EA028722B1 - Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf - Google Patents

Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf Download PDF

Info

Publication number
EA028722B1
EA028722B1 EA201500130A EA201500130A EA028722B1 EA 028722 B1 EA028722 B1 EA 028722B1 EA 201500130 A EA201500130 A EA 201500130A EA 201500130 A EA201500130 A EA 201500130A EA 028722 B1 EA028722 B1 EA 028722B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
mmol
group
mixture
methyl
Prior art date
Application number
EA201500130A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500130A1 (ru
Inventor
Джонатан Марк Бентли
Джонатан Марк БЕНТЛИ
Даниел Кристофер Брукингз
Джулиен Алистэр Браун
Томас Пол Кейн
Прафул Талши Човатия
Анне Мари Фоули
Эллен Оливия Галлимор
Лора Джейн Глив
Александер Хейфетц
Хелен Трейси Хорсли
Мартин Клайв Хатчингз
Виктория Элизабет Джексон
Джеймс Эндрью Джонсон
Крейг Джонстоун
Крейг ДЖОНСТОУН
Борис Кроплин
Фабьен Клод Лекомте
Дебора Лей
Мартин Александер Лоу
Джеймс Мадден
Джон Роберт Портер
Джон Роберт ПОРТЕР
Джоанна Рейчел Куинси
Лора Клэр Рид
Джеймс Томас Рюберсон
Антони Джон Ричардсон
Сэра Эмили Ричардсон
Маттью Данкан Селби
Майкл Алан Шо
Чжаонин Чжу
Чжаонин ЧЖУ
Original Assignee
Юсб Байофарма Спрл
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1212512.6A external-priority patent/GB201212512D0/en
Application filed by Юсб Байофарма Спрл filed Critical Юсб Байофарма Спрл
Publication of EA201500130A1 publication Critical patent/EA201500130A1/ru
Publication of EA028722B1 publication Critical patent/EA028722B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

В изобретении описана серия производных имидазо[1,2-a]пиридина формулы (IIB)которые являются активными модуляторами активности TNFα человека и по этому полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека, включая аутоиммунные и воспалительные нарушения.

Description

Изобретение относится к классу конденсированных производных имидазола и к их применению в терапии. Точнее, настоящее изобретение относится к фармакологически активным производным имидазо [1,2-а]пиридина. Эти соединения являются модуляторами передачи сигнала ΤΝΤα и поэтому полезны для применения в качестве фармацевтических средств, в особенности для лечения неблагоприятных воспалительных и аутоиммунных нарушений, неврологических и нейродегенеративных нарушений, боли и ноцицептивных нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, метаболических нарушений, глазных нарушений и онкологических нарушений.
ΤΝΤα является прототипическим представителем надсемейства белков фактора некроза опухоли (ΤΝΤ), которые обладают общей основной функцией, регулированием жизнеспособности клеток и гибели клеток. Одной особенностью структуры, общей для всех известных представителей надсемейства ΤΝΤ, является образование тримерных комплексов, которые связываются с конкретными рецепторами надсемейства ΤΝΤ и активируют их. Например, ΤΝΤα существует в растворимой и трансмембранной формах и передает сигнал через два рецептора, известные как ΤΝΤΚ1 и ΤΝΤΚ2, в разные функциональные конечные точки.
В продаже уже имеются различные продукты, обеспечивающие модулирование активности ΤΝΤα. Все они утверждены к применению для лечения воспалительных и аутоиммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона. Все в настоящее время утвержденные к применению продукты являются макромолекулярными и действуют путем ингибирования связывания ΤΝΤα человека с его рецептором. Типичные макромолекулярные ингибиторы ΤΝΤα включают антитела к ΤΝΤα и растворимые белки слияния рецептора ΤΝΤα. Примеры имеющихся в продаже антител к ΤΝΤα включают полные антитела человека, такие как адалимумаб (гумира®) и голимумаб (симпони®), химерные антитела, такие как инфликсимаб (ремикаде®), и пэгилированные фрагменты ТаЬ', такие как цертолизумабпегол (цимзия®). Примером имеющегося в продаже растворимого белка слияния рецептора ΤΝΤα является этанерцепт (энбрел®).
Представители надсемейства ΤΝΤ, включая сам ΤΝΤα, участвуют в различных физиологических и патологических функциях, которые предположительно играют роль в ряде патологических состояний, имеющих важное значение в медицине (см., например, М.О. Τаηзеу & Ό.Ε. δζ\Ίη1<ο\\+1<ΐ, Эгид Э1зсоуегу Τοώιν, 2009, 14, 1082-1088; апб Τ.δ. Сагпено е! а1., Т 8ехиа1 МеЛсте, 2010, 7, 3823-3834).
Поэтому соединения, предлагаемые настоящем изобретении, являющиеся активными модуляторами активности ΤΝΤα человека, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть полезны для использования в качестве фармакологических стандартов при разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических средств. Так, в одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве радиолигандов при анализах, предназначенных для обнаружения фармакологически активных соединений. В альтернативном варианте осуществления некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для присоединения к флуорофору с получением флуоресцентных конъюгатов, которые можно использовать при анализах (например, в исследование поляризации флуоресценции) для обнаружения фармакологически активных соединений.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют активность ΤΝΤα в имеющихся в продаже полученных из ΗΕΚ-293 клетках репортерной линии, известной как НЕК-В1ие™ СЭ40Т. Клетки этой линии являются стабильными трансфектантами, экспрессирующими 8ЕЛР (секретируемая щелочная фосфатаза) при регулировании минимальным промотером ΙΤΝβ, слитым с 5 связывающими центрами ΝΤ-кВ. Секреция 8ЕЛР этими клетками с помощью ΤΝΤα стимулируется зависимым от концентрации образом. По данным биологического исследования ΗΕΚ-293 соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значением 1С50, равным 50 мкМ или менее, в общем случае 20 мкМ или менее, обычно 5 мкМ или менее, в типичном случае 1 мкМ или менее, предпочтительно 500 нМ или менее, в идеальном случае 100 нМ или менее, и более предпочтительно 20 нМ или менее (специалист в данной области техники должен понимать, что более низкое значение 1С50 означает более активное соединение).
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (ΙΙΒ) или его фармацевтически приемлемой соли:
(ПВ)
- 1 028722 в которой Е обозначает -И(К5)-, -СН-, -СН(ОН)-, -СН(ОСНз)-, -СЩОСН2СО2Н)-, -СЩИН)-, -СН(ИНСОСНз)-, -СН(СО2Н)-, -СН(СО2-бензил)-, -СН(СН3)- или -С(СН3)(ОН)-;
О обозначает -СН2-, -СН(СИ)-, -СН(ОН)-, -СН(ОСН3)-, -СН2О-, -СН2И(К6)- или СН2ОСН2-;
Ζ обозначает водород, фтор, трифторметил, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, третбутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, оксоциклогексил, фенил, бромфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, дифторметоксифенил, трифторметоксифенил, метилендиоксифенил, метилсульфонилфенил, диметиламинофенил, ацетиламинофенил, метилсульфониламинофенил, карбоксифенил, аминокарбонилфенил, метиламинокарбонилфенилл, диметиламинокарбонилфенил, аминокарбониламинофенил, тетрагидрофуранил, оксопирролидинил, диметиламинопирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, этилпиперидинил, трет-бутоксикарбонилпиперидинил, аминокарбонилпиперидинил, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинил, морфолинил, азоканил, оксотиазолинил, фурил, гидроксиметилфурил, тиенил, метилпиразолил, диметилпиразолил, 4,5,6,7тетрагидроиндазолил, бензоксазолил, метилизоксазолил, диметилизоксазолил, метилтиазолил, аминотиазолил, бензотиазолил, метилбензотиазолил, аминобензотиазолил, имидазолил, метилимидазолил, метилбензимидазолил, диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, диметиламиноэтилтетразолил, пиридинил, фторпиридинил, хлорпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, трифторметилпиридинил, оксопиридинил, метоксипиридинил, диметиламинометилпиридинил, ацетиламинопиридинил, карбоксипиридинил, метоксикарбонилпиридинил, аминокарбонилпиридинил, (аминокарбонил)(фтор)пиридинил, метиламинокарбонилпиридинил, диметиламинокарбонилпиридинил, гидразинокарбонилпиридинил, хинолинил, изохинолинил, (метил)(оксо)фталазинил, пиримидинил, пиразинил, оксопирролидинилфенил, диоксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил, (амино)(оксо)пирролидинилфенил, (оксо)оксазолидинилфенил, оксоимидазолидинилфенил, имидазолидинилфенил, метилтиазолилфенил, формилтиазолилфенил, имидазолилфенил, тетразолилфенил, фенилпирролидинил, гидроксифенилпиперазинил, (метил)(фенил)пиразолил, оксоимидазолидинилтиазолил, гидроксифенилтриазолил, морфолинилтетразолил, оксопирролидинилпиридинил, (оксо)оксазолидинилпиридинил, оксоимидазолидинилпиридинил, пиридинилтиазолил, пиридинилтетразолил, морфолинилкарбонилфенил или метилсульфонилпиридинил; V обозначает С-К22 или Ν;
К5 и К6 независимо обозначают водород или С1-С6-алкил; К12 обозначает водород, фтор, хлор, трифторметил, метил или этоксикарбонилэтил;
К15 и К16 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С1-С6алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, С1-С6-алкилкарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, формил, С2-С6-алкилкарбонил, С3-С6-циклоалкилкарбонил, С3-С6-гетероциклоалкилкарбонил, карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил или ди(С1-С6)алкиламиносульфонил; К21 обозначает водород, галоген, галоген(С1-С6)алкил, цианогруппу, С1-С6-алкил, С2-С6алкенил, С2-С6-алкинил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С3-С7) циклоалкилоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6) алкил, аминогруппу, амино-(С1-С6)алкил, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, (С1-С6) алкокси(С1-С6)алкиламиногруппу, И-[(С1-С6)алкил]-И-[гидрокси(С1-С6)алкил]аминогруппу, С2-С6алкилкарбониламиногруппу, (С2-С6)алкилкарбониламино-(С1 -С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбониламиногруппу, И-[(С1 -С6)алкил] -И-[карбокси(С1 -С6)алкил]аминогруппу, карбокси(С3-С7)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С3-С7)циклоалкил(С1 -С6)алкиламиногруппу, С1 -С6-алкилсульфониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламино(С1-С6)алкил, формил, С2-С6-алкилкарбонил, (С2-С6)алкилкарбонилокси(С1С6)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, морфолинил(С1-С6)алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, С1С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил или ди(С1-С6)алкиламиносульфонил; или К21 обозначает (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6) алкил, (С4-С7)циклоалкенил, (С4-С9)бициклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкенил, (С4-С9)гетеробициклоалкил или (С4-С9)спирогетероциклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей С1-С6-алкил, оксогруппу, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, тетразолил, тетразолил(С1С6)алкил, галоген, галоген(С1-С6)алкил, цианогруппу, нитро(С1-С6)алкил, гидроксигруппу, гидрокси(С1С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, (С2-С6)алкилкарбониламино(С1С6)алкил, формил, морфолинил(С1-С6)алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонилметилиденил, гидроксиоксадиазолил, С1-С6-алкоксиаминокарбонил, С1-С6-алкилсульфониламинокарбонил, аминосульфонил и С2-С6-алкилкарбониламиносульфонил;
циклоалкильные группы содержат 3-7 атомов углерода, и могут включать их сконденсированные с бензолом аналоги; циклоалкенильные группы содержат 4-7 атомов углерода;
гетероциклоалкильные и гетероциклоалкенильные группы содержат 3-7 атомов углерода и по
- 2 028722 меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут содержать их сконденсированные с бензолом аналоги;
гетеробициклоалкильные группы выбраны из группы, включающей 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил и 3,9-диазабицикло[4.2.1]нонанил, 6-азабицикло[3.2.0] гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, 3азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил и 3-окса7-азабицикло[3.3.1]нонанил; спирогетероциклоалкильные группы выбраны из группы, включающей 2азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро [3.5]нонанил и 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил, 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 7-окса2-азаспиро[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил; К22 обозначает водород, галоген или С1-С6алкил; и К23 обозначает водород, С1-С6-алкил, трифторметил или С1-С6-алкоксигруппу.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (ΙΙΒ), определенной выше, или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенному для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции ΤΝΡα.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (ΙΙΒ), определенной выше, или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенный для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции ΤΝΡα, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (ΙΙΒ), определенной выше, или его фармацевтически приемлемой соли, в эффективном количестве.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (ΙΙΒ), определенной выше, или его фармацевтически приемлемой соли, в эффективном количестве.
Если для любой группы, содержащейся в соединениях формулы (ΙΙΒ), приведенной выше, указано, что она является необязательно замещенной, то эта группа может являться незамещенной или содержать один или большее количество заместителей. Обычно такие группы являются незамещенными или содержат 1 или 2 заместителя.
Для применения в медицине соли соединений формулы (ΙΙΒ) должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Однако для получения соединений, применимых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать другие соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений, применимых в настоящем изобретении, включают соли присоединения с кислотами, которые, например, можно приготовить путем смешивания раствора соединения, применимого в настоящем изобретении, с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения, применимые в настоящем изобретении, содержат кислотный фрагмент, например, карбоксигруппу, то их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли, и соли меглумина.
Сольваты соединений формулы (ΙΙΒ) можно получить с обычными органическими растворителями, например, углеводородными растворителями, такими как бензол или толуол; хлорированными растворителями, такими как хлороформ или дихлорметан; спиртовыми растворителями, такими как метанол, этанол или изопропанол; простыми эфирными растворителями, такими как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; или сложноэфирными растворителями, такими как этилацетат. Альтернативно, сольваты соединений формулы (ΙΙΒ) можно получить с водой и в этом случае они будут являться гидратами.
Технический термин совместный кристалл используют для описания случая, когда нейтральные молекулярные компоненты содержатся в кристаллическом соединении при определенном стехиометрическом соотношении. Получение фармацевтических совместных кристаллов позволяет модифицировать кристаллическую форму активного фармацевтического ингредиента, что, в свою очередь, может изменить его физико-химические характеристики без ухудшения его необходимой биологической активности (см. публикацию РЬаттасеийса1 8аЙ8 апб Со-егу51а15. еб. ί. ХУоШеп, & Ь. Онеге. К8С РиЪйкЬтд, 2012). Типичные примеры веществ, образующих совместные кристаллы, которые могут содержаться в совместном кристалле вместе с активным фармацевтическим ингредиентом, включают Ь-аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, глутаровую кислоту, мочевину и никотинамид.
Пролекарства соединений формулы (ΙΙΒ), приведенной выше, обычно являются функциональными производными формулы (ΙΙΒ), которые ίη νίνο легко превращаются в необходимое соединение формулы (ΙΙΒ). Обычные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны,
- 3 028722 например, в публикации Όβδί^η οί Ргойгидк, ей. Н. Виийдаагй, ЕЕсуюг. 1985.
Подходящие алкильные группы, которые могут содержаться в соединениях, применимых в настоящем изобретении, включают обладающие линейной и разветвленной цепью С1-С6-алкильные группы, например, С1-С4-алкильные группы. Типичные примеры включают метильную и этильную группы и обладающие линейной или разветвленной цепью пропильную, бутильную и пентильную группы. Предпочтительные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил и 3-метилбутил. Являющиеся производными выражения, такие как С1-С6-алкоксигруппа, С1-С6-алкилтиогруппа, С1-С6-алкилсульфонил и С1-С6-алкиламиногруппа, образуются соответствующим образом.
Выражение С1-С4-алкиленовая цепь означает двухвалентную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры включают метилен, этилен, метилметилен, этилметилен и диметилметилен.
Подходящие С2-С6-алкенильные группы включают винил и аллил.
Подходящие С2-С6-алкинильные группы включают этинил, пропаргил и бутинил.
Подходящие С3-С7-циклоалкильные группы, которые могут включать их сконденсированные с бензолом аналоги, включают циклопропил, циклобутил, бензоциклобутенил, циклопентил, инданил, циклогексил и циклогептил.
Подходящие С4-С7-циклоалкенильные группы включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептанил.
Типичные бициклоалкильные группы включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло [2.2.2] октанил.
Подходящие арильные группы включают фенил и нафтил, предпочтительно фенил.
Подходящие арил(С1-С6)алкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил и нафтилметил.
Термин С3-С7-гетероциклоалкил при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут содержать их сконденсированные с бензолом аналоги. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, пирролидинил, индолинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил, тиоморфолинил, диазепанил, тиадиазепанил и азоканил. Дополнительные значения включают оксетанил, дигидробензотиенил, изоиндолинил, изотиазолидинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, азепанил и оксазепанил.
Термин Сз-С7-гетероциклоалкенил при использовании в настоящем изобретении означает мононенасыщенные или полиненасыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут содержать их сконденсированные с бензолом аналоги. Подходящие гетероциклоалкенильные группы включают тиазолинил, имидазолинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил и 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.
Типичные гетеробициклоалкильные группы включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил и 3,9-диазабицикло[4.2.1]нонанил. Дополнительные значения включают 6-азабицикло[3.2.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2оксабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,6диазабицикло[3.2.2]нонанил и 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил.
Подходящие спирогетероциклоалкильные группы включают 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил и 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил. Дополнительные значения включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил.
Подходящие гетероарильные группы включают фурильную, бензофурильную, дибензофурильную, тиенильную, бензотиенильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, пирроло[2,3-Ь]пиридинильную, пирроло[3,2-с]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-а]пиридинильную, пиразоло[3,4-й]пиримидинильную, индазолильную, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолильную, оксазолильную, бензоксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, бензимидазолильную, имидазо[1,2-а]пиридинильную, имидазо[4,5-Ь]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2-а]пиримидинильную, имидазо[1,2-а]пиразинильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, триазолильную,[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и хроменильную группы. Дополнительные значения включают тиено[2,3с]пиразолил, тиено[3,4-Ь][1,4]диоксинил, пирроло[3,4-Ь]пиридинил и имидазо[2,1-Ь]тиазолил.
- 4 028722
Термин галоген при использовании в настоящем изобретении включает атомы фтора, хлора, брома и йода, обычно фтора, хлора или брома.
Если соединения формулы (ΙΙΒ) содержат один или большее количество асимметрических центров, то они могут существовать в виде соответствующих энантиомеров. Если соединения, применимые в настоящем изобретении, содержат два или большее количество асимметрических центров, то они также могут существовать в виде диастереоизомеров. Формула (ΙΙΒ) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные стереоизомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное. Кроме того, соединения формулы (ΙΙΒ) могут существовать в виде таутомеров, например, таутомеров кетон (СН2С=О)^енол (СН=СНОН) или таутомеров амид (ИНС=О)^гидроксиимин (Ы=СОН). Формула (ΙΙΒ) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные таутомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное.
Следует понимать, что каждый отдельный атом, содержащийся в формуле (ΙΙΒ), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, в действительности может содержаться в форме любого из его изотопов, встречающихся в природе, причем наиболее часто встречающийся изотоп (изотопы) является предпочтительным. Так, например, каждый отдельный атом водорода, содержащийся в формуле (ΙΙΒ), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома 'К 2Н (дейтерий) или 3Н (тритий), предпочтительно в виде 1Н. Аналогичным образом, например, каждый отдельный атом углерода, содержащийся в формуле (ΙΙΒ), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома 12С, 13С или 14С, предпочтительно в виде 12С.
Если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат необязательно замещенную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, то ее типичные значения включают метилен (-СН2-), (метил)метилен, этилен (-СН2СН2-), (этил)метилен, (диметил)метилен, (метил)этилен, пропилен (-СН2СН2СН2-), (пропил)метилен и (диметил)этилен, и каждая из этих цепей необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Предпочтительно, если такие цепи являются незамещенными, монозамещенными или дизамещенными. Обычно такие цепи являются незамещенными или монозамещенными. В одном варианте осуществления такие цепи являются незамещенными. В другом варианте осуществления такие цепи являются монозамещенными. В другом варианте осуществления такие цепи являются дизамещенными.
Примеры типичных заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают галоген, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, карбоксигруппу, тетразолил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил и ди(С1-С6)алкиламинокарбонил. Дополнительные примеры включают цианогруппу, карбокси(С1-С6)алкоксигруппу, С2С6-алкилкарбониламиногруппу и бензилоксикарбонил.
Примеры подходящих заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают галоген, трифторметил, гидроксигруппу, С1-С6алкоксигруппу, аминогруппу, карбоксигруппу и тетразолил. Дополнительные примеры включают цианогруппу, карбокси-(С1-С6)алкоксигруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу и бензилоксикарбонил.
Конкретные примеры подходящих заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают фтор, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, аминогруппу, карбоксигруппу и тетразолил. Дополнительные примеры включают цианогруппу, карбоксиметоксигруппу, ацетиламиногруппу и бензилоксикарбонил.
Выбранные значения Е включают -Ν(Κ5)-, -СН2-, -СН(ОН)-, -СН(ОСН3)-, -СН(ОСН2СО2Н)-, -СН(ИН2)-, -СНЩНСОСНз)-, -СН(СО2Н)-, -СН(СО2-бензил)-, -СН(СЩ)- и -С(СНз)(ОН)-.
Подходящие значения Е включают -Ν(Κ5)-, -СН2- и -СН(ОН)-. В одном варианте осуществления Е обозначает -Ν(Κ5)-. В другом варианте осуществления Е обозначает -СН2-. В другом варианте осуществления Е обозначает -СН(ОН)-.
В другом варианте осуществления Е обозначает -СН(ОСН3)-.
В другом варианте осуществления Е обозначает -Ο^ΝΉ^-.
В дополнительном варианте осуществления Е обозначает -СН(СН3)-. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления мостик -СН(СН3)-, представленный с помощью Е, обладает стереохимической конфигурацией (§).
В другом варианте осуществления Е обозначает -С(СН3)(ОН)-.
Обычно О обозначает -СН2-, -СН(СЩ-, -СН(ОН)-, -СН(ОСН3)-, -СН2О-, -СН^(К6)- или -СН2ОСН2-.
Предпочтительные значения О включают -СН2-, -СН(ОН)-, -СН2О- и -СН2ОСН2-. В первом варианте осуществления О обозначает -СН2-. Во втором варианте осуществления О обозначает -СН(ОН)-. В третьем варианте осуществления О обозначает -СН2О-. В четвертом варианте осуществления О обозначает -СН2ОСН2-.
В одном варианте осуществления Ζ обозначает водород.
- 5 028722
В другом варианте осуществления Ζ отличается от водорода.
Типичные значения Ζ включают водород, фтор, трифторметил, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, оксоциклогексил, фенил, бромфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, дифторметоксифенил, трифторметоксифенил, метилендиоксифенил, метилсульфонилфенил, диметиламинофенил, ацетиламинофенил, метилсульфониламинофенил, карбоксифенил, аминокарбонилфенил, метиламинокарбонилфенилл, диметиламинокарбонилфенил, аминокарбониламинофенил, тетрагидрофуранил, оксопирролидинил, диметиламинопирролидинил, третбутоксикарбонилпирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, этилпиперидинил, третбутоксикарбонилпиперидинил, аминокарбонилпиперидинил, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинил, морфолинил, азоканил, оксотиазолинил, фурил, гидроксиметилфурил, тиенил, метилпиразолил, диметилпиразолил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, бензоксазолил, метилизоксазолил, диметилизоксазолил, метилтиазолил, аминотиазолил, бензотиазолил, метилбензотиазолил, аминобензотиазолил, имидазолил, метилимидазолил, метилбензимидазолил, диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, диметиламиноэтилтетразолил, пиридинил, фторпиридинил, хлорпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, трифторметилпиридинил, оксопиридинил, метоксипиридинил, диметиламинометилпиридинил, ацетиламинопиридинил, карбоксипиридинил, метоксикарбонилпиридинил, аминокарбонилпиридинил, (аминокарбонил)(фтор)пиридинил, метиламинокарбонилпиридинил, диметиламинокарбонилпиридинил, гидразинокарбонилпиридинил, хинолинил, изохинолинил, (метил)(оксо)фталазинил, пиримидинил, пиразинил, оксопирролидинилфенил, диоксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил, (амино)(оксо)пирролидинилфенил, (оксо)оксазолидинилфенил, оксоимидазолидинилфенил, имидазолидинилфенил, метилтиазолилфенил, формилтиазолилфенил, имидазолилфенил, тетразолилфенил, фенилпирролидинил, гидроксифенилпиперазинил, (метил)(фенил)пиразолил, оксоимидазолидинилтиазолил, гидроксифенилтриазолил, морфолинилтетразолил, оксопирролидинилпиридинил, (оксо)оксазолидинилпиридинил, оксоимидазолидинилпиридинил, пиридинилтиазолил, пиридинилтетразолил и морфолинилкарбонилфенил. Кроме того, Ζ может обозначать метилсульфонилпиридинил.
Предпочтительные значения Ζ включают водород, метил, метилсульфонилфенил, пиридинил, оксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил и (оксо)оксазолидинилфенил. Кроме того, Ζ может обозначать метилсульфонилпиридинил. В первом варианте осуществления Ζ обозначает водород. Во втором варианте осуществления Ζ обозначает метил. В третьем варианте осуществления Ζ обозначает метилсульфонилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ζ обозначает 3(метилсульфонил)фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Ζ обозначает 4(метилсульфонил)фенил. В четвертом варианте осуществления Ζ обозначает пиридинил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ζ обозначает пиридин-4-ил. В пятом варианте осуществления Ζ обозначает оксопирролидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ζ обозначает 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В шестом варианте осуществления Ζ обозначает (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ζ обозначает 3-(3гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Ζ обозначает 3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В седьмом варианте осуществления Ζ обозначает (оксо)оксазолидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ζ обозначает 3-(2оксооксазолидинил-3-ил)фенил. В восьмом варианте осуществления Ζ обозначает метилсульфонилпиридинил.
Предпочтительно, если К5 обозначает водород или метил.
В первом варианте осуществления К5 обозначает водород. Во втором варианте осуществления К5 обозначает С1 -С6-алкил, предпочтительно метил.
Предпочтительно, если К6 обозначает водород, метил или этил.
В первом варианте осуществления К6 обозначает водород. Во втором варианте осуществления К6 обозначает С1-С6-алкил, предпочтительно метил или этил. В одном воплощении этого варианта осуществления К6 обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления К6 обозначает этил.
Типичные значения К12 включают водород, фтор, трифторметил, метил и этоксикарбонилэтил. Кроме того, К12 может обозначать хлор.
Подходящие значения К12 включают водород, фтор, трифторметил и метил.
Кроме того, К12 может обозначать хлор.
Обычно К15 и К16 могут независимо обозначать водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, циклопропилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
Типичные значения К15 включают водород, галоген, С1-С6-алкил, трифторметил, С1-С6алкоксигруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу.
- 6 028722
Иллюстративные значения К15 включают галоген, Ц-Сб-алкил и дифторметоксигруппу.
В первом варианте осуществления К15 обозначает водород. Во втором варианте осуществления К15 обозначает галоген. В первом воплощении этого варианта осуществления К15 обозначает фтор. Во втором воплощении этого варианта осуществления К15 обозначает хлор. В третьем варианте осуществления К15 обозначает С1-Сб-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления К15 обозначает метил. В четвертом варианте осуществления К15 обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления К15 обозначает С1-Сб-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления К15 обозначает метоксигруппу. В шестом варианте осуществления К15 обозначает дифторметоксигруппу. В седьмом варианте осуществления К15 обозначает трифторметоксигруппу.
Выбранные значения К15 включают водород, фтор, хлор, метил, трифторметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу.
Подходящие значения К15 включают хлор, метил и дифторметоксигруппу.
Типичные значения К16 включают водород, галоген, С1-Сб-алкил, трифторметил, дифторметоксигруппу и аминогруппу.
Иллюстративные значения К1б включают водород, галоген и С1-Сб-алкил.
В первом варианте осуществления К16 обозначает водород. Во втором варианте осуществления К16 обозначает галоген. В первом воплощении этого варианта осуществления К1б обозначает фтор. Во втором воплощении этого варианта осуществления К16 обозначает хлор. В третьем варианте осуществления К16 обозначает С1-С6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления К16 обозначает метил. В четвертом варианте осуществления К16 обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления К16 обозначает дифторметоксигруппу. В седьмом варианте осуществления К16 обозначает аминогруппу.
Выбранные значения К16 включают водород, фтор, хлор, метил, трифторметил, дифторметоксигруппу и аминогруппу.
Подходящие значения К16 включают водород, хлор и метил.
В предпочтительном варианте осуществления К16 присоединен к фенильному кольцу в параположении по отношению к фрагменту К15.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (ΙΙΒ), представленной выше, или его фармацевтически приемлемой соли, в которой К21 обозначает водород, галоген, цианогруппу, С1-С6алкил, трифторметил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, (С1-С6)алкокси(С1-С6) алкиламиногруппу, М-[(С1-С6)алкил]-Н-[гидрокси(С1-С6)алкил]аминогруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, С2-С6-алкоксикарбониламиногруппу, М-[(С1-С6)алкил]-М-[карбокси(С1-С6)алкил]аминогруппу, карбокси(С3-С7)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С3-С7)циклоалкил(С1 -С6)алкиламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, формил, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6) алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил или ди(С1С6)алкиламиносульфонил; или К21 обозначает (С3-С7)циклоалкил, (С4-С7)циклоалкенил, (С3-С7)гетероциклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкенил, (С4-С9)гетеробициклоалкил или (С4-С9)спирогетероциклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; К23 обозначает водород или С1-С6-алкил; и Е, О, Ζ, V, К12, К15 и К16 являются такими, как определено выше.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (ΙΙΒ), представленной выше, или его фармацевтически приемлемой соли, в которой К21 обозначает водород, галоген, цианогруппу, С1-С6алкил, трифторметил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, (С1-С6)алкокси(С1-С6) алкиламиногруппу, М-[(С1-С6)алкил]-Н-[гидрокси(С1-С6)алкил]аминогруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, С2-С6-алкоксикарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, формил, С2-С6алкилкарбонил, карбоксигруппу, С1-С6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил или ди(С1-С6)алкиламиносульфонил; или К21 обозначает (С4-С7)циклоалкенил, (С3-С7)гетероциклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкенил, (С4-С9)гетеробициклоалкил или (С4-С9)спирогетероциклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
К23 обозначает водород; и
Е, О, Ζ, V, К12, К15 и К16 являются такими, как определено выше.
В одном варианте осуществления V обозначает С-К22 В другом варианте осуществления V обозначает N.
Обычно К21 обозначает водород, галоген, цианогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, С2-С6-алкенил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, аминогруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, (С1-С6)-алкокси(С1-С6)алкиламиногруппу, ^[(Ц-С^алкилБ^БидроксиЩ-СЦалкилПминогруппу, С1С6-алкилсульфониламиногруппу или карбоксигруппу; или К21 обозначает (С3-С7)гетероциклоалкил, (С4С9)гетеробициклоалкил или (С4-С9)спирогетероциклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может
- 7 028722 содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, К21 может обозначать Ν-|(Ο|Сб)алкил]-Н-[карбокси(С1-Сб)алкил]аминогруппу, карбокси(С3-С7)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С3С7)циклоалкил(С1-С6)алкиламиногруппу или С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил; или К21 может обозначать (С3-С7)циклоалкил или (С4-С7)циклоалкенил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, К21 может обозначать галоген(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, карбокси(С3-С7)циклоалкилоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфонил, С1-С6-алкиламиногруппу, (С2-С6)алкилкарбонилокси(С1-С6)алкил, морфолинил(С1-С6)алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонилметилиденил; или К21 может обозначать (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил или (С4-С9)бициклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если К21 обозначает гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, №[(С1-С6)алкил]-№ [карбокси-(С1 -С6)алкил]аминогруппу, карбокси(С3-С7)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкиламиногруппу или С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил; или К21 обозначает (С3-С7)циклоалкил, (С4-С7)циклоалкенил, (С3-С7)гетероциклоалкил, (С4-С9)гетеробициклоалкил или (С4-С9)спирогетероциклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, К21 может обозначать галоген(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, карбокси(С3-С7)циклоалкилоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфонил, С1-С6-алкиламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, (С2-С6)алкилкарбонилокси(С1-С6)алкил, морфолинил(С1-С6) алкоксикарбонил, карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонилметилиденил; или К21 может обозначать (С3С7)циклоалкил(С1-С6)алкил или (С4-С9)бициклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если К21 обозначает гидроксигруппу или С1-С6-алкоксигруппу; или К21 обозначает (С3-С7)гетероциклоалкил или (С4-С9)гетеробициклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С3-С7)циклоалкильную группу, то типичные значения включают циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Дополнительным значением является циклопропил.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкильную группу, то типичным значением является циклогексилметил, и эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С4-С7)циклоалкенильную группу, то типичные значения включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептанил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С4-С9)бициклоалкильную группу, то типичные значения включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С3-С7)гетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, диазепанил и тиадиазепанил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Дополнительные значения включают оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, азепанил и оксазепанил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С3-С7)гетероциклоалкенильную группу, то типичным значением является необязательно замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С4-С9)гетеробициклоалкильную группу, то типичные значения включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил и 3,9-диазабицикло[4.2.1]нонанил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Дополнительные значения включают 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8азабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил и 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С4-С9)спирогетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро [3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил и 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Дополнительные значения включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Например, К21 обозначает гидроксигруппу, метоксигруппу, №[карбоксиэтил]^-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу или этоксикарбонилэтил; или К21 обозначает циклогексил, циклогексенил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил,
- 8 028722 морфолинил, тиоморфолинил, диазепанил, тиадиазепанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептанил или 2-азаспиро[3.3]гептанил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, К21 может обозначать гидрокси(С1С6)алкил, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил или метиламиногруппу; или К21 может обозначать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексилметил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, азепанил, оксазепанил, 3-азабицикло [3.1.1] гептанил, 3 -азабицикло [4.1.0] гептанил, 2-оксабицикло [2.2.2] октанил, 3 -азабицикло [3.2.1] октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса7-азабицикло[3.3.1]нонанил, 5-азаспиро[2.3]гексанил или 5-азаспиро[2.4]гептанил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте К21, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, цианогруппу, циано(С1-С6)алкил, С1-С6-алкил, трифторметил, трифторэтил, С2-С6-алкенил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6) алкилсульфонил(С1-С6)алкил, оксогруппу, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6) алкиламиногруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, С2-С6-алкоксикарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, формил, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1 -С6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил и ди(С1 -С6)алкиламиносульфонил. Дополнительным примером является -(Ц-СДалкил-Ω, где Ω является таким, как определено в настоящем изобретении. Дополнительные примеры включают галоген(С1-С6)алкил, нитро(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С2С6)алкилкарбониламино(С1 -С6)алкил, морфолинил(С1 -С6)алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонилметилиденил и С1-С6-алкоксиаминокарбонил.
Подходящие примеры необязательных заместителей для К21 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, метил, этил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, оксогруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, тетразолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфониламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил. Дополнительным примером является тетразолилметил. Дополнительные примеры включают фторметил, нитрометил, изопропил, гидроксиметил, ацетиламинометил, н-бутоксикарбонил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, гидроксиоксадиазолил, метоксиаминокарбонил и ацетиламиносульфонил.
Выбранные примеры необязательных заместителей для К21 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей циано(С1-С6)алкил, трифторэтил, гидроксигруппу, С1-С6алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, оксогруппу, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил и изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении. Дополнительные примеры включают С1-С6-алкил и -(Ц-СДалкил-Ω, где Ω является таким, как определено в настоящем изобретении. Дополнительные примеры включают галоген, галоген(С1-С6)алкил, цианогруппу, нитро(С1-С6)алкил, трифторметил, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу, аминогруппу, (С2С6)алкилкарбониламино(С1-С6)алкил, формил, морфолинил(С1-С6)алкоксикарбонил, С2-С6алкоксикарбонилметилиденил, С1-С6-алкоксиаминокарбонил и аминосульфонил.
Примеры предпочтительных заместителей для К21 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей цианоэтил, трифторэтил, гидроксигруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолил и метилсульфониламинокарбонил. Дополнительные примеры включают метил, метоксикарбонил, этоксикарбонил и тетразолилметил. Дополнительные примеры включают фтор, фторметил, цианогруппу, нитрометил, этил, изопропил, трифторметил, гидроксиметил, метоксигруппу, аминогруппу, ацетиламинометил, формил, н-бутоксикарбонил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, гидроксиоксадиазолил, метоксиаминокарбонил, аминосульфонил и ацетиламиносульфонил.
Предпочтительные примеры необязательных заместителей для К включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей С1-С6-алкил, оксогруппу, карбоксигруппу, карбокси(С1С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, тетразолил и тетразолил(С1-С6)алкил. Дополнительные примеры включают галоген, галоген(С1-С6)алкил, цианогруппу, нитро(С1-С6)алкил, трифторметил, гидроксигруп- 9 028722 пу, гидрокси(С1-С6)алкил, С-Сб-алкоксигруппу, С-Сб-алкилсульфонил, аминогруппу, (С2-Сб)алкилкарбониламино(С1-Сб)алкил, формил, морфолинил(С1-С6)алкоксикарбонил, С2-Сб-алкоксикарбонилметилиденил, гидроксиоксадиазолил, С1-Сб-алкоксиаминокарбонил, С1-Сб-алкилсульфониламинокарбонил, аминосульфонил и С2-Сб-алкилкарбониламиносульфонил.
Типичные примеры предпочтительных заместителей для К21 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей метил, оксогруппу, карбоксигруппу, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, тетразолил и тетразолилметил. Дополнительные примеры включают фтор, фторметил, цианогруппу, нитрометил, этил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, метилсульфонил, аминогруппу, ацетиламинометил, формил, карбоксиметил, нбутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, гидроксиоксадиазолил, метоксиаминокарбонил, метилсульфониламин окарбонил, аминосульфонил и ацетиламиносульфонил.
Выбранные примеры предпочтительных заместителей для К включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей оксогруппу и карбоксигруппу.
Обычно К21 обозначает водород, фтор, цианогруппу, метил, трифторметил, этенил, гидроксигруппу, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, Ы-(гидроксиэтил)-Н-(метил)аминогруппу, карбоксигруппу, пирролидинил, гидроксипирролидинил, пиперидинил, ацетилпиперидинил, карбоксипиперидинил, пиперазинил, цианоэтилпиперазинил, трифторэтилпиперазинил, метилсульфонилпиперазинил, метилсульфонилэтилпиперазинил, оксопиперазинил, ацетилпиперазинил, трет-бутоксикарбонилпиперазинил, карбоксиметилпиперазинил, карбоксиэтилпиперазинил, этоксикарбонилметилпиперазинил, этоксикарбонилэтилпиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, оксодиазепанил, диоксотиадиазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-б-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-базаспиро[3.4]октанил, 2-окса-б-азаспиро[3.5]нонанил или 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил. Дополнительные значения включают Ы-[карбоксиэтил]-М-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, этоксикарбонилэтил, карбоксициклогексил, карбоксициклогексенил, этоксикарбонилциклогексенил, карбоксиазетидинил, карбоксипирролидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинил, тетразолилпиперидинил, тетразолилметилпиперазинил, карбоксиморфолинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил или карбокси-2-азаспиро[3.3] гептанил. Дополнительные значения включают фторизопропил, гидроксиизопропил, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, ацетоксиизопропил, фторметилциклопропил, ацетиламинометилциклопропил, гидроксициклобутил, карбоксициклопентил, (карбокси)(метил)циклогексил, (карбокси)(гидрокси)циклогексил, карбоксиметилциклогексил, этоксикарбонилциклогексил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексил, (этоксикарбонил) (метил)циклогексил, карбоксициклогексилметил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанил, карбоксибицикло[4.1.0]гептанил, карбоксибицикло[2.2.2]октанил, фтороксетанил, гидроксиоксетанил, гидроксиазетидинил, (гидрокси)(метил)азетидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинил, тетразолилазетидинил, гидрокситетрагидрофуранил, (карбокси)(метил)пирролидинил, карбоксиметилпирролидинил, этоксикарбонилпирролидинил, фтортетрагидропиранил, гидрокситетрагидропиранил, дифторпиперидинил, (циано)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(трифторметил)пиперидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинил, метилсульфонилпиперидинил, оксопиперидинил, (формил)(метил)пиперидинил, (карбокси) (фтор)пиперидинил, (карбокси)(этил)пиперидинил, (карбокси)(трифторметил)пиперидинил, (карбокси) (гидрокси)пиперидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинил, (амино)(карбокси)пиперидинил, карбоксиметилпиперидинил, метоксикарбонилпиперидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинил, (изопропил)(метоксикарбонил) пиперидинил, (нбутоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинил, (метокси)(метоксикарбонил)пиперидинил, (карбокси) (метоксикарбонил)пиперидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинил, этоксикарбонилметилпиперидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинил, аминосульфонилпиперидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинил, карбоксипиперазинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, диметилморфолинил, гидроксиметилморфолинил, (карбокси)(метил)морфолинил, карбоксиметилморфолинил, карбоксиазепанил, карбоксиоксазепанил, (метил)(оксо)диазепанил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, карбокси-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-3азабицикло[3.1.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанил, метоксикарбонил-3-азабицикло [4.1.0]гептанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло [2.2.2]октанил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-3,б-диазабицикло[3.2.2]нонанил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]
- 10 028722 нонанил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро[2.3]гексанил, карбокси-5азаспиро[2.4]гептанил и (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил.
Выбранные значения К21 включают фторизопропил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил, метоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, Ы-[карбоксиэтил] -Ν-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, этоксикарбонилэтил, фторметилциклопропил, ацетиламинометилциклопропил, гидроксициклобутил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, (карбокси)(метил)циклогексил, (карбокси)(гидрокси)циклогексил, карбоксиметилциклогексил, этоксикарбонилциклогексил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексил, карбоксициклогексилметил, карбоксициклогексенил, этоксикарбонилциклогексенил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанил, карбоксибицикло[4.1.0]гептанил, карбоксибицикло-[2.2.2]октанил, фтороксетанил, гидроксиоксетанил, гидроксиазетидинил, (гидрокси)(метил)азетидинил, карбоксиазетидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси) азетидинил, тетразолилазетидинил, гидрокситетрагидрофуранил, карбоксипирролидинил, (карбокси)(метил) пирролидинил, карбоксиметилпирролидинил, этоксикарбонилпирролидинил, фтортетрагидропиранил, гидрокситетрагидропиранил, пиперидинил, дифторпиперидинил, (циано)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(трифторметил)пиперидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинил, метилсульфонилпиперидинил, оксопиперидинил, (формил)(метил) пиперидинил, карбоксипиперидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил, (карбокси)(этил)пиперидинил, (карбокси)(трифторметил)пиперидинил, (карбокси)(гидрокси) пиперидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинил, (амино)(карбокси) пиперидинил, карбоксиметилпиперидинил, метоксикарбонилпиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этил)(метоксикарбонил) пиперидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (нбутоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинил, (метокси)(метоксикарбонил)пиперидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)пиперидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинил, этоксикарбонилметилпиперидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинил, тетразолилпиперидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинил, аминосульфонилпиперидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинил, пиперазинил, оксопиперазинил, метилсульфонилпиперазинил, карбоксипиперазинил, карбоксиэтилпиперазинил, трет-бутоксикарбонилпиперазинил, тетразолилметилпиперазинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, диметилморфолинил, гидроксиметилморфолинил, карбоксиморфолинил, (карбокси)(метил)морфолинил, карбоксиметилморфолинил, диоксотиоморфолинил, карбоксиазепанил, карбоксиоксазепанил, оксодиазепанил, (метил)(оксо)диазепанил, диоксотиадиазепанил, карбокси-3-азабицикло-[3.1.0]гексанил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, метоксикарбонил-3 -азабицикло [3.1.0] гексанил, этоксикарбонил-3 -азабицикло [3.1.0] гексанил, 2-окса-5 азабицикло [2.2.1] гептанил, карбокси-2-окса-5 -азабицикло [2.2.1] гептанил, карбокси-3 -азабицикло [3.1.1] гептанил, карбокси-3 -азабицикло [4.1.0] гептанил, метоксикарбонил-3 -азабицикло [4.1.0] гептанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанил, карбокси3 -азабицикло [3.2.1] октанил, метоксикарбонил-3 -азабицикло [3.2.1]октанил, оксо-8-азабицикло [3.2.1]октанил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, (карбокси)(метил)-5азаспиро [2.3] гексанил, карбокси-5 -азаспиро [2.3] гексанил, карбокси-5 -азаспиро [2.4] гептанил, карбокси-2 азаспиро[3.3]гептанил и (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил.
Конкретные значения К21 включают гидроксигруппу, метоксигруппу, ^[карбоксиэтил]метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, этоксикарбонилэтил, карбоксициклогексил, карбоксициклогексенил, этоксикарбонилциклогексенил, карбоксиазетидинил, карбоксипирролидинил, карбоксипиперидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинил, тетразолилпиперидинил, пиперазинил, оксопиперазинил, карбоксиэтилпиперазинил, тетразолилметилпиперазинил, морфолинил, карбоксиморфолинил, диоксотиоморфолинил, оксодиазепанил, диоксотиадиазепанил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептанил и карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанил.
Иллюстративные значения К21 включают гидроксигруппу, метоксигруппу, карбоксипиперидинил, пиперазинил, оксопиперазинил, морфолинил, диоксотиоморфолинил, оксодиазепанил, диоксотиадиазепанил и 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил.
В предпочтительном варианте осуществления К21 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления К21 обозначает гидроксиизопропил, предпочтительно 2гидроксипроп-2-ил.
Обычно К22 обозначает водород или С1-С6-алкил.
Предпочтительно, если К22 обозначает водород, хлор или метил.
Обычно К22 обозначает водород или метил.
- 11 028722
В одном варианте осуществления К22 обозначает водород. В другом варианте осуществления К22 обозначает С1-С6-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления К22 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления К22 обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления К22 обозначает хлор.
Обычно К23 обозначает водород или С1-С6-алкил.
Предпочтительно, если К23 обозначает водород, метил, трифторметил или метоксигруппу.
Обычно К23 обозначает водород или метил.
В одном варианте осуществления К обозначает водород. В другом варианте осуществления К обозначает С1-С6-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления К23 обозначает трифторметил. В дополнительном варианте осуществления К23 обозначает С1-С6-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу.
Предпочтительная подгруппа соединений формулы (ΙΙΒ), приведенной выше, представлена соеди-
в которой
Т обозначает -СН2- или -СН2СН2-; и обозначает С(О) или 8(О)2;
обозначает О, 8, 8(О), 8(0)2, ДК31) или С(К32)(К33);
К31 обозначает водород, С1-С6-алкил, С1-С6-алкилсульфонил, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил или тетразолил(С1-С6)алкил;
К32 обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, аминосульфонил, (С1-С6)алкоксиаминокарбонил, (С1-С6)алкилсульфониламинокарбонил, (С2-С6)алкилкарбониламиносульфонил, гидроксиоксадиазолил или тетразолил;
К33 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси-(С1-С6) алкил, С1-С6-алкоксигруппу, аминогруппу или карбоксигруппу;
Е, Р, Ζ, V, К12, К15, К16 и К23 являются такими, как определено выше.
В первом варианте осуществления Т обозначает -СН2-. Во втором варианте осуществления Т обозначает -СН2СН2-.
В первом варианте осуществления и обозначает С(О). Во втором варианте осуществления и обозначает 8(О)2.
В одном воплощении Ψ обозначает О, 8, 8(О), 8(О)2, П(К31), СЕ2, СН(СО2Н) или СН(тетразолил).
Обычно Ψ обозначает О, 8(О)2, П(К31) или С(К32)(К33).
Предпочтительно, если Ψ обозначает О, 8, 8(О), 8(О)2, П(К31) или СН(СО2Н).
Обычно обозначает О, 8(О)2, ДК31) или СЩСО2Н).
В первом варианте осуществления Ψ обозначает О. Во втором варианте осуществления Ψ обозначает 8. В третьем варианте осуществления Ψ обозначает 8(О). В четвертом варианте осуществления Ψ обозначает 8(О)2. В пятом варианте осуществления Ψ обозначает Ν/К31). В шестом варианте осуществления Ψ обозначает С(К32)(К33).
В первом воплощении шестого варианта осуществления Ψ обозначает СЕ2. В втором воплощении шестого варианта осуществления Ψ обозначает СН(СО2Н). В третьем воплощении шестого варианта осуществления Ψ обозначает СН(тетразолил).
Обычно К31 обозначает водород, карбокси(С1-С6)алкил или тетразолил(С1-С6)алкил.
Подходящие значения К31 включают водород, метил, метилсульфонил, карбоксиметил, карбоксиэтил, трет-бутоксикарбонил и тетразолилметил.
- 12 028722
Подходящие значения К31 включают водород, карбоксиэтил и тетразолилметил.
Предпочтительным значением К31 является водород.
Обычно К32 обозначает галоген, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил.
Предпочтительно, если К32 обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6алкоксикарбонил, аминосульфонил, (С1-С6)алкоксиаминокарбонил, (С1-С6)алкилсульфониламинокарбонил, (С2-С6)алкилкарбониламиносульфонил, гидроксиоксадиазолил или тетразолил.
Обычно К32 обозначает карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил или тетразолил.
Выбранные значения К32 включают водород, фтор, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, метилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбоксиметил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, третбутоксикарбонил, этоксикарбонилметил, аминосульфонил, метоксиаминокарбонил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, гидроксиоксадиазолил или тетразолил.
Типичные значения К32 включают фтор, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолил, тетразолилметил и тетразолилэтил.
Конкретные значения К32 включают карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил и тетразолил.
В выбранном варианте осуществления К32 обозначает карбоксигруппу.
Обычно К33 обозначает водород, галоген или С1-С6-алкил.
Предпочтительно, если К33 обозначает водород или С1-С6-алкил.
Выбранные значения К33 включают водород, фтор, метил, этил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, аминогруппу и карбоксигруппу.
В первом варианте осуществления К33 обозначает водород. Во втором варианте осуществления К33 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления К33 обозначает фтор. В третьем варианте осуществления К33 обозначает С1-С6-алкил. В первом воплощении этого варианта осуществления К33 обозначает метил. Во втором воплощении этого варианта осуществления К33 обозначает этил. В третьем воплощении этого варианта осуществления К33 обозначает изопропил. В четвертом варианте осуществления К33 обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления К33 обозначает гидроксигруппу. В шестом варианте осуществления К33 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления К33 обозначает гидроксиметил. В седьмом варианте осуществления К33 обозначает С1-С6-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления К33 обозначает метоксигруппу. В восьмом варианте осуществления К33 обозначает аминогруппу. В девятом варианте осуществления К33 обозначает карбоксигруппу.
Другая подгруппа соединений формулы (ΙΙΒ), приведенной выше, представлена соединениями формулы (ΙΙΕ) и их фармацевтически приемлемыми солями:
в которой
К34 обозначает водород, галоген, галоген(С1-С6)алкил, гидроксигруппу или (С2С6)алкилкарбониламино(С1-С6)алкил; и
Е, р, Ζ, V, Ш, К12, К15, К16 и К23 являются такими, как определено выше. В первом варианте осуществления К34 обозначает водород. Во втором варианте осуществления К34 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления К34 обозначает фтор. В третьем варианте осуществления К34 обозначает галоген(С1-С6)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления К34 обозначает фторметил. В четвертом варианте осуществления К34 обозначает гидроксигруппу. В пятом варианте осуществления К34 обозначает (С2-С6)алкилкарбониламино(С1-С6)алкил, предпочтительно ацетиламинометил.
Обычно К34 обозначает водород, галоген, галоген(С1-С6)алкил, гидроксигруппу или (С2-С6)алкилкарбониламино(С1-С6)алкил.
Выбранные значения К34 включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу и ацетиламинометил.
Конкретные значения К34 включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу и ацетиламинометил.
Предпочтительно, если К34 обозначает водород или гидроксигруппу.
Другая подгруппа соединений формулы (ΙΙΒ), приведенной выше, представлена соединениями формулы (ПО), (ΙΙΗ), (ΙΠ), (ΙΙΚ) и (ПЬ) и их фармацевтически приемлемыми солями:
- 13 028722
в которой
-М- обозначает -СН2- или -СН2СН2-; и
Е, Ζ, V, К12, К15, К16, К23 и К34 являются такими, как определено выше.
В одном варианте осуществления -М- обозначает -СН2-. В другом варианте осуществления -М- обозначает -СН2СН2-.
Предпочтительные новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают все соединения, получение которых описано в прилагающихся примерах, и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения, предлагаемые настоящем изобретении, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения.
Воспалительные и аутоиммунные нарушения включают системные аутоиммунные нарушения, аутоиммунные эндокринные нарушения и органоспецифические аутоиммунные нарушения. Системные аутоиммунные нарушения включают системную красную волчанку (СКВ), псориаз, псориатическую артропатию, васкулит, полимиозит, склеродермию, рассеянный склероз, системный склероз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, неспецифический воспалительный артрит, ювенильный воспалительный артрит, ювенильный идиопатический артрит (включая его олигосуставный и полисуставный тип), анемию при хроническом заболевании (АХЗ), болезнь Стилла (возникающую в юношестве и/или у взрослых), болезнь Бехчета и синдром Шегрена. Аутоиммунные эндокринные нарушения включают тиреоидит. Органоспецифические аутоиммунные нарушения включают болезнь Аддисона, гемолитическую или злокачественную анемию, острое повреждение почек (ОПП; включая индуцированное цисплатином ОПП), диабетическую нефропатию (ДН), обструктивную уропатию (включая индуцированную цисплатином обструктивную уропатию), гломерулонефрит (включая синдром Гудпасчера, опосредуемый иммунным комплексом гломерулонефрит и ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА) гломерулонефрит), волчаночный нефрит (ВН), болезнь минимальных изменений, болезнь Грейвса, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, воспалительную болезнь кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит, колит неопределенной этиологии и паучит), пузырчатку, атопический дерматит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный кардит, злокачественную миастению, самопроизвольное бесплодие, остеопороз, остеопению, эрозивное заболевание кости, хондрит, дистрофию и/или разрушение
- 14 028722 хрящей, фиброзные нарушения (включая различные типы фиброза печени и легких), астму, ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром, сепсис, лихорадку, мышечную дистрофию (включая мышечную дистрофию Дюшенна) и отторжение трансплантата органа (включая отторжение аллотрансплантата почки).
Неврологические и нейродегенеративные нарушения включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ишемию, удар, боковой амиотрофический склероз, повреждение спинного мозга, травму головы, припадки и эпилепсию.
Сердечно-сосудистые нарушения включают тромбоз, гипертрофию сердца, гипертензию, нерегулярные сердечные сокращения (например, при сердечной недостаточности) и сексуальные нарушения (включая эректильную дисфункцию и женскую половую дисфункцию). Модуляторы функции ΤΝΡα также можно применять для лечения и/или предупреждения инфаркта миокарда (см. ТТ Щи е! а1., ΙΑΜΑ. 2013, 309, 2043-2044).
Метаболические нарушения включают диабет (включая инсулинозависимый сахарный диабет и юношеский диабет), дислипидемию и метаболический синдром.
Глазные нарушения включают ретинопатию (включая диабетическую ретинопатию, пролиферативную ретинопатию, непролиферативную ретинопатию и ретролетальную фиброплазию), отек желтого пятна (включая диабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна (ВДЖП), васкуляризацию (включая васкуляризацию роговицы и неоваскуляризацию), окклюзию вены сетчатки и разные типы увеита и кератита.
Онкологические нарушения, которые могут быть острыми или хроническими, включают пролиферативные нарушения, в особенности рак и связанные с раком осложнения (включая осложнения со стороны скелета, кахексию и анемию). Конкретные категории рака включают гематологические злокачественные заболевания (включая лейкоз и лимфому) и негематологические злокачественные заболевания (включая солидные опухоли, саркому, менингиому, мультиформную глиобластому, нейробластому, меланому, карциному желудка и почечноклеточную карциному). Хронический лейкоз может быть миелоидным или лимфоидным. Целый ряд лейкозов включает лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический лимфоцитарный/лимфоидный лейкоз (ХЛЛ), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лейкоз из клеток зоны мантии, множественную миелому, острый мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз и эритролейкоз. Целый ряд лимфом включает злокачественную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, МАРН-лимфому и лимфому краевой зоны. Целый ряд негематологических злокачественных заболеваний включает рак предстательной железы, легких, молочной железы, прямой кишки, толстой кишки, лимфатических узлов, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, печени, яичников, матки, шейки матки, головного мозга, кожи, кости, желудка и мышц. Модуляторы функции ΤΝΡα также можно использовать для повышения безопасности активного противоракового воздействия ΤΝΡ (см. Ρ.ν. Наиуеттейеи е! а1., 1. С1ш. 1иуе81., 2013, 123, 2590-2603).
Настоящее изобретение также относится фармацевтической композиции, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме, пригодной для перорального, трансбуккального, парентерального, назального, местного, глазного или ректального введения, или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме таблеток, лепешек или капсул, приготовленных по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, таких как связующие (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно нанести покрытия по методикам, хорошо известным в данной области техники. Жидкие препараты, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме растворов, сиропов или суспензий или они могут представлять собой сухой препарат, предназначенный для проводимого перед использованием восстановления водой или другим подходящим разбавителем. Такие жидкие препараты можно приготовить по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные растворители или консерванты. Эти препараты также могут содержать соли, оказывающее буферное воздействие, вкусовые добавки, красители или подсластители, если это является целе- 15 028722 сообразным.
Препараты, предназначенные для перорального введения, можно готовить в таком виде, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного соединения.
Композиции, предназначенные для трансбуккального введения, могут находиться, например, в форме таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом.
Соединения формулы (ΙΙΒ) можно приготовить для парентерального введения путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или путем вливания. Препараты для инъекции могут поставляться в разовой дозированной форме, например, в стеклянных ампулах или содержащих множество доз контейнерах, например, в стеклянных флаконах. Композиции для инъекции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масле или водных разбавителях и могут содержать применяющиеся для приготовления препаратов средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например, стерильной апирогенной воды.
В дополнение к препаратам, описанным выше, соединения формулы (ΙΙΒ) также можно приготовить в виде препаратов-депо. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации или внутримышечной инъекции.
В случае назального введения или введения путем ингаляции соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде материалов для распыления с использованием в упаковках под давлением или устройствах типа небулайзер с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.
При необходимости композиции можно использовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может включать одну или большее количество разовых дозированных форм, содержащих активный ингредиент. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению.
В случае местного введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, жидкие нефтепродукты, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, можно приготовить в виде подходящего лосьона, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду.
В случае введения в глаза соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, обладающем необходимым значением рН стерильном физиологическом растворе, без добавления или с добавлением консерванта, такого как бактерицидное или фунгицидное средство, например, фенилмеркурнитрат, бензилалконийхлорид или хлоргексидинацетат. Альтернативно, в случае введения в глаза соединения можно приготовить в виде мази, такой как на основе вазелинового масла.
В случае ректального введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде суппозиториев. Их можно приготовить путем смешивания активного компонента с подходящим, не оказывающим раздражающего воздействия инертным наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением активного компонента. Такие вещества включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Количество соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, необходимое для профилактики или лечения конкретного патологического состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния подвергающегося лечению пациента. Однако обычно суточные дозы могут составлять примерно от 10 нг/кг до 1000 мг/кг, обычно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например, примерно от 0,01 до 40 мг/(кг массы тела) при пероральном или трансбуккальном введении, от примерно 10 нг/кг до 50 мг/(кг массы тела) при парентеральном введении, и от примерно 0,05 до примерно 1000 мг, например, от примерно 0,5 до примерно 1000 мг, при назальном введении или введении путем ингаляции или вдувания.
При необходимости соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить совместно с другим фармацевтически активным средством, например, противовоспалительным средством, таким как метотрексат или преднизолон.
Соединения формулы (ΙΙΒ), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (III) с соединением формулы (IV):
- 16 028722
в которой Е, Р, Υ, Ζ, К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено выше, и Ь1 обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
Отщепляющаяся группа Ь1 обычно обозначает атом галогена, например, брома.
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например,
С1-С4-алканоле, таком как этанол, или простом циклическом эфире, таком как 1,4-диоксан.
Соединения формулы (НВ), приведенной выше, в которой Е обозначает -С(О)-, можно получить по
в которой Р, Υ, Ζ, К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено выше, Кх обозначает С1-С4алкильную группу, например, метил и I? обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
Отщепляющаяся группа Ь2 обычно обозначает атом галогена, например, брома.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, углеводородном растворителе, таком как толуол, или С1-С4-алканоле, таком как этанол.
Промежуточные продукты формулы (V), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (III), определенной выше, с соединением формулы (VII):
К-0 т\т/их\ \χΝ(Κ )2 ку-сИ
Ω-ζ (νπ) в которой Р, Ζ и Кх являются такими, как определено выше, и Ку обозначает С1-С4-алкильную группу, например, метил.
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, углеводородном растворителе, таком как толуол, или С1-С4-алканоле, таком как метанол.
Соединения формулы (НВ), приведенной выше, в которой Е обозначает -СН(ОН)-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы Υ-МдНа! с соединением формулы (VIII):
в которой Р, Υ, Ζ, К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено выше, и На1 обозначает атом галогена.
Атом галогена На1 обычно обозначает бром.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, простом циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран.
Промежуточные продукты формулы (VIII), приведенной выше, можно получить путем обработки соединения формулы (IX):
в которой Р, Ζ, К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено выше; (хлорметилен)диметилиминийхлоридом (реагент Вильсмайера).
- 17 028722
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид.
Соединения формулы (ΙΙΒ), приведенной выше, в которой Е обозначает -СН2- и Υ обозначает необязательно замещенный арил или гетероарил, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы Υ1-Η с соединением формулы (X):
в которой Р, Ζ, К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено выше, и Υ1 обозначает арил или гетероарил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; в присутствии производного сульфоновой кислоты.
Производным сульфоновой кислоты, применимым в описанной выше реакции, предпочтительно является производное органической сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, в воде.
Промежуточные продукты формулы (X), приведенной выше, можно получить путем обработки соединения формулы (IX), определенной выше, формальдегидом. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, в воде.
Промежуточные продукты формулы (IX), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (III), определенной выше, с соединением формулы (XI):
в которой Р, Ζ и И1 являются такими, как определено выше; при условиях, аналогичным описанным выше для реакции соединений (III) и (IV).
Соединения формулы (ИВ), приведенной выше, в которой -Р-Ζ обозначает -СН2ОН, можно полу-
в которой Е, Υ, К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено выше, и К обозначает С1-С4алкильную группу, например, метил; восстановительным реагентом.
Восстановительным реагентом, применимым в описанной выше реакции, предпочтительно является борогидрид щелочного металла, такой как борогидрид лития. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, простом циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, или С1-С4-алканоле, таком как метанол, или в их смеси.
Альтернативно, восстановительным реагентом, применимым в описанной выше реакции, предпочтительно может являться диизобутилалюминийгидрид. Реакцию обычно проводят при температуре около 0°С в подходящем растворителе, например, простом циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран.
Промежуточные продукты формулы (XII), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (III), определенной выше, с соединением формулы (XIII):
в которой Е, Υ, К2 и И1 являются такими, как определено выше; при условиях, аналогичным описанным выше для реакции соединений (III) и (IV).
Соединения формулы (ИВ), приведенной выше, в которой Е обозначает -ΝΉ)-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (III), определенной выше, с изоцианидным производным формулы Υ-NС и производным альдегида формулы ОНС-Ρ-Ζ в присутствии катализатора на основе переходного металла.
Катализатором на основе переходного металла, применимым в описанной выше реакции, предпочтительно является производное циркония, например, галогенид циркония, такой как хлорид циркопия(!У). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, напри- 18 028722 мер, СгС4-алканоле, таком как н-бутанол.
Соединения формулы (ПВ), приведенной выше, в которой р обозначает -0Η2Ν(Η)-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы Ζ-ΝΗ2 с соединением формулы (XIV):
в которой Е, Υ, К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено выше; в присутствии восстановительного реагента.
Восстановительным реагентом, применимым в описанной выше реакции, предпочтительно является борогидрид натрия.
Промежуточные продукты формулы (XIV) можно получить из соответствующего соединения формулы (ΙΙΒ) в которой ^-Ζ обозначает -СН2ОН, путем обработки окислительным реагентом, таким как перйодинан Десса-Мартина.
Если они не имеются в продаже, то исходные вещества формулы (III), (IV), (VI), (VII), (XI) и (XIII) можно получить по методикам, аналогичным описанным в прилагаемых примерах, или по стандартным методикам, хорошо известным в данной области техники.
Следует понимать, что любое соединение формулы (ПВ), первоначально полученное по любой из приведенных выше методик, затем можно, если это является целесообразным, превратить в другое соединение формулы (ПВ) по методикам, известным в данной области техники. В качестве примера, соединение формулы (ПВ), в которой Е обозначает -С(О)-, можно превратить в соответствующее соединение, в котором Е обозначает -СН(ОН)-, путем обработки восстановительным реагентом, таким как борогидрид натрия.
Соединение формулы (ПВ), в которой Е обозначает -СН(ОН)-, можно превратить в соответствующее соединение, в котором Е обозначает -СН2-, путем нагревания с элементарным йодом и фосфиновой кислотой в уксусной кислоте; или путем обработки триэтилсиланом и кислотой, например, органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или кислотой Льюиса, такой как диэтилэфират трифторида бора; или по двухстадийной методике, которая включает: (ΐ) обработку тионилбромидом; и (ΐΐ) обработку полученного таким образом продукта катализатором на основе переходного металла, например, гидратом (2,2'-бипиридин)дихлорпалладия(П), в присутствии диэтил-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5пиридиндикарбоксилата (эфир Ханцша) и основания, например, органического основания, такого как Ν,Ν-диизопропилэтиламин.
Соединение формулы (ПВ), в которой Е обозначает -СН2-, можно превратить в соответствующее соединение, в котором Е обозначает -СН(СН3)-, путем обработки метилгалогенидом, например, метилйодидом, в присутствии основания, такого как гексаметилдисилазид лития.
Соединение формулы (ПВ), которое содержит гидроксигруппу, можно алкилировать путем обработки соответствующим алкилгалогенидом в присутствии основания, например, гидрида натрия или оксида серебра.
Соединение формулы (ПВ), в которой ^-Ζ обозначает -СН2ОН, можно арилировать по двухстадийной методике, которая включает: (ΐ) обработку тионилхлоридом; и (ΐΐ) обработку полученного таким образом хлорпроизводного соответствующим гидроксиарилом или гидроксигетероарилом. Соединение формулы (ПВ), в которой ^-Ζ обозначает -СН2ОН, можно превратить в соответствующее соединение формулы (ПВ), в которой ^-Ζ обозначает -СН^-Ζ, по двухстадийной методике, которая включает: (ΐ) обработку тионилхлоридом; и (ΐΐ) обработку полученного таким образом хлорпроизводного соединением формулы Ζ-ЗН, обычно в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия. Соединение формулы (ПВ), в которой ^-Ζ обозначает -СН2ОН, можно превратить в соответствующее соединение формулы (ПВ), в которой ^-Ζ обозначает -СН2С^ по двухстадийной методике, которая включает: (ΐ) обработку тионилхлоридом; и (ΐΐ) обработку полученного таким образом хлорпроизводного цианидом, таким как цианид натрия. Соединение формулы (ПВ), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее фторзамещенное соединение путем обработки диэтиламинотрифторидом серы (ДАТС) или бис(2-метоксиэтил)аминотрифторидом серы (БАТС). Соединение формулы (ПВ), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее дифторзамещенное соединение по двухстадийной методике, которая включает: (ΐ) обработку окислительным реагентом, например, диоксидом марганца; и (ΐΐ) обработку полученного таким образом карбонилсодержащего соединения с помощью ДАТС.
Соединение формулы (ПВ), которое содержит фрагмент Ν-Н, можно алкилировать путем обработки соответствующим алкилгалогенидом, обычно при повышенной температуре в органическом растворителе, таком как ацетонитрил; или при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворите- 19 028722 ле, например, дипольном апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид. Альтернативно, соединение формулы (ΙΙΒ), которое содержит фрагмент Ν-Η, можно алкилировать путем обработки соответствующим алкилтозилатом в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как гидрид натрия, или органического основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ).
Соединение формулы (ΙΙΒ), которое содержит фрагмент Ν-Η, можно метилировать путем обработки формальдегидом в присутствии восстановительного реагента, например, триацетоксиборогидрида натрия.
Соединение формулы (ΙΙΒ), которое содержит фрагмент Ν-Η, можно ацилировать путем обработки соответствующим хлорангидридом кислоты, например, ацетилхлоридом, или соответствующим ангидридом карбоновой кислоты, например, уксусным ангидридом, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.
Соединение формулы (ΙΙΒ), которое содержит фрагмент Ν-Η, можно превратить в соответствующее соединение, в котором атом азота замещен С1-С6-алкилсульфонилом, например, метилсульфонилом, путем обработки соответствующим ангидридом С1-С6-алкилсульфоновой кислоты, например, ангидридом метансульфоновой кислоты, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, органического основания, такого как Ν,Ν-диизопропилэтиламин.
Соединение формулы (ΙΙΒ), замещенное аминогруппой (-ΝΗ2), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное С1-С6-алкилсульфониламиногруппой, например, метилсульфониламиногруппой или бис[(С1-С6)алкилсульфонил]аминогруппой, например, бис(метилсульфонил)аминогруппой, путем обработки соответствующим С1-С6-алкилсульфонилгалогенидом, например, С1-С6-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид. Аналогичным образом, соединение формулы (ΙΙΒ), замещенное гидроксигруппой (-ΟΗ), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное С1С6-алкилсульфонилоксигруппой, например, метилсульфонилоксигруппой, путем обработки соответствующим С1-С6-алкилсульфонилгалогенидом, например, С1-С6-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид.
Соединение формулы (ΙΙΒ), содержащее фрагмент -8-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -8(0)-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Аналогичным образом, соединение формулы (ΙΙΒ), содержащее фрагмент -8(0)-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -8(0)2-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Альтернативно, соединение формулы (ΙΙΒ), содержащее фрагмент -8-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -8(0)2-, путем обработки оксоном® (пероксимоносульфат калия).
Соединение формулы (ΙΙΒ), содержащее ароматический атом азота, можно превратить в соответствующее Ν-оксидное производное путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой.
Бромфенилпроизводное формулы (ΙΙΒ) можно превратить в соответствующее необязательно замещенное 2-оксопирролидин-1-илфенил- или 2-оксооксазилидин-3-илфенилпроизводное путем обработки пирролидин-2-оном или оксазолидин-2-оном, или их соответствующим образом замещенным аналогом. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в присутствии йодида медиД), транс-Ν,Ν'диметилциклогексан-1,2-диамина и неорганического основания, такого как карбонат калия.
Обычно соединение формулы (ΙΙΒ), содержащее функциональную группу -С=С-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее функциональную группу -СН-СН-, путем каталитического гидрирования, обычно проводимого путем обработки катализатором реакции гидрирования, например, палладием на древесном угле, в атмосфере газообразного водорода, необязательно в присутствии основания, например, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия.
Соединение формулы (ΙΙΒ), содержащее сложноэфирный фрагмент, например, С2-С6-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксильный фрагмент (-С02Н), путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота.
Соединение формулы (ΙΙΒ), содержащее Ю(трет-бутоксикарбонильный) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент Ν-Η, путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота.
Альтернативно, соединение формулы (ΙΙΒ), содержащее сложноэфирный фрагмент, например, С2С6-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксильный фрагмент (-С02Н), путем обработки основанием, например, гидроксидом щелочного металла, выбранным из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; или органическим основанием, таким как метоксид натрия или этоксид натрия.
Соединение формулы (ΙΙΒ), содержащее карбоксильный фрагмент (-С02Н), можно превратить в соответствующее соединение, содержащее амидный фрагмент, путем обработки соответствующим амином в присутствии конденсирующего реагента, такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.
Соединение формулы (ΙΙΒ), содержащее карбонильный фрагмент (С=0), можно превратить в соот- 20 028722 ветствующее соединение, содержащее фрагмент -С(СН3)(ОН)-, путем обработки метилмагнийбромидом. Аналогичным образом, соединение формулы (ΙΙΒ), содержащее карбонильный фрагмент (С=О), можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(СР3)(ОН)-, путем обработки (трифторметил)триметилсиланом и фторидом цезия. Соединение формулы (ΙΙΒ), содержащее карбонильный фрагмент (С=О), можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент С(СН2ЫО2)(ОН)-, путем обработки нитрометаном.
Соединение формулы (ΙΙΒ), содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее формильный фрагмент (-СНО), путем обработки окислительным реагентом, таким как перйодинан Десса-Мартина. Соединение формулы (ΙΙΒ), содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксильный фрагмент, путем обработки окислительным реагентом, таким как тетрапропиламмонийперрутенат.
Соединение формулы (ΙΙΒ), содержащее оксо-фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее этоксикарбонилметилиденовый фрагмент, путем обработки триэтилфосфоноацетатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия.
Соединение формулы (ΙΙΒ), в которой К21 обозначает этенил, можно получить по реакции соединения формулы (ΙΙΒ), в которой К21 обозначает галоген, например, хлор, с винилтрифторборатом калия. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например,[1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), и основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.
Соединение формулы (ΙΙΒ), в которой К21 обозначает галоген, например, хлор, можно превратить в соответствующее соединение, в котором К21 обозначает необязательно замещенный С4-С7-циклоалкенильный фрагмент, путем обработки соответствующим образом замещенной циклоалкенилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, образованным с органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия.
Соединение формулы (ΙΙΒ), в которой К21 обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, где этот заместитель присоединен к остальной части молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения формулы (ΙΙΒ), в которой К21 обозначает галоген, например, хлор, с соответствующим соединением формулы К21-Н[например, 2-метоксиэтиламином, Ν-метил-Ь-аланином, 2-аминоциклопентанкарбоновой кислотой, 3-аминоциклопентанкарбоновой кислотой, 1-(аминометил) циклопентанкарбоновой кислотой, метилазетидин-3-карбоксилатом, пирролидин-3-олом, пирролидин-3карбоновой кислотой, пиперидин-2-карбоновой кислотой, пиперидин-3-карбоновой кислотой, 4-(1Нтетразол-5-ил)пиперидином, пиперазином, 1-(метилсульфонил)пиперазином, пиперазин-2-оном, 2(пиперазин-1-ил)пропановой кислотой, морфолином, морфолин-2-карбоновой кислотой, тиоморфолином, тиоморфолин-1,1-диоксидом, 1,4-диазепан-5-оном, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном или соответствующим образом замещенным азаспироалканом], необязательно в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин и/или 1-метил-2пирролидинон, или пиридин, или неорганического основания, такого как карбонат калия.
Если при использовании любой из описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь продуктов, то искомый продукт можно из нее выделить на подходящей стадии с помощью обычных методик, таких как препаративная ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или колоночная хроматография с использованием, например, диоксида кремния и/или оксида алюминия вместе с подходящей системой растворителей.
Если при использовании описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь стереоизомеров, то эти изомеры можно разделить по обычным методикам. В частности, когда необходимо получить конкретный энантиомер соединения формулы (ΙΙΒ), то его можно получить из соответствующей смеси энантиомеров по любой обычной методике разделения энантиомеров. Так, например, диастереоизомерные производные, например, соли можно получить по реакции смеси энантиомеров формулы (ΙΙΒ), например, рацемата с соответствующим хиральным соединением, например, хиральным основанием. Затем диастереоизомеры можно разделить по любым обычным методикам, например, путем кристаллизации и выделить необходимый энантиомер, например, путем обработки кислотой, если диастереоизомер является солью. В другой методике разделения рацемат формулы (ΙΙΒ) можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ. Кроме того, при необходимости конкретный энантиомер можно получить путем использования подходящего хирального промежуточного продукта в одной из методик, описанных выше. Альтернативно, конкретный энантиомер можно получить путем проведения энантиомерно специфического биологического превращения, например, гидролиза сложного эфира с использованием эстеразы с последующей очисткой только энантиомерно чистой образовавшейся вследствие гидролиза кислоты от непрореагировавшего антипода - сложного эфира. Если необходимо получить конкретный геометрический изомер, предлагаемый в настоящем изобретении, то для промежуточных продуктов или конечных продуктов можно использовать хроматографию, перекри- 21 028722 сталлизацию и другие обычные методики разделения. В ходе проведения любой из указанных выше последовательностей синтеза может оказаться необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой из участвующих в реакциях молекул. Это можно выполнить с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в публикациях ΡΐΌΐεοΐίνε Огоирз ΐη Огдашс Сйет151гу, ей. Ι.Ρ.^. МсОт1е, Р1епит Ргезз, 1973; и Т.^. Огеепе & Р.О.М. ШиК Рго1ес1^е Огоирз ΐη Ог§ап1с 8уп1йез13, 1ойп Шйеу & 8опз, 3гй еййюп, 1999. Защитные группы можно удалить на любой подходящей последующей стадии по методикам, известным в данной области техники.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
По данным описанного ниже исследования соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно ингибируют индуцированную с помощью ΤΝΡα активацию ΝΡ-кВ.
Ингибирование индуцированной с помощью ΤΝΡα активации ΝΡ-кВ.
Стимулирование клеток НЕК-293 с помощью ΤΝΡα приводит к активации пути ΝΡ-кВ. Клетки репортерной линии, использовавшиеся для определения активности ΤΝΡα, приобретали у фирмы 1^^оОеп. НЕК-В1ие™ СП40Б является стабильным трансфектантом, экспрессирующим 8ЕАР (секретируемая щелочная фосфатаза) при регулировании минимальным промотером ΙΡΝβ, слитым с 5 связывающими центрами ΝΡ-кВ. Секреция 8ЕАР этими клетками стимулируется зависимым от дозы образом с помощью ΤΝΡα (0,5 нг/мл). Разведения соединений готовили из 10 мМ исходных растворов в ДМСО (конечная концентрация при исследовании: 0,3%) и получали построенную по 10 точкам зависимость для 3кратных серийных разведений (конечная концентрация: от 30000 до 2 нМ). Их смешивали с клетками и стимулирующим лигандом в 384-луночном микропланшете для титрования и инкубировали в течение 18 ч. Активность 8ЕАР определяли в надосадочной жидкости с использованием субстрата для колориметрического исследования 0иАЭТ1-В1ие™ (1^коОеп). Выраженное в процентах ингибирование для разведений соединений рассчитывали путем сопоставления значений для ДМСО-контроля и значений максимального ингибирования (при избытке контрольного соединения) и значения 1С50 рассчитывали с помощью ΧΣίϊΐ™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения Ас1кйуВазе.
При исследовании по описанной выше методике установлено, что все соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладают значениями 1С50, равными 50 мкМ или менее.
Примеры
Аббревиатуры
АсОН: уксусная кислота
Б АТС: бис(2-метоксиэтил)аминотрифторид серы
БИНАФ: 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафталин
ДАЛ: диизопропиламид лития
ДАТС: диэтиламинотрифторид серы
ДИПЭА: Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ДИБАЛ: диизобутилалюминийгидрид
ДМФ: Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО: диметилсульфоксид
ДМЭ: 1,2-диметоксиэтан
ДХМ: дихлорметан
ЕЮ Ас: этилацетат
ЕЮН: этанол
Εΐ3Ν: триэтиламин
ΚΗΜΌ8: гексаметилдисилазид калия
ΜεΟΝ: ацетонитрил
МеОН: метанол
ΝΒ8: Ν-бромсукцинимид
ΝΜΡ: 1 -метил-2-пирролидинон
ПДМ: перйодинан Дееса-Мартина
ТБАФ: тетрабутиламмонийфторид
ТБМЭ: трет-бутилметиловый эфир
ТГФ: тетрагидрофуран
- 22 028722
ТФК: трифторуксусная кислота
8ΐΟ2: диоксид кремния ч: час(ы)
КТ: комнатная температура
ВУ: время удерживания
Ьг: широкий
М: масса
8СХ: сильный катионообменник
ЗАХ: сильный анионообменник
КФХ: колоночная флэш-хроматография
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХМС: жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
ЭР+: ионизация электрораспылением в режиме положительных ионов
Рй(РРЬ3)4: тетракис(трифенилфосфнн)палладий(0)
Рй(йЬа)2: бис(дибензилиденацетон)палладнй(0)
Рй2(йЬа)з: трис(дибензилнденацетон)дипалладий(0)
Рй(йррГ)С12: [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)
РйС12(РРЬ3)2: дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П)
ХагЧрЬоз: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
Номенклатура
Названия соединений получены с помощью программного обеспечения АСТ)/№те ΒαΓ'Η (ΝβΙ\\όγ1<) νβΓδίοη 11.01 и/или Ассе1гуз 1)га\у 4.0.
Условия проведения анализа
Спектры ЯМР (ядерный магнитный резонанс) снимали с использованием спектрометра ЯМР Игокег ΏΡΧ, 250 МГц; спектрометра ЯМР Βι-икег Роипег, 300 МГц; спектрометра ЯМР Βι-икег АУШ, 400 МГц; спектрометра ЯМР Игикег ΏΚΧ, 500 МГц; или спектрометра ЯМР АУ 600 МГц. Значения химических сдвигов приведены в част./млн (δ), где нулевое значение соответствует скорректированному значению сдвига остаточного дейтерированного растворителя, использующегося в качестве внутреннего стандарта, или где нулевое значение соответствует значению сдвига тетраметилсилана, использующегося в качестве внутреннего стандарта. Спектры ЯМР снимали при температуре, находящейся в диапазоне от 5 до 110°С. Если обнаружен более, чем один конформер, то химические сдвиги приведены для конформера, содержащегося в большем количестве.
Аналитическая ВЭЖХ
Методика А
Колонка:
Скорость потока:
Растворитель А:
Растворитель В:
Инжектируемый объем: 3 мкл Температура колонки: 40°С \Уа1егз АЙапйз 6С18 (колонка 2,1x100 мм, 3 мкм) 0,6 мл/мин
0,1% муравьиной кислоты/вода 0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрил
Длина волны УФ-детектирования: 215 нм
Элюент: 0,00-5,00 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А + 5% растворителя В до 100% растворителя В; 5,00-5,40 мин, 100% растворителя В; 5,40-5,42 мин, постоянный градиентный режим: от 100% растворителя В до 95% растворителя А + 5% растворителя В; 5,42-7,00 мин, 95% растворителя А + 5% растворителя В.
Методика В \Уа1ег8 АЙапйз 6С18 (колонка 2,1x50 мм, 3 мкм)
Колонка: Скорость потока: Растворитель А: Растворитель В:
1,0 мл/мин
0,1% муравьиной кислоты/вода 0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрил
Инжектируемый объем: 3 мкл
Длина волны УФ-детектирования: 215 нм
- 23 028722
Элюент: 0,00-2,50 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А + 5% растворителя В до 100% растворителя В; 2,50-2,70 мин, 100% растворителя В; 2,71-3,00 мин, 95% растворителя А + 5% растворителя В.
Методика С
Колонка:
Скорость потока: Растворитель А: Растворитель В: Инжектируемый объем:
\Уа1ег§ АОапйз 6С18 (колонка 2,1x30 мм, 3 мкм) 1,0 мл/мин
0,1% муравьиной кислоты/вода
0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрил 3 мкл
Длина волны УФ-детектирования: 215 нм
Элюент: 0,00-1,50 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А + 5% растворителя В до 100% растворителя В; 1,50-1,60 мин, 100% растворителя В; 1,60-1,61 мин, постоянный градиентный режим: от 100% растворителя В до 95% растворителя А + 5% растворителя В; 1,61-2,00 мин, 95% растворителя А + 5% растворителя В.
МС-детектирование с использованием АсИегз ИСТ или ИСТ Ргеш1ег, или ΖΟ, или ΖΜΌ.
УФ-детектирование с использованием детектора с фотодиодной матрицей АсИегз 2996 или УФдетектора АсИегз 2787, или УФ-детектора АсИегз 2788.
Методика Ό (СЭЖХ (сверхэффективная жидкостная хроматография))
Колонка: Рйепотепех, Кте1ех-ХВ С18 (колонка 2,1 ммхЮО мм, 1,7 мкм)
Скорость потока: 0,6 мл/мин
Растворитель А: 0,1% муравьиной кислоты/вода
Растворитель В: 0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрил
Инжектируемый объем: 3 мкл
Температура колонки: 40°С
Длина волны УФ-детектирования: 215 нм
Элюент: 0,00-5,30 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А + 5% растворителя В до 100% растворителя В; 5,30-5,80 мин, 100% растворителя В; 5,80-5,82 мин, постоянный градиентный режим: от 100% растворителя В до 95% растворителя А + 5% растворителя В.
МС-детектирование с использованием АШегз ИСТ или ИСТ Ргеш1ег, или ΖΟ или ΖΜΌ.
УФ-детектирование с использованием детектора с фотодиодной матрицей Асйегз 2996 или УФдетектора АсИегз 2787, или УФ-детектора АсИегз 2788.
Методика Е (высокое значение рН).
Колонка:
мкм)
Скорость потока: Растворитель А: Растворитель В: Инжектируемый объем: Температура колонки:
Рйепотепех, Оеппш С18 (колонка 2,0 ммхЮО мм, 3
0,5 мл/мин нМ раствор гидрокарбонат аммония в воде ацетонитрил 3 мкл
50°С
Длина волны УФ-детектирования: 215 нм
Элюент: 0,00-5,50 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А + 5% растворителя В до 100% растворителя В; 5,50-5,90 мин, 100% растворителя В.
МС-детектирование с использованием АсИегз ИСТ или ИСТ Ргеш1ег, или ΖΟ или ΖΜΌ.
УФ-детектирование с использованием детектора с фотодиодной матрицей АШегз 2996 или УФдетектора АсИегз 2787, или УФ-детектора АсИегз 2788.
Методика Р.
АсИегз Άαμιίΐγ 8ΟΙ) (КК (контроль качества) ЖХМС).
Система А'Оегз Άαμιίΐν 8ΟΙ) включает ФДМ (фотодиодная матрица) Άαμιίΐγ, устройство для управления колонкой Άαμιίΐγ, пробоотборник Άαμιίΐγ и устройство для управления образцами Άαμιίΐγ, устройство для подачи двух растворителей АссрШу Втагу 8о1уеп1 30 Мападег и масс-спектрометр ^а!егз 8ΡΌ. Системой управляют с помощью МаззЬупх.
- 24 028722
ФДМ С1ШРО846А
Устройство для управления колонкой С1ШРМ180О Пробоотборник М10иРА441М
Устройство для управления образцами Р1ШРО132М Устройство для подачи двух растворителей Масс-спектрометр δί^ϋ Масс-спектрометр 8(/)О Напряжение на капилляре Напряжение на конусе Напряжение на экстракторе Объектив КТ Температура источника
Температура десольватации 350°С
Е1ШРВ007А
ЬВА746 источник ИЭР (ионизация электрораспылением) 0,56 кВ 55 В
В
0,2 В
150°С
Газ для десольватации
Газ на конусе Диапазон масс
Колонка:
Инжектируемый объем
700 л/ч 0 л/ч
150-650 ат. ед. массы
Длительность сканирования 0,1с
Хроматография \Уа1егз ΑοςΦΐγ ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм 1-5 мкл
Диапазон УФ-излучения от 210 до 400 нм
Температура образца температура окружающей среды
Температура колонки 40°С
Скорость потока 1 мл/мин
Растворитель А2 10 мМ раствор формиата аммония + 0,1% аммиака
Растворитель В2 95% МеСИ + 5% Н2О + 0,1% аммиака
Градиентный режим:
Препаративная ВЭЖХ Препаративная методика А мл/мин
Скорость потока: Подвижная фаза А: Подвижная фаза В: Колонка:
Размер частиц: Длительность: Методика ввода:
вода с добавлением 0,1% муравьиной кислоты ацетонитрил с добавлением 0,1% муравьиной кислоты \Уа1ег8 Зиийге, С18, 30 ммхЮО мм мкм
25,5 мин
ЕС7_40т1_7030_1иЪез.\у60
Методика градиентного режима:
- 25 028722
21.50 0 100
22.50 99 1
23,00 99 1
Скорость потока АСГ): 2 мл/мин (ацетонитрил с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) в течение всего эксперимента. Первичная длина волны (сбор данных): 215 нм
Оборудование: устройство для операций с жидкостями Θΐίδοπ 215, снабженное клапаном 819, насос Θΐίδοπ 307 (система Л1-Со1ишп БПийоп), детектор ^а1егз 2487 (ячейка для препаративного режима), ^а1егз БС II (сбор отходов), дегазирующее устройство Кпаиег, насос/регулятор ^а1егз 600 (крышки для насоса Νο. 3).
Программное обеспечение: Мазз1упх ν4.0 δρ4.
Препаративная методика В
Скорость потока: 40 мл/мин
Подвижная фаза А: вода с добавлением 0,1% муравьиной кислоты
Подвижная фаза В: ацетонитрил с добавлением 0,1% муравьиной кислоты
Колонка: ЛУа1ег8 Зипйге, С18, 30 ммхЮО мм
Размер частиц: 10 мкм
Длительность: 25,5 мин
Методика ввода: БС7_40ш1_9010_1иЬе8.\у60
Методика градиентного режима:
Время (мин) % А % В
0,00 95 5
2,00 95 5
2,50 90 10
18,50 0 100
21,50 0 100
22,50 95 5
23,00 95 5
Скорость потока АСГ): 2 мл/мин (ацетонитрил с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) в течение всего эксперимента. Первичная длина волны (сбор данных): 215 нм
Оборудование: устройство для операций с жидкостями Θΐίδοη 215, снабженное клапаном 819, насос Θΐίδοη 307 (система Αΐ%οΙιιιηιι Όΐΐπΐΐοη), детектор ^а!егз 2487 (ячейка для препаративного режима), ^а1ег8 БС II (сбор отходов), дегазирующее устройство Кпаиег, насос/регулятор ^а1егз 600 (крышки для насоса Νο. 3).
Программное обеспечение: Мазз1упх ν4.0 δρ4
Препаративная методика С
Скорость потока: 20 мл/мин
Подвижная фаза А: вода
Подвижная фаза В: ацетонитрил
Колонка: \Уа1егз Зипйге, С18, 30 ммхЮО мм
Размер частиц: 5 мкм
Длительность: 19 мин
Методика градиентного режима:
Время (мин) % А % В
0,00 95 5
2,00 95 5
2.50 90 10
14.50 0 100
16.50 0 100
17,00 95 5
19,00 95 5
Первичная длина волны (сбор данных): 215 нм.
Вторичная длина волны: 254 нм.
- 26 028722
Оборудование: устройство для операций с жидкостями Οΐίδοη 215, насосы Οΐίδοη 321, детектор Οΐίδοη 151, УФ/Вид. (видимая область).
Программное обеспечение: Οΐίδοη υηΐροΐηί У5.11.
Препаративная методика I) (высокое значение рН).
Скорость потока: 40 мл/мин.
Подвижная фаза А: ацетонитрил + 0,2% гидроксида аммония.
Подвижная фаза В: ацетонитрил + 0,2% гидроксида аммония.
Колонка: \\'а1ещ Зипйге, С18, 30 ммх100мм.
Размер частиц: 5 мкм.
Длительность: 15,5 мин.
Методика градиентного режима (в изократическом режиме):
Время (мин) % А % В
0,00 95 5
2,00 85 15
12,00 70 30
12,50 5 95
15,00 5 95
15,50 95 5
Первичная длина волны (сбор данных): 215 нм.
Вторичная длина волны: 254 нм.
Промежуточный продукт 1. 5-(6-Метоксипиридин-3-ил)пиридин-2-амин.
Дегазированную смесь 2-амино-5-бромпиридина (3,5 г, 20,23 ммоль), 6-метоксипиридин-3илбороновой кислоты (3,71 г, 24,28 ммоль) и комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (413 мг, 0,51 ммоль) в 1,4-диоксане (36 мл) и 2М водный раствор карбоната калия (36,4 мл) нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение примерно 16 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали с ДХМ (10 мл) и отфильтровывали и получали искомое соединение (3,36 г, 83%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХМС, методика С: МН+ т/ζ 202, ВУ 0,60 мин.
Промежуточный продукт 2. 1-[2-(Дифторметокси)фенил]этан-1-он.
Гидроксид калия (105 г, 1872 ммоль) суспендировали в смеси ацетонитрила (200 мл) и воды (200 мл) и охлаждали примерно до -20°С. По каплям добавляли 1-(2-гидроксифенил)этанон (11,28 мл, 93,7 ммоль), затем в течение 15 мин добавляли диэтил-[бром(дифтор)метил]фосфонат (33,27 мл, 187,3 ммоль). Затем смесь в течение 1 ч давали нагреться до комнатной температуры. Смесь экстрагировали этилацетатом (3х200 мл), затем об'вединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Смесь очищали с помощью флэш-хроматографии и получали искомое соединение (16,0 г, 92%) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 187, ВУ 1,77 мин.
Промежуточный продукт 3. Х-(5-Бромпиридин-2-ил)-У^-диметилэтенимидамид.
2-Амино-5-бромпиридин (10 г, 57,8 ммоль) суспендировали в метаноле (100 мл) и добавляли диметилацеталь Ν,Ν-диметилацетамида (25,5 мл, 174,4 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме и добавляли этилацетат (80 мл). Полученное вещество промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), затем водой (3х50 мл) и затем рассолом (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (13,72 г, 98%) в виде темно-красного масла. δΗ (500 МГц, СЭС13) 8,34 (й, I 2,4 Гц, 1Н), 7,62 (й, I 7,8 Гц, 1н), 6,69 (Ьг δ, 1Н), 3,08 (δ, 6Н), 2,01 (δ, 3Н).
Промежуточный продукт 4. 2-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]этан-1-он.
Раствор брома (1,25 мл, 24,44 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) при перемешивании в темноте в течение 60 мин по каплям добавляли к раствору промежуточного продукта 2 (4,6 г, 24,4 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл). После завершения добавления реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (200 мл) и промывали водой (200 мл). Затем водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл). К об'вединенным органическим слоям добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (100 мл) и затем при энергичном перемешивании порциями добавляли твердый карбонат натрия до нейтрализации смеси. Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (2х50 мл). Об'вединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (6,48 г, 82%) в виде светло-желтого масла. δΗ (500 МГц, СЭС13) 7,83 (т, 1Н), 7,58 (ίά, I 8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,20 (й, I 8,3 Гц, 1Н), 6,64 (ί, I 72,9 Гц, 1Н), 4,53 (δ, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 265/267, ВУ 1,32 мин
- 27 028722 (80%).
Промежуточный продукт 5. 6-Бром-3-{[2-(дифторметокси)фенил]карбонил}-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин.
Промежуточный продукт 3 (9,94 г, 41,1 ммоль) и промежуточный продукт 4 (10,9 г, 41,1 ммоль) объединяли в толуоле (120 мл) и нагревали при 140°С в течение 10 мин. Затем смеси в течение 1 ч давали постепенно охладиться в нагревающем устройстве, затем ее охлаждали до комнатной температуры. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток переносили в этилацетат (300 мл) и метанол (30 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (150 мл) и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали красное масло (~15 г). Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (9,94 г, 63,5%) в виде розового твердого вещества. 5Н (500 МГц, СИСЬ) 9,96 (5, 1Н), 7,58 (т, 3Н), 7,38 (т, 3Н), 6,52 (1, 1 73,5 Гц, 1Н), 2,03 (5, 3Н).
Промежуточный продукт 6. (6-Бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)[2-(дифторметокси)фенил]метанол.
Промежуточный продукт 5 (9,94 г, 26,1 ммоль) суспендировали в метаноле (200 мл). Затем смесь охлаждали до 0°С в бане со льдом и добавляли борогидрид натрия (1,03 г, 27,4 ммоль). Через 10 мин смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч и затем образовывался светлый осадок. Смесь выпаривали в вакууме, уменьшая ее объем примерно на две трети, и затем ее разбавляли этилацетатом (400 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали, затем концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (9,8 г, 98%) в виде кремового твердого вещества. 5Н (500 МГц, СО3ОЭ) 8,54 (5, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 7,39 (т, 4Н), 7,12 (т, 1Н), 6,54 (т, 2Н), 2,29 (5, 3Н).
Промежуточный продукт 7. 6-Бром-3-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин.
Промежуточный продукт 6 (9,6 г, 25,1 ммоль) суспендировали в ДХМ (200 мл). Добавляли диэтилэфират трифторида бора (7,5 мл, 60,8 ммоль) и триэтилсилан (8 мл, 50,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем выдерживали при комнатной температуре в течение выходных дней. Анализ с помощью ЖХМС указывал на неполное превращение в продукт, поэтому дополнительно добавляли диэтилэфират трифторида бора (3 мл, 24,3 ммоль) и триэтилсилан (2 мл, 12,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь разбавляли метанолом (30 мл) для растворения небольшого количества осадка, затем смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали оранжевое смолообразное вещество. Добавляли ДХМ (50 мл), что приводило к образованию белого осадка. Его отфильтровывали и дополнительно промывали с помощью ДХМ (100 мл) и метанолом (20 мл) и получали искомое соединение (5,58 г, 54%) в виде белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с помощью 30-100% этилацетата в гептане и получали дополнительное количество искомого соединения (1,18 г, 12%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 367/369, ВУ 1,01 мин (90%).
Промежуточный продукт 8. трет-Бутил-4-(5-{3-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-6-ил}пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 7 (200 мг, 0,54 ммоль) и трет-бутил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат (316 мг, 0,81 ммоль) растворяли в 1,4диоксане (20 мл) и добавляли 2М водный раствор карбоната калия (1 мл). Смесь продували азотом и добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (12 мг, 0,01 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение 16 ч. Анализ с помощью ЖХМС указывал на неполное превращение в продукт, поэтому добавляли дополнительные количества трет-бутил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1карбоксилата (150 мг, 0,39 ммоль) и комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (12 мг, 0,01 ммоль) и смесь нагревал в атмосфере азота и при 90°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (2x10 мл), затем рассолом (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали темно-серое твердое вещество. Его очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-100% этилацетата в гептане, затем с помощью 0-20% метанола в этилацетате. Полученное вещество дополнительно очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-5% метанола в ДХМ. Затем полученное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (препаративная методика В) и получали искомое соединение (66 мг, 22%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (250 МГц, СО3ОЭ) 8,35-8,17 (т, 2Н), 7,81-7,58 (т, 3Н), 7,42-6,59 (т, 6Н), 4,42 (5, 2Н), 3,55 (Ьг 5, 8Н), 2,48 (Ьг 5, 3Н), 1,49 (5, 9Н).
Промежуточный продукт 9. 6-Бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин.
2-Амино-5-бромпиридин (10 г, 57,8 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл) и добавляли хлорацетон
- 28 028722 (9,3 мл, 115,59 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-20% метанола в ДХМ и получали искомое соединение (9 г, 66,4%) в виде желтого твердого вещества. δΗ (500 МГц, ΟΟ3ΟΌ) 9,03 (8, 1Н), 8,02 (т, 1Н), 7,93 (8, 1Н), 7,79 (ά, 1 9,4 Гц, 1Н), 2,56 (8, 3Н).
Промежуточный продукт 10. 6-Бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбальдегид.
(Хлорметилен)диметилиминийхлорид (1,03 г, 8,05 ммоль) при 0°С добавляли к Ν,Ν-диметилформамиду (10 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Добавляли промежуточный продукт 9 (чистота 85%, 1 г, 4,03 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали при 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и объединенные органические слои промывали водой (50 мл), затем рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии и получали искомое соединение (500 мг, 47%) в виде оранжевого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 239/241, ВУ 1,49 мин (83%).
Промежуточный продукт 11. (6-Бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)(3-метилтиен-2ил)метанол.
Промежуточный продукт 10 (100 мг, 0,42 ммоль) суспендировали в ТГФ (1 мл) и при перемешивании при 0°С по каплям добавляли к 0,5М раствору 3-метилтиен-2-илмагнийбромида в ТГФ (1 мл, 0,50 ммоль). Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, затем смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), затем сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии и получали искомое соединение (100 мг, 71%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 337/339, ВУ 1,37 мин (84%).
Промежуточный продукт 12. 6-Бром-2-метил-3-[(3-метилтиен-2-ил)метил]имидазо[1,2-а]пиридин.
Промежуточный продукт 11 (100 мг, 0,3 ммоль) суспендировали в ДХМ (5 мл) и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли диэтилэфират трифторида бора (73,53 мкл, 0,6 ммоль), затем триэтилсилан (94,54 мкл, 0,59 ммоль), затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии и получали искомое соединение (80 мг, 71,4%) в виде коричневого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 321/323, ВУ 1,47 мин (81%).
Промежуточный продукт 13. (Е)-№-[5-Бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-^^диметилэтенимидамид.
2-Амино-5-бром-4-(трифторметил)пиридин (5 г, 20,75 ммоль) суспендировали в метаноле (50 мл) и добавляли диметилацеталь Ν,Ν-диметилацетамида (9,15 мл, 62,6 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 8 ч. Смесь концентрировали в вакууме и разбавляли этилацетатом (150 мл), затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), затем водой (3x50 мл) и рассолом (50 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (6,45 г, 96%) в виде темно-красного масла. бН (500 МГц, СЭС13)
8.49 (8, 1Н), 7,14-6,93 (т, 1Н), 3,10 (8, 6Н), 2,07 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 310/312, ВУ
1,23 мин (96%).
Промежуточный продукт 14. 6-Бром-3-{[2-(дифторметокси)фенил]карбонил}-2-метил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин.
Промежуточный продукт 13 (6,4 г, 19,4 ммоль) и промежуточный продукт 4 (6,73 г, 21,34 ммоль) растворяли в ДМФ (100 мл) и нагревали в атмосфере азота при 80°С в течение 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (4x100 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученное темно-коричневое твердое вещество очищали с использованием В|о1адс при элюировании в градиентном режиме с помощью 25-50% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (5,4 г, 62%) в виде бежевого твердого вещества. бН (500 МГц, СПС13) 10,06 (8, 1Н), 8,04 (8, 1Н), 7,58 (ббб, 1 8,4, 7,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,44-7,37 (т, 2Н), 7,34 (б, 1 8,3 Гц, 1Н),
6.50 (ΐ, 1 73,2 Гц, 1Н), 2,08 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 449/451, ВУ 2,34 мин (99%).
Промежуточный продукт 15. [6-Бром-2-метил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил][2(дифторметокси)фенил]метанол.
Промежуточный продукт 14 (3,6 г, 0,01 моля) растворяли в метаноле (40 мл). Затем при комнатной температуре порциями добавляли борогидрид натрия (0,3 г, 8,01 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (3,6 г, 100%) в виде светло-розового твердого вещества. бН (500 МГц, ΟΟ3ΟΌ) 10,32 (8, 1Н), 9,53 (бб, 1 6,9, 2,1 Гц, 1Н), 9,45 (8, 1Н), 9,00-8,87 (т, 2Н), 8,69 (б, 1 8,1 Гц, 1Н), 8,30 (ΐ, 1 73,9 Гц, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 4,91 (8, 1Н), 3,90 (8,
- 29 028722
3Н). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 451/453, ВУ 2,04 мин (98%).
Промежуточный продукт 16. 6-Бром-3-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин.
Диэтилэфират трифторида бора (3,9 мл, 31,9 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре по каплям добавляли к раствору промежуточного продукта 15 (3,6 г, 7,98 ммоль) в ДХМ (40 мл). Затем добавляли триэтилсилан (5,1 мл, 31,92 ммоль) и смесь нагревали при 45°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали насыщенным водным раствором NаНСОз (50 мл), водой (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученное коричневатое масло очищали с использованием В1о1аде при элюировании в градиентном режиме с помощью 25-50% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (1,78 г, 51%) в виде светло-серого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,13 (8, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 7,31 (1, 1 7,8 Гц, 1Н), 7,217,06 (т, 2Н), 6,90 (ά, 1 7,7 Гц, 1Н), 6,64 (1, 1 73,4 Гц, 1Н), 4,28 (8, 2Н), 2,55 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 435/437, ВУ 2,16 мин (98%).
Промежуточный продукт 17. (Е)-№-(5-Бром-4-метилпиридин-2-ил)-НН-диметилэтенимидамид.
2-Амино-5-бром-4-метилпиридин (5 г, 26,7 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл) и добавляли диметилацеталь Ν,Ν-диметилацетамида (12 мл, 82,1 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Метанол удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате (100 мл), затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (6,2 г, 90%) в виде коричневого масла. 5Н (500 МГц, СПСЕ) 8,32 (8, 1Н), 6,66 (8, 1Н), 3,07 (8, 6Н), 2,32 (8, 3Н), 2,00 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 256/258, ВУ 0,92 мин (97%).
Промежуточный продукт 18. 6-Бром-3-{[2-(дифторметокси)фенил]карбонил}-2,7-диметилимидазо [1,2-а]пиридин.
Промежуточный продукт 17 (2 г, 7,8 ммоль) и промежуточный продукт 4 (2,5 г, 7,8 ммоль) растворяли в толуоле (30 мл) и нагревали при 100°С в течение 100 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью Е1ОАс (50 мл), затем промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (30 мл), сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния при элюировании с помощью от 0 до 90% Е1ОАс в гептане и получали искомое соединение (2,4 г, 78%) в виде бежевого твердого вещества. 5Н (250 МГц, СЭСЕ,) 9,98 (8, 1Н), 7,53 (т, 2Н), 7,36 (т, 3Н), 6,52 (1, 1 73,6 Гц, 1Н), 2,55 (8, 3Н), 2,01 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 395/397, ВУ 2,04 мин (100%).
Промежуточный продукт 19. (6-Бром-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)[2-(дифторметокси) фенил]метанол.
Промежуточный продукт 18 (2,4 г, 6,1 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) и охлаждали до 0°С в бане со льдом. Добавляли борогидрид натрия (0,24 г, 6,4 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 75 мин. Белый осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом (20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и затем разбавляли этилацетатом (50 мл). Органическую фазу промывали рассолом (50 мл) и органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученные твердые вещества объединяли с собранным осадком и получали искомое соединение (2,17 г, 90%). 5Н (500 МГц, ДМСО-й6) 8,55 (8, 1Н), 7,90 (άά, 1 6,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,45 (8, 1Н), 7,37 (т, 2Н), 7,11 (т, 2Н), 6,34 (8, 1Н), 6,23 (ά, 1 2,8 Гц, 1Н), 2,35 (8, 3Н), 2,13 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 397/399, ВУ 1,45 мин (100%).
Промежуточный продукт 20. 6-Бром-3-[2-(дифторметокси)бензил]-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин.
Промежуточный продукт 19 (2,2 г, 5,46 ммоль) в атмосфере азота суспендировали в ДХМ (35 мл). Добавляли диэтилэфират трифторида бора (2,3 мл, 18,6 ммоль), затем триэтилсилан (2,2 мл, 13,8 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь повторно обрабатывали диэтилэфиратом трифторида бора (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное бежевое твердое вещество растирали с ДХМ и получали искомое соединение (915 мг, 43,9%) в виде белого твердого вещества. Фильтрат очищали с помощью флэшхроматографии на диоксиде кремния при элюировании с помощью 25-100% Е1ОАс в гептанах и получали дополнительное количество искомого соединения (371 мг, 17,8%). 5Н (500 МГц, СО3ОЭ) 8,23 (8, 1Н), 7,40 (8, 1Н), 7,31 (1, 1 7,8 Гц, 1Н), 7,22 (ά, 1 8,0 Гц, 1Н), 7,14 (1, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,01 (ά, 1 7,7 Гц, 1Н), 6,94 (1, 1 74,0 Гц, 1Н), 4,32 (8, 2Н), 2,45 (8, 3Н), 2,40 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 381/383, ВУ 1,52 мин (92%).
Промежуточный продукт 21. 2-Бром-1-(2,5-дихлорфенил)этанон.
2,5-Дихлорацетофенон (20,9 г, 0,11 моль) растворяли в диэтиловом эфире (300 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно по каплям добавляли бром (5,66 мл, 0,11 моль) и реакционной смеси в течение 20 мин давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь обрабатывали насы- 30 028722 щенным водным раствором №-1НСО3, (250 мл). Органический слой отделяли, сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме, и получали искомое соединение (20,0 г, 68%) в виде желтого масла. 5Н (ά6ДМСО) 7,94 (άά, I 2,2, 0,3 Гц, 1Н), 7,61 (т, 2Н), 4,88 (к, 2Н).
Промежуточный продукт 22. (Е)-Этил-4-[2-(дифторметокси)фенил]-2-оксобут-3-еноат.
Суспензию 2-(дифторметокси)бензальдегида (295 г, 1714 ммолей) и этил-(трифенилфосфоранилиден)пирувата (279,1 г, 742 ммоль) нагревали при 100°С. Темно-красный альдегид сразу обесцвечивался и образовывалась желтая суспензия, которая медленно превращалась в темно-коричневый раствор. К реакционной смеси добавляли 2-(дифторметокси)бензальдегид (52,5 г, 305 ммолей). Оставшийся альдегид отделяли от реакционной смеси путем перегонки. Полученную смесь перемешивали в гептане (500 мл) и диэтиловом эфире (500 мл). Коричневый твердый осадок отфильтровывали и промывали смесью состава гептана и диэтилового эфира состава 1:1 (3x250 мл). Фильтрат концентрировали и получали коричневое масло (218,5 г). Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (1,5 кг диоксида кремния, 2-20% ЕЮЛс в гептане, 125 мл/мин) давала искомое соединение (91 г) в виде желтого масла. 5Н (СБС1з, 300 МГц) 1,42 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н), 4,40 (ф 1 7,1 Гц, 2Н), 6,59 (ΐ, 1 72,9 Гц, 1Н), 7,20 (άά, 1 7,3, 1,0 Гц, 1Н), 7,28 (Ьг ΐ, 1 7,6 Гц, 1Н), 7,38 (ά, 1 16,3 Гц, 1Н), 7,46 (άΐ, 1 7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,75 (άΐ, 1 7,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,13 (ά, 1 16,3 Гц, 1Н). МС[ЭР+] т/ζ 271[М+Н]+.
Промежуточный продукт 23. Этил-4-[2-(дифторметокси)фенил]-2-[(триэтилсилил)окси]бут-2-еноат.
К продуваемому азотом раствору промежуточного продукта 22 (50 г, 185 ммоль) в дихлорметане (500 мл) добавляли димер ацетата родия(П) (0,818 г, 1,85 ммоль) и триэтилсилан (35,5 мл, 25,8 г, 222 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником. Через 4 ч добавляли дополнительные количества триэтилсилана (10 мл, 7,28 г, 62,6 ммоль) и димера ацетата родия(П) (0,2 г, 0,453 ммоль). Кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через плотный слой кизельгура. Полученное вещество промывали с помощью ДХМ и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (61 г) в виде прозрачного желтого масла, которое использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.
Промежуточный продукт 24. Этил-3-бром-4-[2-(дифторметокси)фенил]-2-оксобутаноат.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 23 (69 г, 179 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (700 мл) при комнатной температуре добавляли ΝΒδ (35,0 г, 196 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали до объема, равного примерно одной трети исходного. Добавляли ДХМ (500 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором №-1НСО3, (700 мл), затем экстрагировали с помощью ДХМ (250 мл), сушили над Ν;·ι3δΟ3 и концентрировали в вакууме и получали неочищенное желтое масло (97 г). После выдерживания в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи продукт частично затвердевал. Полученное вещество растирали с диизопропиловым эфиром (300 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали прозрачное желто-коричневое масло (88 г). Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (1,5 кг диоксида кремния, 2-20% ЕЮЛс в гептане) давала искомое соединение (58,3 г) в виде светло-коричневого масла. 5Н (СЭСТ,. 300 МГц) 1,38 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н), 3,32 (άά, 1 14,5, 7,8 Гц, 1Н), 3,55 (άά, 1 14,5, 7,1 Гц, 1Н), 4,36 (ф 1 7,1 Гц, 2Н), 5,37 (άά, 1 7,8, 7,1 Гц, 1Н), 6,58 (ΐ, 1 73,5 Гц, 1Н), 7,09-7,19 (т, 2Н), 7,26-7,33 (т, 2Н). МС [ЭР+] т/ζ 271[М-Вг]+.
Промежуточный продукт 25. Этил-3-[2-(дифторметокси)бензил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксилат.
Промежуточный продукт 1 (0,355 г, 1,76 ммоль) и промежуточный продукт 24 (0,62 г, 1,76 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали распределению между водным раствором №-1НСО3 (20 мл) и ЕЮЛс (50 мл). Органические вещества экстрагировали и сушили над Мд§О4, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (δίθ2, 0-100% ЕЮЛс/гексан) и получали искомое соединение (0,26 г, 33%) в виде кремового твердого вещества. 5Н М6-ДМСО) 8,53 (к, 1Н), 8,49 (ά, 1 2,4 Гц, 1Н), 8,03 (άά, 1 8,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 6,94 (ά, 1 8,6 Гц, 1Н), 6,84 (άά, 1 7,6, 1,1 Гц, 1Н), 4,80 (к, 2Н), 4,29 (ф 1 7,1 Гц, 2Н), 3,90 (к, 3Н), 1,27 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 454,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 26. (6-Бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)(2,5-дихлорфенил) метанон.
Смесь промежуточного продукта 21 (5,2 г, 19 ммолей) и промежуточного продукта 3 (3,6 г, 15 ммолей) в этаноле (25 мл) нагревали при 75°С в течение 4 ч, затем выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, затем остаток подвергали распределению между ЕЮЛс и насыщенным водным раствором №-1НСО3. Органический слой отделяли и экстрагировали с помощью ЕЮЛс. Объединенные органические слои промывали водой, затем сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное вещество обрабатывают с помощью колоночной хроматографии (δίθ2, элюент: от гексана до 50% ЕЮЛс). Полученное вещество промывали диэтиловым эфиром
- 31 028722 и получали искомое соединение (3,6 г, 63%) в виде бежевого твердого вещества. δΗ (400 МГц, ДМСО-Д6) 9,80 (Д, 1Н, 1 1,4 Гц), 7,90 (άά, 1Н, 1 9,4, 2,0 Гц), 7,81 (ά, 1Н, 1 9,4 Гц), 7,72 (5, 1Н), 7,70 (т, 2Н), 1,92 (5, 3Н). МН+ 383,0.
Промежуточный продукт 27. (2,5-Дихлорфенил)[2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-а] пиридин-3-ил]метанон.
Смесь промежуточного продукта 26 (1,0 г, 2,6 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиразола (0,59 г, 2,8 ммоль) и РД(Дрр1)С12 (84 мг, 5 мол.%) в 2М водном растворе Ыа2СО3 (5 мл) и 1,4-диоксане (20 мл) дегазировали азотом. Смесь нагревали при 100°С в течение 15 мин и затем при 90°С в течение 5 ч. Смесь подвергали распределению между Е(ОЛс (100 мл) и водой (50 мл), затем водную фазу отделяли и повторно экстрагировали с помощью ЕЮЛс (50 мл). Объединенные органические фракции промывали водой (20 мл) и рассолом (20 мл), затем сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное темное масло очищали с помощью колоночной хроматографии (δίθ2, элюент: от гексана до 100% ЕЮЛс) и получали искомое соединение (0,80 г, 81%) в виде белого вспененного вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-Д6) 9,84 (ά, 1Н, 1 0,7 Гц), 8,33 (5, 1Н), 7,99 (άά, 1Н, 1 9,2, 1,8 Гц), 7,96 (ά, 1Н, 1 0,4 Гц), 7,85 (ά, 1Н, 1 0,6 Гц), 7,84 (άά, 1Н, 1 9,1, 0,6 Гц), 7,76 (ά, 1Н, 1 2,1 Гц), 7,70 (т, 1Н), 3,92 (5, 3Н), 1,92 (5, 3Н). МН+ 385,0.
Промежуточный продукт 28. трет-Бутил-4-(5-{3-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 7 (250 мг, 0,68 ммоль) и трет-бутил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат (319 мг, 0,82 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл). Добавляли 2М водный раствор карбоната калия (1,2 мл) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (28 мг, 0,03 ммоль) и реакционную смесь нагревали в пробирке высокого давления при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс. промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии при элюировании с помощью 0-10% метанола в ДХМ и получали искомое соединение (324 мг, 86%). 5Н (500 МГц, ДМСО-Д6) 8,69 (5, 2Н), 8,40 (5, 1Н), 7,55 (ά, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,48 (ά, 1 10,7 Гц, 1Н), 7,46-7,10 (т, 4Н), 7,04 (ά, 1 6,8 Гц, 1Н), 4,36 (5, 2Н), 3,813,74 (т, 4Н), 3,47-3,39 (т, 4Н), 2,32 (5, 3Н), 1,43 (5, 1 3,5 Гц, 9Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 551, ВУ 1,72 мин (80%).
Промежуточный продукт 29. 2-Хлор-5-{3-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6 -ил} пиримидин.
Промежуточный продукт 7 (1,0 г, 2,72 ммоль) и 2-хлорпиримидин-5-илбороновую кислоту (517 мг, 3,3 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и добавляли 2М водный раствор карбоната калия (4,9 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли комплекс бис[3(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (111,2 мг, 0,14 ммоль). Реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь повторно обрабатывали дополнительным количеством 2-хлорпиримидин-5-илбороновой кислоты (517,5 мг, 3,27 ммоль) и нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение еще 24 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс, промывали водой (х2) и рассолом, фильтровали для удаления черного твердого вещества, затем сушили над сульфатом натрия и сушили в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 0-90% ЕЮЛс в гептанах и получали искомое соединение (130 мг, 12%). 5Н (500 МГц, ДМСО-ά.) 9,14 (5, 2Н), 8,73 (5, 1Н), 7,64 (5, 2Н), 7,467,09 (т, 5Н), 4,40 (5, 2Н), 2,30 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 401/403, ВУ 1,47 мин (88%).
Промежуточный продукт 30. 2-Хлор-5-{3-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиридин.
Промежуточный продукт 7 (250 мг, 0,68 ммоль) и 6-хлорпиридин-3-илбороновую кислоту (130 мг, 0,83 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл) и добавляли 2М водный раствор карбоната калия (1,25 мл). Смесь продували азотом и добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (15 мг, 0,02 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), затем промывали водой (2х 10 мл) и рассолом (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с помощью 010% метанола в ДХМ. Неочищенный продукт дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика В) и получали искомое соединение (295 мг, 92%) в виде коричневого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 400, ВУ 1,00 мин (85%).
Промежуточный продукт 31. 3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6илбороновая кислота.
Промежуточный продукт 7 (2,5 г, 6,81 ммоль), бис(неопентилгликолято)дибор (1,85 г, 8,17 ммоль) и ацетат калия (2,6 г, 27,2 ммоль) объединяли в безводном ДМСО (50 мл) и смесь дегазировали в атмосфере азота. Добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпал- 32 028722 ладия с дихлорметаном (278 мг, 0,34 ммоль) и смесь нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и фильтровали через целит, затем твердые вещества промывали дополнительным количеством этилацетата (50 мл). Фильтрат промывали водой (3x50 мл) и рассолом (50 мл). Затем органический слой промывали 1М водным раствором гидроксида натрия (3x50 мл). Водный слой нейтрализовывали примерно до рН 6 путем добавления 6М раствора хлористоводородной кислоты. Затем водный слой экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (1,61 г, 50%) в виде коричневого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 333, ВУ 0,89 мин (93%).
Промежуточный продукт 32. 2-Бром-1-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)этанон.
Ν,Ν,Ν-Триметиланилинийбромид-бром (1:1:1) (1,84 г, 4,9 ммоль) добавляли к раствору 1-(2,4диметил-1,3-тиазол-5-ил)этанона (800 мг, 5,15 ммоль) в диэтиловом эфире (9 мл), ацетонитриле (3 мл) и НВг в уксусной кислоте (33% мас./мас.,4 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (25 мл) и промывали водным раствором №282О5 (5% мас./об., 20 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (25 мл). Органические фазы объединяли, затем промывали насыщенным водным раствором NаΗСОз (2x25 мл) и рассолом. Остаток сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (764 мг, 63%) в виде светло-коричневого масла. δΗ (250 МГц, СЭСЕ) 4,22 (8, 2Н), 2,692,76 (Ьг 8, 6Н).
Промежуточный продукт 33. (1Е)-№-(6'-Метокси-3,3'-бипиридин-6-ил)-Н,Ю-диметилэтанимидамид.
Смесь промежуточного продукта 1 (626 мг, 3,11 ммоль) и диметилацеталя Ν,Ν-диметилацетамида (2,27 мл, 15,55 ммоль) в МеОН (3 мл) нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и ее концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь переносили в ДХМ (20 мл), затем промывали насыщенным водным раствором NаΗСОз (2x25 мл) и рассолом. Остаток сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (810 мг, 87%) в виде коричневого вязкого масла. ВЭЖХМС, методика С: МН+ т/ζ 271, ВУ 0,81 мин (90%).
Промежуточный продукт 34. (2,4-Диметил-1,3-тиазол-5-ил)[6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин-3 -ил]метанон.
Смесь промежуточного продукта 33 (2,56 ммоль) и промежуточного продукта 32 (600 мг, 2,56 ммоль) в ДМФ (6 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (6 мл) и фильтровали. Твердый остаток промывали диэтиловым эфиром (2x6 мл) и сушили на воздухе и получали искомое соединение (1,41 г, 77%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (250 МГц, СОСЕ) 9,53-9,58 (т, 1Н), 8,38-8,45 (т, 1Н), 7,66-7,86 (т, 3Н), 6,83-6,91 (т, 1Н), 4,00 (8, 3Н), 2,76 (8, 3Н), 2,50 (8, 3Н), 2,40 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 379, ВУ 1,16 мин (97%).
Промежуточный продукт 35. (2,4-Диметил-1,3-тиазол-5-ил)[6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]метанол.
Борогидрид натрия (74,7 мг, 1,97 ммоль) добавляли к промежуточному продукту 34 (1,41 г, 1,97 ммоль) в МеОН (14 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь переносили в насыщенный водный раствор NаΗСОз (20 мл) и хлороформ (20 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали хлороформом (20 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (865 мг, 97%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 381, ВУ 0,87 мин (95%).
Промежуточный продукт 36. Метил-(2Е)-3-{3-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-6-ил}проп-2-еноат.
Метилпроп-2-еноат (63,3 мг, 0,74 ммоль) при перемешивании при температуре окружающей среды добавляли к суспензии промежуточного продукта 7 (200 мг, 0,49 ммоль), Р4(4Ьа)2 (28 мг, 0,05 ммоль), трис(2-метилфенил)фосфина (27 мг, 0,09 ммоль) и триэтиламина (74 мг, 0,74 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь тщательно дегазировали в потоке азота и затем герметизировали и нагревали при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли с помощью ДХМ (5 мл), промывали насыщенным водным раствором NаΗСОз (2x5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и полученное коричневое масло (220 мг) очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 25-100% Е!ОАс в гептанах и получали искомое соединение (136 мг, 63%) в виде бледно-коричневого масла. 5Н (500 МГц, СЭСЕ,) 7,79 (8, 1Н), 7,57-7,46 (т, 2Н), 7,35 (άά, 1 9,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,25 (ά, 1 7,6 Гц, 1Н), 7,17 (ά, 1 8,2 Гц, 1Н), 7,09-7,03 (т, 1Н), 6,85-6,46 (т, 2Н), 6,34 (ά, 1 15,9 Гц, 1Н), 4,27 (8, 2Н), 3,78 (8, 3Н), 2,48 (8, 3Н).
Промежуточный продукт 37. 1-(5-Боронопиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
2-Хлорпиримидин-5-илбороновую кислоту (2,00 г, 12,6 ммоль) и изонипекотиновую кислоту (1,63 г, 12,6 ммоль) суспендировали в этаноле (25 мл). Добавляли триэтиламин (1,78 мл, 12,6 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме досуха.
- 33 028722
Добавляли воду (30 мл) и реакционную смесь перемешивали до полного растворения продукта. При выдерживании происходила кристаллизация. Смесь в течение 30 мин охлаждали в бане со льдом, затем фильтровали. Полученное твердое вещество промывали небольшим количеством воды и сушили с отсасыванием, затем сушили вымораживанием и получали искомое соединение (1,90 г, 7,6 ммоль, 60%) в виде белого твердого вещества. δΗ (б6-ДМСО) 8,60 (8, 2Н), 8,06 (Ъг 8, 2Н), 4,60-4,52 (т, 2Н), 3,14-3,02 (т, 2Н), 2,60-2,54 (т, 1Н), 1,90-1,80 (т, 2Н), 1,55-1,39 (т, 2Н). ЖХМС (ЭР+) 252 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 38. 2-(Морфолин-4-ил)пиримидин-5-илбороновая кислота.
Смесь 2-хлорпиримидин-5-илбороновой кислоты (3 г, 19,0 ммоль), морфолина (1,66 мл, 19 ммолей) и триэтиламина (1,67 мл, 19,19 ммоль) в ЕЮН (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 ч. ЖХМС указывала на завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток переносили в этанол (примерно 5 мл). Добавляли диэтиловый эфир и закристаллизовавшийся триэтиламингидрохлорид отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат концентрировали в вакууме и добавляли воду (примерно 10 мл). Смесь помещали в холодильник на 1 ч и затем полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали минимальным количеством воды и сушили с отсасыванием и получали искомое соединение (2,7 г, 68%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (ДМСО-б6) 8,64 (8, 2Н), 8,08 (8, 2Н), 3,73 (т, 4Н), 3,65 (т, 4Н). ЖХМС (ЭР+) 210 (М+Н)+, ВУ 0,15 мин.
Промежуточный продукт 39. 6-Йод-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин.
2-Амино-5-йодпиридин (5 г, 22,73 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл). Добавляли хлорацетон (2,29 мл, 25 ммолей) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали досуха. Остаток растворяли в ДХМ (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой сушили над Мд804, фильтровали и выпаривали. Полученный неочищенный остаток (4,8 г) растирали с этилацетатом и получали чистое искомое соединение (2,2 г). Фильтрат концентрировали досуха и получали дополнительное количество менее чистого искомого соединения (2,0 г). 5Н (СОС13) 7,33 (т, 4Н), 2,48 (8, 3Н). ЖХМС: МН+ 259.
Промежуточный продукт 40. (6-Йод-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метанол.
Промежуточный продукт 39 (1 г, 3,88 ммоль) и формальдегид (0,23 г, 7,75 ммоль) растворяли в воде (120 мл) и помещали в сосуд. Сосуд герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученное твердое вещество отфильтровывали. Осадок растворяли в МеОН (20 мл) и концентрировали досуха и получали искомое соединение (1,1 г). 5Н (ДМСО-б6) 8,60 (т, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 5,12 (ί, ί 5,5 Гц, 1Н), 4,76 (б, ί 5,4 Гц, 2Н), 2,32 (т, 3Н). ЖХМС: МН+ 289.
Промежуточный продукт 41. 3-(2,5-Диметилбензил)-6-йод-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин.
Промежуточный продукт 40 (0,15 г, 0,5 ммоль), п-ксилол (10 мл), воду (1 мл) и метансульфоновую кислоту (0,2 мл, 1,4 ммоль) помещали в сосуд. Смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч до исчезновения исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли в ДХМ (10 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой сушили над М§804, фильтровали и выпаривали и получали искомое соединение (230 мг). 5Н (СПС13) 7,77 (т, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 6,37 (8, 1Н), 4,00 (8, 2Н), 2,31 (8, 3Н), 2,27 (8, 3Н), 2,08 (8, 3Н). ЖХМС: МН+ 377.
Промежуточный продукт 42. трет-Бутил-Ы-[2-(винилсульфониламино)этил]карбамат. трет-Бутил-Ы-(2-аминоэтил)карбамат (5,00 г, 31,2 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (50 мл).
Добавляли триэтиламин (7,02 г, 68,7 ммоль) и смесь при перемешивании охлаждали в бане со льдом. По каплям добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (5,09 г, 31,2 ммоль) и баню со льдом удаляли. Смесь перемешивали и ей давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Смесь подвергали распределению между дихлорметаном (150 мл) и 1,5М водным раствором карбоната натрия (75 мл). Органический слой сушили (№2804) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (7,81 г, количественный выход, содержало 0,4 экв. триэтиламина) в виде бесцветного масла. 5Н (б6-ДМСО) 6,53 (бб, 1Н, ί 16,6, 9,9 Гц), 6,24 (б, 1Н, ί 16,6 Гц), 5,95 (б, 1Н, ί 9,9 Гц), 5,06 (Ъг 8, 2Н), 3,31-3,27 (т, 2Н), 3,16-3,12 (т, 2Н), 1,45 (8, 9Н). ЖХМС (ЭР+) 251 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 43. Ю(2-Аминоэтил)этенсульфонамидгидрохлорид.
Промежуточный продукт 42 (7,81 г, 31,2 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (30 мл) и при перемешивании добавляли 4,0М раствор хлористоводородной кислоты (100 мл) в 1,4-диоксане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (6,50 г, количественный выход, содержало 0,4 экв. триэтиламингидрохлорида) в виде бесцветного смолообразного вещества. 5Н (б6-ДМСО) 8,25 (Ъг 8, 3Н), 7,79 (Ъг ί, 1Н, НН), 6,75 (бб, 1Н, ί 16,6, 10,0 Гц), 6,09-6,03 (т, 2Н), 3,10-3,05 (т, 2Н), 2,92-2,84 (т, 2Н).
Промежуточный продукт 44. 1,2,5-Тиадиазепан-1,1-диоксид.
Промежуточный продукт 43 (5,82 г, 31,2 ммоль) растворяли в метаноле (250 мл). Добавляли триэтиламин (4,40 мл, 31,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 дней. Смесь предварительно выпаривали на диоксиде кремния (45 г) и обрабатывали с помощью флэшхроматографии (диоксид кремния, 120 г, раствор аммиака в ацетонитриле концентрации 4%, элюирова- 34 028722 ние с помощью 2 л). Фракции анализировали с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография) при элюировании с помощью указанной выше смеси растворителей и окрашивании раствором перманганата калия. Фракции, элюирующиеся в середине, представляли собой два совместно элюирующихся пятна. Эти фракции концентрировали в вакууме. Полученное влажное белое твердое вещество подвергали азеотропной перегонке с толуолом (50 мл) и получали искомое соединение (5,46 г, 70%, 1Н ЯМР указывал на наличие 1 экв. триэтиламина) в виде сухого белого твердого вещества. δΗ (б6-ДМСО) 7,50 (Ьг 8, 1Н), 3,583,53 (т, 2Н), 3,24-3,19 (т, 2Н), 3,20-3,10 (т, 4Н), 3,05 (μ, Εΐ3Ν), 1,22 (1, Εΐ3Ν). ЖХМС (ЭР+) 151 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 45. 2-(1,1-Диоксо-1,2,5-тиадиазепан-5-ил)пиримидин-5-илбороновая кислота.
2-Хлорпиримидин-5-илбороновую кислоту (1,00 г, 6,32 ммоль) и промежуточный продукт 44 (1,75 г, 6,96 ммоль) растворяли в этаноле (25 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Анализ с помощью ЖХМС показывал, что основной компонент, видимый в УФ-области, обладал необходимой массой. Смесь концентрировали в вакууме, повторно растворяли в воде (20 мл) и подкисляли уксусной кислотой (1 мл). Смесь повторно концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, 50 г, элюирование с помощью 82% ДХМ, 15% МеОН, 2% АсОН, 1% воды) и получали искомое соединение (1,40 г). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточный продукт 46. трет-Бутил-4-(5-{3-[2-(дифторметокси)бензил]-2,7-диметилимидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил}пиридин-2 -ил)пиперазин-1 -карбоксилат.
Промежуточный продукт 20 (60 мг, 0,16 ммоль) и трет-бутил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат (61 мг, 0,16 ммоль) растворяли в 1,4диоксане (1 мл). Добавляли 2М водный раствор карбоната калия (0,28 мл) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (6 мг, 0,01 ммоль) и реакционную смесь нагревали в пробирке высокого давления при 90°С в течение 90 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью Е1ОАс и промывали водой и рассолом, затем сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали досуха. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (при элюировании с помощью 40-100% Е1ОАс в гептане) и получали искомое соединение (50 мг, 56%). 5Н (250 МГц, СЭС13) 8,03 (ά, I 2,3 Гц, 1Н), 7,49 (8, 1Н), 7,45-7,35 (т, 2Н), 7,21 (ά, I 7,0 Гц, 1Н), 7,15-6,98 (т, 2Н), 6,90-6,23 (т, 3Н), 4,23 (8, 2Н), 3,593,54 (т, 7Н), 2,46 (8, 3Н), 2,33-2,16 (т, 4Н), 1,49 (8, 9Н). МН+ 564.
Промежуточный продукт 47. 2-Хлор-5-{3-[2-(дифторметокси)бензил]-2,7-диметилимидазо[1,2-а] пиридин-6 -ил} пиримидин.
Промежуточный продукт 20 (371 мг, 0,97 ммоль) и 2-хлорпиримидин-5-илбороновую кислоту (462 мг, 2,92 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и добавляли 2М водный раствор карбоната натрия (1,5 мл). Полученную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли бис(трифенилфосфин)палладий(П)дихлорид (34 мг, 0,05 ммоль) и три-трет-бутилфосфин (10 мг, 0,05 ммоль) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 110°С в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество 2-хлорпиримидин-5-илбороновой кислоты (462 мг, 2,92 ммоль) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью Е1ОАс и промывали водой и рассолом, затем сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали досуха. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии и получали искомое соединение (280 мг, 52%). 5Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) 8,55 (8, 2Н), 7,61 (8, 1Н), 7,45 (8, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,13 (ά, I 8,0 Гц, 1Н), 7,08 (1, I 7,6 Гц, 1Н), 6,87 (ά, I 7,7 Гц, 1Н), 6,60 (1, I 73,7 Гц, 1Н), 4,26 (8, 2Н), 2,50 (ά, I 4,3 Гц, 3Н),
2,28 (8, 3Н). МН+ 415.
Промежуточный продукт 48. трет-Бутил-4-(5-{3-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 16 (150 мг, 0,34 ммоль), трет-бутил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилата (148 мг, 0,38 ммоль) и 2М водного раствора карбоната калия (0,69 мл) в 1,4-диоксане (4 мл) дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (14 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 8 ч. Смесь повторно обрабатывали комплексом бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (14 мг, 0,02 ммоль) и нагревали в течение еще 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (33 мг, 16%) в виде прозрачного масла. 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,09-7,90 (т, 2Н), 7,65 (8, 1Н), 7,46 (ά, I 9,0 Гц, 1Н), 7,26 (8, 1Н), 7,14-7,03 (т, 2Н), 6,82 (ά, I 7,5 Гц, 1Н), 6,74-6,32 (т, 2Н), 4,27 (8, 2Н), 3,58 (т, 8Н), 2,53 (8, 3Н), 1,49 (8, 9Н). МН+ 618.
Промежуточный продукт 49. 2-Хлор-5-{3-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метил-7-(трифторметил) имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин.
Смесь промежуточного продукта 16 (1 г, 2,3 ммоль), 2-хлорпиримидин-5-илбороновой кислоты (1,09 г, 6,89 ммоль) и 2М водного раствора карбоната натрия (4,6 мл) в 1,4-диоксане (50 мл) дегазировали
- 35 028722 азотом в течение 5 мин. Добавляли три-трет-бутилфосфин (23 мг, 0,11 ммоль) и бис(трифенилфосфин) палладий(11)дихлорид (81 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученное темно-коричневое смолообразное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 30-80% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (б04 мг, 5б%). δΗ (500 МГц, СВС1;) 8,58 (5, 2Η), 8,18 (4, 1 18,б Гц, 1Η), 7,85 (5, 1Η), 7,31 (ί, 1 7,1 Гц, 1Η), 7,20-7,05 (т, 2Η), б,97 (4, 1 7,4 Гц, 1Η), б,57 (ί, 1 73,5 Гц, 1Η), 4,31 (5, 2Η), 2,б1 (5, 3Η). ΜΗ+ 409/471.
Промежуточный продукт 50. трет-Бутил-4-фторпиридин-2-илкарбамат.
Ацетат палладия(11) (1,б9 г, 7,53 ммоль) и Хап1р1ю5 (8,71 г, 15,05 ммоль) в атмосфере азота растворяли/суспендировали в дегазированном 1,4-диоксане (1200 мл). Добавляли 2-хлор-4-фторпиридин (99 г, 753 ммоль) и трет-бутилкарбамат (97 г, 828 ммолей) в 1,4-диоксане (550 мл), затем гидроксид натрия (45,2 г, 1,12 моль) и воду (20 мл). Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит. Остаток промывали 1,4-диоксаном и фильтрат концентрировали и получали светло-желтое твердое вещество (20б г). Неочищенное вещество перекристаллизовывали из 2-пропанола (400 мл) и сушили и получали искомое соединение (120,8 г) в виде белого твердого вещества. ЖХМС 213[Μ+Η], ВУ 1,9б мин, чистота 94%.
Промежуточный продукт 51. 4-Фторпиридин-2-амин.
Промежуточный продукт 50 (120 г, 5б5 ммоль) растворяли в ДХМ (1250 мл) и охлаждали в бане со льдом. По каплям добавляли трифторуксусную кислоту (250 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали и подвергали распределению между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и ΕίΟΛο. Водный слой дважды экстрагировали с помощью ΕίΘΛο. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение (б5,5 г) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС 113[Μ+Η], ВУ 0,17 мин.
Промежуточный продукт 52. 5-Бром-4-фторпиридин-2-амин.
В колбе, закрытой алюминиевой фольгой, промежуточный продукт 51 (б2,3 г, 50б ммолей) растворяли в ацетонитриле (1500 мл) и добавляли ΝΒδ (8б г, 481 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь концентрировали и получали светло-желтое твердое вещество. Неочищенное вещество растворяли в ΕίΘΛο (1000 мл), дважды промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали светло-коричневое твердое вещество (71,2 г). Неочищенное вещество кристаллизовали из ΕίΘΛο (300 мл) и гептана (300 мл) и получали искомое соединение (34,3 г) в виде коричневых кристаллов. ЖХМС 191(79Βγ)/193(81Βγ)[Μ+Η], ВУ 0,79 мин.
Промежуточный продукт 53. Этил-б-бром-3-[2-(дифторметокси)бензил]-7-фторимидазо[1,2-а] пиридин-2-карбоксилат.
Раствор промежуточного продукта 24 (5,07 г, 14,4 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) обрабатывали сульфатом магния (5,1 г, 42 ммоль), затем промежуточным продуктом 52 (5,б г, 29 ммоль). Полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 ч. Смесь охлаждали и фильтровали и твердое вещество промывали 1,4-диоксаном (30 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали распределению между ΕίΘΛο (150 мл) и 10% водным раствором №-ьСО3, (150 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным количеством ΕίΟΛο (150 мл) и объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью ΕίΟΛο в ДХМ (от 0 до 10%) и получали искомое соединение (3,84 г, б2%) в виде желтого твердого вещества. δΗ (,ΟΜΘΟΟ 8,81 (4, 1Η), 7,7б (4, 1Η), 7,29 (ί, 1Η), 7,2б (ί, 1Η), 7,19 (4, 1Η), 7,08 (ί, 1Η), б,81 (4, 1Η), 4,б7 (5, 2Η), 4,25 (д, 2Η), 1,23 (ί, 3Η). ЖХМС 445 (М+И)+, ВУ 1,14 мин.
Промежуточный продукт 54. {б-Бром-3-[2-(дифторметокси)бензил]-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин2-ил}метанол.
Раствор промежуточного продукта 53 (3,7 г, 8,3 ммоль) в ТГФ (50 мл) охлаждали в атмосфере азота до 0°С и обрабатывали диизобутилалюминийгидридом (1,0 моль/л в ДХМ, 33 мл, 33 ммоль), который медленно добавляли шприцем. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Реакцию останавливали путем добавления ΜβΟΗ (3 мл) и смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, затем добавляли 2М раствор ΗΟ (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз (200 мл) и рассолом (150 мл), затем сушили над Μ§δΟ4. Фильтрование и концентрирование в вакууме давали искомое соединение (2,3 г, б9%) в виде желтого порошкообразного вещества, содержащего примерно 10% исходного вещества. δΗ (ДМСО-4б) 8,71 (4, 1Η), 7,75 (4, 1Η), 7,42 (4, 1Η), 7,40 (ί, 1Η), 7,33 (4, 1Η), 7,24 (ί, 1Η), 7,07 (4, 1Η), 4,б9 (5, 2Η), 4,54 (5, 2Η). ЖХМС 403 (М+И)+, ВУ 0,99 мин.
Промежуточный продукт 55. б-Бром-3-[2-(дифторметокси)бензил]-7-фтор-2-(метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин.
Раствор промежуточного продукта 54 (450 мг, 1,08 ммоль) в ДМФ (7 мл) охлаждали в атмосфере
- 3б 028722 азота до 0°С, затем обрабатывали йодметаном (120 мкл, 1,92 ммоль), затем гидридом натрия (60% суспензия в минеральном масле, 80 мг, 2,00 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 40 мин. Реакцию останавливали водой (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЕЮЛс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл) и сушили над М§§О4. Фильтрование и концентрирование в вакууме давали искомое соединение (450 мг, 87%) в виде желтого твердого вещества. 5Н (ДМСО-й6) 8,62 (й, 1Н), 7,64 (й, 1Н), 7,30 (ΐ, 1Н), 7,25 (ΐ, 1Н), 7,20 (й, 1Н), 7,12 (ΐ, 1Н), 6,93 (й, 1Н), 4,44 (5, 2Н), 4,38 (й, 2Н), 3,02 (5, 3Н). ЖХМС 415,0 (М+Н)+, ВУ 1,07 мин.
Промежуточный продукт 56. Этил-4-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен1-карбоксилат.
Гексаметилдисилазид лития в смеси ТГФ/этилбензол (1М, 5,55 мл) при перемешивании в инертной атмосфере при -78°С по каплям добавляли к раствору этил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (900 мг, 5,29 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч. В течение 5 мин добавляли 1,1,1трифтор-Н-фенил-Н-[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамид (1,98 г, 5,55 ммоль) в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакцию останавливали с помощью NаΗ§О4 и смесь разбавляли этилацетатом (250 мл), затем промывали 0,5М водным раствором №ОН (2x20 мл), насыщенным водным раствором ИН4С1 (20 мл) и рассолом (20 мл). Затем органические фракции сушили над М§§О4 и концентрировали при пониженном давлении и получали промежуточный трифлат (1,9 г, 83%). Это вещество растворяли в 1,4-диоксане (30 мл), добавляли бис(пинаколято)дибор (1,68 г, 6,6 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (73 мг, 0,13 ммоль) и смесь дегазировали с помощью Ν2 в течение 5 мин. Добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (108 мг, 0,13 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над М§§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 10-20% этилацетата в гептане и получали две порции искомого соединения (440 мг, выход 26%, чистота 73%; и 362 мг, выход 12%, чистота 42%) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 281, ВУ 2,37 мин (73%).
Промежуточный продукт 57. [2-(4-Метоксикарбонил-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]бороновая кислота.
Получали из метилового эфира 4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты и (2-хлорпиримидин-5ил)бороновой кислоты в соответствии с методикой получения промежуточного продукта 45.
Промежуточный продукт 58. [2-(4-Этоксикарбонил-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]бороновая кислота.
К 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоте (4,00 г, 25,3 ммоль) добавляли этил-4-метилпиперидин-4карбоксилатгидрохлорид (4,09 г, 23,9 ммоль), этанол (40 мл) и триэтиламин (9,0 мл, 64,0 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч, затем концентрировали в вакууме. Реакционную смесь подвергали распределению между водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл), затем водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (100 мл), затем сушили (№28О4). Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенную реакционную смесь очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (Вю1аде 8ΝΛΡ 100 г, кокга). Элюирование в градиентном режиме с помощью от 100% дихлорметана до смеси 30% метанола/дихлорметан давало искомое соединение (4,27 г, выход 43%, чистота 74%) в виде коричневого масла. ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 294,1, ВУ 0,652 мин.
Промежуточный продукт 59. 4-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридиндигидрохлорид.
Соединение примера 19 (650 мг, 1,4 ммоль) суспендировали в 4М растворе НС1 в 1,4-диоксане (3,46 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме и получали искомое соединение (630 мг, количественный выход) в виде почти белого твердого вещества. Неочищенное вещество непосредственно использовали на следующей стадии. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 370, ВУ 1,04 мин (93%).
Промежуточный продукт 60. {2-[(1К,5§,6К)-6-(Этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил] пиримидин-5-ил}бороновая кислота.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (250 мг, 1,6 ммоль), этил-(1К,5§,6К)-3-азабицикло [3.1.0]гексан-6-карбоксилатгидрохлорид (303 мг, 1,6 ммоль) и триэтиламин (0,22 мл, 1,6 ммоль) растворяли в этаноле (8 мл) и перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Добавляли воду (30 мл) и полученное вещество отфильтровывали и сушили и получали искомое соединение (253 мг, 58%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 278, ВУ 1,35 мин (100%).
Промежуточный продукт 61. {2-[4-(Этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиримидин-5-ил}бороновая кислота.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (2 г, 13 ммолей) и этилпиперидин-4-карбоксилат (1,94
- 37 028722 мл, 13 ммолей) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и нагревали микроволновым излучением при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и подвергали распределению между Е1ОАс и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали досуха и получали искомое соединение (1,79 г, 51%) в виде желтого смолообразного вещества. ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 280, ВУ 0,94 мин (89%).
Промежуточный продукт 62. Этил-2-(5-бромпиримидин-2-ил)пропаноат.
Этил-2-(5-бромпиримидин-2-ил)ацетат (500 мг, 2,04 ммоль) растворяли в ТГФ (8 мл) и смесь охлаждали в атмосфере азота до -78°С. По каплям добавляли ДАЛ в смеси ТГФ/гептан/этилбензол (2М, 1,25 мл), затем смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли йодметан (0,22 мл, 3,53 ммоль), затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 2 ч. Добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Водный слой подкисляли 1М раствором НС1 до рН ~5, затем экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-50% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (417 мг, 79%) в виде желтого масла. δН (500 МГц, СЭС13) 8,75 (8, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 4,08 (д, 1 7,2 Гц, 1Н), 1,60 (ά, 1 7,3 Гц, 3Н), 1,22 (1, 1 7,1 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 63. [2-(1-Этокси-1-оксопропан-2-ил)пиримидин-5-ил]бороновая кислота.
Промежуточный продукт 62 (417 мг, 1,6 ммоль), бис(пинаколято)дибор (613 мг, 2,4 ммоль) и ацетат калия (474 мг, 4,8 ммоль) объединяли в 1,4-диоксане (8 мл) и смесь дегазировали азотом. Добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (119 мг, 0,16 ммоль) и смесь нагревали в атмосфере азота при 85°С в течение 16 ч. Добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (0,86 г) в виде темнокоричневого масла, которое использовали без очистки. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 225, ВУ 1,15 мин (76%).
Промежуточный продукт 64. (2§)-4-[5-(Дигидроксиборанил)пиримидин-2-ил]морфолин-2-карбоновая кислота бис(триэтиламин)дигидрохлорид.
Получали из 2(§)-морфолин-2-карбоновой кислоты и (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты в соответствии с методикой получения промежуточного продукта 45.
Промежуточный продукт 65. ^(5-Бром-4-фторпиридин-2-ил)-^^диметилацетамидин.
Искомое соединение можно получить из 5-бром-4-фторпиридин-2-амина в соответствии с методикой получения промежуточного продукта 3.
Промежуточный продукт 66. (6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)[2-(дифторметокси)фенил]метанон.
Искомое соединение можно получить из промежуточного продукта 4 и промежуточного продукта 65 в соответствии с методикой получения промежуточного продукта 5. δН (400 МГц, ДМСО-й6) 9,89 (ά, 1Н, 1 7,0 Гц), 7,95 (ά, 1Н, 1 9,1 Гц), 7,66 (т, 1Н), 7,54 (άά, 1Н, 1 7,5, 1,7 Гц), 7,43 (т, 2Н), 7,26 (1, 1Н, 1 74 Гц), 1,89 (8, 3Н). ЖХМС ВУ 1,51 мин, МН+ 399.
Промежуточный продукт 67. (6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)[2-(дифторметокси)фенил]метанол.
Искомое соединение можно получить из промежуточного продукта 66 в соответствии с методикой получения промежуточного продукта 6. δН (400 МГц, ДМСО-ά,·,) 8,70 (ά, 1Н, 1 6,8 Гц), 7,91 (άά, 1Н, 1 6,9,
2.2 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1 9,6 Гц), 7,38 (т, 2Н), 7,13 (т, 1Н), 7,09 (1, 1Н, 1 7,4 Гц), 6,38 (т, 1Н), 6,24 (ά, 1Н, 1 4,4 Гц), 2,10 (8, 3Н). ЖХМС ВУ 1,41 мин, МН+ 401.
Промежуточный продукт 68. 6-Бром-3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин.
Искомое соединение можно получить из промежуточного продукта 67 в соответствии с методикой получения промежуточного продукта 7. δН (400 МГц, ДМСОЛ6) 8,61 (ά, 1Н, 1 6,7 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1 9,7 Гц), 7,31 (т, 1Н), 7,26 (1, 1Н, 1 74,1 Гц), 7,20 (ά, 1Н, 1 7,9 Гц), 7,14 (1ά, 1Н, 1 7,5, 1,0 Гц), 7,00 (άά, 1Н, 1 7,6,
1.3 Гц), 4,31 (8, 2Н), 2,26 (8, 3Н). ЖХМС 1,53 мин, МН+ 385.
Промежуточный продукт 69. трет-Бутил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 20 (150 мг, 0,39 ммоль) и (2-{4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил} пиримидин-5-ил)бороновую кислоту (133 мг, 0,43 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1,5 мл) и добавляли 2М водный раствор карбоната калия (0,69 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (16 мг, 0,02 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке в атмосфере азота при 90°С в течение 3 ч. Дополнительно добавляли (2-{4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил}пиримидин-5-ил)бороновую кислоту (61 мг, 0,2 ммоль), 2М водный раствор карбоната калия (0,3 мл) и комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (8 мг, 0,01 ммоль). Смесь дегазировали, затем нагревали в герметизированной пробирке в атмосфере азота
- 38 028722 при 90°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали с помощью Е(ОАс (3x10 мл), затем промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии при элюировании с помощью 0-10% (7М раствора аммиака в метаноле) в ДХМ, затем с помощью 10-50% МеОН в ДХМ и получали искомое соединение (160 мг, 69%). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 565, ВУ 1,18 мин (90%).
Промежуточный продукт 70. 5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а] пиридин-6-ил)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин.
Трифторуксусную кислоту (0,21 мл, 2,72 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 69 (чистота 96%, 160 мг, 0,27 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь загружали в картридж 8СХ, который промывали с помощью МеОН, затем 7М раствором аммиака в МеОН. Содержащие продукт фракции концентрировали и получали искомое соединение (109 мг, 86%). ВЭЖХМС, методика С: МН+ т/ζ 465, ВУ 0,85 мин (83%).
Промежуточный продукт 71. [2-(3-Оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]бороновая кислота.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (1,0 г, 6,32 ммоль) и пиперазин-2-он (1,6 г, 16,0 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и смесь нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 45 мин. Надосадочную жидкость декантировали с суспензии и остаток растирали с метанолом и диэтиловым эфиром. Полученные твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме и получали искомое соединение (706 мг, 30%) в виде бледно-розового твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 223, ВУ 0,25 мин.
Промежуточный продукт 72. [2-(5-Оксо-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил]бороновая кислота.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (200 мг, 1,26 ммоль) и 1,4-диазепан-5-он (288,34 мг, 2,53 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (3 мл) и смесь нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 45 мин. Полученную суспензию концентрировали в вакууме и растирали с МеОН и получали искомое соединение (145 мг, 30%) в виде кремового осадка, который использовали без дополнительной очистки. ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 237, ВУ 0,40 мин.
Промежуточный продукт 73. 4-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-фторпиридин.
В пробирке высокого давления промежуточный продукт 7 (1,7 г, 4,63 ммоль) и (2-фторпиридин-4ил)бороновую кислоту (935 мг, 6,64 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и 2М добавляли раствор К2СО3 в воде (7 мл). Смесь продували азотом и добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (300 мг, 0,37 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), затем промывали водой (2x10 мл) и рассолом (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное темно-коричневое твердое вещество очищали с помощью КФХ при элюировании в градиентном режиме с помощью 70-100% этилацетата в гептане, затем с помощью 0-10% метанола в ДХМ и получали искомое соединение (1,55 г, 87%) в виде светло-розового твердого вещества. 5Н (250 МГц, СО3ОЭ) 8,528,49 (т, 1Н), 8,24 (й, 1 5,4 Гц, 1Н), 7,63 (й, 1 1,8 Гц, 1Н), 7,60 (й, 1 0,9 Гц, 1Н), 7,56-7,52 (т, 1Н), 7,33 (з, 1Н), 7,31-7,25 (т, 1Н), 7,24-6,64 (т, 4Н), 4,43 (з, 2Н), 2,44 (з, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 384, ВУ 3,29 мин.
Промежуточный продукт 74. Метил-1-бензил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
При перемешивании к раствору бензил(метоксиметил)[(триметилсилил)метил]амина (7,3 г, 0,03 моля) и метилпроп-2-иноата (3,1 мл, 0,04 моля) в дихлорметане (150 мл) в атмосфере азота при 0°С по каплям добавляли раствор трифторуксусной кислоты (0,12 мл, 0,002 моля) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем баню со льдом удаляли и раствору давали нагреться до комнатной температуры. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-20% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (2,37 г, 29%) в виде желтого масла. 5Н (250 МГц, СИСЕ) 7,35-7,15 (5Н, т), 6,70 (1Н, з), 3,79 (3Н, з), 3,75-3,60 (6Н, т).
Промежуточный продукт 75. Метил-3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоксилат.
При перемешивании к суспензии гидрида натрия (60%, 0,71 г, 0,02 моля) в безводном ДМСО (20 мл) в атмосфере азота при 0°С порциями добавляли триметилсульфоксониййодид (4,16 г, 0,02 моля). Смесь перемешивали до прекращения выделения газа, затем нагревали при 40°С. Смесь охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли раствор промежуточного продукта 74 (1,94 г, 0,01 моль) в ДМСО (1 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 10 мин, затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем выливали в воду (20 мл) и этилацетат (20 мл). Фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x10 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-25% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (411 мг, 20%) в виде бесцветного масла. 5Н (500 МГц, СЭСЕ) 7,26 (5Н, т), 3,66 (3Н, з), 3,57 (т, 2Н), 3,27-2,98 (1Н, т), 2,98-2,92 (1Н, т), 2,72 (1Н, т), 2,42 (1Н, т), 1,93 (1Н, т), 1,52-1,39 (1Н, т), 1,28 (1Н, т).
- 39 028722
Промежуточный продукт 76. Метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоксилатгидрохлорид.
К палладию на угле в атмосфере азота добавляли раствор промежуточного продукта 75 (0,4 г, 1,73 ммоль) в метаноле (10 мл). Колбу трижды вакуумировали и продували азотом, затем заполняли водородом и смесь энергично перемешивали в течение 5 ч. Смесь фильтровали через целит, промывая метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме, затем обрабатывали 4М раствором хлорида водорода в 1,4диоксане (1 мл, 4 ммоль). Раствор выпаривали досуха в потоке азота, затем дополнительно сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С в течение 5 ч и получали искомое соединение (291 мг, 95%) в виде белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-й6) 9,67 (1Н, 5), 9,35 (1Н, 5), 3,62 (3Н, 5), 3,58-3,48 (1Н, т), 3,39 (1Н, ά, 1 11,5 Гц), 3,35 (1Н, т), 3,26 (1Н, ά, 1 11,5 Гц), 2,19 (1Н, άΐ, 1 9,1, 5,0 Гц), 1,56-1,41 (1Н, т), 1,37 (1Н, ΐ, 1 5,7 Гц).
Промежуточный продукт 77. Метил-2-[1-(дифенилметил)азетидин-3-илиден]ацетат.
Метил-(трифенилфосфоранилиден)ацетат (2,77 г, 8,29 ммоль) добавляли к смеси 1-(дифенилметил) азетидин-3-она (1,64 г, 6,91 ммоль) и ТГФ (24 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, затем остаток растворяли в горячей смеси ЕЮЛс/гептан состава 1:4 (40 мл) и давали охладиться до комнатной температуры. Полученное твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 20% ЕЮЛс в гептане и получали искомое соединение (917 мг, 44%) в виде бледножелтого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 294, ВУ 1,43 мин.
Промежуточный продукт 78. Метил-5-(дифенилметил)-5-азаспиро[2.3]гексан-1-карбоксилат.
Смесь трет-бутоксида калия (1,33 г, 11,9 ммоль) и триметилсульфоксониййодида (2,78 г, 12,5 ммоль) в ДМСО (10 мл) нагревали при 50°С до образования раствора. Затем по каплям добавляли раствор промежуточного продукта 77 (917 мг, 3,13 ммоль) в ДМСО (5 мл). После завершения добавления смесь нагревали в течение еще 2 ч, затем ей давали охладиться до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой (90 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x50 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (50 мл) и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью КФХ при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-20% ЕЮЛс в гептане и получали искомое соединение (455 мг, 44%) в виде желтого вязкого масла. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 308, ВУ 1,44 мин (93%).
Промежуточный продукт 79. Метил-5-азаспиро[2.3]гексан-1-карбоксилатгидрохлорид.
Смесь промежуточного продукта 78 (570 мг, 1,85 ммоль) и дигидроксида палладия(П) (12%, 109 мг, 0,09 ммоль) в МеОН (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Добавляли 1М раствор НС1 в МеОН (10 мл) и смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток промывали гептаном (2x20 мл) и получали искомое соединение (351 мг, >100%) в виде светлокоричневого вязкого масла. 5Н (250 МГц, СЭС13) 3,99-4,28 (т, 4Н), 3,74-3,87 (т, 5Н), 1,75-1,94 (т, 1Н), 1,14-1,39 (т, 2Н).
Промежуточный продукт 80. Метил-5-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-5-азаспиро[2.3]гексан-1-карбоксилат.
Смесь (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (261 мг, 1,65 ммоль), промежуточного продукта 79 (351 мг, 1,98 ммоль) и триэтиламина (0,83 мл, 5,93 ммоль) в ЕЮН (2 мл) нагревали микроволновым излучением при 80°С в течение 1 ч. Добавляли промежуточный продукт 7 (403 мг, 1,1 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (18 мл) и 2М водный раствор карбоната натрия (4 мл) и реакционную смесь тщательно дегазировали. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (190 мг, 0,16 ммоль) и смесь нагревали в герметизированной пробирке в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем добавляли воду (10 мл) и ЕЮЛс (15 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮЛс (15 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-10% МеОН в ДХМ и получали искомое соединение (160 мг, 13%) в виде светло-коричневого смолообразного твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 506, ВУ 1,52 мин (80%).
Промежуточный продукт 81. 2-Бром-5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-6-ил)пиразин.
Промежуточный продукт 31 (200 мг, 0,602 ммоль), 2-бром-5-йодпиразин (172 мг, 0,602 ммоль), 2М водный раствор карбоната натрия (0,903 мл, 1,807 ммоль) и безводный ДМСО (2 мл) помещали в герметизированную пробирку. Смесь дегазировали путем пропускания азота в течение 5 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (35 мг, 0,03 ммоль). Смесь герметизировали в атмосфере азота, затем перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между водой (25 мл) и ЕЮЛс (50 мл), затем органическую фазу промывали насыщенным водным раствором ΝαНСО3 (10 мл) и рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании в градиентном режиме с помощью 17-100% ЕЮЛс в гептане и получали искомое соединение (160 мг, 42%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СИСЬ) 8,72-8,68 (т, 2Н), 7,93 (5, 2Н), 7,33-7,26 (т, 2Н), 7,18 (ά, 1 8,0 Гц, 1Н), 7,13 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,01 (ΐ,
- 40 028722
8,3 Гц, 1Н), 6,82-6,52 (1, 1Н), 4,36 (5, 2Н), 2,61 (5, 3Н).
Промежуточный продукт 82. И-(5-Бром-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метансульфонамид.
5-Бром-1-метил-1Н-пиразол-3-амин (500 мг, 2,84 ммоль) и ДИПЭА (2,47 мл, 14,2 ммоль) при комнатной температуре перемешивали в безводном 1,2-дихлорэтане (8 мл), затем по каплям добавляли мезилхлорид (550 мкл, 7,1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем подвергали распределению между ДХМ и водой. Органические фазы отделяли и промывали рассолом, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. К полученному оранжевому/коричневому твердому веществу добавляли 1М раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (10,5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли с помощью ДХМ (40 мл), затем промывали водой (4x25 мл), затем рассолом (25 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 35-50% Е1ОАс в гептане, затем с помощью 5-10% МеОН в ДХМ и получали искомое соединение (388 мг, 54%) в виде белого твердого вещества. 5Н (250 МГц, СПС13) 6,33 (5, 1Н), 3,85 (5, 3Н), 3,02 (5, 3Н).
Промежуточный продукт 83. И-(5-Бром-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-И-метилметансульфонамид.
В круглодонной колбе, снабженной холодильником и поглощающим устройством, содержащим гидроксид калия, карбонат калия (422 мг, 3,05 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 82 (388 мг, 1,53 ммоль) в безводном МеСИ (5,5 мл). Медленно добавляли диметилсульфат (290 мкл, 3,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 17 ч. Смесь концентрировали в вакууме и неочищенный остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 25-50% Е1ОАс в гептане и получали искомое соединение (350 мг, 86%) в виде бесцветного масла. 5Н (250 МГц, ДМСОά6) 6,35 (5, 1Н), 3,80 (5, 3Н), 3,29 (5, 3Н), 2,90 (5, 3Н).
Промежуточный продукт 84. 3-Хлор-6-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-6-ил)пиридазин.
Промежуточный продукт 31 (150 мг, 0,45 ммоль), 3-хлор-6-йодпиридазин (109 мг, 0,45 ммоль), 2М водный раствор карбоната натрия (677 мкл) и безводный ДМСО (2 мл) помещали в герметизированную пробирку. Смесь дегазировали путем пропускания азота в течение 5 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (26 мг, 0,023 ммоль). Реакционную смесь герметизировали в атмосфере азота, затем перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (2 мл), экстрагировали с помощью Е1ОАс (3x10 мл) и промывали рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-100% этилацетата в гептане, затем с помощью 0-10% метанольного раствора аммиака в ДХМ и получали искомое соединение (108 мг, 50%). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 401, ВУ 1,06 мин.
Промежуточный продукт 85. Этил-(1К,5§,6К)-3-[6-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридазин-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат (цис-изомер).
Промежуточный продукт 84 (84%, 108 мг, 0,23 ммоль), этил-(1К,5§,6К)-3-азабицикло[3.1.0]гексан6-карбоксилатгидрохлорид (43 мг, 0,23 ммоль) и триэтиламин (32 мкл, 0,23 ммоль) перемешивали в 1,4диоксане (2 мл) при 90°С в течение 2,5 ч, затем при 120°С в течение 1,5 ч, затем при 130°С в течение всего 9 ч. Дополнительно добавляли этил-(1К,5§,6К)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилатгидрохлорид (43 мг, 0,23 ммоль) и триэтиламин (63 мкл, 0,45 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 6 ч. Смесь концентрировали и разбавляли с помощью Е1ОАс (25 мл), затем промывали водой (2х 10 мл) и рассолом. Водную фазу подщелачивали насыщенным водным раствором карбоната натрия, затем экстрагировали с помощью Е1ОАс (3x25 мл). Органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (134 мг, 52%), которое использовали без очистки. ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 520, ВУ 1,09 мин.
Промежуточный продукт 86. 5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2-амин.
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (190 мг, 0,16 ммоль) добавляли к тщательно дегазированной смеси 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (225 мг, 1,02 ммоль) и промежуточного продукта 7 (250 мг, 0,68 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (8 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (2 мл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке в атмосфере азота при 80°С в течение 4 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем ее разбавляли водой (15 мл) и смесью хлороформ/изопропанол состава 9:1 (20 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали смесью хлороформ/изопропанол состава 9:1 (25 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-10% МеОН в ДХМ и получали искомое соединение (219 мг, 85%) в виде оранжевого твердого вещества. 5Н (250 МГц, СЭС13) 8,15 (ά, 1 2,13 Гц, 1Н), 7,77-7,85 (т, 1Н), 7,48-7,65 (т, 2Н), 7,27 (5, 4Н), 6,31-6,97 (т, 3Н), 4,56 (Ьг 5, 2Н), 4,31 (5, 2Н), 2,52 (5, ЗН). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 381, ВУ 1,17 мин.
Промежуточный продукт 87. Метил-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] -3 -метилпирролидин-3 -карбоксилат.
- 41 028722
В герметизированной пробирке (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (194 мг, 1,23 ммоль), метил-3-метилпирролидин-3-карбоксилат (234 мг, 1,63 ммоль) и К2СО3 (226 мг, 1,63 ммоль) перемешивали в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) при 80°С в течение 1 ч. Добавляли промежуточный продукт 7 (300 мг, 0,82 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли дегазированный 2М водный раствор карбоната калия (1,3 мл) и комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (34 мг, 0,04 ммоль) и смесь нагревали в герметизированной пробирке в атмосфере азота при 80°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой (10 мл), экстрагировали с помощью Е1ОЛс (3x20 мл), промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-2% смеси аммиак/метанол в ДХМ и получали искомое соединение (296 мг, 61%). δΗ (500 МГц, СПСЕ) 8,41 (5, 2Н), 7,78 (5, 1Н), 7,69 (4, 1 9,2 Гц, 1Н), 7,32-7,29 (т, 1Н), 7,28-7,25 (т, 1Н), 7,19 (4, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,10 (1, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,88 (4, 1 6,9 Гц, 1Н), 6,65 (1, 1 73,7 Гц, 1Н), 4,32 (5, 2Н), 4,10 (4, 1 11,4 Гц, 1Н), 3,73 (4, 1 9,7 Гц, 5Н), 3,51 (4, 1 11,4 Гц, 1Н), 2,55 (5, 3Н), 2,52 (44, 1 13,1, 6,5 Гц, 1Н), 2,00-1,94 (т, 1Н),
I, 44 (5, ЗН). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 508, ВУ 1,12 мин.
Промежуточный продукт 88. 1-(трет-Бутил)-3-этил-4-гидроксипиперидин-1,3-дикарбоксилат.
1-(трет-Бутил)-3-этил-4-оксопиперидин-1,3-дикарбоксилат (10 г, 36,86 ммоль) суспендировали в Е1ОН (200 мл) и охлаждали в атмосфере азота до 0°С. Затем в течение 15 мин порциями добавляли борогидрид натрия (0,7 г, 18,43 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Смесь выпаривали досуха, остаток подвергали распределению между Е1ОАс (200 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), затем водный слой промывали с помощью Е1ОАс (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (200 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-100% Е1ОАс в гептане и получали искомое соединение (7,26 г, 85%) в виде прозрачного желтого масла. 5Н (500 МГц, СЭС13) 4,32-4,25 (т, 1Н), 4,19 (ц, 1 7,12 Гц, 2Н), 4,13-3,85 (т, 1Н), 3,71 (4ΐ, 1 13,35, 3,62 Гц, 1Н), 3,51-3,34 (т, 1Н), 3,21-2,82 (т, 1Н), 2,67-2,56 (т, 1Н), 1,89-1,76 (т, 1Н), 1,73-1,60 (т, 1Н), 1,46 (5, 9Н), 1,28 (ΐ, 1 7,17 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 89. 1-(трет-Бутил)-3-этил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-1,3-дикарбоксилат.
Промежуточный продукт 88 (7,26 г, 0,03 моля) и триэтиламин (22,21 мл, 159,37 ммоль) в атмосфере азота при 0°С растворяли в ДХМ (150 мл) и добавляли метансульфонилхлорид (6,17 мл, 79,69 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 3 дней. Затем смесь подвергали распределению между ДХМ (200 мл) и водой (200 мл) и водный слой промывали с помощью ДХМ (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-50% Е1ОАс в гептане и получали искомое соединение (3,62 г, 52%) в виде желтого масла. 5Н (500 МГц, СЭС13) 7,12-7,02 (т, 1Н),
4.22 (ц, 1 7,07 Гц, 2Н), 4,17-4,03 (т, 2Н), 3,48 (ΐ, 1 5,65 Гц, 2Н), 2,31 (т, 2Н), 1,48 (5, 9Н), 1,30 (ΐ, 1 7,10 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 90. 3-(трет-Бутил)-1-этил-3-азабицикло[4.1.0]гептан-1,3-дикарбоксилат. Триметилсульфоксониййодид (5,39 г, 24,25 ммоль) в атмосфере азота суспендировали в ДМСО (18 мл). Двумя порциями добавляли трет-бутоксид калия (2,65 г, 23,65 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор промежуточного продукта 89 (3,16 г, 12,13 ммоль) в ДМСО (9 мл) нагревали до 80°С и к нему в течение 2 ч медленно добавляли предварительно полученный илид. Анализ с помощью ЖХМС указывал на неполное превращение в продукт, поэтому получали дополнительное количество илида следующим образом: триметилсульфоксониййодид (2,69 г, 12,13 ммоль) в атмосфере азота суспендировали в ДМСО (9 мл). Двумя порциями добавляли трет-бутоксид калия (1,3 г,
II, 5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Это вещество при 80°С в течение 1 ч добавляли к реакционной смеси, затем смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали с помощью Е1ОАс (2x25 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-50% Е1ОАс в гептане и получали искомое соединение (468 мг, 14%) в виде желтого масла. 5Н (500 МГц, СИСЬ) 4,13 (ц, 1 7,1 Гц, 2Н), 4,00-3,82 (т, 2Н), 3,51-3,38 (т, 1Н), 2,94 (444, 1 13,3, 9,2, 5,6 Гц, 1Н), 2,07-1,90 (т, 1Н), 1,85-1,62 (т, 2Н), 1,45 (5, 9Н), 1,38 (44, 1 9,4, 4,4 Гц, 1Н), 1,25 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н), 0,72 (44, 1 6,5, 4,4 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 91. Этил-3-азабицикло[4.1.0] гептан-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 90 (468 мг, 1,74 ммоль) перемешивали в ДХМ (2,5 мл), затем добавляли ТФК (2,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали. Остаток растворяли в Е1ОАс (30 мл), промывали водным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали искомое соединение (280 мг, 95%) в виде желтого масла. 5Н (500 МГц, СЭС13) 4,10 (ц. 1 7,1 Гц, 2Н), 3,73-3,65 (т, 1Н), 3,03 (4, 1 13,2 Гц, 1Н), 2,60-2,54 (т, 2Н), 1,95-1,87 (т, 1Н), 1,75-1,58 (т, 2Н), 1,37 (44, 1 9,6, 3,9 Гц, 1Н),
1.23 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н), 0,88 (44, 1 6,7, 4,0 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 92. 4-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пири- 42 028722 дин-6-ил)-1Н-пиразол.
Промежуточный продукт 7 (250 мг, 0,681 ммоль), 1Н-пиразол-4-илбороновую кислоту (84 мг, 0,749 ммоль), 2М водный раствор карбоната натрия (1,02 мл, 2,04 ммоль) и безводный ДМСО (2 мл) помещали в герметизированную пробирку и дегазировали. Добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (28 мг, 0,034 ммоль). Реакционную смесь герметизировали в атмосфере азота и перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Дополнительно добавляли 1Н-пиразол-4-илбороновую кислоту (42 мг, 0,37 ммоль), 2М водный раствор карбоната натрия (0,51 мл, 1,02 ммоль) и безводный ДМСО (1 мл) и смесь дегазировали. Добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (28 мг, 0,034 ммоль), затем реакционную смесь герметизировали в атмосфере азота и перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ΕίΘΛο (40 мл), промывали водой (3х 15 мл), затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и рассолом (15 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-3% (7М раствора ΝΗ3 в МеОН) в ДХМ и получали искомое соединение (220 мг, 91%) в виде черного твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ = 355, ВУ 1,00 мин.
Промежуточный продукт 93. Этил-4-[4-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексан-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 92 (117 мг, 0,33 ммоль), этил-4-(метансульфонилокси)циклогексан-1-карбоксилат (79 мг, 0,31 ммоль), карбонат цезия (151 мг, 0,46 ммоль) и безводный Ν,Ν-диметилформамид (3 мл) в атмосфере азота помещали в герметизированную пробирку. Смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч, затем при 100°С в течение 3 ч. Дополнительно добавляли этил-4-(метансульфонилокси)циклогексан-1-карбоксилат (79 мг, 0,31 ммоль) и карбонат цезия (102 мг, 0,31 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. Дополнительно добавляли этил-4-(метансульфонилокси)циклогексан-1карбоксилат (79 мг, 0,31 ммоль) и карбонат цезия (102 мг, 0,31 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс (50 мл), промывали водой (3х 10 мл), затем насыщенным водным раствором карбоната натрия (10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное вещество очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-2% МеОН в ДХМ. Затем остаток дополнительно очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 10-100% ЕЮЛс в гептане и получали искомое соединение (60 мг, 29%) в виде коричневого смолообразного вещества. ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 508, ВУ 2,57 мин.
Промежуточный продукт 94. 2-Хлор-5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-6-ил)пиразин.
Промежуточный продукт 31 (350 мг, 1,05 ммоль), 2-хлор-5-йодпиразин (252 мг, 1,05 ммоль), 2М водный раствор карбоната натрия (1,58 мл, 3,16 ммоль) и безводный ДМСО (5 мл) помещали в герметизированную пробирку. Смесь дегазировали путем пропускания азота в течение 5 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (61 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь герметизировали в атмосфере азота и перемешивали при 110°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (3х20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х 10 мл), затем рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 17-80% ЕЮЛс в гептане и получали искомое соединение (285 мг, 54% при чистоте 80%) в виде почти белого твердого вещества. δΗ (500 МГц, СОСЪ) 8,73-8,64 (т, 2Н), 8,63-8,59 (т, 1Н), 7,92 (δ, 2Н), 7,33-7,27 (т, 1Н), 7,17 (й, 1 8,2 Гц, 1Н), 7,15-7,07 (т, 1Н), 7,00 (й, 1 6,6 Гц, 1Н), 6,67 (ί, 1 73,5 Гц, 1Н), 4,36 (δ, 2Н), 2,60 (δ, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 401, ВУ 1,10 мин.
Промежуточный продукт 95. Этил-2-[1-(дифенилметил)азетидин-3-илиден]пропаноат.
Гидрид натрия (60%, 202 мг, 5,06 ммоль) суспендировали в безводном ТГФ (15 мл) и охлаждали в бане со льдом. В атмосфере азота по каплям добавляли этил-2-(диэтоксифосфорил)пропаноат (1,2 г, 5,06 ммоль) и смесь перемешивали в бане со льдом в течение 1 ч. Порциями добавляли 1-(дифенилметил) азетидин-3-он (1 г, 4,21 ммоль) в виде твердого вещества и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3х50 мл). Добавляли рассол и водные и органические слои разделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное неочищенное вещество желтое масло очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-50% ЕЮЛс и получали прозрачное масло, которое кристаллизовалось при выдерживании. Твердые вещества обрабатывали ультразвуком в гептане и оставшееся твердое вещество собирали фильтрованием. Фильтрат концентрировали и обрабатывали ультразвуком в гептане и получали вторую порцию твердого вещества. Фильтрат концентрировали и остаток обрабатывали ультразвуком в гептане и получали еще одну порцию твердого вещества. Полученные твердые вещества собирали и объединяли и получали искомое соединение (892 мг, 66%) в виде белого твердого вещества. δΗ (250 МГц, СЭС13) 7,56-7,39 (т, 4Н), 7,387,15 (т, 6Н), 4,63-4,45 (т, 1Н), 4,24-4,01 (т, 4Н), 3,96-3,76 (т, 2Н), 1,72-1,58 (т, 3Н), 1,27-1,14 (т, 3Н).
Промежуточный продукт 96. Этил-5-(дифенилметил)-1-метил-5-азаспиро[2.3]гексан-1-карбоксилат.
- 43 028722
Триметилсульфоксониййодид (920 мг, 4,14 ммоль) и трет-бутоксид калия (442 мг, 3,94 ммоль) нагревали в безводном ДМСО (5 мл) при 50°С в течение 20 мин. При 50°С по каплям добавляли промежуточный продукт 95 (333 мг, 1,04 ммоль) в ДМСО (5 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЕЮЛе (3x50 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали прозрачное масло. Затем эту процедуру повторяли с использованием промежуточного продукта 95 (559 мг, 1,75 ммоль) и времени нагревания, равного 30 мин, и смесь обрабатывали так, как описано выше, и получали прозрачное/желтое масло. Порции неочищенного вещества объединяли и очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-50% ЕЮЛе в гептане и получали искомое соединение (700 мг, 75%) в виде прозрачного масла, которое затвердевало при выдерживании с образованием белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЭСЕ) 7,51-7,40 (т, 4Н), 7,33-7,25 (т, 4Н), 7,257,15 (т, 2Н), 4,49 (8, 1Н), 4,08 (ц, 1 7,1 Гц, 2Н), 3,55-3,37 (т, 1Н), 3,37-3,07 (т, 3Н), 1,57-1,50 (т, 1Н), 1,21 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н), 1,16 (8, 3Н), 0,86-0,77 (т, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 336, ВУ 1,48 мин.
Промежуточный продукт 97. Этил-1-метил-5-азаспиро[2.3]гексан-1-карбоксилатгидрохлорид.
Промежуточный продукт 96 (700 мг, 2,09 ммоль) растворяли в ЕЮН (20 мл) и добавляли дигидроксид палладия (12%, 122 мг, 0,10 ммоль). Смесь продували азотом (ж3), затем водородом (ж3), затем перемешивали в атмосфере водорода в течение 2,5 ч. Смесь фильтровали, затем к фильтрату добавляли 1М раствор НС1 в ЕЮЛе (4 мл) и смесь концентрировали. Дополнительно добавляли 1М раствор НС1 в ЕЮЛе (1 мл) и смесь концентрировали. Полученное прозрачное масло обрабатывали ультразвуком в гептане, затем концентрировали и получали белое твердое вещество, которое выглядело влажным. Затем остаток обрабатывали ультразвуком в диэтиловом эфире и полученные твердые вещества собирали фильтрованием и получали искомое соединение (393 мг, 92%) в виде белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-б6) 9,45 (8, 1Н), 9,08 (8, 1Н), 4,15-3,97 (т, 5Н), 3,97-3,87 (т, 1Н), 1,35 (б, 1 5,2 Гц, 1Н), 1,18 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н), 1,15 (8, 3Н), 1,09 (б, 1 5,2 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 336, ВУ 1,48 мин.
Промежуточный продукт 98. Этил-5-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2а] пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] -1 -метил-5 -азаспиро [2.3] гексан-1 -карбоксилат.
Промежуточный продукт 29 (чистота 85%, 229 мг, 0,49 ммоль) и промежуточный продукт 97 (110 мг, 0,53 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне, затем добавляли триэтиламин (149 мкл, 1,07 ммоль) и смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 45 мин. Добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью ЕЮЛе (2x20 мл) и промывали рассолом, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-3% МеОН в ДХМ, затем дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (22 мг). 5Н (500 МГц, ДМСО-б6) 8,67 (8, 2Н), 8,39 (8, 1Н), 7,59-7,52 (т, 1Н), 7,507,41 (т, 1Н), 7,33-7,26 (т, 2Н) 7,23-7,17 (т, 1Н), 7,17-7,10 (т, 1Н), 7,08-7,01 (т, 1Н), 4,37 (8, 2Н), 4,224,17 (т, 1Н), 4,17-3,99 (т, 5Н), 2,32 (8, 3Н), 1,48 (б, 1 4,8 Гц, 1Н), 1,22-1,16 (т, 6Н), 1,07 (б, 1 4,8 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 99. 5-Бром-2-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-6-ил)пиримидин.
Промежуточный продукт 31 (320 мг, 0,964 ммоль), 5-бром-2-йодпиримидин (275 мг, 0,964 ммоль), 2М водный раствор карбоната натрия (1,45 мл, 2,89 ммоль) и безводном ДМСО (5 мл) помещали в герметизированную пробирку. Смесь дегазировали путем пропускания азота в течение 5 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (56 мг, 0,048 ммоль). Реакционную смесь герметизировали в атмосфере азота, затем перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали 5бром-2-йодпиримидином (30 мг, 0,1 ммоль), затем дегазировали так, как описано выше, герметизировали в атмосфере азота и перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь подвергали распределению между водой (25 мл) и ЕЮЛе (70 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (12 мл), затем рассолом (12 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 17-80% ЕЮЛе в гептане и получали искомое соединение (195 мг) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 445/447, ВУ 3,45 мин.
Промежуточный продукт 100. Этил-1-[2-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)пиримидин-5-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
[2',6'-Бис(пропан-2-илокси)бифенил-2-ил](дициклогексил)фосфан (12 мг, 0,026 ммоль) и диацетат палладия (5 мг, 0,021 ммоль) помещали в герметизированную пробирку, содержащую безводный 1,4диоксан (2 мл), и нагревали при 80°С в течение 5 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли раствор промежуточного продукта 99 (190 мг, 0,43 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл), этил-4метилпиперидин-4-карбоксилатгидрохлорид (89 мг, 0,43 ммоль) и карбонат цезия (278 мг, 0,85 ммоль). Смесь дегазировали, герметизировали в атмосфере азота и перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Дополнительно добавляли [2',6'-бис(пропан-2-илокси)бифенил-2-ил](дициклогексил)фосфан (24 мг, 0,052 ммоль) и диацетат палладия (10 мг, 0,042 ммоль). Смесь тщательно дегазировали, затем нагревали при 110°С в течение всего 6 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛе (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), затем рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КФХ при элюи- 44 028722 ровании с помощью 0-3% МеОН в ДХМ и получали искомое соединение (125 мг) в виде светлокоричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,78 (8, 1Н), 8,35 (8, 2Н), 8,09 (άά, 1 9,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,57 (ά, 1 9,4 Гц, 1Н), 7,23-7,18 (т, 1Н), 7,14 (ά, 1 8,6 Гц, 1Н), 7,06-6,99 (т, 1Н), 6,90-6,86 (т, 1Н), 6,856,53 (т, 1Н), 4,33 (8, 2Н), 4,18 (ф 1 7,1 Гц, 2Н), 3,50 (ά1, 1 12,9, 4,1 Гц, 2Н), 3,04-2,92 (т, 2Н), 2,46 (8, 3Н), 2,25 (ά, 1 13,6 Гц, 2Н), 1,60 (άάά, 1 14,2, 10,9, 4,1 Гц, 2Н), 1,25 (8, 6Н). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 536, ВУ 1,23 мин.
Промежуточный продукт 101. 5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-фторпиридин.
Промежуточный продукт 7 (500 мг, 1,36 ммоль) и (6-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту (230 мг, 1,63 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (6 мл) и добавляли 2М водный раствор карбоната калия (2 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин, затем добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (55 мг, 0,068 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Дополнительно добавляли (6-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту (40 мг, 0,284 ммоль) и смесь дегазировали в течение 10 мин, затем добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил) циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (55 мг, 0,068 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью Е1ОАс (20 мл), затем промывали водой (50 мл) и рассолом (20 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 90-100% Е1ОАс в гептане и получали искомое соединение (293 мг, 51%) в виде почти белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 384, ВУ 1,06 мин.
Промежуточный продукт 102. Этил-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
Промежуточный продукт 101 (300 мг, 0,493 ммоль), этил-4-метилпиперидин-4-карбоксилат (205 мг, 0,986 ммоль) и пиридин (3 мл) помещали в пробирку для микроволновой печи и перемешивали при нагревании микроволновым излучением при 180°С в течение всего 4 ч. Затем дополнительно добавляли этил-4-метилпиперидин-4-карбоксилат (102 мг, 0,493 ммоль) и смесь нагревали микроволновым излучением при 180°С в течение всего 3 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью Е1ОАс (50 мл), затем промывали дополнительным количеством воды (2x50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой концентрировали в вакууме. Полученное коричневое масло объединяли с дополнительным количеством неочищенного продукта (80 мг, чистота 81%) для очистки. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-10% метанола в ДХМ и получали искомое соединение (382 мг) в виде коричневого масла. ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 535, ВУ 1,16 мин.
Промежуточный продукт 103. 5-Бром-2-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)пиридин.
Промежуточный продукт 31 (600 мг, 1,807 ммоль) и 5-бром-2-йодпиридин (615 мг, 2,168 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и добавляли 2М водный раствор карбоната калия (3 мл). Смесь продували азотом и добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (104 мг, 0,09 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Добавляли 5-бром-2-йодпиридин (512 мг, 1,807 ммоль) и смесь дегазировали в течение 10 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (104 мг, 0,09 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Добавляли водный раствор карбоната калия (2М, 3 мл) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью Е1ОАс (100 мл) и промывали рассолом (100 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное коричневое твердое вещество (1,3 г) очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 70-100% Е1ОАс в гептане и получали искомое соединение (363 мг, 43%) в виде почти белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 444/446, ВУ 1,15 мин.
Промежуточный продукт 104. Этил-1-[6-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)пиридин-3-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
[2',6'-Бис(пропан-2-илокси)бифенил-2-ил](дициклогексил)фосфан (14 мг, 0,031 ммоль) и ацетат палладия(П) (5,7 мг, 0,026 ммоль) растворяли в дегазированном 1,4-диоксане (2 мл) и нагревали при 80°С в течение 5 мин. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор промежуточного продукта 103 (363 мг, 0,515 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл), затем добавляли этил-4-метилпиперидин-4карбоксилатгидрохлорид (117 мг, 0,566 ммоль) и карбонат цезия (335 мг, 1,03 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 10 мин, затем дополнительно добавляли [2',6'-бис(пропан-2илокси)бифенил-2-ил](дициклогексил)фосфан (14 мг, 0,031 ммоль) и ацетат палладия(П) (5,7 мг, 0,026 ммоль) и смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч.
Реакционную смесь продували азотом в течение 10 мин, затем добавляли [2',6'-бис(пропан-2илокси)бифенил-2-ил](дициклогексил)фосфан (30 мг, 0,062 ммоль) и ацетат палладия(П) (10 мг, 0,052 ммоль) и смесь нагревали при 120°С в течение 3 ч. Дополнительно добавляли этил-4-метилпиперидин-4карбоксилатгидрохлорид (117 мг, 0,566 ммоль) и карбонат цезия (335 мг, 1,03 ммоль) и смесь дегазировали в течение 10 мин, затем дополнительно добавляли [2',6'-бис(пропан-2-илокси)бифенил-2-ил](дициклогексил)фосфан (30 мг, 0,062 ммоль) и ацетат палладия(П) (10 мг, 0,052 ммоль) и смесь нагревали
- 45 028722 при 120°С в течение 2,5 ч. Неочищенную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью ЕЮЛс (80 мл). Органическую фазу промывали водой (30 мл) и рассолом (30 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью КФХ, затем дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (139 мг, 51%) в виде прозрачного стеклообразного вещества. ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 535, ВУ 1,25 мин.
Промежуточный продукт 105. 1-(6-Бром-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1-[2-(дифторметокси)фенил]этанол.
Промежуточный продукт 18 (2 г, 5,06 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) и охлаждали в атмосфере азота до 0°С. В атмосфере азота при 0°С добавляли метилмагнийбромид в смеси ТГФ/толуол (1,4М раствор, 6,51 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали в атмосфере азота до 0°С и дополнительно добавляли метилмагнийбромид в смеси ТГФ/толуол (1,4М раствор, 1,81 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию осторожно останавливали путем проводимого при 0°С добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (15 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЕЮЛс (30 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток растирали со смесью ДХМ/ТБМЭ состава 1:1 (10 мл) и твердое вещество промывали с помощью ТБМЭ и получали искомое соединение (1,51 г, 73%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 411/413, ВУ 1,00 мин.
Промежуточный продукт 106. 1-[6-(2-Хлорпиримидин-5-ил)-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-3ил] - 1-[2-(дифторметокси)фенил]этанол.
Промежуточный продукт 105 (477 мг, 1,16 ммоль) и (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (552 мг, 3,48 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (7 мл) и добавляли 2М раствор карбоната натрия в воде (1,74 мл). Полученную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П) (41 мг, 0,058 ммоль) и три-трет-бутилфосфин (12 мг, 0,058 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение всего 70 мин. Реакцию повторяли с использованием таких же количеств и две реакционные смеси объединяли, разбавляли с помощью ЕЮЛс (25 мл), промывали водой (20 мл) и рассолом (20 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 50-100% ЕЮЛс в гептане, затем с помощью 0-5% МеОН в ЕЮЛс и получали искомое соединение (585 мг, 57%) в виде желтого смолообразного вещества. 5Н (500 МГц, СЭСЕ) 8,40 (5, 2Н), 8,11 (5, 1Н), 7,66 (ά, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 7,38-7,34 (т, 1Н), 7,26 (ΐ, 1 7,6 Гц, 1Н), 7,08 (ά, 1 8,0 Гц, 1Н), 6,19 (ΐ, 1 73,5 Гц, 1Н), 2,45 (5, 3Н), 2,26 (5, 3Н), 2,17 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 445, ВУ 0,97 мин.
Промежуточный продукт 107. 2-Хлор-5-(3-{1-[2-(дифторметокси)фенил]этенил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин.
Промежуточный продукт 106 (585 мг, 1,32 ммоль) в атмосфере азота растворяли в ДХМ (10 мл) и добавляли диэтилэфират трифторида бора (600 мкл, 4,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (6 мл). Водный слой повторно экстрагировали с помощью ДХМ (6 мл), затем объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток растирали со смесью ДХМ/гептан состава 1:1 (~4 мл) и получали искомое соединение (310 мг, 55%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (250 МГц, СО3ОЭ) 8,67 (5, 2Н), 8,26 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,727,63 (т, 1Н), 7,58-7,44 (т, 1Н), 7,43-7,30 (т, 1Н), 7,15 (ά, 1 8,1 Гц, 1Н), 6,66 (ΐ, 1 73,9 Гц, 1Н), 6,21 (5, 1Н), 5,99 (5, 1Н), 2,46 (5, 3Н), 2,39 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 427, ВУ 1,06 мин.
Промежуточный продукт 108. 2-Хлор-5-(3-{1-[2-(дифторметокси)фенил]этил}-2,7-диметилимидазо [1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин.
Промежуточный продукт 107 (310 мг, 0,73 ммоль) растворяли в ЕЮЛс (10 мл) и добавляли оксид платины (35 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода и перемешивали в течение всего 42 ч. Дополнительно добавляли оксид платины (35 мг, 0,15 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение всего 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали досуха и получали искомое соединение (311 мг, 100%) в виде почти белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. 5Н (250 МГц, СО3ОЭ) 8,72 (5, 2Н), 8,22 (5, 1Н), 7,57-7,49 (т, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,40-7,19 (т, 2Н), 7,18-7,10 (т, 1Н), 6,71 (ΐ, 1 74,2 Гц, 1Н), 2,36-2,21 (т, 7Н), 1,78 (ά, 1 7,3 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 429, ВУ 1,07 мин.
Промежуточный продукт 109. Этил-(1К,5§,6К)-3-[5-(3-{1-[2-(дифторметокси)фенил]этил}-2,7-диметилимидазо-[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат.
Промежуточный продукт 108 (312 мг, 0,73 ммоль) и этил-(1К,5§,6К)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6карбоксилатгидрохлорид (209 мг, 1,09 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (3 мл) и добавляли триэтиламин (203 мкл, 1,46 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (3
- 46 028722 мл). Полученный органический слой промывали рассолом (1 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Очистку проводили с помощью КФХ и получали искомое соединение (175 мг, 44%) в виде желтого смолообразного вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 548, ВУ 1,16 мин.
Промежуточный продукт 110. Этил-1-бензил-4-метил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
Бензил(метоксиметил)[(триметилсилил)метил]амин (10,78 мл, 42,12 ммоль) и этил-бут-2-иноат (5,89 мл, 50,54 ммоль) перемешивали в ДХМ (500 мл) в атмосфере азота при 0°С, затем по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (161 мкл, 2,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем баню со льдом удаляли и раствору давали нагреться до комнатной температуры. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-70% ЕЮЛс в гептане и получали искомое соединение (2,76 г, 27%). 5Н (500 МГц, ДМСО-ά^ 7,38-7,32 (т, 4Н), 7,30-7,23 (т, 1Н), 4,13 (ф 1 7,1 Гц, 2Н), 3,75 (к, 2Н), 3,60-3,51 (т, 4Н), 2,05 (к, 3Н), 1,22 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 111. Этил-3-бензил-5-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоксилат.
Триметилсульфоксониййодид (3,62 г, 16,31 ммоль) и трет-бутоксид калия (1,74 г, 15,49 ммоль) нагревали в безводном ДМСО (5 мл) при 50°С в течение 30 мин до растворения всех веществ. По каплям добавляли промежуточный продукт 110 (1 г, 4,08 ммоль) в ДМСО (5 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч. Добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЕЮЛс (2x30 мл). Органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное желтое масло очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-50% ЕЮЛс в гептане и получали искомое соединение (483 мг, 46%). 5Н (500 МГц, ДМСО-ά^ 7,35-7,21 (т, 5Н), 4,15-3,99 (т, 2Н), 3,65-3,53 (т, 2Н), 2,93 (ά, 1 8,9 Гц, 1Н), 2,88 (ά, 1 8,9 Гц, 1Н), 2,71 (ά, 1 8,9 Гц, 1Н), 2,22 (ά, 1 8,9 Гц, 1Н), 1,48 (ά, 1 3,5 Гц, 1Н), 1,22 (к, 3Н), 1,17 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н), 1,09 (ά, 1 3,5 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 112. Этил-5-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоксилатгидрохлорид.
Промежуточный продукт 111 (983 мг, 3,79 ммоль) растворяли в ЕЮН (20 мл) и добавляли палладий на угле (10%, 225 мг, 0,21 ммоль). Смесь продували азотом, затем водородом и перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целит и промывали дополнительным количеством ЕЮН. К этому раствору добавляли 1М раствор НС1 в ЕЮЛс (10 мл) и смесь концентрировали и получали искомое соединение (784 мг, 100%) в виде коричневого смолообразного вещества, которое затвердевало при выдерживании. 5Н (500 МГц, ДМСО-ά,·,) 9,85 (к, 1Н), 9,39 (к, 1Н), 4,22-4,07 (т, 2Н), 3,693,59 (т, 1Н), 3,47-3,33 (т, 2Н), 3,26-3,17 (т, 1Н), 1,55 (ά, 1 5,8 Гц, 1Н), 1,34 (ά, 1 5,8 Гц, 1Н), 1,31 (к, 3Н),
1,21 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 113. Этил-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-5-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 29 (чистота 85%, 240 мг, 0,51 ммоль) и промежуточный продукт 112 (115 мг, 0,56 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (3 мл) и добавляли триэтиламин (160 мкл, 1,12 ммоль). Смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 45 мин. Добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЕЮЛс (3x30 мл) и промывали рассолом, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученную неочищенную коричневую жидкость очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-3% МеОН в ДХМ, затем дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (129 мг, 47%) в виде коричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСОЩ6) 8,65 (к, 2Н), 8,37 (к, 1Н), 7,54 (ά, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,46 (άά, 1 9,3,
1,6 Гц, 1Н), 7,33-7,26 (т, 1Н), 7,29 (ΐ, 1 74,1 Гц, 1Н), 7,20 (ά, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,17-7,10 (т, 1Н), 7,07-7,01 (т, 1Н), 4,36 (к, 2Н), 4,24-4,08 (т, 2Н), 4,05-3,95 (т, 2Н), 3,92 (ά, 1 11,2 Гц, 1Н), 3,40 (ά, 1 11,1 Гц, 1Н), 2,32 (к, 3Н), 1,44 (ά, 1 4,4 Гц, 1Н), 1,39 (к, 3Н), 1,24 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н), 1,03 (ά, 1 4,6 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 114. Метил-3-азабицикло[4.1.0]гептан-6-карбоксилатгидрохлорид (рацемический).
3-[(трет-Бутокси)карбонил]-3-азабицикло[4.1.0]гептан-6-карбоновую кислоту (5 г, 20,72 ммоль) растворяли в МеОН (200 мл) и добавляли 4М раствор НС1 в 1,4-диоксане (25,9 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали и получали искомое соединение (4,0 г, 101%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 5Н (250 МГц, СОС1;) 3,69 (к, 3Н), 3,42 (Ьг к, 1Н), 2,11 (Ьг к, 5Н), 1,84 (Ьг к, 1Н), 1,62 (ά, 1 4,2 Гц, 1Н), 1,29 (Ьг к, 1Н).
Промежуточный продукт 115. 3-Бензил-6-метил-3-азабицикло[4.1.0]гептан-3,6-дикарбоксилат (рацемический).
Промежуточный продукт 114 (4 г, 20,87 ммоль) перемешивали в ДХМ (100 мл) и добавляли 1{[(бензилокси)карбонил]окси}пирролидин-2,5-дион (5,20 г, 20,87 ммоль), затем триэтиламин (7,29 мл,
52,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывали 1М раствором НС1 (2x30 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное желтое масло очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-50% ЕЮЛс в гептане и получали искомое соединение
- 47 028722 (4,72 г, 78%) в виде бледно-желтого масла. δΗ (500 МГц, СОС1;) 7,40-7,29 (т, 5Н), 5,12 (8, 2Н), 3,91 (ά, 1
13,6 Гц, 1Н), 3,66 (8, 3Н), 3,59 (άά, 1 13,6, 4,4 Гц, 1Н), 3,48 (Ьг 8, 1Н), 3,09 (8, 1Н), 2,56 (άΐ, 1 14,5, 5,6 Гц, 1Н), 1,91-1,66 (т, 2Н), 1,44 (8, 1Н), 0,75 (άά, 1 6,4, 4,8 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 116. Метил-3-азабицикло[4.1.0]гептан-6-карбоксилатгидрохлорид (энантиомер А).
Промежуточный продукт 115 (4,72 г, 16,31 ммоль) разделяли с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка Ьих Ату1о8е-2, 21,2x250 мм, 5 мкм; элюент: 70% гептана/20% этанола/10% изопропанола; скорость потока: 21 мл/мин) и выделяли энантиомер, элюирующийся первым (1,85 г, 6,38 ммоль). Его растворяли в МеОН (20 мл) и добавляли 10% палладий на угле (0,38 г). Смесь продували азотом (ж3) и водородом (ж3), затем перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целит и промывали с помощью МеОН. Фильтрат концентрировали почти досуха и добавляли диэтиловый эфир (10 мл), затем 4М раствор НС1 в 1,4-диоксане (3 мл). Смесь выдерживали в течение -30 мин и полученный осадок собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме и получали искомое соединение (1,1 г, 90%) в виде белого твердого вещества. δΗ (250 МГц, ДМСОЩ6) 8,91 (8, 1Н), 8,79 (8, 1Н), 3,60 (8, 3Н), 3,52-3,43 (т, 1Н), 3,16-2,98 (т, 1Н), 2,98-2,68 (т, 2Н), 2,67-2,53 (т, 1Н),
1.96- 1,81 (т, 1Н), 1,79-1,64 (т, 1Н), 1,33 (άά, I 9,4, 4,8 Гц, 1Н), 1,22 (άά, I 6,7, 4,8 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 117. Метил-3-азабицикло[4.1.0]гептан-6-карбоксилатгидрохлорид (энантиомер В).
Промежуточный продукт 115 (4,72 г, 16,31 ммоль) разделяли с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка Ьих Ату1о8е-2, 21,2x250 мм, 5 мкм; элюент: 70% гептана/20% этанола/10% изопропанола; скорость потока: 21 мл/мин) и выделяли энантиомер, элюирующийся вторым (1,63 г, 5,64 ммоль). Его растворяли в МеОН (20 мл) и добавляли 10% палладий на угле (0,34 г). Смесь продували азотом (ж3) и водородом (ж3), затем перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целит и промывали с помощью МеОН. Фильтрат концентрировали почти досуха и добавляли диэтиловый эфир (10 мл), затем 4М раствор НС1 в 1,4-диоксане (3 мл). Смесь выдерживали в течение ~30 мин и полученный осадок собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме и получали искомое соединение (980 мг, 91%) в виде белого твердого вещества. δΗ (250 МГц, ДМСОД6) 8,97 (8, 1Н), 8,83 (8, 1Н), 3,60 (8, 3Н), 3,50-3,33 (т, 1Н), 3,16-2,99 (т, 1Н), 2,98-2,69 (т, 2Н), 2,67-2,52 (т, 1Н),
1.96- 1,80 (т, 1Н), 1,77-1,63 (т, 1Н), 1,32 (άά, I 9,4, 4,7 Гц, 1Н), 1,24 (άά, I 6,8, 4,8 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 118. 3-Бензил-1-этил-3-азабицикло[4.1.0]гептан-1,3-дикарбоксилат (рацемический).
Гидрохлорид промежуточного продукта 91 (1,6 г, 7,78 ммоль) суспендировали в ДХМ (60 мл) в атмосфере азота при 25°С и добавляли триэтиламин (2,72 мл, 19,45 ммоль). Добавляли 1-{[(бензилокси) карбонил]окси}пирролидин-2,5-дион (1,94 г, 7,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ (60 мл), промывали 1М раствором НС1 (60 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-50% ЕЮАс в гептане и получали искомое соединение (2,36 г, 82%) в виде желтого масла. δΗ (500 МГц, СЭС13) 7,45-7,33 (т, 5Н), 5,13 (8, 2Н), 4,18-4,09 (т, 2Н), 4,08-3,88 (т, 2Н), 3,50 (άΐ, I 12,2, 5,7 Гц, 1Н), 3,11-3,01 (т, 1Н), 2,02 (άά, I 13,3, 6,3 Гц, 1Н), 1,87-1,66 (т, 2Н), 1,39 (άά, I 9,4, 4,5 Гц, 1Н), 1,23 (ΐ, I 6,7 Гц, 3Н), 0,79-0,68 (т, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 508, ВУ 2,27 мин.
Промежуточный продукт 119. Этил-3-азабицикло[4.1.0]гептан-1-карбоксилатгидрохлорид (энантиомер А).
Промежуточный продукт 118 (чистота 90%, 1,72 г, 5,10 ммоль) разделяли с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка Ьих Се11и1о8е 4, 21,2x250 мм, 5 мкм; элюент: 80% гептана/20% изопропанола; скорость потока: 20 мл/мин) и выделяли энантиомер, элюирующийся первым (561 мг, 1,85 ммоль). Его растворяли в этаноле (15 мл) и смесь дегазировали и продували азотом. Добавляли палладий на угле (10%, 98 мг, 0,09 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода, подаваемого из баллона, при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и твердые вещества промывали избытком метанола. Фильтрат концентрировали до объема, равного -10 мл, затем добавляли 2М раствор хлористоводородной кислоты в эфире (8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь выпаривали и полученный остаток обрабатывали ультразвуком в диэтиловом эфире в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили и получали искомое соединение (255 мг, 67%) в виде почти белого твердого вещества. 5н (500 МГц, ДМСОО 9,11 (8, 1Н), 8,79 (8, 1Н), 4,08 (φ I 7,1 Гц, 2Н), 3,97 (ά, I
13,6 Гц, 1Н), 3,10 (ά, I 13,6 Гц, 1Н), 2,97 (άΐ, I 11,2, 5,2 Гц, 1Н), 2,76-2,66 (т, 1Н), 2,17 (άάΐ, I 12,2, 10,3, 6,1 Гц, 1Н), 1,94-1,83 (т, 1Н), 1,83-1,67 (т, 1Н), 1,41 (άά, I 9,6, 4,7 Гц, 1Н), 1,29 (άά, I 7,2, 4,8 Гц, 1Н), 1,19 (!, I 7,1 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 120. Этил-3-азабицикло[4.1.0]гептан-1-карбоксилатгидрохлорид (энантиомер В).
Промежуточный продукт 118 (чистота 90%, 1,72 г, 5,10 ммоль) разделяли с помощью хиральной
- 48 028722 препаративной ВЭЖХ (колонка Ьих СеИикзе 4, 21,2x250 мм, 5 мкм; элюент: 80% гептана/20% изопропанола; скорость потока: 20 мл/мин) и выделяли энантиомер, элюирующийся вторым (608 мг, 2,00 ммоль). Его растворяли в этаноле (15 мл) и смесь дегазировали и продували азотом. Добавляли палладий на угле (10%, 106 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода, подаваемого из баллона, при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и твердые вещества промывали избытком метанола. Фильтрат концентрировали до объема, равного ~10 мл, затем добавляли 2М раствор хлористоводородной кислоты в эфире (8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь выпаривали и полученный остаток обрабатывали ультразвуком в диэтиловом эфире в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили и получали искомое соединение (316 мг, 76%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСОД6) 8,90 (ά, .1 134,2 Гц, 2Н), 4,08 (ц, .1 7,1 Гц, 2Н), 3,98 (ά, .1
13,6 Гц, 1Н), 3,10 (ά, I 13,6 Гц, 1Н), 2,97 (άΐ, I 11,1, 5,2 Гц, 1Н), 2,70 (1ά, I 12,9, 11,7, 4,5 Гц, 1Н), 2,16 (άάά, I 16,2, 11,2, 6,2 Гц, 1Н), 1,93-1,83 (т, 1Н), 1,78 (μ, I 7,4 Гц, 1Н), 1,42 (άά, I 9,6, 4,7 Гц, 1Н), 1,28 (άά, I 7,1, 4,9 Гц, 1Н), 1,19 (1, I 7,1 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 121. Метил-2-{4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]морфолин-3-ил}ацетат.
Промежуточный продукт 29 (150 мг, 0,37 ммоль), метил-2-(морфолин-3-ил)ацетатгидрохлорид (125 мг, 0,64 ммоль) и триэтиламин (0,26 мл, 1,87 ммоль) суспендировали в 1-метил-2-пирролидиноне (3 мл) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 160°С в течение всего 3 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем ее разбавляли с помощью ДХМ (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (50 мг, 15%) в виде коричневого масла. 5Н (500 МГц, С1);О1)) 8,50 (8, 2Н), 8,13 (8, 1Н), 7,52 (ά, I 9,3 Гц, 1Н), 7,43 (ά, I 9,3 Гц, 1Н), 7,27 (1, I
7.7 Гц, 1Н), 7,19 (ά, I 8,2 Гц, 1Н), 7,12 (1, I 7,5 Гц, 1Н), 7,07-6,75 (т, 2Н), 5,04 (ά, I 5,9 Гц, 1Н), 4,41 (ά, I
13.7 Гц, 1Н), 4,37 (8, 2Н), 3,96 (άά, I 11,4, 3,5 Гц, 1Н), 3,91 (ά, I 1,8 Гц, 1Н), 3,66 (άά, I 11,8, 2,9 Гц, 1Н), 3,56 (8, 3Н), 3,53 (άά, I 11,6, 3,0 Гц, 1Н), 3,25 (1ά, I 13,1, 3,7 Гц, 1Н), 2,88 (άά, I 15,0, 8,5 Гц, 1Н), 2,64 (άά, I 15,0, 6,1 Гц, 1Н), 2,43 (8, 3Н).
Промежуточный продукт 122. Метил-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]азепан-4-карбоксилат.
Промежуточный продукт 29 (чистота 85%, 150 мг, 0,32 ммоль), метил -азепан-4-карбоксилат (75 мг, 0,48 ммоль) и 1М водный раствор карбоната калия (1 мл) суспендировали в 1-метил-2-пирролидиноне (3 мл) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 1 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем ее разбавляли этилацетатом (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (130 мг, 39%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСОД6) 8,63 (8, 2Н), 8,38 (8, 1Н), 7,53 (ά, I 9,2 Гц, 1Н), 7,48-7,10 (т, 5Н), 7,03-6,99 (т, 1Н), 4,35 (8, 2Н), 3,92 (άάά, I 14,1, 6,1, 4,6 Гц, 1Н), 3,82 (ά1, I 13,8, 5,1 Гц, 1Н), 3,72-3,63 (т, 2Н), 3,56 (8, 3Н), 3,16 (ά, I 5,1 Гц, 1Н), 2,30 (8, 3Н), 2,07 (άμ, I 14,2, 4,3 Гц, 1Н), 1,90 (1ά, I 12,3, 10,2, 5,4 Гц, 2Н), 1,79 (άάμ, I 14,3, 10,1, 4,4 Гц, 1Н), 1,68 (άμ, I 11,1, 5,5 Гц, 1Н), 1,56-1,46 (т, 1Н).
Промежуточный продукт 123. 5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-6-ил)-2,3-дифторпиридин.
Промежуточный продукт 7 (250 мг, 0,68 ммоль) и (5,6-дифторпиридин-3-ил)бороновую кислоту (165 мг, 1,02 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (2,5 мл). Добавляли водный раствор карбоната натрия (2М, 520 мкл) и смесь дегазировали в течение 5 мин. Добавляли комплекс Ρά(άρρί)Ο2 с ДХМ (30 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное черное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 03% МеОН в ДХМ и ^Ме, 50 г диоксида кремния, и получали искомое соединение (170 мг) в виде розового твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСОД6) 8,63 (8, 1Н), 8,45 (άάά, I 11,1, 9,2, 2,1 Гц, 1Н), 8,42-8,39 (т, 1Н), 7,62-7,56 (т, 2Н), 7,33-7,26 (т, 1Н), 7,48-7,12 (т, 1Н), 7,23-7,17 (т, 1Н), 7,16-7,08 (т, 1Н), 7,046,97 (т, 1Н), 4,41 (8, 2Н), 2,30 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 402, ВУ 1,69 мин.
Промежуточный продукт 124. Этил-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин-6-ил)-3-фторпиридин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
Промежуточный продукт 123 (чистота 86%, 110 мг, 0,24 ммоль) и этил-4-метилпиперидин-4карбоксилатгидрохлорид (98 мг, 0,47 ммоль) в пиридине (4 мл) нагревали микроволновым излучением при 180°С в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли 1М раствор НС1 (30 мл), этилацетат (50 мл) и рассол (100 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические экстракты объединяли и промывали рассолом. Содержащие рассол промывочные раствора экстрагирова- 49 028722 ли этилацетатом (20 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный остаток последовательно очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-4% ΜβΟΗ в ДХМ и с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (41 мг) в виде желтого твердого вещества. δΗ (500 МГц, ДМСО-4б) 8,47-8,40 (т, 1Η), 8,35-8,29 (т, 1Η), 7,88 (44, 1 14,8, 2,0 Гц, 1Η), 7,5б-7,50 (т, 2Η), 7,47-7,10 (т, 1Η), 7,33-7,25 (т, 1Η), 7,227,18 (т, 1Η), 7,1б-7,09 (т, 1Η), 7,03-б,9б (т, 1Η), 4,38 (5, 2Η), 4,13 (д, 1 7,1 Гц, 2Η), 3,75 (4ί, 1 13,3, 4,2 Гц, 2Η), 3,17-3,0б (т, 2Η), 2,30 (5, 3Η), 2,12-2,03 (т, 2Η), 1,58-1,48 (т, 2Η), 1,23-1,17 (т, όΗ).
Промежуточный продукт 125. трет-Бутил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)пиримидин-2-ил]-1,2,3,б-тетрагидропиридин-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 29 (0,70 г, 1,4б ммоль), {1-[(трет-бутокси)карбонил]-1,2,3,б-тетрагидропиридин-4-ил}бороновую кислоту (0,59 г, 2,б2 ммоль) и 2М раствор карбоната натрия в воде (5,59 мл) объединяли в ДМЭ (27,5 мл) в герметизированной пробирке и тщательно дегазировали в атмосфере азота в течение 15 мин. Добавляли Ρ4(ΡΡ13)4 (202 мг, 0,17 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 120 мин. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем разбавляли с помощью ДХМ (40 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x40 мл) и рассолом (40 мл).
Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток последовательно очищали с использованием Вю1аде (картридж: 50 г; элюент: 0-10% ΜβΟΗ/ ДХМ) и Вю1аде (картридж: 50 г; элюент: 0-7% ΜеΟΗ/ДХМ в постоянном градиентном режиме с помощью 4% ΜеΟΗ/ДХМ) и получали искомое соединение (1,13 г, 94%) в виде розового масла. ВЭЖХ-МС, методика С: ΜΗ+ т/ζ 548, ВУ 1,82, 1,88 мин.
Промежуточный продукт 12б. 5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-2-(1,2,3,б-тетрагидропиридин-4-ил)пиримидин гидрохлорид.
Промежуточный продукт 125 (80%, 1,13 г, 1,б5 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и добавляли 4М раствор ИС1 в 1,4-диоксане (2,0б мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Дополнительно добавляли 4М раствор ΗΟ в 1,4-диоксане (5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение выходных дней. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный остаток растирали с этилацетатом и получали искомое соединение (1,01 г, 94%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика С: ΜΗ+ т/ζ 448, ВУ 0,77 мин.
Промежуточный продукт 127. Этил-2-{4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-б-ил)пиримидин-2-ил]-1,2,3,б-тетрагидропиридин-1 -ил}ацетат.
Промежуточный продукт 12б (75%, 1,01 г, 1,57 ммоль) перемешивали в ДМФ (30 мл) и добавляли карбонат калия (0,б5 г, 4,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин, затем добавляли этил-2-бромацетат (0,17 мл, 1,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 90 мин. Добавляли воду (30 мл) и ΕίΟΛο (30 мл), слои встряхивали и разделяли, затем органический слой дополнительно промывали водой (2x20 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с использованием ВюЮде (картридж: 50 г), элюент: 0-8% ΜеΟΗ/ДХМ с использованием 18 объемов колонки, и получали искомое соединение (254 мг, 33%) в виде бледно-розового твердого вещества. δΗ (250 МГц, СЭС13) 8,75 (5, 2Η), 7,92 (5, 1Η), 7,70 (4, 1 9,5 Гц, 1Η), 7,35 (4, 1 9,2 Гц, 1Η), 7,24 (5, 1Η), 7,17 (4, 1 8,0 Гц, 1Η), 7,09 (ί, 1 7,4 Гц, 1Η), б,89 (т, 1Η), б,98-б,30 (ί, 1 73,5 Гц, 1Η), 4,32 (5, 2Η), 4,22 (д, 1 7,1 Гц, 2Η), 3,47 (4, 1 3,4 Гц, 2Η), 3,41 (5, 2Η), 2,89 (4, 1 4,8 Гц, 2Η), 2,81 (5, 2Η), 2,54 (5, 3Η), 1,30 (ί, 1 7,1 Гц, 3Η). ВЭЖХ-МС, методика В: ΜΗ+ т/ζ 534, ВУ 1,39 мин.
Промежуточный продукт 128. Этил-2-{4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [1,2-а] пиридин-б -ил)пиримидин-2 -ил] пиперидин- 1-ил} ацетат.
Промежуточный продукт 127 (100 мг, 0,18 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), затем добавляли палладий на угле. Суспензию дегазировали путем проведения цикла вакуумирование/продувка азотом/продувка водородом и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при температуре окружающей среды и при атмосферном давлении в течение 2 ч. Реакционную смесь продували азотом, затем катализатор отфильтровывали и промывали этанолом (70 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество желтое масло очищали с использованием ВюЮде (картридж: 25 г), элюент: 0-10% ΜеΟΗ/ДХМ в постоянном градиентном режиме с помощью 4% ΜеΟΗ/ДХМ с использованием 3 объемов колонки, и получали искомое соединение (40 мг, 40%) в виде розового масла. δΗ (250 МГц, СОСЪ) 8,74 (5, 2Η), 7,90 (4, 1 0,8 Гц, 1Η), 7,б7 (44, 1 9,3, 0,8 Гц, 1Η), 7,31 (44, 1 9,3, 1,8 Гц, 1Η),
7,23 (4, 1 1,7 Гц, 1Η), 7,1б (4, 1 7,2 Гц, 1Η), 7,08 (ί4, 1 7,4, 1,4 Гц, 1Η), б,87 (44, 1 7,б, 1,4 Гц, 1Η), б,б4 (ί, 1 73,5 Гц, 1Η), 4,32 (5, 2Η), 4,20 (д, 1 7,1 Гц, 2Η), 3,28 (5, 2Η), 3,09 (4, 1 11,4 Гц, 2Η), 2,99-2,84 (т, 1Η), 2,53 (5, 3Η), 2,47-2,32 (т, 2Η), 2,07 (д, 1 5,5 Гц, 4Η), 1,28 (ί, 1 7,1 Гц, 3Η).
Промежуточный продукт 129. трет-Бутил(циклопент-3-ен-1-илокси)диметилсилан.
Циклопент-3-ен-1-ол (10 г, 118,9 ммоль) при 0°С растворяли в ДМФ (100 мл), затем добавляли 1Ηимидазол (17,29 мл, 2б1,5 ммоль), затем трет-бутил(хлор)диметилсилан (21,5 г, 142,7 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали 5% водным раствором ЫС1 (2x100 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом
- 50 028722 натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии при элюировании с помощью 0-10% ЕЮЛс в гексане и получали искомое соединение (17,2 г, 73%) в виде прозрачной бесцветной жидкости. 5Н (250 МГц, СЭС13) 5,66 (5, 2Н), 4,53 (й, 1 7,0, 3,6 Гц, 1Н), 2,57 (йй, 1 15,2, 6,8 Гц, 2Н), 2,27 (йй, 1 15,3, 3,6 Гц, 2Н), 0,89 (5, 9Н), 0,06 (5, 6Н).
Промежуточный продукт 130. Этил-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]бицикло[3.1.0]гексан-6карбоксилат.
1-(2-Этокси-2-оксоэтилиден)диазений (6,07 мл, 48,4 ммоль) в ДХМ (4 мл) при перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре шприцевым насосом в течение 6 ч медленно добавляли к раствору промежуточного продукта 129 (8 г, 40,3 ммоль) и ацетата родия(П) (178,24 мг, 0,4 ммоль) в ДХМ (150 мл). Смесь перемешивали в течение 14 ч, затем фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное светло-коричневое масло очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 5-30% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (7,15 г, 59%), смесь изомеров (экзо:эндо 2,5:1), в виде прозрачного бесцветного масла. 5Н (500 МГц, СПС13) 4,12-4,03 (т, 2Н), 2,13 (йй, 1 13,0, 7,2 Гц, 1Н), 2,05 (ййй, 1 13,2, 5,8, 3,4 Гц, 1Н), 1,881,69 (т, 4Н), 1,51 (й, 1 14,7 Гц, 1Н), 1,28-1,19 (т, 4Н), 0,88-0,82 (т, 9Н), 0,04-0,03 (т, 6Н).
Промежуточный продукт 131. Этил-3-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат.
ТБАФ (1М, 68,13 мл) при перемешивании при комнатной температуре по каплям добавляли к раствору промежуточного продукта 130 (чистота 95%, 10,2 г, 34,06 ммоль) в ТГФ (100 мл), затем смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученное светло-коричневое масло разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали водой (2x100 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, и получали искомое соединение (неочищенное 9,4 г) в виде светло-красного масла. 5Н (500 МГц, СПС13) 4,15-4,05 (т, 2Н), 2,26 (йй, 1 13,1, 7,1 Гц, 1Н), 2,20-2,11 (т, 1Н), 1,99-1,93 (т, 1Н), 1,92-1,84 (т, 4Н), 1,84-1,75 (т, 1Н), 1,64-1,53 (т, 1Н), 1,30-1,20 (т, 3Н).
Промежуточный продукт 132. Этил-3-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат.
Промежуточный продукт 131 (чистота 60%, 9,4 г, 33,14 ммоль) растворяли в ДХМ (100 мл), затем добавляли ПДМ (28,11 г, 0,07 моля) в виде твердого вещества и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ (200 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x100 мл), водой (100 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное почти белое липкое твердое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании с помощью 30100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (3,15 г, 56%) в виде светло-коричневого масла. 5Н (500 МГц, СПС13) 4,15 (д, 1 7,1 Гц, 2Н), 2,66 (йФ, 1 18,5, 3,9, 1,6 Гц, 2Н), 2,31 (й, 1 1,8 Гц, 1Н), 2,27 (й, 1 1,7 Гц, 2Н), 2,18 1 3,4, 1,6 Гц, 2Н), 1,31-1,23 (т, 4Н).
Промежуточный продукт 133. Этил-3-(трифторметансульфонилокси)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6карбоксилат.
Промежуточный продукт 132 (3 г, 17,84 ммоль) растворяли в сухом толуоле (60 мл), затем добавляли ДИПЭА (12,5 мл, 71,35 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 45°С. Добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (12 мл, 71,35 ммоль), температура повышалась до 70°С и реакционную смесь охлаждали с помощью бани со льдом. Смесь перемешивали при 45°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x100 мл). Водные промывочные растворы экстрагировали этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x100 мл). Водные промывочные растворы экстрагировали (100 мл), затем органические экстракты объединяли, промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии при элюировании с помощью 0-20% этилацетата (200 мл), затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x100 мл). Водные промывочные растворы экстрагировали гептаном и получали искомое соединение (2,73 г, 51%). 5Н (250 МГц, СПС13) 5,87 (й, 1 1,9 Гц, 1Н), 4,14 (д, 1 7,1 Гц, 2Н), 3,00 (йй, 1 17,2, 6,2 Гц, 1Н), 2,75-2,60 (т, 1Н), 2,46-2,31 (т, 1Н), 2,23-2,11 (т, 1Н), 1,39-1,32 (т, 1Н), 1,32-1,16 (т, 3Н).
Промежуточный продукт 134. Этил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бицикло[3.1.0] гекс-2-ен-6-карбоксилат.
Промежуточный продукт 133 (2,73 г, 9,09 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (60 мл) и дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли бис(пинаколято)диборан (3,46 г, 13,64 ммоль), ацетат калия (2,68 г,
27,28 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфанил)ферроцен (0,15 г, 0,27 ммоль) и комплекс Рй(йррГ)С12 с дихлорметаном (0,22 г, 0,27 ммоль) и реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x100 мл). Водные промывочные растворы повторно экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии при элюировании с помощью 0-40% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (2,0 г, 59%), содержащее примесь
- 51 028722 бис(пинаколято)диборана. 5Н (250 МГц, С1)С1;) 6,66 (б, ί 1,9 Гц, 1Н), 4,11 (φ ί 7,1 Гц, 2Н), 2,88-2,73 (т, 1Н), 2,66-2,44 (т, 2Н), 2,33-2,22 (т, 1Н), 1,34-1,18 (т, 16Н).
Промежуточный продукт 135. Этил-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилат.
Промежуточный продукт 134 (70%, 230 мг, 0,58 ммоль) и промежуточный продукт 29 (230 мг, 0,58 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл). Добавляли водный раствор карбоната калия (2М, 0,87 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (67 мг, 0,06 ммоль) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться, ее разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное черное масло последовательно очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-10% метанола в дихлорметане и с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (85 мг, 28%) в виде белого липкого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 517, ВУ 1,70 мин.
Промежуточный продукт 136. 4-(трет-Бутил)-2-метилморфолин-2,4-дикарбоксилат.
4-(трет-Бутоксикарбонил)морфолин-2-карбоновую кислоту (500 мг, 2,16 ммоль) и карбонат калия (900 мг, 6,51 ммоль) помещали в круглодонную колбу. Колбу продували азотом и добавляли ДМФ (5 мл). Смесь при перемешивании охлаждали до 0°С и по каплям добавляли йодметан (0,54 мл, 8,67 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали в течение 15 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония (15 мл), смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-25% этилацетата в гептане) и получали искомое соединение (478 мг, 90%). 5Н (500 МГц, ДМСО-б6)
4,18 (бб, ί 8,4, 3,4 Гц, 1Н), 3,84 (бр ί 11,6, 4,1 Гц, 2Н), 3,67 (8, 3Н), 3,54-3,44 (т, 2Н), 3,31 (8, 1Н), 3,09 (ббб, ί 13,2, 9,1, 3,4 Гц, 1Н), 1,40 (8, 9Н).
Промежуточный продукт 137. 4-трет-Бутил-2-метил-2-метилморфолин-2,4-дикарбоксилат.
Диизопропиламин (0,35 мл, 2,48 ммоль) при -74°С по каплям добавляли к 2,5М раствору бутиллития (1 мл) в ТГФ (2 мл). Смеси при перемешивании в течение 1 ч давали нагреться до КТ. Смесь повторно охлаждали и при -78°С по каплям добавляли промежуточный продукт 136 (478 мг, 1,95 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем по каплям добавляли йодметан (0,15 мл, 2,41 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и по каплям добавляли 2М раствор дипропан-2илазанида лития (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. При -78°С по каплям добавляли йодметан (0,05 мл, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл), смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл).
Объединенные органические слои промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью картриджа, содержащего 25 г диоксида кремния, при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-25% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (110 мг, 22%) в виде бледно-желтого масла. 5Н (500 МГц, ί'Ό30Ό) 4,39 (б, ί 13,2 Гц, 1Н), 3,79-3,70 (т, 6Н), 2,99 (8, 1Н), 2,85 (б, ί 12,3 Гц, 1Н), 1,46 (8, 9Н), 1,33 (8, 3Н).
Промежуточный продукт 138. Метил-2-метилморфолин-2-карбоксилатгидрохлорид.
Промежуточный продукт 137 (110 мг, 0,42 ммоль) растворяли в 4М растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (3 мл) и перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (83 мг, 100%) в виде желтого масла. 5Н (500 МГц, ί'Ό30Ό) 4,013,96 (т, 1Н), 3,86 (8, 3Н), 3,83-3,79 (т, 1Н), 3,66 (8, 2Н), 3,21 (б, ί 2,8 Гц, 1Н), 3,08 (б, ί 13,1 Гц, 1Н), 1,44 (8, 3Н).
Промежуточный продукт 139. Метил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-2-метилморфолин-2-карбоксилат.
Промежуточный продукт 29 (85%, 130 мг, 0,28 ммоль), промежуточный продукт 138 (80 мг, 0,41 ммоль) и 1М раствор карбоната калия в воде (0,85 мл) суспендировали в ΝΜΡ (3 мл). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С (2x1 ч). Реакционной смеси давали охладиться до КТ, ее разбавляли с помощью ДХМ (20 мл) и подкисляли 1М раствором НС1 (5 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (48 мг, 17%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЭ30Э) 8,51 (б, ί 2,1 Гц, 2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,64 (8, 2Н), 7,32-7,27 (т, 1Н), 7,22-7,12 (т, 3Н), 6,93 (ί, ί 74,0 Гц, 1Н), 5,05 (б, ί 13,3 Гц, 1Н), 4,40 (б, 3Н), 3,88-3,82 (т, 2Н), 3,67 (8, 3Н), 3,17 (άί, ί 13,8, 7,5 Гц, 1Н), 3,03 (б, ί 13,3 Гц, 1Н), 2,46 (8, 3Н), 1,40 (8, 3Н).
Промежуточный продукт 140. Этил-3-азабицикло[4.1.0]гептан-6-карбоксилатгидрохлорид (рацемический).
- 52 028722
4М Раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (2,07 мл, 8 ммолей) при комнатной температуре добавляли к раствору 3-(трет-бутил)-6-этил-3-азабицикло[4.1.0]гептан-3,6-дикарбоксилата (1 г, 4 ммоль) в этаноле (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Дополнительно добавляли этанол (10 мл) и 4М раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (4,14 мл) и смесь нагревали при 50°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и выпаривали в вакууме. Получали вторую реакционной смеси, для этого 4М раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (10,4 мл, 40 ммолей) добавляли к раствору 3-(трет-бутил)-6-этил-3-азабицикло[4.1.0]гептан-3,6-дикарбоксилата (1 г, 4 ммоль) в этаноле (40 мл) и реакционную смесь нагревали до 75°С и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до КТ. Смеси объединяли, затем концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (3,1 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. δН (250 МГц, ДМСО-ά,·,) 9,07 (ά, ί 37,9 Гц, 2Н), 4,05 (д, ί 7,1 Гц, 2Н), 3,08 (ά, ί 13,1 Гц, 1Н), 2,83 (8, 2Н), 2,61 (ά1, ί 13,7, 6,5 Гц, 1Н), 2,00-1,81 (т, 1Н), 1,71 (φ ί 7,0 Гц, 1Н), 1,36-1,22 (т, 2Н), 1,18 (д, ί 7,1, 6,4 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 141. Метил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил)пиридин-2 -ил] циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилат.
В пробирке для микроволновой печи промежуточный продукт 30 (470 мг, 1,17 ммоль), промежуточный продукт 56 (375 мг, 1,41 ммоль) и 2М водный раствор карбоната калия (1,76 мл) добавляли к 1,4диоксану (4 мл). Смесь дегазировали в течение 10 мин, затем добавляли катализатор Бедфорда (126 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 30 мин, затем фильтровали через целит. Целит промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой (50 мл) и рассолом (25 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное коричневое масло очищали с использованием ЕюЩ^е. с использованием картриджа 8ΝΆΡ 100 г (заполненный с помощью ДХМ, элюент: от 95% Е1ОАс/гептан до 100% Е1ОАс) и получали искомое соединение (262 мг, 40%) в виде почти белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 504, ВУ 1,09 мин.
Промежуточный продукт 142. Метил-1-[(1К)-1-фенилэтил]-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
При перемешивании к раствору (1К)^-(метоксиметил)-1-фенил^-[(триметилсилил)метил]этанамина (55,83 мл, 205,62 ммоль) и метилпроп-2-иноата (22,5 мл, 252,9 ммоль) в дихлорметане (500 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (800 мкл, 10,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем баню со льдом удаляли и раствору давали нагреться до комнатной температуры. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-70% Е1ОАс в гептане и получали искомое соединение (26,5 г, 56%) в виде желтого масла. δН (500 МГц, СОС1,) 7,41-7,29 (т, 4Н), 7,28-7,21 (т, 1Н), 6,77-6,70 (т, 1Н), 3,72 (8, 3Н), 3,71-3,65 (т, 1Н), 3,65-3,42 (т, 4Н), 1,40 (ά, ί 6,6 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Р: МН+ т/ζ 232, ВУ 1,62 мин.
Промежуточный продукт 143. Метил-3-[(1К)-1-фенилэтил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоксилат.
При перемешивании к суспензии трет-бутоксида калия (12,86 г, 114,57 ммоль) в безводном ДМСО (80 мл) в атмосфере азота в бане с холодной водой (~5°С) порциями добавляли триметилсульфоксониййодид (26,72 г, 120,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем нагревали при 40°С. Смесь охлаждали примерно до 5°С в бане с холодной водой, затем порциями добавляли раствор промежуточного продукта 142 (13,25 г, 57,30 ммоль) в ДМСО (40 мл). Смесь перемешивали в течение 1 мин, затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем выливали в воду (120 мл) и этилацетат (120 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали рассолом (80 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-30% Е1ОАс в гептане. Процедуру повторяли с использованием таких же количеств, как указанные выше, и очищенные продукты объединяли и получали искомое соединение (11,9 г, 42%) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС, методика Р: МН+ т/ζ 246, ВУ 1,77 мин.
Промежуточный продукт 144. Метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоксилатгидрохлорид (энантиомер А).
Промежуточный продукт 143 (5 г, 20 ммолей) разделяли с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка СЫгасе1 ОГ 20x250 мм, 5 мкм; элюент: 100% ацетонитрила; скорость потока: 20 мл/мин) и выделяли диастереоизомер, элюирующийся вторым (1,87 г, 7,62 ммоль). Его растворяли в метаноле (55 мл) и смесь дегазировали азотом, затем добавляли палладий на угле (10%, 195 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода, подаваемого из баллона, при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и твердые вещества промывали избытком метанола. Фильтрат концентрировали путем выпаривания. К остатку добавляли 4М раствор хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Полученный осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили и получали искомое соединение (1,21 г, 93%) в виде почти белого твердого вещества. δН (500 МГц, СО3ОЭ) 3,83 (άά, ί 11,8, 1,3 Гц, 1Н), 3,75 (8, 3Н), 3,59-3,52 (т, 2Н), 3,44 (ά, ί 11,7 Гц, 1Н), 2,40-2,30 (т, 1Н), 1,761,69 (т, 1Н), 1,17 (1, ί 5,9 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 145. 3-Хлор-5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2- 53 028722
а]пиридин-6-ил)-2-фторпиридин.
Смесь промежуточного продукта 7 (100 мг, 0,27 ммоль), 3-хлор-2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридина (105 мг, 0,41 ммоль) и 2М водного раствора карбоната натрия (0,2 мл) в ацетонитриле (1 мл) продували азотом в течение 5 мин. Затем добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (11 мг, 0,01 ммоль) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь объединяли и подвергали распределению между этилацетатом (50 мл) и водой (30 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (15 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали путем выпаривания. Остаток очищали с помощью КФХ с использованием картриджа КР-МН (Б1о1аде®) и при элюировании с помощью 0-50% этилацетата в гептане. Затем вещество растирали со смесью дихлорметан/гептан и получали искомое соединение (0,14 г, 39%) в виде белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,18 (άά, 1 2,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,91 (άά, 1 8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,76 (ά, 1 9,4 Гц, 1Н), 7,39-7,30 (т, 2Н), 7,20 (ά, 1 7,8 Гц, 1Н), 7,13 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,96 (ά, 1 7,7 Гц, 1Н), 6,67 (ΐ, 1 73,6 Гц, 1Н), 4,35 (5, 2Н), 2,59 (5, 3Н). ВЭЖХМС, методика С: МН+ т/ζ 418, ВУ 1,11 мин.
Промежуточный продукт 146. Этил-1-[3-хлор-5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 145 (чистота 97%, 50 мг, 0,12 ммоль) и этил-4-метилпиперидин-4карбоксилатгидрохлорида (48 мг, 0,23 ммоль) в пиридине (2 мл) нагревали микроволновым излучением при 180°С в течение всего 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КФХ с использованием картриджа КР-МН (БюЮде®) и при элюировании с помощью 0-30% этилацетата в гептане, затем с помощью 100% ЕЮЛс. Затем вещество растирали со смесью МеСМвода и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (56 мг, 32%) в виде оранжевого масла. 5Н (500 МГц, ДМСОО 8,55-8,44 (т, 2Н), 8,12 (ά, 1 2,2 Гц, 1Н), 7,54 (ά, 1 1,1 Гц, 2Н), 7,46-7,05 (т, 4Н), 7,05-6,93 (т, 1Н), 4,39 (5, 2Н), 4,13 (ц, 1 7,1 Гц, 2Н), 3,59-3,46 (т, 2Н), 3,09-2,90 (т, 2Н), 2,30 (5, 3Н), 2,11 (ά, 1 14,0 Гц, 2Н), 1,58 (άάά, 1 13,4, 10,2, 3,5 Гц, 2Н), 1,27-1,11 (т, 6Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 569, ВУ 4,15 мин.
Промежуточный продукт 147. Этил-3-метил-4-оксоциклогексан-1-карбоксилат.
Гексаметилдисилазанид лития в смеси ТГФ/этилбензол (1М, 117,5 мл) при перемешивании при 78°С по каплям добавляли к раствору этил-4-оксоциклогексан-1-карбоксилата (20 г, 0,12 моля) в ТГФ (100 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. По каплям добавляли йодметан (7,32 мл, 0,12 моль), затем смесь в течение 1 ч постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакцию останавливали водой (200 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток дважды очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 2070% этилацетата в циклогексане и получали искомое соединение (3,3 г, 15%) в виде бесцветного масла. 5Н (500 МГц, СЭСТ) 4,15 (ц, 1 7,1 Гц, 2Н), 2,82 (ΐΐ, 1 12,2, 3,5 Гц, 1Н), 2,50-2,40 (т, 2Н), 2,40-2,27 (т, 3Н), 1,91-1,78 (т, 1Н), 1,59 (ц, 1 13,0 Гц, 1Н), 1,27 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н), 1,05 (ά, 1 6,5 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 148. Этил-5-метил-4-(трифторметансульфонилокси)циклогекс-3-ен-1карбоксилат.
Гексаметилдисилазанид лития в смеси ТГФ/этилбензол (1М, 18,64 мл) при перемешивании при 78°С по каплям добавляли к раствору промежуточного продукта 147 (3,27 г, 17,75 ммоль) в ТГФ (15 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. В течение 10 мин добавляли 1,1,1-трифтор-М-фенил-М-[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамид (6,66 г, 18,64 ммоль) в ТГФ (25 мл) и смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакцию останавливали водным раствором гидросульфата натрия (100 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл) и промывали 0,5М водным раствором №ОН (2x50 мл), насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 5-10% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (5,3 г, 90%) в виде бесцветного масла. 5Н (500 МГц, СЭСТ) 5,79-5,66 (т, 1Н), 4,16 (ц, 1 7,1 Гц, 2Н), 2,75-2,54 (т, 2Н), 2,52-2,34 (т, 2Н), 2,33-2,22 (т, 1Н), 1,58-1,44 (т, 1Н), 1,27 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н), 1,17 (ά, 1 6,9 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 149. Этил-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 148 (чистота 95%, 5,3 г, 15,92 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (6,06 г, 23,88 ммоль) и ацетат калия (4,69 г, 47,76 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (80 мл) и дегазировали в течение 15 мин. Добавляли 1,1'-бис (дифенилфосфанил)ферроцен (0,26 г, 0,48 ммоль), затем комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (0,39 г, 0,48 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над
- 54 028722 сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 10-50% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (3,4 г, 69%) в виде бесцветного густого масла. 5Н (500 МГц, СОСЕ) 6,52-6,45 (т, 1Н), 4,17-4,08 (т, 2Н), 2,54-2,45 (т, 1Н), 2,45-2,36 (т, 1Н), 2,352,18 (т, 2Н), 2,13-2,05 (т, 1Н), 1,26 (й, 1 5,5 Гц, 16Н), 1,10 (й, 1 7,0 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 150. Этил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-5-метилциклогекс-3-ен-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 29 (430 мг, 0,86 ммоль), промежуточный продукт 149 (чистота 73%, 395 мг, 1,03 ммоль) и 2М водный раствор карбоната калия (1,72 мл) суспендировали в 1,4-диоксане (15 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (64 мг, 0,06 ммоль) и смесь нагревали при 120°С в течение 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 2-10% метанола в ДХМ и получали искомое соединение (120 мг, 20%) в виде коричневатого масла. 5Н (500 МГц, СОСЕ) 8,76 (з, 2Н), 7,92 (з, 1Н), 7,68 (й, 1 9,2 Гц, 1Н), 7,33 (йй, 1 9,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,29-7,23 (т, 1Н), 7,17 (й, 1 7,9 Гц, 1Н), 7,13-7,04 (т, 1Н), 6,95-6,86 (т, 2Н), 6,64 (ΐ, 1 73,7 Гц, 1Н), 4,32 (з, 2Н), 4,17 (ц, 1 7,1 Гц, 2Н), 3,20-3,06 (т, 1Н), 2,67-2,57 (т, 1Н), 2,54 (з, 4Н), 2,52-2,43 (т, 1Н), 2,40-2,28 (т, 1Н), 1,58 (ййй, 1 13,1, 12,1, 10,3 Гц, 1Н), 1,29 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н), 1,11 (й, 1 6,8 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 533,5, ВУ 1,77 мин.
Промежуточный продукт 151. Этил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-3-метилциклогексан-1-карбоксилат (неизвестный изомер).
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 150 (50 мг, 0,09 ммоль) в этаноле (5 мл), дегазированному и продуваемому азотом, добавляли палладий на угле (10%, 10 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и продували азотом, затем перемешивали в атмосфере водорода, подаваемого из баллона, при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и твердые вещества промывали избытком метанола. Фильтрат концентрировали путем выпаривания. Полученное палевое масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и выделяли соединение, соответствующее второму элюирующемуся пику, и получали искомое соединение (13 мг, 26%) в виде палевого масла. 5Н (500 МГц, СПСЕ) 8,74 (з, 2Н), 7,92 (з, 1Н), 7,71 (й, 1 9,2 Гц, 1Н), 7,35 (йй, 1 9,2,
1,6 Гц, 1Н), 7,30-7,27 (т, 1Н), 7,18 (й, 1 7,9 Гц, 1Н), 7,09 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,88 (й, 1 6,6 Гц, 1Н), 6,65 (ΐ, 1 73,7 Гц, 1Н), 4,33 (з, 2Н), 4,15 (ц, 1 7,1 Гц, 2Н), 3,30 (ц, 1 4,8 Гц, 1Н), 2,54 (з, 3Н), 2,46 (ΐΐ, 1 11,1, 3,8 Гц, 1Н), 2,35-2,23 (т, 1Н), 2,18-2,00 (т, 3Н), 1,86 (ййй, 1 13,4, 9,8, 5,3 Гц, 1Н), 1,74 (ййй, 1 16,9, 8,7, 4,4 Гц, 2Н), 1,27 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н), 0,86 (й, 1 7,0 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Е: МН+ т/ζ 535, ВУ 5,32 мин.
Промежуточный продукт 152. 2-Хлор-5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин.
Промежуточный продукт 68 (5,5 г, 14,28 ммоль) и 2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин (6,85 г, 28,48 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (180 мл) и ДМСО (50 мл). Добавляли карбонат натрия в воде (2М раствор, 21 мл) и полученную смесь дегазировали азотом в течение 45 мин. Добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (505 мг, 0,72 ммоль) и три-третбутилфосфонийтетрафторборат (410 мг, 1,41 ммоль) и реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 120°С в течение 6,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КФХ с использованием картриджа КР-ΝΉ (Вю1адс®) и при элюировании с помощью 0-50% ЕЮАс в гептане и получали искомое соединение (3,52 г, 59%) в виде белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЭСЕ) 8,67 (й, 1 1,4 Гц, 2Н), 7,81 (й, 1 7,2 Гц, 1Н), 7,35 (й, 1 10,7 Гц, 1Н), 7,30-7,26 (т, 1Н), 7,16 (й, 1 7,9 Гц, 1Н), 7,11 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,97-6,91 (т, 1Н), 6,62 (ΐ, 1 73,6 Гц, 1Н), 4,29 (з, 2Н), 2,52 (з, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 419, ВУ 1,03 мин.
Промежуточный продукт 153. Этил-4-{[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]метил}циклогексан-1-карбоксилат.
Этил-4-метилиденциклогексанкарбоксилат (50 мг, 0,3 ммоль) в атмосфере азота перемешивали с 0,5М раствором 9-борабицикло[3.3.1]нонана в ТГФ (0,89 мл), который медленно добавляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную смесь охлаждали до 0°С и добавляли промежуточный продукт 29 (203 мг, 0,51 ммоль) в ДМФ (3 мл), затем комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (24 мг, 0,03 ммоль) и 2М водный раствор карбоната калия (0,22 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней, затем нагревали при 60°С в течение 1,5 ч. Дополнительно добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (50 мг, 0,061 ммоль) и смесь нагревали в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к холодной воде и добавляли 0,5М водный раствор №ЮН (0,5 мл). Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное коричневое масло дважды очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-30% МеОН в ДХМ. Вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ
- 55 028722 (методика С) и получали искомое соединение (11,4 мг, 7%) в виде коричневого масла. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 535, ВУ 1,72 мин.
Промежуточный продукт 154. 1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-илтрифторметансульфонат.
Гексаметилдисилазанид лития в смеси ТГФ/этилбензол (1М, 6,75 мл) при перемешивании при 78°С по каплям добавляли к раствору 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (1 г, 6,41 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. В течение 5 мин добавляли 1,1,1-трифтор-И-фенил-Н-[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамид (2,4 г, 6,75 ммоль) в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакцию останавливали водным раствором гидросульфата натрия, смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл) и промывали 0,5М водным раствором ИаОН (50 мл), насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (2,3 г, выход 87% при чистоте 70%) в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки. 5Н (500 МГц, СЭС13) 5,53 (1, 1 4,1 Гц, 1Н), 3,91-3,80 (т, 4Н), 2,46-2,37 (т, 2Н), 2,32-2,24 (т, 2Н), 1,78 (1, 1 6,6 Гц, 2Н).
Промежуточный продукт 155. Метил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат.
Диацетат палладия (125 мг, 0,555 ммоль, 10 мол.%) добавляли к смеси промежуточного продукта 154 (1,6 г, 5,55 ммоль), трифенилфосфина (291 мг, 1,11 ммоль, 20 мол.%), триэтиламина (1,53 мл, 11,04 ммоль) и МеОН (20 мл, 624 ммоль) в ДМФ (20 мл). Смесь помещали в атмосферу монооксида углерода при давлении, равном 5 бар, и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливали водой (100 мл), смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2x100 мл), сушили над М§§О4 и концентрировали. Полученное коричневое масло (1,85 г) повторно растворяли в Е1ОАс, промывали водой (6 раз), сушили над М§§О4 и концентрировали и получали искомое соединение (900 мг, 82%) в виде коричневого масла. 5Н (500 МГц, СПС13) 6,79 (11, 1 3,8, 1,6 Гц, 1Н), 3,91 (5, 4Н), 3,65 (5, 3Н), 2,45 (1ц, 1 6,5, 2,3 Гц, 2Н), 2,38-2,34 (т, 2Н), 1,72 (1, 1 6,6 Гц, 2Н).
Промежуточный продукт 156. 1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-илметанол.
К 1,2М раствору ДИБАЛ в толуоле (10,64 мл) в ДХМ (10 мл) при -78°С в течение 2 мин добавляли промежуточный продукт 155 (1,1 г, 5,55 ммоль) в ДХМ (10 мл). Через 1,5 ч реакцию останавливали метанолом (10 мл) и смесь разбавляли 10% мас./об. водным раствором ИаОН (30 мл). Полученной суспензии давали нагреться до комнатной температуры и через 30 мин слои разделяли. Водный слой промывали с помощью ДХМ (2x50 мл) и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (840 мг, 85%) в виде желтооранжевого масла, которое использовали без дополнительной очистки. 5,44 (11, 1 3,5, 1,5 Гц, 1Н), 4,65 (1, 1 5,5 Гц, 1Н), 3,87 (5, 4Н), 3,78 (ά, 1 3,9 Гц, 2Н), 2,15 (5, 2Н), 2,06 (1, 1 5,8 Гц, 2Н), 1,65 (1, 1 6,6 Гц, 2Н).
Промежуточный продукт 157. Спиро[бицикло[4.1.0]гептан-3,2'-[1,3]диоксолан]-6-илметанол.
В потоке азота при 0°С диэтилцинк в толуоле (1,1М раствор, 17,76 мл) добавляли к ДХМ (20 мл). Добавляли дийодметан (1,57 мл, 19,54 ммоль) в ДХМ (10 мл) и перемешивание продолжали при 0°С в течение 30 мин. В течение 20 мин по каплям добавляли промежуточный продукт 156 (чистота 95%, 1,75 г, 9,77 ммоль) в ДХМ (20 мл), затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и 1н. раствор НС1 (50 мл) и слои разделяли. Органические слои промывали водой (50 мл), насыщенным раствором ИаНСО3 (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали искомое соединение (1,57 г, выход 79% при чистоте 90%) в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки. 5Н (500 МГц, ДМСО-б6) 4,40 (1, 1 5,8 Гц, 1Н), 3,84-3,73 (т, 4Н), 3,24-3,18 (т, 1Н), 3,11 (άά, 1 10,9, 5,8 Гц, 1Н), 1,92 (1άά, 1 9,8, 4,9, 2,7 Гц, 2Н), 1,74 (ά1, 1 13,5, 5,6 Гц, 1Н), 1,59 (ά, 1 14,3 Гц, 1Н), 1,41 (ά1ά, 1 11,7, 5,8, 1,8 Гц, 1Н), 1,30 (άάά, 1 13,3, 10,0, 5,2 Гц, 1Н), 0,82-0,76 (т, 1Н), 0,48 (άά, 1 9,0, 4,0 Гц, 1Н), 0,29 (1, 1 4,7 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 158. Метил-4-оксобицикло[4.1.0]гептан-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 157 (чистота 90%, 1,57 г, 7,67 ммоль) суспендировали в воде (100 мл), затем добавляли КМпО4 (4,61 г, 29,14 ммоль) и 2М водный раствор КОН (14,6 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Горячий раствор фильтровали через целит и твердые вещества промывали водой. Фильтрат подкисляли 1н. раствором НС1 до рН 2, экстрагировали с помощью Е1ОАс (3x150 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное оранжевое масло (0,84 г) в атмосфере азота растворяли в ДХМ (28 мл) и МеОН (12 мл). Добавляли (диазометил)(триметил)силан в диэтиловом эфире (2М раствор, 4,22 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту до исчезновения желтой окраски, затем смесь выпаривали досуха. Остаток растворяли в МеОН (50 мл) и по каплям добавляли концентрированную НС1 (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1,5 ч, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток подвергали распределению между этилацетатом (100 мл) и 2М водным раствором КОН (100 мл). Органический слой отделяли и промывали рассолом (2x50 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-100% Е1ОАс в гептане и получали искомое соединение (423 мг, 31%) в виде желтого масла. 3,61 (5, 3Н), 2,71 (άά, 1 18,1, 5,5 Гц, 1Н), 2,50 (р, 1 1,7 Гц, 1Н), 2,42 (άά, 1 18,1, 3,1 Гц, 1Н), 2,24-2,10 (т, 2Н), 2,01
- 56 028722 (ά1, 1 14,0, 5,8 Гц, 1Н), 1,68 (ά1ά, 1 9,0, 5,8, 3,2 Гц, 1Н), 1,31 (άά, 1 9,2, 5,0 Гц, 1Н), 1,15-1,10 (т, 1Н).
Промежуточный продукт 159. Метил-4-(трифторметансульфонилокси)бицикло[4.1.0]гептен-1карбоксилат.
Гексаметилдисилазанид лития в смеси ТГФ/этилбензол (1М, 2,52 мл) при перемешивании при 78°С по каплям добавляли к раствору промежуточного продукта 158 (423 мг, 2,52 ммоль) в ТГФ (15 мл). Перемешивание продолжали при этой температуре в течение 1 ч, затем в течение 5 мин добавляли 1,1,1трифтор-Н-фенил-Ы-[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамид (943 мг, 2,64 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивание продолжали в течение еще 30 мин. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 16 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органическую фазу последовательно промывали 0,5М водным раствором №ЮН (2x25 мл), насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (1,27 г, выход 100% при чистоте 60%) в виде оранжевого масла, которое использовали без дополнительной очистки. 5Н (500 МГц, ДМСО-й6) 6,25 (άά, 1 6,2, 2,0 Гц, 1Н), 3,62 (8, 3Н), 2,33-2,20 (т, 3Н), 2,14 (άάά, 1 13,5, 11,3, 7,1 Гц, 1Н), 1,91 (ά1, 1 9,0, 5,9 Гц, 1Н), 1,52 (άά, 1 9,0, 4,5 Гц, 1Н), 1,28-1,25 (т, 1Н).
Промежуточный продукт 160. Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бицикло [4.1.0]гептен-1-карбоксилат (неизвестный региоизомер).
В колбу добавляли бис(пинаколято)дибор (0,71 г, 2,79 ммоль), ацетат калия (0,75 г, 7,61 ммоль), комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия (42 мг, 0,076 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфанил)ферроцен (56 мг, 0,076 ммоль) и содержимое продували азотом. Добавляли раствор промежуточного продукта 159 (чистота 60%, 1,27 г, 2,54 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Твердые вещества промывали с помощью Е1ОАс и фильтрат выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-50% Е1ОАс в гептане и получали искомое соединение (270 мг, 38%) в виде бесцветного масла. 5Н (500 МГц, ДМСО-й6) 6,74 (άά, 1 5,5, 2,9 Гц, 1Н), 3,60 (8, 3Н), 2,19-2,11 (т, 1Н), 2,09-2,01 (т, 1Н), 1,85-1,62 (т, 3Н), 1,40 (άά, 1 9,2, 4,1 Гц, 1Н), 1,37-1,32 (т, 1Н), 1,18 (ά, 1 2,0 Гц, 12Н).
Промежуточный продукт 161. Метил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2метилимидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил)пиримидин-2-ил] бицикло [4.1.0] гептен-1 -карбоксилат (неизвестный региоизомер).
Смесь промежуточного продукта 152 (чистота 97%, 315 мг, 0,73 ммоль), промежуточного продукта 160 (чистота 99%, 205 мг, 0,73 ммоль) и 2М водного раствора карбоната натрия (1,1 мл) в 1,4-диоксане (4,0 мл) дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (84 мг, 0,073 ммоль), затем реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, затем твердые вещества промывали с помощью Е1ОАс и фильтрат выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-100% Е1ОАс в гептане. Полученное желтое масло дополнительно очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 80-100% Е1ОАс в гептане и получали искомое соединение (155 мг, 38%) в виде желто-оранжевого масла. 5Н (500 МГц, ДМСО-й6) 8,91 (άά, 1 7,4, 1,4 Гц, 2Н), 8,54 (ά, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,61 (άά, 1 6,0, 2,7 Гц, 1Н), 7,53 (ά, 1 11,4 Гц, 1Н), 7,44-7,09 (т, 4Н), 7,04 (ά, 1 6,6 Гц, 1Н), 4,35 (8, 2Н), 3,65 (ά, 1 2,6 Гц, 3Н), 3,14-3,07 (т, 1Н), 2,28 (8, 4Н), 2,13-2,02 (т, 2Н), 1,93 (1ά, 1 13,2, 5,8 Гц, 1Н), 1,57 (άά, 1 9,2, 4,1 Гц, 1Н), 1,49 (1, 1 4,7 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 535, ВУ 2,67 мин.
Промежуточный продукт 162. Метил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил)пиримидин-2-ил] бицикло [4.1.0] гептан-1 -карбоксилат.
Промежуточный продукт 161 (чистота 95%, 26 мг, 0,05 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл) и сосуд для проведения реакции трижды продували азотом и откачивали. Добавляли палладий на угле (10%, влажность 50%, 15 мг, 0,01 ммоль) и сосуд для проведения реакции трижды продували газообразным азотом и откачивали, затем трижды продували газообразным водородом и откачивали. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 дней. Сосуд продували газообразным азотом и откачивали. Смесь фильтровали через слой целита, затем твердые вещества промывали с помощью МеОН (50 мл) и фильтрат выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-100% МеОН в ДХМ и получали искомое соединение (13 мг, 47%) в виде желтого масла. ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 537, ВУ 2,54-2,55 мин.
Промежуточный продукт 163. Метил-6-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]бицикло [4.1.0]гептан-3 -карбоксилат.
Раствор триметилсульфоксониййодида (176 мг, 0,79 ммоль) и трет-бутоксида калия (85 мг, 0,75 ммоль) в ДМСО (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 45 мин. Добавляли раствор метил-4-[5-(3-{[2(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримид ин-2-ил]циклогекс-3-ен-1карбоксилата (получали по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 39, 100 мг, 0,2 ммоль) в ДМСО (2 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч, затем при комнатной
- 57 028722 температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (10 мл) и промывали водой (3х3 мл). Водные промывочные растворы объединяли и дополнительно экстрагировали с помощью ДХМ (2х3 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Полученный неочищенный коричневый остаток разбавляли с помощью ДХМ (3 мл) и промывали 1н. водным раствором ΝαΟΗ (3х1 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Полученный бледно-коричневый остаток очищали с помощью препаративной ТСХ при элюировании с помощью 1% МеОН в ДХМ и получали искомое соединение (38,3 мг, 37%) в виде почти белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 519, ВУ 1,80 мин.
Промежуточный продукт 164. 2-Бром-5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)пиразин.
Смесь промежуточного продукта 31 (чистота 70%, 50 мг, 0,10 ммоль), 2-бром-5-йодпиразина (60 мг, 0,21 ммоль) и 2М водного раствора карбоната натрия (0,32 мл) в ДМСО (1 мл) продували азотом в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (12 мг, 0,01 ммоль), затем реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь объединяли и подвергали распределению между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 25-100% этилацетата в гептане, затем дополнительно очищали путем растирания со смесью дихлорметан/гептан и получали искомое соединение (214 мг, 44%) в виде почти белого твердого вещества. δΗ (500 МГц, С1)С1;) 8,68 (δ, 1Н), 8,65 (δ, 1Н), 8,57 (δ, 1Н), 7,75 (ф 1 9,8 Гц, 2Н), 7,28 (т, 1Н), 7,17 (й, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,09 (ί, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,96 (й, 1 7,6 Гц, 1Н), 6,67 (ί, 1 73,6 Гц, 1Н), 4,35 (δ, 2Н), 2,55 (δ, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 535, ВУ 445/447 мин.
Промежуточный продукт 165. Метил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил)пиразин-2-ил] циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 164 (50 мг, 0,10 ммоль), метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (получали по методике, аналогичной методике получения промежуточного продукта 56, 40 мг, 0,15 ммоль) и 2М водного раствора карбоната натрия (0,15 мл) в 1,4-диоксане (1 мл) продували азотом в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг, 0,005 ммоль) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Полученный неочищенный остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 25-100% этилацетата в гептане, затем с помощью 1-10% метанола в этилацетате и получали искомое соединение (120 мг) в виде бледножелтого твердого вещества. δΗ (500 МГц, ДМСО-й6) 9,15 (й, 1 1,2 Гц, 1Н), 8,88 (δ, 1Н), 8,86 (й, 1 1,2 Гц, 1Н), 7,92 (йй, 1 9,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,60 (й, 1 9,4 Гц, 1Н), 7,47-7,10 (т, 4Н), 7,04 (й, 1 7,6 Гц, 1Н), 6,89 (δ, 1Н), 4,40 (δ, 2Н), 3,65 (δ, 3Н), 2,69 (йй, 1 16,5, 3,2 Гц, 2Н), 2,55 (δ, 1Н), 2,44 (йй, 1 18,0, 9,3 Гц, 2Н), 2,33 (δ, 3Н), 2,14-2,06 (т, 1Н), 1,83-1,67 (т, 1Н).
Промежуточные продукты 166 и 167. Метил-(1К*,4К*)-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиразин-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат (транс-изомер) и метил(18*,48*)-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиразин-2ил]циклогексан-1-карбоксилат (цис-изомер).
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 165 (200 мг, 0,40 ммоль) в этилацетате (10 мл) и триэтиламине (55 мкл, 0,4 ммоль), дегазированному и продуваемому азотом, добавляли палладий на угле (10%, 42 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и продували азотом, затем перемешивали в атмосфере водорода, подаваемого из баллона, при комнатной температуре до завершения восстановления. Реакционную смесь фильтровали через целит и твердые вещества промывали избытком смеси этил ацетат/метанол состава 1:1. Фильтрат выпаривали. Полученный темно-оранжевый остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 50-100% этилацетата в гептане, затем с помощью 1-20% метанола в этилацетате. Затем для получения изомерно чистых соединений вещество дополнительно очищали с помощью НЖХ (надкритическая жидкостная хроматография) (колонка Се11и^е-З; элюент: 10% МеОН/90% СО2) и получали искомые соединения, транс-изомер (25 мг, 12%) и цис-изомер (74 мг, 36%).
Промежуточный продукт 166 (транс-изомер): δΗ (500 МГц, СЭС13) 8,82 (δ, 1Н), 8,61 (δ, 1Н), 8,49 (δ, 1Н), 7,98 (т, 2Н), 7,29 (т, 1Н), 7,18 (й, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,12 (ί, 1 7,4 Гц, 1Н), 6,98 (й, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,68 (ί, 1 73,4 Гц, 1Н), 4,35 (δ, 2Н), 3,71 (δ, 3Н), 2,82 (й, 1 8,2 Гц, 1Н), 2,42 (ί, 1 9,8 Гц, 1Н), 2,18 (й, 1 10,5 Гц, 2Н), 2,06 (й, 1 10.4 Гц, 2Н), 1,65 (ф 1 12,2 Гц, 4Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 507, ВУ 1,73 мин.
Промежуточный продукт 167 (цис-изомер): δΗ (500 МГц, СЭС13) 8,79 (й, 1 1,4 Гц, 1Н), 8,53 (δ, 1Н), 8,48 (й, 1 1,3 Гц, 1Н), 7,91-7,79 (т, 2Н), 7,28 (й, 1 1,4 Гц, 1Н), 7,18 (й, 1 7,9 Гц, 1Н), 7,09 (ί, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,94 (й, 1 7,6 Гц, 1Н), 6,68 (ί, 1 73.5 Гц, 1Н), 4,35 (δ, 2Н), 3,72 (δ, 3Н), 2,93-2,85 (т, 1Н), 2,74 (й, 1 4,3 Гц, 1Н), 2,54 (δ, 3Н), 2,28-2,22 (т, 2Н), 1,87 (Й, 1 9,9, 8,8, 4,2 Гц, 4Н), 1,71 (Й, 1 15,2, 14,4, 5,1 Гц, 2Н). ВЭЖХ- 58 028722
МС, методика В: МН+ т/ζ 507, ВУ 1,74 мин.
Промежуточный продукт 168. Метил-3-(трифторметансульфонилокси)циклопентен-1-карбоксилат.
Метил-3-оксоциклопентан-1-карбоксилат (1,5 г, 10,55 ммоль) в атмосфере азота растворяли в безводном толуоле (30 мл), добавляли ДИПЭА (2,76 мл, 15,83 ммоль) и смесь нагревали до 45°С. По каплям добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (2,66 мл, 15,83 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение еще 20 мин. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством ДИПЭА (3 мл) и ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (2,5 мл), затем перемешивали при 45°С в течение еще 20 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (60 мл), насыщенным водным раствором хлорида аммония (60 мл) и рассолом (40 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное темно-коричневое масло очищали с помощью хроматографии (Вю!аде, картридж 8ΝΆΡ 100 г) при элюировании в постоянном градиентном режиме смесью ЕЮЛс:гептан, от 0:1 до 1:9, и получали искомое соединение (2,89 г, 38%) (смесь изомеров относительно двойной связи, отношение количеств ~1:1) в виде светло-коричневого масла. 5Н (500 МГц, СЭС13) 5,71 (с|. 1 2,1 Гц, 0,5Н), 5,59 (р, 1 2,3 Гц, 0,5Н), 3,73 (б, 1 5,7 Гц, 3Н), 3,62 (ббц, 1 8,7, 5,6, 2,6 Гц, 0,5Н), 3,33-3,24 (т, 0,5Н), 3,02-2,94 (т, 0,5Н), 2,87-2,67 (т, 2Н), 2,62 (бббб, 1 14,1, 9,0, 4,1, 2,1 Гц, 0,5Н), 2,38-2,26 (т, 1Н).
Промежуточный продукт 169. Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопентен1-карбоксилат.
Смесь 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (833 мг, 3,28 ммоль), промежуточного продукта 168 (1,20 г, 4,38 ммоль), ацетата калия (0,43 г, 4,38 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфанил)ферроцена (24 мг, 0,04 ммоль) и 1,4-диоксана (12 мл) дегазировали в течение 30 мин. Добавляли комплекс Рб(бррТ)С12 с дихлорметаном (36 мг, 0,04 ммоль) и реакционную смесь герметизировали в атмосфере азота, затем перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее разбавляли этилацетатом (100 мл). Органические слои промывали водой (20 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и рассолом (20 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (Вю1аде. картридж 8ΝΆΡ 100 г) при элюировании смесью гептан:этилацетат, от 1:0 до 1:1, и получали искомое соединение (223 мг, 40%) (смесь изомеров относительно двойной связи, отношение количеств -1:1) в виде светло-коричневого масла. 5Н (500 МГц, СЭС13) 6,44 (ΐΐ, 1 5,3, 2,7 Гц, 1Н), 3,78-3,59 (т, 3,5Н), 3,23-3,07 (т, 0,5Н), 2,87-2,68 (т, 2Н), 2,68-2,42 (т, 1Н), 2,22-2,11 (т, 1Н), 1,29 (б, 1 3,5 Гц, 12Н).
Промежуточный продукт 170. Метил-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]циклопентен-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 29 (90%, 262 мг, 0,59 ммоль) и промежуточный продукт 169 (178 мг, 0,71 ммоль) помещали в герметизированную пробирку, содержащую 2М водный раствор карбоната калия (1,18 мл) и 1,4-диоксан (5 мл). Смесь дегазировали в течение 30 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (34 мг, 0,03 ммоль) и реакционную смесь герметизировали в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Добавляли дополнительный промежуточный продукт 168 (50 мг), затем реакционную смесь дегазировали в течение 20 мин и перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (80 мл) и промывали водой (15 мл), насыщенным раствором бикарбонат натрия (15 мл) и рассолом (15 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (при элюировании смесью гептан:этилацетат, от 3:7 до 0:1) и получали искомое соединение (160 мг, 53%) (смесь изомеров относительно двойной связи, отношение количеств -1:1) в виде коричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СПС13) 8,75 (б, 1 9,4 Гц, 2Н), 7,91 (8, 1Н), 7,66 (б, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,31 (бб, 1 9,3,
1,6 Гц, 1Н), 7,29-7,22 (т, 1Н), 7,16 (б, 1 8,0 Гц, 1Н), 7,08 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,94 (бц, 1 18,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,916,46 (т, 2Н), 4,31 (8, 2Н), 3,84 (ббб, 1 11,5, 5,8, 2,5 Гц, 0,54Н), 3,72 (б, 1 1,6 Гц, 3Н), 3,40-3,30 (т, 0,44Н), 3,20 (бб, 1 5,4, 2,7 Гц, 1Н), 3,10-2,83 (т, 2Н), 2,53 (8, 3Н), 2,46-2,32 (т, 1Н).
Промежуточный продукт 171. Метил-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]циклопентан-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 170 (96%, 160 мг, 0,31 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл) и раствор дегазировали азотом. Смесь добавляли к палладию на угле (10%, 35 мг, 0,03 ммоль), затем дегазировали азотом и перемешивали в атмосфере водорода, подаваемого из баллона, при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, который промывали этанолом (150 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-6% метанола в ДХМ) и получали искомое соединение (43 мг, 27%) в виде красного масла. 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,66 (8, 2Н), 7,84 (8, 1Н), 7,64 (б, 1 9,2 Гц, 1Н), 7,27 (бб, 1 9,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,22-7,17 (т, 1Н), 7,10 (б, 1 8,0 Гц, 1Н), 7,02 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,82 (б, 1 7,6 Гц, 1Н), 6,57 (ΐ, 1 73,6 Гц, 1Н), 4,26 (8, 2Н), 3,62 (8, 3Н), 3,41 (ϊ6, 1 8,1, 2,5 Гц, 1Н), 2,94-2,86 (т, 1Н), 2,48 (8, 3Н), 2,42-2,35 (т, 1Н), 2,25-2,17 (т, 1Н), 2,13-1,94 (т, 4Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 493, ВУ 1,72 мин.
Промежуточный продукт 172. 2-Метил-4-оксоциклогексан-1-карбоксилат.
- 59 028722
Этил-2-метил-4-оксоциклогекс-2-ен-1-карбоксилат (5 г, 27,44 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл) и добавляли палладий на угле (10%, 1,46 г, 1,37 ммоль). Суспензию дегазировали путем проведения цикла вакуумирование/продувка с помощью ^/продувка с помощью Н2 и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре и при атмосферном давлении в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целит, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (при элюировании с помощью 10-50% этилацетата в гептане) и получали искомое соединение (4,19 г, 80%) (смесь циси транс-изомеров состава 93:7) в виде бесцветной жидкости. 5Н (500 МГц, СЭС13) 4,18 (ц4, 1 7,1, 4,4 Гц, 2Н), 2,84 (4ΐ, 1 8,4, 4,2 Гц, 1Н), 2,60-2,48 (т, 2Н), 2,49-2,42 (т, 2Н), 2,31 (444, 1 14,6, 8,5, 6,2 Гц, 1Н), 2,222,10 (т, 1Н), 2,10-2,00 (т,1Н), 1,28 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н), 0,98 (4, 1 6,8 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 173. Этил-6-метил-4-(трифторметансульфонилокси)циклогексен-1карбоксилат.
Промежуточный продукт 172 (3,2 г, 17,37 ммоль) и ДИПЭА (12,1 мл, 69,48 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл) и нагревали при 45°С в течение 10 мин. В течение 10 мин по каплям добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты в дихлорметане (1М раствор, 70 мл) и смесь нагревали в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, ее концентрировали, разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное темно-коричневое твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 20-50% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (4,8 г, 74%), смесь изомеров относительно двойной связи (1,2:1), в виде светло-красного масла. 5Н (250 МГц, СПС13) 5,75 (4, 1 5,4 Гц, 1Н), 4,17 (ц4, 1 7,2, 2,2 Гц, 2Н), 2,89-2,55 (т, 2Н), 2,55-2,25 (т, 2Н), 2,23-1,81 (т, 1Н), 1,27 (т, 4Н), 0,98 (44, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 317, ВУ 2,44 мин.
Промежуточный продукт 174. Этил-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогексен-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 173 (85%, 2 г, 5,37 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (2,05 г, 8,06 ммоль) и ацетат калия (1,58 г, 16,12 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (20 мл). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин, затем добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфанил)ферроцен (89 мг, 0,16 ммоль), затем комплекс Р4(4рр£)С12 с дихлорметаном (132 мг, 0,16 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное коричневое масло очищали с помощью хроматографии с использованием Вю!аде при элюировании с помощью 10-50% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (смесь цис:транс-изомеров состава 9:1, смесь изомеров относительно двойной связи состава 1,2:1) (725 мг, 46%) в виде бледно-желтого масла. 5Н (250 МГц, СПС13) 6,59-6,35 (т, 1Н), 4,25-3,95 (т, 2Н), 2,73-2,54 (т, 1Н), 2,46-2,19 (т, 3Н), 2,12-1,99 (т, 1Н), 1,90-1,56 (т, 1Н), 1,26 (4, 1 2,9 Гц, 15Н), 0,90 (44, 1 23,8, 7,0 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 295, ВУ 2,48 мин.
Промежуточный продукт 175. Этил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-2-метилциклогексен-1-карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 152 (95%, 600 мг, 1,36 ммоль), промежуточного продукта 174 (506 мг, 1,63 ммоль) и 2М водного раствора карбоната натрия (2,04 мл) в 1,4-диоксане (6 мл) дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (79 мг, 0,07 ммоль) и смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), затем промывали водой (25 мл) и рассолом (25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное неочищенное вещество дважды очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 70-100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (541 мг, 72%) (смесь изомеров относительно двойной связи, 1:1) в виде светло-розового липкого масла. 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,78-8,57 (т, 2Н), 7,80 (4, 1 6,7 Гц, 1Н), 7,557,39 (т, 1Н), 7,38-7,27 (т, 2Н), 7,17 (4, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,12 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,92 (4, 1 7,4 Гц, 1Н), 6,62 (ΐ, 1
73,6 Гц, 1Н), 4,29 (5, 2Н), 4,24-4,15 (т, 2Н), 4,12 (ц, 1 7,1 Гц, 1Н), 3,01-2,84 (т, 1Н), 2,81-2,71 (т, 1Н), 2,70-2,61 (т, 1Н), 2,54 (5, 3Н), 2,12-2,05 (т, 1Н), 1,95-1,81 (т, 1Н), 1,31-1,27 (т, 3Н), 1,03 (44, 1 36,2, 7,0 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 551, ВУ 5,39 мин.
Промежуточный продукт 176. Метил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилат.
В пробирке для микроволновой печи промежуточный продукт 47 (50 мг, 0,12 ммоль), метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат (38 мг, 0,15 ммоль) и 2М водный раствор карбоната калия (0,19 мл) добавляли к 1,4-диоксану (1 мл) и смесь дегазировали в течение 10 мин. Добавляли катализатор Бедфорда (13 мг, 0,01 ммоль) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь дополнительно нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 30 мин. Добавляли воду (5 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органическую фазу промывали рассолом (30 мл), сушили над
- 60 028722 сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное черное масло очищали с помощью хроматографии с использованием Вю1аде и картриджа 8ΝΛΡ 10 г (элюент: от 80% этилацетата в гептане до 100% ЕЮЛс) и получали искомое соединение (110 мг, 41%) в виде черного масла. ВЭЖХМС, методика В: МН+ т/ζ 519, ВУ 1,68 мин.
Промежуточный продукт 177. Метил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 176 (76%, 110 мг, 0,16 ммоль) и триэтиламин (0,03 мл, 0,22 ммоль) растворяли в этилацетате (3 мл) и дегазировали азотом. Добавляли палладий (10% на угле, 18 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь продували азотом (3 раза), затем заменяли азот на газообразный водород. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом (15 мл) и концентрировали в вакууме до объема, равного ~3 мл. Дополнительно добавляли триэтиламин (30 мкл) и свежеприготовленный палладий на угле (10%, 17,67 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом (2 мл). Органический фильтрат промывали водой (20 мл) и рассолом (20 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное оранжевое масло очищали с использованием системы Вю1аде и картриджа 8ΝΆΡ 10 г (элюент: от 25 до 100% ЕЮЛс в гептане) и получали искомое соединение (45 мг, 53%) в виде прозрачного масла (69:31 смесь цис- и трансизомеров). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 521, ВУ 1,75 мин.
Промежуточный продукт 178. Метил-2-[4-(трифторметансульфонилокси)циклогекс-3-ен-1-ил]ацетат.
Метил-(4-оксоциклогексил)ацетат (900 мг, 5,29 ммоль) в атмосфере азота растворяли в безводном толуоле (2 мл), добавляли ДИПЭА (2,7 мл 15,5 ммоль) и смесь нагревали при 45°С. По каплям добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (2,7 мл, 16,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс (15 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (0-25% этилацетата в гептане) и получали искомое соединение (682 мг, 48%) в виде прозрачной желтой вязкой жидкости. 5Н (500 МГц, СПСЕ) 5,76-5,66 (т, 1Н), 3,68 (5, 3Н), 2,48-2,25 (т, 5Н), 2,22-2,04 (т, 1Н), 1,92 (άΐά, 1 14,4, 6,1, 3,3 Гц, 2Н), 1,59-1,43 (т, 1Н).
Промежуточный продукт 179. Метил-2-[4-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс3-ен-1-ил]ацетат.
Промежуточный продукт 178 (680 мг, 2,25 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (855 мг, 3,37 ммоль), ацетат калия (660 мг, 6,72 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфанил)ферроцен (65 мг, 0,12 ммоль) помещали в пробирку, содержащую безводный 1,4-диоксан (5 мл). Смесь дегазировали путем пропускания азота в течение 30 мин. Добавляли комплекс Ρά(άρρΓ)Ο2 с дихлорметаном (90 мг, 0,11 ммоль) и смесь герметизировали в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем ее разбавляли этилацетатом (50 мл) и водой (10 мл). Водную фазу отделяли и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (от 0 до 100% ДХМ в гептане, затем от 0 до 2% метанола в ДХМ) и получали искомое соединение (259 мг, 29%) в виде светло-коричневой вязкой жидкости. 6,46 (5, 1Н), 3,65-3,58 (т, 3Н), 2,26-2,12 (т, 4Н), 2,11-1,96 (т, 2Н), 1,81-1,65 (т, 2Н), 1,38-1,24 (т, 1Н), 1,25-1,14 (т, 12Н).
Промежуточный продукт 180. Метил-2-{4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]циклогексил}ацетат.
Промежуточный продукт 152 (250 мг, 0,6 ммоль) и промежуточный продукт 179 (66%, 253 мг, 0,6 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (40 мл) и добавляли 2М водный раствор карбоната натрия (0,90 мл). Полученную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (70 мг, 0,06 ммоль) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 2 ч. Дополнительно добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (35 мг, 0,03 ммоль) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение еще 1 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (15 мл), затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), водой (2х 10 мл) и рассолом (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное ярко-желтое твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (от 0 до 10% метанола в ДХМ) и получали светло-желтое твердое вещество (300 мг), которое растворяли в этилацетате (3 мл). Добавляли триэтиламин (60 мкл, 0,43 ммоль) и смесь дегазировали азотом. Добавляли палладий на угле (10%, 40 мг, 0,04 ммоль). Смесь дегазировали азотом и перемешивали в атмосфере водорода, подаваемого из баллона, при комнатной темпе- 61 028722 ратуре в течение 17 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, который промывали этилацетатом (200 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (81 мг, 45%) в виде желтого масла. 5Н (500 МГц, СО3ОЭ) 8,80 (ά, 1 9,2 Гц, 2Н), 8,30 (ΐ, 1 6,7 Гц, 1Н), 7,32 (ά, 1 10,8 Гц, 1Н), 7,27 (ΐ, 1 7,7 Гц, 1Н),
7.17 (ά, 1 8,2 Гц, 1Н), 7,14-7,07 (т, 2Н), 6,89 (ΐά, 1 74,0, 1,2 Гц, 1Н), 4,37 (к, 2Н), 3,65 (ά, 1 7,9 Гц, 3Н), 3,062,79 (т, 1Н), 2,39 (к, 3Н), 2,36 (ά, 1 7,5 Гц, 1Н), 2,26 (ά, 1 6,7 Гц, 1Н), 2,19-1,61 (т, 7Н), 1,58-1,48 (т, 1Н),
1.17 (ф 1 12,7 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 181. Метил-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил)пиримидин-2-ил] циклопентан-1 -карбоксилат.
Промежуточный продукт 152 (200 мг, 0,48 ммоль) и промежуточный продукт 169 (150 мг, 0,59 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и добавляли 2М водный раствор карбоната натрия (0,75 мл). Полученную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин) палладий(0) (55 мг, 0,05 ммоль) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (15 мл), затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), водой (2x10 мл) и рассолом (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное темное масло очищали с помощью колоночной хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане). Полученное вещество (150 мг) и триэтиламин (0,05 мл, 0,36 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл) и реакционную смесь дегазировали азотом. Смесь добавляли к палладию на угле (10%, 35 мг, 0,03 ммоль) и смесь дегазировали азотом, затем перемешивали в атмосфере водорода, подаваемого из баллона, при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, который промывали этанолом (200 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (84 мг, 57%) в виде красного масла. 5Н (500 МГц, С1);О1)) 8,79 (к, 2Н), 8,29 (ά, 1 7,1 Гц, 1Н), 7,32 (ά, 1 10,8 Гц, 1Н), 7,25 (ά, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,16 (ά, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,13-7,07 (т, 2Н), 6,89 (ΐ, 1 74,0 Гц, 1Н), 4,37 (к, 2Н), 3,66 (к, 3Н), 3,46 (άά, 1 10,9, 5,7 Гц, 1Н), 3,032,94 (т, 1Н), 2,38 (к, 4Н), 2,28-2,17 (т, 1Н), 2,17-2,00 (т, 4Н).
Промежуточный продукт 182. Метил-5-оксобицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат.
К охлажденному раствору диизопропиламина (7,72 мл, 54,62 ммоль) в эфире (40 мл) при -78°С по каплям добавляли 2,5М раствор н-бутиллития (21,8 мл). Реакционной смеси давали нагреться до -11°С. В течение 45 мин добавляли раствор циклогекс-2-ен-1-она (5,04 мл, 52,01 ммоль) в диэтиловом эфире (60 мл). В ходе добавления температуру поддерживали равно от -11 до -3°С. Смесь перемешивали в течение еще 25 мин, затем в течение 60 мин по каплям добавляли раствор метилпроп-2-еноата (4,68 мл, 52,01 ммоль) в ТГФ (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч и выдерживали в холодильнике в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония (200 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Образовывался коричневый липкий полимер и его удаляли пинцетом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (2x300 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный остаток очищали двумя порциями с помощью колоночной хроматографии (Вю1аде; 0-60% этилацетата в гептане) и получали искомое соединение (2,98 г, 31%), транс-изомер, в виде бесцветной прозрачной жидкости. 5Н (500 МГц, СОС1;) 3,70 (к, 3Н), 2,76 (άάΐ, 1 10,6, 6,4, 1,8 Гц, 1Н), 2,53-2,48 (т, 1Н), 2,47-2,38 (т, 1Н), 2,37-2,31 (т, 1Н), 2,22 (άάΐ, 1 14,2, 6,3, 2,5 Гц, 1Н), 2,13 (άάά, 1 19,1, 2,9, 1,8 Гц, 1Н), 2,02 (άάά, 1 14,3, 11,0, 3,5 Гц, 1Н), 1,89-1,74 (т, 3Н), 1,70-1,60 (т, 1Н).
Промежуточный продукт 183. Метил-5-(трифторметансульфонилокси)бицикло[2.2.2]окт-5-ен-2карбоксилат.
Промежуточный продукт 182 (1 г, 5,49 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл), добавляли ДИПЭА (3,82 мл, 21,95 ммоль) и смесь нагревали при 45°С. По каплям добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (3,69 мл, 21,95 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться и ее разбавляли этилацетатом (50 мл), затем добавляли водный раствор бикарбоната натрия (70 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии (ВЮаде; 0-30% этилацетата в гептане) и получали искомое соединение (2,33 г, количественный выход), транс-изомер, в виде желтой жидкости. 5Н (500 МГц, СЭС13) 5,98 (άά, 1 7,4, 2,5 Гц, 1Н), 3,65 (к, 3Н), 3,23-3,17 (т, 1Н), 2,79 (ф 1 2,7 Гц, 1Н), 2,66 (άάά, 1 10,0, 5,2, 2,3 Гц, 1Н), 2,03-1,95 (т, 1Н), 1,88 (άάά, 1 12,9, 10,0, 2,7 Гц, 1Н), 1,66-1,52 (т, 3Н), 1,46-1,34 (т, 1Н).
Промежуточный продукт 184. Метил-5-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат.
Промежуточный продукт 183 (1 г, 3,18 ммоль) растворяли в сухом 1,4-диоксане (10 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли бис(пинаколято)дибор (1,21 г, 4,77 ммоль), ацетат калия (1 г, 10,19 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфанил)ферроцен (90 мг, 0,16 ммоль) и комплекс Ρά(άρρί)Ο2 с дихлорметаном (130 мг, 0,16 ммоль). Смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную
- 62 028722 смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Фазы разделяли. Водную фазу промывали этилацетатом (50 мл), затем органические экстракты промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт дважды очищали с помощью колоночной хроматографии (Вю!аде, 0-30% этилацетата в гептане; затем Вю1аде, 0-100% дихлорметана в гептане). Полученное таким образом вещество добавляли к промежуточному продукту 152 (240 мг, 0,57 ммоль), содержащемуся в сосуде для микроволновой печи. Добавляли сухой 1,4-диоксан (3 мл) и 2М водный раствор карбоната натрия (900 мкл). Смесь дегазировали азотом в течение 2 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (66 мг, 0,06 ммоль) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 45 мин. Реакцию останавливали водой (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2x25 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии (03% метанола в дихлорметане). Остаток (204 мг) фильтровали через древесный уголь при элюировании этилацетатом. Полученный раствор концентрировали и повторно растворяли в этилацетате (5 мл). Добавляли триэтиламин (51,32 мкл, 0,37 ммоль) и палладий на угле (10%, 50 мг, 0,05 ммоль). Смесь продували азотом (3 раза) и водородом (3 раза). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-2% метанола в дихлорметане) и получали искомое соединение (139 мг, 75%) в виде розового масла. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 551, ВУ 1,80 мин.
Промежуточные продукты 185-189 [удалены].
Промежуточный продукт 190. Этил-(18,5§,6К)-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилат.
Промежуточный продукт 152 (190 мг, 0,45 ммоль) и промежуточный продукт 134 (75%, 185 мг, 0,5 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл). Добавляли водный раствор карбоната калия (2М, 0,7 мл) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (52 мг, 0,05 ммоль) и смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 2,5 ч. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x3 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное неочищенное вещество остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (120 мг, 45%) в виде розового маслообразного твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 536, ВУ 2,65 мин.
Промежуточный продукт 191. Этил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил)пиримидин-2-ил] -1 -метилциклогекс-3 -ен-1 -карбоксилат.
Промежуточный продукт 68 (1,0 г, 2,60 ммоль) и промежуточный продукт 221 (1,16 г, 3,12 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл). Добавляли водный раствор карбоната натрия (2М, 4 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 15 мин, затем добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (110 мг, 0,13 ммоль) и реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение 4,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органический слой промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Полученный остаток очищали с помощью флэшхроматографии (картридж, содержащий 50 г КР-диоксида кремния, элюирование с помощью от 60 до 100% этилацетата в гептане) и получали искомое соединение (820 мг, 57%) в виде бежевого твердого вещества. δΗ (500 МГц, СПСБ) 8,70 (ά, 1 1,4 Гц, 2Н), 7,76 (ά, 1 7,0 Гц, 1Н), 7,40-7,32 (т, 2Н), 7,30-7,27 (т, 1Н), 7,16 (ά, 1 7,9 Гц, 1Н), 7,13-7,06 (т, 1Н), 6,96-6,84 (т, 1Н), 6,61 (ΐ, 1 73,5 Гц, 1Н), 4,29 (8, 2Н), 4,21-4,06 (т, 2Н), 2,93-2,83 (т, 1Н), 2,73-2,61 (т, 2Н), 2,51 (8, 3Н), 2,28-2,18 (т, 1Н), 2,18-2,10 (т, 1Н), 1,83-1,74 (т, 1Н), 1,28 (8, 3Н), 1,25 (ΐ, 1 7,2 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 551, ВУ 1,23 мин.
Промежуточный продукт 192. 4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-1-метилциклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 191 (275 мг, 0,5 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1,5 мл), затем добавляли 2М раствор гидроксида калия в воде (1,5 мл) и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 2 ч. 1М Водным раствором хлорида водорода значение рН реакционной смеси устанавливали равным 6 и образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (200 мг, 77%) в виде почти белого твердого вещества. Фильтрат подкисляли 1М водным раствором хлорида водорода до рН 5 и образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием. Еще одну порцию получали путем повторного фильтрования фильтрата. Две порции объединяли и получали дополнительное количество искомого соединения (40 мг, 15%) в виде бледно-желтого твердого вещества. δΗ (500 МГц, ДМСО-ά,·,) 8,92 (ά, I 1,5 Гц, 2Н), 8,54 (ά, I 7,5 Гц, 1Н), 7,53 (ά, I 11,3 Гц, 1Н), 7,42-7,10 (т, 5Н), 7,04 (ά, I 6,3 Гц, 1Н), 4,36 (8, 2Н), 2,81-2,68 (т, 1Н), 2,61-2,55 (т, 2Н), 2,28 (8, 3Н), 2,16 (άά, I 18,6, 3,1 Гц, 1Н), 2,05-1,96 (т, 1Н), 1,74-1,62 (т, 1Н), 1,20 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 523, ВУ 1,08 мин.
Промежуточный продукт 193. Циклогекс-3-ен-1-ол.
Раствор 9-борабицикло[3.3.1]нонана в тетрагидрофуране (0,5М, 80 мл, 40 ммоль) по каплям добавляли к циклогекса-1,4-диену (3,2 г, 40 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в те- 63 028722 чение ночи. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (3М, 12 мл), затем по каплям добавляли пероксид водорода (30%, 12 мл). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем ему давали охладиться. Реакционную смесь выливали в рассол (200 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x200 мл). Объединенные эфирные слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии при элюировании с помощью от 0 до 100% этилацетата в гептане, затем с помощью от 0 до 50% метанола в этилацетате и получали искомое соединение (1,25 г, 32%) в виде прозрачного масла. 5Н (250 МГц, СЭС13) 5,82-5,45 (т, 1Н), 4,03-3,74 (т, 1Н), 2,60-0,71 (т, 8Н).
Промежуточный продукт 194. трет-Бутил(циклогекс-3-ен-1-илокси)диметилсилан.
К раствору промежуточного продукта 193 (1,25 г, 12,74 ммоль) и имидазола (1,75 г, 25,71 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (1М, 12,75 мл, 12,75 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Объединенные эфирные слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии при элюировании с помощью от 0 до 30% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (1,87 г, 69%) в виде прозрачного масла. 5Н (500 МГц, СЭС13) 5,58-5,45 (т, 1Н), 3,86-3,71 (т, 1Н), 2,261,85 (т, 2Н), 1,82-1,14 (т, 5Н), 0,89-0,74 (т, 9Н), 0,06-0,11 (т, 6Н).
Промежуточный продукт 195. Этил-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]бицикло[4.1.0]гептан-7карбоксилат.
При перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре 1-(2-этокси-2-оксоэтилиден) диазений (1,1 мл, 8,77 ммоль) в дихлорметане (2 мл) шприцевым насосом в течение 6 ч медленно добавляли к раствору промежуточного продукта 194 (1,55 г, 7,30 ммоль) и ацетата родия(П) (1:2) (33 мг, 0,075 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенное оранжевое масло очищали с помощью хроматографии при элюировании с помощью 5-30% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (1,23 г, 56%) в виде прозрачного масла. 5Н (500 МГц, СЭС13) 4,15-4,00 (т, 2Н), 3,67-3,46 (т, 1Н), 2,27-2,06 (т, 1Н), 2,06-1,80 (т, 2Н), 1,76 (бд, ί 20,7, 7,7, 7,1 Гц, 1Н), 1,68-1,38 (т, 4Н), 1,35-1,17 (т, 3Н), 1,11 (б!б, ί 13,3, 10,2, 5,1 Гц, 1Н), 0,92-0,76 (т, 9Н), 0,01 (бд, ί 4,5, 2,5 Гц, 6Н).
Промежуточный продукт 196. Этил-3-гидроксибицикло[4.1.0]гептан-7-карбоксилат.
ТБАФ (1М раствор в тетрагидрофуране, 8,1 мл, 8,1 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре по каплям добавляли к раствору промежуточного продукта 195 (1,2 г, 4,02 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученное светло-коричневое масло разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (2x20 мл) и рассолом (20 мл), затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии при элюировании с помощью от 20 до 100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (0,49 г, 66%) в виде прозрачного масла. 5Н (500 МГц, СЭС13) 4,01 (дб, ί 7,1, 0,9 Гц, 2Н), 3,53 (б!б, ί 11,1, 6,4, 3,3 Гц, 1Н), 2,31-2,06 (т, 1Н), 1,95 (ббр ί 12,1, 9,5, 4,5 Гц, 1Н), 1,901,68 (т, 1Н), 1,66-1,25 (т, 6Н), 1,24-1,11 (т, 4Н).
Промежуточный продукт 197. Этил-3-оксобицикло[4.1.0]гептан-7-карбоксилат.
Промежуточный продукт 196 (490 мг, 2,66 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли перйодинан Десса-Мартина (2,26 г, 5,33 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл), водой (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии при элюировании с помощью от 20 до 100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (400 мг, 82%) в виде желтого масла. 5Н (500 МГц, СЭС13) 4,15 (д, ί 7,1 Гц, 2Н), 2,77-2,59 (т, 2Н), 2,41-2,27 (т, 2Н), 2,22-2,06 (т, 2Н), 1,87 (8, 2Н), 1,67 (ί, ί 4,1 Гц, 1Н), 1,29 (ί, ί 7,2 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 198. Этил-3-(трифторметансульфонилокси)бицикло[4.1.0]гептен-7-карбоксилат.
Промежуточный продукт 197 (400 мг, 2,195 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл), затем добавляли ДИПЭА (1,55 мл, 8,90 ммоль) и смесь нагревали при 45°С в течение 10 мин. По каплям добавляли 1М раствор ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (8,8 мл, 8,8 ммоль) и смесь нагревали в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, ее разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью от 10 до 100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (0,40 г, 56%) (смесь изомеров относительно двойной связи) в виде оранжевого масла. 5Н (500 МГц, СЭС13) 5,86 (ббб, ί 236,4, 5,6, 2,5 Гц, 1Н), 4,16 (дб, ί 7,1, 3,1 Гц, 2Н), 2,95-1,47 (т, 7Н), 1,37-1,21 (т, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 315, ВУ 1,53 мин.
Промежуточный продукт 199. Этил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бицикло
- 64 028722 [4.1.0]гептен-7-карбоксилат.
Промежуточный продукт 198 (400 мг, 1,27 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (485 мг, 1,91 ммоль) и ацетат калия (375 мг, 3,82 ммоль) суспендировали в сухом 1,4-диоксане (10 мл) и смесь дегазировали в течение 10 мин, затем добавляли 1,1'бис(дифенилфосфанил)ферроцен (21 мг, 38 мкмоль), затем добавляли комплекс РйС12(йррГ) с дихлорметаном (31 мг, 38 мкмоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 90°С в течение 3 ч. Дополнительно добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2диоксаборолан, 1,1'-бис(дифенилфосфанил)ферроцен и комплекс РйС12(йррГ) с дихлорметаном и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 90°С в течение всего 7 ч, затем при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (80 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии при элюировании с помощью от 5 до 50% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (418 мг, выход 47% при чистоте 41%) в виде желтого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЭС13) 6,87-6,23 (т, 1Н), 4,22-3,95 (т, 2Н), 2,62-1,40 (т, 7Н), 1,18 (й, 1 9,2 Гц, 15Н). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 293, ВУ 1,59 мин.
Промежуточный продукт 200. Этил-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]бицикло[4.1.0]гепт-2-ен-7-карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 152 (95%, 200 мг, 0,454 ммоль), промежуточного продукта 199 (355 мг, 0,499 ммоль) и 2М водного раствора карбоната натрия (0,69 мл) в 1,4-диоксане (3 мл) продували азотом в течение 10 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (26 мг, 5 мол.%) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл), затем промывали водой (5 мл) и рассолом (5 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании с помощью от 5 до 100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (169 мг, 68%) в виде коричневого масла. 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,70 (йй, 1 5,2, 1,5 Гц, 2Н), 7,77 (йй, 1 7,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,73-7,63 (т, 1Н), 7,35 (й, 1 10,6 Гц, 1Н), 7,28-7,14 (т, 2Н), 7,11 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,91 (й, 1 7,7 Гц, 1Н), 6,63 (Ιά, 1 73,6, 0,7 Гц, 1Н), 4,30 (5, 2Н), 4,19-4,08 (т, 2Н), 3,30-3,02 (т, 1Н), 2,85-2,70 (т, 1Н), 2,52 (5, 3Н), 2,36-2,09 (т, 2Н), 2,05 (5, 1Н), 1,82 (ййд, 1 19,4, 10,0, 3,4, 3,0 Гц, 1Н), 1,691,58 (т, 1Н), 1,26 (1й, 1 7,1, 2,4 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 549, ВУ 3,67 мин.
Промежуточный продукт 201. Этил-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил)пиримидин-2-ил] бицикло [4.1.0] гептан-7-карбоксилат.
Промежуточный продукт 200 (145 мг, 0,243 ммоль) растворяли в этилацетате (5 мл) и добавляли палладий на угле (10%, 26 мг, 10 мол.%) и триэтиламин (34 мкл, 0,243 ммоль). Суспензию дегазировали путем проведения цикла вакуумирование/продувка азотом/продувка водородом и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток несколько раз обрабатывали так, как описано выше, до израсходования исходного вещества. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали и получали неочищенное желтое масло. Неочищенные остатки, полученные из смесей 1 и 2, объединяли и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика с добавлением основания) и получали искомое соединение (12,4 мг, 8%) в виде розового масла. 5Н (250 МГц, СЭС13) 8,69 (йй, 1 4,8, 1,6 Гц, 2Н), 7,76 (й, 1 7,0 Гц, 1Н), 7,36 (й, 1 10,6 Гц, 1Н), 7,32-7,23 (т, 1Н), 7,21-7,05 (т, 2Н), 6,95-6,30 (т, 2Н), 4,29 (5, 2Н), 4,12 (д, 1 7,1 Гц, 2Н), 2,96-2,68 (т, 1Н), 2,51 (5, 4Н), 2,27-2,09 (т, 1Н), 2,09-1,98 (т, 1Н), 1,97-1,81 (т, 2Н), 1,79-1,64 (т, 2Н), 1,55 (ΐ, 1 4,4 Гц, 1Н), 1,41 (1Й, 1 12,9, 4,7 Гц, 1Н), 1,27 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 202. 2-Хлор-5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин.
Промежуточный продукт 68 (1 г, 2,6 ммоль) и (6-хлорпиридин-3-ил)бороновую кислоту (368 мг, 2,34 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (6 мл) и 2М водном растворе карбоната калия (3,9 мл). Смесь помещали в герметизированную пробирку и дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли комплекс Рй(йррГ)С12 с дихлорметаном (106 мг, 0,13 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 1,5 ч. Дополнительно добавляли (6-хлорпиридин-3-ил)бороновую кислоту (123 мг, 0,78 ммоль) и реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин. Добавляли комплекс Рй(йррГ)С12 с дихлорметаном (106 мг, 0,13 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Органическую фазу промывали рассолом (2x25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный черный маслообразный остаток очищали с помощью хроматографии с использованием Вю1аде (картридж 8ΝΆΡ 100 г) при элюировании с помощью 100% этилацетата, затем дополнительно очищали путем растирания с этилацетатом (4 мл) и получали искомое соединение (173 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. Затем твердое вещество, содержащееся в фильтрате, растирали с этилацетатом (4 мл) и отфильтровывали и получали дополнительно количество искомого соединения (145 мг, 13%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 417, ВУ 1,60 мин.
Промежуточный продукт 203. Этил-(18,5§,6К)-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил]бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилат.
- 65 028722
Промежуточный продукт 202 (350 мг, 0,84 ммоль) и промежуточный продукт 134 (75%, 372 мг, 1,00 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (4 мл), затем добавляли 2М водный раствор карбоната калия (1,3 мл) и реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (484 мг, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании микроволновым излучением при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл) и органическую фазу промывали водой (2x20 мл) и рассолом (25 мл). Содержащееся в органической фазе твердое вещество отфильтровывали и отбрасывали. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный оранжевый остаток очищали с использованием системы Вю1аде (использовали картридж 8ΝΑΡ 100 г, элюирование с помощью от 25 до 100% этилацетата в гептане) и получали искомое соединение (92 мг, 20%) в виде желтого смолообразного вещества. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 534, ВУ 1,76, 1,87 мин.
Промежуточный продукт 204. Этил-(1К,5§,6К)-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил]бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат.
Промежуточный продукт 203 (192 мг, 0,17 ммоль) растворяли в этилацетате (2 мл), затем добавляли триэтиламин (30 мкл, 0,21 ммоль) и палладий на угле (10%, 183 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь продували азотом, затем сосуд откачивали (3 раза), заполняли водородом и откачивали (3 раза). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом (25 мл), затем фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (47 мг, 51%) в виде оранжевого смолообразного вещества. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 536, ВУ 1,78 мин.
Промежуточный продукт 205. 7-Бензил-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонан-9-он.
К раствору тетрагидро-4Н-пиран-4-она (6 г, 60 ммолей) и порошкообразного параформальдегида (4,50 г, 150 ммолей) в изопропаноле (150 мл) при 65°С в течение 1,5 ч по каплям добавляли раствор бензиламина (7,2 мл, 66 ммоль) и уксусной кислоты (3,77 мл, 66 ммоль) в изопропаноле (150 мл). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 1,5 ч. После охлаждения растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли водой (250 мл) и 1М раствором хлорида водорода (22,5 мл) и экстрагировали третбутилметиловым эфиром (2x100 мл). Водную фазу подщелачивали 1М водным раствором гидроксида натрия до рН 13 и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (Вю1аде ΕοΚηι 4, 8ΝΑΡ 100 г) при элюировании с помощью от 0 до 100% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение 6 г, 37%) в виде желтого масла. 5Н (500 МГц, ДМСОД6) 7,40-7,18 (т, 5Н), 4,09 (ά, I 10,9 Гц, 2Н), 3,73 (άά, I 11,2, 2,8 Гц, 2Н), 3,52 (8, 2Н), 2,97 (άά, I 11,1, 2,9 Гц, 2Н), 2,89 (άά, I 11,1, 6,8 Гц, 2Н), 2,49-2,44 (т, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Е: МН+ т/ζ 232, ВУ 4,10 мин.
Промежуточный продукт 206. 7-Бензил-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбонитрил.
К раствору промежуточного продукта 205 (85%, 6 г, 22,05 ммоль) и 1-[(изоцианометил)сульфонил]4-метилбензола (10,33 г, 52,92 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (73 мл) и этаноле (2 мл) при 0°С в течение 20 мин порциями добавляли трет-бутоксид калия (5,94 г, 52,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, затем при 40°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и промывали водой (100 мл) и рассолом (100 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (Вю1аде ΕοΚηι 4, 8ΝΑΡ 100 г) при элюировании с помощью от 0 до 10% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение (4,1 г 58%) в виде оранжево-коричневого смолообразного вещества. 5Н (500 МГц, ДМСОД6) 7,45-7,18 (т, 5Н), 3,85 (ά, I 12,1 Гц, 1Н), 3,77 (1, I 13,0 Гц, 2Н), 3,65 (ά, I 11,8 Гц, 1Н), 3,45 (ά, I 18,1 Гц, 2Н), 2,86 (άά, I 26,6, 10,9 Гц, 2Н), 2,54 (ά, I 11,8 Гц, 1Н), 2,44-2,26 (т, 2Н), 2,00 (8, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Е: МН+ т/ζ 243, ВУ 4,25 мин.
Промежуточный продукт 207. Метил-7-бензил-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат.
Промежуточный продукт 206 (75%, 4,1 г, 12,69 ммоль) в 12 н. растворе хлорида водорода в воде (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель удаляли в вакууме, затем остаток растворяли в метаноле (100 мл) и добавляли концентрированную серную кислоту (2 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали распределению между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и этилацетатом (300 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (Вю1аде ΕοΚηι 4, 8ΝΑΡ 100 г) при элюировании с помощью от 0 до 100% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение (1,67 г, 47%) в виде красно-коричневого масла. 5Н (250 МГц, СЭСТ) 7,46-7,10 (т, 5Н), 4,153,77 (т, 2Н), 3,73 (ά, I 1,9 Гц, 3Н), 3,69-3,49 (т, 3Н), 3,48-3,34 (т, 1Н), 2,95-2,74 (т, 2Н), 2,56-2,09 (т, 5Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 276, ВУ 1,03 мин.
Промежуточный продукт 208. Метил-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилатгидрохлорид.
- 66 028722
Промежуточный продукт 207 (98%, 1,3 г, 4,б3 ммоль) растворяли в этилацетате (15 мл) и раствор дегазировали азотом. Добавляли палладий на угле (10%, 500 мг, 0,47 ммоль) и смесь дегазировали азотом. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 18 ч. Дополнительно добавляли палладий на угле (10%, 250 мг, 0,23 ммоль) и смесь дегазировали азотом. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 18 ч. Дополнительно добавляли палладий на угле (10%, 250 мг, 0,23 ммоль) и 1М раствор хлорида водорода в этилацетате (5 мл) и смесь дегазировали азотом. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, который промывали избытком этилацетата (200 мл), затем дихлорметаном (200 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (1,03 г, 98%) в виде оранжевого твердого вещества. δΗ (500 МГц, (ΊΓΟΙ)) 4,19 (4, 1 11,б Гц, 1Η), 4,01 (4, 1 12,0 Гц, 1Η), 3,79 (44, 1 25,б, 2,б Гц, 5Η), 3,б5 (4, 1 12,7 Гц, 1Η), 3,49 (4, 1 13,3 Гц, 1Η), 3,42 (4, 1 12,7 Гц, 1Η), 3,35-3,31 (т, 1Η), 3,09 (5, 1Η), 2,3б (4, 1 13,3 Гц, 2Η).
Промежуточный продукт 209. Метил-7-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-б-ил)пиримидин-2-ил] -3 -окса-7 -азабицикло [3.3.1]нонан-9-карбоксилат.
Промежуточный продукт 152 (95%, 200 мг, 0,45 ммоль), промежуточный продукт 208 (150 мг, 0,б8 ммоль) и 1М раствор карбоната калия в воде (1,4 мл) суспендировали в 1-метилпирролидин-2-оне (3 мл) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли дихлорметаном (25 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии при элюировании с помощью от 0 до 10% метанола в дихлорметане и дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (210 мг, 82%) в виде оранжевого смолообразного вещества. δΗ (500 МГц, ί'.Ό3,ΟΟ) 8,34 (4, 1 5,3 Гц, 2Η), 8,05 (4, 1 5,1 Гц, 1Η), 7,31-7,22 (т, 2Η), 7,17 (4, 1 8,1 Гц, 1Η), 7,12 (5, 1Η), 7,08-б,73 (т, 2Η), 5,00 (4, 1 13,3 Гц, 1Η), 4,б2 (4, 1 13,8 Гц, 1Η), 4,34 (5, 2Η), 3,99 (4, 1 11,3 Гц, 1Η), 3,81 (4, 1 11,б Гц, 1Η), 3,78-3,б9 (т, 5Η), 3,47 (4, 1 13,б Гц, 1Η), 3,24 (4, 1 13,2 Гц, 1Η), 2,92 (5, 1Η), 2,39 (5, 3Η), 2,29 (5, 2Η).
Промежуточный продукт 210. 1-трет-Бутил-2-метил-5-оксопиперидин-1,2-дикарбоксилат.
1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-оксопиперидин-2-карбоновую кислоту (2,0 г, 8,22 ммоль) в атмосфере азота растворяли в ДМФ (20 мл) и добавляли карбонат калия (1,7 г, 12,33 ммоль), затем йодметан (б20 мкл, 9,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 23 ч. Дополнительно добавляли метилйодид (25б мкл, 4,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x25 мл) и рассолом (2x25 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (Вю1аде) при элюировании с помощью от 0 до 100% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (2,42 г, 53%) в виде бледно-желтого масла. δΗ (250 МГц, СПСГ) 4,70 (4ί, 1 59,4, б,3 Гц, 1Η), 4,35 (44, 1 27,3, 19,0 Гц, 1Η), 3,90 (44, 1 19,0, 12,4 Гц, 1Η), 3,77 (5, 3Η), 2,5б-1,95 (т, 4Η), 1,45 (5, 9Η).
Промежуточный продукт 211. 1-трет-Бутил-2-метил-5-(трифторметансульфонилокси)-1,2,3,бтетрагидропиридин-1,2-дикарбоксилат и 1-трет-бутил-2-метил-5-(трифторметансульфонилокси)-1,2,3,4тетрагидропиридин-1,2-дикарбоксилат.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 210 (1,05 г, 4,08 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл), охлажденному до -78°С, по каплям добавляли 1М раствор 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан2-ида лития в тетрагидрофуране (4,29 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем добавляли 1,1,1-трифтор-^фенил-^[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамид (1,53 г, 4,29 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем ей давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакцию останавливали водным раствором гидросульфата натрия (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (70 мл). Органический слой промывали 0,5М водным раствором гидроксида натрия (70 мл), насыщенным водным раствором хлорида аммония (70 мл) и рассолом (70 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное желтое масло дважды очищали с помощью колоночной хроматографии (Вю1аде 15о1ега 4, картридж: 50 г) при элюировании с помощью от 0 до 100% трет-бутилметилового эфира в гептане при первой колоночной хроматографии и с помощью от 0 до 50% трет-бутилметилового эфира в гептане при второй колоночной хроматографии и получали искомые соединения (597 мг, 32%) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС, методика В: [М-ВОС]+ т/ζ 290, ВУ 2,25 мин.
Промежуточный продукт 212. 1-трет-Бутил-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1,2,3,б-тетрагидропиридин-1,2-дикарбоксилат и 1-трет-бутил-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-1,2-дикарбоксилат.
Промежуточный продукт 211 (595 мг, 1,33 ммоль), бис(пинаколято)диборан (508 мг, 2,00 ммоль) и ацетат калия (393 мг, 4,00 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (12 мл) и смесь дегазировали азотом в
- б7 028722 течение 5 мин. Добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфанил)ферроцен (22 мг, 0,04 ммоль) и комплекс Ρά(άррί)С12 с дихлорметаном (33 мг, 0,04 ммоль) и смесь нагревали в герметизированной пробирке при 90°С в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный темный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ЕюЩ^е !8о1ега 4, картридж: 50 г) при элюировании с помощью от 0 до 50% этилацетата в гептане и получали искомые соединения (296 мг, 60%) в виде бледно-желтого масла. ВЭЖХМС, методика В: [М-ВОС]+ т/ζ 268, ВУ 2,24, 2,29 мин.
Промежуточный продукт 213. 1-трет-Бутил-2-метил-5-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7фтор-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1,2-дикарбоксилат и 1-трет-бутил-2-метил-5-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] -1,2,3,4-тетрагидропиридин-1,2-дикарбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 152 (280 мг, 0,70 ммоль), промежуточного продукта 212 (294 мг, 0,80 ммоль) и 2М водного раствора карбоната натрия (1,0 мл) в 1,4-диоксане (5,0 мл) продували азотом в течение 5 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (38 мг, 0,03 ммоль) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный неочищенный остаток последовательно очищали с помощью колоночной хроматографии (ΒιοΕι^; !8о1ега, картридж: 25 г) при элюировании с помощью от 40 до 100% этилацетата в гептане и с помощью препаративной хроматографии (методика С) и получали искомые соединения (205 мг, 49%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 624, ВУ 1,92 мин.
Промежуточный продукт 214. 1-трет-Бутил-2-метил-5-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-1,2-дикарбоксилат.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 213 (200 мг, 0,32 ммоль) в этилацетате (5 мл), дихлорметане (5 мл) и триэтиламине (45 мкл, 0,32 ммоль), дегазированному и продуваемому азотом, добавляли палладий на угле (10%, 34 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре до завершения реакции. Реакционную смесь фильтровали через целит и твердые вещества промывали избытком этилацетата. Фильтрат выпаривали и получали палевый остаток, который последовательно очищали с помощью колоночной хроматографии ШюТ-ще !8о1ега 4, картридж: 25 г) при элюировании с помощью от 20 до 100% этилацетата в гептанах и с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С), и получали искомое соединение (52 мг, 26%) в виде палевого кристаллизующегося масла (смесь диастереоизомеров состава 55:45). δН (500 МГц, СЭС13) 8,71 (ά, ί 1,5 Гц, 2Н), 7,76 (άά, ί 7,0, 3,0 Гц, 1Н), 7,36 (ά, ί 10,6 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,16 (ά, ί 8,2 Гц, 1Н), 7,10 (1, ί 7,5 Гц, 1Н), 6,89 (1, ί 8,5 Гц, 1Н), 6,62 (1, ί 73,6 Гц, 1Н), 5,09-4,32 (т, 2Н), 4,28 (8, 2Н), 3,76 (ά, ί 4,9 Гц, 3Н), 3,58-2,96 (т, 2Н), 2,50 (8, 3Н), 2,41 (1, ί 11,2 Гц, 1Н), 2,14-2,06 (т, 2Н), 1,88 (άάά, ί 13,9, 10,7, 5,4 Гц, 1Н), 1,43 (ά, ί 50,8 Гц, 9Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 626, ВУ 1,74, 1,78 мин.
Промежуточный продукт 215. Метил-5-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-2-карбоксилат.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 214 (50 мг, 0,08 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч.
Реакционную смесь загружали в картридж §СХ, 1 г, и элюировали метанолом, затем 7 н. раствором аммиака в метаноле и получали искомое соединение (25 мг, 59%) в виде палевого кристаллизующегося масла (смесь диастереоизомеров). δН (500 МГц, СЭС13) 8,71 (άά, ί 7,2, 1,3 Гц, 2Н), 7,75 (άά, ί 6,8, 5,2 Гц, 1Н), 7,37-7,30 (т, 1Н), 7,29-7,26 (т, 1Н), 7,16 (ά, ί 8,1 Гц, 1Н), 7,09 (1, ί 7,5 Гц, 1Н), 6,88 (ά, ί 7,5 Гц, 1Н), 6,62 (1ά, ί 73,6, 4,6 Гц, 1Н), 4,28 (8, 2Н), 3,75 (ά, ί 7,2 Гц, 3Н), 3,56-3,38 (т, 2Н), 3,27-2,90 (т, 2Н), 2,50 (8, 3Н), 2,35-2,13 (т, 2Н), 1,96-1,61 (т, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 526, ВУ 1,22 мин.
Промежуточный продукт 216 [удален].
Общая методика С. Получение функционализированных пиримидинбороновых кислот.
К суспензии (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (1,0 экв.) в этаноле добавляли соответствующий амин (0,95 экв.). Добавляли триэтиламин (2,5 экв.) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды или при 80°С до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХМС. Если продукт осаждался, то искомое соединение выделяли фильтрованием. В случае растворимых продуктов реакционную смесь концентрировали в вакууме и смесь, содержащую неочищенный продукт, подвергали распределению между водной средой и этилацетатом. Водный слой отделяли и повторно экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и промывали рассолом, затем сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. При необходимости продукт можно дополнительно очистить с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или препаративной ВЭЖХ с отбором по массе.
- 68 028722
Промежуточный продукт 217. 4-(5-Боронопиримидин-2-ил)-1,4-оксазепан-7-карбоновая кислота.
Искомое соединение получали из 1,4-оксазепан-7-карбоновой кислоты и (2-хлорпиримидин-5ил)бороновой кислоты в соответствии с общей методикой С.
Промежуточный продукт 218. (2К)-4-(5-Боронопиримидин-2-ил)морфолин-2-карбоновая кислота.
Искомое соединение получали из (2К)-морфолин-2-карбоновой кислоты и (2-хлорпиримидин-5-ил) бороновой кислоты в соответствии с общей методикой С.
Промежуточный продукт 219. [2-(7-Оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-ил)пиримидин-5-ил]бороновая кислота
Искомое соединение получали из 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонан-7-она и (2-хлорпиримидин-5ил)бороновой кислоты в соответствии с общей методикой С.
Промежуточный продукт 220. Этил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин2- ил]циклогекс-3-ен-1-карбоксилат.
Искомое соединение синтезировали из промежуточного продукта 56 в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного продукта 221.
Промежуточный продукт 221. Этил-1-метил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиримидин-2-ил]циклогекс-3-ен-1-карбоксилат.
При перемешивании смесь этил-1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс3- енкарбоксилата (получали по методике, аналогичной методике получения промежуточного продукта 273; 70 г, 190 ммолей, 80%), 5-бром-2-йодпиримидина (54,2 г, 190 ммолей) и карбоната натрия (60,5 г, 571 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (750 мл) и воде (250 мл) продували аргоном. Добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорид (4,66 г, 5,71 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 100°С до завершения реакции по данным ЖХМС или ТСХ. При перемешивании реакцию останавливали водным раствором №С1 (~10 мас.%, 1000 мл) и ЕЮЛс (200 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮЛс (3x200 мл). Объединенные экстракты сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Полученное черно-коричневое смолообразное вещество (95 г) при слабом нагревании растирали со смесью диизопропиловый эфир/гептан (1:1, 400 мл) в течение 1 ч. Всю смесь фильтровали через кизельгур и промывали смесью диизопропиловый эфир/гептан (1:1). После концентрирования в вакууме остаток растирали с теплым гептаном (1 л) с добавлением активированного древесного угля Νοηΐ®. Всю смесь повторно фильтровали через кизельгур и концентрировали в вакууме. Полученное прозрачное желто-оранжевое масло (69 г), которое затвердевало при выдерживании, очищали с помощью гравитационной колоночной хроматографии. Полученное белое твердое вещество (27 г, 83 ммоль) перемешивали с бис(пинаколято)дибором (21,08 г, 83 ммоль) и ацетатом калия (24,4 г, 249 ммоль) в 1,4диоксане (безводный, 300 мл) и продували аргоном (3 цикла вакуумирование-продувание аргоном) в течение 5 мин. Добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорид (2,034 г, 2,491 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до ~40°С и фильтровали через слой кизельгура, который промывали с помощью ЕЮЛс (300 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное темно-коричневое твердое вещество (51 г) при ~50°С растирали со смесью гептан/диизопропиловый эфир (1:1, 400 мл) и добавляли несколько ложечек активированного древесного угля ΝοπΙ®. Через 30 мин нерастворимые вещества удаляли фильтрованием через кизельгур. Остаток при ~50°С промывали смесью гептан/диизопропиловый эфир (1:1, 500 мл). Из фильтрата дополнительно осаждалось нерастворимое вещество (темное липкое смолообразное вещество). Добавляли активированный древесный уголь ΝογιΙ® и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Остаток фильтровали через новый слой кизельгура и промывали теплой смесью гептан/диизопропиловый эфир (1:1, 500 мл). Концентрирование фильтрата в вакууме давало искомое соединение (38 г) в виде бежевого твердого вещества.
Общая методика В. Реакции замещения пиримидина.
Соответствующий 2-хлорпиримидин (например, промежуточный продукт 29 или промежуточный продукт 152; 1 экв.), соответствующий амин (1 экв.) и триэтиламин (1 экв.) растворяли в этаноле и нагревали при 80°С до завершения реакции по данным анализа с помощью ТСХ или ЖХМС. Этанол удаляли в вакууме и добавляли воду. В зависимости от растворимости продукта его или выделяли фильтрованием, или экстрагировали этилацетатом. Затем содержащие этилацетат растворы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный остаток очищали по подходящей методике, обычно с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или препаративной ВЭЖХ с отбором по массе.
Промежуточный продукт 222. 1-[5-Бром-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-1,4-диазепан-5-он.
Синтезировали из 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина (1,14 г, 4,35 ммоль) и 1,4-диазепан5-она (490 мг, 4,30 ммоль) в соответствии с общей методикой В, искомое соединение (1,20 г, 81%) получали в виде белого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО®,) 8,79 (5, 1Н), 7,71 (ΐ, 1 4,8 Гц, 1Н), 3,90 (т, 4Н), 3,21 (т, 2Н), 2,54 (т, 2Н). ЖХ-МС (рН 3) МН+ т/ζ 339,0, ВУ 1,93 мин. ЖХ-МС (рН 10) МН+ т/ζ 339,0, ВУ 1,91 мин.
Промежуточный продукт 223. {2-[4-Этоксикарбонил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]пирими- 69 028722 дин-5-ил}бороновая кислота.
Раствор 1-трет-бутил-4-этилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (1 г, 3,89 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при -78°С и по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1М в толуоле, 5,8 мл, 29 ммоль), затем перемешивали в течение 1 ч. Добавляли параформальдегид (0,7370 г, 7,773 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 ч, позволяя температуре медленно повыситься до температуры окружающей среды. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем смесь подвергали распределению между ЕЮАс и рассолом. Водный слой дополнительно экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли в вакууме. Полученное вещество растворяли в ТФК (10 мл) и перемешивали в течение 1 ч, затем выпаривали досуха в роторном испарителе. Неочищенный остаток (теоретический выход: 0,7 г, 3,891 ммоль) растворяли в этаноле (12 мл), затем добавляли карбонат натрия (1,03 г, 9,72 ммоль) и (2-хлорпиримидин-5ил)бороновую кислоту (0,68 г, 4,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. ЖХ/МС указывала на завершение реакции. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит. Растворитель удаляли и получали неочищенное искомое соединение (1 г, 83%) в виде кремового твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (рН 10) МН+ 310, ВУ 0,95 мин.
Промежуточный продукт 224. [2-(1-Этоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептан-3-ил)пиримидин-5ил]бороновая кислота.
Искомое соединение синтезировали из промежуточного продукта 91 в соответствии с общей методикой С.
Промежуточный продукт 225. {2-[4-Этоксикарбонил-4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиримидин5-ил}бороновая кислота.
ТФК (5 мл) добавляли к 1-трет-бутил-4-этил-4-(трифторметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилату (0,42 г, 1,29 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем выпаривали досуха в роторном испарителе и выдерживали в высоком вакууме в течение 1 ч. Оставшийся сироп растворяли в этаноле (4 мл), добавляли безводный карбонат натрия (0,35 г, 3,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (0,23 г, 1,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Смесь фильтровали через целит и концентрировали и получали искомое соединение (0,4 г, 89%) в виде почти белого вспененного вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (рН 10) МН+ 348, ВУ 1,31 мин.
Промежуточный продукт 226. [2-(4-Этоксикарбонил-4-фторпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]бороновая кислота.
Смесь этил-4-фторпиперидин-4-карбоксилатгидрохлорида (2 г, 9,4491 ммоль), (2-хлорпиримидин-5ил)бороновой кислоты (1,5426 г, 9,4493 ммоль) и декагидрата карбоната натрия (2,53 г, 23,6 ммоль) в этаноле (15 мл) перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, растворитель выпаривали и остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение (2,7 г, 97%) в виде бледно-желтого смолообразного вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (рН 10) МН+ 298, ВУ 1,19 мин.
Промежуточный продукт 227. {2-[4-Метокси-4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиримидин-5ил}бороновая кислота.
2% Раствор НС1 в МеОН готовили путем добавления ацетилхлорида (1,1 мл) к МеОН (25 мл). К этому раствору добавляли 1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-метоксипиперидин-4-карбоновую кислоту (1 г, 3,6637 ммоль) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха и выдерживали в вакууме в течение 30 мин. Полученное таким образом вещество растворяли в этаноле (8 мл) и перемешивали с карбонатом натрия (0,96 г, 9,1 ммоль) в течение 10 мин, затем добавляли (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (0,57 г, 3,61 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворители удаляли в вакууме и получали искомое соединение (0,8 г, 71%) в виде белого вспененного вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (рН 10) МН+ 296, ВУ 0,86 мин.
Промежуточный продукт 228. {2-[4-Этил-4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиримидин-5-ил} бороновая кислота.
При перемешивании к раствору 1-трет-бутил-4-метил-4-этилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (0,61 г, 2,25 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли ТФК (8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем летучие вещества удаляли путем выпаривания в роторном испарителе и остаток выдерживали в высоком вакууме в течение 1 ч. Полученное таким образом сиропообразное вещество растворяли в этаноле (8 мл), добавляли безводный карбонат натрия (0,72 г, 6,79 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (0,37 г, 2,3 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 7 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, затем растворитель удаляли в вакууме и добавляли воду. Смесь декантировали и повторно промывали водой, затем оставшееся смолообразное вещество сушили вымораживанием и получали искомое соединение (0,4 г, 60%) в виде бледножелтого лиофилизированного твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (рН 10) МН+ 294, ВУ 1,15 мин.
- 70 028722
Промежуточный продукт 229. {2-[(1К,5§)-8-(Метоксикарбонил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]пиримидин-5-ил}бороновая кислота.
Получали из метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилатгидрохлорида (0,57 г, 2,8 ммоль) и (2хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,45 г, 2,8 ммоль) в соответствии с общей методикой С, искомое соединение (1 г) получали в виде почти белого смолообразного вещества. ЖХМС (рН 3) МН+ 292, ВУ 0,79 мин.
Промежуточный продукт 230. {2-[(1К,5§,85)-8-(Метоксикарбонил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-3ил]пиримидин-5-ил}бороновая кислота.
(1К,5§)-3-трет-Бутоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновую кислоту (9,0 г, 35,3 ммоль) суспендировали в растворе НС1 (2,25М в МеОН) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционной смеси давали охладиться до КТ, затем ее концентрировали в вакууме. К полученному белому твердому веществу добавляли (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (5,58 г, 35,2 ммоль) и смесь суспендировали в Е1ОН (130 мл). Добавляли триэтиламин (9,90 мл, 70,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч. Реакционной смеси давали охладиться до КТ, затем добавляли воду (30 мл). Реакционную смесь концентрировали до объема, равного примерно одной трети исходного, затем дополнительно добавляли воду (100 мл). Полученный почти белый твердый осадок отфильтровывали и промывали водой (2x30 мл) и получали искомое соединение (8,9 г, 86%) в виде почти белого порошкообразного вещества. 5Н (300 МГц, ДМСОЛ6) 8,59 (2Н, 5), 8,02 (2Н, 5), 4,45 (2Н, άά, 1 13,1, 3,4 Гц), 3,62 (3Н, 5), 2,98 (2Н, Ьг ά, 1 12,4 Гц), 2,77 (1Н, 5), 2,59 (2Н, Ьг 5), 1,66-1,63 (2Н, т), 1,38-1,33 (2Н, т). ВЭЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 292, ВУ 0,97 мин.
Промежуточный продукт 231. {2-[(1§,6К или 1К,6§)-6-(Метоксикарбонил)-3-азабицикло[4.1.0] гептан-3 -ил] пиримидин-5 -ил}бороновая кислота.
Получали из промежуточного продукта 116 (301 мг, 1,57 ммоль) и (2-хлорпиримидин-5ил)бороновой кислоты (249 мг, 1,57 ммоль) в соответствии с общей методикой С, искомое соединение (306 мг, 70%) получали в виде почти белого вспененного вещества. 5Н (ДМСОЛ6) 8,60 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 4,19-4,30 (т, 1Н), 3,81-3,92 (т, 1Н), 3,70-3,80 (т, 1Н), 3,60 (5, 3Н), 3,33-3,43 (т, 2Н), 1,70-1,83 (т, 2Н), 1,29 (άά, 1Н, 1 9,1, 4,4 Гц), 0,75-0,82 (т, 1Н). ЖХМС (ЭР+) 278 (М+Н)+, ВУ 0,79 мин.
Промежуточный продукт 232. {2-[(1К,5К или 1§,5§)-5-(Метоксикарбонил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан-3-ил]пиримидин-5-ил}бороновая кислота.
Искомое соединение из промежуточного продукта 144 (300 мг, 1,69 ммоль) и (2-хлорпиримидин-5ил)бороновой кислоты (267 мг, 1,57 ммоль) в соответствии с общей методикой С (269 мг, 60%). 5Н (ДМСО-άΟ 8,60 (5, 2Н), 8,05 (5, 2Н), 3,78-3,96 (т, 2Н), 3,66 (5, 3Н), 3,55 (άά, 1Н, 1 11,3, 4,4 Гц), 3,04-3,14 (т, 1Н), 2,18-2,28 (т, 1Н), 1,50-1,57 (т, 1Н), 0,92 (1, 1Н, 1 5,0 Гц). ЖХМС (ЭР+) 264 (М+Н)+, ВУ 0,49 мин.
Промежуточный продукт 233. Метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоксилатгидрохлорид (энантиомер В).
Промежуточный продукт 143 (5 г, 20 ммолей) разделяли с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка СЫгасе1 ОД 20x250 мм, 5 мкм; элюент: 100% ацетонитрил; скорость потока: 20 мл/мин) и выделяли диастереоизомер, элюирующийся первым (1,87 г, 7,62 ммоль). Его растворяли в метаноле (55 мл) и смесь дегазировали азотом, затем добавляли палладий на угле (10%, 195 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода, подаваемого из баллона, при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и твердые вещества промывали избытком метанола. Фильтрат концентрировали путем выпаривания. К остатку добавляли 4М раствор хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Полученный осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СО3ОЭ) 3,83 (άά, 1 11,8, 1,3 Гц, 1Н), 3,75 (5, 3Н), 3,59-3,52 (т, 2Н), 3,44 (ά, 1 11,7 Гц, 1Н), 2,40-2,30 (т, 1Н), 1,76-1,69 (т, 1Н), 1,17 (1, 1 5,9 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 234. {2-[(1К,6§ или 1§,6К)-6-(Метоксикарбонил)-3-азабицикло[4.1.0]гептан-3-ил]пиримидин-5-ил}бороновая кислота (энантиомер В).
Получали из промежуточного продукта 117 (299 мг, 1,56 ммоль) и (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (250 мг, 1,58 ммоль) в соответствии с общей методикой С, искомое соединение (232 мг, 54%) получали в виде белого твердого вещества. 5Н (ДМСО-άΟ 8,53 (5, 2 Н), 7,96 (5, 2Н), 4,16 (άά, 1Н, 1 13,9, 2,3 Гц), 3,79 (άά, 1Н, 1 13,8, 4,7 Гц), 3,62-3,72 (т, 1Н), 3,53 (5, 3Н), 3,25-3,36 (т, 1Н), 2,35-2,43 (т, 1Н), 1,64-1,82 (т, 2Н), 1,23 (άά, 1Н, 1 9,2, 4,4 Гц), 0,71 (άά, 1Н, 1 6,2, 4,5 Гц). ЖХМС (ЭР+) 278 (М+Н)+, ВУ 0,79 мин.
Промежуточный продукт 235. {2-[(1К,6§ или 1§,6К)-6-(Этоксикарбонил)-4-азабицикло [4.1.0]гептан-4-ил]пиримидин-5-ил}бороновая кислота (энантиомер В).
Получали из промежуточного продукта 120 (237 мг, 1,15 ммоль) и 2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (152 мг, 0,96 ммоль) в соответствии с общей методикой С, искомое соединение (241 мг, 86%) получали в виде бледно-желтого твердого вещества. 5Н (ДМСОЛ6) 8,67 (5, 2Н), 4,24-4,34 (т, 1Н), 4,07 (д, 2Н, 1 7,1 Гц), 3,98-4,06 (т, 1Н), 3,64-3,77 (т, 1Н), 3,32-3,45 (т, 1Н), 1,94-2,16 (т, 1Н), 1,60-1,85
- 71 028722 (т, 2Н), 1,21-1,33 (т, 1Н), 1,18 (1, 3Н, 1 7,1 Гц), 0,78-0,81 (т, 1Н). ЖХМС (ЭР+) 292 (М+Н)+, ВУ 1,14 мин.
Промежуточный продукт 236. Этил-3-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-2-ен-1-карбоксилат.
При перемешивании к раствору этил-3-оксоциклогексанкарбоксилата (0,47 мл, 2,9 ммоль) в ТГФ (2,5 мл, 100 мас.%) при -78°С по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (3,10 мл, 1М раствор в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем к смеси добавляли Νфенилтрифторметансульфонимид (1,10 г, 3,08 ммоль) в ТГФ (2,5 мл, 100 мас.%). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение еще 1,5 ч и затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали водным раствором гидросульфата натрия (~10 мл) и смесь разбавляли этилацетатом (50 мл). Слои разделяли и органические слои промывали 5% водным раствором №ЮН (2x30 мл), насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и рассолом (20 мл), затем сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (932 мг, количественный выход) в виде желтого масла. 5Н (ДМСО-й6) 5,89-5,95 (т, 1Н), 4,00-4,15 (т, 2Н), 2,77-2,91 (т, 1Н), 2,16-2,35 (т, 2Н), 1,51-1,97 (т, 4Н), 1,12-1,24 (т, 3Н).
Промежуточный продукт 237. Этил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-2ен-1-карбоксилат.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 236 (888 мг, 2,9 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли бис(пинаколято)дибор (1,18 г, 4,63 ммоль), ацетат калия (913 мг, 9,30 ммоль), 1,1'-бис (дифенилфосфино)ферроцен (62 мг, 0,11 ммоль) и аддукт [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с ДХМ (91 мг, 0,11 ммоль) и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали с помощью Е1ОАс и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 5-100% Е1ОАс в гексане и 0-10% МеОН в Е1ОАс) и получали искомое соединение (412 мг, 50%) в виде желтого масла. 5Н (ДМСО-й6) 6,37-6,45 (т, 1Н), 3,98-4,14 (т, 2Н), 2,20-2,32 (т, 1Н), 2,04-2,17 (т, 2Н), 1,41-2,03 (т, 4Н), 1,11-1,24 (т, 15Н).
Промежуточный продукт 238. Этил-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]циклогекс-2-ен-1-карбоксилат.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 29 (480 мг, 1,20 ммоль) и промежуточного продукта 237 (400 мг, 1,43 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли 2М водный раствор карбоната калия (2,40 мл). Реакционную смесь дегазировали, затем добавляли аддукт [1,1'-бис-(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладия(П) с ДХМ (51 мг, 0,062 ммоль) и реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), затем сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 25-100% Е1ОАс в гексане) и получали искомое соединение (353 мг, 57%) в виде коричневого масла. 5Н (ДМСО-й6) 9,09 (8, 1Н), 8,65 (8, 1Н), 7,54-7,66 (8, 3Н), 7,29-7,33 (т, 1Н), 7,29 (1, 1Н, 1 73,9 Гц), 7,25-7,29 (т, 1Н), 7,05-7,22 (т, 3Н), 4,37-4,44 (т, 2Н), 4,07-4,17 (т, 2Н), 2,86-2,89 (т, 1Н), 2,66-2,75 (т, 1Н), 2,54 (8, 1Н), 2,33-2,42 (т, 2Н), 2,32 (8, 3Н), 2,00-2,08 (т, 1Н), 1,57-1,73 (т, 1Н), 1,22 (1, 3Н, 1 7,1 Гц). ЖХМС (ЭР+) 519 (М+Н)+, ВУ 2,51 мин.
Промежуточный продукт 239. Этил-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]циклогексанкарбоксилат.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 238 (350 мг, 0,68 ммоль) в Е1ОН (25 мл) добавляли 10% палладий на угле (16 мг, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью Е1ОН и МеОН и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (300 мг, 85%) в виде желтого масла. ЖХМС (ЭР+) 521 (М+Н)+, ВУ 2,41, 2,46 мин.
Промежуточный продукт 240. {2-[4-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-(метоксикарбонил)пиперидин1 -ил] пиримидин-5 -ил} бороновая кислота.
Искомое соединение синтезировали из метил-4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-4-карбоксилата и (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты в соответствии с общей методикой С.
Промежуточный продукт 241. Метил-4-(трет-бутоксикарбониламино)-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси) фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат.
Промежуточный продукт 68 (0,50 г, 1,30 ммоль) и промежуточный продукт 240 (0,642 г, 1,69 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (30 мл). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (45 мг, 0,039 ммоль) и 2М водный раствор карбоната натрия (6 мл, 12 ммолей) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (100 мл). Органическую фазу сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, Е1ОАс, 50 г, КГ=0,35) и получали искомое соединение (720 мг, 86,6%) в виде белого вспененного твердого вещества. 5Н (ДМСО-й6) 8,50 (ά, 2Н, 1 1,5 Гц), 8,35 (ά, 1Н, 1 7,5 Гц), 7,52-6,90 (т, 6Н), 4,33 (8, 2Н), 4,32-4,28 (т, 2Н), 3,61 (8, 3Н), 3,40-3,30 (т, 2Н), 2,28 (8, 3Н), 2,051,95 (т, 2Н), 1,90-1,82 (т, 2Н), 1,39 (8, 9Н). ЖХМС (рН 10): МН+ (641,8), ВУ 2,73 мин.
Промежуточный продукт 242. Метил-4-амино-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2- 72 028722 метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат.
Промежуточный продукт 241 (250 мг, 0,390 ммоль) растворяли в 4,0М растворе хлористоводородной кислоты (10 мл, 40 ммолей) в 1,4-диоксане. Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 4 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли в смеси метанол/этилацетат и концентрировали досуха, затем сушили в высоком вакууме в течение 30 мин и получали искомое соединение (210 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. 5Н (ДМСО-46) 8,87 (Ьг 5, 3Н, Ν^+Χ 8,62 (4, 2Н, 1 2,2 Гц), 8,10 (4, 1Н, 1 9,4 Гц), 7,40-7,15 (т, 6Н), 4,48 (5, 3Н), 4,28-4,20 (т, 2Н), 3,97-3,80 (т, 2Н), 3,80 (5, 3Н), 2,41 (5, 3Н), 2,20-2,10 (т, 2Н), 1,99-1,91 (т, 2Н). ЖХМС (рН 10): МН+ (541,8), ВУ 2,21 мин.
Промежуточный продукт 243. [2-(3-Оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиримидин-5-ил]бороновая кислота.
Получали из нортропан-3-она (2,00 г, 16,0 ммоль) и (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (2,53 г, 16,0 ммоль) в соответствии с общей методикой С, искомое соединение (1,90 г, 48%) получали в виде бледно-оранжевого масла. 5Н (ДМСО-46) 8,93 (5, 2Н), 8,70 (5, 2Н), 4,95-4,90 (т, 2Н), 3,68-3,60 (т, 2Н), 2,65-2,59 (т, 2Н), 2,35-2,26 (т, 2Н), 2,12-2,07 (т, 2Н), 1,75-1,68 (т, 2Н). ЖХМС (рН 3): МН+ (248,8), ВУ 0,87 мин.
Промежуточный продукт 244. 2-(Бромметил)-3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-6-[4(метилсульфонил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин.
Соединение примера 226 (180 мг, 0,3778 ммоль) при 0°С растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и по каплям добавляли трибромид фосфора (10% раствор в ТГФ, 38 мкл, 0,3966 ммоль). Через 30 мин реакцию останавливали водой, смесь экстрагировали с помощью ДХМ и промывали водой, затем сушили над №8О4, фильтровали, выпаривали на диоксиде кремния и очищали с помощью колоночной хроматографии и получали белое вспененное твердое вещество, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (рН 3): (М+Н)+ 539,6, ВУ 2,46 мин. ЖХМС (рН 10): (М+Н)+ 541,6, ВУ 2,35 мин.
Промежуточный продукт 245. 6-Бром-2-(хлорметил)-3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7фторимидазо [ 1,2-а]пиридин.
Промежуточный продукт 54 (1,0 г, 2,5 ммоль) охлаждали (баня со льдом) и при перемешивании добавляли тионилхлорид (10 мл, 137 ммолей). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток подвергали распределению между ДХМ и раствором бикарбоната натрия. Органический слой пропускали через устройство для разделения фаз, затем выпаривали в вакууме и получали искомое соединение (1,0 г, 96%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+) 421 (М+Н)+, ВУ 2,5 мин.
Промежуточный продукт 246. 3-{3-[(6-Бром-3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фторимидазо [1,2-а]пиридин-2-ил)метокси]фенил}оксазолидин-2-он.
Промежуточный продукт 245 (300 мг, 0,72 ммоль), карбонат калия (148 мг, 1,07 ммоль) и 3-(3гидроксифенил)оксазолидин-2-он (141 мг, 0,79 ммоль) перемешивали в ДМФ (5 мл) в течение 2 ч. Дополнительно добавляли карбонат калия (148 мг, 1,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 4 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, от 10 до 100% этилацетата в гексанах) и получали искомое соединение (100 мг, 24%) в виде белого порошкообразного вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО-46) 8,67 (4, 1Н, 1 6,7 Гц), 7,70 (4, 1Н, 1 9,6 Гц), 7,22 (т, 6Н), 7,07 (ΐ4, 1Н, 1 7,5, 1,2 Гц), 6,93 (44, 1Н, 1 7,7, 1,5 Гц), 6,75 (т, 1Н), 5,14 (5, 2Н), 4,42 (т, 4Н), 4,01 (т, 2Н). ЖХМС (ЭР+) 564 (М+Н)+, ВУ 2,50 мин.
Промежуточный продукт 247. 1-трет-Бутил-4-метил-4-изопропилпиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Раствор 1-трет-бутил-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (0,55 г, 2,26 ммоль) и 2-йодпропана (0,32 мл, 3,2 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) перемешивали при -78°С. Добавляли гексаметилдисилазан лития (3,2 мл, 3,2 ммоль), затем реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и ее перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между диэтиловым эфиром и рассолом. Эфирный экстракт сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (0,54 г, 84%) в виде бледно-желтого сиропа, который использовали без дополнительной очистки. 5Н (400 МГц, ДМСО-46) 3,86 (т, 2Н), 3,68 (т, 3Н), 2,69 (т, 2Н), 1,99 (т, 2Н), 1,68 (т, 1Н), 1,53 (т, 1Н), 1,36 (5, 9Н), 1,28 (т, 1Н), 0,80 (4, 1 6,9 Гц, 6Н).
Промежуточный продукт 248. {2-[4-Изопропил-4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиримидин-5ил}бороновая кислота.
ТФК (10 мл) при перемешивании добавляли к раствору промежуточного продукта 247 (0,54 г, 1,90 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе и остаток сушили в вакууме в течение 1 ч. Оставшийся сироп растворяли в этаноле (10 мл), затем добавляли карбонат натрия (0,5 г, 4,72 ммоль) и (2-хлорпиримидин-5ил)бороновую кислоту (0,37 г, 2,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали досуха и получали искомое соединение в виде вспененного вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (рН 10): МН+ 308, ВУ 1,23 мин.
- 73 028722
Промежуточный продукт 249. Метил-4-гидроксипиперидин-4-карбоксилат.
Гидрохлорид 4-гидрокси-4-пиперидинкарбоновой кислоты (1 г, 5,1 ммоль) добавляли к 2% раствору хлористоводородной кислоты в метаноле (25 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали гидрохлорид искомого соединения (1 г, 92%) в виде белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-Д6) 9.06 (широкий, 2Н), 5,89 (широкий, 1Н), 3,68 (т, 3Н), 3,14 (т, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 2.07 (т, 2Н), 1,79 (т, 2Н).
Промежуточный продукт 250. {2-[4-Гидрокси-4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиримидин-5ил}бороновая кислота.
Получали из промежуточного продукта 249 в соответствии с общей методикой С, искомое соединение (1,5 г) получали в виде почти белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (рН 10): МН+ 282, ВУ 0,23 мин.
Промежуточный продукт 251. 5-Бром-4-хлорпиридин-2-амин.
При перемешивании к раствору 2-амино-4-хлорпиридина (1 г) в ацетонитриле (8 мл) по каплям добавляли раствор Ν-бромсукцинимида (1,5 г) в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25-28°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, затем остаток суспендировали в воде и экстрагировали дихлорметаном (2х20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием диоксида кремния, 100-200 меш, и 10-25% ЕЮЛс в гексане в качестве элюента и получали искомое соединение (1 г) в виде желтого твердого вещества. 5Н (400 МГц, СЭСЕ) 8,16 (5, 1Н), 6,62 (5, 1Н), 4,55 (Ьг 5, 2Н). ЖХМС: т/ζ 208,9, ВУ 2,19 мин.
Промежуточный продукт 252. №-(5-Бром-4-хлорпиридин-2-ил)-Ы^-диметилацетимидамид.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 251 (0,1 г) в этаноле (5 мл) добавляли диметилацеталь Ν,Ν-диметилацетамида (0,064 г) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, затем остаток суспендировали в воде и экстрагировали дихлорметаном (3х10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием диоксида кремния, 100-200 меш, и 10-25% ЕЮЛс в гексане в качестве элюента и получали искомое соединение (0,08 г) в виде желтого масла. 5Н (400 МГц, СЭСЕ) 8,39 (5, 1Н), 6,86 (5, 1Н), 3,06 (5, 1Н), 3,06 (5, 6Н), 2,02 (5, 3Н). ЖХМС т/ζ 277,95, ВУ 2,4 мин.
Промежуточный продукт 253. (6-Бром-7-хлор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)[2-(дифторметокси)фенил]метанон.
Раствор промежуточного продукта 252 (16 г) и промежуточного продукта 4 (15,3 г, 0,0577 моля) в этаноле (30 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, затем остаток суспендировали в воде и экстрагировали дихлорметаном (3х25 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием диоксида кремния, 100-200 меш, и 10-25% ЕЮЛс в гексане в качестве элюента и получали искомое соединение (10,6 г) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-ά..) 9,88 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 7,68-7,63 (т, 1Н), 7,53 (άά, 1 6,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,44-7,41 (т, 2Н), 7,26 (ΐ, 1 73,2 Гц, 1Н), 1,89 (5, 3Н). ЖХМС: т/ζ 417,1, ВУ 3,00 мин.
Промежуточный продукт 254 (6-Бром-7-хлор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)[2-(дифторметокси)фенил]метанол.
Борогидрид натрия (1,15 г, 0,0305 моля) при перемешивании при 25-28°С одной порцией добавляли к раствору промежуточного продукта 253 (10,6 г, 0,0254 моля) в этаноле (30 мл). Реакцию останавливали водным раствором хлорида аммония (20 мл) и затем смесь концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в воде и экстрагировали дихлорметаном (3х20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, затем концентрировали в вакууме и промывали диэтиловым эфиром (2х20 мл) и получали искомое соединение (10,6 г) в виде желтого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-Д6) 8,76 (5, 1Н), 7,90 (άά, 1 4,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,40-6,91 (т, 4Н), 6,40 (5, 1Н), 2,10 (5, 3Н). ЖХМС т/ζ 219,1, ВУ 2,59 мин.
Промежуточный продукт 255. 6-Бром-7-хлор-3-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин.
Смесь промежуточного продукта 254 (10,6 г) и йодида натрия (37,9 г) в ацетонитриле (40 мл) нагревали в атмосфере азота при 80°С в течение 2 ч. В течение 1 ч по каплям добавляли хлортриметилсилан (8,27 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение еще 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в воде, экстрагировали дихлорметаном (3х20 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (~20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля, 100-200 меш, и 10-25% ЕЮЛс в гексане в качестве элюента и получали искомое соединение (5,2 г) в виде коричневого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-ά..) 8,67 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,43-6,99 (т, 5Н), 4,32 (5, 2Н), 2,27 (5, 3Н).
Промежуточный продукт 256. {2-[4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}бороновая
- 74 028722 кислота.
Искомое соединение синтезировали из 1-(метилсульфонил)пиперазина в соответствии с общей методикой С. МС: т/ζ 403,05, ВУ 3,20 мин.
Промежуточный продукт 257. Этил-3-(2,5-диметилбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат.
Смесь этилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (0,48 г, 2,5 ммоль), 2-(хлорметил)-1,4-диметилбензола (0,6 мл, 3,75 ммоль), пивалата палладия (15 мг, 0,05 ммоль), 2-(дифенилфосфино)-2'-Щ^диметиламино)бифенила (38 мг, 0,1 ммоль), пивалиновой кислоты (51 мг, 0,5 ммоль) и карбоната цезия (1,22 г, 3,75 ммоль) в толуоле (5 мл) трижды дегазировали и продували с помощью Ν2. Реакционную смесь при перемешивании нагревали при 110°С до тех пор, пока анализ с помощью ТСХ или ЖХМС не указывал на завершение реакции. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток суспендировали в ЕЮЛс (30 мл) и промывали водой. Водные фазы экстрагировали дополнительным количеством ЕЮЛс (4x30 мл), затем объединенные органические слои сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии (δίΟ2; 2-60% ЕЮЛс в ДХМ) и получали искомое соединение (420 мг, 55%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества. 5Н (400 МГц, СЭС13) 7,74 (б, 1 9,2 Гц, 1Н), 7,66 (б, 1 7,0 Гц, 1Н), 7,20-7,26 (т, 1Н), 7,11 (б, 1 7,7 Гц, 1Н), 6,94 (б, 1 7,6 Гц, 1Н), 6,75 (ΐ, 1 6,9 Гц, 1Н), 6,39 (8, 1Н), 4,70 (8, 2Н), 4,50 (ц, 1 7,1 Гц, 2Н), 2,41 (8, 3Н), 2,12 (8, 3Н), 1,44 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) (М+Н)+ 308, ВУ 2,31 мин.
Промежуточный продукт 258. {3-[(2,5-Диметилфенил)метил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил}метанол.
К раствору промежуточного продукта 257 (0,8 г, 0,025 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли 2М раствор комплекса боран-диметилсульфид в ТГФ (1,2 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды и гидролизовали метанолом (3 мл). К смеси добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия до обеспечения рН >8. Водные фазы экстрагировали с помощью ЕЮЛс (4x30 мл), затем объединенные органические слои сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки.
Промежуточный продукт 259. {2-[4-(Гидроксиметил)-4-метилпиперидин-1-ил]пиримидин-5-ил} бороновая кислота.
(4-Метилпиперидин-4-ил)метанолгидрохлорид (2,09 г, 12,63 ммоль), (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (2 г, 12,63 ммоль) и триэтиламин (1,8 мл, 12,630 ммоль) в этаноле (15 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде оранжевого полужидкого вещества. Это вещество использовали без какойлибо дополнительной очистки. ВЭЖХ-МС: МН т/ζ 252,2, ВУ 0,34 мин.
Промежуточный продукт 260. {2-[4-(Сульфамоил)пиперидин-1-ил]пиримидин-5-ил}бороновая кислота.
Получали из пиперидин-4-сульфонамидгидрохлорида (1,27 г, 6,315 ммоль) и (2-хлорпиримидин-5ил)бороновой кислоты (1 г, 6,32 ммоль) в соответствии с общей методикой С, искомое соединение получали в виде почти белого полужидкого вещества. ВЭЖХ-МС: т/ζ (М-Н)+ 285,1, ВУ 0,14 мин.
Промежуточный продукт 261. {2-[4-(Метилсульфонил)пиперидин-1-ил]пиримидин-5-ил}бороновая кислота.
Получали из 4-(метилсульфонил)пиперидина (0,515 г, 3,16 ммоль) и (2-хлорпиримидин-5ил)бороновой кислоты (0,5 г, 3,16 ммоль) в соответствии с общей методикой С, искомое соединение получали в виде почти белого полужидкого вещества. ВЭЖХ-МС: т/ζ МН+ 286,2, ВУ 0,17 мин.
Промежуточный продукт 262. {2-[4-(5-Гидрокси-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-5-ил}бороновая кислота.
Получали из 5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-олгидрохлорида (1,30 г, 6,32 ммоль) и (2хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (1 г, 6,32 ммоль) в соответствии с общей методикой С, искомое соединение получали в виде почти белого полужидкого вещества. ВЭЖХ-МС: т/ζ (М-Н)+ 290,2, ВУ 0,17 мин.
Промежуточный продукт 263. 6-Бром-3-{1-[2-(дифторметокси)фенил]этил}-7-фтор-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин.
Раствор промежуточного продукта 68 (15,5 г, 40,2 ммоль) и метилйодида (5,71 г, 40,2 ммоль, 2,52 мл) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) охлаждали в атмосфере Ν2 до -110 - -100°С и по каплям добавляли раствор бис(триметилсилил)амида калия (1М в ТГФ, 47 мл, 47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали примерно при -110°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь обрабатывали водой (200 мл) и перемешивали при 5°С в течение ночи. Добавляли ЕЮЛс (300 мл) и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали с помощью ЕЮЛс и объединенные органические слои промывали рассолом, затем сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное коричневое масло (17,8 г) растирали со смесью гептана и ЕьО состава 1:1. Затем полученное порошкообразное вещество растирали с диизопропиловым эфиром и получали искомое соединение (8,9 г, 55%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (рН 3): т/ζ 399,0 [М+Н]+, ВУ 1,77 мин.
- 75 028722
Промежуточный продукт 264. 6-Бром-3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фторимидазо[1,2-а] пиридин-2-карбальдегид.
Искомое соединение можно синтезировать из промежуточного продукта 54 путем обработки подходящим окислительным реагентом, таким как перйодинан Десса-Мартина, в дихлорметане и последующей очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.
Промежуточные продукты 265-269.
Приведенные ниже соединения получали по реакции (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты с соответствующим амином в соответствии с общей методикой С.
Промежуточный продукт Название т/ζ
265 [2-(4-Циано-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5ил]бороновая кислота 247,2
266 [2-(1,1,3-Триоксо-За,4,6,7-тетрагидро[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]-пиразин-5-ил)пиримидин-5ил]бороновая кислота 314,2
267 [2-(2-Метил-5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5ил]бороновая кислота 251,2
268 [2-(7-Метил-5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5ил]бороновая кислота 251,2
269 [2-[4-(2Н-Тетразол-5-ил)пиперидин-1ил]пиримидин-5-ил]бороновая кислота 276,8
Промежуточный продукт 270. 2-{1-[7-Фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а] пиридин-3-ил]этил}фенол.
Суспензию соединения примера 259 (3,7 г, 7,12 ммоль) в ДХМ (100 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали 1М раствором трибромида бора в ДХМ (21,35 мл, 21,35 ммоль). Полученному раствору давали нагреться до комнатной температуры и его перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали в бане со льдом и реакцию останавливали путем осторожного добавления МеОН (8 мл). Добавляли насыщенный водный раствор \а11СО3 (50 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои промывали 1М водным раствором \а(О I (80 мл) и рассолом (80 мл), затем сушили над \а25О.| и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное коричневое вспененное вещество наносили на С18-силикагель (8 г) и 3 порциями очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой С18 (120 г, элюент: от воды до 100% ацетонитрила + 0,1% муравьиной кислоты). Фракции, содержащие продукт, объединяли и нейтрализовывали (рН 7-8) путем добавления насыщенного водного раствора NаΗСΟ3. Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3х75 мл) и объединенные слои, содержащие ДХМ, концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (1,0 г, 35%) в виде коричневого вспененного вещества. ЖХМС (рН 10): т/ζ 351 [М+Н]+, ВУ 2,09 мин.
Промежуточный продукт 271. 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}2-метилимидазо-[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-2-карбоновая кислота.
Получали из 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты и промежуточного продукта 29 в соответствии с общей методикой В, искомое соединение (80 мг, 58%) получали в виде твердого вещества. ВЭЖХ-МС (рН 10): т/ζ 595,8 [М+Н]+, ВУ 2,09 мин.
Промежуточный продукт 272. Метил-1-метил-4-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-3-ен-1карбоксилат.
При перемешивании к раствору метилового эфира 1-метил-4-охоциклогексанкарбоновой кислоты (1,05 г, 6,15 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С добавляли бис(триметилсилил)амид лития (6,25 мл, 1М раствор в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем добавляли Νфенилтрифторметансульфонимид (2,20 г, 6,17 ммоль) в ТГФ (5 мл) и реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры, затем ее перемешивали в течение 18 ч. Реакцию останавливали водным раствором гидросульфата натрия (15 мл) и смесь разбавляли этилацетатом (50 мл). Слои разделяли. Органические слои промывали 5% водным раствором \а(О I (2х30 мл), насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и рассолом (20 мл), затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (2,79 г, количественный выход) в виде желтого масла. δΗ (300 МГц, ДМСО-й6) 5,83-5,89 (т, 1Н), 3,61 (δ, 3Н), 2,54-2,66 (т, 1Н), 2,29-2,38 (т, 2Н), 2,11 (йц, 1Н, 1 17,8, 3,1 Гц), 1,96-2,06 (т, 1Н), 1,67-1,78 (т, 1Н), 1,17 (δ, 3Н).
Промежуточный продукт 273. Метил-1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3 -ен-1-карбоксилат.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 272 (1,77 г, 5,86 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляли бис(пинаколято)дибор (4,46 г, 17,6 ммоль), ацетат калия (3,46 г, 35,3 ммоль) и аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с ДХМ (338 мг, 0,41 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали с помощью ЕЮЛс и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (при элюировании смесью гексан:ЕЮЛс, градиентный режим:
- 76 028722 от 1:0 до 9:1) и получали искомое соединение (0,9 г, 55%) в виде палевого смолообразного вещества.
Промежуточный продукт 274. Метил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-1-метилциклогекс-3-ен-1-карбоксилат.
Раствор промежуточного продукта 273 (340 мг, 1,2 ммоль) и промежуточного продукта 152 (335 мг, 0,8 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывали 2 н. водным раствором К2СО3 (2,5 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(П) (30 мг, 0,04 ммоль) и нагревали в атмосфере Ν2 при 100°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (3x40 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (40 мл) и рассолом (50 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное коричневое смолообразное вещество очищали с помощью КФХ на силикагеле (при элюировании смесью ДХМ/ЕЮЛс, градиентный режим: от 1:0 до 0,1) и получали искомое соединение (300 мг, 70%) в виде белого порошкообразного вещества. ВЭЖХ-МС (рН 10): т/ζ 537,2 [М+Н]+, ВУ 1,20 мин.
Общая методика А. Катализируемая палладием реакция сочетания Судзуки.
Арилбромид (например, промежуточный продукт 7 или промежуточный продукт 68) (1 экв.), бороновую кислоту или ее эфир (1,2 экв.) и 2М водный раствор карбоната натрия (3 экв.) растворяли в 1,4диоксане. Смесь дегазировали путем проведения трех циклов вакуумирование-продувка азотом, затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (5 мол.%). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение достаточного количества времени (обычно в течение 3-5 ч) до тех пор, пока ТСХ или ЖХМС не указывала на завершение реакции. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, затем его фильтровали через целит, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и фильтровали и летучие вещества удаляли в вакууме. Полученный таким образом неочищенный остаток очищали по подходящей методике, обычно с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или препаративной ВЭЖХ с отбором по массе.
Промежуточный продукт 275. Метил-(1К,58)-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2(гидроксиметил)имидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил)пиримидин-2-ил] -3 -азабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксилат.
Получали из промежуточного продукта 54 и промежуточного продукта 230 в соответствии с общей методикой А, искомое соединение (200 мг, 40%) получали в виде палевого твердого вещества. ЖХМС (рН 10) т/ζ 568,3 [М+Н]+, ВУ 2,08 мин.
Промежуточный продукт 276. (3К)-1-(5-Боронопиримидин-2-ил)пиперидин-3-карбоновая кислота.
Искомое соединение синтезировали из (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты и (3К)пиперидин-3-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой С.
Промежуточный продукт 277. (3§)-1-(5-Боронопиримидин-2-ил)пиперидин-3-карбоновая кислота
Искомое соединение синтезировали из (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты и (38)пиперидин-3-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой С.
Промежуточный продукт 278. Триэтиламмонийдихлорид (28)-4-(5-боронопиримидин-2-ил)морфолин-2-карбоновой кислоты.
Получали из (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты и (28)-морфолин-2-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой С, искомое соединение получали в виде желтого смолообразного вещества. ЖХМС (рН 10) МН (253,5), ВУ 0,2 мин.
Промежуточный продукт 279. Триэтиламмонийдихлорид (2К)-4-(5-боронопиримидин-2-ил)морфолин-2-карбоновой кислоты.
Искомое соединение синтезировали из (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты и (2К)морфолин-2-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой С.
Промежуточный продукт 280. ^{(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)[2-(дифторметокси) фенил]метил}ацетамид.
К суспензии промежуточного продукта 6 (0,1 г, 0,26 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) при комнатной температуре добавляли концентрированную серную кислоту (4 капли) и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс (5 мл) и подщелачивали насыщенным водным раствором NаНСО3. Органические слои отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (89 мг, 80%) в виде белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСОЩ6) 9,00 (ά, 1Н, 1 8,2 Гц), 8,28 (к, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,34 (т, 2Н), 7,20 (ά, 1Н, 1 8,1 Гц), 7,13 (ΐ, 1Н, 1 78 Гц), 6,73 (ά, 1Н, 1 8,2 Гц), 2,01 (к, 3Н), 1,96 (к, 3Н). ЖХМС (рН 3): 426,6 МН+, ВУ 1,32 мин.
Промежуточный продукт 281. (6-Бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)[2-(дифторметокси)фенил]метанамин.
Смесь промежуточного продукта 280 (3,24 г, 7,64 ммоль), 6н. водного раствора НС1 (30 мл) и МеОН (30 мл) нагревали при 100°С в течение 7 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем ее концентрировали при пониженном давлении. Водный остаток обрабатывали 1н. водным раствором №ЮН до щелочной реакции и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (3 раза). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное почти белое твердое вещество растирали с диизопропиловым эфиром и отфильт- 77 028722 ровывали и получали искомое соединение (2,30 г, 79%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО-б6) 8,71 (бб, 1Н, ί 1,8, 0,6 Гц), 7,93 (т, 1Н), 7,40 (бб, 1Н, ί 9,4, 0,6 Гц), 7,34 (т, 2Н), 7,24 (бб, 1Н, ί 9,5, 1,9 Гц), 7,11 (т, 2Н), 5,80 (8, 1Н), 2,42 (8, 2Н), 2,14 (8, 3Н). ЖХМС (рН 3): 382,6 МН+, ВУ 0,88 мин.
Промежуточный продукт 282. трет-Бутил-2-{(6-бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)[2-(дифторметокси)фенил]метокси}ацетат.
К раствору промежуточного продукта 6 (0,65 г, 1,7 ммоль) в ТГФ (15 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (0,075 г, 1,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли трет-бутилбромацетат (0,36 г, 1,8 ммоль, 0,27 мл). После перемешивания в течение 30 мин смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс (50 мл) и водой (25 мл). Органические слои отделяли, промывали рассолом (20 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт обрабатывали с помощью колоночной хроматографии (элюент: от гексана до 35% ЕЮЛс в гексане). Полученное прозрачное масло затвердевало при выдерживании и получали искомое соединение (0,64 г, 76%) в виде белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, СОС1;) 8,57 (8, 1Н), 7,80 (б, 1Н, ί 7,5 Гц), 7,35 (т, 3Н), 7,21 (б, 1Н, ί 9,4 Гц), 7,10 (б, 1Н, ί 7,8 Гц), 6,35 (8, 1Н), 3,98 (8, 2Н), 2,34 (8, 3Н), 1,45 (8, 9Н). ЖХМС (рН 10): МН+, 499,0 (изотоп Вг), ВУ 1,62 мин.
Промежуточный продукт 283. трет-Бутил-2-([2-(дифторметокси)фенил]{2-метил-6-[2-(морфолин-4ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}метокси)ацетат.
Получали из промежуточного продукта 282 (0,6 г, 1,21 ммоль) и промежуточного продукта 38 (0,33 г, 1,56 ммоль) в соответствии с общей методикой А, искомое соединение (0,542 г, 77,2%) получали в виде почти белого вспененного вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-б6) 8,71 (8, 1Н), 8,67 (8, 2Н), 7,92 (т, 1Н), 7,56 (8, 2Н), 7,43 (т, 2Н), 7,20 (б, 1Н, ί 7,8 Гц), 7,15 (8, 1Н), 6,40 (8, 1Н), 4,08 (т, 2Н), 3,73 (т, 8Н), 2,12 (8, 3Н), 1,34 (8, 9Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 582,2, ВУ 1,59 мин.
Промежуточный продукт 284. 6-Бром-3-{1-[2-(дифторметокси)фенил]этил}-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин.
К дегазированному холодному (-78°С) раствору промежуточного продукта 7 (1,00 г, 2,72 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли метилйодид (0,427 г, 2,99 ммоль, 0,187 мл). К смеси по каплям добавляли раствор гексаметилдисилилазида калия (0,5М в толуоле, 5,7 мл, 2,9 ммоль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. При -78°С дополнительно добавляли метилйодид (0,05 мл) и гексаметилдисилилазид калия (0,5М в толуоле, 1 мл) и перемешивание продолжали в течение еще 1 ч. Реакцию останавливали при -78°С путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (5 мл), смесь нагревали до комнатной температуры, разбавляли с помощью ЕЮЛс (20 мл), промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили (№2804), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное коричневое масло очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: от гексана до 70% ЕЮЛс в гексане) и получали искомое соединение (0,94 г, 91%) в виде палевого твердого вещества.
Промежуточный продукт 285. 6-Бром-3-{[2-(дифторметокси)фенил](метокси)метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин.
К раствору промежуточного продукта 6 (0,5 г, 1,30 ммоль) в метаноле (10 мл) при комнатной температуре добавляли концентрированную серную кислоту (0,1 г, 0,9 ммоль, 0,05 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли с помощью ЕЮЛс (30 мл) и подщелачивали путем добавления насыщенного водного раствора №-ьС03 (~5 мл). Органические слои отделяли и промывали рассолом (5 мл), затем сушили (№2804), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: от гексана до 50% ЕЮЛс в гексане) и получали искомое соединение (0,418 г, 81%) в виде прозрачного бесцветного масла. 5Н (400 МГц, ДМСО-б6) 8,63 (8, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,44 (т, 2Н), 7,36 (т, 1Н), 7,18 (б, 1Н, ί 8,0 Гц), 7,13 (ί, 1Н, ί 78 Гц), 6,14 (8, 1Н), 3,34 (8, 3Н), 2,23 (8, 3Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 397,0 (изотопы бора), ВУ 1,32 мин.
Промежуточный продукт 286. Бензил-2-(6-бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-2-[2-(дифторметокси)фенил]ацетат.
К холодному (-78°С) раствору промежуточного продукта 7 (0,6 г, 1,64 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли бензилхлорформиат (0,58 г, 3,43 ммоль, 0,48 мл), затем КНМО8 (0,5М раствор в толуоле, 6,7 мл, 3,4 ммоль). Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл) и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс (15 мл) и выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Органический слой отделяли и промывали водой (5 мл) и рассолом (5 мл), затем сушили (№2804), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное коричневое твердое вещество обрабатывали с помощью колоночной хроматографии (элюент: от гексана до ЕЮЛс) и получали искомое соединение. ЖХМС (рН 10): МН+ 503,0, ВУ 1,613 мин.
Промежуточный продукт 287. трет-Бутил-4-(5-{3-[2-(дифторметокси)бензоил]-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил}пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Получали из промежуточного продукта 5 (0,500 г, 1,31 ммоль) и трет-бутил-4-[5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилата (0,562 г, 1,44 ммоль) в
- 78 028722 соответствии с общей методикой А, искомое соединение (0,559 г, 76%) получали в виде почти белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-й6) 9,83 (з, 1Н), 8,52 (й, 1Н, 1 2,4 Гц), 8,01 (йй, 1Н, 1 9,2, 1,6 Гц), 7,95 (т, 1Н), 7,85 (й, 1Н, 1 9,2 Гц), 7,66 (т, 1Н), 7,56 (йй, 1Н, 1 7,4, 1,2 Гц), 7,43 (т, 2Н), 7,13 (ΐ, 1Н, 1 78 Гц), 7,02 (й, 1Н, 1 8,9 Гц), 3,60 (т, 4Н), 3,46 (т, 4Н), 1,92 (з, 3Н), 1,44 (з, 9Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 564,2, ВУ 1,578 мин.
Промежуточный продукт 288. трет-Бутил-4-[5-(3-{1-[2-(дифторметокси)фенил]-1-гидроксиэтил}-2метилимидазо-[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксилат.
К охлажденному (-78°С) раствору промежуточного продукта 287 (0,203 г, 0,36 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли метиллитий (0,25 мл, 0,50 ммоль, 2М раствор в ТГФ). Смеси давали нагреться до комнатной температуры. Смесь охлаждали до -78°С и реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (1 мл) и воды (1 мл). Смеси давали нагреться и добавляли ЕЮАс (5 мл). Смесь подвергали распределению и органические фазы разделяли и промывали рассолом (1 мл), затем сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток промывали диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром на пористом фильтре и сушили с отсасыванием и получали искомое соединение (0,172 г, 82%) в виде почти белого порошкообразного вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-й6) 8,23 (з, 1Н), 8,15 (т, 1Н), 8,08 (й, 1Н, 1 2,4 Гц), 7,50 (йй, 1Н, 1 8,8, 2,6 Гц), 7,46 (й, 1 0,6 Гц), 7,45 (йй, 1Н, 1 9,3, 0,6 Гц), 7,38 (т, 3Н), 7,13 (ΐ, 1Н, 1 78 Гц), 7,03 (т, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 6,27 (з, 1Н), 3,53 (т, 4Н), 3,44 (йй, 3Н, 1 3,3, 2,7 Гц), 3,32 (з, 16Н), 2,57 (з, 3Н), 2,06 (з, 3Н), 1,44 (з, 9Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 580,8, ВУ 2,63 мин.
Промежуточный продукт 289. трет-Бутил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил](гидрокси)метил}-2метилимидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил)пиридин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксилат.
К суспензии промежуточного продукта 287 (0,2 г, 0,35 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли борогидрид натрия (0,025 г, 0,66 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин дополнительно добавляли борогидрид натрия (0,050 г) и перемешивание продолжали в течение 10 мин. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора МН4С1 (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Полученную смесь фильтровали и промывали диэтиловым эфиром на пористом фильтре и сушили в вакууме и получали искомое соединение (0,141 г, 70%) в виде серого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-й6) 8,50 (з, 1Н), 8,36 (й, 1Н, 1 1,8 Гц), 8,00 (т, 1Н), 7,79 (т, 1Н), 7,49 (т, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 7,18 (ΐ, 1Н, 1 78 Гц), 7,13 (т, 2Н), 6,98 (й, 1Н, 1 8,9 Гц), 6,43 (й, 1Н, 1 4,4 Гц), 6,19 (й, 1Н, 1 4,1 Гц), 3,56 (т, 4Н), 3,46 (т, 5Н), 2,19 (з, 3Н), 1,44 (з, 9Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 566,2, ВУ 2,29 мин.
Промежуточный продукт 290. 3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метил-6-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин.
Промежуточный продукт 68 (1,0 г, 2,60 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2диоксаборолан (1,85 г, 7,27 ммоль) в атмосфере азота растворяли в сухом 1,4-диоксане (50 мл). Добавляли ацетат калия (764,4 мг, 7,79 ммоль) и смесь дегазировали в потоке азота в течение 5 мин. Добавляли комплекс Рй(йррГ)СЧ2 с ДХМ (106 мг, 0,13 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью ЕЮАс (200 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат выпаривали в вакууме, затем дважды подвергали азеотропной перегонке с гептаном (10 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл) и получали неочищенное искомое соединение (2,24 г, количественный выход) в виде темно-коричневого твердого вещества/масла, которое использовали без дополнительной очистки. ВЭЖХ-МС, методика В: (М-пинакол)-Н+ т/ζ 351, ВУ 0,85 мин.
Промежуточный продукт 291. 2-(5-Бромпиридин-2-ил)пропан-2-ол.
2,5-Дибромпиридин (5 г, 0,021 моля) растворяли в толуоле (100 мл). Смесь охлаждали до -78°С. По каплям добавляли н-бутиллитий (2,5М раствор в гексане, 8,44 мл, 0,021 моля). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли ацетон (10 мл). Смесь перемешивали в течение 45 мин, затем ей в течение 1 ч давали нагреться до комнатной температуры. Смесь промывали 5% водным раствором хлорида аммония (100 мл), водой (100 мл) и рассолом (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 10% этилацетата в гептанах) и получали искомое соединение (2,21 г, 48%) в виде желтого масла. 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,57 (й, 1 2,1 Гц, 1Н), 7,81 (йй, 1 8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,31 (й, 1 8,4 Гц, 1Н), 4,41 (з, 1Н), 1,53 (з, 6Н).
Промежуточный продукт 292. 5-Бром-2-{2-[(триметилсилил)окси]пропан-2-ил}пиридин.
Промежуточный продукт 291 (1 г, 4,63 ммоль) и имидазол (630 мг, 9,26 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл) и раствор охлаждали в бане со льдом, затем добавляли хлортриметилсилан (553 мг, 5,09 ммоль). Баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,75 ч. Дополнительно добавляли хлортриметилсилан (1,65 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Реакционную смесь промывали водой (2x20 мл), затем сушили над сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение (1,142 г, 82%) в виде бесцветного масла. 5Н (500 МГц, СОСИ 8,54 (й, 1 2,3 Гц, 1Н), 7,76 (йй, 1 8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,56 (й, 1 8,5 Гц, 1Н), 1,58 (з, 6Н), 0,15 (з, 9Н).
Промежуточный продукт 293. трет-Бутил-3-(5-бромпиримидин-2-ил)-3-гидроксиазетидин-1- 79 028722 карбоксилат.
Раствор 5-бром-2-йодпиримидина (2 г, 7,02 ммоль) в безводном толуоле (25 мл) при перемешивании в атмосфере азота охлаждали до -78°С и получали густое пастообразное вещество. Затем в течение 10 мин по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5М раствор в гексанах, 2,83 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем порциями добавляли твердый трет-бутил-3-оксоазетидин-1карбоксилат (1,33 г, 7,74 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и ее перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и затем смесь разбавляли водой (20 мл). Неочищенное вещество экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное коричневое масло (2,66 г) загружали в картридж, содержащий 50 г КР-диоксида кремния, и элюировали в градиентном режиме с помощью 0-90% этилацетата в гептане с использованием ΒίοΙα^; !5о1ега 4 и получали искомое соединение (1,083 г, 46%) в виде желтого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СПС13) 8,84 (5, 2Н), 4,91 (5, 1Н), 4,35 (ά, 1 9,0 Гц, 2Н), 4,22 (ά, 1 9,1 Гц, 2Н), 1,48 (5, 9Н).
Промежуточный продукт 294. трет-Бутил-3-(5-бромпиримидин-2-ил)-3-[(триметилсилил)окси] азетидин-1-карбоксилат.
Раствор промежуточного продукта 293 (1,07 г, 3,24 ммоль) и имидазола (265 мг, 3,89 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре обрабатывали хлортриметилсиланом (0,44 мл, 3,41 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Дополнительно добавляли имидазол (100 мг) и хлортриметилсилан (0,15 мл) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Реакционную смесь промывали водой (2x20 мл). Водные промывочные растворы экстрагировали дихлорметаном (20 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное коричневое масло (1,19 г) загружали в картридж, содержащий 25 г КР-диоксида кремния, и элюировали в градиентном режиме с помощью 0-30% этилацетата в гептане с использованием ΒίοΙα^; !5о1ега 4 и получали искомое соединение (814 мг, 62,4%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СИС13) 8,82 (5, 2Н), 4,48 (ά, 1 9,5 Гц, 2Н), 4,17 (ά, 1 9,5 Гц, 2Н), 1,45 (5, 9Н), 0,05 (5, 9Н).
Промежуточный продукт 295. трет-Бутил-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]-3-[(триметилсилил)окси]азетидин-1-карбоксилат.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 294 (810 мг, 2,01 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли бис(пинаколято)дибор (610 мг, 2,40 ммоль) и ацетат калия (600 мг, 6,11 ммоль). Смесь при перемешивании дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли комплекс Ρά(άρρί®12 с ДХМ (80 мг, 0,098 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционной смеси давали охладиться, затем ее фильтровали через целит, промывая этилацетатом (30 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное темное масло загружали в картридж, содержащий 25 г КР-диоксида кремния, и элюировали в градиентном режиме с помощью 0-80% этилацетата в гептане с использованием системы Βίο®; !5о1ега 4 и получали искомое соединение (578 мг, 63,9%) в виде коричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СПС13) 9,04 (5, 2Н), 4,52 (ά, 1 9,2 Гц, 2Н), 4,17 (ά, 1 9,2 Гц, 2Н), 1,45 (5, 9Н), 1,36 (5, 12Н), 0,02 (5, 9Н).
Промежуточный продукт 296. 3-(5-Бромпиримидин-2-ил)оксетан-3-ол.
5-Бром-2-йодпиримидин (2 г, 7,02 ммоль) растворяли в сухом толуоле (30 мл) и охлаждали в атмосфере Ν2 до -78°С. По каплям добавляли н-бутиллитий (2,5М раствор в гексанах, 2,95 мл) и реакционную смесь выдерживали в течение 30 мин, затем по каплям добавляли оксетан-3-он (0,452 мл, 7,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем ей в течение 1 ч давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное неочищенное коричневое маслообразное твердое вещество абсорбировали на колонке Βίο®е, содержащей 25 г ΚΡ-δί1, с использованием минимального количества ДХМ и элюировали с помощью 10-100% этилацетата в гептанах с использованием ΒίοΙα§; !5о1ега 4 и получали искомое соединение (687 мг, 42%) в виде желтого кристаллического твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО®) 9,07 (5, 2Н), 6,43 (5, 1Н), 4,94 (ά, 1 6,5 Гц, 2Н), 4,67 (ά, 1 6,5 Гц, 2Н).
Промежуточный продукт 297. 5-Бром-2-{3-[(триметилсилил)окси]оксетан-3-ил}пиримидин.
Промежуточный продукт 296 (4,0 г, 17,3 ммоль) и имидазол (1,76 г, 26 ммолей) перемешивали в ДХМ (80 мл). По каплям добавляли хлортриметилсилан (2,85 мл, 22,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали водой (2x50 мл). Водную фазу повторно экстрагировали с помощью ДХМ (2x10 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (4,88 г, 88%) в виде бесцветного масла. 5Н (250 МГц, ДМСО®) 9,11 (5, 2Н), 4,97 (ά, 1 7,0 Гц, 2Н), 4,75 (ά, 1 7,0 Гц, 2Н), -0,05 (5, 9Н).
Промежуточный продукт 298. 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-{3-[(триметилси- 80 028722 лил)окси]оксетан-3-ил}пиримидин.
В пробирке высокого давления при перемешивании раствор промежуточного продукта 297 (4,88 г, 16,1 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) обрабатывали бис(пинаколято)дибором (4,90 г, 19,31 ммоль) и ацетатом калия (4,74 г, 48,28 ммоль). Смесь при перемешивании дегазировали азотом в течение 10 мин, затем добавляли комплекс Ρά(άρρΓ)Ο2 с ДХМ (657 мг, 0,80 ммоль). Пробирку высокого давления герметизировали и содержимое перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться, ее концентрировали в вакууме и повторно растворяли в этилацетате (100 мл). Коричневый раствор промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), затем органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное коричневое твердое вещество растирали со смесью диэтиловый эфир:гептан состава 2:1 (40 мл) и суспензию фильтровали, затем фильтрат концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (7,65 г, 68% при чистоте 40%) в виде оранжевого твердого вещества. δΗ (500 МГц, ДМСОЩ6) 9,00 (ά, 1 10,6 Гц, 2Н), 5,00 (ά, 1 6,8 Гц, 2Н), 4,75 (ά, 1 6,8 Гц, 2Н), 1,33 (8, 12Н), -0,06 (8, 9Н).
Промежуточный продукт 299. 5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)-2-{3-[(триметилсилил)окси]оксетан-3-ил}пиримидин.
Промежуточный продукт 298 (400 мг, 0,8 ммоль), промежуточный продукт 68 (277,1 мг, 0,72 ммоль) и 2М раствор карбоната калия в воде (1,2 мл) объединяли в 1,4-диоксане (10 мл) и смесь тщательно дегазировали в атмосфере азота. Добавляли комплекс Ρά(άρρί)Ο2 с ДХМ (65 мг, 0,08 ммоль) и смесь нагревали в герметизированной пробирке при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом (10 мл) и фильтровали через слой целита. Смесь промывали водой (10 мл), водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом (2x10 мл) и объединенные органические вещества промывали рассолом (15 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное темно-коричневое масло очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж Вю1аде. 25 г) при элюировании с помощью от 0 до 5% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение (379 мг, 30%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: МН+ т/ζ 529,5, ВУ 1,20 мин.
Промежуточный продукт 300. 4-(5-Бромпиримидин-2-ил)оксан-4-ол.
5-Бром-2-йодпиримидин (2 г, 7,02 ммоль) растворяли в сухом толуоле (30 мл) и охлаждали в атмосфере Ν2 до -78°С. По каплям добавляли н-бутиллитий (2,5М раствор в гексанах, 2,95 мл) и реакционную смесь выдерживали в течение 15 мин, затем по каплям добавляли тетрагидро-4Н-пиран-4-он (0,77 г, 7,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем ей давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и фильтровали, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное неочищенное оранжевое масло (1,91 г) абсорбировали на колонке, содержащей 50 г ΚΡ-δί1, и элюировали с помощью 10-100% этилацетата в гептанах с использованием Вю1аде 18о1ега 4 и получали искомое соединение (762 мг, 42%) в виде желтого масла. δΗ (500 МГц, СОС1;) 8,79 (8, 2Н), 4,24 (8, 1Н), 3,99-3,89 (т, 4Н), 2,37 (ΐά, 1 12,3, 11,6, 6,3 Гц, 2Н), 1,54 (άά, 1 13,6, 2,0 Гц, 2Н).
Промежуточный продукт 301. 2-(5-Хлорпиразин-2-ил)пропан-2-ол.
2-Бром-5-хлорпиразин (900 мг, 4,65 ммоль) растворяли в толуоле (20 мл). Сосуд для проведения реакции продували азотом и охлаждали до -78°С. При перемешивании медленно добавляли н-бутиллитий (2,5М раствор в гексанах, 2,23 мл) и после завершения добавления перемешивали в течение еще 10 мин. Добавляли ацетон (3,42 мл, 46,53 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток переносили в Е!ОАс (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное коричневое масло очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж ВтЕ-ще, 25 г) при элюировании с помощью от 0 до 100% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (450 мг, 56%) в виде желтого масла. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 173, ВУ 1,31 мин.
Промежуточный продукт 302. 5-Бром-2-{4-[(триметилсилил)окси]оксан-4-ил}пиримидин.
Хлортриметилсилан (277 мг, 2,55 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору промежуточного продукта 300 (85%, 740 мг, 2,43 ммоль) и имидазола (198 мг, 2,91 ммоль) в ДХМ (15 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Дополнительно добавляли хлортриметилсилан (0,25 экв.) и имидазол и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали водой (2x15 мл) и водную фазу повторно экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое масло очищали на колонке Вю1аде 18о1ега, §пар, 25 г ΚΡ-δί1, при элюировании с помощью 0-15% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (623 мг, 77%) в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при выдерживании. δΗ (500 МГц, СПСЬ) 8,80 (8, 2Н), 3,90 (ΐά, 1 11,0, 2,5 Гц, 2Н), 3,74 (άΐ, 1 11,4, 4,1 Гц, 2Н), 2,26 (άάά, 1 14,1, 10,4, 4,4 Гц, 2Н), 1,99 (άΐ, 1 11,6, 2,1 Гц, 2Н), -0,05 (8, 9Н).
Промежуточный продукт 303. 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-{4-[(триметилси- 81 028722 лил)окси] оксан-4-ил} пиримидин.
В круглодонной колбе раствор промежуточного продукта 302 (623 мг, 1,88 ммоль) в безводном 1,4диоксане (25 мл) обрабатывали бис(пинаколято)дибором (573 мг, 2,26 ммоль) и ацетатом калия (0,35 мл, 5,64 ммоль). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин, затем добавляли комплекс Рй(йррГ)С12 с ДХМ (77 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и повторно растворяли в этилацетате (30 мл), затем промывали 10% мас./об. раствором лимонной кислоты (30 мл). Органическую фазу сушили (сульфат магния) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное неочищенное коричневое масло очищали с использованием ВюЮде кокга (8иар, 25 г ΚΡ-5ΐ1) при элюировании с помощью 10-40% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (228 мг) в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при выдерживании. 5Н (500 МГц, СПС13) 9,01 (5, 2Н), 3,91 (ΐ, 1 9,9 Гц, 2Н), 3,79-3,69 (т, 2Н), 2,38-2,23 (т, 2Н), 1,98 (й, 1 13,2 Гц, 2Н), 1,36 (5, 12Н), -0,06 (5, 9Н).
Промежуточный продукт 304. 4-(5-Бромпиримидин-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ол.
5-Бром-2-йодпиримидин (2 г, 7,02 ммоль) растворяли в сухом толуоле (30 мл) и охлаждали в атмосфере азота до -78°С. По каплям добавляли н-бутиллитий (2,5М раствор в гексанах, 2,95 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем по каплям добавляли 1-метилпиперидин-4-он (0,9 мл, 0,01 моля). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, затем ее разбавляли 5% водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл) и сушили над сульфатом магния, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество (1,55 г) обрабатывали ультразвуком в этилацетате (10 мл) и ДХМ (1 мл), затем добавляли гептан. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (580 мг, 29,4%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС, методика Р: МН+: т/ζ 272/274, ВУ 1,20 мин.
Промежуточный продукт 305. Этил-4-(5-бромпиримидин-2-ил)-4-гидроксициклогексан-1-карбоксилат.
5-Бром-2-йодпиримидин (5 г, 17,55 ммоль) растворяли в сухом толуоле (90 мл) и охлаждали до -50 -60°С в бане со смесью твердый диоксид углерода/ацетон. По каплям добавляли н-бутиллитий (2,5М раствор в гексанах, 7,3 мл) и реакционную смесь выдерживали в течение 20 мин. Одной порцией добавляли раствор этил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (2,99 г, 17,55 ммоль) в толуоле (10 мл) и реакционной смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали в течение 30 мин. Реакцию останавливали водой (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЕЮЛс (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное коричневое масло (6 г) очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж Вк1аде, 100 г) при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-50% этилацетата в гептанах и получали смесь диастереоизомеров искомого соединения (2,99 г, 51%) в виде желтого масла. ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 330, ВУ 1,32, 1,36 мин.
Промежуточный продукт 306. Этил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-4-гидроксициклогексан-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 305 (0,15 г, 0,46 ммоль) и промежуточный продукт 290 (50%, 0,4 г, 0,57 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и 2М водном растворе К2СО3 (0,68 мл). Раствор дегазировали в потоке азота в течение 15 мин. Добавляли комплекс Рй(йррГ)С12 с ДХМ (17 мг, 0,02 ммоль) и раствор дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь при перемешивании нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли с помощью ЕЮЛс (5 мл) и промывали водой (5 мл). Органическую фазу сушили над Мд§О4 и растворитель удаляли при пониженном давлении и получали неочищенное искомое соединение (101 мг, 31%) в виде прозрачного коричневого масла. ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 555, ВУ 1,14 мин.
Промежуточный продукт 307. 1-(5-Бромпиримидин-2-ил)циклобутан-1-ол.
5-Бром-2-йодпиримидин (12,5 г, 43,88 ммоль) суспендировали в сухом толуоле (250 мл), затем охлаждали в атмосфере Ν2 до -78°С. По каплям добавляли н-бутиллитий (2,5М раствор в гексанах, 20 мл) и реакционную смесь выдерживали в течение 20 мин, затем по каплям добавляли раствор циклобутанона (3,75 г, 53,5 ммоль) в сухом толуоле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем ей давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (3x300 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Мд§О4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное коричневое масло очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж В^аде, 340 г) при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-100% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (4,76 г) в виде ярко-желтого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СО3ОЭ) 8,80 (5, 2Н), 2,57 (йййй, 1 11,2, 5,2, 4,4, 2,5 Гц, 2Н), 2,32-2,23 (т, 2Н), 1,93-1,76 (т, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 230, ВУ 1,06 мин.
Промежуточный продукт 308. 5-Бром-2-{1-[(триметилсилил)окси]циклобутил}пиримидин.
Промежуточный продукт 307 (12,18 г, 53,17 ммоль) и имидазол (4,5 г, 66,1 ммоль) растворяли в
- 82 028722
ДХМ (50 мл) и охлаждали в бане из рассола со льдом. По каплям добавляли хлортриметилсилан (7,5 мл, 59,09 ммоль), затем баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 35 мин. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NаΗСОз (2x150 мл), затем органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (14,2 г, 84,2%) в виде темно-желтого масла. 5Н (500 МГц, СЩОЭ) 8,91 (8, 2Н), 2,76 (11, I 8,6, 3,1 Гц, 2Н), 2,43 (μά, I 9,6, 2,7 Гц, 2Н), 1,85 (1άά, I 13,1, 6,7, 3,3 Гц, 1Н), 1,69-1,55 (т, 1Н), -0,02 (8, 9Н).
Промежуточный продукт 309. 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-{1-[(триметилсилил)окси]циклобутил}пиримидин.
Промежуточный продукт 308 (12,7 г, 42,2 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2диоксаборолан (12,7 г, 50,0 ммоль) и ацетат калия (12,5 г, 127,4 ммоль) добавляли в герметизированную пробирку, содержащую безводный 1,4-диоксан (100 мл). Смесь дегазировали путем пропускания азота в течение 30 мин. Добавляли комплекс Ρά(άρρί)Ο2 с ДХМ (1,75 г, 2,14 ммоль) и смесь герметизировали в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционной смеси давали охладиться до КТ, затем ее разбавляли с помощью Ε1ОΑс (150 мл) и водой (100 мл). Водную фазу отделяли и органические фазы промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3 (100 мл) и рассолом (100 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное темно-коричневое масло растворяли в смеси диэтилового эфира и гептанов и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное оранжевое масло растворяли в гептанах и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (16,7 г, 93,8%) в виде оранжево-коричневого вязкого масла. 5Н (500 МГц, СЭСБ) 9,03 (8, 2Н), 2,79 (11, I 8,6, 3,2 Гц, 2Н), 2,53-2,41 (т, 2Н), 1,86 (άάάά, I 13,2, 9,9, 6,7, 3,4 Гц, 1Н), 1,70-1,60 (т, 1Н), 1,36 (8, 16Н), 1,27 (8, 11Н), 1,26 (8, 7Н), -0,03 (8, 9Н).
Промежуточный продукт 310. 4-(5-Бромпиридин-2-ил)оксан-4-ол.
Раствор 2,5-дибромпиридина (1 г, 4,22 ммоль) в безводном толуоле (15 мл) при перемешивании в атмосфере азота охлаждали до -78°С. В течение 10 мин по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5М раствор в гексанах, 1,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем медленно добавляли тетрагидро-4Н-пиран-4-он (0,43 мл, 4,66 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, затем ее перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное бледно-коричневое масло (983 мг) очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж Вю1аде, 25 г) при элюировании с помощью 0-60% этилацетата в гептанах. Полученное желтое твердое вещество (578 мг) повторно очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж Вю1аде, 10 г) при элюировании с помощью 0-50% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (363 мг, 32,3%) в виде желтого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-άβ) 8,60 (ά, I 2,2 Гц, 1Н), 7,86 (άά, I 8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,31 (ά, I 8,4 Гц, 1Н), 4,67 (8, 1Н), 3,98 (1ά, I 11,7, 1,8 Гц, 2Н), 3,94-3,89 (т, 2Н), 2,11 (1ά, I 12,7, 5,5 Гц, 2Н), 1,56 (ά, I 12,2 Гц, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 258/260, ВУ 1,44 мин.
Промежуточный продукт 311. [2-(Дифторметокси)фенил]{7-фтор-6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил) пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}метанон.
Получали из промежуточного продукта 66 (500 мг, 1,25 ммоль) и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола (1,75 ммоль) в соответствии с общей методикой А, искомое соединение получали в виде почти белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСОД6) 9,85 (ά, 1Н, I 7,5 Гц), 9,10 (ά, 2Н, I 1,2 Гц), 7,96 (ά, 1Н, I 10,4 Гц), 7,67 (т, 1Н), 7,55 (άά, Н, I 7,5, 1,6 Гц), 7,45 (т, 2Н), 7,30 (1, 1Н, I 78 Гц), 5,19 (8, 1Н), 1,94 (8, 3Н), 1,57 (8, 6Н). ЖХМС (рН 10): т/ζ 457 (М+Н)+, ВУ 1,99 мин.
Промежуточный продукт 312. ^{[1-(5-Бромпиримидин-2-ил)циклопропил]метил}ацетамид.
Промежуточный продукт 307 (380 мг, 1,66 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и обрабатывали с помощью Н2§О4 (0,5 мл, 9,38 ммоль). Смесь перемешивали при 65°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь лед/вода (50 мл). 5М Водным раствором №)ОН значение рН устанавливали равным ~10 и неочищенное вещество экстрагировали с помощью Ε1ОΑс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (166 мг, 28%) в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки. 5Н (500 МГц, СЩОЭ) 8,62 (8, 2Н), 6,65 (8, 1Н), 3,64 (ά, I 6,2 Гц, 2Н), 2,01 (8, 3Н), 1,34 (μ, I 4,0 Гц, 2Н), 1,22-1,16 (т, 2Н).
Промежуточный продукт 313. 1-[2-(Дифторметоксиокси)-5-фторфенил]этан-1-он.
Гидроксид калия (40 г, 714 ммолей) растворяли в воде (100 мл) и ацетонитриле (100 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78°С. К реакционной смеси добавляли 1-(5-фтор-2-гидроксифенил)этан-1-он (5 г, 32,44 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 5 мин. К смеси по каплям добавляли диэтил[бром(дифтор)метил]фосфонат (11,5 мл, 64,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем в течение 1,5 ч нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли с помощью Ε1ОΑс (2x100 мл). Смесь промывали рассолом (50 мл). Органическую фазу сушили
- 83 028722 над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное оранжевое масло очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж ΒίοΕι^;, 100 г) при элюировании с помощью от 0 до 40% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (4,86 г, 74%) в виде прозрачного масла. δН (500 МГц, СОСЪ) 7,47 (άάά, ί 0,5, 3,0, 8,5 Гц, 1Н), 7,24-7,14 (т, 2Н), 6,55 (1, ί 73,3 Гц, 1Н), 2,62 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика В: ВУ 1,84 мин, ионы не наблюдались.
Промежуточный продукт 314. 2-Бром-1-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]этан-1-он.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 313 (4,45 г, 21,8 ммоль) в уксусной кислоте (210 мл) добавляли пиридинийтрибромид (6,95 г, 21,8 ммоль), затем бромид водорода (3,0 мл, 12,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток нейтрализовывали насыщенным водным раствором NаΉСО3 (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Органические экстракты объединяли, промывали водой (3x25 мл) и рассолом (25 мл), затем сушили над №28О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение (5,75 г, 75%) в виде красного твердого вещества. δН (250 МГц, С1)С1;) 7,52 (άάά, ί 0,5, 2,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,25-7,15 (т, 2Н), 6,59 (1, ί 72,5 Гц, 1Н), 4,49 (8, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика В: ВУ 1,90 мин, ионы не наблюдались.
Промежуточный продукт 315. 6-Бром-3-[2-(дифторметокси)-5-фторбензоил]-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин.
Промежуточный продукт 65 (260 мг, 1 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл), добавляли промежуточный продукт 314 (371,3 мг, 1,05 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (10 мл) и промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (10 мл), рассолом (10 мл) и водой (10 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж ΒίοΕι^;, 10 г) при элюировании с помощью от 0 до 80% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (417 мг, 32%) в виде желтого твердого вещества. δН (250 МГц, ДМСО-ά,,) 9,85 (ά, ί 6,9 Гц, 1Н), 7,97 (ά, ί 9,1 Гц, 1Н), 7,49 (т, 3Н), 7,20 (1, ί 72,5 Гц, 1Н), 1,93 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 418, ВУ 1,36 мин.
Промежуточный продукт 316. {6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]метанол.
Промежуточный продукт 315 (0,41 г, 0,99 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл). Добавляли МЛН, (79 мг, 2,08 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем разбавляли с помощью Е1ОАс (50 мл) и промывали водным раствором NаНСО3 (20 мл). Органическую фазу сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (335 мг, 81%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. δН (500 МГц, ОСЬ) 8,43 (ά, ί 6,5 Гц, 1Н), 7,40 (άά, ί 8,8, 2,9 Гц, 1Н), 7,24 (ά, ί 8,4 Гц, 1Н), 7,13-7,02 (т, 2Н), 6,42 (8, 1Н), 6,37 (1, ί 73,3 Гц, 1Н), 2,30 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 420, ВУ 1,60 мин.
Промежуточный продукт 317. 6-Бром-3-{[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]метил}-7-фтор-2метилимидазо-[1,2-а]пиридин.
Промежуточный продукт 316 (374 мг, 0,89 ммоль) растворяли в ДХМ (4 мл) и добавляли триэтилсилан (296 мкл, 1,78 ммоль). При 0°С по каплям добавляли метансульфоновую кислоту (286 мкл, 4,46 ммоль). Двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. При комнатной температуре к смеси добавляли триэтилсилан (296 мкл, 1,78 ммоль) и метансульфоновую кислоту (286 мкл, 4,46 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ (15 мл), затем промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 и рассолом. Органическую фазу сушили над М§§О4 и фильтровали, затем фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж ΒίοΕι^;, 10 г) при элюировании с помощью от 0 до 15% МеОН в ДХМ и получали искомое соединение (268 мг, 74%) в виде желтого твердого вещества. δН (500 МГц, ДМСО-ά,,) 8,66 (ά, ί 6,7 Гц, 1Н), 7,56 (ά, ί 9,7 Гц, 1Н), 7,25 (άά, ί 9,0, 4,7 Гц, 1Н), 7,21 (1, ί 75 Гц 1Н), 7,17 (1ά, ί 8,5, 3,1 Гц, 1Н), 6,87 (άά, ί 9,2, 3,1 Гц, 1Н), 4,31 (8, 2Н), 2,25 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 404, ВУ 1,55 мин.
Промежуточный продукт 318. 3-(5-Бромпиразин-2-ил)оксетан-3-ол.
2,5-Дибромпиразин (1 г, 4,2 ммоль) в атмосфере азота растворяли в толуоле (20 мл) и охлаждали до -78°С. При перемешивании медленно добавляли н-бутиллитий (2,5М раствор в гексанах, 1,77 мл) и после завершения добавления перемешивали в течение еще 10 мин. Добавляли оксетан-3-он (270 мкл, 4,62 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток переносили в ДХМ (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл). Водный слой повторно экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное коричневое масло очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж ΒίοΕι^;, 25 г) при элюировании с помощью от 0 до 100% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (470 мг, 45%) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ- 84 028722
МС, методика Β: ΜΗ+ т/ζ 231, ВУ 1,13 мин.
Промежуточный продукт 319. 3-(5-Бромпиримидин-2-ил)оксолан-3-ол.
5-Бром-2-йодпиримидин (10 г, 35,1 ммоль) растворяли в сухом толуоле (100 мл) и охлаждали в атмосфере Ν2 до -78°С. По каплям добавляли н-бутиллитий (2,5М раствор в гексанах, 14,7 мл) и реакционную смесь выдерживали в течение 30 мин, затем по каплям добавляли оксолан-3-он (2,97 мл, 38,б ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем ей в течение 1 ч давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали темно-желтое масло. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж Вю1аде. 100 г) при элюировании с помощью 0-100% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (2,15 г, 25% при чистоте 8б%) в виде желтого масла. δΗ (500 МГц, ДМСО-4б) 9,01 (5, 2Η), 5,бб (5, 1Η), 3,99-3,93 (т, 2Η), 3,88-3,77 (т, 2Η), 2,4б (4ί, 1 12,б, 8,9 Гц, 1Η), 2,1б (444, 1 12,б, б,4, 3,5 Гц, 1Η).
Промежуточный продукт 320. Этил-(3§)-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин-б-ил)пиримидин-2-ил]-3-метилпиперидин-3-карбоксилат.
Промежуточный продукт 29 (150 мг, 0,37 ммоль), этил-(3§)-3-метилпиперидин-3-карбоксилат (85 мг, 0,5 ммоль) и триэтиламин (0,2б мл, 1,87 ммоль) суспендировали в 1-метил-2-пирролидоне (3 мл) и реакционную смесь нагревали при 1б0°С микроволновым излучением трижды в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия в воде (10 мл). Органическую фазу отделяли и промывали рассолом, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (75 мг, 22%) в виде светло-коричневого твердого вещества. δΗ (500 МГц, ί.Ό3ΟΟ) 8,42-8,37 (т, 2Η), 8,0б (5, 1Η), 7,49 (4, 1 9,2 Гц, 1Η), 7,40-7,33 (т, 1Η), 7,2б (ί, 1 7,б Гц, 1Η), 7,19 (4, 1 8,1 Гц, 1Η), 7,10 (ί, 1 7,4 Гц, 1Η), 7,00-б,75 (т, 2Η), 4,54 (4, 1 13,2 Гц, 1Η), 4,34 (5, 2Η), 4,10-4,08 (т, 1Η), 4,03 (дд, 1 8,2, 3,7 Гц, 2Η), 3,44-3,35 (т, 1Η),
3,29 (4, 1 12,3 Гц, 1Η), 2,42 (5, 3Η), 2,20-2,12 (т, 1Η), 1,70-1,57 (т, 2Η), 1,53 (444, 1 13,4, 9,3, 4,5 Гц, 1Η), 1,17 (5, 3Η), 1,11 (ί, 1 7,1 Гц, 3Η).
Промежуточный продукт 321. цис-1-(трет-Бутил)-4-метил-3-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилат (рацемический).
цис-1-(трет-Бутоксикарбонил)-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту (935 мг, 3,84 ммоль) в атмосфере азота растворяли в ДМФ (10 мл) и добавляли карбонат калия (800 мг, 5,79 ммоль), затем йодметан (290 мкл, 4,бб ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (25 мл) и рассолом (25 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали искомое соединение (содержащее 1б% транс-изомера) (940 мг, 95%) в виде палевого масла. δΗ (500 МГц, СЭСВ,) 4,00 (5, 1Η), 3,77 (444, ί 13,3, 4,3, 1,2 Гц, 1Η), 3,б8 (5, 3Η), 3,07 (44, 1 13,3, 3,4 Гц, 1Η), 2,89 (5, 1Η), 2,59 (4ί, 1 10,5, 4,3 Гц, 1Η), 2,24-2,13 (т, 1Η), 1,90-1,74 (т, 1Η), 1,74-1,59 (т, 1Η), 1,45 (5, 9Η), 0,89 (4, 1 7,0 Гц, 3Η). ВЭЖХ-МС, методика Ό: ΜΗ+ т/ζ 258, ВУ 3,24 мин.
Промежуточный продукт 322. цис-Метил-3-метилпиперидин-4-карбоксилатгидрохлорид (рацемический).
Промежуточный продукт 321 (940 мг, 3,б5 ммоль) растворяли в 4М растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (10 мл) и перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и получали искомое соединение (содержащее 17% транс-изомера) (1,02 г, 100%) в виде белого твердого вещества. δΗ (500 МГц, (ΊΓΟΙ)) 3,71 (5, 3Η), 3,39-3,32 (т, 1Η), 3,24 (44, 1 12,7, 8,5 Гц, 1Η), 3,203,12 (т, 2Η), 2,92-2,84 (т, 1Η), 2,42-2,2б (т, 1Η), 2,13-1,95 (т,2И), 1,03 (4, 1 7,2 Гц, 3Η).
Промежуточный продукт 323. цис-Метил-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)пиримидин-2-ил]-3-метилпиперидин-4-карбоксилат.
Промежуточный продукт 29 (400 мг, 1 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидоне (4 мл) и добавляли промежуточный продукт 322 (75%, 390 мг, 1,51 ммоль), затем триэтиламин (310 мкл, 2,22 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом (б мл) и водой (4 мл), затем органический слой отделяли, промывали рассолом (4 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (картридж ВюЮде. ΚΡ-ΝΗ) при элюировании с помощью от 0 до 80% этилацетата в гептане и получали желтое смолообразное вещество (250 мг), которое дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика А), и получали искомое соединение (12б мг, 24%) в виде бледно-желтого твердого вещества. δΗ (500 МГц, ί'.Ό3ΟΟ) 8,47 (5, 2Η), 8,18 (5, 1Η), 7,57 (4, 1 9,3 Гц, 1Η), 7,51 (44, 1 9,3, 1,5 Гц, 1Η), 7,30 (ί, 1 б,9 Гц, 1Η), 7,21 (4, 1 8,1 Гц, 1Η), 7,15 (ί, 1
7,5 Гц, 1Η), 7,10 (4, 1 7,б Гц, 1Η), б,92 (ί, 1 74,0 Гц, 1Η), 4,54 (4, 1 13,3 Гц, 1Η), 4,40 (5, 3Η), 3,70 (5, 3Η), 3,43 (44, 1 13,2, 3,3 Гц, 1Η), 3,29-3,24 (т, 1Η), 2,87-2,78 (т, 1Η), 2,44 (5, 3Η), 2,31 (4, 1 б,9 Гц, 1Η), 1,89 (д4, 1 10,1, 5,2 Гц, 1Η), 1,82-1,72 (т, 1Η), 0,88 (4, 1 7,0 Гц, 3Η). ВЭЖХ-МС, методика Ό: ΜΗ+ т/ζ 521, ВУ
- 85 028722
2,50 мин.
Промежуточный продукт 324. транс-Метил-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-3-метилпиперидин-4-карбоксилат.
В атмосфере азота натрий (50 мг, 2,17 ммоль) добавляли к безводному метанолу (2,5 мл) и перемешивали до завершения растворения. В атмосфере азота добавляли раствор промежуточного продукта 323 (80%, содержащий 16% транс-изомера, 215 мг, 0,41 ммоль) в безводном метаноле (2,5 мл) и реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 68°С в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония (10 мл), затем ее подщелачивали до рН 9 путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученную суспензию экстрагировали этилацетатом (20 мл), промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Полученное желтое смолообразное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика А) и получали искомое соединение (66 мг, 31%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-б6) 8,49 (8, 2Н), 8,16 (8, 1Н), 7,54 (б, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,47 (бб, 1 9,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,29 (ΐ, 1 7,8 Гц, 1Н),
7,21 (б, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,14 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,10-6,75 (т, 2Н), 4,80 (8, 1Н), 4,73 (бб, 1 14,0, 3,5 Гц, 1Н), 4,40 (8, 2Н), 3,69 (8, 3Н), 2,94 (ϊ6, 1 13,1, 2,8 Гц, 1Н), 2,62 (бб, 1 13,3, 11,3 Гц, 1Н), 2,44 (8, 3Н), 2,33 (ϊ6, 1 11,7,
3.8 Гц, 1Н), 1,98-1,87 (т, 1Н), 1,87-1,75 (т, 1Н), 1,72-1,56 (т, 1Н), 0,95 (б, 1 6,6 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 521, ВУ 2,56 мин.
Промежуточный продукт 325. Метил-(2§)-2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пент-4-иноат.
Промежуточный продукт 7 (1,2 г, 3,27 ммоль), метил-(2§)-2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}пент4-иноат (891,23 мг, 3,92 ммоль) и диэтиламин (675 мкл, 6,55 ммоль) объединяли в ДМФ (20 мл) и смесь дегазировали в атмосфере азота. Добавляли Си1 (62 мг, 0,33 ммоль) и РбС12(РРЬ3)2 (115 мг, 0,16 ммоль) и смесь нагревали в атмосфере азота при 80°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и фильтровали через целит. Твердые вещества промывали дополнительным количеством этилацетата (30 мл) и фильтрат промывали водой (3x50 мл), затем рассолом (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное темно-коричневое масло (~3 г) растворяли в минимальном количестве ДХМ и загружали в картридж, содержащий 100 г диоксида кремния, и элюировали в градиентном режиме с помощью 0-10% метанола в ДХМ. Содержащие продукт фракции концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (1,8 г, 64%) в виде коричневого смолообразного вещества. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 514, ВУ 1,73 мин.
Промежуточный продукт 326. Метил-(2§)-2-амино-5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пент-4-иноат.
Промежуточный продукт 325 (60%, 1,8 г, 2,1 ммоль) суспендировали в 4М растворе НС1 в 1,4диоксане (10 мл, 40 ммолей) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь концентрировали в вакууме, затем остаток растворяли в метаноле (~20 мл), разделяли и помещали в два предварительно кондиционированных картриджа 8СХ, 10 г. Каждый картридж промывали метанолом (50 мл), затем 7М раствором аммиака в метаноле (50 мл). Содержащие аммиак фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Полученное коричневое масло (1,5 г) растворяли в минимальном количестве ДХМ и загружали в картридж, содержащий 50 г диоксида кремния, и элюировали в градиентном режиме с помощью 0-10% метанола в ДХМ и получали искомое соединение (651 мг, 75%) в виде бледнооранжевого масла, которое затвердевало при выдерживании. 5Н (500 МГц, СЭС13) 7,85 (8, 1Н), 7,60 (б, 1
8.8 Гц, 1Н), 7,28 (б, 1 7,3 Гц, 1Н), 7,21-7,15 (т, 2Н), 7,09 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,84-6,51 (т, 2Н), 4,24 (8, 2Н), 3,75 (8, 3Н), 3,72-3,69 (т, 1Н), 2,83 (бб, 1 8,3, 5,8 Гц, 2Н), 2,50 (8, 3Н).
Промежуточный продукт 327. Метил-(2§)-5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-карбоксилат.
Промежуточный продукт 326 (651 мг, 1,57 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли трифторметансульфонат серебра(1) (41 мг, 0,16 ммоль). Смесь перемешивали в темноте при комнатной температуре в течение 5 ч, затем выдерживали при температуре окружающей среды в течение выходных дней. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (30 мл) и промывали водой (30 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл), затем объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (720 мг, 99,5%) в виде оранжевого смолообразного вещества. 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,32 (8, 1Н), 8,01 (б, 1 9,4 Гц, 1Н), 7,82 (8, 1Н), 7,30 (ΐ, 1 7,8 Гц, 1Н), 7,18 (б, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,14 (ΐ, 1 7,6 Гц, 1Н), 6,99 (б, 1 7,2 Гц, 1Н), 6,68 (ΐ, 1 73,4 Гц, 1Н), 4,92 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 4,31 (8, 2Н), 3,79 (8, 3Н), 3,10-2,98 (т, 1Н), 2,88 (т, 1Н), 2,59 (8, 3Н), 2,37 (т, 1Н), 2,29 (т, 1Н).
Промежуточный продукт 328. Метил-(2§)-5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин-6-ил)пирролидин-2-карбоксилат.
Промежуточный продукт 327 (90%, 720 мг, 1,57 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и охлаждали в атмосфере азота до 0°С. Добавляли NаВΗ3СN (148 мг, 2,36 ммоль) и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Дополнительно добавляли NаВΗ3СN (200 мг, 3,18 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Добавляли уксусную кислоту (0,11 мл, 1,92 ммоль) и допол- 86 028722 нительное количество NаΒΗзСN (200 мг, 3,18 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и к остатку добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x30 мл), затем объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в минимальном количестве ДХМ и загружали в картридж, содержащий 25 г диоксида кремния, и элюировали в градиентном режиме с помощью 0-10% метанола в ДХМ и получали искомое соединение (482 мг, 74%) в виде бледно-желтого смолообразного вещества. ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 416, ВУ 1,21 мин.
Пример 1. №(2,5-Дихлорфенил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-амин.
В сосуде для микроволновой печи к смеси промежуточного продукта 1 (0,20 г, 1 ммоль), ацетальдегида (89 мг, 1 ммоль) и н-бутанола (1 мл) добавляли 1,4-дихлор-2-изоцианобензол (0,17 г, 0,11 мл, 1 ммоль) и ΖιΌ.·ι (0,023 г, 10 мол.%). Сосуд герметизировали и смесь нагревали микроволновым излучением при 140°С в течение 7 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (5 мл), промывали 1М раствором хлористоводородной кислоты (2x5 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество коричневое масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (препаративная методика А) и получали искомое соединение (19 мг, 4,3%) в виде белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЭСЕ) 8,25 (4, 1 2,5 Гц, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,85 (4, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,68 (44, 1 8,6, 2,6 Гц, 1Н), 7,54 (44, 1 9,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,25 (4, 1 8,5 Гц, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 6,82-6,70 (т, 2Н), 6,20-6,10 (т, 1Н), 3,90 (5, 3Н), 2,37 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 399, ВУ 3,49 мин.
Пример 2. 3-[2-(Дифторметокси)бензил] -6-(6-метокси-5 -метилпиридин-3 -ил)-2-метилимидазо [ 1,2-а] пиридин.
Промежуточный продукт 7 (77 мг, 0,21 ммоль) и 6-метокси-5-метилпиридин-3-илбороновую кислоту (52 мг, 0,31 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и добавляли 2М водный раствор карбоната калия (0,38 мл). Смесь дегазировали азотом и добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (4,5 мг, 0,01 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение 16 ч. Анализ с помощью ЖХМС указывал на неполное превращение в продукт, поэтому дополнительно добавляли 6-метокси-5-метилпиридин-3-илбороновую кислоту (52 мг, 0,31 ммоль) и комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (4,5 мг, 0,01 ммоль) и смесь нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение еще 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (2x10 мл), затем рассолом (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное темно-оранжевое масло очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-100% этилацетата в гептане, затем с помощью 0-20% метанола в этилацетате и получали неочищенный продукт (68 мг). Порцию (35 мг) этого вещества отделяли и оставшееся вещество дополнительно очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании в медленном градиентном режиме с помощью 0-5% метанола в ДХМ и получали искомое соединение (28 мг, 33%) в виде кремового твердого вещества. 5Н (500 МГц, СО3ОО) 8,15 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,53 (т, 2Н), 7,29 (ΐ, 1 7,7 Гц, 1Н), 7,21 (4, 1 8,2 Гц, 1Н), 7,13 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,93 (т, 2Н), 4,39 (5, 2Н), 3,97 (5, 3Н), 2,45 (5, 3Н), 2,23 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 410, ВУ 3,35 мин (97%).
Пример 3. 5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил}-3 -метилпиридин2(1Н)-он.
Соединение примера 2 (35 мг, 0,09 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл). Добавляли хлористоводородную кислоту (6М раствор, 150 мкл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 70°С в течение примерно 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (5 мл) и нейтрализовывали 1М водным раствором №ЮН. Добавляли воду (5 мл), органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (3x5 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное белое твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (препаративная методика А). Содержащие продукт фракции концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (24,5 мг, 72,5%) в виде белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, С1ЕО1)) 8,36 (5, 1Н), 7,76-7,65 (т, 3Н), 7,57 (4, 1 2,3 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,26-7,12 (т, 3Н), 7,14-6,62 (т, 1Н), 4,43 (5, 2Н), 2,48 (5, 3Н), 2,18 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 396, ВУ 2,89 мин (100%).
Пример 4. 3-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метил-6-[6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил]имидазо [1,2-а]пиридин.
К промежуточному продукту 8 (318 мг, 0,58 ммоль) добавляли 4М раствор НС1 в 1,4-диоксане (1 мл) и 1,4-диоксан (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (2x10 мл), затем рассолом (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, затем дополнительно сушили в вакуумном сушильном шкафу и получали искомое соединение (58 мг, 93%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, С1ЕО1)) 8,89 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,39 (4, 1 8,0 Гц, 1Н), 8,23 (4, 1 9,1 Гц, 1Н), 8,00 (4, 1 9,1 Гц, 1Н), 7,57 (4, 1 8,2 Гц, 1Н), 7,43 (4, 1 7,1 Гц, 1Н), 7,36 (ΐ, 1 7,7 Гц, 1Н), 7,22 (т, 2Н), 6,95 (ΐ, 1
- 87 028722
73,9 Гц, 1Н), 4,58 (5, 2Н), 4,10 (5, 4Н), 3,74-3,59 (т, 1Н), 3,50 (5, 4Н), 2,52 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 450, ВУ 2,45 мин (94%).
Пример 5. 2-Метокси-5 -{2 -метил-3 -[(3 -метилтиен-2-ил)метил] имидазо [1,2-а] пиридин-6ил}пиридин.
Промежуточный продукт 12 (80 мг, 0,25 ммоль) и 6-метоксипиридин-3-илбороновую кислоту (57 мг, 0,37 ммоль) смешивали с 2М водным раствором карбоната калия (0,5 мл) и 1,4-диоксаном (3 мл) и продували азотом в течение 2 мин. Добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (7 мг, 0,01 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Дополнительно добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (7 мг, 0,01 ммоль) и нагревание продолжали в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (препаративная методика С) и получали искомое соединение (12 мг, 14%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 5Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) 8,25 (ά, 1 2,5 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,69-7,60 (т, 2Н), 7,32 (άά, 1 9,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,03 (ά, 1 5,1 Гц, 1Н), 6,86-6,78 (т, 2Н), 4,33 (5, 2Н), 3,97 (5, 3Н), 2,53 (5, 3Н), 2,26 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 350, ВУ 3,32 мин (100%).
Пример 6. 3-[2-(Дифторметокси)бензил] -6-(6-метоксипиридин-3 -ил)-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин.
Промежуточный продукт 7 (200 мг, 0,54 ммоль) и 6-метоксипиридин-3-илбороновую кислоту (125 мг, 0,82 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и добавляли 2М водный раствор карбоната калия (1 мл). Смесь дегазировали азотом и добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (12 мг, 0,02 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение 16 ч. Анализ с помощью ЖХМС указывал на неполное превращение в продукт, поэтому дополнительно добавляли 6-метоксипиридин-3-илбороновую кислоту (125 мг, 0,82 ммоль) и комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (8,5 мг, 0,02 ммоль) и смесь нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2х10 мл), затем рассолом (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное темно-серое масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (препаративная методика В). Затем неочищенный продукт дополнительно очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-5% метанола в ДХМ и получали искомое соединение (41 мг, 19%) в виде кремового твердого вещества. 5Н (500 МГц, СО3ОЭ) 8,27 (ά, 1 2,0 Гц, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,85 (άά, 1 8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,54 (т, 2Н), 7,29 (ΐ, 1 7,7 Гц, 1Н),
7,21 (ά, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,14 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,95 (т, 3Н), 4,40 (5, 2Н), 3,94 (5, 3Н), 2,45 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 396, ВУ 3,18 мин (100%).
Пример 7. { 3-[2-(Дифторметокси)бензил] -6-(6-метоксипиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-ил}метанол.
Промежуточный продукт 25 (0,150 г, 0,33 ммоль) растворяли в ТГФ (5,0 мл) и метаноле (3 мл). Добавляли борогидрид лития (0,008 г, 0,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (2М, 5 мл) и реакционную смесь экстрагировали с помощью ДХМ (10 мл). Органические слои сушили над М§§О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 0-20% МеОН:ЕЮЛс) и получали искомое соединение (108 мг, 79%) в виде белого твердого вещества. 5Н (ά6ДМСО) 8,43 (ά, 1 2,4 Гц, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,98 (άά, 1 8,6, 2,6 Гц, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 6,99 (άά, 1 7,4, 0,7 Гц, 1Н), 6,93 (ά, 1 8,6 Гц, 1Н), 5,10 (ΐ, 1 5,6 Гц, 1Н), 4,64 (ά, 1 5,6 Гц, 2Н), 4,49 (5, 2Н), 3,90 (5, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 412,0 (М+Н)+.
Пример 8. (2,5-Дихлорфенил)[2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил] метанол.
К раствору промежуточного продукта 27 (0,20 г, 0,52 ммоль) в этаноле (8 мл) одной порцией добавляли борогидрид натрия (22 мг). Через 1,5 ч добавляли вторую порцию борогидрида натрия (10 мг) и смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и ЕЮЛс (30 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали и получали первую порцию искомого соединения (0,14 г, 70%) в виде белого твердого вещества. Раствор, содержащий этилацетат, промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное почти белое порошкообразное вещество промывали диэтиловым эфиром и получали вторую порцию искомого соединения (0,06 г). Две порции объединяли, что давало полный выход, составляющий более 95%. 5Н (400 МГц, ДМСО-Д6) 8,62 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,04 (т, 1Н), 7,87 (ά, 1Н, 1 0,7 Гц), 7,48 (т, 3Н), 7,02 (т, 1Н), 6,37 (т, 2Н), 3,89 (5, 3Н), 1,93 (5, 3Н). МН+ 387.
Пример 9. 3 -(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-6-( 1 -метилпиразол-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин.
К суспензии соединения примера 8 (0,10 г) в смеси уксусной кислоты (2 мл) и фосфиновой кислоты (0,1 мл) добавляли йод (0,05 г). Смесь нагревали при 100°С в течение 1,5 ч, затем добавляли дополнительные количества йода (8 мг) и фосфиновой кислоты (0,02 мл). Нагревание продолжали в течение 4 ч и
- 88 028722 затем смесь в течение ночи охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали распределению между ДХМ (20 мл) и насыщенным водным раствором ИаНСО3 (20 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (Иа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (0,025 г) в виде белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСОЛ6) 7,21 (1, 1Н, 1 1,2 Гц), 6,95 (5, 1Н), 6,78 (ά, 1Н, 1 0,6 Гц), 6,55 (т, 2Н), 6,46 (ά, 1Н, 1 8,5 Гц), 6,27 (άά, 1Н, 1 8,5, 2,5 Гц), 5,93 (ά, 1Н, 1 2,5 Гц), 3,45 (5, 2Н), 2,91 (5, 3Н), 1,36 (5, 3Н). МН+ 372.
Пример 10. 3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-6-[2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]имидазо [1,2-а]пиридин.
Промежуточный продукт 28 (324 мг, 0,59 ммоль) растворяли в 4М растворе НС1 в 1,4-диоксане (5 мл) и перемешивали в течение 75 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием в качестве элюента смесь МеСИ/Н2О (с добавлением 0,2% водного раствора ИН4ОН) и получали искомое соединение (97 мг, 36%). 5Н (500 МГц, ДМСО-άΟ 8,64 (5, 2Н), 8,38 (5, 1Н), 7,54 (ά, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,46 (άά, 1 9,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,457,09 (т, 4Н), 7,03 (ά, 1 6,8 Гц, 1Н), 4,36 (5, 2Н), 3,74-3,64 (т, 4Н), 2,78-2,67 (т, 4Н), 2,31 (5, 3Н). ВЭЖХМС, методика А: МН+ т/ζ 451, ВУ 2,52 мин (97%).
Пример 11. 4-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2ил)пиперазин-2-он.
Промежуточный продукт 29 (30 мг, 0,07 ммоль) и пиперазин-2-он (25 мг, 0,25 ммоль) растворяли в ИМР (1 мл) и нагревали микроволновым излучением при 200°С в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью МеОН (примерно 6 мл) и загружали в картридж §СХ, 1 г. Картридж промывали с помощью МеОН (примерно 15 мл), затем 7М раствором аммиака в МеОН (примерно 12 мл) двумя порциями одинакового объема. Из первой порции аммиака с МеОН осаждалось твердое вещество и его собирали фильтрованием и получали искомое соединение (17 мг, 50%). 5Н (500 МГц, ДМСОЛ6) 8,72 (5, 2Н), 8,42 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,54 (ά, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,48 (άά, 1 9,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,45-7,10 (т, 4Н), 7,03 (ά, 1
6,6 Гц, 1Н), 4,36 (5, 2Н), 4,21 (5, 2Н), 3,98-3,90 (т, 2Н), 3,30 (1, 1 6,6 Гц, 2Н), 2,31 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 465, ВУ 2,88 мин (99%).
Пример 12. 3-[2-(Дифторметокси)бензил] -6-[2-(1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)пиримидин-5 -ил] -2метилимидазо [1,2-а] пиридин.
Промежуточный продукт 29 (50 мг, 0,12 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксид (55 мг, 0,41 ммоль) растворяли в ИМР и смесь нагревали микроволновым излучением при 200°С в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью МеОН (примерно 6 мл) и загружали в картридж §СХ, 1 г. Картридж промывали с помощью МеОН (примерно 15 мл), затем 7М раствором аммиака в МеОН (примерно 12 мл), двумя порциями одинакового объема. Из первой порции аммиака с МеОН осаждалось твердое вещество и его собирали фильтрованием и получали искомое соединение (18 мг, 29%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-άβ) 8,76 (5, 2Н), 8,43 (5, 1Н), 7,56 (ά, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,50 (ά, 1 10,7 Гц, 1Н), 7,45-7,14 (т, 3Н), 7,12 (1, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,01 (ά, 1 7,3 Гц, 1Н), 4,37 (5, 2Н), 4,31-4,17 (т, 4Н), 3,243,10 (т, 4Н), 2,31 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 500, ВУ 3,04 мин (99%).
Пример 13. 5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил}пиридин-2(1Н)он.
Соединение примера 6 (25 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл). Добавляли хлористоводородную кислоту (6М раствор, 0,1 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 70°С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (5 мл) и нейтрализовывали 1М водным раствором гидроксида натрия. Добавляли воду (5 мл), органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (3x5 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-10% метанола в ДХМ и получали искомое соединение (25 мг) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СО3ОЭ) 8,17 (5, 1Н), 7,83 (άά, 1 9,5, 2,7 Гц, 1Н), 7,64 (ά, 1 2,5 Гц, 1Н), 7,53 (ά, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,44 (άά, 1 9,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,20 (ά, 1 8,0 Гц, 1Н), 7,13 (1, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,98 (т, 2Н), 6,63 (ά, 1 9,5 Гц, 1Н), 4,62 (5, 1Н), 4,39 (5, 2Н), 2,43 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 382, ВУ 2,66 мин (93%).
Пример 14. 4-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиридин-2ил)морфолин.
В пробирке для микроволновой печи промежуточный продукт 30 (295 мг, 0,74 ммоль) добавляли к морфолину (192 мг, 2,21 ммоль) и ИМР (5 мл). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 200°С в течение 90 мин. Смесь загружали в картридж §СХ, 10 г, который промывали метанолом, затем 7н. раствором аммиака в метаноле. Содержащие аммиак фракции концентрировали в вакууме и остаток очищали с использованием препаративной методики Ό и получали искомое соединение (70 мг, 21%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 451, ВУ 3,06 мин (100%).
Пример 15. И-(6-{ 3-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил}пиридин-3 - 89 028722 ил)метансульфонамид.
Соединение примера 20 (100 мг, 0,26 ммоль) при 0°С растворяли в дихлорметане (6 мл). Добавляли триэтиламин (45 мкл, 0,32 ммоль), затем метансульфонилхлорид (25 мкл, 0,32 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при температуре окружающей среды в течение еще 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (5 мл) и нейтрализовывали 1М водным раствором гидроксида натрия. Добавляли воду (5 мл), органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании с помощью 0-10% метанола в ДХМ. Затем продукт дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика В) и получали искомое соединение (9,5 мг, 8%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЭ3ОЭ) 8,67 (8, 1Н), 8,48 (8, 1Н), 7,90 (ά, 1 9,4 Гц, 1Н), 7,80 (8, 2Н), 7,57 (ά, 1 9,4 Гц, 1Н), 7,28 (1, 1 7,2 Гц, 1Н), 7,21 (ά, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,02 (т, 3Н), 4,42 (8, 2Н), 3,04 (8, 3Н), 2,45 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 459, ВУ 3,00 мин (97%).
Пример 16. 5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}-2-метокси-4метилпиридин.
Промежуточный продукт 31 (чистота 50%, 165 мг, 0,25 ммоль), 5-бром-2-метокси-4-метилпиридин (75 мг, 0,37 ммоль) и 2М водный раствор карбоната калия (0,43 мл) объединяли в 1,4-диоксане (5 мл). Добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (10 мг, 0,01 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 18 ч. Смесь подвергали распределению между этилацетатом (20 мл) и водой (15 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании с помощью 0-100% этилацетата в гептанах, затем с помощью 0-20% метанола в ДХМ. Затем неочищенный продукт дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (23 мг, 23%) в виде белого твердого вещества. 5Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) 7,89 (8, 1Н), 7,62 (ά, 1 9,2 Гц, 1Н), 7,59 (8, 1Н), 7,24 (ά, 1 7,3 Гц, 1Н), 7,13 (ά, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,10 (άά, 1 9,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,06 (1, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,83 (ά, 1 7,4 Гц, 1Н), 6,55 (т, 2Н), 4,28 (8, 2Н), 3,93 (8, 3Н), 2,52 (8, 3Н), 2,11 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 410, ВУ 3,20 мин (99%).
Пример 17. 5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}-4-метилпиридин-2(1Н)-он.
Соединение примера 16 (150 мг, 0,37 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл). Добавляли хлористоводородную кислоту (6М раствор, 600 мкл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 70°С в течение примерно 16 ч. Анализ с помощью ЖХМС указывал на неполное превращение в продукт, поэтому дополнительно добавляли 6М раствор хлористоводородной кислоты (0,3 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 6 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (5 мл) и нейтрализовывали 1М водным раствором гидроксида натрия. Добавляли воду (5 мл), органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-10% метанола в ДХМ и получали искомое соединение (71 мг, 49%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЭ3ОЭ) 7,96 (8, 1Н), 7,51 (ά, 1 9,2 Гц, 1Н), 7,27 (ά, 1 8,5 Гц, 2Н), 7,22 (άά, 1 9,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,17 (ά, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,11 (1, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,93 (т, 2Н), 6,45 (8, 1Н), 4,35 (8, 2Н), 2,43 (8, 3Н), 2,05 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 396, ВУ 2,77 мин (100%).
Пример 18. [6-(6-Метоксипиридин-3 -ил)-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -ил] (3 -метилтиен-2ил)метанол.
Промежуточный продукт 11 (525 мг, 1,56 ммоль) и 6-метоксипиридин-3-илбороновую кислоту (357 мг, 2,34 ммоль) растворяли в 2М водном растворе карбоната калия (3,1 мл) и 1,4-диоксане (12 мл). Раствор продували азотом в течение 5 мин, затем добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (63 мг, 0,08 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Полученное красное масло очищали с помощью колоночной хроматографии, при элюировании в градиентном режиме с помощью 5-10% ДХМ в метаноле и получали искомое соединение (412 мг, 72%) в виде бледножелтого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-й6) 8,58 (8, 1Н), 8,37 (ά, 1 2,5 Гц, 1Н), 7,92 (άά, 1 8,6, 2,6 Гц, 1Н), 7,60-7,49 (т, 2Н), 7,36 (ά, 1 5,0 Гц, 1Н), 6,96 (ά, 1 8,6 Гц, 1Н), 6,84 (ά, 1 5,0 Гц, 1Н), 6,54-6,47 (т, 2Н), 3,90 (8, 3Н), 2,29 (8, 3Н), 1,87 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 366, ВУ 1,80 мин (99%).
Пример 19. трет-Бутил-4-{ 3 -[2-(дифторметокси)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил}1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -карбоксилат.
трет-Бутил-4-[(трифторметан)сульфонилокси]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -карбоксилат (450 мг, 1,36 ммоль), промежуточный продукт 31 (чистота 75%, 0,84 г, 1,9 ммоль) и хлорид лития (172 мг, 4,07 ммоль) суспендировали в 2М водном растворе №ьСО3 (2,7 мл) и ДМЭ (10 мл) и смесь продували азотом в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (78,5 мг, 0,07 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме.
- 90 028722
Полученное красное масло очищали с помощью колоночной хроматографии, при элюировании в градиентном режиме с помощью 5-10% ДХМ в метаноле и получали искомое соединение (315 мг, 49%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЭС13) 7,71 (к, 1Н), 7,61 (к, 1Н), 7,35 (ά, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,28 (ά, 1 7,7 Гц, 1Н), 7,17 (ά, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,09 (ΐ, 1 7,6 Гц, 1Н), 6,90 (ά, 1 7,7 Гц, 1Н), 6,65 (ΐ, 1 73,6 Гц, 1Н), 6,02 (к, 1Н), 4,26 (к, 2Н), 4,06 (к, 2Н), 3,61 (ΐ, 1 5,3 Гц, 2Н), 2,53 (к, 3Н), 2,37 (к, 2Н), 1,48 (к, 9Н). ВЭЖХМС, методика А: МН+ т/ζ 470, ВУ 3,40 мин (99%).
Пример 20. 6-{ 3-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил}пиридин-3 -амин.
Промежуточный продукт 31 (200 мг, 0,6 ммоль) и 3-амино-6-бромпиридин (160 мг, 0,92 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и добавляли 2М водный раствор карбоната калия (1 мл). Смесь продували азотом и добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (12 мг, 0,01 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (2x10 мл) и затем рассолом (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании этилацетатом, затем с помощью 1-10% метанола в ДХМ. Неочищенный продукт дополнительно очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-8% метанола в ДХМ и получали искомое соединение (137 мг, 40%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 381, ВУ 2,87 мин (97%).
Пример 21. 5-{3-[(2,4-Диметил-1,3-тиазол-5-ил)метил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}-2метоксипиридин.
Трифторуксусную кислоту (5,1 мл) добавляли к смеси промежуточного продукта 35 (100 мг, 0,26 ммоль) и триэтилсилана (1,7 мл, 10,5 ммоль) в хлороформе (1,7 мл). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 40°С в течение 72 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и ее концентрировали в вакууме. Смесь переносили в ДХМ (20 мл), промывали 2М водным раствором карбоната калия (20 мл) и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии при элюировании с помощью 0-5% МеОН в ДХМ и получали искомое соединение (21 мг, 21%) в виде желтого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СПС13) 8,28 (ά, 1 2,5 Гц, 1Н), 7,83 (к, 1Н), 7,73 (ά, 1 9,2 Гц, 1Н), 7,67 (άά, 1 8,6, 2,6 Гц, 1Н), 7,41 (ά, 1 9,3 Гц, 1Н), 6,85 (ά, 1 8,6 Гц, 1Н), 4,29 (к, 2Н), 3,98 (к, 3Н), 2,55 (к, 3Н), 2,54 (к, 3Н), 2,46 (к, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 365, ВУ 1,50 мин (95%).
Пример 22. Метил-3-{3-[2-(дифторметокси)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил}пропаноат.
Промежуточный продукт 36 (86 мг, 0,11 ммоль) растворяли в ЕЮН (2 мл) и добавляли Ρά/С (10 мг). Суспензию дегазировали путем проведения 3 циклов вакуумирование/продувка с помощью Ν2 и заполняли газом путем проведения 3 циклов вакуумирование/заполнение с помощью Н2. Реакционную смесь перемешивали при температуре и давлении окружающей среды в течение 18 ч. Затем реакционную смесь дегазировали путем вакуумирования/продувки с помощью Ν2 и фильтровали через слой целита, промывая с помощью МеОН (5 мл). Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали с использованием препаративной методики А и получали искомое соединение (12 мг, 17%) в виде белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СП3ОП) 7,82 (к, 1Н), 7,40 (ά, 1 9,2 Гц, 1Н), 7,30-7,24 (т, 1Н), 7,22-7,14 (т, 2Н), 7,12-6,80 (т, 3Н), 4,30 (к, 2Н), 3,54 (к, 3Н), 2,86 (ΐ, 1 7,3 Гц, 2Н), 2,61 (ΐ, 1 7,3 Гц, 2Н), 2,40 (к, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Е: МН+ т/ζ 375, ВУ 4,50 мин (100%).
Пример 23. 1 -(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2ил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Смесь промежуточного продукта 7 (0,5 г, 1,36 ммоль), промежуточного продукта 37 (0,5 г, 1,99 ммоль) и аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (20 мг, 0,025 ммоль) в 2М водном растворе №2СО3 (2 мл) и 1,4-диоксане (30 мл) дегазировали азотом и перемешивали при 110°С в течение ночи. ЖХМС указывала на завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали распределению между ЕЮЛс и водой и получали эмульсию, которую фильтровали через целит. ЖХМС органического экстракта показывала, что в нем содержалось очень небольшое количество продукта, и его отбрасывали. Водный слой нейтрализовывали путем проводимого по каплям добавления уксусной кислоты. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с отсасыванием и получали искомое соединение (0,57 г, 85%) в виде кремового твердого вещества. 5Н (ДМСОЩ6) 12,26 (Ьг, 1Н), 8,65 (к, 2Н), 8,39 (к, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,47 (т, 1Н),
7,30 (т, 1,5Н), 7,20 (т, 1Н), 7,13 (т, 1,5Н), 7,04 (άά, ί1 7,5 Гц, Ь 0,8 Гц, 1Н), 4,56 (т, 2Н), 4,36 (к, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 2,57 (т, 1Н), 2,32 (к, 3Н), 1,90 (т, 2Н), 1,51 (т, 2Н). ЖХМС (ЭР+) 494 (М+Н)+, ВУ 1,12 мин.
Пример 24. 4-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2ил)морфолин.
Смесь промежуточного продукта 7 (0,5 г, 1,36 ммоль), промежуточного продукта 38 (0,4 г, 1,91 ммоль) и аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (20 мг, 0,025 ммоль) в 2М водном растворе №2СО3 (2 мл) и 1,4-диоксане дегазировали азотом и перемешивали при 110°С в течение 4 ч. Анализ с помощью ЖХМС указывал на завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали распределению между ЕЮЛс и рассолом. Ор- 91 028722 ганический слой сушили (Мд§О4) и растворители удаляли в вакууме. Полученное вещество обрабатывали с помощью колоночной хроматографии при элюировании сначала смесью ЕЮЛс-гексан состава 4:1, затем с помощью100% ЕЮЛс. Продукт растирали с эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром и гексаном, затем сушили и получали искомое соединение (0,45 г, 70%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (ДМСО®) 8,70 (5, 2Н), 8,41 (5, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,30 (т, 1,5Н), 7,20 (т, 1Н),
7,13 (т, 1,5Н), 7,04 (άά, Д 7,6 Гц, .1; 1,3 Гц, 1Н), 4,37 (5, 2Н), 3,75 (т, 4Н), 3,68 (т, 4Н), 2,32 (5, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 452 (М+Н)+, ВУ 1,46 мин.
Пример 25. 3 -(2,5-Диметилбензил)-2-метил-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин.
Промежуточный продукт 41 (0,23 г, 0,61 ммоль) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан)-1Н-пиразол (0,165 г, 0,8 ммоль) растворяли в смеси 1,4-диоксана и воды (10:1, 15 мл) и помещали в сосуд. Добавляли карбонат калия (0,253 г, 1,84 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,7 мг, 0,01 ммоль, 10 мол.%). Смесь дегазировали аргоном. Сосуд герметизировали, затем нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем выпаривали досуха. Полученное неочищенное вещество растворяли в ДХМ (20 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой сушили над Мд§О4, затем выпаривали. Полученное неочищенное вещество (220 мг) очищали с помощью хроматографии (§Ю2, ДХМ:МеОН:ХН4ОН 97,0:3,0:0,3) и получали искомое соединение (180 мг, 89%). 5Н (СПС13) 7,71 (т, 1Н), 7,62 (ά, 1 9,2 Гц, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 3,94 (5, 3Н), 2,46 (5, 3Н), 2,38 (5, 3Н), 2,17 (т, 3Н). ЖХМС: МН+ 331.
Пример 26. 1 -(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2ил)-1,4-диазепан-5 -он.
К промежуточному продукту 29 (116 мг, 0,29 ммоль) добавляли 2,3,6,7-тетрагидро-(1Н)-1,4диазепин-5(4Н)-он (330,4 мг, 0,29 ммоль), триэтиламин (0,04 мл, 0,29 ммоль) и этанол (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 18 ч, затем концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (10-20% МеОН/ЕЮЛс). Полученное белое твердое вещество (100 мг) очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (25 мг, 18%) в виде белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ά^,Π^^) 8,69 (2Н, 5), 8,40 (1Н, 5), 7,68 (1Н, ΐ, 1 5,4 Гц), 7,55 (1Н, άά, 1 9,3, 0,7 Гц), 7,50-7,47 (1Н, т), 7,32-7,28 (2Н, т, включая 1Н, ΐ, 1 74,1 Гц), 7,22-7,20 (1Н, т), 7,16-7,11 (1Н, т), 7,02 (1Н, άά, 1 7,6, 1,4 Гц), 4,37 (2Н, 5), 3,98-3,95 (4Н, т), 3,46-3,40 (2Н, т), 2,52-2,50 (2Н, т), 2,32 (3Н, 5). ЖХМС (рН 3) МН+ 479,8, ВУ 1,52 мин, УФ 100%; ЖХМС (рН 10) МН+ 479,8, ВУ 1,57 мин, УФ 100%.
Пример 27. 5-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2ил)-1,2,5-тиадиазепан-1,1 -диоксид.
Промежуточный продукт 7 (250 мг, 0,68 ммоль), промежуточный продукт 45 (1,40 г, 5 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,0236 г, 0,020 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (30 мл) и добавляли 1,0М водный раствор карбонат натрия (3 мл). Смесь нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (100 мл), затем дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, 25 г, градиентный режим: от 3 до 8% метанола в дихлорметане). Полученное почти белое твердое вещество (145 мг) дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (45 мг, 13%) в виде белого твердого вещества. 5Н ®-ДМСО) 8,73 (5, 2Н), 8,44 (5, 1Н), 7,58-7,51 (т, 2Н), 7,43-7,24 (т, 3Н), 7,29-7,26 (т, 1Н), 7,12 (άΐ, 1Н, 1 7,5, 1,3 Гц), 6,99 (άά, 1Н, 1 7,5, 1,5 Гц), 4,37 (5, 2Н), 4,04-3,95 (т, 4Н), 3,46-3,41 (т, 2Н), 3,25-3,16 (т, 2Н), 2,81 (5, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 515 (М+Н)+.
Пример 28. 4-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6ил}пиримидин-2-ил)пиперазин-2-он.
Промежуточный продукт 49 (120 мг, 0,26 ммоль) и пиперазин-2-он (77 мг, 0,77 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (51 мг, 39%). 5Н (500 МГц, С1)С1;) 8,25 (5, 2Н), 8,00 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 7,14-7,03 (т, 2Н), 6,85 (ά, 1 7,6 Гц, 1Н), 6,74-6,39 (т, 2Н), 4,47 (5, 2Н), 4,28 (5, 2Н), 4,15-4,06 (т, 2Н), 3,50 (άφ 1 5,6, 2,8 Гц, 2Н), 2,53 (5, 3Н). МН+ 533.
Пример 29. 4-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6ил}пиримидин-2-ил)морфолин.
Промежуточный продукт 49 (120 мг, 0,26 ммоль) и морфолин (68 мкл, 0,77 ммоль) растворяли в 1,4диоксане (2 мл) и нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (60 мг, 47%) в виде бледно-желтого липкого твердого вещества. 5Н (500 МГц, С1)С1;) 8,22 (5, 2Н), 7,98 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 7,15-7,01 (т, 2Н), 6,83 (ά, 1 7,6 Гц, 1Н), 6,57 (ΐ, 1
73,6 Гц, 1Н), 4,27 (5, 2Н), 3,84 ® 1 3,6, 2,8 Гц, 4Н), 3,78 ® 1 4,3, 3,5 Гц, 4Н), 2,52 (5, 3Н). МН+ 520.
Пример 30. 5-{3- [2-(Дифторметокси)бензил] -2-метил-7-(трифторметил)имидазо [1,2-а] пиридин-6- 92 028722 ил}-2-(пиперазин-1 -ил)пиримидин.
Промежуточный продукт 49 (120 мг, 0,26 ммоль) и пиперазин (66 мг, 0,77 ммоль) растворяли в 1,4диоксане (2 мл) и нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (68 мг, 54%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,21 (8, 2Н), 7,95 (8, 1Н), 7,61 (8, 1Н), 7,26 (8, 2Н), 7,16-7,00 (т, 2Н), 6,82 (б, ί 7,6 Гц, 1Н), 6,57 (ί, ί 73,6 Гц, 1Н),
4.27 (8, 2Н), 3,94-3,80 (т, 4Н), 3,04-2,93 (т, 4Н), 2,51 (8, 3Н). МН+ 519.
Пример 31. 1-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6ил}пиридин-2-ил)пиперазин.
Промежуточный продукт 48 (33 мг, 0,05 ммоль) суспендировали в 4М растворе НС1 в 1,4-диоксане (0,13 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли в метаноле, затем очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием картриджа 8СХ и получали искомое соединение (28 мг, 99%) в виде коричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, С1);01)) 8,04 (б, ί 2,8 Гц, 1Н), 8,00-7,96 (т, 1Н), 7,89 (б, ί 6,7 Гц, 1Н), 7,53 (б, ί 6,2 Гц, 1Н), 7,29 (φ ί 9,0, 8,1 Гц, 1Н), 7,18-7,06 (т, 3Н), 7,02-6,65 (т, 2Н), 4,38 (б, ί 7,5 Гц, 2Н), 4,10 (8, 1Н), 3,67 (8, 2Н), 3,63-3,58 (т, 2Н), 3,08 (8, 2Н), 2,85-2,75 (т, 2Н), 2,46 (б, ί 4,9 Гц, 3Н). МН+ 518.
Пример 32. 4-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пиперазин-2-он.
Промежуточный продукт 47 (135 мг, 0,33 ммоль) и пиперазин-2-он (104 мг, 1,04 ммоль) объединяли в 1,4-диоксане (2 мл) и нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 90 мин. Реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮЛс и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили (№2804), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии и получали искомое соединение (23 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, С1);01)) 8,34 (8, 2Н), 7,87 (8, 1Н), 7,38 (8, 1Н), 7,28 (ί, ί 7,0 Гц, 1Н), 7,17 (б, ί 8,0 Гц, 1Н), 7,11 (ί, ί 7,6 Гц, 1Н), 7,05-6,71 (т, 2Н), 4,40 (8, 2Н), 4,33 (8, 2Н), 4,09-4,06 (т, 2Н), 3,48-3,40 (т, 2Н), 2,41 (8, 3Н), 2,29 (8, 3Н). МН+ 479.
Пример 3 3. 4-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил] -2,7-диметилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)морфолин.
Промежуточный продукт 47 (140 мг, 0,34 ммоль) и морфолин (100 мкл, 1,14 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом (5 мл) и водой (3 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили (№2804), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (60 мг, 38%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, С1);01)) 8,27 (8, 2Н), 7,84 (8, 1Н), 7,36 (8, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,17 (б, ί 8,0 Гц, 1Н), 7,11 (ί, ί 7,6 Гц, 1Н), 6,87 (т, 2Н), 4,32 (8, 2Н), 3,83 (т, 4Н), 3,75 (т, 4Н), 2,40 (8, 3Н),
2.28 (8, 3Н). МН+ 466.
Пример 34. 1-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиридин2-ил)пиперазин.
Промежуточный продукт 46 (50 мг, 0,09 ммоль) суспендировали в 4М растворе НС1 в 1,4-диоксане (1 мл) и перемешивали в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха, повторно растворяли в Ме0Н (2 мл) и загружали в колонку 8СХ. Колонку промывали с помощью Ме0Н (12 мл), затем продукт вымывали 7М раствором МН3 в Ме0Н (12 мл). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение (27 мг, 67%) в виде желтого смолообразного вещества. 5Н (500 МГц, С1);01)) 7,95 (б, ί 2,4 Гц, 1Н), 7,76 (8, 1Н), 7,51 (бб, ί 8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,34 (8, 1Н), 7,29-7,23 (т, 1Н), 7,16 (б, ί 8,0 Гц, 1Н), 7,10 (ί, ί 7,5 Гц, 1Н), 7,02-6,70 (т, 3Н), 4,30 (8, 2Н), 3,60-3,51 (т, 4Н), 3,00-2,92 (т, 4Н), 2,40 (8, 3Н), 2,26 (8, 3Н). МН+ 464.
Пример 35. 1 -(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил] -7-фтор-2-(метоксиметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-6ил } пиримидин-2 -ил)пиперидин-4 -карбо новая кислота.
Смесь промежуточного продукта 55 (148 мг, 0,36 ммоль) и промежуточного продукта 37 (110 мг, 0,44 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и 2М водном растворе К3Р04 (3 мл) обрабатывали [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(П) (19 мг, 0,023 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3,5 ч. Затем реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем ее разбавляли с помощью ЕЮЛс (20 мл). Смесь подкисляли до рН 4 уксусной кислотой и промывали водой (20 мл), затем водную фазу экстрагировали дополнительным количеством ЕЮЛс (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили (М§804), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (8ί02, 0-10% Ме0Н/ДХМ) и полученное вещество сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода/метанол и получали искомое соединение (30 мг, 16%) в виде бежевого твердого вещества. 5Н (ДМСО-б6, 300 МГц) 8,49 (б, 2Н, I 1,6 Гц), 8,37 (б, 1Н, I 7,5 Гц), 7,55 (б, 1Н, I 11,2 Гц), 7,25-7,33 (т, 1Н), 7,26 (ί, 1Н, I 74,1 Гц), 7,16-7,22 (т, 1Н), 7,11 (Й, 1Н, I 7,5, 1,1 Гц), 6,93-6,98 (т, 1Н), 4,50-4,59 (т, 2Н), 4,47 (8, 2Н), 4,41 (8, 2Н), 3,21 (8, 3Н), 3,05-3,17 (т, 2Н), 2,522,59 (т, 1Н), 1,84-1,94 (т, 2Н), 1,40-1,56 (т, 2Н). ЖХМС (ЭР+) 542 (М+Н)+, ВУ 1,72 мин (рН 10) и (ЭР+)
- 93 028722
542 (М+Н)+, ВУ 1,89 мин (рН 3).
Пример 36. 5-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан.
Получали из промежуточного продукта 29 и гидрохлорида 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана в соответствии с экспериментальной методикой, описанной для получения соединения примера 26. 5Н (й6ДМСО, 300 МГц) 8,64 (2Н, 5), 8,38 (1Н, 5), 7,56-7,53 (1Н, т), 7,48-7,44 (1Н, т), 7,38-7,26 (2Н, т, включая
7,29 част./млн, 1Н, ΐ, 1 74,1 Гц), 7,20-7,11 (2Н, т), 7,05-7,01 (1Н, т), 4,96 (1Н, 5), 4,68 (1Н, 5), 4,36 (2Н, 5), 3,81 (1Н, йй, 1 7,3, 1,3 Гц), 3,66 (1Н, й, 1 7,3 Гц), 3,53-3,40 (2Н, т), 2,31 (3Н, 5), 1,99-1,85 (2Н, т). ЖХМС (рН 10) МН+ 464,8, ВУ 1,83 мин; ЖХМС (рН 3) МН+ 464,8, ВУ 1,65 мин.
Пример 37. Этил-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил] -3 -метилпиперидин-3 -карбоксилат.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (100 мг, 0,63 ммоль), этил-3-метилпиперидин-3карбоксилатгидрохлорид (131 мг, 0,63 ммоль) и триэтиламин (0,18 мл, 1,26 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл) и смесь нагревали в герметизированной пробирке при 90°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 1,4-диоксаном (3 мл), затем добавляли промежуточный продукт 7 (232 мг, 0,63 ммоль) и 2М водный раствор карбоната калия (0,93 мл). Смесь дегазировали азотом, затем добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (26 мг, 0,03 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над М§§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (130 мг, 38%) в виде коричневого липкого масла. 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,36 (5, 2Н), 7,73 (5, 1Н), 7,61 (й, 1 9,2 Гц, 1Н), 7,26-7,20 (т, 2Н), 7,15 (й, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,06 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,83 (й, 1 7,6 Гц, 1Н), 6,63 (ΐ, 1 73,7 Гц, 1Н), 4,54 (й, 1 13,2 Гц, 1Н), 4,28 (5, 2Н), 4,16-3,99 (т, 3Н), 3,45 (ййй, 1 12,9, 8,9, 3,7 Гц, 1Н), 3,35 (й, 1 13,2 Гц, 1Н), 2,50 (5, 3Н), 2,18 (Ф, 1 11,5, 4,8 Гц, 1Н), 1,67 (ййй, 1 26,8, 13,3, 8,6, 4,2 Гц, 2Н), 1,51 (ййй, 1 13,5, 9,4, 4,3 Гц, 1Н), 1,21 (5, 3Н), 1,15 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 536, ВУ 2,78 мин (100%).
Пример 38. Гидрохлорид 1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-3-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
Соединение примера 37 (125 мг, 0,23 ммоль) суспендировали в ТГФ (5 мл), добавляли 6М водный раствор №ГОН (0,39 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, подкисляли 1М раствором НС1 (рН 2-3) и экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1 (2x25 мл). Органический слой промывали водой (10 мл), затем сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (124 мг, 87%) в виде коричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,69 (5, 1Н), 8,63 (5, 2Н), 8,07 (йй, 1 9,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,85 (й, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 7,17-7,10 (т, 2Н), 6,84 (ΐ, 1 73,9 Гц, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 4,40 (й, 1 13,4 Гц, 1Н), 4,33-4,23 (т, 1Н), 3,45-3,37 (т, 1Н), 3,37-3,32 (т, 1Н), 2,42 (5, 3Н), 2,20-2,08 (т, 1Н), 1,70 (д, 1 5,8 Гц, 1Н), 1,64-1,48 (т, 2Н), 1,16 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 508, ВУ 2,27 мин (90%).
Пример 39. Этил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилат.
Промежуточный продукт 29 (430 мг, 0,86 ммоль), промежуточный продукт 56 (395 мг, 1,03 ммоль) и 2М водный раствор К2СО3 (1,72 мл) суспендировали в 1,4-диоксане (15 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 2 мин. Добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (35 мг, 0,04 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), сушили над М§§О4 и очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 80-100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (217 мг, 47%) в виде коричневого масла. 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,77 (5, 2Н), 8,39 (й, 1 9,4 Гц, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,86 (й, 1 9,2 Гц, 1Н), 7,45-7,31 (т, 2Н), 7,21 (ΐ, 1 7,1 Гц, 2Н), 7,08-7,02 (т, 1Н), 6,65 (ΐ, 1 73,3 Гц, 1Н), 4,43 (5, 2Н), 4,19 (д, 1 7,1 Гц, 2Н), 2,87 (й, 1 17,8 Гц, 1Н), 2,75 (5, 3Н), 2,67-2,57 (т, 3Н), 2,28-2,22 (т, 1Н), 1,89-1,82 (т, 1Н), 1,41 (й, 1 12,5 Гц, 1Н), 1,29 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 519, ВУ 2,67 мин (97%).
Пример 40. 4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота.
Соединение примера 39 (200 мг, 0,39 ммоль) суспендировали в ТГФ (5 мл), затем добавляли 6М водный раствор №ЮН (0,64 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, подкисляли 1М раствором НС1 (рН 2-3) и экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1 (2x25 мл). Органический слой промывали водой (10 мл), затем сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (175 мг, 86%) в виде бежевого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СО3ОЭ) 8,97 (5, 2Н), 8,77 (5, 1Н), 8,08 (й, 1 8,8 Гц, 1Н), 7,89 (й, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,36 (йй, 1 14,2, 6,6 Гц, 3Н), 7,26-7,18 (т, 2Н), 6,94 (ΐ, 1 73,9 Гц, 1Н), 4,53 (5, 2Н), 2,86
- 94 028722 (й, 1 17,4 Гц, 1Н), 2,71-2,55 (т, 4Н), 2,52 (з, 3Н), 2,23 (й, 1 9,7 Гц, 1Н), 1,92-1,78 (т, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 491, ВУ 2,06 мин (97%).
Пример 41. транс-4-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота.
Соединение примера 40 (160 мг, 0,33 ммоль) растворяли в смеси 4М водного раствора №ЮН (0,5 мл), воды (5 мл) и этанола (10 мл), затем добавляли палладий на угле. Суспензию дегазировали путем проведения цикла вакуумирование/продувка азотом/продувка водородом и смесь перемешивали в атмосфере водорода при температуре и давлении окружающей среды в течение 39 ч. Затем реакционную смесь дегазировали путем проведения цикла вакуумирование/продувка азотом и фильтровали через целит, затем осадок на фильтре промывали с помощью МеОН (30 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика А) и получали искомое соединение (47 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СО3ОЭ) 8,91 (з, 2Н), 8,39 (з, 1Н), 7,65-7,55 (т, 2Н), 7,30 (ΐ, 1 7,7 Гц, 1Н), 7,20 (й, 1 8,2 Гц, 1Н), 7,13 (Щ, 1 15,4, 7,1 Гц, 2Н), 6,92 (ΐ, 1 74,0 Гц, 1Н), 4,43 (з, 2Н), 2,92 (й, 1 11,7, 3,2 Гц, 1Н), 2,44 (з, 3Н), 2,36 (ΐΐ, 1 12,2, 3,0 Гц, 1Н), 2,202,05 (т, 4Н), 1,80-1,68 (т, 2Н), 1,67-1,53 (т, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 493, ВУ 1,98 мин (94%).
Пример 42. цис-4-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота.
Очистка смеси, полученной так, как описано в примере 41, с помощью препаративной ВЭЖХ (методика А) также давала искомое соединение (34 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СО3ОЭ) 8,90 (з, 2Н), 8,39 (з, 1Н), 7,65-7,54 (т, 2Н), 7,33-7,25 (т, 1Н), 7,20 (й, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,16-7,08 (т, 2Н), 6,92 (ΐ, 1 74,0 Гц, 1Н), 4,43 (з, 2Н), 3,02 (ΐΐ, 1 9,5, 3,8 Гц, 1Н), 2,65 (т, 1 4,2 Гц, 1Н), 2,44 (з, 3Н), 2,212,13 (т, 2Н), 2,04 (ц, 1 12,3, 11,2 Гц, 2Н), 1,92-1,84 (т, 2Н), 1,77-1,68 (т, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 493, ВУ 2,11 мин (93%).
Пример 43. Метил-1-[5-(3-{ [2-(дифторметокси)фенил] метил} -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 7 (0,5 г, 1,0 ммоль), промежуточного продукта 57 (0,5 г, 1,8 ммоль), аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(11)дихлорида с дихлорметаном (30 мг, 0,04 ммоль) и 2М водного раствора №-ьСО3 (2 мл) в 1,4-диоксане (8 мл) дегазировали азотом и нагревали при 110°С в течение 2,5 ч. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, затем его подвергали распределению между ЕЮАс и рассолом. Органический слой сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс-гексан, 4:1), затем растирали с диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (0,35 г, 60%) в виде белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-й6) 8,65 (з, 2Н), 8,38 (з, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,30 (т, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,04 (йй, 1 7,6, 1,4 Гц, 1Н), 4,37 (з, 2Н), 4,24 (т, 2Н), 3,68 (з, 3Н), 3,33 (т, 2Н), 2,32 (з, 3Н), 2,02 (т, 2Н), 1,43 (т, 2Н), 1,20 (з, 3Н). ЖХМС (рН 10) МН+ 522, ВУ 1,62 мин.
Пример 44. 1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] -4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота.
Соединение примера 43 (0,35 г, 0,67 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл), затем добавляли воду (2 мл) и гидрат гидроксида лития (35 мг, 0,83 ммоль) и смесь перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл) и промывали с помощью ЕЮАс (10 мл), затем водный слой нейтрализовывали уксусной кислотой. Осадок отфильтровывали, тщательно промывали водой и сушили и получали искомое соединение (0,34 г, количественный выход) в виде белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСОй6) 12,43 (Ьг, 1Н), 8,64 (з, 2Н), 8,38 (з, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,30 (т, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,04 (йй, 1 7,6, 1,3 Гц, 1Н), 4,37 (з, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 3,33 (т, 2Н), 2,32 (з, 3Н), 2,00 (т, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 1,19 (з, 3Н). ЖХМС (рН 10) МН+ 508, ВУ 1,21 мин.
Пример 45. Этил-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин6-ил)пиримидин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
К промежуточному продукту 68 (252 мг, 0,66 ммоль) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(11)дихлорид (52,6 мг, 0,072 ммоль) и реакционную смесь дегазировали путем проведения трех циклов вакуумирование-продувка азотом. К смеси добавляли 2М водный раствор К2СО3 (0,63 мл,
1,26 ммоль) и промежуточный продукт 58 (269 мг, 0,679 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь дегазировали путем проведения трех циклов вакуумирование-продувка азотом и нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение 12 ч. Затем реакционную смесь подвергали распределению между водой (5 мл) и дихлорметан (5 мл) и фильтровали через картридж для разделения фаз. Раствор концентрировали в вакууме и получали масло, которое очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на диоксиде кремния (ВЮаде 8NАΡ 25 г, 1зо1ега). Элюирование в градиентном режиме с помощью от 50% этилацетата/изогексан до 100% этилацетата давало искомое соединение (261 мг, 69%) в виде коричневого масла. 5Н (300 МГц, ДМСО-й6) 8,32 (й, 1 1,6 Гц, 2Н), 7,62 (й, 1 7,1 Гц, 1Н), 7,31-7,23 (т,
- 95 028722
2Н), 7,19-7,14 (т, 1Н), 7,09 (ΐά, 1 7,5, 1,1 Гц, 1Н), 6,85 (άά, 1 7,7, 1,5 Гц, 1Н), 6,64 (ΐ, 1 73,6 Гц, 1Н), 4,38 (άΐ, 1 13,8, 4,1 Гц, 2Н), 4,27 (8, 2Н), 4,21 (φ 1 7,1 Гц, 2Н), 3,31 (άάά, 1 13,8, 10,8, 3,0 Гц, 2Н), 2,49 (8, 3Н), 2,252,15 (т, 2Н), 1,52-1,41 (т, 2Н), 1,30 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н), 1,25 (8, 3Н). ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 554,8, ВУ 2,4 мин. ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 554,8, ВУ 2,9 мин.
Пример 46. 1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота.
К соединению примера 45 (216 мг, 0,39 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (4 мл), воду (1 мл) и моногидрат гидроксида лития (76,4 мг, 1,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Добавляли метанол (2 мл) и смесь нагревали при 70°С в течение 12 ч. Для подкисления смеси до рН 3 добавляли 2М раствор НС1, затем реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Водный слой отбрасывали и органическую фазу промывали дополнительным количеством воды (20 мл). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и фильтровали при пониженном давлении, затем растворитель удаляли в вакууме. Полученное коричневое масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (87 мг, 41%). δΗ (300 МГц, ДМСОЩ6) 8,41 (ά, I 1,6 Гц, 2Н), 8,32 (8, 0,17Н, формиат), 8,27 (ά, I 7,5 Гц, 1Н), 7,38 (ά, I 11,4 Гц, 1Н), 7,26-7,18 (т, 1Н), 7,19 (ΐ, I 74,1 Гц, 1Н), 7,14-7,09 (т, 1Н), 7,06 (ΐά, I 7,5, 1,1 Гц, 1Н), 6,96-6,91 (т, 1Н), 4,26 (8, 2Н), 4,26-4,14 (т, 2Н), 3,32-3,17 (т, 2Н), 2,21 (8, 3Н), 1,99-1,88 (т, 2Н), 1,35-1,23 (т, 2Н), 1,10 (8, 3Н). ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 526,8, ВУ 1,926 мин, 91,0%. ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 526,8, ВУ 1,979 мин, 100,0%.
Пример 47. Метил-2-[4-(3-{ [2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]ацетат.
Промежуточный продукт 59 (300 мг, 0,74 ммоль) и карбонат цезия (723 мг, 2,2 ммоль) суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл), затем при комнатной температуре по каплям добавляли метилбромацетат (78 мкл, 0,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили над М§§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 25-100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (148 мг, 45%) в виде светло-коричневого твердого вещества. δΗ (500 МГц, СЭС13) 7.64 (8, 1Н), 7,48 (ά, I 9,4 Гц, 1Н), 7,26 (8, 2Н), 7,15 (ά, I 8,1 Гц, 1Н), 7,05 (ΐ, I 7,5 Гц, 1Н), 6,85 (ά, I 7,4 Гц, 1Н), 6,63 (ΐ, I 73,7 Гц, 1Н), 6,00 (8, 1Н),
4,24 (8, 2Н), 3,74 (8, 3Н), 3,36 (8, 2Н), 3,29 (ά, I 2,9 Гц, 2Н), 2,81 (ΐ, I 5,7 Гц, 2Н), 2,49 (8, 3Н), 2,47-2,41 (т, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 442, ВУ 1,18 мин (97%).
Пример 48. 4-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-1-метансульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Промежуточный продукт 59 (100 мг, 0,25 ммоль) суспендировали в ДХМ (3 мл), затем при комнатной температуре добавляли ДИПЭА (87 мкл, 0,49 ммоль), затем метансульфонилметансульфонат (43 мг, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С), и получали искомое соединение (44,4 мг, 40%) в виде почти белого твердого вещества. δΗ (500 МГц, СЭС13) 7,69 (8, 1Н), 7,51 (ά, I 9,4 Гц, 1Н), 7,24 (άά, I 9,3, 1,4 Гц, 2Н), 7,15 (ά, I 8,1 Гц, 1Н), 7,07 (ΐ, I 7,5 Гц, 1Н), 6,94-6,85 (т, 1Н), 6,65 (ΐ, I 73,7 Гц, 1Н), 6,03 (ΐ, I 3,3 Гц, 1Н), 4,25 (8, 2Н), 3,93 (ά, I 3,0 Гц, 2Н), 3,48 (ΐ, I 5,7 Гц, 2Н), 2,84 (8, 3Н), 2,51 (ά, I 6,3 Гц, 5Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 448, ВУ 1,88 мин (98%).
Пример 49. 1-[4-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -ил] этан- 1-он.
Промежуточный продукт 59 (100 мг, 0,25 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл), затем добавляли триэтиламин (0,07 мл, 0,49 ммоль) и уксусный ангидрид (23 мкл, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (65 мг, 64%) в виде бежевого твердого вещества. δΗ (500 МГц, СПС'Ь) 7,68 (8, 1Н), 7,52 (ά, I 9,4 Гц, 1Н), 7,26 (8, 2Н), 7,16 (ά, I 7,9 Гц, 1Н), 7,08 (ΐ, I 7,5 Гц, 1Н), 6,89 (ά, I 7,7 Гц, 1Н), 6.65 (ΐά, I 73,7, 7,2 Гц, 1Н), 6,01 (ά, I 23,2 Гц, 1Н), 4,26 (8, 2Н), 4,22 (ά, I 2,8 Гц, 1Н), 4,11 (ά, I 2,9 Гц, 1Н), 3,78 (ΐ, I 5,7 Гц, 1Н), 3,64 (ΐ, I 5,7 Гц, 1Н), 2,50 (8, 3Н), 2,47-2,35 (т, 2Н),
2,14 (ά, I 16,9 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 412, ВУ 1,73 мин (97%).
Пример 50. 4-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимид азо[1,2-а]пиридин-6-ил)бут-3-ин2-ол.
Промежуточный продукт 7 (200 мг, 0,54 ммоль), бут-3-ин-2-ол (60 мкл, 0,81 ммоль) и триэтиламин (152 мкл, 1,1 ммоль) объединяли в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и смесь дегазировали в атмосфере азота. Добавляли Си1 (10 мг, 0,05 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (32 мг, 0,03 ммоль) и смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. После охлаждения до КТ смесь дегазировали в атмосфере азота и дополнительно добавляли бут-3-ин-2-ол (60 мкл, 0,81 ммоль), Си1 (10 мг, 0,05 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (32 мг, 0,03 ммоль) добавляли. Смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (2x20 мл), затем рассолом (20 мл). Органический слой сушили над №ь8О.-| и концентриро- 96 028722 вали при пониженном давлении. Затем остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика В). Полученное неочищенное вещество дополнительно очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 50-100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (29 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЩОЭ) 8,08 (8, 1Н), 7,43 (ά, I 9,3 Гц, 1Н), 7,32-7,27 (т, 1Н), 7,24-7,18 (т, 3Н), 7,11 (1, I 7,5 Гц, 1Н), 7,08-6,76 (т, 2Н), 4,65 (μ, I 6,6 Гц, 1Н), 4,32 (8, 2Н), 2,40 (8, 3Н), 1,46 (ά, I 6,6 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 357, ВУ 2,24 мин (95%).
Пример 51. ^[6-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-3 -ил] -Ы-(метансульфонил)метансульфонамид.
Соединение примера 20 (100 мг, 0,26 ммоль) растворяли в ДХМ (6 мл) и при 0°С добавляли триэтиламин (45 мкл, 0,32 ммоль), затем метансульфонилхлорид (25 мкл, 0,32 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при температуре окружающей среды в течение еще 100 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (5 мл) и нейтрализовывали 1М водным раствором гидроксида натрия. Добавляли воду (5 мл), затем органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании с помощью 0-10% метанола в ДХМ. Полученное неочищенное вещество промывали с помощью ДМСО и оставшиеся твердые вещества дополнительно очищали с помощью хроматографии при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (16 мг, 11%). 5Н (500 МГц, ацетонД6) 8,86 (8, 1Н), 8,71 (1, I 1,7 Гц, 1Н), 8,01 (ά, I 1,7 Гц, 2Н), 7,93 (άά, I 9,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,56 (ά, I 9,4 Гц, 1Н), 7,45-6,81 (т, 5Н), 4,46 (8, 2Н), 3,56 (8, 6Н), 2,42 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 537, ВУ 3,14 мин (100%).
Пример 52. Этил-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил] -3 -азабицикло [3.1.0] гексан-6-карбоксилат.
Раствор промежуточного продукта 20 (120 мг, 0,31 ммоль) и промежуточного продукта 60 (113 мг, 0,41 ммоль) в 2М водном растворе К2СО3 (0,5 мл) и 1,4-диоксане (5 мл) дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (13 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, затем фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (110 мг, 65%) в виде оранжевого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,21 (8, 2Н), 7,48 (ά, I 20,7 Гц, 2Н), 7,25 (1, I 7,8 Гц, 1Н), 7,14 (ά, I 8,1 Гц, 1Н), 7,07 (1, I 7,5 Гц, 1Н), 6,82 (ά, I 7,5 Гц, 1Н), 6,60 (1, I 73,7 Гц, 1Н), 4,25 (8, 2Н), 4,16 (μ, I 7,1 Гц, 2Н), 4,02 (ά, I 11,5 Гц, 2Н), 3,67 (ά, I 11,4 Гц, 2Н), 2,49 (8, 3Н), 2,29 (8, 5Н), 1,59 (1, I 3,0 Гц, 1Н), 1,29 (1, I 7,1 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 534, ВУ 2,43 мин (95%).
Пример 53. 3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] -3 -азабицикло [3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота.
Соединение примера 52 (70 мг, 0,13 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл), затем добавляли 2М водный раствор №ЮН (0,56 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали в вакууме, затем подкисляли 1М раствором НС1 до рН 4-5 и экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ (1:1, 2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), сушили над №-ь8О3 и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (64 мг, 96%) в виде коричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СП3ОП) 8,32 (ά, I 11,9 Гц, 3Н), 7,72 (8, 1Н), 7,38-7,27 (т, 2Н), 7,19 (1, I 7,5 Гц, 2Н), 6,90 (1, I 73,9 Гц, 1Н), 4,44 (8, 2Н), 4,01 (ά, I 11,6 Гц, 2Н), 3,67 (ά, I 11,6 Гц, 2Н), 2,48 (8, 3Н), 2,44 (8, 3Н),
2,28 (8, 2Н), 1,46 (1, I 3,0 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 506, ВУ 1,90 мин (97%).
Пример 54. Этил-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат.
Суспензию промежуточного продукта 20 (150 мг, 0,39 ммоль), промежуточного продукта 61 (165 мг, 0,59 ммоль) и 2М водного раствора К2СО3 (0,79 мл) продували азотом в течение 5 мин, затем добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (16 мг, 0,02 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (140 мг, 66%) в виде светло-серого липкого смолообразного вещества. 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,18 (8, 2Н), 7,48 (8, 1Н), 7,42 (8, 1Н), 7,25-7,20 (т, 1Н), 7,12 (ά, I 8,1 Гц, 1Н), 7,04 (1, I 7,5 Гц, 1Н), 6,80 (ά, I 7,6 Гц, 1Н), 6,58 (1, I 73,7 Гц, 1Н), 4,66 (ά1, I 13,4, 3,5 Гц, 2Н), 4,23 (8, 2Н), 4,15 (μ, I 7,1 Гц, 2Н), 3,16-3,00 (т, 2Н), 2,59 (11, I 11,0, 3,9 Гц, 1Н), 2,47 (8, 3Н), 2,28 (8, 3Н), 2,00 (άά, I 13,5, 3,2 Гц, 2Н), 1,73 (μά, I 11,4, 4,1 Гц, 2Н), 1,26 (1, I 7,1 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 536, ВУ 2,59 мин (99%).
Пример 55. 1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоновая кислота.
Соединение примера 54 (100 мг, 0,19 ммоль) суспендировали в ТГФ (5 мл), затем добавляли 2М водный раствор №ЮН (0,93 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 7 ч. Смесь концентрировали в ва- 97 028722 кууме, затем подкисляли 1М раствором НС1 до рН 4-5 и экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ (1:1, 2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (73 мг, 77%) в виде бежевого твердого вещества. δН (500 МГц, СМЮ) 8,30 (8, 2Н), 8,24 (8, 1Н), 7,65 (8, 1Н), 7,37-7,29 (т, 1Н), 7,26 (ά, ί 6,6 Гц, 1Н), 7,22-7,12 (т, 2Н), 6,90 (1, ί 73,9 Гц, 1Н), 4,75-4,63 (т, 2Н), 4,42 (8, 2Н), 3,22-3,08 (т, 2Н), 2,65 (11, ί 11,0, 3,9 Гц, 1Н), 2,47 (8, 3Н), 2,43 (8, 3Н), 2,00 (άά, ί 13,4, 3,3 Гц, 2Н), 1,75-1,54 (т, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 508, ВУ 2,05 мин (96%).
Пример 56. 2-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-2-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 47 (125 мг, 0,3 ммоль) и гидрохлорид 2-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоновой кислоты (107 мг, 0,6 ммоль) суспендировали в ДМСО (2 мл), затем добавляли триэтиламин (0,08 мл, 0,61 ммоль). Смесь нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-15% метанола в ДХМ. Полученное вещество дополнительно очищали при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-15% метанола в ДХМ и получали искомое соединение (31 мг, 20%) в виде белого твердого вещества. δН (500 МГц, СШОШ 8,24 (8, 2Н), 7,95 (8, 1Н), 7,43 (8, 1Н), 7,28 (1, ί 7,8 Гц, 1Н), 7,16 (ά, ί 8,2 Гц, 1Н), 7,12 (1, ί 7,5 Гц, 1Н), 7,07 (ά, ί 7,6 Гц, 1Н), 6,87 (1, ί 74,0 Гц, 1Н), 4,34 (8, 2Н), 4,17 (8, 2Н), 4,10 (8, 2Н), 3,03 (Ьг 8, 1Н), 2,51 (т, 4Н), 2,41 (8, 3Н), 2,30 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 520, ВУ 1,93 мин (95%).
Пример 57. 5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-[4(1Н-тетразол-5 -илметил)пиперазин-1 -ил] пиримидинформиат.
Промежуточный продукт 70 (109 мг, 0,23 ммоль) и К2СО3 (32 мг, 0,23 ммоль) перемешивали в Ν,Νдиметилформамиде (2 мл) в течение 10 мин, затем двумя порциями с интервалом в 30 мин добавляли 5(хлорметил)-1Н-тетразол (28 мг, 0,23 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 ч, затем выдерживали в течение выходных дней. Смесь разбавляли с помощью Е1ОАс (25 мл), затем промывали водой (25 мл) и рассолом (25 мл). Водный слой концентрировали и экстрагировали дополнительным количеством Е1ОАс (25 мл). Объединенные органические слои сушили над М§§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 10-50% МеОН в ДХМ. Полученное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика В) и получали искомое соединение (52 мг, 40%). δН (250 МГц, СЭС13) 8,15 (8, 2Н), 7,70 (ά, ί 10,4 Гц, 2Н), 7,29 (ά, ί 7,3 Гц, 1Н), 7,10 (1, ί 7,4 Гц, 2Н), 6,97-6,29 (т, 2Н), 4,26 (8, 2Н), 4,13 (8, 2Н), 3,87 (8, 4Н), 2,71 (8, 4Н), 2,56 (8, 3Н), 2,29 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 547, ВУ 1,50 мин (98%).
Пример 58. 5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-[4(1Н-тетразол-5 -ил)пиперидин-1 -ил] пиримидин.
Промежуточный продукт 47 (130 мг, 0,31 ммоль) и 4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидингидрохлорид (119 мг, 0,63 ммоль) суспендировали в ДМСО (2 мл), затем добавляли триэтиламин (0,09 мл, 0,65 ммоль). Смесь нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение всего 75 мин. Добавляли ХМР (1 мл), затем смесь нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика В) и получали искомое соединение (22 мг, 13%) в виде желтого стеклообразного твердого вещества. δН (500 МГц, СШОШ 8,30 (8, 2Н), 8,24 (8, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,60 (8, 1Н), 7,36-7,29 (т, 1Н), 7,227,21 (т, 1Н), 7,19-7,15 (т, 2Н), 6,89 (1, ί 73,9 Гц, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 4,40 (8, 2Н), 3,39-3,33 (т, 2Н), 3,243,16 (т, 2Н), 2,46 (8, 3Н), 2,41 (8, 3Н), 2,19-2,07 (т, 2Н), 1,83 (дф ί 12,4, 4,0 Гц, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 532, ВУ 1,96 мин (100%).
Пример 59. (3К)-1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]пирролидин-3-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 47 (70 мг, 0,17 ммоль), (3К)-пирролидин-3-карбоновая кислота (25 мг, 0,22 ммоль) и триэтиламин (0,5 мл) суспендировали в ХМР (2,5 мл) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (20 мл), сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (41 мг, 50%) в виде почти белого твердого вещества. δН (500 МГц, ДМСОО 8,35 (8, 2Н), 7,98 (8, 1Н), 7,37 (8, 1Н), 7,27 (ά, ί 6,0 Гц, 1Н), 7,24 (1, ί 29 Гц, 1Н), 7,17 (ά, ί 7,6 Гц, 1Н), 7,14-7,07 (т, 1Н), 6,94 (ά, ί 7,0 Гц, 1Н), 4,28 (8, 2Н), 3,70 (ά, ί 6,9 Гц, 2Н), 3,59-3,51 (т, 2Н), 3,21-3,13 (т, 1Н), 2,29 (8, 3Н), 2,24 (8, 3Н), 2,21-2,11 (т, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 494, ВУ 1,90 мин (100%).
Пример 60. 2-{4-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}пропановая кислота.
Промежуточный продукт 47 (100 мг, 0,24 ммоль), 2-(пиперазин-1-ил)пропановую кислоту (40 мг,
- 98 028722
0,25 ммоль) и триэтиламин (0,5 мл) суспендировали в ИМР (2,5 мл) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (20 мл) и насыщенным водным раствором NаΗСΟз (10 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (20 мл), сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (57 мг, 44%) в виде коричневого смолообразного вещества. δΗ (250 МГц, СП3ОП) 8,32 (δ, 2Н), 7,85 (δ, 1Н), 7,38 (δ, 1Н), 7,31-7,23 (т, 1Н), 7,18 (δ, 1Н), 7,15-6,57 (т, 3Н), 4,32 (δ, 2Н), 4,12 (т, 4Н), 3,54 (φ I 7,1 Гц, 1Н), 3,30-3,23 (т, 4Н), 2,41 (δ, 3Н),
2,28 (δ, 3Н), 1,51 (й, I 7,1 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 537, ВУ 1,52 мин (100%).
Пример 61. (38)-1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]пирролидин-3-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 47 (100 мг, 0,24 ммоль), (38)-пирролидин-3-карбоновую кислоту (30 мг, 0,26 ммоль) и триэтиламин (0,5 мл) суспендировали в НМР (2,5 мл) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (20 мл) и насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (10 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (20 мл), сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (31 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. δΗ (250 МГц, ДМСО-й6) 8,33 (δ, 2Н), 7,97 (δ, 1Н), 7,36 (δ, 1Н), 7,30-7,24 (т, 1Н), 7,23 (ί, I 30 Гц, 1Н), 7,15 (й, I 8,1 Гц, 1Н), 7,10 I 7,5, 1,3 Гц, 1Н), 6,95-6,91 (т, 1Н), 4,27 (δ, 2Н), 3,69 (й, I 6,8 Гц, 2Н), 3,54 (Й, I 10,6, 3,9 Гц, 2Н), 3,13 (р, I 6,9 Гц, 1Н), 2,28 (δ, 3Н), 2,23 (δ, 3Н), 2,20-2,08 (т, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 494, ВУ 1,90 мин (100%).
Пример 62. (1К,28)-2-{ [5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]амино}циклопентан-1-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 47 (100 мг, 0,24 ммоль), (1К,28)-2-аминоциклопентанкарбоновую кислоту (62 мг, 0,48 ммоль) и триэтиламин (0,05 г, 0,48 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (2,5 мл). Сосуд для проведения реакции герметизировали и смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Добавляли НМР (2,5 мл) и смесь нагревали при 120°С в течение еще 17 ч. Смесь подвергали распределению между ДХМ (10 мл) и водой (10 мл), затем органический слой сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό). Затем полученное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика В) и получали искомое соединение (13 мг, 11%) в виде коричневого масла. δΗ (250 МГц, СПС13) 9,28 (Ьг δ, 1Н), 8,37 (δ, 2Н), 7,85 (δ, 1Н), 7,68-7,58 (т, 2Н), 7,33-7,22 (т, 1Н), 7,15-7,05 (т, 2Н), 6,92 (δ, 1Н), 6,59 (ί, I 73,5 Гц, 1Н), 4,77-4,61 (т, 1Н), 4,22 (δ, 2Н), 3,18 (14, I 8,0, 5,1 Гц, 1Н), 2,53 (δ, 3Н), 2,32 (δ, 3Н), 2,25-1,61 (т, 6Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 508, ВУ 2,10 мин (99%).
Пример 63. Этил-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
Промежуточный продукт 20 (150 мг, 0,39 ммоль) и промежуточный продукт 58 (115 мг, 0,39 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и добавляли 2М водный раствор К2СО3 (0,7 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (16 мг, 0,02 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке в атмосфере азота при 80°С в течение 16 ч. Дополнительно добавляли промежуточный продукт 58 (50 мг, 0,17 ммоль), 2М водный раствор К2СО3 (0,24 мл) и комплекс бис[3(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (5 мг, 0,005 ммоль) и смесь нагревали в течение еще 2 ч. Дополнительно добавляли промежуточный продукт 58 (50 мг, 0,17 ммоль), 2М водный раствор К2СО3 (0,24 мл) и комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (5 мг, 0,005 ммоль) и смесь нагревали в течение еще 4 ч. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (3х 10 мл). Органический слой промывали рассолом (10 мл), сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% этилацетата в гептане, затем с помощью 0-30% МеОН в ДХМ. Полученное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика В) и получали искомое соединение (25 мг, 12%). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 551, ВУ 2,75 мин (95%).
Пример 64. 4-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]морфолин-2-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 47 (100 мг, 0,241 ммоль), морфолин-2-карбоновую кислоту (35 мг, 0,27 ммоль) и триэтиламин (0,5 мл) суспендировали в НМР (2,5 мл) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 1 ч. Смеси давали охладиться до КТ и затем ее разбавляли с помощью ДХМ (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (20 мл), сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Затем остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (20 мг, 17%). δΗ (500 МГц, СП3ОП) 8,29 (δ, 2Н), 7,96 (δ, 1Н), 7,45 (δ, 1Н), 7,29 (ί, I 7,0 Гц, 1Н), 7,17 (й, I 8,1 Гц, 1Н), 7,13 (ί, I 7,5 Гц, 1Н), 7,08 (й, I 7,4 Гц, 1Н), 6,88 (ί, I 74,0 Гц, 1Н), 4,95 (й, 1Н), 4,49 (й, I 13,4 Гц, 1Н),
- 99 028722
4,35 (5, 2Η), 4,11 (4, 1 10,5 Гц, 1Η), 4,01 (4, 1 8,7 Гц, 1Η), 3,б7 (ί, 1 10,5 Гц, 1Η), 3,21-3,13 (т, 1Η), 3,09 (44, 1 13,3, 10,7 Гц, 1Η), 2,42 (5, 3Η), 2,32 (5, 3Η). ВЭЖХ-МС, методика А: ΜΗ+ т/ζ 510, ВУ 3,00 мин (100%).
Пример б5. (3§)-1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-бил)пиримидин-2-ил]пиперидин-3-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 47 (109 мг, 0,2б ммоль), (3§)-пиперидин-3-карбоновую кислоту (54 мг, 0,42 ммоль), ДИПЭА (138 мл, 0,79 ммоль) и ΝΜΡ (2 мл) помещали в герметизированную пробирку в атмосферу азота и смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между ДХМ (15 мл) и водой (15 мл). Органическую фазу промывали водой (10 мл), затем рассолом (10 мл), затем сушили над №2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью ΜеΟΗ (0,5 мл) и водой (0,5 мл). Полученный белый осадок выделяли фильтрованием и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (25 мг, 18%) в виде белого твердого вещества. δΗ (500 МГц, (Ό;ΟΙ)) 8,25 (5, 2Η), 7,93 (5, 1Η), 7,42 (5, 1Η), 7,29 (ί, 1 7,3 Гц, 1Η), 7,17 (4, 1 8,1 Гц, 1Η), 7,13 (ί, 1 7,5 Гц, 1Η), 7,07 (4, 1 7,5 Гц, 1Η), б,88 (ί, 1 74,0 Гц, 1Η), 4,83 (4, 1 13,3 Гц, 1Η), 4,59 (4, 1 13,4 Гц, 1Η), 4,34 (5, 2Η), 3,19 (44, 1 13,1, 10,б Гц, 1Η), 3,11-3,02 (т, 1Η), 2,50-2,39 (т, 4Η), 2,32 (5, 3Η), 2,14 (44, 1 12,4, 7,6 Гц, 1Η), 1,85-1,70 (т, 2Η), 1,54 (д, 1 12,0 Гц, 1Η). ВЭЖХ-МС, методика Ό: ΜΗ+ т/ζ 508, ВУ 2,17 мин (100%).
Пример бб. 1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) пиримидин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота.
Соединение примера б3 (25 мг, 0,05 ммоль) перемешивали в ТГФ (1 мл) и ΜеΟΗ (0,1 мл). Добавляли водный раствор Ν;·ιΟΗ (2Μ, 0,23 мл) и гидрат гидроксида лития (4 мг, 0,09 ммоль). Смесь нагревали при 110°С в течение 4 ч, затем при 85°С в течение 18 ч и затем при 110°С в течение еще 8 ч. Дополнительно добавляли гидрат гидроксида лития (4 мг, 0,09 ммоль) и смесь нагревали при 110°С в течение 8 ч. Органический растворитель удаляли в вакууме и твердые вещества подвергали распределению между ΕίΟΛα (30 мл) и водой (30 мл). Органический слой отделяли и водный слой второй раз промывали с помощью ДХМ (30 мл). Объединенные органические слои сушили над №2δΟ4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (17,7 мг, 75%) в виде белого твердого вещества. δΗ (250 МГц, СЭСЕ,) 8,17 (5, 2Η), 7,б3 (5, 1Η), 7,53 (5, 1Η), 7,2б (5, 1Η), 7,16-7,02 (т, 2Η), б,90-б,27 (т, 2Η), 4,39 (4, 1 13,8 Гц, 2Η), 4,23 (5, 2Η), 3,40 (ί, 1 10,8 Гц, 2Η), 2,50 (5, 3Η), 2,2б (т, 5Η), 1,47 (44, 1 20,0, 10,0 Гц, 2Η), 1,34 (5, 3Η). ВЭЖХ-МС, методика А: ΜΗ+ т/ζ 523, ВУ 2,23 мин (100%).
Пример 67. (1К,3§)-3-{[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а] пиридин-б-ил)пиримидин-2-ил]амино}циклопентан-1-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 47 (100 мг, 0,24 ммоль) и (1К,3§)-3-аминоциклопентанкарбоновую кислоту (47 мг, 0,3б ммоль) растворяли в ΝΜΡ (2 мл) и нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 1 ч, затем при 150°С в течение еще 2 ч. Дополнительно добавляли (1К,3§)-3-аминоциклопентанкарбоновую кислоту (25 мг, 0,19 ммоль) и смесь нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между ДХМ (4 мл) и водой (3 мл), затем органический слой отделяли, сушили над №2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (18 мг, 15%) в виде почти белого твердого вещества. δΗ (500 МГц, ДМСО-4б) 8,2б (5, 2Η), 7,99 (5, 1Η), 7,43-7,08 (т, 6η), б,93 (4, 1 7,1 Гц, 1Η), 4,28 (5, 2Η), 4,21 (д, 1 7,4 Гц, 1Η), 2,74 (р, 1 8,7 Гц, 1Η), 2,28 (5, 3Η), 2,24 (5, 3Η), 2,21 (44, 1 13,6, 6,5 Гц, 1Η), 1,93 (44, 1 12,5, 5,6 Гц, 1Η), 1,85 (ί4, 1 14,7, 13,7, 6,5 Гц, 2Η), 1,70 (4ί, 1 12,6, 9,0 Гц, 1Η), 1,62-1,52 (т, 1Η). ВЭЖХ-МС, методика А: ΜΗ+ т/ζ 508, ВУ 3,2б мин (100%).
Пример б8. (3К)-1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо-[1,2-а]пиридин-бил)пиримидин-2-ил]пиперидин-3-карбоксилат аммония.
Промежуточный продукт 47 (115 мг, 0,28 ммоль) и (3К)-пиперидин-3-карбоновую кислоту (107 мг, 0,83 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл). Добавляли триэтиламин (0,11 мл, 0,83 ммоль) и смесь нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 1 ч. Смесь подвергали распределению между ДХМ (10 мл) и водой (10 мл), затем органический слой сушили над №2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (30 мг, 22%) в виде желтого твердого вещества. δΗ (500 МГц, ДМСО-4б) 8,3б (5, 2Η), 8,01 (5, 1Η), 7,39 (5, 1Η), 7,37-7,12 (ί, 1 74 Гц, 1Η), 7,27 (ί, 1 7,7 Гц, 1Η), 7,17 (4, 1 8,0 Гц, 1Η), 7,10 (4, 1 8,7 Гц, 1Η), 6,91 (ί, 1 9,1 Гц, 1Η), 4,7б-4,бб (т, 1Η), 4,49 (4, 1 13,0 Гц, 1Η), 4,28 (5, 2Η), 3,14-3,06 (т, 2Η), 3,01 (ί, 1 10,9 Гц, 1Η), 2,39-2,31 (т, 1Η), 2,27 (4, 1 8,4 Гц, 3Η), 2,25 (5, 3Η), 1,98 (ί, 1 16,8 Гц, 1Η), 1,72 (44, 1 9,6, 3,6 Гц, 1Η), 1,68-1,56 (т, 1Η), 1,50-1,34 (т, 1Η). ВЭЖХ-МС, методика Ό: ΜΗ+ т/ζ 508, ВУ 2,16 мин (99%).
Пример б9. 1-({[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) пиримидин-2-ил]амино}метил)циклопропан-1-карбоксилат аммония.
Промежуточный продукт 47 (109 мг, 0,2б ммоль), гидрохлорид 1-(аминометил)циклопропан-1карбоновой кислоты (б0 мг, 0,39 ммоль), ДИПЭА (0,138 мл, 0,79 ммоль) и ΝΜΡ (2 мл) помещали в герметизированную пробирку в атмосферу азота. Смесь перемешивали при 120°С в течение 8 ч. Дополни- 100 028722 тельно добавляли гидрохлорид 1-(аминометил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (60 мг, 0,39 ммоль) и ДИПЭА (0,138 мл, 0,79 ммоль) и смесь перемешивали при 150°С в течение 3 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между ДХМ (15 мл) и водой (15 мл) и органическую фазу отделяли. Органическую фазу промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (35 мг, 27%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (250 МГц, СО3ОЭ) 8,20 (8, 2Н), 7,92 (8, 1Н), 7,40 (8, 1Н), 7,33-7,22 (т, 1Н), 7,21-6,56 (т, 4Н), 4,33 (8, 2Н), 3,67 (8, 2Н), 2,41 (8, 3Н),
2,31 (8, 3Н), 1,19 (ц, 1 3,9 Гц, 2Н), 0,96 (ц, 1 3,9 Гц, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 494, ВУ 1,96 мин (99%).
Пример 70. Этил-2-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]пропаноат.
Промежуточный продукт 20 (150 мг, 0,39 ммоль) и промежуточный продукт 63 (330 мг, 0,59 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и добавляли 2М водный раствор К2СО3 (0,6 мл). Смесь дегазировали в атмосфере азота и добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (15 мг, 0,02 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 4,5 ч. Смесь разбавляли водой (10 мл), затем экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-100% ЕЮЛс в гептане и получали искомое соединение (102 мг, 54%) в виде коричневого смолообразного вещества. 5Н (500 МГц, СПС13) 8,64 (8, 2Н), 8,21 (8, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 7,35 (ΐ, 1 8,0 Гц, 1Н), 7,22-7,10 (т, 2Н), 6,99 (б, 1 7,8 Гц, 1Н), 6,59 (ΐ, 1 73,3 Гц, 1Н), 4,28 (8, 2Н), 4,26-4,17 (т, 3Н), 2,67 (8, 3Н), 2,41 (8, 3Н), 1,68 (б, 1 7,2 Гц, 3Н), 1,26 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 481, ВУ 3,26 мин (93%).
Пример 71. (2§)-1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо-[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-2-карбоксилат аммония.
Промежуточный продукт 47 (107 мг, 0,26 ммоль) и (2§)-пиперидин-2-карбоновую кислоту (100 мг, 0,77 ммоль) растворяли в NМΡ (2 мл). Добавляли триэтиламин (0,11 мл, 0,83 ммоль) и смесь нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 1 ч. Смесь подвергали распределению между ДХМ (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделяли, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Полученное темное масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (40 мг, 31%) в виде оранжевого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-б6) 8,37 (8, 2Н), 8,01 (8, 1Н), 7,39-7,12 (ΐ, 1 74 Гц, 1Н), 7,38 (8, 1Н), 7,27 (бб, 1 11,4, 4,2 Гц, 1Н), 7,18 (б, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,12-7,08 (т, 1Н), 6,92 (б, 1 7,1 Гц, 1Н), 4,71 (бб, 1 13,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,48 (б, 1 13,1 Гц, 1Н), 4,28 (8, 2Н), 3,19-3,09 (т, 1Н), 3,09-2,99 (т, 1Н), 2,45-2,34 (т, 1Н), 2,29 (8, 3Н), 2,25 (8, 3Н), 2,01 (бб, 1 12,8, 3,5 Гц, 1Н), 1,77-1,59 (т, 2Н), 1,51-1,37 (т, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 508, ВУ 2,31 мин (99%).
Пример 72. (2δ)-2-{Ν-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин6-ил)пиримидин-2-ил]-Н-(метил)амино}пропановая кислота.
Промежуточный продукт 47 (0,1 г, 0,2 ммоль), Ν-метил-Ь-аланин (0,02 г, 0,2 ммоль), К2СО3 (0,08 г, 0,6 ммоль) и ДМФ (2 мл) помещали в герметизированную пробирку в атмосферу азота. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс (10 мл), затем экстрагировали водой (5 мл), затем 2М водным раствором К2СО3 (5 мл). Объединенные водные слои подкисляли до рН 4 путем добавления 6М раствора НС1, затем экстрагировали с помощью ДХМ (5x10 мл). Органическую фазу сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (12 мг, 12%) в виде бесцветного масла. 5Н (500 МГц, ДМСО-б6) 8,36 (8, 2Н), 8,02 (8, 1Н), 7,37 (8, 1Н), 7,27 (ΐ, 1 7,1 Гц, 1Н), 7,40-7,10 (т, 1Н), 7,17 (б, 1 7,9 Гц, 1Н), 7,14-7,10 (т, 1Н), 6,93 (б, 1 7,0 Гц, 1Н), 5,25 (ц, 1 7,3 Гц, 1Н), 4,28 (8, 2Н), 3,05 (8, 3Н), 2,28 (8, 3Н), 2,25 (8, 3Н), 1,40 (б, 1 7,3 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 482, ВУ 2,05 мин (100%).
Пример 73. 1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]азетидин-3-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 47 (90 мг, 0,17 ммоль), гидрохлорид метилового эфира азетидин-3карбоновой кислоты (0,03 г, 0,17 ммоль), К2СО3 (120 мг, 0,87 ммоль) и ДМФ (1,5 мл) помещали в герметизированную пробирку в атмосферу азота. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 40 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс (20 мл), затем экстрагировали водой (10 мл), затем 2М водным раствором К2СО3 (10 мл). Объединенные водные слои подкисляли до рН 4 путем добавления 6М раствора хлористоводородной кислоты. Затем водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (5x25 мл), затем смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1 (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд§О4 и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТГФ (10 мл), добавляли 2М водный раствор №ЮН (2 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха. Остаток подкисляли 6М раствором НС1 (рН 1), экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1 (3x25 мл), сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью
- 101 028722 препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (14 мг, 16%) в виде белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, С1);О1)) 8,27 (5, 2Н), 8,00 (5, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,33-7,26 (т, 1Н), 7,20-7,08 (т, 3Н), 6,88 (ΐ, 1 74,0 Гц, 1Н), 4,36 (5, 2Н), 4,33 (4, 1 8,9 Гц, 2Н), 4,28 (44, 1 8,9, 6,1 Гц, 2Н), 3,51 (444, 1 15,0, 8,9,
6,1 Гц, 1Н), 2,43 (5, 3Н), 2,33 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 480, ВУ 1,78 мин (94%).
Пример 74. (18,3К)-3-{[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]амино}циклопентан-1-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 47 (150 мг, 0,36 ммоль) и (18,3К)-3-аминоциклопентанкарбоновую кислоту (120 мг, 0,93 ммоль) растворяли в ΝΜΡ (2 мл) и добавляли триэтиламин (130 мкл, 0,93 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали с помощью Е1ОАс (2 мл). Водный слой подкисляли с помощью 1М раствором НС1 до рН 6 и экстрагировали с помощью Е1ОАс (2 мл). Полученный органический слой промывали рассолом (1 мл) и сушили над №-ь8О4, затем добавляли гептан (2 мл). Полученный твердый осадок собирали фильтрованием и промывали смесью Е1ОАс/гептан состава 1:1 (2 мл). Фильтрат концентрировали до объема, равного примерно половине исходного, и полученное твердое вещество собирали фильтрованием, растирали со смесью ДХМ/гептан состава 1:1 (2 мл) и повторно собирали фильтрованием. Полученные вещества объединяли и получали искомое соединение (27 мг, 15%) в виде светлокоричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЭзОЭ) 8,21 (5, 2Н), 7,92 (5, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,29 (ΐ, 1 7,1 Гц, 1Н), 7,17 (4, 1 8,0 Гц, 1Н), 7,13 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,06 (4, 1 7,6 Гц, 1Н), 6,88 (ΐ, 1 74,0 Гц, 1Н), 4,40-4,27 (т, 3Н), 2,93-2,83 (т, 1Н), 2,41 (5, 3Н), 2,40-2,28 (т, 4Н), 2,08-1,95 (т, 3Н), 1,88-1,78 (т, 1Н), 1,77-1,67 (т, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 508, ВУ 2,00 мин (93%).
Пример 75. 4-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)морфолин.
Промежуточный продукт 20 (50 мг, 0,13 ммоль), морфолин (0,05 мл, 0,57 ммоль), трет-бутоксид натрия (40 мг, 0,42 ммоль) и БИНАФ (15 мг, 0,02 ммоль) добавляли в пробирку для микроволновой печи, содержащую 1,4-диоксан (2 мл). Пробирку продували азотом, затем добавляли Р42(4Ьа)3 (12 мг, 0,01 ммоль) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-100% Е1ОАс в гептане. Остаток дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика А) и получали искомое соединение (11,6 мг, 23%). 5Н (500 МГц, СОСЪ) 7,58 (5, 1Н), 7,28-7,23 (т, 2Н), 7,17 (4, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,10 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,07-6,75 (т, 2Н), 4,27 (5, 2Н), 3,78-3,73 (т, 4Н), 2,81-2,75 (т, 4Н), 2,38 (5, 3Н), 2,35 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 388, ВУ 1,97 мин (96%).
Пример 76. (2К)-1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо-[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-2-карбоксилат аммония.
(2К)-Пиперидин-2-карбоновую кислоту (37 мг, 0,29 ммоль) и промежуточный продукт 47 (100 мг, 0,24 ммоль) перемешивали в ΝΜΡ (2 мл) при 80°С в течение 3,5 ч. Добавляли триэтиламин (0,03 г, 0,29 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч, затем при 100°С в течение 18 ч и затем при 120°С в течение 4 ч. Дополнительно добавляли (2К)-пиперидин-2-карбоновую кислоту (37 мг, 0,29 ммоль) и триэтиламин (0,03 г, 0,29 ммоль) и смесь нагревали при 150°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (15,5 мг, 13%) в виде желтого твердого вещества. 5Н (250 МГц, СЭСЕ) 8,18 (5, 2Н), 7,59 (5, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 7,20 (4, 1 7,6 Гц, 1Н), 7,11-6,99 (т, 2Н), 6,89-6,27 (т, 2Н), 5,56 (5, 1Н), 4,69 (4, 1 11,9 Гц, 1Н), 4,20 (5, 2Н), 3,27 (ΐ, 1 11,2 Гц, 1Н), 2,44 (5, 4Н), 2,24 (5, 3Н), 1,77 (5, 3Н), 1,55 (5, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика А: Μ^ т/ζ 508, ВУ 2,32 мин (96%).
Пример 77. (28)-4-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]морфолин-2-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 7 (150 мг, 0,41 ммоль) и промежуточный продукт 64 (0,22 г, 0,41 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и добавляли 2М водный раствор К2СО3 (0,72 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (17 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке в атмосфере азота при 80°С в течение 16 ч. Дополнительно добавляли промежуточный продукт 64 (108 мг, 0,20 ммоль), 2М водный раствор К2СО3 (0,2 мл) и комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (17 мг, 0,02 ммоль) и смесь дегазировали и нагревали в течение 2,5 ч. Смесь подкисляли 2М раствором НС1 до рН 5 и экстрагировали с помощью Е1ОАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), сушили над Μ§8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (17,7 мг, 9%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. 5Н (250 МГц, ДМСО-46) 8,67 (5, 2Н), 8,39 (5, 1Н), 7,63-7,40 (т, 2Н), 7,37-6,94 (т, 5Н), 4,60 (4, 1 12,3 Гц, 1Н), 4,35 (5, 2Н), 4,26 (4, 1 13,0 Гц, 1Н), 3,98 (т, 1Н), 3,81 (4, 1 7,0 Гц, 1Н), 3,56-3,41 (т, 1Н), 3,22-3,00 (т, 2Н), 2,31 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: Μ^ т/ζ 496, ВУ 1,89 мин (95%).
- 102 028722
Пример 78. 4-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)бензол-1-сульфонамид.
Промежуточный продукт 20 (150 мг, 0,39 ммоль) и (4-сульфамоилфенил)бороновую кислоту (109 мг, 0,43 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и добавляли 2М водный раствор К2СО3 (0,69 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (16 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке в атмосфере азота при 80°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (5 мл), затем экстрагировали с помощью Е1ОАс (3x10 мл), промывали рассолом (10 мл), сушили над М§§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-5% смеси 7М раствор аммиака/метанол в ДХМ и получали искомое соединение (154 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 458, ВУ 1,00 мин (94%).
Пример 79. Ν-[4-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) бензолсульфонил]ацетамид.
Ацетилхлорид (24 мкл, 0,34 ммоль) и триэтиламин (47 мкл, 0,34 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 78 (154 мг, 0,34 ммоль) в ДХМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Дополнительно добавляли ацетилхлорид (12 мкл, 0,17 ммоль) и триэтиламин (23 мкл, 0,17 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Дополнительно добавляли ацетилхлорид (49 мкл, 0,68 ммоль) и триэтиламин (94 мкл, 0,34 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 дней. Растворитель удаляли и смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-5% смеси 7М раствор аммиак/метанол в ДХМ и получали искомое соединение (24,8 мг, 14%) в виде белого твердого вещества. 5Н (250 МГц, СОСП 8,09 (ά, 1 8,4 Гц, 2Н), 7,64 (ά, 1 19,1 Гц, 2Н), 7,42 (8, 1Н), 7,35 (ά, 1 8,3 Гц, 2Н), 7,26 (т, 1Н), 7,07 (1ά, 1 8,4, 2,1 Гц, 2Н), 6,94-6,24 (т, 2Н), 4,24 (8, 2Н), 2,49 (8, 3Н), 2,25 (8, 3Н), 2,09 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 500, ВУ 1,96 мин (100%).
Пример 80. 3-{[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]окси}циклобутан-1-карбоновая кислота.
Метил-3-гидроксициклобутанкарбоксилат (30 мг, 0,23 ммоль) и гидрид натрия (60%, 9 мг, 0,23 ммоль) в атмосфере азота при 0°С растворяли в ДМФ (2 мл) и перемешивали в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли промежуточный продукт 29 (чистота 86%, 80 мг, 0,17 ммоль), затем раствору давали нагреться до комнатной температуры и его перемешивали в течение 2 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ (15 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (25 мг, 31%). 5Н (250 МГц, ДМСО-й6) 8,90 (8, 2Н), 8,56 (8, 1Н), 7,59-7,52 (т, 2Н), 7,46-7,15 (т, 3Н), 7,13-7,10 (т, 1Н), 7,01 (ά, 1 7,6 Гц, 1Н), 5,10 (р, 1 7,5 Гц, 1Н), 4,37 (8, 2Н), 2,77 (ф 1 9,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,71-2,62 (т, 2Н), 2,30 (8, 3Н), 2,24 ^ά, 1 9,4, 2,5 Гц, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 481, ВУ 1,29 мин.
Пример 81. 4-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил} -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил)-Ы-метилпиридин-2-амин.
Промежуточный продукт 73 (500 мг, 1,3 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (1,5 мл) и добавляли метиламин (40% раствор в воде, 2,5 мл, 0,03 моль). Смесь нагревали микроволновым излучением при 140°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ (20 мл), затем промывали водой (2x10 мл) и рассолом (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное светло-коричневое масло разбавляли метанолом (10 мл), затем загружали в картридж §СX, 5 г. Его промывали метанолом, затем 7н. раствором аммиака в метаноле (3 ОК (объем колонки)). Содержащие аммиак фракции концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт (540 мг). Порцию этого вещества (80 мг) дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (72,2 мг, 14%) в виде белого твердого вещества. 5Н (250 МГц, СО3ОЭ) 8,25 (1, 1
1,1 Гц, 1Н), 7,96 (ά, 1 5,6 Гц, 1Н), 7,53 (ά, 1 1,3 Гц, 2Н), 7,31-7,26 (т, 1Н), 7,20 (ά, 1 7,9 Гц, 1Н), 7,13 (1ά, 1 7,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,08-6,77 (т, 2Н), 6,70 (άά, 1 5,5, 1,6 Гц, 1Н), 6,63-6,60 (т, 1Н), 4,38 (8, 2Н), 2,89 (8, 3Н), 2,44 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 395, ВУ 1,52 мин.
Пример 82. 3-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] -3 -азабицикло [3.1.0]гексан-1-карбоксилат аммония.
Промежуточный продукт 47 (90 мг, 0,217 ммоль) и промежуточный продукт 76 (116 мг, 0,65 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (2 мл), добавляли триэтиламин (0,12 мл, 0,87 ммоль) и смесь нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 1 ч. Смесь подвергали распределению между ДХМ (10 мл) и водой (10 мл), затем органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ТГФ (2 мл), добавляли 1М водный раствор №ЮН (0,25 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Дополнительно добавляли 1М водный раствор №)ОН (0,25 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали и 1М раствором НС1 значение рН устанавливали равным 5. Смесь экстрагировали смесью
- 103 028722 изопропанол/хлороформ состава 1:1 (2х 10 мл), затем органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό), затем дополнительно очищали с использованием картриджа §СХ и получали искомое соединение (11,4 мг, 13%) в виде бесцветного твердого вещества. 5Н (250 МГц, ДМСО-Д6) 8,34 (ά, 1 6,0 Гц, 2Н), 7,97 (5, 1Н), 7,54-6,94 (ΐ, 1 74 Гц, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,28 (άά, 1 10,1, 3,2 Гц, 1Н), 7,16 (ά, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,10 (ΐά, 1 7,5, 1,2 Гц, 1Н), 6,90 (άΐ, 1 7,8, 3,9 Гц, 1Н), 4,27 (5, 2Н), 3,82 (5, 2Н), 3,78 (5, 1Н), 3,55 (άά, 1 11,1, 4,2 Гц, 1Н), 2,28 (5, 3Н), 2,23 (5, 3Н), 1,98 (άΐ, 1 8,5, 4,6 Гц, 1Н), 1,41 (άΐ, 1 10,3, 5,3 Гц, 1Н), 0,65 (ΐ, 1 4,4 Гц, 1Н). ВЭЖХМС, методика Ό: МН+ т/ζ 506, ВУ 2,09 мин.
Пример 83. 4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-1,4-оксазепан-7-карбоксилат аммония.
Промежуточный продукт 7 (135 мг, 0,37 ммоль) и промежуточный продукт 217 (147 мг, 0,44 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и добавляли 2М водный раствор карбоната калия (0,645 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил) циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (15 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке в атмосфере азота при 80°С в течение 3 ч. Дополнительно добавляли промежуточный продукт 217, затем смесь дегазировали и добавляли комплекс бис[3(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (15 мг, 0,02 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Затем смесь повторно обрабатывали так, как описано выше, и нагревали при 80°С в течение еще 3 ч. Смесь разбавляли водой (5 мл), экстрагировали с помощью ЕЮЛс (3х 10 мл) и промывали рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (25 мг, 12%) в виде белого твердого вещества. 5Н (250 МГц, СЭС13) 8,33 (5, 2Н), 7,77 (5, 1Н), 7,57 (ά, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,29 (ά, 1 1,5 Гц, 1Н), 7,19 (ά, 1 7,2 Гц, 1Н), 7,10 (ά, 1 8,0 Гц, 1Н), 7,03 (ΐ, 1 7,4 Гц, 1Н), 6,84-6,30 (т, 2Н), 4,72 (άά, 1 14,6, 4,6 Гц, 1Н), 4,44-4,26 (т, 2Н), 4,23 (5, 2Н), 4,133,99 (т, 1Н), 3,60 (άά, 1 8,2, 4,1 Гц, 1Н), 3,43-3,26 (т, 2Н), 2,43 (5, 3Н), 2,08-1,80 (т, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 510, ВУ 1,95 мин.
Пример 84. 2-[(2К)-1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]пирролидин-2-ил]уксусная кислота.
Промежуточный продукт 29 (150 мг, 0,37 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (2 мл), затем добавляли гидрохлорид (2К)-пирролидин-2-илуксусной кислоты (93 мг, 0,56 ммоль) и триэтиламин (104 мкл, 0,75 ммоль) и смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (4 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (5 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток дважды растирали со смесью ДХМ/гептан состава 1:1 (~3 мл) и получали искомое соединение (12 мг, 7%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 5Н (250 МГц, СО3ОЭ) 8,54 (5, 2Н), 8,31 (5, 1Н), 7,71-7,58 (т, 2Н), 7,37-7,29 (т, 1Н), 7,23 (ά, 1 8,2 Гц, 1Н), 7,18 (ά, 1 4,3 Гц, 2Н), 6,94 (ΐ, 1 73,9 Гц, 1Н), 4,59-4,52 (т, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 3,72-3,64 (т, 1Н), 3,64-3,54 (т, 1Н), 3,05 (άά, 1 15,4, 3,5 Гц, 1Н), 2,48 (5, 3Н), 2,39 (άά, 1 15,6, 10,1 Гц, 1Н), 2,24-2,16 (т, 1Н), 2,16-2,08 (т, 1Н), 2,07-1,97 (т, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Е: МН+ т/ζ 494, ВУ 3,03 мин.
Пример 85. 5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-[3-(2Н1,2,3,4-тетразол-5-ил)азетидин-1 -ил]пиримидин.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (0,78 г, 4,93 ммоль) и 5-(азетидин-3-ил)-2Н-1,2,3,4тетразол (0,8 г, 4,93 ммоль) растворяли в ДМФ (12 мл) и добавляли К2СО3 (4,08 г, 29,55 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 2 ч и затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли промежуточный продукт 7 (0,3 г, 0,82 ммоль), 2М водный раствор К2СО3 (2,5 мл) и 1,4-диоксан (9 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 15 мин, затем добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,14 г, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выпаривали досуха и остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-100% МеОН в ДХМ. Вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (7,7 мг, 2%) в виде белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СО3ОЭ) 10,12 (5, 2Н), 9,97 (5, 1Н), 9,33 (άά, 1 9,3, 1,5 Гц, 1Н), 9,27 (ά, 1 9,3 Гц, 1Н), 8,93-8,85 (т, 1Н), 8,81-8,70 (т, 3Н), 8,49 (ΐ, 1 74,0 Гц, 1Н), 6,19 (ΐ, 1 8,7 Гц, 2Н), 6,02 (5, 2Н), 5,96 (άά, 1 8,4, 6,3 Гц, 2Н), 5,93-5,85 (т, 1Н), 4,04 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Е: МН+ т/ζ 490, ВУ 1,75 мин.
Пример 86. 3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоксилат аммония.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (147 мг, 0,93 ммоль), промежуточный продукт 76 (165 мг, 0,93 ммоль) и К2СО3 (193 мг, 1,397 ммоль) объединяли в ДМФ (2 мл) и смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение всего 5 ч. Дополнительно добавляли К2СО3 и смесь нагревали при 80°С в течение 10 мин. К смеси добавляли промежуточный продукт 7 (228 мг, 0,621 ммоль), 2М водный раствор К2СО3 (0,3 мл, 0,6 ммоль) и 1,4-диоксан (3 мл). Смесь дегазировали азотом, добавляли ком- 104 028722 плекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (25 мг, 0,31 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Добавляли Е1ОАс (20 мл), затем смесь промывали водой (2x20 мл) и рассолом. Смесь экстрагировали дополнительным количеством Е1ОАс (2x20 мл) и промывали рассолом (10 мл). Органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищали с использованием картриджа 8СХ. Полученное вещество растворяли в ТГФ (2 мл), добавляли 1М водный раствор ИаОН (0,73 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали досуха и добавляли воду. Смесь подкисляли 1М раствором НС1 до рН 5, затем экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1 (3x20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (50,5 мг, 11%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-άΟ 8,64 (5, 2Н), 8,37 (5, 1Н), 7,53 (ά, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,47-7,09 (т, 5Н), 7,06-7,01 (т, 1Н), 4,35 (5, 2Н), 3,91-3,85 (т, 1Н), 3,85-3,80 (т, 1Н), 3,59 (άά, 1 11,1, 4,3 Гц, 1Н), 2,54 (5, 1Н), 2,31 (5, 3Н), 2,13 (ά1, 1 8,9, 4,8 Гц, 1Н), 1,50 (άά, 1 8,2, 4,1 Гц, 1Н), 0,82 (1, 1 4,7 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 492, ВУ 2,02 мин.
Пример 87. 5-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] -5 -азаспиро [2.4] гептан-1 -карбоновая кислота.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (135 мг, 0,85 ммоль), 5-азаспиро[2.4]гептан-1карбоновую кислоту (100 мг, 0,71 ммоль) и триэтиламин (0,2 мл, 1,43 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 2 ч. К смеси добавляли промежуточный продукт 7 (200 мг, 0,54 ммоль), 2М водный раствор К2СО3 (0,8 мл) и 1,4-диоксан (3 мл). Смесь дегазировали азотом, затем добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (40 мг, 0,05 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке до 80°С и перемешивали в течение 18 ч. Дополнительно добавляли промежуточный продукт 7 (50 мг, 0,135 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение еще 16 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ (20 мл) и экстрагировали водой (10 мл), затем 2М водным раствором карбоната калия (10 мл). Объединенные водные слои экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1 (20 мл). Неочищенное вещество дважды очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (12,8 мг, 5%). 5Н (500 МГц, С1);О1)) 8,45 (5, 2Н), 8,13 (5, 1Н), 7,54 (ά, 1 9,2 Гц, 1Н), 7,46 (ά, 1 9,1 Гц, 1Н), 7,29 (1, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,20 (ά, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,14 (1, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,09-6,76 (т, 2Н), 4,39 (5, 2Н), 3,81-3,67 (т, 4Н), 2,44 (5, 3Н), 2,08 (ά1, 1 13,5, 7,1 Гц, 1Н), 1,95 (άά, 1 12,8, 6,0 Гц, 1Н), 1,76 (ά, 1 6,3 Гц, 1Н), 1,31-1,26 (т, 1Н), 1,05 (5, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 506, ВУ 2,08 мин.
Пример 88. 5-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] -5 -азаспиро [2.3] гексан-1 -карбоновая кислота.
Водный раствор гидроксида лития (2М, 0,76 мл, 1,52 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 80 (154 мг, 0,31 ммоль) в ТГФ (2,3 мл) и МеОН (0,75 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, затем реакционную смесь нейтрализовывали 1М раствором НС1 (-1,5 мл) до установления значения рН, равного ~7. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали смесью хлороформ/изопропанол состава 9:1 (2x10 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (24 мг, 15%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСОЛ6) 8,66 (5, 2Н), 8,39 (5, 1Н), 7,58-7,52 (т, 1Н), 7,50-7,10 (т, 5Н), 7,08-7,02 (т, 1Н), 4,36 (5, 2Н), 4,23-4,08 (т, 4Н), 2,31 (5, 3Н), 1,85 (άά, 1 8,6, 5,5 Гц, 1Н), 1,29 (άά, 1 8,6, 4,8 Гц, 1Н), 1,18 (1, 1 5,2 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 492, ВУ 1,92 мин.
Пример 89. (2К)-4-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]морфолин-2-карбоксилат аммония.
Промежуточный продукт 7 (150 мг, 0,41 ммоль) и промежуточный продукт 218 (324 мг, 0,61 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и добавляли 2М водный раствор карбоната калия (0,715 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (17 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке в атмосфере азота при 80°С в течение 2 ч. Дополнительно добавляли промежуточный продукт 218 (100 мг), воду (0,5 мл) и ДМСО (0,5 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь разбавляли водой (5 мл), экстрагировали с помощью Е1ОАс (3x10 мл), промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Нерастворимые твердые вещества, находящиеся на границе раздела фаз, собирали и объединяли с органическим остатком. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (34 мг, 17%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСОά6) 8,71 (5, 2Н), 8,42 (5, 1Н), 7,55 (ά, 1 9,2 Гц, 1Н), 7,48 (άά, 1 9,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,45-7,10 (т, 4Н), 7,07-7,02 (т, 1Н), 4,46 (άά, 1 13,2, 3,1 Гц, 1Н), 4,36 (5, 2Н), 4,16 (άά, 1 8,9, 3,3 Гц, 2Н), 3,99 (ά1, 1 11,4, 3,4 Гц, 1Н), 3,60 (1ά, 1 11,9, 10,8, 2,9 Гц, 1Н), 3,40 (άά, 1 13,2, 8,9 Гц, 2Н), 2,31 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 496, ВУ 1,89 мин.
Пример 90. 3-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пи- 105 028722 римидин-2-ил]-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонан-7-он.
Промежуточный продукт 7 (135 мг, 0,37 ммоль) и промежуточный продукт 219 (145 мг, 0,44 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и добавляли 2М водный раствор карбоната калия (0,65 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил) циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (15 мг, 0,02 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке в атмосфере азота при 80°С в течение 3 ч. Дополнительно добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (15 мг, 0,02 ммоль) и промежуточный продукт 219 (70 мг, 0,2 ммоль) и смесь нагревали в течение еще 1 ч. Смесь разбавляли водой (5 мл), экстрагировали с помощью ЕЮЛс (3x10 мл), промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Добавляли ДМСО (3 мл) и полученный осадок отфильтровывали. Твердые вещества дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό), затем с помощью кристаллизации из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (15,9 мг, 8%) в виде белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,38 (к, 2Н), 7,78 (к, 1Н), 7,63 (ά, 1 9,2 Гц, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,17 (ά, 1 7,8 Гц, 1Н), 7,07 (ΐά, 1 7,6, 1,0 Гц, 1Н), 6,86 (άά, 1 7,7,
1,2 Гц, 1Н), 6,85-6,49 (т, 2Н), 5,06-4,96 (т, 2Н), 4,30 (к, 2Н), 3,74 (ф 1 5,2 Гц, 1Н), 3,34 (ά, 1 14,2 Гц, 1Н),
3,24 (ά, 1 14,2 Гц, 1Н), 2,83 (ά, 1 5,1 Гц, 1Н), 2,52 (к, 3Н), 1,98-1,74 (т, 4Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 505, ВУ 1,90 мин.
Пример 91. (1К,58,6К)-3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо-[1,2-а]пиридин6-ил)пиридин-2-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат аммония.
В пробирке для микроволновой печи промежуточный продукт 30 (чистота 66%, 282 мг, 0,46 ммоль), этил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат (216 мг, 1,397 ммоль) и триэтиламин (0,2 мл, 1,43 ммоль) объединяли в 1-метил-2-пирролидиноне (2 мл) и смесь при перемешивании нагревали микроволновым излучением при 200°С в течение 1 ч. Дополнительно добавляли триэтиламин (2 экв.) и смесь нагревали в течение еще 1,5 ч. Дополнительно добавляли триэтиламин (3 экв.) и смесь нагревали в течение еще 2 ч. Смесь загружали в колонку 8СХ, промывали с помощью МеОН (70 мл), затем 7н. раствором аммиака в МеОН (100 мл). Метанольные фракции концентрировали в вакууме и дополнительно очищали на колонке 8СХ. Содержащие аммиак фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Фракции, содержащие неочищенный продукт, объединяли. Полученное вещество растворяли в ТГФ (3 мл), затем добавляли 2М водный раствор №ЮН (1,2 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали и подкисляли 1М раствором НС1 до рН 4, затем экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ (3x25 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (14 мг, 6%) в виде желтого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСОЩ6) 8,33 (ά, 1 2,5 Гц, 1Н), 8,25 (к, 1Н), 7,76 (άά, 1 8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,55-6,98 (т, 7Н), 6,53 (ά, 1 8,8 Гц, 1Н), 4,36 (к, 2Н), 3,76 (ά, 1 10,7 Гц, 2Н), 3,17 (к, 1Н), 2,32 (к, 3Н), 2,14 (к, 2Н), 1,37 (ΐ, 1 3,0 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 491, ВУ 1,58 мин.
Пример 92. Этил-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиразин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат
Промежуточный продукт 81 (чистота 70%, 150 мг, 0,236 ммоль), этил-4-метилпиперидин-4карбоксилатгидрохлорид (147 мг, 0,707 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,943 ммоль) и 1-метил-2-пирролидинон (2 мл) помещали в пробирку для микроволнового реактора и перемешивали в микроволновом реакторе при 180°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс (40 мл), и промывали водой (3x15 мл) и рассолом (15 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-2% МеОН в ДХМ и получали искомое соединение (20 мг, 14%) в виде коричневого стеклообразного вещества. 5Н (500 МГц, СПС13) 8,34 (ά, 1 1,4 Гц, 1Н), 8,29 (к, 1Н), 8,13 (ά, 1 1,4 Гц, 1Н), 7,68-7,58 (т, 2Н), 7,25-7,19 (т, 1Н), 7,15 (ά, 1 7,7 Гц, 1Н), 7,05 (ΐά, 1 7,6, 1,1 Гц, 1Н), 6,88 (άά, 1 7,7, 1,2 Гц, 1Н), 6,67 (ΐ, 1 73,7 Гц, 1Н), 4,31 (к, 2Н), 4,19 (ф 1 7,1 Гц, 2Н), 4,02 (άΐ, 1 13,7, 4,2 Гц, 2Н), 3,21 (άάά, 1 13,6, 10,9, 3,0 Гц, 2Н), 2,49 (к, 3Н), 2,22 (ά, 1 13,6 Гц, 3Н), 1,51 (άάά, 1 14,3, 10,9, 4,1 Гц, 2Н), 1,32-1,22 (т, 5Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 536, ВУ 2,90 мин.
Пример 93. ^[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]^-метилметансульфонамид.
Промежуточный продукт 31 (143 мг, 0,43 ммоль) и промежуточный продукт 83 (139 мг, 0,52 ммоль) растворяли в ДМСО (2 мл) и добавляли 2М водный раствор карбоната натрия (0,650 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (25 мг, 0,02 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке в атмосфере азота при 80°С в течение 2,5 ч. Смесь разбавляли водой (5 мл), экстрагировали с помощью ЕЮЛс (3x10 мл), промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 50-100% этилацетата в гептане, затем с помощью 0-10% смеси аммиак/МеОН в ДХМ. Неочищенные фракции дополнительно очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-2% смеси аммиак/МеОН в ДХМ. Чистые фракции, полученные после обеих очисток,
- 106 028722 объединяли и получали искомое соединение (81,2 мг, 38%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СПС13) 7,79 (5, 1Н), 7,65 (ά, 1 9,0 Гц, 1Н), 7,29-7,24 (т, 1Н), 7,17 (ΐ, 1 9,2 Гц, 2Н), 7,09 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,88 (ά, 1 7,6 Гц, 1Н), 6,63 (ΐ, 1 73,6 Гц, 1Н), 6,30 (5, 1Н), 4,29 (5, 2Н), 3,66 (5, 3Н), 3,34 (5, 3Н), 2,95 (5, 3Н), 2,54 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 476, ВУ 1,92 мин.
Пример 94. (1К,5§,6К)-3-[6-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо-[1,2-а]пиридин6-ил)пиридазин-3 -ил] -3 -азабицикло [3.1.0] гексан-6-карбоксилат аммония.
Водный раствор №ОН (2М, 0,59 мл) добавляли к раствору промежуточного продукта 85 (46%, 134 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (3 мл) и пробирку герметизировали. Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч, затем при 100°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали, добавляли ДМСО (1,5 мл) и смесь обрабатывали ультразвуком. Неорганические твердые вещества отфильтровывали и фильтрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (13,6 мг, 23%) в виде желтого твердого вещества. 5Н (500 МГц, С1);О1)) 8,52 (5, 1Н), 7,87 (άά, 1 9,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,74-7,67 (т, 1Н), 7,57 (ά, 1 9,4 Гц, 1Н), 7,28-7,23 (т, 1Н), 7,17 (ά, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,09 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,02-6,70 (т, 3Н), 4,38 (5, 2Н), 3,90 (ά, 1 10,7 Гц, 2Н), 3,64 (ά, 1 10,5 Гц, 2Н), 2,44 (5, 3Н), 2,31 (5, 2Н), 1,52 (ΐ, 1 3,1 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 492, ВУ 1,66 мин.
Пример 95. 3-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[4.1.0]гептан-6-карбоновая кислота.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (0,22 г, 1,39 ммоль) и гидрохлорид 3-азабицикло[4.1.0]гептан-6-карбоновой кислоты (0,25 г, 1,39 ммоль) растворяли в ДМФ (5 мл) и добавляли К2СО3 (1,15 г, 8,34 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли промежуточный продукт 7 (0,5 г, 1,36 ммоль), 2М водный раствор К2СО3 (2,04 мл) и 1,4-диоксан (6 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 15 мин, затем добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (236 мг, 0,2 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс (40 мл) и экстрагировали водой (20 мл), затем 2М водным раствором карбоната калия (20 мл). Объединенные водные слои подкисляли до рН 4 путем добавления 6М раствора хлористоводородной кислоты. Водный слой экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1 (6x25 мл), затем объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-100% МеОН в ДХМ и получали искомое соединение (81,7 мг, 11%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО®) 8,63 (5, 2Н), 8,38 (5, 1Н), 7,53 (ά, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,46 (άά, 1 9,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,44-7,09 (т, 4Н), 7,03 (ά, 1 6,6 Гц, 1Н), 4,35 (5, 2Н), 4,22 (ά, 1 12,5 Гц, 1Н), 4,15-3,99 (т, 1Н), 3,88 (άά, 1 13,7, 4,7 Гц, 1Н), 3,75 (άΐ, 1 12,6, 5,9 Гц, 1Н), 3,17 (ά, 1 3,9 Гц, 2Н), 2,31 (5, 3Н), 1,87-1,74 (т, 1Н), 1,75-1,67 (т, 1Н), 1,34-1,16 (т, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 506, ВУ 3,13 мин.
Пример 96. 2-[(2§)-1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]пирролидин-2-ил]уксусная кислота.
Промежуточный продукт 29 (59%, 200 мг, 0,29 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (1,5 мл) и добавляли гидрохлорид 2-[(2§)-пирролидин-2-ил]уксусной кислоты (75 мг, 0,45 ммоль), затем триэтиламин (90 мкл, 0,65 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (2 мл), подкисляли 1М раствором НС1 до рН 6 и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (4 мл). Органический слой промывали рассолом (3 мл) и сушили над сульфатом натрия, затем добавляли гептан (4 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и объединяли с второй порцией вещества, которое осаждалось в фильтрате. Объединенные твердые вещества растирали со смесью ДХМ/гептан, затем со смесью ЕЮЛс/гептан. Полученное вещество объединяли с осадком, извлеченным из водного слоя, и получали искомое соединение (61,1 мг, 42%) в виде белого твердого вещества. 5Н (250 МГц, ДМСО®) 8,65 (5, 2Н), 8,37 (5, 1Н), 7,59-6,96 (т, 7Н), 4,47-4,28 (т, 3Н), 3,65-3,48 (т, 2Н), 2,89 (άά, 1 15,4, 3,0 Гц, 1Н), 2,34-2,26 (т, 4Н), 2,11-1,79 (т, 4Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 494, ВУ 2,06 мин.
Пример 97. Ν-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2 -ил] метансульфонамид.
Метансульфонилхлорид (96 мкл, 1,24 ммоль) в атмосфере азота добавляли к раствору промежуточного продукта 86 (214 мг, 0,56 ммоль) и триэтиламина (0,24 мл, 1,69 ммоль) в ДХМ (4 мл) с использованием для охлаждения бани со смесью лед/вода. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем переносили в ТГФ (4,2 мл) и МеОН (1,4 мл). Добавляли водный раствор ЫОН (2М, 1,4 мл, 2,81 ммоль) и смесь перемешивали в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и 1М водным раствором НС1 значение рН устанавливали равным ~7. Смесь экстрагировали смесью хлороформ/изопропанол состава 9:1 (2x20 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (65 мг, 24%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 5Н (250 МГц, ДМСО®) 10,87 (Ьг 5, 1Н), 8,56 (ά, 1 2,3 Гц, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,03 (άά, 1 8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,61-7,46 (т, 2Н), 7,34-6,97 (т, 6Н),
- 107 028722
4.38 (8, 2Н), 3,31 (8, 3Н), 2,31 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 459, ВУ 1,80 мин.
Пример 98. Этил-1-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиперидин-4-карбоксилат.
[2',6'-Бис(пропан-2-илокси)бифенил-2-ил](дициклогексил)фосфан (15 мг, 0,03 ммоль) и диацетат палладия (6 мг, 0,03 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и нагревали при 80°С в течение 5 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли промежуточный продукт 7 (200 мг, 0,54 ммоль), этилпиперидин-4-карбоксилат (94 мг, 0,6 ммоль) и карбонат цезия (355 мг, 1,09 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали при 120°С в течение 2 ч. Дополнительно добавляли диацетат палладия (6 мг, 0,03 ммоль) и [2',6'-бис(пропан-2-илокси)бифенил-2-ил](дициклогексил)фосфан (15 мг, 0,03 ммоль), и смесь нагревали при 120°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании этилацетатом, затем дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (98 мг, 40%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-б6) 7,66 (б, ί 9,0 Гц, 1Н), 7,32-7,28 (т, 1Н), 7,24 (8, 1Н), 7,19 (ί, ί 9,0 Гц, 2Н), 7,13 (ί, ί 7,7 Гц, 1Н), 6,99-6,93 (т, 1Н), 6,66 (ί, ί 73,6 Гц, 1Н), 4,24 (8, 2Н), 4,18 (φ ί 7,1 Гц, 2Н), 3,39 (6ϊ, ί 12,2, 3,5 Гц, 2Н), 2,68 (ϊ6, ί 11,9, 2,6 Гц, 2Н), 2,56 (8, 3Н), 2,43 (ίί, ί 9,3, 4,0 Гц, 1Н), 2,04 (бб, ί 13,1, 2,9 Гц, 2Н), 1,87 (дб, ί 11,1, 3,9 Гц, 2Н), 1,29 (ί, ί 7,1 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 444, ВУ
2.39 мин.
Пример 99. 1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] -3 -метилпирролидин-3 -карбоксилат аммония.
Промежуточный продукт 87 (чистота 92%, 272 мг, 0,49 ммоль) перемешивали в ТГФ (2 мл) и воде (2 мл), затем добавляли моногидрат гидроксида лития (41 мг, 0,99 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растирали с Ме0Н. Фильтрат и твердые вещества повторно объединяли и смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό). Из фракций извлекали твердый осадок и получали искомое соединение (100 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. 5Н (250 МГц, СПС13) 8,34 (8, 2Н), 7,78 (8, 1Н), 7,63 (б, ί 9,2 Гц, 1Н), 7,26 (8, 2Н), 7,157,01 (т, 2Н), 6,92-6,32 (т, 2Н), 4,25 (8, 2Н), 4,05 (б, ί 11,4 Гц, 1Н), 3,66 (ί, ί 7,1 Гц, 2Н), 3,45-3,36 (т, 1Н), 2,42-2,52 (т, 4Н), 1,96-1,84 (т, 1Н), 1,39 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 494, ВУ 3,42 мин.
Пример 100. 2-[(2К)-1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-2-ил]уксусная кислота.
Промежуточный продукт 29 (чистота 85%, 150 мг, 0,37 ммоль), гидрохлорид 2-[(2К)-пиперидин-2ил]уксусной кислоты (100 мг, 0,56 ммоль) и триэтиламин (0,23 мл, 1,68 ммоль) суспендировали в 1метил-2-пирролидиноне (3 мл) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли с помощью ДХМ (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия(10 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (28,3 мг, 18%) в виде светлокоричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ΟΌ30Ό) 8,47 (8, 2Н), 8,16 (8, 1Н), 7,55 (б, ί 9,3 Гц, 1Н), 7,48 (бб, ί 9,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,31-7,26 (т, 1Н), 7,20 (б, ί 8,1 Гц, 1Н), 7,16-7,11 (т, 1Н), 7,09-6,76 (т, 2Н), 4,68 (б, ί 9,8 Гц, 1Н), 4,39 (8, 2Н), 3,01 (ϊ6, ί 13,4, 2,7 Гц, 1Н), 2,70 (бб, ί 14,5, 8,8 Гц, 1Н), 2,59 (бб, ί 14,5, 6,5 Гц, 1Н), 2,44 (8, 3Н), 1,85-1,65 (т, 5Н), 1,54-1,40 (т, 1Н), 1,28 (8, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 508, ВУ 2,31 мин.
Пример 101. 5-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 29 (59%, 150 мг, 0,22 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (1 мл) и добавляли гидрохлорид 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновой кислоты (60 мг, 0,33 ммоль), затем триэтиламин (70 мкл, 0,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 45 мин. Дополнительно добавляли гидрохлорид 2-окса-5-азабицикло [2.2.1]гептан-1-карбоновой кислоты (60 мг, 0,33 ммоль) и триэтиламин (70 мкл, 0,5 ммоль) и смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение всего 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс (3 мл) и промывали смесью воды и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия состава 1:1 (2 мл). Органический слой отбрасывали, затем водный слой подкисляли 1М раствором НС1 до рН 6 и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (2x2 мл). В ходе экстракции образовывалось твердое вещество и его собирали фильтрованием. Органические слои промывали рассолом (2 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток растирали со смесью ЕЮЛс/гептан и получали твердое вещество. Водную фазу дополнительно экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1 (2x3 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток растирали со смесью ЕЮЛс/гептан и получали твердое вещество. Три порции твердого вещества объединяли и растирали с минимальным количеством воды и получали искомое соединение (22 мг, 20%) в виде бежевого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-б6) 8,68 (8, 2Н), 8,40 (8, 1Н), 7,55 (б, ί 9,2 Гц, 1Н), 7,48 (бб, ί 9,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,44 -7,09 (т,
- 108 028722
4Н), 7,04 (й, 1 7,6 Гц, 1Н), 5,04 (5, 1Н), 4,36 (5, 2Н), 4,01 (й, 1 6,1 Гц, 1Н), 3,86-3,76 (т, 2Н), 3,61 (й, 1 10,4 Гц, 1Н), 2,31 (5, 3Н), 2,25 (й, 1 8,2 Гц, 1Н), 2,13 (й, 1 10,1 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 508, ВУ 2,98 мин.
Пример 102. 3-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[4.1.0]гептан-1-карбоксилат аммония.
Промежуточный продукт 91 (280 мг, 1,57 ммоль) и промежуточный продукт 29 (80%, 700 мг, 1,4 ммоль) перемешивали в ДМФ (5 мл) и добавляли К2СО3 (386 мг, 2,79 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч, затем при 100°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс (150 мл), и промывали водой (2x75 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-4% смеси аммиак/метанол в ДХМ. Полученное вещество растворяли в смеси ТГФ/вода состава 1:1 (3 мл), затем добавляли моногидрат гидроксида лития (7 мг, 0,17 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Дополнительно добавляли моногидрат гидроксида лития (14 мг, 0,34 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (128 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. 5Н (250 МГц, ДМСОй6) 8,61 (5, 2Н), 8,37 (5, 1Н), 7,59-7,41 (т, 2Н), 7,31-6,98 (т, 5Н), 4,38-4,12 (т, 4Н), 3,63 (йй, 1 12,8, 6,3 Гц, 1Н), 3,43-3,29 (т, 1Н), 2,30 (5, 3Н), 2,08-1,96 (т, 1Н), 1,76 (5, 1Н), 1,52 (5, 1Н), 1,15-1,04 (т, 1Н), 0,52 (5, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 506, ВУ 2,15 мин.
Пример 103. 3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоновая кислота.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (100 мг, 0,63 ммоль), метил-3-азабицикло-[3.1.1]гептан-6-карбоксилатгидрохлорид (100 мг, 0,52 ммоль) и триэтиламин (0,25 мл, 1,79 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и перемешивали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 2 ч. К смеси добавляли промежуточный продукт 7 (170 мг, 0,46 ммоль), 2М водный раствор карбоната калия (0,7 мл) и 1,4диоксан (3 мл). Смесь дегазировали азотом, затем добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (40 мг, 0,05 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), затем промывали водой (2x10 мл), затем рассолом (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-10% метанола в ДХМ. Полученное вещество (250 мг) растворяли в смеси ТГФ/вода состава 1:1 (4 мл), затем добавляли 2М водный раствор №ГОН (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ (20 мл), затем экстрагировали водой (10 мл), затем 2М водным раствором карбоната калия (10 мл). Объединенные водные слои экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1 (20 мл), затем органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хиральной препаративной НЖХ (методика А) при элюировании метанолом (+ 0,2% диэтиламина) в диоксиде углерода и получали два стереоизомера искомого соединения.
Изомер А (12,8 мг, 5%) получали в виде светло-коричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-й6) 8,76 (5, 2Н), 8,63 (5, 1Н), 7,82 (й, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,75 (й, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,44-7,14 (т, 5Н), 4,45 (5, 2Н), 3,83 (д, 1 11,7 Гц, 4Н), 2,77 (й, 1 6,2 Гц, 2Н), 2,55 (й, 1 5,7 Гц, 1Н), 2,45 (й, 1 8,9 Гц, 1Н), 2,37 (5, 3Н),
1,39 (йй, 1 9,4, 5,9 Гц, 1Н). НЖХ-МС: МН+ т/ζ 506, ВУ 16,42 мин.
Изомер В (44,8 мг, 18%) получали в виде светло-коричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-й6) 8,68 (5, 2Н), 8,44 (5, 1Н), 7,71 (й, 1 3,6 Гц, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,45-7,12 (т, 4Н), 7,08 (й, 1 7,5 Гц, 1Н), 4,38 (5, 2Н), 4,22-4,18 (т, 1Н), 4,10 (й, 1 11,8 Гц, 2Н), 3,55 (й, 1 11,9 Гц, 2Н), 3,12 (ΐ, 1 6,0 Гц, 1Н), 2,74 (ΐ, 1 5,8 Гц, 2Н), 2,33 (5, 3Н), 2,12-2,04 (т, 1Н). НЖХ-МС: МН+ т/ζ 506, ВУ 17,88 мин.
Пример 104. 4-[4-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклогексан-1 -карбоксилат аммония.
Промежуточный продукт 93 (чистота 80%, 60 мг, 0,09 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (12 мг, 0,28 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь обрабатывали дополнительным количеством моногидрата гидроксида лития (12 мг, 0,28 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали распределению между ДХМ и кислой водной фазой. ЖХМС показывала, что продукт содержался в обеих фазах, поэтому две фазы объединяли, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (9 мг, 19%) в виде белого твердого вещества, смесь цис- и транс-изомеров. 5Н (500 МГц, ДМСО-й6) 8,36 (й, 1 8,7 Гц, 1Н), 8,19 (й, 1 3,5 Гц, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,49-7,10 (т, 6Н), 7,02 (ΐ, 1 6,7 Гц, 1Н), 4,33 (5, 2Н), 4,16 (ййд, 123,6, 11,7, 4,4, 3,7 Гц, 1Н), 2,31-2,22 (т, 4Н), 2,14-1,87 (т, 5Н), 1,77 (дй, 1 12,7, 3,2 Гц, 1Н), 1,69-1,60 (т, 1Н), 1,52 (дй, 1 13,3, 3,0 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 481, ВУ 3,16-3,20 мин.
Пример 105. 2-[(2§)-1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-2-ил]уксусная кислота.
Промежуточный продукт 29 (150 мг, 0,37 ммоль), гидрохлорид 2-[(2§)-пиперидин-2-ил]уксусной кислоты (100 мг, 0,56 ммоль) и триэтиламин (0,23 мл, 1,68 ммоль) суспендировали в 1-метил-2- 109 028722 пирролидиноне (3 мл) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 4 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем ее разбавляли с помощью ДХМ (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия(10 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (10 мг, 5%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СП3ОП) 8,48 (й, 1 5,6 Гц, 2Н), 8,15 (з, 1Н), 7,55 (йй, 1 9,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,51-7,46 (т, 1Н), 7,29 (ΐ, 1 7,8 Гц, 1Н), 7,21 (й, 1 8,2 Гц, 1Н), 7,14 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,09-6,76 (т, 2Н), 5,43 (з, 1Н), 4,68 (й, 1 11,6 Гц, 1Н), 4,39 (з, 2Н), 3,02 (ΐ, 1 13,3 Гц, 1Н), 2,70 (йй, 1 14,4, 8,9 Гц, 1Н), 2,57 (йй, 1 14,4, 6,4 Гц, 1Н), 2,44 (з, 3Н), 1,86-1,64 (т, 5Н), 1,48 (й, 1 12,9 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 508, ВУ 2,32 мин.
Пример 106. 1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиразин-2-ил] -4-метилпиперидин-4-карбоксилат аммония.
Промежуточный продукт 94 (чистота 80%, 0,29 г, 0,498 ммоль), этил-4-метилпиперидин-4карбоксилатгидрохлорид (319 мг, 1,53 ммоль), карбонат калия (283 мг, 2,05 ммоль) и 1-метил-2пирролидинон (3 мл) помещали в пробирку для микроволновой печи и перемешивали при нагревании микроволновым излучением при 180°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (5 мл) и слои разделяли, затем неорганический остаток промывали с помощью ЕЮАс (2x5 мл). Объединенные органические слои экстрагировали водой (2x5 мл). ЖХМС водного и органического слоев показывала, что продукт равномерно распределен в обеих фазах. Водный и органический слои объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (54 мг, 20%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 5Н (250 МГц, ДМСОй6) 8,66-8,54 (т, 2Н), 8,36 (й, 1 1,2 Гц, 1Н), 7,77 (йй, 1 9,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,63-7,01 (т, 5Н), 6,98 (йй, 1 7,6, 1,4 Гц, 1Н), 4,35 (з, 2Н), 4,01 (й, 1 13,7 Гц, 2Н), 3,26-3,16 (т, 2Н), 2,33 (з, 3Н), 2,09-1,95 (т, 2Н), 1,41 (ΐ, 1 9,9 Гц, 2Н), 1,17 (з, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 508, ВУ 2,29 мин.
Пример 107. 5-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] -1 -метил-5 -азаспиро [2.3] гексан-1 -карбоксилат калия.
Промежуточный продукт 98 (115 мг, 0,22 ммоль) растворяли в ЕЮН (2 мл), затем добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0,11 мл). Смесь нагревали при 70°С в течение 2,5 ч, затем выдерживали при комнатной температуре в течение выходных дней. Затем смесь нагревали в течение 5 ч, затем дополнительно добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0,005 мл). Нагревание продолжали в течение 1 ч. Смесь фильтровали, но на фильтровальной бумаге собирали лишь небольшое количество твердого вещества. Фильтрат и твердые вещества повторно объединяли с использованием ЕЮН и диэтилового эфира, затем смесь концентрировали до объема, равного примерно 1,5 мл. Полученный осадок отфильтровывали, но выделяли лишь небольшое количество твердого вещества. Фильтрат и твердые вещества повторно объединяли и концентрировали досуха. Добавляли ЕЮАс (~5 мл) и смесь обрабатывали ультразвуком. Полученный осадок собирали фильтрованием и получали искомое соединение (81 мг, 69%) в виде желтого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-й6) 8,62 (з, 2Н), 8,38 (з, 1Н), 7,56-7,49 (т, 1Н), 7,45 (йй, 1 9,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,33-7,25 (т, 2Н), 7,22-7,17 (т, 1Н), 7,17-7,10 (т, 1Н), 7,08-7,01 (т, 1Н), 4,35 (з, 2Н), 4,10-3,89 (т, 4Н), 2,31 (з, 3Н), 1,20 (й, 1 3,3 Гц, 1Н), 1,03 (з, 3Н), 0,38 (й, 1 3,4 Гц, 1Н). ВЭЖХМС, методика Ό: МН+ т/ζ 506, ВУ 2,07 мин.
Пример 108. 1-[2-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-5-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат аммония.
Промежуточный продукт 100 (чистота 88%, 48 мг, 0,08 ммоль), КОН (5 мг, 0,08 ммоль) и ЕЮН (2,5 мл) объединяли и перемешивали при 70°С в течение ночи. Дополнительно добавляли КОН (20 мг, 0,24 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Дополнительно добавляли КОН (40 мг, 0,48 ммоль) и смесь перемешивали при 90°С в течение 6 ч. Дополнительно добавляли КОН (30 мг, 0,36 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 8 ч, затем нагревали при 100°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали в вакууме, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (12 мг, 25% при чистоте, составляющей примерно 83%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-й6) 8,79 (з, 1Н), 8,53 (з, 2Н), 8,03-7,99 (т, 1Н), 7,53 (й, 1 9,4 Гц, 1Н), 7,49-7,16 (т, 4Н), 7,11 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,91 (й, 1 7,5 Гц, 1Н), 4,34 (з, 2Н), 3,62-3,57 (т, 2Н), 3,03-2,97 (т, 2Н), 2,34 (з, 3Н), 2,04 (й, 1 13,6 Гц, 2Н), 1,52-1,45 (т, 2Н), 1,17 (з, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 508, ВУ 2,30 мин.
Пример 109. 1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат калия.
Промежуточный продукт 102 (чистота 78%, 82 мг, 0,12 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0,12 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, затем остаток растирали со смесью ЕЮАс/гептан и концентрировали в вакууме. Полученное почти белое твердое вещество дважды растирали со смесью МеСНЕОАс состава 1:1. Полученное почти белое твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика А). В герметизированной пробирке полученное белое твердое вещество (25 мг) растворяли в эта- 110 028722 ноле (2 мл) и добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0,025 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрировали в вакууме, затем растирали с Ε1ОΑс (5 мл), МеСN (2 мл) и гептаном (1 мл). Остаток концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (13,2 мг, 20%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СО3ОЭ) 8,18 (ά, I 2,4 Гц, 1Н), 8,08 (8, 1Н), 7,68 (άά, I 8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,55-7,43 (т, 2Н), 7,33-6,73 (т, 6Н), 4,38 (8, 2Н), 4,03-3,82 (т, 2Н), 3,30-3,21 (т, 2Н), 2,44 (8, 3Н), 2,18 (ά, I 13,3 Гц, 2Н), 1,46-1,32 (т, 2Н), 1,17 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 507, ВУ 1,92 мин.
Пример 110. 1-[6-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-3 -ил] -4-метилпиперидин-4-карбоксилат калия.
Промежуточный продукт 104 (139 мг, 0,26 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0,13 мл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 70°С в течение ночи. Смесь выпаривали досуха в вакууме, затем растирали с Ε1ОΑс (2x10 мл) и МеСN (2x10 мл). Полученное неочищенное почти белое твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό). К полученному веществу добавляли смесь изопропанол/вода (20 мл) и 2М водный раствор гидроксида калия (0,05 мл). Смесь нагревали феном до растворения, затем перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и сушили в вакууме, и получали искомое соединение (59,8 мг, 42%) в виде белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СП3ОП) 8,48 (8, 1Н), 8,26 (ά, I 2,9 Гц, 1Н), 7,79 (άά, I 9,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,58 (ά, I 8,8 Гц, 1Н), 7,52 (ά, I 9,4 Гц, 1Н), 7,39 (άά, I 8,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,32-6,76 (т, 5Н), 4,39 (8, 2Н), 3,53 (ά1, I 12,4, 4,0 Гц, 2Н), 3,13-3,03 (т, 2Н), 2,43 (8, 3Н), 2,22 (ά, I 13,3 Гц, 2Н), 1,58-1,40 (т, 2Н), 1,18 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 507, ВУ 2,29 мин.
Пример 111. (1К,5§,6К)-3-[5-(3-{1-[2-(Дифторметокси)фенил]этил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 109 (175 мг, 0,32 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) и добавляли 4М водный раствор гидроксида натрия (800 мкл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали с помощью Ε1ОΑс (5 мл). Органический слой отбрасывали и водный слой подкисляли 1М раствором НС1 до рН 6. Полученный водный слой экстрагировали с помощью Ε1ОΑс (2x4 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (3 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Вторую порцию промежуточного продукта 109 (319 мг, 0,58 ммоль) растворяли в ТГФ (8 мл) и добавляли 4М водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (8 мл) и экстрагировали с помощью Ε1ОΑс (8 мл). Органический слой отбрасывали и водный слой подкисляли 1М раствором НС1 до рН 6. Полученный водный слой экстрагировали с помощью Ε1ОΑс (2x5 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (4 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Две порции объединяли и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, и получали искомое соединение (56 мг, 12%) в виде бежевого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСОД6) 8,32 (8, 2Н), 7,96 (8, 1Н), 7,45 (ά, I 7,3 Гц, 1Н), 7,35-7,28 (т, 2Н), 7,25-6,93 (т, 3Н), 4,84 (μ, I 7,2 Гц, 1Н), 3,88 (ά, I 11,4 Гц, 2Н), 3,58 (ά, I 10,8 Гц, 2Н), 2,84-2,75 (т, 1Н), 2,23 (8, 3Н), 2,21 (8, 3Н), 2,13 (8, 2Н), 1,67 (ά, I 7,2 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 519, ВУ 2,06 мин.
Пример 112. Этил-2-{1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2 -ил] пиперидин-4 -ил} ацетат.
Промежуточный продукт 29 (50 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (1 мл) и добавляли этилпиперидин-4-илацетат (33 мг, 0,19 ммоль), затем триэтиламин (39 мкл, 0,28 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 45 мин. Вторую порцию промежуточного продукта 29 (150 мг, 0,37 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (2 мл) и добавляли этилпиперидин-4-илацетат (99 мг, 0,58 ммоль), затем триэтиламин (117 мкл, 0,84 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 45 мин. Две смеси объединяли, разбавляли с помощью Ε1ОΑс (3 мл) и промывали водой (2 мл) и рассолом (2 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-8% МеОН в ДХМ, затем дополнительно очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 30-100% Ε1ОΑс в гептане и получали искомое соединение (170 мг, 64%) в виде белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СП3ОП) 8,48 (8, 2Н), 8,15 (8, 1Н), 7,55 (ά, I 9,2 Гц, 1Н), 7,47 (άά, I 9,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,34-7,27 (т, 1Н), 7,22 (ά, I 8,0 Гц, 1Н), 7,15 (1, I 7,5 Гц, 1Н), 7,11-6,75 (т, 2Н), 4,78 (ά, I 13,4 Гц, 2Н), 4,41 (8, 2Н), 4,15 (μ, I 7,1 Гц, 2Н), 3,02-2,93 (т, 2Н), 2,45 (8, 3Н), 2,30 (ά, I 7,1 Гц, 2Н), 2,10 (άά, I 7,4, 3,7 Гц, 1Н), 1,82 (ά, I 11,0 Гц, 2Н), 1,30-1,18 (т, 5Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 536, ВУ 5,29 мин.
Пример 113. 3-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] -5 -метил-3 -азабицикло [3.1.0] гексан-1 -карбоксилат калия.
Промежуточный продукт 113 (66 мг, 0,12 ммоль) растворяли в Е1ОН (3 мл), затем добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (62 мкл) и смесь нагревали при 70°С в течение всего 21ч. Смеси давали охладиться, затем ее концентрировали. К полученному оранжевому маслу/смолообразному веществу добавляли Ε1ОΑс (~3 мл) и смесь обрабатывали ультразвуком. Добавляли гептан (1 мл) и смесь продол- 111 028722 жали обрабатывать ультразвуком. С использованием потока азота растворитель удаляли до получения объема, равного ~2 мл, и полученный осадок собирали фильтрованием и получали искомое соединение (46 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества. δН (500 МГц, СО3ОЭ) 8,59 (8, 2Н), 8,36 (8, 1Н), 7,52 (ά, ί 9,2 Гц, 1Н), 7,49-7,39 (т, 1Н), 7,33-7,25 (т, 1Н), 7,29 (1, ί 74,2 Гц, 1Н), 7,23-7,18 (т, 1Н), 7,17-7,10 (т, 1Н), 7,04 (άά, ί 7,6,1,2 Гц, 1Н), 4,36 (8, 2Н), 3,96 (ά, ί 11,3 Гц, 1Н), 3,85 (ά, ί 11,0 Гц, 1Н), 3,69 (ά, ί 11,3 Гц, 1Н),
3,25 (ά, ί 10,9 Гц, 1Н), 2,31 (8, 3Н), 1,31 (8, 3Н), 1,19-1,14 (т, 1Н), 0,31 (ά, ί 3,1 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 506,5, ВУ 2,15 мин.
Пример 114. 2-{1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2 -ил] пиперидин-4 -ил}ацетат калия.
Соединение примера 112 (154,5 мг, 0,29 ммоль) суспендировали в этаноле (2 мл) и добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (146 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем нагревали при 50°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали досуха и получали искомое соединение (131 мг, 83%). δυ (500 МГц, ДМСОЛ6) 8,60 (8, 2Н), 8,36 (8, 1Н), 7,53 (ά, ί 9,3 Гц, 1Н), 7,46-7,10 (т, 5Н), 7,06 (8, 1Н), 4,63 (ά, ί 13,0 Гц, 2Н), 4,35 (8, 2Н), 2,89 (8, 2Н), 2,32 (8, 3Н), 1,97-1,81 (т, 1Н), 1,76 (ά, ί 6,8 Гц, 4Н), 1,00 (άά, ί 12,1, 3,2 Гц, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 508, ВУ 2,10 мин.
Пример 115. 3-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[4.1.0]гептан-6-карбоксилат калия (энантиомер А).
Промежуточный продукт 47 (35 мг, 0,08 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (1 мл) и добавляли промежуточный продукт 116 (25 мг, 0,13 ммоль), затем триэтиламин (27 мкл, 0,19 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 45 мин. Вторую порцию промежуточного продукта 47 (100 мг, 0,24 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (2 мл) и добавляли промежуточный продукт 116 (70 мг, 0,36 ммоль), затем триэтиламин (76 мкл, 0,54 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 45 мин. Две смеси объединяли, затем подвергали распределению между этилацетатом (5 мл) и водой (3 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 50-100 % этилацетата в гептане. Полученное желтое масло растворяли в этаноле (4 мл) и добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0,12 мл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение всего 7 ч. Дополнительно добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0,24 мл) и реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь подкисляли 2М раствором НС1 до рН 2, затем подвергали распределению между смесью 10% изопропанола/хлороформ (10 мл) и водой (5 мл). Водный слой отделяли и дополнительно экстрагировали смесью 10% изопропанола/хлороформ (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали. К полученному желтому вспененному веществу добавляли изопропанол (3 мл), воду (1 мл) и 2М водный раствор гидроксида калия (0,10 мл). Смесь превращали в раствор путем нагревания феном, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали и получали искомое соединение (109 мг, 61%) в виде желтого твердого вещества. δН (500 МГц, ДМСО-ά,,) 8,31 (8, 2Н), 8,00 (8, 1Н), 7,43-7,07 (т, 5Н), 6,93 (ά, ί 7,5 Гц, 1Н), 4,28 (8, 2Н), 4,01 (άά, ί 13,5, 2,6 Гц, 1Н), 3,87 (άά, ί 13,5, 5,1 Гц, 1Н), 3,61 (ά1, ί 12,2, 5,8 Гц, 1Н), 2,62 (ά1, ί 13,7, 5,7 Гц, 1Н), 2,28 (8, 3Н), 2,24 (8, 3Н), 1,61 (άάά, ί 13,9, 8,6, 5,2 Гц, 1Н), 1,44-1,35 (т, 1Н), 1,00 (άά, ί 8,5, 2,8 Гц, 1Н), 0,29-0,19 (т, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 520,5, ВУ 2,13 мин.
Пример 116. 3-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[4.1.0]гептан-6-карбоксилат калия (энантиомер В).
Промежуточный продукт 47 (133 мг, 0,32 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (2,5 мл) и добавляли промежуточный продукт 117 (92 мг, 0,48 ммоль), затем триэтиламин (0,10 мл, 0,72 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом (5 мл) и водой (3 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 50-100% этилацетата в гептане. Полученное желтое масло растворяли в этаноле (4 мл) и добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0,38 мл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь подкисляли 2М раствором НС1 до рН 2, затем подвергали распределению между смесью 10% изопропанола/хлороформ (10 мл) и водой (5 мл). Водный слой отделяли и дополнительно экстрагировали смесью 10% изопропанола/хлороформ (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали. К полученному желтому вспененному веществу добавляли изопропанол (3 мл), воду (1 мл) и 2М водный раствор гидроксида калия (0,10 мл). Смесь превращали в раствор путем нагревания феном, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали и получали искомое соединение (114 мг, 64%) в виде желтого твер- 112 028722 дого вещества. δΗ (500 МГц, ДМСО-4б) 8,32 (5, 2Η), 8,01 (5, 1Η), 7,43-7,07 (т, 5Η), б,93 (4, 1 7,1 Гц, 1Η), 4,28 (5, 2Η), 4,04 (44, 1 13,5, 2,4 Гц, 1Η), 3,88 (44, 1 13,5, 5,1 Гц, 1Η), 3,б4 (44, 1 12,7, 6,0 Гц, 1Η), 2,бб-2,58 (т, 1Η), 2,28 (5, 3Η), 2,24 (5, 3Η), 1,64 (444, 1 13,9, 8,5, 5,3 Гц, 1Η), 1,46 (5, 1Η), 1,05 (44, 1 8,6, 2,8 Гц, 1Η), 0,33 (5, 1Η). ВЭЖХ-МС, методика Ό: ΜΗ+ т/ζ 520, ВУ 2,14 мин.
Пример 117. 3-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[4.1.0] гептан-1-карбоксилат калия (энантиомер А).
Промежуточный продукт 47 (133 мг, 0,32 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (2,5 мл) и добавляли промежуточный продукт 119 (100 мг, 0,48 ммоль), затем триэтиламин (0,10 мл, 0,72 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом (5 мл) и водой (3 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 50-100% этилацетата в гептане. Полученное желтое масло растворяли в этаноле (3 мл) и добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0,2б мл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь подкисляли 2М раствором НС1 до рН 2, затем подвергали распределению между смесью 10% изопропанола/хлороформ (10 мл) и водой (5 мл). Водный слой отделяли и дополнительно экстрагировали смесью 10% изопропанола/хлороформ (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали. К полученному желтому вспененному веществу добавляли изопропанол (3 мл), воду (1 мл) и 2М водный раствор гидроксида калия (84 мкл). Смесь превращали в раствор путем нагревания феном, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали и получали искомое соединение (87 мг, 49%) в виде желтого твердого вещества. δΗ (500 МГц, ДМСО-4б) 8,34 (5, 2Н), 8,01 (5, 1Н), 7,44-7,07 (т, 5Н), б,93 (4, 1 7,6 Гц, 1Н), 4,34 (4, 1 13,8 Гц, 1Н), 4,28 (5, 2Н), 4,13 (4, 1 13,8 Гц, 1Н), 3,б4-3,б0 (т, 1Н), 2,28 (5, 3Н), 2,25 (5, 3Н), 2,0б (4ц, 1 13,1, 6,5 Гц, 1Н), 1,81-1,71 (т, 1Н), 1,57 (5, 1Н), 1,19-1,08 (т, 1Н), 0,61 (5, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: ΜΗ+ т/ζ 520, ВУ 2,21 мин.
Пример 118. 3-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[4.1.0] гептан-1-карбоксилат калия (энантиомер В).
Промежуточный продукт 47 (133 мг, 0,32 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (2,5 мл) и добавляли промежуточный продукт 120 (100 мг, 0,48 ммоль), затем триэтиламин (0,10 мл, 0,72 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом (5 мл) и водой (3 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 50-100% этилацетата в гептане. Полученное желтое масло растворяли в этаноле (4 мл) и добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0,33 мл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь подкисляли 2М раствором НС1 до рН 2, затем подвергали распределению между смесью 10% изопропанола/хлороформ (10 мл) и водой (5 мл). Водный слой отделяли и дополнительно экстрагировали смесью 10% изопропанола/хлороформ (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали. К полученному желтому вспененному веществу добавляли изопропанол (3 мл), воду (1 мл) и 2М водный раствор гидроксида калия (90 мкл). Смесь превращали в раствор путем нагревания феном, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали и получали искомое соединение (90 мг, 50%) в виде желтого твердого вещества. δΗ (500 МГц, ДМСО-4б) 8,34 (5, 2Н), 8,00 (5, 1Н), 7,42-7,06 (т, 5Н), б,92 (4, 1 7,6 Гц, 1Н), 4,37 (4, 1 13,8 Гц, 1Н), 4,27 (5, 2Н), 4,12 (4, 1 13,8 Гц, 1Н), 3,б2 (44, 1 13,4, 6,3 Гц, 1Н), 3,45-3,42 (т, 1Н), 2,27 (5, 3Н), 2,24 (5, 3Н), 2,08 (4ц, I 12,9, 6,3 Гц, 1Н), 1,81-1,72 (т, 1Н), 1,71-1,60 (т, 1Н), 1,22 (44, I 9,1, 4,0 Гц, 1Н), 0,79-0,70 (т, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: ΜΗ+ т/ζ 520, ВУ 2,22 мин.
Пример 119. 2-{4-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) пиримидин-2-ил]морфолин-3-ил}ацетат калия.
Промежуточный продукт 121 (50 мг, 0,1 ммоль) суспендировали в этаноле (3 мл), затем добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0,05 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (8,4 мг, 1б%) в виде бледно-желтого твердого вещества. δΗ (500 МГц, (ΊΓΟΙ)) 8,5б (5, 2Н), 8,21 (5, 1Н), 7,58 (4, I 9,3 Гц, 1Н), 7,53 (44, I 9,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,34-7,29 (т, 1Н), 7,22 (4, I 8,1 Гц, 1Н), 7,16 (ί, I 7,5 Гц, 1Н), 7,12-7,09 (т, 1Н), б,93 (ί, I 74,0 Гц, 1Н), 5,10-5,03 (т, 1Н), 4,48-4,40 (т, 3Н), 4,01 (ί, I 9,8 Гц, 2Н), 3,73-3,67 (т, 1Н), 3,57 (ί4, I 11,9, 3,0 Гц, 1Н), 3,31-3,23 (т, 1Н), 2,95 (44, I 15,4, 9,6 Гц, 1Н), 2,52 (44, I 15,3, 4,4 Гц, 1Н), 2,4б (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: ΜΗ+ т/ζ 510, ВУ 1,98 мин.
Пример 120. 3-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)пиридин-2-ил]-3-азабицикло[4.1.0]гептан-б-карбоксилат калия (энантиомер А).
- 113 028722
Смесь промежуточного продукта 101 (150 мг, 0,39 ммоль) и промежуточного продукта 116 (150 мг, 0,78 ммоль) в пиридине (2 мл) нагревали микроволновым излучением при 180°С в течение всего 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (3x10 мл). Органический слой промывали рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 20-100% ЕЮЛс в гептане, затем с помощью 20% МеОН в ЕЮЛс и получали 18,5 мг сложного эфира, 11мг искомой кислоты и дополнительно 54 мг кислоты, содержащей примеси. Кислоту, содержащую примеси, растирали со смесью МеС^вода и получали всего 34 мг кислоты. Ее суспендировали в изопропаноле (1,5 мл) и воде (0,5 мл), затем добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (34 мкл). Смесь нагревали при 40°С в течение 20 мин до растворения всего исходного вещества. Растворитель удаляли в атмосфере азота и остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение (30 мг, 14%) в виде кремового/коричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-б6) 8,32 (б, 1 2,5 Гц, 1Н), 8,26 (8, 1Н), 7,73 (бб, 1 8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,52 -7,10 (т, 6Н), 7,04 (б, 1 7,6 Гц, 1Н), 6,67 (б, 1 9,0 Гц, 1Н), 4,36 (8, 2Н), 3,78 (б, 1 4,2 Гц, 2Н), 3,22 (ббб, 1 12,9, 8,2, 5,2 Гц, 1Н), 2,63-2,57 (т, 1Н), 2,32 (8, 3Н), 1,69-1,61 (т, 1Н), 1,37 (бб, 1 8,3, 3,9 Гц, 1Н), 0,94 (бб, 1 8,4, 2,8 Гц, 1Н), 0,21 (бб, 1 5,1, 3,0 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 505, ВУ 1,74 мин.
Пример 121. 3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил]-3-азабицикло[4.1.0]гептан-6-карбоксилат калия (энантиомер В).
Смесь промежуточного продукта 101 (150 мг, 0,39 ммоль) и промежуточного продукта 117 (150 мг, 0,78 ммоль) в пиридине (2 мл) нагревали микроволновым излучением при 180°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 20-100% ЕЮЛс в гептане, затем с помощью 20% МеОН в ЕЮЛс. Полученное коричневое твердое вещество (85 мг) растворяли в метаноле (3 мл), затем добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (246 мкл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли водой и промывали с помощью ЕЮЛс (3x2 мл). Водную фазу подкисляли 2М раствором НС1 и промывали с помощью ЕЮЛс (3x2 мл), затем смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1 (3x2 мл). Водный слой концентрировали в вакууме и остаток растирали со смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Вещество суспендировали в воде с добавлением гидроксида калия (1,1 экв.) и добавляли изопропанол. Суспензию нагревали феном до растворения всего твердого вещества, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с ЕЮЛс и получали искомое соединение (19,7 мг, 9%) в виде кремового твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-б6) 8,32 (б, 1 2,5 Гц, 1Н), 8,27 (8, 1Н), 7,73 (бб, 1 8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,537,11 (т, 6Н), 7,04 (б, 1 7,7 Гц, 1Н), 6,68 (б, 1 8,9 Гц, 1Н), 4,36 (8, 2Н), 3,81-3,76 (т, 2Н), 3,22 (ϊ6, 1 8,1, 4,1 Гц, 1Н), 2,59 (б, 1 14,1 Гц, 1Н), 2,33 (8, 3Н), 1,65 (8, 1Н), 1,38 (8, 1Н), 0,96 (б, 1 8,1 Гц, 1Н), 0,25 (8, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 505, ВУ 3,04 мин.
Пример 122. 3-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил]-3-азабицикло[4.1.0]гептан-1-карбоксилат калия (энантиомер А).
Смесь промежуточного продукта 101 (150 мг, 0,39 ммоль) и промежуточного продукта 119 (161 мг, 0,78 ммоль) в пиридине (2 мл) нагревали микроволновым излучением при 180°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 20-100% ЕЮЛс в гептане, затем с помощью 20% МеОН в ЕЮЛс. Полученное вещество (83,5 мг) растворяли в метаноле (3 мл), затем добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (290 мкл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли водой и промывали с помощью ЕЮЛс (3x2 мл). Водную фазу подкисляли 2М раствором НС1 и промывали с помощью ЕЮЛс (3x2 мл). Водную фазу концентрировали в вакууме и остаток растирали со смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Вещество суспендировали в воде с добавлением гидроксида калия (1,1 экв.) и добавляли изопропанол. Суспензию нагревали феном до растворения всего твердого вещества, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь концентрировали в вакууме и растирали с ЕЮЛс и получали искомое соединение (42,9 мг, 20%) в виде кремового твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-б6) 8,31 (б, 1 2,4 Гц, 1Н), 8,26 (8, 1Н), 7,73 (бб, 1 8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,53-7,10 (т, 6Н), 7,04 (б, 1 7,6 Гц, 1Н), 6,74 (б, 1 8,9 Гц, 1Н), 4,36 (8, 2Н), 4,20 (б, 1 13,6 Гц, 1Н), 3,78 (б, 1 13,6 Гц, 1Н), 2,32 (8, 3Н), 1,97 (б, 1 6,0 Гц, 1Н), 1,77-1,67 (т, 1Н), 1,36 (8, 1Н), 0,95 (б, 1 6,4 Гц, 1Н), 0,35 (8, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 505, ВУ 3,03 мин.
Пример 123. 3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил]-3-азабицикло[4.1.0]гептан-1-карбоксилат калия (энантиомер В).
Смесь промежуточного продукта 101 (150 мг, 0,39 ммоль) и промежуточного продукта 120 (161 мг, 0,78 ммоль) в пиридине (2 мл) нагревали микроволновым излучением при 180°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 20-100% ЕЮЛс в гептане, затем с помощью 20% МеОН в ЕЮЛс. Полученное вещество (64 мг) растворяли в метаноле (3 мл), затем добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (349 мкл) и реакцион- 114 028722 ную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и метанол удаляли в вакууме. Остаток разбавляли водой и промывали с помощью Е1ОАс (3x2 мл). Водную фазу подкисляли 2М раствором НС1 и промывали с помощью Е1ОАс (3x2 мл). Водную фазу концентрировали в вакууме и остаток растирали со смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали с несколькими растворителями (ДХМ, вода, МеС^ Е1ОАс), но при этом не удалось улучшить чистоту. Вещество суспендировали в воде с добавлением гидроксида калия (1,1 экв.) и добавляли изопропанол. Суспензию нагревали феном до растворения всего твердого вещества, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь концентрировали в вакууме и растирали с Е1ОАс и получали искомое соединение (35,6 мг, 17%) в виде кремового твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-й6) 8,31 (ά, 1 2,4 Гц, 1Н), 8,26 (8, 1Н), 7,73 (άά, 1 8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,52-7,11 (т, 6Н), 7,04 (ά, 1 7,6 Гц, 1Н), 6,75 (ά, 1 9,0 Гц, 1Н), 4,36 (8, 2Н), 4,20 (ά, 1 13,5 Гц, 1Н), 3,79 (ά, 1 13,8 Гц, 1Н), 2,32 (8, 3Н), 1,98 (ά, 1 6,6 Гц, 1Н), 1,74 (8, 1Н), 1,38 (8, 1Н), 0,96 (8, 1Н), 0,39 (8, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 505, ВУ 3,05 мин.
Пример 124. 1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]азепан-4-карбоксилат калия.
Промежуточный продукт 122 (128,5 мг, 0,25 ммоль) суспендировали в этаноле (3 мл), затем добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0,12 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и подкисляли 1 н. раствором НС1 до рН 2-3. Смесь экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1. (2x25 мл). Органический слой промывали водой (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (120 мг, 89%) в виде коричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-й6) 8,60 (8, 2Н), 8,38 (8, 1Н), 7,52 (ά, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,46 (άά, 1 9,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,33-7,26 (т, 1Н), 7,49-7,05 (т, 1Н), 7,23-7,18 (т, 1Н), 7,18-7,10 (т, 1Н), 7,08-7,01 (т, 1Н), 4,35 (8, 2Н), 3,91-3,83 (т, 1Н), 3,83-3,76 (т, 1Н), 3,68-3,60 (т, 1Н), 3,60-3,52 (т, 1Н), 2,31 (8, 3Н), 2,02-1,93 (т, 1Н), 1,92-1,79 (т, 3Н), 1,72-1,61 (т, 1Н), 1,61-1,48 (т, 1Н), 1,40-1,28 (т, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 508, ВУ 3,12 мин.
Пример 125. 5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-1-ил)пиридин.
В герметизированном сосуде для микроволновой печи смесь промежуточного продукта 30 (350 мг, 0,52 ммоль) и пиперидина (2 мл) нагревали микроволновым излучением при 180°С в течение 4 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (233 мг, 74%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СО3ОЭ) 8,20 (ά, 1 2,5 Гц, 1Н), 8,08 (8, 1Н), 7,69 (άά, 1 8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,54-7,46 (т, 2Н), 7,31-7,26 (т, 1Н), 7,21 (ά, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,14 (1ά, 1 7,6, 1,0 Гц, 1Н), 7,08-6,77 (т, 3Н), 4,39 (8, 2Н), 3,59-3,54 (т, 4Н), 2,45 (8, 3Н), 1,73-1,67 (т, 2Н), 1,65 (ф 1 10,8, 8,3 Гц, 4Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 449, ВУ 1,97 мин.
Пример 126. 1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-3фторпиридин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 124 (82 мг, 0,15 ммоль) растворяли в Е1ОН (2 мл) и добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (74 мкл). Смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. Дополнительно добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (74 мкл) и смесь перемешивали при 70°С до завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали, затем добавляли смесь изопропанол:хлороформ состава 1:1 (2 мл), насыщенный водный раствор хлорида аммония (2 мл) и каплю 6М раствора хлорида водорода. Смесь экстрагировали смесью изопропанол:хлороформ состава 1:1 (3x2 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное желтое масло обрабатывали ультразвуком в диэтиловом эфире. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (71 мг, 85%) в виде желтого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-й6) 8,44 (8, 1Н), 8,37-8,28 (т, 1Н), 7,85 (άά, 1 14,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,55-7,50 (т, 2Н), 7,34-7,26 (т, 1Н), 7,48-7,05 (т, 1Н), 7,267,18 (т, 1Н), 7,18-7,09 (т, 1Н), 7,05-6,96 (т, 1Н), 4,38 (8, 2Н), 3,81-3,69 (т, 2Н), 3,19-3,08 (т, 3Н), 2,30 (8, 3Н), 2,09-2,01 (т, 2Н), 1,47-1,34 (т, 2Н), 1,12 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 525, ВУ 2,40 мин.
Пример 127. 2-{4-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]пиперидин-1-ил}уксусная кислота.
Промежуточный продукт 128 (40 мг, 0,07 ммоль) суспендировали в этаноле (5 мл) и добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0,03 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (35,9 мг, 95%) в виде желтого твердого вещества. 5Н (250 МГц, С1);О1)) 8,91 (8, 2Н), 8,39 (8, 1Н), 7,59 (ά, 1 1,7 Гц, 2Н), 7,36-6,60 (т, 5Н), 4,42 (8, 2Н), 3,15 (ά, 1 11,1 Гц, 2Н), 3,04 (8, 2Н), 2,91 (ά1, 1 10,7, 5,6 Гц, 1Н), 2,44 (8, 3Н), 2,37-2,19 (т, 2Н), 2,171,91 (т, 4Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 507, ВУ 1,36 мин.
Пример 128. Этил-(1К,5§,6К)-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат.
- 115 028722
Промежуточный продукт 135 (85 мг, 0,16 ммоль) растворяли в этилацетате (6 мл) и добавляли триэтиламин (25 мкл, 0,18 ммоль), затем палладий на угле (10%, 30 мг, 0,03 ммоль). Колбу продували азотом (3 раза), затем водородом (3 раза). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи, затем фильтровали через кизельгур. Остаток промывали этилацетатом (30 мл) и концентрировали и получали искомое соединение (35 мг, 39%) в виде светло-желтого масла/смолообразного вещества. δΗ (500 МГц, С1)С1;) 8,74 (8, 2Н), 7,94 (8, 1Н), 7,75 (ά, 1 9,0 Гц, 1Н), 7,37 (ά, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,32-7,27 (т, 1Н), 7,19-7,15 (т, 1Н), 7,13-7,07 (т, 1Н), 6,93-6,88 (т, 1Н), 6,65 (ΐ, 1 73,6 Гц, 1Н), 4,33 (8, 2Н), 4,07 (ф 1 7,1 Гц, 2Н), 3,84-3,71 (т, 1Н), 2,59-2,45 (т, 7Н), 2,02-1,95 (т, 2Н), 1,58-1,53 (т, 1Н), 1,21 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н).
Пример 129. (1К,5§,6К)-3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо-[1,2-а]пиридин6-ил)пиримидин-2-ил] бицикло [3.1.0] гексан-6 -карбоксилат аммония.
Соединение примера 128 (33 мг, 0,06 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл), затем добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (65 мкл) и смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Дополнительно добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (13 мкл) и реакционную смесь нагревали в течение 3 ч, перемешивали при КТ в течение 2 дней, затем нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до КТ и этанол удаляли с использованием азота. Остаток обрабатывали ультразвуком с диэтиловым эфиром (3 мл) и ацетонитрилом (1 мл). Полученное коричневое твердое вещество собирали фильтрованием, затем повторно объединяли с фильтратом и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (12 мг, 38%). δΗ (500 МГц, ДМСОД6) 9,01 (8, 2Н), 8,60 (8, 1Н), 7,62-7,56 (т, 2Н), 7,43-7,10 (т, 4Н), 7,05 (ά, I 6,6 Гц, 1Н), 4,41-4,36 (т, 2Н), 3,18-3,07 (т, 1Н), 2,33-2,29 (т, 3Н), 2,27-2,21 (т, 2Н), 2,20-2,11 (т, 2Н), 1,87-1,81 (т, 2Н), 1,64-1,58 (т, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 492, ВУ 1,90 мин.
Пример 130. 4-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] -2-метилморфолин-2-карбоксилат калия.
Промежуточный продукт 139 (47,8 мг, 0,09 ммоль) суспендировали в этаноле (2 мл), затем добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0,1 мл) и смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч. Реакционной смеси давали охладиться до КТ, ее разбавляли с помощью ДХМ (15 мл), промывали водой (2x10 мл) и сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердое вещество растирали с этилацетатом и сушили на воздухе и получали искомое соединение (44,4 мг, 89%) в виде светло-коричневого твердого вещества. δΗ (500 МГц, ДМСО-ά,·,) 8,60 (8, 2Н), 8,36 (8, 1Н), 7,53 (ά, ΐ 9,3 Гц, 1Н), 7,47-7,12 (т, 5Н), 7,08 (ά, I 6,4 Гц, 1Н), 4,76 (ά, I 12,2 Гц, 1Н), 4,36 (8, 2Н), 4,08 (ά, I 12,9 Гц, 1Н), 4,04-3,99 (т, 1Н), 3,55 (άΐ, I 11,5, 3,3 Гц, 1Н), 3,13-3,06 (т, 1Н), 2,81 (ά, I 12,2 Гц, 1Н), 2,32 (8, 3Н), 1,12 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 510, ВУ 1,98 мин.
Пример 131. Метил-4-(3-{ [2-(дифторметокси)фенил] метил} -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил) бензоат.
В пробирке высокого давления смесь промежуточного продукта 7 (200 мг, 0,54 ммоль), [4(метоксикарбонил)фенил]бороновой кислоты (108 мг, 0,60 ммоль), 2М водного раствора карбоната калия (0,82 мл, 1,63 ммоль) и 1,4-диоксана (4 мл) дегазировали азотом при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли комплекс Ρά(άρρί)С12 с ДХМ (22 мг, 0,03 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный коричневый остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ДХМ:МеОН, от 1:0 до 98:2) и получали искомое соединение (85 мг, 35%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. δΗ (500 МГц, СОС1;) 8,10 (ά, I 8,4 Гц, 2Н), 8,03 (8, 1Н), 7,70 (ά, I 20,5 Гц, 1Н), 7,51 (άά, I 19,0, 8,6 Гц, 3Н),
7,26 (т, 1Н), 7,17 (ά, I 8,0 Гц, 1Н), 7,10 (ΐ, I 7,5 Гц, 1Н), 6,94 (ά, I 6,7 Гц, 1Н), 6,64 (ΐ, I 73,6 Гц, 1Н), 4,33 (8, 2Н), 3,94 (8, 3Н), 2,56 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 423, ВУ 2,33 мин.
Пример 132. (1К,4К)-4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиридин-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота.
К раствору промежуточного продукта 141 (262 мг, 0,52 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли палладий на угле (10%, 55 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь продували азотом (3 раза), затем сосуд заполняли водородом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этанолом (70 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный розовый остаток и 2М раствор этоксида натрия в этаноле (1,23 мл) в этаноле (10 мл) нагревали в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до КТ и подкисляли 2М раствором НС1 до рН 2. Добавляли воду (10 мл) и смесь изопропанол/хлороформ состава 1:1 (30 мл). Смесь дополнительно экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1 (30 мл). Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (методика А) давала искомое соединение (15 мг, 69%) в виде белого твердого вещества. δΗ (500 МГц, ДМСОЩ6) 8,75 (ά, I 2,3 Гц, 1Н), 8,46 (8, 1Н), 7,96 (άά, I 8,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,59-7,27 (т, 5Н), 7,20 (ά, I 8,0 Гц, 1Н), 7,15-7,10 (т, 1Н), 7,06-7,02 (т, 1Н), 4,38 (8, 2Н), 2,70 (ΐΐ, I 11,8, 3,4 Гц, 1Н), 2,32 (8, 3Н), 2,25 (ΐΐ, I 11,9, 3,5 Гц, 1Н), 2,07-1,96 (т, 2Н), 1,96-1,87 (т, 2Н), 1,58 ^ά, I 12,8, 2,9 Гц, 2Н), 1,47 ^ά, I 12,8, 2,9 Гц, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 492, ВУ 1,87 мин.
Пример 133. 4-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2 -ил] циклогекс-3 -ен-1 -карбоновая кислота.
- 116 028722
Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (методика А) неочищенной смеси, полученной в результате реакции, проводимой для получения соединения примера 132, давала искомое соединение (10 мг, 4%) в виде белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-46) 8,81 (4, 1 2,3 Гц, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 8,01 (44, 1 8,4, 2,5 Гц, 1Н), 7,63-7,25 (т, 5Н), 7,20 (4, 1 8,0 Гц, 1Н), 7,16-7,10 (т, 1Н), 7,08-7,03 (т, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 4,39 (5, 2Н), 2,74-2,61 (т, 1Н), 2,48-2,34 (т, 4Н), 2,32 (5, 3Н), 2,14-2,05 (т, 1Н), 1,78-1,63 (т, 1Н). ВЭЖХМС, методика Ό: \'1Н+ т/ζ 490, ВУ 2,02 мин.
Пример 134. 3-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоксилат калия (энантиомер А).
Смесь промежуточного продукта 101 (200 мг, 0,52 ммоль) и промежуточного продукта 144 (185 мг, 1,04 ммоль) в пиридине (2 мл) нагревали микроволновым излучением при 180°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и осаждалось твердое вещество. Твердое вещество промывали этилацетатом (20 мл) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С). Полученное светло-коричневое твердое вещество суспендировали в этаноле (3 мл) и нагревали при 70°С в течение 30 мин. Добавляли водный раствор гидроксида калия (1М, 0,05 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (25,9 мг, 9%) в виде коричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЮОО) 8,14 (4, 1 2,4 Гц, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,69 (44, 1 8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,52 (4, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,48 (44, 1 9,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,32-7,26 (т, 1Н), 7,22 (4, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,14 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,08-6,77 (т, 2Н), 6,59 (4, 1 8,9 Гц, 1Н), 4,39 (5, 2Н), 3,85 (4, 1 10,0 Гц, 1Н), 3,783,70 (т, 2Н), 3,53 (44, 1 10,2, 4,4 Гц, 1Н), 2,45 (5, 3Н), 2,08-2,00 (т, 1Н), 1,53 (44, 1 8,1, 3,9 Гц, 1Н), 0,66 (1, 1 4,4 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: Μ^ т/ζ 491, ВУ 1,66 мин.
Пример 135. 1-[3-Хлор-5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиридин-2-ил] -4-метилпиперидин-4-карбоксилат калия.
Промежуточный продукт 146 (56 мг, 0,08 ммоль) и 2М водный раствор гидроксида калия (60 мкл, 0,12 ммоль) растворяли в Е1ОН (2 мл) и воде (0,5 мл) и смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакуумной центрифуге и получали искомое соединение (41 мг, 72%) в виде кремового твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-46) 8,51-8,41 (т, 2Н), 8,02 (4, 1 2,2 Гц, 1Н), 7,51 (5, 2Н), 7,48-7,08 (т, 4Н), 7,00 (4, 1 6,5 Гц, 1Н), 4,37 (5, 2Н), 3,46 (4, 1 12,7 Гц, 2Н), 3,02 (ΐ, 1 10,5 Гц, 2Н), 2,28 (5, 3Н), 2,07 (4, 1 12,6 Гц, 2Н), 1,28-1,14 (т, 2Н), 0,94 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: ΜΜ+ т/ζ 541, ВУ 2,51 мин.
Пример 136. 4-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-3-метилциклогексан-1-карбоксилат калия (неизвестный изомер).
Промежуточный продукт 151 (13 мг, 0,02 ммоль) растворяли в этаноле (1 мл) и добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (12 мкл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 2 ночей. Дополнительно добавляли водный раствор гидроксида калия (5 мкл) и реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение ночи. Дополнительно добавляли водный раствор гидроксида калия (5 мкл) и реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали путем выпаривания и получали искомое соединение (12,7 мг, 87%) в виде желтого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-46) 9,02 (5, 2Н), 8,67 (5, 1Н), 7,67-7,53 (т, 2Н), 7,46-7,10 (т, 4Н), 7,05 (4, 1 7,6 Гц, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 3,16 (4, 1 3,8 Гц, 1Н), 2,30 (5, 3Н), 2,00 (ц, 1 12,4, 11,9 Гц, 2Н), 1,89 (4, 1 4,2 Гц, 1Н), 1,82-1,63 (т, 3Н), 1,56 (4, 1 12,5 Гц, 1Н), 1,50 (4, 1 11,8 Гц, 1Н), 0,81 (4, 1 6,9 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: Μ^ т/ζ 507, ВУ 2,17 мин.
Пример 137. Калиевая соль 4-{[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]метил}циклогексан-1-карбоновой кислоты.
Промежуточный продукт 153 (21 мг, 0,03 ммоль) растворяли в Е1ОН (1 мл), затем добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0,02 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем нагревали при 80°С в течение всего 11ч. Дополнительно добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (5 мкл). Смесь нагревали при 80°С в течение ночи, затем в течение еще 2,5 ч. Смесь концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (21 мг, выход 97% при чистоте 90%) в виде коричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЮОО) 8,91 (5, 2Н), 8,41 (5, 1Н), 7,65-7,57 (т, 2Н), 7,32-7,27 (т, 1Н), 7,20 (4, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,14 (ΐ, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,10 (4, 1 7,6 Гц, 1Н), 6,92 (ΐ, 1 74,0 Гц, 1Н), 4,43 (5, 2Н), 2,85 (4, 1 7,1 Гц, 2Н), 2,44 (5, 3Н), 2,09 (ΐΐ, 1 12,0, 3,3 Гц, 1Н), 1,93 (4, 1 11,2 Гц, 2Н), 1,73 (4, 1 10,8 Гц, 2Н), 1,57 (4ΐ, 1 9,1, 4,5 Гц, 1Н), 1,52 (4ΐ, 1 8,3, 4,5 Гц, 1Н), 1,43 (ц4, 1 13,1, 3,1 Гц, 2Н), 1,12 (ц4, 1 13,2, 3,3 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: Μ^ т/ζ 492, ВУ 2,01-2,07 мин.
Пример 138. 4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]бицикло[4.1.0]гептан-1-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 162 (13 мг, 0,022 ммоль) суспендировали в ТГФ (0,5 мл), затем добавляли воду (0,5 мл) и 2М водный раствор гидроксида калия (65 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. ТГФ удаляли в вакууме и водный слой экстрагировали с помощью Е1ОАс (3x1 мл). Водный слой подкисляли 1н. раствором НС1 до рН 2 и экстрагировали с помощью ДХМ (3x2 мл), затем смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1 (3x2 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растирали с горячим гептаном и сушили
- 117 028722 и получали искомое соединение (7,0 мг, 55%) в виде светло-оранжевого масла. 5Н (500 МГц, СО3ОЭ) (пики для главного изомера) 8,89 (ά, 1 6,1 Гц, 2Н), 8,80 (5, 1Н), 7,83 (ά, 1 9,0 Гц, 1Н), 7,36 (1, 1 7,8 Гц, 2Н),
7,21 (1, 1 8,0 Гц, 2Н), 6,92 (1, 1 73,9 Гц, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 2,97-2,79 (т, 1Н), 2,48 (5, 3Н), 2,39 (άά1, 1 20,2, 14,8, 6,5 Гц, 1Н), 2,25 (άά, 1 8,2, 3,4 Гц, 1Н), 1,89 (άάά, 1 14,0, 8,3, 4,7 Гц, 2Н), 1,67-1,57 (т, 1Н), 1,49 (άφ 1 8,7, 4,4 Гц, 1Н), 1,37-1,26 (т, 2Н), 0,84 (άάά, 1 24,4, 6,5, 4,2 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 523, ВУ 2,11-2,13 мин.
Пример 139. 6-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] бицикло [4.1.0] гептан-3 -карбоксилат калия.
Промежуточный продукт 163 (38,3 мг, 0,074 ммоль) суспендировали в метаноле (1 мл), добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0,04 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь нагревали при 55°С в течение ночи и в течение еще 2 ч, затем нагревали при 80°С в течение ночи. Дополнительно добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (8 мкл) и смесь нагревали при 80°С в течение всего 29 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (2 мл), подкисляли 1 н. раствором НС1 до рН 5 и экстрагировали с помощью Е1ОАс (3x2 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное почти белое твердое вещество растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (1 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (17 мг, 40%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-άΟ 8,93-8,92 (5, 2Н), 8,56 (5, 1Н), 7,57 (ф 1 9,3 Гц, 2Н), 7,45-7,01 (т, 5Н), 4,37 (5, 2Н), 2,31 (5, 3Н), 2,12 (1ά, 1 11,2, 9,9, 6,2 Гц, 1Н), 1,97-1,33 (т, 7Н), 1,13 (άά1, 1 15,9, 10,7, 5,4 Гц, 1Н), 0,83 (1ά, 1 8,2, 6,5, 4,4 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 505, ВУ 2,14-2,22 мин.
Пример 140. (1г,4г)-4-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиразин-2-ил] циклогексан-1 -карбоксилат калия.
Промежуточный продукт 166 (25 мг, 0,05 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0,07 мл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь подкисляли 2М раствором хлористоводородной кислоты до рН 2, затем подвергали распределению между смесью 10% изопропанола/хлороформ (5 мл) и водой (3 мл). Водный слой отделяли и дополнительно экстрагировали смесью 10% изопропанола/хлороформ (2x5 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали. К полученному бледно-желтому твердому веществу добавляли изопропанол (1 мл), воду (0,2 мл) и 1М водный раствор гидроксида калия (36 мкл). Смесь превращали в раствор путем нагревания феном, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали путем выпаривания и получали искомое соединение (19 мг, 72%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-άΟ 9,10 (ά, 1 1,3 Гц, 1Н), 8,84 (5, 1Н), 8,60 (ά, 1 1,3 Гц, 1Н), 7,88 (άά, 1 9,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,59 (ά, 1 9,4 Гц, 1Н), 7,51-7,18 (т, 3Н), 7,16-7,11 (т, 1Н), 7,02 (ά, 1 7,6 Гц, 1Н), 4,39 (5, 2Н), 2,78 (άάά, 1 12,0, 8,5, 3,4 Гц, 1Н), 2,32 (5, 3Н), 2,25 (άά1, 1 11,9, 6,8, 3,5 Гц, 1Н), 2,02 (ά, 1 10,6 Гц, 2Н), 1,93 (ά, 1 10,7 Гц, 2Н), 1,60 ^ά, 1 12,8, 2,8 Гц, 2Н), 1,48 ^ά, 1 12,9, 2,9 Гц, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 493, ВУ 2,10 мин.
Пример 141. 3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]циклопентан-1-карбоксилат аммония.
Промежуточный продукт 171 (90%, 43 мг, 0,08 ммоль) суспендировали в этаноле (2 мл), затем добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0,08 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (30 мг, 70%) в виде оранжево-желтого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СП3ОП) 8,87 (ά, 1 1,6 Гц, 2Н), 8,37 (5, 1Н), 7,61-7,54 (т, 2Н), 7,32-7,26 (т, 1Н), 7,20 (ά, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,14 (1, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,91 (1, 1 74,0 Гц, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 3,64-3,37 (т, 1Н), 2,98-2,78 (т, 1Н), 2,43 (5, 3Н), 2,40-2,31 (т, 1Н), 2,26-1,92 (т, 5Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 481, ВУ 1,89 мин.
Пример 142. Этил-4-[5-(3-{ [2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-2-метилциклогексан-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 175 (541 мг, 0,98 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), затем добавляли активированный древесный уголь (500 мг) и смесь нагревали при 60°С в течение 15 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали. Полученное прозрачное масло (427 мг) растворяли в этилацетате (20 мл). Добавляли палладий на угле (10%, 82,69 мг, 0,08 ммоль) и триэтиламин (0,108 мл, 0,78 ммоль). Суспензию дегазировали путем проведения цикла вакуумирование/продувка с помощью И2/продувка с помощью Н2 и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре и при атмосферном давлении в течение 4 ч. Смесь фильтровали через целит и повторно обрабатывали палладием на угле (10%, 6,01 мг, 0,01 ммоль) и триэтиламином (7,87 мкл, 0,06 ммоль), затем перемешивали в атмосфере водорода в течение еще 14 ч. Эту процедуру повторяли еще раз и смесь перемешивали в течение еще 5 ч. Смесь фильтровали через целит, затем концентрировали при пониженном давлении, и получали искомое соединение (390 мг, 90%) в виде липкого
- 118 028722 твердого вещества. δΗ (500 МГц, СПС13) 8,70 (ά, 1 1,4 Гц, 2Н), 7,81-7,71 (т, 1Н), 7,40 (ά, 1 10,4 Гц, 1Н),
7,29 (ά, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,17 (ά, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,11 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,89 (ά, 1 7,6 Гц, 1Н), 6,62 (ΐ, 1 73,6 Гц, 1Н), 4,29 (5, 2Н), 4,15 (цД, 1 7,1, 1,7 Гц, 2Н), 2,99 (ΐΐ, 1 11,9, 3,5 Гц, 1Н), 2,69 (5, 1Н), 2,52 (5, 3Н), 2,20-2,00 (т, 3Н), 1,99-1,81 (т, 3Н), 1,81-1,69 (т, 1Н), 1,30-1,25 (т, 3Н), 1,07 (ά, 1 6,8 Гц, 3Н).
Пример 143. (15,45)-4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиразин-2-ил] циклогексан-1 -карбоксилат калия.
Промежуточный продукт 167 (30 мг, 0,06 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0,09 мл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь подкисляли 2М раствором хлористоводородной кислоты до рН 2, затем подвергали распределению между 10% изопропанола в хлороформе (5 мл) и водой (3 мл). Водный слой отделяли и дополнительно экстрагировали с помощью 10% изопропанола в хлороформе (2х5 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Полученное бледно-желтое вспененное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό). Полученное почти белое твердое вещество (14 мг (48%) свободной кислоты) растворяли в смеси изопропанол:вода состава 5:1 (1,2 мл). Добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (29 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали и получали искомое соединение (14 мг, 92%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 5н (500 МГц, ДМСО-ά..) 9,07 (ά, 1 1,2 Гц, 1Н), 8,83 (5, 1Н), 8,52 (ά, 1 1,2 Гц, 1Н), 7,87 (άά, 1 9,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,57 (ά, 1 9,4 Гц, 1Н), 7,50-6,99 (т, 5Н), 4,39 (5, 2Н), 2,73 (ΐά, 1 11,0, 9,3, 5,5 Гц, 1Н), 2,33 (5, 3Н), 2,12 (άά, 1 8,4, 4,0 Гц, 2Н), 2,04 (т, 1Н), 1,89-1,77 (т, 2Н), 1,66-1,54 (т, 2Н), 1,38 (ΐά, 1 12,2, 10,4,
4.1 Гц, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 493, ВУ 2,21 мин.
Пример 144. (1г,4г)-4-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин6-ил)пиримидин-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота.
Раствор метоксида натрия в метаноле (2М) получали путем растворения металлического натрия (11,5 мг) в сухом метаноле (0,25 мл). Добавляли промежуточный продукт 177 (45 мг, 0,086 ммоль) в сухом метаноле (3 мл) и смесь нагревали в атмосфере азота при 65°С в течение ночи. Значение рН реакционной смеси устанавливали равным 3 с использованием 6М раствора НС1 и насыщенного водного раствора карбоната натрия. Смесь экстрагировали смесью изопропанол:хлороформ состава 1: 1 (25 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (4 мг, 10%) в виде коричневого твердого вещества. δΗ (500 МГц, ДМСО-ά..) 12,05 (Ьг 5, 1Н), 8,78 (5, 2Н), 8,31 (5, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,43-6,90 (т, 5Н), 4,33 (5, 2Н), 2,91-2,81 (т, 1Н), 2,32-2,21 (т, 7Н), 2,12-1,98 (т, 4Н), 1,69-1,56 (т, 2Н), 1,55-1,42 (т, 2Н). ВЭЖХМС, методика В: МН+ т/ζ 507, ВУ 1,97 мин.
Пример 145. 2-{4-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо-[1,2-а]пиридин6-ил)пиримидин-2-ил]циклогексил}ацетат калия.
Промежуточный продукт 180 (107 мг, 0,2 ммоль) суспендировали в этаноле (3 мл), добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0,2 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Дополнительно добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0,02 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (97 мг, 83%) в виде коричневого смолообразного вещества. δΗ (500 МГц, ДМСО-Д6) 8,80 (ά, 1 1,3 Гц, 2Н), 8,30 (ά, 1 7,1 Гц, 1Н), 7,33 (ά, 1 10,8 Гц, 1Н), 7,31-7,25 (т, 1Н), 7,20-7,08 (т, 3Н), 6,89 (ΐ, 1 74,0 Гц, 1Н), 4,38 (5, 2Н), 3,08-2,81 (т, 1Н), 2,39 (5, 3Н), 2,24-1,64 (т, 9Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 525, ВУ 2,15 мин.
Пример 146. 3-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]циклопентан-1-карбоксилат калия.
Промежуточный продукт 181 (84 мг, 0,16 ммоль) суспендировали в этаноле (3 мл), затем добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0,16 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Дополнительно добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0,02 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (74 мг, 85%) в виде светло-коричневого твердого вещества. δΗ (500 МГц, СО3ОЭ) 8,79 (ά, 1 1,3 Гц, 2Н), 8,30 (ά, 1
7.1 Гц, 1Н), 7,34 (ά, 1 10,8 Гц, 1Н), 7,31-7,25 (т, 1Н), 7,14 (άάά, 1 22,2, 15,5, 7,9 Гц, 3Н), 6,89 (ΐ, 1 74,0 Гц, 1Н), 4,39 (5, 2Н), 3,65-3,37 (т, 1Н), 2,96-2,77 (т, 1Н), 2,40 (5, 4Н), 2,28-1,93 (т, 5Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 497, ВУ 1,98 мин.
Пример 147. 6-[2-(4-Карбокси-3-метилциклогексил)пиримидин-5-ил]-3-{[2-(дифторметокси)фенил] метил}-7-этокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийформиат.
Соединение примера 142 (63 мг, 0,11 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл) и добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (171 мкл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 27 ч, затем дополнительно добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (171 мкл) и смесь нагревали в течение 5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали смесью изопропанол:хлороформ состава 1:1 (2х25 мл), затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика А) и получали искомое соединение (5 мг, 7%), смесь изомеров, в виде почти белого твердого вещества.
- 119 028722 δΗ (500 МГц, С1)С1;) 8,70 (й, I 1,4 Гц, 2Н), 7,81-7,71 (т, 1Н), 7,40 (й, I 10,4 Гц, 1Н), 7,29 (й, I 7,4 Гц, 1Н), 7,17 (й, I 8,1 Гц, 1Н), 7,11 (ί, I 7,5 Гц, 1Н), 6,89 (й, I 7,6 Гц, 1Н), 6,62 (ί, I 73,6 Гц, 1Н), 4,29 (δ, 2Н), 4,15 (Чй, I 7,1, 1,7 Гц, 2Н), 2,99 (ίί, I 11,9, 3,5 Гц, 1Н), 2,69 (δ, 1Н), 2,52 (δ, 3Н), 2,20-2,00 (т, 3Н), 1,99-1,81 (т, 3Н), 1,81-1,69 (т, 1Н), 1,30-1,25 (т, 3Н), 1,07 (й, I 6,8 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 551, ВУ 2,20, 2,23 мин.
Пример 148. 5-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо-[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил] бицикло [2.2.2] октан-2-карбоксилат аммония.
Промежуточный продукт 184 (69 мг, 0,13 ммоль) растворяли в метаноле (1,5 мл) и добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (150 мкл). Реакционную смесь нагревали при 70°С до завершения реакции. Реакционную смесь подкисляли 6М раствором НС1 до рН 1, затем водную фазу экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1. (2х 15 мл). Значение рН водной фазы устанавливали равным 3 насыщенным водным раствором карбоната натрия, затем ее экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1 (20 мл). Органический экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное смолообразное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (68 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. δΗ (250 МГц, ДМСО-й6) 9,00-8,83 (т, 2Н), 8,60 (й, I 7,2 Гц, 1Н), 7,53 (й, I 11,2 Гц, 1Н), 7,36-6,90 (т, 5Н), 4,34 (δ, 2Н), 3,12 (δ, 1Н), 2,23 (й, I 8,3 Гц, 5Н), 2,12-1,14 (т, 9Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 507, ВУ 2,35 мин.
Пример 149. 4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил] -3 -метилциклогексан-1 -карбоксилат калия.
Промежуточный продукт 189 (70 мг, 0,13 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл) и добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0,39 мл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 3 ч. Дополнительно добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0,13 мл) и реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь подкисляли 2М раствором хлористоводородной кислоты до рН 2, затем подвергали распределению между смесью 10% изопропанола:хлороформ (5 мл) и водой (3 мл). Водный слой отделяли и дополнительно экстрагировали смесью 10% изопропанола:хлороформ (5 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Полученное бледно-желтое масло (промежуточная карбоновая кислота, 37 мг, 0,07 ммоль) растворяли в смеси изопропанол:вода состава 5:1 (1,2 мл) и 1М водном растворе гидроксида калия (73 мкл). Смесь превращали в раствор путем нагревания феном, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали и получали искомое соединение (34 мг, 85%) в виде бледно-желтого твердого вещества. δΗ (250 МГц, ДМСО-й6) 9,03 (δ, 2Н), 8,65 (δ, 1Н), 7,64-7,55 (т, 2Н), 7,35-6,94 (т, 5Н), 4,39 (δ, 2Н), 2,30 (δ, 3Н), 2,25 (т, 1Н), 2,02-1,79 (т, 4Н), 1,60 (й, I 12,9 Гц, 1Н), 1,39 (й, I 13,1 Гц, 1Н), 1,26-1,06 (т, 1Н), 0,66 (й, I 6,2 Гц, 3Н). Сигнал одного протона частично замаскирован сигналом ДМСО. ВЭЖХМС, методика А: МН+ т/ζ 507, ВУ 3,04 мин.
Пример 150. Этил-(1К,58,6К)-3-[5-(3-{ [2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил)пиримидин-2-ил] бицикло [3.1.0] гексан-6 -карбоксилат.
Промежуточный продукт 190 (280 мг, 0,52 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и этилацетате (5 мл). Добавляли триэтиламин (90 мкл, 0,65 ммоль), затем гидроксид палладия на угле (10%, 70 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь продували азотом (3 раза) и водородом (3 раза). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Смесь фильтровали через кизельгур и промывали этилацетатом, затем фильтрат концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (от 0 до 4% метанола в дихлорметане) и получали искомое соединение (269 мг, 96%). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 538, ВУ 2,59 мин.
Пример 151. (1К,58,6К)-3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат калия.
Соединение примера 150 (269 мг, 0,5 ммоль) перемешивали в тетрагидрофуране (5 мл) и 2М водном растворе гидроксида калия (5 мл) при 60°С в течение 25 ч. Добавляли 1,4-диоксан (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение еще 18 ч. Реакционной смеси давали охладиться, затем добавляли этилацетат (10 мл) и 2М водный раствор гидроксида калия (10 мл). Слои разделяли. Водную фазу промывали этилацетатом (10 мл) и 6М раствором хлорида водорода значение рН устанавливали равным 4-5. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили, затем при нагревании растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл) и воде (2 мл). Добавляли водный раствор гидроксида калия (1М, 267 мкл) и раствор нагревали при 60°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали с помощью аппарата Сеиеуас в течение 24 ч. К полученному маслу добавляли воду (2 мл), затем смесь сушили с помощью аппарата Сеиеуас в течение 2 ч. К полученному коричневому маслообразному твердому веществу добавляли диэтиловый эфир. Смесь обрабатывали ультразвуком, затем растирали шпателем. Полученное серое/светло-коричневое твердое вещество собирали фильтрованием, и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 60°С в течение 2 ч и получали искомое соединение (139 мг, 95%) в виде серого/светло-коричневого твердого вещества. δΗ (500 МГц, ДМСО-й6) 8,86 (й, I 1,4 Гц, 2Н),
- 120 028722
8,55 (ά, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,52 (ά, 1 11,3 Гц, 1Н), 7,42-7,09 (т, 4Н), 7,02 (άά, 1 7,6, 1,3 Гц, 1Н), 4,34 (к, 2Н), 3,082,96 (т, 1Н), 2,27 (к, 3Н), 2,16-2,02 (т, 4Н), 1,55-1,49 (т, 2Н), 1,26-1,20 (т, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 509, ВУ 1,97 мин.
Пример 152. (1К,4К)-4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-1-метилциклогексан-1-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 192 (100 мг, 0,19 ммоль) суспендировали в этаноле (2 мл) и воде (0,6 мл). Добавляли водный раствор гидроксида натрия (0,5М, 385 мкл), затем палладий на угле (10%, 10 мг, 0,01 ммоль). В колбе проводили три цикла вакуумирование-продувка азотом, затем ее заполняли водородом и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Твердое вещество промывали смесью метанол/вода (1:1, ~25 мл) и фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (8 мг, 9%) в виде белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-ά,·,) 9,04 (к, 2Н), 8,62 (к, 1Н), 7,66-7,54 (т, 2Н), 7,48-7,08 (т, 4Н), 7,04 (ά, 1 6,9 Гц, 1Н), 4,39 (к, 2Н), 2,92-2,80 (т, 1Н), 2,31 (к, 3Н), 1,96-1,71 (т, 6Н), 1,64 (ά, 1 13,0 Гц, 2Н), 1,17 (к, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 507, ВУ 2,09 мин.
Альтернативная методика получения
Раствор соединения примера 262 (20 мг, 0,046 ммоль) в ТГФ (2 мл) и воде (2 мл) обрабатывали концентрированной НС1 (1,5 мл) и нагревали при 70°С в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и помещали в картридж 8СХ-2, элюировали метанолом, затем аммиаком (3М раствор в МеОН). Полученные фракции концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (11 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (рН 10) т/ζ 525,8 [М+Н]+, ВУ 1,62 мин.
Пример 153. 3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]бицикло[4.1.0]гептан-7-карбоксилат калия.
Промежуточный продукт 201 (12,4 мг, 23 мкмоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл) и воде (0,5 мл), затем добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (11 мкл) и реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 85°С в течение 20 ч. Дополнительно добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (11 мкл) и реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 85°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха с помощью аппарата Сеиеуас и получали искомое соединение (13 мг, 96%) (смесь изомеров, содержащая 1 экв. гидроксида калия) в виде желтого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-ά^ 8,92-8,84 (т, 2Н), 8,57 (ά, 1 7,3 Гц, 1Н), 7,53 (ά, 1 11,3 Гц, 1Н), 7,45-7,09 (т, 4Н), 7,01 (ά, 1 7,5 Гц, 1Н), 4,35 (к, 2Н), 2,66 (άά, 1 14,9, 2,6 Гц, 1Н), 2,27 (к, 4Н), 2,19-1,40 (т, 5Н), 1,37-1,09 (т, 3Н), 1,04-0,92 (т, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 523, ВУ 2,08 мин.
Примеры 154 и 155. 4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-2-метилциклогексан-1-карбоновая кислота (изомеры А и В).
Соединение примера 142 (300 мг) обрабатывали с помощью хиральной НЖХ (диоксид углерода/этанол + 0,1% триэтиламина) и получали очищенное вещество (84,7 мг, один изомер, неизвестная стереохимическая конфигурация).
Это вещество (78 мг, 0,14 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) и добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0,71 мл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 3 ч, затем при 90°С в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь подкисляли 2М раствором хлористоводородной кислоты до рН 2, затем подвергали распределению между 10% раствором изопропанола в хлороформе (5 мл) и водой (3 мл). Водный слой отделяли и дополнительно экстрагировали 10% раствором изопропанола в хлороформе (2x5 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Полученное желтое твердое вещество (80 мг) очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика с использованием низкого значения рН).
Соединение примера 154 (изомер А) (3,6 мг, 4%) получали в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСОЩ6) 8,89 (ά, 1 1,3 Гц, 2Н), 8,56 (ά, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,53 (ά, 1 11,3 Гц, 1Н), 7,45-7,10 (т, 4Н), 7,02 (ά, 1 7,6 Гц, 1Н), 4,35 (к, 2Н), 3,06 (άά, 1 11,2, 4,5 Гц, 1Н), 2,49-2,43 (т, 2Н), 2,28 (к, 3Н), 2,00 (άά, 1 12,6, 3,0 Гц, 1Н), 1,88 (άά, 1 9,6, 3,7 Гц, 2Н), 1,79-1,51 (т, 3Н), 0,98 (ά, 1 7,1 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 525, ВУ 2,10 мин.
Соединение примера 155 (изомер В) (13,5 мг, 18%) получали в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-ά,·,) 8,89 (ά, 1 1,3 Гц, 2Н), 8,56 (ά, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,53 (ά, 1 11,3 Гц, 1Н), 7,43-7,09 (т, 4Н), 7,02 (ά, 1 6,4 Гц, 1Н), 4,35 (к, 2Н), 2,93 (άάά, 1 12,0, 8,3, 3,7 Гц, 1Н), 2,55 (ά, 1 13,5 Гц, 1Н), 2,27 (к, 3Н), 2,11-1,97 (т, 2Н), 1,95-1,87 (т, 1Н), 1,86-1,77 (т, 2Н), 1,71 (άΐ, 1 13,4, 6,8 Гц, 2Н), 1,02 (ά, 1 6,9 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 525, ВУ 2,27 мин.
Примеры 156 и 157. 4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-2-метилциклогексан-1-карбоновая кислота (изомеры С и Ό).
Соединение примера 142 (300 мг) обрабатывали с помощью хиральной НЖХ (диоксид углерода/этанол + 0,1% триэтиламина) и получали очищенное вещество (78,9 мг, один изомер, неизвестная стереохимическая конфигурация). Это вещество (72 мг, 0,13 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) и добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0,65 мл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 3 ч, затем при 90°С в течение ночи. Охлажденную реакционную
- 121 028722 смесь подкисляли 2М раствором хлористоводородной кислоты до рН 2, затем подвергали распределению между 10% раствором изопропанола в хлороформе (5 мл) и водой (3 мл). Водный слой отделяли и дополнительно экстрагировали 10% раствором изопропанола в хлороформе (2x5 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Полученное желтое твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика с использованием низкого значения рН).
Соединение примера 156 (изомер С) (7,0 мг, 10%) получали в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-б6) 8,89 (б, ί 1,4 Гц, 2Н), 8,55 (б, ί 7,4 Гц, 1Н), 7,53 (б, ί 11,3 Гц, 1Н), 7,44-7,09 (т, 4Н), 7,01 (б, ί 7,6 Гц, 1Н), 4,35 (8, 2Н), 3,11-3,02 (т, 1Н), 2,48-2,39 (т, 2Н), 2,27 (8, 3Н), 1,99 (бб, ί 12,7, 3,2 Гц, 1Н), 1,87 (бб, ί 9,7, 3,8 Гц, 2Н), 1,71 (ίί, ί 15,2, 8,2 Гц, 2Н), 1,67-1,52 (т, 1Н), 0,97 (б, ί 7,1 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 525, ВУ 2,10 мин.
Соединение примера 157 (изомер Ό) (10,3 мг, 15%) получали в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-б6) 8,88 (б, ί 1,3 Гц, 2Н), 8,55 (б, ί 7,4 Гц, 1Н), 7,52 (б, ί 11,3 Гц, 1Н), 7,43-7,09 (т, 4Н), 7,01 (б, ί 6,5 Гц, 1Н), 4,34 (8, 2Н), 2,92 (ббб, ί 12,0, 8,4, 3,6 Гц, 1Н), 2,56 (т, 1Н), 2,27 (8, 3Н), 2,101,86 (т, 3Н), 1,85-1,76 (т, 2Н), 1,70 (6ϊ, ί 13,4, 6,8 Гц, 2Н), 1,01 (б, ί 6,9 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 525, ВУ 2,27 мин (98 %).
Пример 158. (1К,58,68)-3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-6-ил)пиридин-2-ил]бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат калия.
Промежуточный продукт 204 (75,3 мг, 0,14 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и вода (0,5 мл), затем добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (85 мкл) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Дополнительно добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (0,35 мл) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли смесь этилацетат:вода состава 3:1 (10 мл). Органическую фазу отделяли, концентрировали и разбавляли смесью изопропанол:хлороформ состава 1:1 (10 мл). 1М Раствором хлорида водорода и насыщенным водным раствором карбоната натрия значение рН водной фазы устанавливали равным 2-3, затем ее экстрагировали смесью изопропанол:хлороформ состава 1:1 (20 мл). Затем значение рН водной фазы устанавливали равным 3 насыщенным водным раствором карбоната натрия, затем ее повторно экстрагировали смесью изопропанол:хлороформ состава 1:1 (10 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное смолообразное вещество растворяли в 1,4-диоксане (1 мл), затем добавляли воду (0,1 мл) и 2М водный раствор гидроксида калия (70 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (46 мг, 56%) в виде желтого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-б6) 11,89 (8, 1Н), 8,81 (б, ί 6,6 Гц, 1Н), 8,66 (б, ί 15,8 Гц, 1Н), 7,90 (ί, ί 9,4 Гц, 2Н), 7,48-7,05 (т, 6Н), 4,45 (8, 2Н), 3,77-3,65 (т, 1Н), 2,43 (ί, ί
10.1 Гц, 2Н), 2,34 (8, 3Н), 2,25 (бб, ί 13,7, 3,7 Гц, 2Н), 1,83 (8, 2Н), 1,52 (ί, ί 2,8 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 507, ВУ 2,02, 2,11 мин.
Пример 159. (48)-1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин6-ил)пиримидин-2-ил]-6-гидрокси-4-метил-2-оксабицикло[2.2.2]октан-3-он.
Промежуточный продукт 192 (50 мг, 0,03 ммоль) растворяли в этаноле (1 мл). Добавляли йод (53,4 мг, 0,21 ммоль), затем йодид калия (104,8 мг, 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3,5 ч, при комнатной температуре в течение 2 дней, затем при 80°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме досуха. Полученное смолообразное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (6,8 мг, 13%) в виде желтого твердого/смолообразного вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-б6) 9,21-9,03 (т, 2Н), 8,99 (б, ί 6,7 Гц, 1Н), 7,99 (б, ί 10,0 Гц, 1Н), 7,45-7,02 (т, 5Н), 5,27-4,99 (т, 1Н), 4,45 (8, 2Н), 2,992,86 (т, 1Н), 2,35 (б, ί 3,6 Гц, 3Н), 2,16 (бб, ί 12,2, 6,6 Гц, 1Н), 1,71 (6ϊ, ί 13,5, 10,2 Гц, 1Н), 1,63-1,54 (т, 2Н), 1,38 (б, ί 12,2 Гц, 1Н), 1,19 (б, ί 43,3 Гц, 1Н), 1,05 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 539, ВУ 3,10 мин.
Пример 160. 7-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил] -3 -окса-7 -азабицикло [3.3.1]нонан-9-карбоксилат калия.
Промежуточный продукт 209 (85 мг, 0,15 ммоль) суспендировали в этаноле (3 мл), затем добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (0,15 мл) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (60 мг, 68%) в виде светло-оранжевого твердого вещества. 5Н (250 МГц, ί'Ό30Ό) 8,35 (бб, ί 13,7, 1,2 Гц, 2Н), 8,07 (б, ί
7.1 Гц, 1Н), 7,32-7,24 (т, 2Н), 7,19 (б, ί 8,2 Гц, 1Н), 7,14 (ί, ί 7,5 Гц, 1Н), 7,08-6,74 (т, 2Н), 4,99 (б, ί 12,8 Гц, 1Н), 4,69 (б, ί 13,4 Гц, 1Н), 4,37 (8, 2Н), 4,03 (б, ί 11,0 Гц, 1Н), 3,98 (б, ί 11,4 Гц, 1Н), 3,79-3,71 (т, 2Н), 3,53 (б, ί 13,4 Гц, 1Н), 3,28 (8, 1Н), 2,57 (8, 1Н), 2,40 (8, 3Н), 2,27 (8, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 554, ВУ 1,97 мин.
Пример 161. 5-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-2-карбоксилат калия.
- 122 028722
Промежуточный продукт 215 (40 мг, 0,08 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл), затем добавляли воду (0,2 мл) и 1М водный раствор гидроксида калия (76 мкл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали досуха с помощью аппарата Сепеуас. Полученное желтое твердое вещество повторно растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) и воде (0,2 мл), затем добавляли 1М водный раствор гидроксида калия (15 мкл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали досуха с помощью аппарата Сепеуас и получали искомое соединение (42 мг, 100%) (смесь изомеров) в виде бледножелтого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СИзОИ) 8,95-8,73 (т, 2Н), 8,39-8,24 (т, 1Н), 7,40-7,35 (т, 1Н), 7,34-7,28 (т, 1Н), 7,22-7,08 (т, 3Н), 6,92 (ΐ, 1 74,0 Гц, 1Н), 4,41 (5, 2Н), 3,68 (5, 2Н), 3,53-3,37 (т, 1Н), 3,303,01 (т, 2Н), 2,42 (5, 3Н), 2,37-2,06 (т, 2Н), 2,00-1,83 (т, 1Н), 1,82-1,57 (т, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 512, ВУ 1,33 мин.
Пример 162. 8-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]-2-метил-2,4,8-триазаспиро[4.5]декан-1,3-дион.
Получали из промежуточного продукта 152 (100 мг, 0,24 ммоль) и 2-метил-2,4,8-триазаспиро [4.5]декан-1,3-диона (50 мг, 0,27 ммоль) в соответствии с общей методикой В. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (90 мг, 67%) в виде белого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО®) 8,90 (5, 1Н), 8,53 (ά, 1 1,6 Гц, 2Н), 8,38 (ά, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,47 (ά, 1 11,3 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,26 (ΐ, 1 74,1 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,13 (ΐά, 1 7,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,02 (άά, 1 7,6, 1,6 Гц, 1Н), 4,49 (άΐ, 1 13,8, 3,9 Гц, 2Н), 4,34 (5, 2Н), 3,49 (т, 2Н), 2,85 (5, 3Н), 2,27 (5, 3Н), 1,81 (т, 2Н), 1,63 (т, 2Н). ЖХ-МС (рН 3): МН+ т/ζ 566,8, ВУ 1,69 мин. ЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 566,8, ВУ 2,23 мин.
Пример 163. Этил-4-[5-(3-{ [2-(дифторметокси)фенил] метил} -7 -фтор-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]циклогекс-3-ен-1-карбоксилат.
Получали из промежуточного продукта 68 (1,00 г, 2,60 ммоль) и промежуточного продукта 220 (1,12 г, 3,13 ммоль) в соответствии с общей методикой А. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (Βίο®; δΝΆΡ 50 г, 15о1ега) при элюировании с помощью 0-6% ЕЮН/ДХМ. Полученное таким образом оранжевое твердое вещество растирали с эфиром и получали искомое соединение (750 мг, 54%) в виде почти белого порошкообразного вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО®) 8,93 (ά, ί 1,6 Гц, 2Н), 8,55 (ά, ί 7,4 Гц, 1Н), 7,53 (ά, ί 11,5 Гц, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,26 (1Н, ΐ, ί
74,1 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,13 (ΐά, ί 7,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,04 (άά, ί 7,6, 1,5 Гц, 1Н), 4,36 (5, 2Н), 4,11 ^ά, ί 7,2,
1,3 Гц, 2Н), 2,68 (т, 3Н), 2,50 (т, 2Н), 2,28 (5, 3Н), 2,11 (т, 1Н), 1,74 (т, 1Н), 1,21 (ΐ, ί 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 537,8, ВУ 2,63 мин. ЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 537,8, ВУ 2,93 мин.
Пример 164. Этил-4-[5-(3-{ [2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]циклогексанкарбоксилат.
Раствор соединения примера 163 (~0,05М, 545 мг, 1,01 ммоль) в этаноле гидрировали с использованием аппарата Н-СиЬе® (ТЬа1е5Ыапо) при скорости потока, равной 0,5 мл/мин, заполнении только с помощью Н2 (1 бар), при 50°С. Удаление этанола в вакууме давало искомое соединение (545 мг, 89%) в виде бледно-коричневого вспененного вещества, представляющего собой пару диастереоизомеров, отношение количеств 3:1. 5Н (300 МГц, С1ЫОП) 8,76 (5, 2Н), 8,24 (ά, ί 7,4 Гц, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,07 (т, 3Н), 6,81 (ΐ, ί 74,1 Гц, 1Н), 4,32 (5, 2Н), 4,09 (2Н, ςά, ί 7,3, 1,2 Гц), 2,97 (т, 1Н), 2,64 (т, 1Н), 2,33 (т, 1Н), 1,83 (т, 8Н), 1,21 (ΐ, ί 7,1 Гц, 3Н). ЖХ-МС (рН 3): МН+ т/ζ 539,8, ВУ 2,46 мин; 539,8, ВУ 2,51 мин. ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 539,8, ВУ 2,47 мин; 539,8, ВУ 2,51 мин.
Примеры 165 и 166. 4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]циклогексанкарбоновая кислота (цис и транс-изомеры).
Соединение примера 164 (500 мг, 0,81 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл) и воде (6 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (170 мг, 4,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. 1М Водным раствором НС1 значение рН раствора устанавливали равным 3, затем его экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Растирание полученного оранжевого твердого вещества с ацетонитрилом давало искомое соединение (250 мг, 60%) в виде бледно-желтого твердого вещества, представляющего собой пару диастереоизомеров, отношение количеств 3:1. Затем отдельные диастереоизомеры разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Соединение примера 165 (транс-изомер) (41 мг, 10%): 5Н (300 МГц, ДМСО®) 9,02 (ά, ί 6,6 Гц, 1Н),
8,96 (ά, ί 1,4 Гц, 2Н), 8,06 (ά, ί 9,8 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7.25 (ΐ, ί 74,1 Гц, 1Н), 7,20 (т, 3Н), 4,46 (5, 2Н), 2,89 (т, 1Н), 2,36 (5, 3Н), 2,26 (т, 1Н), 2,04 (т, 4Н), 1,57 (т, 4Н). ЖХ-МС (рН 3): МН+ т/ζ 511,8, ВУ 1,69 мин. ЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 511,8, ВУ 1,50 мин.
Соединение примера 166 (цис-изомер) (96 мг, 23%): 5Н (300 МГц, ДМСО®) 9,07 (ά, ί 6,5 Гц, 1Н),
8,96 (ά, ί 1,4 Гц, 2Н), 8,11 (ά, ί 9,7 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,24 (ΐ, ί 73,9 Гц, 1Н), 7,20 (т, 3Н), 4,47 (5, 2Н), 3,02 (т, 1Н), 2,59 (т, 1Н), 2,36 (5, 3Н), 1,96 (т, 4Н), 1,80 (т, 2Н), 1,65 (т, 2Н). ЖХ-МС (рН 3): МН+ т/ζ
511,8, ВУ 1,82 мин. ЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 511,8, ВУ 1,94 мин.
Пример 167. 1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-4- 123 028722 (трифторметил)пиримидин-2-ил]-1,4-диазепан-5-он.
Получали из промежуточного продукта 222 (70 мг, 0,21 ммоль) и промежуточного продукта 31 (80 мг, 0,24 ммоль) в соответствии с общей методикой А. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (17 мг) в виде белого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО-й6) 8,56 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,71 (ΐ, 1 5,3 Гц, 1Н), 7,54 (й, 1 9,2 Гц, 1Н), 7,30 (ΐ, 1 7,9 Гц, 1Н),
7,25 (ΐ, 1 74,2 Гц, 1Н), 7,18 (й, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,12 (т, 2Н), 6,95 (йй, 1 7,4, 0,8 Гц, 1Н), 4,29 (5, 2Н), 3,98 (т, 4Н), 3,26 (т, 2Н), 2,56 (т, 2Н), 2,34 (5, 3Н). ЖХ-МС (рН 3): МН+ т/ζ 547,7, ВУ 1,99 мин. ЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 547,7, ВУ 2,05 мин.
Пример 168. (3§)-{4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]морфолин-3-ил}метанол.
Получали из промежуточного продукта 152 (235 мг, 0,56 ммоль) и [(3§)-морфолин-3-ил]метанола (68 мг, 0,58 ммоль) в соответствии с общей методикой В. Очистка неочищенного вещества с помощью препаративной ВЭЖХ давала искомое соединение (93 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-й6) 8,52 (5, 2Н), 8,35 (й, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,47 (й, 1 11,3 Гц, 1Н), 7,30 (ΐ, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,27 (ΐ, 1
74,1 Гц, 1Н), 7,19 (й, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,14 (ΐ, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,02 (й, 1 7,1 Гц, 1Н), 4,89 (ΐ, 1 5,5 Гц, 1Н), 4,50 (т, 1Н), 4,35 (т, 3Н), 4,08 (й, 1 11,5 Гц, 1Н), 3,91 (йй, 1 11,3, 3,1 Гц, 1Н), 3,76 (т, 1Н), 3,44 (т, 3Н), 3,14 (1Й, 1 13,0, 3,8 Гц, 1Н), 2,29 (5, 3Н). ЖХ-МС (рН 3): МН+ т/ζ 500,8, ВУ 1,55 мин. ЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ
500,8, ВУ 1,95 мин.
Пример 169. (3К)-{4-[5-[3-[[2-(Дифторметокси)фенил]метил]-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]пиримидин-2-ил]морфолин-3-ил}метанол.
Получали из промежуточного продукта 152 (230 мг, 0,55 ммоль) и [(3К)-морфолин-3-ил]метанола (65 мг, 0,55 ммоль) в соответствии с общей методикой В. Очистка неочищенного вещества с помощью препаративной ВЭЖХ давала искомое соединение (86 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-й6) 8,52 (5, 2Н), 8,35 (й, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,47 (й, 1 11,3 Гц, 1Н), 7,30 (ΐ, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,27 (ΐ, 1
74,1 Гц, 1Н), 7,19 (й, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,14 (ΐ, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,02 (й, 1 7,1 Гц, 1Н), 4,89 (ΐ, 1 5,5 Гц, 1Н), 4,50 (т, 1Н), 4,35 (т, 3Н), 4,08 (й, 1 11,5 Гц, 1Н), 3,91 (йй, 1 11,3, 3,1 Гц, 1Н), 3,76 (т, 1Н), 3,44 (т, 3Н), 3,14 (1Й, 1 13,0, 3,8 Гц, 1Н), 2,29 (5, 3Н). ЖХ-МС (рН 3): МН+ т/ζ 500,8, ВУ 1,73 мин. ЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ
500,8, ВУ 1,93 мин.
Пример 170. (3К)-4-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]морфолин-3-карбоновая кислота.
Соединение примера 168 (150 мг, 0,30 ммоль) и 4-метилморфолин-Ы-оксид (355 мг, 3,03 ммоль) растворяли в МеСN (1 мл). Добавляли тетрапропиламмонийперрутенат (12 мг, 0,034 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию останавливали избытком изопропанола и растворитель удаляли в вакууме. Остаток повторно растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Затем объединенную органическую фазу экстрагировали с помощью 10% №ГОН и органический слой отбрасывали. Значение рН объединенной водной фазы устанавливали равным 4 уксусной кислотой и ее экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное бледно-желтое масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (45 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-й6) 8,55 (5, 2Н), 8,40 (й, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,47 (й, 1 11,3 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,26 (ΐ, 1 74,3 Гц, 1Н), 7,19 (й, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,14 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,03 (й, 1 7,3 Гц, 1Н), 4,99 (5, 1Н); 4,34 (т, 3Н), 4,28 (й, 1 12,8 Гц, 1Н), 3,95 (йй, 1 11,4, 3,4 Гц, 1Н), 3,69 (йй, 1 11,7, 4,0 Гц, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 2,50 (т, 1Н), 3,30 (т, 1Н), 2,28 (5, 3Н). ЖХ-МС (рН 3): МН+ т/ζ 514,8, ВУ 1,77 мин. ЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 514,7, ВУ 1,42 мин.
Пример 171. (3§)-4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]морфолин-3-карбоновая кислота.
Получали из соединения примера 169 (120 мг, 0,240 ммоль) по методике, описанной в примере 170. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (16 мг, 12%) в виде белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-й6) 8,55 (5, 2Н), 8,40 (й, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,47 (й, 1 11,3 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,26 (ΐ, 1 74,3 Гц, 1Н), 7,19 (й, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,14 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,03 (й, 1
7,3 Гц, 1Н), 4,99 (5, 1Н), 4,34 (т, 3Н), 4,28 (й, 1 12,8 Гц, 1Н), 3,95 (йй, 1 11,4, 3,4 Гц, 1Н), 3,69 (йй, 1 11,7, 4,0 Гц, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 2,50 (т, 1Н), 3,30 (т, 1Н), 2,28 (5, 3Н). ЖХ-МС (рН 3): МН+ т/ζ 514,6, ВУ 1,74 мин. ЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 514,6, ВУ 1,42 мин.
Пример 172. 4-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)3,5-диметилизоксазол.
Получали из 3,5-диметилизоксазол-4-бороновой кислоты (109 мг, 0,77 ммоль) и промежуточного продукта 68 (258 мг, 0,67 ммоль) в соответствии с общей методикой А. Вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (128 мг, 48%) в виде бледно-розового твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-й6) 8,21 (й, 1 7,2 Гц, 1Н), 7,48 (й, 1 11,0 Гц, 1Н), 7,30 (ΐ, 1 7,8 Гц, 1Н), 7,24 (ΐ, 1 74,1 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 4,31 (5, 2Н), 2,32 (5, 3Н), 2,25 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н). ЖХ-МС (рН 3): МН+ т/ζ 402,6, ВУ 1,62 мин. ЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 402,6, ВУ 1,78 мин.
Пример 173. 2-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6- 124 028722 ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол.
Смесь промежуточного продукта 68 (0,5 г, 1,543 ммоль), 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола (0,5 г, 1,89 ммоль), Рй(йррГ)С12 (32 мг, 0,039 ммоль) и 2М водного раствора карбоната натрия (3 мл) в 1,4-диоксане (12 мл) дегазировали и перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Смесь подвергали распределению между ЕЮАс и рассолом, затем органический слой сушили (Мд8О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси ЕЮАс-гексан (2:1, затем 3:2). Полученное вещество кристаллизовали из смеси диэтиловый эфир/гексан, затем отфильтровывали. Остаток промывали диэтиловым эфиром и гексаном, затем сушили и получали искомое соединение (0,5 г, 90%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-й6) 8,97 (й, 1 1,4 Гц, 2Н), 8,60 (й, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,55 (й, 1 11,4 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,26 (ΐ, 1 74 Гц, 1Н), 7,19 (й, 1 7,9 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,03 (йй, 1 7,6, 1,2 Гц, 1Н), 5,14 (з, 1Н), 4,37 (з, 2Н), 2,29 (з, 3Н), 1,54 (з, 6Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 443, ВУ 1,89 мин.
Пример 174. Этил-1-[5-(3-{ [2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 68 (120 мг, 0,31 ммоль), промежуточного продукта 223 (135 мг, 0,437 ммоль), Рй(йррГ)С12 (6,5 мг, 0,008 ммоль) и 2М водного раствора карбоната натрия (2 мл) в 1,4диоксане (5 мл) дегазировали и перемешивали при 110°С в течение 5 ч. Дополнительно добавляли бороновую кислоту и катализатор, затем смесь дегазировали и перемешивали при 110°С в течение еще 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали рассолом. Органический экстракт сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси ЕЮАс-гексан состава 4:1, затем ЕЮАс и получали искомое соединение (100 мг, 60%) в виде бесцветного смолообразного вещества. ЖХМС (рН 10): МН+ 570, ВУ 1,50 мин.
Пример 175. 1-[5-[3-[[2-(Дифторметокси)фенил]метил]-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил] пиримидин-2-ил]-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-карбоксилат натрия.
Гидроксид натрия (7 мг, 0,175 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 174 (0,1 г, 0,176 ммоль) в смеси ТГФ-МеОН-вода состава 1:1:1 (4 мл). Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и разбавляли водой, затем промывали с помощью ЕЮАс. Водный слой сушили вымораживанием. Полученное вещество (95 мг) очищали с помощью ВЭЖХ и получали искомое соединение (30 мг, 30%) в виде белого лиофилизированного твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-й6) 8,48 (т, 2Н), 8,34 (й, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,26 (ΐ, 1 72 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,14 (Ιύ, 1 7,5,
1,1 Гц, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 4,39 (т, 2Н), 4,34 (з, 2Н), 3,43 (з, 2Н), 3,23 (т, 2Н), 2,28 (з, 3Н), 1,98 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 542, ВУ 1,44 мин.
Пример 176. 1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил]пиримидин-2-ил]-4-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Смесь промежуточного продукта 68 (0,2 г, 0,52 ммоль), диметил-1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4,4-дикарбоксилата (0,29 г, 0,73 ммоль), Рй(йррГ)С12 (0,0108 г, 0,0130 ммоль) и 2М водного раствора карбоната натрия (2,5 мл) в 1,4-диоксане (6 мл) дегазировали и перемешивали при 110°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем подвергали распределению между ЕЮАс и водой. Водный слой нейтрализовывали уксусной кислотой, затем экстрагировали с помощью ЕЮАс, сушили (Мд8О4) и фильтровали. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный остаток очищали с помощью ВЭЖХ и получали искомое соединение (34 мг, 11%) в виде белого лиофилизированного твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-й6) 8,50 (й, 1 1,5 Гц, 2Н), 8,36 (й, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,26 (ΐ, 1 72 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 4,34 (з, 2Н), 3,97 (т, 2Н), 3,67 (з, 3Н), 3,65 (т, 1Н), 2,50 (т, 1Н), 2,28 (з, 3Н), 1,98 (т, 4Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 570, ВУ 1,61 мин.
Пример 177. Этил-3-[5-(3-{ [2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6 -ил)пиримидин-2-ил] -3 -азабицикло [4.1.0] гептан-1 -карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 68 (0,16 г, 0,42 ммоль), промежуточного продукта 224 (0,181 г, 0,62 ммоль), Рй(йррГ)С12 (0,00865 г, 0,0104 ммоль) и 2М водного раствора карбоната натрия (2 мл) в 1,4диоксане (8 мл) дегазировали и перемешивали при 110°С в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и один раз промывали рассолом. Органический экстракт сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси ЕЮАс-гексан состава 2:1. Полученное вещество кристаллизовали из диэтилового эфира, затем отфильтровывали. Остаток промывали диэтиловым эфиром и гексаном, затем сушили и получали искомое соединение (0,104 г, 45%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-й6) 8,50 (й, 1 1,5 Гц, 2Н), 8,35 (й, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,26 (ΐ, 1 72, 76 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,01 (йй, 1 7,6, 1,4 Гц, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 4,34 (з, 2Н), 4,23 (т, 1Н), 4,08 (т, 2Н), 3,69 (т, 1Н), 3,41 (т, 1Н), 2,29 (з, 3Н), 2,12 (т, 1Н), 1,76 (т, 2Н), 1,29 (йй, 1 9,2, 4,4 Гц, 1Н), 1,18 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н), 0,84 (йй, 1 6,4, 4,6 Гц, 1Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 552, ВУ 1,63 мин.
Пример 178. 3-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6- 125 028722 ил)пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[4.1.0] гептан-1-карбоксилат натрия.
Гидроксид натрия (7,5 мг, 0,188 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 177 (0,104 г, 0,188 ммоль) в смеси ТГФ-МеОН-вода состава 1:1:1 (4 мл). Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и промывали диэтиловым эфиром, затем водный слой сушили вымораживанием и получали искомое соединение (100 мг, 100%) в виде белого лиофилизированного твердого вещества. δН (400 МГц, ДМСОЛ6) 8,21 (ά, ί 1,3 Гц, 2Н), 8,12 (ά, ί 7,5 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,05 (1, ί 72, 76 Гц, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 6,81 (άά, ί 7,5, 1,1 Гц, 1Н), 4,12 (8, 2Н), 4,04 (т, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 3,43 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 2,07 (8, 3Н), 1,76 (т, 1Н), 1,50 (т, 1Н), 1,15 (т, 1Н), 0,72 (άά, ί 8,7, 2,9 Гц, 1Н), 0,00 (άά, ί 5,4, 3,2 Гц, 1Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 524, ВУ 1,56 мин.
Пример 179. Этил-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 7, промежуточного продукта 223 (0,6 г, 1,94 ммоль), комплекса Ρά(άррί)С12 с дихлорметаном (0,03 г, 0,04 ммоль) и 2М водного раствора карбоната натрия (3 мл) в 1,4диоксане (8 мл) дегазировали и перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью Е1ОАс и промывали рассолом. Органический экстракт сушили (М§§О4) и концентрировали. Колоночная хроматография с использованием Е1ОАс, затем смеси Е1ОАс-МеОН состава 30:1 давала искомое соединение (0,22 г, 30%) в виде бледно-желтого смолообразного вещества. δН (400 МГц, ДМСОά6) 8,65 (8, 2Н), 8,38 (8, 1Н), 7,53 (т, 2Н), 7,30 (т, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 4,92 (1, ί 5,5 Гц, 1Н, ОН), 4,37 (т, 4Н), 4,14 (т, 2Н), 4,04 (т, 1Н), 3,48 (ά, ί 5,5 Гц, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,32 (8, 3Н), 2,03 (т, 1Н), 1,45 (т, 2Н), 1,20 (т, 3Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 552, ВУ 1,55 мин.
Пример 180. 1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] -4-(гидроксиметил)пиперидин-4-карбоксилат натрия.
Соединение примера 179 (0,22 г, 0,4 ммоль) растворяли в смеси ТГФ-МеОН-вода состава 1:1:1 (4 мл). Добавляли гидроксид натрия (16 мг, 0,4 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой (~5 мл) и промывали диэтиловым эфиром. Эфирные промывочные растворы отбрасывали и водный слой фильтровали через слой целита для устранения помутнения. Прозрачный раствор сушили вымораживанием и получали искомое соединение (175 мг, 80%) в виде почти белого твердого вещества. δН (400 МГц, ДМСОЛ6) 8,59 (8, 2Н), 8,36 (8, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,29 (1, ί 72, 76 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 6,15 (т, 1Н, 0Н), 4,36 (8, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 3,24 (8, 2Н), 2,32 (8, 3Н), 1,93 (т, 2Н), 1,20 (т, 2Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 524, ВУ 1,60 мин.
Пример 181. Этил-1-[5-(3-{ [2-(дифторметокси)фенил] метил} -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]-4-(трифторметил)пиперидин-4-карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 7 (0,34 г, 0,93 ммоль), промежуточного продукта 225 (0,45 г, 1,3 ммоль), Ρά(άррί)С12 (0,019 г, 0,023 ммоль) и 2М водного раствора карбоната натрия (3,5 мл) в 1,4диоксане (мл) дегазировали и перемешивали в атмосфере азота при 110°С в течение 5 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между Е1ОАс и рассолом, затем органический слой сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток обрабатывали с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси Е1ОАс-гексан состава 4:1 и получали искомое соединение (0,41 г, 75%). δН (400 МГц, ДМСОЛ6) 8,69 (8, 2Н), 8,41 (8, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,29 (1, ί 72, 76 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 4,76 (ά, ί 13,9 Гц, 2Н), 4,37 (8, 2Н), 4,32 (т, 2Н),
2,96 (1, ί 12,4 Гц, 2Н), 2,32 (т, 5Н), 1,74 (1ά, ί 13,1, 4,4 Гц, 2Н), 1,27 (1, ί 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 590, ВУ 1,74 мин.
Пример 182. 1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] -4-(трифторметил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Соединение примера 181 (0,41 г, 0,70 ммоль) растворяли в смеси ТГФ:МеОН:вода состава 1:1:1 (6 мл), затем добавляли гидрат гидроксида лития (0,058 г, 1,4 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой (3 мл) и дважды промывали диэтиловым эфиром. Водный слой нейтрализовывали уксусной кислотой. Полученное белое твердое вещество отфильтровывали, несколько раз промывали холодной водой и сушили с отсасыванием. Твердое вещество растворяли в горячем метаноле, затем отфильтровывали и сушили в вакууме и получали искомое соединение (0,17 г, 43%) в виде белого твердого вещества. δН (400 МГц, ДМСОЛ6) 8,69 (8, 2Н), 8,42 (8, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,29 (1, ί 72, 76 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 4,74 (т, 2Н), 4,37 (т, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 2,32 (8, 3Н), 2,29 (т, 1Н), 1,68 (т, 2Н), 1,07 (т, 1Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 562, ВУ 1,93 мин.
Пример 183. Этил-1-[5-(3-{ [2-(дифторметокси)фенил] метил} -7 -фтор-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-4-фторпиперидин-4-карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 68, промежуточного продукта 226 (0,35 г, 1,18 ммоль), комплекса Ρά(άрр£)С12 с дихлорметаном (20 мг, 0,025 ммоль) и 2М водного раствора карбоната натрия (2,5 мл) в 1,4диоксане (8 мл) дегазировали и перемешивали в атмосфере азота при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между Е1ОАс и рассолом, затем органический слой сушили (М§§О4),
- 126 028722 фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат в гексанах). Полученное вещество кристаллизовали из диэтилового эфира, затем отфильтровывали. Остаток промывали диэтиловым эфиром и гексаном, затем сушили и получали искомое соединение (0,21 г, 50%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСОД6) 8,55 (8, 2Н), 8,38 (ά, I 7,5 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,27 (1, I 72, 76 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,14 (1, I 7,6 Гц, 1Н), 7,02 (ά, I 7,2 Гц, 1Н), 4,59 (т, 2Н), 4,35 (8, 2Н), 4,20 (μ, I 7,1 Гц, 2Н), 3,29 (т, 2Н), 2,29 (8, 3Н), 1,98 (т, 4Н), 1,23 (1, I 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 558, ВУ 1,60 мин.
Пример 184. 1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил] пиримидин-2 -ил] -4 -фторпиперидин-4 -карбо ксилат натрия.
Соединение примера 183 (0,21 г, 0,377 ммоль) растворяли в смеси ТГФ:МеОН:вода состава 1:1:1 (5 мл). Добавляли гидроксид натрия (15 мг, 0,38 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления органических растворителей. Остаток разбавляли водой и сушили вымораживанием и получали искомое соединение (205 мг, 98%) в виде белого лиофилизированного твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-ά,·,) 8,49 (т, 2Н), 8,38 (т, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,26 (1, I 72, 76 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 4,44 (т, 2Н), 4,34 (т, 2Н), 3,27 (т, 1Н), 2,28 (8, 3Н), 1,97 (т, 2Н), 1,70 (т, 2Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 530, ВУ 1,46 мин.
Пример 185. Метил-1-[5-(3-{ [2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]-4-метоксипиперидин-4-карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 7 (0,3 г, 0,8 ммоль), промежуточного продукта 227 (0,4 г, 1 ммоль), Ρά(άρρ£)С12 (0,02 г, 0,02 ммоль) и 2М водного раствора карбоната натрия (3 мл) в 1,4-диоксане (6 мл) дегазировали и перемешивали в атмосфере азота при 110°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между Ε1ОΑс и рассолом, затем органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (30:1 Ε1ОΑс-МеОΗ) и кристаллизовали из диэтилового эфира. Твердое вещество отфильтровывали, затем промывали диэтиловым эфиром и сушили и получали искомое соединение (0,25 г, 60%) в виде белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСОД6) 8,67 (8, 2Н), 8,40 (8, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,29 (1, I 76 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,04 (ά, I 7,5 Гц, 1Н), 4,37 (8, 2Н), 4,30 (ά1, I 13,1, 3,6 Гц, 2Н), 3,70 (8, 3Н), 3,38 (т, 2Н), 3,22 (8, 3Н), 2,32 (8, 3Н), 1,87 (т, 4Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 538, ВУ 1,51 мин.
Пример 186. 1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] -4-метоксипиперидин-4-карбоксилат натрия.
Соединение примера 185 (0,25 г, 0,466 ммоль) растворяли в смеси ТГФ:МеОН:вода состава 1:1:1 (3 мл). Добавляли гидроксид натрия (18,5 мг, 0,46 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления органических растворителей, затем остаток разбавляли водой и промывали диэтиловым эфиром. Водный слой сушили вымораживанием и получали искомое соединение (245 мг, 97%) в виде белого лиофилизированного твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-ά,·,) 8,61 (8, 2Н), 8,37 (8, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,29 (1, I 76 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 4,36 (8, 2Н), 4,04 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 3,15 (8, 3Н), 2,32 (8, 3Н), 1,87 (т, 2Н), 1,60 (т, 2Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 524, ВУ 1,64 мин.
Пример 187. 1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] -4-фторпиперидин-4-карбоновая кислота.
Смесь промежуточного продукта 7 (0,5 г, 1,36 ммоль), промежуточного продукта 226 (0,6 г, 2,02 ммоль), Ρά(άρρί)С12 (30 мг, 0,037 ммоль) и 2М водного раствора карбоната натрия (4 мл) в 1,4-диоксане (15 мл) дегазировали и перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Добавляли гидроксид лития (100 мг, 2,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления большей части 1,4-диоксана, затем разбавляли водой и нейтрализовывали уксусной кислотой. Твердое вещество отфильтровывали, несколько раз промывали холодной водой и сушили с отсасыванием и получали неочищенное вещество (0,7 г, свободная кислота). Порцию этого вещества (200 мг) очищали с помощью ВЭЖХ и получали искомое соединение (98 мг, 49%) в виде белого лиофилизированного твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСОД6) 8,67 (8, 2Н), 8,41 (8, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,47 (т, 1Н),
7,29 (т, 2Н), 7,19 (т, 1Н), 7,13 (1ά, I 7,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 4,52 (т, 2Н), 4,36 (8, 2Н), 3,25 (т, 2Н),
2,31 (8, 3Н), 2,00 (т, 1Н), 1,85 (т, 3Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 512, ВУ 1,32 мин.
Пример 188. Метил-1-[5-(3-{ [2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]-4-этилпиперидин-4-карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 7 (0,5 г, 1,36 ммоль), промежуточного продукта 228 (0,6 г, 2 ммоль), Ρά(άρρ£)С12 (30 мг, 0,037 ммоль) и 2М водного раствора карбоната натрия (2 мл) в 1,4-диоксане (15 мл) дегазировали и перемешивали при 110°С в течение 5 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между Ε1ОΑс и рассолом. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (при элюировании смесью Ε1ОΑс-гексан состава 4:1, затем с помощью ΕΏΑ^, затем кристаллизовали из диэтилового эфира. Твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и гексаном, затем сушили и получали
- 127 028722 искомое соединение (0,24 г, 30%) в виде почти белого твердого вещества. δΗ (400 МГц, ДМСО-4б) 8,б5 (5, 2Н), 8,38 (5, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,29 (ί, 1 72, 7б Гц, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 4,42 (т, 2Н), 4,3б (т, 2Н), 3,б9 (5, 3Н), 3,12 (т, 2Н), 2,32 (5, 3Н), 2,08 (4, 1 13,4 Гц, 2Н), 1,56 (т, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 0,77 (т, 3Н). ЖХМС (рН 10): ΜΗ+ 53б, ВУ 2,37 мин.
Пример 189. 1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)пиримидин-2-ил] -4-этилпиперидин-4-карбоновая кислота.
Соединение примера 188 (0,22 г, 0,41 ммоль) и гидроксид лития (35 мг, 0,83 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью ΕίΟΛο. Водный слой нейтрализовывали уксусной кислотой и трижды экстрагировали с помощью ΕίΟΛο. Объединенные органические экстракты сушили (Μ§δΟ4) и фильтровали, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Вещество растирали с эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром и гексаном, затем сушили и получали искомое соединение (15 мг, 7%) в виде бледножелтого твердого вещества. δΗ (400 МГц, ДМСО-4б) 8,б0 (т, 2Н), 8,3б (т, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,45 (т, 1Н),
7,29 (т, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 4,42 (т, 2Н), 4,3б (5, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 2,31 (т, 3Н), 2,08 (т, 2Н), 1,41 (т, 2Н), 1,18 (т, 2Н), 0,79 (т, 3Н). ЖХМС (рН 10): ΜΗ+ 522, ВУ 2,05 мин.
Пример 190. Метил-(1К,5§)-3-[5-(3-{ [2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо-[1,2а] пиридин-б-ил)пиримидин-2-ил}-3-азабицикло[3,2.1]октан-8-карбоксилат
Промежуточный продукт 68 (305 мг, 0,80 ммоль), промежуточный продукт 229 (475 мг, 1,1 ммоль) и 2М водный раствор Κ3ΡΟ4 (2,0 мл) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл). Смесь трижды дегазировали (откачивали и повторно заполняли азотом). Добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента2,4-диен-1-ил]железа с дихлорпалладием (29 мг, 0,04 ммоль) и смесь повторно дегазировали, затем нагревали при 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), сушили над Nа2δΟ4 и очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 40-100% этилацетата в изогексане и получали искомое соединение (125 мг, 28%) (смесь диастереоизомеров состава 1:1) в виде коричневого масла. δΗ (400 МГц, ДМСО-4б) 8,49 (2Н, 5), 8,3б (1Н, 44, 1 7,4,
3,4 Гц), 7,4б (1Н, 4, 1 11,2 Гц), 7,30 (1Н, ί, 1 7,4 Гц), 7,2б (1Н, ί, 1 74,2 Гц), 7,20 (1Н, 4, 1 8,0 Гц), 7,14 (1Н, ί, 1 7,4 Гц), 7,02 (1Н, 4, 1 7,5 Гц), 4,47-4,43 (1Н, т), 4,34 (2Н, 5), 4,28-4,24 (1Н, т), 3,б8 (1,5Н, 5), 3,б4 (1,5Н, 5), 3,24-3,19 (1Н, т), 3,05 (1Н, 4, 1 12,6 Гц), 2,81-2,78 (1Н, т), 2,б3 (2Н, Ьг 5), 2,28 (3Н, 5), 1,78-1,67 (2Н, т), 1,50-1,39 (2Н, т). ВЭЖХ-МС (рН 10): ΜΗ+ т/ζ 552, ВУ 2,50 мин. ВЭЖХ-МС (рН 3): ΜΗ+ т/ζ 552, ВУ 2,13 мин.
Пример 191. Метил-(1К,5§)-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-(метоксиметил) имидазо [1,2-а] пиридин-б -ил)пиримидин-2-ил] -3 -азабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксилат.
Промежуточный продукт 55 (305 мг, 0,74 ммоль), промежуточный продукт 229 (475 мг, 1,1 ммоль) и 2М водный раствор Κ3ΡΟ4 (2,0 мл) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл). Смесь трижды дегазировали (откачивали и повторно заполняли азотом). Добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента2,4-диен-1-ил]железа с дихлорпалладием (58 мг, 0,08 ммоль) и смесь повторно дегазировали, затем нагревали при 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), сушили над №2δΟ4 и очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 40-100% этилацетата в изогексане и получали искомое соединение (110 мг, 19%) (смесь диастереоизомеров состава 1:1) в виде коричневого масла. δΗ (400 МГц, ДМСО-4б) 8,48 (1Н, 5), 8,47 (1Н, 5), 8,378,34 (1Н, т), 7,55 (1Н, 4, 1 11,3 Гц), 7,32-7,26 (1Н, т), 7,25 (1Н, ί, 1 74,1 Гц), 7,20-7,17 (1Н, т), 7,11 (1Н, ί4, 1 7,5, 1,2 Гц), б,97-б,93 (1Н, т), 4,47 (2Н, 5), 4,47-4,45 (1Н, т), 4,41 (2Н, 5), 4,27-4,22 (1Н, т), 3,б7 (1,5Н, 5), 3,б3 (1,5Н, 5), 3,21 (3Н, 5), 3,21-3,17 (1Н, т), 3,04 (1Н, 44, 1 12,3, 0,5 Гц), 2,80-2,77 (1Н, т), 2,б2 (1Н, Ьг 5), 2,53 (1Н, Ьг 5), 1,78-1,66 (2Н, т), 1,47-1,38 (2Н, т). ВЭЖХ-МС (рН 10): ΜΗ+ т/ζ 582, ВУ 2,64, 2,бб мин. ВЭЖХ-МС (рН 3): ΜΗ+ т/ζ 582, ВУ 2,37 мин.
Пример 192. (1К,5§)-3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-б-ил)пиримидин-2 -ил] -3 -азабицикло [3.2.1] октан-8-карбоновая кислота.
Соединение примера 190 (85 мг, 0,14 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и воде (1 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (3б мг, 0,б1 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Смесь подвергали распределению между водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл) и фазы разделяли. Водный слой подкисляли 2М раствором НС1 до рН 3-4, затем экстрагировали с помощью ΕίΟΛο (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над №2δΟ4 и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (55 мг, 72%) (смесь диастереоизомеров состава 1:1) в виде почти белого твердого вещества. δΗ (300 МГц, ДМСО-4б) 12,30 (1Н, Ьг 5), 8,48 (1Н, 5), 8,47 (1Н, 5), 8,35 (1Н, 44, 1 7,4,
1,2 Гц), 7,45 (1Н, 4, 1 11,2 Гц), 7,32-7,26 (1Н, т), 7,25 (1Н, ί, 1 74,1 Гц), 7,19-7,16 (1Н, т), 7,15-7,10 (1Н, т), 7,02-6,98 (1Н, т), 4,46-4,41 (1Н, т), 4,33 (2Н, 5), 4,27-4,22 (1Н, т), 3,28-3,22 (1Н, т), 3,02 (1Н, 4, 1 13,0 Гц), 2,б8 (1Н, Ьг 5), 2,59 (2Н, Ьг 5), 2,27 (3Н, 5), 1,77-1,66 (2Н, т), 1,47-1,35 (2Н, т). ВЭЖХ-МС (рН 10): ΜΗ+ т/ζ 538, ВУ 1,48, 1,54 мин. ВЭЖХ-МС (рН 3): ΜΗ+ т/ζ 538, ВУ 1,87, 1,99 мин.
Пример 193. Метил-(1К,5§,85)-3-[5-(3-{ [2-(дифторметокси)фенил]метил} -7-фтор-2-метилимидазо
- 128 028722 [1,2-а] пиридин-6 -ил)пиримидин-2-ил] -3 -азабицикло [3.2.1] октан-8 -карбоксилат.
Промежуточный продукт 68 (350 мг, 0,91 ммоль), промежуточный продукт 230 (400 мг, 1,4 ммоль) и 2М водный раствор К3РО4 (1,0 мл) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл). Смесь дегазировали (3 раза откачивали и повторно заполняли азотом). Добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (37 мг, 0,05 ммоль). Смесь повторно дегазировали, затем нагревали при 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), сушили над №28О4 и очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 35-100% этилацетата в изогексане и получали искомое соединение (209 мг, 42%) в виде коричневого масла. ВЭЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 552, ВУ 2,49 мин.
Пример 194. (1К,5§,88)-3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота.
Соединение примера 193 (209 мг, 0,38 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл) и воде (3 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (64 мг, 0,61 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Смесь подвергали распределению между водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл) и фазы разделяли. Водный слой подкисляли 2М раствором НС1 до рН 3-4, затем экстрагировали с помощью ЕЮЛс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Nа2§Ο4 и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (146 мг, 72%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО-б6) 12,2 (1Н, Ьг 8), 8,48 (2Н, б, 1 1,6 Гц), 8,35 (1Н, б, 1 7,4 Гц), 7,45 (1Н, б, 1 11,3 Гц), 7,32-7,26 (1Н, т), 7,26 (1Н, ΐ, 1 74,1 Гц), 7,20-7,10 (2Н, т), 7,02-6,99 (1Н, т), 4,43 (2Н, бб, 1 13,4, 3,9 Гц), 4,33 (2Н, 8), 3,02 (2Н, б, 1 12,2 Гц), 2,68 (1Н, Ьг 8), 2,59 (2Н, Ьг 8), 2,27 (3Н, 8), 1,71-1,67 (2Н, т), 1,42-1,37 (2Н, т). ВЭЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 538, ВУ 1,52 мин. ВЭЖХ-МС (рН 3): МН+ т/ζ 538, ВУ 1,90 мин.
Пример 195. (1К,5§,8е)-3-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота.
Соединение примера 192 (14 мг) очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (1,6 мг) (один диастереоизомер) в виде белого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО-б6) 8,47 (2Н, т), 8,36 (1Н, б, 1 7,5 Гц), 7,47 (1Н, б, 1 11,2 Гц), 7,30 (1Н, ϊ6, 1 8,2, 1,6 Гц), 7,27 (1Н, ΐ, 1 74,0 Гц), 7,19 (1Н, б, 1 8,0 Гц), 7,14 (1Н, ϊ6, 1 7,6, 1,0 Гц), 7,01 (1Н, бб, 1 7,7, 1,3 Гц), 4,33 (2Н, 8), 4,22 (2Н, бб, 1 12,8, 2,6 Гц), 3,31 (2Н, б, 1 12,4 Гц), 2,63-2,60 (1Н, т), 2,45 (2Н, Ьг 8), 2,28 (3Н, 8), 1,74-1,72 (2Н, т), 1,46-1,42 (2Н, т). ВЭЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 538, ВУ 1,58 мин. ВЭЖХ-МС (рН 3): МН+ т/ζ 538, ВУ 2,06 мин.
Пример 196. Метил-(1К,6§ или 1§,6К)-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил)пиримидин-2-ил] -3 -азабицикло [4.1.0] гептан-6-карбоксилат.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 68 (161 мг, 0,42 ммоль) и промежуточного продукта 231 (142 мг, 0,51 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) добавляли 2М водный раствор карбоната натрия (2 мл), затем тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (15 мг, 0,013 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (3ж вакуумирование/продувка с помощью Ν2) и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (100 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (276 мг, количественный выход) в виде желтого маслообразного твердого вещества. 5Н (ДМСО-б6) 8,49 (б, 2Н, 1 1,6 Гц), 8,35 (б, 1Н, 1 7,5 Гц), 7,45 (б, 1Н, 1 11,3 Гц), 7,257,33 (т, 1Н), 7,26 (ΐ, 1Н, 1 74,1 Гц), 7,09-7,22 (т, 2Н), 6,96-7,01 (т, 1Н), 4,33 (8, 2Н), 4,24 (бб, 1Н, 1 13,9,
2,3 Гц), 3,91 (бб, 1Н, 1 13,7, 4,7 Гц), 3,70-3,81 (т, 1Н), 3,61 (8, 3Н), 3,33-3,46 (т, 2Н), 2,28 (8, 3Н), 1,72-1,84 (т, 2Н), 1,32 (бб, 1Н, 1 9,2, 4,5 Гц), 0,82 (бб, 1Н, 1 6,4, 4,7 Гц). ЖХМС (ЭР+) 538 (М+Н)+, ВУ 2,40 мин.
Пример 197. (1К,6§ или 1§,6К)-3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[4.1.0]гептан-6-карбоновая кислота.
При перемешивании к раствору соединения примера 196 (223 мг, 0,42 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (72 мг, 1,72 ммоль) в воде (2 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение выходных дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли уксусной кислотой, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (4x50 мл). Объединенные органические слои сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (16 мг, 7%) в виде белого твердого вещества. 5Н (ДМСО-б6) 8,48 (б, 2Н, 1 1,6 Гц), 8,35 (б, 1Н, 1 7,5 Гц), 7,45 (б, 1Н, 1 11,4 Гц), 7,25-7,33 (т, 1Н),
7,26 (ΐ, 1Н, 1 74,1 Гц), 7,16-7,21 (т, 1Н), 7,13 (ϊ6, 1Н, 1 7,5, 1,2 Гц), 6,98-7,03 (т, 1Н), 4,33 (8, 2Н), 4,21 (бб, 1Н, 1 13,6, 2,3 Гц), 3,89 (бб, 1Н, 1 13,7, 4,8 Гц), 3,70-3,80 (т, 1Н), 3,30-3,42 (т, 2Н), 2,28 (8, 3Н), 1,66-1,84 (т, 2Н), 1,24 (бб, 1Н, 1 9,1, 4,2 Гц), 0,64-0,70 (т, 1Н). ЖХМС (ЭР+) 524 (М+Н)+, ВУ 1,83 мин.
Пример 198. Метил-(18,5§ или 1К,5К)-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] -3 -азабицикло [3.1.0]гексан-1 -карбоксилат.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 68 (163 мг, 0,42 ммоль) и промежуточного продукта 232 (164 мг, 0,62 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (2 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11 мг, 0,013 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (3ж вакуумирование/продувка с помощью Ν2) и перемешивали при 110°С в течение 5 ч. Затем
- 129 028722 реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 15-100% Е1ОАс в гексане) и полученное вещество сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (68 мг, 38%) в виде почти белого твердого вещества. 5н (ДМСО-ά..) 8,49 (ά, 2Н, 1 1,6 Гц), 8,32 (ά, 1Н, 1 7,4 Гц), 7,46 (ά, 1Н, 1 11,3 Гц), 7,267,33 (т, 1Н), 7,26 (1, 1Н, 1 74,1 Гц), 7,16-7,21 (т, 1Н), 7,13 (1ά, 1Н, 1 7,5, 1,1 Гц), 7,01 (άά, 1Н, 1 7,5, 1,5 Гц),
4,33 (8, 2Н), 3,93-3,99 (т, 1Н), 3,83-3,90 (т, 2Н), 3,67 (8, 3Н), 3,58-3,65 (т, 1Н), 2,28 (8, 3Н), 2,22-2,28 (т, 1Н), 1,52-1,59 (т, 1Н), 0,95 (1, 1Н, 1 4,9 Гц). ЖХМС (ЭР+) 524 (М+Н)+, ВУ 2,49 мин.
Пример 199. (18,58 или 1К,5К)-3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил)пиримидин-2-ил] -3 -азабицикло [3.1.0] гексан-1 -карбоновая кислота.
При перемешивании к раствору соединения примера 198 (65 мг, 0,124 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (24 мг, 0,57 ммоль) в воде (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли уксусной кислотой, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью Е1ОАс (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 0-20% МеОН в ДХМ) и полученное вещество сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (34 мг, 54%) в виде почти белого твердого вещества. δΗ (ДМСО-й6) 8,47 (ά, 2Н, 1 1,5 Гц), 8,32 (ά, 1Н, 1 7,5 Гц), 7,45 (ά, 1Н, 1 11,3 Гц), 7,25-7,33 (т, 1Н), 7,26 (1, 1Н, 1 74,1 Гц), 7,16-7,21 (т, 1Н), 7,13 (1ά, 1Н, 1 7,6, 1,1 Гц), 6,98-7,04 (т, 1Н), 4,33 (8, 2Н), 3,80-3,87 (т, 3Н), 3,55-3,63 (т, 1Н), 2,28 (8, 3Н), 2,01-2,10 (т, 1Н), 1,42-1,52 (т, 1Н), 0,68-0,82 (т, 1Н). ЖХМС (ЭР+) 510 (М+Н)+, ВУ 1,82 мин.
Пример 200. Метил-(1К или 18)-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил)пиримидин-2-ил] -3 -азабицикло [3.1.0] гексан-1 -карбоксилат.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 152 (250 мг, 0,60 ммоль) и промежуточного продукта 233 (127,5 мг, 0,72 ммоль) в этаноле (7 мл) добавляли триэтиламин (0,1 мл, 0,7 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 4,5 ч и затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали распределению между Е1ОАс (30 мл) и водой (10 мл), подщелачивали 10% водным раствором №ЮН (10 мл). Слои разделяли и водный слой подвергали обратной экстракции с помощью Е1ОАс (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 25-85% Е1ОАс в гексане) и полученное вещество сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (237 мг, 76%) в виде почти белого твердого вещества. δΗ (ДМСО-ά..) 8,49 (ά, 2Н, 1 1,6 Гц), 8,32 (ά, 1Н, 1 7,5 Гц), 7,46 (ά, 1Н, 1 11,3 Гц), 7,26-7,33 (т, 1Н), 7,26 (1, 1Н, 1 74,1 Гц), 7,16-7,21 (т, 1Н), 7,13 (1ά, 1Н, 1 7,5, 1,3 Гц), 7,01 (άά, 1Н, 1 7,6, 1,9 Гц), 4,33 (8, 2Н), 3,93-3,99 (т, 1Н), 3,82-3,91 (т, 2Н), 3,67 (8, 3Н), 3,61 (άά, 1Н, 1 11,3, 4,3 Гц), 2,22-2,30 (т, 4Н), 1,521,59 (т, 1Н), 0,95 (1, 1Н, 1 5,1 Гц). ЖХМС (ЭР+) 524 (М+Н)+, ВУ 2,24 мин.
Пример 201. (1К,5К или 18,58)-3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил)пиримидин-2-ил] -3 -азабицикло [3.1.0] гексан-5 -карбоновая кислота.
При перемешивании к раствору соединения примера 200 (237 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (78 мг, 1,86 ммоль) в воде (2,2 мл) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли уксусной кислотой, затем разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали с помощью Е1ОАс (4x40 мл). Объединенные органические слои сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 0-45% МеОН в ДХМ) и полученное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (120 мг, 52%) в виде белого твердого вещества. δΗ 8,48 (ά, 2Н, 1 1,5 Гц), 8,33 (ά, 1Н, 1 7,5 Гц), 7,46 (ά, 1Н, 1 11,3 Гц), 7,25-7,33 (т, 1Н), 7,27 (1, 1Н, 1 74,1 Гц), 7,16-7,21 (т, 1Н), 7,12 (1ά, 1Н, 1 7,5, 1,2 Гц), 6,98-7,02 (т, 1Н), 4,33 (8, 2Н), 3,80-3,92 (т, 3Н), 3,60 (άά, 1Н, 1 11,2, 4,4 Гц), 2,28 (8, 3Н), 2,08-2,17 (т, 1Н), 1,461,53 (т, 1Н), 0,81 (1, 1Н, 1 4,8 Гц). ЖХМС (ЭР+) 510 (М+Н)+, ВУ 1,74 мин.
Пример 202. Метил-(18,6К или 1К,68)-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[4.1.0]гептан-6-карбоксилат (энантиомер В).
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 68 (163 мг, 0,42 ммоль) и промежуточного продукта 234 (170 мг, 0,63 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (2 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11 мг, 0,013 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (3ж вакуумирование/продувка с помощью Ν2) и перемешивали при 110°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали распределению между Е1ОАс (30 мл) и водой (30 мл), затем слои разделяли и водный слой подвергали обратной экстракции с помощью Е1ОАс (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной
- 130 028722 хроматографии (§Ю2, 20-100% Е1ОАс в гексане) и полученное вещество сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (115 мг, 50%) в виде почти белого твердого вещества. δΗ (ДМСО-άβ) 8,49 (ά, 2Н, 1 1,6 Гц), 8,35 (ά, 1Н, 1 7,4 Гц), 7,45 (ά, 1Н, 1 11,3 Гц), 7,26-7,33 (т, 1Н),
7,26 (1, 1Н, 1 74,1 Гц), 7,16-7,21 (т, 1Н), 7,13 (1ά, 1Н, 1 7,5, 1,2 Гц), 6,98-7,03 (т, 1Н), 4,33 (5, 2Н), 4,24 (άά, 1Н, 1 13,9, 2,4 Гц), 3,91 (άά, 1Н, 1 13,8, 4,7 Гц), 3,70-3,80 (т, 1Н), 3,61 (5, 3Н), 3,35-3,46 (т, 1Н), 2,55 (т, 1Н), 2,28 (5, 3Н), 1,75-1,92 (т, 2Н), 1,32 (άά, 1Н, 1 9,1, 4,3 Гц), 0,79-0,85 (т, 1Н). ЖХМС (ЭР+) 538 (М+Н)+, ВУ 2,63 мин.
Пример 203. (1§,6К или 1К,6§)-3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[4.1.0]гептан-6-карбоновая кислота (энантиомер В).
При перемешивании к раствору соединения примера 202 (107 мг, 0,210 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (36 мг, 0,85 ммоль) в воде (2 мл) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли уксусной кислотой, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью Е1ОАс (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме, затем сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (89 мг, 85%) в виде почти белого твердого вещества. δΗ (ДМСОЛ) 8,48 (ά, 2Н, 1 1,5 Гц), 8,35 (ά, 1Н, 1 7,5 Гц), 7,45 (ά, 1Н, 1 11,3 Гц), 7,277,33 (т, 1Н), 7,26 (1, 1Н, 1 74,3 Гц), 7,17-7,21 (т, 1Н), 7,13 (1ά, 1Н, 1 7,5, 1,0 Гц), 6,99-7,03 (т, 1Н), 4,34 (5, 2Н), 4,19-4,24 (т, 1Н), 3,90 (άά, 1Н, 1 13,7, 4,7 Гц), 3,72-3,79 (т, 1Н), 3,34-3,42 (т, 1Н) (пик частично замаскирован пиком О2О). 2,51-2,55 (т, 1Н) (пик частично замаскирован пиком ДМСО), 2,28 (5, 3Н), 1,661,83 (т, 2Н), 1,22-1,27 (т, 1Н), 0,63-0,71 (т, 1Н). ЖХМС (ЭР+) 524 (М+Н)+, ВУ 1,39 мин.
Пример 204. (1К,6§ или 1§,6К)-3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил)пиримидин-2-ил] -3 -азабицикло [4.1.0] гептан-1 -карбоновая кислота.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 68 (153 мг, 0,40 ммоль) и промежуточного продукта 235 (192 мг, 0,65 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и 2М водном растворе фосфата калия (3 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (17 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, затем промывали с помощью Е1ОАс и концентрировали в вакууме. Затем неочищенный остаток растворяли в ТГФ (8 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (130 мг, 3,12 ммоль) в воде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 0-100% МеОН в Е1ОАс) и полученное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (30 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. 5н (ДМСОО 8,48 (ά, 2Н, 1 1,6 Гц), 8,35 (ά, 1Н, 1 7,5 Гц), 7,45 (ά, 1Н, 1 11,3 Гц), 7,26-7,33 (т, 1Н), 7,26 (1, 1Н, 1 74,1 Гц), 7,16-7,21 (т, 1Н), 7,13 (1ά, 1Н, 1 7,6, 1,0 Гц), 6,98-7,03 (т, 1Н), 4,38 (ά, 1Н, 1 13,8 Гц), 4,33 (5, 2Н), 4,14 (ά, 1Н, 1 13,8 Гц), 3,60-3,71 (т, 1Н), 3,37-3,48 (т, 1Н), 2,28 (5, 3Н), 2,03-2,16 (т, 1Н), 1,59-1,83 (т, 2Н), 1,22 (άά, 1Н, 1 9,1, 4,0 Гц), 0,69-0,77 (т, 1Н). ЖХМС (ЭР+) 524 (М+Н)+, ВУ 1,53 мин.
Примеры 205 и 206. Этил-(18,3К и 1К,3§)-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо-[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]циклогексанкарбоксилат (рацемические цис- и транс-изомеры).
Промежуточный продукт 239 (250 мг) разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ и получали рацемические цис- и транс-изомеры.
Соединение примера 205 (рацемический цис-изомер) (33,3 мг) получали в виде белого твердого вещества. δΗ (С1);О1)) 8,94 (5, 2Н), 8,41 (5, 1Н), 7,59-7,66 (т, 2Н), 7,29-7,35 (т, 1Н), 7,20-7,24 (т, 1Н), 7,107,19 (т, 2Н), 6,94 (1, 1Н, 1 74,0 Гц), 4,45 (5, 2Н), 4,15 (ф 1 7,2 Гц, 2Н), 2,96-3,06 (т, 1Н), 2,50-2,60 (т, 1Н), 2,46 (5, 3Н), 2,23-2,31 (т, 1Н), 1,98-2,11 (т, 3Н), 1,83 (ф 1 12,6 Гц, 1Н), 1,41-1,69 (т, 3Н), 1,27 (1, 1 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 521 (М+Н)+, ВУ 2,38 мин.
Соединение примера 206 (рацемический транс-изомер) (28,4 мг) получали в виде коричневого твердого вещества. δΗ (СП3ОП) 8,94 (5, 2Н), 8,41 (5, 1Н), 7,59-7,66 (т, 2Н), 7,29-7,35 (т, 1Н), 7,21-7,25 (т, 1Н), 7,10-7,20 (т, 2Н), 6,94 (1, 1Н, 1 74,0 Гц), 4,45 (5, 2Н), 4,20 (ф 1 7,1 Гц, 2Н), 3,21-3,29 (т, 1Н), 2,86-2,93 (т, 1Н), 2,46 (5, 3Н), 2,25-2,32 (т, 1Н), 2,13-2,21 (т, 1Н), 1,93-2,09 (т, 2Н), 1,81-1,92 (т, 1Н), 1,60-1,76 (т, 3Н), 1,30 (1, 1 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 521 (М+Н)+, ВУ 2,68 мин.
Пример 207. 3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]циклогексанкарбоновая кислота.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 239 (49,9 мг, 0,096 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (27,3 мг, 0,65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (8 мл) и экстрагировали с помощью Е1ОАс (15 мл). Водный слой нейтрализовывали уксусной кислотой и экстрагировали с помощью Е1ОАс (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили (Иа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме, затем сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (34 мг, 72%) (смесь диастереоизомеров) в виде почти белого твердого вещества. δΗ (СП3ОП) 8,83-8,85 (т, 2Н), 8,34-8,37 (т, 1Н), 7,56 (ά, 2Н, 1 1,2 Гц), 7,18-7,25 (т, 1Н), 7,02-7,14 (т, 3Н),
- 131 028722
6,84 (ΐ, 1Н, 1 74,1 Гц), 4,35 (5, 2Н), 2,72-2,97 (т, 1Н), 2,36 (5, 3Н), 2,12-2,23 (т, 2Н), 1,85-2,03 (т, 3Н), 1,401,64 (т, 4Н). ЖХМС (ЭР+) 493 (М+Н)+, ВУ 1,57, 1,60 мин.
Пример 208. 3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]циклогексанкарбоновая кислота (рацемический транс-диастереоизомер).
При перемешивании к раствору соединения примера 206 (20,4 мг, 0,039 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (20,4 мг, 0,49 ммоль) в воде (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 31 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме для удаления ТГФ. Остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью Е1ОАс (20 мл). Водный слой нейтрализовывали уксусной кислотой, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью Е1ОАс (4x30 мл). Объединенные органические слои сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме и сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (8,9 мг, 46%) в виде белого твердого вещества. 5Н (СО3ОО) 8,82 (5, 2Н), 8,29-8,31 (т, 1Н), 7,50-7,53 (т, 2Н), 7,17-7,24 (т, 1Н), 7,09-7,13 (т, 1Н), 6,98-7,09 (т, 2Н), 6,82 (1, 1Н, 1 73,9 Гц), 4,34 (5, 2Н), 2,70-2,78 (т, 1Н), 2,35 (5, 3Н), 2,13-2,23 (т, 1Н), 2,03-2,11 (т, 1Н), 1,69-2,02 (т, 4Н), 1,54-1,63 (т, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 493 (Μ+НЦ, ВУ 1,40 мин.
Пример 209. 3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]циклогексанкарбоновая кислота (рацемический цис-диастереоизомер).
При перемешивании к раствору соединения примера 205 (21,6 мг, 0,042 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (20,2 мг, 0,48 ммоль) в воде (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме для удаления ТГФ. Остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью Е1ОАс (20 мл). Водный слой нейтрализовывали уксусной кислотой и экстрагировали с помощью Е1ОАс (4x20 мл). Объединенные органические слои сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме, затем сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (19,6 мг, 96%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (СО3ОО) 8,82 (5, 2Н), 8,28-8,32 (т, 1Н), 7,47-7,55 (т, 2Н), 7,17-7,24 (т, 1Н), 6,98-7,13 (т, 3Н), 6,82 (1, 1Н, 1 73,9 Гц), 4,34 (5, 2Н), 2,82-2,95 (т, 1Н), 2,29-2,44 (т, 4Н), 2,11-2,22 (т, 1Н), 1,86-2,03 (т, 3Н), 1,64-1,79 (т, 1Н), 1,27-1,55 (т, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 493 (Μ+НЦ, ВУ 170 мин.
Пример 210. Этил-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6 -ил)пиримидин-2-ил] -3 -метилпиперидин-3 -карбоксилат.
К промежуточному продукту 152 (353 мг, 0,23 ммоль) добавляли этанол (5 мл), этил-3-метилпиперидин-3-карбоксилат (91,9 мг, 0,44 ммоль) и триэтиламин (1,1 мл, 7,8 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Полученное коричневое масло очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на диоксиде кремния. Элюирование в градиентном режиме с помощью от 35% этилацетата/изогексан до 80% этилацетата/изогексан давало бледно-коричневое масло (144 мг, 0,26 ммоль). Порцию неочищенного вещества (48,1 мг) очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (25,3 мг, 0,046 ммоль) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО-46) 8,47 (4, 1 1,7 Гц, 2Н), 8,33 (4, 1 7,6 Гц, 1Н), 7,45 (4, 1 11,4 Гц, 1Н), 7,34-7,25 (т, 1Н), 7,26 (ΐ, 1 74,3 Гц, 1Н), 7,21-7,16 (т, 1Н), 7,13 (14, 1 7,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,05-7,00 (т, 1Н), 4,43 (4, 1 13,0 Гц, 1Н), 4,33 (5, 2Н), 4,10-3,95 (т, 3Н), 3,55-3,39 (т, 2Н), 2,28 (5, 3Н), 2,10-2,01 (т, 1Н), 1,70-1,47 (т, 3Н), 1,13 (5, 3Н), 1,06 (ΐ, 1 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (рН 3): Μ^ т/ζ 555, ВУ 2,37 мин. ЖХМС (рН 10): Μ^ т/ζ 555, ВУ 2,43 мин.
Пример 211. 1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил] -3 -метилпиперидин-3 -карбоновая кислота.
К соединению примера 210 (96,2 мг, 0,17 ммоль), растворенному в тетрагидрофуране (4 мл) и воде (1 мл, 55,5 ммоль), добавляли моногидрат гидроксида лития (39,0 мг, 0,93 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч, затем при 70°С в течение ночи. Добавляли метанол (1 мл) и реакционную смесь нагревали в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 2М водным раствором хлористоводородной кислоты до рН 3. Смесь подвергали распределению между водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Водный слой удаляли и органический слой промывали водой (20 мл).
Органический слой отделяли, сушили Ща28О4) и фильтровали при пониженном давлении. Растворитель удаляли в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (24 мг, выход 26%) в виде белого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО-46) 8,46 (4, 1 1,7 Гц, 2Н), 8,35 (4, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,45 (4, 1 11,3 Гц, 1Н), 7,33-7,25 (т, 1Н), 7,26 (ΐ, 1 74,1 Гц, 1Н), 7,18 (4, 1 7,6 Гц, 1Н), 7,13 (14, 1 7,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,04-6,98 (т, 1Н), 4,33 (5, 2Н), 4,21-4,07 (т, 1Н), 3,90-3,55 (т, 3Н), 2,28 (5, 3Н), 2,06-1,92 (т, 1Н), 1,70-1,43 (т, 3Н), 1,09 (5, 3Н). ЖХМС (рН 3): Μ^ т/ζ 527, ВУ 2,07 мин. ЖХМС (рН 10): Μ^ т/ζ 527, ВУ 2,05 мин.
Пример 212. Этил-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил](гидрокси)метил}-2-метилимидазо[1,2-а] пи- 132 028722 ридин-6-ил]пиримидин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
В сосуде для микроволновой печи к промежуточному продукту 6 (260 мг, 0,68 ммоль) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий(П) (49,1 мг, 0,067 ммоль) и реакционную смесь дегазировали путем проведения трех циклов вакуумирование-продувка азотом. К сухим реагентам добавляли 2М водный раствор карбоната калия (0,63 мл, 1,26 ммоль) и промежуточный продукт 58 (269 мг, 0,68 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (4 мл). Реакционную смесь дегазировали путем проведения трех циклов вакуумирование-продувка азотом и нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь подвергали распределению между водой (5 мл) и дихлорметаном и фильтровали через картридж для разделения фаз, затем раствор концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на диоксиде кремния. Элюирование в градиентном режиме с помощью от 50% этилацетата/изогексан до 100% этилацетата давало искомое соединение (202 мг, 54%) в виде коричневого твердого вещества. δΗ (300 МГц, ДМСО-ά..) 8,59 (5, 2Н), 8,53 (Ьг 5, 1Н), 8,01 (άά, 1 5,6, 3,5 Гц, 1Н), 7,52 (άά, 1 9,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,46 (άά, 1 9,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,41-7,34 (т, 2Н), 7,16-7,08 (т, 1Н), 7,11 (ΐ, 1 72,8 Гц, 1Н), 6,43 (ά, 1 4,4 Гц, 1Н), 6,18 (ά, 1 4,4 Гц, 1Н), 4,33-4,22 (т, 2Н), 4,14 (ц, 1 6,9 Гц, 2Н), 3,37-3,25 (т, 2Н, замаскирован пиком воды), 2,16 (5, 3Н), 2,08-1,98 (т, 2Н), 1,49-1,37 (т, 2Н), 1,25-1,15 (т, 6Н). ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 553, ВУ 2,28 мин. ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 553, ВУ 2,52 мин.
Пример 213. 1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил](гидрокси)метил}-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин6-ил)пиримидин-2-ил] -4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота.
К соединению примера 212 (202 мг) добавляли тетрагидрофуран (4 мл), воду (1 мл, 55,51 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (76,0 мг, 1,81 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (2 мл) и нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем подкисляли 2М водным раствором хлористоводородной кислоты до рН 3. Добавляли этилацетат (10 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь подвергали распределению между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Водный слой отбрасывали и органический слой промывали водой (20 мл). Водный слой отбрасывали и органический слой промывали дополнительным количеством воды (20 мл). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и фильтровали при пониженном давлении. Растворитель удаляли в вакууме и получали желто-коричневое маслообразное/вспененное вещество. Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и фильтровали при пониженном давлении, затем растворитель удаляли в вакууме. Полученное коричневое масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (62,4 мг, 47%) в виде почти белого твердого вещества. δΗ (300 МГц, ДМСО-Д6) 8,638,52 (т, 3Н), 8,07-7,96 (т, 1Н), 7,48 (ц, 1 9,3 Гц, 2Н), 7,42-7,33 (т, 2Н), 7,17-7,07 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 6,44 (5, 1Н), 4,35-4,22 (т, 2Н), 3,38-3,23 (т, 2Н), 2,16 (5, 3Н), 2,10-1,97 (т, 2Н), 1,39-1,23 (т, 2Н), 1,14 (5, 3Н). ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 525, ВУ 1,58 мин. ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 525, ВУ 1,21 мин.
Пример 214. 4-Амино-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат натрия.
Промежуточный продукт 242 (105 мг, 0,194 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (2 мл). Добавляли гидроксид натрия (7,70 мг, 0,194 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Смесь концентрировали в вакууме, затем подвергали азеотропной перегонке с толуолом и получали твердое вещество. Остаток обрабатывали диэтиловым эфиром (5 мл) и отделяли от стенок сосуда. Полученное сыпучее порошкообразное вещество переносили в сосуд и сушили в высоком вакууме и получали искомое соединение (75 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. δΗ (ДМСО-Д6) 8,43 (5, 2Н), 8,35 (ά, 1Н, 1 7,4 Гц), 7,43 (ά, 1Н, 1 7,4 Гц), 7,29-7,01 (т, 5Н), 4,32 (5, 2Н), 4,16-4,08 (т, 2Н), 3,57-3,50 (т, 2Н), 2,27 (5, 3Н), 1,91-1,83 (т, 2Н), 1,23-1,11 (т, 2Н). ЖХМС (рН 10): МН+ (527,8), ВУ 1,63 мин.
Пример 215. 8-[5-[3-[[2-(Дифторметокси)фенил]метил]-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил] пиримидин-2-ил] -8 -азабицикло [3.2.1] октан-3 -он.
Промежуточный продукт 68 (2,20 г, 5,71 ммоль) и промежуточный продукт 243 (1,91 г, 7,73 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (40 мл), затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (198 мг, 0,171 ммоль) и 2М водный раствор карбоната натрия (8 мл, 16 ммолей) и смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (100 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния: 100 г, градиентный режим: от 0 до 5% МеОН в ДХМ с использованием 15 ОК). Содержащие продукт фракции концентрировали в вакууме. Полученное бледно-оранжевое масло (2,60 г) дополнительно очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния: 50 г, 50% ДХМ, 50% ЕЮЛс, элюирование в изократическом режиме) и получали искомое соединение (1,10 г) в виде белого твердого вещества. δΗ (ДМСО-ά..) 8,61 (ά, 2Н, 1 1,6 Гц), 8,38 (ά, 1Н, 1 7,4 Гц), 7,49 (ά, 1Н, 1 11,4 Гц), 7,31-6,96 (т, 4Н),
7,27 (ΐ, 1Н, 1 74,1 Гц), 4,90 (Ьг т, 2Н), 4,34 (5, 2Н), 2,68-2,60 (т, 2Н), 2,30-2,20 (т, 2Н), 2,28 (5, 3Н), 2,162,10 (т, 2Н), 1,75-1,70 (т, 2Н). ЖХМС (рН 3), МН+ (508,8), ВУ 1,76 мин.
Пример 216. Этил-2-{8-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илиден}ацетат.
- 133 028722
Триэтилфосфоноацетат (88 мкл, 0,434 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (10 мл). Смесь охлаждали в бане со льдом и добавляли гидрид натрия (19 мг, 0,473 ммоль, 60% дисперсия в масле). Смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли соединение примера 215 (200 мг, 0,394 ммоль), затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, 50:50 ЕЮЛс/ДХМ). Полученное бесцветное масло сушили вымораживанием и получали искомое соединение (110 мг, 48%) в виде белого твердого вещества. 5Н (ДМСОЩ6) 8,56 (ά, 2Н, 1 1,6 Гц), 8,37 (ά, 1Н, 1 7,5 Гц), 7,47 (ά, 1Н, 1 10,4 Гц), 7,32-7,27 (т, 1Н), 7,26 (ΐ, 1Н, 1 74,1 Гц), 7,20-7,10 (т, 2Н), 7,01-6,98 (т, 1Н), 5,85 (к, 1Н), 4,79 (Ьг к, 2Н), 4,33 (к, 2Н), 4,05 (ф 2Н, 1 7,1 Гц), 3,65-3,60 (т, 2Н), 2,60-2,50 (т, 1Н, частично замаскирован сигналом ДМСО), 2,30-2,25 (т, 2Н), 2,27 (к, 3Н), 2,03-1,95 (т, 2Н), 1,72-1,55 (т, 2Н), 1,20 (ΐ, 3Н, 1 7,1 Гц). ЖХМС (рН 10): МН+ (578,8), ВУ 2,96 мин.
Пример 217. 2-(Морфолин-4 -ил)этил-1-[5-(3-{ [2-(дифторметокси)фенил] метил} -2 -метилимидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил)пиримидин-2-ил] -4 -метилпиперидин-4 -карбоксилат.
Натриевую соль соединения примера 44 (200 мг, 0,378 ммоль) суспендировали в дихлорметане (25 мл). Добавляли каплю ДМФ, затем оксалилхлорид (50 мг, 0,39 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли 2-(морфолин-4-ил)этанол (99 мг, 0,75 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия и органический слой концентрировали в вакууме. Хроматография (диоксид кремния, от 0 до 10% МеОН в ДХМ) с последующей сушкой вымораживанием давали искомое соединение (35 мг, 15%) в виде почти белого твердого вещества.
5Н (ДМСОЩ) 8,64 (к, 2Н), 8,37 (к, 1Н), 7,55-7,43 (т, 2Н), 7,31-7,10 (т, 4Н), 7,04-7,01 (т, 1Н), 4,35 (к, 2Н), 4,34-4,28 (т, 2Н), 4,25-4,21 (т, 2Н), 3,52-3,48 (т, 4Н), 3,36-3,25 (т, 2Н), 2,60-2,54 (т, 2Н), 2,42-2,38 (т, 4Н), 2,32 (к, 3Н), 2,10-2,04 (т, 2Н), 1,45-1,35 (т, 2Н), 1,19 (к, 3Н). ЖХМС (рН 10): МН+ (621,8), ВУ 2,01 мин.
Пример 218. (3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-6-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил] имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метанол.
Получали из промежуточного продукта 54 (200 мг, 0,50 ммоль) и промежуточного продукта 38 (125 мг, 0,60 ммоль) в соответствии с общей методикой А. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала искомое соединение (20 мг, 8%). 5Н (300 МГц, ДМСОЩ6) 8,52 (ά, 1 1,6 Гц, 2Н), 8,44 (Ьг к, 1Н), 8,29 (ά, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,54 (ά, 1 11,2 Гц, 1Н), 7,28 (ΐ, 1 73,9 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,09 (ΐά, 1 7,5, 1,2 Гц, 1Н), 6,94 (άά, 1 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 4,58 (к, 2Н), 4,44 (к, 2Н), 3,75 (т, 4Н), 3,67 (т, 4Н). ЖХ-МС (рН 3): МН+ т/ζ 486,8, ВУ 1,69 мин. ЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 486,8, ВУ 2,00 мин.
Пример 219. 4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил](гидрокси)метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин6 -ил)пиримидин-2 -ил] пиперазин-2 -он.
Получали из промежуточного продукта 6 (1,02 г, 2,66 ммоль) и промежуточного продукта 71 (695 мг, 3,13 ммоль) в соответствии с общей методикой А. Растирание неочищенного продукта с диэтиловым эфиром давало искомое соединение (1,10 г, 86%). 5Н (300 МГц, ДМСО-ά,·,) 8,67 (к, 2Н), 8,58 (Ьг к, 1Н), 8,16 (Ьг к, 1Н), 8,01 (άά, 1 5,6, 3,7 Гц, 1Н), 7,51 (т, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 7,12 (т, 1Н), 7,11 (ΐ, 1 73,9 Гц, 1Н), 6,45 (к, 1Н), 6,24 (Ьг к, 1Н), 4,24 (к, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 3,32 (т, 2Н), 2,15 (к, 3Н). ЖХ-МС (рН 3): МН+ т/ζ
481,6, ВУ 1,34 мин. ЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 481,8, ВУ 1,57 мин.
Пример 220. 4-[5-(3-{(8 или К)-[2-(Дифторметокси)фенил](гидрокси)метил}-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-2-он (энантиомер А).
Разделение соединения примера 219 (700 мг, 1,46 ммоль) на составляющие его энантиомеры с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ давало искомое соединение (283 мг, 40%). 5Н (300 МГц, ДМСО-ά,·,) 8,67 (к, 2Н), 8,57 (Ьг к, 1Н), 8,13 (Ьг к, 1Н), 8,01 (άά, 1 5,7, 3,7 Гц, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,38 (т, 2Н),
7,12 (т, 1Н), 7.10 (ΐ, 1 73,9 Гц, 1Н), 6,45 (ά, 1 3,9 Гц, 1Н), 6,17 (ά, 1 4,3 Гц, 1Н), 4,24 (к, 2Н), 3,97 (т, 2Н),
3.32 (т, 2Н), 2,16 (к, 3Н). ЖХ-МС (рН 3): МН+ т/ζ 481,8, ВУ 1,37 мин. ЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 481,8, ВУ 1,60 мин.
Пример 221. 4-[5-(3-{(К или 8)-[2-(Дифторметокси)фенил](гидрокси)метил}-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-2-он (энантиомер В).
Разделение соединения примера 219 (700 мг, 1,46 ммоль) на составляющие его энантиомеры с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ давало искомое соединение (315 мг, 45%). 5Н (300 МГц, ДМСО-ά^ 8,67 (к, 2Н), 8,56 (Ьг к, 1Н), 8,13 (Ьг к, 1Н), 8,01 (άά, 1 5,7, 3,7 Гц, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,38 (т, 2Н),
7,12 (т, 1Н), 7.11 (ΐ, 1 73,9 Гц, 1Н), 6,45 (ά, 1 3,9 Гц, 1Н), 6,18 (ά, 1 4,3 Гц, 1Н), 4,24 (к, 2Н), 3,97 (т, 2Н),
3.33 (т, 2Н), 2,15 (к, 3Н). ЖХ-МС (рН 3): МН+ т/ζ 481,6, ВУ 1,37 мин. ЖХ-МС (рН 10) МН+ т/ζ 481,8, ВУ 1,56 мин.
Пример 222. 1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-4метоксипиримидин-2-ил]-1,4-диазепан-5 -он.
Получали из промежуточного продукта 7 (200 мг, 0,542 ммоль) и [4-метокси-2-(5-оксо-1,4диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил]бороновой кислоты (345 мг, 1,30 ммоль) в соответствии с общей методикой А. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала искомое соединение (95 мг, 34%). 5Н (300 МГц,
- 134 028722
ДМСО-й6) 8,23 (δ, 1Н), 8,17 (Ьг δ, 1Н), 7,66 (ί, I 4,8 Гц, 1Н), 7,47 (йй, I 9,3, 0,6 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,29 (ί, I 74,1 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,15 I 7,5, 1,2 Гц, 1Н), 6,99 (йй, I 7,6, 1,5 Гц, 1Н), 4,20 (δ, 2Н), 3,94 (т, 4Н), 3,83 (δ, 3Н), 3,22 (т, 2Н), 2,51 (т, 2Н), 2,36 (δ, 3Н). ЖХ-МС (рН 3): МН+ т/ζ 509,7, ВУ 1,70 мин. ЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 509,8, ВУ 2,01 мин.
Пример 223. Метил-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)-4-метоксипиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат.
Получали из {4-метокси-2-[4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиримидин-5-ил}бороновой кислоты (380 мг, 1,12 ммоль) и промежуточного продукта 7 (304 мг, 0,83 ммоль) в соответствии с общей методикой А. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (ВюЮде δΝΛΓ 25 г, ΙδοΝπ·ι) при элюировании с помощью 0-8% ЕЮН/ДХМ. Концентрирование в вакууме давало искомое соединение (380 мг, 85%). δΗ (300 МГц, ДМСО-й6) 8,19 (δ, 1Н), 8,16 (т, 1Н), 7,47 (йй, I 9,3, 0,7 Гц, 1Н), 7,31 (т, 2Н), 7,29 (ί, I 74,1 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,15 I 7,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,00 (йй, I 7,6, 1,5 Гц, 1Н), 4,55 (т, 2Н), 4,30 (δ, 2Н), 3,82 (δ, 3Н), 3,62 (δ, 3Н), 3,07 (т, 2Н), 2,36 (δ, 3Н), 1,90 (йй, I 13,1, 3,1 Гц, 2Н), 1,49 (т, 2Н). ЖХ-МС (рН 3): МН+ т/ζ 538,8, ВУ 2,00 мин. ЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 538,8, ВУ 2,28 мин.
Пример 224. 1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-4метоксипиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоновая кислота.
Соединение примера 223 (330 мг, 0,61 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и воде (4 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (104 мг, 2,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. 1М Водным раствором НС1 значение рН раствора устанавливали равным 3 и его экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (220 мг, 69%). δΗ (300 МГц, ДМСО-й6) 12,27 (Ьг δ, 1Н), 8,19 (δ, 1Н), 8,17 (δ, 1Н), 7,48 (й, I 9,4 Гц, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 7,29 (ί, I 73,9 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,15 (14, I 7,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,01 (йй, I 7,6, 1,3 Гц, 1Н), 4,54 (т, 2Н), 4,30 (δ, 2Н), 3,82 (δ, 3Н), 3,07 (т, 2Н), 2,36 (δ, 3Н), 1,90 (т, 2Н), 1,49 (т, 2Н). ЖХ-МС (рН 3): МН+ т/ζ 524,8, ВУ 1,76 мин. ЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 524,8, ВУ 1,88 мин.
Пример 225. 4-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-3,5диметилизоксазол.
Получали из (3,5-диметилизоксазол-4-ил)бороновой кислоты (310 мг, 2,20 ммоль) и промежуточного продукта 7 (254 мг, 0,692 ммоль) в соответствии с общей методикой А. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (Вю1аде δΝΛΓ 10 г, ΙδοΕπ·ι) при элюировании с помощью 0-20% ЕЮН/ДХМ. Концентрирование в вакууме давало искомое соединение (160 мг, 60%). δΗ (300 МГц, ДМСО-й6) 8,05 (й, I 0,3 Гц, 1Н), 7,55 (йй, I 9,2, 0,7 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,27 (ί, I 74,1 Гц, 1Н), 7,19 (йй, I 9,1, 1,5 Гц, 2Н), 7,14 (Й, I 7,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,06 (йй, I 7,7, 1,6 Гц, 1Н), 4,32 (δ, 2Н), 2,37 (δ, 3Н), 2,28 (δ, 3Н), 2,12 (δ, 3Н). ЖХ-МС (рН 3): МН+ т/ζ 384,8, ВУ 1,45 мин. ЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 384,8, ВУ 1,58 мин.
Пример 226. (3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]имидазо[1,2-а] пиридин-2 -ил] метанол.
Промежуточный продукт 54 (250 мг, 0,6231 ммоль), 4-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту (262 мг, 1,246 ммоль) и Рй(РРН3)4 (72 мг, 0,06231 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (4 мл). Реакционную смесь дегазировали и нагревали при 90°С в течение 30 мин. Реакционную смесь подвергали распределению между ДХМ и водой, затем органический слой отделяли, сушили и выпаривали на диоксиде кремния. Очистка с помощью колоночной хроматографии (от 5 до 15% МеОН в ДХМ) с последующим растиранием со смесью МеОН/ДХМ и гексаном давала искомое соединение (0,19 г, 64%) в виде чистого серого твердого вещества. δΗ (300 МГц, ДМСО-й6) 8,41 (й, 1Н, I 7,4 Гц), 8,03 (й, 2Н, I 8,6 Гц), 8,03 (й, 1Н, I 8,6 Гц), 7,79 (йй, 2Н, I 8,5, 1,7 Гц), 7,56 (т, 2Н), 7,28 (т, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 7,10 (Й, 1Н, I 7,6, 1,3 Гц), 6,98 (т, 2Н), 5,12 (ί, 1Н, I 5,6 Гц), 4,60 (й, 2Н, I 5,6 Гц), 4,47 (δ, 2Н), 3,27 (δ, 4Н). ЖХМС (рН 3): (М+Н)+ 477,6, ВУ 1,55 мин. ЖХМС (рН 10): (М+Н)+
477,6, ВУ 1,93 мин.
Пример 227. 3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-{[4-(метилсульфонил)фенил]метил}имидазо [ 1,2-а]пиридин.
Промежуточный продукт 244 (60 мг, 0,111 ммоль, 100 мас.%), 4-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту, (44 мг, 0,222 ммоль) и Рй(РРЬ3)4 (12,7 мг, 0,011 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (1 мл). Смесь дегазировали и нагревали при 100°С, при этом раствор становился черным. По данным ЖХМС через 3 ч реакция завершалась. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью ЕЮЛс и сушили над №-ь8О4. затем выпаривали на диоксиде кремния и очищали с помощью колоночной хроматографии. Растирание полученного желтого масла с диэтиловым эфиром давало искомое соединение (40 мг) в виде почти белого твердого вещества. δΗ (300 МГц, ДМСО-й6) 8,60 (т, 1Н), 8,49 (й, 1Н, I 7,4 Гц), 8,04 (т, 2Н), 7,92 (т, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,80 (йй, 2Н, I 8,5, 1,6 Гц), 7,59 (й, 1Н, I 11,6 Гц), 7,28 (т, 1Н), 7,24 (ί, 1Н, I 74,1 Гц), 7,17 (т, 1Н), 7,08 (Й, 1Н, I 7,5, 1,2 Гц), 6,94 (йй, 1Н, I 7,6, 1,4 Гц), 4,51 (δ, 2Н), 4,20 (δ, 2Н), 3,27 (δ, 3Н), 3,23 (δ, 3Н). ЖХМС (рН 3): (М+Н)+
- 135 028722
616,6, ВУ 2,15 мин. ЖХМС (рН 10): (М+Н)+ 616,6, ВУ 2,20 мин.
Пример 228. 3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3 -ил]метил}имидазо [ 1,2-а]пиридин.
Искомое соединение синтезировали из промежуточного продукта 244 и [6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты в соответствии с методикой получения соединения примера 227. δΗ (300 МГц, ДМСОД6) 8,60 (ά, 1Н, 1 1,0 Гц), 8,49 (ά, 1Н, 1 7,4 Гц), 8,04 (т, 2Н), 7,91 (т, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,80 (άά, 2Н, 1 8,5, 1,6 Гц), 7,59 (ά, 1Н, 1 11,6 Гц), 7,28 (т, 1Н), 7,24 (ΐ, 1Н, 1 74,1 Гц), 7,17 (т, 1Н), 7,08 (ΐά, 1Н, 1 7,5, 1,2 Гц), 6,94 (άά, 1Н, 1 7,6, 1,4 Гц), 4,51 (8, 2Н), 4,20 (8, 2Н), 3,27 (8, 3Н), 3,23 (8, 3Н). ЖХМС (рН 3): (М+Н)+ 616,1, ВУ 2,07 мин. ЖХМС (рН 10): (М+Н)+ 616,1, ВУ 2,24 мин.
Пример 229. 3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-{[2-(метилсульфонил)пиридин-4-ил]метил}имидазо[1,2-а]пиридин.
Искомое соединение синтезировали из промежуточного продукта 244 и [2-(метилсульфонил)пиридин-4-ил]бороновой кислоты в соответствии с методикой получения соединения примера 227. δΗ (300 МГц, ДМСОЩ6) 8,62 (άά, 1Н, I 4,9, 0,6 Гц), 8,48 (ά, 1Н, I 7,4 Гц), 8,04 (т, 2Н), 7,81 (т, 2Н), 7,62 (ά, 1Н, I 11,6 Гц), 7,52 (άά, 1Н, I 4,9, 1,6 Гц), 7,25 (т, 2Н), 7,22 (ΐ, 1Н, I 73,9 Гц), 7,14 (т, 1Н), 7,05 (ΐά, 1Н, I 7,6, 1,2 Гц), 6,85 (άά, 1Н, I 7,6, 1,5 Гц), 4,50 (8, 2Н), 4,24 (8, 2Н), 3,31 (8, 6Н). ЖХМС (рН 3): (М+Н)+ 616,60, ВУ
2,12 мин. ЖХМС (рН 10): (М+Н)+ 616,60, ВУ 2,18 мин.
Пример 230. 3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метил-6-[4-(метилсульфонил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин.
Получали из промежуточного продукта 7 (100 мг, 0,272 ммоль) и 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты в соответствии с общей методикой А, искомое соединение (50 мг) получали в виде желтого твердого вещества. δΗ (300 МГц, ДМСОЩ6) 8,56 (ά, 1Н, I 0,8 Гц), 7,97 (т, 4Н), 7,60 (ά, 2Н, I 1,2 Гц), 7,29 (ΐ, 1Н, I 74,1 Гц), 7,28 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,12 (άά, 1Н, I 7,1, 1,1 Гц), 7,05 (т, 1Н), 4,42 (8, 2Н),
3,21 (8, 3Н), 2,33 (8, 3Н). ЖХМС (рН 3): (М+Н)+ 443,60, ВУ 1,81 мин. ЖХМС (рН 10): (М+Н)+ 443,60, ВУ 2,20 мин.
Пример 231. 3-{3-[(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил} -7-фтор-6-( 1 -метилпиразол-4-ил)имидазо [1,2-а]пиридин-2-ил)метокси]фенил}оксазолидин-2-он.
Промежуточный продукт 246 (200 мг, 0,356 ммоль, 100 мас.%), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (115 мг, 0,5335 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (41 мг, 0,035 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (7 мл) и насыщенном водном растворе карбоната натрия (3 мл). Реакционную смесь дегазировали и нагревали при 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между ДХМ и водой. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученное неочищенное желтое масло очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью Е!ОАс в гексанах (от 30 до 100%) и кристаллизовали из чистого Е!ОАс и получали искомое соединение (106 мг) в виде белого кристаллического вещества. δΗ (300 МГц, ДМСОД6) 8,47 (ά, 1Н, ΐ 7,2 Гц), 8,08 (ά, 1Н, I 2,6 Гц), 7,81 (8, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7,26 (т, 3Н), 7,17 (т, 3Н), 7,06 (т, 3Н), 6,77 (άάά, 1Н, I 8,2, 2,3, 0,7 Гц), 4,43 (т, 4Н), 4,01 (т, 2Н), 3,89 (8, 3Н). ЖХМС (рН 3): (М+Н)+ 564,7, ВУ 1,96 мин. ЖХМС (рН 10): (М+Н)+ 564,8, ВУ 2,21 мин.
Пример 232. Метил-1-[5-(3-{ [2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-(метоксиметил)имидазо [1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 55 (0,4 г, 1 ммоль), промежуточного продукта 57 (0,4 г, 1 ммоль), Ρά(άρρ£)С12 (0,02 г, 0,02 ммоль) и 2М водного раствора карбоната натрия (2 мл) в 1,4-диоксане (8 мл) дегазировали и перемешивали в атмосфере азота при 110°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь подвергали распределению между Е!ОАс и рассолом, затем органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью ЕЮАс-гексан состава 2:1 и получали искомое соединение (0,21 г, 40%) в виде бесцветного смолообразного вещества. δΗ (400 МГц, ДМСОД6) 8,49 (т, 2Н), 8,36 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,26 (ΐ, I 72, 76 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 4,49 (8, 2Н), 4,43 (8, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 3,68 (8, 3Н), 3,35 (т, 2Н), 3,24 (8, 3Н), 2,03 (т, 2Н), 1,43 (т, 2Н), 1,22 (8, 3Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 570, ВУ 1,62 мин.
Пример 233. 1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-(метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота.
Соединение примера 232 (0,2 г, 0,35 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл), затем добавляли воду (2 мл) и гидрат гидроксида лития (30 мг, 0,71 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 дней. Дополнительно добавляли гидроксид лития (10 мг, 24 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 дней. Реакционную смесь разбавляли водой (~6 мл) и промывали с помощью Е!ОАс. Водный слой осторожно нейтрализовывали несколькими каплями уксусной кислоты, затем экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органический экстракт промывали водой, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сиропообразное вещество растирали с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и гексаном, затем сушили и получали искомое соединение (70 мг, 40%) в виде светло-коричневого твердого вещества. δΗ (400 МГц, ДМСОД6) 12,40 (Ьг 8, 1Н), 8,49 (ά, ΐ 1,5 Гц,
- 136 028722
2Н), 8,35 (б, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,55 (б, 1 11,2 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,26 (ί, 1 72, 76 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 6,97 (бб, 1 7,5, 1,2 Гц, 1Н), 4,48 (8, 2Н), 4,43 (8, 2Н), 4,27 (т, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 3,24 (т, 3Н), 2,01 (т, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 1,19 (8, 3Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 556, ВУ 2,00 мин.
Пример 234. Метил-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]-4-изопропилпиперидин-4-карбоксилат.
Получали из промежуточного продукта 7 и промежуточного продукта 248 в соответствии с общей методикой А, искомое соединение (выход 20%) получали в виде белого кристаллического твердого вещества. 5н (400 МГц, ДМСО-б6) 8,66 (т, 2Н), 8,38 (8, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,29 (ί, 1 72, 76 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 4,64 (т, 2Н), 4,37 (т, 2Н), 3,72 (8, 3Н), 2,87 (т, 2Н), 2,32 (8, 3Н), 2,11 (т, 2Н), 1,72 (т, 1Н), 1,39 (т, 2н), 0,82 (б, 1 4 Гц, 6Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 550, ВУ 2,52 мин.
Пример 235. Метил-1-[5-(3-{1-[2-(дифторметокси)фенил]этил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
Раствор соединения примера 43 (1 г, 1,97 ммоль) и метилйодида (0,25 мл, 4,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) охлаждали в атмосфере азота до -78°С и по каплям добавляли 1М раствор гексаметилдисилазана лития (8,0 мл, 8 ммолей). Смесь перемешивали в течение ночи, позволяя температуре медленно повыситься до температуры окружающей среды. Реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮЛс и рассолом. Органический слой один раз промывали рассолом, сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали в вакууме, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на 8ι02 при элюировании смесью ЕЮЛс-гексан (4:1 об./об.). Остаток кристаллизовали из смеси диэтиловый эфир/гексан, отфильтровывали и промывали смесью диэтиловый эфир/гексан, затем сушили и получали искомое соединение (0,26 г, 25%) в виде белого твердого вещества. δΗ (400 МГц, ДМСО-б6) 8,63 (т, 2Н), 8,35 (т, 1Н), 7,56 (бб, 1 7,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,16 (б, 1 7,9 Гц, 1Н), 7,12 (ί, 1 72, 76 Гц, 1Н), 4,96 (т, 1Н), 4,25 (т, 2Н), 3,66 (8, 3Н), 3,34 (т, 2Н), 2,27 (8, 3Н), 2,03 (т, 2Н), 1,72 (б, 1 7,3 Гц, 3Н), 1,44 (т, 2Н), 1,23 (т, 3Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 536, ВУ 2,31 мин.
Пример 236. 1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]-4-гидроксипиперидин-4-карбоновая кислота.
Получали из промежуточного продукта 7 и промежуточного продукта 250, искомое соединение получали в виде белого лиофилизированного твердого вещества. δΗ (400 МГц, ДМСО-б6) 8,63 (т, 2Н), 8,38 (т, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,29 (ί, 1 72, 76 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,14 (т, 1н), 7,05 (т, 1Н), 4,43 (т, 4Н), 3,34 (т, 2Н), 2,30 (8, 3Н), 1,81 (т, 2Н), 1,56 (т, 2Н) (обмен протона в группе 0Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 510, ВУ 1,56 мин.
Примеры 237-242. Приведенные ниже соединения синтезировали из промежуточного продукта 255 и соответствующей бороновой кислоты в соответствии с общей методикой А.
Соединения примеров 237 и 242 получали из (4-сульфамоилфенил)бороновой кислоты и (6метокси-3-пиридил)бороновой кислоты соответственно.
Соединения примеров 238-241 получали из промежуточных продуктов 71, 38, 256 и 37 соответственно.
Пример Название ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона
237 4-(7-Хлор-3-{[2- (дифторметокси)фенил]метил}-2метилимидазо[ 1,2-а]пиридин-6ил)бензолсульфонамид 2,20 478
238 4-[5-(7-Хлор-3-{[2- (дифторметокси)фенил]метил}-2метилимидазо[ 1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-2-он 2,15 499
239 4-[5-(7-Хлор-3-{[2- (дифторметокси)фенил]метил}-2метилимидазо[ 1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил] морфолин 2,48 486
240 7-Хлор-3-{[2- (дифторметокси)фенил]метил}-2-метил-6- {2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]- пиримидин-5-ил}имидазо[1,2-а]пиридин 2,49 563
241 1-[5-(7-Хлор-3-{[2- (дифторметокси)фенил]метил}-2метилимидазо[ 1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4карбоновая кислота 1,79 528.
242 7-Хлор-3-{[2- (дифторметокси)фенил]метил }-6-(6метоксипиридин-3-ил)-2метилимидазо[ 1,2-а]пиридин 2,62 430
Пример 243. 3-[2-(Дифторметокси)бензил]-7-фтор-2-(метоксиметил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил]пиримидин-5 -ил} имидазо [ 1,2-а]пиридин.
К раствору промежуточного продукта 55 (151 мг, 0,37 ммоль) и промежуточного продукта 256 (126 мг, 0,44 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и 2н. водном растворе фосфата калия (3 мл) добавляли [1,1'-бис
- 137 028722 (дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (16 мг, 0,020 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь подвергали распределению между водой (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 50-100% ЕЮЛс в гексане) и остаток сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (87 мг, 41%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСОά6) 8,56 (ά, 2Н, ί 1,5 Гц), 8,37 (ά, 1Н, ί 7,4 Гц), 7,57 (ά, 1Н, ί 11,2 Гц), 7,27-7,33 (т, 1Н), 7,26 (ΐ, 1Н, ί 74,0 Гц), 7,18-7,22 (т, 1Н), 7,12 (ΐά, 1Н, ί 7,6, 1,0 Гц), 6,97 (άά, 1Н, ί 7,7, 1,3 Гц), 4,49 (5, 2Н), 4,43 (5, 2Н), 3,93 (ΐ, 4Н, ί 4,9 Гц), 3,23 (5, 3Н), 3,19-3,23 (т, 4Н), 2,90 (5, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 577 (М+Н)+, ВУ 2,18 мин.
Пример 244. 3-[(2,5-Диметилфенил)метил] -2-(пиридин-4-илметоксиметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин.
Промежуточный продукт 258 растворяли в ТГФ (5 мл) и ДМФ (5 мл) и охлаждали в бане со льдом. К раствору добавляли 4-(бромметил)пиридингидробромид (1 экв.), затем гидрид натрия (3 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем реакцию останавливали метанолом (2 мл). Реакционную смесь выливали в смесь ДХМ/вода. Органические фазы четырежды промывали водой, сушили над сульфатом магния и фильтровали, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в градиентном режиме при элюировании с помощью 0-20% метанола в ДХМ, затем с помощью препаративной хроматографии (рН 10) и получали искомое соединение (200 мг, 22%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, СЭСТ) 8,48 (ά, ί 6,0 Гц, 2Н), 7,63 (ά, ί 8,50 Гц, 2Н), 7,05-7,22 (т, 4Н), 6,94 (ά, ί 7,5 Гц, 1Н), 6,71 (ΐ, ί 6,6 Гц, 1Н), 6,44 (5, 1Н), 4,77 (5, 2Н), 4,61 (5, 2Н), 4,22 (5, 2Н), 2,35 (5, 3Н), 1,86 (5, 3Н). ЖХМС (ЭР+) (М+Н)+ 358, ВУ
2,30 мин.
Пример 245. 3-{3-[(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-6-(6-метоксипиридин-3-ил)имидазо [1,2-а] пиридин-2 -ил)метокси] фенил}оксазолидин-2-он.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 246 и 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты в соответствии с общей методикой А. 5Н (ДМСО®) 8,39 (ά, 1Н, ί 7,5 Гц), 8,28-8,31 (т, 1Н), 7,88 (άΐ, 1Н, ί 8,6, 2,0 Гц), 7,62 (ά, 1Н, ί 11,2 Гц), 7,31-6,94 (т, 5Н), 6,80-6,74 (т, 1Н), 5,18 (5, 2Н), 4,50-4,38 (т, 4Н), 4,04-3,98 (т, 2Н), 3,89 (5, 3Н). ЖХМС т/ζ 592 (М+Н)+, ВУ 2,55 мин.
Пример 246. 3-{3-[(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-6-(6-оксо-1Н-пиридин-3-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-ил)метокси] фенил}оксазолидин-2-он.
Соединение примера 245 (273 мг, 0,4622 ммоль) смешивали с пиридингидрохлоридом (0,21 г, 1,85 ммоль) и помещали в предварительно нагретый до 160°С нагревательный блок. Реакционную смесь нагревали в течение 5 мин, затем ей давали охладиться до комнатной температуры. Раствор абсорбировали на диоксид кремния, затем очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью от 5% ДХМ/МеОН до 10% ДХМ/МеОН. Полученное твердое вещество промывали водой и сушили и получали искомое соединение (95 мг, 35%) в виде палевого твердого вещества. ЖХМС т/ζ 577',6 (М+Н)+, ВУ 1,81 мин.
Пример 247. 5-(3-[2-(Дифторметокси)бензил] -7-фтор-2-{ [3 -(2-оксо-1,3-оксазолидин-3 -ил)фенокси] метил}имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2-карбоновая кислота.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 246 и 2-карбоксипиридин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой А. ЖХМС т/ζ 561,7 (М-Н)-, ВУ 1,87 мин.
Пример 248. 2-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-6-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5ил] имидазо [1,2-а] пиридин-2 -ил)ацетонитрил.
Промежуточный продукт 245 (387 мг) растворяли в диметилсульфоксиде (2 мл) и обрабатывали цианидом натрия (0,045 г, 0,92 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Раствор разбавляли этилацетатом (50 мл), затем промывали водой (3x50 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное прозрачное масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали палевое твердое вещество (235 мг, 62%). Затем искомое соединение получали по реакции полученного таким образом вещества с промежуточным продуктом 38 в соответствии с общей методикой А. ЖХМС т/ζ 495,6 (М+Н)+, ВУ 2,19 мин.
Пример 249. {1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-ил}метанол.
Промежуточный продукт 68 (0,75 г, 1,95 ммоль), промежуточный продукт 259 (0,700 г, 2,79 ммоль) и Ρά(ΡΡ13)4 (0,113 г, 0,098 ммоль) помещали в круглодонную колбу объемом 100 мл. Добавляли 1,4диоксан (30 мл) и 2М водный раствор карбоната натрия (12 мл, 24 ммоль), затем колбу продували азотом и смесь нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью ЕЮЛс (3x50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное желтое полужидкое вещество очищали с помощью НФ (нормальная фаза) флэш-хроматографии (§Ю2, ЕЮЛс/гексаны, 10-100%) и получали искомое соединение (690 мг, 69%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО- 138 028722 й6) 8,46 (5, 2Н), 8,33 (й, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,47 (й, 1 11,3 Гц, 1Н), 7,29-7,19 (т, 1Н), 7,26 (ΐ, 1 74,1 Гц, 1Н), 7,157,10 (т, 2Н), 7,00 (т, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 4,32 (5, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 3,46 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 2,27 (5, 3Н), 1,50 (т, 2Н), 1,33 (т, 2Н), 0,95 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС: МН+ т/ζ 512,8, ВУ 2,14 мин.
Пример 250. 1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбальдегид.
Соединение примера 249 (0,62 г, 1,212 ммоль) в ДХМ (5 мл) обрабатывали перйодинаном ДессаМартина (0,6360 г, 1,455 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Добавляли водный раствор тиосульфата натрия (5 мл) и насыщенный водный раствор NаΗСΟ3 (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Затем реакционную смесь экстрагировали с помощью ДХМ (2x50 мл) и объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное оранжевое твердое вещество очищали с помощью НФ флэш-хроматографии (§Ю2, ЕЮЛс/гексаны, 5100%) и получали искомое соединение (570 мг, 92%) в виде прозрачного оранжевого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО-й6) 9,52 (5, 1Н), 8,49 (й, 1 1,6 Гц, 2Н), 8,34 (й, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,46 (й, 1 11,3 Гц, 1Н), 7,32-7,26 (т, 1Н), 7,26 (ΐ, 1 74,1 Гц, 1Н), 7,16 (т, 2Н), 7,02 (5, 1Н), 4,33 (5, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н),
2,28 (5, 3Н), 1,92 (т, 2Н), 1,42 (т, 2Н), 1,07 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС: МН+ т/ζ 510,8, ВУ 2,18 мин.
Пример 251. 1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-сульфонамид.
Получали из промежуточного продукта 68 (0,2 г, 0,519 ммоль) и промежуточного продукта 260 (0,23 г, 0,804 ммоль) по методике, описанной в примере 249. Полученное почти белое твердое вещество растирали с ЕЮЛс и диэтиловым эфиром. Полученное почти белое твердое вещество (250 мг) дополнительно очищали с помощью НФ колоночной флэш-хроматографии (§Ю2, ЕЮЛс/гексаны, 75-100%) и получали искомое соединение (160 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО-й6) 8,43 (й, 1 1,6 Гц, 2Н), 8,11 (й, 1 7,2 Гц, 1Н), 7,33-7,27 (т, 2Н), 7,21-7,08 (т, 3Н), 6,90 (ΐ, 1 74,1 Гц, 1Н), 4,98 (т, 2Н), 4,38 (5, 2Н), 3,35 (т, 1Н), 3,00 (т, 2Н), 2,43 (5, 3Н), 2,36 (т, 2Н), 1,70 (т, 2Н). ВЭЖХ-МС: МН+ т/ζ 547,7, ВУ 2,05 мин.
Пример 252. 3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метил-6-{2-[4-(метилсульфонил) пиперидин- 1 -ил] пиримидин-5 -ил}имидазо [ 1,2-а]пиридин.
Получали из промежуточного продукта 68 (0,2 г, 0,519 ммоль) и промежуточного продукта 261 (0,23 г, 0,804 ммоль) по методике, описанной в примере 249. Полученное неочищенное почти белое твердое вещество очищали с помощью НФ колоночной флэш-хроматографии (§Ю2, ЕЮЛс/гексаны, 75100%) и получали искомое соединение (168 мг) в виде белого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСОй6) 8,59 (й, 1 1,6 Гц, 2Н), 8,43 (й, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,32 (т, 4Н), 7,26-7,16 (т, 1Н), 7,09-7,06 (т, 1Н), 4,90 (т, 2Н), 4,40 (5, 2Н), 3,55 (т, 1Н), 3,02 (т, 5Н), 2,34 (5, 3Н), 2,17 (т, 2Н), 1,60 (т, 2Н). ВЭЖХ-МС: т/ζ МН+
546,6, ВУ 1,78 мин.
Пример 253. ^({1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин6-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}сульфонил)ацетамид.
Соединение примера 251 (0,14 г, 0,256 ммоль) и уксусный ангидрид (0,0404 г, 0,384 ммоль) суспендировали в ДХМ (3 мл) и добавляли хлорид цинка (0,0011 г, 0,0077 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли ТГФ (1 мл) и температуру в течение 1 ч повышали до 60°С. Добавляли ацетилхлорид (0,100 мл) и небольшое количество ДМАП ^^-диметил-4-аминопиридин). Дополнительно добавляли хлорид цинка (0,0011 г, 0,0077 ммоль) и нагревание продолжали при 60°С в течение 48 ч. Добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x50 мл). Объединенный органический слой концентрировали в вакууме и очищали с помощью НФ колоночной флэш-хроматографии (§Ю2, МеОН/ЕЮЛс, 0-5%) и получали искомое соединение (34 мг, 23%) в виде белого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО-й6) 11,62 (т, 1Н), 8,52 (т, 2Н), 8,38 (й, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,47 (й, 1 11,3 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,26 (ΐ, 1 74,1 Гц, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 7,02 (т, 1Н), 4,80 (т, 2Н), 4,33 (5, 2Н), 3,74 (т, 1Н), 3,04 (т, 2Н), 2,28 (5, 3Н), 2,05 (т, 2Н), 2,00 (5, 3Н), 1,59 (т, 2Н). ВЭЖХ-МС: т/ζ МН+ 589,7, ВУ 1,53 мин.
Пример 254. 5-{1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин6-ил]пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ол.
Получали из промежуточного продукта 68 (0,2 г, 0,519 ммоль) и промежуточного продукта 262 (0,23 г, 0,804 ммоль) по методике, описанной в примере 249, искомое соединение (45 мг) в виде белого твердого вещества получали после сушки вымораживанием. 5Н (300 МГц, ДМСО-й6) 12,05 (т, 1Н), 8,45 (т, 2Н), 8,30 (й, 1 7,4 Гц, 1Н), 7,41 (й, 1 11,3 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,19 (ΐ, 1 74,1 Гц, 1Н), 7,08 (т, 2Н), 6,94 (т, 1Н), 4,53 (т, 2Н), 4,28 (5, 2Н), 3,13 (т, 2Н), 2,95 (т, 1Н), 2,21 (5, 3Н), 1,91 (т, 2Н), 1,50 (т, 2Н). ВЭЖХ-МС: т/ζ МН+ 552,8, ВУ 1,85 мин.
Пример 255. {1-[5-(3-{1-[2-(Дифторметокси)фенил]этил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-ил}метанол.
Получали из промежуточного продукта 263 (0,5 г, 1,25 ммоль) и промежуточного продукта 259 (0,32 г, 1,25 ммоль) по методике, описанной в примере 249, искомое соединение (630 мг) получали в виде почти белого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО-й6) 8,54 (т, 1Н), 8,48 (т, 2Н), 7,60 (т, 3Н), 7,32 (т,
- 139 028722
2Н), 7,16 (т, 1Н), 4,98 (т, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 3,49 (т, 2Н), 3,21 (з, 2Н), 2,19 (т, 3Н), 1,71 (т, 3Н), 1,48 (т, 2Н), 1,24 (т, 2Н), 0,97 (з, 3Н). ВЭЖХ-МС: т/ζ МН+ 526,8, ВУ 1,99 мин.
Пример 256. 1-{3-[(6-Бром-3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2ил)метиламино]фенил}пирролидин-2-он.
К раствору 1-(3-аминофенил)пирролидин-2-она (105 мг, 0,60 ммоль) и промежуточного продукта 264 (200 мг, 0,50 ммоль) в ТГФ (5 мл), охлажденному в бане со льдом, одной порцией добавляли борогидрид натрия (23 мг, 0,60 ммоль). Через 1 ч реакционная смесь становилась оранжевой и ей давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь подвергали распределению между водным раствором бикарбоната натрия и ЕЮАс. Органический слой сушили (устройство для разделения фаз) и выпаривали в вакууме. Полученный неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (75 мг, 27%) в виде белого порошкообразного вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО-й6) 8,58 (й, 1Н, 1 6,7 Гц), 7,66 (й, 1Н, 1 9,6 Гц), 7,25 (т, 3Н), 7,07 (1Й, 1Н, 1 7,5, 1,1 Гц), 6,98 (т, 1Н), 6,90 (т, 2Н), 6,82 (т, 1Н), 6,38 (т, 1Н), 6,02 (ΐ, 1Н, 1 5,6 Гц), 4,42 (з, 2Н), 4,27 (й, 2Н, 1 5,6 Гц), 3,70 (ΐ, 2Н, 1 6,9 Гц), 2,43 (ΐ, 2Н, 1 7,8 Гц), 2,00 (т, 2Н). ЖХМС (ЭР+) 560 (М+Н)+, ВУ 2,4 мин.
Пример 257. трет-Бутил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-{[3-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенокси]метил}имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 246 (0,2 г, 0,36 ммоль), трет-бутил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилата (170 мг, 0,43 ммоль), тетракис (трифенилфосфин)палладия(0) (41 мг, 0,036 ммоль) и карбоната калия (0,099 г, 0,71 ммоль) в 1,4-диоксане (2М) нагревали микроволновым излучением при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между водным раствором бикарбоната натрия и ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 1-10% МеОН в ДХМ) и получали искомое соединение (75 мг, 28%). ЖХМС (ЭР+) 747 (М+Н)+, ВУ 3,0 мин.
Пример 258. 3-{3-[(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-6-[2-(пиперазин-1-ил)пиримидин5-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метокси]фенил}оксазолидин-2-он гидрохлорид.
К раствору соединения примера 257 (50 мг, 0,067 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 4М раствор НС1 в 1,4-диоксане (5 мл, 20 ммолей) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток сушили вымораживанием и получали искомое соединение (25 мг, 58%). 5Н (300 МГц, ДМСО-й6) 9,23 (т, 2Н), 8,68 (т, 1Н), 8,63 (й, 2Н, 1 1,4 Гц), 7,86 (й, 1Н, 1 10,2 Гц),
7,29 (т, 4Н), 7,19 (т, 1Н), 7,12 (йй, 1Н, 1 7,8, 1,5 Гц), 7,08 (т, 2Н), 6,77 (йй, 1Н, 1 8,0, 2,0 Гц), 5,25 (з, 2Н), 4,56 (з, 2Н), 4,43 (т, 2Н), 4,02 (т, 6Н), 3,19 (т, 4Н). ЖХМС (ЭР+) 647 (М+Н)+, ВУ 1,90 мин.
Пример 259. 3-{1-[2-(Дифторметокси)фенил]этил}-7-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил) имидазо [1,2-а] пиридин.
Смесь промежуточного продукта 263 (0,50 г, 1,25 ммоль), пинаколового эфира (1-метилпиразол-4ил)бороновой кислоты (313 мг, 1,503 ммоль) и карбоната натрия (398 мг, 3,76 ммоль) в 1,2диметоксиэтане (5 мл) и воде (2,5 мл) дегазировали аргоном. Добавляли транс-бис(трифенилфосфин) хлорид палладия(П) (88 мг, 0,125 ммоль) и смесь перемешивали при 95°С в течение 1 ч. После концентрирования смеси твердое вещество переносили в ЕЮАс (25 мл) и промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (при элюировании с помощью от 1 до 10% метанола в ДХМ). Полученное неочищенное вещество очищали на колонке с обращенной фазой С18 (12 г, элюент: от 5% воды до 100% ацетонитрила + 0,1% муравьиной кислоты). Собранные фракции лиофилизировали и получали искомое соединение (312 мг, 62%) в виде почти белого вспененного вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-й6) 8,42 (й, 1 7,3 Гц, 1Н), 8,06 (й, 1 2,6 Гц, 1Н), 7,80 (з, 1Н), 7,57-7,55 (т, 1Н), 7,40-7,24 (т, 4Н), 7,14 (й, 1 7,8 Гц, 1Н), 7,10 (ΐ, 1 74,0 Гц, 1Н), 4,94 (ц, 1 7,2 Гц, 1Н), 3,90 (з, 3Н), 2,19 (з, 3Н), 1,70 (й, 1 7,3 Гц, 3Н). ЖХМС (рН 10): [М+Н]+ 401, ВУ 3,503 мин.
Пример 260. Бутил-1-[5-(3-{ [2-(дифторметокси)фенил] метил} -7-фтор-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
Суспензию натриевой соли соединения примера 46 (207 мг, 0,38 ммоль) и тетра-н-бутиламмонийхлорида (42 мг, 1,5 ммоль) в ДМСО (2,5 мл) нагревали в герметизированной пробирке микроволновым излучением при 180°С в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (30 мл) и промывали с помощью НС1 (1М, 20 мл), водой (2x20 мл) и рассолом (20 мл), затем органические слои сушили над Мд8О4 и растворитель удаляли. Полученное неочищенное желтое смолообразное вещество (270 мг) очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с УФ-детектированием (методика с использованием рН 10 при элюировании с помощью 50-65% растворителя В) и получали искомое соединение (90 мг, 41%) в виде бесцветного смолообразного вещества. 5Н (400 МГц, СОЮЭ) 8,39 (з 2Н), 8,10 (й, 1Н, 1 7,3 Гц), 7,32-7,26 (т 2Н), 7,21 (т, 1Н), 7,16 (ΐ, 1Н, 1 7,7 Гц), 7,10-7,08 (т, 1Н), 6,92 (ΐ, 1Н, 1 74 Гц), 4,42 (ΐ, 2Н, 1 4,0 Гц), 4,38 (з, 2Н), 4,18 (ΐ, 2Н, 1 6,4 Гц), 3,40-3,37 (т, 2Н), 2,42 (з, 3Н), 2,17 (й, 2Н, 1 13,6 Гц), 1,69 (т, 2Н), 1,51-1,42 (т, 4Н), 1,26 (з, 3Н), 0,99 (ΐ, 3Н, 1 7,3 Гц). ВЭЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 582,8, ВУ 3,04 мин.
- 140 028722
Примеры 261 и 262. Метил-4-[5-[3-[[2-(дифторметокси)фенил]метил]-7-фтор-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил]пиримидин-2-ил]-1-метилциклогексанкарбоксилат (цис и транс-изомеры).
К суспензии промежуточного продукта 274 (300 мг, 0,56 ммоль) в Е1ОН (25 мл), МеОН (5 мл) и Е1ОАс (5 мл) добавляли палладий на угле (30 мг) и реакционную смесь нагревали при 50°С в атмосфере Н2 (1 атм.) в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, затем остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
Соединение примера 261 (цис-изомер) (92 мг, 31%) получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (рН 10) т/ζ 539,8 [М+Н]+, ВУ 2,69 мин.
Соединение примера 262 (транс-изомер) (20 мг, 7%) получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (рН 10) т/ζ 539,8 [М+Н]+, ВУ 2,63 мин.
Пример 263. цис-4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин6-ил)пиримидин-2-ил]-1-метилциклогексанкарбоновая кислота.
Искомое соединение синтезировали из соединения примера 261 в соответствии с методикой получения соединения примера 152. ВЭЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 525,8 [М+Н]+, ВУ 1,55 мин.
Пример 264. Меглумин (8-анти)-3-(5-{3-[2-(дифторметокси)бензил]-7-фтор-2-(гидроксиметил) имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
Суспензию промежуточного продукта 275 (200 мг, 0,35 ммоль) в ТГФ (5 мл) обрабатывали водой (1 мл) и 10% водным раствором №ЮН (210 мкл) и нагревали при 70°С в течение 10 ч. Реакционную смесь подкисляли путем добавления уксусной кислоты (2 мл) и подвергали распределению между водой (30 мл) и Е1ОАс (30 мл). Водный слой экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (30 мл) и рассолом (30 мл), затем сушили над М§§О4 и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное твердое вещество растирали с диизопропиловым эфиром и получали карбоновую кислоту (117 мг) в виде почти белого твердого вещества. δН (300 МГц, ДМСОЛ6) 12,20 (Ьг 8, 1Н), 8,47 (ά, 1Н, ί 1,7 Гц), 8,32 (ά, 1Н, ί 7,3 Гц), 7,69 (ά, 1Н, ί 6,3 Гц), 7,54 (ά, 1Н, ί 11,2 Гц), 7,31-7,25 (т, 2Н), 7,26 (1, 1Н, ί 74 Гц), 7,19 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 5,11 (Ьг 8, 1Н), 4,58 (8, 2Н), 4,45-4,38 (т, 4Н), 3,02 (ά, 2Н, ί 12 Гц), 2,68 (8, 1Н), 2,59 (8, 2Н), 1,71-1,65 (т, 2Н), 1,40-1,35 (т, 2Н), 1,04 (ά, 2Н, ί 6 Гц). Это вещество растворяли в метаноле (20 мл) и МеСN (10 мл) и обрабатывали метилглюкамином (42 мг, 211 ммолей, добавляли в смеси метанол/вода, 3 мл). Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (110 мг) палевого рыхлого твердого вещества. ЖХМС (рН 10): т/ζ 554,8 [М+Н]+, ВУ 1,24 мин.
Пример 265. (3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-6-[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил] имидазо [1,2-а] пиридин-2 -ил)метанол.
Получали из промежуточного продукта 54 и 2-(метилсульфонил)пиридин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой А. Искомое соединение (38 мг, 16%) получали в виде бежевого порошкообразного вещества. δН (300 МГц, ДМСОЛ6) 8,93 (8, 1Н), 8,53 (ά, 1Н, ί 8,0 Гц), 8,33 (ά1, 1Н, ί 8,5, 1,9 Гц), 8,16 (άά, 1Н, ί 8,3, 0,6 Гц), 7,63 (ά, 1Н, ί 13,5 Гц), 7,26 (1, 1Н, ί 74 Гц), 7,25-7,31 (т, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 5,12 (1, 1Н, ί 5,5 Гц), 4,58 (ά, 2Н, ί 5,5 Гц), 4,48 (8, 2Н), 3,29 (8, 3Н). ЖХМС (рН 10): т/ζ 460,6 [М-ОН]+, ВУ 1,74 мин.
Пример 266. 2-{1-[7-Фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]этил} фенилметансульфонат.
Раствор промежуточного продукта 270 (90 мг, 0,26 ммоль) в пиридине (1 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали метансульфонилхлоридом (59 мг, 0,51 ммоль, 0,04 мл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 3 ч. Дополнительно добавляли метансульфонилхлорид (22,1 мг, 0,193 ммоль). После перемешивания в течение 90 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме и добавляли Е1ОАс. Смесь промывали водой и рассолом, сушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (при элюировании с помощью от 0,5 до 6% метанола в ДХМ). Выделенное желтоватое масло лиофилизировали из смеси ацетонитрила и воды и получали искомое соединение (37,5 мг, 43%) в виде белого вспененного вещества. ЖХМС (рН 10): [М+Н]+ 429, ВУ 3,351 мин.
Пример 267. 2-{(1§ или 1К)-1-[7-Фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]этил}фенилметансульфонат.
Очистка рацемического соединения примера 266 с помощью НЖХ препаративной ВЭЖХ с использованием колонки СЫгасе1 ОЭ (50x266 мм) при 25°С при элюировании с помощью 20% 2-пропанола в СО2 при 360 мл/мин давала искомое соединение (10,1 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. Хиральная ВЭЖХ (СЫга1се1 О1-Н, 30% Е1ОН, 70% н-гептана, 0,1% диэтиламина, 30°С, 1 мл/мин, размер частиц: 5 мкм): ВУ 7,35 мин. Оптическое вращение: +71,7°. ЖХМС (рН 10): т/ζ 429,6 [М+Н]+. ВУ 1,98 мин.
Пример 268. 3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-6-[2-(метилсульфанил)пиримидин-5-ил]имидазо-[1,2-а] пиридин.
Получали из промежуточного продукта 7 и 2-(метилсульфанил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидина (0,69 г, 4,1 ммоль) в соответствии с общей методикой А. Искомое со- 141 028722 единение (900 мг, 80%) получали в виде розового твердого вещества. ВЭЖХ-МС (рН 10): т/ζ 413,6 [М+Н]+, ВУ 1,96 мин.
Пример 269. 3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-6-[2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил]имидазо-[1,2-а] пиридин.
Раствор соединения примера 268 (4 г, 9,697 ммоль) в МеОН (150 мл) и ацетоне (20 мл) при 0°С обрабатывали оксоном® (пероксимоносульфат калия; 11,92 г, 19,39 ммоль) в воде (100 мл). Полученной суспензии давали нагреться до КТ и ее перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали водой и экстрагировали с помощью ДХМ (4x300 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Порцию полученного неочищенного желтого твердого вещества (4,4 г, 100%) дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (56 мг получали из 130 мг неочищенного вещества) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 445,6 [М+Н]+, ВУ 1,54 мин.
Пример 270. 1 -(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил] -7-фтор-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-карбонитрил.
Получали из промежуточного продукта 68 и промежуточного продукта 265 в соответствии с общей методикой А. Искомое соединение (380 мг, 39%) получали в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 507,8 [М+Н]+, ВУ 2,38 мин.
Пример 271. 5-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин2-ил)тетрагидро-2Н-[1,2,5]тиадиазоло [2,3-а]пиразин-3 (3аН)-он-1,1 -диоксид.
Получали из промежуточного продукта 7 и промежуточного продукта 266 в соответствии с общей методикой А. Искомое соединение (20 мг, 7%) получали в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 556,2 [М+Н]+, ВУ 0,70 мин.
Пример 272. 1-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин2-ил)-И-метоксипиперидин-4-карбоксамид.
Раствор соединения примера 23 (0,108 г, 0,22 ммоль), О-метилгидроксиламингидрохлорида (0,022 г, 0,26 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (0,053 г, 0,26 ммоль) и ДИПЭА (0,057 г, 0,44 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при КТ в течение 18 ч. Дополнительно добавляли О-метилгидроксиламингидрохлорид (0,10 г, 1,2 ммоль) и ДИПЭА (300 мкл) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до КТ, обрабатывали водой (10 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме и полученное оранжевое масло очищали с помощью КФХ (при элюировании с помощью 3-10% МеОН в ДХМ) и получали искомое соединение (4 мг, 3%) в виде оранжевого твердого вещества. ВЭЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 523,8 [М+Н]+, ВУ 1,82 мин.
Пример 273. 1 -(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин2 -ил) -2 -метил-1,4 -диазепан-5 -он.
Получали из промежуточного продукта 267 и промежуточного продукта 7 в соответствии с общей методикой А. Искомое соединение (47 мг, 1 8%) получали в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 493,8 [М+Н]+, ВУ 1,78 мин.
Пример 274. 1-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин2-ил)-7-метил-1,4-диазепан-5-он.
Получали из промежуточного продукта 268 и промежуточного продукта 7 в соответствии с общей методикой А. Искомое соединение (46 мг, 17%) получали в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 493,8 [М+Н]+, ВУ 1,81 мин.
Пример 275. 1 -(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин2-ил)-И-(метилсульфонил)пиперидин-4-карбоксамид.
Раствор соединения примера 23 (0,138 г, 0,28 ммоль) в ДХМ (6 мл) обрабатывали метансульфонамидом (0,1 г, 1,0 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлоридом (0,2 г, 1,0 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (0,033 г, 0,28 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный остаток подвергали распределению между ДХМ (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой концентрировали в вакууме и неочищенный остаток очищали с помощью КФХ на силикагеле (при элюировании с помощью 0-10% МеОН/ДХМ) и получали искомое соединение (38 мг, 24%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 571,7 [М+Н]+, ВУ 1,49 мин.
Пример 276. Натриевая соль 3-[2-(дифторметокси)бензил]-7-фтор-2-(метоксиметил)-6-{2-[4-(2Нтетразол-5 -ил)пиперидин-1 -ил]пиримидин-5-ил}имидазо [ 1,2-а]пиридина.
Получали из промежуточного продукта 55 и промежуточного продукта 269 в соответствии с общей методикой А. Искомое соединение (120 мг, 60%) получали в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (рН 10): т/ζ 566,8 [М+Н]+, ВУ 1,73 мин.
Пример 277. 3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-6-{2-[(1К,5§)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил] пиримидин-5 -ил} имидазо [1,2-а] пиридин.
Смесь промежуточного продукта 29 (0,25 г, 0,56 ммоль), З-окса-8-азабицикло
- 142 028722 [3.2.1]октангидрохлорида (0,12б г, 0,84 ммоль) и триэтиламина (0,12 г, 1,13 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) и воде (5 мл) и нагревали микроволновым излучением при 140°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью ДХМ (2x50 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме и очищали с помощью КФХ на силикагеле (при элюировании с помощью 0-2% ΜеΟΗ в ΕίΟΛο) и получали искомое соединение (23 мг, 9%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХМС (рН 10): т/ζ 478,8 [Μ+Η]+, ВУ 2,29 мин.
Пример 278. 3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-б-{2-[4-(2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-5-ил}имидазо [ 1,2-а]пиридин.
Получали из промежуточного продукта 7 и промежуточного продукта 2б9 в соответствии с общей методикой А. Искомое соединение (32 мг, 11%) получали в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (рН 10): т/ζ 518,8 [Μ+Η]+, ВУ 1,73 мин.
Пример 279. 3-[2-(Дифторметокси)бензил]-б-{2-[(2К,б8)-2,б-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5ил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин.
Раствор промежуточного продукта 29 (0,2 г, 0,45 ммоль), (2§,бК)-2,б-диметилморфолина (0,0б7 г, 0,59 ммоль) и триэтиламина (0,092 г, 0,90 ммоль) в ТГФ (15 мл) и воде (5 мл) нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x50 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме и очищали с помощью КФХ на силикагеле при элюировании с помощью 0-10% ΜеΟΗ в ΕίΟΛο и получали искомое соединение (30 мг, 14%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (рН 10): т/ζ 480,8 [Μ+Η]+, ВУ 2,13 мин.
Пример 280. Этил-1-(5-{3-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил}пиримидин-2 -ил)пирролидин-3 -карбоксилат.
Получали из соединения примера 7 и этилпирролидин-3-карбоксилатгидрохлорида в соответствии с общей методикой В. Искомое соединение (31 мг, 11%) получали в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (рН 10): т/ζ 508,80 [Μ+Η]+, ВУ 2,47 мин.
Пример 281. 1 -(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-б-ил}пиримидин2-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота.
К раствору соединения примера 280 (0,11 г, 0,22 ммоль) в ТГФ (12 мл) и воде (4 мл) добавляли 1М водный раствор Ν;·ιΟΗ (0,22 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (18 мг, 17%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (рН 10): т/ζ 480,8 [Μ+Η]+, ВУ 1,37 мин.
Пример 282. 1 -(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-б-ил}пиримидин2-ил)азетидин-3-карбоновая кислота.
Получали из промежуточного продукта 29 и азетидин-3-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой В. Искомое соединение (б2 мг, 30%) получали в виде белого твердого вещества. ВЭЖХМС (рН 10): ΜΗ+ т/ζ 4бб,0 [Μ+Η]+, ВУ 1,24 мин.
Пример 283. Этил-1-[5-(3-{1-[2-(дифторметокси)фенил]этил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)пиримидин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
Промежуточный продукт 2б3 (500 мг, 1,25 ммоль) и промежуточный продукт 58 (514 мг, 1,75 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (40 мл), затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (72 мг, 0,0б2б ммоль) и 2,0Μ водный раствор карбоната натрия (8 мл, 1б ммолей). Смесь нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение 2 ч, затем подвергали распределению между ΕίΟΛο (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), сушили (^^ΟΛ, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, градиентный режим: от 40 до 80% ΕίΟΛο в изогексанах) давала искомое соединение (470 мг, бб%) в виде белого вспененного твердого вещества. δΗ (300 МГц, ДМСО-4б) 8,48 (4, 2Н, 1 1,6 Гц), 8,35 (4, 1Н, 1 7,5 Гц), 7,54 (44, 1Н, 1 7,5, 1,6 Гц), 7,41 (4, 1Н, 1 11,3 Гц), 7,29 (т, 2Н), 7,13 (4, 1Н, 1 7,5 Гц), 7,09 (ί, 1Н, 1Н-Р 73,9 Гц), 4,92 (т, 1Н), 4,28 (т, 2Н), 4,14 (д, 2Н, 1 7,1 Гц), 3,29 (т, 2Н), 2,19 (5, 3Н), 2,03 (т, 2Н), 1,69 (4, 3Н, 1 7,3 Гц), 1,43 (т, 2Н),
1,21 (т, б Н). ЖХМС (рН 10) ΜΗ+ (568,8), ВУ 2,99 мин.
Пример 284. 1-[5-(3-{1-[2-(Дифторметокси)фенил]этил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-бил)пиримидин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота.
Соединение примера 283 (75 мг, 0,18 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл) и добавляли воду (0,5 мл), затем ΤίΟΗ·Η2Ο (30 мг, 0,72 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 3 ч, затем добавляли метанол (4 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и сушили вымораживанием. Полученное твердое вещество обрабатывали уксусной кислотой (100 мкл) в ДМСО (1 мл) и водой (1 мл). Смесь обрабатывали диоксидом кремния, затем сушили вымораживанием для удаления растворителя. Остаток очищали с помощью хроматографии (от 5 до 15% ΜеΟΗ в СН2С12), затем сушили вымораживанием из смеси ΜеСN/вода в течение ночи и получали искомое соединение (3б мг, 51%) в виде белого твердого вещества. δΗ (300 МГц, ДМСО-4б) 12,30 (Ьг 5, 1Н), 8,40 (4, 2Н, 1 1,6 Гц), 8,27 (4, 1Н, 1 7,5 Гц), 7,47 (44, 1Н, 1 7,5, 1,7 Гц), 7,2б (т, 3Н), 7,0б (т, 1Н), 7,02 (ί, 1Н, 1 74,0 Гц), 4,8б (т, 1Н), 4,21 (4ί, 2Н, 1 13,4, 4,1 Гц), 3,27 (т, 2Н), 2,13 (5, 3Н), 1,94 (т, 2Н), 1,62 (4, 3Н,
- 143 028722
7,3 Гц), 1,32 (т, 2Н), 1,12 (5, 3Н). ЖХМС (рН 10): Μ^ (540,8), ВУ 1,97 мин.
Пример 285. 1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-он.
Промежуточный продукт 68 (1,00 г, 2,60 ммоль), 1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-он (0,945 г, 3,12 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,150 г, 0,130 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (40 мл) и добавляли 2,0Μ водный раствор карбоната натрия (8 мл, 16 ммолей). Смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом (150 мл) и промывали водой (150 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме. Оставшееся твердое вещество перекристаллизовывали из смеси Е1ОАс:изогексаны (1:2, 30 мл) и получали искомое соединение (1,05 г, 2,18 ммоль) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО-46) 8,58 (4, 2Н, 1 1,6 Гц), 8,37 (4, 1Н, 1 7,5 Гц), 7,50 (т, 1Н), 7,30 (т, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 7,00 (т, 1Н), 4,34 (5, 2Н), 4,10 (1, 4Н, 1 6,1 Гц), 2,44 (1, 4Н, 1 6,2 Гц), 2,28 (5, 3Н). ЖХМС (рН 10): Μ^ (482,8), ВУ 2,08 мин.
Пример 286. 1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-ол.
Соединение примера 285 (150 мг, 0,31 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (10 мл) и охлаждали в атмосфере азота до -78°С. Добавляли метилмагнийбромид (114 мкл, 0,34 ммоль, 3,00М) и смеси при перемешивании в течение 3 ч давали нагреться до комнатной температуры. Реакцию останавливали водой (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью Е1ОАс (50 мл), затем сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, от 50 до 80% Е1ОАс в изогексанах). Содержащие продукт фракции концентрировали в вакууме и растирали с диэтиловым эфиром. Полученное белое твердое вещество сушили в вакууме и получали искомый продукт (35 мг, 23%) в виде белого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО-46) 8,46 (4, 2Н, 1 1,6 Гц), 8,34 (4, 1Н, 1 7,5 Гц), 7,46 (4, 1Н, 1 11,3 Гц), 7,30 (т, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 7,00 (т, 1Н), 4,42 (5, 1Н), 4,33 (5, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 2,28 (5, 3Н), 1,47 (т, 4Н), 1,15 (5, 3Н). ЖХМС (рН 10): Μ^ (498,8), ВУ 2,21 мин.
Пример 287. 1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]-4-(трифторметил)пиперидин-4-ол.
Соединение примера 285 (150 мг, 0,31 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли (трифторметил)триметилсилан (51 мкл, 0,35 ммоль), затем фторид цезия (52 мг, 0,34 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли 2М раствор НС1 (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь подщелачивали насыщенным раствором карбоната натрия (3 мл), затем экстрагировали с помощью Е1ОАс (75 мл) и водой (50 мл). Органический слой сушили (№-ь8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии и получали искомое соединение (45 мг, 26%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО-46) 8,31 (4, 2Н, 1 1,5 Гц), 8,16 (4, 1Н, 1 7,4 Гц), 7,27 (4, 1Н, 1 11,3 Гц), 7,09 (т, 1Н), 7,06 (1, 1Н, 1 73,9 Гц), 6,94 (т, 2Н), 6,80 (т, 1Н), 5,95 (5, 1Н), 4,48 (т, 2Н), 4,13 (5, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 2,08 (5, 3Н), 1,56 (т, 2Н), 1,42 (т, 2Н). ЖХМС (рН 10): Μ^ (552,7), ВУ 2,48 мин.
Пример 288. (3К)-1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]пиперидин-3-карбоновая кислота.
Получали из промежуточного продукта 7 (500 мг, 1,36 ммоль) и промежуточного продукта 276 (470 мг, 1,63 ммоль) в соответствии с общей методикой А, искомое соединение (178 мг, 27%) получали в виде белого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО-46) 8,62 (5, 2Н), 8,37 (5, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,45 (т, 1Н),
7,29 (т, 1Н), 7,28 (1, 1Н, 1 74,0 Гц) 7,16 (т, 2Н), 7,04 (т, 1Н), 4,74 (т, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 4,35 (5, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 2,31 (5, 3Н), 2,18 (т, 1Н), 1,99 (т, 1Н), 1,69 (т, 1Н), 1,57 (т, 1Н), 1,39 (т, 1Н). ЖХМС (рН 10): Μ^ (494,8), ВУ 1,55 мин.
Пример 289. 3(8)-1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил]пиперидин-3-карбоновая кислота.
Получали из промежуточного продукта 7 (500 мг, 1,36 ммоль) и промежуточного продукта 277 (470 мг, 1,63 ммоль) в соответствии с общей методикой А, искомое соединение (128 мг, 19%) получали в виде белого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО-46) 8,62 (5, 2Н), 8,37 (5, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,45 (т, 1Н),
7,29 (т, 1Н), 7,28 (1, 1Н, 1 74,0 Гц) 7,16 (т, 2Н), 7,04 (т, 1Н), 4,74 (т, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 4,35 (5, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 2,31 (5, 3Н), 2,18 (т, 1Н), 1,99 (т, 1Н), 1,69 (т, 1Н), 1,57 (т, 1Н), 1,39 (т, 1Н). ЖХМС (рН 10): Μ^ (494,8), ВУ 1,55 мин.
Пример 290. Метил-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат.
Промежуточный продукт 68 (1,50 г, 3,89 ммоль), [2-(4-(метоксикарбонил)пиперидин-1ил)пиримидин-5-ил]бороновую кислоту (синтезировали по методике, аналогичной методике получения промежуточного продукта 37; 1,55 г, 5,84 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (225 мг, 0,194 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (40 мл) и добавляли 2,0Μ водный раствор карбоната натрия (8 мл, 16 ммолей). Смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (150 мл),
- 144 028722 промывали водой (150 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, от 60 до 90% ЕЮЛс в изогексане) и получали искомое соединение (1,35 г, 66,0%) в виде почти белого твердого вещества. δΗ (300 МГц, ДМСО-б6) 8,49 (б, 2Н, 1 1,6 Гц), 8,35 (б, 1Н, 1 7,4 Гц), 7,45 (б, 1Н, 1 11,4 Гц), 7,30 (т, 1Н), 7,26 (ΐ, 1Н, 1 74,1 Гц), 7,15 (т, 2Н), 7,01 (т, 1Н), 4,56 (6ϊ, 2Н, 1 13,2, 3,3 Гц), 4,33 (8, 2Н), 3,62 (8, 3Н), 3,12 (т, 2Н), 2,69 (т, 1Н), 2,28 (8, 3Н), 1,91 (бб, 2Н, 1 13,3, 3,4 Гц), 1,51 (т, 2Н). ЖХМС (рН 10): МН+ (526,8), ВУ 2,35 мин.
Пример 291. 1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат натрия.
Соединение примера 290 (650 мг, 1,24 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли воду (5 мл) и моногидрат гидроксида лития (104 мг, 2,47 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Раствор концентрировали в вакууме для удаления ТГФ, затем обрабатывали уксусной кислотой (150 мкл, 2,5 ммоль) для нейтрализации основания. Полученные твердые вещества отфильтровывали и промывали водой, затем сушили вымораживанием и получали белое твердое вещество (545 мг, 1,07 ммоль). Порцию (350 мг, 0,68 ммоль) растворяли в горячем этаноле (20 мл), затем добавляли №ЮН (27,2 мг, 0,68 ммоль), растворенный в смеси этанол/вода (1:1, 1 мл). Смесь нагревали для растворения всего вещества, затем ей давали кристаллизоваться в течение 3 дней. Твердое вещество отфильтровывали и сушили в высоком вакууме и получали искомое соединение (215 мг) в виде белого твердого вещества. δΗ (300 МГц, ДМСО-б6) 8,45 (б, 2Н, 1 1,6 Гц), 8,35 (б, 1Н, 1 7,4 Гц), 7,45 (б, 1Н, 1 11,3 Гц), 7,32 (т, 1Н), 7,27 (ΐ, 1Н, 74,1 Гц), 7,15 (т, 2Н), 7,02 (т, 1Н), 4,41 (т, 2Н), 4,33 (8, 2Н), 3,10 (т,
2Н), 2,28 (8, 3Н), 2,05 (т, 1Н), 1,75 (т, 2Н), 1,46 (т, 2Н). ЖХМС (рН 10): МН+ (512,8), ВУ 1,77 мин.
Пример 292. (2К)-4-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-(метоксиметил)имидазо-[1,2а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]морфолин-2-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 279 (343 мг, 0,650 ммоль) и промежуточный продукт 55 (189 мг, 0,433 ммоль) растворяли в сухом 1,4-диоксане (15 мл), затем добавляли 2М водный раствор карбоната натрия (1,5 мл, 3,0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (25,1 мг, 0,0217 ммоль) и смесь нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой (75 мл), подкисляли до рН 4,5 уксусной кислотой (~2 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, 12 г, элюент: ДХМ:МеОН:Н2О:АсОН 187:10:1:2), затем сушили вымораживанием в течение ночи и получали искомое соединение (49 мг, 21%) в виде почти белого твердого вещества. δΗ (300 МГц, ДМСО-б6) 8,53 (б, 2Н, 1 1,6 Гц), 8,37 (б, 1Н, 1 7,3 Гц), 7,55 (б, 1Н, 1 11,2 Гц), 7,21 (т, 4Н), 6,98 (т, 1Н), 4,50 (т, 1Н), 4,49 (8, 2Н), 4,42 (8, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 3,97 (т, 2Н), 3,53 (т, 1Н), 3,30 (т, 2Н), 3,22 (8, 3Н). ЖХМС (рН 10): МН+ (544,8), ВУ 1,54 мин.
Пример 293. 2(§)-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-(метоксиметил)имидазо-[1,2а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]морфолин-2-карбоновая кислота.
Получали из промежуточного продукта 278 и промежуточного продукта 55 по методике, аналогичной методике получения соединения примера 292, искомое соединение (35 мг) получали в виде белого твердого вещества. δΗ (300 МГц, ДМСО-б6) 8,53 (б, 2Н, 1 1,6 Гц), 8,37 (б, 1Н, 1 7,3 Гц), 7,55 (б, 1Н, 1 11,2 Гц), 7,21 (т, 4Н), 6,98 (т, 1Н), 4,50 (т, 1Н), 4,49 (8, 2Н), 4,42 (8, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 3,97 (т, 2Н), 3,53 (т, 1Н), 3,30 (т, 2Н), 3,22 (8, 3Н). ЖХМС (рН 10): МН+ (544,8), ВУ 1,54 мин.
Пример 294. (1К,5§)-3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил] -3 -азабицикло [3.1.0] гексан-6-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 29 (250 мг, 0,563 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и добавляли этил-(18,5К)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилатгидрохлорид (105 мг, 0,59 ммоль) и триэтиламин (0,121 г, 1,18 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали в вакууме, затем подвергали распределению между водой и ЕЮЛс. Органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в ТГФ (10 мл) и воде (5 мл) и добавляли 1М водный раствор №ЮН (0,6 мл, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч, затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ при рН 3 давала искомое соединение (7,0 мг, 2,5%) в виде белого твердого вещества. δΗ (300 МГц, ДМСО-б6) 8,63 (8, 2Н), 8,37 (8, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,28 (ΐ, 1Н, 1 74 Гц), 7,15 (т, 2Н), 7,03 (т, 1Н), 4,35 (8, 2Н), 3,87 (б, 2Н, 1 11,5 Гц), 3,56 (т, 2Н), 2,31 (8, 3Н), 2,11 (8, 2Н), 1,32 (ΐ, 1Н, 1 3,0 Гц). ЖХМС (рН 10): МН+ (492,7), ВУ 1,34 мин.
Пример 295. 1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил](гидрокси)метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин6-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоновая кислота.
Получали из промежуточного продукта 6 (250 мг, 0,652 ммоль) и промежуточного продукта 37 (197 мг, 0,783 ммоль) в соответствии с общей методикой А, искомое соединение (53 мг, 16%) получали в виде белого твердого вещества. 5н (300 МГц, ДМСО-б6) 12,26 (8, 1Н), 8,60 (8, 2Н), 8,54 (8, 1Н), 8,01 (бб, 1Н, 1 5,7, 3,5 Гц), 7,50 (т, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 7,11 (т, 1Н), 7,11 (ΐ, 1Н, 1 74,0 Гц), 6,44 (б, 1Н, 1 4,3 Гц), 6,18 (б, 1Н, 1 4,3 Гц), 4,57 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 2,59 (т, 1Н), 2,17 (8, 3Н), 1,91 (т, 2Н), 1,50 (т, 2Н). ЖХМС (рН 10): МН+ (510,8), ВУ 1,17 мин.
- 145 028722
Пример 296. 3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-6-(2,3-диметил-ЗН-имидазол-4-ил)-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин.
Получали из промежуточного продукта 7 (250 мг, 0,681 ммоль) и 1,2-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-имидазола (185 мг, 0,817 ммоль) в соответствии с общей методикой А, искомое соединение (40 мг, 15%) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества. δΗ (300 МГц, ДМСО-й6) 8,08 (т, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,22 (т, 5Н), 7,04 (т, 1Н), 6,83 (8, 1Н), 4,32 (8, 2Н), 3,40 (8, 3Н), 2,35 (8, 3Н), 2,33 (8, 3Н). ЖХМС (рН 10): МН+ (383,8), ВУ 1,84 мин.
Пример 297. Этил-1-[5-(7-хлор-3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
Получали из промежуточного продукта 255 (0,5 г, 1,245 ммоль) и промежуточного продукта 58 в соответствии с общей методикой А, искомое соединение (0,395 г, 56%) получали в виде белого твердого вещества. δΗ (400 МГц, ДМСО-й6) 8,41 (8, 2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,77 (8, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,25 (1, 1Н, I 78 Гц),
7,25 (8, 1Н), 7,16 (т, 2Н), 7,00 (ά, 1Н, I 7,4 Гц), 4,33 (8, 2Н), 4,27 (т, 3Н), 4,15 (ф 2Н, I 7,1 Гц), 2,30 (8, 4Н), 2,03 (т, 2Н), 1,43 (т, 2Н), 1,20 (т, 5Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 570,2, ВУ 1,73 мин.
Пример 298. 1-[5-(7-Хлор-3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат натрия.
К суспензии соединения примера 297 (0,40 г, 0,71 ммоль) в ТГФ (4 мл) и метаноле (4 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (0,67 мл, 0,68 ммоль) и смесь нагревали при 55°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме для удаления органических растворителей и остаток обрабатывали диэтиловым эфиром (50 мл). Эфир декантировали и водный слой разбавляли водой, затем сушили вымораживанием и получали искомое соединение (0,39 г, 97%) в виде почти белого твердого вещества. δΗ 1,07 (8, 3Н), 1,22 (т, 2Н), 2,02 (т, 2Н), 2,28 (т, 2Н), 2,35 (8, 3Н), 4,29 (т, 4Н), 6,99 (т, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 7,24 (8, 1Н), 7,30 (т, 2Н), 7,49 (8, 1Н), 7,75 (ά, I 0,2 Гц, 1Н), 8,30 (8, 1Н), 8,36 (8, 2Н). ЖХМС (рН 3): МН+ 540,0, ВУ 2,02 мин. ЖХМС (рН 10): МН+ 540,0, ВУ 1,69 мин.
Пример 299. 1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]-4-(нитрометил)пиперидин-4-ол.
К суспензии соединения примера 285 (0,3 г, 0,62 ммоль) в ТГФ (4,45 г, 61,7 ммоль, 5,01 мл) добавляли триэтиламин (1,5 мл, 11 ммоль, 1,5 мл), затем нитрометан (0,75 мл, 14 ммоль, 0,75 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир (5 мл) и суспензию фильтровали и промывали диэтиловым эфиром на пористом фильтре и получали искомое соединение (0,228 г, 67%) в виде белого твердого вещества. δΗ (400 МГц, ДМСО-й6) 8,51 (ά, 2Н, I 1,5 Гц), 8,51 (ά, I 1,5 Гц), 8,34 (ά, 1Н, I 7,5 Гц), 8,34 (ά, I 7,5 Гц), 7,46 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,14 (1ά, 1Н, I 7,6, 0,9 Гц), 7,01 (άά, 1Н, I 7,6, 1,2 Гц), 4,58 (8, 2Н), 4,43 (т, 2Н), 4,34 (8, 2Н), 3,35 (т, 4Н), 2,56 (8, 5Н), 2,29 (8, 3Н), 1,67 (т, 4Н). ЖХМС (рН З): МН+ 543,2, ВУ 1,73 мин.
Пример 300. Этил-1-[5-(3-{(амино)[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
Получали из промежуточного продукта 281 (0,40 г, 1,05 ммоль) и промежуточного продукта 58 (0,37 г, 1,27 ммоль) в соответствии с общей методикой А, искомое соединение (0,165 г, 28%) получали в виде белого твердого вещества. δΗ (400 МГц, ДМСО-й6) 8,64 (8, 1Н), 8,61 (8, 2Н), 8,03 (т, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,11 (т, 2Н), 5,87 (8), 5,87 (8, 1Н), 4,28 (т, 2Н), 4,15 (ф 2Н, I 7,0 Гц), 3,33 (т), 2,19 (8, 3Н), 2,04 (ά, 2Н, I 13,5 Гц), 1,44 (т, 2Н), 1,22 (т, 6Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 551,2, ВУ 1,53 мин.
Пример 301. 1-[5-(3-{(Амино)[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат натрия.
К суспензии соединения примера 300 (0,155 г, 0,2815 ммоль) в ТГФ (1 мл) и метанол (1 мл) добавляли 1,0М водный раствор гидроксида натрия (0,27 мл, 0,28 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение всего 18 ч. Смесь концентрировали в вакууме и повторно растворяли в воде (10 мл), затем замораживали и сушили вымораживанием и получали искомое соединение (0,138 г, 90%) в виде почти белого твердого вещества. δυ (400 МГц, ДМСО-й6) 8,62 (ά, 1Н, I 0,2 Гц), 8,54 (8, 2Н), 8,04 (т, 1Н), 7,42 (т, 3Н),
7,11 (т, 1Н), 5,87 (т, 1Н), 4,32 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 2,42 (ά, 2Н, I 5,6 Гц), 2,20 (8, 3Н), 2,08 (т, 2Н), 1,10 (т, 2Н), 0,99 (8, 3Н). ЖХМС (рН 3): МН+ 523,8, ВУ 1,48 мин.
Пример 302. 1-[5-(3-{(Амино)[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]-1,4-диазепан-5-он.
Получали из промежуточного продукта 281 (0,4 г, 1,047 ммоль) и промежуточного продукта 72 (0,27 г, 1,15 ммоль) в соответствии с общей методикой А, искомое соединение (0,380 г, 74%) получали в виде почти белого твердого вещества. δΗ (400 МГц, ДМСО-й6) 8,66 (т, 3Н), 8,03 (т, 1Н), 7,69 (т, 1Н),
7,47 (т, 2Н), 7,36 (т, 2Н), 7,10 (т, 2Н), 5,88 (8, 1Н), 3,98 (т, 4Н), 3,24 (т, 2Н), 2,19 (8, 3Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 494,8, ВУ 1,59 мин.
Пример 303. ^([2-(Дифторметокси)фенил]{2-метил-6-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]имидазо-[1,2-а]пиридин-3 -ил}метил)ацетамид.
Получали из промежуточного продукта 280 (0,25 г, 0,59 ммоль) и промежуточного продукта 38
- 146 028722 (0,136 г, 0,65 ммоль) в соответствии с общей методикой А, искомое соединение (0,074 г, 25%) получали в виде бледно-серого порошкообразного вещества. δΗ (400 МГц, ДМСО-Д6) 9,00 (ά, 1Н, 1 8,2 Гц), 8,64 (5, 1Н), 8,30 (т, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,57 (т, 2Н), 7,46 (т, 2Н), 7,33 (т, 2Н), 7,20 (т, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 7,09 (5, 1Н), 6,92 (ά, 1Н, 1 14,2 Гц), 6,83 (ά, 1Н, 1 8,3 Гц), 6,73 (ά, 1Н, 1 8,1 Гц), 3,73 (т, 7Н), 2,03 (ά, 3Н, 1 14,9 Гц),
1.96 (5, 3Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 509,8, ВУ 1,755 мин.
Пример 304. 2-([2-(Дифторметокси)фенил]{2-метил-6-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 -ил}метокси)уксусная кислота.
К раствору промежуточного продукта 283 (0,1 г, 0,172 ммоль) в ДХМ (5 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (0,7 г, 6 ммолей, 0,5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь помещали в вакуум для удаления ТФК. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (0,079 г, 87%) в виде белого твердого вещества. δΗ (400 МГц, ДМСО-Д6) 9,25 (5, 1Н), 8,81 (5, 2Н), 8,17 (ά, 1Н, 1 9,0 Гц), 7,93 (т, 2Н), 7,49 (т, 2Н), 7,26 (ά, 1Н, 1 8,0 Гц), 7,17 (5, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 4,23 (т, 3Н), 3,75 (т, 10Н), 2,11 (5, 3Н). ЖХМС (рН 3): МН+ 526,8, ВУ 1,56 мин.
Пример 305. 6-Бром-3-{(1К или 1§)-1-[2-(дифторметокси)фенил]этил}-2-метилимидазо[1,2а]пиридин (энантиомер А).
Порцию промежуточного продукта 284 разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ и получали искомое соединение. δΗ (400 МГц, С1Х'13) 7,88 (ά, 1Н, 1 1,3 Гц), 7,32 (ά, 1Н, 1 9,4 Гц), 7,20 (т, 3Н), 7,10 (т, 1Н), 7,05 (т, 2Н), 6,37 (ΐ, 1Н, 1 73,8 Гц), 4,68 (ц, 1Н, 1 7,4 Гц), 2,40 (5, 3Н), 1,70 (ά, 3Н, 1 7,4 Гц). ЖХМС (рН 3): МН+ 381, 383, ВУ 1,67 мин.
Пример 306. 6-Бром-3-{(1К или 1§)-1-[2-(дифторметокси)фенил]этил}-2-метилимидазо[1,2а]пиридин (энантиомер В).
Порцию промежуточного продукта 284 разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ и получали искомое соединение. δΗ (400 МГц, С1Х'13) 7,88 (ά, 1Н, 1 1,3 Гц), 7,32 (ά, 1Н, 1 9,4 Гц), 7,20 (т, 3Н), 7,10 (т, 1Н), 7,05 (т, 2Н), 6,37 (ΐ, 1Н, 1 73,8 Гц), 4,68 (ц, 1Н, 1 7,4 Гц), 2,40 (т, 3Н), 1,70 (ά, 3Н, 1 7,4 Гц). ЖХМС (рН 3): МН+ 381, 383, ВУ 1,67 мин.
Пример 307. 1-[5-(3-{1-[2-(Дифторметокси)фенил]этил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] -1,4-диазепан-5-он.
Получали из промежуточного продукта 284 (0,2 г, 0,52 ммоль) и промежуточного продукта 72 (0,136 г, 0,57 ммоль) в соответствии с общей методикой А, искомое соединение (118 мг, 46%) получали в виде белого твердого вещества. δΗ (400 МГц, ДМСО-Д6) 8,67 (5, 2Н), 8,38 (5, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,54 (т, 2Н), 7,53 (т), 7,44 (т, 1Н), 7,31 (т, 2Н), 7,14 (т, 2Н), 5,76 (5), 4,97 (т, 1Н), 3,98 (т, 4Н), 3,23 (т, 2Н), 2,26 (5, 3Н), 1,73 (т, 3Н). ЖХМС (рН 3): МН+ 493,8, ВУ 1,65 мин.
Пример 308. Метил-1-[5-(3-{1-[2-(дифторметокси)фенил]этил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат.
Получали из промежуточного продукта 284 (0,36 г, 0,94 ммоль) и {2-[4-(метоксикарбонил) пиперидин-1-ил]пиримидин-5-ил}бороновой кислоты (синтезировали по методике, аналогичной методике получения промежуточного продукта 61; 0,30 г, 1,13 ммоль) в соответствии с общей методикой А, искомое соединение (0,32 г, 65%) получали в виде белого вспененного вещества. δΗ (400 МГц, ДМСО-Д6) 8,63 (5, 2Н), 8,36 (5, 1Н), 7,56 (άά, 1Н, 1 7,6, 1,5 Гц), 7,47 (т, 2Н), 7,33 (т, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,15 (ά, 1Н, 1 7,8 Гц),
4.96 (т, 1Н), 4,58 (т, 2Н), 3,63 (т, 3Н), 3,13 (т, 2Н), 2,71 (т, 1Н), 2,26 (5, 3Н), 1,93 (т, 2Н), 1,92 (т), 1,73 (ά, 3Н, 1 7,3 Гц), 1,53 (т, 2Н). ЖХМС (рН 3): МН+ 522,8, ВУ 2,20 мин.
Пример 309. 1-[5-(3-{1-[2-(Дифторметокси)фенил]этил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоновая кислота.
К раствору соединения примера 308 (0,28 г, 0,54 ммоль) в ТГФ (4 мл) при комнатной температуре добавляли моногидрат гидроксида лития (0,04 г, 0,81 ммоль) в воде (1 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Значение рН раствора устанавливали равным 6 путем проводимого по каплям добавления уксусной кислоты. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток обрабатывали ацетоном (2 мл), что приводило к образованию густого твердого осадка. Смесь фильтровали и промывали на пористом фильтре водой и ацетоном, затем сушили в вакууме и получали искомое соединение (0,216 г, 79%) в виде белого твердого вещества. δΗ (400 МГц, ДМСО-ά..) 8,59 (5, 2Н), 8,59 (5), 8,33 (5, 1Н), 8,33 (5), 7,56 (άά, 1Н, 1 7,5, 1,3 Гц), 7,45 (т, 2Н), 7,33 (т, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,16 (ά, 1Н, 1 8,1 Гц), 7,13 (ΐ, 1Н, 1 78 Гц), 4,96 (т, 1Н),
4,47 (т, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 2,18 (т, 1Н), 1,80 (т, 2Н), 1,72 (т, 9Н), 1,49 (т, 2Н). ЖХМС (рН З): МН+ 508,8, ВУ 1,77 мин.
Пример 310. 4-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил](метокси)метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]морфолин.
Получали из промежуточного продукта 285 (0,2 г, 0,55 ммоль) и промежуточного продукта 38 (0,12 г, 0,55 ммоль) в соответствии с общей методикой А, искомое соединение (0,05 г, 20%) получали в виде белого твердого вещества. δΗ (300 МГц, ДМСО-ά..) 8,66 (5, 2Н), 8,56 (ΐ, 1Н, 1 1,1 Гц), 7,84 (άά, 1Н, 1 7,3, 2,0 Гц), 7,53 (т, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 7,16 (т, 2Н), 6,17 (5, 1Н), 3,72 (т, 8Н), 3,33 (5, 3Н), 2,20 (5, 3Н). ЖХМС (рН 3): МН+ 482,8, ВУ 1,88 мин.
Пример 311. Бензил-2-[2-(дифторметокси)фенил]-2-{2-метил-6-[2-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)пири- 147 028722 мидин-5 -ил] имидазо [1,2-а] пиридин-3 -ил}ацетат.
Получали из промежуточного продукта 286 (0,4 г, 0,8 ммоль) и промежуточного продукта 72 (0,226 г, 0,96 ммоль) в соответствии с общей методикой А, искомое соединение (0,254 г, 50%) получали в виде палевого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-ά^ 8,61 (к, 2Н), 8,39 (к, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,55 (т, 3Н),
7,41 (т, 1Н), 7,26 (т, 6Н), 7,18 (ΐ, 1Н, 1 7,6 Гц), 6,97 (ά, 1Н, 1 7,3 Гц), 6,02 (к, 1Н), 5,23 (т, 2Н), 3,96 (ά, 4Н, 1 1,5 Гц), 3,22 (ΐ, 2Н, 1 5,6 Гц), 2,20 (к, 3Н). ЖХМС (рН 3): МН+ 613,8, ВУ 1,97 мин.
Пример 312. 2-[2-(Дифторметокси)фенил]-2-{2-метил-6-[2-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5ил] имидазо [1,2-а] пиридин-3 -ил}уксусная кислота.
К раствору соединения примера 311 (0,219 г, 0,358 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,03 г, 0,716 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Значение рН смеси доводили до равного ~6 путем проводимого по каплям добавления 10% водного раствора лимонной кислоты. Вещество концентрировали в вакууме и остаток промывали ацетоном и получали искомое соединение (0,135 г, 72%). 5Н (300 МГц, ДМСО-ά,·,) 8,57 (т, 3Н), 7,66 (т, 1Н), 7,51 (т, 0Н),
7,41 (άά, 0Н, 1 9,3, 1,5 Гц), 7,23 (т, 1Н), 7,09 (т, 2Н), 6,99 (т, 0Н), 5,31 (т, 0Н), 3,95 (ά, 4Н, 1 3,9 Гц), 3,20 (т, 2Н), 2,25 (к, 3Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 523,2, ВУ 1,05 мин.
Пример 313. 1-[2-(Дифторметокси)фенил]-1-{2-метил-6-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}этанол.
К раствору промежуточного продукта 288 (0,145 г, 0,2502 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0-5°С добавляли трифторуксусную кислоту (0,7 г, 6 ммолей, 0,5 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры. Еще через 1,5 ч реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NаНСО3 (3 мл) и ДХМ (5 мл). Органические слои отделяли и промывали рассолом (2 мл), затем сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с отбором по массе и получали искомое соединение (46 мг, 38%) в виде белого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО-ά;) 8,21 (άά, 1Н, 1 1,6, 0,9 Гц), 8,14 (т, 1Н), 8,04 (ά, 1Н, 1 2,4 Гц), 7,45 (т, 1Н), 7,42 (ά, 0Н, 1 0,7 Гц), 7,36 (т, 3Н), 7,02 (т, 1Н), 7,11 (ΐ, 1Н, 1 78 Гц), 6,85 (ά, 1Н, 1 8,9 Гц), 6,27 (к, 1Н), 3,43 (т, 5Н), 2,77 (т, 4Н), 2,56 (к, 3Н), 2,05 (к, 3Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 480,8, ВУ 1,34 мин.
Пример 314. [2-(Дифторметокси)фенил]{2-метил-6-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]имидазо[1,2а] пиридин-3 -ил}метанол.
К суспензии промежуточного продукта 289 (0,1 г, 0,176 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток обрабатывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (~5 мл), затем фильтровали и отсасывали досуха на пористом фильтре в течение ночи и получали искомое соединение (0,072 г, 87%) в виде бледно-серого порошкообразного вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-ά,,)
8,48 (к, 1Н), 8,34 (ά, 1Н, 1 2,4 Гц), 8,00 (άά, 1Н, 1 5,8, 3,8 Гц), 7,75 (άά, 1Н, 1 8,9, 2,6 Гц), 7,48 (т, 2Н), 7,39 (άά, 2Н, 1 5,9, 3,5 Гц), 7,14 (т, 1Н), 7,13 (ΐ, 1Н, 1 78 Гц), 6,94 (ά, 1Н, 1 3,1 Гц), 6,43 (ά, 1Н, 1 4,3 Гц), 6,18 (ά, 1Н, 1 4,4 Гц), 3,50 (т, 4Н), 2,84 (т, 4Н), 2,19 (к, 3Н). ЖХМС (рН 3): МН+ 467,2, ВУ 1,10 мин.
Пример 315. 4-[5-[3-[1-[2-(Дифторметокси)фенил]этил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил] пиримидин-2-ил]морфолин.
Можно получить из промежуточного продукта 284 и промежуточного продукта 38 в соответствии с общей методикой А, искомое соединение получали в виде палевого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-ά,,) 8,48 (к, 2Н), 7,91 (к, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,50 (т, 3Н), 7,37 (ΐά, 1Н, 1 7,5, 1,0 Гц), 7,19 (ά, 1Н, 1 8,1 Гц), 6,94 (ΐ, 1Н, 1 74,0 Гц), 5,85 (ά, 2Н, 1 23,5 Гц), 3,70 (т, 9Н), 2,25 (к, 3Н). ЖХМС (рН 10): МН+ 466,8, ВУ 1,91 мин.
Пример 316. 2-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил](гидрокси)метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол.
Можно получить из промежуточного продукта 67 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола в соответствии с общей методикой А, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-ά,,) 8,94 (ά, 2Н, 1 1,4 Гц), 8,73 (ά, 1Н, 1 7,4 Гц), 7,98 (άά, 1Н, 1 7,1, 1,8 Гц), 7,54 (ά, 1Н, 1 11,3 Гц), 7,38 (т, 2Н), 7,12 (т, 2Н), 6,46 (ά, 1Н, 1 4,5 Гц), 6,20 (ά, 1Н, 1
4,5 Гц), 5,17 (к, 1Н), 2,11 (к, 3Н), 1,56 (к, 6Н). ЖХМС (рН 10): т/ζ 459 (М+Н)+, ВУ 1,80 мин.
Альтернативная методика.
К суспензии промежуточного продукта 311 (200 мг, 1 экв.) в 2-пропаноле (10 мл) одной порцией добавляли борогидрид натрия (1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (50 мл), затем смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (200 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали, затем растворители удаляли в вакууме. Полученный неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (элюент: от 0 до 30% изопропанола в ДХМ), затем сушили вымораживанием из смеси изопропанол/ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (82 мг) в виде почти белого твердого вещества.
Пример 317. 2-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пири- 148 028722 дин-2-ил]пропан-2-ол.
Промежуточный продукт 292 (90 мг, 0,30 ммоль) и промежуточный продукт 31 (124 мг, 0,36 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и добавляли 2М водный раствор карбоната калия (0,46 мл). Смесь тщательно дегазировали в атмосфере азота. Добавляли комплекс Рά(άррί)С12 с дихлорметаном (11 мг, 0,015 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 105°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (10 мл) и смесь фильтровали через слой целита. После дополнительной промывки этилацетатом (3x10 мл) объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали, затем растворитель удаляли в вакууме. Темно-коричневое масло очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж В|о1аде. 10 г) при элюировании с помощью от 0 до 100% этилацетата в гептанах и получали оранжево-коричневое масло (68 мг, 44%). К полученному выше веществу (112 мг, 0,217 ммоль), растворенному в этилацетате (5 мл), добавляли 1М раствор ТБАФ в ТГФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный коричневый твердый продукт (123 мг) растворяли в этилацетате и добавляли минимальное количество гептанов. Образец нагревали до растворения, затем охлаждали и получали бежево-белый осадок. Медленное выпаривание растворителей с использованием азота с последующими отфильтровыванием твердого вещества и сушки в вакуумном сушильном шкафу давали искомое соединение (85 мг, 93%) в виде бежевого твердого вещества. δΗ (500 МГц, ДМСО-ά^ 8,76 (ά, 1 2,3 Гц, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,04 (άά, I 8,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,73 (ά, I 8,3 Гц, 1Н), 7,59 (ά, I 9,2 Гц, 1Н), 7,55 (άά, I 9,3, 1,6 Гц, 1Н),
7,30 (1, I 74,1 Гц, 1Н),7,31-7,27 (т, 1Н), 7,21 (ά, I 8,1 Гц, 1Н), 7,17-7,11 (т, 1Н), 7,07-7,03 (т, 1Н), 5,27 (5, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 2,33 (5, 3Н), 1,47 (5, 6Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 424, ВУ 1,77 мин.
Пример 318. 4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2 -ил] оксан-4 -ол.
Получали из промежуточного продукта 310 (50 мг, 0,19 ммоль) и промежуточного продукта 31 (65 мг, 0,18 ммоль) в соответствии с общей методикой А, искомое соединение получали в виде почти белого твердого вещества. δΗ (500 МГц, ДМСО-ά^ 8,81 (ά, I 2,3 Гц, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,07 (άά, I 8,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,75 (ά, I 8,3 Гц, 1Н), 7,59 (ά, I 9,2 Гц, 1Н), 7,55 (άά, I 9,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,31-7,28 (т, 1Н), 7,30 (1, I 74,1 Гц, 1Н), 7,20 (ά, I 8,1 Гц, 1Н), 7,16-7,11 (т, 1Н), 7,06-7,02 (т, 1Н), 5,33 (5, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 3,81-3,72 (т, 4Н),
2,33 (5, 3Н), 2,21 (1ά, I 12,9, 5,5 Гц, 2Н), 1,48 (ά, I 12,3 Гц, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 466, ВУ 1,78 мин.
Пример 319. 4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]оксан-4-ол.
Промежуточный продукт 303 (57 мг, 0,15 ммоль) и промежуточный продукт 68 (58 мг, 0,15 ммоль) растворяли в смеси 2М водного раствора К2СО3 (0,23 мл) и 1,4-диоксана (1 мл). Раствор дегазировали в потоке азота в течение 10 мин, затем добавляли комплекс Рά(άррί)С12 с ДХМ (12 мг, 15 мкмоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 110°С в течение 1 ч. Добавляли ТБАФ в ТГФ (1М раствор, 0,45 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Дополнительно добавляли 1М раствор ТБАФ в ТГФ (0,45 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное коричневое масло очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж Вю1аде, 10 г) при элюировании с помощью 20100% Е1ОАс в гептанах. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (9 мг, 12%) в виде коричневого масла. δΗ (500 МГц, СЭС13) 8,87 (ά, I 1,2 Гц, 2Н), 7,58 (ά, I 10,7 Гц, 1Н), 7,38-7,31 (т, 1Н), 7,19 (άά, I 10,6, 7,3 Гц, 2Н), 7,12 (1, I 7,6 Гц, 1Н), 6,68 (т, 2Н), 5,42 (5, 2Н), 4,02-3,92 (т, 4Н), 2,63 (5, 3Н), 2,44 (1ά, I 12,8, 6,1 Гц, 2Н), 1,57 (ά, I 11,9 Гц, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 485, ВУ 1,83 мин.
Пример 320. трет-Бутил-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил] -3 -гидроксиазетидин-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 295 (700 мг, 1,56 ммоль) и промежуточный продукт 68 (500 мг, 1,30 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и добавляли 2М водный раствор карбоната калия (2 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли комплекс РάС12(άрр£) с ДХМ (55 мг, 0,067 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 17 ч. Реакционной смеси давали охладиться, затем ее обрабатывали 1М раствором ТБАФ в ТГФ (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом (30 мл) и водой (50 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (30 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное темное масло (884 мг) загружали в картридж, содержащий 25 г КР-диоксида кремния, и элюировали в градиентном режиме с помощью 0-100% этилацетата в гептанах, затем в градиентном режиме с помощью 0-5% метанола в этилацетате и получали искомое соединение (346 мг, 44%) в виде светло-коричневого твердого вещества. δΗ (500 МГц, СПС13) 8,83 (5, 2Н), 7,85 (ά, I 6,9 Гц, 1Н), 7,43 (ά, I 10,4 Гц, 1Н), 7,29 (1ά, I 8,3,
- 149 028722
1,5 Гц, 1Н), 7,17 (ά, ί 7,9 Гц, 1Н), 7,12 (ΐά, ί 7,6, 0,9 Гц, 1Н), 6,96-6,90 (т, 1Н), 6,63 (ΐ, ί 73,6 Гц, 1Н), 5,15 (5, 1Н), 4,41 (ά, ί 9,0 Гц, 2Н), 4.30 (5, 2Н), 4,25 (ά, ί 9,1 Гц, 2Н), 2,54 (5, 3Н), 1,49 (5, 9Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 556, ВУ 2,37 мин.
Пример 321. 2-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиридин-2-ил]пропан-2-ол.
Промежуточный продукт 292 (250 мг, 0,83 ммоль) и промежуточный продукт 290 (493,3 мг, 0,92 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (8 мл) и добавляли 2М водный раствор карбоната калия (1,27 мл). Смесь тщательно дегазировали в атмосфере азота. Добавляли комплекс Ρά(άррί)С12 с дихлорметаном (31 мг, 0,042 ммоль). Смесь нагревали при 105°С в герметизированной пробирке в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (10 мл) и смесь фильтровали через слой целита. После дополнительной промывки этилацетатом (3x10 мл) объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали, затем растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное темно-коричневое масло очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж Βίο®;. 10 г) при элюировании с помощью от 0 до 100% этилацетата в гептане и получали желтое масло (372 мг, 47%). К раствору полученного выше вещества (372 мг, 0,5 ммоль) в этилацетате (15 мл) добавляли 1М раствор ТБАФ в ТГФ (2,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (3x5 мл) и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество коричневое масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С), затем растирали с водой и получали искомое соединение (68 мг, 31%) в виде бежевого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СПС13) 8,54 (5, 1Н), 7,80 (άάά, ί 6,5, 4,4, 2,2 Гц, 2Н), 7,49 (ά, ί 8,2 Гц, 1Н), 7,38 (ά, ί 10,5 Гц, 1Н), 7,34-7,29 (т, 1Н), 7,19 (ά, ί 8,0 Гц, 1Н), 7,13 (ΐ, ί 7,5 Гц, 1Н), 6,92 (ά, ί 7,7 Гц, 1Н), 6,64 (ΐ, ί 73,6 Гц, 1Н), 4,75 (Ьг 5, 1Н), 4.31 (5, 2Н), 2,53 (5, 3Н), 1,60 (5, 6Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 442, ВУ 1,86 мин.
Пример 322. 3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил] оксетан-3 -ол.
Промежуточный продукт 299 (379 мг, 0,49 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (15 мл), затем добавляли 1М раствор ТБАФ в ТГФ (2,50 мл, 2,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой (5 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное коричневое масло очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж Βίο®;, 25 г) при элюировании с помощью от 0 до 3% метанола в дихлорметане, затем с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (73,2 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО®) 9,06 (ά, ί 1,3 Гц, 2Н), 8,61 (ά, ί 7,3 Гц, 1Н), 7,56 (ά, ί 11,4 Гц, 1Н), 7,43-7,13 (т, 3Н),
7,12 (ά, ί 8,7 Гц, 1Н), 7,06-7,01 (т, 1Н), 6,44 (5, 1Н), 5,01 (ά, ί 6,6 Гц, 2Н), 4,72 (ά, ί 6,6 Гц, 2Н), 4,37 (5, 2Н), 2,28 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 457, ВУ 1,64 мин. Температура плавления: 143144°С.
Пример 323. [4-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил} -7-фтор-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил) фенил] метанаминформиат.
Получали из промежуточного продукта 68 (0,25 г, 0,65 ммоль) и [4-(аминометил)фенил]бороновой кислоты (0,11 г, 0,71 ммоль) в соответствии с общей методикой А, искомое соединение (75 мг, 26%) получали в виде бесцветного твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО®) 8,23 (ά, ί 7,4 Гц, 1Н), 7,52 (5, 3Н), 7,45 (ά, ί 11,4 Гц, 1Н), 7,28 (άά, ί 16,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,25 (ΐ, ί 74 Гц, 1Н), 7,18 (ά, ί 8,1 Гц, 1Н), 7,13 (ΐ, ί 7,5 Гц, 1Н), 7,03 (ά, ί 7,3 Гц, 1Н), 4,35 (5, 2Н), 3,98 (5, 2Н), 2,30 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 412, ВУ 1,26 мин.
Пример 324. 4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]-1-метилпиперидин-4-ол.
Промежуточный продукт 290 (444 мг, 1,03 ммоль), промежуточный продукт 304 (254 мг, 0,93 ммоль) и 2М водный раствор бикарбоната натрия (1,8 мл) объединяли в 1,4-диоксане (5 мл) и смесь тщательно дегазировали в атмосфере азота. Добавляли комплекс ΡάС12(άррί) с ДХМ (50 мг, 0,06 ммоль) и смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный коричневый остаток очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж Βίο®;, 10 г) при элюировании с помощью от 0 до 10% 7 н. раствора аммиака в ДХМ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в вакууме, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (22 мг, 4,7%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. 5Н (250 МГц, СПС13) 8,76 (ά, ί 1,6 Гц, 2Н), 7,78 (ά, ί 7,0 Гц, 1Н), 7,33 (ά, ί 10,8 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,20-7,02 (т, 2Н),
- 150 028722
6,88 (άά, 1 7,6, 1,5 Гц, 1Η), 6,62 (ΐ, 1 73,6 Гц, 1Н), 4,41 (8, 1Н), 4,28 (8, 2Н), 2,81 (ά, 1 9,9 Гц, 2Н), 2,63-2,43 (т, 6Н), 2,38 (ά, 1 7,4 Гц, 4Н), 1,67 (ά, 1 11,4 Гц, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 498, ВУ 1,12 мин.
Пример 325. Соль 3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]азетидин-3-ола с муравьиной кислотой.
Раствор соединения примера 320 (92%, 346 мг, 0,573 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) обрабатывали 4М раствором хлорида водорода в 1,4-диоксане (2,8 мл). Смесь помещали в ультразвуковую ванну на 15 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и получали суспензию. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика А) и получали искомое соединение (36 мг, 12,5%) в виде бесцветного твердого вещества. δΗ (500 МГц, СО3ОЭ) 9,05 (ά, 1 1,4 Гц, 2Н), 8,38 (ά, 1 7,1 Гц, 1Н), 8,23 (8, 1Н), 7,41 (ά, 1 10,8 Гц, 1Н), 7,33-7,27 (т, 1Н), 7,18 (ά, 1 8,0 Гц, 1Н), 7,16-7,12 (т, 1Н), 7,11 (άά, 1 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 6,91 (ΐ, 1 74,0 Гц, 1Н), 4,64 (ά, 1 11,8 Гц, 2Н), 4,42 (8, 2Н),
4,33 (ά, 1 11,8 Гц, 2Н), 2,42 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 456, ВУ 0,98 мин.
Пример 326. Соль 3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-1-метилазетидин-3-ола с муравьиной кислотой.
К суспензии соединения примера 325 (81%, 195 мг, 0,3 ммоль) в этаноле (4 мл) добавляли 37% водный раствор формальдегида (0,1 мл, 1,33 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Одной порцией добавляли триацетоксиборогидрид натрия (160 мг, 0,76 ммоль), затем уксусную кислоту (0,1 мл) и всю смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли и нейтрализовывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл). Затем неочищенное вещество экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное коричневое масло (140 мг) очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика А) и получали искомое соединение (27 мг, 17%) в виде бесцветного твердого вещества. δΗ (500 МГц, СО3ОЭ) 9,05 (ά, I 1,4 Гц, 2Н), 8,38-8,35 (т, 2Н), 7,41 (ά, I 10,9 Гц, 1Н), 7,33-7,27 (т, 1Н), 7,18 (ά, I 7,9 Гц, 1Н), 7,14 (ΐά, I 7,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,10 (άά, I 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 6,91 (ΐ, I 74,0 Гц, 1Н), 4,72 (ά, I 11,3 Гц, 2Н),
4,42 (8, 2Н), 4,35 (ά, I 11,4 Гц, 2Н), 3,08 (8, 3Н), 2,42 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 470, ВУ 1,09 мин.
Пример 327. 2-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)-1,3-тиазол-2-ил] пропан-2-ол.
Суспензию промежуточного продукта 68 (49 мг, 0,13 ммоль), 2-[5-(трибутилстаннил)-1,3-тиазол-2ил]пропан-2-ола (50 мг, 0,12 ммоль) и ацетата калия (34 мг, 0,35 ммоль) дегазировали в потоке Ν2 в течение 15 мин. Добавляли комплекс Ρά(άρρί)С12 с дихлорметаном (9 мг, 0,01 ммоль) и суспензию дегазировали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь при перемешивании нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 4 ч, затем концентрировали и повторно растворяли в Е!ОАс (3 мл). Органический раствор промывали водой (3 мл), затем органическую фазу сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (22 мг, 42%) в виде почти белого твердого вещества. δΗ (500 МГц, СО3ОЭ) 8,32 (ά, ΐ 6,9 Гц, 1Н), 7,87 (ά, I 1,0 Гц, 1Н), 7,35 (ά, I 10,9 Гц, 1Н), 7,31 (ΐά, I 7,7, 6,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,21 (ά, I 8,1 Гц, 1Н), 7,197,12 (т, 2Н), 6,92 (ΐ, I 74,0 Гц, 1Н), 4,39 (8, 2Н), 2,42 (8, 3Н), 1,63 (8, 6Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 448, ВУ 1,99 мин.
Пример 328. 1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил] циклобутан-1 -ол.
Промежуточный продукт 68 (350 мг, 0,91 ммоль) и промежуточный продукт 309 (73%, 500 мг, 1,05 ммоль) растворяли в сухом 1,4-диоксане (6 мл) и добавляли 2М водный раствор К2СО3 (1,4 мл). Полученную смесь дегазировали азотом в течение 10 мин, затем добавляли комплекс ΡάС12(άρρί) с ДХМ (50 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 1 ч. Добавляли раствор ТБАФ в ТГФ (1М, 5 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли с помощью Е!ОАс (25 мл) и промывали водным раствором NаΗСО3 (15 мл), водой (20 мл) и рассолом (15 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж В|о1аде, 10 г) при элюировании с помощью 0-10% метанола в ДХМ и получали искомое соединение (65 мг, 15%) в виде светло-коричневого твердого вещества. δΗ (500 МГц, СЭС13) 8,78 (8, 2Н), 7,82 (ά, I 6,9 Гц, 1Н), 7,45 (ά, I 10,5 Гц, 1Н), 7,31-7,26 (т, 1Н), 7,17 (ά, I 8,0 Гц, 1Н), 7,14-7,08 (т, 1Н), 6,94-6,88 (т, 1Н), 6,63 (ΐ, I 73,6 Гц, 1Н), 4,29 (8, 2Н), 2,66 (άάΐ, I 13,3, 9,0, 3,7 Гц, 2Н), 2,56-2,47 (т, 5Н), 2,17-1,99 (т, 2Н). (СЭЖХ)-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 456, ВУ 2,01 мин.
Пример 329. 4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил] -4-гидроксициклогексан-1 -карбоновая кислота.
Раствор промежуточного продукта 306 (0,1 г, 0,18 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) и 2М водный раствор ЫОН (0,27 мл) при перемешивании нагревали микроволновым излучением при 40°С. Добавляли водный раствор №ЮН (5 н., 0,25 мл) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 60°С в
- 151 028722 течение всего 5 ч. Реакционную смесь подкисляли 6М раствором НС1 до рН 1, затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика А) и получали искомое соединение (28 мг, 29%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-й6) 12,06 (з, 1Н), 8,97 (з, 2Н), 8,60 (й, 1 7,3 Гц, 1Н), 7,55 (й, 1 11,3 Гц, 1Н), 7,29 (ΐ, 1 7,5 Гц, 2Н), 7,25 (ΐ, 1 74 Гц, 1Н), 7,18 (й, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,12 (ΐ, 1 8,0 Гц, 1Н), 7,02 (й, 1 7,3 Гц, 1Н), 5,01 (з, 1Н), 4,35 (з, 2Н), 2,30-2,23 (т, 4Н), 2,00-1,72 (т, 8Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 527, ВУ 1,88 мин.
Примеры 330 и 331. 2-(5-{3-[(1К или 18)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]этил]-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол (энантиомеры А и В).
Суспензию промежуточного продукта 284 (0,32 г, 0,84 ммоль), 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола (0,23 г, 0,88 ммоль) и комплекса Рй(йррГ)С12 с дихлорметаном (0,07 г, 0,08 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и 2М водном растворе К2СО3 (1,2 мл) дегазировали в потоке Ν2 в течение 15 мин. Сосуд для проведения реакции герметизировали и нагревали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли с помощью ЕЮАс (20 мл), затем промывали водой (20 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж ВЮаде. 10 г) при элюировании с помощью 40-100% ЕЮАс в гептанах и получали коричневое масло (275 мг) (рацемическая смесь энантиомеров). Образец смеси энантиомеров (100 мг) разделяли на колонке ОЭ-Н, 25 см, при элюировании смесью 90% гептана: 10% этанола и получали энантиомер А (23 мг, 6%; ВУ 19,9 мин) и энантиомер В (22 мг, 6%; ВУ 37,3 мин).
Соединение примера 330 (энантиомер А): 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,78 (з, 2Н), 8,02 (з, 1Н), 7,65 (й, 1 9,2 Гц, 1Н), 7,32-7,24 (т, 3Н), 7,23-7,16 (т, 1Н), 7,13 (й, 1 8.1 Гц, 1Н), 6,48 (ΐ, 1 73,9 Гц, 1Н), 4,87 (ц, 1 7,3 Гц, 1Н), 4,60 (з, 1Н), 2,56 (з, 3Н), 1,82 (й, 1 7,4 Гц, 3Н), 1,63 (з, 6Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 439, ВУ 1,91 мин.
Соединение примера 331 (энантиомер В): 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,78 (з, 2Н), 8.02 (з, 1Н), 7,65 (й, 1 9,2 Гц, 1Н), 7,26 (т, 3Н), 7,23-7,17 (т, 1Н), 7,13 (й, 1 8,1 Гц, 1Н), 6,48 (ΐ, 1 73,9 Гц, 1Н), 4,87 (ц, 1 7,4 Гц, 1Н), 4,60 (з, 1Н), 2,56 (з, 3Н), 1,82 (й, 1 7,4 Гц, 3Н), 1,63 (з, 6Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 439, ВУ 1,91 мин.
Пример 332. 2-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиразин-2-ил] пропан-2-ол.
Промежуточный продукт 290 (50%, 300 мг, 0,35 ммоль), промежуточный продукт 301 (95%, 94,58 мг, 0,52 ммоль) и 2М водный раствор бикарбоната натрия (0,52 мл) объединяли в 1,4-диоксане (3 мл) и смесь дегазировали тщательно в атмосфере азота. Добавляли (1Е,4Е)-1,5-дифенилпента-1,4-диен-3онпалладий (3:2) (8 мг, 0,01 ммоль) и дициклогексил-[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфан (8 мг, 0,02 ммоль) и смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110°С в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью ДХМ (20 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1x15 мл). Водный слой повторно экстрагировали с помощью ДХМ (15 мл) и органические слои объединяли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное оранжевое масло очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж Вю!аде, 10 г) при элюировании с помощью от 0 до 100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (15 мг, 10%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-й6) 8,98 (й, 1 1,5 Гц, 1Н), 8,89-8,83 (т, 1Н), 8,66 (й, 1 7,3 Гц, 1Н), 7,54 (й, 1 11,9 Гц, 1Н), 7,34-7,26 (т, 1Н), 7,29 (ΐ, 1 74,0 Гц, 1Н), 7,21 (й, 1 8,0 Гц, 1Н), 7,14 (1Й, 1 7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,02 (йй, 1 7,7, 1,3 Гц, 1Н), 5,54 (з, 1Н), 4,36 (з, 2Н), 2,33 (з, 3Н), 1,50 (з, 6Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 433, ВУ 1,99 мин.
Пример 333. 5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил} -7-фтор-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил)2-(2-фторпропан-2-ил)пиримидин.
При комнатной температуре в атмосфере Ν2 к раствору соединения примера 173 (0,1 г, 0,23 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) добавляли ДАТС (0,04 мл, 0,34 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, реакцию останавливали водой (5 мл) и смесь выливали в насыщенный водный раствор NаНСО3 (10 мл). Неочищенный остаток экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x10 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Полученное светло-желтое стеклообразное вещество очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж Вю1аде. 10 г) при элюировании с помощью от 0 до 100% ЕЮАс в гептанах. Полученное неочищенное почти белое смолообразное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (препаративная методика С, нейтральная среда) и получали искомое соединение (0,031 г, 31%) в виде бледно-оранжевого стеклообразного вещества. 5Н (500 МГц, СПС13) 8,80 (й, 1 1,4 Гц, 2Н), 7,79 (й, 1 7,0 Гц, 1Н), 7,37 (й, 1 10,6 Гц, 1Н), 7,30-7,27 (т, 1Н), 7,17 (й, 1 7,9 Гц, 1Н), 7,11 (ΐ, 1 7,5 Гц, 1Н), 6,90 (йй, 1 7,7, 1,2 Гц, 1Н), 6,62 (ΐ, 1 73,6 Гц, 1Н), 4,29 (з, 2Н), 2,52 (з, 3Н), 1,83 (й, 1 21,7 Гц, 6Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 445, ВУ 2,24 мин.
Пример 334. 2-[4-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)фенил]пропан-2-аминформиат.
- 152 028722
Промежуточный продукт 290 (0,2 г, 0,29 ммоль), 2-(4-бромфенил)пропан-2-аминийхлорид (0,09 г, 0,34 моля), комплекс ΡάС12(άρρί) с ДХМ (0,02 г, 0,03 ммоль) и 2М водный раствор К2СО3 (0,43 мл) в 1,4диоксане (5 мл) дегазировали в потоке азота в течение 15 мин, затем нагревали в герметизированной пробирке при 105°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью ΕΏΑο (15 мл) и выливали в воду (40 мл). Смесь экстрагировали с помощью ΕΏΑο (3x50 мл) и объединенные органические фазы промывали рассолом (40 мл), сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное коричневое смолообразное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика А) и получали искомое соединение (14 мг, 10%) в виде желтого стеклообразного вещества. 5Н (500 МГц, СТОП) 10,00 (8, 1Н), 9,65 (ά, I 7,1 Гц, 1Н), 9,22-9,16 (т, 2Н), 9,17-9,11 (т, 2Н), 8,90-8,82 (т, 2Н), 8,75 (ά, I 8,0 Гц, 1Н), 8,70 (1ά, I 7,6, 1,0 Гц, 1Н), 8,64 (άά, I 7,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,46 (1, I 74,0 Гц, 1Н), 5,94 (8, 2Н), 4,00 (8, 3Н), 3,34 (8, 6Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 440,1, ВУ 1,41 мин.
Пример 335. 5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил} -7-фтор-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил)2 [ 1 -(фторметил)циклопропил] пиримидин.
Соединение примера 328 (130 мг, 0,29 ммоль) в атмосфере азота растворяли в ДХМ (5 мл). По каплям добавляли БАТС (95%, 100 мг, 0,43 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Реакционную смесь нейтрализовывали насыщенным водным раствором NаΗСО3 (10 мл), затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x25 мл). Органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное желтое масло очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж Вю1аде, 10 г) при элюировании с помощью 0100% этилацетата в гептанах. Остаток дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (20 мг, 15%) в виде твердого вещества персикового цвета. 5Н (500 МГц, ОСЬ) 8,65 (8, 2Н), 7,71 (ά, I 7,0 Гц, 1Н), 7,32 (ά, I 10,6 Гц, 1Н), 7,26 (ά, I 2,5 Гц, 2Н), 7,16 (ά, I 8,1 Гц, 1Н), 7,09 (1, I 7,5 Гц, 1Н), 6,86 (ά, I 7,5 Гц, 1Н), 6,62 (1, I 73,6 Гц, 1Н), 4,90 (ά, I 48,3 Гц, 2Н), 4,27 (8, 2Н), 2,49 (8, 3Н), 1,60-1,50 (т, 2Н), 1,27-1,21 (т, 2Н). (СЭЖХ)-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 457, ВУ 2,38 мин.
Пример 336. 2-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-илацетат.
Соединение примера 173 (0,05 г, 0,11 ммоль) растворяли в ацетонитриле (0,5 мл) и обрабатывали уксусной кислотой (0,09 мл, 1,6 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали концентрированной Н2§О4 (0,084 мл, 1,6 ммоль). Затем смесь нагревали при 55°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь лед/вода (10 мл). 5М Водным раствором №ЮН значение рН устанавливали равным -12 и неочищенный остаток экстрагировали с помощью ΕΏΑο (3x20 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (20 мл), сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное почти белое стеклообразное вещество очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж Вю1аде, 10 г) при элюировании с помощью от 0 до 100% ΕΏΑο в гептанах и получали бесцветное смолообразное вещество, которое растирали с водой, и получали искомое соединение (37 мг, 66%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,72 (ά, I 1,5 Гц, 2Н), 7,76 (ά, I 7,0 Гц, 1Н), 7,36 (ά, I 10,6 Гц, 1Н), 7,30-7,27 (т, 1Н), 7,16 (ά, I 7,7 Гц, 1Н), 7,09 (1ά, I 7,6, 1,0 Гц, 1Н), 6,84 (άά, I 7,7, 1,3 Гц, 1Н), 6,63 (1, I 73,6 Гц, 1Н), 4,28 (8, 2Н), 2,50 (8, 3Н), 2,09 (8, 3Н), 1,81 (8, 6Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 485,0, ВУ 2,28 мин.
Пример 337. 5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)2-(3 -фтороксетан-3 -ил)пиримидин.
Соединение примера 322 (40 мг, 0,09 ммоль) в атмосфере азота растворяли в ДХМ (3 мл) и раствор охлаждали до 0°С в бане со смесью лед/вода. К раствору добавляли БАТС (41 мг, 0,17 ммоль) и после завершения добавления охлаждающую баню удаляли. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 1 ч, затем дополнительно добавляли БАТС (41 мг, 0,17 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 15 мин реакцию останавливали водой (5 мл), затем при непрерывном перемешивании смесь подщелачивали до рН 8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Реакционную смесь подвергали распределению и водную фазу дополнительно экстрагировали с помощью ДХМ (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное желтое масло очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж Вю1аде, 10 г) при элюировании с помощью от 0 до 100% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (11,4 мг, 28%) в виде почти белого твердого вещества. 5Н (250 МГц, СЭС13) 8,88 (ά, I
1,5 Гц, 2Н), 7,84 (ά, I 7,0 Гц, 1Н), 7,41 (ά, I 10,7 Гц, 1Н), 7,35-7,27 (т, 1Н), 7,22-7,07 (т, 2Н), 6,98-6,28 (т, 2Н), 5,29-5,04 (т, 4Н), 4,30 (8, 2Н), 2,53 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 459, ВУ 1,96 мин.
Примеры 338 и 339. 2-[5-[3-[1-[2-(Дифторметокси)фенил]этил]-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]пиримидин-2-ил]пропан-2-ол (энантиомеры А и В).
Суспензию промежуточного продукта 263 (0,32 г, 0,8 ммоль), 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола (0,23 г, 0,88 ммоль) и комплекса ΡάС12(άρρί) с ДХМ (0,07 г, 0,08 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и 2М водном растворе К2СО3 (1,2 мл) дегазировали в потоке
- 153 028722 азота в течение 15 мин. Сосуд для проведения реакции герметизировали и нагревали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс (20 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (В1о1аде, 10 г диоксида кремния) при элюировании с помощью 1-1,5% МеОН в ДХМ и получали коричневое масло (280 мг) (смесь энантиомеров). Образец (100 мг) смеси энантиомеров разделяли с помощью хиральной НЖХ (10% изопропанола:90% СО2) с использованием колонки ΟΌΉ, 25 см, и получали энантиомер А (37 мг; ВУ 5,72 мин) и энантиомер В (32 мг; ВУ 7,70 мин).
Соединение примера 338 (энантиомер А): 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,76 (й, 1 1,2 Гц, 2Н), 8,24 (5, 1Н), 7,94 (й, 1 6,8 Гц, 1Н), 7,59 (й, 1 10,2 Гц, 1Н), 7,35-7,28 (т, 2Н), 7,25-7,19 (т, 1Н), 7,13 (й, 1 8,0 Гц, 1Н), 6,50 (ΐ, 1 73,7 Гц, 1Н), 4,81 (д, 1 7,3 Гц, 1Н), 2,52 (5, 3Н), 1,80 (й, 1 7,4 Гц, 3Н), 1,65 (5, 6Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 458, ВУ 1,97 мин.
Соединение примера 339 (энантиомер В): 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,75 (й, 1 1,4 Гц, 2Н), 7,87 (й, 1 7,0 Гц, 1Н), 7,26 (5, 3Н), 7,23-7,17 (т, 1Н), 7,12 (й, 1 8,1 Гц, 1Н), 6,47 (ΐ, 1 73,9 Гц, 1Н), 4,81 (д, 1 7,3 Гц, 1Н), 4,58 (5, 1Н), 2,52 (5, 3Н), 1,80 (й, 1 7,4 Гц, 3Н), 1,64 (5, 6Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 458, ВУ 1,96 мин.
Пример 340. Ν-({1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин6-ил)пиримидин-2-ил]циклопропил}метил)ацетамид.
Промежуточный продукт 290 (50%, 400 мг, 0,46 ммоль) и промежуточный продукт 312 растворяли в 1,4-диоксане (6 мл) и добавляли 2М водный раствор №-ьСО3 (0,7 мл). Полученную смесь дегазировали азотом в течение 10 мин, затем добавляли затем комплекс РйС12(йрр£) с ДХМ (40 мг, 0,05 ммоль) и реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (20 мл), водой (2x20 мл) и рассолом (15 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное коричневое масло очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж Вю1аде. 10 г) при элюировании в градиентном режиме с помощью 50-100% этилацетата в гептанах, затем с помощью 0-10% метанола в ДХМ. Остаток растирали с диэтиловым эфиром (2x25 мл) и получали искомое соединение (31 мг, 13%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 5Н (500 МГц, СЭС13) 8,63 (й, 1 1,2 Гц, 2Н), 7,75 (й, 1 7,0 Гц, 1Н), 7,33 (й, 1 10,7 Гц, 1Н), 7,29-7,26 (т, 1Н), 7,16 (й, 1 8,0 Гц, 1Н), 7,10 (ΐ, 1
7,5 Гц, 1Н), 6,89 (й, 1 7,1 Гц, 1Н), 6,63 (ΐ, 1 73,6 Гц, 2Н), 4,28 (5, 2Н), 3,70 (й, 1 6,2 Гц, 2Н), 2,50 (5, 3Н), 1,98 (5, 3Н), 1,41 (д, 1 3,9 Гц, 2Н), 1,23 (д, 1 4,0 Гц, 2Н). (СЭЖХ)-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 497, ВУ 1,95 мин.
Пример 341. 2-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)-5-фторфенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол.
Промежуточный продукт 317 (231 мг, 0,57 ммоль), 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол (166 мг, 0,63 ммоль) и 2М водный раствор карбоната натрия (0,86 мл) растворяли в 1,4-диоксане (6 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 15 мин. К этой смеси добавляли комплекс РйС12(йрр£) с ДХМ (23 мг, 0,03 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (20 мл) и фильтровали, затем фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж В|о1аде, 25 г) при элюировании с помощью 40-100% этилацетата в гептанах, затем с помощью от 0 до 5% МеОН в ДХМ и получали искомое соединение (132 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-й6) 8,97 (й, 1 1,3 Гц, 2Н), 8,63 (й, 1 7,3 Гц, 1Н), 7,55 (й, 1 11,3 Гц, 1Н), 7,23 (йй, 1 9,0, 4,7 Гц, 1Н), 7,21 (ΐ, 1 75 Гц 1Н), 7,15 (Й, 1 8,5, 3,1 Гц, 1Н), 6,87 (йй, 1 9,2, 3,1 Гц, 1Н), 5,15 (5, 1Н), 4,35 (5, 2Н), 2,27 (5, 3Н), 1,53 (5, 6Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 461, ВУ 1,96 мин.
Пример 342. 5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)2-(4-фтороксан-4-ил)пиримидин.
Соединение примера 319 (250 мг, 0,495 ммоль) в атмосфере азота растворяли в ДХМ (20 мл) и охлаждали до 0°С в бане со смесью лед/вода. По каплям добавляли БАТС (95%, 231 мг, 0,991 ммоль) и охлаждающую баню удаляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь повторно обрабатывали еще 5 равными порциями БАТС (231 мг, 0,991 ммоль) с интервалами в 1 ч. Реакцию останавливали водой (5 мл), затем при непрерывном перемешивании смесь подщелачивали до рН 8 насыщенным водным раствором NаΗСΟ3. Реакционную смесь подвергали распределению и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью ДХМ (3x5 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное желто-коричневое масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с отбором по массе (методика С) и получали искомое соединение (63 мг, 25%) в виде бежевого твердого вещества. 5Н (500 МГц, ДМСО-й6) 9,09 (5, 2Н), 8,65 (й, 1 7,3 Гц, 1Н), 7,58 (й, 1 11,4 Гц, 1Н), 7,33-7,28 (т, 1Н), 7,27 (ΐ, 1 74,2 Гц, 1Н), 7,19 (й, 1 8,1 Гц, 1Н), 7,16-7,11 (т, 1Н), 7,036,99 (т, 1Н), 4,37 (5, 2Н), 3,86-3,80 (т, 2Н), 3,79-3,72 (т, 2Н), 2,40-2,30 (т, 2Н), 2,28 (5, 3Н), 2,14 (ΐ, 1 11,8 Гц, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 487, ВУ 2,11 мин.
- 154 028722
Пример 343. 3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиразин-2-ил]оксетан-3-ол.
Промежуточный продукт 290 (40%, 400 мг, 0,37 ммоль), промежуточный продукт 318 (95%, 135 мг, 0,56 ммоль) и 2М водный раствор бикарбоната натрия (0,55 мл) объединяли в 1,4-диоксане (3 мл) и смесь тщательно дегазировали в атмосфере азота. Добавляли комплекс ΡάС12(άррί) с ДХМ (30 мг, 0,04 ммоль) и смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110°С в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью ДХМ (20 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл), затем органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное оранжевое масло очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж ΒίοΕι^;, 10 г) при элюировании с помощью от 0 до 100% этилацетата в гептанах, затем с помощью препаративной ВЭЖХ (методика А) и получали искомое соединение (13 мг, 7%) в виде серого твердого вещества. δН (500 МГц, ДМСОЛ6) 9,02 (8, 1Н), 8,90 (ά, ί 1,4 Гц, 1Н), 8,68 (ά, ί 7,3 Гц, 1Н), 7,55 (ά, ί 11,9 Гц, 1Н), 7,33-7,26 (т, 1Н), 7,29 (1, ί 74,0 Гц, 1Н), 7,20 (ά, ί 8,1 Гц, 1Н), 7,13 (1, ί 7,5 Гц, 1Н), 7,04-6,99 (т, 1Н), 6,88 (8, 1Н), 4,94 (ά, ί 6,4 Гц, 2Н), 4,72 (ά, ί 6,4 Гц, 2Н), 4,36 (8, 2Н), 2,33 (8, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 457, ВУ 1,77 мин.
Пример 344. 3-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил] оксолан-3 -ол.
Промежуточный продукт 319 (86%, 500 мг, 1,75 ммоль), промежуточный продукт 290 (50%, 1,37 г, 1,58 ммоль) и 2М водный раствор карбоната калия (2,6 мл) объединяли в 1,4-диоксане (7 мл) и смесь дегазировали в течение 10 мин в потоке азота. Добавляли комплекс Рά(άрр£)С12 с ДХМ (143 мг, 0,17 ммоль) и смесь нагревали в герметизированной пробирке при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом (10 мл) и фильтровали через слой целита. Смесь промывали водой (10 мл), затем водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом (2x10 мл) и объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное темно-коричневое масло очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (картридж ΒίοΕίβ;, 25 г) при элюировании с помощью от 0 до 3% метанола в ДХМ, затем с помощью препаративной ВЭЖХ с отбором по массе (методика С) и получали искомое соединение (40 мг, 4,8%) в виде белого твердого вещества. δН (500 МГц, ДМСОЛ6) 9,00 (ά, ί 1,3 Гц, 2Н), 8,59 (ά, ί 7,3 Гц, 1Н), 7,55 (ά, ί 11,3 Гц, 1Н), 7,44-6,99 (т, 5Н), 5,67 (8, 1Н), 4,36 (8, 2Н), 4,08 (ά, ί 8,9 Гц, 1Н), 4,06-3,95 (т, 2Н), 3,90 (ά, ί 8,9 Гц, 1Н), 2,57-2,51 (т, 1Н), 2,28 (8, 3Н), 2,18 (άάά, ί 12,4, 6,3, 3,4 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 471,5, ВУ 1,74 мин.
Пример 345. 3-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-[2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2метилимидазо [1,2-а] пиридин.
Получали из промежуточного продукта 29 и 4,4-дифторпиперидингидрохлорида в соответствии с общей методикой В, искомое соединение (52 мг, 37%) получали в виде почти белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 486,8 [М+Н]+, ВУ 2,70 мин.
Пример 346. 4-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин2-ил)пиперазин-2-карбоновая кислота.
Раствор промежуточного продукта 271 (80 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (5 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,5 мл) и перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток переносили в водный раствор МеСN и сушили вымораживанием и получали трис(трифторацетат) искомого соединения (47 мг, 40%) в виде коричневого твердого вещества. ВЭЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 495,8 [М+Н]+, ВУ 1,40 мин.
Пример 347. 1-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)-4-гидроксипиперидин-4-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 47 (100 мг, 0,241 ммоль), метил-4-гидроксипиперидин-4-карбоксилат (62 мг, 0,384 ммоль), ДИПЭА (0,125 мл, 0,723 ммоль) и ХМР (2 мл) помещали в герметизированную пробирку в атмосферу азота. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между ДХМ (15 мл) и водой (15 мл). Органическую фазу промывали рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разбавляли водой (0,5 мл) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с отбором по массе (методика Ό). Полученную смесь перемешивали в воде (5 мл) и концентрированной НС1 (0,5 мл) в течение 5 ч, затем концентрировали в вакууме и получали бис(НС1) соль искомого соединения (58 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. δН (250 МГц, Р2О) 8,40 (8, 2Н), 8,20 (8, 1Н), 7,73 (8, 1Н), 7,18 (т, ί 23,3, 11,0, 5,2 Гц, 4Н), 7,096,48 (1, ί 73,7 Гц, 1Н), 4,29 (т, ί 19,2 Гц, 4Н), 3,51 (1, ί 11,4 Гц, 2Н), 2,43 (8, 3Н), 2,36 (8, 3Н), 2,16-1,98 (т, 2Н), 1,86 (ά, ί 13,9 Гц, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 524,3, ВУ 2,94 мин.
Пример 348. 1-[5-(3-{(1§ или 1К)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]этил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-1,4-диазепан-5-он (энантиомер А).
Порцию соединения примера 307 очищали с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка СЫгасе1 ОЭ, размер частиц: 10 мкм, режим: полярный органический растворитель, элюирование с помощью 0,1% диэтиламина в МеОН при 9 мл/мин и при 40°С). Энантиомер, который элюировался при 14,4 мин, собирали
- 155 028722 и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде бесцветного смолообразного вещества.
Пример 349. 1-[5-(3-{(1К или 1§)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]этил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-1,4-диазепан-5-он (энантиомер В).
Порцию соединения примера 307 очищали с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка СЫгасе1 ОЭ. размер частиц: 10 мкм, режим: полярный органический растворитель, элюирование с помощью 0,1% диэтиламина в МеОН при 9 мл/мин и при 40°С). Энантиомер, который элюировался при 15,9 мин, собирали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде бесцветного смолообразного вещества.
Пример 350. Метил-3-[5-(3-{ [2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил] -3 -азабицикло [3.1.0] гексан-1 -карбоксилат (энантиомер А).
Промежуточный продукт 29 (80%, 200 мг, 0,4 ммоль) растворяли в ММР (2 мл) и добавляли промежуточный продукт 144 (110 мг, 0,62 ммоль), затем триэтиламин (125 мкл, 0,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь повторно обрабатывали промежуточным продуктом 144 (30 мг, 0,17 ммоль) и триэтиламином (50 мкл, 0,36 ммоль), затем нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс (3 мл) и промывали водой (2 мл) и рассолом (2 мл), затем сушили (№28О4) и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии (ВЮаде, 10 г диоксида кремния) при элюировании с помощью 30-100% ЕЮЛс в гептанах и получали искомое соединение (128 мг, 63,4%) в виде белого твердого вещества. δΗ (500 МГц, СО3ОЭ) 8,50 (δ, 2Н), 8,16 (δ, 1Н), 7,56 (й, I 9,3 Гц, 1Н), 7,47 (йй, I 9,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,35-7,25 (т, 1Н), 7,22 (й, I 8,2 Гц, 1Н), 7,19-7,12 (т, 1Н), 7,10-6,76 (т, 2Н), 4,41 (δ, 2Н), 4,04 (й, I 11,1 Гц, 1Н), 3,97 (йй, I 11,2, 3,1 Гц, 2Н), 3,75 (δ, 3Н), 3,65 (йй, I 11,1, 4,4 Гц, 1Н), 2,45 (δ, 3Н), 2,32-2,25 (т, 1Н), 1,67 (йй, I 8,4, 4,6 Гц, 1Н), 0,94 (ί, I 5,0 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 506, ВУ 2,35.
Пример 351. Метил-3-[5-(3-{ [2-(дифторметокси)фенил] метил} -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил) пиримидин-2-ил] -3 -азабицикло [3.1.0] гексан-1 -карбоксилат (энантиомер В).
Промежуточный продукт 29 (80%, 200 мг, 0,4 ммоль) растворяли в ММР (2 мл) и добавляли промежуточный продукт 233 (110 мг, 0,62 ммоль), затем триэтиламин (125 мкл, 0,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь повторно обрабатывали промежуточным продуктом 233 (30 мг, 0,17 ммоль) и триэтиламином (50 мкл, 0,36 ммоль), затем нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс (3 мл) и промывали водой (2 мл) и рассолом (2 мл), затем сушили над №-ь8О4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии (ВЮаде, 10 г диоксида кремния) при элюировании с помощью 50-100% ЕЮЛс в гептанах и получали искомое соединение (115 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. δΗ (500 МГц, СО3ОЭ) 8,50 (δ, 2Н), 8,16 (δ, 1Н), 7,56 (й, I 9,3 Гц, 1Н), 7,47 (йй, I 9,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,34-7,27 (т, 1Н), 7,22 (й, I 7,9 Гц, 1Н), 7,15 (1й, I 7,6, 1,0 Гц, 1Н), 7,11-6,77 (т, 2Н), 4,41 (δ, 2Н), 4,03 (й, I 11,1 Гц, 1Н), 3,96 (йй, I 11,2, 3,1 Гц, 2Н), 3,75 (δ, 3Н), 3,65 (йй, I 11,1, 4,3 Гц, 1Н), 2,45 (δ, 3Н), 2,33-2,23 (т, 1Н), 1,67 (йй, I 8,5, 4,7 Гц, 1Н), 0,94 (ί, I 5,0 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 506, ВУ 2,35.
Пример 352. 3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновая кислота (энантиомер А).
Соединение примера 350 (110 мг, 0,22 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (110 мкл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и получали калиевую соль искомого соединения (131 мг) в виде желтого твердого вещества. δΗ (500 МГц, С1АОП) 8,45 (δ, 2Н), 8,13 (δ, 1Н), 7,54 (й, I 9,3 Гц, 1Н), 7,45 (й, I 9,3 Гц, 1Н), 7,34-7,25 (т, 1Н), 7,20 (й, I 7,9 Гц, 1Н), 7,14 (ί, I 7,5 Гц, 1Н), 7,10-6,74 (т, 2Н), 4,39 (δ, 2Н), 3,98 (δ, 2Н), 3,88 (й, I 11,1 Гц, 1Н), 3,66-3,58 (т, 1Н), 2,43 (δ, 3Н), 2,06-1,99 (т, 1Н), 1,53 (йй, I 8,2, 4,0 Гц, 1Н), 0,60 (ί, I 4,5 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 492, ВУ 2,01 мин.
Пример 353. 3-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновая кислота (энантиомер В).
Соединение примера 351 (100 мг, 0,2 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (100 мкл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и получали калиевую соль искомого соединения (123 мг) в виде желтого твердого вещества. δΗ (500 МГц, С1АОП) 8,45 (δ, 2Н), 8,14 (δ, 1Н), 7,54 (й, I 9,3 Гц, 1Н), 7,45 (йй, I 9,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,33-7,25 (т, 1Н), 7,21 (й, I 8,1 Гц, 1Н), 7,14 (ί, I 7,5 Гц, 1Н), 7,11-6,73 (т, 2Н), 4,39 (δ, 2Н), 3,98 (δ, 2Н), 3,88 (й, I 11,0 Гц, 1Н), 3,67-3,55 (т, 1Н), 2,44 (δ, 3Н), 2,07-1,97 (т, 1Н), 1,53 (йй, I 8,2, 4,0 Гц, 1Н), 0,60 (ί, I 4,5 Гц, 1Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 492, ВУ 1,99 мин.
Примеры 354 и 355. 1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)пиримидин-2-ил]-3-метилпиперидин-3-карбоновая кислота (энантиомеры А и В).
Соединение примера 38 (105 мг, 0,207 ммоль) обрабатывали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (15% метанола:85% СО2, колонка Ьих Се11и1с^е-3) и получали искомые соединения, (13%) соеди- 156 028722 нения примера 354 (энантиомер А) и (11%) соединения примера 355 (энантиомер В), в виде бледножелтого твердого вещества.
Соединение примера 354 (энантиомер А) (19,2 мг, 13%) получали в виде бледно-желтого твердого вещества. δΗ (500 МГц, (ΊΓΟΙ)) 8,47 (5, 2Н), 8,16 (5, 1Н), 7,55 (4, 1 9,2 Гц, 1Н), 7,49 (44, 1 9,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,34-7,26 (т, 1Н), 7,21 (4, 1 8,0 Гц, 1Н), 7,15 (ί, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,11-7,04 (т, 1Н), б,84 (4, 1 74,0 Гц, 1Н), 4,444,33 (т, 3Н), 4,07-3,89 (т, 1Н), 3,69-3,59 (т, 1Н), 3,54 (4, 1 13,2 Гц, 1Н), 2,44 (5, 3Н), 2,14 (44, 1 11,9, 5,2 Гц, 1Н), 1,77-1,55 (т, 3Н), 1,21 (5, 3Н). Методика (анализ с помощью хиральной НЖХ-МС): ΜΗ+ т/ζ 508, ВУ б,34 мин.
Соединение примера 355 (энантиомер В) (14,5 мг, 11%) получали в виде бледно-желтого твердого вещества. δΗ (500 МГц, (ΊΓΟΙ)) 8,4б (5, 2Н), 8,15 (5, 1Н), 7,55 (4, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,48 (44, 1 9,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,33-7,25 (т, 1Н), 7,20 (4, 1 7,9 Гц, 1Н), 7,14 (ί, 1 7,5 Гц, 1Н), 7,10-7,05 (т, 1Н), б,84 (4, 1 74,0 Гц, 1Н), 4,424,33 (т, 3Н), 4,04-3,93 (т, 1Н), 3,б3 (444, 1 12,6, 7,8, 4,3 Гц, 1Н), 3,54 (4, 1 13,0 Гц, 1Н), 2,43 (5, 3Н), 2,202,07 (т, 1Н), 1,78-1,51 (т, 3Н), 1,20 (5, 3Н). Методика (анализ с помощью хиральной НЖХ-МС): ΜΗ+ т/ζ 508, ВУ 8,75 мин.
Пример 35б. цис-1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) пиримидин-2-ил]-3-метилпиперидин-4-карбоновая кислота (рацемический).
Промежуточный продукт 323 (102 мг, 0,2 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (100 мкл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь выдерживали в течение 2 дней, затем дополнительно добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (б5 мкл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение еще б,5 ч, затем выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха, разбавляли водой (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 мл). Водный слой нейтрализовывали 1М водным раствором хлорида водорода до рН б. Полученный осадок собирали фильтрованием и получали искомое соединение (73 мг, 73%) (содержащее 12% транс-изомера) в виде белого твердого вещества. δΗ (500 МГц, ДМСО-4б) 8,б2 (5, 2Н), 8,38 (5, 1Н), 7,53 (4, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,4б (44, 1 9,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,44-7,10 (т, 4Н), 7,02 (4, 1 6,6 Гц, 1Н), 4,53 (4ί, 1 11,9, 3,6 Гц, 1Н), 4,42 (44, 1 13,3, 4,0 Гц, 1Н), 4,35 (5, 2Н), 3,13 (444, 1 13,5, 9,8, 4,4 Гц, 1Н), 2,71-2,63 (т, 2Н), 2,31 (5, 3Н), 2,29-2,22 (т, 1Н), 1,74-1,64 (т, 2Н), 0,82 (4, 1 6,9 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: ΜΗ+ т/ζ 508, ВУ 2,14 мин.
Пример 357. транс-1-[5-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) пиримидин-2-ил]-3-метилпиперидин-4-карбоновая кислота (рацемический).
Промежуточный продукт 324 (б5 мг, 0,12 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл) и добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (б5 мкл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь выдерживали в течение 2 дней, затем дополнительно добавляли 2М водный раствор гидроксида калия (100 мкл) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение еще б,5 ч. Реакционную смесь выдерживали в течение ночи, затем нагревали при 50°С в течение б,5 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, разбавляли водой (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 мл). Водный слой нейтрализовывали 1М водным раствором хлорида водорода до рН б. Полученный осадок собирали фильтрованием и получали искомое соединение (32 мг, 51%) (содержащее 7% цис-изомера) в виде белого твердого вещества. δΗ (500 МГц, ДМСО-4б) 8,б5 (5, 2Н), 8,39 (5, 1Н), 7,54 (4, 1 9,5 Гц, 1Н), 7,4б (44, 1 9,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,44-7,11 (т, 4Н), 7,04 (4, 1 6,6 Гц, 1Н), 4,75-4,бб (т, 1Н), 4,бб-4,58 (т, 1Н), 4,3б (5, 2Н), 2,93 (ί4, 1 12,9, 2,4 Гц, 1Н), 2,бб-2,57 (т, 1Н), 2,31 (5, 3Н), 2,18 (ί4, 1 11,4, 3,7 Гц, 1Н), 1,93-1,84 (т, 1Н), 1,75-1,60 (т, 1Н), 1,48 (д4, 1 12,5, 4,3 Гц, 1Н), 0,91 (4, 1 6,6 Гц, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: ΜΗ+ т/ζ 508, ВУ 2,18 мин.
Пример 358. Метил-(2§)-5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-бил)-1-метилпирролидин-2-карбоксилат.
Промежуточный продукт 328 (150 мг, 0,3б ммоль) и формальдегид (37% раствор в воде; 0,04 мл, 0,53 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл) и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (153 мг, 0,72 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч. Смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), затем промывали водой (2 мл), затем рассолом (2x2 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-5% ΜеΟΗ в ДХМ и получали искомое соединение (87 мг, 5б%) в виде желтого смолообразного вещества. δΗ (500 МГц, ί'.Ό3,ΟΟ) 8,06-7,90 (5, 1Н), 7,43 (4, 1 9,3 Гц, 1Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 7,19 (ί, 1 7,7 Гц, 1Н), 7,13-6,76 (т, 3Н), 4,33-4,32 (5, 2Н), 3,98-3,76 (т, 1Н), 3,75-3,70 (5, 3Н), 3,41-3,22 (т, 1Н), 2,42-2,41 (5, 3Н), 2,18-2,15 (т, 1Н), 2,13 (5, 3Н), 2,02-1,85 (т, 2Н), 1,74 (т, 1Н).
Пример 359. Ν-{[4-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенил]метил}ацетамид.
Получали из промежуточного продукта 7 и (4-ацетамидометилфенил)бороновой кислоты по методике, аналогичной общей методике А, искомое соединение (111 мг, 53%) получали в виде желтого твердого вещества. ΜΟ т/ζ 43б,3 [Μ+Η]+. ВЭЖХ-МС (методика Р): ВУ 1,38 мин.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (ΙΙΒ) или его фармацевтически приемлемая соль:
    в которой
    Е обозначает -^К5)-, -СЩ-, -СН(ОН)-, -СН(ОСЩ)-, -СН(ОСЩСО2Н)-, -СН^Щ)-, -СН^НСОСЩ)-, -СН(СО2Н)-, -СН(СО2-бензил)-, -СН(СН3>- или -С(СЩ)(ОН)-;
    0 обозначает -СН2-, -СН(СК)-, -СН(ОН)-, -СН(ОСН3)-, -СН2О-, -СН^(К6)- или -СН2ОСН2-;
    Ζ обозначает водород, фтор, трифторметил, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, третбутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, оксоциклогексил, фенил, бромфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, дифторметоксифенил, трифторметоксифенил, метилендиоксифенил, метилсульфонилфенил, диметиламинофенил, ацетиламинофенил, метилсульфониламинофенил, карбоксифенил, аминокарбонилфенил, метиламинокарбонилфенил, диметиламинокарбонилфенил, аминокарбониламинофенил, тетрагидрофуранил, оксопирролидинил, диметиламинопирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, этилпиперидинил, третбутоксикарбонилпиперидинил, аминокарбонилпиперидинил, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинил, морфолинил, азоканил, оксотиазолинил, фурил, гидроксиметилфурил, тиенил, метилпиразолил, диметилпиразолил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, бензоксазолил, метилизоксазолил, диметилизоксазолил, метилтиазолил, аминотиазолил, бензотиазолил, метилбензотиазолил, аминобензотиазолил, имидазолил, метилимидазолил, метилбензимидазолил, диметил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, диметиламиноэтилтетразолил, пиридинил, фторпиридинил, хлорпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, трифторметилпиридинил, оксопиридинил, метоксипиридинил, диметиламинометилпиридинил, ацетиламинопиридинил, карбоксипиридинил, метоксикарбонилпиридинил, аминокарбонилпиридинил, (аминокарбонил)(фтор)пиридинил, метиламинокарбонилпиридинил, диметиламинокарбонилпиридинил, гидразинокарбонилпиридинил, хинолинил, изохинолинил, (метил)(оксо)фталазинил, пиримидинил, пиразинил, оксопирролидинилфенил, диоксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил, (амино)(оксо)пирролидинилфенил, (оксо)оксазолидинилфенил, оксоимидазолидинилфенил, имидазолидинилфенил, метилтиазолилфенил, формилтиазолилфенил, имидазолилфенил, тетразолилфенил, фенилпирролидинил, гидроксифенилпиперазинил, (метил)(фенил)пиразолил, оксоимидазолидинилтиазолил, гидроксифенилтриазолил, морфолинилтетразолил, оксопирролидинилпиридинил, (оксо)оксазолидинилпиридинил, оксоимидазолидинилпиридинил, пиридинилтиазолил, пиридинилтетразолил, морфолинилкарбонилфенил или метилсульфонилпиридинил;
    V обозначает С-К22 или Ν;
    К5 и К6 независимо обозначают водород или С1-С6-алкил;
    К12 обозначает водород, фтор, хлор, трифторметил, метил или этоксикарбонилэтил;
    К 15 и К 16 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С1-С6алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, формил, С2-С6-алкилкарбонил, С3-С6-циклоалкилкарбонил, С3-С6-гетероциклоалкилкарбонил, карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил или ди(С1-С6)алкиламиносульфонил;
    К21 обозначает водород, галоген, галоген(С1-С6)алкил, цианогруппу, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2С6-алкинил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу, (С1-С6)алкокси-(С1-С6)алкил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С3-С7)циклоалкилоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, аминогруппу, амино-(С1-С6)алкил, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, (С1-С6)алкокси(С1-С6) алкиламиногруппу, ^[(СгС^алкил^^^идрокси^-С^алкил^миногруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, (С2-С6)алкилкарбониламино-(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбониламиногруппу, №[(СГС6) алкил^^^арбокси^-С^алкил^миногруппу, карбокси(С3-С7)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С3-С7) циклоалкил(С1-С6)алкиламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламино(С1-С6)алкил, формил, С2-С6-алкилкарбонил, (С2-С6)алкилкарбонилокси(С1-С6)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, морфолинил(С1-С6)алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил или ди(С1С6)алкиламиносульфонил; или К21 обозначает (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил, (С4- 158 028722
    С7)циклоалкенил, (С4-С9)бициклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкенил, (С4С9)гетеробициклоалкил или (С4-С9)спирогетероциклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей С}-С6-алкил, оксогруппу, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, тетразолил, тетразолил(С1-С6) алкил, галоген, галоген(С1-С6)алкил, цианогруппу, нитро(С1-С6)алкил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6) алкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, (С2-С6)алкилкарбониламино(С1-С6) алкил, формил, морфолинил(С1-С6)алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонилметилиденил, гидроксиоксадиазолил, С1-С6-алкоксиаминокарбонил, С1-С6-алкилсульфониламинокарбонил, аминосульфонил и С2С6-алкилкарбониламиносульфонил;
    циклоалкильные группы содержат 3-7 атомов углерода и могут включать их сконденсированные с бензолом аналоги;
    циклоалкенильные группы содержат 4-7 атомов углерода;
    гетероциклоалкильные и гетероциклоалкенильные группы содержат 3-7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут содержать их сконденсированные с бензолом аналоги;
    гетеробициклоалкильные группы выбраны из группы, включающей 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил и 3,9-диазабицикло[4.2.1]нонанил, 6-азабицикло [3.2.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил и 3окса-7-азабицикло [3.3.1]нонанил;
    спирогетероциклоалкильные группы выбраны из группы, включающей 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил и 2-окса-7азаспиро[3.5]нонанил, 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил;
    К22 обозначает водород, галоген или С)-С6-алкил; и
    К23 обозначает водород, С1-С6-алкил, трифторметил или С)-С6-алкоксигруппу.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К21 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором К21 обозначает 2-гидроксипроп-2-ил.
  4. 4. Соединение по п.1, представленное формулой (11С), (ΙΙΌ), (НЕ), (НЕ), (НО), (11Н), (III), (ΙΙΚ) или (НИ), или его фармацевтически приемлемая соль:
    - 159 028722 в которой
    Т обозначает -СН2- или -СН2СН2-; и обозначает С(О) или 8(0)2;
    Ψ обозначает О, 8, 8(0), 8(0)2, Ν(Κ31) или С(К32)(К33);
    -Ν- обозначает -СН2- или -СН2СН2-;
    К31 обозначает водород, С1-С6-алкил, С1-С6-алкилсульфонил, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6алкоксикарбонил или тетразолил(С1-С6)алкил;
    К32 обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6алкилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, аминосульфонил, (С1-С6)алкоксиаминокарбонил, (С1-С6)алкилсульфониламинокарбонил, (С2-С6)алкилкарбониламиносульфонил, гидроксиоксадиазолил или тетразолил;
    К33 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси-(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу, аминогруппу или карбоксигруппу;
    К34 обозначает водород, галоген, галоген(С1-С6)алкил, гидроксигруппу или (С2-С6)алкилкарбониламино(С1-С6)алкил; и
    12 15 16 23
    Е, Р, Ζ, V, К , К , К и К являются такими, как определено в п.1.
  5. 5. Соединение по п.4, в котором К34 обозначает водород или гидроксигруппу.
  6. 6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором Е обозначает -СН2- или -СН(СН3)-.
  7. 7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К12 обозначает водород или фтор.
  8. 8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К15 обозначает водород, галоген, С1С6-алкил, трифторметил, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу.
  9. 9. Соединение по п.8, в котором К15 обозначает дифторметоксигруппу.
  10. 10. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К16 обозначает водород, галоген, С1С6-алкил, трифторметил, дифторметоксигруппу или аминогруппу.
  11. 11. Соединение по п.10, в котором К16 обозначает водород.
  12. 12. Применение соединения формулы (ΙΙΒ) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения.
  13. 13. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, содержащая в эффективном количестве соединение формулы (ΙΙΒ) по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым носителем.
EA201500130A 2012-07-13 2013-07-05 Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf EA028722B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1212512.6 2012-07-13
GBGB1212512.6A GB201212512D0 (en) 2012-07-13 2012-07-13 Therapeutic agents
GB1221920.0 2012-12-05
GB201221920 2012-12-05
PCT/EP2013/064331 WO2014009295A1 (en) 2012-07-13 2013-07-05 Imidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500130A1 EA201500130A1 (ru) 2015-07-30
EA028722B1 true EA028722B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=49915432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500130A EA028722B1 (ru) 2012-07-13 2013-07-05 Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9309243B2 (ru)
EP (1) EP2872508B1 (ru)
JP (1) JP6259823B2 (ru)
CN (1) CN104619709B (ru)
BR (1) BR112015000675B1 (ru)
CA (1) CA2877550C (ru)
EA (1) EA028722B1 (ru)
ES (1) ES2689429T3 (ru)
WO (1) WO2014009295A1 (ru)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201321741D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321729D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321744D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321737D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
GB201321735D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
GB201321734D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
GB201321738D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321731D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321739D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321732D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321728D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321749D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321742D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
CA2930499C (en) 2013-12-09 2021-11-23 Ucb Biopharma Sprl Imidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity
GB201321740D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321730D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321736D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321743D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
BR112016013018A2 (pt) 2013-12-09 2017-08-08 Ucb Biopharma Sprl Derivados heteroaromáticos bicíclicos fundidos como moduladores de atividade de tnf
GB201321748D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321745D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EP3134388B1 (en) 2014-04-22 2019-01-09 Universität Basel Novel manufacturing process for triazine, pyrimidine and pyridine derivatives
CN105503891B (zh) * 2014-09-23 2018-03-27 常州合全药业有限公司 一种5‑叔丁氧羰基‑2‑氧杂‑5‑氮杂二环[2.2.1]庚烷‑1‑羧酸的合成方法
CN107108672B (zh) * 2014-10-03 2019-11-08 Ucb生物制药私人有限公司 稠合的五环咪唑衍生物
WO2016057931A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
CN104402881B (zh) * 2014-11-05 2016-04-20 定陶县友帮化工有限公司 一种3-醛基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯的合成方法
CN104402882A (zh) * 2014-11-05 2015-03-11 定陶县友帮化工有限公司 一种3-醛基-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯的合成方法
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
AU2016233289A1 (en) * 2015-03-18 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocyclic compounds useful as inhibitors of TNF
SG11201707473VA (en) 2015-03-18 2017-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tnf
KR102654709B1 (ko) 2015-03-18 2024-04-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 치환된 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물
WO2016168638A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Abbvie Inc. Indazolones as modulators of tnf signaling
UY36630A (es) * 2015-04-17 2016-11-30 Abbvie Inc Moduladores tricíclicos de la señalización por tnf
WO2016168633A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Abbvie Inc. Indazolones as modulators of tnf signaling
GB201509893D0 (en) 2015-06-08 2015-07-22 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB201509888D0 (en) 2015-06-08 2015-07-22 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB201509885D0 (en) * 2015-06-08 2015-07-22 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB201510758D0 (en) 2015-06-18 2015-08-05 Ucb Biopharma Sprl Novel TNFa structure for use in therapy
KR102679517B1 (ko) 2015-08-03 2024-06-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tnf 알파의 조정제로서 유용한 시클릭 화합물
UY36838A (es) * 2015-08-03 2017-01-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos heterocíclicos moduladores de la señalización de tnf alfa y composiciones farmacéuticas que los contienen
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA43169B1 (fr) 2015-11-06 2022-05-31 Incyte Corp Composés héterocycliques en tant qu' inhibiteurs pi3k-gamma
HRP20221035T1 (hr) 2015-11-19 2022-11-11 Incyte Corporation Heterociklički spojevi kao imunomodulatori
PE20230731A1 (es) 2015-12-22 2023-05-03 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
EP3400221B1 (en) 2016-01-05 2020-08-26 Incyte Corporation Pyrazol / imidazol substituted pyridines as pi3k-gamma inhibitors
EA201892144A1 (ru) * 2016-04-01 2019-04-30 Юсб Байофарма Спрл Конденсированные гексациклические производные имидазола в качестве модуляторов активности tnf
US10669286B2 (en) 2016-04-01 2020-06-02 UCB Biopharma SRL Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of TNF activity
WO2017167994A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Ucb Biopharma Sprl Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
BR112018069931A2 (pt) * 2016-04-01 2019-02-05 Sanofi Sa derivados de imidazol pentacíclicos fundidos como moduladores de atividade do tnf
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3468545A4 (en) 2016-06-08 2020-07-22 President and Fellows of Harvard College METHODS AND COMPOSITIONS FOR REDUCING TACTILE DYSFUNCTION AND ANXIETY RELATED TO AUTISM SPECTRUM DISORDER, RETT SYNDROME AND FRAGILE X SYNDROME
EP3472160B1 (en) * 2016-06-16 2021-02-24 Janssen Pharmaceutica NV Bicyclic pyridine, pyrazine, and pyrimidine derivatives as pi3k beta inhibitors
TWI771305B (zh) 2016-06-20 2022-07-21 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
TW201803871A (zh) 2016-06-24 2018-02-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
GB201621907D0 (en) * 2016-12-21 2017-02-01 Ucb Biopharma Sprl And Sanofi Antibody epitope
WO2018119266A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
PE20200005A1 (es) 2016-12-22 2020-01-06 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
CA3047002A1 (en) 2017-01-17 2018-07-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
WO2018167176A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 Ucb Biopharma Sprl Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
CN110461827A (zh) 2017-03-29 2019-11-15 詹森药业有限公司 作为PI3K-β抑制剂的喹喔啉和吡啶并吡嗪衍生物
WO2018197503A1 (en) * 2017-04-25 2018-11-01 Ucb Biopharma Sprl Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
WO2019079469A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Incyte Corporation CONDENSED IMIDAZOLE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH HYDROXY TERTIARY GROUPS AS INHIBITORS OF PI3K-GAMMA
EA202091020A1 (ru) 2017-10-24 2020-07-24 Байер Акциенгезельшафт Замещенные имидазопиридинамиды и их применение
CN111356692B (zh) * 2017-12-19 2021-09-03 基石药业（苏州）有限公司 Ido抑制剂
FI3774791T3 (fi) 2018-03-30 2023-03-21 Incyte Corp Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina
BR112020022936A2 (pt) 2018-05-11 2021-02-02 Incyte Corporation derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1
CA3099791A1 (en) * 2018-05-29 2019-12-05 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment
WO2020018670A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
JP2021535182A (ja) 2018-09-05 2021-12-16 インサイト・コーポレイションIncyte Corporation ホスホイノシチド３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害剤の結晶形態
US12077512B2 (en) 2019-03-25 2024-09-03 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
WO2020229398A1 (de) 2019-05-14 2020-11-19 Bayer Aktiengesellschaft (1-alkenyl)-substituierte pyrazole und triazole als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
JP7559059B2 (ja) 2019-09-30 2024-10-01 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
MX2022005651A (es) 2019-11-11 2022-07-27 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1).
JP2023545065A (ja) 2020-10-06 2023-10-26 イルドン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド オートタキシン抑制剤化合物
KR20230117573A (ko) 2020-11-06 2023-08-08 인사이트 코포레이션 Pd-1 및 pd-l1 억제제, 및 이의 염 및 결정형의 제조 방법
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
UY39671A (es) 2021-03-15 2022-10-31 Novartis Ag Derivados de pirazolopiridina y sus usos.
WO2023075285A1 (ko) * 2021-10-27 2023-05-04 고려대학교 산학협력단 이미다조피리딘 구조를 포함하는 화합물을 유효성분으로 포함하는 그레이브스병의 예방 또는 치료용 조성물
CN114085176A (zh) * 2021-12-01 2022-02-25 吉尔生化（上海）有限公司 一种5-Boc-5-氮杂螺[2.3]己烷-1-羧酸的合成方法
WO2024109801A1 (zh) * 2022-11-23 2024-05-30 成都百裕制药股份有限公司 一种手性吡咯衍生物的制备方法及其中间体

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000682A1 (en) * 2001-06-25 2003-01-03 Merck & Co., Inc. (pyrimidyl)(phenyl)substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and pkg kinase inhibiting compounds
WO2007113226A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Novartis Ag Organic compounds
EP2070927A1 (en) * 2006-09-13 2009-06-17 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Fused heterocyclic derivative
WO2010116302A1 (en) * 2009-04-07 2010-10-14 University Of The Witwatersrand, Johannesburg Imidaz0[1,2-a] pyridine-6-carboxamide derivatives, their use for the treatment of colon cancer and their method of manufacture
WO2011055320A1 (en) * 2009-11-06 2011-05-12 Piramal Life Sciences Limited Imidazopyridine derivatives
WO2012007345A2 (en) * 2010-07-12 2012-01-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazo[1,2-a]pyrimidines and -pyridines
WO2013033070A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS c-KIT KINASE INHIBITORS
WO2013033116A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3734180B2 (ja) * 1994-12-28 2006-01-11 エーザイ株式会社 新規ピラゾール誘導体
JP2003313126A (ja) * 2002-04-23 2003-11-06 Sankyo Co Ltd イミダゾピリジン誘導体を有効成分とする医薬
EP1682549B1 (en) * 2003-10-28 2010-09-22 Sepracor Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine anxiolytics
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
EP2114941B1 (en) * 2006-12-22 2015-03-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
CA2730749A1 (fr) * 2008-07-18 2010-01-21 Sanofi-Aventis Nouveaux derives imidazo[1,2-a]pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment commeinhibiteurs de met
EP2430013B1 (en) * 2009-05-13 2014-10-15 Amgen Inc. Heteroaryl compounds as pikk inhibitors
SG178454A1 (en) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
UY33304A (es) 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
MX2012012145A (es) * 2010-04-28 2012-11-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Compuestos [5, 6] heterociclico.
ES2573148T3 (es) 2010-08-25 2016-06-06 Neopharm Co., Ltd. Compuestos y composición de 1H-benzo[d]imidazol-5-ilo para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000682A1 (en) * 2001-06-25 2003-01-03 Merck & Co., Inc. (pyrimidyl)(phenyl)substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and pkg kinase inhibiting compounds
WO2007113226A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Novartis Ag Organic compounds
EP2070927A1 (en) * 2006-09-13 2009-06-17 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Fused heterocyclic derivative
WO2010116302A1 (en) * 2009-04-07 2010-10-14 University Of The Witwatersrand, Johannesburg Imidaz0[1,2-a] pyridine-6-carboxamide derivatives, their use for the treatment of colon cancer and their method of manufacture
WO2011055320A1 (en) * 2009-11-06 2011-05-12 Piramal Life Sciences Limited Imidazopyridine derivatives
WO2012007345A2 (en) * 2010-07-12 2012-01-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazo[1,2-a]pyrimidines and -pyridines
WO2013033070A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS c-KIT KINASE INHIBITORS
WO2013033116A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AL-TEL, T.H. ; AL-QAWASMEH, R.A.: "Post Groebke-Blackburn multicomponent protocol: Synthesis of new polyfunctional imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives as potential antimicrobial agents", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS., FR, vol. 45, no. 12, 1 December 2010 (2010-12-01), FR, pages 5848 - 5855, XP027526547, ISSN: 0223-5234 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014009295A1 (en) 2014-01-16
ES2689429T3 (es) 2018-11-14
US9309243B2 (en) 2016-04-12
EP2872508A1 (en) 2015-05-20
US20150203486A1 (en) 2015-07-23
CN104619709B (zh) 2016-11-09
CA2877550C (en) 2020-09-08
JP2015522051A (ja) 2015-08-03
BR112015000675A2 (pt) 2018-05-22
CA2877550A1 (en) 2014-01-16
BR112015000675B1 (pt) 2022-07-12
JP6259823B2 (ja) 2018-01-10
EA201500130A1 (ru) 2015-07-30
EP2872508B1 (en) 2018-08-29
CN104619709A (zh) 2015-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028722B1 (ru) Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
RU2679914C1 (ru) Конденсированные трициклические производные имидазола в качестве модуляторов активности tnf
RU2689777C1 (ru) Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
JP6860507B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしてのベンゾオキサジノン誘導体およびその類似体
KR101962495B1 (ko) C-kit 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
JP2021506858A (ja) ４−アザインドール化合物
EA028041B1 (ru) Производные имидазопиразина в качестве модуляторов активности tnf
RU2684637C1 (ru) Производные тетрагидробензимидазола в качестве модуляторов активности tnf
JP5780954B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしてのアゼチジン類及びシクロブタン類
EA026201B1 (ru) Циклобутилзамещенные производные пирролопиридина и пирролопиримидина как ингибиторы jak
WO2008016131A1 (fr) Composé hétérocyclique à cycles fusionnés
KR20190117006A (ko) 키나제 억제제로서의 아미노트리아졸로피리딘
EA028626B1 (ru) БЕНЗИМИДАЗОЛЫ, МОДУЛИРУЮЩИЕ TNF-α
MX2014002482A (es) Compuestos y composiciones como inhibidores de la quinasa c-kit.
AU2018201317A1 (en) Methyl-and trifluoromethyl-substituted pyrrolopyridine modulators of RORc2 and methods of use thereof
JPWO2007040166A1 (ja) 新規な縮合ピロール誘導体
TW202237597A (zh) 新型egfr降解劑
TW202140499A (zh) 巨環ｒｉｐ２－激酶抑制劑
EA036289B1 (ru) Конденсированные трициклические имидазопиразины в качестве ингибиторов активности tnf
CN117693502A (zh) 用于抑制或降解itk的化合物、包含其的组合物、其制备方法及其使用方法
KR20080050392A (ko) 대사성 글루타메이트 수용체 길항제로서 바이시클릭피페라진
EA039049B1 (ru) Конденсированные пентациклические производные имидазола в качестве модуляторов активности tnf
TW202309039A (zh) 用於靶向布魯頓氏酪胺酸激酶降解之化合物
TW202409010A (zh) 人類呼吸道融合病毒及人類間質肺炎病毒之抑制劑
OA18588A (en) 1,1,1-Trifluoro-3-Hydroxypropan-2-yl Carbamate Derivatives and 1,1,1-Trifluoro-4Hydroxybutan-2-yl Carbamate Derivatives as Magl Inhibitors.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM