)-1,7-нафтиридин-8-іл)аміно|бензонітрилу; або її фармацевтично прийнятної солі.
17. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт.
18. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятну сіль, для застосування у способі інгібування взаємодії РО-1/РО-11.
19. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль або Зо композиція за п. 17 для застосування у способі лікування захворювання або розладу, пов'язаного із взаємодією РО-1/РО-І11.
20. Сполука або композиція для застосування за п. 19, де захворювання або розлад являє собою рак.
21. Сполука або композиція для застосування за п. 20, де рак являє собою солідну пухлину, рак шкіри, плоскоклітинний рак, недрібноклітинний рак легень, рак нирки, меланому, меланому шкіри, рак печінки або рак легень.
22. Сполука або композиція для застосування за п. 20, де рак вибраний з раку кістки, раку підшлункової залози, раку шкіри, раку голови або шиї, злоякісної меланоми шкіри або внутрішньоочної злоякісної меланоми, раку матки, раку яєчників, раку прямої кишки, раку анальної ділянки, раку шлунка, раку яєчка, карциноми фаллопієвих труб, карциноми ендометрія, раку ендометрія, карциноми шийки матки, вагінальної карциноми, карциноми вульви, неходжкінської лімфоми, раку стравоходу, раку тонкої кишки, раку ендокринної системи, раку щитоподібної залози, раку паращитоподібної залози, раку надниркової залози, саркоми м'яких тканин, раку уретри, раку статевого члена, хронічних або гострих лейкозів, гострого мієлоїдного лейкозу, хронічного мієлоїдного лейкозу, солідних пухлин дитячого віку, лімфоцитарної лімфоми, раку сечового міхура, карциноми ниркової миски, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), первинної лімфоми, ЦНС, пухлинного ангіогенезу, пухлини спинного мозку, гліоми головного мозку, аденоми гіпофізу, саркоми Капоші, епідермоїдного раку, плоскоклітинного раку, Т-клітинної лімфоми, екологічно спричинених ракових захворювань, у тому числі спричинених азбестом, меланоми, метастатичної злоякісної меланоми, раку нирки, світлоклітинної карциноми, раку передміхурової залози, гормонорезистентної аденокарциноми простати, раку молочної залози, раку товстої кишки, раку легень, недрібноклітинного раку легень, солідних пухлин, раку печінки, раку шлунка, гліобластоми, саркоми, гематологічного раку, лімфоми, лейкемії, гострого лімфобластного лейкозу (АГ, ГЛЛ), гострого мієлолейкозу (АМІ, ГМЛ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ, ХЛЛ), хронічного мієлогенного лейкозу (СМІ, ХМЛ), СГ ВСІ, лімфоми мантійних клітин, рецидивуючої або рефрактерної НХЛ, рецидивуючої фолікулярної лімфоми, лімфоми Ходжкіна і множинної мієломи.
23. Сполука або композиція для застосування за п. 20, де рак являє собою метастатичний рак, бо який експресує РО-І 1.
24. Сполука або композиція для застосування за п. 20, де рак являє собою рак легень.
25. Сполука або композиція для застосування за п. 24, де рак легень являє собою недрібноклітинний рак легень.
26. Сполука або композиція для застосування за п. 20, де рак являє собою рак печінки.
27. Сполука або композиція для застосування за п. 20, де рак являє собою меланому.
28. Сполука або композиція для застосування за п. 20, де рак являє собою рак сечового міхура.
29. Сполука або композиція для застосування за п. 20, де рак являє собою рак уретри.
30. Сполука або композиція для застосування за п. 20, де рак являє собою рак нирки.
31. Сполука або композиція для застосування за п. 30, де рак нирки являє собою світлоклітинну карциному.
32. Сполука або композиція для застосування за п. 20, де рак являє собою рак нирки.
33. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль або композиція за п. 17 для застосування у способі підсилення, стимуляції, модуляції і/або збільшення імунної відповіді у пацієнта.
34. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль або композиція за п. 17 для застосування в способі інгібування росту, проліферації або метастазування ракових клітин у пацієнта. 0 КомпютернаверсткаВ. Мацело 00000000 ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201808057A 2015-12-22 2016-12-21 Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори UA126113C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562270931P 2015-12-22 2015-12-22
US201662324502P 2016-04-19 2016-04-19
US201662385341P 2016-09-09 2016-09-09
PCT/US2016/067925 WO2017112730A1 (en) 2015-12-22 2016-12-21 Heterocyclic compounds as immunomodulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126113C2 true UA126113C2 (uk) 2022-08-17

Family

ID=57799827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201808057A UA126113C2 (uk) 2015-12-22 2016-12-21 Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори

Country Status (33)

Country Link
US (3) US20170174679A1 (uk)
EP (3) EP4292650A3 (uk)
JP (2) JP6911031B2 (uk)
KR (1) KR20180100585A (uk)
CN (2) CN108699001B (uk)
AU (3) AU2016379372A1 (uk)
BR (1) BR112018012756A2 (uk)
CA (1) CA3009474A1 (uk)
CL (1) CL2018001685A1 (uk)
CO (1) CO2018007528A2 (uk)
CR (1) CR20180374A (uk)
CY (1) CY1124055T1 (uk)
DK (1) DK3394033T3 (uk)
EA (1) EA201891494A1 (uk)
ES (1) ES2844374T3 (uk)
HR (1) HRP20210190T1 (uk)
HU (1) HUE052722T2 (uk)
IL (2) IL260166B (uk)
LT (1) LT3394033T (uk)
MA (1) MA55194A (uk)
MD (1) MD3394033T2 (uk)
MX (2) MX2018007774A (uk)
PE (1) PE20230731A1 (uk)
PH (1) PH12018501340A1 (uk)
PL (1) PL3394033T3 (uk)
PT (1) PT3394033T (uk)
RS (1) RS61350B1 (uk)
SG (2) SG10202005790VA (uk)
SI (1) SI3394033T1 (uk)
TW (1) TWI767896B (uk)
UA (1) UA126113C2 (uk)
WO (1) WO2017112730A1 (uk)
ZA (1) ZA201804909B (uk)

Families Citing this family (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
HRP20221035T1 (hr) 2015-11-19 2022-11-11 Incyte Corporation Heterociklički spojevi kao imunomodulatori
PE20230731A1 (es) 2015-12-22 2023-05-03 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TWI771305B (zh) 2016-06-20 2022-07-21 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
EP3474845B1 (en) 2016-06-27 2024-03-20 ChemoCentryx, Inc. Immunomodulator compounds
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CR20190181A (es) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Meganucleasas diseñadas específicamente para el reconocimiento de secuencias en el genoma del virus de la hepatitis b.
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
PE20200005A1 (es) * 2016-12-22 2020-01-06 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1
WO2018119266A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
WO2018119263A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
WO2018119286A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
WO2018200571A1 (en) 2017-04-25 2018-11-01 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1h-indene analogs and methods using same
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
IL272258B (en) 2017-07-28 2022-08-01 Chemocentryx Inc Immunomodulator compounds
US10392405B2 (en) 2017-08-08 2019-08-27 Chemocentryx, Inc. Macrocyclic immunomodulators
EP3712178A4 (en) 2017-11-14 2021-08-11 Green Cross Lab Cell Corporation ANTI-HER2 ANTIBODIES OR ANTIGIBODY FRAGMENT THEREOF AND CHIMERAIR ANTIGEN RECEPTOR WITH IT
AU2018392213B2 (en) 2017-12-20 2021-03-04 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
AU2019222644B2 (en) 2018-02-13 2021-04-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US10568874B2 (en) 2018-02-22 2020-02-25 Chemocentryx, Inc. Indane-amines as PD-L1 antagonists
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
IL303087B1 (en) 2018-02-27 2024-08-01 Incyte Corp Midazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A /A2B inhibitors
US12083118B2 (en) 2018-03-29 2024-09-10 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 1,1′-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
FI3774791T3 (fi) * 2018-03-30 2023-03-21 Incyte Corp Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina
EP3774883A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
CN112041311B (zh) 2018-04-19 2023-10-03 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
BR112020022936A2 (pt) 2018-05-11 2021-02-02 Incyte Corporation derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
TW202017569A (zh) 2018-05-31 2020-05-16 美商佩樂敦治療公司 用於抑制cd73之組合物及方法
MX2020012939A (es) 2018-05-31 2021-02-15 Ono Pharmaceutical Co Biomarcadores para determinar la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitarios.
CN113166153A (zh) 2018-07-05 2021-07-23 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
EP4234030A3 (en) * 2018-07-13 2023-10-18 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CN112566900B (zh) * 2018-07-19 2024-04-26 贝达药业股份有限公司 免疫调节剂及其组合物和制备方法
EP3831823A4 (en) * 2018-08-01 2022-04-27 Shanghai Ennovabio Pharmaceuticals Co., Ltd. PREPARATION AND USE OF AN AROMATIC COMPOUND WITH IMMUNEGULATORY FUNCTION
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
ES2973117T3 (es) 2018-09-25 2024-06-18 Incyte Corp Compuestos de pirazolo[4,3-d]pirimidina como moduladores de ALK2 y/o FGFR
SG11202103573YA (en) 2018-10-11 2021-05-28 Ono Pharmaceutical Co STING Agonistic Compound
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
EP3873903B1 (en) 2018-10-31 2024-01-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
KR20210089195A (ko) 2018-11-02 2021-07-15 상하이 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. 비페닐계 화합물, 이의 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도
US11459329B2 (en) 2018-12-20 2022-10-04 Incyte Corporation Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds and uses thereof
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
EP3923949A1 (en) 2019-02-15 2021-12-22 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
CN113543851A (zh) 2019-03-07 2021-10-22 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CA3134171A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Small-molecule inhibitor of pd-1/pd-l1, pharmaceutical composition thereof with pd-l1 antibody, and application of same
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
AU2020276277A1 (en) 2019-05-15 2021-12-09 Chemocentryx, Inc. Triaryl compounds for treatment of PD-L1 diseases
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
KR20220024701A (ko) 2019-06-20 2022-03-03 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 질환의 치료를 위한 화합물
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112021025888A2 (pt) 2019-07-10 2022-04-26 Chemocentryx Inc Indanos como inibidores de pd-l1
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
CN114206386A (zh) 2019-08-05 2022-03-18 小野药品工业株式会社 免疫检查点抑制剂的有效性判定生物标记
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2021030537A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
MX2022003658A (es) 2019-09-30 2022-04-25 Gilead Sciences Inc Vacunas contra el virus de la hepatitis b (vhb) y metodos para tratar el vhb.
JP7559059B2 (ja) 2019-09-30 2024-10-01 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
PE20221905A1 (es) 2019-10-11 2022-12-23 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidoras de la cdk2
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
MX2022004450A (es) 2019-10-16 2022-05-03 Chemocentryx Inc Aminas de heteroaril-bifenilo para el tratamiento de enfermedades pd-l1.
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11713307B2 (en) 2019-10-16 2023-08-01 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of PD-L1 diseases
MX2022005651A (es) 2019-11-11 2022-07-27 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1).
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CN115279766A (zh) 2020-01-03 2022-11-01 因赛特公司 包含a2a/a2b和pd-1/pd-l1抑制剂的组合疗法
JP2023509155A (ja) 2020-01-03 2023-03-07 上▲海▼翰森生物医▲薬▼科技有限公司 ビフェニル系誘導体阻害剤、その調製方法及び使用
CA3163216A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
WO2021158891A1 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Incyte Corporation Salts and solid forms and processes of preparing a pi3k inhibitor
EP4114401A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
JP2023518433A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法
WO2021205631A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 Ｓｔｉｎｇ作動化合物
US20230141284A1 (en) 2020-04-10 2023-05-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer therapeutic method
EP4135844A1 (en) 2020-04-16 2023-02-22 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
MX2022013864A (es) 2020-05-05 2023-03-09 Teon Therapeutics Inc Moduladores del receptor cannabinoide tipo 2 (cb2) y usos de los mismos.
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
CN115956081A (zh) 2020-06-12 2023-04-11 因赛特公司 具有作为alk2抑制剂的活性的咪唑并哒嗪化合物
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022006457A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
EP4212511A1 (en) 2020-09-09 2023-07-19 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Aromatic ethylene compound and preparation method therefor, and intermediate, pharmaceutical composition, and application thereof
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
KR20230117573A (ko) 2020-11-06 2023-08-08 인사이트 코포레이션 Pd-1 및 pd-l1 억제제, 및 이의 염 및 결정형의 제조 방법
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
JP2024502005A (ja) 2020-12-29 2024-01-17 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤、ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤、及び抗ｃｄ７３抗体を含む併用療法
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
US12077539B2 (en) 2021-03-22 2024-09-03 Incyte Corporation Imidazole and triazole KRAS inhibitors
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
TW202310852A (zh) 2021-05-13 2023-03-16 美商基利科學股份有限公司 ＴＬＲ８調節化合物及抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ療法之組合
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202315637A (zh) 2021-06-11 2023-04-16 美商基利科學股份有限公司 Mcl-1抑制劑與抗癌劑之組合
TW202317200A (zh) 2021-06-11 2023-05-01 美商基利科學股份有限公司 Ｍｃｌ－１抑制劑與抗體藥物接合物之組合
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
CN117396478A (zh) 2021-06-23 2024-01-12 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202317565A (zh) 2021-07-07 2023-05-01 美商英塞特公司 作為kras抑制劑的三環化合物
JP2024529347A (ja) 2021-07-14 2024-08-06 インサイト・コーポレイション Ｋｒａｓの阻害剤としての三環式化合物
EP4396187A1 (en) 2021-08-31 2024-07-10 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
WO2023034530A1 (en) 2021-09-02 2023-03-09 Teon Therapeutics, Inc. Methods of improving growth and function of immune cells
US12030883B2 (en) 2021-09-21 2024-07-09 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
JP2024537824A (ja) 2021-10-01 2024-10-16 インサイト・コーポレイション ピラゾロキノリンｋｒａｓ阻害剤
IL312114A (en) 2021-10-14 2024-06-01 Incyte Corp Quinoline compounds as Kras inhibitors
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
TW202320792A (zh) 2021-11-22 2023-06-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｋｒａｓ抑制劑之組合療法
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
AR128043A1 (es) 2021-12-22 2024-03-20 Incyte Corp Sales y formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US12084430B2 (en) 2022-03-17 2024-09-10 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US20230399342A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Incyte Corporation Tricyclic triazolo compounds as dgk inhibitors
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
US20240190876A1 (en) 2022-10-21 2024-06-13 Incyte Corporation Tricyclic Urea Compounds As JAK2 V617F Inhibitors
TW202428272A (zh) 2022-11-18 2024-07-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之雜芳基氟烯烴
TW202428575A (zh) 2023-01-12 2024-07-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之雜芳基氟代烯烴
WO2024186839A1 (en) * 2023-03-05 2024-09-12 University Of Vermont And State Agricultural College Bicyclic aryl sulfonamides, sulfones, and sulfonate esters as anti-parasitic agents
US20240317744A1 (en) 2023-03-13 2024-09-26 Incyte Corporation Bicyclic Ureas As Kinase Inhibitors

Family Cites Families (359)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1080768A (en) * 1913-12-09 Frank E Marcy Ball-mile.
US3272781A (en) 1963-08-07 1966-09-13 American Potash & Chem Corp Boroureas of phosphinoborine polymers
FR1425700A (fr) 1965-02-22 1966-01-24 Basf Ag Composés formant des complexes métalliques et procédé pour les préparer et les utiliser
US4208328A (en) 1978-04-27 1980-06-17 General Electric Company Alkyl 3,5-dihydroxy-4-(2-benzothiazolyl)benzoates
US4789711A (en) 1986-12-02 1988-12-06 Ciba-Geigy Corporation Multifunctional epoxide resins
DE3828535A1 (de) 1988-08-23 1990-03-08 Basf Ag Benzimidazol-2-carbonsaeureanilide, ihre verwendung als lichtschutzmittel fuer organisches material und mit diesen aniliden stabilisiertes organisches material
US5077164A (en) 1989-06-21 1991-12-31 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Photosensitive member containing an azo dye
DE69421982T2 (de) 1993-09-20 2000-03-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Positiv arbeitende Photoresistzusammensetzung
JP3461397B2 (ja) 1995-01-11 2003-10-27 富士写真フイルム株式会社 ポジ型フオトレジスト組成物
JP2001505585A (ja) 1996-12-16 2001-04-24 藤沢薬品工業株式会社 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途
JPH10316853A (ja) 1997-05-15 1998-12-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体多層配線用層間絶縁膜樹脂組成物及び該絶縁膜の製造方法
EP1019391A1 (en) 1997-10-02 2000-07-19 Merck & Co. Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO1999044992A1 (fr) 1998-03-05 1999-09-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. Composes d'anilide et herbicide
JP2000128984A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及び樹脂
JP2000128987A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
JP2000128986A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
US6297351B1 (en) 1998-12-17 2001-10-02 Sumitomo Bakelite Company Limited Polybenzoxazole resin and precursor thereof
EA200100675A1 (ru) 1998-12-18 2001-12-24 Аксис Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы протеазы
JP2000212281A (ja) 1999-01-27 2000-08-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾ―ル前駆体及びポリベンゾオキサゾ―ル樹脂
WO2001007409A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
JP2001114893A (ja) 1999-10-15 2001-04-24 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂およびその前駆体
US6372907B1 (en) 1999-11-03 2002-04-16 Apptera Corporation Water-soluble rhodamine dye peptide conjugates
JP2001163975A (ja) 1999-12-03 2001-06-19 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂及びその前駆体
CN1623984A (zh) 1999-12-27 2005-06-08 日本烟草产业株式会社 稠环化合物及其药物用途
DE50112961D1 (de) 2000-02-01 2007-10-18 Abbott Gmbh & Co Kg Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
ATE361297T1 (de) 2000-03-31 2007-05-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Phenyl-substituierte imidazopyridine
EP1278734A2 (en) 2000-04-24 2003-01-29 Merck Frosst Canada & Co. Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin e inhibitors and compounds useful therefore
CZ303572B6 (cs) 2000-06-28 2012-12-12 Smithkline Beecham P. L. C. Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy
WO2002014321A1 (en) 2000-08-11 2002-02-21 The Regents Of The University Of California Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
AU2002224927A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Basf Aktiengesellschaft Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
US6919352B2 (en) 2000-12-15 2005-07-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyridine and pyrimidine therapeutic compounds
SE0100567D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
AU2002258550B2 (en) 2001-03-14 2006-04-27 Eli Lilly And Company Retinoid X receptor modulators
WO2002078700A1 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapteutic compounds
WO2002083672A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Smithkline Beecham Corporation Antiviral pyrazolopyridine compounds
JP2002316966A (ja) 2001-04-19 2002-10-31 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk ビナフトール誘導体およびその製法
WO2002088124A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo'1,5-a!pyridine derivatives
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
EP1423389B1 (en) 2001-09-07 2007-06-06 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolo-pyridines for the treatment of herpes infections
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
MXPA04003419A (es) 2001-10-09 2004-07-08 Upjohn Co Tetrahidro y hexahidro-carbazoles sustituidos con arilsulfonilo como ligandos del receptor 5-ht-6.
WO2003031587A2 (en) 2001-10-09 2003-04-17 The Regents Of The University Of California Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
JP4024579B2 (ja) 2002-01-22 2007-12-19 住友ベークライト株式会社 プラスチック光導波路用材料及び光導波路
PL373399A1 (en) 2002-04-11 2005-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
WO2003091256A1 (fr) 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Derive de pyrazolo[1,5-a]pyrimidine et inhibiteur de la nad(p)h oxydase contenant ledit derive
US20060004010A1 (en) 2002-07-10 2006-01-05 Hiromu Habashita Ccr4 antagonist and medical use thereof
WO2004006906A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
JP2004059761A (ja) 2002-07-30 2004-02-26 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
US20050260126A1 (en) 2002-08-30 2005-11-24 Yukitsuka Kudo Diagnostic probes and remedies for diseases with accumulation of prion protein, and stains for prion protein
JP2004091369A (ja) 2002-08-30 2004-03-25 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規ビフェニル化合物
AU2003275266A1 (en) 2002-10-03 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
JP2006504755A (ja) 2002-10-15 2006-02-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｇｓｋ−３阻害薬としてのピリダジン化合物
ATE514713T1 (de) 2002-12-23 2011-07-15 Wyeth Llc Antikörper gegen pd-1 und ihre verwendung
KR100624406B1 (ko) 2002-12-30 2006-09-18 삼성에스디아이 주식회사 비페닐 유도체 및 이를 채용한 유기 전계 발광 소자
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
JP4595288B2 (ja) 2003-03-25 2010-12-08 住友ベークライト株式会社 ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
BRPI0409747A (pt) 2003-04-11 2006-05-09 Glenmark Pharmaceuticals Sa novos compostos heterocìclicos úteis para tratamento de distúrbios inflamatórios e alérgicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo estes
PE20050158A1 (es) 2003-05-19 2005-05-12 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones
JP2005002330A (ja) 2003-05-19 2005-01-06 Sumitomo Electric Ind Ltd 光学樹脂材料、光学素子、光モジュール、フッ素化ポリマー前駆体及びフッ素化ポリマー
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US20070010573A1 (en) 2003-06-23 2007-01-11 Xianqi Kong Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7691870B2 (en) 2003-07-11 2010-04-06 Merck Patent Gmbh Benzimidazole carboxamides as raf kinase inhibitors
EP1644335A4 (en) 2003-07-11 2008-06-04 Bristol Myers Squibb Co TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES COMPRISING MODULATORS OF CANNABINOID RECEPTORS
EP1661879A4 (en) 2003-08-04 2006-11-29 Ono Pharmaceutical Co A DIPHENYL ETHER COMPOUND, PROCESS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
SG146624A1 (en) 2003-09-11 2008-10-30 Kemia Inc Cytokine inhibitors
JP4758349B2 (ja) 2003-10-08 2011-08-24 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
EP1679309A4 (en) 2003-10-24 2007-03-28 Ono Pharmaceutical Co ANTISTRESS MEDICAMENT AND ITS MEDICAL USE
WO2005047290A2 (en) 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
EP1699763A1 (de) 2003-12-23 2006-09-13 Basf Aktiengesellschaft 3-trifluormethylpicolins ureanilide und ihre verwendung als fungizide
EP1715867A4 (en) 2004-02-12 2009-04-15 Merck & Co Inc BIPYRIDYL AMIDES AS MODULATORS OF GLUTAMATE METABOTROPIC REPEATER-5
JPWO2005077948A1 (ja) 2004-02-16 2008-01-10 第一製薬株式会社 抗真菌作用複素環化合物
GB0403864D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
JP2005248082A (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
AU2005220882A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Georgia State University Research Foundation, Inc Novel dicationic imidazo(1,2-a)pyridines and 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo(1,2a)pyridines as antiprotozoal agents
WO2005086904A2 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
US7423147B2 (en) 2004-03-31 2008-09-09 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyridine compounds as histamine H3 modulators
JP2005290301A (ja) 2004-04-02 2005-10-20 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
WO2005099656A2 (en) 2004-04-06 2005-10-27 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
CN1946703A (zh) 2004-04-20 2007-04-11 特兰斯泰克制药公司 取代的噻唑和嘧啶衍生物作为黑素细胞皮质激素受体调节剂
DE102004021716A1 (de) 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
EP1745036A2 (en) 2004-05-03 2007-01-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Cytokine inhibitors
PE20060748A1 (es) 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
JP2008514611A (ja) 2004-09-23 2008-05-08 ワイス Ｃ型肝炎ウイルスによる感染を処置するためのカルバゾールおよびシクロペンタインドールの誘導体
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2006053121A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
DE102004054665A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte bi- und tricyclische Pyrazol-Derivate Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
WO2006094235A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
TW200716551A (en) 2005-03-10 2007-05-01 Cgi Pharmaceuticals Inc Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
JP2006290883A (ja) 2005-03-17 2006-10-26 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換ヘテロ環カルボン酸アニリド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
NZ563193A (en) 2005-05-09 2010-05-28 Ono Pharmaceutical Co Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
EP1902056A2 (en) 2005-05-20 2008-03-26 Array Biopharma, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
DK1907424T3 (en) 2005-07-01 2015-11-09 Squibb & Sons Llc HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO PROGRAMMED death ligand 1 (PD-L1)
US20080220968A1 (en) 2005-07-05 2008-09-11 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab [1, 2, 4] Triazolo [1, 5-A] Pyrimidine Derivatives as Chromatographic Adsorbent for the Selective Adsorption of Igg
WO2007034282A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
ES2572263T3 (es) 2005-10-25 2016-05-31 Shionogi & Co Derivados de dihidrooxazina y tetrahidropirimidina como inhibidores de BACE 1
AU2006316322B2 (en) 2005-11-22 2011-08-25 Merck Canada Inc. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
WO2007067711A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
US20090281120A1 (en) 2005-12-12 2009-11-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Bicyclic heterocyclic compound
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20090304821A1 (en) 2006-03-08 2009-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical Combination
MX2008012617A (es) 2006-03-31 2008-10-10 Novartis Ag Compuestos organicos.
EP2023919A4 (en) 2006-05-08 2010-12-22 Molecular Neuroimaging Llc COMPOUNDS AND AMYLOID PROBES FOR THERAPY AND IMAGING USES
AU2007257959A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
EP2044061A2 (en) 2006-07-20 2009-04-08 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
DE102006035018B4 (de) 2006-07-28 2009-07-23 Novaled Ag Oxazol-Triplett-Emitter für OLED-Anwendungen
WO2008021745A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus entry inhibitors
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
WO2008027812A2 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Forest Laboratories Holdings Limited Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives
JP2010502751A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法
AR063706A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
CA2663178C (en) 2006-09-11 2016-01-12 Matrix Laboratories Ltd. Dibenzofuran derivatives as inhibitors of pde-4 and pde-10
US7838523B2 (en) 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
PE20081370A1 (es) 2006-09-11 2008-11-28 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
FR2906250B1 (fr) 2006-09-22 2008-10-31 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
MX2009004289A (es) 2006-10-27 2009-05-05 Wyeth Corp Compuestos triciclicos como inhibidores de metaloproteinasas matriciales.
EP2089364B1 (en) 2006-11-08 2013-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinone compounds
GB0623209D0 (en) 2006-11-21 2007-01-03 F2G Ltd Antifungal agents
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
WO2008071944A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzoxazoles useful in the treatment of inflammation
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
JP2008218327A (ja) 2007-03-07 2008-09-18 Hitachi Ltd 電解質、電解質膜、それを用いた膜電極接合体、燃料電池電源及び燃料電池電源システム
JP2010120852A (ja) 2007-03-09 2010-06-03 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規なジアミド誘導体
ES2388454T3 (es) 2007-03-22 2012-10-15 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
EP2147914B1 (en) 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
ES2395583T3 (es) 2007-05-10 2013-02-13 Ge Healthcare Limited IMIDAZOL (1,2-A)PIRIDINAS y compuestos relacionados con actividad frente a los receptores cannabinoides CB2
EP2170959B1 (en) 2007-06-18 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor pd-1
WO2009027733A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab (2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) urea derivatives as antibacterial agents
ATE505454T1 (de) 2007-09-20 2011-04-15 Amgen Inc 1-(4-(4-benzylbenzamid)-benzyl)-azetidin-3- carboxylsäurederivate und entsprechende verbindungen als s1p-rezeptor-modulatoren zur behandlung von immunerkrankungen
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
TW200932219A (en) 2007-10-24 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
AU2008315746A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
WO2009062059A2 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
CA2707491A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
RU2364597C1 (ru) 2007-12-14 2009-08-20 Андрей Александрович Иващенко ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
AU2008337876A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2009079683A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 The University Of Sydney Translocator protein ligands
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
ES2548774T3 (es) 2008-01-18 2015-10-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivado de aminodihidrotiazina condensado
JP5381718B2 (ja) 2008-01-31 2014-01-08 コニカミノルタ株式会社 ハロ多環芳香族化合物及びその製造方法
AU2009218515A1 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Novartis Ag Heterocyclic compounds as inhibitors of CXCR2
EP2095818A1 (en) 2008-02-29 2009-09-02 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists at non-castrating doses
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928922B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928921B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5432982B2 (ja) 2008-03-31 2014-03-05 武田薬品工業株式会社 アポトーシスシグナル調節キナーゼ１阻害剤
KR101034351B1 (ko) 2008-05-14 2011-05-16 한국화학연구원 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물
JP5774982B2 (ja) 2008-05-19 2015-09-09 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物
US20110077248A1 (en) 2008-05-29 2011-03-31 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine and related analogs as sirtuin modulators
EP2280946B1 (en) 2008-06-05 2016-02-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
EP2323665B1 (en) 2008-07-24 2013-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
JP2011231017A (ja) 2008-09-09 2011-11-17 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性エポキシ化合物及び光学活性スルホキシド化合物の製造方法、並びに該方法に用いる配位子、錯体及び該錯体の製造方法
CA2998281C (en) 2008-09-26 2022-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-pd-1 antobodies and uses therefor
EP2365970B1 (en) 2008-11-12 2018-03-21 Gilead Connecticut, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors
EP2376490B1 (en) 2008-12-04 2013-01-23 Proximagen Limited Imidazopyridine compounds
CN108997498A (zh) 2008-12-09 2018-12-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
AR074830A1 (es) 2008-12-19 2011-02-16 Cephalon Inc Pirrolotriazinas como inhibidores de alk y jak2
CN102325753B (zh) 2008-12-19 2014-09-10 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物
JP5557849B2 (ja) 2008-12-19 2014-07-23 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー カルバゾールおよびカルボリンキナーゼ阻害剤
JP5624275B2 (ja) 2008-12-22 2014-11-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
WO2010075376A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2010074284A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 味の素株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
JP5844159B2 (ja) 2009-02-09 2016-01-13 ユニヴェルシテ デクス−マルセイユＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｄ’Ａｉｘ−Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
JP2010202530A (ja) 2009-02-27 2010-09-16 Tokyo Institute Of Technology 含ヘテロ芳香族化合物および光学材料
KR20100101054A (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
SG10201401169QA (en) 2009-04-02 2014-05-29 Merck Serono Sa Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
ES2475091T3 (es) 2009-04-16 2014-07-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncol�Gicas (Cnio) Imidazopirazinas como inhibidores de proteína cinasas
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
KR20120049852A (ko) 2009-06-30 2012-05-17 시가 테크놀로지스, 인크. 뎅기 바이러스 감염의 치료 및 예방
TWI598347B (zh) 2009-07-13 2017-09-11 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US9095596B2 (en) 2009-10-15 2015-08-04 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
MX2012004340A (es) 2009-10-16 2012-11-23 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos antimicrobianos y metodos para fabricar y utilizar los mismos.
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
EP2518072A4 (en) 2009-12-24 2014-06-04 Ajinomoto Kk IMIDAZOPYRIDAZINE COMPOUNDS
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
US20130085133A1 (en) 2010-02-08 2013-04-04 Sourthern Research Institute Office of Commercialization and Intellectual Prop. Anti-viral treatment and assay to screenfor anti-viral agent
AR080433A1 (es) 2010-03-02 2012-04-11 Merck Sharp & Dohme Derivados de benzofurancarboxamidas utiles para tratar o prevenir infecciones por vhc y composiciones farmaceuticas que los contienen.
KR101720824B1 (ko) 2010-03-04 2017-03-28 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 카테콜 ｏ-메틸 트랜스퍼라제의 억제제 및 정신병적 장애의 치료에서의 그의 용도
EP2547678B1 (en) 2010-03-18 2016-03-16 Institut Pasteur Korea Anti-infective compounds
US8410117B2 (en) 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
WO2011159857A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
CA2802344C (en) 2010-06-18 2023-06-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
EP2402345A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazole fused bicyclic compounds
CN101891895B (zh) 2010-07-28 2011-11-30 南京航空航天大学 基于桥联双水杨醛结构的苯并噻唑类金属配位聚合物及其制法及应用
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN101993415B (zh) 2010-09-15 2013-08-14 北京韩美药品有限公司 作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用
WO2012047856A2 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Institute For Hepatitis And Virus Research Novel inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
CN103282034A (zh) 2010-11-18 2013-09-04 利亘制药公司 造血生长因子模拟物的用途
WO2012080376A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
KR20140027090A (ko) 2011-01-04 2014-03-06 노파르티스 아게 연령-관련 황반 변성 (amd)의 치료에 유용한 인돌 화합물 또는 그의 유사체
CA2825098C (en) 2011-01-27 2020-03-10 Universite De Montreal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US8921368B2 (en) 2011-03-17 2014-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine JAK3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
WO2012139425A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Schering Corporation 5-substituted iminothiazines and their mono-and dioxides as bace inhibitors,compositions,and their use
CN102796103A (zh) 2011-05-23 2012-11-28 南京英派药业有限公司 6-（芳基甲酰）咪唑并[1,2-a]嘧啶和6-（芳基甲酰）[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶作为Hedgehog抑制剂及其应用
US9278910B2 (en) 2011-05-31 2016-03-08 Receptos, Inc. GLP-1 receptor stabilizers and modulators
GB201109763D0 (en) 2011-06-10 2011-07-27 Ucl Business Plc Compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
AU2012282229B2 (en) 2011-07-08 2015-05-07 Novartis Ag Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013040528A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Microbiotix, Inc. Antimicrobial compounds
EP2757884B1 (en) 2011-09-22 2022-07-27 Merck Sharp & Dohme LLC Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
JP6040677B2 (ja) 2011-09-29 2016-12-07 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 太陽電池封止材用樹脂組成物
CA2851445A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Novartis Ag Novel oxazine derivatives and their use in the treatment of disease
RU2014120180A (ru) 2011-10-20 2015-11-27 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Замещенные бициклические аза-гетероциклы и аналоги в качестве модуляторов сиртуина
CA2852615A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel substituted imidazopyrimidines as gpbar1 receptor modulators
WO2013120040A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Children's Medical Center Corporation Targeted pathway inhibition to improve muscle structure, function and activity in muscular dystrophy
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20150011751A1 (en) 2012-03-09 2015-01-08 Carna Biosciences, Inc. Novel triazine derivative
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
ES2571479T3 (es) 2012-04-20 2016-05-25 Gilead Sciences Inc Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH
US20150105433A1 (en) 2012-04-27 2015-04-16 The Uab Research Foundation TREATING VIRAL INFECTIONS HAVING VIRAL RNAs TRANSLATED BY A NON-IRES MEDIATED MECHANISM
WO2013191113A1 (ja) 2012-06-18 2013-12-27 住友化学株式会社 縮合複素環化合物
EP2871179A4 (en) 2012-07-03 2016-03-16 Ono Pharmaceutical Co CONNECTION WITH AGONISTIC EFFECT ON THE SOMATOSTATIN RECEPTOR AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
EA028722B1 (ru) 2012-07-13 2017-12-29 Юсб Байофарма Спрл Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JP2015178457A (ja) 2012-07-25 2015-10-08 杏林製薬株式会社 ピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
US9428511B2 (en) 2012-09-06 2016-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine JAK3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
WO2014048939A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclic ether pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
WO2014061693A1 (ja) 2012-10-17 2014-04-24 塩野義製薬株式会社 新規非芳香族炭素環又は非芳香族複素環誘導体
US9163027B2 (en) 2012-11-21 2015-10-20 Stategics, Inc. Substituted triazolo-pyrimidine compounds for modulating cell proliferation differentiation and survival
JP6037804B2 (ja) 2012-12-03 2016-12-07 富士フイルム株式会社 ガス分離膜
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
JP2016505055A (ja) 2013-01-22 2016-02-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂａｃｅ１阻害剤としてのフルオロ−［１，３］オキサジン
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
EP2950814A4 (en) 2013-01-31 2016-06-08 Univ Jefferson PD-L1 AND PD-L2 BASED FUSION PROTEINS AND USES THEREOF
EP2963037B1 (en) 2013-02-27 2019-03-27 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrazole derivative
CN103143948A (zh) 2013-03-07 2013-06-12 江苏汤臣汽车零部件有限公司 一种轻量化平衡轴支座的车架连接钻孔工装
SG11201507196WA (en) * 2013-03-08 2015-10-29 Amgen Inc Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
JP2016516399A (ja) 2013-03-13 2016-06-09 オーストラリアン ニュークリア サイエンス アンド テクノロジー オーガニゼーション 非機能性ｔｓｐｏ遺伝子を有するトランスジェニック非ヒト生物
CN104045552B (zh) 2013-03-13 2019-06-11 江苏先声药业有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
US9527842B2 (en) 2013-03-14 2016-12-27 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CA2902594C (en) 2013-03-14 2023-01-10 Curadev Pharma Private Ltd. Inhibitors of the kynurenine pathway
DK2968304T3 (en) 2013-03-14 2019-01-28 Univ Columbia 4-PHENYLPIPERIDINES, THEIR PREPARATION AND USE.
EP2968265A4 (en) 2013-03-14 2016-12-28 Celtaxsys Inc INHIBITORS OF THE LEUKOTRIEN A4 HYDROLASE
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
NZ754039A (en) 2013-06-26 2021-06-25 Abbvie Inc Primary carboxamides as btk inhibitors
MX2015017821A (es) 2013-07-02 2016-04-15 Syngenta Participations Ag Heterociclos bi-o triciclicos activos como plaguicidas con sustituyentes que contienen azufre.
TWI641595B (zh) 2013-07-17 2018-11-21 日商大塚製藥股份有限公司 氰基三唑化合物類
BR112016001457A2 (pt) 2013-07-25 2017-08-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Inibidores de fatores de transcrição e usos dos mesmos
EP2835375A1 (en) 2013-08-09 2015-02-11 Fundació Institut Català d'Investigació Química Bis-salphen compounds and carbonaceous material composites comprising them
KR101715090B1 (ko) 2013-08-28 2017-03-13 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
BR112016004194A8 (pt) * 2013-09-04 2020-02-11 Bristol Myers Squibb Co compostos úteis como imunomoduladores
KR20160081898A (ko) 2013-09-06 2016-07-08 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 면역조절제로서 1,3,4-옥사디아졸 및 1,3,4-티아디아졸 유도체
HUE038169T2 (hu) 2013-09-06 2018-09-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazol származékok mint immunomodulátorok
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
JP6336870B2 (ja) 2013-09-30 2018-06-06 日本ポリプロ株式会社 ビフェノール化合物及びそれを用いるオレフィン重合用触媒並びにオレフィン重合体の製造方法
FR3012140B1 (fr) 2013-10-18 2016-08-26 Arkema France Unite et procede pour la purification de methacrylate de methyle brut
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321736D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321743D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015095337A2 (en) 2013-12-18 2015-06-25 The Rockefeller University PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINECARBOXAMIDE DERIVATIVES FOR TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT
RU2016131792A (ru) 2014-01-03 2018-02-06 Байер Энимэл Хельс ГмбХ Новые пиразолил-гетероариламиды в качестве средств для борьбы с вредителями
CA2938152A1 (en) 2014-02-10 2015-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibodies that bind to human tau and assay for quantifying human tau using the antibodies
PT3110418T (pt) 2014-02-25 2020-01-22 Achillion Pharmaceuticals Inc Compostos de arilo, heteroarilo e heterocíclicos para tratamento de distúrbios mediados por complemento
JP6490464B2 (ja) 2014-03-26 2019-03-27 三井化学株式会社 遷移金属化合物、オレフィン重合用触媒およびオレフィン系重合体の製造方法
WO2015150097A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Iomet Pharma Ltd Indole derivatives for use in medicine
US9850225B2 (en) * 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
EP3143100A1 (en) 2014-05-14 2017-03-22 President and Fellows of Harvard College Organic light-emitting diode materials
CN106065009B (zh) 2014-06-28 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用
CN104211726B (zh) 2014-08-11 2017-06-16 中南民族大学 非茂类三齿双核钛配合物、制备方法及用途
US20170305922A1 (en) 2014-09-17 2017-10-26 Epizyme, Inc. Carm1 inhibitors and uses thereof
EP3194368B1 (en) 2014-09-19 2020-12-23 MacKay Medical Foundation the Presbyterian Church in Taiwan MacKay Memorial Hospital Benzo-heterocyclic compounds and their applications
AU2015328285B2 (en) 2014-10-06 2019-07-18 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as BTK inhibitors and uses thereof
AU2015360416A1 (en) 2014-12-10 2017-06-08 Massachusetts Institute Of Technology Fused 1,3-azole derivatives useful for the treatment of proliferative diseases
JP6853619B2 (ja) 2015-01-16 2021-03-31 大塚製薬株式会社 シアノトリアゾール化合物の医薬用途
DE112016000383A5 (de) 2015-01-20 2017-10-05 Cynora Gmbh Organische Moleküle, insbesondere zur Verwendung in optoelektronischen Bauelementen
WO2016118404A1 (en) * 2015-01-20 2016-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxides bearing an amine-linked substituent as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2016156282A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole compounds for controlling phytopathogenic harmful fungi
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017070320A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Phenyl indole allosteric inhibitors of p97 atpase
KR101717601B1 (ko) 2015-11-10 2017-03-20 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
HRP20221035T1 (hr) 2015-11-19 2022-11-11 Incyte Corporation Heterociklički spojevi kao imunomodulatori
US20170174671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2016378482A1 (en) 2015-12-22 2018-07-12 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
SG10202111399YA (en) 2015-12-22 2021-11-29 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against breast cancer and other cancers
PE20230731A1 (es) 2015-12-22 2023-05-03 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
CN108463109B (zh) 2015-12-22 2022-04-29 先正达参股股份有限公司 杀有害生物活性吡唑衍生物
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
KR101653560B1 (ko) 2016-02-02 2016-09-12 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
BR112018071585B1 (pt) 2016-04-22 2024-01-02 Incyte Corporation Formulações de um inibidor de lsd1, seus usos e método de preparação das mesmas
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TWI771305B (zh) 2016-06-20 2022-07-21 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
MX2018016295A (es) 2016-06-20 2019-09-16 Elanco Us Inc Interferon porcino pegilado y metodos de utilizacion del mismo.
MX2018016331A (es) 2016-06-20 2019-05-20 Novartis Ag Formas cristalinas de compuesto de triazolopirimidina.
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3493804A1 (en) 2016-08-03 2019-06-12 Arising International, Inc. Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN110167560B (zh) 2016-08-30 2023-08-18 四相制药公司 四环素化合物和治疗方法
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
KR102559851B1 (ko) 2016-12-21 2023-07-25 아세르타 파마. 비.브이. 브루톤 티로신 키나제의 이미다조피라진 저해제
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
SI3559009T1 (sl) 2016-12-22 2021-08-31 Calithera Biosciences, Inc. Sestavki in postopki za zaviranje arginazne dejavnosti
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
PE20200005A1 (es) 2016-12-22 2020-01-06 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
WO2018119266A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
IL272258B (en) 2017-07-28 2022-08-01 Chemocentryx Inc Immunomodulator compounds
US10392405B2 (en) 2017-08-08 2019-08-27 Chemocentryx, Inc. Macrocyclic immunomodulators
CN109400522B (zh) 2017-08-18 2023-04-28 上海轶诺药业有限公司 一种具有pd-l1抑制活性的化合物、其制备方法及用途
FI3774791T3 (fi) 2018-03-30 2023-03-21 Incyte Corp Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina
WO2019192506A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
CN112041311B (zh) 2018-04-19 2023-10-03 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
BR112020022936A2 (pt) 2018-05-11 2021-02-02 Incyte Corporation derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
KR20210089195A (ko) 2018-11-02 2021-07-15 상하이 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. 비페닐계 화합물, 이의 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
WO2020156323A1 (en) 2019-01-31 2020-08-06 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
GB201911210D0 (en) 2019-08-06 2019-09-18 Amlo Biosciences Ltd Clinical management of oropharyngeal squamous cell carcinoma
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
JP7559059B2 (ja) 2019-09-30 2024-10-01 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
MX2022005651A (es) 2019-11-11 2022-07-27 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1).
US20230181605A1 (en) 2020-05-04 2023-06-15 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Triple combination therapy for enhancing cancer cell killing in cancers with low immunogenicity
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
KR20230117573A (ko) 2020-11-06 2023-08-08 인사이트 코포레이션 Pd-1 및 pd-l1 억제제, 및 이의 염 및 결정형의 제조 방법
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
TW202241420A (zh) 2020-12-18 2022-11-01 美商英塞特公司 Ｐｄ－ｌ１抑制劑之口服調配物
US20230149409A1 (en) 2021-09-24 2023-05-18 Incyte Corporation Treatment of human papillomavirus-associated cancers by pd-l1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUE052722T2 (hu) 2021-05-28
US20230100875A1 (en) 2023-03-30
AU2021203438A1 (en) 2021-06-24
MA55194A (fr) 2022-05-04
CR20180374A (es) 2018-10-16
SG10202005790VA (en) 2020-07-29
PH12018501340A1 (en) 2019-02-18
HRP20210190T1 (hr) 2021-03-19
IL288232A (en) 2022-01-01
KR20180100585A (ko) 2018-09-11
RS61350B1 (sr) 2021-02-26
JP7262524B2 (ja) 2023-04-21
DK3394033T3 (da) 2021-01-04
WO2017112730A1 (en) 2017-06-29
IL260166B (en) 2021-12-01
US20200407357A1 (en) 2020-12-31
US11866435B2 (en) 2024-01-09
MD3394033T2 (ro) 2021-04-30
EP4292650A3 (en) 2024-02-28
AU2023200344B2 (en) 2024-06-06
LT3394033T (lt) 2021-03-10
CY1124055T1 (el) 2022-05-27
AU2016379372A1 (en) 2018-08-02
SI3394033T1 (sl) 2021-03-31
EP3394033A1 (en) 2018-10-31
EP3394033B1 (en) 2020-11-25
ZA201804909B (en) 2023-02-22
PL3394033T3 (pl) 2021-05-31
JP6911031B2 (ja) 2021-07-28
US11535615B2 (en) 2022-12-27
TW202219037A (zh) 2022-05-16
US20170174679A1 (en) 2017-06-22
TW201726626A (zh) 2017-08-01
CN108699001A (zh) 2018-10-23
JP2019505501A (ja) 2019-02-28
TWI767896B (zh) 2022-06-21
PT3394033T (pt) 2021-01-29
MX2022005290A (es) 2022-05-24
EP3828171A1 (en) 2021-06-02
SG11201805300QA (en) 2018-07-30
ES2844374T3 (es) 2021-07-22
EA201891494A1 (ru) 2019-01-31
AU2023200344A1 (en) 2023-02-23
JP2021176859A (ja) 2021-11-11
CO2018007528A2 (es) 2018-10-10
IL260166A (en) 2018-07-31
CN116514715A (zh) 2023-08-01
BR112018012756A2 (pt) 2018-12-04
CL2018001685A1 (es) 2018-10-12
CN108699001B (zh) 2023-04-14
EP4292650A2 (en) 2023-12-20
PE20230731A1 (es) 2023-05-03
MX2018007774A (es) 2018-11-09
CA3009474A1 (en) 2017-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126113C2 (uk) Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори
US11873309B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3790877B1 (en) Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
US11613536B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
UA128453C2 (uk) Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори
US20200283423A1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20210002276A1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20190144439A1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180179179A1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
TWI850624B (zh) 作為免疫調節劑之雜環化合物
NZ788114A (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators