EA028041B1 - Производные имидазопиразина в качестве модуляторов активности tnf - Google Patents

Производные имидазопиразина в качестве модуляторов активности tnf Download PDF

Info

Publication number
EA028041B1
EA028041B1 EA201500133A EA201500133A EA028041B1 EA 028041 B1 EA028041 B1 EA 028041B1 EA 201500133 A EA201500133 A EA 201500133A EA 201500133 A EA201500133 A EA 201500133A EA 028041 B1 EA028041 B1 EA 028041B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
hydroxy
substituents
Prior art date
Application number
EA201500133A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500133A1 (ru
Inventor
Джонатан Марк Бентли
Даниель Кристофер Брукингз
Джулиен Алистэр Браун
Томас Пол Кейн
Лора Джейн Глив
Александер Хейфетц
Виктория Элизабет Джексон
Крейг Джонстоун
Дебора Лей
Джеймс Мадден
Джон Роберт Портер
Маттью Данкан Селби
Чжаонин Чжу
Original Assignee
Юсб Байофарма Спрл
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юсб Байофарма Спрл filed Critical Юсб Байофарма Спрл
Publication of EA201500133A1 publication Critical patent/EA201500133A1/ru
Publication of EA028041B1 publication Critical patent/EA028041B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

В изобретении описывается серия производных имидазо[1,2-а]пиразина, которые являются активными модуляторами активности TNFα человека и поэтому полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека, включая аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения.

Description

Изобретение относится к классу конденсированных производных имидазола и к их применению в терапии. Точнее, настоящее изобретение относится к фармакологически активным производным имидазо[1,2-а]пиразина. Эти соединения являются модуляторами передачи сигнала ΤΝΡα и поэтому полезны для применения в качестве фармацевтических средств, в особенности для лечения неблагоприятных воспалительных и аутоиммунных нарушений, неврологических и нейродегенеративных нарушений, боли и ноцицептивных нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, метаболических нарушений, глазных нарушений и онкологических нарушений.
ΤΝΡα является прототипическим представителем надсемейства белков фактора некроза опухоли (ΤΝΡ), которые обладают общей основной функцией, регулированием жизнеспособности клеток и гибели клеток. Одной особенностью структуры, общей для всех известных представителей надсемейства ΤΝΡ, является образование тримерных комплексов, которые связываются с конкретными рецепторами надсемейства ΤΝΡ и активируют их. Например, ΤΝΡα существует в растворимой и трансмембранной формах и передает сигнал через два рецептора, известные как ΤΝΡΚ.1 и ΤΝΡΚ.2. в разные функциональные конечные точки.
В продаже уже имеются различные продукты, обеспечивающие модулирование активности ΤΝΡα. Все они утверждены к применению для лечения воспалительных и аутоиммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона. Все в настоящее время утвержденные к применению продукты являются макромолекулярными и действуют путем ингибирования связывания ΤΝΡα человека с его рецептором. Типичные макромолекулярные ингибиторы ΤΝΡα включают антитела к ΤΝΡα и растворимые белки слияния рецептора ΤΝΡα. Примеры имеющихся в продаже антител к ΤΝΡα включают полные антитела человека, такие как адалимумаб (гумира®) и голимумаб (симпони®), химерные антитела, такие как инфликсимаб (ремикаде®), и пэгилированные фрагменты РаЬ', такие как цертолизумабпегол (цимзия®). Примером имеющегося в продаже растворимого белка слияния рецептора ΤΝΡα является этанерцепт (энбрел®).
Представители надсемейства ΤΝΡ, включая сам ΤΝΡα, участвуют в различных физиологических и патологических функциях, которые предположительно играют роль в ряде патологических состояний, имеющих важное значение в медицине (см., например, М.С. Τаηδеу и Ό.Ε. 5>/утко\У8кк Эгид П18соуету Τούαν, 2009, 14, 1082-1088 апб Ρ.8. Сатпейо е1 а1., 1. 8ехиа1 Мейюше, 2010, 7, 3823-3834).
Поэтому соединения, предлагаемые настоящем изобретении, являющиеся активными модуляторами активности ΤΝΡα человека, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть полезны для использования в качестве фармакологических стандартов при разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических средств. Так, в одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве радиолигандов при анализах, предназначенных для обнаружения фармакологически активных соединений. В альтернативном варианте осуществления некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для присоединения к флуорофору с получением флуоресцентных конъюгатов, которые можно использовать при анализах (например, в исследование поляризации флуоресценции) для обнаружения фармакологически активных соединений.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют активность ΤΝΡα в имеющихся в продаже полученных из ΗΕΚ-293 клетках репортерной линии, известной как НЕК-В1ие™ С.П40Е Клетки этой линии являются стабильными трансфектантами, экспрессирующими 8ЕЛР (секретируемая щелочная фосфатаза) при регулировании минимальным промотером ΙΡΝβ, слитым с 5 связывающими центрами ΝΡ-κΒ. Секреция 8ЕЛР этими клетками с помощью ΤΝΡα стимулируется зависимым от концентрации образом. По данным биологического исследования ΗΕΚ-293 соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значением 1С50, равным 50 мкМ или менее, в общем случае 20 мкМ или менее, обычно 5 мкМ или менее, в типичном случае 1 мкМ или менее, предпочтительно 500 нМ или менее, в идеальном случае 100 нМ или менее и более предпочтительно 20 нМ или менее (специалист в данной области техники должен понимать, что более низкое значение 1С50 означает более активное соединение).
- 1 028041
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его Ν-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу:
в которой Е обозначает ковалентную связь; или
Е обозначает -0-, -8-, -8(0)-, -8(0)2- или -Ν(Κ4)-;
или Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-С4-алкиленовую цепь;
О обозначает ковалентную связь; или
О обозначает -0-, -8-, -8(0)-, -8(0)2-, -Ν(Κ5)-, ΌΟιΝιΚΊ-, -Ν(Κ')ί'(0)-. -8(0)2Ν(Κ5)- или -Ν(Κ5)8(0)2-; или
Ρ обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-С6-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 включающих гетероатом мостика, независимо выбранные из группы, включающей -0-, -8-, -8(0)-, -8(0)2-, -Ν(Κ5)-, -С(0)\(Н')-. -Ν(Η')('(0)-. -8(0)Υ(Η')- и -Ν(Κ5)8(0)2-;
Υ обозначает С3-С7-циклоалкил, арил, С3-С7-гетероциклоалкил или гетероарил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
Ζ обозначает водород, галоген или трифторметил; или
Ζ обозначает С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, арил, С3-С7-гетероциклоалкил,
С3-С7-гетероциклоалкенил или гетероарил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или
Ζ обозначает -Ζ1-Ζ2 или -Ζ^(0)-Ζ2, и каждый из этих фрагментов необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
Ζ1 обозначает двухвалентный радикал, образованный из арильной, С3-С7-гетероциклоалкильной или гетероарильной группы;
Ζ2 обозначает арил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил или гетероарил;
К1, К2 и К3 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, -0Ка, -8Ка, -80Ка, -802Ка, -8Р5, -ΝΕΕ/ -ΝΚΥΌΚ'1. -ΝΚε002Κ4. -М1С0ХК К. -\К80;К\ Ш(802Ке)2, -ΜΙ80ΥΗ К. -С0К4, -С02К4, -С0\К К. -С0\(0Ка)К или -802МКьКс или С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С7-циклоалкил, С4-С7-циклоалкенил, С3-С7-циклоалкил(С1-С6)алкил, арил, арил(С1-С6)алкил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкил(С1-С6)алкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, С4-С9-гетеробициклоалкил, С4-С9-гетеробициклоалкенил, гетероарил, гетероарил(С1-С6)алкил, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкиларил-, гетероарил(С3-С7)гетероциклоалкил-, (С3-С7)циклоалкилгетероарил-, (С4-С7)циклоалкенилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
К4 и К5 независимо обозначают водород или С1-С6-алкил;
Ка обозначает С1-С6-алкил, арил, арил(С1-С6)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-С6)алкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
Кь и Кс независимо обозначают водород или трифторметил; или С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил(С1-С6)алкил, арил, арил(С1-С6)алкил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкил(С1-С6)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-С6)алкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или
Кь и Кс вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
К4 обозначает водород; или С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, арил, С3-С7-гетероциклоалкил или гетероарил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; и Ке обозначает С1-С6-алкил, арил или гетероарил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенной выше, или его Ν-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производ- 2 028041 ному, или его совместному кристаллу, предназначенному для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции ΤΝΡα.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), определенной выше, или его Ν-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, предназначенный для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции ΤΝΡα, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенной выше, или его Ν-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла в эффективном количестве.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенной выше, или его Ν-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла в эффективном количестве.
Если для любой группы, содержащейся в соединениях формулы (I), приведенной выше, указано, что она является необязательно замещенной, то эта группа может являться незамещенной или содержать один или большее количество заместителей. Обычно такие группы являются незамещенными или содержат 1 или 2 заместителя.
Для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Однако для получения соединений, применимых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать другие соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений, применимых в настоящем изобретении, включают соли присоединения с кислотами, которые, например, можно приготовить путем смешивания раствора соединения, применимого в настоящем изобретении, с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения, применимые в настоящем изобретении, содержат кислотный фрагмент, например карбоксигруппу, то их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли.
В объем настоящего изобретения входят сольваты соединений формулы (I), приведенной выше. Такие сольваты можно получить с обычными органическими растворителями, например углеводородными растворителями, такими как бензол или толуол; хлорированными растворителями, такими как хлороформ или дихлорметан; спиртовыми растворителями, такими как метанол, этанол или изопропанол; простыми эфирными растворителями, такими как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; или сложноэфирными растворителями, такими как этилацетат. Альтернативно, сольваты соединений формулы (I) можно получить с водой, и в этом случае они будут являться гидратами.
В объем настоящего изобретения также входят совместные кристаллы. Технический термин совместный кристалл используют для описания случая, когда нейтральные молекулярные компоненты содержатся в кристаллическом соединении при определенном стехиометрическом соотношении. Получение фармацевтических совместных кристаллов позволяет модифицировать кристаллическую форму активного фармацевтического ингредиента, что, в свою очередь, может изменить его физико-химические характеристики без ухудшения его необходимой биологической активности (см. публикацию РЬагшасеийса1 8аЙ5 аиб Со-сгу81а18, ей. 1. АоЩеге и Ь. Онеге. К8С РиЬЬкЫид, 2012). Типичные примеры веществ, образующих совместные кристаллы, которые могут содержаться в совместном кристалле вместе с активным фармацевтическим ингредиентом, включают Ь-аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, глутаровую кислоту, мочевину и никотинамид.
В объем настоящего изобретения входят пролекарства соединений формулы (I), приведенной выше. Обычно такие пролекарства являются функциональными производными формулы (I), которые ίη νίνο легко превращаются в необходимое соединение формулы (I). Обычные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в публикации Оекщп οί Ргойгидз, ей. Н. Випйдаагй, ЕЕеззег 1985.
Подходящие алкильные группы, которые могут содержаться в соединениях, применимых в настоящем изобретении, включают обладающие линейной и разветвленной цепью С1-С6-алкильные группы,
- 3 028041 например С-Сд-алкильные группы. Типичные примеры включают метильную и этильную группы и обладающие линейной или разветвленной цепью пропильную, бутильную и пентильную группы. Предпочтительные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил и 3-метилбутил. Являющиеся производными выражения, такие как С1-С6-алкоксигруппа, С1-С6-алкилтиогруппа, С1-С6-алкилсульфонил и С1-С6-алкиламиногруппа, образуются соответствующим образом.
Выражение С1-С4-алкиленовая цепь означает двухвалентную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры включают метилен, этилен, метилметилен, этилметилен и диметилметилен.
Подходящие С2-С6-алкенильные группы включают винил и аллил.
Подходящие С2-С6-алкинильные группы включают этинил и пропаргил.
Подходящие С3-С7-циклоалкильные группы, которые могут включать их сконденсированные с бензолом аналоги, включают циклопропил, циклобутил, бензоциклобутенил, циклопентил, инданил, циклогексил и циклогептил.
Подходящие С4-С7-циклоалкенильные группы включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.
Подходящие арильные группы включают фенил и нафтил, предпочтительно фенил.
Подходящие арил(С1-С6)алкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил и нафтилметил.
Термин С3-С7-гетероциклоалкил при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут содержать их сконденсированные с бензолом аналоги. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, пирролидинил, индолинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,2,3,4тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил, тиоморфолинил, диазепанил, тиадиазепанил и азоканил. Дополнительные значения включают оксетанил, дигидробензотиенил, изоиндолинил и изотиазолидинил.
Термин С3-С7-гетероциклоалкенил при использовании в настоящем изобретении означает мононенасыщенные или полиненасыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут содержать их сконденсированные с бензолом аналоги. Подходящие гетероциклоалкенильные группы включают тиазолинил, имидазолинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил и 1,2,3,6тетрагидропиридинил.
Типичные гетеробициклоалкильные группы включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил и 3,9-диазабицикло[4.2.1]нонанил. Дополнительные значения включают 6-азабицикло[3.2.0]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил и 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил.
Типичные гетеробициклоалкенильные группы включают 8-азабицикло[3.2.1]октенил.
Подходящие спирогетероциклоалкильные группы включают 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил и 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил. Дополнительные значения включают 2-азаспиро[3.3]гептанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил и 7-окса-2азаспиро[3.5]нонанил.
Подходящие гетероарильные группы включают фурильную, бензофурильную, дибензофурильную, тиенильную, бензотиенильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, пирроло[2,3Ъ]пиридинильную, пирроло[3,2-с]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-а]пиридинильную, пиразоло[3,4-Д]пиримидинильную, индазолильную, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолильную, оксазолильную, бензоксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, бензимидазолильную, имидазо[1,2-а]пиридинильную, имидазо[4,5-Ъ]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2-а]пиримидинильную, имидазо[1,2-а]пиразинильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, триазолильную, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и хроменильную группы. Дополнительные значения включают тиено[2,3-с]пиразолил, тиено[3,4-Ъ][1,4]диоксинил, пирроло[3,4-Ъ]пиридинил и имидазо[2,1Ъ]тиазолил.
Термин галоген при использовании в настоящем изобретении включает атомы фтора, хлора, брома и йода, обычно фтора, хлора или брома.
Если соединения формулы (I) содержат один или большее количество асимметрических центров, то они могут существовать в виде соответствующих энантиомеров. Если соединения, применимые в настоящем изобретении, содержат два или большее количество асимметрических центров, то они также
- 4 028041 могут существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси в любом соотношении, включая рацематы. Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные стереоизомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное. Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в виде таутомеров, например таутомеров кетон (СН2С=О)хенол (СН=СНОН) или таутомеров амид (ЯНС=О)хтидроксиимин (Ы=СОН). Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные таутомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное.
Следует понимать, что каждый отдельный атом, содержащийся в формуле (I) или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, в действительности может содержаться в форме любого из его изотопов, встречающихся в природе, причем наиболее часто встречающийся изотоп (изотопы) является предпочтительным. Так, например, каждый отдельный атом водорода, содержащийся в формуле (I) или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома Ή, 2Н (дейтерий) или 3Н (тритий), предпочтительно в виде 1Н. Аналогичным образом, например, каждый отдельный атом углерода, содержащийся в формуле (I) или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома 12С, 13С или 14С, предпочтительно в виде 12С.
Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), представленной выше, или его Ν-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, в которой обозначает -О-, -8-, -§(О)-, -§(О)2-, -Ν(Κ5)-, -С(ОЖК5)-, ^(К5)С(О)-, СОАСС или -НД5)§(О)2- или
О обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-С6-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 включающих гетероатом мостика, независимо выбранные из группы, включающей -О-, -§-, -§(О)-, -§(О)2-, -Ν(Κ5)-, ΌϋιΝίΚΪ, -N(1+')С(О)-. -§ОАЮ- и -А(Ю§(О)?-:
Ζ обозначает С3-С7-циклоалкил, арил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил или гетероарил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей или
Ζ обозначает -Ζ1-Ζ2 или ^-С(О)^2, и каждый из этих фрагментов необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
Е, Υ, К1, К2, К3, К5, Ζ1 и Ζ2 являются такими, как определено выше.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), представленной выше, или его Ν-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, в которой
К1 обозначает галоген или цианогруппу или С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С7-циклоалкил, С4-С7-циклоалкенил, С3-С7-циклоалкил(С1-С6)алкил, арил, арил(С1-С6)алкил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкил(С1-С6)алкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, С4-С9-гетеробициклоалкил, С4-С9-гетеробициклоалкенил, гетероарил, гетероарил(С1-С6)алкил, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкиларил-, гетероарил(С3-С7)гетероциклоалкил-, (С3-С7)циклоалкилгетероарил-, (С4-С7)циклоалкенилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1С6)алкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
Е, О. Υ, Ζ, К2 и К3 являются такими, как определено выше.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), представленной выше, или его Ν-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, в которой
К1 обозначает галоген или цианогруппу или С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С7-циклоалкил, С4-С7-циклоалкенил, С3-С7-циклоалкил(С1-С6)алкил, арил, арил(С1-С6)алкил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкил(С1-С6)алкил, С3-С7-гетероциклоалкенил,
С4-С9-гетеробициклоалкил, гетероарил, гетероарил(С1-С6)алкил, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкиларил-, гетероарил(С3-С7)гетероциклоалкил-, (С4-С7)циклоалкенилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
Е, О, Υ, Ζ, К2 и К3 являются такими, как определено выше.
Если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат необязательно замещенную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, то ее типичные значения включают метилен (-СН2-), (метил)метилен, этилен (-СН2СН2-), (этил)метилен, (диметил)метилен, (метил)этилен, пропилен (-СН2СН2СН2-), (пропил)метилен и (диметил)этилен и каждая из этих цепей необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Предпочтительно, если такие цепи являются незамещенными, монозамещенными или дизамещенными. Обычно такие цепи являются незамещенными или
- 5 028041 монозамещенными. В одном варианте осуществления такие цепи являются незамещенными. В другом варианте осуществления такие цепи являются монозамещенными. В другом варианте осуществления такие цепи являются дизамещенными.
Примеры типичных заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают галоген, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, карбоксигруппу, тетразолил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил и ди(С1-С6)алкиламинокарбонил.
Примеры подходящих заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают галоген, трифторметил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, аминогруппу, карбоксигруппу и тетразолил, предпочтительно гидроксигруппу или С1-С6-алкоксигруппу.
Конкретные примеры подходящих заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают фтор, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, аминогруппу, карбоксигруппу и тетразолил, предпочтительно гидроксигруппу или метоксигруппу.
В первом варианте осуществления Е обозначает ковалентную связь, причем фрагмент Υ присоединен непосредственно к имидазо[1,2-а]пиразиновому ядру.
Во втором варианте осуществления Е обозначает -0-, -8-, -8(0)-, -8(0)2- или -Ν(Κ4)-. В первом воплощении этого варианта осуществления Е обозначает -0-. Во втором воплощении этого варианта осуществления Е обозначает -8-. В третьем воплощении этого варианта осуществления Е обозначает -8(0)-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления Е обозначает -8(0)2-. В пятом воплощении этого варианта осуществления Е обозначает -Ν(Κ4)-.
В третьем варианте осуществления Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-С4-алкиленовую цепь. В первом воплощении этого варианта осуществления Е обозначает необязательно замещенный метиленовый (-СН2-) мостик. Во втором воплощении этого варианта осуществления Е обозначает необязательно замещенный (метил)метиленовый мостик. В третьем воплощении этого варианта осуществления Е обозначает необязательно замещенный (этил)метиленовый мостик.
Обычно Е обозначает ковалентную связь; или Е обозначает -Ν(Κ4)-; или Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-С4-алкиленовую цепь.
Обычно Е обозначает -Ν(Κ4)- или Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-С4-алкиленовую цепь.
Предпочтительно, если Е обозначает ковалентную связь; или Е обозначает -Ν(Κ4)-; или Е обозначает метилен (-СН2-), (метил)метилен или (этил)метилен, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры типичных заместителей мостика, представленного с помощью Е, включают галоген, трифторметил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, карбоксигруппу и тетразолил, предпочтительно гидроксигруппу или С1-С6-алкоксигруппу.
Конкретные примеры типичных заместителей мостика, представленного с помощью Е, включают фтор, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, карбоксигруппу и тетразолил, предпочтительно гидроксигруппу или метоксигруппу.
Предпочтительным примером типичного заместителя для Е является гидроксигруппа. Другим примером типичного заместителя для Е является метоксигруппу.
Типичные значения Е включают -Ν(Κ4)-, -СН2-, -СН(0Н)-, -СН(СН3)- и -СН(СН2СН3)- или Е может обозначать ковалентную связь. Дополнительные значения Е включают -СН(0СН3)- и -С(СН3)(0Н)-.
Подходящие значения Е включают -СН2- и -СН(0Н)-. Дополнительные значения включают -СН(0СН3)-, -СН(СН3)- и -С(СН3)(0Н)-.
В первом варианте осуществления Е обозначает -СН2-.
Во втором варианте осуществления Е обозначает -СН(0Н)-.
В третьем варианте осуществления Е обозначает -СН(0СН3)-.
В четвертом варианте осуществления Е обозначает -СН(СН3)-. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления мостик -СН(СН3)-, представленный с помощью Е, обладает стереохимической конфигурацией (8).
В пятом варианте осуществления Е обозначает -С(СН3)(0Н)-.
В первом варианте осуществления О обозначает ковалентную связь, причем фрагмент Ζ присоединен непосредственно к имидазо[1,2-а]пиразиновому ядру.
Во втором варианте осуществления О обозначает -0-, -8-, -8(0)-, -8(0)2-, -Ν(Κ5)-, -ί'.’(0)Ν(Β5)-. -Ы(К.5)С(0)-, -8(0)2Ν(Κ5)- или -Ν(Κ5)8(0)2-. В первом воплощении этого варианта осуществления О обозначает -0-. Во втором воплощении этого варианта осуществления О обозначает -8-. В третьем воплощении этого варианта осуществления О обозначает -8(0)-. В четвертом воплощении этого варианта осу- 6 028041 ществления О обозначает -8(О)2-. В пятом воплощении этого варианта осуществления О обозначает -Ν(Κ5)-. В шестом воплощении этого варианта осуществления О обозначает -С(О)Ы(К5)-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления О обозначает -Л(К5)С(О)-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления О обозначает -δ(Ο)2Ν(Κ5)-. В девятом воплощении этого варианта осуществления О обозначает -Ν(Κ5)δ(Ο)2-.
В третьем варианте осуществления О обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-С6-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 включающих гетероатом мостика, независимо выбранные из группы, включающей -О-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -Ν(Κ5)-, ®(Ο)Ν(Κ5)-, Ш(К5)С(О)-, -8(О)^(К5)- и -Л(К5)8(О)2-. В первом воплощении этого варианта осуществления О обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-С6-алкиленовую цепь. Во втором воплощении этого варианта осуществления О обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-С6-алкиленовую цепь, содержащую 1 включающий гетероатом мостик, независимо выбранный из группы, включающей -О-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -Ν(Κ5)-, -С(О)^К5)-, -Ы(К5)С(О)-, -8(О)2Л(К5)и -Ы(К5)8(О)2-. В третьем воплощении этого варианта осуществления О обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1 -С6-алкиленовую цепь, содержащую 2 включающих гетероатом мостика, независимо выбранные из группы, включающей -О-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -Ν(Κ5)-, -С(О)ЖР.5)-. -ЖР.5)С(О)-. ХО)^®5)- и -Л(К5)8(О)2-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления О обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-С6-алкиленовую цепь, содержащую 3 включающих гетероатом мостика, независимо выбранные из группы, включающей -О-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -Ν(Κ5)-, -С(О)^К5)-, -Ы(К5)С(О)-, -8(О)2Л(К5)- и -Л(К5)8(О)2-. В пятом воплощении этого варианта осуществления О обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-С6алкиленовую цепь, содержащую 1, 2 или 3 включающих гетероатом мостика, независимо выбранные из группы, включающей -О-, -8-, -Ν(Κ5)-, -С(О)^К5)- и -Л(К5)С(О)-.
Обычно О обозначает ковалентную связь; или О обозначает -8(О)- или -8(О)2-; или О обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-С6-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1 или 2 включающих гетероатом мостика, выбранные из группы, включающей -О-, -8-, -Ν(Κ5)-, -С(О)^К5)- и -Ы(К5)С(О)-.
Выбранные примеры типичных заместителей мостика, представленного с помощью О- включают галоген, трифторметил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу и аминогруппу.
Конкретные примеры типичных заместителей мостика, представленного с помощью О· включают фтор, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу и аминогруппу.
Предпочтительно, если О обозначает ковалентную связь; или О обозначает -8(О)- или -8(О)2-; или О обозначает -СЩ-, -СН(Р)-, -СР2-, -СН(СНз)-, -СН(ОН)-, -СН(ОСНз)-, -СЩМЩ)-, -СЩСЩ-, -СН(ОН)СН2-, -СН(ОН)С?2-, -СН(ОСНз)СН2-, -СН2О-, -СН(СНз)О-, С(СНз)2О-, -СН(СН2СНз)О-, -СН(СРз)О-, -СН28-, -СН2ЖК5)-, -СН2СН2СН2-, -СН(ОН)СН2СН2-, -СН(ОСНз)СН2СН2-, -СН2СН2О-, -СН2ОСН2-, -СЩОСН(Р)-, -СН2ОСР2-, -СЩОСН(СНз)-, -СН(СНз)ОСН2-, -СН2ОС(СНз)2-, С(СНз)2ОСН2-, -СН28СН2-, -СЩСЩЖК5)-, -СН2ЖК5)СН2-, -СН2СН2ОСН2-, -СН2СН2ЖК5)С(О)-, -СН2ОСН2СН2-, -СН2ОСН2СР2-, -СН2ОСЩСН(СНз)-, -СЩОСН(СНз)СН2-, -СЩОС(СНз)2СН2-, -СН2ОСЩСН(СНз)СН2-, -СН2ОСН2СН2О, -СН2ОСН2С(О)^К5)- или -СН2ОСН2СН2ОСН2-. Дополнительные значения включают -Ν(Κ5)-, -СН(СН2ОН)-, -СН28(О)-, -СН28(О)2-, -СН28(О)СН2-, -СН28(О)2СН2- и -СН2\(Н')С(О)-.
Предпочтительные значения О включают -СН2-, -СН2О-, -СН28- и -СН2ОСН2-.
В первом варианте осуществления О обозначает -СН2-.
Во втором варианте осуществления О обозначает -СН2О-.
В третьем варианте осуществления О обозначает -СН28-.
В четвертом варианте осуществления О обозначает -СН2ОСН2-.
Обычно Υ обозначает С3-С7-циклоалкил, арил или гетероарил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Обычно Υ обозначает арил или гетероарил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
В первом варианте осуществления Υ обозначает необязательно замещенный С3-С7-циклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Υ обозначает незамещенный С3-С7-циклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Υ обозначает монозамещенный С3-С7-циклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Υ обозначает дизамещенный С3-С7-циклоалкил.
Во втором варианте осуществления Υ обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Υ обозначает незамещенный арил. В другом воплощении этого варианта осуществления Υ обозначает монозамещенный арил. В другом воплощении этого варианта осуществления Υ обозначает дизамещенный арил.
В третьем варианте осуществления Υ обозначает необязательно замещенный С3-С7-гетероциклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Υ обозначает незамещенный С3-С7-гетероциклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Υ обозначает монозамещенный С3-С7-гетероциклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Υ обозначает дизамещенный С3-С7-гетероциклоалкил.
- 7 028041
В четвертом варианте осуществления Υ обозначает необязательно замещенный гетероарил. В одном воплощении этого варианта осуществления Υ обозначает незамещенный гетероарил. В другом воплощении этого варианта осуществления Υ обозначает монозамещенный гетероарил. В другом воплощении этого варианта осуществления Υ обозначает дизамещенный гетероарил.
Предпочтительно, если Υ обозначает бензоциклобутенил, фенил, тиенил, тиазолил или пиридинил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если Υ обозначает фенил, который необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте Υ, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, ариламиногруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, формил, С2-С6-алкилкарбонил, С3-С6-циклоалкилкарбонил, С3-С6-гетероциклоалкилкарбонил, карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил и ди(С1-С6)алкиламиносульфонил.
Типичные примеры необязательных заместителей фрагмента Υ включают галоген и дифторметоксигруппу.
Примеры предпочтительных заместителей фрагмента Υ включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, циклопропилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
Типичные примеры предпочтительных заместителей фрагмента Υ включают хлор и дифторметоксигруппу.
Типичные значения Υ включают бензоциклобутенил, фенил, фторфенил (включая 2-фторфенил, 3-фторфенил и 4-фторфенил), хлорфенил (включая 2-хлорфенил, 3-хлорфенил и 4-хлорфенил), дифторфенил (включая 2,6-дифторфенил), (хлор)(фтор)фенил (включая 5-хлор-2-фторфенил и 2-хлор-5-фторфенил), дихлорфенил (включая 2,5-дихлорфенил и 2,6-дихлорфенил), метилфенил (включая 4-метилфенил), диметилфенил (включая 2,5-диметилфенил и 2,6-диметилфенил), (трифторметил)фенил [включая 2-(трифторметил)фенил], (хлор)(трифторметил)фенил [включая 5-хлор-2-(трифторметил)фенил], (метил)(трифторметил)фенил [включая 2-метил-5-(трифторметил)фенил], бис-(трифторметил)фенил [включая 2,5-бис-(трифторметил)фенил], метоксифенил (включая 2-метоксифенил), (дифторметокси)фенил [включая 2-(дифторметокси)фенил и 3-(дифторметокси)фенил], (дифторметокси)(фтор)фенил [включая 2-(дифторметокси)-5-фторфенил и 5-(дифторметокси)-2фторфенил], (хлор)(дифторметокси)фенил [включая 5-хлор-2-(дифторметокси)фенил и 6-хлор-2(дифторметокси)фенил], (трифторметокси)фенил [включая 2-(трифторметокси)фенил], (амино)(хлор)фенил (включая 5-амино-2-хлорфенил), метилтиенил (включая 3-метилтиен-2-ил), метилтиазолил (включая 2-метил-1,3-тиазол-4-ил), (хлор)(метил)тиазолил (включая 5-хлор-2-метил-1,3-тиазол-4-ил), диметилтиазолил (включая 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил) и пиридинил (включая пиридин-3-ил и пиридин-4-ил).
Подходящие значения Υ включают дихлорфенил и (дифторметокси)фенил. В одном варианте осуществления Υ обозначает 2,5-дихлорфенил. В предпочтительном варианте осуществления Υ обозначает 2-(дифторметокси)фенил.
В одном варианте осуществления Ζ обозначает водород. В другом варианте осуществления Ζ отличается от водорода. В выбранном варианте осуществления Ζ обозначает водород; или Ζ обозначает С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, арил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил или гетероарил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество замес- 8 028041 тителей; или Ζ обозначает -Ζ'-Ζ2 или -Ζ1-Ο(Θ)-Ζ2, и каждый из этих фрагментов необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
В другом варианте осуществления Ζ обозначает С'-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, арил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил или гетероарил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или Ζ обозначает -Ζ1-Ζ2 или А-С(О)А, и каждый из этих фрагментов необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Обычно Ζ обозначает водород, фтор или трифторметил; или Ζ обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,2,3,4тетрагидрохинолинил, морфолинил, азоканил, тиазолинил, фурил, тиенил, пиразолил, 4,5,6,7тетрагидроиндазолил, бензоксазолил, изоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, тетразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, пиримидинил или пиразинил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или Ζ обозначает -Ζ'-Ζ2 или -Ζ'-6.'(Ο)-Ζ2. и каждый из этих фрагментов необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Фрагмент Ζ1 обозначает двухвалентный радикал, образованный из арильной, С3-С7-гетероциклоалкильной или гетероарильной группы, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Обычно фрагмент Ζ1 обозначает двухвалентный радикал, образованный из фенильной, пирролидинильной, пиперазинильной, пиразолильной, тиазолильной, триазолильной, тетразолильной или пиридинильной группы, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Типичные значения фрагмента Ζ1 вклю-
в которой символы # обозначают положения присоединения фрагмента Ζ к остальной части молекулы;
знаки звездочек (*) означают положения присоединения необязательных заместителей.
Предпочтительные значения фрагмента Ζ1 включают группы формулы (Ζα), (Ζε), (Ζο), (Ζί), (Ζ§), (ΖΠ) и (Ζί), представленные выше.
Фрагмент Ζ2 обозначает арил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил или гетероарил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Обычно Ζ2 обозначает фенил, пирролидинил, оксазолидинил, имидазолидинил, морфолинил, имидазолинил, тиазолил, имидазолил, тетразолил или пиридинил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте Ζ, Ζ1 или Ζ2, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С'-С6-алкил, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С'-С6)алкил, С'-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С1-С3-алкилендиоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, формил, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил,
- 9 028041 аминосульфонил, Ц-Щ-алкиламиносульфонил, ди(С1-С6)алкиламиносульфонил, аминокарбониламиногруппу и гидразинокарбонил.
Типичные примеры необязательных заместителей фрагмента Ζ, Ζ1 или Ζ2 включают галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С1-С3-алкилендиоксигруппу, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, формил, карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминокарбониламиногруппу и гидразинокарбонил.
Примеры предпочтительных заместителей фрагмента Ζ, Ζ1 или Ζ2 включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, изопропил, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилендиоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диметиламинометил, диметиламиноэтил, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, аминокарбониламиногруппу и гидразинокарбонил.
Типичные примеры предпочтительных заместителей фрагмента Ζ, Ζ1 или Ζ2 включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилендиоксигруппу, метилсульфонил, аминогруппу, диметиламиногруппу, диметиламинометил, диметиламиноэтил, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминокарбониламиногруппу и гидразинокарбонил.
Типичные значения Ζ2 включают фенил, гидроксифенил, оксопирролидинил, диоксопирролидинил, (гидрокси)(оксо)пирролидинил, (амино)(оксо)пирролидииил, (оксо)оксазолидинил, оксоимидазолидинил, морфолинил, имидазолинил, метилтиазолил, формилтиазолил, имидазолил, тетразолил и пиридинил.
Выбранные значения Ζ2 включают оксопирролидинил и (оксо)оксазолидинил. В одном варианте осуществления Ζ2 обозначает оксопирролидинил. В другом варианте осуществления Ζ2 обозначает (оксо)оксазолидинил.
Типичные значения Ζ включают водород, фтор, трифторметил, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, оксоциклогексил, фенил, бромфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, дифторметоксифенил, трифторметоксифенил, метилендиоксифенил, метилсульфонилфенил, диметиламинофенил, ацетиламинофенил, метилсульфониламинофенил, карбоксифенил, аминокарбонилфенил, метиламинокарбонилфенил, диметиламинокарбонилфенил, аминокарбониламинофенил, тетрагидрофуранил, оксопирролидинил, диметиламинопирролидинил, третбутоксикарбонилпирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, этилпиперидинил, третбутоксикарбонилпиперидинил, аминокарбонилпиперидинил, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинил, морфолинил, азоканил, оксотиазолинил, фурил, гидроксиметилфурил, тиенил, метилпиразолил, диметилпиразолил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, бензоксазолил, метилизоксазолил, диметилизоксазолил, метилтиазолил, аминотиазолил, бензотиазолил, метилбензотиазолил, аминобензотиазолил, имидазолил, метилимидазолил, метилбензимидазолил, диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, диметиламиноэтилтетразолил, пиридинил, фторпиридинил, хлорпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, трифторметилпиридинил, оксопиридинил, метоксипиридинил, диметиламинометилпиридинил, ацетиламинопиридинил, карбоксипиридинил, метоксикарбонилпиридинил, аминокарбонилпиридинил, (аминокарбонил)(фтор)пиридинил, метиламинокарбонилпиридинил, диметиламинокарбонилпиридинил, гидразинокарбонилпиридинил, хинолинил, изохинолинил, (метил)(оксо)фталазинил, пиримидинил, пиразинил, оксопирролидинилфенил, диоксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил, (амино)(оксо)пирролидинилфенил, (оксо)оксазолидинилфенил, оксоимидазолидинилфенил, имидазолидинилфенил, метилтиазолилфенил, формилтиазолилфенил, имидазолилфенил, тетразолилфенил, фенилпирролидинил, гидроксифенилпиперазинил, (метил)(фенил)пиразолил, оксоимидазолидинилтиазолил, гидроксифенилтриазолил, морфолинилтетразолил, оксопирролидинилпиридинил, (оксо)оксазолидинилпиридинил, оксоимидазолидинилпиридинил, пиридинилтиазолил, пиридинилтетразолил и морфПинипкартеньгафениачения Ζ включают водород, метил, метилсульфонилфенил, пиридинил, оксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил и (оксо)оксазолидинилфенил.
В первом варианте осуществления Ζ обозначает водород.
Во втором варианте осуществления Ζ обозначает метил.
В третьем варианте осуществления Ζ обозначает метилсульфонилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ζ обозначает 3-(метилсульфонил)фенил.
- 10 028041
В четвертом варианте осуществления Ζ обозначает пиридинил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ζ обозначает пиридин-4-ил.
В пятом варианте осуществления Ζ обозначает оксопирролидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ζ обозначает 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил.
В шестом варианте осуществления Ζ обозначает (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ζ обозначает 3-(3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Ζ обозначает 3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1ил)фенил.
В седьмом варианте осуществления Ζ обозначает (оксо)оксазолидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ζ обозначает 3-(2-оксооксазолидинил-3-ил)фенил.
Обычно К1, К2 и К3 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, -ОКа, -§Ка, -§ОКа, -§О2Ка, -§Р5, -№КЬКС, -ΝΚ°ΟΘΚά, -\КССОЗУ -ΝΗΟΟΝΚΥφ -ΝΚΈΘΥζ -Ν(8Θ2Κ6)2, -ΝΗδΟ^κΥφ -СОК4, -СОЗУ -ΟΘΝΚΑ -ΟΟΝ(ΟΚα)Κ3 или -§О2ЫКЬКС или Ц-Сб-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С7-циклоалкил, С4-С7-циклоалкенил, С3-С7-циклоалкил(С1-С6)алкил, арил, арил-(С1-С6)алкил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкил(С1-С6)алкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, С4-С9-гетеробициклоалкил, гетероарил, гетероарил(С1-С6)алкил, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкиларил-, гетероарил(С3-С7)гетероциклоалкил-, (С4-С7)циклоалкенилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарилили (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Обычно К1, К2 и К3 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу или -СО2К4 или С1-С6-алкил, арил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкиларил-, гетероарил(С3-С7)гетероциклоалкил-, (С4-С7)циклоалкенилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, К1, К2 и К3 могут независимо обозначать С4-С9-гетеробициклоалкенил или (С3-С7)циклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте К1, К2 или К3, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, циано(С1-С6)алкил, нитрогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, трифторэтил, С2-С6-алкенил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С1-С3-алкилендиоксигруппу, С1-С6-алкокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, оксогруппу, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1 -С6)алкиламиногруппу, (С1 -С6)алкокси(С1 -С6)алкиламиногруппу, Ν-|(ί'.’ι -С6)алкил] -Ы-[гидрокси(С1 -С6)алкил] аминогруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, С2-С6-алкоксикарбониламиногруппу, С1-С6-алкиламинокарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, формил, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси-(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1С6)алкил, тетразолил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, С1-С6-алкилсульфониламинокарбонил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил и ди(С1-С6)алкиламиносульфонил.
Дополнительные примеры включают галоген(С1-С6)алкил, дифторметил, дифторэтил, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкилсульфинил, амино(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкиламиногруппу, [(С1 -С6)алкокси] (гидрокси)(С1 -С6)алкиламиногруппу, [(С1 -С6)алкилтио] (гидрокси)(С1 -С6)алкиламиногруппу, ди(С1 -С6)алкиламино(С1 -С6)алкиламиногруппу, Ы-[ди(С1 -С6)алкиламино(С1 -С6)алкил] -Н[гидрокси(С1 -С6)алкил]аминогруппу, гидрокси(С1 -С6)алкил(С3-С7)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил]аминогруппу, (С3-С7)гетероциклоалкиламиногруппу, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкиламиногруппу, оксо(С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкиламиногруппу, (С1 -С6)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(С1 -С6)алкиламиногруппу, (С1 -С6)алкилгетероарил(С1 С6)алкиламиногруппу, Ν-[(Υ-С6)алкил]-N-[(С2-С6)алкилкарбонил]аминогруппу, (С2-С6)алкилкарбониламино(С1 -С6)алкил, С3-С6-алкенилкарбониламиногруппу, бис-[(С3-С6)алкенилкарбонил]аминогруппу, N-[(С1-С6)алкил]-N-[(С3-С7)циклоалкилкарбонил]аминогруппу, N-[карбокси(С1-С6)алкил]-N-[(С1-С6)алкил]аминогруппу, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкиламиногруппу, N-[(С1-С6)алкил]-N-[(С1-С6)алкилсульфонил]аминогруппу, (С1-С6)алкилсульфониламино(С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, тетразолил(С1-С6)алкил, аминокарбонил(С1-С6)алкил и гидрокси(С1-С6)алкиламинокарбонил.
В частности, К1, К2 или К3 могут быть замещены изостером карбоновой кислоты или пролекарственным фрагментом. Выражение изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент означает любую функциональную группу, структура которой отличается от структуры фрагмента карбоновой кислоты, которую биологическая система распознает, как сходную с фрагментом карбоновой кислоты, и,
- 11 028041 таким образом, она способна имитировать фрагмент карбоновой кислоты или легко преобразовываться биологической системой во фрагмент карбоновой кислоты ίη νίνο. Краткий обзор некоторых обычных изостеров карбоновых кислот приведен в публикации Ν.Α. МеапетеИ, 1. Меб. СЪет., 2011, 54, 2529-2591 (в частности, см. фиг. 25 и 26). Типичные примеры подходящих изостеров карбоновых кислот или пролекарственных фрагментов включают функциональные группы формул (ί)-(χίί):
в которых знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы; η равно 0, 1 или 2;
X обозначает кислород или серу;
Кг обозначает водород, С1-С6-алкил или -СН2СН(ОН)СН2ОН;
К6 обозначает С1-С6-алкил, трифторметил, -СН2СН2Р, -СН2СНР2, -СН2СР3 или -СР2СР3;
- 12 028041
Кь обозначает водород, цианогруппу или -СО2КН. где К.'1 является таким, как определено выше; и К1 обозначает водород или галоген.
В одном варианте осуществления η равно 0. В другом варианте осуществления η равно. В другом варианте осуществления η равно 2.
В одном варианте осуществления X обозначает кислород. В другом варианте осуществления X обозначает серу.
В одном варианте осуществления Кг обозначает водород. В другом варианте осуществления Кг обозначает С1-С6-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления Кг обозначает
-СН2СН(ОН)СН2ОН.
В одном варианте осуществления К6 обозначает С1-С6-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления К6 обозначает трифторметил, -СН2СН2Р, -СН2СНР2, -СН2СР3 или -СР2СР3. В первом воплощении этого варианта осуществления К6 обозначает трифторметил. Во втором воплощении этого варианта осуществления К6 обозначает -СН2СН2Р. В третьем воплощении этого варианта осуществления К6 обозначает -СН2СНР2. В четвертом воплощении этого варианта осуществления Кд обозначает СН2СР3. В пятом воплощении этого варианта осуществления Кд обозначает -СР2СР3.
В одном варианте осуществления Кь обозначает водород. В другом варианте осуществления Кь обозначает цианогруппу. В другом варианте осуществления Кь обозначает -СО2К', предпочтительно метоксикарбонил.
В одном варианте осуществления К1 обозначает водород. В другом варианте осуществления & обозначает галоген, предпочтительно хлор.
В выбранном варианте осуществления Ω обозначает тетразолил, предпочтительно присоединенный через атом С тетразолильный фрагмент формулы (χχίν) или (χχν), представленной выше, предпочтительно формулы (χχίν), представленной выше.
В другом варианте осуществления Ω обозначает С1-С6-алкилсульфониламинокарбонил, т.е. фрагмент формулы (ίίί), представленной выше, в которой К6 обозначает С1-С6-алкил.
В другом варианте осуществления Ω обозначает С1-С6-алкиламиносульфонил, т.е. фрагмент формулы (х), представленной выше, в которой К6 обозначает С1-С6-алкил.
В другом варианте осуществления Ω обозначает (С1-С6)алкилкарбониламиносульфонил, т.е. фрагмент формулы (ν), представленной выше, в которой Кд обозначает С1-С6-алкил.
Дополнительные примеры подходящих изостеров карбоновых кислот или пролекарственных фрагментов, представленных с помощью Ω, включают функциональную группу формулы (χίίί):
*
ОН (χίίί) в которой знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы.
Подходящие примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте К1, К2 или К3, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, С1-С6-алкил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкилсульфонил, оксогруппу, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил и аминосульфонил. Дополнительные примеры включают гидрокси(С1-С6)алкил, (С3-С7)гетероциклоалкиламиногруппу, тетразолил(С1-С6)алкил и аминокарбонил(С1-С6)алкил.
Примеры предпочтительных заместителей для К1, К2 и К3 включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, цианоэтил, нитрогруппу, метил, этил, трет-бутил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, Х-(гидроксиэтил)-Х-(метил)аминогруппу, ацетиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфониламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
Дополнительные примеры включают изопропил, изобутил, дифторметил, дифторэтил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксиизопропил, метоксиэтил, метилсульфинил, этиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)бутиламиногруппу, диметиламиноэтиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, Х-(диметиламиноэтил)-Х-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметилциклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)пропиламиногруппу, тетрагидрофураниламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу,
- 13 028041 оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ^ацетил-Ы-метиламиногруппу, ^изопропилкарбонил-Ы-метиламиногруппу, этиленкарбониламиногруппу, бис-(этиленкарбонил)аминогруппу, N-циклопропилкарбонил-Nметиламиногруппу, N-(карбоксиметил)-N-метиламиногруппу, N-(карбоксиэтил)-N-метиламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, ^метил-И(метилсульфонил)аминогруппу, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, тетразолилметил, аминокарбонилметил и гидроксиэтиламинокарбонил.
Подходящие примеры предпочтительных заместителей для К1, К2 или К3 включают фтор, цианогруппу, метил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилсульфонил, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и аминосульфонил. Дополнительные примеры включают гидроксиизопропил, тетрагидрофураниламиногруппу, тетразолилметил и аминокарбонилметил.
Обычно К1 обозначает водород, галоген, цианогруппу или -СО2Кй или С1-С6-алкил, арил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С3-С7)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкиларил-, гетероарил(С3-С7)гетероциклоалкил-, (С4-С7)циклоалкенилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, К1 может обозначать (С4-С9)гетеробициклоалкенил- или (С3-С7)циклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если К1 обозначает галоген, цианогруппу или -СО2Кй или С1-С6-алкил, арил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкиларил-, гетероарил(С3-С7)гетероциклоалкил-, (С4-С7)циклоалкенилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, К1 может обозначать (С4-С9)гетеробициклоалкенил- или (С3-С7)циклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Обычно К1 обозначает галоген или цианогруппу; или С1-С6-алкил, арил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкиларил-, гетероарил(С3С7)гетероциклоалкил-, (С4-С7)циклоалкенилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, К1 может обозначать (С4-С9)гетеробициклоалкенил- или (С3-С7)циклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Чаще К1 обозначает галоген или цианогруппу; или С1-С6-алкил, арил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкиларил-, гетероарил(С3С7)гетероциклоалкил-, (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, К1 может обозначать (С4-С9)гетеробициклоалкенил- или (С3-С7)циклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Еще чаще К1 обозначает галоген; или арил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, (С4-С9)гетеробициклоалкенил-, гетероарил, (С3-С7)циклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Еще чаще К1 обозначает гетероарил или (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, К1 может обозначать арил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, К1 может обозначать галоген.
В первом варианте осуществления К1 обозначает водород. Во втором варианте осуществления К1 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает бром.
В третьем варианте осуществления К1 обозначает цианогруппу. В четвертом варианте осуществления К1 обозначает -СО2Кй В пятом варианте осуществления К1 обозначает необязательно замещенный С1-С6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный этил.
В шестом варианте осуществления К1 обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный фенил.
В седьмом варианте осуществления К1 обозначает необязательно замещенный
- 14 028041
С3-С7-гетероциклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный пиперидинил.
В восьмом варианте осуществления К1 обозначает необязательно замещенный С3-С7-гетероциклоалкенил. В первом воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный дигидропиранил. Во втором воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный дигидротиопиранил. В третьем воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.
В девятом варианте осуществления К1 обозначает необязательно замещенный (С4-С9-гетеробициклоалкенил-. В одном воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный 8-азабицикло [3.2.1] октенил.
В десятом варианте осуществления К1 обозначает необязательно замещенный гетероарил. В выбранных воплощениях этого варианта осуществления К1 обозначает бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
В одиннадцатом варианте осуществления К1 обозначает необязательно замещенный (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкиларил-. В первом воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный пирролидинилметилфенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный пиперазинилметилфенил-.
В двенадцатом варианте осуществления К1 обозначает необязательно замещенный гетероарил(С3-С7)гетероциклоалкил-. В одном воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный пиридинилпиперазинил-.
В тринадцатом варианте осуществления К1 обозначает необязательно замещенный (С3-С7)циклоалкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-.
В четырнадцатом варианте осуществления К1 обозначает необязательно замещенный (С4-С7)циклоалкенилгетероарил-.
В пятнадцатом варианте осуществления К1 обозначает необязательно замещенный (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный морфолинилтиазолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-.
В шестнадцатом варианте осуществления К1 обозначает необязательно замещенный (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный морфолинилметилтиенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления К1 обозначает необязательно замещенный морфолинилэтилпиразолил-.
В семнадцатом варианте осуществления К1 обозначает необязательно замещенный
(С3-С7)гетероциклоалкенилгетероарил-. В восемнадцатом варианте осуществления К1 обозначает необязательно замещенный
(С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил-. В девятнадцатом варианте осуществления К1 обозначает необязательно замещенный
(С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-.
Предпочтительно, если К1 обозначает водород, бром, цианогруппу или -СО2Кб или этил, фенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, пирролидинилпиридинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, пирролидинилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперази- 15 028041 нилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4] октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил или 2-окса-7-азаспиро[3.5] нонанилпиримидинил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Кроме того, К1 может обозначать хлор, трифторметил, -ОКа, -§О2Ка или -СОЫКьКс;или метил, дигидропиранил, дигидротиопиранил, 8-азабицикло[3.2.1]октенил, дигидротиено[3,4-Ь][1,4]диоксинил, дигидропирроло[3,4-Ь]пиридинил, имидазолилметил, триазолилметил, пиридинилметил, морфолинилметилфенил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, циклогексенилпиримидинил, морфолинилтиазолил, азетидинилпиридинил, изотиазолидинилпиридинил, имидазолидинилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, изотиазолидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, азетидинилметилпиридинил, пиперазинилметилпиридинил, морфолинилметилпиридинил, тиоморфолинилметилпиримидинил, морфолинилметилпиримидинил, 3 -азабицикло [3.1.0] гексанилпиримидинил, 3 -азабицикло [4.1.0] гептанилпиримидинил, 3 -азабицикло [3.2.1] октанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло [3.2.2]нонанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиридинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Наиболее предпочтительно, если К1 обозначает бром или фенил, пиперидинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 8-азабицикло[3.2.1]октенил, индолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, циклогексилпиримидинил, морфолинилтиазолил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, пирролидинилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил или 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Например, К1 обозначает пиридинил, пиперазинилпиримидинил или диазепанилпиримидинил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Типичные примеры необязательных заместителей для К1 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, циано(С1-С6)алкил, С1-С6-алкил, трифторметил, трифторэтил, С2-С6-алкенил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, оксогруппу, аминогруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкиламиногруппу, Ы-[(С1-С6)алкил]-Н-[гидрокси(С1С6)алкил]аминогруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, тетразолил, аминокарбонил и С1-С6-алкилсульфониламинокарбонил. Дополнительные примеры включают галоген(С1-С6)алкил, дифторметил, дифторэтил, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкилсульфинил, амино(С1-С6)алкил, С1-С6-алкиламиногруппу, гидрокси(С1-С6)алкиламиногруппу, [(С1-С6)алкокси](гидрокси)(С1-С6)алкиламиногруппу, [(С1-С6)алкилтио](гидрокси)(С1-С6)алкиламиногруппу, ди(С1 -С6)алкиламино(С1 -С6)алкиламиногруппу, Ы-[ди(С1 -С6)алкиламино(С1 -С6)алкил]-Ы[гидрокси(С1 -С6)алкил]аминогруппу, гидрокси(С1 -С6)алкил-(С3-С7)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил]аминогруппу, (С3-С7)гетероциклоалкиламиногруппу, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкиламиногруппу, оксо(С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкиламиногруппу, (С1 -С6)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(С1 -С6)алкиламиногруппу, (С1 -С6)алкилгетероарил(С1 С6)алкиламиногруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, (С2-С6)алкилкарбониламино-(С1 -С6)алкил, М-[(С1-С6)алкил]-Н-[(С2-С6)алкилкарбонил]аминогруппу, С3-С6-алкенилкарбониламиногруппу, бис-[(С3С6)алкенилкарбонил]аминогруппу, Ы-[(С1-С6)алкил]-М-[(С3-С7)циклоалкилкарбонил]аминогруппу,
Ы-[карбокси(С1-С6)алкил]-М-[(С1-С6)алкил]аминогруппу, С2-С6-алкоксикарбониламиногруппу,
С2-С6-алкоксикарбонил(С1 -С6)алкиламиногруппу, Ν-|(Ο] -С6)алкил] -Ы-[(С1 -С6)алкилсульфонил]аминогруппу, (С1-С6)алкилсульфониламино(С1-С6)алкил, формил, (С3-С7)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, тетразолил(С1-С6)алкил, аминокарбонил(С1-С6)алкил, С1-С6-алкиламинокарбонил, гидрокси(С1С6)алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил и аминосульфонил.
Выбранные примеры необязательных заместителей для К1 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, С1-С6-алкил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкилсульфонил, оксогруппу, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил и С2-С6-алкоксикарбонил. Дополнительные примеры включают гидрокси(С1-С6)алкил, (С3-С7)гетероциклоалкиламиногруппу, тетразолил(С1-С6)алкил, аминокарбонил(С1-С6)алкил и аминосульфонил.
Подходящие примеры необязательных заместителей для К1 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С1-С6-алкоксигруппу и оксогруппу.
- 16 028041
Типичные примеры предпочтительных заместителей для К1 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, цианогруппу, цианоэтил, метил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, Ы-(гидроксиэтил)-Ы-(метил)аминогруппу, метилсульфониламиногруппу, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолил, аминокарбонил и метилсульфониламинокарбонил.
Дополнительные примеры включают этил, изопропил, изобутил, дифторметил, дифторэтил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксиизопропил, метоксиметил, метоксиэтил, метилсульфинил, этиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)бутиламиногруппу, диметиламиноэтиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, Ы-(диметиламиноэтил)-Ы(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметилциклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)пропиламиногруппу, тетрагидрофураниламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, Ы-ацетил-Ы-метиламиногруппу, Ы-изопропилкарбонил-Ы-метиламиногруппу, этиленкарбониламиногруппу, бис-(этиленкарбонил)аминогруппу, Ы-циклопропилкарбонил-Ы-метиламиногруппу, Ы-(карбоксиметил)-Ы-метиламиногруппу, Ы-(карбоксиэтил)-Ы-метиламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, Ы-метил-Ы-(метилсульфонил)аминогруппу, формил, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, тетразолилметил, аминокарбонилметил, метиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, диметиламинокарбонил и аминосульфонил.
Выбранные примеры предпочтительных заместителей для К1 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, цианогруппу, метил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилсульфонил, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил. Дополнительные примеры включают гидроксиизопропил, тетрагидрофураниламиногруппу, тетразолилметил, аминокарбонилметил и аминосульфонил.
Подходящие примеры предпочтительных заместителей для К1 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей метоксигруппу и оксогруппу.
Выбранные значения К1 включают водород, бром, цианогруппу, -СО2Ка, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, хлорфенил, гидроксифенил, ацетилфенил, аминокарбонилфенил, оксопиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, морфолинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, метилимидазолил, пиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, диметилпиридинил, трифторметилпиридинил, этенилпиридинил, метоксипиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, изопропоксипиридинил, трифторэтоксипиридинил, (метил)(трифторэтокси)пиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, аминопиридинил, диметиламинопиридинил, метоксиэтиламинопиридинил, Ы-(гидроксиэтил)-Ы(метил)аминопиридинил, метилсульфониламинопиридинил, карбоксипиридинил, хинолинил, гидроксипиридазинил, пиримидинил, метоксипиримидинил, оксопиримидинил, аминопиримидинил, диметиламинопиримидинил, метоксиэтиламинопиримидинил, гидроксипиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, пирролидинилпиридинил, гидроксипирролидинилпиридинил, пиперидинилпиридинил, ацетилпиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, (метил)(пиперазинил)пиридинил, цианоэтилпиперазинилпиридинил, трифторэтилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилэтилпиперазинилпиридинил, оксопиперазинилпиридинил, ацетилпиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)(метил)пиридинил, карбоксиметилпиперазинилпиридинил, карбоксиэтилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилметилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилэтилпиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, оксотиоморфолинилпиридинил, диоксотиоморфолинилпиридинил, оксодиазепанилпиридинил, гидроксипирролидинилпиримидинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, третбетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, диоксотиадиазепанилпиримидинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил и 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил.
Дополнительные значения включают хлор, трифторметил, -ОКа, -§О2Ка, -СОЫКЬКС, Ы-изопропилкарбонил-Ы-метиламинометил, Ы-циклопропилкарбонил-Ы-метиламинометил, метилсульфинилфенил, метилсульфонилфенил, (метил)(метилсульфонил)фенил, этенилкарбониламинофенил, третбутоксикарбониламинофенил, фенилкарбонилфенил, аминосульфонилфенил, метилсульфонилпиперидинил, ацетилпиперидинил, изопропилкарбонилпиперидинил, циклобутилкарбонилпиперидинил, метокси- 17 028041 карбонилпиперидинил, трет-бутоксикарбонилпиперидинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метилсульфонил-8азабицикло[3.2.1]октенил, трет-бутоксикарбонил-8-азабицикло[3.2.1]октенил, метилтиенил, дигидротиено[3,4-Ь][1,4]диоксинил, оксоиндолил, оксодигидропирроло[3,4-Ь]пиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, метилсульфонилпиридинил, (дифторметил)(оксо)пиридинил, (оксо)(трифторметил)пиридинил, (метокси)(оксо)пиридинил, ацетиламинопиридинил, бис-(этиленкарбонил)аминопиридинил, Ы-метил-Ν(метилсульфонил)аминопиридинил, формилпиридинил, аминокарбонилпиридинил, (аминокарбонил)(метил)пиридинил, метиламинокарбонилпиридинил, гидроксиэтиламинокарбонилпиридинил, диметиламинокарбонилпиридинил, (изопропил)(метил)пиримидинил, (изобутил)(метил)пиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, (метоксиметил)(метил)пиримидинил, (метоксиэтил)(метил)пиримидинил, метилсульфонилпиримидинил, диоксопиримидинил, этиламинопиримидинил, гидроксэтиламинопиримидинил, гидроксипропиламинопиримидинил, (гидрокси)(метил)пропиламинопиримидинил, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламинопиримидинил, (гидрокси)(метилтио)бутиламинопиримидинил, диметиламиноэтиламинопиримидинил, (диметиламино)(метил)пропиламинопиримидинил, ^(диметиламиноэтил)-^(гидроксиэтил)аминопиримидинил, гидроксиметилциклопентиламинопиримидинил, гидроксициклобутилметиламинопиримидинил, (циклопропил)(гидрокси)пропиламинопиримидинил, тетрагидрофураниламинопиримидинил, морфолинилэтиламинопиримидинил, оксопирролидинилметиламинопиримидинил, этилоксодиазолиламинопиримидинил, метилтиадиазолиламинопиримидинил, тиазолилметиламинопиримидинил, тиазолилэтиламинопиримидинил, пиримидинилметиламинопиримидинил, метилпиразолилметиламинопиримидинил, ацетиламинопиримидинил, ^ацетил-^метиламинопиримидинил, ^(карбоксиметил)-^метиламинопиримидинил, ^(карбоксиэтил)-^метиламинопиримидинил, метоксикарбонилэтиламинопиримидинил, ^метил-^(метилсульфонил)аминопиримидинил, пиразинил, метилимидазолилметил, триазолилметил, метилпиримидинилметил, метоксипиридинилметил, морфолинилметилфенил, (циклопропил)(метил)пиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, (циклопентил)(метил)пиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, карбоксициклогексенилпиримидинил, морфолинилтиазолил, оксопирролидинилпиридинил, диоксоизотиазолидинилпиридинил, оксоимидазолидинилпиридинил, (гидрокси)(метил)пиперидинилпиридинил, карбоксипиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, (хлор)(пиперазинил)пиридинил, дифторэтилпиперазинилпиридинил, (метил)(оксопиперазинил)пиридинил, (метил)(морфолинил)пиридинил, оксоморфолинилпиридинил, (метил)(тиоморфолинил)пиридинил, (метил)(оксотиоморфолинил)пиридинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, гидроксиметилазетидинилпиримидинил, (третбутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинилпиримидинил, (метил)(тетрагидрофуранил)пиримидинил, гидроксиметилпирролидинилпиримидинил, метоксипирролидинилпиримидинил, метоксиметилпирролидинилпиримидинил, оксопирролидинилпиримидинил, (метил)(оксо)пирролидинилпиримидинил, диметиламинопирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, диоксоизотиазолидинилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, гидроксипиперидинилпиримидинил, гидроксиметилпиперидинилпиримидинил, метоксипиперидинилпиримидинил, оксопиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (амино)(карбокси)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, аминокарбонилпиперидинилпиримидинил, гидроксиэтилпиперазинилпиримидинил, (метил)(оксопиперазинил)пиримидинил, карбоксиметилпиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, тетразолилметилпиперазинилпиримидинил, аминокарбонилметилпиперазинилпиримидинил, метилморфолинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, оксоморфолинилпиримидинил, гидроксиметилазетидинилкарбонилпиридинил, пиперазинилкарбонилпиридинил, метилпиперазинилкарбонилпиридинил, морфолинилкарбонилпиридинил, тиоморфолинилкарбонилпиридинил, диоксотиоморфолинилкарбонилпиридинил, (метил)(морфолинилметил)пиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3 -азабицикло [3.2.1] октанилпиримидинил, оксо-3,6диазабицикло [3.2.2] нонанилпиримидинил, оксо-2-окса-6-азаспиро [3.4] октанилпиридинил, дифтор-5 азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил и 7-окса-2азаспиро [3.5]нонанилпиримидинил.
Предпочтительные значения К1 включают бром, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6тетрагидропиридинил, метилпиразолил, цианопиридинил, метоксипиридинил, оксопиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил. Дополнительные значения включают аминосульфонилфенил, метилсульфонилпиперидинил, ацетилпиперидинил, трет-бутоксикарбонилпиперидинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метилсульфонил-8-азабицикло[3.2.1]октенил, третбутоксикарбонил-8-азабицикло[3.2.1]октенил, оксоиндолил, гидроксиизопропилпиримидинил, тетрагидрофураниламинопиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, морфолинилтиазолил, карбоксипи- 18 028041 перидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, (метил)(оксопиперазинил)пиридинил, метоксипирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, карбоксиметилпиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, тетразолилметилпиперазинилпиримидинил, аминокарбонилметилпиперазинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло [3.1.0] гексанил пиримидинил, карбокси-3азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил и карбокси2-азаспиро [3.3] гептанилпиримидинил.
Иллюстративные значения К1 включают метоксипиридинил, оксопиридинил, пиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил и оксодиазепанилпиримидинил.
Обычно К2 обозначает водород, галоген или необязательно замещенный С1-С6-алкил.
Типичные примеры необязательных заместителей для К2 включают С2-С6-алкоксикарбонил.
Типичные примеры предпочтительных заместителей для К2 включают этоксикарбонил.
В первом варианте осуществления К2 обозначает водород.
Во втором варианте осуществления К2 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления К2 обозначает фтор.
В третьем варианте осуществления К2 обозначает необязательно замещенный С1-С6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления К2 обозначает монозамещенный метил или монозамещенный этил.
Выбранные значения К2 включают водород, фтор и этоксикарбонилэтил.
В предпочтительном варианте осуществления К3 обозначает водород.
Предпочтительно, если К4 обозначает водород или метил.
В первом варианте осуществления К4 обозначает водород.
Во втором варианте осуществления К4 обозначает С1-С6-алкил, предпочтительно метил.
Предпочтительно, если К5 обозначает водород, метил или этил.
В первом варианте осуществления К5 обозначает водород.
Во втором варианте осуществления К5 обозначает С1-С6-алкил, предпочтительно метил или этил. В одном воплощении этого варианта осуществления К5 обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления К5 обозначает этил.
Типичные примеры подходящих заместителей для Ка, КЬ, Кс, Кй или Ке или гетероциклического фрагмента -ЫКЬКс включают галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С1-С6-алкокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкил, амино(С1-С6)алкил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкилкарбонилоксигруппу, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, С2-С6-алкилкарбониламино(С1С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил и ди(С1-С6)алкиламинокарбонил.
Типичные примеры конкретных заместителей для Ка, КЬ, Кс, Кй или Ке или гетероциклического фрагмента -ЫКЬКс включают фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метоксиметил, метилтиогруппу, этилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, третбутоксикарбонил, ацэтоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, ацетиламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил и диметиламинокарбонил.
Предпочтительно, если Ка обозначает С1-С6-алкил, арил(С1-С6)алкил или гетероарил(С1-С6)алкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные значения Ка включают метил, этил, бензил и изоиндолилпропил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для Ка включают С1-С6-алкоксигруппу и оксогруппу.
Выбранные примеры конкретных заместителей для Ка включают метоксигруппу и оксогруппу.
В одном варианте осуществления Ка обозначает необязательно замещенный С1-С6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления в идеальном случае Ка обозначает незамещенный С1-С6-алкил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления в идеальном случае Ка обозначает замещенный С1-С6-алкил, например, метоксиэтил. В другом варианте осуществления Ка обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ка обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Ка обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте
- 19 028041 осуществления К3 обозначает необязательно замещенный арил(С1-С6)алкил, в идеальном случае незамещенный арил(С1-С6)алкил, предпочтительно бензил. В другом варианте осуществления Ка обозначает необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте осуществления Ка обозначает необязательно замещенный гетероарил(С1-С6)алкил, например, диоксоизоиндолилпропил.
Конкретные значения Ка включают метил, метоксиэтил, бензил и диоксоизоиндолилпропил.
В предпочтительном воплощении Кь обозначает водород или трифторметил или С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил(С1-С6)алкил, арил, арил(С1-С6)алкил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкил(С1-С6)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-С6)алкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные значения Кь включают водород или С1-С6-алкил, арил(С1-С6)алкил, С3-С7-гетероциклоалкил или С3-С7-гетероциклоалкил(С1-С6)алкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Типичные значения Кь включают водород и С1-С6-алкил. Например, Кь обозначает водород или трифторметил или метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-метилпропил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, фенилэтил, азетидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, азетидинилметил, тетрагидрофурилметил, порролидинилметил, пирролидинилэтил, пирролидинилпропил, тиазолидинилметил, имидазолидинилэтил, пиперидинилметил, пиперидинилэтил, тетрагидрохинолинилметил, пиперазинилпропил, морфолинилметил, морфолинилэтил, морфолинилпропил, пиридинил, индолилметил, пиразолилметил, пиразолилэтил, имидазолилметил, имидазолилэтил, бензимидазолилметил, триазолилметил, пиридинилметил или пиридинилэтил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Типичные значения Кь включают водород или метил, этил, н-пропил, бензил, пирролидинил или морфолинилпропил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Выбранные примеры подходящих заместителей для Кь включают С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, ди-(С1-С6)алкиламиногруппу и С2-С6-алкоксикарбониламиногруппу.
Выбранные примеры конкретных заместителей для Кь включают метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, трет-бутоксикарбонил, диметиламиногруппу и трет-бутоксикарбониламиногруппу.
Конкретные значения Кь включают водород, метил, метоксиэтил, метилтиоэтил, метилсульфинилэтил, метилсульфонилэтил, гидроксиэтил, цианоэтил, диметиламиноэтил, трет-бутоксикарбониламиноэтил, дигидроксипропил, бензил, пирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил и морфолинилпропил.
В одном варианте осуществления Кь обозначает водород. В другом варианте осуществления Кь обозначает С1-С6-алкил, предпочтительно метил.
Выбранные значения Кс включают водород или С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил или С3-С7-гетероциклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
В предпочтительном воплощении Кс обозначает водород, С1-С6-алкил или С3-С7-циклоалкил.
Типичные значения Кс включают водород; или метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил и пиперидинил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для Кс включают С2-С6-алкилкарбонил и С2-С6-алкоксикарбонил.
Выбранные примеры конкретных заместителей для Кс включают ацетил и трет-бутоксикарбонил.
Конкретные значения Кс включают водород, метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил, ацетилпиперидинил и трет-бутоксикарбонилпиперидинил,
Предпочтительно, если Кс обозначает водород или С1-С6-алкил. В одном варианте осуществления Кс обозначает водород. В другом варианте осуществления Кс обозначает С1-С6-алкил, предпочтительно метил или этил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления Кс обозначает С3-С7-циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Альтернативно, фрагмент -МКьКс предпочтительно может обозначать азетидин-1-ил, пирролидин-1ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей гетероциклического фрагмента -МКьКс включают С1-С6-алкил, С1-С6-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкил, амино(С1-С6)алкил, цианогруппу, оксогруппу, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, аминогруппу,
- 20 028041
С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, С2-С6-алкилкарбониламино(С1 -С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.
Выбранные примеры конкретных заместителей гетероциклического фрагмента -ΝΚ.Ι:'Κ1 включают метил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, аминометил, цианогруппу, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, этоксикарбонил, аминогруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, третбутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.
Конкретные значения фрагмента -ΝΚ.Ι:,Κ1 включают азетидин-1-ил, гидроксиазетидин-1-ил, гидроксиметилазетидин-1-ил, (гидрокси)(гидроксиметил)азетидин-1-ил, аминометилазетидин-1-ил, цианоазетидин-1-ил, карбоксиазетидин-1-ил, аминоазетидин-1-ил, аминокарбонилазетидин-1-ил, пирролидин-1ил, аминометилпирролидин-1-ил, оксопирролидин-1-ил, ацетиламинометилпирролидин-1-ил, третбутоксикарбониламинопирролидин-1-ил, оксооксазолидин-3-ил, гидроксиизоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, оксотиазолидин-3-ил, диоксоизотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, гидроксипиперидин-1-ил, гидроксиметилпиперидин-1-ил, аминопиперидин-1-ил, ацетиламинопиперидин-1-ил, третбутоксикарбониламинопиперидин-1-ил, метилсульфониламинопиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, метилпиперазин-1-ил, метилсульфонилпиперазин-1-ил, оксопиперазин-1-ил, ацетилпиперазин1- ил, этоксикарбонилпиперазин-1-ил и оксогомопиперазин-1-ил.
Предпочтительно, если К0 обозначает водород; или С1-С6-алкил, арил или гетероарил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих значений для К0 включают водород, метил, этил, изопропил,
2- метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, тиазолидинил, тиенил, имидазолил и тиазолил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для К0 включают галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, оксогруппу, С2-С6-алкилкарбонилоксигруппу и ди(С1-С6)алкиламиногруппу.
Выбранные примеры предпочтительных заместителей для К0 включают фтор, метил, метоксигруппу, оксогруппу, ацэтоксигруппу и диметиламиногруппу.
В одном варианте осуществления К0 обозначает водород. В другом варианте осуществления К'1 обозначает необязательно замещенный С1-С6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления в идеальном случае К' обозначает незамещенный С1-С6-алкил, например метил, этил, изопропил, 2-метилпропил или трет-бутил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления в идеальном случае К' обозначает замещенный С1-С6-алкил, например замещенный метил или замещенный этил, включая ацетоксиметил, диметиламинометил и трифторэтил. В другом варианте осуществления К' обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления К' обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления К' обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом воплощении этого варианта осуществления К' обозначает дизамещенный арил, например диметоксифенил. В другом варианте осуществления К' обозначает необязательно замещенный гетероарил, например тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил или тиазолил. В другом варианте осуществления К' обозначает необязательно замещенный С3-С7-циклоалкил, например циклопропил или циклобутил. В другом варианте осуществления К' обозначает необязательно замещенный С3-С7-гетероциклоалкил, например тиазолидинил или оксотиазолидинил.
Выбранные примеры конкретных значений для К' включают водород, метил, ацэтоксиметил, диметиламинометил, этил, трифторэтил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, диметоксифенил, тиазолидинил, оксотиазолидинил, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил и тиазолил.
Предпочтительно, если Ке обозначает С1-С6-алкил или арил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для Ке включают С1-С6-алкил, предпочтительно метил.
В одном варианте осуществления Ке обозначает необязательно замещенный С1-С6-алкил, в идеальном случае незамещенный С1-С6-алкил, например метил или пропил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления Ке обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ке обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Ке обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления Ке обозначает необязательно замещенный гетероарил.
Выбранные значения Ке включают метил, пропил и метилфенил.
- 21 028041
Один подкласс соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (ΙΙΑ), и их Ν-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой К11 обозначает галоген или цианогруппу или С1-С6-алкил, арил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, (С4-С9)гетеробициклоалкенил, гетероарил, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкиларил-, гетероарил-(С3-С7)гетероциклоалкил-, (С3-С7)циклоалкилгетероарил-, (С4-С7)циклоалкенилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкил-(С1 -С6)алкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
К15 и К16 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, ариламиногруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, формил, С2-С6-алкилкарбонил, С3-С6-циклоалкилкарбонил, С3-С6-гетероциклоалкилкарбонил, карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, аминокарбонил,
С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил или ди(С1-С6)алкиламиносульфонил; и Е, О и Ζ являются такими, как определено выше.
Предпочтительно, если К11 обозначает галоген или цианогруппу; или С1-С6-алкил, арил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1С6)алкиларил-, гетероарил-(С3-С7)гетероциклоалкил-, (С4-С7)циклоалкенилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если К11 обозначает галоген или цианогруппу или С1-С6-алкил, арил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкиларил-, гетероарил(С3-С7)гетероциклоалкил-, (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Кроме того, К11 может обозначать (С4-С9)гетеробициклоалкенил- или (С3-С7)-циклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте К11, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, циано(С1-С6)алкил, нитрогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, трифторэтил, С2-С6-алкенил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С1-С3-алкилендиоксигруппу, С1-С6-алкокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, оксогруппу, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкиламиногруппу, №[(С1-С6)алкил]-№ [гидрокси(С1 -С6)алкил]аминогруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, С2-С6-алкоксикарбониламиногруппу, С1-С6-алкиламинокарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, формил, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, тетразолил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, С1-С6-алкилсульфониламинокарбонил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил и ди(С1-С6)алкиламиносульфонил.
Дополнительные примеры включают дифторметил, дифторэтил, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкилсульфинил, гидрокси(С1-С6)алкиламиногруппу, [(С1-С6)алкокси](гидрокси)(С1-С6)алкиламиногруппу, [(С1-С6)алкилтио](гидрокси)(С1-С6)алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламино(С1С6)алкиламиногруппу, ^[ди(С -С6)алкиламино -(С1 -С6)алкил] - ^[гидроксиЩ -С6)алкил] аминогруппу, гидрокси(С1 -С6)алкил(С3-С7)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси) [(С3-С7)циклоалкил(С1 -С6)алкил] аминогруппу, (С3-С7)гетероциклоалкиламиногруппу, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкиламиногруппу, оксо(С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкиламиногруппу, (С1 -С6)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(С1 -С6)алкиламиногруппу, (С1 -С6)алкилгетероарил(С1 -С6)алкиламиногруппу, Ν-|(ί'.’ι -С6)алкил] -Ν- 22 028041 [(С2-С6)алкилкарбонил]аминогруппу, С3-С6-алкенилкарбониламиногруппу, бис-[(С3С6)алкенилкарбонил]аминогруппу, ^[(С1-С6)алкил]-^[(С3-С7)циклоалкилкарбонил]аминогруппу, Ν[карбокси(С1 -С6)алкил] -Ν-[(Οι -С6)алкил] аминогруппу, С2-С6-алкоксикарбонил(С1 -С6)алкиламиногруппу, ^[(С1-С6)алкил]^-[(С1-С6)алкилсульфонил]аминогруппу, (С3-С7)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, тетразолил(С1-С6)алкил, аминокарбонил(С1-С6)алкил и гидрокси(С1-С6)алкиламинокарбонил.
Подходящий примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте К11, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, С1-С6-алкил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкилсульфонил, оксогруппу, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил и аминосульфонил. Дополнительные примеры включают гидрокси-(С1-С6)алкил, (С3-С7)гетероциклоалкиламиногруппу, тетразолил(С1-С6)алкил и аминокарбонил(С1-С6)алкил.
Примеры предпочтительных заместителей для К11 включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, цианоэтил, нитрогруппу, метил, этил, трет-бутил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, ^(гидроксиэтил)-^(метил)аминогруппу, ацетиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфониламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
Дополнительные примеры включают изопропил, изобутил, дифторметил, дифторэтил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксиизопропил, метоксиэтил, метилсульфинил, этиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)бутиламиногруппу, диметиламиноэтиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, ^(диметиламиноэтил)^-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметилциклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)пропиламиногруппу, тетрагидрофураниламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ^ацетил^-метиламиногруппу, ^изопропилкарбонил^-метиламиногруппу, этиленкарбониламиногруппу, бис-(этиленкарбонил)аминогруппу, ^циклопропилкарбонил^метиламиногруппу, ^(карбоксиметил)-^метиламиногруппу, ^(карбоксиэтил)-^метиламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, ^метил-^(метилсульфонил)аминогруппу, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, тетразолилметил, аминокарбонилметил и гидроксиэтиламинокарбонил.
Подходящие примеры предпочтительных заместителей для К11 включают фтор, цианогруппу, метил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилсульфонил, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и аминосульфонил. Дополнительные примеры включают гидроксиизопропил, тетрагидрофураниламиногруппу, тетразолилметил и аминокарбонилметил.
Обычно К11 обозначает С1-С6-алкил, арил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероццклоалкенил, гетероарил, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкиларил-, гетероарил-(С3-С7)гетероциклоалкил-, (С4-С7)циклоалкенилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, К11 может обозначать (С4-С9-гетеробициклоалкенилили (С3-С7)циклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, К11 может обозначать галоген.
Чаще К11 обозначает С1-С6-алкил, арил, С3-С7-гетероццклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкиларил-, гетероарил-(С3-С7)гетероциклоалкил-, (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкил-(С1 -С6)алкилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Кроме того, К11 может обозначать (С4-С9)гетеробициклоалкенил- или (С3-С7)-циклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, К11 может обозначать галоген.
Еще чаще К11 обозначает галоген; или арил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, (С4-С9)гетеробициклоалкенил-, гетероарил, (С3-С7)циклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
- 23 028041
Еще чаще К11 обозначает гетероарил или (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, К11 может обозначать арил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, К11 может обозначать галоген.
В первом варианте осуществления К11 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает бром.
Во втором варианте осуществления К11 обозначает цианогруппу.
В третьем варианте осуществления К11 обозначает необязательно замещенный С1-С6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный этил.
В четвертом варианте осуществления К11 обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный фенил.
В пятом варианте осуществления К11 обозначает необязательно замещенный С3-С7-гетероциклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный пиперидинил.
В шестом варианте осуществления К11 обозначает необязательно замещенный С3-С7-гетероциклоалкенил. В первом воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный дигидропиранил. Во втором воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный дигидротиопиранил. В третьем воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.
В седьмом варианте осуществления К11 обозначает необязательно замещенный (С4-С9)гетеробициклоалкенил-. В одном воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный 8-азабицикло[3.2.1]октенил.
В восьмом варианте осуществления К11 обозначает необязательно замещенный гетероарил. В выбранных воплощениях этого варианта осуществления К11 обозначает бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
В девятом варианте осуществления К11 обозначает необязательно замещенный (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкиларил-. В первом воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный пирролидинилметилфенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный пиперазинилметилфенил-.
В десятом варианте осуществления К11 обозначает необязательно замещенный гетероарил(С3С7)гетероциклоалкил-. В одном воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный пиридинилпиперазинил-.
В одиннадцатом варианте осуществления К11 обозначает необязательно замещенный (С3-С7)циклоалкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-.
В двенадцатом варианте осуществления К11 обозначает необязательно замещенный (С4-С7)циклоалкенилгетероарил-.
В тринадцатом варианте осуществления К11 обозначает необязательно замещенный (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный морфолинилтиазолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-.
В четырнадцатом варианте осуществления К11 обозначает необязательно замещенный (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный морфолинилметилтиенил-. Во втором воплощении этого ва- 24 028041 рианта осуществления К11 обозначает необязательно замещенный морфолинилэтилпиразолил-.
В пятнадцатом варианте осуществления (С3-С7)гетероциклоалкенилгетероарил-. К11 обозначает необязательно замещенный
В шестнадцатом варианте осуществления (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил-. К11 обозначает необязательно замещенный
В семнадцатом варианте осуществления (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-. К11 обозначает необязательно замещенный
Предпочтительно, если К11 обозначает бром или цианогруппу; или этил, фенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, пирролидинилпиридинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, пирролидинилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил или 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, К11 может обозначать хлор, трифторметил, -ОКа, -8О2Ка или -СОМКЬКС; или метил, дигидропиранил, дигидротиопиранил, 8-азабицикло[3.2.1]октенил, дигидротиено[3,4Ь][1,4]диоксинил, дигидропирроло[3,4-Ь]пиридинил, имидазолилметил, триазолилметил, пиридинилметил, морфолинилметилфенил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, циклогексенилпиримидинил, морфолинилтиазолил, азетидинилпиридинил, изотиазолидинилпиридинил, имидазолидинилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, изотиазолидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, азетидинилметилпиридинил, пиперазинилметилпиридинил, морфолинилметилпиридинил, тиоморфолинилметилпиримидинил, морфолинилметилпиримидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиридинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Наиболее предпочтительно, если К11 обозначает бром; или фенил, пиперидинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 8-азабицикло[3.2.1]октенил, индолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, циклогексилпиримидинил, морфолинилтиазолил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, пирролидинилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил или 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Например, К11 обозначает пиридинил, пиперазинилпиримидинил или диазепанилпиримидинил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Типичные примеры необязательных заместителей для К11 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, циано(С1-С6)алкил, С1-С6-алкил, трифторметил, трифторэтил, С2-С6-алкенил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, оксогруппу, аминогруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкиламиногруппу, Ы-[(С1-С6)алкил]-Н-[гидрокси(С1С6)алкил]аминогруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, тетразолил, аминокарбонил и С1-С6-алкилсульфониламинокарбонил. Дополнительные примеры включают дифторметил, дифторэтил, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкилсульфинил,
С1-С6-алкиламиногруппу, гидрокси(С1-С6)алкиламиногруппу, [(С1-С6)алкокси](гидрокси)(С1С6)алкиламиногруппу, [(С1-С6)алкилтио](гидрокси)(С1-С6)алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламино(С1С6)алкиламиногруппу, Ы-[ди(С1 -С6)алкиламино -(С1 -С6)алкил] -Ы-[гидрокси(С1 -С6)алкил] аминогруппу, гидрокси(С1 -С6)алкил(С3-С7)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси) [(С3-С7)циклоалкил(С1 -С6)алкил] аминогруппу, (С3-С7)гетероциклоалкиламиногруппу, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкиламиногруппу, оксо(С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкиламиногруппу, (С1 -С6)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(С1 -С6)алкиламиногруппу, (С1 -С6)алкилгетероарил(С1 -С6)алкиламиногруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, Ы-[(С1-С6)алкил]-М-[(С2-С6)алкилкарбонил]аминогруппу, С3-С6-алкенилкарбониламиногруппу, бис-[(С3-С6)алкенилкарбонил]аминогруппу, Ы-[(С1-С6)алкил]-М-[(С3-С7)циклоалкилкарбонил]аминогруппу, Ы-[карбокси(С1-С6)алкил]-М-[(С1-С6)алкил]аминогруппу, С2-С6-алкокси- 25 028041 карбониламиногруппу, С2-С6-алкоксикарбонил(С1 -С6)алкиламиногруппу, Ν-|(ί'.’ι -С6)алкил] -Ν-[(Οι С6)алкилсульфонил]аминогруппу, формил, (С3-С7)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, тетразолил(С1С6)алкил, аминокарбонил(С1-С6)алкил, С1-С6-алкиламинокарбонил, гидрокси(С1-С6)алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил и аминосульфонил.
Выбранные примеры необязательных заместителей для К11 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, С1-С6-алкил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкилсульфонил, оксогруппу, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил и С2-С6-алкоксикарбонил. Дополнительные примеры включают гидрокси(С1-С6)алкил, (С3-С7)гетероциклоалкиламиногруппу, тетразолил(С1-С6)алкил, аминокарбонил(С1-С6)алкил и аминосульфонил.
Подходящие примеры необязательных заместителей для К11 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С1-С6-алкоксигруппу и оксогруппу.
Типичные примеры предпочтительных заместителей для К11 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, цианогруппу, цианоэтил, метил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, ^(гидроксиэтил)-^(метил)аминогруппу, метилсульфониламиногруппу, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолил, аминокарбонил и метилсульфониламинокарбонил. Дополнительные примеры включают этил, изопропил, изобутил, дифторметил, дифторэтил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксиизопропил, метоксиметил, метоксиэтил, метилсульфинил, этиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)бутиламиногруппу, но)(метил)пропиламиногруппу, гидроксиметилциклопентиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)пропиламиногруппу, группу, оксопирролидинилметиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, диметиламиноэтиламиногруппу, (диметилами^(диметиламиноэтил)^-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, тетрагидрофураниламиногруппу, морфолинилэтиламиноэтилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, ^ацетил^-метиламиногруппу, Ν-изопропилкарбонил-^метиламиногруппу, этиленкарбониламиногруппу, бис-(этиленкарбонил)аминогруппу, ^циклопропилкарбонил-^метиламиногруппу, ^(карбоксиметил)-^метиламиногруппу, ^(карбоксиэтил)-^метиламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, ^метил-^(метилсульфонил)аминогруппу, формил, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, тетразолилметил, аминокарбонилметил, метиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, диметиябманюыарбр]впе1рыациновулпи|гень[ных заместителей для К11 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, цианогруппу, метил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилсульфонил, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил. Дополнительные примеры включают гидроксиизопропил, тетрагидрофураниламиногруппу, тетразолилметил, аминокарбонилметил и аминосульфонил.
Подходящие примеры предпочтительных заместителей для К11 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей метоксигруппу и оксогруппу.
Выбранные значения К11 включают бром, цианогруппу, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, хлорфенил, гидроксифенил, ацетилфенил, аминокарбонилфенил, оксопиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, морфолинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, метилимидазолил, пиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, диметилпиридинил, трифторметилпиридинил, этенилпиридинил, метоксипиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, изопропоксипиридинил, трифторэтоксипиридинил, (метил)(трифторэтокси)пиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, аминопиридинил, диметиламинопиридинил, метоксиэтиламинопиридинил, ^(гидроксиэтил)^(метил)аминопиридинил, метилсульфониламинопиридинил, карбоксипиридинил, хинолинил, гидроксипиридазинил, пиримидинил, метоксипиримидинил, оксопиримидинил, аминопиримидинил, диметиламинопиримидинил, метоксиэтиламинопиримидинил, гидроксипиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, пирролидинилпиридинил, гидроксипирролидинилпиридинил, пиперидинилпиридинил, ацетилпиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, (метил)(пиперазинил)пиридинил, цианоэтилпиперазинилпиридинил, трифторэтилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилэтилпиперазинилпиридинил, оксопиперазинилпиридинил, ацетилпиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)(метил)пиридинил, карбоксиметилпиперазинилпиридинил, карбоксиэтилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилметилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилэтилпиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, оксотиоморфолинилпиридинил, диоксотиоморфолинилпиридинил, оксодиазепанилпи- 26 028041 ридинил, гидроксипирролидинилпиримидинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, третметоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, диоксотиадиазепанилпиримидинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил и 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил.
Дополнительные значения включают хлор, ^изопропилкарбонил-^метиламинометил, ^циклопропилкарбонил-^метиламинометил, метилсульфинилфенил, метилсульфонилфенил, (метил)(метилсульфонил)фенил, этенилкарбониламинофенил, трет-бутоксикарбониламинофенил, фенилкарбонилфенил, аминосульфонилфенил, метилсульфонилпиперидинил, ацетилпиперидинил, изопропилкарбонилпиперидинил, циклобутилкарбонилпиперидинил, метоксикарбонилпиперидинил, третбутоксикарбонилпиперидинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил, метилсульфонил-1,2,3,6тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метилсульфонил-8-азабицикло[3.2.1]октенил, трет-бутоксикарбонил-8-азабицикло[3.2.1]октенил, метилтиенил, дигидротиено[3,4Ъ][1,4]диоксинил, оксоиндолил, оксодигидропирроло[3,4-Ъ]пиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, метилсульфонилпиридинил, (дифторметил)(оксо)пиридинил, (оксо)(трифторметил)пиридинил, (метокси)(оксо)пиридинил, ацетиламинопиридинил, бис-(этиленкарбонил)аминопиридинил, №метил-№ (метилсульфонил)аминопиридинил, формилпиридинил, аминокарбонилпиридинил, (аминокарбонил)(метил)пиридинил, метиламинокарбонилпиридинил, гидроксиэтиламинокарбонилпиридинил, диметиламинокарбонилпиридинил, (изопропил)(метил)пиримидинил, (изобутил)(метил)пиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, (метоксиметил)(метил)пиримидинил, (метоксиэтил)(метил)пиримидинил, метилсульфонилпиримидинил, диоксопиримидинил, этиламинопиримидинил, гидроксэтиламинопиримидинил, гидроксипропиламинопиримидинил, (гидрокси)(метил)пропиламинопиримидинил, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламинопиримидинил, (гидрокси)(метилтио)бутиламинопиримидинил, диметиламиноэтиламинопиримидинил, (диметиламино)(метил)пропиламинопиримидинил, Ν/диметиламиноэтил)-^(гидроксиэтил)аминопиримидинил, гидроксиметилциклопентиламинопиримидинил, гидроксициклобутилметиламинопиримидинил, (циклопропил)(гидрокси)пропиламинопиримидинил, тетрагидрофураниламинопиримидинил, морфолинилэтиламинопиримидинил, оксопирролидинилметиламинопиримидинил, этилоксодиазолиламинопиримидинил, метилтиадиазолиламинопиримидинил, тиазолилметиламинопиримидинил, тиазолилэтиламинопиримидинил, пиримидинилметиламинопиримидинил, метилпиразолилметиламинопиримидинил, ацетиламинопиримидинил, ^ацетил-^метиламинопиримидинил, ^(карбоксиметил)-^метиламинопиримидинил, ^(карбоксиэтил)-^метиламинопиримидинил, метоксикарбонилэтиламинопиримидинил, ^метил^-(метилсульфонил)аминопиримидинил, пиразинил, метилимидазолилметил, триазолилметил, метилпиридинилметил, метоксипиридинилметил, морфолинилметилфенил, (циклопропил)(метил)пиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, (циклопентил)(метил)пиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, карбоксициклогексенилпиримидинил, морфолинилтиазолил, оксопирролидинилпиридинил, диоксоизотиазолидинилпиридинил, оксоимидазолидинилпиридинил, (гидрокси)(метил)пиперидинилпиридинил, карбоксипиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, (хлор)(пиперазинил)пиридинил, дифторэтилпиперазинилпиридинил, (метил)(оксопиперазинил)пиридинил, (метил)(морфолинил)пиридинил, оксоморфолинилпиридинил, (метил)(тиоморфолинил)пиридинил, (метил)(оксотиоморфолинил)пиридинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, гидроксиметилазетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинилпиримидинил, (метил)(тетрагидрофуранил)пиримидинил, гидроксиметилпирролидинилпиримидинил, метоксипирролидинилпиримидинил, метоксиметилпирролидинилпиримидинил, оксопирролидинилпиримидинил, (метил)(оксо)пирролидинилпиримидинил, диметиламинопирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, диоксоизотиазолидинилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, гидроксипиперидинилпиримидинил, гидроксиметилпиперидинилпиримидинил, метоксипиперидинилпиримидинил, оксопиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (амино)(карбокси)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, аминокарбонилпиперидинилпиримидинил, гидроксиэтилпиперазинилпиримидинил, (метил)(оксопиперазинил)пиримидинил, карбоксиметилпиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, тетразолилметилпиперазинилпиримидинил, аминокарбонилметилпиперазинилпиримидинил, метилморфолинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, оксоморфолинилпиримидинил, гидроксиметилазетидинилкарбонилпиридинил, пиперазинилкарбонилпиридинил, метилпиперазинилкарбонилпиридинил, морфолинилкарбонилпиридинил, тиоморфолинилкарбонилпиридинил, диоксотиоморфолинилкарбонилпиридинил, (метил)(морфолинилметил)пиримидинил, карбокси-3 -азабицикло [3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонил-3 -азабицикло [3.1.0]гексанилпиримидинил, карбокси-3 -азабицикло [4.1.0] гептанилпиримидинил, карбокси-3 -азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-3,6диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, оксо-2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиридинил, дифтор-5- 27 028041 азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил и 7-окса-2азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил.
Предпочтительные значения К11 включают бром, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6тетрагидропиридинил, метилпиразолил, цианопиридинил, метоксипиридинил, оксопиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил.
Дополнительные значения включают аминосульфонилфенил, метилсульфонилпиперидинил, ацетилпиперидинил, трет-бутоксикарбонилпиперидинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метилсульфонил-8азабицикло[3.2.1]октенил, трет-бутоксикарбонил-8-азабицикло[3.2.1]октенил, оксоиндолил, гидроксиизопропилпиримидинил, тетрагидрофураниламинопиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, морфолинилтиазолил, карбоксипиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, (метил)(оксопиперазинил)пиридинил, метоксипирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, карбоксиметилпиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, тетразолилметилпиперазинилпиримидинил, аминокарбонилметилпиперазинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, карбокси-3 -азабицикло [3.1.0] гексанилпиримидинил, этоксикарбонил-3 -азабицикло [3.1.0] гексанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил и карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил.
Иллюстративные значения К11 включают метоксипиридинил, оксопиридинил, пиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил и оксодиазепанилпиримидинил.
Обычно К15 и К16 могут независимо обозначать водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, циклопропилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
Типичные значения К15 включают водород, галоген, С1-С6-алкил, трифторметил,
С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу.
Иллюстративные значения К15 включают галоген и дифторметоксигруппу.
В первом варианте осуществления К15 обозначает водород.
Во втором варианте осуществления К15 обозначает галоген. В первом воплощении этого варианта осуществления К15 обозначает фтор. Во втором воплощении этого варианта осуществления К15 обозначает хлор.
В третьем варианте осуществления К15 обозначает С1-С6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления К15 обозначает метил.
В четвертом варианте осуществления К15 обозначает трифторметил.
В пятом варианте осуществления К15 обозначает С1-С6-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления К15 обозначает метоксигруппу.
В шестом варианте осуществления К15 обозначает дифторметоксигруппу.
В седьмом варианте осуществления К15 обозначает трифторметоксигруппу.
Выбранные значения К15 включают водород, фтор, хлор, метил, трифторметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу.
Подходящие значения К15 включают хлор и дифторметоксигруппу. Типичные значения К16 включают водород, галоген, С1-С6-алкил, трифторметил, дифторметоксигруппу и аминогруппу.
Иллюстративные значения К16 включают водород и галоген.
В первом варианте осуществления К16 обозначает водород. Во втором варианте осуществления К16 обозначает галоген. В первом воплощении этого варианта осуществления К16 обозначает фтор.
Во втором воплощении этого варианта осуществления К16 обозначает хлор.
В третьем варианте осуществления К16 обозначает С1-С6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления К16 обозначает метил.
В четвертом варианте осуществления К16 обозначает трифторметил.
В пятом варианте осуществления К16 обозначает дифторметоксигруппу.
В шестом варианте осуществления К16 обозначает аминогруппу.
Выбранные значения К16 включают водород, фтор, хлор, метил, трифторметил, дифторметоксигруппу и аминогруппу.
Подходящие значения К16 включают водород и хлор.
- 28 028041
В предпочтительном варианте осуществления К16 присоединен к фенильному кольцу в параположении по отношению к фрагменту К15.
Предпочтительная подгруппа соединений формулы (ΙΙΑ), приведенной выше, представлена соединениями формулы (ΙΙΒ), и их Ы-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой V обозначает С-К22 или Ы;
К21 обозначает водород, галоген, галоген(С1-С6)алкил, цианогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, амино(С1-С6)алкил, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкиламиногруппу, Ы-[(С1-С6)алкил]-Ы-[гидрокси(С1-С6)алкил]аминогруппу, (С3-С7)гетероциклоалкиламиногруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, (С2-С6)алкилкарбониламино(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, (С1-С6)алкилсульфониламино(С1-С6)алкил, формил, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу,
С2-С6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил или ди(С1-С6)алкиламиносульфонил или
К21 обозначает (С3-С7)циклоалкил, (С4-С7)циклоалкенил, (С3-С7)гетероциклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкенил, (С4-С9)гетеробициклоалкил или (С4-С9)спирогетероциклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
К22 обозначает водород, галоген, цианогруппу или С1-С6-алкил;
К23 обозначает водород или С1-С6-алкил;
Е, О, Ζ, К15 и К16 являются такими, как определено выше.
В одном варианте осуществления V обозначает С-К22.
В другом варианте осуществления V обозначает Ы.
Обычно К21 обозначает водород, галоген, цианогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкиламиногруппу, Ы-[(С1-С6)алкил]-Ы[гидрокси(С1 -С6)алкил]аминогруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, С2-С6-алкоксикарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, формил, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил или ди(С1-С6)алкиламиносульфонил или К21 обозначает (С4-С7)циклоалкенил, (С3-С7)гетероциклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкенил, (С4-С9)гетеробициклоалкил или (С4-С9)спирогетероциклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
В идеальном случае К21 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу или (С3-С7)гетероциклоалкиламиногруппу или К21 обозначает (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкил, (С4-С9)гетеробициклоалкил или (С4-С9)спирогетероциклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Обычно К21 обозначает водород, галоген, цианогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, С2-С6-алкенил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, аминогруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, (С1-С6)-алкокси(С1-С6)алкиламиногруппу, Ы-[(С1-С6)алкил]-Ы-[гидрокси(С1-С6)алкил]аминогруппу,
С1-С6-алкилсульфониламиногруппу или карбоксигруппу или К21 обозначает (С3-С7)гетероциклоалкил, (С4-С9)гетеробициклоалкил или (С4-С9)спирогетероциклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Кроме того, К21 может обозначать гидрокси(С1-С6)алкил или (С3-С7)гетероциклоалкиламино группу или К21 может обозначать необязательно замещенный (С3-С7)циклоалкил.
Предпочтительно, если К21 обозначает гидроксигруппу или С1-С6-алкоксигруппу или К21 обозначает (С3-С7)гетероциклоалкил или (С4-С9)гетеробициклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Кроме того, К21 может обозначать гидрокси(С1-С6)алкил или (С3-С7)гетероциклоалкиламиногруппу; или К21 может обозначать (С3-С7)циклоалкил или (С4-С9)спирогетероциклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
- 29 028041
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С3-С7)циклоалкильную группу, то типичные значения включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С4-С7)циклоалкенильную группу, то типичные значения включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С3-С7)гетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, диазепанил и тиадиазепанил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Дополнительные значения включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, изотиазолидинил, имидазолидинил и тетрагидропиранил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С3-С7)гетероциклоалкенильную группу, то типичным значением является необязательно замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридинил. Дополнительные значения включают дигидропиранил и дигидротиопиранил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С4-С9)гетеробициклоалкильную группу, то типичные значения включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил и 3,9-диэзабицикло[4.2.1]нонанил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Дополнительные значения включают 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3азабицикло[3.2.1]октанил и 3,6-диазабицикло[3.2.2]октанил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С4-С9)спирогетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6азаспиро[3.5]нонанил и 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Дополнительные значения включают 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил и 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте К21, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, циано(С1-С6)алкил, С1-С6-алкил, трифторметил, трифторэтил, С2-С6-алкенил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, оксогруппу, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, С2-С6-алкоксикарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, формил, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, тетразолил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, С1-С6-алкилсульфониламинокарбонил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил и ди(С1-С6)алкиламиносульфонил. Дополнительные примеры включают тетразолил(С1-С6)алкил и аминокарбонил(С1-С6)алкил.
Подходящие примеры необязательных заместителей для К21 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, метил, этил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, оксогруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, тетразолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфониламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил. Дополнительные примеры включают тетразолилметил и аминокарбонилметил.
Предпочтительные примеры необязательных заместителей для К21 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6-алкил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил и С2-С6-алкоксикарбонил. Дополнительные примеры включают тетразолил(С1-С6)алкил и аминокарбонил(С1-С6)алкил.
Выбранные примеры необязательных заместителей для К21 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей циано(С1-С6)алкил, трифторэтил, гидроксигруппу, С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, оксогруппу, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, тетразолил и С1-С6-алкилсульфониламинокарбонил.
- 30 028041
Выбранные примеры предпочтительных заместителей для К21 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, метил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил и этоксикарбонил. Дополнительные примеры включают тетразолилметил и аминокарбонилметил.
Примеры предпочтительных заместителей для К21 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей цианоэтил, трифторэтил, гидроксигруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, третбутоксикарбонил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолил и метилсульфониламинокарбонил.
Предпочтительно, если К21 может быть замещен оксогруппой.
Обычно К21 обозначает водород, фтор, цианогруппу, метил, трифторметил, этенил, гидроксигруппу, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, ^(гидроксиэтил)-Л-(метил)аминогруппу, карбоксигруппу, пирролидинил, гидроксипирролидинил, пиперидинил, ацетилпиперидинил, карбоксипиперидинил, пиперазинил, цианоэтилпиперазинил, трифторэтилпиперазинил, метилсульфонилпиперазинил, метилсульфонилэтилпиперазинил, оксопиперазинил, ацетилпиперазинил, трет-бутоксикарбонилпиперазинил, карбоксиметилпиперазинил, карбоксиэтилпиперазинил, этоксикарбонилметилпиперазинил, этоксикарбонилэтилпиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, оксодиазепанил, диоксотиадиазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил или 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил. Кроме того, К21 может обозначать гидроксиизопропил, тетрагидрофураниламиногруппу, карбоксициклогексил, метоксипирролидинил, карбоксипирролидинил, дифторпиперидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинил, тетразолилметилпиперазинил, аминокарбонилметилпиперазинил, диметилморфолинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил или карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанил.
Выбранные значения К21 включают цианогруппу, метоксигруппу, карбоксипиперидинил, пиперазинил, метилсульфонилпиперазинил, оксопиперазинил, карбоксиметилпиперазинил, карбоксиэтилпиперазинил, морфолинил, оксодиазепанил и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил. Дополнительные значения включают гидроксиизопропил, тетрагидрофураниламиногруппу, карбоксициклогексил, метоксипирролидинил, карбоксипирролидинил, дифторпиперидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинил, тетразолилметилпиперазинил, аминокарбонилметилпиперазинил, диметилморфолинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил и карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанил.
Иллюстративные значения К21 включают гидроксигруппу, метоксигруппу, пиперазинил, оксопиперазинил и оксодиазепанил.
В предпочтительном варианте осуществления К21 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления К21 обозначает гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.
Обычно К22 обозначает водород или С1-С6-алкил.
Предпочтительно, если К22 обозначает водород, хлор, цианогруппу или метил.
Предпочтительно, если К22 обозначает водород или цианогруппу. Обычно К22 обозначает водород или метил.
В одном варианте осуществления К22 обозначает водород. В другом варианте осуществления К22 обозначает С1-С6-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления К22 обозначает цианогруппу. В дополнительном варианте осуществления, К22 обозначает галоген, предпочтительно хлор.
Обычно К23 обозначает водород или метил.
В одном варианте осуществления К23 обозначает водород. В другом варианте осуществления К23 обозначает С1-С6-алкил, предпочтительно метил.
- 31 028041
Предпочтительная подгруппа соединений формулы (ΙΙΒ), приведенной выше, представлена соединениями формулы (11С), (ΙΙΏ) и (11Е), и их Ν-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой Т обозначает -СЩ- или -СН2СН2-; и обозначает С(О) или 8(0)2;
А обозначает 0, 8, 8(0), 8(0)2, Ν(Κ31) или С(К32)(К33);
К31 обозначает водород, циано(СгС6)алкил, СгС6-алкил, трифторметил, трифторэтил, СгС6-алкилсульфонил, (СгС6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, формил, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, тетразолил(С1-С6)алкил, аминокарбонил, аминокарбонил(С1-С6)алкил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил или ди(С1-С6)алкиламиносульфонил;
К32 обозначает галоген, С1-С6-алкоксигруппу, карбоксигруппу, карбокси(СгС6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, тетразолил или аминокарбонил;
К33 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, гидроксигруппу или аминогруппу;
V, Е, ^, Ζ, К15, К16 и К23 являются такими, как определено выше.
В первом варианте осуществления Т обозначает -СН2-.
Во втором варианте осуществления Т обозначает -СН2СН2-.
В первом варианте осуществления и обозначает С(О).
Во втором варианте осуществления и обозначает 8(0)2.
Обычно А обозначает 0, 8, 8(0), 8(0)2, ЩК31), СР2, СН(С02Н) или СН(тетразолил).
Предпочтительно, если А обозначает 0, ЩК31) или С(К32)(К33). Предпочтительно, если А обозначает 0, 8, 8(0), 8(0)2, ЩК31) или СЩСО2Н).
Обычно А обозначает 0, 8(0)2, Ν(Ε31) или СН(СО2Н).
В первом варианте осуществления А обозначает О.
Во втором варианте осуществления А обозначает 8.
В третьем варианте осуществления А обозначает 8(0).
В четвертом варианте осуществления А обозначает 8(0)2.
В пятом варианте осуществления А обозначает ЩК31).
В шестом варианте осуществления А обозначает С(К32)(К33). В первом воплощении шестого варианта осуществления А обозначает СР2· Во втором воплощении шестого варианта осуществления А обозначает СН(СО2Н). В третьем воплощении шестого варианта осуществления А обозначает СН(тетразолил).
Обычно К31 обозначает водород, циано(С1-С6)алкил, С1-С6-алкил, трифторметил, трифторэтил, С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, формил, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, СгС6-алкиламиносульфонил или ди(Щ-С6)алкиламиносульфонил.
Предпочтительно, если К31 обозначает водород, циано(С1-С6)алкил, трифторэтил, С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, С2-С6-алкилкарбонил, карбокси(С1С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил или С2-С6-алкоксикарбонил(СгС6)алкил. Кроме того, К31 может обозначать тетразолил(С1-С6)алкил или аминокарбонил(СгС6)алкил.
Наиболее предпочтительно, если К31 обозначает водород, С1-С6-алкилсульфонил или карбокси(С1С6)алкил. Кроме того, К31 может обозначать тетразолил(С1-С6)алкил или аминокарбонил(СгС6)алкил.
Типичные значения К31 включают водород, цианоэтил, метил, этил, изопропил, трифторметил, три- 32 028041 фторэтил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил. Дополнительные значения включают тетразолилметил и аминокарбонилметил.
Выбранные значения К31 включают водород, цианоэтил, трифторэтил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, ацетил, карбоксиметил, карбоксиэтил, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонилметил и этоксикарбонилэтил. Дополнительные значения включают тетразолилметил и аминокарбонилметил.
Предпочтительные значения К31 включают водород, метилсульфонил, карбоксиметил и карбоксиэтил. Дополнительные значения включают тетразолилметил и аминокарбонилметил.
Предпочтительным значением К31 является водород.
Предпочтительно, если К32 обозначает галоген, С1-С6-алкоксигруппу, карбоксигруппу, карбокси(С1С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил или тетразолил.
Обычно К32 обозначает галоген, карбоксигруппу или С2-С6-алкоксикарбонил.
Типичные значения К32 включают фтор, метоксигруппу, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолил и аминокарбонил.
Предпочтительные значения К32 включают фтор, карбоксигруппу и этоксикарбонил.
В выбранном варианте осуществления К32 обозначает карбоксигруппу.
Предпочтительно, если К33 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил или гидроксигруппу.
В первом варианте осуществления К33 обозначает водород.
Во втором варианте осуществления К33 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления К33 обозначает фтор.
В третьем варианте осуществления К33 обозначает С1-С6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления К33 обозначает метил.
В четвертом варианте осуществления К33 обозначает гидроксигруппу.
В пятом варианте осуществления К33 обозначает аминогруппу.
Другая подгруппа соединений формулы (ΙΙΒ), приведенной выше, представлена соединениями формулы (ΙΙΡ), и их Ν-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой К34 обозначает водород, галоген, галоген(С1-С6)алкил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, (С2-С6)алкилкарбониламиногруппу, (С2-С6)алкилкарбониламино(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилсульфониламиногруппу или (С1-С6)алкилсульфониламино(С1-С6)алкил;
Е, О, Ζ, V, А, К15, К16 и К23 являются такими, как определено выше.
В первом варианте осуществления К34 обозначает водород.
Во втором варианте осуществления К34 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления К34 обозначает фтор.
В третьем варианте осуществления К34 обозначает галоген(С1-С6)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления К34 обозначает фторметил.
В четвертом варианте осуществления К34 обозначает гидроксигруппу.
В пятом варианте осуществления К34 обозначает С1-С6-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу.
В шестом варианте осуществления К34 обозначает С1-С6-алкилтиогруппу, предпочтительно метилтиогруппу.
В седьмом варианте осуществления К34 обозначает С1-С6-алкилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил.
В восьмом варианте осуществления К34 обозначает С1-С6-алкилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил.
В девятом варианте осуществления К34 обозначает аминогруппу.
В десятом варианте осуществления К34 обозначает С1-С6-алкиламиногруппу, предпочтительно метиламиногруппу.
В одиннадцатом варианте осуществления К34 обозначает ди(С1-С6)алкиламиногруппу, предпочтительно диметиламиногруппу.
- 33 028041
В двенадцатом варианте осуществления К34 обозначает (С2-С6)алкилкарбониламиногруппу, предпочтительно ацетиламиногруппу.
В тринадцатом варианте осуществления К34 обозначает (С2-С6)алкилкарбониламино(С1-С6)алкил, предпочтительно ацетиламинометил.
В четырнадцатом варианте осуществления К34 обозначает (С1-С6)алкилсульфониламиногруппу, предпочтительно метилсульфониламиногруппу.
В пятнадцатом варианте осуществления К34 обозначает (С1-С6)алкилсульфониламино(С1-С6)алкил, предпочтительно метилсульфониламинометил.
Обычно К34 обозначает водород, галоген, галоген(С1-С6)алкил, гидроксигруппу или (С2-С6)алкилкарбониламино(С1-С6)алкил.
Выбранные значения К34 включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу и ацетиламинометил.
Предпочтительные значения К34 включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу и ацетиламинометил.
Предпочтительно, если К34 обозначает водород или гидроксигруппу.
Другая подгруппа соединений формулы (ΙΙΒ), приведенной выше, представлена соединениями формулы (11С), и их Ν-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой Е, О, Ζ, V, ^, К15, К16 и К23 являются такими, как определено выше.
Предпочтительные новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают все соединения, получение которых описано в прилагающихся примерах, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, и их совместные кристаллы.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения.
Воспалительные и аутоиммунные нарушения включают системные аутоиммунные нарушения, аутоиммунные эндокринные нарушения и органоспецифические аутоиммунные нарушения.
Системные аутоиммунные нарушения включают системную красную волчанку (СКВ), псориаз, псориатическую артропатию, васкулит, полимиозит, склеродермию, рассеянный склероз, системный склероз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, неспецифический воспалительный артрит, ювенильный воспалительный артрит, ювенильный идиопатический артрит (включая его олигосуставный и полисуставный тип), анемию при хроническом заболевании (АХЗ), болезнь Стилла (возникающую в юношестве и/или у взрослых), болезнь Бехчета и синдром Шегрена.
Аутоиммунные эндокринные нарушения включают тиреоидит.
Органоспецифические аутоиммунные нарушения включают болезнь Аддисона, гемолитическую или злокачественную анемию, острое повреждение почек (ОПП; включая индуцированное цисплатином ОПП), диабетическую нефропатию (ДН), обструктивную уропатию (включая индуцированную цисплатином обструктивную уропатию), гломерулонефрит (включая синдром Гудпасчера, опосредуемый иммунным комплексом гломерулонефрит и ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА) гломерулонефрит), волчаночный нефрит (ВН), болезнь минимальных изменений, болезнь Грейвса, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, воспалительную болезнь кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит, колит неопределенной этиологии и паучит), пузырчатку, атопический дерматит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный кардит, злокачественную миастению, самопроизвольное бесплодие, остеопороз, остеопению, эрозивное заболевание кости, хондрит, дистрофию и/или разрушение хрящей, фиброзные нарушения (включая различные типы фиброза печени и легких), астму, ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром, сепсис, лихорадку, мышечную дистрофию (включая мышечную дистрофию Дюшенна) и отторжение трансплантата органа (включая отторжение аллотрансплантата почки).
Неврологические и нейродегенеративные нарушения включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ишемию, удар, боковой амиотрофический склероз, повреждение спинного мозга, травму головы, припадки и эпилепсию.
Сердечно-сосудистые нарушения включают тромбоз, гипертрофию сердца, гипертензию, нерегулярные сердечные сокращения (например, при сердечной недостаточности) и сексуальные нарушения
- 34 028041 (включая эректильную дисфункцию и женскую половую дисфункцию). Модуляторы функции ΤΝΤα также можно применять для лечения и/или предупреждения инфаркта миокарда (см. 1.1. \Уи е! а1., 1ЛМЛ, 2013, 309, 2043-2044).
Метаболические нарушения включают диабет (включая инсулинозависимый сахарный диабет и юношеский диабет), дислипидемию и метаболический синдром.
Г лазные нарушения включают ретинопатию (включая диабетическую ретинопатию, пролиферативную ретинопатию, непролиферативную ретинопатию и ретролетальную фиброплазию), отек желтого пятна (включая диабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна (ВДЖП), васкуляризацию (включая васкуляризацию роговицы и неоваскуляризацию), окклюзию вены сетчатки и разные типы увеита и кератита.
Онкологические нарушения, которые могут быть острыми или хроническими, включают пролиферативные нарушения, в особенности рак и связанные с раком осложнения (включая осложнения со стороны скелета, кахексию и анемию). Конкретные категории рака включают гематологические злокачественные заболевания (включая лейкоз и лимфому) и негематологические злокачественные заболевания (включая солидные опухоли, саркому, менингиому, мультиформную глиобластому, нейробластому, меланому, карциному желудка и почечноклеточную карциному). Хронический лейкоз может быть миелоидным или лимфоидным. Целый ряд лейкозов включает лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический лимфоцитарный/лимфоидный лейкоз (ХЛЛ), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лейкоз из клеток зоны мантии, множественную миелому, острый мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз и эритролейкоз. Целый ряд лимфом включает злокачественную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, МАЬТ1-лимфому и лимфому краевой зоны. Целый ряд негематологических злокачественных заболеваний включает рак предстательной железы, легких, молочной железы, прямой кишки, толстой кишки, лимфатических узлов, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, печени, яичников, матки, шейки матки, головного мозга, кожи, кости, желудка и мышц.
Модуляторы функции ΤΝΤα также можно использовать для повышения безопасности активного противоракового воздействия ΤΝΤ (см. Р.У. Нашуепнепеп е! а1., 1. Сйп. 1иуе81., 2013, 123, 2590-2603).
Настоящее изобретение также относится фармацевтической композиции, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме, пригодной для перорального, трансбуккального, парентерального, назального, местного, глазного или ректального введения, или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания
Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме таблеток, лепешек или капсул, приготовленных по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, таких как связующие (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно нанести покрытия по методикам, хорошо известным в данной области техники. Жидкие препараты, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме растворов, сиропов или суспензий или они могут представлять собой сухой препарат, предназначенный для проводимого перед использованием восстановления водой или другим подходящим разбавителем. Такие жидкие препараты можно приготовить по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные растворители или консерванты. Эти препараты также могут содержать соли, оказывающее буферное воздействие, вкусовые добавки, красители или подсластители, если это является целесообразным.
Препараты, предназначенные для перорального введения, можно готовить в таком виде, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного соединения.
Композиции, предназначенные для трансбуккального введения, могут находиться, например, в форме таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом.
Соединения формулы (I) можно приготовить для парентерального введения путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или путем вливания. Препараты для инъекции могут поставляться в разовой дозированной форме, например, в стеклянных ампулах или содержащих множество доз контейнерах, например, в стеклянных флаконах. Композиции для инъекции могут находиться в таких
- 35 028041 формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масле или водных разбавителях и могут содержать применяющиеся для приготовления препаратов средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например, стерильной апирогенной воды.
В дополнение к препаратам, описанным выше, соединения формулы (Ι) также можно приготовить в виде препаратов-депо. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации или внутримышечной инъекции.
В случае назального введения или введения путем ингаляции соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде материалов для распыления с использованием в упаковках под давлением или устройствах типа небулайзер с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.
При необходимости композиции можно использовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может включать одну или большее количество разовых дозированных форм, содержащих активный ингредиент. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению.
В случае местного введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, жидкие нефтепродукты, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, можно приготовить в виде подходящего лосьона, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду.
В случае введения в глаза соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, обладающем необходимым значением рН стерильном физиологическом растворе, без добавления или с добавлением консерванта, такого как бактерицидное или фунгицидное средство, например фенилмеркурнитрат, бензилалконийхлорид или хлоргексидинацетат. Альтернативно, в случае введения в глаза соединения можно приготовить в виде мази, такой как на основе вазелинового масла.
В случае ректального введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде суппозиториев. Их можно приготовить путем смешивания активного компонента с подходящим, не оказывающим раздражающего воздействия инертным наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением активного компонента. Такие вещества включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Количество соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, необходимое для профилактики или лечения конкретного патологического состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния подвергающегося лечению пациента. Однако обычно суточные дозы могут составлять примерно от 10 нг/кг до 1000 мг/кг, обычно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например примерно от 0,01 до 40 мг/(кг массы тела) при пероральном или трансбуккальном введении, от примерно 10 нг/кг до 50 мг/(кг массы тела) при парентеральном введении, и от примерно 0,05 до примерно 1000 мг, например от примерно 0,5 до примерно 1000 мг, при назальном введении или введении путем ингаляции или вдувания.
При необходимости соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить совместно с другим фармацевтически активным средством, например, противовоспалительным средством, таким как метотрексат или преднизолон.
Соединения формулы (Ι), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает реакцию формулы (III) с соединением формулы (IV):
в которой Е, О. Υ, Ζ, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше;
Ь1 обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
Отщепляющаяся группа Ь1 обычно обозначает атом галогена, например брома.
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например С1- 36 028041
С4-алканоле, таком как этанол, или простом циклическом эфире, таком как 1,4-диоксан.
Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Е обозначает -С(О)-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (V) с соединением формулы (VI):
в которой О. Υ, Ζ, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше;
Кх обозначает С1-С4-алкильную группу, например метил;
Ь2 обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
Отщепляющаяся группа Ь2 обычно обозначает атом галогена, например брома.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например дипольном апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, углеводородном растворителе, таком как толуол, или С1-С4-алканоле, таком как этанол.
Промежуточные продукты формулы (V), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (III), определенной выше, с соединением формулы (VII)
РУ_П ,
А(К)2 ν·1' κ’-ο-η
Ώ-ζ (VII) в которой О, Ζ и Кх являются такими, как определено выше;
Ку обозначает С1-С4-алкильную группу, например метил.
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например углеводородном растворителе, таком как толуол, или С1-С4-алканоле, таком как метанол.
Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Е обозначает -СН(ОН)-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы Υ-М§На1 с соединением формулы (VIII)
в которой О, Υ, Ζ, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше;
На1 обозначает атом галогена.
Атом галогена На1 обычно обозначает бром.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например простом циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран.
Промежуточные продукты формулы (VIII), приведенной выше, можно получить путем обработки соединения формулы (IX)
в которой О, Ζ, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше, (хлорметилен)диметилиминийхлоридом (реагент Вильсмайера).
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например дипольном апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид.
- 37 028041
Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Е обозначает -СН2- и Υ обозначает необязательно замещенный арил или гетероарил, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы Υ1 -Н с соединением формулы (X)
в которой О, Ζ, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше;
Υ1 обозначает арил или гетероарил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей, в присутствии производного сульфоновой кислоты.
Производным сульфоновой кислоты, применимым в описанной выше реакции, предпочтительно является производное органической сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например в воде.
Промежуточные продукты формулы (X), приведенной выше, можно получить путем обработки соединения формулы (IX), определенной выше, формальдегидом. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например в воде.
Промежуточные продукты формулы (IX), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (III), определенной выше, с соединением формулы (XI)
-Ο-Ζ
в которой О, Ζ и Ь1 являются такими, как определено выше, при условиях, аналогичных описанным выше для реакции соединений (III) и (IV).
Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой -φ-Ζ обозначает -СН2ОН, можно получить по методике, которая включает обработку соединения формулы (XII)
в которой Е, Υ, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше;
К2 обозначает С1-С4-алкильную группу, например метил, восстановительным реагентом.
Восстановительным реагентом, применимым в описанной выше реакции, предпочтительно является борогидрид щелочного металла, такой как борогидрид лития. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, простом циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, или С1-С4-алканоле, таком как метанол, или в их смеси.
Альтернативно, восстановительным реагентом, применимым в описанной выше реакции, предпочтительно может являться диизобутилалюминийгидрид. Реакцию обычно проводят при температуре около 0°С в подходящем растворителе, например, простом циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран.
Промежуточные продукты формулы (XII), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (III), определенной выше, с соединением формулы (XIII)
в которой Е, Υ, К2 и Ь1 являются такими, как определено выше, при условиях, аналогичных описанным выше для реакции соединений (III) и (IV).
Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Е обозначает -Ν(Η)-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (III), определенной выше, с изоцианидным производным формулы Υ-NС и производным альдегида формулы ОНС-φ-Ζ в присутствии катализатора на основе переходного металла.
Катализатором на основе переходного металла, применимым в описанной выше реакции, предпоч- 38 028041 тительно является производное циркония, например галогенид циркония, такой как хлорид цирконияОУ). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например С1-С4-алканоле, таком как н-бутанол.
Если они не имеются в продаже, то исходные вещества формулы (III), (IV), (VI), (VII), (XI) и (XIII) можно получить по методикам, аналогичным описанным в прилагаемых примерах, или по стандартным методикам, хорошо известным в данной области техники.
Следует понимать, что любое соединение формулы (I), первоначально полученное по любой из приведенных выше методик, затем можно, если это является целесообразным, превратить в другое соединение формулы (I) по методикам, известным в данной области техники. В качестве примера, соединение формулы (I), в которой Е обозначает С(О)-, можно превратить в соответствующее соединение, в котором Е обозначает -СН(ОН)-, путем обработки восстановительным реагентом, таким как борогидрид натрия.
Соединение формулы (I), в которой Е обозначает -СН(ОН)-, можно превратить в соответствующее соединение, в котором Е обозначает -СН2-, путем нагревания с элементарным йодом и фосфиновой кислотой в уксусной кислоте; или путем обработки триэтилсиланом и кислотой, например органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или кислотой Льюиса, такой как диэтилэфират трифторида бора; или по двухстадийной методике, которая включает (ί) обработку тионилбромидом и (ίί) обработку полученного таким образом продукта катализатором на основе переходного металла, например гидратом (2,2'-бипиридин)дихлорпалладия(П), в присутствии диэтил-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5пиридиндикарбоксилата (сложный эфир Ханцша) и основания, например органического основания, такого как Ν,Ν-диизопропилэтиламин.
Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно алкилировать путем обработки соответствующим алкилгалогенидом в присутствии основания, например гидрида натрия или оксида серебра.
Соединение формулы (I), в которой -0-Ζ обозначает -СН2ОН, можно арилировать по двухстадийной методике, которая включает (ί) обработку тионилхлоридом и (ίί) обработку полученного таким образом хлорпроизводпого соответствующим гидроксиарилом или гидроксигетероарилом. Соединение формулы (I), в которой -0-Ζ обозначает -СН2ОН, можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой -0-Ζ обозначает -ΟΉ-δ-Ζ, по двухстадийной методике, которая включает (ί) обработку тионилхлоридом и (ίί) обработку полученного таким образом хлорпроизводного соединением формулы Ζ-δΚ обычно в присутствии основания, например неорганического основания, такого как карбонат калия. Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее фторзамещенное соединение путем обработки диэтиламинотрифторидом серы (ДАТС). Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее дифторзамещенное соединение по двухстадийной методике, которая включает (ί) обработку окислительным реагентом, например диоксидом марганца, и (ίί) обработку полученного таким образом карбонилсодержащего соединения с помощью ДАТС.
Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент Ν-Н, можно алкилировать путем обработки соответствующим алкилгалогенидом, обычно при повышенной температуре в органическом растворителе, таком как ацетонитрил. Альтернативно, реакцию можно провести при температуре окружающей среды в органическом растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии основания, например неорганического основания, такого как карбонат цезия или карбонат калия. Альтернативно, соединение формулы (I), которое содержит фрагмент Ν-Н, можно алкилировать путем обработки соответствующим алкилтозилатом в присутствии основания, например неорганического основания, такого как гидрид натрия, или органического основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ).
Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент Ν-Н, можно превратить в соответствующее соединение, в котором атом азота замещен С2-С6-алкилкарбонилом, например ацетилом, путем обработки соответствующим ангидридом кислоты, например уксусным ангидридом, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например органического основания, такого как триэтиламин.
Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент Ν-Н, можно превратить в соответствующее соединение, в котором атом азота замещен С1-С6-алкилсульфонилом, например метилсульфонилом, путем обработки соответствующим С1-С6-алкилсульфонилгалогенидом, например С1-С6-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид, или соответствующим ангидридом С1-С6-алкилсульфоновой кислоты, например ангидридом метансульфоновой кислоты, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например органического основания, такого как триэтиламин.
Соединение формулы (I), содержащее фрагмент -δ-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент ^(О)-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Аналогичным образом, соединение формулы (I), содержащее фрагмент ^(О)-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент ^(О)2-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой.
Соединение формулы (I), содержащее ароматический атом азота, можно превратить в соответст- 39 028041 вующее Ν-оксидное производное путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой.
Бромфенилпроизводное формулы (I) можно превратить в соответствующее необязательно замещенное 2-оксопирролидин-1-илфенил- или 2-оксооксазилидин-3-илфенилпроизводное путем обработки пирролидин-2-оном или оксазолидин-2-оном, или их соответствующим образом замещенным аналогом. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в присутствии йодида медиД), транс-Ν,Ν'диметилциклогексан-1,2-диамина и неорганического основания, такого как карбонат калия.
Соединение формулы (I), в которой К1 обозначает галоген, например бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором К1 обозначает необязательно замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, путем обработки соответствующим образом замещенной арил- или гетероарилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, образованным с органическим диолом, например пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) или комплекса бис-[3-(дифенилфосфанил)ццклопента-2,4-диен1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном, и основания, например неорганического основания, такого как карбонат натрия, или карбонат калия, или фосфат калия.
Соединение формулы (I), в которой К1 обозначает галоген, например бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором К1 обозначает необязательно замещенный арильный, гетероарильный или гетероциклоалкенильный фрагмент, по двухстадийной методике, которая включает (ί) реакцию с бис-(пинаколято)дибором или бис-(неопентилгликолято)дибором и (ίί) реакцию полученного таким образом соединения с соответствующим образом функционализированным производным галоген- или тозилоксизамещенного арила, гетероарила или гетероциклоалкенила. Стадию (ί) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) или комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном. Стадию (ίί) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) или комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном, и основания, например неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия.
Соединение формулы (I), в которой К1 обозначает галоген, например бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором К1 обозначает необязательно замещенный имидазол-1-ильный фрагмент, путем обработки соответствующим образом замещенным производным имидазола, обычно в присутствии ацетата меди(П) и органического основания, такого как Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА).
Соединение формулы (I), в которой К1 обозначает галоген, например бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором К1 обозначает 2-(метоксикарбонил)этил, по двухстадийной методике, которая включает (ί) реакцию с метилакрилатом и (ίί) каталитическое гидрирование полученного таким образом производного алкенила, обычно проводимое путем обработки катализатором реакции гидрирования, например, палладием на древесном угле, в атмосфере газообразного водорода. Стадию (ί) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например ацетата палладия(П) или бис-(дибензилиденацетон)палладия(0), и такого реагента, как три(ортотолил)фосфин.
Соединение формулы (I), в которой К1 обозначает 6-метоксипиридин-3-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором К1 обозначает 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил, путем обработки пиридингидрохлоридом или путем нагревания с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота. С использованием аналогичного подхода соединение формулы (I), в которой К1 обозначает 6-метокси-4-метилпиридин-3-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором К1 обозначает 4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил; и соединение формулы (I), в которой К1 обозначает 6-метокси-5-метилпиридин-3-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором К1 обозначает 3-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил.
Соединение формулы (I), в которой К1 обозначает 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором К1 обозначает 2-оксопиперидин-5-ил, путем каталитического гидрирования, обычно проводимого путем обработки газообразным водородом в присутствии катализатора реакции гидрирования, такого как оксид платиныДУ).
Чаще соединение формулы (I), содержащее углерод-углеродную двойную связь, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее углерод-углеродную ординарную связь, путем каталитического гидрирования, обычно проводимого путем обработки газообразным водородом в присутствии катализатора реакции гидрирования, такого как палладий на древесном угле.
Соединение формулы (I), содержащее сложноэфирный фрагмент, например С2-С6-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксильный фрагмент (-СО2Н), путем обработки кислотой, например неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота. Альтернативно, превращение можно провести путем обработки основанием, обычно неорганическим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид натрия или гидроксид лития; или органическим основанием, таким как метоксид натрия или этоксид натрия.
- 40 028041
Соединение формулы (I), содержащее Ν-Сгрет-бутоксикарбонильный) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент Ν-Н, путем обработки кислотой, например неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота.
Соединение формулы (I), в которой К1 обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, где этот заместитель присоединен к остальной части молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения формулы (I), в которой К1 обозначает галоген, например бром, с соответствующим соединением формулы К1-Н [например, 1-(пиридин-3-ил)пиперазином]. Реакцию обычно проводят при содействии катализатора на основе переходного металла, например трис(дибензилиденацетон)палладия(0), в присутствии лиганда для реакции аминирования, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (ХРкок), и основания, например неорганического основания, такого как трет-бутоксид натрия. Соединение формулы (ПВ), в которой К21 обозначает этенил, можно получить по реакции соединения формулы (ПВ), в которой К21 обозначает галоген, например хлор, с винилтрифторборатом калия. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), и основания, например органического основания, такого как триэтиламин.
Соединение формулы (ПВ), в которой К21 обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, где этот заместитель присоединен к остальной части молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения формулы (ПВ), в которой К21 обозначает галоген, например хлор, с соответствующим соединением формулы К21-Н [например, 2-метоксиэтиламином, пирролидин-3-олом, пиперазином, 1-(метилсульфонил)пиперазином, пиперазин-2-оном, морфолином, тиоморфолином, тиоморфолином 1,1-диоксидом, 1,4-диазепан-5-оном, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном или соответствующим образом замещенным азаспироалканом], необязательно в присутствии основания, например органического основания, такого как триэтиламин или 1-метил-2-пирролидинон.
Если при использовании любой из описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь продуктов, то искомый продукт можно из нее выделить на подходящей стадии с помощью обычных методик, таких как препаративная ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или колоночная хроматография с использованием, например, диоксида кремния и/или оксида алюминия вместе с подходящей системой растворителей.
Если при использовании описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь стереоизомеров, то эти изомеры можно разделить по обычным методикам. В частности, когда необходимо получить конкретный энантиомер соединения формулы (I), то его можно получить из соответствующей смеси энантиомеров по любой обычной методике разделения энантиомеров. Так, например, диастереоизомерные производные, например соли, можно получить по реакции смеси энантиомеров формулы (I), например рацемата, с соответствующим хиральным соединением, например хиральным основанием. Затем диастереоизомеры можно разделить по любым обычным методикам, например, путем кристаллизации и выделить необходимый энантиомер, например, путем обработки кислотой, если диастереоизомср является солью. В другой методике разделения рацемат формулы (I) можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ. Кроме того, при необходимости конкретный энантиомер можно получить путем использования подходящего хирального промежуточного продукта в одной из методик, описанных выше. Альтернативно, конкретный энантиомер можно получить путем проведения энантиомерно специфического биологического превращения, например, гидролиза сложного эфира с использованием эстеразы с последующей очисткой только энантиомерно чистой образовавшейся вследствие гидролиза кислоты от непрореагировавшего антипода - сложного эфира. Если необходимо получить конкретный геометрический изомер, предлагаемый в настоящем изобретении, то для промежуточных продуктов или конечных продуктов можно использовать хроматографию, перекристаллизацию и другие обычные методики разделения
В ходе проведения любой из указанных выше последовательностей синтеза может оказаться необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой из участвующих в реакциях молекул. Это можно выполнить с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в публикациях Рго1есЦуе Сгоирк ίη 0гдашс СкетЫгу, е4. ΡΡ.\ν. Мс0т1е, Р1епит Ргекк, 1973; и Т.^. Огеепе и Р.С.М. \УШк. Рго1ес1Ае Сгоирк ίη 0гдашс 8уйкеык, 1окп \УПеу и 8опк, 3г4 еФПоп, 1999. Защитные группы можно удалить на любой подходящей последующей стадии по методикам, известным в данной области техники.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
По данным описанного ниже исследования соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно ингибируют индуцированную с помощью ΤΝΡα активацию ΝΡ-кВ.
Ингибирование индуцированной с помощью ΤΝΡα активации ΝΡ-кВ.
- 41 028041
Стимулирование клеток НЕК-293 с помощью ΤΝΕα приводит к активации пути ΝΕ-κΒ. Клетки репортерной линии, использовавшиеся для определения активности ΤΝΕα, приобретали у фирмы ΙηνίνοΟβη. НЕК-В1ие™ СЛ40Ь является стабильным трансфектантом, экспрессирующим 8ЕЛР (секретируемая щелочная фосфатаза) при регулировании минимальным промотером ΙΕΝβ, слитым с 5 связывающими центрами ΝΕ-κΒ. Секреция 8ЕЛР этими клетками стимулируется зависимым от дозы образом с помощью ΤΝΕα (0,5 нг/мл). Разведения соединений готовили из 10 мМ исходных растворов в ДМСО (конечная концентрация при исследовании: 0,3%) и получали построенную по 10 точкам зависимость для 3-кратных серийных разведений (конечная концентрация: от 30000 до 2 нМ). Их смешивали с клетками и стимулирующим лигандом в 384-луночном микропланшете для титрования и инкубировали в течение 18 ч. Активность §ЕАР определяли в надосадочной жидкости с использованием субстрата для колориметрического исследования ΟυΑΝΤΙ-ΒΙικ™ (^АоСе^. Выраженное в процентах ингибирование для разведений соединений рассчитывали путем сопоставления значений для ДМСО-контроля и значений максимального ингибирования (при избытке контрольного соединения) и значения 1С50 рассчитывали с помощью ХЬЙ1™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения АсйуПуВахе.
При исследовании по описанной выше методике установлено, что все соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладают значениями 1С50, равными 50 мкМ или менее.
Примеры
Аббревиатуры:
ДИПЭА: Ν,Ν-диизопропилэтиламин,
ДМСО: диметилсульфоксид,
ДМФ: Ν,Ν-диметилформамид,
ДХМ: дихлорметан,
ЕЮАс: этилацетат,
ЕЮН: этанол,
МеОН: метанол,
МеС№ ацетонитрил,
ТГФ: тетрагидрофуран,
ТФК: трифторуксусная кислота,
8Ю2: диоксид кремния, ч: час(ы),
КТ: комнатная температура,
ВУ: время удерживания,
Ьг: широкий,
М: масса,
КФХ: колоночная флэш-хроматография,
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография,
ЖХМС: жидкостная хроматография-масс-спектрометрия,
ЭР+: ионизация электрораспылением в режиме положительных ионов,
Рй(РРй3)4: тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0),
Рй(йррЕ)С12: [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11),
Сложный эфир Ханцша: диэтил-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат.
Номенклатура.
Названия соединений получены с помощью программного обеспечения АСЛ/№ппе Ва1сН (№1уогк) уегаон 11.01 и/или Ассейуь Лга\у 4.0 Котенс1а1иге.
- 42 028041
Условия проведения анализа.
Все спектры ЯМР (ядерный магнитный резонанс) снимали при 250 или 500 МГц. Аналитическая ВЭЖХ.
Методика А:
Колонка:
\Уа1егк А11 апб ы 6С18 (колонка 2,1x100 мм, 3 мкм) 0,6 мл/мнн
0,1% муравьиной кислоты/вода 0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрнл
Колонка: Скорость потока: Растворитель А: Растворитель В:
Колонка: Скорость потока: Растворитель А: Растворитель В:
Скорость потока:
Растворитель А:
Растворитель В:
Инжектируемый объем; 3 мкл Температура колонки: 40°С Длина волны УФ-детектирования: 215 нм
Элюент: 0,00-5,00 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А + 5% растворителя В до 100% растворителя В; 5,00-5,40 мин, 100% растворителя В; 5,40-5,42 мин, постоянный градиентный режим: от 100% растворителя В до 95% растворителя А + 5% растворителя В; 5,42-7,00 мин, 95% растворителя А + 5% растворителя В.
Методика В:
\Уа1егя АВапйз 0С18 (колонка 2,1x50 мм, 3 мкм)
1,0 мл/мин
0,1 % муравьиной кислоты/вода 0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрил
Инжектируемый объем: 3 мкл
Длина волны УФ-детектирования: 215 нм
Элюент: 0,00-2,50 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А + 5% растворителя В до 100% растворителя В; 2,50-2,70 мин, 100% растворителя В; 2,71-3,00 мин, 95% растворителя А + 5% растворителя В.
Методика С:
ЗУа1ег8 Абапбз <1С18 (колонка 2,1x30 мм, 3 мкм)
1,0 мл/мин
0,1% муравьиной кислоты/вода 0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрил
Инжектируемый объем: 3 мкл
Длина волны УФ-детектирования: 215 нм
Элюент: 0,00-1,50 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А + 5% растворителя В до 100% растворителя В; 1,50-1,60 мин, 100% растворителя В; 1,60-1,61 мин, постоянный градиентный режим: от 100% растворителя В до 95% растворителя А + 5% растворителя В; 1,61-2,00 мин, 95% растворителя А +
5% растворителя В.
МС-детектирование с использованием Аа1ет8 ЬСТ или ЬСТ Ртетет или Ζφ, или ΖΜΌ. УФ-детектирование с использованием детектора с фотодиодной матрицей Аа1ет8 2996, или
УФ-детектора Аа1ет8 2787, или УФ-детектора Аа1ет8 2788.
- 43 028041
0,6 мл/мин
0,1% муравьиной кислоты/вода 0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрил
Методика Ό (СЭЖХ (сверхэффективная жидкостная хроматография)):
Колонка: РЬепотепех, Кте1ех-ХВ С18 (колонка 2,1 ммхЮО мм,
1,7 мкм)
Скорость потока:
Растворитель А:
Растворитель В:
Инжектируемый объем: 3 мкл
Температура колонки: 40°С
Длина волны УФ-детектирования: 215 нм
Элюент: 0,00-5,30 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А + 5% растворителя В до 100% растворителя В; 5,30-5,80 мин, 100% растворителя В; 5,80-5,82 мин, постоянный градиентный режим: от 100% растворителя В до 95% растворителя А + 5% растворителя В.
МС-детектирование с использованием \Уа1ег5 ЬСТ или ЕСТ Ртет1ет или Ζφ или ΖΜΌ. УФ-детектирование с использованием детектора с фотодиодной матрицей \Уа1ег5 2996,
УФ-детектора \Уа1ег5 2787, или УФ-детектора \Уа1ег5 2788.
Методика Е (высокое значение рН):
Колонка: РЬепотепех, Οειηίηΐ С18 (колонка 2,0 ммхЮО мм, 3 мкм)
Скорость потока:
Растворитель А:
Растворитель В:
Инжектируемый объем: 3 мкл
Температура колонки: 50°С
Длина волны УФ-детектирования: 215 нм
Элюент: 0,00-5,50 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А + 5% растворителя В до 100% растворителя В; 5,50-5,90 мин, 100% растворителя В.
МС-детектирование с использованием \Уа1ег5 ЬСТ или ЬСТ Ртет1ет или Ζφ или ΖΜΌ. УФ-детектирование с использованием детектора с фотодиодной матрицей \Уа1ег5 2996,
УФ-детектора \Уа1ег5 2787, или УФ-детектора \Уа1ег5 2788.
Препаративная ВЭЖХ.
0,5 мл/мин нМ раствор гидрокарбонат аммония в воде ацетонитрил или или
Препаративная методика А Скорость потока:
Подвижная фаза А:
Подвижная фаза В:
Колонка:
Размер частиц:
Длительность:
Методика ввода:
Методика градиентного режима: Время (мин) % А % В
0,00 75 25
2,00 75 25 мл/мин вода с добавлением 0,1% муравьиной кислоты ацетонитрил с добавлением 0,1 % муравьиной кислоты ХУа1ег8 Зиийге, С18, 30 ммхЮО мм мкм 25,5 мин
ЬС7 40т1 7030 (иЬея.^бО
- 44 028041
2.50 70 30
18.50 0 100
21.50 О 100
22.50 99 1
23,00 99 1
Скорость потока АСО: 2 мл/мин (ацетонитрил с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) в течение всего эксперимента.
Первичная длина волны (сбор данных): 215 нм
Оборудование: устройство для операций с жидкостями ОПзоп 215, снабженное клапаном 819, насос ОПзоп 307 (система А1-Со1итп ОПийоп), детектор АУа1егз 2487 (ячейка для препаративного режима), %/а1егк РС II (сбор отходов), дегазирующее устройство Кпаиег, насос/регулятор 9/а1сгз 600 (крышки для насоса Νο. 3).
Программное обеспечение: Мазз!упх ν4.0 зр4
Препаративная методика В:
Скорость потока: 40 мл/мин
Подвижная фаза А: вода с добавлением 0,1% муравьиной кислоты Подвижная фаза В: ацетонитрил с добавлением 0,1% муравьиной кислоты Колонка: АУа1егя Зипйге, С18, 30 ммхЮО мм
Размер частиц: 10 мкм
Длительность: 25,5 мин
Методика ввода: ЬС7_4От1_901О_4иЬез.\у6О
Методика градиентного режима:
Время(мин) % А %В
0,00 95 5
2,00 95 5
2,50 90 10
18,50 0 100
21,50 0 100
22,50 95 5
23,00 95 5
Скорость потока АСО: 2 мл/мин (ацетонитрил с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) в течение всего эксперимента.
- 45 028041
Первичная длина волны (сбор данных): 215 нм
Оборудование: устройство для операций с жидкостями ОПзоп 215, снабженное клапаном 819, насос ОПзоп 307 (система А1-Со1шпп ϋίίυίΐοη), детектор \Уа(егз 2487 (ячейка для препаративного режима), \Уа(егз РС II (сбор отходов), дегазирующее устройство Кпаиег, насос/регулятор 1Уа(егз 600 (крышки для насоса Νο. 3).
Программное обеспечение: Мазз1упх ν4.0 зр4
Скорость потока: 20 мл/мин
Подвижная фаза А: вода
Подвижная фаза В: ацетонитрил
Колонка: 1Уа(ег$ Зипйге, С18, 30 ммхЮО мм
Размер частиц: 5 мкм
Длительность: 19 мин
Методика градиентного режима:
Время(мин) % А % В
0,00 95 5
2,00 95 5
2,50 90 10
14,50 0 100
16,50 0 100
17,00 95
19,00 95
Первичная длина волны (сбор данных): 215 нм Вторичная длина волны: 254 нм
Оборудование: устройство для операций с жидкостями ОПзоп 215, насосы ОПзоп
321, детектор ОПзоп 151, УФ/Вид. (видимая область)
Программное обеспечение: ОПзоп Шпрот! У5.11
Препаративная методика Ό (высокое значение рН):
Скорость потока: 40 мл/мин
Подвижная фаза А: ацетонитрил + 0,2% гидроксида аммония Подвижная фаза В: ацетонитрил + 0,2% гидроксида аммония Колонка: 1^а!егз 8ипйге, С18, 30 ммхЮО мм
Размер частиц; 5 мкм
Длительность: 15,5 мин
Методика градиентного режима (в изократическом режиме):
Время(мин) % А %В
0,00 95 5
2,00 85 15
12,00 70 30
12,50 5 95
15,00 5 95
15,50 95 5
Первичная длина волны (сбор данных): 215 нм Вторичная длина волны: 254 нм
- 46 028041
Промежуточный продукт 1.
1- [2-(Дифторметокси)фенил]этан-1-он.
Гидроксид калия (105 г, 1872 ммоль) суспендировали в смеси ацетонитрила (200 мл) и воды (200 мл) и охлаждали примерно до -20°С. По каплям добавляли 1-(2-гидроксифенил)этанон (11,28 мл, 93,7 ммоль), затем в течение 15 мин добавляли диэтил[бром(дифтор)метил]фосфонат (33,27 мл,
187,3 ммоль). Затем смеси в течение 1 ч давали нагреться до комнатной температуры. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x200 мл), затем объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Смесь очищали с помощью флэшхроматографии и получали искомое соединение (16,0 г, 92%) в виде бесцветного масла.
ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 187, ВУ 1,77 мин.
Промежуточный продукт 2.
2- Бром-1 - [2-(дифторметокси)фенил] этан- 1-он.
Раствор брома (1,25 мл, 24,44 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) при перемешивании в темноте в течение 60 мин по каплям добавляли к раствору промежуточного продукта 1 (4,6 г, 24,4 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл). После завершения добавления реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (200 мл) и промывали водой (200 мл). Затем водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл). К объединенным органическим слоям добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (100 мл) и затем при энергичном перемешивании порциями добавляли твердый карбонат натрия до нейтрализации смеси. Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (6,48 г, 82%) в виде светло-желтого масла.
(500 МГц, СОС13): δΗ 7,83 (т, 1Η), 7,58 (1й, 1=8,3, 1,7 Гц, 1Η), 7,34 (т, 1Η), 7,20 (й, 1=8,3 Гц, 1Η), 6,64 (1, 1=72,9 Гц, 1Η), 4,53 (5, 2Η).
ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 265/267, ВУ 1,32 мин.
Промежуточный продукт 3.
(Е)-N'-(5-Бромпиразин-2-ил)-N,N-димеτилэτенимидамид.
2-Амино-5-бромпиразин (10 г, 57,5 ммоль) суспендировали в толуоле (250 мл). Добавляли 1,1-диметокси-N,N-диметилэтиламин (12,6 мл, 86,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли этилацетатом (60 мл). Полученное вещество промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл), водой (3x40 мл) и рассолом (40 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали коричневое масло. Очистка с помощью флэш-хроматографии, при элюировании смесью гептан:Е1ОАс, от 1:0 до 2:8, давала искомое соединение (11,61 г, 83%) в виде почти белого твердого вещества.
(250 МГц, СОС13): δΗ 8,29 (й, 1=1,4 Гц, 1Η), 7,90 (5, 1Η), 3,11 (5, 6Η), 2,06 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 243/245, элюировалось во фронте растворителя.
Промежуточный продукт 4.
6-Бром-3-{[2-(дифторметокси)фенил]карбонил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин.
Промежуточный продукт 3 (17,9 г, 70,1 ммоль) и промежуточный продукт 2 (11,5 г, 41,2 ммоль) переносили в безводный ДМФ (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин, затем перемешивали при 60-70°С в течение всего 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем ее подвергали распределению между этилацетатом (350 мл) и водой (100 мл). Затем органическую фазу промывали 5% мас./об. водным раствором лимонной кислоты (4x60 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл) и рассолом (40 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали коричневое твердое вещество. Это вещество промывали с помощью 5% Е1ОАс в гептане (40 мл), затем гептаном (3x20 мл), затем сушили в вакууме и получали светло-коричневое твердое вещество. Это вещество дважды растирали со смесью этилацетат/гептан и получали искомое соединение (15,75 г, 53%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
(500 МГц, СОС13): δΗ 9,74 (й, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,99 (й, 1=1,2 Гц, 1Η), 7,60 (ййй, 1=8,3, 7,2, 2,1 Гц, 1Η), 7,43 (т, 2Η), 7,35 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,50 (1, 1=73,1 Гц, 1Н), 2,13 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 382/384, ВУ 1,33 мин.
Промежуточный продукт 5.
(6-Бром-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-3 -ил) [2-(дифторметокси)фенил]метанол.
Промежуточный продукт 4 (2,64 г, 6,9 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/ΜеΟΗ состава 2:1 (15 мл) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли борогидрид натрия (261 мг, 6,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. Реакцию останавливали путем добавления воды (20 мл), затем смесь фильтровали. Полученный коричневый осадок промывали водой (2x5 мл), затем холодным МсОИ (3x3 мл). Полученное вещество сушили в высоком вакууме и получали искомое соединение (2,65 г, 84%) в виде почти белого твердого вещества.
- 47 028041 (500 МГц, СИС13): δΗ 8,79 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,43 (б, 6=1,3 Гц, 1Н), 7,61 (б, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,37 (ббб, 1=16,4, 8,2, 6,7 Гц, 2Н), 7,11 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,52 (т, 2Н), 3,27 (5, 1Н), 2,45 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 384/386, ВУ 1,15 мин.
Промежуточный продукт 6.
6-Бром-3-[2-(дифторметокси)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин.
Промежуточный продукт 5 (4,1 г, 10,7 ммоль) суспендировали в ДХМ (50 мл) и охлаждали в атмосфере азота до 0°С. По каплям добавляли тионилбромид (1,08 мл, 13,9 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали коричневое вспененное вещество, которое затем растворяли в безводном ДМФ (30 мл). Добавляли ДИПЭА (5,8 мл, 33,1 ммоль), затем (2,2'-бипиридин)дихлоррутений(11)гидрат (200 мг, 0,267 ммоль) и сложный эфир Ханцша (2,97 г, 11,7 ммоль). Реакционную смесь дегазировали путем пропускания азота в течение примерно 5 мин. Затем реакционный сосуд герметизировали, помещали на расстояние, равное примерно 8-10 см, от флуоресцентной лампы мощностью 11 Вт и перемешивали в течение примерно 1 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали светло-желтое твердое вещество. Полученное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния при элюировании в градиентном режиме смесью гептан:этилацетат, от 1:0 до 9:1 до 7:3 до 4:6 и получали искомое соединение (2,4 г) в виде почти белого твердого вещества. Дополнительное количество продукта получали путем объединения смешанных фракций и концентрирования в вакууме. Полученную смесь суспендировали в этилацетате (5 мл), затем обрабатывали ультразвуком. Образовывался мелкодисперсный осадок. Маточный раствор отделяли и осадок промывали этилацетатом (2x2 мл). Затем осадок сушили в вакууме и получали светло-коричневое твердое вещество (485 мг).
Объединенный выход = 2,9 г (74%).
(500 МГц, СИС13): 5Н 8,80 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 6,89 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,62 (1, 1=73,4 Гц, 1Н), 4,27 (5, 2Н), 2,54 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 368/370, ВУ 1,31 мин.
Промежуточный продукт 7.
2-Бром-1-(2,5-дихлорфенил)этанон.
2,5-Дихлорацетофенон (20,9 г, 0,11 моль) растворяли в диэтиловом эфире (300 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. По каплям медленно добавляли бром (5,66 мл, 0,11 моль) и реакционной смеси в течение 20 мин давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (250 мл). Органический слой отделяли, сушили над М§§О4 и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (20,0 г, 68%) в виде желтого масла.
(ДМСО-б6): 5Н 7,94 (бб, 1=2,2, 0,3 Гц, 1Н), 7,61 (т, 2Н), 4,88 (5, 2Н).
Промежуточный продукт 8.
(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)(2,5-дихлорфенил)метанон.
Промежуточный продукт 3 (5,02 г, 20,65 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли промежуточный продукт 7 (7,17 г, 26,85 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток повторно растворяли в Е1ОАс (100 мл) и подвергали распределению с насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над М§§О4 и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с метанолом и получали искомое соединение (1,0 г, 12%) в виде коричневого твердого вещества.
ЖХМС (ЭР+) 386,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 9.
5-[3-(2,5-Дихлорбензоил)-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-1Н-пиридин-2-он.
Промежуточный продукт 8 (1,00 г, 2,68 ммоль) растворяли в смеси 1,4-диоксана (4 мл) и воды (1 мл) и помещали в сосуд для микроволновой печи. Добавляли [1,1'-бис-(ди-третбутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (84 мг, 0,13 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-он (592 мг, 2,68 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната натрия (1 мл). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой (5 мл) и смесь подвергали распределению с ДХМ (10 мл). Органический слой отделяли, сушили над М§§О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 0-100% ЕЮАс/гексан) и получали искомое соединение (125 мг, 12%) в виде желтого твердого вещества.
(ДМСО-б6): 5Н 11,98 (5, 1Н), 9,67 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 9,31 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,12 (б, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,07 (бб, 1=9,6, 2,7 Гц, 1Н), 7,75 (т, 3Н), 6,52 (б, 1=9,6 Гц, 1Н) 2,00 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 400,0 (М+Н)+.
- 48 028041
Промежуточный продукт 10.
5-{3-[(2,5-Дихлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}-1Н-пиридин-2-он.
Промежуточный продукт 9 (120 мг, 0,30 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли борогидрид натрия (11 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором ЫН4С1 (5 мл). Осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с отсасыванием и получали искомое соединение (144 мг, 95%) в виде кремового твердого вещества.
(ДМСО-б6): δΗ 12,15 (5, 1Н), 9,09 (5, 1Н), 8,96 (5, 1Н), 8,23 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 7,48-7,45 (т, 1Н), 6,74 (5, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 6,49 (б, 1=9,3 Гц, 1Н) 1,88 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 401,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 11.
5-(6-Метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-амин.
2-Амино-5-бромпиразин (5,00 г, 28,7 ммоль), аддукт [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(11)дихлорида с дихлорметаном (0,48 г, 0,58 ммоль) и 6-метоксипиридин-3илбороновую кислоту (5,27 г, 34,5 ммоль) в атмосфере азота растворяли в 1,4-диоксане (100 мл) и добавляли 2 М водный раствор карбоната калия (16 мл, 32 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и подвергали распределению между водой (200 мл) и ЕЮАс (300 мл). Органический слой отделяли, сушили над М§304 и концентрировали в вакууме. Коричневый остаток растирали с ацетонитрилом (50 мл) и получали искомое соединение (3,52 г, 61%) в виде коричневого твердого вещества.
(ДМСО-б6): 6н 8,69 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,48 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,19 (бб, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,96 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 6,87 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,54 (5, 2Н), 3,89 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 203,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 12.
№-[5-(6-Метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-ил]-Х,Х-диметилацетамидин.
Промежуточный продукт 11 (1,0 г, 4,9 ммоль) суспендировали в метаноле (5 мл) и добавляли диметилацеталь Ν,Ν-диметилацетамида (3,7 г, 4,1 мл, 25 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем остаток растворяли в ЕЮАс (20 мл) и подвергали распределению с насыщенным водным раствором NаΗС0з (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над М§304 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ЗЮ2, 0-100% ЕЮАс/гексан) и получали искомое соединение (0,91 г, 68%) в виде желтого твердого вещества.
(ДМСО-б6): δΗ 8,82 (т, 2Н), 8,31 (бб, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 6,92 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,91 (5, 3Н), 3,08 (5, 6Н), 2,07 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 272,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 13.
[2-(Дифторметокси)фенил] [6-(6-метоксипиридин-3 -ил)-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-3 ил]метанон.
Промежуточный продукт 12 (0,91 г, 3,38 ммоль) и промежуточный продукт 2 (0,895 г, 3,38 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали распределению между насыщенным водным раствором NаΗС0з (20 мл) и ЕЮАс (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над Мд304 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 0-100% ЕЮАс/гексан) и получали искомое соединение (0,18 г, 13%) в виде оранжевого масла.
(СОС13): δΗ 9,92 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 9,26 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,87 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,25 (бб, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,41 (т, 2Н), 6,92 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,35 (5, 1Н), 4,05 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 411,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 14.
трет-Бутил-4-(5-{ 3-[2-(дифторметокси)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил}пиримидин-2ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 6 (100 мг, 0,27 ммоль) и трет-бутил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат (88 мг, 0,225 ммоль) растворяли в
1.4- диоксане (4 мл) и добавляли 2 М водный раствор карбоната калия (475 мкл). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента2.4- диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (11,1 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке в атмосфере азота при 90°С в течение 8,5 ч. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (20 мл) и промывали водой (15 мл). Водную фазу разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании смесью гептаны:этилацетат от 1:0 до 1:1 и получали искомое соединение (81 мг, 50%).
- 49 028041 (250 МГц, СИС13): δΗ 9,07 (5, 1Н), 8,76 (5, 2Н), 7,95 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,31 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,13 (т, 2Н), 6,94 (т, 1Н), 6,64 (1, 1=29 Гц, 1Н), 4,33 (5, 2Н), 3,87 (т, 4Н), 3,51 (т, 4Н), 2,58 (5, 3Н), 1,49 (5, 9Н).
ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 552, ВУ 5,01 мин.
Промежуточный продукт 15.
[2-(3 -Оксопиперазин-1 -ил)пиримидин-5 -ил] бороновая кислота.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (1,0 г, 6,32 ммоль) и пиперазин-2-он (1,6 г, 16,0 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и смесь нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 45 мин. Надосадочную жидкость декантировали с суспензии и остаток растирали с метанолом и диэтиловым эфиром. Полученные твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме и получали искомое соединение (706 мг, 30%) в виде бледно-розового твердого вещества.
ЖХМС: МН+ 223.
Промежуточный продукт 16.
[2-(5-Оксо-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил]бороновая кислота.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (200 мг, 1,26 ммоль) и 1,4-диазепан-5-он (288 мг,
2.53 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (3 мл) и смесь нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 45 мин. Полученную суспензию концентрировали в вакууме и растирали с МеОН и получали искомое соединение в виде кремового осадка, который использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС: МН+ 237.
Промежуточный продукт 17.
трет-Бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1карбоксилат.
трет-Бутил-4-[(трифторметан)сульфонилокси]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -карбоксилат (500 мг, 1,51 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (460 мг, 1,81 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфанил)ферроцен (25 мг, 0,05 ммоль) и ацетат калия (444 мг,
4.53 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и дегазировали в течение 5 мин. Добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (37 мг, 0,05 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью КФХ (при элюировании с помощью Е1ОАс в гептанах) и получали искомое соединение (332 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.
(500 МГц, СИС13): δ.. 6,46 (5, 1Н), 3,95 (ц, 1=2,8 Гц, 2Н), 3,43 (1, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,22 (άφ 1=5,5, 2,8 Гц, 2Н), 1,46 (5, 9Н), 1,26 (5, 12Н).
Промежуточный продукт 18.
2-Хлор-5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиридин.
Промежуточный продукт 6 (200 мг, 0,54 ммоль), (6-хлорпиридин-3-ил)бороновую кислоту (90 мг, 0,57 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната калия (0,95 мл) объединяли в 1,4-диоксане (8 мл) и добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (22 мг, 0,03 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 8,5 ч. Смесь подвергали распределению между Е1ОАс (20 мл) и водой (15 мл) и фазы разделяли. Водную фазу разбавляли водой (~15 мл) и экстрагировали с помощью Е1ОАс (20 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (10 мл) и сушили над сульфатом магния, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-100% Е1ОАс в гептанах и получали искомое соединение (92,6 мг, 38%) в виде почти белого твердого вещества. Неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки.
ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 401, ВУ 1,30 мин.
Промежуточный продукт 19.
трет-Бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8карбоксилат.
трет-Бутил-3-[(трифторметан)сульфонилокси]-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-карбоксилат (100 мг, 0,28 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (85 мг, 0,36 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфанил)ферроцен (5 мг, 0,01 ммоль) и ацетат калия (82 мг, 0,84 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и дегазировали в течение 5 мин. Добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (7 мг, 0,01 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение всего 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через целит. Твердое вещество промывали с помощью Е1ОАс (2x10 мл) и объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью КФХ при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-50% Е1ОАс в гептанах и получали искомое соединение (86,8 мг, 89%) в виде бесцветного масла.
(500 МГц, СИС13): δ.. 6,76 (5, 1Н), 4,33 (ά, 1=29,8 Гц, 2Н), 2,79 (ά, 1=17,5 Гц, 1Н), 2,12 (άά, 1=13,3,
7,3 Гц, 1Н), 1,92 (т, 2Н), 1,65 (т, 2Н), 1,46 (ά, 1=7,1 Гц, 9Н), 1,26 (ά, 1=6,3 Гц, 12Н).
- 50 028041
Промежуточный продукт 20.
Метил-2-{4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}ацетат.
Гидрохлорид соединения примера 4 (200 мг, 0,41 ммоль) растворяли в ДМФ (4 мл) и добавляли карбонат цезия (401 мг, 1,23 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 5 мин, затем добавляли метилбромацетат (35 мкл, 0,37 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл). Органический слой промывали рассолом (2x10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток растирали с ДХМ и получали искомое соединение (118 мг, 55%).
(500 МГц, СОзОО): δΗ 8,92 (5, 1Н), 8,84 (5, 2Н), 8,52 (5, 1Н), 7,37-7,30 (т, 1Н), 7,26-7,16 (т, 3Н), 6,93 (1, 1=73,9 Гц, 1Н), 4,47 (5, 2Н), 3,97-3,91 (т, 4Н), 3,75 (5, 3Н), 3,34 (5, 2Н), 2,71-2,65 (т, 4Н), 2,47 (5, 3Н).
Промежуточный продукт 21.
трет-Бутил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил](гидрокси)метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат.
В герметизированной пробирке трет-бутил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-ил]-пиперазин-1-карбоксилат (101 мг, 0,26 ммоль) и промежуточный продукт 5 (100 мг, 0,26 ммоль) добавляли к дегазированному 1,4-диоксану (1,5 мл). Добавляли дегазированный 1 М водный раствор карбоната натрия (0,781 мл, 0,781 ммоль), затем бис-(трифенилфосфин)палладий(П)дихлорид (9 мг, 0,013 ммоль) и реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (15 мл) и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (6 мл), затем рассолом (6 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-2,5% (7 М раствора Ν^ в МеОН) в ДХМ и получали искомое соединение (117 мг, 77%) в виде светло-коричневого стеклообразного вещества.
(500 МГц, СОС13): δΗ 8,80 (т, 1Н), 8,39 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,35 (т, 1Н), 7,91 (т, 2Н), 7,33 (т, 2Н), 7,04 (т, 1Н), 6,63 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,38 (т, 2Н), 5,50 (5, 1Н), 3,53 (т, 8Н), 2,28 (5, 3Н), 1,47 (5, 9Н).
Промежуточный продукт 22.
1-[5-(Дигидроксиборанил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоновая кислота.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (1 г, 6,32 ммоль) растворяли в Е1ОН (15 мл) и добавляли пиперидин-4-карбоновую кислоту (816 мг, 6,32 ммоль), затем триэтиламин (881 мкл, 6,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение всего 4 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и добавляли 10 мл воды. Полученную суспензию в течение 30 мин охлаждали до 0°С, затем фильтровали и твердое вещество промывали минимальным количеством воды. Выделяли лишь незначительное количество осадка, поэтому его повторно объединяли с фильтратом и концентрировали досуха и получали искомое соединение. Неочищенный продукт использовали без очистки.
ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 252, ВУ 0,70 мин.
Промежуточный продукт 23.
{2-[(1К,5§,6К)-6-(Этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]пиримидин-5-ил}бороновая кислота.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (250 мг, 1,58 ммоль), этил-(1К,5§,6К)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилатгидрохлорид (303 мг, 1,58 ммоль) и триэтиламин (0,22 мл, 1,58 ммоль) растворяли в этаноле (8 мл) и перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Добавляли воду (30 мл) и твердое вещество отфильтровывали и сушили и получали искомое соединение (253 мг, 58%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 278, ВУ 1,35 мин.
Промежуточный продукт 24.
{2-[4-(Этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиримидин-5-ил}бороновая кислота.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (2 г, 12,63 ммоль) и этилпиперидин-4-карбоксилат (1,94 мл, 12,63 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и нагревали микроволновым излучением при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и подвергали распределению между Е1ОАс и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха и получали искомое соединение (1,79 г, 51%) в виде желтого смолообразного вещества.
ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 280, ВУ 0,94 мин.
Промежуточный продукт 25.
Этил-(1К,5§,6К)-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6ил)пиримидин-2-ил] -3 -азабицикло [3.1.0] гексан-6-карбоксилат.
Промежуточный продукт 6 (120 мг, 0,32 ммоль), промежуточный продукт 23 (117 мг, 0,42 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната калия (0,51 мл) перемешивали в 1,4-диоксане (5 мл). Смесь тщательно дегазировали, затем добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (13 мг, 0,01 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 15 ч. Реак- 51 028041 ционную смесь охлаждали до КТ и добавляли ЕЮАс (10 мл). Раствор промывали водой (2x10 мл) и рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-7% МеОН в ДХМ и получали искомое соединение (122 мг, 72%) в виде бледно-оранжевого масла.
(500 МГц, СИСЕ): δΗ 9,04 (5, 1Н), 8,74 (', 1=5,7 Гц, 2Н), 7,91 (5, 1Н), 7,31-7,26 (т, 1Н), 7,17 (', 1=8,0 Гц, 1Н), 7,12 (1, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,93 (', 1=7,6 Гц, 1Н), 6,63 (1, 1=73,5 Гц, 1Н), 4,32 (5, 2Н), 4,14 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 4,03 (', 1=11,5 Гц, 2Н), 3,70-3,64 (т, 2Н), 2,57 (5, 3Н), 2,29-2,22 (т, 2Н), 1,59-1,52 (т, 1Н), 1,26 (1, 1=7,3 Гц, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 520, ВУ 3,32 мин.
Промежуточный продукт 26.
{2-[4-(Этоксикарбонил)-4-метилпиперидин-1-ил]пиримидин-5-ил}бороновая кислота.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (321 мг, 2,03 ммоль) и этил-4-метилпиперидин-4карбоксилат (347 мг, 2,03 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (6 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Пробирку герметизировали и нагревали микроволновым излучением при 65°С в течение 30 мин. Дополнительно добавляли (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (36 мг, 0,23 ммоль) и смесь нагревали микроволновым излучением при 65°С в течение 30 мин. Смесь концентрировали и получали искомое соединение, которое использовали без дополнительной очистки.
ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 294, ВУ 1,09 мин.
Промежуточный продукт 27.
{2-[4-Гидрокси-4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиримидин-5-ил}бороновая кислота.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (0,25 г, 1,579 ммоль) и метил-4-гидроксипиперидин-4карбоксилат (0,528 г, 3,315 ммоль) растворяли в ДМСО (5 мл) и нагревали микроволновым излучением при 70°С в течение 50 мин. Смесь разбавляли с помощью Е1ОАс (45 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3x6 мл), водой (6 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали искомое соединение (230 мг, 48%) в виде коричневого смолообразного вещества.
ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 282, ВУ 0,70 мин.
Промежуточный продукт 28.
1-{6-Бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил}-1-[2-(дифторметокси)фенил]этанол.
Промежуточный продукт 4 (924 мг, 2,42 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и охлаждали в атмосфере азота до 0°С. При 0°С в атмосфере азота добавляли метилмагнийбромид в смеси ТГФ/толуол (3,11 мл,
1,4 М раствора) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 0°С в течение 1 ч. При 0°С в атмосфере азота дополнительно добавляли метилмагнийбромид в смеси ТГФ/толуол (1,55 мл 1,4 М раствора) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 0°С в течение 10 мин. Реакцию осторожно останавливали путем добавления при 0°С насыщенного водного раствора хлорида аммония (15 мл) и смесь экстрагировали с помощью Е1ОАс (25 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (15 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток растирали с ДХМ (5 мл) и получали почти белое твердое вещество. Фильтрат очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 20-100% Е1ОАс в гептанах и получали искомое соединение (360 мг, 37%) в виде желтого смолообразного вещества.
(500 МГц, СОзОО): БН 8,65 (5, 1Н), 8,35 (', 1=1,3 Гц, 1Н), 8,17-8,11 (т, 1Н), 7,44-7,37 (т, 2Н), 7,107,04 (т, 1Н), 6,71-6,37 (т, 1Н), 2,66 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 398/400, ВУ 1,19 мин.
Промежуточный продукт 29.
Этил-1-[5-(3-{1-[2-(дифторметокси)фенил]-1-гидроксиэтил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат.
Промежуточный продукт 28 (180 мг, 0,45 ммоль), промежуточный продукт 24 (189,24 мг, 0,68 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната калия (0,9 мл) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл). Смесь продували азотом в течение 5 мин, затем добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (18 мг, 0,02 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до КТ, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (85 мг, 34%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
(500 МГц, ДМСО-'6): БН 8,94 (', 1=1,1 Гц, 1Н), 8,55 (5, 2Н), 8,27 (', 1=1,1 Гц, 1Н), 8,22 ('', 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,51-7,25 (т, 2Н), 7,15-6,70 (т, 2Н), 6,47 (5, 1Н), 4,55 (', 1=13,4 Гц, 2Н), 4,08 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 3,26-2,98 (т, 2Н), 2,70-2,62 (т, 1Н), 2,61 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н), 1,90 (', 1=10,2 Гц, 2Н), 1,50 (φ 1=11,1 Гц, 2Н), 1,19 (1, 1=7,1 Гц, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 553, ВУ 1,95 мин.
- 52 028041
Промежуточный продукт 30.
Этил-1-[5-(3-{1-[2-(дифторметокси)фенил]этенил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин2-ил]пиперидин-4-карбоксилат.
Промежуточный продукт 29 (80 мг, 0,14 ммоль) и моногидрат 4-метилбензолсульфоновой кислоты (6 мг, 0,03 ммоль) растворяли в толуоле (3 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч, затем при 120°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (25 мг, 32%) в виде почти белого твердого вещества.
(500 МГц, СЦС13): 5Н 9,03 (ά, 1=14,9 Гц, 1Н), 8,59 (5, 2Н), 7,73 (5, 1Н), 7,49-7,37 (т, 2Н), 7,36-7,30 (т, 1Н), 7,14 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,18 (!, 1=73,4 Гц, 1Н), 5,99 (5, 1Н), 5,76 (5, 1Н), 4,69 (ά!, 1=13,5, 3,5 Гц, 2Н), 4,15 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 3,17-3,00 (т, 2Н), 2,58 (!!, 1=11,0, 3,9 Гц, 1Н), 2,46 (5, 3Н), 1,99 (άά, 1=13,5, 3,3 Гц, 2Н), 1,71 (ςά, 1=11,4, 4,1 Гц, 2Н), 1,26 (!, 1=7,1 Гц, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 535, ВУ 2,35 мин.
Промежуточный продукт 31.
Этил-1-[5-(3-{1-[2-(дифторметокси)фенил]этил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин-2ил]пиперидин-4-карбоксилат.
Промежуточный продукт 30 (25 мг, 0,05 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл), затем добавляли палладий на угле (10% мас./мас, 5 мг). Суспензию дегазировали путем вакуумирования/продувки азотом и смесь перемешивали в атмосфере водорода при КТ в течение 14 ч. Затем реакционную смесь дегазировали путем вакуумирования/продувки азотом и фильтровали через целит, промывая с помощью МеОН (15 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение (25 мг) в виде бледно-желтого липкого твердого вещества. Анализ с помощью ЖХМС указывал на неполное превращение в продукт и неочищенный продукт использовали без очистки.
ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 537, ВУ 2,25 мин.
Промежуточный продукт 32.
6-Бром-3-{ [2-(дифторметокси)фенил] (метокси)метил}-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин.
Промежуточный продукт 5 (1,44 г, 3,75 ммоль) в атмосфере азота перемешивали в безводном ДХМ (50 мл) и смесь охлаждали в бане со льдом. Медленно добавляли тионилбромид (0,38 мл, 4,87 ммоль), затем смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали в бане со льдом и медленно добавляли безводный МеОН (15,43 мл, 0,38 моль). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь упаривали в вакууме досуха и колбу продували азотом. Добавляли безводный ДХМ (50 мл), смесь охлаждали и добавляли тионилбромид (0,1 мл, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем реакцию останавливали с помощью МеОН и смесь концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (1,06 г, 71%).
ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 398/400, ВУ 1,35 мин.
Промежуточный продукт 33.
Триэтилазанийхлорид (2-{7-оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-ил}пиримидин-5-ил)бороновой кислоты.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (1,13 г, 7,14 ммоль) и (18,5К)-3,6диазабицикло[3.2.2]нонан-7-он (1,00 г, 7,13 ммоль) смешивали в этаноле (15 мл) и добавляли триэтиламин (1,00 мл, 7,10 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 3 дней. Смесь концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (2,70 г, чистота по данным УФ-спектроскопии: 94,7%) в виде почти белого твердого вещества, которое использовали в последующих реакциях сочетания без какойлибо дополнительной очистки.
(300 МГц, ДМСО-ά® 5Н 10,54-9,53 (Ъг 5, 2Н), 8,08 (5, 2Н), 4,88-4,74 (т, 2Н), 3,65-3,53 (т, 1Н), 3,483,39 (т, 1Н), 3,24-3,11 (т, 2Н), 3,03 (ф 1=7,3 Гц, 6Н), 2,59-2,52 (т, 1Н), 1,78-1,53 (т, 4Н), 1,19 (!, 1=7,3 Гц, 9Н).
Промежуточный продукт 34.
трет-Бутил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 6 (100 мг, 0,27 ммоль) и трет-бутил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат (159 мг, 0,41 ммоль) объединяли в
1,4-диоксане (7 мл) и смесь дегазировали, затем добавляли 2 М водный раствор карбоната калия (0,473 мл) и комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (11 мг, 0,014 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 90°С в течение 4 ч, затем выдерживали при КТ в течение 4 дней. Смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч, затем при 100°С в течение всего 8 ч. Смесь подвергали распределению между Е!ОАс (20 мл) и водой (15 мл). Водный слой разбавляли водой (~15 мл) и экстрагировали с помощью Е!ОАс (20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-100% Е!ОАс в гептанах. Затем остаток дважды очищали с помощью КФХ при элюировании смесями МеОН и ДХМ и получали искомое соединение (35 мг, 22%) в виде белого твердого вещества.
- 53 028041
ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 551, ВУ 2,10 мин.
Промежуточный продукт 35.
4- (3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6ил)пиперидингидрохлорид.
Соединение примера 9 (700 мг, 1,48 ммоль) суспендировали в 4 М растворе НС1 в 1,4-диоксане (3,7 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме и получали искомое соединение (595 мг, 98%) в виде бежевого липкого твердого вещества.
ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 373, ВУ 1,21 мин.
Промежуточный продукт 36.
-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-6-(6-фтор-4-метилпиридин-3 -ил)-2-метилимидазо [1,2а]пиразин.
Промежуточный продукт 6 (600 мг, 1,63 ммоль) и (6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту (375 мг, 2,42 ммоль) растворяли в смеси 1,4-диоксана (3 мл) и 2 М водного раствора карбоната калия (2,5 мл). Смесь продували азотом, затем добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (100 мг, 0,12 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 15 ч. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (20 мл), затем промывали водой (2x10 мл) и рассолом (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное темно-коричневое твердое вещество очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 70-100% ЕЮАс в гептанах, затем с помощью 0-10% МеОН в ДХМ и получали искомое соединение (422 мг, 65%) в виде светло-розового твердого вещества.
(500 МГц, СЭзОЭ): 5Н 8,95 (б, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,33 (б, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,35-7,28 (т, 1Н), 7,23-7,14 (т, 3Н), 7,06 (5, 1Н), 6,86 (ί, 1=74,0 Гц, 1Н), 4,44 (5, 2Н), 2,48 (5, 3Н), 2,36 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 399, ВУ 3,29 мин.
Промежуточный продукт 37.
5- (3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2-фторпиридин.
Смесь промежуточного продукта 6 (50 мг, 0,14 ммоль), (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты (29 мг, 0,2 ммоль) и 2 М водного раствора карбоната натрия (0,10 мл) в ацетонитриле (1,0 мл) продували азотом в течение 5 мин. Добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (3 мг, 2,5 мол.%), затем реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮАс (5 мл) и водой (3 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью ЕЮАс (5 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 20-100% ЕЮАс в гептанах и получали искомое соединение (41 мг, 79%) в виде желтого твердого вещества.
(500 МГц, (Ίλ()Ι)ι: 5Н 8,97 (б, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,76 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,70 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,53-8,44 (т, 1Н), 7,37-7,28 (т, 1Н), 7,26-7,15 (т, 4Н), 7,07-6,69 (т, 1Н), 4,48 (5, 2Н), 2,46 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 385, ВУ 1,94 мин.
Промежуточный продукт 38.
Этил-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиридин-2ил]пиперидин-4-карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 37 (38 мг, 0,1 ммоль) и этилпиперидин-4-карбоксилата (30,5 мкл, 0,2 ммоль) в пиридине (0,5 мл) нагревали микроволновым излучением при 180°С в течение всего 3 ч. Реакционную смесь выпаривали и остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 50100% ЕЮАс в гептанах и получали искомое соединение (38 мг, 74%) в виде почти белого твердого вещества.
(500 МГц, СЭ3ОО): 8Н 8,90 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,60 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,41 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,04 (бб, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,38-7,27 (т, 1Н), 7,19 (1б, 1=8,0, 6,2 Гц, 3Н), 7,11-6,67 (т, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,28 (б1, 1=13,4, 3,6 Гц, 2Н), 4,15 (ц, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,12-3,01 (т, 2Н), 2,64 (ίί, 1=11,0, 3,9 Гц, 1Н), 2,47 (5, 3Н), 2,051,95 (т, 2Н), 1,72 (цб, 1=11,3, 4,0 Гц, 2Н), 1,27 (ί, 1=7,1 Гц, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 522, ВУ 1,87 мин.
Промежуточный продукт 39.
Этил-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиридин-2ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 37 (200 мг, 0,52 ммоль) и этил-4-метилпиперидин-4карбоксилатгидрохлорида (216 мг, 1,04 ммоль) в пиридине (0,5 мл) нагревали микроволновым излучением при 180°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 20-100% ЕЮАс в гептанах и получали искомое соединение (131 мг, 47%) в виде почти белого твердого вещества.
(500 МГц, СЭ3ОО): 8Н 8,88 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,57 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,37 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,01 (бб, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,31 (ббб, 1=8,6, 6,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,26-7,11 (т, 3Н), 7,08-6,71 (т, 2Н), 4,43 (5, 2Н), 4,19
- 54 028041 (я, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,01 (άΐ, 1=13,7, 4,2 Гц, 2Н), 3,18 (άάά, 1=13,6, 10,7, 2,9 Гц, 2Н), 2,46 (5, 3Н), 2,17 (ά, 1=13,6 Гц, 2Н), 1,51 (άάά, 1=14,1, 10,7, 4,0 Гц, 2Н), 1,27 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,23 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 536, ВУ 1,96 мин.
Промежуточный продукт 40.
(2,5-Дихлорфенил) [2-метил-6-( 1 -метилпиразол-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-3 -ил]метанон.
К промежуточному продукту 8 (1 г, 2,68 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (1 мл) добавляли 1метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (556 мг, 2,68 ммоль), дихлор[1,1'-бис-(дитрет-бутилфосфино)]ферроценпалладий(11) (84 мг, 0,13 ммоль) и водный раствор карбоната натрия (2 М, 1 мл) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь подвергали распределению между водой и ДХМ, затем органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (8ί02, ЕЮАс:ДХМ, от 0 до 100%) и получали искомое соединение (254 мг, 25%) в виде кремового твердого вещества.
(400 МГц, ДМСО-ά,·,): 5Н 9,63 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 9,29 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,03 (ά, 1=0,5 Гц, 1Н), 7,80-7,79 (т, 1Н), 7,73 (ά, 1=1,1 Гц, 2Н), 3,93 (5, 3Н), 1,99 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС: МН+ т/ζ 386,0, ВУ 2,22 мин.
Промежуточный продукт 41.
(2,5-Дихлорфенил) [2-метил-6-( 1 -метилпиразол-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-3 -ил]метанол.
К промежуточному продукту 40 (254 мг, 0,66 ммоль) в этаноле (5 мл) и ДХМ (2 мл) добавляли борогидрид натрия (25 мг, 0,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и ДХМ. Органический слой отделяли путем пропускания через устройство для разделения фаз, затем концентрировали и получали искомое соединение (183 мг, 71%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. Вещество можно дополнительно очистить с помощью препаративной ВЭЖХ.
(400 МГц, ДМСОД6): 5Н 8,93 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,85 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,48 (ά, 1=1,3 Гц, 2Н), 6,61 (ά, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,48 (5, 1Н), 3,90 (5, 3Н), 1,97 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС: МН+ т/ζ 388,6, ВУ 1,99 мин.
Промежуточный продукт 42.
Этил-3-азабицикло[4.1.0]гептан-6-карбоксилатгидрохлорид 4 М Раствор НС1 в 1,4-диоксане (2,07 мл, 8 ммоль) при КТ добавляли к раствору 3-(трет-бутил)-6-этил-3-азабицикло[4.1.0]гептан-3,6дикарбоксилата (1 г, 4 ммоль) в этаноле (10 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Дополнительно добавляли аликвоту этанола (10 мл) и 4 М раствора НС1 в 1,4-диоксане (4,14 мл, 16 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и выпаривали в вакууме. Получали вторую реакционную смесь, для этого 4М раствор НС1 в диоксане (10,4 мл, 4 ммоль) добавляли к раствору 3-(трет-бутил)-6-этил-3-азабицикло[4.1.0]гептан-3,6-дикарбоксилата (1 г, 4 ммоль) в этаноле (40 мл) и реакционную смесь нагревали при 75°С, затем перемешивали при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем концентрировали в вакууме вместе с первой смесью и получали искомое соединение (3,1 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
(250 МГц, ДМСОД6): 5Н 9,07 (ά, 1=37,9 Гц, 2Н), 4,05 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 3,08 (ά, 1=13,1 Гц, 1Н), 2,83 (5, 2Н), 2,61 (άΐ, 1=13,7, 6,5 Гц, 1Н), 2,00-1,81 (т, 1Н), 1,71 (φ 1=7,0 Гц, 1Н), 1,36-1,22 (т, 2Н), 1,18 (ф 1=7,1, 6,4 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 43.
Этил-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин-2ил] -3 -азабицикло [4.1.0] гептан-6 -карбоксилат.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (231 мг, 1,46 ммоль) и промежуточный продукт 42 (300 мг, 1,46 ммоль) растворяли в ДМФ (5 мл) и добавляли карбонат калия (302 мг, 2,19 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем добавляли промежуточный продукт 6 (347 мг, 0,94 ммоль), 2 М раствор карбоната калия в воде (1,39 мл) и 1,4-диоксан (6 мл). Смесь дегазировали азотом, затем добавляли Рά(άρρί)С12·ДХМ (39 мг, 0,048 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Полученный коричневый остаток подвергали распределению между ЕЮАс (5 мл) и водой (3 мл). Органическую фазу промывали водой (3x3 мл), затем водные промывочные растворы объединяли и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x3 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученное неочищенное коричневое масло очищали с помощью КФХ (8ί02, гептаны:ЕЮАс, от 7,5:2,5 до 2:8) и получали твердое вещество, которое дополнительно очищали путем растирания с диэтиловым эфиром, затем растворяли в смеси ДМСО и воды. Осадившееся из раствора твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (55 мг, 11%).
ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 535, ВУ 1,46 мин.
- 55 028041
Промежуточный продукт 44.
Этил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин-2ил] циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 6 (0,3 г, 0,815 ммоль), этил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (0,38 г, 1,0 ммоль) и 2 М раствора карбоната калия в воде (1,22 мл, 2,0 ммоль) в ДМФ (5 мл) и 1,4-диоксане (5 мл) дегазировали путем пропускания через смесь азота в течение 30 мин. Добавляли комплекс Ρά(άρρΓ)Ο2 с дихлорметаном (0,03 г, 0,04 ммоль) и смесь нагревали в пробирке высокого давления при 80°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали и выдерживали в холодильнике в течение 7 дней. Реакционную смесь разбавляли с помощью Е1ОЛс (20 мл), затем промывали водой (3x10 мл). Водные промывочные растворы объединяли и экстрагировали с помощью Е1ОЛс (10 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный остаток очищали с помощью КФХ (гептан:Е1ОЛс от 7,5:2,5 до 2,5:7,5) и получали искомое соединение (339 мг, 80%) в виде почти белого твердого вещества.
(500 МГц, СОС13): 5Н 9,14 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 8,17 (5, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 7,36-7,30 (т, 1Н), 7,23-7,13 (т, 2Н), 7,01 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,66 (1, 1=73,5 Гц, 1Н), 4,38 (5, 2Н), 4,20 (дй, 1=7,1, 1,6 Гц, 2Н), 2,92 (ά, 1=17,0 Гц, 1Н), 2,72-2,51 (т, 7Н), 2,33-2,22 (т, 1Н), 1,94-1,83 (т, 1Н), 1,31 (1, 1=7,1 Гц, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 520, ВУ 2,27 мин.
Промежуточный продукт 45.
Этил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин-2ил]циклогексан-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 44 (165 мг, 0,32 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл), затем добавляли Е1ОАс (5 мл) и триэтиламин (0,047 мл, 0,349 ммоль). Добавляли палладий на угле (10% мас./мас, 67,6 мг, 0,063 ммоль). Реакционную смесь продували азотом (3 раза) и водородом (3 раза), затем последовательно перемешивали в атмосфере водорода в течение 6 ч и 50 мин, в атмосфере азота в течение 2 дней, в атмосфере водорода в течение 6 ч, в атмосфере азота в течение ночи и в атмосфере водорода в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через кизельгур и промывали с помощью Е1ОАс, затем фильтрат концентрировали. Полученное желтое смолообразное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 0-3% МеОН в ДХМ) и получали искомое соединение (158 мг, 98%), смесь цис-:трансизомеров (65:35), в виде желтого/оранжевого смолообразного вещества.
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 522, ВУ 3,78 и 3,73 мин.
Промежуточный продукт 46.
4- (3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1,2,3,6тетрагидропиридингидрохлорид.
Соединение примера 8 (700 мг, 1,49 ммоль) суспендировали в 4 М растворе НС1 в 1,4-диоксане (3,72 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме и получали искомое соединение (600 мг, 99%) в виде почти белого твердого вещества.
ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 371, ВУ 1,29 мин.
Промежуточный продукт 47.
3-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-8азабицикло [3.2.1] окт-2-енгидрохлорид.
Соединение примера 13 (270 мг, 0,54 ммоль) растворяли в 4 М растворе хлорида водорода в
1,4-диоксане (2 мл, 8,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (220 мг, 75%) в виде желтого порошкообразного вещества.
ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 397, ВУ 0,89 мин.
Пример 1.
5- [3-(2,5-Дихлорбензил)-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-1Н-пиридин-2-он.
Промежуточный продукт 10 (189 мг, 0,47 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (2 мл). Добавляли йод (119 мг, 0,47 ммоль) и фосфиновую кислоту (0,1 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали 2 М водным раствором №ОН (5 мл) и смесь подвергали распределению с ДХМ. Органический слой отделяли, сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (6 мг, 3%) в виде белого твердого вещества.
(ДМСО-й6): 5Н 11,83 (5, 1Н), 8,96 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,78 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,14 (άά, 1=9,6, 2,7 Гц, 1Н), 8,08 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,39 (άά, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,05 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,48 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 2,24 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 386,0 (М+Н)+.
- 56 028041
Пример 2.
[2-(Дифторметокси)фенил] [6-(6-метоксипиридин-3 -ил)-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-3 ил]метанол.
Промежуточный продукт 13 (0,18 г, 0,44 ммоль) и борогидрид натрия (0,016 г, 0,44 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 2 М водный раствор №ЮН (5 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл). Органические слои отделяли, сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с ДХМ и осадок отфильтровывали, промывая смесью ДХМ/МеОН, и сушили в вакууме и получали искомое соединение (0,100 г, 55%) в виде белого твердого вещества.
(ДМСО-'6): 5Н 9,01 (', 1=1,3 Гц, 1Н), 8,88 (', 1=1,4 Гц, 1Н), 8,76 (', 1=2,1 Гц, 1Н), 8,28 ('', 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 8,05 ('', 1=5,7, 3,8 Гц, 1Н), 7,40 ('', 1=5,9, 3,4 Гц, 2Н), 7,13 ('', 1=5,7, 3,6 Гц, 1Н), 7,08 (5, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 6,57 (', 1=4,2 Гц, 1Н), 6,34 (', 1=4,2 Гц, 1Н), 3,93 (5, 3Н), 2,22 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 413,0 (М+Н)+.
Пример 3.
5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}-2-метоксипиридин.
Промежуточный продукт 6 (100 мг, 0,272 ммоль) и 6-метоксипиридин-3-илбороновую кислоту (62 мг, 0,41 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (7 мл) и добавляли 2 М раствор карбоната калия в воде (0,5 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (11 мг, 0,014 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 90°С в течение 5 ч. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (20 мл) и водой (15 мл), затем органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью ЕЮАс в гептанах (0-100%) и получали искомое соединение (44 мг, 40%) в виде почти белого твердого вещества.
(250 МГц, СЛС13): 5Н 9,04 (', 1=1,3 Гц, 1Н), 8,60-8,43 (т, 1Н), 8,12-7,92 (т, 2Н), 7,29-7,20 (т, 1Н), 7,15-7,01 (т, 2Н), 6,92-6,84 (т, 1Н), 6,77 ('', 1=8,7, 0,7 Гц, 1Н), 6,58 (1, 1=29,4 Гц, 1Н), 4,27 (5, 2Н), 3,91 (5, 3Н), 2,52 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ т/ζ 397, ВУ 1,24 мин.
Пример 4.
5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}-2-(пиперазин-1ил)пиримидин.
Промежуточный продукт 14 (93%, 81 мг, 136 мкмоль) растворяли в ДХМ (0,2 мл). Добавляли ТФК (0,2 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт загружали в картридж 8СХ-2 и промывали с помощью МеОН. Затем продукт элюировали 7 М раствором аммиака в МеОН и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании смесью ДХМ:(7 М раствор аммиака в МеОН), от 1:0 до 95:5, и получали искомое соединение (46 мг, 73%) в виде бледно-розового твердого вещества.
(250 МГц, СЛС13): 5Н 8,93 (5, 1Н), 8,67 (5, 2Н), 7,84 (', 1=1,3 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,06 (т, 2Н), 6,85 (т, 1Н), 6,57 (1, 1=29 Гц, 1Н), 4,25 (5, 2Н), 3,81 (т, 4Н), 2,89 (т, 4Н), 2,49 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 452, ВУ 2,98 мин.
Пример 5.
5-{ 3-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил}пиридин-2(1Н)-он.
Соединение примера 3 (44 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) и добавляли 6 М раствор НС1 в воде (0,18 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником при 70°С в течение 9 ч. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (10 мл) и нейтрализовывали 1М водным раствором №ЮН. Добавляли воду (10 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x10 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 0-10% МеОН в ДХМ и получали почти белое твердое вещество. Это вещество суспендировали в минимальном количестве ДХМ и отфильтровывали и получали искомое соединение (15 мг, 35%) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 383, ВУ 3,37 мин.
Пример 6.
4-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил}пиримидин-2ил)пиперазин-2-он.
Раствор промежуточного продукта 6 (256 мг, 0,69 ммоль) и промежуточного продукта 15 (386 мг, 1,04 ммоль) в 2 М водном растворе К2СО3 (1,1 мл) и 1,4-диоксане (7 мл) дегазировали в атмосфере азота. Добавляли комплекс Р'('ррГ)С12 с ДХМ (28,4 мг, 0,03 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали смесью хлороформ/изопропанол состава 1:1 (2x20 мл), затем смесью метанол/ДХМ состава 1:5. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом
- 57 028041 натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали с метанолом (20 мл) и оставшиеся твердые вещества отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (20 мл) и сушили в вакууме и получали искомое соединение (186 мг, 57%) в виде почти белого твердого вещества.
(500 МГц, МеОО): δΗ 8,93 (5, 1Н), 8,91 (5, 2Н), 8,56 (5, 1Н), 7,32 (!, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,25-7,15 (т, 3Н), 6,91 (!, 1=74,0 Гц, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 4,43 (5, 2Н), 4,14-4,07 (т, 2Н), 3,45 (!, 1=5,3 Гц, 2Н), 2,46 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС: МН+ т/ζ 466.
Пример 7.
-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил}пиримидин-2-ил)-1,4диазепан-5-он.
Раствор промежуточного продукта 16 (133 мг, 0,56 ммоль) и промежуточного продукта 6 (207 мг, 0,56 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и ДМСО (0,5 мл) дегазировали в атмосфере азота. К этому раствору добавляли дегазированный азотом 2 М водный раствор К2СО3 (986 мкл), затем комплекс Рй(йрр1)С12 с ДХМ (23 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь герметизировали в атмосфере азота и перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Добавляли Е!ОАс (10 мл) и воду (5 мл) и органическую фазу отделяли, затем водный слой дополнительно экстрагировали с помощью Е!ОАс (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием В1о1аде (картридж 8ΝΑΡ, 10 г) при элюировании с помощью 0-100% Е!ОАс в гептанах, затем с помощью 0-10% (7н. раствора ЯН3 в МеОН) в ДХМ и получали коричневое твердое вещество. Это вещество растирали с МеОН и получали искомое соединение (47 мг, 18%) в виде белого осадка.
(250 МГц, СОС13): δυ 9,16 (5, 1Н), 8,78 (5, 2Н), 8,01 (ύ, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 6,96 (ύ, 1=10,5 Гц, 1Н), 6,65 (!, 1=29 Гц, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 4,34 (5, 2Н), 4,12 (т, 4Н), 3,39 (ύ, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,71 (т, 2Н), 2,61 (5, 3Н).
ЖХМС: МН+ 480/481.
Пример 8.
трет-Бутил-4-(3 -{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 6 (100 мг, 0,27 ммоль), промежуточного продукта 17 (126 мг, 0,41 ммоль) и водного раствора карбоната калия (2 М, 0,54 мл) в 1,4-диоксане (4 мл) продували азотом в течение 5 мин, затем добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (11 мг, 0,01 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (67,4 мг, 53%) в виде бежевого твердого вещества.
(500 МГц, СОС13): δυ 8,91 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,28 (ύ, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,16 (ύ, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,10 (!, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,91 (!, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,78-6,43 (т, 2Н), 4,27 (5, 2Н), 4,16-4,06 (т, 2Н), 3,63 (5, 2Н), 2,53 (5, 3Н), 2,41 (5, 2Н), 1,47 (5, 9Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 471, ВУ 3,52 мин.
Пример 9.
трет-Бутил-4-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиперидин1-карбоксилат.
Соединение примера 8 (900 мг, 1,91 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл), затем добавляли палладий на угле (10% мас./мас, 204 мг). Суспензию дегазировали путем вакуумирования/продувки азотом и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при температуре и давлении окружающей среды в течение 14 ч. Затем реакционную смесь дегазировали путем вакуумирования/продувки азотом и фильтровали через целит, промывая с помощью МеОН (15 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 10-15% ДХМ в МеОН и получали искомое соединение (571 мг, 63%) в виде бледно-желтого масла.
(500 МГц, СОС13): δΗ 9,09 (Ьг 5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,32 (!, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,15 (!, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,97 (ύ, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,62 (!, 1=73,5 Гц, 1Н), 4,28 (5, 4Н), 2,83 (5, 2Н), 2,60 (5, 3Н), 1,92 (ύ, 1=12,3 Гц, 2Н), 1,721,56 (т, 3Н), 1,47 (5, 9Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 474, ВУ 3,22 мин.
Пример 10.
4-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)бензол-1сульфонамид.
Ρύ(ΡΡΗ3)4 (16 мг, 0,01 ммоль) добавляли к тщательно дегазированной смеси промежуточного продукта 6 (50 мг, 0,14 ммоль) и (4-сульфамоилфенил)бороновой кислоты (41 мг, 0,2 ммоль) в 2 М водном растворе карбоната натрия (0,44 мл) и 1,2-диметоксиэтане (2,2 мл). Смесь нагревали в герметизированной пробирке в атмосфере азота при 90°С в течение 2 ч. Дополнительно добавляли (4-сульфамоилфенил)бороновую кислоту (41 мг, 0,2 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната натрия (0,44 мл) и смесь нагревали при 90°С в течение еще 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли с помощью ДХМ (10 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл),
- 58 028041 затем рассолом, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растирали с минимальным количеством хлороформа и получали искомое соединение (12 мг, 19%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
(500 МГц, ДМСО-й6): 5Н 9,06-9,00 (т, 2Н), 8,28-8,22 (т, 2Н), 7,95-7,89 (т, 2Н), 7,48-7,10 (т, 7Н), 4,48 (5, 2Н), 2,34 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 445, ВУ 2,59 мин.
Пример 11.
4- [5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиридин-2ил]морфолин.
В пробирке для микроволновой печи промежуточный продукт 18 (чистота 90%, 92,6 мг, 0,21 ммоль) и морфолин (60 мг, 0,69 ммоль) перемешивали в 1-метил-2-пирролидиноне (2 мл). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 200°С в течение всего 2,5 ч. Смесь загружали в картридж δСX, который промывали с помощью МеОН, затем 7 М раствором аммиака в МеОН. Содержащие аммиак фракции концентрировали в вакууме и очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-10% (7 М раствора аммиака в МеОН) в ДХМ. Неочищенное вещество дополнительно очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 50-100% ЕЮЛс в гептанах и получали искомое соединение (29,6 мг, 30%) в виде почти белого твердого вещества.
(250 МГц, СОС13): 5Н 9,02 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,57 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,06 (йй, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,98 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,32-7,24 (т, 1Н), 7,20-7,06 (т, 2Н), 6,95-6,34 (т, 3Н), 4,32 (5, 2Н), 3,86-3,81 (т, 4Н), 3,613,55 (т, 4Н), 2,56 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 452, ВУ 3,43 мин.
Пример 12.
5- (3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2-[4(метансульфонил)пиперазин-1 -ил] пиримидин.
Смесь (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (100 мг, 0,63 ммоль) и
1-(метилсульфонил)пиперазина (311 мг, 1,89 ммоль) нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 1 ч. Добавляли промежуточный продукт 6 (153 мг, 0,42 ммоль), 2 М водный раствор карбоната натрия (1,52 мл) и 1,2-диметоксиэтан (4 мл). Смесь тщательно дегазировали азотом, затем добавляли Рй(РРЬ3)4 (73 мг, 0,06 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке в атмосфере азота при 90°С в течение 2 ч, затем охлаждали и разбавляли с помощью ДХМ (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали со смесью ДМСО/ацетонитрил состава 1:9 (20 мл) и отфильтровывали. Твердый остаток промывали ацетонитрилом (10 мл) и получали искомое соединение (76 мг, 21%) в виде белого твердого вещества.
(250 МГц, СОС13): 5Н 9,06 (й, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,76 (5, 2Н), 7,99 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,35-7,25 (т, 1Н), 7,20-7,07 (т, 2Н), 6,99-6,32 (т, 2Н), 4,32 (5, 2Н), 4,09-3,95 (т, 4Н), 3,35-3,22 (т, 4Н), 2,79 (5, 3Н), 2,57 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 530, ВУ 2,91 мин.
Пример 13.
трет-Бутил-3-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-8азабицикло [3.2.1] окт-2-ен-8 -карбоксилат.
Промежуточный продукт 6 (50 мг, 0,136 ммоль), промежуточный продукт 19 (68 мг, 0,20 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната натрия (0,43 мл) объединяли в 1,2-диметоксиэтане (2,2 мл) и тщательно дегазировали в атмосфере азота. Добавляли Рй(РРЬ3)4 (16 мг, 0,01 моль) и смесь нагревали в герметизированной пробирке при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем разбавляли с помощью ДХМ (10 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x5 мл) и рассолом (10 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью КФХ при элюировании в градиентном режиме с помощью 0100% ЕЮЛс в гептанах. Вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (14,4 мг, 21%) в виде белого твердого вещества.
(500 МГц, СОС13): 5Н 8,94 (5, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,28 (йй, 1=13,0, 5,5 Гц, 1Н), 7,16 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,11 (ί, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,91 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,63 (ί, 1=73,5 Гц, 1Н), 4,55 (5, 2Н), 4,27 (5, 2Н), 3,00 (5, 1Н), 2,54 (5, 3Н), 2,15 (й, 1=48,4 Гц, 2Н), 2,08-1,92 (т, 3Н), 1,66-1,61 (т, 1Н), 1,42 (5, 9Н).
ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 497, ВУ 4,64 мин.
Пример 14.
Формиат 2-{4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты.
Промежуточный продукт 20 (118 мг, 0,23 ммоль) суспендировали в ТГФ (2 мл) и добавляли 4 М водный раствор гидроксида натрия (59 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли МеОН (1 мл) и смесь осторожно нагревали феном до получения раствора. Полученную смесь перемешивали в течение 45 мин. Дополнительно добавляли 4 М водный раствор гидроксида натрия (30 мкл) и ре- 59 028041 акционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Дополнительно добавляли 4 М водный раствор гидроксида натрия (30 мкл) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 30 мин, затем выдерживали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовывали 4 М раствором НС1 до рН ~6 и концентрировали досуха. Остаток растворяли в МеОН и загружали в колонку §АХ. Колонку промывали с помощью МеОН, затем смесью 1М водный раствор НС1/МеОН состава 1:9. Все фракции, содержащие продукт и примеси, т.е. все вещества повторно объединяли и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (23,4 мг, 19%).
(500 МГц, ДМСО-а6): 5Н 8,98 (к, 1Н), 8,96 (к, 2Н), 8,79 (к, 1Н), 7,42-7,06 (т, 5Н), 4,42 (к, 2Н), 3,883,81 (т, 4Н), 3,26 (к, 2Н), 2,72-2,63 (т, 4Н), 2,33 (к, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 509, ВУ 1,91 мин.
Пример 15.
2-{4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин-2ил]пиперазин-1-ил}ацетамид.
Гидрохлорид соединения примера 4 (126 мг, 0,26 ммоль) растворяли в ДМФ (3 мл), затем добавляли карбонат цезия (252 мг, 0,77 ммоль) и 2-бромацетамид (37 мг, 0,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение всего 20 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и растирали с водой (3 мл) и получали искомое соединение (111,6 мг, 85%) в виде почти белого твердого вещества.
(500 МГц, ДМСО-а6): 5Н 8,98 (к, 1Н), 8,95 (к, 2Н), 8,79 (к, 1Н), 7,42-7,12 (т, 7Н), 4,42 (к, 2Н), 3,903,80 (т, 4Н), 2,92 (к, 2Н), 2,55-2,50 (т, 4Н), 2,33 (к, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 508, ВУ 1,68 мин.
Пример 16.
[2-(Дифторметокси)фенил]{2-метил-6-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]имидазо[1,2-а]пиразин-3ил}метанол.
Промежуточный продукт 21 (117 мг, 0,207 ммоль) растворяли в смеси ДХМ (5 мл) и трифторуксусной кислоты (1 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, повторно растворяли в ДХМ (20 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл), затем рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-2,5% (7М раствора ΝΉ3 в МеОН) в ДХМ. Полученное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и экстрагировали с помощью ДХМ (4x10 мл). Органический слой промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (50 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.
(250 МГц, СОС13): 5Н 8,85 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,66 (άά, 1=4,1, 1,9 Гц, 2Н), 8,15 (т, 1Н), 8,05 (άά, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 7,16 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,80 (т, 3Н), 3,54 (т, 4Н), 2,87 (т, 4Н), 2,34 (к, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 467, ВУ 1,43 мин.
Пример 17.
5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)^-(оксолан-3ил)пиримидин-2-амин.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) и добавляли тетрагидрофуран-3-амингидрохлорид (117 мг, 0,95 ммоль), затем карбонат натрия (117,13 мг, 1,11 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь переносили в пробирку высокого давления и разбавляли 1,2-диметоксиэтаном (2 мл). Добавляли промежуточный продукт 6 (58 мг, 0,16 ммоль), затем 2 М водный раствор карбоната натрия (0,76 мл) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли Ρά(ΡΡΕ3)4 (36 мг, 0,03 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (15 мл), промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (22 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.
(500 МГц, СО3ОП): 5Н 8,91 (к, 1Н), 8,80 (ά, 1=4,1 Гц, 2Н), 8,50 (к, 1Н), 7,32 (1, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,24-7,14 (т, 3Н), 6,91 (1, 1=73,9 Гц, 1Н), 4,60-4,52 (т, 1Н), 4,45 (к, 2Н), 4,03-3,94 (т, 2Н), 3,90-3,82 (т, 1Н), 3,72 (άά, 1=9,1, 3,7 Гц, 1Н), 2,45 (к, 3Н), 2,35-2,27 (т, 1Н), 1,98 (т, 1=4,9 Гц, 1Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 453, ВУ 2,51 мин.
Пример 18.
5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2-(4,4дифторпиперидин-1-ил)пиримидин.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (200 мг, 1,26 ммоль) и
4,4-дифторпиперидингидрохлорид (239 мг, 1,52 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (3 мл) и нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Добавляли промежуточный продукт 6 (200 мг, 0,54 ммоль) и 1,4-диоксан (4 мл) и смесь дегазировали в течение 5 мин. Добавляли дегазированный 2 М водный раствор карбоната калия (0,81 мл) и комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном
- 60 028041 (31 мг, 0,04 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Смесь подвергали распределению между Е1ОАс (30 мл) и водой (20 мл) и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством Е1ОАс (20 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-5% аммиака/ΜеΟΗ в ДХМ. Затем вещество растирали с горячим МеОИ и твердые вещества отфильтровывали и получали искомое соединение (124 мг, 47%) в виде твердого вещества бледноперсикового цвета.
(250 МГц, СОС13): δΗ 9,16 (5, 1Η), 8,78 (5, 2Н), 8,00 (5, 1Η), 7,30 (й, 1=8,4 Гц, 1Η), 7,16 (йй, 1=12,3, 7,4 Гц, 2Н), 7,01-6,34 (т, 2Н), 4,34 (5, 2Η), 4,10-3,99 (т, 4Η), 2,62 (5, 3Н), 2,03 (ΐΐ, 1=13,6, 5,8 Гц, 4Н).
ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 487, ВУ 4,55 мин.
Пример 19.
6-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин-2-ил]-2окса-6-азаспиро [3.3] гептан.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (150 мг, 0,95 ммоль) и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептаноксалат (239 мг, 1,26 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (6 мл) и добавляли триэтиламин (0,18 мл, 1,26 ммоль). Смесь нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли с помощью ΜеΟΗ (20 мл), затем концентрировали. К полученному оранжевому маслу добавляли промежуточный продукт 6 (228 мг, 0,62 ммоль), 2 М водный раствор карбоната калия (1,4 мл) и
1,4-диоксан (5 мл). Смесь тщательно дегазировали, затем добавляли комплекс бис-[3(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (36 мг, 0,04 ммоль), затем смесь нагревали при 100°С в течение 15 ч. Добавляли Е1ОАс (10 мл), затем смесь промывали водой (2x10 мл) и рассолом (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью КФХ при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-7% МеОИ в ДХМ. Полученное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (21,2 мг, 5%) в виде белого твердого вещества.
(500 МГц, СОС13): δΗ 9,04 (й, 1=4,5 Гц, 1Η), 8,74 (5, 2Η), 7,93 (5, 1Η), 7,28 (1, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,17 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,12 (1, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,94 (й, 1=7,6 Гц, 1Η), 6,63 (1, 1=73,5 Гц, 1Η), 4,87 (5, 4Η), 4,35 (5, 4Η), 4,32 (5, 2Η), 2,57 (5, 3Η).
ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 465, ВУ 3,59 мин.
Пример 20.
4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин-2-ил]2,6-диметилморфолин.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (50 мг, 0,32 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) и добавляли 2,6-диметилморфолин (117 мкл, 0,95 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь переносили в пробирку высокого давления и разбавляли 1,2-диметоксиэтаном (2 мл). Добавляли промежуточный продукт 6 (77 мг, 0,21 ммоль), затем 2 М водный раствор карбоната натрия (0,76 мл) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли Рй(РРЬ3)4 (36 мг, 0,03 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 100 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью Е1ОАс (15 мл) и промывали водой (10 мл), затем рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (17,6 мг, 12%) в виде белого твердого вещества.
(500 МГц, СО3ОП): δΗ 8,90 (й, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,83 (5, 2Η), 8,50 (й, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (т, 1Η), 7,24-7,14 (т, 3Η), 6,91 (1, 1=74,0 Гц, 1Η), 4,64 (й, 1=11,8 Гц, 2Η), 4,45 (5, 2Η), 3,71-3,58 (т, 2Η), 2,62 (йй, 1=13,3, 10,6 Гц, 2Η), 2,45 (5, 3Η), 1,24 (й, 1=6,1 Гц, 6Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: ΜΗ+ т/ζ 481, ВУ 3,42 мин.
Пример 21.
1-[5-(3 -{[2-(Дифторметокси)фенил]метил} -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин-2ил]пиперидин-4-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 6 (120 мг, 0,326 ммоль) и промежуточный продукт 22 (164 мг, 0,424 ммоль) помещали в герметизированную пробирку, содержащую 1,4-диоксан (1 мл) и 1,2-диметоксиэтан (1 мл), и смесь дегазировали. Добавляли водный раствор карбоната натрия (2 М, 0,815 мл, 1,63 ммоль) и Рй(РРЬ3)4 (19 мг, 0,016 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 3 ч. Дополнительно добавляли промежуточный продукт 22 (164 мг, 0,424 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната натрия (0,815 мл, 1,63 ммоль), смесь дегазировали и добавляли Рй(РРЬ3)4 (19 мг, 0,016 ммоль). Затем смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли водой (10 мл) и с помощью ДХМ (10 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (2x5 мл), затем объединенные органические слои отбрасывали. Значение рН водного слоя устанавливали равным 1 путем добавления 0,5н. раствора ΗΟ (10 мл). Полученную белую суспензию фильтровали и фильтрующий слой промывали водой (2x4 мл) и с помощью ΜеΟΗ (4 мл). Полученное твердое вещество суспендировали в ΜеΟΗ (20 мл) и кипятили с обратным холодильником, затем ему
- 61 028041 давали охладиться до КТ, затем его отфильтровывали и получали искомое соединение (50 мг, 31%) в виде белого твердого вещества.
(500 МГц, СИзОИ): 5Н 8,90 (5, 1Н), 8,81 (5, 2Н), 8,48 (5, 1Н), 7,35-7,28 (т, 1Н), 7,23-7,14 (т, 3Н), 6,89 (ΐ, 1=74,0 Гц, 1Н), 4,68 (б, 1=13,5 Гц, 2Н), 4,44 (5, 2Н), 3,19-3,09 (т, 2Н), 2,63 (й, 1=10,9, 3,9 Гц, 1Н), 2,44 (5, 3Н), 2,04-1,93 (т, 2Н), 1,71-1,56 (т, 2Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 495, ВУ 2,73 мин.
Пример 22.
(1К,5§,6К)-3-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}-пиримидин-2ил)-3 -азабицикло [3.1.0] гексан-6 -карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 25 (100 мг, 0,19 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл), затем добавляли 2 М водный раствор ЫаОН (0,29 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Дополнительно добавляли 2 М водный раствор ЫаОН (0,5 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 6 ч и затем в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и 1 М водным раствором НС1 значение рН устанавливали равным 5. Водный слой экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1 (2x10 мл), затем органический слой промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученные твердые вещества суспендировали в смеси МеСЫ/МеОН/ДМСО и отфильтровывали и получали искомое соединение (7,7 мг, 8%) в виде белого твердого вещества.
(500 МГц, ДМСО-б6): 5Н 12,27 (5, 1Н), 8,97 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,92 (5, 2Н), 8,76 (5, 1Н), 7,41-7,11 (ΐ, 1=75,6 Гц, 1Н), 7,34-7,28 (т, 1Н), 7,17 (бб, 1=18,5, 7,6 Гц, 3Н), 4,41 (5, 2Н), 3,91 (б, 1=11,6 Гц, 2Н), 3,60 (б, 1=10,9 Гц, 2Н), 2,33 (5, 3Н), 2,18 (б, 1=15,4 Гц, 2Н), 1,40 (ΐ, 1=3,0 Гц, 1Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 493, ВУ 2,52 мин.
Пример 23.
Этил-1-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин-2ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
Промежуточный продукт 6 (150 мг, 0,41 ммоль) и промежуточный продукт 26 (чистота 80%, 164,21 мг, 0,45 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и добавляли 2 М водный раствор карбоната калия (713 мкл, 1,426 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (17 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке в атмосфере азота при 90°С в течение 18 ч. Дополнительно добавляли промежуточный продукт 26 (50 мг), 2 М водный раствор карбоната калия (240 мкл) и комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (5 мг) и смесь нагревали в течение еще 2 ч. Дополнительно добавляли промежуточный продукт 26 (50 мг), 2 М водный раствор карбоната калия (240 мкл) и комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (5 мг) и смесь нагревали в течение еще 3 ч. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали с помощью Е1ОАс (3x10 мл). Органический слой промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-100% Е1ОАс в гептанах, затем с помощью 0-30% МеОН в ДХМ и получали искомое соединение (170 мг, 78%).
(250 МГц, СИС13): 5Н 9,15 (5, 1Н), 8,75 (5, 2Н), 7,96 (б, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,33 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,16 (бб, 1=13,4, 7,2 Гц, 2Н), 6,99-6,35 (т, 2Н), 4,42 (б, 1=13,9 Гц, 2Н), 4,33 (5, 2Н), 4,20 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 3,39-3,27 (т, 2Н), 2,61 (5, 3Н), 2,20 (б, 1=13,6 Гц, 2Н), 1,52-1,40 (т, 2Н), 1,32-1,25 (т, 6Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 537, ВУ 3,91 мин.
Пример 24.
1-[5-(3 -{[2-(Дифторметокси)фенил]метил} -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин-2-ил] -4метилпиперидин-4-карбоновая кислота.
Соединение примера 23 (160 мг, 0,30 ммоль) перемешивали в ТГФ (7 мл), добавляли 2 М водный раствор ЫаОН (1,49 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Добавляли моногидрат гидроксида лития (25 мг, 0,60 ммоль) и смесь нагревали в течение еще 1,5 ч. Затем температуру повышали до 110°С и смесь перемешивали в течение 19 ч. Дополнительно добавляли моногидрат гидроксида лития (25 мг, 0,60 ммоль) и смесь нагревали при 110°С в течение 6,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в воде (10 мл) и подкисляли путем проводимого по каплям добавления 6М раствора НС1 до тех пор, пока при рН 1 не образовывался белый осадок. Осадок отфильтровывали и сушили и получали искомое соединение (112,3 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.
(250 МГц, ДМСО-б6): 5Н 9,08 (5, 1Н), 8,95 (5, 2Н), 8,87 (5, 1Н), 7,59-6,95 (т, 5Н), 4,45 (5, 2Н), 4,29 (б, 1=13,1 Гц, 2Н), 3,33 (1, 1=10,8 Гц, 2Н), 2,35 (5, 3Н), 2,01 (б, 1=13,7 Гц, 2Н), 1,40 (1, 1=9,6 Гц, 2Н), 1,18 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 509, ВУ 2,99 мин.
- 62 028041
Пример 25.
5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2-(3метоксипирролидин-1-ил)пиримидин.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (100 мг, 0,632 ммоль) и 3-метоксипирролидин (64 мг, 0,63 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (3 мл), добавляли триэтиламин (0,09 мл, 0,632 ммоль) и смесь нагревали микроволновым излучением при 60°С в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, растворяли в ДХМ (20 мл) и промывали водой (2x10 мл). Водный слой концентрировали в вакууме. К полученному почти белому твердому веществу добавляли промежуточный продукт 6 (173 мг, 0,47 ммоль), 2 М водный раствор карбоната калия (1,09 мл) и 1,4-диоксан (5 мл). Смесь тщательно дегазировали, затем добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (27 мг, 0,034 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли Р4(РРЬ3)4 (0,034 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли ЕЮЛс (10 мл) и смесь промывали водой (2x10 мл) и рассолом (10 мл). Органическую фракцию сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-7% Ме0Н в ДХМ. Затем вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (7,3 мг, 2%) в виде желтого твердого вещества.
(500 МГц, СОС13): δΗ 9,06 (к, 1Н), 8,76 (к, 2Н), 7,91 (к, 1Н), 7,29 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,17 (4, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,12 (1, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,93 (4, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,81-6,45 (т, 1Н), 4,32 (к, 2Н), 4,16-4,05 (т, 1Н), 3,853,74 (т, 2Н), 3,74-3,62 (т, 2Н), 3,38 (к, 3Н), 2,58 (к, 3Н), 2,25-2,16 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 466, ВУ 2,77 мин.
Пример 26.
2-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин-2-ил]-2азаспиро [3.3] гептан-6-карбоновая кислота.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (100 мг, 0,63 ммоль) и гидрохлорид
2-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоновой кислоты (113 мг, 0,64 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл), затем добавляли карбонат калия (131 мг, 0,95 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 2 ч. К смеси добавляли промежуточный продукт 6 (150 мг, 0,41 ммоль), 2 М водный раствор карбоната калия (0,6 мл) и 1,4-диоксан (3 мл). Смесь дегазировали азотом, затем добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (17 мг, 0,02 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ (20 мл) и экстрагировали водой (10 мл), затем 2 М водным раствором карбоната калия (10 мл). Объединенные водные слои подкисляли до рН 4 путем добавления 6М раствора хлористоводородной кислоты. Смесь выдерживали в течение 10 мин и полученный осадок собирали фильтрованием. Твердые вещества промывали водой (5 мл) и с помощью ДХМ (5 мл) и сушили в вакууме и получали искомое соединение (50,9 мг, 25%) в виде бледно-розового твердого вещества.
(500 МГц, СО30П): 4Н 8,92 (к, 1Н), 8,83 (к, 2Н), 8,54 (к, 1Н), 7,32 (1, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,23-7,15 (т, 3Н), 6,90 (1, 1=73,9 Гц, 1Н), 4,61 (к, 1Н), 4,46 (к, 2Н), 4,20 (к, 2Н), 4,13 (к, 2Н), 3,06-3,01 (т, 1Н), 2,56-2,47 (т, 4Н), 2,45 (к, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 507, ВУ 2,51 мин.
Пример 27.
1-[5-(3 -{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин-2-ил] -4гидроксипиперидин-4-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 6 (120 мг, 0,326 ммоль) и промежуточный продукт 27 (164 мг, 0,424 ммоль) помещали в герметизированную пробирку, содержащую 1,4-диоксан (1 мл) и 1,2-диметоксиэтан (1 мл), и дегазировали. Добавляли водный раствор карбоната натрия (2 М, 0,815 мл, 1,63 ммоль), затем Р4(РРЬ3)4 (19 мг, 0,016 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Дополнительно добавляли промежуточный продукт 27 (164 мг, 0,424 ммоль) и смесь дегазировали, затем дополнительно добавляли Р4(РРЬ3)4 (19 мг, 0,016 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой (10 мл) и промывали с помощью ДХМ (2x5 мл), затем водный слой подкисляли до рН 1-2 путем добавления 1 М водного раствора НС1. Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл). Коричневый остаток, который не растворялся ни в одном слое, собирали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (25 мг, 20%) в виде белого твердого вещества.
(500 МГц, СО30П): 4Н 8,94 (к, 1Н), 8,84 (к, 2Н), 8,52 (к, 1Н), 7,38-7,30 (т, 1Н), 7,27-7,17 (т, 3Н), 6,93 (1, 1=74,0 Гц, 1Н), 4,57 (4, 1=13,3 Гц, 2Н), 4,47 (к, 2Н), 3,54-3,41 (т, 2Н), 3,37 (к, 3Н), 2,10-1,99 (т, 2Н), 1,77 (4, 1=13,2 Гц, 2Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 511, ВУ 2,41 мин.
- 63 028041
Пример 28.
(38)-1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин-2ил]пиперидин-3-карбоновая кислота.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (65 мг, 0,41 ммоль), (38)пиперидин-3-карбоновую кислоту (56 мг, 0,431 ммоль) и карбонат калия (57 мг, 0,41 ммоль) в атмосфере азота помещали в герметизированную пробирку, содержащую ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 60 мин. К смеси добавляли промежуточный продукт 6 (100 мг, 0,271 ммоль), 1,4-диоксан (2 мл) и 2 М водный раствор карбоната натрия (0,16 мл, 1,231 ммоль). Смесь дегазировали, добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (17 мг, 0,021 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 6 ч. Смесь подвергали распределению между ДХМ (20 мл) и водой (10 мл) и водную фракцию промывали с помощью ДХМ (10 мл). Водный слой подкисляли до рН 1, затем экстрагировали с помощью ДХМ (3x15 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (30 мг, 15%) в виде светлокоричневого твердого вещества.
(500 МГц, ДМСО-ά,·,): 5Н 8,98 (5, 1Н), 8,94 (5, 2Н), 8,78 (5, 1Н), 7,44-7,10 (т, 5Н), 4,78-4,70 (т, 1Н), 4,52 (ά, 1=13,0 Гц, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 3,18-3,10 (т, 1Н), 3,05 (1, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,44-2,35 (т, 1Н), 2,34 (5, 3Н), 2,01 (ά, 1=9,4 Гц, 1Н), 1,79-1,59 (т, 2Н), 1,44 (ц, 1=11,9 Гц, 1Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 495, ВУ 2,84 мин.
Пример 29.
5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2-[4-(1Н-1,2,3,4тетразол-5 -илметил) пиперазин- 1-ил] пиримидинформиат.
Соединение примера 4 (132 мг, 0,29 ммоль) и карбонат калия (40 мг, 0,29 ммоль) перемешивали в ДМФ (2 мл) в течение 10 мин, затем двумя порциями с интервалом в 30 мин добавляли 5-(хлорметил)1Н-1,2,3,4-тетразол (35 мг, 0,29 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч, затем выдерживали в течение выходных дней. Смесь разбавляли с помощью Е1ОАс, промывали водой, затем рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 10-50% МеОН в ДХМ. Полученное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (20,9 мг, 13%).
(250 МГц, ДМСО-ά,,): 5Н 8,97 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н), 8,79 (5, 1Н), 7,57-6,95 (т, 6Н), 4,42 (5, 2Н), 3,97 (5, 2Н), 3,84 (5, 4Н), 2,58 (5, 4Н), 2,33 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 534, ВУ 2,02 мин.
Пример 30.
(3К)-1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин-2ил]пиперидин-3-карбоновая кислота.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (100 мг, 0,63 ммоль) и (3К)пиперидин-3-карбоновую кислоту (82 мг, 0,63 ммоль) суспендировали в ДМФ (2 мл) и перемешивали при 80°С в течение 2 ч. К смеси добавляли промежуточный продукт 6 (120 мг, 0,32 ммоль), 2 М водный раствор карбоната калия (0,48 мл) и 1,4-диоксан (3 мл). Смесь дегазировали азотом, затем добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (13 мг, 0,016 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 15 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ (20 мл) и экстрагировали водой (10 мл), затем 2 М водным раствором карбоната калия (10 мл). Объединенные водные слои подкисляли до рН 4 путем добавления 6 М раствора хлористоводородной кислоты. Смесь выдерживали в течение 10 мин и полученный осадок собирали фильтрованием. Твердые вещества промывали водой (5 мл) и сушили в вакууме и получали искомое соединение (50,6 мг, 31%) в виде коричневого твердого вещества.
(500 МГц, ДМСО-ά,,): 5Н 12,33 (5, 1Н), 8,96 (5, 1Н), 8,94 (5, 2Н), 8,78 (5, 1Н), 7,41-7,12 (1, 1=74,2 Гц, 1Н), 7,31 (1, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,22-7,13 (т, 3Н), 4,72 (ά, 1=10,6 Гц, 1Н), 4,50 (ά, 1=12,9 Гц, 1Н), 4,39 (5, 2Н), 3,17 (1, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,07 (1, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,41 (1, 1=10,5 Гц, 1Н), 2,34 (5, 3Н), 2,01 (ά, 1=9,8 Гц, 1Н), 1,68 (ά1, 1=23,0, 12,2 Гц, 2Н), 1,44 (ά, 1=12,2 Гц, 1Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 495, ВУ 2,84 мин.
Пример 31.
1-[5-(3-{1-[2-(Дифторметокси)фенил]-1-гидроксиэтил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 29 (85 мг, 0,15 ммоль) суспендировали в ТГФ (3 мл), затем добавляли 2 М водный раствор №ЮН (0,77 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 7 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и подкисляли 1н. водным раствором НС1 до рН 4-5. Смесь экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1 (2x25 мл) и органический слой промывали водой (2x10 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (68 мг, 76%) в виде бежевого твердого вещества.
- 64 028041 (500 МГц, СО3ОП): 5Н 9,47 (5, 1Н), 9,14 (5, 2Н), 8,95 (5, 1Н), 8,86 (άά, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,06 (1, 1=7,4 Гц, 1Н), 8,00 (1ά, 1=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,66 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,11 (1, 1=73,9 Гц, 1Н), 5,34-5,20 (т, 2Н), 3,83-3,67 (т, 2Н), 3,31 (5, 3Н), 3,25 (11, 1=11,0, 3,9 Гц, 1Н), 2,77 (5, 3Н), 2,60 (άά, 1=13,4, 3,2 Гц, 2Н), 2,25 (Я, 1=10,9 Гц, 2Н), 1,90 (5, 1Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 524, ВУ 2,50 мин.
Пример 32.
Формиат 1-[5-(3-{1-[2-(дифторметокси)фенил]этил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Промежуточный продукт 31 (чистота 47%, 25 мг, 0,02 ммоль) суспендировали в ТГФ (5 мл), затем добавляли 2 М водный раствор №ЮН (0,11 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и подкисляли 1н. водным раствором НС1 до рН 3-4. Смесь экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1 (2x25 мл), концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (5,2 мг, 47%) в виде почти белого твердого вещества.
(500 МГц, СО3ОП): 5Н 8,96-8,86 (т, 1Н), 8,82 (5, 2Н), 8,52 (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 7,74-7,60 (т, 1Н), 7,42-7,27 (т, 2Н), 7,16 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,73 (1, 1=74,0 Гц, 1Н), 5,08 (ф 1=7,3 Гц, 1Н), 4,73 (ά, 1=13,4 Гц, 2Н), 3,21-3,12 (т, 2Н), 2,66-2,56 (т, 1Н), 2,38 (5, 3Н), 2,06-1,98 (т, 2Н), 1,84 (ά, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,74-1,62 (т, 2Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 509, ВУ 2,83 мин.
Пример 33.
1-[5-(3 -{[2-(Дифторметокси)фенил] (метокси)метил} -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-6ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 32 (63 мг, 0,158 ммоль) и промежуточный продукт 22 (79 мг, 0,208 ммоль) помещали в герметизированную пробирку, содержащую 1,4-диоксан (1 мл) и 1,2-диметоксиэтан (1 мл), и смесь дегазировали. Добавляли дегазированный 2 М водный раствор карбоната натрия (0,395 мл, 0,791 ммоль) и Ρά(ΡΡΠ3)4 (9 мг, 0,01 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 3 ч. Дополнительно добавляли промежуточный продукт 22 (79 мг, 0,208 ммоль) и смесь дегазировали. Затем добавляли дегазированный 2 М водный раствор карбоната натрия (0,395 мл, 0,791 ммоль) и Ρά(ΡΡΠ3)4 (9 мг, 0,01 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 3 ч. Дополнительно добавляли промежуточный продукт 22 (79 мг, 0,208 ммоль) и смесь дегазировали. Затем добавляли дегазированный 2 М водный раствор карбоната натрия (0,395 мл, 0,791 ммоль) и Ρά(ΡΡΠ3)4 (9 мг, 0,01 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ (15 мл) и водой (10 мл), органический слой отделяли и водный слой промывали с помощью ДХМ (10 мл). Значение рН водного слоя устанавливали равным 1-2 путем добавления 0,5М водного раствора НС1 (10 мл), затем его экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (20 мг, 24%) в виде почти белого твердого вещества.
(500 МГц, СОС13): 5Н 9,05 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,73 (5, 2Н), 8,32 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,73 (άά, 1=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,41-7,30 (т, 2Н), 7,08 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,44 (1, 1=73,7 Гц, 1Н), 5,99 (5, 1Н), 4,71 (ά, 1=13,5 Гц, 2Н), 3,40 (5, 3Н), 3,23-3,11 (т, 2Н), 2,67 (т, 1Н), 2,56 (5, 3Н), 2,12-2,01 (т, 2Н), 1,85-1,70 (т, 2Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 525, ВУ 3,00 мин.
Пример 34.
1-[5-(3 -{[2-(Дифторметокси)фенил] (метокси)метил} -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-6ил)пиримидин-2-ил]-1,4-диазепан-5-он.
Смесь промежуточного продукта 16 (чистота 90%, 120 мг, 0,46 ммоль) и промежуточного продукта 32 (200 мг, 0,5 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (4 мл) и ДМСО (0,5 мл) и смесь дегазировали азотом. Добавляли водный раствор карбоната калия (2 М, 800 мкл), затем комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (19 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Добавляли Е1ОАс (10 мл) и воду (5 мл) и раствор энергично перемешивали в течение 5 мин. Водный слой экстрагировали с помощью Е1ОАс и объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл). Водную фазу дополнительно экстрагировали с помощью ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-6% (7М раствора Ν^ в МеОН) в ДХМ и получали искомое соединение (107 мг, 46%) в виде кремового твердого вещества.
(500 МГц, СОС13): 5Н 9,13 (5, 1Н), 8,77 (5, 2Н), 8,38 (5, 1Н), 7,75 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,37 (άφ 1=15,0, 7,3, 6,6 Гц, 2Н), 7,09 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,46 (1, 1=73,6 Гц, 1Н), 6,05 (5, 1Н), 6,00 (5, 1Н), 4,13 (ά, 1=5,6 Гц, 4Н), 3,42 (5, 3Н), 3,38 (1, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,78-2,68 (т, 2Н), 2,59 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 510, ВУ 2,61 мин.
- 65 028041
Пример 35.
1- [5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин-2ил]пирролидин-3-карбоновая кислота.
Смесь (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (100 мг, 0,63 ммоль) и 3-карбоксипирролидин-1ийтрифторацетата (200 мг, 0,87 ммоль) нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 1 ч. Добавляли промежуточный продукт 6 (150 мг, 0,41 ммоль), 2 М водный раствор карбоната натрия (0,65 мл) и 1,2-диметоксиэтан (4 мл). Смесь тщательно дегазировали, затем добавляли Р'(РРЪ3)4 (50 мг, 0,04 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке в атмосфере азота при 90°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до КТ, затем разбавляли с помощью ДХМ (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (8,9 мг, 5%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
(250 МГц, ДМСО-'6): 5Н 8,93 (', 1=1,2 Гц, 1Н), 8,90 (5, 2Н), 8,73 (5, 1Н), 7,53-6,93 (т, 5Н), 4,38 (5, 2Н), 3,73-3,65 (т, 2Н), 3,55 (ф 1=6,9 Гц, 2Н), 3,19-3,12 (т, 1Н), 2,29 (5, 3Н), 2,21-2,09 (т, 2Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 481, ВУ 2,44 мин.
Пример 36.
2- {4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин-2ил]пиперазин-1-ил}пропановая кислота.
(2-Хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (100 мг, 0,63 ммоль) и 2-(пиперазин-1-ил)пропановую кислоту (100 мг, 0,63 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл) и добавляли карбонат калия (131 мг, 0,95 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 6 ч. К смеси добавляли промежуточный продукт 6 (150 мг, 0,41 ммоль), 2 М водный раствор карбоната калия (0,6 мл) и 1,4-диоксан (3 мл). Смесь дегазировали азотом, затем добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (25 мг, 0,03 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ (20 мл) и экстрагировали водой (10 мл), затем 2 М водным раствором карбоната калия (10 мл). Объединенные водные слои экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ состава 1:1 (20 мл), затем органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (43,8 мг, 21%).
(500 МГц, ДМСО-'6): 5Н 8,97 (', 1=1,1 Гц, 1Н), 8,94 (5, 2Н), 8,78 (5, 1Н), 7,33-7,29 (т, 1Н), 7,26 (1, 1=15 Гц, 1Н), 7,18 (', 1=8,1 Гц, 1Н), 7,16 (', 1=6,2 Гц, 2Н), 4,41 (5, 2Н), 3,79 ('1, 1=14,1, 6,9 Гц, 4Н), 3,24 (ф 1=7,0 Гц, 1Н), 2,65 ('1, 1=16,1, 4,3 Гц, 4Н), 2,32 (5, 3Н), 1,19 (', 1=7,0 Гц, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 524, ВУ 3,15 мин.
Пример 37.
4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил](гидрокси)метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-2-он.
Смесь (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (100 мг, 0,63 ммоль) и пиперазин-2-она (63 мг, 0,632 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 1 ч. Добавляли промежуточный продукт 5 (160 мг, 0,417 ммоль), 2 М водный раствор карбоната натрия (1,516 мл, 3,03 ммоль) и 1,2-диметоксиэтан (1 мл). Смесь тщательно дегазировали, затем добавляли Р'(РРЪ3)4 (73 мг, 0,06 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке в атмосфере азота при 90°С в течение 8 ч. Смесь разбавляли с помощью Е1ОАс (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу отделяли и промывали рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в горячем ДМСО (2 мл), ему давали охладиться и его отфильтровывали. Твердые вещества промывали с помощью МеОН (2x2 мл) и объединенные фильтраты очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (10 мг, 3%) в виде белого твердого вещества.
(500 МГц, ДМСО-'6): 5Н 8,98 (т, 3Н), 8,91-8,85 (т, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 8,04 ('', 1=5,7, 3,7 Гц, 1Н), 7,38 ('1, 1=7,4, 3,7 Гц, 2Н), 7,23-6,88 (т, 2Н), 6,55 (', 1=4,1 Гц, 1Н), 6,34 (', 1=4,2 Гц, 1Н), 4,25 (5, 2Н), 4,05-3,90 (т, 2Н), 3,31 (1, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,19 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 482, ВУ 2,05 мин.
Пример 38.
3- [5-(3 -{[2-(Дифторметокси)фенил]метил} -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин-2-ил] 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонан-7-он.
К раствору промежуточного продукта 33 (0,33 г, 0,815 ммоль) добавляли промежуточный продукт 6 (0,3 г, 0,81 ммоль), 2 М водный раствор карбоната калия (4,07 мл) и 1,4-диоксан (20 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 15 мин, затем добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (34 мг, 0,04 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. После охлаждения до КТ смесь выпаривали досуха и остаток очищали с помощью КФХ при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-100% МеОН в ДХМ. Неочищенный остаток растирали с горячим МеОН, затем полученный осадок отфильтровывали и сушили и получали искомое со- 66 028041 единение (47,3 мг, 10%) в виде почти белого твердого вещества.
(500 МГц, ДМСО-б6): δΗ 8,97 (б, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,94 (5, 2Н), 8,78 (б, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,10 (б, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,42-7,09 (т, 5Н), 4,89-4,81 (т, 2Н), 4,41 (5, 2Н), 3,68-3,61 (т, 1Н), 3,29 (б, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,22-3,16 (т, 1Н), 2,61-2,55 (т, 1Н), 2,32 (5, 3Н), 1,81-1,57 (т, 4Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 506, ВУ 2,51 мин.
Пример 39.
1-[5-(3 -{[2-(Дифторметокси)фенил]метил} -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)пиридин-2ил]пиперазин.
Промежуточный продукт 34 (35 мг, 0,06 ммоль) перемешивали в ДХМ (0,2 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (0,2 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем очищали с использованием картриджа ЗСХ и получали искомое соединение (26,2 мг, 90%) в виде бледно-желтого стеклообразного твердого вещества.
(250 МГц, С1ХТ): δΗ 8,99 (5, 1Н), 8,54 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,03-7,92 (т, 2Н), 7,26 (т, 1Н), 7,19-7,05 (т, 2Н), 6,94-6,33 (т, 3Н), 4,31 (5, 2Н), 3,62 (5, 4Н), 3,03 (5, 4Н), 2,54 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 451, ВУ 1,62 мин.
Пример 40.
3- {[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-6-(3,6-дигидро-2Н-ииран-4-ил)-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин
Промежуточный продукт 6 (200 мг, 0,54 ммоль) и 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (170 мг, 0,81 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и добавляли 2 М карбонат калия в воде (0,8 мл). Смесь продували азотом и добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (20 мг, 0,02 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (30 мл), затем промывали водой (2x10 мл) и рассолом (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное темно-оранжевое твердое вещество очищали с помощью КФХ при элюировании с помощью 0-100% ЕЮАс в гептанах, затем с помощью 0-10% МеОН в ЕЮАс и получали искомое соединение (159 мг, 79%) в виде твердого вещества персикового цвета.
(250 МГц, С1)С1;): δΗ 8,87 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,17-7,01 (т, 3Н), 6,93-6,29 (т, 3Н), 4,32 (ц, 1=2,5 Гц, 2Н), 4,24 (5, 2Н), 3,88 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,50 (5, 3Н), 2,43-2,32 (т, 2Н).
ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 372, ВУ 3,74 мин.
Пример 41.
1-[4-(3 -{[2-(Дифторметокси)фенил]метил} -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)пиперидин-1ил]этан-1-он.
Промежуточный продукт 35 (100 мг, 0,24 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл), затем при КТ добавляли триэтиламин (0,07 мл, 0,49 ммоль) и уксусный ангидрид (23,12 мкл, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (56 мг, 55%) в виде коричневого липкого твердого вещества.
δΗ (500 МГц, С1)С1;): 9,04 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,34-7,27 (т, 1Н), 7,22-7,08 (т, 2Н), 6,93 (б, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,62 (ΐ, 1=73,6 Гц, 1Н), 4,78 (ΐ, 1=13,4 Гц, 1Н), 4,27 (5, 2Н), 3,94 (б, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,80-3,60 (т, 1Н), 3,18 (ϊ6, 1=13,3, 2,5 Гц, 1Н), 2,65 (ϊ6, 1=13,1, 2,6 Гц, 1Н), 2,56 (5, 3Н), 2,12 (5, 3Н), 2,07-1,99 (т, 1Н), 1,92 (б, 1=13,0 Гц, 1Н), 1,67 (6ϊ6, 1=25,5, 12,6, 6,2 Гц, 2Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 415, ВУ 2,10 мин.
Пример 42.
4- [5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-4-метилпиридин-2ил]пиперазин-2-он.
В пробирке для микроволновой печи промежуточный продукт 36 (100 мг, 0,25 ммоль) добавляли к пиперазин-2-ону (75 мг, 0,75 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (2,5 мл). Смесь перемешивали при нагревании микроволновым излучением при 200°С в течение 1,5 ч, затем при 220°С в течение 1 ч. Смесь очищали с использованием картриджа ЗСХ, затем дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (61,2 мг, 51%) в виде почти белого твердого вещества.
(250 МГц, СИСЬ): δΗ 9,01 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,69 (б, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 7,17-7,05 (т, 2Н), 6,91-6,26 (т, 3Н), 4,29 (5, 2Н), 4,13 (5, 2Н), 3,90 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,49 (Ьг 5, 2Н), 2,54 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 479, ВУ 3,02 мин.
Пример 43.
6-(3-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил} -2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1Ниндол-2-он.
Смесь промежуточного продукта 6 (300 мг, 0,81 ммоль), (2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6ил)бороновой кислоты (216,29 мг, 1,22 ммоль) и 2 М водного раствора карбоната калия (1,63 мл) в 1,4-диоксане (10 мл) продували азотом в течение 5 мин, затем добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (33 мг, 0,04 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до КТ, фильтровали через це- 67 028041 лит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью КФХ, затем перекристаллизовывали из МеОН и получали искомое соединение (39 мг, 10%) в виде бежевого твердого вещества.
(500 МГц, ДМСО-ά® 5Н 10,54 (5, 1Н), 8,98 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,76 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,58 (άά, 1=7,8,
1,5 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,42-7,27 (т, 2Н), 7,27-7,08 (т, 4Н), 4,45 (5, 2Н), 3,52 (5, 2Н), 2,34 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 421, ВУ 2,48 мин.
Пример 44.
1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиридин-2ил]пиперидин-4-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 38 (38 мг, 0,07 ммоль) растворяли в этаноле (1,5 мл) и добавляли 2 М водный раствор гидроксида калия (36,5 мкл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч, затем нагревание продолжали в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь фильтровали. Твердое вещество собирали, промывали этанолом (10 мл) и сушили в вакууме и получали почти белое твердое вещество. Фильтрат выпаривали и получали почти белое твердое вещество. Это вещество растирали с горячим Е!ОАс и получали почти белое твердое вещество. Все твердые вещества и фильтрат объединяли и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (8,5 мг, 23%) в виде белого твердого вещества.
(500 МГц, ДМСО-ά® 5Н 8,95 (5, 1Н), 8,73 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 8,10 (άά, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,45-7,07 (т, 5Н), 6,94 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 4,26 (ά, 1=13,3 Гц, 2Н), 2,99 (!, 1=11,2 Гц, 2Н), 2,33 (5, 3Н), 1,87 (ά, 1=10,7 Гц, 2Н), 1,53 (ц, 1=11,2 Гц, 2Н), еще один сигнал замаскирован сигналом ДМСО.
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 494, ВУ 2,10 мин.
Пример 45.
1-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил]-4метилпиперидин-4-карбоксилат калия.
Промежуточный продукт 39 (65 мг, 0,08 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл) и добавляли 2 М водный раствор гидроксида калия (61 мкл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Дополнительно добавляли 2 М водный раствор гидроксида калия (0,24 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1,5 ч. Дополнительно добавляли 2 М водный раствор гидроксида калия (0,30 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь подкисляли 2 М раствором хлористо-водородной кислоты до рН 2. Смесь подвергали распределению между смесью изопропанол/хлороформ состава 1:10 (6 мл) и водой (3 мл). Водный слой отделяли и дополнительно экстрагировали смесью изопропанол/хлороформ состава 1:10 (2x6 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (6 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали и получали светло-желтое твердое вещество (55 мг). Вторую порцию промежуточного продукта 39 (45 мг, 0,12 ммоль) гидролизовали по описанной выше методике и получали светло-желтое твердое вещество (32 мг). Смеси растворяли в смеси изопропанол/хлороформ состава 1:10 (3 мл), объединяли и выпаривали. Полученное желтое твердое вещество (82 мг) растворяли в этаноле (5 мл), затем добавляли 2 М водный раствор гидроксида калия (79 мкл). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем нагревали при 50°С в течение 2 ч, затем при 80°С в течение 2 ч. Реакционная смесь оставалась суспензией. Охлажденную смесь выпаривали и полученное твердое вещество растворяли в смеси изопропанола (7 мл) и воды (3 мл) путем нагревания феном. Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 20 мин, затем выпаривали и получали искомое соединение (80 мг, 71%) в виде желтого твердого вещества.
(500 МГц, ДМСО-ά® 5Н 8,93 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,70 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,64 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,06 (άά, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,41-7,06 (т, 5Н), 6,89 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,41 (5, 2Н), 4,00-3,90 (т, 2Н), 3,19-3,15 (т, 2Н), 2,33 (5, 3Н), 2,00 (ά, 1=13,2 Гц, 2Н), 1,30-1,21 (т, 2Н), 1,07 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 508, ВУ 2,27 мин.
Пример 46.
3-[(2,5-Дихлорфенил)метил] -2-метил-6-( 1 -метилпиразол-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин.
Смесь промежуточного продукта 41 (183 мг, 0,47 ммоль), йода (119 мг, 0,47 ммоль), фосфиновой кислоты (0,1 мл) и уксусной кислоты (2 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. К охлажденной реакционной смеси добавляли водный раствор №ОН (2 М) и ДХМ, затем органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, Е!ОАс:гексаны, от 0 до 100%, затем МеОН:Е!ОАс, от 0 до 20%), затем дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (17 мг, 10%) в виде белого твердого вещества.
(400 МГц, ДМСО-ά® 5Н 8,94 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,64 (ά, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,56 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,40 (άά, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,08 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,47 (2Н, 5), 3,89 (3Н, 5), 2,25 (3Н, 5).
ВЭЖХ-МС: МН+ т/ζ 372, ВУ 2,15 мин.
- 68 028041
Пример 47.
3-[5-(3 -{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин-2-ил] -3 азабицикло [4.1.0] гептан-6-карбоновая кислота.
К раствору промежуточного продукта 43 (55,5 мг, 0,104 ммоль) при КТ добавляли 2 М раствор гидроксида калия в воде (0,052 мл, 0,104 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 24 ч и выдерживали при КТ в течение 48 ч. Дополнительно добавляли 2 М раствор гидроксида калия в воде (0,052 мл, 0,104 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение еще 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и смесь концентрировали до объема, равного ~2 мл, затем полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество растворяли в смеси вода/ДМСО (~6 мл) путем обработки ультразвуком и нагревания. Осадившееся твердое вещество отбрасывали и фильтрат концентрировали в вакууме и получали твердое вещество, которое растирали со смесью ДМСО/вода. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и отбрасывали. Новый фильтрат промывали диэтиловым эфиром (2x2 мл). Водный экстракт подкисляли 1 М водным раствором НС1 до рН 5, затем экстрагировали диэтиловым эфиром (1x2 мл) и смесью изопропанолгхлороформ (2x2 мл). Органические экстракты объединяли и выпаривали. Полученное твердое вещество дополнительно очищали путем растирания с ЕЮАс и получали искомое соединение (11 мг, 19%) в виде бежевого твердого вещества.
(500 МГц, ДМСО-б6): 5Н 12,28 (5, 1Н), 8,97 (б, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,93 (5, 2Н), 8,76 (б, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,417,10 (т, 5Н), 4,41 (5, 2Н), 4,26 (бб, 1=13,7, 2,3 Гц, 1Н), 3,91 (бб, 1=13,7, 4,7 Гц, 1Н), 3,78 (б, 1=12,1, 5,8 Гц, 1Н), 3,39 (ббб, 1=13,6, 8,5, 5,4 Гц, 2Н), 2,33 (5, 3Н), 1,86-1,71 (т, 2Н), 1,28 (бб, 1=9,1, 4,2 Гц, 1Н), 0,78-0,70 (т, 1Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 507, ВУ 2,80 мин.
Пример 48.
2-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин-2ил]пропан-2-ол.
Смесь промежуточного продукта 6 (0,5 г, 1,36 ммоль), 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола (0,5 г, 1,89 ммоль), комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (30 мг, 0,037 ммоль) и 2 М водного раствора карбоната натрия (3 мл) в 1,4-диоксане (12 мл) дегазировали и перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, ЕЮАс:гексаны, от 80 до 100%). Полученное вещество растирали с диэтиловым эфиром, отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили и получали искомое соединение (64 мг, 10%) в виде бежевого твердого вещества.
(400 МГц, ДМСО-б6): 5Н 9,37 (5, 2Н), 9,09 (т, 2Н), 7,26 (т, 5Н), 5,15 (5, 1Н), 4,47 (5, 2Н), 2,35 (5, 3Н), 1,55 (т, 6Н).
ВЭЖХ-МС: МН+ т/ζ 426, ВУ 1,99 мин.
Пример 49.
(1К,4К)-4-[5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиримидин2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 45 (158 мг, 0,3 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл), добавляли этоксид натрия (62 мг, 0,91 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч. Добавляли воду (4 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 22 ч. Добавляли 6 М водный раствор гидроксида натрия (0,25 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться, затем ее разбавляли 1 М водным раствором гидроксида натрия (10 мл) и промывали с помощью ЕЮАс (20 мл). Органическую фазу отбрасывали. Водную фазу подкисляли 6М водным раствором хлорида водорода до рН 5 и получали мутный раствор, который экстрагировали смесью 2-пропанол/хлороформ (3x20 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Полученное вещество (30 мг) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (3 мл). Добавляли 1 М водный раствор гидроксида калия (70 мкл) и смесь обрабатывали ультразвуком до получения раствора. Раствор концентрировали досуха, добавляли воду (1 мл) и раствор сушили и получали искомое соединение (29 мг, 88%) в виде белого твердого вещества.
(500 МГц, ДМСО-б6): 5Н 9,28 (5, 2Н), 9,05 (5, 2Н), 7,43-7,08 (т, 5Н), 4,45 (5, 2Н), 2,76 (ίί, 1=12,0,
3,5 Гц, 1Н), 2,33 (5, 3Н), 1,97-1,87 (т, 4Н), 1,79-1,70 (т, 1Н), 1,60-1,48 (т, 2Н), 1,40-1,28 (т, 2Н).
ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 494, ВУ 2,82 мин.
Пример 50.
5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиридин-2карбонитрил.
тетракис-(Трифенилфосфин)палладий(0) (16 мг, 0,01 ммоль) добавляли к тщательно дегазированной смеси промежуточного продукта 6 (50 мг, 0,14 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)пиридин-2-карбонитрила (47 мг, 0,2 ммоль) в 2 М водном растворе карбоната натрия (0,22 мл) и
- 69 028041
1,2-диметоксиэтане (1,1 мл). Смесь нагревали в герметизированной пробирке в атмосфере азота при 90°С в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее разбавляли с помощью ДХМ (10 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КФХ при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-2% метанола в ДХМ. Неочищенный продукт дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (24 мг, 45%) в виде почти белого твердого вещества.
(250 МГц, СОС13): 5Н 9,18-9,05 (т, 2Н), 8,40 (άά, 1=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 8,32 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,78 (άά, 1=8,2, 0,7 Гц, 1Н), 7,36-7,27 (т, 1Н), 7,22-7,09 (т, 2Н), 7,01 (άά, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 6,66 (1, 1=73,5 Гц, 1Н), 4,37 (5, 2Н), 2,61 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 392, ВУ 3,13 мин.
Пример 51.
5-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиридин-3карбонитрил.
тетракис-(Трифенилфосфин)палладий(0) (31,4 мг, 0,03 ммоль) добавляли к тщательно дегазированной смеси промежуточного продукта 6 (100 мг, 0,27 ммоль) и (5-цианопиридин-3-ил)бороновой кислоты (60,27 мг, 0,41 ммоль) в 2 М растворе карбоната натрия в воде (0,65 мл) и 1,2-диметоксиэтане (3,3 мл). Смесь нагревали в герметизированной пробирке в атмосфере азота при 90°С в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее разбавляли дихлорметаном (20 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученную неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (8 мг, 6%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
(250 МГц, СЭС13): 5Н 9,21 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 9,06 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,86 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,54 (1, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,27 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,36-7,27 (т, 1Н), 7,22-7,09 (т, 2Н), 7,04-6,35 (т, 2Н), 4,36 (5, 2Н), 2,59 (5, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 392, ВУ 2,98 мин.
Пример 52.
1-[4-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил]этан-1-он.
Триэтиламин (0,07 мл, 0,49 ммоль) и уксусный ангидрид (23,23 мкл, 0,25 ммоль) при комнатной температуре добавляли к суспензии промежуточного продукта 46 (100 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (55,5 мг, 55%) в виде коричневого масла.
(500 МГц, СОС13): 5Н 8,96 (5, 1Н), 7,69 (ά, 1=10,4 Гц, 1Н), 7,27 (ά, 1=14,4 Гц, 1Н), 7,19-7,07 (т, 2Н), 6,94 (1, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,82-6,42 (т, 2Н), 4,28 (ά, 1=5,8 Гц, 3Н), 4,18 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 3,82 (1, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,66 (1, 1=5,7 Гц, 1Н), 2,56 (ά, 1=1,8 Гц, 3Н), 2,54 (5, 1Н), 2,41 (5, 1Н), 2,15 (ά, 1=19,0 Гц, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 413, ВУ 2,31 мин.
Пример 53.
4-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1(метансульфонил)пиперидин.
Промежуточный продукт 35 (100 мг, 0,24 ммоль) при комнатной температуре суспендировали в дихлорметане (3 мл) и добавляли триэтиламин (0,07 мл, 0,49 ммоль), затем ангидрид метансульфоновой кислоты (42,6 мг, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (83 мг, 75%) в виде бежевого твердого вещества.
(500 МГц, СОС13): 5Н 9,04 (5, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,31 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,14 (άά, 1=16,7, 8,2 Гц, 2Н), 6,95 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,63 (1, 1=73,6 Гц, 1Н), 4,28 (5, 2Н), 3,94 (ά, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,85-3,56 (т, 1Н), 2,82 (ά, 1=6,0 Гц, 5Н), 2,57 (5, 3Н), 2,08 (ά, 1=12,3 Гц, 2Н), 1,81 ^ά, 1=12,5, 4,0 Гц, 2Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 451, ВУ 2,35 мин.
Пример 54.
3-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-8-(метансульфонил)8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен.
Промежуточный продукт 47 (чистота 80%, 110 мг, 0,2 ммоль) перемешивали в дихлорметане (5 мл) и добавляли триэтиламин (42 мкл, 0,3 ммоль). После охлаждения до 0°С медленно добавляли метансульфонилхлорид (47 мкл, 0,61 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали водой (5 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и рассолом (10 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное желтое масло очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (Вю1аде, картридж 10 г) при элюировании с помощью от 0 до 50% дихлорметана в 10% растворе метанола в дихлорметане и получали искомое соединение (62 мг, 64%) в виде темно- 70 028041 оранжевого масла.
(500 МГц, СИС13): 5Н 8,90 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,28 (άά, 1=13,9, 6,1 Гц, 1Н), 7,16 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,12 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,05 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 6,64 (ΐ, 1=73,6 Гц, 1Н), 4,52 (ф 1=6,3 Гц, 2Н), 4,27 (5, 2Н), 2,97 (άά, 1=16,7, 4,0 Гц, 1Н), 2,91 (5, 3Н), 2,54 (5, 3Н), 2,35-2,24 (т, 2Н), 2,17 (άάά, 1=17,8, 11,8, 6,3 Гц, 1Н), 2,12-1,98 (т, 2Н), 1,77-1,68 (т, 1Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 475, ВУ 2,73 мин.
Пример 55.
4-[5-(3 -{[2-(Дифторметокси)фенил]метил} -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)-1,3-тиазол-2ил]морфолин.
Промежуточный продукт 6 (150 мг, 0,41 ммоль) и 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1,3-тиазол-2-ил]морфолин (180 мг, 0,61 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и добавляли 2 М раствор карбоната калия в воде (0,6 мл). Смесь продували азотом, затем добавляли комплекс Ρά(άρρί)Ο2 с дихлорметаном (30 мг, 0,04 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч, затем при 100°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), затем промывали водой (2x10 мл) и рассолом (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное темно-зеленое твердое вещество последовательно очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании с помощью от 0 до 100% этилацетата в гептане и с помощью от 0 до 10% метанола в этилацетате, затем с помощью препаративной ВЭЖХ (методика А) и получали искомое соединение (45 мг, 24%) в виде почти белого твердого вещества.
(250 МГц, СИС13): 5Н 8,90 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,91 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 7,19-7,06 (т, 2Н), 6,98-6,33 (т, 2Н), 4,28 (5, 2Н), 3,89-3,74 (т, 4Н), 3,58-3,44 (т, 4Н), 2,53 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика А: МН+ т/ζ 458, ВУ 3,81 мин.
Пример 56.
3- {[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-6-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2-метилимидазо[1,2а]пиразин.
Промежуточный продукт 6 (50 мг, 0,136 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (46,07 мг, 0,2 ммоль) и 2 М раствор бикарбоната натрия в воде (0,43 мл) объединяли в 1,2-диметоксиэтане (2,2 мл) и смесь тщательно дегазировали в атмосфере азота. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (16 мг, 0,014 ммоль) и смесь нагревали в герметизированной пробирке при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном (10 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x5 мл) и рассолом (10 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное оранжевое масло очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (ВюЩде, картридж 10 г) при элюировании с помощью от 0 до 100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (23,5 мг, 45%) в виде желтого твердого вещества.
(500 МГц, СИС13): 5Н 8,94 (5, 1Н), 7,74-7,66 (т, 1Н), 7,32-7,27 (т, 1Н), 7,16 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,11 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,93-6,89 (т, 1Н), 6,88 (ΐ, 1=4,4 Гц, 1Н), 6,63 (ΐ, 1=73,6 Гц, 1Н), 4,28 (5, 2Н), 3,39 (άά, 1=12,7,
10,5 Гц, 2Н), 2,88 (ΐ, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,69-2,61 (т, 2Н), 2,55 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 388, ВУ 3,06 мин.
Пример 57.
6-Бром-3-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин См. получение промежуточного продукта 6.
Примеры 58 и 59.
1-[5-(3 -{[2-(Дифторметокси)фенил] (метокси)метил} -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-6ил)пиримидин-2-ил]-1,4-диазепан-5-он (изомеры А и В).
Соединение примера 34 (96 мг) разделяли на его составные энантиомеры с помощью НЖХ (надкритическая жидкостная хроматография) на колонке СЫга1се1 0Э-Н при элюировании смесью 12% изопропанола:88% СО2 и получали изомер А (40,5 мг) в виде палевого твердого вещества и изомер В (37,9 мг) в виде палевого твердого вещества.
Изомер А (соединение примера 58): (250 МГц, СПС13): 5Н 9,06 (5, 1Н), 8,77 (5, 2Н), 8,36 (5, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,09 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,46 (ΐ, 1=73,6 Гц, 1Н), 6,25 (5, 1Н), 6,00 (5, 1Н), 4,13 (т, 4Н), 3,42 (5, 3Н), 3,39 (т, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 2,57 (5, 3Н).
Изомер В (соединение примера 59): (250 МГц, СИСЬ): 5Н 9,06 (5, 1Н), 8,76 (5, 2Н), 8,36 (5, 1Н), 7,73 (т, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,09 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,45 (ΐ, 1=73,6 Гц, 1Н), 6,25 (5, 1Н), 6,00 (5, 1Н), 4,12 (т, 4Н), 3,41 (5, 3Н), 3,38 (т, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 2,57 (5, 3Н).
Примеры 60 и 61.
4- [5-(3 -{[2-(Дифторметокси)фенил] (гидрокси)метил} -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-6ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-2-он (изомеры А и В).
Соединение примера 37 (130 мг) разделяли на его составные энантиомеры с помощью ВЭЖХ на колонке СЫга1се1 0Э-Н, 25 см, при элюировании с помощью Ме0Н + 0,1% диэтиламина и получали изомер А (10 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества и изомер В (12 мг) в виде светло- 71 028041 коричневого твердого вещества.
Изомер А (соединение примера 60): (500 МГц, ДМСО-й6): δΗ 8,98 (т, 3Н), 8,89 (5,1Н), 8,15 (5, 1Н), 8,05 (ύύ, 1=5,6, 3,8 Гц, 1Н), 7,41-7,35 (т, 2Н), 7,23-6,91 (т, 2Н), 6,55 (5, 1Н), 4,25 (5, 2Н), 4,01-3,95 (т, 2Н), 3,16 (5, 2Н), 2,19 (5, 3Н).
Изомер В (соединение примера 61): (500 МГц, ДМСО-й6): δΗ 8,98 (т, 3Н), 8,89 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 8,05 (ύύ, 1=5,7, 3,7 Гц, 1Н), 7,41-7,35 (т, 2Н), 7,22-6,90 (т, 2Н), 6,55 (5, 1Н), 4,25 (5, 2Н),4,01-3,95 (т, 2Н), 3,16 (5, 2Н), 2,19 (5, 3Н).
Пример 62.
[2-(Дифторметокси)фенил]{2-метил-6-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]имидазо[1,2-а]пиразин-3ил}метанол (изомер В).
Соединение примера 16 (150 мг) разделяли на его составные энантиомеры с помощью ВЭЖХ на колонке Сйга1се1 ОЭ-Н, 25 см, при элюировании смесью 15% Е!ОН:85% гептанов + 0,1% диэтиламина и получали искомое соединение (36 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.
(500 МГц, ацетонШ6): δυ 8,85 (ύ, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,67 (ύύ, 1=10,2, 1,8 Гц, 2Н), 8,15 (ύύ, 1=7,0, 2,1 Гц, 1Н), 8,06 (ύύ, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,41 (ύύ!, 1=10,6, 7,3, 3,3 Гц, 2Н), 7,17 (ύ, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,05-6,71 (т, 2Н), 6,67 (5, 1Н), 3,59-3,50 (т, 4Н), 2,93-2,84 (т, 4Н + вода), 2,34 (5, 3Н).
Пример 63.
Этил (1К,58,6К)-3-(5-{3-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6ил}пиримидин-2-ил)-3 -азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат.
См. получение промежуточного продукта 6.
Пример 64.
4-(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1-(метансульфонил)1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Промежуточный продукт 46 (100 мг, 0,25 ммоль) при комнатной температуре суспендировали в ДХМ (3 мл), затем добавляли триэтиламин (0,07 мл, 0,49 ммоль), затем ангидрид метансульфоновой кислоты (43 мг, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (52 мг, 47%) в виде почти белого твердого вещества.
(250 МГц, СОС13): δΗ 8,93 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 7,19-7,05 (т, 2Н), 6,94 (ύ, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,82-6,40 (т, 2Н), 4,28 (5, 2Н), 4,00 (ύ, 1=2,9 Гц, 2Н), 3,52 (!, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,84 (5, 3Н), 2,60-2,56 (т, 2Н), 2,55 (5, 3Н).
ВЭЖХ-МС, методика Ό: МН+ т/ζ 449, ВУ 2,60 мин.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (ΙΙΒ) или его фармацевтически приемлемая соль:
    в которой Е обозначает -СН2-, -СН(ОН)-, -СН(ОСН3)-, -СН(СН3)- или -С(СН3)(ОН)-;
    О обозначает -СН2-;
    Ζ обозначает водород;
    V обозначает С-К22 или Ν;
    К15 обозначает галоген или дифторметоксигруппу;
    К16 обозначает водород или галоген;
    К21 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу или (С3-С7)гетероциклоалкиламиногруппу или К21 обозначает (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкил, (С4-С9)гетеробициклоалкил или (С4-С9)спирогетероциклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6-алкил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, тетразолил(С1-С6)алкил и аминокарбонил(С1-С6)алкил;
    К22 обозначает водород или цианогруппу;
    К23 обозначает водород или С1-С6-алкил;
    вышеуказанные гетероциклоалкильные группы означают моноциклические или сконденсированные с бензолом группы и содержат по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К21 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором К21 обозначает 2-гидроксипроп-2-ил.
    - 72 028041
  4. 4. Соединение по п.1, представленное формулой (ПС) или (НЕ), или его фармацевтически приемлемая соль:
    в которой Т обозначает -СН2- или -СН2СН2-; и обозначает С(О) или §(О)2;
    обозначает О, Ν(Β31) или С(К32)(К33);
    К31 обозначает водород, С1-С6-алкилсульфонил, карбокси(С1-С6)алкил, тетразолил(С1-С6)алкил или аминокарбонил(С1 -С6)алкил;
    К32 обозначает галоген, карбоксигруппу или С2-С6-алкоксикарбонил;
    К33 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил или гидроксигруппу;
    Е, О, Ζ, V, К15, К16 и К23 являются такими, как определено в п.1.
  5. 5. Соединение по п.1, представленное формулой (ΙΙΕ) или (ΙΙΟ), или его фармацевтически приемлемая соль:
    в которой К34 обозначает водород или гидроксигруппу;
    Е, О, Ζ, V, К15, К16 и К23 являются такими, как определено в п.1; и является таким, как определено в п.4.
  6. 6. Соединение по п.5, в котором К34 обозначает водород.
  7. 7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором Е обозначает -СН2- или -СН(СН3)-.
  8. 8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К15 обозначает дифторметоксигруппу.
  9. 9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К16 обозначает водород.
  10. 10. Применение соединения формулы (ΙΙΒ) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения.
  11. 11. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, содержащая соединение формулы (ΙΙΒ) по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым носителем.
  12. 12. Способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (ΙΙΒ) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
EA201500133A 2012-07-13 2013-07-05 Производные имидазопиразина в качестве модуляторов активности tnf EA028041B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1212513.4A GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-07-13 Therapeutic agents
PCT/EP2013/064332 WO2014009296A1 (en) 2012-07-13 2013-07-05 Imidazopyrazine derivatives as modulators of tnf activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500133A1 EA201500133A1 (ru) 2015-07-30
EA028041B1 true EA028041B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=46799593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500133A EA028041B1 (ru) 2012-07-13 2013-07-05 Производные имидазопиразина в качестве модуляторов активности tnf

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9475820B2 (ru)
EP (1) EP2872511B1 (ru)
JP (1) JP6259824B2 (ru)
CN (1) CN104470924B (ru)
BR (1) BR112015000790B1 (ru)
CA (1) CA2877543C (ru)
EA (1) EA028041B1 (ru)
ES (1) ES2711131T3 (ru)
GB (1) GB201212513D0 (ru)
TR (1) TR201901652T4 (ru)
WO (1) WO2014009296A1 (ru)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2621708C2 (ru) 2011-06-22 2017-06-07 ПУРДЬЮ ФАРМА Эл. Пи. Антагонисты trpv1, включающие дигидроксигруппу в качестве заместителя, и их применение
GB201321749D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321742D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321748D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321740D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321736D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321739D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321738D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
GB201321730D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321732D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321735D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
GB201321745D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JP6469692B2 (ja) 2013-12-09 2019-02-13 ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしてのイミダゾピリジン誘導体
GB201321737D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
GB201321744D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
CN105814022B (zh) 2013-12-09 2018-09-28 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的稠合的二环杂芳族衍生物
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321729D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321728D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321734D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
GB201321741D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321731D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321743D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
TWI664164B (zh) 2014-02-13 2019-07-01 美商英塞特控股公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之環丙胺
EP3105219B9 (en) 2014-02-13 2018-10-03 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
SG10201806849WA (en) 2014-02-13 2018-09-27 Incyte Corp Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
CN106459067B (zh) * 2014-06-25 2019-05-31 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗脊髓性肌萎缩的咪唑并[1，2-a]吡嗪-1基苯甲酰胺化合物
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
HUE056133T2 (hu) 2014-10-03 2022-01-28 UCB Biopharma SRL Fuzionált pentaciklusos imidazol-származékok
CN107567450B (zh) 2015-03-18 2020-03-13 百时美施贵宝公司 用作tnf抑制剂的杂环化合物
MX2017011434A (es) 2015-03-18 2018-01-25 Squibb Bristol Myers Co Compuestos heterociclicos triciclicos sustituidos.
JP6793658B2 (ja) 2015-03-18 2020-12-02 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｔｎｆ阻害剤として有用な三環式ヘテロ環式化合物
JP6995623B2 (ja) 2015-04-03 2022-01-14 インサイト・コーポレイション Ｌｓｄ１阻害剤としてのヘテロ環式化合物
WO2016168633A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Abbvie Inc. Indazolones as modulators of tnf signaling
WO2016168638A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Abbvie Inc. Indazolones as modulators of tnf signaling
AR104291A1 (es) 2015-04-17 2017-07-12 Abbvie Inc Moduladores tricíclicos de la señalización por tnf
GB201509893D0 (en) 2015-06-08 2015-07-22 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB201509885D0 (en) 2015-06-08 2015-07-22 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB201509888D0 (en) * 2015-06-08 2015-07-22 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB201510758D0 (en) 2015-06-18 2015-08-05 Ucb Biopharma Sprl Novel TNFa structure for use in therapy
EP3331889B1 (en) 2015-08-03 2020-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic compounds useful as modulators of tnf alpha
WO2017023905A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds useful as modulators of tnf alpha
TWI765860B (zh) 2015-08-12 2022-06-01 美商英塞特公司 Lsd1抑制劑之鹽
US10526316B2 (en) 2015-10-09 2020-01-07 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoxaline and pyridopyrazine derivatives as PI3Kβ inhibitors
MA52119A (fr) 2015-10-19 2018-08-29 Ncyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
SG11201804152RA (en) 2015-11-19 2018-06-28 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2844374T3 (es) 2015-12-22 2021-07-22 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
WO2017167996A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Ucb Biopharma Sprl Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
EP3436460B1 (en) 2016-04-01 2021-08-18 UCB Biopharma SRL Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
JP6968089B2 (ja) 2016-04-01 2021-11-17 ユーシービー バイオファルマ エスアールエル Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合六環式イミダゾール誘導体
CN109195969B (zh) 2016-04-01 2021-12-21 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
MX2018012901A (es) 2016-04-22 2019-06-06 Incyte Corp Formulaciones de inhibidor de demetilasa 1 especifica para lisina (lsd1).
EP3452476B1 (en) 2016-05-06 2021-12-15 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TW201808902A (zh) 2016-05-26 2018-03-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
KR102472453B1 (ko) * 2016-06-16 2022-11-29 얀센 파마슈티카 엔.브이. Pi3k 베타 저해제로서의 이환식 피리딘, 피라진, 및 피리미딘 유도체
ES2927984T3 (es) 2016-06-20 2022-11-14 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2930092T3 (es) 2016-07-14 2022-12-07 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2941716T3 (es) 2016-08-29 2023-05-25 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
GB201621907D0 (en) 2016-12-21 2017-02-01 Ucb Biopharma Sprl And Sanofi Antibody epitope
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
EP3558985B1 (en) 2016-12-22 2022-09-07 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
MX2019007651A (es) 2016-12-22 2020-02-07 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion de ligando 1 de muerte programada (pd-l1).
CA3055863A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 Ucb Biopharma Sprl Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
BR112019020309A2 (pt) 2017-03-29 2020-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de quinoxalina e piridopirazina como inibidores de pi3k-beta
LT3615534T (lt) * 2017-04-25 2021-11-25 UCB Biopharma SRL Sulieti pentacikliniai imidazolo dariniai kaip tnf aktyvumo moduliatoriai
CN107365248A (zh) * 2017-07-25 2017-11-21 上海应用技术大学 二氟甲氧基取代的二苯乙烷及反式二苯乙烯衍生物及其制备方法和应用
MX2020010321A (es) 2018-03-30 2021-01-08 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
DK3790877T3 (da) 2018-05-11 2023-04-24 Incyte Corp Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridinderivater som pd-l1-immunmodulatorer
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
EP4010342A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
CA3155852A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Incyte Corporation PYRIDO[3,2-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOMODULATORS
MX2022005651A (es) 2019-11-11 2022-07-27 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1).
JP2023548859A (ja) 2020-11-06 2023-11-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤ならびにその塩及び結晶形態を作製するためのプロセス
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
CN113967214A (zh) * 2021-11-30 2022-01-25 广东药科大学 一种咪唑并吡嗪环丙烷甲酰胺类化合物的应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001064674A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
US20040220189A1 (en) * 2003-02-20 2004-11-04 Sugen, Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhbitors
US20050009832A1 (en) * 2003-02-20 2005-01-13 Sugen, Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
WO2011022439A1 (en) * 2009-08-17 2011-02-24 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011100502A1 (en) * 2010-02-11 2011-08-18 OSI Pharmaceuticals, LLC 7-aminofuropyridine derivatives
WO2013034048A1 (en) * 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3648763B2 (ja) * 1994-08-23 2005-05-18 日本油脂株式会社 ウミホタルルシフェリン誘導体および糖加水分解酵素の定量方法
CA2419626A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Rajagopal Bakthavatachalam Imidazo¬1,2-a|pyrazines for the treatment of neurological disorders
CN101370811A (zh) * 2005-11-10 2009-02-18 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物
EP2103614A1 (en) * 2008-03-18 2009-09-23 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted imidazopyrimidine, imidazopyrazine and imidazopyridazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CA2731357A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Fluorescently or spin-labeled kinases for rapid screening and identification of novel kinase inhibitor scaffolds
WO2010088518A2 (en) * 2009-01-31 2010-08-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
JP2013545779A (ja) * 2010-12-17 2013-12-26 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 過剰増殖性障害の治療におけるｍｐｓ−１およびｔｋｋ阻害剤として使用するための６置換イミダゾピラジン

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001064674A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
US20040220189A1 (en) * 2003-02-20 2004-11-04 Sugen, Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhbitors
US20050009832A1 (en) * 2003-02-20 2005-01-13 Sugen, Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
WO2011022439A1 (en) * 2009-08-17 2011-02-24 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011100502A1 (en) * 2010-02-11 2011-08-18 OSI Pharmaceuticals, LLC 7-aminofuropyridine derivatives
WO2013034048A1 (en) * 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JULIO CABALLERO, SZYMON ZILOCCHI, WILLIAM TIZNADO, SIMONA COLLINA: "Docking and quantitative structure-activity relationship studies for imidazo[1,2-a]pyrazines as inhibitors of checkpoint kinase-1", MEDICINAL CHEMISTRY RESEARCH., BIRKHAEUSER, BOSTON., US, vol. 21, no. 8, 1 August 2012 (2012-08-01), US, pages 1912 - 1920, XP002714719, ISSN: 1054-2523, DOI: 10.1007/s00044-011-9714-1 *
M. MACCOSS, L. C. MEURER, K. HOOGSTEEN, J. P. SPRINGER, G. KOO, L. B. PETERSON, R. L. TOLMAN, E. EMINI: "Synthesis and biological evaluation of nucleosides containing 8-amino-imidazo[1,2-α]pyrazine as an isosteric replacement for adenine", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, ¬HETEROCORPORATION|, vol. 30, no. 5, 1 October 1993 (1993-10-01), pages 1213 - 1220, XP055083835, ISSN: 0022152X, DOI: 10.1002/jhet.5570300508 *
MATTHEWS, T.P. ; MCHARDY, T. ; KLAIR, S. ; BOXALL, K. ; FISHER, M. ; CHERRY, M. ; ALLEN, C.E. ; ADDISON, G.J. ; ELLARD, J. ; AHERN: "Design and evaluation of 3,6-di(hetero)aryl imidazo[1,2-a]pyrazines as inhibitors of checkpoint and other kinases", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 20, no. 14, 15 July 2010 (2010-07-15), AMSTERDAM, NL, pages 4045 - 4049, XP027103981, ISSN: 0960-894X *
MICHAEL A. LYON, TIMOTHY S. KERCHER: "Glyoxylic Acid and MP-Glyoxylate: Efficient Formaldehyde Equivalents in the 3-CC of 2-Aminoazines, Aldehydes, and Isonitriles", ORGANIC LETTERS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 6, no. 26, 1 December 2004 (2004-12-01), pages 4989 - 4992, XP055083816, ISSN: 15237060, DOI: 10.1021/ol0478234 *
SANKAR K. GUCHHAIT, SOMNATH KANDEKAR, MANEESH KASHYAP, NIKHIL TAXAK, PRASAD V. BHARATAM: "C–H Bond Functionalization Under Metalation–Deprotonation Process: Regioselective Direct Arylation of 3-Aminoimidazo[1,2- a ]pyrazine", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY ¬ETC.|, vol. 77, no. 18, 21 September 2012 (2012-09-21), pages 8321 - 8328, XP055083819, ISSN: 00223263, DOI: 10.1021/jo301065s *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2872511A1 (en) 2015-05-20
CA2877543C (en) 2020-09-22
WO2014009296A1 (en) 2014-01-16
JP6259824B2 (ja) 2018-01-10
TR201901652T4 (tr) 2019-02-21
EP2872511B1 (en) 2019-01-16
US20150191482A1 (en) 2015-07-09
JP2015525752A (ja) 2015-09-07
US9475820B2 (en) 2016-10-25
EA201500133A1 (ru) 2015-07-30
ES2711131T3 (es) 2019-04-30
BR112015000790B1 (pt) 2022-07-19
CA2877543A1 (en) 2014-01-16
CN104470924B (zh) 2016-11-09
CN104470924A (zh) 2015-03-25
BR112015000790A2 (pt) 2017-06-27
GB201212513D0 (en) 2012-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028041B1 (ru) Производные имидазопиразина в качестве модуляторов активности tnf
RU2696270C1 (ru) Производные тетрагидроимидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
RU2679609C1 (ru) Производные имидазопиридазина в качестве модуляторов активности tnf
RU2689777C1 (ru) Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
US9902720B2 (en) Pyrazolopyridine derivatives as modulators of TNF activity
RU2677699C1 (ru) Производные имидазотриазина в качестве модуляторов активности tnf
RU2677696C1 (ru) Производные бензотриазола в качестве модуляторов активности tnf
RU2691629C1 (ru) Производные имидазопиримидина в качестве модуляторов активности tnf
RU2700004C1 (ru) Конденсированные трициклические производные имидазола в качестве модуляторов активности tnf
RU2695664C1 (ru) Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
RU2677697C1 (ru) Производные триазолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
RU2677698C1 (ru) Производные триазолопиридазина в качестве модуляторов активности tnf
RU2683940C1 (ru) Производные имидазотиазола в качестве модуляторов активности tnf
CN107690434B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合三环咪唑并吡嗪衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM