CN104470924A - 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

作为人TNFα活性的有效调节剂的一系列咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物相应在治疗和/或预防不同人体疾病中具有益处，所述疾病包括自身免疫性疾病和炎性病症；神经学和神经变性病症；疼痛和伤害感受性病症；心血管病症症；代谢性病症；眼病；以及肿瘤学病症。

Description

作为TNF活性调节剂的咪唑并吡嗪衍生物
本发明涉及一类稠合的咪唑衍生物及其在疗法中的用途。更具体地说，本发明涉及具有药物活性的被取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物。这些化合物是TNFα信号传导调节剂，因此作为药用物质是有益的，尤其是用于治疗不良炎性病症和自身免疫性疾病、神经性病症和神经变性病症、疼痛和伤害感受性病症、心血管病症、代谢紊乱、眼病和肿瘤学病症。
TNFα是共有调节细胞存活和细胞死亡的主要功能的肿瘤坏死因子(TNF)超家族蛋白的典型成员。TNF超家族的所有已知成员共有的一个结构特征在于形成结合并且活化特异性TNF超家族受体的三聚化复合物。举例来说，TNFα以可溶性和跨膜形式存在且通过两种被称作TNFR1和TNFR2的具有不同功能性终点的受体进行信号传导。
能够调节TNFα活性的各种产品已经可通过商业方式得到。它们全部经批准用于治疗炎性病症和自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎和克罗恩病。所有目前经批准的产品是大分子且通过抑制人TNFα与其受体结合起作用。典型的大分子TNFα抑制剂包括抗TNFα抗体；以及可溶性TNFα受体融合蛋白。可通过商业方式得到的抗TNFα抗体的实例包括完整的人抗体，例如阿达木单抗和戈利木单抗嵌合抗体，例如英利昔单抗以及聚乙二醇化Fab′片段，例如certulizumab pegol可通过商业方式得到的可溶性TNFα受体融合蛋白的实例是依那西普
TNF超家族成员(包括TNFα自身)涉及多种多样的生理和病理功能，认为这些功能在一系列具有显著医学重要性的病况中起部分作用(例如，参见M.G.Tansey&D.E.Szymkowski,Drug Discovery Today,2009,14,1082-1088；以及F.S.Carneiro等人,J.Sexual Medicine,2010,7,3823-3834)。
根据本发明的化合物是人TNFα活性的有效调节剂，因此有益于治疗和/或预防不同的人体疾病。这些疾病包括自身免疫性疾病和炎性病症；神经性病症和神经变性病症；疼痛和伤害感受性病症；心血管病症；代谢紊乱；眼病；以及肿瘤学病症。
此外，根据本发明的化合物可以有益地作为用于开发新生物试验和寻找新的药理学试剂的药理学标准品。因此，在一个实施方案中，本发明的化合物可以用作用于检测药理学活性化合物的试验中的放射性配体。在可替代的实施方案中，本发明的某些化合物可以用于偶合至荧光团，以提供可以用于测定法(例如荧光偏振测定法)中的荧光缀合物用于检测药理学活性化合物。
根据本发明的化合物有效地中和可通过商业方式获得的被称作HEK-BlueTM CD40L的HEK-293衍生的报道细胞系中TNFα的活性。该细胞系是在与5个NF-κB结合位点融合的IFNβ最小启动子控制下表达SEAP(分泌型碱性磷酸酶)的稳定转染子。这些细胞分泌SEAP以浓度依赖性方式被TNFα刺激。当在HEK-293生物测定法中测试时，本发明的化合物显示50μM或更小，一般为20μM或更小，通常为5μM或更小，典型地为1μM或更小，适合地为500nM或更小，理想地为100nM或更小且优选地为20nM或更小的IC50值(本领域技术人员理解IC50数值越低，表示化合物更具活性)。
本发明提供了式(I)的化合物，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶体：
其中
E表示共价键；或E表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(R4)-；或E表示任选被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；
Q表示共价键；或Q表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-或-N(R5)S(O)2-；或Q表示任选被取代的直链或支链C1-6亚烷基链，其任选地包含独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-的含有1、2或3个杂原子的连接基；
Y表示C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Z表示氢、卤素或三氟甲基；或Z表示C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，这两个部分的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Z1表示衍生自芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基的二价基团；
Z2表示芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基；
R1、R2和R3独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SF5、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb或-SO2NRbRc；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂双环烷基、C4-9杂双环烯基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R4和R5独立地表示氢或C1-6烷基；
Ra表示C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地表示氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或
Rb和Rc与它们二者都连接的氮原子结合在一起时表示氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、唑烷-3-基、异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rd表示氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且
Re表示C1-6烷基、芳基或杂芳基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
本发明还提供了如上所定义的式(I)的化合物，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶体，其用于治疗和/或预防需要给予TNFα功能调节剂的病症。
在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(I)的化合物，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶体，其用于治疗和/或预防炎性病症或自身免疫性疾病、神经障碍或神经变性病症、疼痛或伤害感受性病症、心血管病症、代谢紊乱、眼部病症或肿瘤学病症。
本发明还提供了治疗和/或预防需要给予TNFα功能调节剂的病症的方法，其包括对有这种治疗需求的患者给予有效量的如上所定义的式(I)的化合物，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶体。
在另一方面，本发明提供了治疗和/或预防炎性病症或自身免疫性疾病、神经障碍或神经变性病症、疼痛或伤害感受性病症、心血管病症、代谢紊乱、眼部病症或肿瘤学病症的方法，其包括对有这种治疗需求的患者给予有效量的如上所定义的式(I)的化合物，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶体。
如果上述式(I)的化合物中的任意基团被描述为任选被取代的，则该基团可以未被取代或被一个或多个取代基取代。典型地，这样的基团可以未被取代或被1个或2个取代基取代。
为了在医学中应用，式(I)的化合物的盐是药学上可接受的盐。但是，其它的盐可以用于制备用于本发明的化合物或其药学上可接受的盐。用于本发明的化合物的适合的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如，其可以通过混合用于本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液而形成，所述药学上可接受的酸例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸或磷酸。此外，如果用于本发明的化合物携带酸性部分，例如羧基，则其适合的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；铵盐；以及与适合的有机配体形成的盐，例如季铵盐。
本发明在其范围内包括上述式(I)的溶剂合物。这样的溶剂合物可以与常用有机溶剂形成，例如烃溶剂，例如苯或甲苯；氯化溶剂，例如氯仿或二氯甲烷；醇类溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇；醚类溶剂，例如乙醚或四氢呋喃；或酯类溶剂，例如乙酸乙酯。或者，式(I)的化合物的溶剂合物可以用水形成，在这种情况中，它们是水合物。
本发明在其范围内还包括共晶体。技术术语“共晶体”用于描述其中中性分子成分以确定的化学计算比存在于结晶化合物内的情况。药物共晶体的制备能够对活性药物成分的晶型进行修饰，从而可以改变其理化特性，但不会损害其预期的生物活性(参见Pharmaceutical Saltsand Co-crystals,J.Wouters&L.Quere编,RSC Publishing,2012)。可以与活性药物成分一起存在于共晶体中的共晶体形成剂的典型实例包括L-抗坏血酸、柠檬酸、戊二酸、脲和烟酰胺。
本发明在其范围内包括上述式(I)的化合物的前药。一般而言，这样的前药是式(I)的化合物的功能衍生物，其易于在体内被转化成所需的式(I)的化合物。适合的前药衍生物的选择和制备的常规方法描述在例如Design of Prodrugs,H.Bundgaard编,Elsevier,1985中。
可以存在于用于本发明的化合物上的适合的烷基包括直链和支链C1-6烷基，例如C1-4烷基。典型实例包括甲基和乙基和直链或支链丙基、丁基和戊基。具体的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。相应地，可以解释衍生的表述例如“C1-6烷氧基”、“C1-6烷硫基”、“C1-6烷基磺酰基”和“C1-6烷基氨基”。
表述“C1-4亚烷基链”是指包含1～4个碳原子的二价直链或支链亚烷基链。典型实例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基和二甲基亚甲基。
适合的C2-6烯基包括乙烯基和烯丙基。
适合的C2-6炔基包括乙炔基和炔丙基。
适合的C3-7环烷基(可以包含其苯并-稠合的类似物)包括环丙基、环丁基、苯并环丁烯基、环戊基、茚满基、环己基和环庚基。
适合的C4-7环烯基包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
适合的芳基包括苯基和萘基，优选苯基。
适合的芳基(C1-6)烷基包括苄基、苯基乙基、苯基丙基和萘基甲基。
本申请中所用的术语“C3-7杂环烷基”是指包含3～7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环，且可以包含其苯并-稠合的类似物。适合的杂环烷基包括氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢苯并呋喃基、吡咯烷基、二氢吲哚基、唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡喃基、色满基、四氢噻喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、高哌嗪基、吗啉基、苯并嗪基、硫代吗啉基、二氮杂庚环基、硫杂二氮杂庚环基和氮杂环辛基。另外的值包括氧杂环丁烷基、二氢苯并噻吩基、异二氢吲哚基和异噻唑烷基。
本申请中所用的术语“C3-7杂环烯基”是指包含3～7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的单不饱和或多不饱和单环，且可以包含其苯并-稠合的类似物。适合的杂环烯基包括噻唑啉基、咪唑啉基、二氢吡喃基、二氢噻喃基和1,2,3,6-四氢吡啶基。
典型的杂双环烷基包括3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氧杂5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、奎宁环基、2-氧杂5-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂双环-[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基和3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷基。另外的值包括6-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基和3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基。
典型的杂双环烯基包括8-氮杂双环[3.2.1]辛烯基。
适合的螺杂环烷基包括2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]-壬烷基。另外的值包括2-氮杂螺[3.3]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基和7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基。
适合的杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、二唑基、噻二唑基、三唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、哒嗪基、噌啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、蝶啶基、三嗪基和色烯基。另外的值包括噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环己二烯基、吡咯并[3,4-b]吡啶基和咪唑并[2,1-b]噻唑基。
本申请中所用的术语“卤素”预以包括氟、氯、溴和碘原子，典型的地为氟、氯或溴。
如果上述式(I)的化合物具有一个或多个不对称中心，相应地它们可以作为对映体存在。如果用于本发明的化合物具有两个或更多个不对称中心，则它们可以另外地作为非对映异构体存在。应理解本发明扩展至所有这样的对映体和非对映异构体及其任意比例的混合物(包括外消旋体)的用途。除非另有描述或显示，否则式(I)和下文描述的通式欲以表示所有单独立体异构体及其所有可能的混合物。此外，式(I)的化合物可以作为互变体存在，例如酮(CH2C＝O)烯醇(CH＝CHOH)互变体或酰胺(NHC＝O)羟基亚胺(N＝COH)互变体。除非另有描述或显示，否则式(I)和下文描述的通式欲以表示所有单独互变体及其所有可能的混合物。
应理解式(I)或下文描述的通式中存在的每个单独原子实际上可以以其天然存在的同位素形式的任一形式存在，优选最丰富的同位素。因此，举例来说，式(I)或下文描述的通式中存在的每个氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子存在，优选1H。类似地，举例来说，式(I)或下文描述的通式中存在的每个碳原子可以作为12C、13C或14C原子存在，优选12C。
在一方面，本发明提供了如上所述的式(I)的化合物，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶体，其中
Q表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-或-N(R5)S(O)2-；或Q表示任选被取代的直链或支链C1-6亚烷基链，其任选地包含独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-的含有1、2或3个杂原子的连接基；
Z表示C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，这两个部分的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且
E、Y、R1、R2、R3、R5、Z1和Z2如上文所定义。
在另一方面，本发明提供了如上所述的式(I)的化合物，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶体，其中
R1表示卤素或氰基；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂双环烷基、C4-9杂双环烯基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且
E、Q、Y、Z、R2和R3如上文所定义。
在另一方面，本发明提供了式(I)的化合物如上所述的或其N-氧化物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其葡糖苷酸衍生物或其共晶体，其中
R1表示卤素或氰基；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂双环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且
E、Q、Y、Z、R2和R3如上文所定义。
如果根据本发明的化合物包含任选被取代的直链或支链亚烷基链，则其典型的值包括亚甲基(-CH2-)、(甲基)亚甲基、亚乙基(-CH2CH2-)、(乙基)亚甲基、(二甲基)-亚甲基、(甲基)亚乙基、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、(丙基)亚甲基和(二甲基)亚乙基，这些链的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。适合地，这样的链可以未被取代、被单取代或二取代。典型地，这样的链可以未被取代或被单取代。在一个实施方案中，这样的链可以未被取代。在另一个实施方案中，这样的链可以被单取代。在另一个实施方案中，这样的链可以被二取代。
可以存在于根据本发明的化合物中的亚烷基链上的典型取代基的实例包括卤素、三氟甲基、氧代、羟基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、羧基、四唑基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基-羰基。
可以存在于根据本发明的化合物中的亚烷基链上的适合取代基的实例包括卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、羧基和四唑基，尤其是羟基或C1-6烷氧基。
可以存在于根据本发明的化合物中的亚烷基链上适合的取代基的具体实例包括氟、三氟甲基、羟基、甲氧基、氨基、羧基和四唑基，尤其是羟基或甲氧基。
在第一个实施方案中，E表示共价键，其中Y整体直接连接咪唑并[1,2-a]吡嗪核。
在第二个实施方案中，E表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(R4)-。在该实施方案的第一方面，E表示-O-。在该实施方案的第二个方面，E表示-S-。在该实施方案的第三个方面，E表示-S(O)-。在该实施方案的第四个方面，E表示-S(O)2-。在该实施方案的第五个方面，E表示-N(R4)-。
在第三个实施方案中，E表示任选被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。在该实施方案的第一方面，E表示任选被取代的亚甲基(-CH2-)连接基。在该实施方案的第二个方面，E表示任选被取代的(甲基)亚甲基连接基。在该实施方案的第三个方面，E表示任选被取代的(乙基)亚甲基连接基。
一般而言，E表示共价键；或E表示-N(R4)-；或E表示任选被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
典型地，E表示-N(R4)-；或E表示任选被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
适合地，E表示共价键；或E表示-N(R4)-；或E表示亚甲基(-CH2-)、(甲基)亚甲基或(乙基)亚甲基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
E表示的连接基上的典型取代基的选择的实例包括卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、羧基和四唑基，尤其是羟基或C1-6烷氧基。
E表示的连接基上的典型取代基的具体实例包括氟、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羧基和四唑基，尤其是羟基或甲氧基。
E上的典型取代基的特定实例是羟基。E上的典型取代基的另一个实例是甲氧基。
E的典型值包括-N(R4)-、-CH2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-和-CH(CH2CH3)-；或E可以表示共价键。E的另外的值包括-CH(OCH3)-和-C(CH3)(OH)-。
E的适合的值包括-CH2-和-CH(OH)-。另外的值包括-CH(OCH3)-、-CH(CH3)-和-C(CH3)(OH)-。
在第一个实施方案中，E表示-CH2-。
在第二个实施方案中，E表示-CH(OH)-。
在第三个实施方案中，E表示-CH(OCH3)-。
在第四个实施方案中，E表示-CH(CH3)-。在该实施方案的一个具体的方面，由E表示的-CH(CH3)-连接基呈(S)立体化学构型。
在第五个实施方案中，E表示-C(CH3)(OH)-。
在第一个实施方案中，Q表示共价键，其中Z整体直接连接咪唑并[1,2-a]吡嗪核。
在第二个实施方案中，Q表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-或-N(R5)S(O)2-。在该实施方案的第一方面，Q表示-O-。在该实施方案的第二个方面，Q表示-S-。在该实施方案的第三个方面，Q表示-S(O)-。在该实施方案的第四个方面，Q表示-S(O)2-。在该实施方案的第五个方面，Q表示-N(R5)-。在该实施方案的第六个方面，Q表示-C(O)N(R5)-。在该实施方案的第七个方面，Q表示-N(R5)C(O)-。在该实施方案的第八个方面，Q表示-S(O)2N(R5)-。在该实施方案的第九个方面，Q表示-N(R5)S(O)2-。
在第三个实施方案中，Q表示任选被取代的直链或支链C1-6亚烷基链，其任选地包含独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-的含有1、2或3个杂原子的连接基。在该实施方案的第一方面，Q表示任选被取代的直链或支链C1-6亚烷基链。在该实施方案的第二个方面，Q表示任选被取代的直链或支链C1-6亚烷基链，其包含独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-的含有1个杂原子的连接基。在该实施方案的第三个方面，Q表示任选被取代的直链或支链C1-6亚烷基链，其包含独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-的含有2个杂原子的连接基。在该实施方案的第四个方面，Q表示任选被取代的直链或支链C1-6亚烷基链，其包含独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-的含有3个杂原子的连接基。在该实施方案的第五个方面，Q表示任选被取代的直链或支链C1-6亚烷基链，其包含独立地选自-O-、-S-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-和-N(R5)C(O)-的含有1、2或3个杂原子的连接基。
典型地，Q表示共价键；或Q表示-S(O)-或-S(O)2-；或Q表示任选被取代的直链或支链C1-6亚烷基链，其任选地包含选自-O-、-S-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-和-N(R5)C(O)-的含有1或2个杂原子的连接基。
Q表示的键上的典型取代基的选择的实例包括卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基和氨基。
Q表示的键上的典型取代基的具体实例包括氟、三氟甲基、羟基、甲氧基和氨基。
适合地，Q表示共价键；或Q表示-S(O)-或-S(O)2-；或Q表示-CH2-、-CH(F)-、-CF2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-CH(OCH3)-、-CH(NH2)-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH(OH)CF2-、-CH(OCH3)CH2-、-CH2O-、-CH(CH3)O-、-C(CH3)2O-、-CH(CH2CH3)O-、-CH(CF3)O-、-CH2S-、-CH2N(R5)-、-CH2CH2CH2-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH(OCH3)CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2OCH(F)-、-CH2OCF2-、-CH2OCH(CH3)-、-CH(CH3)OCH2-、-CH2OC(CH3)2-、-C(CH3)2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2N(R5)-、-CH2N(R5)CH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2CH2N(R5)C(O)-、-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH2CF2-、-CH2OCH2CH(CH3)-、-CH2OCH(CH3)CH2-、-CH2OC(CH3)2CH2-、-CH2OCH2CH(CH3)CH2-、-CH2OCH2CH2O-、-CH2OCH2C(O)N(R5)-或-CH2OCH2CH2OCH2-。另外的值包括-N(R5)-、-CH(CH2OH)-、-CH2S(O)-、-CH2S(O)2-、-CH2S(O)CH2-、-CH2S(O)2CH2-和-CH2N(R5)C(O)-。
Q的具体值包括-CH2-、-CH2O-、-CH2S-和-CH2OCH2-。在第一个实施方案中，Q表示-CH2-。在第二个实施方案中，Q表示-CH2O-。在第三个实施方案中，Q表示-CH2S-。在第四个实施方案中，Q表示-CH2OCH2-。
一般而言，Y表示C3-7环烷基、芳基或杂芳基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，Y表示芳基或杂芳基，这两个基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方案中，Y表示任选被取代的C3-7环烷基。在该实施方案的一方面，Y表示未取代的C3-7环烷基。在该实施方案的另一方面，Y表示单取代的C3-7环烷基。在该实施方案的另一方面，Y表示二取代的C3-7环烷基。
在第二个实施方案中，Y表示任选被取代的芳基。在该实施方案的一方面，Y表示未取代的芳基。在该实施方案的另一方面，Y表示单取代的芳基。在该实施方案的另一方面，Y表示二取代的芳基。
在第三个实施方案中，Y表示任选被取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的一方面，Y表示未取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的另一方面，Y表示单取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的另一方面，Y表示二取代的C3-7杂环烷基。
在第四个实施方案中，Y表示任选被取代的杂芳基。在该实施方案的一方面，Y表示未取代的杂芳基。在该实施方案的另一方面，Y表示单取代的杂芳基。在该实施方案的另一方面，Y表示二取代的杂芳基。
适合地，Y表示苯并环丁烯基、苯基、噻吩基、噻唑基或吡啶基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适合地，Y表示苯基，其可以任选地被一个或多个取代基取代。
可以存在于Y部分上的任选取代基的实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、芳基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、C3-6杂环烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
Y部分上的任选取代基的典型实例包括卤素和二氟甲氧基。
Y部分上的具体取代基的实例包括氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、异丙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、甲基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、环丙基羰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
Y部分上的具体取代基的典型实例包括氯和二氟甲氧基。
Y的典型值包括苯并环丁烯基、苯基、氟苯基(包括2-氟苯基、3-氟苯基和4-氟苯基)、氯苯基(包括2-氯苯基、3-氯苯基和4-氯苯基)、二氟苯基(包括2,6-二氟苯基)、(氯)(氟)苯基(包括5-氯-2-氟苯基和2-氯-5-氟苯基)、二氯苯基(包括2,5-二氯苯基和2,6-二氯苯基)、甲基苯基(包括4-甲基苯基)、二甲基苯基(包括2,5-二甲基苯基和2,6-二甲基苯基)、(三氟甲基)苯基[包括2-(三氟甲基)苯基]、(氯)(三氟甲基)苯基[包括5-氯-2-(三氟甲基)苯基]、(甲基)-(三氟甲基)苯基[包括2-甲基-5-(三氟甲基)苯基],双(三氟甲基)苯基[包括2,5-双(三氟甲基)苯基]、甲氧基苯基(包括2-甲氧基苯基)、(二氟甲氧基)苯基[包括2-(二氟甲氧基)苯基和3-(二氟甲氧基)苯基]、(二氟甲氧基)(氟)苯基[包括2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基和5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]、(氯)-(二氟甲氧基)苯基[包括5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基和6-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]、(三氟甲氧基)苯基[包括2-(三氟甲氧基)-苯基]、(氨基)(氯)苯基(包括5-氨基-2-氯苯基)、甲基噻吩基(包括3-甲基噻吩-2-基)、甲基噻唑基(包括2-甲基-1,3-噻唑-4-基)、(氯)(甲基)噻唑基(包括5-氯-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)、二甲基噻唑基(包括2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)和吡啶基(包括吡啶-3-基和吡啶-4-基)。
Y的适合的值包括二氯苯基和(二氟甲氧基)苯基。
在一个实施方案中，Y表示2,5-二氯苯基。
在一个具体实施方案中，Y表示2-(二氟甲氧基)苯基。
在一个实施方案中，Z表示氢。
在另一个实施方案中，Z不是氢。
在一个选择的实施方案中，Z表示氢；或Z表示C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，这两个部分的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在另一个实施方案中，Z表示C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，这两个部分的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，Z表示氢、氟或三氟甲基；或Z表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、吗啉基、氮杂环辛基、噻唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、苯并唑基、异唑基、噻唑基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]-嘧啶基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、嘧啶基或吡嗪基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，这两个部分的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Z1部分表示衍生自芳基、C3-7杂环-烷基或杂芳基的二价基团，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。典型地，Z1部分表示衍生自苯基、吡咯烷基、哌嗪基、吡唑基、噻唑基、三唑基、四唑基或吡啶基的二价基团，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。Z1部分的典型值部分包括式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)和(Zj)的基团：
其中
符号#表示Z1部分连接至分子其余部分的点；且
星号(*)表示任选取代基的连接点。
Z1部分的特定值包括如上所示的式(Za)、(Zc)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)和(Zj)的基团。
Z2部分表示芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。典型地，Z2表示苯基、吡咯烷基、唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、咪唑啉基、噻唑基、咪唑基、四唑基或吡啶基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
可以存在于Z、Z1或Z2部分上的任选取代基的实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、氧代、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-3亚烷二氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、氨基羰基氨基和肼基羰基。
Z、Z1或Z2部分上的任选取代基的典型实例包括卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、氧代、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-3亚烷二氧基、C1-6烷基磺酰基、氨基、二(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基羰基氨基和肼基羰基。
Z、Z1或Z2部分上的具体取代基的实例包括氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、氧代、羟基、羟基甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、亚甲二氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、甲基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、氨基羰基氨基和肼基羰基。
Z、Z1或Z2部分上的具体取代基的典型实例包括氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、氧代、羟基、羟基甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、亚甲二氧基、甲基磺酰基、氨基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、羧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基羰基氨基和肼基羰基。
Z2的典型值包括苯基、羟基苯基、氧代吡咯烷基、二氧代吡咯烷基、(羟基)(氧代)吡咯烷基、(氨基)(氧代)吡咯烷基、(氧代)唑烷基、氧代咪唑烷基、吗啉基、咪唑啉基、甲基噻唑基、甲酰基噻唑基、咪唑基、四唑基和吡啶基。
Z2的选择值包括氧代吡咯烷基和(氧代)唑烷基。在一个实施方案中，Z2表示氧代吡咯烷基。在另一个实施方案中，Z2表示(氧代)唑烷基。
Z的典型值包括氢、氟、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、氧代环己基、苯基、溴苯基、氰基苯基、硝基苯基、甲氧基苯基、二氟甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、亚甲二氧基苯基、甲基磺酰基苯基、二甲基氨基苯基、乙酰基氨基苯基、甲基磺酰基氨基苯基、羧基苯基、氨基羰基苯基、甲基氨基羰基苯基、二甲基氨基羰基苯基、氨基羰基氨基苯基、四氢呋喃基、氧代吡咯烷基、二甲基氨基-吡咯烷基、叔丁氧基羰基吡咯烷基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、哌啶基、乙基哌啶基、叔丁氧基羰基哌啶基、氨基羰基哌啶基、2-氧代-3,4-二氢喹啉基、吗啉基、氮杂环辛基、氧代噻唑啉基、呋喃基、羟基甲基呋喃基、噻吩基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、苯并唑基、甲基异唑基、二甲基异唑基、甲基噻唑基、氨基噻唑基、苯并噻唑基、甲基苯并噻唑基、氨基苯并噻唑基、咪唑基、甲基咪唑基、甲基-苯并咪唑基、二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、二甲基氨基乙基四唑基、吡啶基、氟吡啶基、氯吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、(氰基)-(甲基)吡啶基、三氟甲基吡啶基、氧代吡啶基、甲氧基吡啶基、二甲基-氨基甲基吡啶基、乙酰基氨基吡啶基、羧基吡啶基、甲氧基羰基-吡啶基、氨基羰基吡啶基、(氨基羰基)(氟)吡啶基、甲基氨基-羰基吡啶基、二甲基氨基羰基吡啶基、肼基羰基吡啶基、喹啉基、异喹啉基、(甲基)(氧代)酞嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氧代吡咯烷基苯基、二氧代吡咯烷基苯基、(羟基)(氧代)吡咯烷基苯基、(氨基)(氧代)吡咯烷基苯基、(氧代)唑烷基苯基、氧代咪唑烷基苯基、咪唑啉基苯基、甲基噻唑基苯基、甲酰基噻唑基苯基、咪唑基苯基、四唑基苯基、苯基吡咯烷基、羟基苯基哌嗪基、(甲基)(苯基)-吡唑基、氧代咪唑烷基噻唑基、羟基苯基三唑基、吗啉基四唑基、氧代吡咯烷基吡啶基、(氧代)唑烷基吡啶基、氧代咪唑烷基吡啶基、吡啶基噻唑基、吡啶基四唑基和吗啉基羰基苯基。
Z的具体值包括氢、甲基、甲基磺酰基苯基、吡啶基、氧代吡咯烷基苯基、(羟基)(氧代)吡咯烷基苯基和(氧代)唑烷基苯基。在第一个实施方案中，Z表示氢。在第二个实施方案中，Z表示甲基。在第三个实施方案中，Z表示甲基磺酰基苯基。在该实施方案的一方面，Z表示3-(甲基磺酰基)苯基。在第四个实施方案中，Z表示吡啶基。在该实施方案的一方面，Z表示吡啶-4-基。在第五个实施方案中，Z表示氧代吡咯烷基苯基。在该实施方案的一方面，Z表示3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。在第六个实施方案中，Z表示(羟基)(氧代)吡咯烷基苯基。在该实施方案的一方面，Z表示3-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。在该实施方案的另一方面，Z表示3-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。在第七个实施方案中，Z表示(氧代)唑烷基苯基。在该实施方案的一方面，Z表示3-(2-氧代-唑烷基-3-基)苯基。
一般而言，R1、R2和R3独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SF5、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb或-SO2NRbRc；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基-(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂双环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，R1、R2和R3独立地表示氢、卤素、氰基或-CO2Rd；或C1-6烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R1、R2和R3可以独立地表示C4-9杂双环烯基或(C3-7)环烷基-杂芳基-，这两个基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
可以存在于R1、R2或R3上的任选取代基的实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自卤素、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-3亚烷二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)-烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基-(C1-6)烷基]氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基氨基-羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基-(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、四唑基、氨基-羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基-氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基-磺酰基。另外的实例包括卤代(C1-6)烷基、二氟甲基、二氟乙基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基亚磺酰基、氨基(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷硫基](羟基)(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基、N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)-烷基]氨基、羟基(C1-6)烷基(C3-7)环烷基氨基、(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)-烷基]氨基、(C3-7)杂环烷基氨基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、氧代-(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基氨基、杂芳基(C1-6)烷基-氨基、(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]-氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C3-6烯基羰基氨基、双[(C3-6)烯基-羰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)环烷基羰基]氨基、N-[羧基(C1-6)-烷基]-N-[(C1-6)烷基]氨基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、(C1-6)烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基-羰基、苯基羰基、四唑基(C1-6)烷基、氨基羰基(C1-6)烷基和羟基-(C1-6)烷基氨基羰基。
特别地，R1、R2或R3可以被羧酸电子等排体或前药部分取代。表述“羧酸电子等排体或前药部分”是指结构上不同于羧酸部分的任意官能团，其被生物系统识别为与羧酸部分类似并因此能够模拟羧酸部分，或其易于在体内被生物系统转化成羧酸部分。一些常见羧酸电子等排体的概述由N.A.Meanwell在J.Med.Chem.,2011,54,2529-2591中提供(特别地参见图25和26)。适合的羧酸电子等排体或前药部分的典型实例包括式(i)～(xli)的官能团：
其中
星号(*)表示与分子其余部分的连接点；
n是0、1或2；
X表示氧或硫；
Rf表示氢、C1-6烷基或-CH2CH(OH)CH2OH；
Rg表示C1-6烷基、三氟甲基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3；
Rh表示氢、氰基或-CO2Rd，其中Rd如上文所定义；且
Rj表示氢或卤素。
在一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是2。
在一个实施方案中，X表示氧。在另一个实施方案中，X表示硫。
在一个实施方案中，Rf表示氢。在另一个实施方案中，Rf表示C1-6烷基，尤其是甲基。在另一个实施方案中，Rf是-CH2CH(OH)CH2OH。
在一个实施方案中，Rg表示C1-6烷基，尤其是甲基。在另一个实施方案中，Rg表示三氟甲基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3。在该实施方案的第一方面，Rg表示三氟甲基。在该实施方案的第二个方面，Rg表示-CH2CH2F。在该实施方案的第三个方面，Rg表示-CH2CHF2。在该实施方案的第四个方面，Rg表示-CH2CF3。在该实施方案的第五个方面，Rg表示-CF2CF3。
在一个实施方案中，Rh是氢。在另一个实施方案中，Rh表示氰基。在另一个实施方案中，Rh表示-CO2Rd，尤其是甲氧基羰基。
在一个实施方案中，Rj表示氢。在另一个实施方案中，Rj表示卤素，尤其是氯。
在一个选择的实施方案中，Ω表示四唑基，尤其是如上所述的式(xxiv)或(xxv)的C-连接的四唑基部分，特别是如上所述的式(xxiv)的基团。
在另一个实施方案中，Ω表示C1-6烷基磺酰基氨基羰基，即如上所述的式(iii)的部分，其中Rg表示C1-6烷基。
在另一个实施方案中，Ω表示C1-6烷基氨基磺酰基，即如上所述的式(x)的部分，其中Rg表示C1-6烷基。
在另一个实施方案中，Ω表示(C1-6)烷基羰基氨基磺酰基，即如上所述的式(v)的部分，其中Rg表示C1-6烷基。
Ω表示的适合羧酸电子等排体或前药部分的另外实例包括式(xlii)的官能团：
其中
星号(*)表示分子其余部分的连接点。
可以存在于R1、R2或R3上任选取代基的适合实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基和氨基磺酰基。另外的实例包括羟基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基氨基、四唑基(C1-6)烷基和氨基羰基(C1-6)烷基。
R1、R2或R3上的具体取代基的实例包括氟、氯、溴、氰基、氰基乙基、硝基、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、甲氧基甲基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基-磺酰基乙基、氧代、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基、乙酰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基-氨基、乙基氨基羰基氨基、丁基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、四唑基、氨基-羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。另外的实例包括异丙基、异丁基、二氟甲基、二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、羟基异丙基、甲氧基乙基、甲基亚磺酰基、乙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、(羟基)(甲基)丙基氨基、(羟基)-(甲氧基)(甲基)丙基氨基、(羟基)(甲硫基)丁基氨基、二甲基氨基乙基-氨基、(二甲基氨基)(甲基)丙基氨基、N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟基乙基)-氨基、羟基甲基环戊基氨基、羟基环丁基甲基氨基、(环丙基)-(羟基)丙基氨基、四氢呋喃基氨基、吗啉基乙基氨基、氧代吡咯烷基-甲基氨基、乙基二唑基氨基、甲基噻二唑基氨基、噻唑基甲基氨基、噻唑基乙基氨基、嘧啶基甲基氨基、甲基吡唑基甲基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-异丙基羰基-N-甲基氨基、乙烯基羰基氨基、双(乙烯基羰基)氨基、N-环丙基羰基-N-甲基氨基、N-(羧基甲基)-N-甲基氨基、N-(羧基乙基)-N-甲基氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲氧基羰基乙基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、异丙基羰基、环丁基羰基、苯基羰基、四唑基甲基、氨基羰基甲基和羟基乙基氨基羰基。
R1、R2或R3上的具体取代基的适合实例包括氟、氰基、甲基、羟基、甲氧基、甲基磺酰基、氧代、乙酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和氨基磺酰基。另外的实例包括羟基异丙基、四氢呋喃基氨基、四唑基甲基和氨基羰基甲基。
典型地，R1表示氢、卤素、氰基或-CO2Rd；或C1-6烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R1可以表示(C4-9)-杂双环烯基-或(C3-7)环烷基-杂芳基-，这两个基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适合地，R1表示卤素、氰基或-CO2Rd；或C1-6烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R1可以表示(C4-9)-杂双环烯基-或(C3-7)环烷基-杂芳基-，这两个基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
一般而言，R1表示卤素或氰基；或C1-6烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R1可以表示(C4-9)-杂双环烯基-或(C3-7)环烷基-杂芳基-，这两个基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更一般地，R1表示卤素或氰基；或C1-6烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R1可以表示(C4-9)-杂双环烯基-或(C3-7)环烷基-杂芳基-，这两个基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
仍然更一般地，R1表示卤素；或芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、(C4-9)杂双环烯基-、杂芳基、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)-螺杂环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
甚至更一般地，R1表示杂芳基或(C3-7)杂环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R1可以表示芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R1可以表示卤素。
在第一个实施方案中，R1表示氢。
在第二个实施方案中，R1表示卤素。在该实施方案的一方面，R1表示溴。
在第三个实施方案中，R1表示氰基。
在第四个实施方案中，R1表示-CO2Rd。
在第五个实施方案中，R1表示任选被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一方面，R1表示任选被取代的乙基。
在第六个实施方案中，R1表示任选被取代的芳基。在该实施方案的一方面，R1表示任选被取代的苯基。
在第七个实施方案中，R1表示任选被取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的一方面，R1表示任选被取代的哌啶基。
在第八个实施方案中，R1表示任选被取代的C3-7杂环烯基。在该实施方案的第一方面，R1表示任选被取代的二氢吡喃基。在该实施方案的第二个方面，R1表示任选被取代的二氢噻喃基。在该实施方案的第三个方面，R1表示任选被取代的1,2,3,6-四氢吡啶基。
在第九个实施方案中，R1表示任选被取代的(C4-9)-杂双环烯基-。在该实施方案的一方面，R1表示任选被取代的8-氮杂双环[3.2.1]辛烯基。
在第十个实施方案中，R1表示任选被取代的杂芳基。在该实施方案选择的方面，R1表示苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第十一个实施方案中，R1表示任选被取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-。在该实施方案的第一方面，R1表示任选被取代的吡咯烷基甲基苯基-。在该实施方案的第二个方面，R1表示任选被取代的哌嗪基甲基苯基-。
在第十二个实施方案中，R1表示任选被取代的杂芳基(C3-7)-杂环烷基-。在该实施方案的一方面，R1表示任选被取代的吡啶基哌嗪基-。
在第十三个实施方案中，R1表示任选被取代的(C3-7)环烷基-杂芳基-。在该实施方案的一方面，R1表示任选被取代的环己基嘧啶基-。
在第十四个实施方案中，R1表示任选被取代的(C4-7)-环烯基-杂芳基-。
在第十五个实施方案中，R1表示任选被取代的(C3-7)-杂环烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一方面，R1表示任选被取代的吗啉基噻唑基-。在该实施方案的第二个方面，R1表示任选被取代的吡咯烷基吡啶基-。在该实施方案的第三个方面，R1表示任选被取代的哌啶基吡啶基-。在该实施方案的第四个方面，R1表示任选被取代的哌嗪基吡啶基-。在该实施方案的第五个方面，R1表示任选被取代的吗啉基吡啶基-。在该实施方案的第六个方面，R1表示任选被取代的硫代吗啉基-吡啶基-。在该实施方案的第七个方面，R1表示任选被取代的二氮杂庚环基吡啶基-。在该实施方案的第八个方面，R1表示任选被取代的吡咯烷基嘧啶基-。在该实施方案的第九个方面，R1表示任选被取代的哌啶基嘧啶基-。在该实施方案的第十个方面，R1表示任选被取代的哌嗪基嘧啶基-。在该实施方案的第十一方面，R1表示任选被取代的吗啉基嘧啶基-。在该实施方案的第十二个方面，R1表示任选被取代的硫代吗啉基-嘧啶基-。在该实施方案的第十三个方面，R1表示任选被取代的二氮杂庚环基嘧啶基-。在该实施方案的第十四个方面，R1表示任选被取代的硫杂二氮杂庚环基嘧啶基-。
在第十六个实施方案中，R1表示任选被取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一方面，R1表示任选被取代的吗啉基甲基噻吩基-。在该实施方案的第二个方面，R1表示任选被取代的吗啉基乙基吡唑基-。
在第十七个实施方案中，R1表示任选被取代的(C3-7)-杂环烯基-杂芳基-。
在第十八个实施方案中，R1表示任选被取代的(C4-9)-杂双环烷基-杂芳基-。
在第十九个实施方案中，R1表示任选被取代的(C4-9)-螺杂环烷基-杂芳基-。
适合地，R1表示氢、溴、氰基或-CO2Rd；或乙基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基-哌嗪基、吡咯烷基吡啶基、哌啶基吡啶基、哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基吡啶基、二氮杂庚环基吡啶基、吡咯烷基-嘧啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、二氮杂庚环基嘧啶基、硫杂二氮杂庚环基嘧啶基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、2-氧杂5-氮杂双环[2.2.1]-庚烷基嘧啶基、2-氧杂6-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基、2-氧杂6-氮杂螺[3.4]-辛烷基嘧啶基、2-氧杂6-氮杂螺[3.5]壬烷基嘧啶基或2-氧杂7-氮杂螺[3.5]-壬烷基嘧啶基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R1可以表示氯,三氟甲基、-ORa、-SO2Ra或-CONRbRc；或甲基、二氢吡喃基、二氢噻喃基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烯基、二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环己二烯基、二氢吡咯并[3,4-b]吡啶基、咪唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基、吗啉基甲基苯基、环丙基嘧啶基、环丁基嘧啶基、环戊基嘧啶基、环己基嘧啶基、环己烯基-嘧啶基、吗啉基噻唑基、氮杂环丁烷基吡啶基、异噻唑烷基吡啶基、咪唑烷基吡啶基、氧杂环丁烷基嘧啶基、氮杂环丁烷基嘧啶基、四氢呋喃基-嘧啶基、异噻唑烷基嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、氮杂环丁烷基甲基-吡啶基、哌嗪基甲基吡啶基、吗啉基甲基吡啶基、硫代吗啉基-甲基吡啶基、吗啉基甲基嘧啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基嘧啶基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基嘧啶基、2-氧杂6-氮杂螺[3.4]辛烷基吡啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基嘧啶基或7-氧杂2-氮杂螺[3.5]壬烷基嘧啶基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
明确地，R1表示溴；或苯基、哌啶基、二氢吡喃基、二氢噻喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烯基、吲哚基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、环己基嘧啶基、吗啉基噻唑基、哌啶基吡啶基、哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、吡咯烷基嘧啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二氮杂庚环基-嘧啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基-嘧啶基、3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基-嘧啶基或2-氧杂6-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
示例性地，R1表示吡啶基、哌嗪基嘧啶基或二氮杂庚环基嘧啶基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
R1上的任选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自卤素、氰基、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基-羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、四唑基、氨基羰基和C1-6烷基-磺酰基氨基羰基。另外的实例包括卤代(C1-6)烷基、二氟甲基、二氟乙基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷基亚磺酰基、氨基(C1-6)-烷基、C1-6烷基氨基、羟基(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷硫基](羟基)(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基、N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、羟基(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基氨基、(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)烷基]氨基、(C3-7)-杂环烷基氨基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、氧代(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基氨基、杂芳基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基-(C1-6)烷基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基、C3-6烯基羰基氨基、双[(C3-6)烯基羰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)环烷基羰基]-氨基、N-[羧基(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基]氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、(C1-6)-烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基、甲酰基、(C3-7)环烷基羰基、苯基羰基、四唑基(C1-6)烷基、氨基羰基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基羰基、羟基(C1-6)-烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基和氨基磺酰基。
R1上的任选取代基的选择的实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基和C2-6烷氧基-羰基。另外的实例包括羟基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基氨基、四唑基(C1-6)烷基、氨基羰基(C1-6)烷基和氨基磺酰基。
R1上任选取代基的适合实例包括1、2或3个独立地选自C1-6烷氧基和氧代的取代基。
R1上的具体取代基的典型实例1、2或3个取代基，其独立地选自氟、氯、氰基、氰基乙基、甲基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、甲氧基、异丙氧基、三氟乙氧基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基、甲基磺酰基氨基、乙酰基、羧基、羧基-甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙氧基-羰基甲基、乙氧基羰基乙基、四唑基、氨基羰基和甲基磺酰基-氨基羰基。另外的实例包括乙基、异丙基、异丁基、二氟甲基、二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、羟基异丙基、甲氧基甲基、甲氧基-乙基、甲基亚磺酰基、乙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、(羟基)-(甲基)丙基氨基、(羟基)(甲氧基)(甲基)丙基氨基、(羟基)(甲硫基)-丁基氨基、二甲基氨基乙基氨基、(二甲基氨基)(甲基)丙基氨基、N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟基乙基)氨基、羟基甲基环戊基氨基、羟基环丁基甲基氨基、(环丙基)(羟基)丙基氨基、四氢呋喃基-氨基、吗啉基乙基氨基、氧代吡咯烷基甲基氨基、乙基二唑基氨基、甲基噻二唑基氨基、噻唑基甲基氨基、噻唑基乙基氨基、嘧啶基甲基-氨基、甲基吡唑基甲基氨基、乙酰基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-异丙基-羰基-N-甲基氨基、乙烯基羰基氨基、双(乙烯基羰基)氨基、N-环丙基羰基-N-甲基氨基、N-(羧基甲基)-N-甲基氨基、N-(羧基乙基)-N-甲基氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲氧基羰基乙基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、甲酰基、异丙基羰基、环丁基羰基、苯基羰基、四唑基甲基、氨基羰基甲基、甲基氨基羰基、羟基乙基氨基-羰基、二甲基氨基羰基和氨基磺酰基。
R1上的具体取代基的选择的实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自氟、氰基、甲基、羟基、甲氧基、甲基磺酰基、氧代、乙酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。另外的实例包括羟基异丙基、四氢呋喃基-氨基、四唑基甲基、氨基羰基甲基和氨基磺酰基。
R1上的具体取代基的适合实例包括1、2或3个独立地选自甲氧基和氧代的取代基。
R1的选择值包括氢、溴、氰基、-CO2Rd、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、氯苯基、羟基苯基、乙酰基苯基、氨基羰基-苯基、氧代哌啶基、甲基磺酰基哌嗪基、吗啉基、叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、甲基吲唑基、二甲基异唑基、甲基咪唑基、吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、(氰基)(甲基)吡啶基、二甲基-吡啶基、三氟甲基吡啶基、乙烯基吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲氧基)-(甲基)吡啶基、异丙氧基吡啶基、三氟乙氧基吡啶基、(甲基)(三氟-乙氧基)吡啶基、氧代吡啶基、(甲基)(氧代)吡啶基、(二甲基)(氧代)吡啶基、氨基吡啶基、二甲基氨基吡啶基、甲氧基乙基氨基吡啶基、N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基吡啶基、甲基磺酰基氨基吡啶基、羧基-吡啶基、喹啉基、羟基哒嗪基、嘧啶基、甲氧基嘧啶基、氧代嘧啶基、氨基嘧啶基、二甲基氨基嘧啶基、甲氧基乙基氨基-嘧啶基、羟基吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基哌嗪基、吡咯烷基吡啶基、羟基吡咯烷基吡啶基、哌啶基-吡啶基、乙酰基哌啶基吡啶基、哌嗪基吡啶基、(甲基)(哌嗪基)-吡啶基、氰基乙基哌嗪基吡啶基、三氟乙基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基乙基哌嗪基吡啶基、氧代哌嗪基吡啶基、乙酰基哌嗪基吡啶基、(叔丁氧基羰基哌嗪基)-(甲基)吡啶基、羧基甲基哌嗪基吡啶基、羧基乙基哌嗪基吡啶基、乙氧基羰基甲基哌嗪基吡啶基、乙氧基羰基乙基哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基吡啶基、氧代硫代吗啉基吡啶基、二氧代硫代吗啉基吡啶基、氧代二氮杂庚环基吡啶基、羟基吡咯烷基嘧啶基、羧基哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、甲基磺酰基哌嗪基-嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、叔丁氧基羰基哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、二氧代硫代吗啉基嘧啶基、氧代二氮杂庚环基嘧啶基、二氧代硫杂二氮杂庚环基嘧啶基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、2-氧杂5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基嘧啶基、2-氧杂6-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基、2-氧杂6-氮杂螺[3.4]辛烷基嘧啶基、2-氧杂6-氮杂螺[3.5]壬烷基嘧啶基和2-氧杂7-氮杂螺[3.5]壬烷基嘧啶基。另外的值包括氯、氟甲基、-ORa、-SO2Ra、-CONRbRc、N-异丙基-羰基-N-甲基氨基甲基、N-环丙基羰基-N-甲基氨基甲基、甲基亚磺酰基苯基、甲基磺酰基苯基、(甲基)(甲基磺酰基)苯基、乙烯基羰基氨基苯基、叔丁氧基羰基氨基苯基、苯基羰基苯基、氨基磺酰基苯基、甲基磺酰基哌啶基、乙酰基哌啶基、异丙基-羰基哌啶基、环丁基羰基哌啶基、甲氧基羰基哌啶基、叔丁氧基羰基哌啶基、二氢吡喃基、二氢噻喃基、甲基磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、甲基磺酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烯基、叔丁氧基羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烯基、甲基噻吩基、二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环己二烯基、氧代吲哚基、氧代二氢吡咯并[3,4-b]吡啶基、羟基异丙基吡啶基、甲基磺酰基吡啶基、(二氟甲基)(氧代)吡啶基、(氧代)(三氟甲基)吡啶基、(甲氧基)(氧代)吡啶基、乙酰基氨基吡啶基、双(乙烯基羰基)氨基吡啶基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基吡啶基、甲酰基吡啶基、氨基羰基吡啶基、(氨基羰基)(甲基)吡啶基、甲基氨基羰基吡啶基、羟基乙基氨基羰基吡啶基、二甲基氨基-羰基吡啶基、(异丙基)(甲基)嘧啶基、(异丁基)(甲基)嘧啶基、羟基异丙基嘧啶基、(甲氧基甲基)(甲基)嘧啶基、(甲氧基乙基)-(甲基)嘧啶基、甲基磺酰基嘧啶基、二氧代嘧啶基、乙基氨基-嘧啶基、羟基乙基氨基嘧啶基、羟基丙基氨基嘧啶基、(羟基)(甲基)丙基氨基嘧啶基、(羟基)(甲氧基)(甲基)丙基氨基-嘧啶基、(羟基)(甲硫基)丁基氨基嘧啶基、二甲基氨基乙基氨基-嘧啶基、(二甲基氨基)(甲基)丙基氨基嘧啶基、N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟基乙基)氨基嘧啶基、羟基甲基环戊基氨基嘧啶基、羟基环丁基甲基氨基嘧啶基、(环丙基)(羟基)丙基氨基-嘧啶基、四氢呋喃基氨基嘧啶基、吗啉基乙基氨基嘧啶基、氧代吡咯烷基甲基氨基嘧啶基、乙基二唑基氨基嘧啶基、甲基-噻二唑基氨基嘧啶基、噻唑基甲基氨基嘧啶基、噻唑基乙基氨基-嘧啶基、嘧啶基甲基氨基嘧啶基、甲基吡唑基甲基氨基-嘧啶基、乙酰基氨基嘧啶基、N-乙酰基-N-甲基氨基嘧啶基、N-(羧基甲基)-N-甲基氨基嘧啶基、N-(羧基乙基)-N-甲基氨基-嘧啶基、甲氧基羰基乙基氨基嘧啶基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)-氨基嘧啶基、吡嗪基、甲基咪唑基甲基、三唑基甲基、甲基吡啶基-甲基、甲氧基吡啶基甲基、吗啉基甲基苯基、(环丙基)(甲基)-嘧啶基、羟基环丁基嘧啶基、(环戊基)(甲基)嘧啶基、羧基-环己基嘧啶基、羧基环己烯基嘧啶基、吗啉基噻唑基、氧代吡咯烷基吡啶基、二氧代异噻唑烷基吡啶基、氧代咪唑烷基吡啶基、(羟基)(甲基)哌啶基吡啶基、羧基哌啶基吡啶基、(羧基)(甲基)-哌啶基吡啶基、(氯)(哌嗪基)吡啶基、二氟乙基哌嗪基吡啶基、(甲基)(氧代哌嗪基)吡啶基、(甲基)(吗啉基)吡啶基、氧代吗啉基-吡啶基、(甲基)(硫代吗啉基)吡啶基、(甲基)(氧代硫代吗啉基)吡啶基、羟基氧杂环丁烷基嘧啶基、羟基氮杂环丁烷基嘧啶基、羟基甲基氮杂环丁烷基-嘧啶基、(叔丁氧基羰基)(羟基)氮杂环丁烷基嘧啶基、(甲基)-(四氢呋喃基)嘧啶基、羟基甲基吡咯烷基嘧啶基、甲氧基-吡咯烷基嘧啶基、甲氧基甲基吡咯烷基嘧啶基、氧代吡咯烷基-嘧啶基、(甲基)(氧代)吡咯烷基嘧啶基、二甲基氨基吡咯烷基-嘧啶基、羧基吡咯烷基嘧啶基、二氧代异噻唑烷基嘧啶基、羟基四氢吡喃基嘧啶基、二氟哌啶基嘧啶基、羟基哌啶基嘧啶基、羟基甲基哌啶基嘧啶基、甲氧基-哌啶基嘧啶基、氧代哌啶基嘧啶基、(羧基)(甲基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(羟基)哌啶基嘧啶基、(氨基)(羧基)哌啶基-嘧啶基、(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、氨基羰基哌啶基-嘧啶基、羟基乙基哌嗪基嘧啶基、(甲基)(氧代哌嗪基)嘧啶基、羧基甲基哌嗪基嘧啶基、羧基乙基哌嗪基嘧啶基、四唑基-甲基哌嗪基嘧啶基、氨基羰基甲基哌嗪基嘧啶基、甲基-吗啉基嘧啶基、二甲基吗啉基嘧啶基、氧代吗啉基嘧啶基、羟基甲基氮杂环丁烷基羰基吡啶基、哌嗪基羰基吡啶基、甲基-哌嗪基羰基吡啶基、吗啉基羰基吡啶基、硫代吗啉基羰基-吡啶基、二氧代硫代吗啉基羰基吡啶基、(甲基)(吗啉基甲基)-嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、乙氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[3.2.1]-辛烷基嘧啶基、氧代-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基嘧啶基、氧代-2-氧杂6-氮杂螺[3.4]辛烷基吡啶基、二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷基嘧啶基、羧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基和7-氧杂2-氮杂螺[3.5]壬烷基嘧啶基。
R1的明确值包括溴、叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、甲基吡唑基、氰基吡啶基、甲氧基吡啶基、氧代吡啶基、哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、羧基哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、甲基磺酰基哌嗪基嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、氧代二氮杂庚环基嘧啶基和2-氧杂6-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基。另外的值包括氨基磺酰基苯基、甲基磺酰基哌啶基、乙酰基哌啶基、叔丁氧基羰基哌啶基、二氢吡喃基、二氢噻喃基、甲基磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、甲基磺酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烯基、叔丁氧基羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烯基、氧代吲哚基、羟基异丙基嘧啶基、四氢呋喃基氨基嘧啶基、羧基环己基-嘧啶基、吗啉基噻唑基、羧基哌啶基吡啶基、(羧基)(甲基)-哌啶基吡啶基、(甲基)(氧代哌嗪基)吡啶基、甲氧基吡咯烷基嘧啶基、羧基吡咯烷基嘧啶基、二氟哌啶基嘧啶基、(羧基)(甲基)-哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟基)哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)-(甲基)哌啶基嘧啶基、羧基甲基哌嗪基嘧啶基、羧基乙基-哌嗪基嘧啶基、四唑基甲基哌嗪基嘧啶基、氨基羰基甲基-哌嗪基嘧啶基、二甲基吗啉基嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[3.1.0]-己烷基嘧啶基、乙氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基嘧啶基、氧代-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基嘧啶基和羧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基。
R1的示例性值包括甲氧基吡啶基、氧代吡啶基、哌嗪基嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基和氧代二氮杂庚环基嘧啶基。
典型地，R2表示氢、卤素或任选被取代的C1-6烷基。
R2上的任选取代基的典型实例包括C2-6烷氧基羰基。
R2上的具体取代基的典型实例包括乙氧基羰基。
在第一个实施方案中，R2表示氢。在第二个实施方案中，R2表示卤素。在该实施方案的一方面，R2表示氟。在第三个实施方案中，R2表示任选被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一方面，R2表示单取代的甲基或单取代的乙基。
R2的选择值包括氢、氟和乙氧基羰基乙基。
在一个具体实施方案中，R3表示氢。
适合地，R4表示氢或甲基。
在第一个实施方案中，R4表示氢。在第二个实施方案中，R4表示C1-6烷基，尤其是甲基。
适合地，R5表示氢、甲基或乙基。
在第一个实施方案中，R5表示氢。在第二个实施方案中，R5表示C1-6烷基，尤其是甲基或乙基。在该实施方案的一方面，R5表示甲基。在该实施方案的另一方面，R5表示乙基。
Ra、Rb、Rc、Rd或Re或杂环部分-NRbRc上的适合取代基的典型实例包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、三氟甲基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷基羰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。
Ra、Rb、Rc、Rd或Re或杂环部分-NRbRc上的具体取代基的典型实例包括氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、羟基甲基、羟基乙基、氨基甲基、氰基、三氟甲基、氧代、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、乙酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基和二甲基氨基羰基。
适合地，Ra表示C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Ra的选择值包括甲基、乙基、苄基和异吲哚基丙基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Ra上适合的取代基的选择的实例包括C1-6烷氧基和氧代。
Ra上具体取代基的选择的实例包括甲氧基和氧代。
在一个实施方案中，Ra表示任选被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一方面，Ra理想地表示未取代的C1-6烷基，尤其是甲基。在该实施方案的另一方面，Ra理想地表示取代的C1-6烷基，例如甲氧基乙基。在另一个实施方案中，Ra表示任选被取代的芳基。在该实施方案的一方面，Ra表示未取代的芳基，尤其是苯基。在该实施方案的另一方面，Ra表示单取代的芳基，尤其是甲基苯基。在另一个实施方案中，Ra表示任选被取代的芳基(C1-6)烷基，理想地是未取代的芳基(C1-6)烷基，尤其是苄基。在另一个实施方案中，Ra表示任选被取代的杂芳基。在另一个实施方案中，Ra表示任选被取代的杂芳基(C1-6)烷基，例如二氧代异吲哚基丙基。
Ra的具体值包括甲基、甲氧基乙基、苄基和二氧代异吲哚基丙基。
在一个具体的方面，Rb表示氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的选择值包括氢；或C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的典型值包括氢和C1-6烷基。
示例性地，Rb表示氢或三氟甲基；或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、苄基、苯基乙基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基甲基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、噻唑烷基甲基、咪唑烷基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、四氢喹啉基甲基、哌嗪基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、吡啶基、吲哚基甲基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基或吡啶基乙基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的有代表性的值包括氢；或甲基、乙基、正丙基、苄基、吡咯烷基或吗啉基丙基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb上适合的取代基的选择的实例包括C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、氰基、C2-6烷氧基羰基、二-(C1-6)烷基氨基和C2-6烷氧基羰基氨基。
Rb上具体取代基的选择的实例包括甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、氰基、叔丁氧基羰基、二甲基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
Rb的具体值包括氢、甲基、甲氧基乙基、甲硫基乙基、甲基亚磺酰基乙基、甲基磺酰基乙基、羟基乙基、氰基乙基、二甲基氨基-乙基、叔丁氧基羰基氨基乙基、二羟基丙基、苄基、吡咯烷基、叔丁氧基羰基吡咯烷基和吗啉基丙基。
在一个实施方案中，Rb表示氢。在另一个实施方案中，Rb表示C1-6烷基，尤其是甲基。
Rc的选择值包括氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在一个具体的方面，Rc表示氢、C1-6烷基或C3-7环烷基。
Rc的有代表性的值包括氢；或甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基和哌啶基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rc上适合的取代基的选择的实例包括C2-6烷基羰基和C2-6烷氧基羰基。
Rc上具体取代基的选择的实例包括乙酰基和叔丁氧基羰基。
Rc的具体值包括氢、甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、乙酰基哌啶基和叔丁氧基羰基哌啶基。
适合地，Rc表示氢或C1-6烷基。在一个实施方案中，Rc是氢。在另一个实施方案中，Rc表示C1-6烷基，尤其是甲基或乙基，特别是甲基。在另一个实施方案中，Rc表示C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
或者，部分-NRbRc可以适合地表示氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、唑烷-3-基、异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
杂环部分-NRbRc上适合的取代基的选择的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基、C2-6烷基羰基-氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基-磺酰基氨基和氨基羰基。
杂环部分-NRbRc上具体取代基的选择的实例包括甲基、甲基磺酰基、羟基、羟基甲基、氨基甲基、氰基、氧代、乙酰基、羧基、乙氧基羰基、氨基、乙酰基氨基、乙酰基氨基甲基、叔丁氧基-羰基氨基、甲基磺酰基氨基和氨基羰基。
-NRbRc部分的具体值包括氮杂环丁烷-1-基、羟基氮杂环丁烷-1-基、羟基甲基氮杂环丁烷-1-基、(羟基)(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基、氨基甲基-氮杂环丁烷-1-基、氰基氮杂环丁烷-1-基、羧基氮杂环丁烷-1-基、氨基氮杂环丁烷-1-基、氨基羰基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、氨基甲基吡咯烷-1-基、氧代吡咯烷-1-基、乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基、叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基、氧代-唑烷-3-基、羟基异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、氧代噻唑烷-3-基、二氧代-异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、羟基哌啶-1-基、羟基甲基哌啶-1-基、氨基哌啶-1-基、乙酰基氨基哌啶-1-基、叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基、甲基磺酰基氨基哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、甲基哌嗪-1-基、甲基磺酰基哌嗪-1-基、氧代哌嗪-1-基、乙酰基哌嗪-1-基、乙氧基羰基哌嗪-1-基和氧代高哌嗪-1-基。
适合地，Rd表示氢；或C1-6烷基、芳基或杂芳基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rd的适合值的选择的实例包括氢、甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、噻唑烷基、噻吩基、咪唑基和噻唑基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rd上适合的取代基的选择的实例包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、C2-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基。
Rd上具体取代基的选择的实例包括氟、甲基、甲氧基、氧代、乙酰氧基和二甲基氨基。
在一个实施方案中，Rd表示氢。在另一个实施方案中，Rd表示任选被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一方面，Rd理想地表示未取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基或叔丁基，尤其是甲基。在该实施方案的另一方面，Rd理想地表示取代的C1-6烷基，例如取代的甲基或取代的乙基，包括乙酰氧基甲基、二甲基氨基甲基和三氟乙基。在另一个实施方案中，Rd表示任选被取代的芳基。在该实施方案的一方面，Rd表示未取代的芳基，尤其是苯基。在该实施方案的另一方面，Rd表示单取代的芳基，尤其是甲基苯基。在该实施方案的另一方面，Rd表示二取代的芳基，例如二甲氧基苯基。在另一个实施方案中，Rd表示任选被取代的杂芳基，例如噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基或噻唑基。在另一个实施方案中，Rd表示任选被取代的C3-7环烷基，例如环丙基或环丁基。在另一个实施方案中，Rd表示任选被取代的C3-7杂环烷基，例如噻唑烷基或氧代-噻唑烷基。
Rd上具体取代基的选择的实例包括氢、甲基、乙酰氧基-甲基、二甲基氨基甲基、乙基、三氟乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、二甲氧基苯基、噻唑烷基、氧代噻唑烷基、噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基和噻唑基。
适合地，Re表示C1-6烷基或芳基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Re上适合的取代基的选择的实例包括C1-6烷基，尤其是甲基。
在一个实施方案中，Re表示任选被取代的C1-6烷基，理想地为未取代的C1-6烷基，例如甲基或丙基，尤其是甲基。在另一个实施方案中，Re表示任选被取代的芳基。在该实施方案的一方面，Re表示未取代的芳基，尤其是苯基。在该实施方案的另一方面，Re表示单取代的芳基，尤其是甲基苯基。在另一个实施方案中，Re表示任选被取代的杂芳基。
Re的选择值包括甲基、丙基和甲基苯基。
根据本发明的一小类化合物表示为式(IIA)的化合物，及其N-氧化物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶体：
其中
R11表示卤素或氰基；或C1-6烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、(C4-9)杂双环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)-烷基-芳基-、杂芳基-(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R15和R16独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、芳基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、C3-6杂环烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基；且
E、Q和Z如上文所定义。
适合地，R11表示卤素或氰基；或C1-6烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基-(C3-7)杂环烷基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C3-7)-杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)-杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)-螺杂环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适合地，R11表示卤素或氰基；或C1-6烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基-(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环-烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R11可以表示(C4-9)杂双环烯基-或(C3-7)-环烷基-杂芳基-，这两个基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
可以存在于R11上的任选取代基的实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自卤素、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-3亚烷二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]-氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基-氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、四唑基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。另外的实例包括二氟甲基、二氟乙基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基亚磺酰基、羟基(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷硫基]-(羟基)(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基、N-[二(C1-6)烷基氨基-(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、羟基(C1-6)烷基(C3-7)环烷基氨基、(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)烷基]氨基、(C3-7)杂环烷基氨基、(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基氨基、氧代(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基-杂芳基氨基、杂芳基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基、C3-6烯基羰基氨基、双[(C3-6)烯基-羰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)环烷基羰基]氨基、N-[羧基(C1-6)-烷基]-N-[(C1-6)烷基]氨基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)-烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、(C3-7)环烷基羰基、苯基羰基、四唑基(C1-6)-烷基、氨基羰基(C1-6)烷基和羟基(C1-6)烷基氨基羰基。
可以存在于R11上任选取代基的适合实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)-烷基、C2-6烷氧基羰基和氨基磺酰基。另外的实例包括羟基-(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基氨基、四唑基(C1-6)烷基和氨基羰基(C1-6)-烷基。
R11上的具体取代基的实例包括氟、氯、溴、氰基、氰基乙基、硝基、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、甲氧基甲基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基-磺酰基乙基、氧代、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基、乙酰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基-氨基、乙基氨基羰基氨基、丁基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、四唑基、氨基-羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。另外的实例包括异丙基、异丁基、二氟甲基、二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、羟基异丙基、甲氧基乙基、甲基亚磺酰基、乙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、(羟基)(甲基)丙基氨基、(羟基)-(甲氧基)(甲基)丙基氨基、(羟基)(甲硫基)丁基氨基、二甲基氨基乙基-氨基、(二甲基氨基)(甲基)丙基氨基、N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟基乙基)-氨基、羟基甲基环戊基氨基、羟基环丁基甲基氨基、(环丙基)-(羟基)丙基氨基、四氢呋喃基氨基、吗啉基乙基氨基、氧代吡咯烷基-甲基氨基、乙基二唑基氨基、甲基噻二唑基氨基、噻唑基甲基氨基、噻唑基乙基氨基、嘧啶基甲基氨基、甲基吡唑基甲基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-异丙基羰基-N-甲基氨基、乙烯基羰基氨基、双(乙烯基羰基)氨基、N-环丙基羰基-N-甲基氨基、N-(羧基甲基)-N-甲基氨基、N-(羧基乙基)-N-甲基氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲氧基羰基乙基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、异丙基羰基、环丁基羰基、苯基羰基、四唑基甲基、氨基羰基甲基和羟基乙基氨基羰基。
R11上的具体取代基的适合实例包括氟、氰基、甲基、羟基、甲氧基、甲基磺酰基、氧代、乙酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和氨基磺酰基。另外的实例包括羟基异丙基、四氢呋喃基氨基、四唑基甲基和氨基羰基甲基。
一般而言，R11表示C1-6烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基-(C3-7)杂环烷基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R11可以表示(C4-9)杂双环烯基-或(C3-7)环烷基-杂芳基-，这两个基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R11可以表示卤素。
更一般地，R11表示C1-6烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基-(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂-环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R11可以表示(C4-9)杂双环烯基-或(C3-7)-环烷基-杂芳基-，这两个基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R11可以表示卤素。
仍然更一般地，R11表示卤素；或芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、(C4-9)杂双环烯基-、杂芳基、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)-螺杂环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
甚至更一般地，R11表示杂芳基或(C3-7)杂环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R11可以表示芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R11可以表示卤素。
在第一个实施方案中，R11表示卤素。在该实施方案的一方面，R11表示溴。
在第二个实施方案中，R11表示氰基。
在第三个实施方案中，R11表示任选被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一方面，R11表示任选被取代的乙基。
在第四个实施方案中，R11表示任选被取代的芳基。在该实施方案的一方面，R11表示任选被取代的苯基。
在第五个实施方案中，R11表示任选被取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的一方面，R11表示任选被取代的哌啶基。
在第六个实施方案中，R11表示任选被取代的C3-7杂环烯基。在该实施方案的第一方面，R11表示任选被取代的二氢吡喃基。在该实施方案的第二个方面，R11表示任选被取代的二氢噻喃基。在该实施方案的第三个方面，R11表示任选被取代的1,2,3,6-四氢吡啶基。
在第七个实施方案中，R11表示任选被取代的(C4-9)-杂双环烯基-。在该实施方案的一方面，R11表示任选被取代的8-氮杂双环[3.2.1]辛烯基。
在第八个实施方案中，R11表示任选被取代的杂芳基。在该实施方案选择的方面，R11表示苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第九个实施方案中，R11表示任选被取代的(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-。在该实施方案的第一方面，R11表示任选被取代的吡咯烷基甲基苯基-。在该实施方案的第二个方面，R11表示任选被取代的哌嗪基甲基苯基-。
在第十个实施方案中，R11表示任选被取代的杂芳基(C3-7)-杂环烷基-。在该实施方案的一方面，R11表示任选被取代的吡啶基-哌嗪基-。
在第十一个实施方案中，R11表示任选被取代的(C3-7)环烷基-杂芳基-。在该实施方案的一方面，R11表示任选被取代的环己基嘧啶基-。
在第十二个实施方案中，R11表示任选被取代的(C4-7)环烯基-杂芳基-。
在第十三个实施方案中，R11表示任选被取代的(C3-7)-杂环烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一方面，R11表示任选被取代的吗啉基噻唑基-。在该实施方案的第二个方面，R11表示任选被取代的吡咯烷基吡啶基-。在该实施方案的第三个方面，R11表示任选被取代的哌啶基吡啶基-。在该实施方案的第四个方面，R11表示任选被取代的哌嗪基吡啶基-。在该实施方案的第五个方面，R11表示任选被取代的吗啉基-吡啶基-。在该实施方案的第六个方面，R11表示任选被取代的硫代吗啉基吡啶基-。在该实施方案的第七个方面，R11表示任选被取代的二氮杂庚环基吡啶基-。在该实施方案的第八个方面，R11表示任选被取代的吡咯烷基嘧啶基-。在该实施方案的第九个方面，R11表示任选被取代的哌啶基嘧啶基-。在该实施方案的第十个方面，R11表示任选被取代的哌嗪基嘧啶基-。在该实施方案的第十一方面，R11表示任选被取代的吗啉基嘧啶基-。在该实施方案的第十二个方面，R11表示任选被取代的硫代吗啉基嘧啶基-。在该实施方案的第十三个方面，R11表示任选被取代的二氮杂庚环基嘧啶基-。在该实施方案的第十四个方面，R11表示任选被取代的硫杂二氮杂庚环基嘧啶基-。
在第十四个实施方案中，R11表示任选被取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一方面，R11表示任选被取代的吗啉基甲基噻吩基-。在该实施方案的第二个方面，R11表示任选被取代的吗啉基乙基吡唑基-。
在第十五个实施方案中，R11表示任选被取代的(C3-7)-杂环烯基-杂芳基-。
在第十六个实施方案中，R11表示任选被取代的(C4-9)-杂双环烷基-杂芳基-。
在第十七个实施方案中，R11表示任选被取代的(C4-9)-螺杂环烷基-杂芳基-。
适合地，R11表示溴或氰基；或乙基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基-哌嗪基、吡咯烷基吡啶基、哌啶基吡啶基、哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基吡啶基、二氮杂庚环基吡啶基、吡咯烷基-嘧啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、二氮杂庚环基嘧啶基、硫杂二氮杂庚环基嘧啶基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、2-氧杂5-氮杂双环[2.2.1]-庚烷基嘧啶基、2-氧杂6-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基、2-氧杂6-氮杂螺[3.4]-辛烷基嘧啶基、2-氧杂6-氮杂螺[3.5]壬烷基嘧啶基或2-氧杂7-氮杂螺[3.5]-壬烷基嘧啶基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代.另外，R11可以表示氯,三氟甲基、-ORa、-SO2Ra或-CONRbRc；或甲基、二氢吡喃基、二氢噻喃基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烯基、二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环己二烯基、二氢吡咯并[3,4-b]吡啶基、咪唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基、吗啉基甲基苯基、环丙基嘧啶基、环丁基嘧啶基、环戊基嘧啶基、环己基嘧啶基、环己烯基-嘧啶基、吗啉基噻唑基、氮杂环丁烷基吡啶基、异噻唑烷基吡啶基、咪唑烷基吡啶基、氧杂环丁烷基嘧啶基、氮杂环丁烷基嘧啶基、四氢呋喃基-嘧啶基、异噻唑烷基嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、氮杂环丁烷基甲基-吡啶基、哌嗪基甲基吡啶基、吗啉基甲基吡啶基、硫代吗啉基-甲基吡啶基、吗啉基甲基嘧啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基嘧啶基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基嘧啶基、2-氧杂6-氮杂螺[3.4]辛烷基吡啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基嘧啶基或7-氧杂2-氮杂螺[3.5]壬烷基嘧啶基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
明确地，R11表示溴；或苯基、哌啶基、二氢吡喃基、二氢噻喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烯基、吲哚基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、环己基嘧啶基、吗啉基噻唑基、哌啶基吡啶基、哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、吡咯烷基嘧啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二氮杂庚环基-嘧啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基-嘧啶基、3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基-嘧啶基或2-氧杂6-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
示例性地，R11表示吡啶基、哌嗪基嘧啶基或二氮杂庚环基-嘧啶基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
R11上任选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自卤素、氰基、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基-羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、四唑基、氨基羰基和C1-6烷基-磺酰基氨基羰基。另外的实例包括二氟甲基、二氟乙基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基氨基、羟基(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷硫基]-(羟基)(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基、N-[二(C1-6)烷基氨基-(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、羟基(C1-6)烷基(C3-7)环烷基氨基、(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)烷基]氨基、(C3-7)杂环烷基氨基、(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基氨基、氧代(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基-杂芳基氨基、杂芳基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基、C3-6烯基羰基-氨基、双[(C3-6)烯基羰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)环烷基羰基]-氨基、N-[羧基(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基]氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、甲酰基、(C3-7)环烷基羰基、苯基羰基、四唑基(C1-6)烷基、氨基羰基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基和氨基磺酰基。
R1上任选取代基的选择的实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基和C2-6烷氧基-羰基。另外的实例包括羟基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基氨基、四唑基(C1-6)烷基、氨基羰基(C1-6)烷基和氨基磺酰基。
R11上任选取代基的适合实例包括1、2或3个独立地选自C1-6烷氧基和氧代的取代基。
R11上任选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自氟、氯、氰基、氰基乙基、甲基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、甲氧基、异丙氧基、三氟乙氧基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基、甲基磺酰基氨基、乙酰基、羧基、羧基-甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙氧基-羰基甲基、乙氧基羰基乙基、四唑基、氨基羰基和甲基磺酰基-氨基羰基。另外的实例包括乙基、异丙基、异丁基、二氟甲基、二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、羟基异丙基、甲氧基甲基、甲氧基-乙基、甲基亚磺酰基、乙基氨基、羟基乙基氨基、羟基丙基氨基、(羟基)-(甲基)丙基氨基、(羟基)(甲氧基)(甲基)丙基氨基、(羟基)(甲硫基)-丁基氨基、二甲基氨基乙基氨基、(二甲基氨基)(甲基)丙基氨基、N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟基乙基)氨基、羟基甲基环戊基氨基、羟基环丁基甲基氨基、(环丙基)(羟基)丙基氨基、四氢呋喃基-氨基、吗啉基乙基氨基、氧代吡咯烷基甲基氨基、乙基二唑基氨基、甲基噻二唑基氨基、噻唑基甲基氨基、噻唑基乙基氨基、嘧啶基甲基-氨基、甲基吡唑基甲基氨基、乙酰基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-异丙基-羰基-N-甲基氨基、乙烯基羰基氨基、双(乙烯基羰基)氨基、N-环丙基羰基-N-甲基氨基、N-(羧基甲基)-N-甲基氨基、N-(羧基乙基)-N-甲基氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲氧基羰基乙基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、甲酰基、异丙基羰基、环丁基羰基、苯基羰基、四唑基甲基、氨基羰基甲基、甲基氨基羰基、羟基乙基氨基-羰基、二甲基氨基羰基和氨基磺酰基。
R11上具体取代基的选择的实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自氟、氰基、甲基、羟基、甲氧基、甲基磺酰基、氧代、乙酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。另外的实例包括羟基异丙基、四氢呋喃基-氨基、四唑基甲基、氨基羰基甲基和氨基磺酰基。
R11上具体取代基的适合实例包括1、2或3个独立地选自甲氧基和氧代的取代基。
R11的选择值包括溴、氰基、甲氧基羰基乙基、乙氧基-羰基乙基、氯苯基、羟基苯基、乙酰基苯基、氨基羰基苯基、氧代哌啶基、甲基磺酰基哌嗪基、吗啉基、叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、甲基吡唑基、二甲基-吡唑基、甲基吲唑基、二甲基异唑基、甲基咪唑基、吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、(氰基)(甲基)吡啶基、二甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、乙烯基吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲氧基)(甲基)-吡啶基、异丙氧基吡啶基、三氟乙氧基吡啶基、(甲基)(三氟乙氧基)-吡啶基、氧代吡啶基、(甲基)(氧代)吡啶基、(二甲基)(氧代)吡啶基、氨基-吡啶基、二甲基氨基吡啶基、甲氧基乙基氨基吡啶基、N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基吡啶基、甲基磺酰基氨基吡啶基、羧基吡啶基、喹啉基、羟基哒嗪基、嘧啶基、甲氧基嘧啶基、氧代嘧啶基、氨基-嘧啶基、二甲基氨基嘧啶基、甲氧基乙基氨基嘧啶基、羟基-吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基哌嗪基、吡咯烷基吡啶基、羟基吡咯烷基吡啶基、哌啶基吡啶基、乙酰基-哌啶基吡啶基、哌嗪基吡啶基、(甲基)(哌嗪基)吡啶基、氰基乙基-哌嗪基吡啶基、三氟乙基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基哌嗪基-吡啶基、甲基磺酰基乙基哌嗪基吡啶基、氧代哌嗪基吡啶基、乙酰基-哌嗪基吡啶基、(叔丁氧基羰基哌嗪基)(甲基)吡啶基、羧基甲基-哌嗪基吡啶基、羧基乙基哌嗪基吡啶基、乙氧基羰基甲基-哌嗪基吡啶基、乙氧基羰基乙基哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基吡啶基、氧代硫代吗啉基吡啶基、二氧代硫代吗啉基吡啶基、氧代二氮杂庚环基吡啶基、羟基吡咯烷基嘧啶基、羧基哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、甲基磺酰基哌嗪基嘧啶基、氧代哌嗪基-嘧啶基、叔丁氧基羰基哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、二氧代硫代吗啉基嘧啶基、氧代二氮杂庚环基-嘧啶基、二氧代硫杂二氮杂庚环基嘧啶基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基-乙基吡唑基、2-氧杂5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基嘧啶基、2-氧杂6-氮杂螺[3.3]-庚烷基嘧啶基、2-氧杂6-氮杂螺[3.4]辛烷基嘧啶基、2-氧杂6-氮杂螺[3.5]-壬烷基嘧啶基和2-氧杂7-氮杂螺[3.5]壬烷基嘧啶基。另外的值包括氯,N-异丙基羰基-N-甲基氨基甲基、N-环丙基羰基-N-甲基氨基甲基、甲基亚磺酰基苯基、甲基磺酰基苯基、(甲基)-(甲基磺酰基)苯基、乙烯基羰基氨基苯基、叔丁氧基羰基氨基-苯基、苯基羰基苯基、氨基磺酰基苯基、甲基磺酰基哌啶基、乙酰基哌啶基、异丙基羰基哌啶基、环丁基羰基哌啶基、甲氧基羰基哌啶基、叔丁氧基羰基哌啶基、二氢吡喃基、二氢噻喃基、甲基磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、甲基磺酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烯基、叔丁氧基羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烯基、甲基噻吩基、二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环己二烯基、氧代吲哚基、氧代二氢吡咯并[3,4-b]吡啶基、羟基异丙基吡啶基、甲基磺酰基-吡啶基、(二氟甲基)(氧代)吡啶基、(氧代)(三氟甲基)吡啶基、(甲氧基)-(氧代)吡啶基、乙酰基氨基吡啶基、双(乙烯基羰基)氨基吡啶基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基吡啶基、甲酰基吡啶基、氨基羰基吡啶基、(氨基羰基)(甲基)吡啶基、甲基氨基羰基吡啶基、羟基乙基氨基-羰基吡啶基、二甲基氨基羰基吡啶基、(异丙基)(甲基)嘧啶基、(异丁基)(甲基)嘧啶基、羟基异丙基嘧啶基、(甲氧基甲基)(甲基)-嘧啶基、(甲氧基乙基)(甲基)嘧啶基、甲基磺酰基嘧啶基、二氧代嘧啶基、乙基氨基嘧啶基、羟基乙基氨基嘧啶基、羟基丙基氨基嘧啶基、(羟基)(甲基)丙基氨基嘧啶基、(羟基)-(甲氧基)(甲基)丙基氨基嘧啶基、(羟基)(甲硫基)丁基氨基-嘧啶基、二甲基氨基乙基氨基嘧啶基、(二甲基氨基)(甲基)丙基-氨基嘧啶基、N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟基乙基)氨基嘧啶基、羟基甲基环戊基氨基嘧啶基、羟基环丁基甲基氨基-嘧啶基、(环丙基)(羟基)丙基氨基嘧啶基、四氢呋喃基氨基-嘧啶基、吗啉基乙基氨基嘧啶基、氧代吡咯烷基甲基氨基-嘧啶基、乙基二唑基氨基嘧啶基、甲基噻二唑基氨基嘧啶基、噻唑基甲基氨基嘧啶基、噻唑基乙基氨基嘧啶基、嘧啶基甲基-氨基嘧啶基、甲基吡唑基甲基氨基嘧啶基、乙酰基氨基嘧啶基、N-乙酰基-N-甲基氨基嘧啶基、N-(羧基甲基)-N-甲基氨基嘧啶基、N-(羧基乙基)-N-甲基氨基嘧啶基、甲氧基羰基乙基氨基嘧啶基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基嘧啶基、吡嗪基、甲基咪唑基甲基、三唑基甲基、甲基吡啶基甲基、甲氧基吡啶基甲基、吗啉基甲基-苯基、(环丙基)(甲基)嘧啶基、羟基环丁基嘧啶基、(环戊基)-(甲基)嘧啶基、羧基环己基嘧啶基、羧基环己烯基嘧啶基、吗啉基噻唑基、氧代吡咯烷基吡啶基、二氧代异噻唑烷基吡啶基、氧代咪唑烷基吡啶基、(羟基)(甲基)哌啶基吡啶基、羧基哌啶基-吡啶基、(羧基)(甲基)哌啶基吡啶基、(氯)(哌嗪基)吡啶基、二氟乙基哌嗪基吡啶基、(甲基)(氧代哌嗪基)吡啶基、(甲基)-(吗啉基)吡啶基、氧代吗啉基吡啶基、(甲基)(硫代吗啉基)吡啶基、(甲基)(氧代硫代吗啉基)吡啶基、羟基氧杂环丁烷基嘧啶基、羟基氮杂环丁烷基-嘧啶基、羟基甲基氮杂环丁烷基嘧啶基、(叔丁氧基羰基)(羟基)-氮杂环丁烷基嘧啶基、(甲基)(四氢呋喃基)嘧啶基、羟基甲基-吡咯烷基嘧啶基、甲氧基吡咯烷基嘧啶基、甲氧基甲基吡咯烷基-嘧啶基、氧代吡咯烷基嘧啶基、(甲基)(氧代)吡咯烷基嘧啶基、二甲基氨基吡咯烷基嘧啶基、羧基吡咯烷基嘧啶基、二氧代异噻唑烷基嘧啶基、羟基四氢吡喃基嘧啶基、二氟-哌啶基嘧啶基、羟基哌啶基嘧啶基、羟基甲基哌啶基-嘧啶基、甲氧基哌啶基嘧啶基、氧代哌啶基嘧啶基、(羧基)-(甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟基)哌啶基嘧啶基、(氨基)-(羧基)哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、氨基羰基哌啶基嘧啶基、羟基乙基哌嗪基嘧啶基、(甲基)-(氧代哌嗪基)嘧啶基、羧基甲基哌嗪基嘧啶基、羧基乙基-哌嗪基嘧啶基、四唑基甲基哌嗪基嘧啶基、氨基羰基甲基-哌嗪基嘧啶基、甲基吗啉基嘧啶基、二甲基吗啉基嘧啶基、氧代吗啉基嘧啶基、羟基甲基氮杂环丁烷基羰基吡啶基、哌嗪基-羰基吡啶基、甲基哌嗪基羰基吡啶基、吗啉基羰基吡啶基、硫代吗啉基羰基吡啶基、二氧代硫代吗啉基羰基吡啶基、(甲基)-(吗啉基甲基)嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、乙氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[4.1.0]-庚烷基嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、氧代-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基嘧啶基、氧代-2-氧杂6-氮杂螺[3.4]辛烷基吡啶基、二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷基嘧啶基、羧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基和7-氧杂2-氮杂螺[3.5]壬烷基-嘧啶基。
R11的明确值包括溴、叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、甲基吡唑基、氰基吡啶基、甲氧基吡啶基、氧代吡啶基、哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、羧基哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、甲基磺酰基哌嗪基嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、氧代二氮杂庚环基嘧啶基和2-氧杂6-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基。另外的值包括氨基磺酰基苯基、甲基磺酰基哌啶基、乙酰基哌啶基、叔丁氧基羰基哌啶基、二氢吡喃基、二氢噻喃基、甲基磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、甲基磺酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烯基、叔丁氧基羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烯基、氧代吲哚基、羟基异丙基嘧啶基、四氢呋喃基氨基嘧啶基、羧基环己基-嘧啶基、吗啉基噻唑基、羧基哌啶基吡啶基、(羧基)(甲基)-哌啶基吡啶基、(甲基)(氧代哌嗪基)吡啶基、甲氧基吡咯烷基嘧啶基、羧基吡咯烷基嘧啶基、二氟哌啶基嘧啶基、(羧基)(甲基)-哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟基)哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)-(甲基)哌啶基嘧啶基、羧基甲基哌嗪基嘧啶基、羧基乙基-哌嗪基嘧啶基、四唑基甲基哌嗪基嘧啶基、氨基羰基甲基-哌嗪基嘧啶基、二甲基吗啉基嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[3.1.0]-己烷基嘧啶基、乙氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基嘧啶基、氧代-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基嘧啶基和羧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基。
R11的示例性值包括甲氧基吡啶基、氧代吡啶基、哌嗪基嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基和氧代二氮杂庚环基嘧啶基。
典型地，R15和R16可以独立地表示氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、异丙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、甲基-氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、环丙基羰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基-羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基、羧基、甲氧基羰基、氨基-羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基-磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
R15的典型值包括氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
R15的示例性值包括卤素和二氟甲氧基。
在第一个实施方案中，R15表示氢。在第二个实施方案中，R15表示卤素。在该实施方案的第一方面，R15表示氟。在该实施方案的第二个方面，R15表示氯。在第三个实施方案中，R15表示C1-6烷基。在该实施方案的一方面，R15表示甲基。在第四个实施方案中，R15表示三氟甲基。在第五个实施方案中，R15表示C1-6烷氧基。在该实施方案的一方面，R15表示甲氧基。在第六个实施方案中，R15表示二氟甲氧基。在第七个实施方案中，R15表示三氟甲氧基。
R15的选择值包括氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
R15的适合的值包括氯和二氟甲氧基。
R16的典型值包括氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲氧基和氨基。
R16的示例性值包括氢和卤素。
在第一个实施方案中，R16表示氢。在第二个实施方案中，R16表示卤素。在该实施方案的第一方面，R16表示氟。在该实施方案的第二个方面，R16表示氯。在第三个实施方案中，R16表示C1-6烷基。在该实施方案的一方面，R16表示甲基。在第四个实施方案中，R16表示三氟甲基。在第五个实施方案中，R16表示二氟甲氧基。在第七个实施方案中，R16表示氨基。
R16的选择值包括氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和氨基。
R16的适合的值包括氢和氯。
在一个具体实施方案中，R16连接在相对于R15整体的苯环的对位上。
一特定小类的上述式(IIA)的化合物表示为式(IIB)的化合物，及其N-氧化物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶体：
其中
V表示C-R22或N；
R21表示氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、(C3-7)杂环烷基氨基、C2-6烷基-羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、(C1-6)烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基-氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基-磺酰基；或R21表示(C3-7)环烷基、(C4-7)环烯基、(C3-7)杂环烷基、(C3-7)杂环烯基、(C4-9)杂双环烷基或(C4-9)螺杂环烷基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R22表示氢、卤素、氰基或C1-6烷基；
R23表示氢或C1-6烷基；且
E、Q、Z、R15和R16如上文所定义。
在一个实施方案中，V表示C-R22。在另一个实施方案中，V表示N。
一般而言，R21表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基-氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基-氨基磺酰基；或R21表示(C4-7)环烯基、(C3-7)杂环烷基、(C3-7)杂环烯基、(C4-9)杂双环烷基或(C4-9)螺杂环烷基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
理想地，R21表示羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基或(C3-7)杂环烷基-氨基；或R21表示(C3-7)环烷基、(C3-7)杂环烷基、(C4-9)杂双环烷基或(C4-9)螺杂环烷基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，R21表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C2-6烯基、羟基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、C1-6烷基磺酰基-氨基或羧基；或R21表示(C3-7)杂环烷基、(C4-9)杂双环烷基或(C4-9)螺杂环烷基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代.另外，R21可以表示羟基(C1-6)烷基或(C3-7)-杂环烷基氨基；或R21可以表示任选被取代的(C3-7)环烷基。
适合地，R21表示羟基或C1-6烷氧基；或R21表示(C3-7)杂环烷基或(C4-9)杂双环烷基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，R21可以表示羟基(C1-6)烷基或(C3-7)杂环烷基氨基；或R21可以表示(C3-7)环烷基或(C4-9)螺杂环烷基，这两个基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
如果R21表示任选被取代的(C3-7)环烷基，则典型的值包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
如果R21表示任选被取代的(C4-7)环烯基，则典型的值包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
如果R21表示任选被取代的(C3-7)杂环烷基，则典型的值包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂庚环基和硫杂二氮杂庚环基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外的值包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、异噻唑烷基、咪唑烷基和四氢吡喃基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
如果R21表示任选被取代的(C3-7)杂环烯基，则典型的值是任选被取代的1,2,3,6-四氢吡啶基。另外的值包括二氢吡喃基和二氢噻喃基，这两个基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
如果R21表示任选被取代的(C4-9)杂双环烷基，则典型的值包括3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氧杂5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、奎宁环基、2-氧杂5-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷基和3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代.另外的值包括3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基和3,6-二氮杂双环[3.2.2]辛烷基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
如果R21表示任选被取代的(C4-9)螺杂环烷基，则典型的值包括2-氧杂6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂6-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂6-氮杂螺[3.5]壬烷基和2-氧杂7-氮杂螺[3.5]壬烷基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代.另外的值包括5-氮杂螺-[2.4]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基和7-氧杂2-氮杂螺[3.5]壬烷基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
可以存在于R21上的任选取代基的实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自卤素、氰基、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基-磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基-氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、四唑基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。另外的实例包括四唑基(C1-6)烷基和氨基羰基(C1-6)烷基。
R21上任选取代基的适合实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自氟、氯、溴、氰基、氰基甲基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基-磺酰基甲基、氧代、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、甲氧基-羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、四唑基、氨基-羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。另外的实例包括四唑基甲基和氨基羰基甲基。
可以存在于R21上的任选取代基的明确实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、氧代、羧基、羧基(C1-6)烷基和C2-6烷氧基-羰基。另外的实例包括四唑基(C1-6)烷基和氨基羰基(C1-6)烷基。
R21上任选取代基的选择的实例包括1、2或3个独立地选自氰基(C1-6)烷基、三氟乙基、羟基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、四唑基和C1-6烷基磺酰基氨基羰基的取代基。
R21上具体取代基的选择的实例包括1、2或3个独立地选自氟、甲基、羟基、甲氧基、甲基磺酰基、氧代、羧基、羧基甲基、羧基乙基和乙氧基羰基的取代基。另外的实例包括四唑基甲基和氨基羰基甲基。
R21上具体取代基的实例包括1、2或3个独立地选自氰基乙基、三氟乙基、羟基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、氧代、乙酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、叔丁氧基-羰基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、四唑基和甲基磺酰基-氨基羰基的取代基。
适合地，R21可以被氧代取代。
典型地，R21表示氢、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基、羟基、甲氧基、异丙氧基、三氟乙氧基、氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基-氨基、N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基、羧基、吡咯烷基、羟基吡咯烷基、哌啶基、乙酰基哌啶基、羧基哌啶基、哌嗪基、氰基乙基哌嗪基、三氟乙基哌嗪基、甲基磺酰基哌嗪基、甲基磺酰基乙基哌嗪基、氧代哌嗪基、乙酰基哌嗪基、叔丁氧基羰基哌嗪基、羧基甲基-哌嗪基、羧基乙基哌嗪基、乙氧基羰基甲基哌嗪基、乙氧基羰基-乙基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧代硫代吗啉基、二氧代-硫代吗啉基、氧代二氮杂庚环基、二氧代硫杂二氮杂庚环基、2-氧杂5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂6-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂6-氮杂螺[3.5]-壬烷基或2-氧杂7-氮杂螺[3.5]壬烷基。另外，R21可以表示羟基-异丙基、四氢呋喃基氨基、羧基环己基、甲氧基吡咯烷基、羧基-吡咯烷基、二氟哌啶基、(羧基)(甲基)哌啶基、(羧基)(羟基)-哌啶基、(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基、四唑基甲基哌嗪基、氨基-羰基甲基哌嗪基、二甲基吗啉基、羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、乙氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、羧基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氧代-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基或羧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基。
R21的选择值包括氰基、甲氧基、羧基哌啶基、哌嗪基、甲基磺酰基哌嗪基、氧代哌嗪基、羧基甲基哌嗪基、羧基乙基-哌嗪基、吗啉基、氧代二氮杂庚环基和2-氧杂6-氮杂螺[3.3]庚烷基。另外的值包括羟基异丙基、四氢呋喃基氨基、羧基环己基、甲氧基-吡咯烷基、羧基吡咯烷基、二氟哌啶基、(羧基)(甲基)哌啶基、(羧基)(羟基)哌啶基、(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基、四唑基甲基-哌嗪基、氨基羰基甲基哌嗪基、二甲基吗啉基、羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、乙氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、羧基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氧代-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基和羧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基。
R21的示例性值包括羟基、甲氧基、哌嗪基、氧代哌嗪基和氧代二氮杂庚环基。
在一个具体实施方案中，R21表示羟基(C1-6)烷基。在该实施方案的一方面，R21表示羟基异丙基、尤其是2-羟基丙-2-基。
一般而言，R22表示氢或C1-6烷基。
适合地，R22表示氢、氯、氰基或甲基。
适合地，R22表示氢或氰基。
典型地，R22表示氢或甲基。
在一个实施方案中，R22表示氢。在另一个实施方案中，R22表示C1-6烷基，尤其是甲基。在另一个实施方案中，R22表示氰基。在另一个实施方案中，R22表示卤素，尤其是氯。
典型地，R23表示氢或甲基。
在一个实施方案中，R23表示氢。在另一个实施方案中，R23表示C1-6烷基，尤其是甲基。
一特定小类的上述式(IIB)的化合物表示为式(IIC)、(IID)和(IIE)的化合物，及其N-氧化物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶体：
其中
T表示-CH2-或-CH2CH2-；
U表示C(O)或S(O)2；
W表示O、S、S(O)、S(O)2、N(R31)或C(R32)(R33)；
R31表示氢、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、四唑基(C1-6)烷基、氨基羰基、氨基羰基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基-氨基磺酰基；
R32表示卤素、C1-6烷氧基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、四唑基或氨基羰基；
R33表示氢、卤素、C1-6烷基、羟基或氨基；且
V、E、Q、Z、R15、R16和R23如上文所定义。
在第一个实施方案中，T表示-CH2-。在第二个实施方案中，T表示-CH2CH2-。
在第一个实施方案中，U表示C(O)。在第二个实施方案中，U表示S(O)2。
一般而言，W表示O、S、S(O)、S(O)2、N(R31)、CF2、CH(CO2H)或CH(四唑基)。
适合地，W表示O、N(R31)或C(R32)(R33)。
适合地，W表示O、S、S(O)、S(O)2、N(R31)或CH(CO2H)。
典型地，W表示O、S(O)2、N(R31)或CH(CO2H)。
在第一个实施方案中，W表示O。在第二个实施方案中，W表示S。在第三个实施方案中，W表示S(O)。在第四个实施方案中，W表示S(O)2。在第五个实施方案中，W表示N(R31)。在第六个实施方案中，W表示C(R32)(R33)。在第六个实施方案的第一方面，W表示CF2。在第六个实施方案的第二个方面，W表示CH(CO2H)。在第六个实施方案的第三个方面，W表示CH(四唑基)。
一般而言，R31表示氢、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基-羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)-烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基-磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
适合地，R31表示氢、氰基(C1-6)烷基、三氟乙基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、C2-6烷基羰基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基或C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基。另外，R31可以表示四唑基(C1-6)烷基或氨基羰基(C1-6)烷基。
明确地，R31表示氢,C1-6烷基磺酰基或羧基(C1-6)烷基。另外，R31可以表示四唑基(C1-6)烷基或氨基羰基(C1-6)烷基。
R31的典型值包括氢、氰基乙基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、甲酰基、乙酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基-羰基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、氨基羰基、甲基氨基-羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。另外的值包括四唑基甲基和氨基羰基-甲基。
R31的选择值包括氢、氰基乙基、三氟乙基、甲基-磺酰基、甲基磺酰基乙基、乙酰基、羧基甲基、羧基乙基、叔丁氧基-羰基、乙氧基羰基甲基和乙氧基羰基乙基。另外的值包括四唑基甲基和氨基羰基甲基。
R31的明确值包括氢、甲基磺酰基、羧基甲基和羧基乙基。另外的值包括四唑基甲基和氨基羰基甲基。
R31的特定值是氢。
适合地，R32表示卤素、C1-6烷氧基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基或四唑基。
典型地，R32表示卤素、羧基或C2-6烷氧基羰基。
R32的典型值包括氟、甲氧基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、四唑基和氨基羰基。
R32的具体值包括氟、羧基和乙氧基羰基。
在一个选择的实施方案中，R32表示羧基。
适合地，R33表示氢、卤素、C1-6烷基或羟基。
在第一个实施方案中，R33表示氢。在第二个实施方案中，R33表示卤素。在该实施方案的一方面，R33表示氟。在第三个实施方案中，R33表示C1-6烷基。在该实施方案的一方面，R33表示甲基。在第四个实施方案中，R33表示羟基。在第五个实施方案中，R33表示氨基。
另一小类的上述式(IIB)的化合物表示为式(IIF)的化合物，及其N-氧化物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶体：
其中
R34表示氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基-氨基、(C2-6)烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-磺酰基氨基或(C1-6)烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基；且
E、Q、Z、V、W、R15、R16和R23如上文所定义。
在第一个实施方案中，R34表示氢。在第二个实施方案中，R34表示卤素。在该实施方案的一方面，R34表示氟。在第三个实施方案中，R34表示卤代(C1-6)烷基。在该实施方案的一方面，R34表示氟甲基。在第四个实施方案中，R34表示羟基。在第五个实施方案中，R34表示C1-6烷氧基，尤其是甲氧基。在第六个实施方案中，R34表示C1-6烷硫基，尤其是甲硫基。在第七个实施方案中，R34表示C1-6烷基亚磺酰基，尤其是甲基亚磺酰基。在第八个实施方案中，R34表示C1-6烷基磺酰基，尤其是甲基磺酰基。在第九个实施方案中，R34表示氨基。在第十个实施方案中，R34表示C1-6烷基氨基，尤其是甲基氨基。在第十一个实施方案中，R34表示二(C1-6)烷基氨基，尤其是二甲基氨基。在第十二个实施方案中，R34表示(C2-6)烷基羰基氨基，尤其是乙酰基氨基。在第十三个实施方案中，R34表示(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基，尤其是乙酰基氨基甲基。在第十四个实施方案中，R34表示(C1-6)烷基磺酰基-氨基，尤其是甲基磺酰基氨基。在第十五个实施方案中，R34表示(C1-6)烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基，尤其是甲基磺酰基氨基甲基。
典型地，R34表示氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、羟基或(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基。
R34的选择值包括氢、氟、氟甲基、羟基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和乙酰基氨基甲基。
R34的具体值包括氢、氟、氟甲基、羟基和乙酰基氨基甲基。
适合地，R34表示氢或羟基。
另一小类的上述式(IIB)的化合物表示为式(IIG)的化合物，及其N-氧化物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶体：
其中
E、Q、Z、V、W、R15、R16和R23如上文所定义。
根据本发明的具体新化合物包括其制备如下文实施例中所述的每种化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
根据本发明的化合物有益于治疗和/或预防各种人体疾病。这些疾病包括自身免疫和炎性疾病；神经性病症和神经变性病症；疼痛和伤害感受性病症；心血管病症；代谢紊乱；眼病；以及肿瘤学病症。
炎性病症和自身免疫性疾病包括系统性自身免疫性疾病、自身免疫性内分泌紊乱和器官特异性自体免疫疾病。系统性自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、牛皮癣性关节病、脉管炎、多肌炎、硬皮病、多发性硬化、系统性硬化病、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、非特异性炎症性关节炎、青少年炎症性关节炎、青少年特发性关节炎(包括其少关节形式和多关节形式)、慢性病的贫血(ACD)、斯蒂尔(Still)病(青少年和/或成人期发病)、贝赫切特(Behcet)病和斯耶格伦综合征。自身免疫性内分泌紊乱包括甲状腺炎。器官特异性自体免疫疾病包括艾迪生(Addison)病、溶血性或恶性贫血、急性肾损伤(AKI；包括顺铂诱发的AKI)、糖尿病肾病(DN)、梗阻性尿路病(包括顺铂诱发的梗阻性尿路病)、肾小球肾炎(包括古德帕斯丘(Goodpasture)综合征、免疫复合物介导的肾小球肾炎和抗中性白细胞胞质抗体(ANCA)-相关肾小球肾炎)、狼疮性肾炎(LN)、最小改变型疾病、格雷夫斯(Graves)病、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、不确定性结肠炎和隐窝炎)、天疱疮、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫性肺炎、自身免疫性心炎、重症肌无力、自发性不育、骨质疏松症、骨质减少、腐蚀性骨病、软骨炎、软骨退化和/或破坏、纤维化疾病(包括各种形式的肝和肺纤维化)、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸窘迫综合征、脓毒症、发热、肌营养不良症(包括杜兴(Duchenne)肌营养不良)和器官移植排斥(包括肾同种异体移植排斥)。
神经性病症和神经变性病症包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、局部缺血、中风、肌萎缩侧索硬化、脊髓损伤、颅脑损伤、癫痫和癫痫症。
心血管病症包括血栓形成、心脏肥大、高血压、心脏不规则收缩(例如心力衰竭期间)和性障碍(包括勃起功能障碍和女性性功能障碍)。TNFα功能调节剂还可以在治疗和/或预防心肌梗死中具有用途(参见J.J.Wu等人,JAMA,2013,309,2043-2044)。
代谢紊乱包括糖尿病(包括胰岛素依赖型糖尿病和青少年糖尿病)、血脂异常和代谢综合征。
眼病包括视网膜病变(包括糖尿病视网膜病变、增殖性视网膜病变、非增生性视网膜病变和早产儿视网膜病变)、黄班水肿(包括糖尿病黄班水肿)、老年性黄斑退化症(ARMD)、血管化(包括角膜血管化和新生血管形成)、视网膜静脉闭塞和不同形式的葡萄膜炎和角膜炎。
肿瘤学病症可以是急性或慢性的，其包括增殖性疾病，尤其是癌症和癌症相关并发症(包括骨骼并发症、恶病质和贫血)。癌症的具体类型包括血液恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)和非血液恶性肿瘤(包括实体瘤癌、肉瘤、脑膜瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经细胞瘤、黑素瘤、胃癌和肾细胞癌)。慢性白血病可以是髓性或淋巴性的。白血病的种类包括成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病/淋巴样白血病(CLL)、多毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML),骨髓增生异常综合征、慢性嗜中性白细胞白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞白血病、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病和红白血病。淋巴瘤的种类包括恶性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、MALT1淋巴瘤和边缘带淋巴瘤。非血液恶性肿瘤的种类包括前列腺癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌、结肠癌、淋巴结癌、膀胱癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、脑癌、皮肤癌、骨癌、胃癌和肌肿瘤。TNFα功能调节剂还可以用于增加TNF有效抗癌作用的安全性(参见F.V.Hauwermeiren等人,J.Clin.Invest.,2013,123,2590-2603)。
本发明还提供了药物组合物，其包含如上所述的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
根据本发明的药物组合物可以采取适合于口服、口含、胃肠外、鼻、局部、眼或直肠给药的形式或适合于提供吸入或吹入给药的形式。
为了进行口服给药，药物组合物可以采取例如片剂、锭剂或胶囊的形式，其通过常规方式与药学上可接受的赋形剂制备，所述药学上可接受的赋形剂例如：粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠)；或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)。可以通过本领域众所周知的方法给片剂包衣。用于口服给药的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆剂或混悬液的形式，或可以将它们制成在使用前用水或其它适合的介质重构的干燥产品。这样的液体制剂可以通过常规方式与药学上可接受的添加剂例如助悬剂、乳化剂、非水介质或防腐剂制成。如果适合，这些制剂还可以包含缓冲盐、矫味剂、着色剂或甜味剂。
可以适合地配制用于口服给药的制剂以得到活性化合物的控释。
为了进行口含(颊粘膜)给药，组合物可以采取用常规方式配制的片剂或锭剂形式。
可以配制式(I)的化合物，用于通过注射例如快速推注或输注进行胃肠外给药。可以将注射用制剂制成单位剂型，例如在玻璃安瓿或多剂量容器例如玻璃小瓶中的单位剂型。注射用组合物可以采取例如在油或水性介质中的混悬液、溶液或乳剂的形式，且可以包含配制试剂，例如助悬剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是在使用前用适合的介质例如无菌无热原水重构的粉末形式。
除上述制剂外，还可以将式(I)的化合物配制成储库制剂。这样的长效制剂可以通过植入或通过肌内注射给药。
为了进行鼻部给药或通过吸入给药，可以便利地将本发明的化合物以用于加压药包或雾化器的气雾剂形式递送，其中使用适合的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体或气体混合物。
如果期望，则可以将组合物制成药包或配药装置，其可以包含含有活性成分的一种或多种单位剂型。所述药物或配药装置可以附带给药用说明书。
为了进行局部给药，可以将用于本发明的化合物便利地配制成适合的软膏剂，其包含混悬于或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分。具体的载体包括，例如矿物油、液体石蜡、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡和水。或者，可以将用于本发明的化合物配制成适合的洗剂，其包含混悬于或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分。具体的载体包括，例如矿物油、硬脂山梨坦、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、棕櫚油、苄醇、2-辛基十二烷醇和水。
为了进行眼部给药，可以将用于本发明的化合物便利地配制成在等渗pH-调整的无菌盐水中的微粉化混悬液，其中使用防腐剂或不使用防腐剂，例如杀菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵或醋酸氯己定。或者，为了进行眼部给药，可以将化合物配制成软膏剂，例如凡士林油。
为了进行直肠给药，可以将用于本发明的化合物便利地配制成栓剂。可以通过将活性成分与适合的无刺激性赋形剂混合制备它们。所述的适合的无刺激性赋形剂在室温下为液体，而在直肠温度下为液体，并且在直肠中熔化以释放活性成分。这样的材料包括，例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
用于预防或治疗具体病症所需的本发明所用化合物的量根据所选择的化合物和所治疗的患者病症的不同而改变。但是，一般而言，对于口服或口含给药，每日剂量可以在约10ng/kg～1000mg/kg，典型地100ng/kg～100mg/kg，例如约0.01mg/kg～40mg/kg体重；对于胃肠外给药，约10ng/kg～50mg/kg体重，且对于鼻部给药或通过吸入或吹入给药，约0.05mg～约1000mg，例如约0.5mg～约1000mg。
如果需要，可以将本发明的化合物与另一种药物活性剂共同给药，例如抗炎分子，例如甲氨蝶呤或泼尼松龙。
可以通过一种方法制备上述式(I)的化合物，该方法包括使式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应：
其中E、Q、Y、Z、R1、R2和R3如上文所定义，且L1表示适合的离去基。
离去基L1典型地是卤原子，例如溴。
该反应便利地在升高的温度下、在适合的溶剂例如C1-4烷醇例如乙醇或环醚例如1,4-二烷中实现。
可以通过一种方法制备上述其中E表示-C(O)-的式(I)的化合物，该方法包括使式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应：
其中Q、Y、Z、R1、R2和R3如上文所定义，Rx表示C1-4烷基，例如甲基，且L2表示适合的离去基。
离去基L2典型地是卤原子，例如溴。
该反应便利地在环境温度或升高的温度下在适合的溶剂中实现，所述溶剂例如双极性无质子溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺，烃溶剂例如甲苯，或C1-4烷醇，例如乙醇。
可以通过使如上所定义的式(III)的化合物与式(VII)的化合物反应制备上述式(V)的中间体：
其中Q、Z和Rx如上文所定义，且Ry表示C1-4烷基，例如甲基。
该反应便利地在升高的温度下在适合的溶剂中实现，所述溶剂例如烃溶剂，例如甲苯，或C1-4烷醇，例如甲醇。
可以通过一种方法制备上述其中E表示-CH(OH)-的式(I)的化合物，所述方法包括使式Y-MgHal的化合物与式(VIII)的化合物反应：
其中Q、Y、Z、R1、R2和R3如上文所定义，且Hal表示卤原子。
卤原子Hal典型地是溴。
该反应便利地在环境温度下在适合的溶剂，例如环醚，例如四氢呋喃中实现。
可以通过用(氯亚甲基)二甲基-亚胺氯化物(Vilsmeier试剂)处理式(IX)的化合物制备上述式(VIII)的中间体：
其中Q、Z、R1、R2和R3如上文所定义。
该反应便利地在升高的温度下在适合的溶剂，例如双极性无质子溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺中实现。
可以通过一种方法制备上述其中E表示-CH2-且Y表示任选被取代的芳基或杂芳基的式(I)的化合物，所述方法包括在磺酸衍生物的存在下使式Y1-H的化合物与式(X)的化合物反应：
其中Q、Z、R1、R2和R3如上文所定义，且Y1表示芳基或杂芳基，这两个基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
用于上述反应的磺酸衍生物适合地是有机磺酸衍生物，例如甲磺酸。该反应便利地在升高的温度下在适合的溶剂例如水中实现。
可以通过用甲醛处理如上所定义的式(IX)的化合物制备上述式(X)的中间体。该反应便利地在升高的温度下在适合的溶剂例如水中实现。
可以通过在与上述化合物(III)与(IV)之间的反应类似的条件下，使上述式(III)的化合物与式(XI)的化合物反应，制备上述式(IX)的中间体：
其中Q、Z和L1如上文所定义。
可以通过一种方法制备上述其中-Q-Z表示-CH2OH-的式(I)的化合物，该方法包括用还原剂处理式(XII)的化合物：
其中E、Y、R1、R2和R3如上文所定义，且Rz表示C1-4烷基，例如甲基。
用于上述反应中的还原剂适合地是碱金属硼氢化物，例如硼氢化锂。该反应适合地在环境温度下在适合的溶剂中实现，所述溶剂例如环醚，例如四氢呋喃，或C1-4烷醇，例如甲醇，或其混合物。
或者，用于上述反应的还原剂可以适合地为氢化二异丁基铝。该反应便利地在0℃的温度下在适合的溶剂例如环醚，例如四氢呋喃中实现。
可以通过在与上述化合物(III)与(IV)之间的反应类似的条件下，使如上所定义的式(III)的化合物与式(XIII)的化合物反应，制备上述式(XII)的中间体：
其中E、Y、Rz和L1如上文所定义。
可以通过一种方法制备上述其中E表示-N(H)-的式(I)的化合物，该方法包括使如上所定义的式(III)的化合物与式Y-NC的异氰化物衍生物和式OHC-Q-Z的醛衍生物在过渡金属催化剂的存在下反应。
用于上述反应的过渡金属催化剂适合地是锆衍生物，例如卤化锆，例如氯化锆(IV)。该反应便利地在升高的温度下在适合的溶剂例如C1-4烷醇例如正丁醇中实现。
如果式(III)、(IV)、(VI)、(VII)、(XI)和(XIII)的原料不能通过商业方式获得，则可以通过与下文实施例中所述类似的方法或通过本领域众所周知的标准方法制备它们。
可以理解，如果适合，可以随后通过本领域公知的技术将最初从任意上述方法中得到的式(I)的任意化合物制成式(I)的另一种化合物。举例来说，可以通过用还原剂例如硼氢化钠处理，将其中E表示-C(O)-的式(I)的化合物转化成其中E表示-CH(OH)-的相应化合物。
可以通过下列方法将其中E表示-CH(OH)-的式(I)的化合物转化成其中E表示-CH2-的相应化合物：与元素碘和次膦酸在乙酸中一起加热；或用三乙基硅烷和酸例如有机酸例如三氟乙酸或路易斯酸例如三氟化硼二乙基醚合物处理；或两步法，该方法包括：(i)用亚硫酰溴处理；以及(ii)用过渡金属催化剂例如(2,2′-联吡啶)二氯钌(II)水合物在1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(Hantzsch酯)和碱例如有机碱例如N,N-二异丙基乙胺的存在下处理由此得到的产物。
可以通过用适合的烷基卤在碱例如氢化钠或氧化银的存在下处理，使包含羟基的式(I)的化合物烷基化。可以通过两步法使其中-Q-Z表示-CH2OH的式(I)的化合物芳基化，该方法包括：(i)用亚硫酰氯处理；以及(ii)用适合的芳基或杂芳基氢氧化物处理由此得到的氯衍生物。可以通过两步法将其中-Q-Z表示-CH2OH的式(I)的化合物转化成相应的其中-Q-Z表示-CH2S-Z的式(I)的化合物，该方法包括：(i)用亚硫酰氯处理；以及(ii)用式Z-SH的化合物，典型地在碱例如无机碱例如碳酸钾的存在下处理由此得到的氯衍生物。可以通过用二乙基氨基硫三氟化物(DAST)处理，将包含羟基的式(I)的化合物转化成相应的氟-取代的化合物。可以通过两步法将包含羟基的式(I)的化合物转化成相应的二氟-取代的化合物，该方法包括：(i)用氧化剂例如二氧化锰处理；以及(ii)用DAST处理由此得到的包含羰基的化合物。
可以通过用适合的烷基卤，典型的在升高的温度下在有机溶剂例如乙腈中处理，使包含N-H部分的式(I)的化合物烷基化。或者，该反应可以在环境温度下在有机溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中在碱例如无机碱例如碳酸铯或碳酸钾的存在下实现。或者，可以通过用适合的甲苯磺酸烷基酯、在碱例如无机碱例如氢化钠或有机碱例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的存在下处理，使包含N-H部分的式(I)的化合物烷基化。
可以通过用适合的酰基酸酐例如乙酐，典型地在升高的温度下在碱例如有机碱例如三乙胺的存在下处理，将包含N-H部分的式(I)的化合物转化成相应的其中氮原子被C2-6烷基羰基例如乙酰基取代的化合物。
可以通过下列方法将包含N-H部分的式(I)的化合物转化成相应的其中氮原子被C1-6烷基磺酰基例如甲基磺酰基取代的化合物：用适合的C1-6烷基磺酰基卤例如C1-6烷基磺酰氯例如甲磺酰基氯，或用适合的C1-6烷基磺酸酐例如甲磺酸酐，典型地在升高的温度下在碱例如有机碱例如三乙胺的存在下处理。
可以通过用3-氯过氧苯甲酸处理，将包含-S-部分的式(I)的化合物转化成相应的包含-S(O)-部分的化合物。同样，可以通过用3-氯过氧苯甲酸处理，将包含-S(O)-部分的式(I)的化合物转化成相应的包含-S(O)2-部分的化合物。
可以通过用3-氯过氧苯甲酸处理，将包含芳香氮原子的式(I)的化合物转化成相应的N-氧化物衍生物。
可以通过用吡咯烷-2-酮或唑烷-2-酮或其适当取代的类似物处理，将式(I)的溴苯基衍生物转化成相应的任选被取代的2-氧代吡咯烷-1-基苯基或2-氧代唑烷-3-基苯基衍生物。该反应便利的在升高的温度下在碘化亚铜(I)、反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺和无机碱例如碳酸钾的存在下实现。
可以通过用适当取代的芳基或杂芳基硼酸或其与有机二元醇例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇形成的环酯处理，将其中R1表示卤素例如溴的式(I)的化合物转化成相应的其中R1表示任选被取代的芳基或杂芳基部分的化合物。该反应典型地在过渡金属催化剂和碱的存在下进行，所述过渡金属催化剂例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或双[3-(二苯基膦基(phosphanyl))环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯钯-二氯甲烷复合物，所述碱例如无机碱，例如碳酸钠或碳酸钾或磷酸钾。
可以通过两步法将式(I)的化合物(其中R1表示卤素，例如溴)转化成相应的化合物(其中R1表示任选被取代的芳基、杂芳基或杂环烯基部分)，该方法包括：(i)与双(频哪醇)二硼或双(新戊二醇)二硼反应；以及(ii)使由此得到的化合物与适当官能化的卤代-或甲苯磺酰氧基-取代的芳基、杂芳基或杂环烯基衍生物反应。步骤(i)便利地在过渡金属催化剂，例如[1,1′-双-(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)或双[3-(二苯基膦基)-环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯钯-二氯甲烷复合物的存在下实现。步骤(ii)便利的在过渡金属催化剂例如四-(三苯膦)钯(0)或双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯钯-二氯甲烷复合物和碱例如无机碱例如碳酸钠或碳酸钾的存在下实现。
可以通过用适当取代的咪唑衍生物，典型地在醋酸铜(II)和有机碱例如N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(TMEDA)的存在下处理，将式(I)的化合物(其中R1表示卤素，例如溴)转化成相应的化合物(其中R1表示任选被取代的咪唑-1-基部分)。
可以通过两步法将式(I)的化合物(其中R1表示卤素，例如溴)转化成相应的化合物(其中R1表示2-(甲氧基羰基)-乙基)，该方法包括：(i)与丙烯酸甲酯反应；以及(ii)典型地通过用氢化催化剂例如披钯活性炭在氢气气氛中处理，将由此得到的烯基衍生物催化氢化。步骤(i)典型地在过渡金属催化剂例如乙酸钯(II)或双(二亚苄基丙酮)钯(0)和试剂例如三(邻甲苯基)膦的存在下实现。
可以通过下列方法将式(I)的化合物(其中R1表示6-甲氧基吡啶-3-基)转化成相应的化合物(其中R1表示2-氧代-1,2-二氢-吡啶-5-基)：用吡啶盐酸盐处理；或与无机酸例如盐酸一起加热。通过使用类似方法，可以将式(I)的化合物(其中R1表示6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)转化成相应的化合物(其中R1表示4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基)；且可以将式(I)的化合物(其中R1表示6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)转化成相应的化合物(其中R1表示3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基)。
可以通过催化氢化，典型地通过用气态氢在氢化催化剂例如氧化铂(IV)的存在下处理将式(I)的化合物(其中R1表示2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基)转化成相应的化合物(其中R1表示2-氧代哌啶-5-基)。
更一般而言，可以通过催化氢化，典型地通过用气态氢在氢化催化剂例如披钯活性炭的存在下处理，将包含碳-碳双键的式(I)的化合物转化成相应的包含碳-碳单键的化合物。
可以通过用酸例如无机酸例如盐酸处理，将包含酯部分例如C2-6烷氧基羰基例如甲氧基羰基或乙氧基羰基的式(I)的化合物转化成相应的包含羧基(-CO2H)部分的化合物。或者，这种转化可以通过用碱处理实现，所述碱典型地为无机碱例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化锂；或有机碱，例如甲醇钠或乙醇钠。
可以通过用酸处理，将包含N-(叔丁氧基羰基)部分的式(I)的化合物转化成相应的包含N-H部分的化合物，所述酸例如是无机酸，例如盐酸，或有机酸，例如三氟乙酸。
可以通过使式(I)的化合物(其中R1表示卤素，例如溴)与适合的式R1-H的化合物[例如1-(吡啶-3-基)哌嗪]反应，制备式(I)的化合物，其中R1表示包含至少一个氮原子的取代基，该取代基通过氮原子连接至分子的其余部分。该反应便利地借助于过渡金属催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)在氨基化配体例如2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)和碱例如无机碱例如叔丁醇钠的存在下实现。
可以通过使式(IIB)的化合物(其中R21表示卤素，例如氯)与乙烯基三氟硼酸钾反应制备式(IIB)的化合物，其中R21表示乙烯基。该反应典型地在过渡金属催化剂例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)和碱例如有机碱例如三乙胺的存在下实现。
可以通过使式(IIB)的化合物(其中R21表示卤素，例如氯)与适合的式R21-H的化合物[例如2-甲氧基乙胺、吡咯烷-3-醇、哌嗪、1-(甲基磺酰基)哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物、1,4-二氮杂庚环-5-酮、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷或适当取代的氮杂螺烷]，任选地在碱例如有机碱例如三乙胺或1-甲基-2-吡咯烷酮的存在下反应，制备式(IIB)的化合物，其中R21表示包含至少一个氮原子的取代基，该取代基通过氮原子连接至分子的其余部分。
如果从上述制备根据本发明的化合物的任意方法获得产物混合物，可以通过常规方法在适合的阶段从其中分离期望的产物，所述常规方法例如制备型HPLC；或与适合的溶剂系统结合使用例如二氧化硅和/或氧化铝的柱色谱法。
如果上述用于制备根据本发明的化合物的方法产生了立体异构体的混合物，则可以通过常规技术分离这些异构体。特别地，如果期望得到式(I)的化合物的特定对映体，则可以使用任意适合的拆分对映体的常规方法从相应的对映体混合物中制备它。因此，例如，可以通过使式(I)的对映体混合物例如外消旋体与适合的手性化合物例如手性碱反应，生产非对映异构体衍生物，例如盐。然后可以通过任意便利的方式例如通过结晶，分离非对映异构体，且例如通过用酸处理回收期望的对映体，在这种情况中，所述非对映异构体是盐。在另一种拆分方法中，可以使用手性HPLC分离式(I)的外消旋体。此外，如果期望，则可以通过在上述方法之一中使用适合的手性中间体得到特定的对映体。或者，可以通过进行对映体-特异性酶生物转化例如使用酯酶进行酯水解且然后从未反应的酯对映体中仅纯化对映体纯的水解的酸，得到特定的对映体。色谱法、重结晶和其它常规分离方法也可以用于中间体或终产物，其中期望得到本发明的特定几何异构体。
在任意上述合成顺序中，保护所涉及的任意分子上的敏感性或反应性基团可能是必需和/或期望的。这可以使用常规保护基实现，例如例如描述在下列文献中的保护基：Protective Groups in OrganicChemistry,J.F.W.McOmie,Plenum Press编,1973；以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley&Sons，第3版,1999。可以使用本领域公知的方法在任意便利的随后的阶段除去保护基。
下列实施例举例说明根据本发明的化合物的制备。
根据本发明的化合物在如下试验中有效地抑制TNFα-诱导的NF-κB活化。
TNFα-诱导的NF-κB活化的抑制
用TNFα刺激HEK-293细胞导致NF-κB途径活化。用于测定TNFα活性的报道细胞系购自InvivoGen。HEK-BlueTM CD40L是在与5个NF-κB结合位点融合的IFNβ最小启动子控制下表达SEAP(分泌型碱性磷酸酶)的稳定转染子。这些细胞分泌SEAP以剂量依赖性方式被TNFα(0.5ng/mL)刺激。从10mM DMSO储备溶液稀释化合物(最终测定浓度0.3％)，生成10点3倍顺序稀释曲线(30,000nM－2nM终浓度)。将它们与细胞和刺激配体在384孔微量滴定板中混合，并且温育18小时。使用比色底物QUANTI-BlueTM(InvivoGen)测定上清液中的SEAP活性。计算DMSO对照与最大抑制之间的化合物稀释液的百分比抑制(用过量对照化合物)并且使用XLfitTM(4参数对数模型)在ActivityBase中计算IC50。
当在上述试验中测试时，发现下文实施例的化合物全部显示50μM或更好的IC50值。
实施例
缩写
DCM：二氯甲烷               EtOAc：乙酸乙酯
DMF：N,N-二甲基甲酰胺       MeOH：甲醇
DMSO：二甲亚砜              TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃               DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
MeCN：乙腈                  EtOH：乙醇
SiO2：二氧化硅              h：小时
r.t.：室温                  RT：保留时间
br：宽峰                    M：质量
FCC：急骤柱色谱法
HPLC：高效液相色谱法
LCMS：液相色谱质谱法
ES+：电喷雾正电离
Pd(PPh3)4：四(三苯膦)钯(0)
Pd(dppf)Cl2：[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
Hantzsch酯：1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯
命名法
借助于ACD/Name Batch(Network)11.01版和/或Accelrys Draw4.0命名化合物。
分析条件
在250MHz或500MHz得到全部NMR光谱。
分析型HPLC
方法A
柱：Waters Atlantis dC18(2.1x100mm,3μm柱)
流速：0.6毫升/分钟
溶剂A：0.1％甲酸/水
溶剂B：0.1％甲酸/乙腈
注射体积：3μL
柱温：40℃
UV检测波长：215nm
洗脱剂：0.00-5.00分钟,恒定梯度从95％溶剂A+5％溶剂B至100％溶剂B；5.00-5.40分钟,100％溶剂B；5.40-5.42分钟,恒定梯度从100％溶剂B至95％溶剂A+5％溶剂B；5.42-7.00分钟,95％溶剂A+5％溶剂B。
方法B
柱：Waters Atlantis dC18(2.1x50mm,3μm柱)
流速：1.0毫升/分钟
溶剂A：0.1％甲酸/水
溶剂B：0.1％甲酸/乙腈
注射体积：3μL
UV检测波长：215nm
洗脱剂：0.00-2.50分钟,恒定梯度从95％溶剂A+5％溶剂B至100％溶剂B；2.50-2.70分钟,100％溶剂B；2.71-3.00分钟,95％溶剂A+5％溶剂B。
方法C
柱：Waters Atlantis dC18(2.1x30mm,3μm柱)
流速：1.0毫升/分钟
溶剂A：0.1％甲酸/水
溶剂B：0.1％甲酸/乙腈
注射体积：3μL
UV检测波长：215nm
洗脱剂：0.00-1.50分钟,恒定梯度从95％溶剂A+5％溶剂B至100％溶剂B；1.50-1.60分钟,100％溶剂B；1.60-1.61分钟,恒定梯度100％从溶剂B至95％溶剂A+5％溶剂B；1.61-2.00分钟,95％溶剂A+5％溶剂B。
使用Waters LCT或LCT Premier或ZQ或ZMD进行MS检测。
使用Waters 2996光敏二极管阵列或Waters 2787 UV或Waters2788 UV进行UV检测。
方法D(uPLC)
柱：Phenomenex,Kinetex-XB C18(2.1mm x100mm,1.7μm柱)
流速：0.6毫升/分钟
溶剂A：0.1％甲酸/水
溶剂B：0.1％甲酸/乙腈
注射体积：3μL
柱温：40℃
UV检测波长：215nm
洗脱剂：0.00-5.30分钟,恒定梯度从95％溶剂A+5％溶剂B至100％溶剂B；5.30-5.80分钟,100％溶剂B；5.80-5.82分钟,恒定梯度从100％溶剂B至95％溶剂A+5％溶剂B。
使用Waters LCT或LCT Premier或ZQ或ZMD进行MS检测。
使用Waters 2996光敏二极管阵列或Waters 2787UV或Waters2788 UV进行UV检测。
方法E(高pH)
柱：Phenomenex,Gemini C18(2.0mm x100mm,3μm柱)
流速：0.5毫升/分钟
溶剂A：2nM碳酸氢铵水溶液
溶剂B：乙腈
注射体积：3μL
柱温：50℃
UV检测波长：215nm
洗脱剂：0.00-5.50分钟,恒定梯度从95％溶剂A+5％溶剂B至100％溶剂B；5.50-5.90分钟,100％溶剂B。
使用Waters LCT或LCT Premier或ZQ或ZMD进行MS检测。
使用Waters 2996光敏二极管阵列或Waters 2787 UV或Waters2788 UV进行UV检测。
制备型HPLC
制备方法A
ACD流量：整个运行过程中2毫升/分钟(含有0.1％甲酸的乙腈)
主要波长(采集)：215nm
仪器：带有819阀的Gilson 215液体处理器，Gilson 307泵(在柱稀释)，Waters 2487检测器(制备池)，Waters FC II(废物收集)，Knauer脱气器，Waters 600泵/控制器(3号泵压头)
软件：Masslynx v4.0sp4
制备方法B
ACD流量：整个运行过程中2毫升/分钟(含有0.1％甲酸的乙腈)
主要波长(采集)：215nm
仪器：带有819阀的Gilson 215液体处理器，Gilson 307泵(在柱稀释)，Waters 2487检测器(制备池)，Waters FC II(废物收集)，Knauer脱气器，Waters 600泵/控制器(3号泵压头)
软件：Masslynx v4.0sp4
制备方法C
主要波长(采集)：215nm
次要波长：254nm
仪器：Gilson 215液体处理器，Gilson 321泵，Gilson 151UV/Vis检测器
软件：Gilson Unipoint V5.11
制备方法D(高pH)
中间体1
1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙-1-酮
将氢氧化钾(105g,1872mmol)混悬于乙腈(200mL)和水(200mL)的混合物，冷却至约-20℃。滴加1-(2-羟基苯基)乙酮(11.28mL,93.7mmol)，然后在15分钟内加入二乙基[溴(二氟)甲基]膦酸酯(33.27mL,187.3mmol)。然后将该混合物在1小时内温至室温。用乙酸乙酯(3x200mL)萃取该混合物，然后用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过急骤色谱法纯化该混合物，得到标题化合物(16.0g,92％)，为无色油状物。方法B HPLC-MS：MH+m/z 187,RT1.77分钟。
中间体2
2-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙-1-酮
在黑暗中，在60分钟内，将溴(1.25mL,24.44mmol)的冰醋酸(20mL)溶液滴加到搅拌的中间体1(4.6g,24.4mmol)在冰醋酸(20mL)中的溶液中。当添加完成时，用DCM(200mL)稀释该反应体系，用水(200mL)洗涤。然后用DCM(50mL)萃取水层。向合并的有机层中加入饱和碳酸钠水溶液(100mL)，在剧烈搅拌下再分次加入固体碳酸钠，直到该混合物被中和为止。分离有机相，用DCM(2x50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(6.48g,82％)，为淡黄色油状物。δH(500MHz,CDCl3)7.83(m,1H),7.58(td,J 8.3,1.7Hz,1H),7.34(m,1H),7.20(d,J 8.3Hz,1H),6.64(t,J 72.9Hz,1H),4.53(s,2H)。方法C HPLC-MS：MH+m/z 265/267,RT 1.32分钟。
中间体3
(E)-N′-(5-溴吡嗪-2-基)-N,N-二甲基乙烯酰亚胺(ethenimidamide)
将2氨基-5-溴吡嗪(10g,57.5mmol)混悬于甲苯(250mL)。加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺(12.6mL,86.2mmol)，将该反应混合物在80℃搅拌16h。真空浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯(60mL)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)、水(3x40mL)和盐水(40mL)洗涤得到的物质，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到棕色油状物。通过急骤色谱法纯化，用庚烷：EtOAc 1：0－2：8洗脱，得到标题化合物(11.61g,83％)，为灰白色固体。δH(250MHz,CDCl3)8.29(d,J 1.4Hz,1H),7.90(s,1H),3.11(s,6H),2.06(s,3H)。方法A HPLC-MS：MH+m/z 243/245,在溶剂前沿洗脱。
中间体4
6-溴-3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]羰基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪
将中间体3(17.9g,70.1mmol)和中间体2(11.5g,41.2mmol)溶于无水DMF(100mL)，在室温搅拌60分钟，然后在60-70℃搅拌总计2h。将该反应混合物冷却至室温，然后分配在乙酸乙酯(350mL)与水(100mL)之间。然后用5％w/v柠檬酸水溶液(4x60mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)和盐水(40mL)洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到棕色固体。用5％EtOAc的庚烷溶液(40mL)，然后用庚烷(3x20mL)冲洗该物质，然后真空干燥，得到浅棕色固体。将该物质与乙酸乙酯/庚烷一起研磨两次，得到标题化合物(15.75g,53％)，为浅棕色固体。δH(500MHz,CDCl3)9.74(d,J 1.3Hz,1H),8.99(d,J 1.2Hz,1H),7.60(ddd,J 8.3,7.2,2.1Hz,1H),7.43(m,2H),7.35(d,J 8.2Hz,1H),6.50(t,J 73.1Hz,1H),2.13(s,3H)。方法AHPLC-MS：MH+m/z 382/384,RT 1.33分钟。
中间体5
(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)[2-(二氟甲氧基)苯基]甲醇
将中间体4(2.64g,6.9mmol)溶于2：1THF/MeOH(15mL)，冷却至0℃。然后加入硼氢化钠(261mg,6.9mmol)，将该反应混合物在氮气气氛中搅拌30分钟。通过添加水(20mL)将该反应混合物猝灭，然后过滤。用水(2x5mL)，然后用冷MeOH(3x3mL)洗涤得到的棕色沉淀。高度真空干燥得到的物质，得到标题化合物(2.65g,84％)，为灰白色固体。δH(250MHz,CDCl3)8.79(d,J 1.2Hz,1H),8.43(d,J1.3Hz,1H),7.61(d,J 7.4Hz,1H),7.37(ddd,J 16.4,8.2,6.7Hz,2H),7.11(d,J 8.0Hz,1H),6.52(m,2H),3.27(s,1H),2.45(s,3H)。方法AHPLC-MS：MH+m/z 384/386,RT 1.15分钟。
中间体6
6-溴-3-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪
在氮气气氛中将中间体5(4.1g,10.7mmol)混悬于DCM(50mL)，冷却至0℃。滴加亚硫酰溴(1.08mL,13.9mmol)，将该反应混合物温至室温，搅拌1h。真空浓缩该反应混合物，得到棕色泡沫体，然后将其溶于无水DMF(30mL)。加入DIPEA(5.8mL,33.1mmol)，然后加入(2,2′-联吡啶)二氯钌(II)水合物(200mg,0.267mmol)和Hantzsch酯(2.97g,11.7mmol)。通过氮气起泡5分钟给该反应混合物脱气。然后密封该反应体系，置于距离11瓦荧光灯约8-10cm处，搅拌约1h。使该反应混合物分配在乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间。分离各层，用乙酸乙酯(2x30mL)萃取水层。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色固体。通过硅胶急骤色谱法纯化得到的物质，用洗脱庚烷：乙酸乙酯1：0－9：1－7：3－4：6梯度洗脱，得到标题化合物(2.4g)，为灰白色固体。通过合并混合的级分并且真空浓缩再得到产物。将得到的混合物混悬于乙酸乙酯(5mL)，然后超声处理。形成精细沉淀。分离母液，用乙酸乙酯洗涤沉淀(2x2mL)。然后真空干燥沉淀，得到浅棕色固体(485mg)。合并收率＝2.9g(74％)。δH(500MHz,CDCl3)8.80(s,1H),7.93(s,1H),7.30(m,1H),7.14(m,2H),6.89(d,J 7.2Hz,1H),6.62(t,J 73.4Hz,1H),4.27(s,2H),2.54(s,3H)。方法A HPLC-MS：MH+m/z368/370,RT 1.31分钟。
中间体7
2-溴-1-(2,5-二氯苯基)乙酮
将2,5-二氯苯乙酮(20.9g,0.11mol)溶于乙醚(300mL)，将该反应混合物冷却至0℃。缓慢地滴加溴(5.66mL,0.11mol)，将该反应混合物在20分钟内温至室温。用饱和NaHCO3水溶液(250mL)处理该反应混合物。分离有机层，用干燥MgSO4，真空浓缩，得到标题化合物(20.0g,68％)，为黄色油状物。δH(d6-DMSO)7.94(dd,J 2.2,0.3Hz,1H),7.61(m,2H),4.88(s,2H).
中间体8
(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(2,5-二氯苯基)甲酮
将中间体3(5.02g,20.65mmol)溶于乙醇(10mL)，加入中间体7(7.17g,26.85mmol)。将该反应混合物在80℃加热过夜。真空浓缩该反应混合物，将残余物再溶于EtOAc(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)分配。萃取有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物与甲醇一起研磨，得到标题化合物(1.0g,12％)，为棕色固体。LCMS(ES+)386.0(M+H)+。
中间体9
5-[3-(2,5-二氯苯甲酰基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-1H-吡啶 -2-酮
将中间体8(1.00g,2.68mmol)溶于1,4-二烷(4mL)和水(1mL)的混合物，加入到微波小瓶中。加入[1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(84mg,0.13mmol),5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(592mg,2.68mmol)和2M碳酸钠水溶液(1mL)。将该反应混合物在微波照射下在100℃加热1h。用水(5mL)使该反应混合物猝灭，用DCM(10mL)分配。萃取有机层，MgSO4用干燥，真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(SiO2,0-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(125mg,12％)，为黄色固体。δH(d6-DMSO)11.98(s,1H),9.67(d,J 1.4Hz,1H),9.31(d,J 1.4Hz,1H),8.12(d,J2.6Hz,1H),8.07(dd,J 9.6,2.7Hz,1H),7.75(m,3H),6.52(d,J 9.6Hz,1H)2.00(s,3H)。LCMS(ES+)400.0(M+H)+。
中间体10
5-{3-[(2,5-二氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基}-1H-吡啶-2-酮
将中间体9(120mg,0.30mmol)溶于乙醇(2mL)，加入硼氢化钠(11mg,0.30mmol)。将该反应混合物在室温搅拌20分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液(5mL)猝灭。过滤出沉淀，用乙醚洗涤，抽真空干燥，得到标题化合物(144mg,95％)，为乳膏状固体。δH(d6-DMSO)12.15(s,1H),9.09(s,1H),8.96(s,1H),8.23(d,J 9.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.01(s,1H),7.48(s,1H),7.48-7.45(m,1H),6.74(s,1H),6.55(s,1H),6.49(d,J 9.3Hz,1H)1.88(s,3H)。LCMS(ES+)401.0(M+H)+。
中间体11
5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-胺
在氮气气氛中将2-氨基-5-溴吡嗪(5.00g,28.7mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯化物二氯甲烷加合物(0.48g,0.58mmol)和6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(5.27g,34.5mmol)溶于1,4-二烷(100mL)，加入2M碳酸钾水溶液(16mL,32mmol)。将该反应混合物在90℃加热4h，然后冷却至室温，分配在水(200mL)与EtOAc(300mL)之间。分离有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。将棕色残余物与乙腈(50mL)一起研磨，得到标题化合物(3.52g,61％)，为棕色固体。δH(d6-DMSO)8.69(d,J 2.1Hz,1H),8.48(d,J 1.4Hz,1H),8.19(dd,J 8.7,2.5Hz,1H),7.96(d,J 1.4Hz,1H),6.87(d,J 8.7Hz,1H),6.54(s,2H),3.89(s,3H)。LCMS(ES+)203.0(M+H)+。
中间体12
N′-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基]-N,N-二甲基乙脒
将中间体11(1.0g,4.9mmol)混悬于甲醇(5mL)，加入N,N-二甲基乙酰胺二甲基乙缩醛(3.7g,4.1mL,25mmol)。将该反应混合物在80℃加热过夜。真空浓缩该反应混合物，然后将残余物溶于EtOAc(20mL)，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)分配。萃取有机层，用MgSO4干燥和，真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(SiO2,0-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.91g,68％)，为黄色固体。δH(d6-DMSO)8.82(m,2H),8.31(dd,J 8.7,2.5Hz,1H),8.08(s,1H),6.92(d,J 8.7Hz,1H),3.91(s,3H),3.08(s,6H),2.07(s,3H)。LCMS(ES+)272.0(M+H)+。
中间体13
[2-(二氟甲氧基)苯基][6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a] 吡嗪-3-基]甲酮
将中间体12(0.91g,3.38mmol)和中间体2(0.895g,3.38mmol)溶于乙醇(5mL)，加热至回流18h。真空浓缩该反应混合物，使残余物分配在饱和NaHCO3水溶液(20mL)与EtOAc(50mL)之间。分离有机层，用干燥MgSO4并真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(SiO2,0-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.18g,13％)，为橙色油状物。δH(CDCl3)9.92(d,J 1.4Hz,1H),9.26(d,J 1.4Hz,1H),8.87(d,J 2.3Hz,1H),8.25(dd,J 8.7,2.5Hz,1H),7.61(m,1H),7.48(m,1H),7.41(m,2H),6.92(d,J 8.7Hz,1H),6.35(s,1H),4.05(s,3H),2.15(s,3H)。LCMS(ES+)411.0(M+H)+。
中间体14
4-(5-{3-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}嘧 啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将中间体6(100mg,0.27mmol)和4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(88mg,0.225mmol)溶于1,4-二烷(4mL)，加入2M碳酸钾水溶液(475μL)。用氮气给该反应混合物脱气5分钟，然后加入双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁；二氯甲烷；二氯-钯(11.1mg,0.01mmol)。将该反应混合物在90℃在密封试管中在氮气气氛中加热8.5h。用EtOAc(20mL)稀释该混合物，用水(15mL)洗涤。用水(15mL)稀释水相，用EtOAc(20mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，用庚烷：乙酸乙酯1：0－1：1洗脱，得到标题化合物(81mg,50％)。δH(250MHz,CDCl3)9.07(s,1H),8.76(s,2H),7.95(d,J 1.4Hz,1H),7.31(d,J 7.4Hz,1H),7.13(m,2H),6.94(m,1H),6.64(t,J 29Hz,1H),4.33(s,2H),3.87(m,4H),3.51(m,4H),2.58(s,3H),1.49(s,9H)。方法A HPLC-MS：MH+m/z 552,RT 5.01分钟。
中间体15
[2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]硼酸
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(1.0g,6.32mmol)和哌嗪-2-酮(1.6g,16.0mmol)混悬于1,4-二烷(10mL)，将该混合物在100℃在微波照射下加热45分钟。从混悬液中滗析上清液，将残余物与甲醇和乙醚一起研磨。过滤出得到的固体，真空干燥，得到标题化合物(706mg,30％)，为淡粉红色固体。LCMS：MH+223。
中间体16
[2-(5-氧代-1,4-二氮杂庚环-1-基)嘧啶-5-基]硼酸
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(200mg,1.26mmol)和1,4-二氮杂庚环-5-酮(288mg,2.53mmol)混悬于1,4-二烷(3mL)，将该混合物在100℃在微波照射下加热45分钟。真空浓缩得到的淤浆，与MeOH一起研磨，得到标题化合物，为乳膏状沉淀，不经进一步纯化使用。LCMS：MH+237。
中间体17
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶 -1-甲酸叔丁酯
将4-[(三氟甲烷)磺酰氧基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.51mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(460mg,1.81mmol)、1,1′-双(二苯基-磷杂环丁烷基)二茂铁(25mg,0.05mmol)和乙酸钾(444mg,4.53mmol)溶于1,4-二烷(10mL)，脱气5分钟。加入双[3-(二苯基-磷杂环丁烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(37mg,0.05mmol)，将该混合物在80℃加热3h。通过C盐过滤该混合物，减压浓缩。通过FCC纯化残余物(用EtOAc的庚烷溶液洗脱)，得到标题化合物(332mg,71％)，为白色固体。δH(500MHz,CDCl3)6.46(s,1H),3.95(q,J2.8Hz,2H),3.43(t,J 5.6Hz,2H),2.22(dq,J 5.5,2.8Hz,2H),1.46(s,9H),1.26(s,12H)。
中间体18
2-氯-5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪 -6-基)吡啶
将中间体6(200mg,0.54mmol)、(6-氯吡啶-3-基)硼酸(90mg,0.57mmol)和2M碳酸钾水溶液(0.95mL)合并在1,4-二烷(8mL)中，加入双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(22mg,0.03mmol)。将该混合物在90℃加热8.5h。使该混合物分配在EtOAc(20mL)与水(15mL)之间，分离各相。用水(～15mL)稀释水相，用EtOAc(20mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。通过FCC纯化残余物，用0-100％EtOAc的庚烷溶洗脱液，得到标题化合物(92.6mg,38％)，为灰白色固体。将该粗物质不经进一步纯化使用。方法C HPLC-MS：MH+m/z 401,RT1.30分钟。
中间体19
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯
将3-[(三氟甲烷)磺酰氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(100mg,0.28mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(85mg,0.36mmol)、1,1′-双(二苯基-磷杂环丁烷基)二茂铁(5mg,0.01mmol)和乙酸钾(82mg,0.84mmol)溶于1,4-二烷(2mL)，脱气5分钟。加入双[3-(二苯基-磷杂环丁烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(7mg,0.01mmol)，将该混合物在80℃加热总计3h。冷却该反应混合物，用C盐过滤。EtOAc(2x10mL)用洗涤固体，真空浓缩合并的滤液。用FCC纯化粗产物，用0-50％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物(86.8mg,89％)，为无色油状物。δH(500MHz,CDCl3)6.76(s,1H),4.33(d,J 29.8Hz,2H),2.79(d,J 17.5Hz,1H),2.12(dd,J 13.3,7.3Hz,1H),1.92(m,2H),1.65(m,2H),1.46(d,J 7.1Hz,9H),1.26(d,J 6.3Hz,12H)。
中间体20
2-{4-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]-吡嗪 -6-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙酸甲酯
将实施例4的盐酸盐(200mg,0.41mmol)溶于DMF(4mL)，加入碳酸铯(401mg,1.23mmol)。将得到的混合物在氮气气氛中搅拌5分钟，然后加入溴乙酸甲酯(35μL,0.37mmol)，将该反应混合物在氮气气氛中搅拌2.5h。用水(10mL)稀释该反应混合物，用EtOAc(20mL)萃取。用盐水(2x10mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩至干。将残余物与DCM一起研磨，得到标题化合物(118mg,55％)。δH(500MHz,CD3OD)8.92(s,1H),8.84(s,2H),8.52(s,1H),7.37-7.30(m,1H),7.26-7.16(m,3H),6.93(t,J 73.9Hz,1H),4.47(s,2H),3.97-3.91(m,4H),3.75(s,3H),3.34(s,2H),2.71-2.65(m,4H),2.47(s,3H)。
中间体21
4-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基](羟基)甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡 嗪-6-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在密封试管中将4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(101mg,0.26mmol)和中间体5(100mg,0.26mmol)加入到脱气的1,4-二烷(1.5mL)中。加入脱气的1M碳酸钠水溶液(0.781mL,0.781mmol)，然后加入双(三苯膦)钯(II)二氯化物(9mg,0.013mmol)，将该反应混合物在氮气气氛中在100℃加热8h。用EtOAc(15mL)稀释该反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(6mL)，然后用盐水(6mL)洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，浓缩。通过FCC纯化残余物，用0-2.5％(7M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液梯度洗脱，得到标题化合物(117mg,77％)，为浅棕色玻璃状物。δH(500MHz,CDCl3)8.80(m,1H),8.39(d,J 2.3Hz,1H),8.35(m,1H),7.91(m,2H),7.33(m,2H),7.04(m,1H),6.63(d,J 8.9Hz,1H),6.38(m,2H),5.50(s,1H),3.53(m,8H),2.28(s,3H),1.47(s,9H)。
中间体22
1-[5-(二羟基硼烷基)嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(1g,6.32mmol)溶于EtOH(15mL)，加入哌啶-4-甲酸(816mg,6.32mmol)，然后加入三乙胺(881μL,6.32mmol)。将该反应混合物在80℃加热总计4h。将该反应混合物浓缩至干，加入10mL水。将得到的混悬液冷却至0℃30分钟，然后过滤，用少量水洗涤固体。仅分离痕量沉淀，因此将其再与滤液合并，浓缩至干，得到标题化合物。将粗产物不经进一步纯化使用。方法CHPLC-MS：MH+m/z 252,RT 0.70分钟。
中间体23
{2-[(1R,5S,6r)-6-(乙氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]嘧啶 -5-基}-硼酸
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(250mg,1.58mmol)、(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯盐酸盐(303mg,1.58mmol)和三乙胺(0.22mL,1.58mmol)溶于乙醇(8mL)，在80℃搅拌过夜。冷却该反应混合物，真空浓缩。加入水(30mL)，过滤固体，干燥，得到标题化合物(253mg,58％)，为淡棕色固体。方法B HPLC-MS：MH+m/z 278,RT 1.35分钟。
中间体24
{2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}硼酸
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(2g,12.63mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯(1.94mL,12.63mmol)溶于1,4-二烷(20mL)，在60℃在微波照射下加热1h。将该反应混合物浓缩至干，分配在EtOAc与水之间。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干，得到标题化合物(1.79g,51％)，为黄色树胶状物。方法C HPLC-MS：MH+m/z 280,RT 0.94分钟。
中间体25
(1R,5S,6r)-3-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并 [1,2-a]-吡嗪-6-基)嘧啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
将中间体6(120mg,0.32mmol)、中间体23(117mg,0.42mmol)和2M碳酸钾水溶液(0.51mL)在1,4-二烷(5mL)中搅拌。将该混合物充分脱气，然后添加双[3-(二苯基膦基)-环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(13mg,0.01mmol)。将该混合物在100℃加热15h。将该反应混合物冷却至r.t.，加入EtOAc(10mL)。用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤该溶液，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过FCC纯化残余物，用0-7％MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得到标题化合物(122mg,72％)，为浅橙色油状物。δH(500MHz,CDCl3)9.04(s,1H),8.74(d,J 5.7Hz,2H),7.91(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.17(d,J 8.0Hz,1H),7.12(t,J 7.5Hz,1H),6.93(d,J 7.6Hz,1H),6.63(t,J 73.5Hz,1H),4.32(s,2H),4.14(q,J 7.1Hz,2H),4.03(d,J 11.5Hz,2H),3.70-3.64(m,2H),2.57(s,3H),2.29-2.22(m,2H),1.59-1.52(m,1H),1.26(t,J 7.3Hz,3H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 520,RT 3.32分钟。
中间体26
{2-[4-(乙氧基羰基)-4-甲基哌啶-1-基]嘧啶-5-基}硼酸
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(321mg,2.03mmol)和4-甲基-哌啶-4-甲酸乙酯(347mg,2.03mmol)在1,4-二烷(6mL)中搅拌，用氮气将该混合物脱气5分钟。密封试管，在微波照射下在65℃加热30分钟。再加入(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(36mg,0.23mmol)，将该混合物在微波照射下在65℃加热30分钟。浓缩该混合物，得到标题化合物，不经进一步纯化使用。方法C HPLC-MS：MH+m/z 294,RT 1.09分钟。
中间体27
{2-[4-羟基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}硼酸
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(0.25g,1.579mmol)和甲基4-羟基哌啶-4-甲酸钾(0.528g,3.315mmol)溶于DMSO(5mL)，在70℃在微波照射下加热50分钟。EtOAc(45mL)用稀释该混合物，用饱和氯化铵水溶液(3x6mL)、水(6mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(230mg,48％)，为棕色树胶状物。方法CHPLC-MS：MH+m/z 282,RT 0.70分钟。
中间体28
1-{6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-1-[2-(二氟甲氧基)苯基] 乙醇
将中间体4(924mg,2.42mmol)溶于THF(10mL)，在氮气气氛中冷却至0℃。在0℃在氮气气氛中加入溴化甲基镁的THF/甲苯溶液(3.11mL的1.4M溶液)，将该反应混合物在0℃在氮气气氛中搅拌1h。在0℃在氮气气氛中再加入溴化甲基镁的THF/甲苯溶液(1.55mL的1.4M溶液)，将该反应混合物在0℃在氮气气氛中搅拌10分钟。通过在0℃添加饱和氯化铵水溶液(15mL)谨慎地使该反应混合物猝灭，萃取入EtOAc(25mL)。分离有机层，用盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干。将残余物与DCM(5mL)一起研磨，得到灰白色固体。通过FCC纯化滤液，用20-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物(360mg,37％)，为黄色树胶状物。δH(500MHz,CD3OD)8.65(s,1H),8.35(d,J 1.3Hz,1H),8.17-8.11(m,1H),7.44-7.37(m,2H),7.10-7.04(m,1H),6.71-6.37(m,1H),2.66(s,3H),2.13(s,3H)。方法CHPLC-MS：MH+m/z 398/400,RT 1.19分钟。
中间体29
1-[5-(3-{1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1-羟基乙基}-2-甲基咪唑并 [1,2-a]-吡嗪-6-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯
将中间体28(180mg,0.45mmol)、中间体24(189.24mg,0.68mmol)和2M碳酸钾水溶液(0.9mL)混悬于1,4-二烷(10mL)。用氮气将该混合物净化5分钟，然后加入双[3-(二苯基-磷杂环丁烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(18mg,0.02mmol)，将该混合物在100℃加热4h。将该混合物冷却至r.t.，通过C盐过滤，减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(85mg,34％)，为淡黄色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.94(d,J 1.1Hz,1H),8.55(s,2H),8.27(d,J 1.1Hz,1H),8.22(dd,J 7.8,1.6Hz,1H),7.51-7.25(m,2H),7.15-6.70(m,2H),6.47(s,1H),4.55(d,J 13.4Hz,2H),4.08(q,J7.1Hz,2H),3.26-2.98(m,2H),2.70-2.62(m,1H),2.61(s,3H),2.07(s,3H),1.90(d,J 10.2Hz,2H),1.50(q,J 11.1Hz,2H),1.19(t,J 7.1Hz,3H)。方法B HPLC-MS：MH+m/z 553,RT 1.95分钟。
中间体30
1-[5-(3-{1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡 嗪-6-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯
或中间体29(80mg,0.14mmol)和4-甲基苯磺酸一水合物(6mg,0.03mmol)溶于甲苯(3mL)，将该混合物在80℃加热4h，然后在120℃加热2h。减压浓缩该混合物，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(25mg,32％)，为灰白色固体。δH(500MHz,CDCl3)9.03(d,J 14.9Hz,1H),8.59(s,2H),7.73(s,1H),7.49-7.37(m,2H),7.36-7.30(m,1H),7.14(d,J 8.3Hz,1H),6.18(t,J 73.4Hz,1H),5.99(s,1H),5.76(s,1H),4.69(dt,J 13.5,3.5Hz,2H),4.15(q,J 7.1Hz,2H),3.17-3.00(m,2H),2.58(tt,J 11.0,3.9Hz,1H),2.46(s,3H),1.99(dd,J13.5,3.3Hz,2H),1.71(qd,J 11.4,4.1Hz,2H),1.26(t,J 7.1Hz,3H)。方法B HPLC-MS：MH+m/z 535,RT 2.35分钟。
中间体31
1-[5-(3-{1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪 -6-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯
将中间体30(25mg,0.05mmol)溶于乙醇(50mL)，然后加入披钯碳(10％w/w,5mg)。使用真空/氮气给该混悬液脱气，将该混合物在r.t.在氢气气氛中搅拌14h。然后使用真空/氮气该反应混合物脱气，通过C盐过滤，用MeOH(15mL)洗涤。减压除去溶剂，得到标题化合物(25mg)，为淡黄色粘性固体。LCMS显示转化未进行完成，不经进一步纯化使用粗产物。方法B HPLC-MS：MH+m/z 537,RT 2.25分钟。
中间体32
6-溴-3-{[2-(二氟甲氧基)苯基](甲氧基)甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]- 吡嗪
在氮气气氛中在无水DCM(50mL)中搅拌中间体5(1.44g,3.75mmol)，用冰浴冷却该混合物。缓慢地加入亚硫酰溴(0.38mL,4.87mmol)，然后将该混合物温至r.t.，搅拌1h。然后用冰浴冷却该混合物，缓慢地加入无水MeOH(15.43mL,0.38mol)。将该混合物搅拌30分钟。将该混合物真空减少至干，给烧瓶充氮气。加入无水DCM(50mL)，冷却该混合物，加入亚硫酰溴(0.1mL,1.3mmol)。将该混合物在r.t.搅拌1h，然后用MeOH猝灭，真空浓缩，得到标题化合物(1.06g,71％)。方法C HPLC-MS：MH+m/z 398/400,RT 1.35分钟。
中间体33
(2-{7-氧代-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬-3-基}嘧啶-5-基)硼酸三乙基- 氮 氯化物
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(1.13g,7.14mmol)和(1S,5R)-3,6-二氮杂-双环[3.2.2]壬-7-酮(1.00g,7.13mmol)一起混合在乙醇(15mL)中，加入三乙胺(1.00mL,7.10mmol)。将该混合物加热至80℃3天。真空浓缩该混合物，得到标题化合物(2.70g,UV纯度94.7％)，为灰白色固体，将其不经任何进一步纯化用于随后的偶合反应中。δH(300MHz,DMSO-d6)10.54-9.53(br s,2H),8.08(s,2H),4.88-4.74(m,2H),3.65-3.53(m,1H),3.48-3.39(m,1H),3.24-3.11(m,2H),3.03(q,J 7.3Hz,6H),2.59-2.52(m,1H),1.78-1.53(m,4H),1.19(t,J 7.3Hz,9H)。
中间体34
4-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将中间体6(100mg,0.27mmol)和4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(159mg,0.41mmol)合并在1,4-二烷(7mL)中，给该混合物脱气，然后添加2M碳酸钾水溶液(0.473mL)和双[3-(二苯基膦基)-环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(11mg,0.014mmol)。将该混合物在90℃在密封试管内加热4h，然后在r.t.保持静置4天。将该混合物在90℃加热2h，然后在100℃总计加热8h。使该混合物分配在EtOAc(20mL)与水(15mL)之间。用水(～15mL)稀释水层，用EtOAc(20mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过FCC纯化残余物，用洗脱0-100％EtOAc的庚烷溶液。然后通过FCC将残余物纯化两次，用MeOH在DCM中的混合物洗脱，得到标题化合物(35mg,22％)，为白色固体。方法B HPLC-MS：MH+m/z 551,RT 2.10分钟。
中间体35
4-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)- 哌啶盐酸盐
将实施例9(700mg,1.48mmol)混悬于含4M HCl的1,4-二烷(3.7mL)中，将该混合物在r.t.搅拌2h。减压浓缩该混合物，真空干燥，得到标题化合物(595mg,98％)，为粘性浅褐色固体。方法BHPLC-MS：MH+m/z 373,RT 1.21分钟。
中间体36
3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-6-(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基- 咪唑并[1,2-a]吡嗪
将中间体6(600mg,1.63mmol)和(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)硼酸(375mg,2.42mmol)溶于1,4-二烷(3mL)和2M碳酸钾水溶液(2.5mL)的混合物。给该混合物充氮气，然后加入双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(100mg,0.12mmol)，将该混合物在90℃加热15h。用EtOAc(20mL)稀释该混合物，然后用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩。通过FCC纯化得到的深棕色固体，用70-100％EtOAc的庚烷溶液，然后用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(422mg,65％)，为浅粉红色固体。δH(500MHz,CD3OD)8.95(d,J 1.2Hz,1H),8.33(d,J1.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.35-7.28(m,1H),7.23-7.14(m,3H),7.06(s,1H),6.86(t,J 74.0Hz,1H),4.44(s,2H),2.48(s,3H),2.36(s,3H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 399,RT 3.29分钟。
中间体37
5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-2-氟吡啶
给中间体6(50mg,0.14mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(29mg,0.2mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.10mL)在乙腈(1.0mL)中的混合物充氮气5分钟。加入双[3-(二苯基-磷杂环丁烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(3mg,2.5mol％)，然后将该反应混合物在150℃在微波照射下加热30分钟。使该反应混合物分配在EtOAc(5mL)与水(3mL)之间。分离水层，用EtOAc(5mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，蒸发。通过FCC纯化残余物，用20-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物(41mg,79％)，为黄色固体。δH(500MHz,CD3OD)8.97(d,J 1.2Hz,1H),8.76(d,J 2.4Hz,1H),8.70(d,J 1.4Hz,1H),8.53-8.44(m,1H),7.37-7.28(m,1H),7.26-7.15(m,4H),7.07-6.69(m,1H),4.48(s,2H),2.46(s,3H)。方法BHPLC-MS：MH+m/z 385,RT 1.94分钟。
中间体38
1-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯
将中间体37(38mg,0.1mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯(30.5μL,0.2mmol)在吡啶(0.5mL)中的混合物在180℃在微波照射下加热总计3h。蒸发该反应混合物，通过FCC纯化残余物，用50-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物(38mg,74％)，为灰白色固体。δH(500MHz,CD3OD)8.90(d,J 1.4Hz,1H),8.60(d,J 2.2Hz,1H),8.41(d,J1.4Hz,1H),8.04(dd,J 9.0,2.5Hz,1H),7.38-7.27(m,1H),7.19(td,J8.0,6.2Hz,3H),7.11-6.67(m,2H),4.45(s,2H),4.28(dt,J 13.4,3.6Hz,2H),4.15(q,J 7.1Hz,2H),3.12-3.01(m,2H),2.64(tt,J 11.0,3.9Hz,1H),2.47(s,3H),2.05-1.95(m,2H),1.72(qd,J 11.3,4.0Hz,2H),1.27(t,J 7.1Hz,3H)。方法B HPLC-MS：MH+m/z 522,RT 1.87分钟。
中间体39
1-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)吡啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯
将中间体37(200mg,0.52mmol)和4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(216mg,1.04mmol)在吡啶(0.5mL)中的混合物在180℃在微波照射下加热4h。浓缩该反应混合物，通过FCC纯化残余物，用20-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物(131mg,47％)，为灰白色固体。δH(500MHz,CD3OD)8.88(d,J 1.4Hz,1H),8.57(d,J2.3Hz,1H),8.37(d,J 1.4Hz,1H),8.01(dd,J 9.0,2.5Hz,1H),7.31(ddd,J 8.6,6.8,2.3Hz,1H),7.26-7.11(m,3H),7.08-6.71(m,2H),4.43(s,2H),4.19(q,J 7.1Hz,2H),4.01(dt,J 13.7,4.2Hz,2H),3.18(ddd,J13.6,10.7,2.9Hz,2H),2.46(s,3H),2.17(d,J 13.6Hz,2H),1.51(ddd,J 14.1,10.7,4.0Hz,2H),1.27(t,J 7.1Hz,3H),1.23(s,3H)。方法BHPLC-MS：MH+m/z 536,RT 1.96分钟。
中间体40
(2,5-二氯苯基)[2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3- 基]-甲酮
向在1,4-二烷(4mL)和水(1mL)中的中间体8(1g,2.68mmol)中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(556mg,2.68mmol)、二氯[1,1′-双(二-叔丁基膦基)]二茂铁钯(II)(84mg,0.13mmol)和碳酸钠水溶液(2M,1mL)，将该反应混合物在100℃在微波照射下加热1h。使冷却的反应混合物分配在水与DCM之间，然后用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(SiO2,EtOAc：DCM,0－100％)，得到标题化合物(254mg,25％)，为乳膏状固体。δH(400MHz,DMSO-d6)9.63(d,J 1.5Hz,1H),9.29(d,J 1.4Hz,1H),8.41(s,1H),8.03(d,J 0.5Hz,1H),7.80-7.79(m,1H),7.73(d,J1.1Hz,2H),3.93(s,3H),1.99(s,3H)。HPLC-MS：MH+m/z 386.0,RT 2.22分钟。
中间体41
(2,5-二氯苯基)[2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3- 基]-甲醇
向在乙醇(5mL)和DCM(2mL)中的中间体40(254mg,0.66mmol)中加入硼氢化钠(25mg,0.66mmol)。将该反应混合物在r.t.搅拌15分钟。向该反应混合物中加热饱和氯化铵水溶液和DCM。通过相分离器分离有机层，然后浓缩，得到标题化合物(183mg,71％)，为白色固体，不经进一步纯化使用。可以通过制备型HPLC进一步纯化该物质。δH(400MHz,DMSO-d6)8.93(d,J 1.2Hz,1H),8.85(d,J 1.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.05(s,1H),7.99(s,1H),7.48(d,J 1.3Hz,2H),6.61(d,J 3.5Hz,1H),6.48(s,1H),3.90(s,3H),1.97(s,3H)。HPLC-MS：MH+m/z 388.6,RT 1.99分钟。
中间体42
3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯盐酸盐
在r.t.将4M HCl的1,4-二烷溶液(2.07mL,8mmol)加入到6-乙基3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3,6-二甲酸3-(叔丁基)酯(1g,4mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中。将该混合物在r.t.搅拌2.5h。再加入等分样的乙醇(10mL)和4M HCl的1,4-二烷溶液(4.14mL,16mmol)，将该混合物在50℃加热1.5h。冷却该反应混合物，真空蒸发。制备第二批反应体系，其中将4M HCl的二烷溶液(10.4mL,4mmol)加入到3-(叔丁基)6-乙基3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3,6-二甲酸酯(1g,4mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中，将该反应混合物温至75℃，然后在该温度下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至r.t.，然后与第一批一起真空浓缩，得到标题化合物(3.1g)，为淡黄色固体。δH(250MHz,DMSO-d6)9.07(d,J 37.9Hz,2H),4.05(q,J 7.1Hz,2H),3.08(d,J 13.1Hz,1H),2.83(s,2H),2.61(dt,J 13.7,6.5Hz,1H),2.00-1.81(m,1H),1.71(q,J 7.0Hz,1H),1.36-1.22(m,2H),1.18(q,J 7.1,6.4Hz,3H)。
中间体43
3-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)嘧啶-2-基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(231mg,1.46mmol)和中间体42(300mg,1.46mmol)溶于DMF(5mL)，加入碳酸钾(302mg,2.19mmol)。将该混合物在80℃在密封试管中加热3.5h。将该反应混合物冷却至r.t.，然后加入中间体6(347mg,0.94mmol)、2M碳酸钾水溶液(1.39mL)和1,4-二烷(6mL)。用氮气给该混合物脱气，然后加入Pd(dppf)Cl2.DCM(39mg,0.048mmol)。将该混合物在80℃在密封试管中加热3h。将该反应混合物冷却至r.t.，真空浓缩。使得到的棕色残余物分配在EtOAc(5mL)与水(3mL)之间。用水(3x3mL)洗涤有机相，然后合并水洗涤液，用EtOAc(3x3mL)萃取。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过FCC(SiO2,庚烷：EtOAc 7.5：2.5－2：8)纯化得到的粗棕色油状物，得到固体，通过在乙醚中研磨进一步纯化，然后溶于DMSO和水的混合物。过滤从溶液中沉淀的固体，用乙醚洗涤，得到标题化合物(55mg,11％)。方法C HPLC-MS：MH+m/z 535,RT 1.46分钟。
中间体44
4-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)嘧啶-2-基]环己-3-烯-1-甲酸乙酯
将中间体6(0.3g,0.815mmol)、4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]环己-3-烯-1-甲酸乙酯(0.38g,1.0mmol)和2M碳酸钾水溶液(1.22mL,2.0mmol)在DMF(5mL)和1,4-二烷(5mL)中的混合物通过氮气经该混合物起泡30分钟脱气。加入Pd(dppf)Cl2与二氯甲烷的复合物(0.03g,0.04mmol)，将该混合物在80℃在压力试管内加热4h。冷却该混合物，储存在冷藏箱内7天。用EtOAc(20mL)稀释该反应混合物，然后用水(3x10mL)洗涤。合并水洗涤液，用EtOAc(10mL)萃取。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过FCC(庚烷：EtOAc 7.5：2.5－2.5：7.5)纯化得到的粗残余物，得到标题化合物(339mg,80％)，为灰白色固体。δH(500MHz,CDCl3)9.14(d,J 6.9Hz,3H),8.17(s,1H),7.38(s,1H),7.36-7.30(m,1H),7.23-7.13(m,2H),7.01(d,J 7.5Hz,1H),6.66(t,J73.5Hz,1H),4.38(s,2H),4.20(qd,J 7.1,1.6Hz,2H),2.92(d,J 17.0Hz,1H),2.72-2.51(m,7H),2.33-2.22(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.31(t,J 7.1Hz,3H)。方法B HPLC-MS：MH+m/z 520,RT 2.27分钟。
中间体45
4-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)嘧啶-2-基]环己烷-1-甲酸乙酯
将中间体44(165mg,0.32mmol)溶于乙醇(5mL)，然后加入EtOAc(5mL)和三乙胺(0.047mL,0.349mmol)。加入披钯碳(10％w/w,67.6mg,0.063mmol)。给该反应混合物充氮气(3次)和氢气(3次)，然后连续在氢气气氛中搅拌6小时50分钟，在氮气气氛中搅拌2天，在氢气气氛中搅拌6h，在氮气气氛中搅拌过夜，在氢气气氛中搅拌3h。通过Kieselguhr过滤该反应混合物，用EtOAc充分洗涤，然后浓缩滤液。通过柱色谱法纯化得到的黄色树胶状物(SiO2,0-3％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物(158mg,98％)，为顺式：反式异构体的混合物(65：35)，为黄色/橙色树胶状物。方法D HPLC-MS：MH+m/z522,RT 3.78和3.73分钟。
中间体46
4-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐
将实施例8(700mg,1.49mmol)混悬于4M HCl的1,4-二烷溶液(3.72mL)，在室温搅拌2h。减压浓缩该混合物，真空干燥，得到标题化合物(600mg,99％)，为灰白色固体。方法B HPLC-MS：MH+m/z 371,RT 1.29分钟。
中间体47
3-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯盐酸盐
将实施例13(270mg,0.54mmol)溶于4M氯化氢的1,4-二烷溶液(2mL,8.15mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3h。真空浓缩该反应混合物，得到标题化合物(220mg,75％)，为黄色粉末。方法BHPLC-MS：MH+m/z 397,RT 0.89分钟。
实施例1
5-[3-(2,5-二氯苄基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-1H-吡啶-2-酮
将中间体10(189mg,0.47mmol)溶于乙酸(2mL)。加入碘(119mg,0.47mmol)和次膦酸(0.1mL)。将该反应混合物在100℃加热2h。用2M NaOH水溶液(5mL)使该反应混合物猝灭，用DCM分配。萃取有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(6mg,3％)，为白色固体。δH(d6-DMSO)11.83(s,1H),8.96(d,J 1.1Hz,1H),8.78(d,J 1.0Hz,1H),8.14(dd,J 9.6,2.7Hz,1H),8.08(m,1H),7.55(m,1H),7.39(dd,J 8.6,2.5Hz,1H),7.05(d,J2.4Hz,1H),6.48(d,J 9.5Hz,1H),4.50(s,2H),2.24(s,3H)。LCMS(ES+)386.0(M+H)+。
实施例2
[2-(二氟甲氧基)苯基][6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a] 吡嗪-3-基]甲醇
将中间体13(0.18g,0.44mmol)和硼氢化钠(0.016g,0.44mmol)溶于乙醇(5mL)，在室温搅拌1h。将2M NaOH水溶液(5mL)加入到该反应混合物中，用DCM(20mL)萃取该混合物。分离有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物与DCM一起研磨。过滤出沉淀，用DCM/MeOH洗涤，真空干燥，得到标题化合物(0.100g,55％)，为白色固体。δH(d6-DMSO)9.01(d,J 1.3Hz,1H),8.88(d,J 1.4Hz,1H),8.76(d,J 2.1Hz,1H),8.28(dd,J 8.7,2.5Hz,1H),8.05(dd,J 5.7,3.8Hz,1H),7.40(dd,J 5.9,3.4Hz,2H),7.13(dd,J 5.7,3.6Hz,1H),7.08(s,1H),6.97(m,1H),6.57(d,J 4.2Hz,1H),6.34(d,J 4.2Hz,1H),3.93(s,3H),2.22(s,3H)。LCMS(ES+)413.0(M+H)+。
实施例3
5-{3-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}-2-甲氧 基-吡啶
将中间体6(100mg,0.272mmol)和6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(62mg,0.41mmol)溶于1,4-二烷(7mL)，加入2M碳酸钾水溶液(0.5mL)。用氮气给该反应混合物脱气5分钟，然后加入双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁；二氯-甲烷；二氯钯(11mg,0.014mmol)。将该混合物在90℃在密封试管中加热5h。用EtOAc(20mL)和水(15mL)稀释该混合物，然后用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，用EtOAc的庚烷溶液(0-100％)洗脱，得到标题化合物(44mg,40％)，为灰白色固体。δH(250MHz,CDCl3)9.04(d,J 1.3Hz,1H),8.60-8.43(m,1H),8.12-7.92(m,2H),7.29-7.20(m,1H),7.15-7.01(m,2H),6.92-6.84(m,1H),6.77(dd,J 8.7,0.7Hz,1H),6.58(t,J 29.4Hz,1H),4.27(s,2H),3.91(s,3H),2.52(s,3H)。方法C HPLC-MS：MH+m/z 397,RT 1.24分钟。
实施例4
5-{3-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}-2-(哌 嗪-1-基)嘧啶
将中间体14(93％,81mg,136μmol)溶于DCM(0.2mL)。加入TFA(0.2mL)，将该反应混合物在环境温度搅拌30分钟。真空浓缩该反应混合物。使粗产物上SCX-2柱，用MeOH洗涤。然后用7M氨的MeOH溶液洗脱产物，真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，用DCM：(7M氨的MeOH溶液)1：0－95：5洗脱，得到标题化合物(46mg,73％)，为淡粉红色固体。δH(250MHz,CDCl3)8.93(s,1H),8.67(s,2H),7.84(d,J 1.3Hz,1H),7.19(m,1H),7.06(m,2H),6.85(m,1H),6.57(t,J 29Hz,1H),4.25(s,2H),3.81(m,4H),2.89(m,4H),2.49(s,3H)。方法A HPLC-MS：MH+m/z 452,RT 2.98分钟。
实施例5
5-{3-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}吡啶 -2(1H)-酮
将实施例3(44mg,0.06mmol)溶于1,4-二烷(1mL)，加入6MHCl的水溶液(0.18mL)。将该混合物在70℃回流加热9h。用EtOAc(10mL)稀释该混合物，用1M NaOH水溶液中和。加入水(10mL)，分离有机层，用EtOAc(3x10mL)萃取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩.通过柱色谱法纯化粗产物，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到灰白色固体。将该物质混悬于少量DCM，过滤，得到标题化合物(15mg,35％)，为白色固体。方法A HPLC-MS：MH+m/z383,RT 3.37分钟。
实施例6
4-(5-{3-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}嘧啶 -2-基)哌嗪-2-酮
在氮气气氛中给中间体6(256mg,0.69mmol)和中间体15(386mg,1.04mmol)在2M K2CO3水溶液(1.1mL)和1,4-二烷(7mL)中的溶液脱气。加入Pd(dppf)Cl2与DCM的复合物(28.4mg,0.03mmol)，将该混合物在100℃加热4h。用水(15mL)稀释该混合物，用1：1氯仿/异丙醇(2x20mL)，然后用1：5甲醇/DCM萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，真空浓缩。将粗产物与甲醇(20mL)一起研磨，过滤出其余的固体，用乙醚(20mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(186mg,57％)，为灰白色固体。δH(500MHz,MeOD)8.93(s,1H),8.91(s,2H),8.56(s,1H),7.32(t,J 7.7Hz,1H),7.25-7.15(m,3H),6.91(t,J74.0Hz,1H),4.46(s,2H),4.43(s,2H),4.14-4.07(m,2H),3.45(t,J 5.3Hz,2H),2.46(s,3H)。HPLC-MS：MH+m/z 466。
实施例7
1-(5-{3-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}嘧啶 -2-基)-1,4-二氮杂庚环-5-酮
在氮气气氛中给中间体16(133mg,0.56mmol)和中间体6(207mg,0.56mmol)在1,4-二烷(4mL)和DMSO(0.5mL)中的溶液脱气。向该溶液中加入氮气脱气的2M K2CO3水溶液(986μL)，然后加入Pd(dppf)Cl2与DCM的复合物(23mg,0.03mmol)。将该反应混合物在氮气气氛中密封，在120℃搅拌16h。加入EtOAc(10mL)和水(5mL)，分离有机相，然后用EtOAc(2x10mL)进一步萃取水层。用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过Biotage(SNAP 10g柱)纯化粗产物，用0-100％EtOAc的庚烷溶液，然后用0-10％(7N NH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱，得到棕色固体。将该物质与MeOH一起研磨，得到标题化合物(47mg,18％)，为白色沉淀。δH(250MHz,CDCl3)9.16(s,1H),8.78(s,2H),8.01(d,J1.4Hz,1H),7.30(m,1H),7.15(m,2H),6.96(d,J 10.5Hz,1H),6.65(t,J 29Hz,1H),6.04(s,1H),4.34(s,2H),4.12(m,4H),3.39(d,J 5.5Hz,2H),2.71(m,2H),2.61(s,3H)。LCMS：MH+480/481。
实施例8
4-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯
给中间体6(100mg,0.27mmol)、中间体17(126mg,0.41mmol)和碳酸钾水溶液(2M,0.54mL)在1,4-二烷(4mL)中的混合物充氮气5分钟，然后加入双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(11mg,0.01mmol)，将该混合物在90℃加热2h。通过C盐过滤该混合物，减压浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(67.4mg,53％)，为浅褐色固体。δH(500MHz,CDCl3)8.91(s,1H),7.65(s,1H),7.28(d,J 7.4Hz,1H),7.16(d,J 8.1Hz,1H),7.10(t,J 7.5Hz,1H),6.91(t,J 8.4Hz,1H),6.78-6.43(m,2H),4.27(s,2H),4.16-4.06(m,2H),3.63(s,2H),2.53(s,3H),2.41(s,2H),1.47(s,9H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 471,RT 3.52分钟。
实施例9
4-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基) 哌啶-1-甲酸叔丁酯
将实施例8(900mg,1.91mmol)溶于乙醇(50mL)，然后加入披钯碳(10％w/w,204mg)。使用真空/氮气给该混悬液脱气，将该反应混合物在环境温度和压力下在氢气气氛中搅拌14h。然后使用真空/氮气给该反应混合物脱气，通过C盐过滤，用MeOH(15mL)洗涤。减压除去溶剂，通过FCC纯化残余物，用10-15％DCM的MeOH溶液洗脱，得到标题化合物(571mg,63％)，为淡黄色油状物。δH(500MHz,CDCl3)9.09(br s,1H),7.65(s,1H),7.32(t,J 7.2Hz,1H),7.15(t,J 8.8Hz,2H),6.97(d,J 7.4Hz,1H),6.62(t,J 73.5Hz,1H),4.28(s,4H),2.83(s,2H),2.60(s,3H),1.92(d,J 12.3Hz,2H),1.72-1.56(m,3H),1.47(s,9H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 474,RT 3.22分钟。
实施例10
4-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)- 苯-1-磺酰胺
将Pd(PPh3)4(16mg,0.01mmol)加入到充分脱气的中间体6(50mg,0.14mmol)和(4-氨磺酰基苯基)硼酸(41mg,0.2mmol)在2M碳酸钠水溶液(0.44mL)和1,2-二甲氧基乙烷(2.2mL)中的混合物中。将该混合物在密封试管中在90℃在氮气气氛中加热2h。再加入(4-氨磺酰基苯基)硼酸(41mg,0.2mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.44mL)，将该混合物在90℃再加热2h。冷却该反应混合物，用DCM(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，然后用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，真空浓缩。将粗残余物与少量氯仿一起研磨，得到标题化合物(12mg,19％)，为淡黄色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)9.06-9.00(m,2H),8.28-8.22(m,2H),7.95-7.89(m,2H),7.48-7.10(m,7H),4.48(s,2H),2.34(s,3H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 445,RT 2.59分钟。
实施例11
4-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-吡啶-2-基]吗啉
在微波试管中，在1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中，搅拌中间体18(90％纯,92.6mg,0.21mmol)和吗啉(60mg,0.69mmol)。将该反应混合物在微波照射下加热至200℃总计2.5h。使该混合物上SCX柱，用MeOH，然后用7M氨的MeOH溶液洗涤。真空浓缩氨级分，通过FCC纯化，用0-10％(7M氨的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱。通过FCC进一步纯化粗物质，用50-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物(29.6mg,30％)，为灰白色固体。δH(250MHz,CDCl3)9.02(d,J 1.4Hz,1H),8.57(d,J 2.0Hz,1H),8.06(dd,J 8.9,2.5Hz,1H),7.98(d,J 1.4Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),7.20-7.06(m,2H),6.95-6.34(m,3H),4.32(s,2H),3.86-3.81(m,4H),3.61-3.55(m,4H),2.56(s,3H)。方法A HPLC-MS：MH+m/z 452,RT 3.43分钟。
实施例12
5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-2-[4-(甲烷磺酰基)哌嗪-1-基]嘧啶
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(100mg,0.63mmol)和1-(甲基磺酰基)哌嗪(311mg,1.89mmol)的混合物在100℃在微波照射下加热1h。加入中间体6(153mg,0.42mmol)、2M碳酸钠水溶液(1.52mL)和1,2-二甲氧基乙烷(4mL)。用氮气给该混合物充分脱气，然后加入Pd(PPh3)4(73mg,0.06mmol)。将该混合物在90℃在密封试管中在氮气气氛中加热2h，然后冷却，用DCM(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩。将粗产物与1：9DMSO/乙腈(20mL)一起研磨，过滤。用乙腈(10mL)洗涤固体残余物，得到标题化合物(76mg,21％)，为白色固体。δH(250MHz,CDCl3)9.06(d,J 1.2Hz,1H),8.76(s,2H),7.99(d,J 1.4Hz,1H),7.35-7.25(m,1H),7.20-7.07(m,2H),6.99-6.32(m,2H),4.32(s,2H),4.09-3.95(m,4H),3.35-3.22(m,4H),2.79(s,3H),2.57(s,3H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 530,RT 2.91分钟。
实施例13
3-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯
在1,2-二甲氧基乙烷(2.2mL)中合并中间体6(50mg,0.136mmol)、中间体19(68mg,0.20mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.43mL)，在氮气气氛中充分脱气。加入Pd(PPh3)4(16mg,0.01mol)，将该混合物在90℃在密封试管中加热2h。将该反应混合物冷却至r.t.，然后用DCM(10mL)稀释。使用饱和碳酸氢钠水溶液(2x5mL)和盐水(10mL)洗涤该混合物。用硫酸钠干燥有机相，真空浓缩。通过FCC纯化粗残余物，用0-100％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱。通过制备型HPLC进一步纯化该物质，得到标题化合物(14.4mg,21％)，为白色固体。δH(500MHz,CDCl3)8.94(s,1H),7.61(s,1H),7.28(dd,J 13.0,5.5Hz,1H),7.16(d,J 8.1Hz,1H),7.11(t,J 7.5Hz,1H),6.91(d,J 7.6Hz,1H),6.63(t,J 73.5Hz,1H),4.55(s,2H),4.27(s,2H),3.00(s,1H),2.54(s,3H),2.15(d,J 48.4Hz,2H),2.08-1.92(m,3H),1.66-1.61(m,1H),1.42(s,9H)。方法A HPLC-MS：MH+m/z 497,RT 4.64分钟。
实施例14
2-{4-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪 -6-基)-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙酸，甲酸盐
将中间体20(118mg,0.23mmol)混悬于THF(2mL)，加入4M氢氧化钠水溶液(59μL)。将该反应混合物搅拌1h。加入MeOH(1mL)，用热喷枪适度地加热该混合物，直到得到溶液为止。将得到的混合物搅拌45分钟。再加入4M氢氧化钠水溶液(30μL)，将该反应混合物在50℃加热1h。再加入4M氢氧化钠水溶液(30μL)，将该反应混合物在50℃加热30分钟，然后维持在r.t.过夜。用4M HCl将该反应混合物中和至pH～6，浓缩至干。将残余物溶于MeOH，上SAX柱。使用MeOH，然后使用1：9的1M HCl水溶液/MeOH混合物洗柱。全部级分包含产物和杂质，因此重新合并所有物质，浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(23.4mg,19％)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.98(s,1H),8.96(s,2H),8.79(s,1H),7.42-7.06(m,5H),4.42(s,2H),3.88-3.81(m,4H),3.26(s,2H),2.72-2.63(m,4H),2.33(s,3H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 509,RT 1.91分钟。
实施例15
2-{4-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪 -6-基)-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙酰胺
将实施例4的盐酸盐(126mg,0.26mmol)溶于DMF(3mL)，然后加入碳酸铯(252mg,0.77mmol)和2-溴乙酰胺(37mg,0.27mmol)，将该反应混合物搅拌总计20h。将该反应混合物浓缩至干，与水(3mL)一起研磨，得到标题化合物(111.6mg,85％)，为灰白色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.98(s,1H),8.95(s,2H),8.79(s,1H),7.42-7.12(m,7H),4.42(s,2H),3.90-3.80(m,4H),2.92(s,2H),2.55-2.50(m,4H),2.33(s,3H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 508,RT 1.68分钟。
实施例16
[2-(二氟甲氧基)苯基]{2-甲基-6-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]咪唑并 [1,2-a]-吡嗪-3-基}甲醇
将中间体21(117mg,0.207mmol)溶于DCM(5mL)和三氟乙酸(1mL)的混合物，在r.t.搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，再溶于DCM(20mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10mL)，然后用盐水(10mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过FCC纯化残余物，用0-2.5％(7M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液梯度洗脱。通过制备型HPLC进一步纯化得到的物质。合并产物级分，用DCM(4x10mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(50mg,52％)，为白色固体。δH(250MHz,CDCl3)8.85(d,J 1.1Hz,1H),8.66(dd,J 4.1,1.9Hz,2H),8.15(m,1H),8.05(dd,J 8.9,2.4Hz,1H),7.40(m,2H),7.16(d,J 8.6Hz,1H),6.80(m,3H),3.54(m,4H),2.87(m,4H),2.34(s,3H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 467,RT 1.43分钟。
实施例17
5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-N-(氧戊环-3-基)嘧啶-2-胺
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(50mg,0.32mmol)溶于1,4-二烷(1mL)，加入四氢呋喃-3-胺盐酸盐(117mg,0.95mmol)，然后加入碳酸钠(117.13mg,1.11mmol)。将该反应混合物在100℃在微波照射下加热1h。将该反应混合物转入压力试管，1,2-二甲氧基乙烷(2mL)用稀释。加入中间体6(58mg,0.16mmol)，然后加入2M碳酸钠水溶液(0.76mL)，用氮气给该反应混合物脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(36mg,0.03mmol)，将该混合物在90℃加热2h。用EtOAc(15mL)稀释该反应混合物，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(22mg,15％)，为白色固体。δH(500MHz,CD3OD)8.91(s,1H),8.80(d,J 4.1Hz,2H),8.50(s,1H),7.32(t,J 7.7Hz,1H),7.24-7.14(m,3H),6.91(t,J 73.9Hz,1H),4.60-4.52(m,1H),4.45(s,2H),4.03-3.94(m,2H),3.90-3.82(m,1H),3.72(dd,J 9.1,3.7Hz,1H),2.45(s,3H),2.35-2.27(m,1H),1.98(m,J 4.9Hz,1H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 453,RT 2.51分钟。
实施例18
5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(200mg,1.26mmol)和4,4-二氟-哌啶盐酸盐(239mg,1.52mmol)混悬于1,4-二烷(3mL)，在100℃在微波照射下加热1h。过滤该混合物，真空浓缩。加入中间体6(200mg,0.54mmol)和1,4-二烷(4mL)，给该混合物脱气5分钟。加入脱气的2M碳酸钾水溶液(0.81mL)和双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(31mg,0.04mmol)，将该混合物在100℃加热16h。使该混合物分配在EtOAc(30mL)与水(20mL)之间，再用EtOAc(20mL)萃取水相。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过FCC纯化残余物，用0-5％氨/MeOH的DCM溶液梯度洗脱。然后将该物质在热MeOH中研磨，过滤固体，得到标题化合物(124mg,47％)，为浅桃色固体。δH(250MHz,CDCl3)9.16(s,1H),8.78(s,2H),8.00(s,1H),7.30(d,J 8.4Hz,1H),7.16(dd,J 12.3,7.4Hz,2H),7.01-6.34(m,2H),4.34(s,2H),4.10-3.99(m,4H),2.62(s,3H),2.03(tt,J 13.6,5.8Hz,4H)。方法A HPLC-MS：MH+m/z 487,RT 4.55分钟。
实施例19
6-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-嘧啶-2-基]-2-氧杂6-氮杂螺[3.3]庚烷
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(150mg,0.95mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺-[3.3]庚烷草酸盐(239mg,1.26mmol)混悬于1,4-二烷(6mL)，加入三乙胺(0.18mL,1.26mmol)。将该混合物在100℃在微波照射下加热1h。用MeOH(20mL)稀释该混合物，然后浓缩。向得到的橙色油状物中加入中间体6(228mg,0.62mmol)、2M碳酸钾水溶液(1.4mL)和1,4-二烷(5mL)。给该混合物充分脱气，然后添加双[3-(二苯基膦基)-环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(36mg,0.04mmol)，然后将该混合物在100℃加热15h。加入EtOAc(10mL)，然后用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤该混合物。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩。通过FCC纯化粗残余物，用0-7％MeOH的DCM溶液梯度洗脱。通过制备型HPLC进一步纯化得到的物质，得到标题化合物(21.2mg,5％)，为白色固体。δH(500MHz,CDCl3)9.04(d,J 4.5Hz,1H),8.74(s,2H),7.93(s,1H),7.28(t,J 7.9Hz,1H),7.17(d,J 8.2Hz,1H),7.12(t,J7.5Hz,1H),6.94(d,J 7.6Hz,1H),6.63(t,J 73.5Hz,1H),4.87(s,4H),4.35(s,4H),4.32(s,2H),2.57(s,3H)。方法A HPLC-MS：MH+m/z 465,RT 3.59分钟。
实施例20
4-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-嘧啶-2-基]-2,6-二甲基吗啉
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(50mg,0.32mmol)溶于1,4-二烷(1mL)，加入2,6-二甲基吗啉(117μL,0.95mmol)。将该反应混合物在100℃在微波照射下加热1h。将该反应混合物转入压力试管，用1,2-二甲氧基乙烷(2mL)稀释。加入中间体6(77mg,0.21mmol)，然后加入2M碳酸钠水溶液(0.76mL，用氮气给该混合物脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(36mg,0.03mmol)，将该混合物在90℃加热100分钟。用EtOAc(15mL)稀释该反应混合物，用水(10mL)，然后用盐水(10mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(17.6mg,12％)，为白色固体。δH(500MHz,CD3OD)8.90(d,J 1.3Hz,1H),8.83(s,2H),8.50(d,J 1.3Hz,1H),7.36-7.28(m,1H),7.24-7.14(m,3H),6.91(t,J 74.0Hz,1H),4.64(d,J 11.8Hz,2H),4.45(s,2H),3.71-3.58(m,2H),2.62(dd,J 13.3,10.6Hz,2H),2.45(s,3H),1.24(d,J 6.1Hz,6H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 481,RT 3.42分钟。
实施例21
1-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸
将中间体6(120mg,0.326mmol)和中间体22(164mg,0.424mmol)加入到含有1,4-二烷(1mL)和1,2-二甲氧基乙烷(1mL)的密封试管中，给该混合物脱气。加入碳酸钠水溶液(2M,0.815mL,1.63mmol)和Pd(PPh3)4(19mg,0.016mmol)，将该混合物在90℃在氮气气氛中搅拌3h。再加入中间体22(164mg,0.424mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.815mL,1.63mmol)，给该混合物脱气，加入Pd(PPh3)4(19mg,0.016mmol)。然后将该混合物在90℃在氮气气氛中搅拌4h。用水(10mL)和DCM(10mL)稀释该混合物。分离有机相，用DCM(2x5mL)萃取萃取水相，然后弃去合并的有机层。通过添加0.5N HCl(10mL)将水层调整至pH 1。过滤得到的白色混悬液，用水(2x4mL)和MeOH(4mL)洗涤滤垫。将得到的固体混悬于MeOH(20mL)，加热至回流，然后冷却至r.t.，然后过滤，得到标题化合物(50mg,31％)，为白色固体。δH(500MHz,CD3OD)8.90(s,1H),8.81(s,2H),8.48(s,1H),7.35-7.28(m,1H),7.23-7.14(m,3H),6.89(t,J 74.0Hz,1H),4.68(d,J 13.5Hz,2H),4.44(s,2H),3.19-3.09(m,2H),2.63(tt,J 10.9,3.9Hz,1H),2.44(s,3H),2.04-1.93(m,2H),1.71-1.56(m,2H)。方法DHPLC-MS：MH+m/z 495,RT 2.73分钟。
实施例22
(1R,5S,6r)-3-(5-{3-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡 嗪-6-基}-嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
将中间体25(100mg,0.19mmol)溶于THF(2mL)，然后加入2MNaOH水溶液(0.29mL)，将该混合物在50℃搅拌过夜。再加入2MNaOH水溶液(0.5mL)，将该混合物在加热80℃6h，然后过夜。浓缩该反应混合物，用1M HCl水溶液调整至pH 5。用1：1异丙醇/氯仿(2x10mL)萃取水层，然后用盐水(10mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。将得到的固体混悬于MeCN/MeOH/DMSO，过滤，得到标题化合物(7.7mg,8％)，为白色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)12.27(s,1H),8.97(d,J 1.0Hz,1H),8.92(s,2H),8.76(s,1H),7.41-7.11(t,J 75.6Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.17(dd,J 18.5,7.6Hz,3H),4.41(s,2H),3.91(d,J 11.6Hz,2H),3.60(d,J 10.9Hz,2H),2.33(s,3H),2.18(d,J 15.4Hz,2H),1.40(t,J 3.0Hz,1H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 493,RT2.52分钟。
实施例23
1-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯
将中间体6(150mg,0.41mmol)和中间体26(80％纯,164.21mg,0.45mmol)溶于1,4-二烷(2mL)，加入2M碳酸钾水溶液(713μL,1.426mmol)。用氮气给该反应混合物脱气5分钟，然后加入双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(17mg,0.02mmol)。将该反应混合物在90℃在密封试管中在氮气气氛中加热18h。再加入中间体26(50mg),2M碳酸钾水溶液(240μL)和双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(5mg)，将该混合物再加热2h。再加入中间体26(50mg)、2M碳酸钾水溶液(240μL)和双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(5mg)，将该混合物再加热3h。用水(5mL)稀释该混合物，用EtOAc(3x10mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过FCC纯化残余物，用0-100％EtOAc的庚烷溶液。然后用0-30％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(170mg,78％)。δH(250MHz,CDCl3)9.15(s,1H),8.75(s,2H),7.96(d,J 1.3Hz,1H),7.33(d,J 8.7Hz,1H),7.16(dd,J 13.4,7.2Hz,2H),6.99-6.35(m,2H),4.42(d,J 13.9Hz,2H),4.33(s,2H),4.20(q,J 7.1Hz,2H),3.39-3.27(m,2H),2.61(s,3H),2.20(d,J 13.6Hz,2H),1.52-1.40(m,2H),1.32-1.25(m,6H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 537,RT 3.91分钟。
实施例24
1-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-甲酸
在THF(7mL)中搅拌实施例23(160mg,0.30mmol)，加入2MNaOH水溶液(1.49mL)，将该混合物在80℃加热3h。加入一水合氢氧化锂(25mg,0.60mmol)，将该混合物再加热1.5h。然后使温度增加至110℃，将该混合物搅拌19h。再加入一水合氢氧化锂(25mg,0.60mmol)，将该混合物在110℃加热6.5h。浓缩该反应混合物，溶于水(10mL)，通过滴加6M HCl酸化至在pH 1形成白色沉淀。过滤沉淀，干燥，得到标题化合物(112.3mg,73％)，为白色固体。δH(250MHz,DMSO-d6)9.08(s,1H),8.95(s,2H),8.87(s,1H),7.59-6.95(m,5H),4.45(s,2H),4.29(d,J 13.1Hz,2H),3.33(t,J 10.8Hz,2H),2.35(s,3H),2.01(d,J 13.7Hz,2H),1.40(t,J 9.6Hz,2H),1.18(s,3H)。方法DHPLC-MS：MH+m/z 509,RT 2.99分钟。
实施例25
5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)嘧啶
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(100mg,0.632mmol)和3-甲氧基-吡咯烷(64mg,0.63mmol)混悬于1,4-二烷(3mL)，加入三乙胺(0.09mL,0.632mmol)，将该混合物在60℃在微波照射下加热45分钟。真空浓缩该反应混合物，溶于DCM(20mL)，用水(2x10mL)洗涤。真空浓缩水层。向得到的灰白色固体中加入中间体6(173mg,0.47mmol)、2M碳酸钾水溶液(1.09mL)和1,4-二烷(5mL)。给该混合物充分脱气，然后添加双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(27mg,0.034mmol)。将该混合物在100℃加热过夜。加入Pd(PPh3)4(0.034mmol)，将该混合物在100℃加热过夜。加入EtOAc(10mL)，用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤该混合物。用硫酸钠干燥有机级分，真空浓缩。通过FCC纯化粗残余物，用0-7％MeOH的DCM溶液洗脱。然后通过制备型HPLC进一步纯化该物质，得到标题化合物(7.3mg,2％)，为黄色固体。δH(500MHz,CDCl3)9.06(s,1H),8.76(s,2H),7.91(s,1H),7.29(t,J 7.8Hz,1H),7.17(d,J 8.1Hz,1H),7.12(t,J 7.5Hz,1H),6.93(d,J 7.7Hz,1H),6.81-6.45(m,1H),4.32(s,2H),4.16-4.05(m,1H),3.85-3.74(m,2H),3.74-3.62(m,2H),3.38(s,3H),2.58(s,3H),2.25-2.16(m,1H),2.10(m,1H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 466,RT 2.77分钟。
实施例26
2-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-嘧啶-2-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(100mg,0.63mmol)和2-氮杂螺[3.3]-庚烷-6-甲酸盐酸盐(113mg,0.64mmol)溶于DMF(2mL)，然后加入碳酸钾(131mg,0.95mmol)。将该混合物在80℃在密封试管中加热2h。向该混合物中加入中间体6(150mg,0.41mmol)、2M碳酸钾水溶液(0.6mL)和1,4-二烷(3mL)。用氮气给该混合物脱气，然后加入双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(17mg,0.02mmol)。将该混合物在80℃在密封试管中加热4h。用DCM(20mL)稀释该混合物，用水(10mL)，然后用2M碳酸钾水溶液(10mL)萃取。通过添加6M盐酸将合并的水层酸化至pH 4。将该混合物保持静置10分钟，通过过滤采集得到的沉淀。用水(5mL)和DCM(5mL)洗涤固体，真空干燥，得到标题化合物(50.9mg,25％)，为淡粉红色固体。δH(500MHz,CD3OD)8.92(s,1H),8.83(s,2H),8.54(s,1H),7.32(t,J 7.0Hz,1H),7.23-7.15(m,3H),6.90(t,J 73.9Hz,1H),4.61(s,1H),4.46(s,2H),4.20(s,2H),4.13(s,2H),3.06-3.01(m,1H),2.56-2.47(m,4H),2.45(s,3H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 507,RT 2.51分钟。
实施例27
1-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-甲酸
将中间体6(120mg,0.326mmol)和中间体27(164mg,0.424mmol)加入到含有1,4-二烷(1mL)和1,2-二甲氧基乙烷(1mL)的密封试管中，脱气。加入碳酸钠水溶液(2M,0.815mL,1.63mmol)，然后加入Pd(PPh3)4(19mg,0.016mmol)。将该混合物在90℃搅拌3h。再加入中间体27(164mg,0.424mmol)，给该混合物脱气，然后再加入Pd(PPh3)4(19mg,0.016mmol)，将该反应混合物在90℃在氮气气氛中搅拌3h。用水(10mL)稀释该混合物，用DCM(2x5mL)洗涤，然后通过添1M HCl水溶液加将水层酸化至pH 1-2。用DCM(3x10mL)萃取水层。采集不溶于任一层的棕色残余物，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(25mg,20％)，为白色固体。δH(500MHz,CD3OD)8.94(s,1H),8.84(s,2H),8.52(s,1H),7.38-7.30(m,1H),7.27-7.17(m,3H),6.93(t,J 74.0Hz,1H),4.57(d,J 13.3Hz,2H),4.47(s,2H),3.54-3.41(m,2H),3.37(s,3H),2.10-1.99(m,2H),1.77(d,J 13.2Hz,2H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 511,RT 2.41分钟。
实施例28
(3S)-1-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡 嗪-6-基)嘧啶-2-基]哌啶-3-甲酸
在氮气气氛中将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(65mg,0.41mmol)、(3S)-哌啶-3-甲酸(56mg,0.431mmol)和碳酸钾(57mg,0.41mmol)加入到含有DMF(2mL)的密封试管中。将该反应混合物在80℃搅拌60分钟。向该混合物中加入中间体6(100mg,0.271mmol)、1,4-二烷(2mL)和2M碳酸钠水溶液(0.16mL,1.231mmol)。给该混合物脱气，加入双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(17mg,0.021mmol)，将该混合物在80℃在氮气气氛中搅拌6h。使该混合物分配在DCM(20mL)与水(10mL)之间，用DCM(10mL)洗涤含水级分。将水层酸化至pH 1，然后用DCM(3x15mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(30mg,15％)，为浅棕色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.98(s,1H),8.94(s,2H),8.78(s,1H),7.44-7.10(m,5H),4.78-4.70(m,1H),4.52(d,J 13.0Hz,1H),4.42(s,2H),3.18-3.10(m,1H),3.05(t,J 11.0Hz,1H),2.44-2.35(m,1H),2.34(s,3H),2.01(d,J 9.4Hz,1H),1.79-1.59(m,2H),1.44(q,J 11.9Hz,1H)。方法DHPLC-MS：MH+m/z 495,RT 2.84分钟。
实施例29
5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-2-[4-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶甲酸盐
将实施例4(132mg,0.29mmol)和碳酸钾(40mg,0.29mmol)在DMF(2mL)中搅拌10分钟，然后分2部分在30分钟间隔添加5-(氯甲基)-1H-1,2,3,4-四唑(35mg,0.29mmol)。将该混合物在r.t.搅拌6h，然后静置1周末。用EtOAc稀释该混合物，用水，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。通过FCC纯化残余物，用10-50％MeOH的DCM溶液洗脱。通过制备型HPLC进一步纯化得到的物质，得到标题化合物(20.9mg,13％)。δH(250MHz,DMSO-d6)8.97(d,J 6.2Hz,3H),8.79(s,1H),7.57-6.95(m,6H),4.42(s,2H),3.97(s,2H),3.84(s,4H),2.58(s,4H),2.33(s,3H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 534,RT2.02分钟。
实施例30
(3R)-1-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡 嗪-6-基)嘧啶-2-基]哌啶-3-甲酸
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(100mg,0.63mmol)和(3R)-哌啶-3-甲酸(82mg,0.63mmol)混悬于DMF(2mL)，在80℃搅拌2h。向该混合物中加入中间体6(120mg,0.32mmol)、2M碳酸钾水溶液(0.48mL)和1,4-二烷(3mL)。用氮气给该混合物脱气，然后加入双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(13mg,0.016mmol)。将该混合物在80℃在密封试管中加热15h。用DCM(20mL)稀释该混合物，用水(10mL)，然后用2M碳酸钾水溶液(10mL)萃取。通过添加6M盐酸将合并的水层酸化至pH 4。将该混合物保持静置10分钟，通过过滤采集得到的沉淀。用水(5mL)洗涤固体，真空干燥，得到标题化合物(50.6mg,31％)，为棕色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)12.33(s,1H),8.96(s,1H),8.94(s,2H),8.78(s,1H),7.41-7.12(t,J 74.2Hz,1H),7.31(t,J 6.4Hz,1H),7.22-7.13(m,3H),4.72(d,J 10.6Hz,1H),4.50(d,J 12.9Hz,1H),4.39(s,2H),3.17(t,J 11.8Hz,1H),3.07(t,J 11.0Hz,1H),2.41(t,J 10.5Hz,1H),2.34(s,3H),2.01(d,J 9.8Hz,1H),1.68(dt,J 23.0,12.2Hz,2H),1.44(d,J 12.2Hz,1H)。方法DHPLC-MS：MH+m/z 495,RT 2.84分钟。
实施例31
1-[5-(3-{1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1-羟基乙基}-2-甲基咪唑并 [1,2-a]-吡嗪-6-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸
将中间体29(85mg,0.15mmol)混悬于THF(3mL)，然后加入2M NaOH水溶液(0.77mL)，将该混合物在80℃加热7h。减压浓缩该混合物，用1N HCl水溶液酸化至pH 4-5。用1：1异丙醇/氯仿(2x25mL)萃取该混合物，用水(2x10mL)洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(68mg,76％)，为浅褐色固体。δH(500MHz,CD3OD)9.47(s,1H),9.14(s,2H),8.95(s,1H),8.86(dd,J 7.8,1.6Hz,1H),8.06(t,J 7.4Hz,1H),8.00(td,J 7.9,1.6Hz,1H),7.66(d,J 8.0Hz,1H),7.11(t,J 73.9Hz,1H),5.34-5.20(m,2H),3.83-3.67(m,2H),3.31(s,3H),3.25(tt,J 11.0,3.9Hz,1H),2.77(s,3H),2.60(dd,J13.4,3.2Hz,2H),2.25(q,J 10.9Hz,2H),1.90(s,1H)。方法DHPLC-MS：MH+m/z 524,RT 2.50分钟。
实施例32
1-[5-(3-{1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪 -6-基)-嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲酸盐
将中间体31(47％pure,25mg,0.02mmol)混悬于THF(5mL)，然后加入2M NaOH水溶液(0.11mL)，将该混合物在80℃加热2h。减压浓缩该混合物，用1N HCl水溶液酸化至pH 3-4。用1：1异丙醇/氯仿(2x25mL)萃取该混合物，减压浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(5.2mg,47％)，为灰白色固体。δH(500MHz,CD3OD)8.96-8.86(m,1H),8.82(s,2H),8.52(s,1H),8.49(s,1H),7.74-7.60(m,1H),7.42-7.27(m,2H),7.16(d,J 7.7Hz,1H),6.73(t,J 74.0Hz,1H),5.08(q,J 7.3Hz,1H),4.73(d,J 13.4Hz,2H),3.21-3.12(m,2H),2.66-2.56(m,1H),2.38(s,3H),2.06-1.98(m,2H),1.84(d,J 7.4Hz,3H),1.74-1.62(m,2H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 509,RT 2.83分钟。
实施例33
1-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基](甲氧基)甲基}-2-甲基咪唑并 [1,2-a]-吡嗪-6-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸
将中间体32(63mg,0.158mmol)和中间体22(79mg,0.208mmol)加入到含有1,4-二烷(1mL)和1,2-二甲氧基乙烷(1mL)的密封试管中，给该混合物脱气。加入脱气的2M碳酸钠水溶液(0.395mL,0.791mmol)和Pd(PPh3)4(9mg,0.01mmol)，将该反应混合物在90℃在氮气气氛中搅拌3h。再加入中间体22(79mg,0.208mmol)，并给该混合物脱气。然后加入脱气的2M碳酸钠水溶液(0.395mL,0.791mmol)和Pd(PPh3)4(9mg,0.01mmol)，将该反应混合物在90℃在氮气气氛中搅拌3h。再加入中间体22(79mg,0.208mmol)，并给该混合物脱气。然后再加入脱气的2M碳酸钠水溶液(0.395mL,0.791mmol)和Pd(PPh3)4(9mg,0.01mmol)，将该反应混合物在氮气气氛中在90℃搅拌3h。用DCM(15mL)和水(10mL)稀释该混合物，分离有机层，用DCM(10mL)洗涤水层。通过添加0.5M HCl水溶液(10mL)将水层调整至pH 1-2，然后用DCM(3x10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层(10mL)，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(20mg,24％)，为灰白色固体。δH(500MHz,CDCl3)9.05(d,J 1.1Hz,1H),8.73(s,2H),8.32(d,J 1.2Hz,1H),7.73(dd,J 7.2,2.0Hz,1H),7.41-7.30(m,2H),7.08(d,J 7.6Hz,1H),6.44(t,J 73.7Hz,1H),5.99(s,1H),4.71(d,J 13.5Hz,2H),3.40(s,3H),3.23-3.11(m,2H),2.67(m,1H),2.56(s,3H),2.12-2.01(m,2H),1.85-1.70(m,2H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 525,RT 3.00分钟。
实施例34
1-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基](甲氧基)甲基}-2-甲基咪唑并 [1,2-a]-吡嗪-6-基)嘧啶-2-基]-1,4-二氮杂庚环-5-酮
在1,4-二烷(4mL)和DMSO(0.5mL)中搅拌中间体16(90％纯,120mg,0.46mmol)和中间体32(200mg,0.5mmol)的混合物，用氮气给该混合物脱气。加入碳酸钾水溶液(2M,800μL)，然后加入双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(19mg,0.02mmol)，将该反应混合物在100℃加热4h。加入EtOAc(10mL)和水(5mL)，将该溶液剧烈搅拌5分钟。用萃取EtOAc萃取，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物。再用DCM(3x20mL)萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机层，真空浓缩。通过FCC纯化粗残余物，用0-6％(7M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(107mg,46％)，为乳膏状固体。δH(500MHz,CDCl3)9.13(s,1H),8.77(s,2H),8.38(s,1H),7.75(d,J 7.3Hz,1H),7.37(dq,J 15.0,7.3,6.6Hz,2H),7.09(d,J 7.7Hz,1H),6.46(t,J 73.6Hz,1H),6.05(s,1H),6.00(s,1H),4.13(d,J 5.6Hz,4H),3.42(s,3H),3.38(t,J 6.5Hz,2H),2.78-2.68(m,2H),2.59(s,3H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 510,RT2.61分钟。
实施例35
1-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(100mg,0.63mmol)和3-羧基吡咯烷-1-三氟乙酸盐(200mg,0.87mmol)的混合物在微波照射下在100℃加热1h。加入中间体6(150mg,0.41mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.65mL)和1,2-二甲氧基乙烷(4mL)。给该混合物充分脱气，然后加入Pd(PPh3)4(50mg,0.04mmol)。将该混合物在90℃在密封试管中在氮气气氛中加热2h。将该混合物冷却至r.t.，然后用DCM(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(8.9mg,5％)，为黄褐色固体。δH(250MHz,DMSO-d6)8.93(d,J 1.2Hz,1H),8.90(s,2H),8.73(s,1H),7.53-6.93(m,5H),4.38(s,2H),3.73-3.65(m,2H),3.55(q,J 6.9Hz,2H),3.19-3.12(m,1H),2.29(s,3H),2.21-2.09(m,2H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 481,RT 2.44分钟。
实施例36
2-{4-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪 -6-基)-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}丙酸
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(100mg,0.63mmol)和2-(哌嗪-1-基)丙酸(100mg,0.63mmol)溶于DMF(2mL)，加入碳酸钾(131mg,0.95mmol)。将该混合物在80℃在密封试管中加热6h。向该混合物中加入中间体6(150mg,0.41mmol)、2M碳酸钾水溶液(0.6mL)和1,4-二烷(3mL)。用氮气给该混合物脱气，然后加入双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]-铁二氯钯二氯甲烷复合物(25mg,0.03mmol)。将该混合物在80℃在密封试管中加热4h。用DCM(20mL)稀释该混合物，用水(10mL)，然后用2M碳酸钾水溶液(10mL)萃取。用1：1异丙醇/氯仿(20mL)萃取合并的水层，然后分离有机层，真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(43.8mg,21％)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.97(d,J 1.1Hz,1H),8.94(s,2H),8.78(s,1H),7.33-7.29(m,1H),7.26(t,J 15Hz,1H),7.18(d,J 8.1Hz,1H),7.16(d,J 6.2Hz,2H),4.41(s,2H),3.79(dt,J 14.1,6.9Hz,4H),3.24(q,J 7.0Hz,1H),2.65(dt,J 16.1,4.3Hz,4H),2.32(s,3H),1.19(d,J 7.0Hz,3H)。方法AHPLC-MS：MH+m/z 524,RT 3.15分钟。
实施例37
4-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基](羟基)甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡 嗪-6-基)嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(100mg,0.63mmol)和哌嗪-2-酮(63mg,0.632mmol)的混合物在1,4-二烷(2mL)中在微波照射下在100℃加热1h。加入中间体5(160mg,0.417mmol)、2M碳酸钠水溶液(1.516mL,3.03mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(1mL)。给该混合物充分脱气，然后加入Pd(PPh3)4(73mg,0.06mmol)。将该混合物在90℃在密封试管中在氮气气氛中加热8h。用EtOAc(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释该混合物。分离有机相，用盐水(10mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物混悬于热DMSO(2mL)，使其冷却，过滤。用MeOH(2x2mL)洗涤固体，通过制备型HPLC纯化合并的滤液，得到标题化合物(10mg,3％)，为白色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.98(m,3H),8.91-8.85(m,1H),8.15(s,1H),8.04(dd,J 5.7,3.7Hz,1H),7.38(dt,J 7.4,3.7Hz,2H),7.23-6.88(m,2H),6.55(d,J 4.1Hz,1H),6.34(d,J 4.2Hz,1H),4.25(s,2H),4.05-3.90(m,2H),3.31(t,J 6.5Hz,2H),2.19(s,3H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 482,RT 2.05分钟。
实施例38
3-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-嘧啶-2-基]-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7-酮
向中间体33的溶液(0.33g,0.815mmol)中加入中间体6(0.3g,0.81mmol)、2M碳酸钾水溶液(4.07mL)和1,4-二烷(20mL)。用氮气给该混合物脱气15分钟，然后加入双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(34mg,0.04mmol)。将该混合物在80℃加热18h。在冷却至r.t.时，将该混合物蒸发至干，通过FCC纯化残余物，用0-100％MeOH的DCM溶液梯度洗脱。将粗残余物与热MeOH一起研磨，然后过滤得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(47.3mg,10％)，为灰白色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.97(d,J 1.3Hz,1H),8.94(s,2H),8.78(d,J 1.3Hz,1H),8.10(d,J 5.7Hz,1H),7.42-7.09(m,5H),4.89-4.81(m,2H),4.41(s,2H),3.68-3.61(m,1H),3.29(d,J 14.1Hz,1H),3.22-3.16(m,1H),2.61-2.55(m,1H),2.32(s,3H),1.81-1.57(m,4H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 506,RT 2.51分钟。
实施例39
1-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-吡啶-2-基]哌嗪
在DCM(0.2mL)中搅拌中间体34(35mg,0.06mmol)，加入三氟乙酸(0.2mL)。将该混合物在r.t.搅拌30分钟，然后使用SCX柱纯化，得到标题化合物(26.2mg,90％)，为淡黄色玻璃状固体。δH(250MHz,CDCl3)8.99(s,1H),8.54(d,J 2.3Hz,1H),8.03-7.92(m,2H),7.26(m,1H),7.19-7.05(m,2H),6.94-6.33(m,3H),4.31(s,2H),3.62(s,4H),3.03(s,4H),2.54(s,3H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 451,RT 1.62分钟。
实施例40
3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基- 咪唑并[1,2-a]吡嗪
将中间体6(200mg,0.54mmol)和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(170mg,0.81mmol)溶于1,4-二烷(5mL)，加入2M碳酸钾水溶液(0.8mL)。给该混合物通氮气，加入双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯-钯二氯甲烷复合物(20mg,0.02mmol)。将该混合物在90℃加热16h。用EtOAc(30mL)稀释该混合物，然后用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩。通过FCC纯化得到的深橙色固体，用0-100％EtOAc的庚烷溶液，然后用0-10％MeOH的EtOAc溶液洗脱，得到标题化合物(159mg,79％)，为桃色固体。δH(250MHz,CDCl3)8.87(d,J 1.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.17-7.01(m,3H),6.93-6.29(m,3H),4.32(q,J 2.5Hz,2H),4.24(s,2H),3.88(t,J 5.5Hz,2H),2.50(s,3H),2.43-2.32(m,2H)。方法A HPLC-MS：MH+m/z 372,RT 3.74分钟。
实施例41
1-[4-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-哌啶-1-基]乙-1-酮
将中间体35(100mg,0.24mmol)溶于DCM(5mL)，然后在r.t.加入三乙胺(0.07mL,0.49mmol)和乙酐(23.12μL,0.24mmol)。将该混合物在r.t.搅拌2h，然后减压浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(56mg,55％)，为棕色粘性固体。δH(500MHz,CDCl3)9.04(s,1H),7.60(s,1H),7.34-7.27(m,1H),7.22-7.08(m,2H),6.93(d,J 7.4Hz,1H),6.62(t,J 73.6Hz,1H),4.78(t,J 13.4Hz,1H),4.27(s,2H),3.94(d,J 13.6Hz,1H),3.80-3.60(m,1H),3.18(td,J 13.3,2.5Hz,1H),2.65(td,J 13.1,2.6Hz,1H),2.56(s,3H),2.12(s,3H),2.07-1.99(m,1H),1.92(d,J 13.0Hz,1H),1.67(dtd,J 25.5,12.6,6.2Hz,2H)。方法DHPLC-MS：MH+m/z 415,RT 2.10分钟。
实施例42
4-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-4-甲基吡啶-2-基]哌嗪-2-酮
在微波试管中将中间体36(100mg,0.25mmol)加入到在1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)中的哌嗪-2-酮(75mg,0.75mmol)中。将该混合物在200℃在微波照射下搅拌1.5h，然后在220℃搅拌1h。使用SCX柱纯化该混合物，然后通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(61.2mg,51％)，为灰白色固体。δH(250MHz,CDCl3)9.01(s,1H),8.06(s,1H),7.69(d,J 1.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.17-7.05(m,2H),6.91-6.26(m,3H),4.29(s,2H),4.13(s,2H),3.90(t,J 5.1Hz,2H),3.49(br s,2H),2.54(s,3H),2.28(s,3H)。方法A HPLC-MS：MH+m/z 479,RT 3.02分钟。
实施例43
6-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮
给中间体6(300mg,0.81mmol)、(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)硼酸(216.29mg,1.22mmol)和2M碳酸钾水溶液(1.63mL)在1,4-二烷(10mL)中的混合物通氮气5分钟，然后加入双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯钯二氯甲烷复合物(33mg,0.04mmol)，将该混合物在100℃加热3h。将该混合物冷却至r.t.，通过C盐过滤，减压浓缩。通过FCC纯化残余物，然后使其从MeOH中出重结晶，得到标题化合物(39mg,10％)，为浅褐色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)10.54(s,1H),8.98(d,J 1.2Hz,1H),8.76(d,J 1.2Hz,1H),7.58(dd,J7.8,1.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.42-7.27(m,2H),7.27-7.08(m,4H),4.45(s,2H),3.52(s,2H),2.34(s,3H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 421,RT2.48分钟。
实施例44
1-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
将中间体38(38mg,0.07mmol)溶于乙醇(1.5mL)，加入2M氢氧化钾水溶液(36.5μL)。将该反应混合物在80℃加热5h，然后持续加热过夜。过滤冷却的反应混合物。采集固体，用乙醇(10mL)洗涤，真空干燥，得到灰白色固体。蒸发滤液，得到灰白色固体。将该物质与热EtOAc一起研磨，得到灰白色固体。合并全部固体和滤液，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(8.5mg,23％)，为白色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.95(s,1H),8.73(d,J 2.3Hz,1H),8.67(s,1H),8.10(dd,J 8.9,2.4Hz,1H),7.45-7.07(m,5H),6.94(d,J 9.0Hz,1H),4.42(s,2H),4.26(d,J 13.3Hz,2H),2.99(t,J 11.2Hz,2H),2.33(s,3H),1.87(d,J 10.7Hz,2H),1.53(q,J 11.2Hz,2H),+1个被DMSO峰掩蔽的信号。方法D HPLC-MS：MH+m/z 494,RT 2.10分钟。
实施例45
1-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)吡啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-甲酸钾
将中间体39(65mg,0.08mmol)溶于乙醇(3mL)，加入2M氢氧化钾水溶液(61μL)。将该反应混合物在80℃加热2h。再加入2M氢氧化钾水溶液(0.24mL)，将该反应混合物在80℃加热1.5h。再加入2M氢氧化钾水溶液(0.30mL)，将该反应混合物在80℃加热2h。用2M盐酸将冷却的反应混合物酸化至pH 2。使该混合物分配在1：10异丙醇/氯仿(6mL)与水(3mL)之间。分离水层，再萃取入1：10异丙醇/氯仿(2x6mL)。用盐水(6mL)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，蒸发，得到黄色固体(55mg)。使用上述方法水解第二部分中间体39(45mg,0.12mmol)，得到黄色固体(32mg)。将所述批量溶于1：10异丙醇/氯仿(3mL)，合并，蒸发。将得到的黄色固体(82mg)溶于乙醇(5mL)，然后加入2M氢氧化钾水溶液(79μL)。将该混合物在r.t.搅拌1h，然后在50℃加热2h，然后在80℃加热2h。该反应混合物仍然是混悬液。蒸发冷的混合物，通过用热喷枪温热将得到的固体溶于异丙醇(7mL)和水(3mL)的混合物。将得到的溶液在r.t.搅拌20分钟，然后蒸发，得到标题化合物(80mg,71％)，为黄色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.93(d,J 1.3Hz,1H),8.70(d,J 2.5Hz,1H),8.64(d,J 1.2Hz,1H),8.06(dd,J 9.0,2.5Hz,1H),7.41-7.06(m,5H),6.89(d,J9.1Hz,1H),4.41(s,2H),4.00-3.90(m,2H),3.19-3.15(m,2H),2.33(s,3H),2.00(d,J 13.2Hz,2H),1.30-1.21(m,2H),1.07(s,3H)。方法DHPLC-MS：MH+m/z 508,RT 2.27分钟。
实施例46
3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]- 吡嗪
将中间体41(183mg,0.47mmol)、碘(119mg,0.47mmol)、次膦酸(0.1mL)和乙酸(2mL)的混合物在100℃加热2h。向冷却的反应混合物中加入NaOH水溶液(2M)和DCM，然后用硫酸镁干燥有机层，浓缩。通过柱色谱法纯化粗残余物(SiO2,EtOAc：己烷,0－100％，然后MeOH：EtOAc,0－20％)，然后通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(17mg,10％)，为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.94(d,J 0.9Hz,1H),8.64(d,J 0.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.96(s,1H),7.56(d,J 8.5Hz,1H),7.40(dd,J 8.5,2.4Hz,1H),7.08(d,J 2.4Hz,1H),4.47(2H,s),3.89(3H,s),2.25(3H,s)。HPLC-MS：MH+m/z 372,RT 2.15分钟。
实施例47
3-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-嘧啶-2-基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸
在r.t.向中间体43的溶液(55.5mg,0.104mmol)中加入2M氢氧化钾水溶液(0.052mL,0.104mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌24h，在r.t.保持静置48h。再加入2M氢氧化钾水溶液(0.052mL,0.104mmol)，将该反应混合物在60℃再搅拌24h。将该反应混合物冷却至r.t.，将该混合物浓缩至～2mL，然后过滤得到的固体，用乙醚洗涤。通过超声处理和加热将固体溶于水/DMSO(～6mL)。弃去沉淀的固体，真空浓缩滤液，得到固体，将其在DMSO/水中研磨。过滤得到的固体，用水洗涤，弃去。用乙醚(2x2mL)洗涤新滤液。使用1M HCl水溶液将水性萃取物酸化至pH 5，然后用乙醚(1x2mL)和异丙醇：氯仿(2x2mL)萃取。合并有机萃取物，蒸发。通过在EtOAc中研磨进一步纯化得到的固体，得到标题化合物(11mg,19％)，为浅褐色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)12.28(s,1H),8.97(d,J 1.2Hz,1H),8.93(s,2H),8.76(d,J 1.2Hz,1H),7.41-7.10(m,5H),4.41(s,2H),4.26(dd,J 13.7,2.3Hz,1H),3.91(dd,J 13.7,4.7Hz,1H),3.78(dt,J 12.1,5.8Hz,1H),3.39(ddd,J 13.6,8.5,5.4Hz,2H),2.33(s,3H),1.86-1.71(m,2H),1.28(dd,J 9.1,4.2Hz,1H),0.78-0.70(m,1H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 507,RT 2.80分钟。
实施例48
2-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-嘧啶-2-基]丙-2-醇
给中间体6(0.5g,1.36mmol),2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(0.5g,1.89mmol)、[1,1′-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(30mg,0.037mmol)和2M碳酸钠水溶液(3mL)在1,4-二烷(12mL)中的混合物脱气，在110℃搅拌2h。用EtOAc稀释冷却的反应混合物，用盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗残余物(SiO2,EtOAc：己烷,80－100％)。将得到的物质在乙醚中研磨，过滤，用乙醚洗涤，得到标题混合物(64mg,10％)，为浅褐色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)9.37(s,2H),9.09(m,2H),7.26(m,5H),5.15(s,1H),4.47(s,2H),2.35(s,3H),1.55(m,6H)。HPLC-MS：MH+m/z 426,RT 1.99分钟。
实施例49
(1R,4R)-4-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a] 吡嗪-6-基)嘧啶-2-基]环己烷-1-甲酸
将中间体45(158mg,0.3mmol)溶于乙醇(5mL)，加入乙醇钠(62mg,0.91mmol)，将该反应混合物在70℃加热18h。加入水(4mL)，将该混合物在70℃搅拌22h。加入6M氢氧化钠水溶液(0.25mL)，将该反应体系搅拌2h。将该反应混合物冷却，然后用1M氢氧化钠水溶液(10mL)稀释，用EtOAc(20mL)洗涤。弃去有机相。使用6M氯化氢水溶液将水相酸化至pH 5，得到浑浊溶液，用2-丙醇/氯仿的混合物(3x20mL)萃取。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残余物。将得到的物质(30mg)溶于1,4-二烷(3mL)和水(3mL)。加入1M氢氧化钾水溶液(70μL)，将该混合物超声处理至得到溶液。浓缩该溶液至干，加入水(1mL)，干燥该溶液，得到标题化合物(29mg,88％)，为白色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)9.28(s,2H),9.05(s,2H),7.43-7.08(m,5H),4.45(s,2H),2.76(tt,J 12.0,3.5Hz,1H),2.33(s,3H),1.97-1.87(m,4H),1.79-1.70(m,1H),1.60-1.48(m,2H),1.40-1.28(m,2H)。方法A HPLC-MS：MH+m/z 494,RT 2.82分钟。
实施例50
5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)- 吡啶-2-腈
将四(三苯膦)钯(0)(16mg,0.01mmol)加入到充分脱气的中间体6(50mg,0.14mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-腈(47mg,0.2mmol)在2M碳酸钠水溶液(0.22mL)和1,2-二甲氧基乙烷(1.1mL)中的混合物中。将该混合物在密封试管中在90℃在氮气气氛中加热2h。将该反应混合物冷却至室温，用DCM(10mL)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水洗涤该混合物，然后用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。用0-2％甲醇的DCM溶液梯度洗脱，通过FCC纯化残余物。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到标题化合物(24mg,45％)，为灰白色固体。δH(250MHz,CDCl3)9.18-9.05(m,2H),8.40(dd,J 8.2,2.3Hz,1H),8.32(d,J 1.4Hz,1H),7.78(dd,J 8.2,0.7Hz,1H),7.36-7.27(m,1H),7.22-7.09(m,2H),7.01(dd,J 7.6,1.5Hz,1H),6.66(t,J 73.5Hz,1H),4.37(s,2H),2.61(s,3H)。方法DHPLC-MS：MH+m/z 392,RT 3.13分钟。
实施例51
5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)- 吡啶-3-腈
将四(三苯膦)钯(0)(31.4mg,0.03mmol)加入到充分脱气的中间体6(100mg,0.27mmol)和(5-氰基-吡啶-3-基)硼酸(60.27mg,0.41mmol)在2M碳酸钠水溶液(0.65mL)和1,2-二甲氧基乙烷(3.3mL)中的混合物中。将该混合物在密封试管中在90℃在氮气气氛中加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(20mL)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水洗涤该混合物，然后用硫酸钠干燥，过滤和，真空浓缩。通过制备型HPLC纯化得到的粗混合物，得到标题化合物(8mg,6％)，为淡黄色固体。δH(250MHz,CDCl3)9.21(d,J 2.2Hz,1H),9.06(d,J 1.4Hz,1H),8.86(d,J 2.0Hz,1H),8.54(t,J 2.1Hz,1H),8.27(d,J 1.4Hz,1H),7.36-7.27(m,1H),7.22-7.09(m,2H),7.04-6.35(m,2H),4.36(s,2H),2.59(s,3H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 392,RT 2.98分钟。
实施例52
1-[4-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]乙-1-酮
在室温将三乙胺(0.07mL,0.49mmol)和乙酐(23.23μL,0.25mmol)加入到中间体46(100mg,0.25mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混悬液中。将该混合物在室温搅拌2h，然后减压浓缩。通过制备型HPLC(方法C)纯化粗残余物，得到标题化合物(55.5mg,55％)，为棕色油状物。δH(500MHz,CDCl3)8.96(s,1H),7.69(d,J 10.4Hz,1H),7.27(d,J14.4Hz,1H),7.19-7.07(m,2H),6.94(t,J 8.5Hz,1H),6.82-6.42(m,2H),4.28(d,J 5.8Hz,3H),4.18(d,J 2.8Hz,1H),3.82(t,J 5.7Hz,1H),3.66(t,J 5.7Hz,1H),2.56(d,J 1.8Hz,3H),2.54(s,1H),2.41(s,1H),2.15(d,J 19.0Hz,3H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 413,RT 2.31分钟。
实施例53
4-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-1-(甲烷磺酰基)哌啶
在室温将中间体35(100mg,0.24mmol)混悬于二氯甲烷(3mL)，加入三乙胺(0.07mL,0.49mmol)，然后加入甲磺酸酐(42.6mg,0.24mmol)。将该混合物搅拌2h，然后减压浓缩。通过制备型HPLC(方法C)纯化残余物，得到标题化合物(83mg,75％)，为浅褐色固体。δH(500MHz,CDCl3)9.04(s,1H),7.62(s,1H),7.31(t,J 7.8Hz,1H),7.14(dd,J 16.7,8.2Hz,2H),6.95(d,J 7.5Hz,1H),6.63(t,J 73.6Hz,1H),4.28(s,2H),3.94(d,J 12.0Hz,2H),3.85-3.56(m,1H),2.82(d,J 6.0Hz,5H),2.57(s,3H),2.08(d,J 12.3Hz,2H),1.81(qd,J 12.5,4.0Hz,2H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 451,RT 2.35分钟。
实施例54
3-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-8-(甲烷磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯
在二氯甲烷(5mL)中搅拌中间体47(80％纯度,110mg,0.2mmol)，加入三乙胺(42μL,0.3mmol)。冷却至0℃后，缓慢地加入甲烷磺酰氯(47μL,0.61mmol)。将该反应混合物缓慢地温至室温，搅拌2h，用水(5mL)、饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤该反应混合物。用硫酸钠干燥有机相，浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗的黄色油状物(Biotage,10g柱)，用0-50％二氯甲烷的10％甲醇溶液的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物(62mg,64％)，为深橙色油状物。δH(500MHz,CDCl3)8.90(s,1H),7.66(s,1H),7.28(dd,J 13.9,6.1Hz,1H),7.16(d,J 8.2Hz,1H),7.12(t,J 7.5Hz,1H),7.05(d,J 5.5Hz,1H),6.64(t,J 73.6Hz,1H),4.52(q,J 6.3Hz,2H),4.27(s,2H),2.97(dd,J16.7,4.0Hz,1H),2.91(s,3H),2.54(s,3H),2.35-2.24(m,2H),2.17(ddd,J 17.8,11.8,6.3Hz,1H),2.12-1.98(m,2H),1.77-1.68(m,1H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 475,RT 2.73分钟。
实施例55
4-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-1,3-噻唑-2-基]吗啉
将中间体6(150mg,0.41mmol)和4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基]吗啉(180mg,0.61mmol)溶于1,4-二烷(3mL)，加入2M碳酸钾水溶液(0.6mL)。给该混合物通氮气，然后加入与二氯甲烷(30mg,0.04mmol)的Pd(dppf)Cl2复合物。将该混合物在90℃加热16h，然后在100℃加热4h。用乙酸乙酯(20mL)稀释该混合物，然后用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。通过硅胶色谱法连续纯化所得到的深绿色粗固体，用0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液和0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，然后通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到标题化合物(45mg,24％)，为灰白色固体。δH(250MHz,CDCl3)8.90(d,J 1.3Hz,1H),7.91(d,J 1.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.26(s,1H),7.19-7.06(m,2H),6.98-6.33(m,2H),4.28(s,2H),3.89-3.74(m,4H),3.58-3.44(m,4H),2.53(s,3H)。方法A HPLC-MS：MH+m/z 458,RT 3.81分钟。
实施例56
3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-6-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-2-甲基- 咪唑并[1,2-a]吡嗪
在1,2-二甲氧基乙烷(2.2mL)中合并中间体6(50mg,0.136mmol),2-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(46.07mg,0.2mmol)和2M碳酸氢钠水溶液(0.43mL)，将该混合物在氮气气氛中充分脱气。加入四(三苯膦)-钯(0)(16mg,0.014mmol)，将该混合物在90℃在密封试管内加热2h。将该反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(10mL)稀释。使用饱和碳酸氢钠水溶液(2x5mL)和盐水(10mL)洗涤该混合物。用硫酸钠干燥有机相，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗橙色油状物(Biotage,10g柱)，用0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物(23.5mg,45％)，为黄色固体。δH(500MHz,CDCl3)8.94(s,1H),7.74-7.66(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.16(d,J 8.1Hz,1H),7.11(t,J 7.5Hz,1H),6.93-6.89(m,1H),6.88(t,J 4.4Hz,1H),6.63(t,J 73.6Hz,1H),4.28(s,2H),3.39(dd,J 12.7,10.5Hz,2H),2.88(t,J 5.8Hz,2H),2.69-2.61(m,2H),2.55(s,3H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 388,RT 3.06分钟。
实施例57
6-溴-3-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪
参见中间体6。
实施例58&59
1-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基](甲氧基)甲基}-2-甲基咪唑并 [1,2-a]-吡嗪-6-基)嘧啶-2-基]-1,4-二氮杂庚环-5-酮(异构体A和B)
使用Chiralcel OD-H上的SFC，将实施例34(96mg)分离成其组分对映体，用12％异丙醇：88％CO2洗脱，得到异构体A(40.5mg)，为淡黄色固体，和异构体B(37.9mg)，为淡黄色固体。
异构体A(实施例58)：δH(250MHz,CDCl3)9.06(s,1H),8.77(s,2H),8.36(s,1H),7.74(m,1H),7.35(m,2H),7.09(d,J 8.7Hz,1H),6.46(t,J 73.6Hz,1H),6.25(s,1H),6.00(s,1H),4.13(m,4H),3.42(s,3H),3.39(m,2H),2.72(m,2H),2.57(s,3H)。
异构体B(实施例59)：δH(250MHz,CDCl3)9.06(s,1H),8.76(s,2H),8.36(s,1H),7.73(m,1H),7.35(m,2H),7.09(d,J 8.7Hz,1H),6.45(t,J 73.6Hz,1H),6.25(s,1H),6.00(s,1H),4.12(m,4H),3.41(s,3H),3.38(m,2H),2.72(m,2H),2.57(s,3H)。
实施例60&61
4-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基](羟基)甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡 嗪-6-基)嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮(异构体A和B)
使用Chiralcel OD-H 25cm的HPLC将实施例37(130mg)分离成其组分对映体，用MeOH+0.1％二乙胺洗脱，得到异构体A(10mg)，为浅棕色固体，和异构体B(12mg)，为浅棕色固体。
异构体A(实施例60)：δH(500MHz,DMSO-d6)8.98(m,3H),8.89(s,1H),8.15(s,1H),8.05(dd,J 5.6,3.8Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.23-6.91(m,2H),6.55(s,1H),4.25(s,2H),4.01-3.95(m,2H),3.16(s,2H),2.19(s,3H)。
异构体B(实施例61)：δH(500MHz,DMSO-d6)8.98(m,3H),8.89(s,1H),8.15(s,1H),8.05(dd,J 5.7,3.7Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.22-6.90(m,2H),6.55(s,1H),4.25(s,2H),4.01-3.95(m,2H),3.16(s,2H),2.19(s,3H)。
实施例62
[2-(二氟甲氧基)苯基]{2-甲基-6-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]咪唑并 [1,2-a]-吡嗪-3-基}甲醇(异构体B)
使用Chiralcel OD-H 25cm的HPLC将实施例16(150mg)分离成其组分对映体，用15％EtOH：85％庚烷+0.1％二乙胺洗脱，得到标题化合物(36mg)，为浅棕色固体。δH(500MHz,丙酮-d6)8.85(d,J1.3Hz,1H),8.67(dd,J 10.2,1.8Hz,2H),8.15(dd,J 7.0,2.1Hz,1H),8.06(dd,J 8.9,2.5Hz,1H),7.41(ddt,J 10.6,7.3,3.3Hz,2H),7.17(d,J 8.0Hz,1H),7.05-6.71(m,2H),6.67(s,1H),3.59-3.50(m,4H),2.93-2.84(m,4H+水),2.34(s,3H)。
实施例63
(1R,5S,6r)-3-(5-{3-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡 嗪-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
参见中间体25。
实施例64
4-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-1-(甲磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶
在室温，将中间体46(100mg,0.25mmol)混悬于DCM(3mL)，然后加入三乙胺(0.07mL,0.49mmol)，然后加入甲磺酸酐(43mg,0.25mmol)。将该混合物搅拌2h，然后减压浓缩，通过HPLC(方法C)纯化，得到标题化合物(52mg,47％)，为灰白色固体。δH(250MHz,CDCl3)8.93(s,1H),7.71(s,1H),7.26(s,1H),7.19-7.05(m,2H),6.94(d,J 7.6Hz,1H),6.82-6.40(m,2H),4.28(s,2H),4.00(d,J 2.9Hz,2H),3.52(t,J 5.7Hz,2H),2.84(s,3H),2.60-2.56(m,2H),2.55(s,3H)。方法D HPLC-MS：MH+m/z 449,RT 2.60分钟。

Claims (18)

1.式(I)的化合物，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶体：
其中
E表示共价键；或E表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(R4)-；或E表示任选被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；
Q表示共价键；或Q表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-或-N(R5)S(O)2-；或Q表示任选被取代的直链或支链C1-6亚烷基链，其任选地包含独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-的含有1、2或3个杂原子的连接基；
Y表示C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Z表示氢、卤素或三氟甲基；或Z表示C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，这两个部分的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Z1表示衍生自芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基的二价基团；
Z2表示芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基；
R1、R2和R3独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SF5、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb或-SO2NRbRc；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂双环烷基、C4-9杂双环烯基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R4和R5独立地表示氢或C1-6烷基；
Ra表示C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地表示氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或
Rb和Rc与它们二者都连接的氮原子结合在一起时表示氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、唑烷-3-基、异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rd表示氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且
Re表示C1-6烷基、芳基或杂芳基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
2.如权利要求1中所请求保护的化合物，其中
Y表示苯基或噻唑基，这两个基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R1表示杂芳基或(C3-7)杂环烷基-杂芳基-，这两个基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且
E、Q、Z、R2和R3如权利要求1中所定义。
3.式(IIA)的化合物，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶体：
其中
R11表示卤素或氰基；或C1-6烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、(C4-9)杂双环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)-烷基-芳基-、杂芳基-(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R15和R16独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、芳基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、C3-6杂环烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基；且
E、Q和Z如权利要求1中所定义。
4.如权利要求3中所请求保护的化合物，其中R11表示杂芳基或(C3-7)杂环烷基-杂芳基-，这两个基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
5.如权利要求3中所请求保护的式(IIB)表示的化合物，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶体：
其中
V表示C-R22或N；
R21表示氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、(C3-7)杂环烷基氨基、C2-6烷基-羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、(C1-6)烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基-氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基-磺酰基；或R21表示(C3-7)环烷基、(C4-7)环烯基、(C3-7)杂环烷基、(C3-7)杂环烯基、(C4-9)杂双环烷基或(C4-9)螺杂环烷基，这些基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R22表示氢、卤素、氰基或C1-6烷基；
R23表示氢或C1-6烷基；
E、Q和Z如权利要求1中所定义；且
R15和R16如权利要求3中所定义。
6.如权利要求5中所请求保护的化合物，其中R21表示羟基(C1-6)烷基。
7.如权利要求5中所请求保护的式(IIC)、(IID)或(IIE)表示的化合物，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶体：
其中
T表示-CH2-或-CH2CH2-；
U表示C(O)或S(O)2；
W表示O、S、S(O)、S(O)2、N(R31)或C(R32)(R33)；
R31表示氢、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、四唑基(C1-6)烷基、氨基羰基、氨基羰基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基-氨基磺酰基；
R32表示卤素、C1-6烷氧基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、四唑基或氨基羰基；
R33表示氢、卤素、C1-6烷基、羟基或氨基；
E、Q和Z如权利要求1中所定义；
R15和R16如权利要求3中所定义；且
V和R23如权利要求5中所定义。
8.如权利要求5中所请求保护的式(IIF)或(IIG)表示的化合物，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶体：
其中
R34表示氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6)烷基氨基；
E、Q和Z如权利要求1中所定义；
R15和R16如权利要求3中所定义；
V和R23如权利要求5中所定义；且
W如权利要求7中所定义。
9.如权利要求8中所请求保护的化合物，其中R34表示氢或羟基。
10.如上述权利要求任一项中所请求保护的化合物，其中E表示-CH2-或-CH(CH3)-。
11.如权利要求3～10任一项中所请求保护的化合物，其中R15表示二氟甲氧基。
12.如权利要求1中所请求保护的化合物，其具体公开在本申请的任意一个实施例中。
13.如权利要求1中所定义的式(I)的化合物，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶体，其用于治疗和/或预防需要给予TNFα功能调节剂的病症。
14.如权利要求1中所定义的式(I)的化合物，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶体，其用于治疗和/或预防炎性病症或自身免疫性疾病、神经障碍或神经变性病症、疼痛或伤害感受性病症、心血管病症、代谢紊乱、眼部病症或肿瘤学病症。
15.药物组合物，其包含如权利要求1中所定义的式(I)的化合物，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶体，以及药学上可接受的载体。
16.如权利要求15中所请求保护的药物组合物，其还包含另外的药物活性成分。
17.治疗和/或预防需要给予TNFα功能调节剂的病症的方法，其包括对有这种治疗需求的患者给予有效量的如上所定义的式(I)的化合物，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶体。
18.治疗和/或预防炎性病症或自身免疫性疾病、神经障碍或神经变性病症、疼痛或伤害感受性病症、心血管病症、代谢紊乱、眼部病症或肿瘤学病症的方法，其包括对有这种治疗需求的患者给予有效量的如上所定义的式(I)的化合物，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶体。
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