CN105814055B - 作为tnf活性调节剂的稠合咪唑和吡唑衍生物 - Google Patents

作为tnf活性调节剂的稠合咪唑和吡唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN105814055B
CN105814055B CN201480067141.3A CN201480067141A CN105814055B CN 105814055 B CN105814055 B CN 105814055B CN 201480067141 A CN201480067141 A CN 201480067141A CN 105814055 B CN105814055 B CN 105814055B
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
methyl
bases
alkyl
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201480067141.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105814055A (zh
Inventor
J·A·布朗
M·D·凯尔米阿诺
E·P·琼斯
B·克罗普里安
J·T·罗伯逊
M·B·塞尔比
M·A·肖
朱昭宁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Biopharma SRL
Original Assignee
UCB Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UCB Pharma SA filed Critical UCB Pharma SA
Publication of CN105814055A publication Critical patent/CN105814055A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105814055B publication Critical patent/CN105814055B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Abstract

一系列被取代的苯并咪唑、咪唑并[1,2‑a]吡啶和吡唑并[1,5‑a]吡啶衍生物及其类似物，作为人TNFα活性的强效调节剂，因此有益于治疗和/或预防许多人类疾病，包括自身免疫性和炎症性病症；神经学和神经变性病症；疼痛和感受伤害的病症；心血管病症；代谢病症；眼部病症；和肿瘤病症。

Description

作为TNF活性调节剂的稠合咪唑和吡唑衍生物
本发明涉及一类稠合咪唑和吡唑衍生物，并涉及它们在治疗中的用途。更特别地，本发明涉及药学上活性的取代的苯并咪唑、咪唑并[1,2-a]吡啶和吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其类似物。这些化合物为TNFα的发信号的调节剂，因而作为药剂是有益的，特别是在治疗有害的炎性和自身免疫性病症、神经学和神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症和肿瘤病症中是有益的。
TNFα是共有调节细胞存活和细胞死亡的主要功能的蛋白质肿瘤坏死因子(TNF)的超家族的原型成员。TNF超家族的所有已知成员的一个共同结构特征是形成结合和激活特定的TNF超家族受体的三聚体复合物。例如，TNFα以可溶和跨膜的形式存在，且通过被称为TNFR1和TNFR2、带有明显功能端点的两种受体发信号。
多种能够调节TNFα活性的产品已是市售可得的。上述全部都已被批准用于治疗炎性和自身免疫性疾病，例如风湿性关节炎和克罗恩病。目前全部批准的产品是大分子的和通过抑制人TNFα结合其受体起作用。典型的大分子TNFα抑制剂包括抗-TNFα抗体；和可溶性TNFα受体融合蛋白。市售可得的抗TNFα抗体的实例包括例如阿达木单抗和戈利木单抗的完全人抗体，例如英夫利昔单抗的嵌合抗体，和例如certolizumab pegol的聚乙二醇化的Fab'片段。市售的可溶性TNFα受体融合蛋白的实例是依那西普
TNF超家族成员，包括TNFα本身，参与多种被认为在一些具有显著医学重要性的病症中发挥作用的生理和病理学功能(参见，例如，M.G.Tansey&D.E.Szymkowski,DrugDiscovery Today,2009,14,1082-1088；和F.S.Carneiro等，J.Sexual Medicine,2010,7,3823-3834)。
根据本发明的化合物，作为人TNFα活性的强效调节剂，因而有益于治疗和/或预防各种人类疾病。这些包括自身免疫性和炎性病症；神经学和神经变性病症；疼痛和感受伤害的病症；心血管病症；代谢病症；眼部病症和肿瘤病症。
此外，根据本发明的化合物可以有益于作为用于开发新的生物测试和寻找新的药理学试剂的药理学标准。因此，在一个实施方式中，本发明的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。在一个替代实施方式中，本发明的某些化合物可以偶合到荧光团，以提供可在测定(例如，荧光极化测定法)中检测药理学活性化合物使用的荧光共轭物。
待决的国际专利申请WO 2013/186229(公开于2013年12月19日)、WO 2014/009295(2014年1月16日)和WO 2014/009296(也公开于2014年1月16日)描述了稠合的咪唑衍生物，其为人TNFα活性的调节剂。
然而，目前可获得的现有技术都没有公开或建议由本发明提供的稠合的咪唑和吡唑衍生物的精确结构类型。
当在本文中所描述的荧光极化测试中测试时，根据本发明的化合物强效抑制荧光共轭物对TNFα的结合。事实上，当在所述测试中测试时，本发明的化合物呈现的IC50值为50μM或更小，一般为20μM或更小，通常为5μM或更小，典型为1μM或更小，合适为500nM或更少的，理想为100nM或更小，优选为20nM或更小(本领域技术人员将会理解较低的IC50值表示较高活性的化合物)。
根据本发明的某些化合物，在被称为HEK-BlueTM CD40L市售的HEK-293衍生的报道分子细胞系中，强效中和TNFα的活性。该细胞系是在融合到5个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子控制下表达SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的稳定的HEK-293转染的细胞系。这些细胞的分泌SEAP由TNFα以浓度依赖方式刺激。当在HEK-293生物测定测试(本文中也称为报道子基因测试)时，本发明的某些化合物呈现的IC50值为50μM或更小，一般为20μM或更小，通常为5μM或更小，典型为1μM或更小，合适为500nM或更少的，理想为100nM或更小，优选为20nM或更小(像之前一样，本领域技术人员将会理解较低的IC50值表示较高活性的化合物)。
本发明提供了式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶：
其中
A表示C-R2或N；
B表示C-R3或N；
D表示C-R4或N；
Y表示式(Ya)的基团：
星号(*)表示到分子的剩余部分的连接点；
E表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR5)-或-N(R5)-；
G表示任选地被取代的苯环的残基；或任选地被取代的五元杂芳环，选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基和三唑基；任选地被取代的六元杂芳环，选自：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
Q表示共价键；或Q表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-或-N(R6)S(O)2-；或Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链，其任选地包含1、2或3个独立地选自以下的含杂原子的连接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-和-N(R6)S(O)2-；
Z表示氢、卤素或三氟甲基；或Z表示C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述结构中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；
Z1表示源自芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基的二价基团；
Z2表示芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基；
R1、R2、R3和R4独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SF5、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、-SO2NRbRc或-SO(NRb)Rd；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂二环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，任意所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
R5表示氢、C1-6烷基、-SO2Ra、-CORd、-CONRbRc、-SO2NRbRc或-SO(NRb)Rd；
R6表示氢、C1-6烷基；
R7a表示氢、C1-6烷基或三氟甲基；且
R7b表示氢或C1-6烷基；或
R7a和R7b当与它们二者所连接的碳原子一起时表示羰基(C＝O)；或
R7a和R7b当与它们二者所连接的碳原子一起时表示C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，其中所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Ra表示C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地表示氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或
Rb和Rc当与它们二者所连接的氮原子一起时表示氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rd表示氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；和
Re表示C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
本发明还提供了用于治疗的如上文所定义的式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂合物、或其葡糖苷酸衍生物或其共晶。
本发明还提供了如上文所定义的式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂合物、或其葡糖苷酸衍生物或其共晶，用于治疗和/或预防适于给予TNFα功能调节剂的病症。
在另一方面，本发明提供了如上文所定义的式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂合物、或其葡糖苷酸衍生物或其共晶，用于治疗和/或预防炎性或自身免疫性病症、神经学和神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症或肿瘤病症。
本发明还提供了用于治疗和/或预防适于施用TNFα功能调节剂的病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的如上文所定义的式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂合物、或其葡糖苷酸衍生物或其共晶。
在另一方面，本发明提供了用于治疗和/或预防炎性或自身免疫性病症、神经学和神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症或肿瘤病症，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的如上文所定义的式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂合物、或其葡糖苷酸衍生物或其共晶。
当表述上述式(IA)、(IB)或(IC)化合物任何一个基团可任选被取代时，此基团可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代。通常，此类基团是未被取代的，或者被一个或者多个取代基取代。
用于医药时，式(IA)、(IB)或(IC)化合物的盐为药学可接受的盐。然而，其他盐可用于制备用于本发明的化合物或其药学可接受的盐。选择和制备药学可接受的盐所基于的标准原理例如描述于Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse,ed.P.H.Stahl&C.G.Wermuth,Wiley-VCH,2002中。用于本发明中的化合物的合适的药学可接受的盐包括酸加成盐，例如，其可以通过混合用于本发明中的化合物的溶液与药学可接受的酸(例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸或磷酸)的溶液来形成。此外，当本发明中使用的化合物携带酸性部分，例如羧基时，其合适的药学可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；铵盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐和葡甲胺盐。
本发明在其范围内包括上式(IA)、(IB)或(IC)化合物的溶剂合物。该溶剂合物可以使用常见的有机溶剂形成：例如烃溶剂，如苯或甲苯；氯化溶剂，如氯仿或二氯甲烷；醇溶剂，如甲醇、乙醇或异丙醇；醚溶剂，如乙醚或四氢呋喃；或酯溶剂，如乙酸乙酯。或者，式(IA)、(IB)或(IC)化合物的溶剂合物可以使用水形成，在这种情况下，它们为水合物。
本发明在其范围内也包括共晶。技术术语“共晶”用来描述中性分子成分按照明确的化学计量比存在于晶体化合物中的情况。药学上的共晶的制备使得能够实现对于活性药学成分的晶体形式进行的改变，这在不损害其预期的生物活性的情况下，可以改变其理化性质(参见，Pharmaceutical Salts and Co-crystals,ed.J.Wouters&L.Quere,RSCPublishing,2012)。可以与活性药学成分一起存在于共晶中的共晶形成物的典型实例包括L-抗坏血酸、柠檬酸、戊二酸、脲和烟酰胺。
本发明在其范围内包括上述式(IA)、(IB)或(IC)化合物的前药。通常，这样的前药将会是式(IA)、(IB)或(IC)化合物的功能性衍生物，这种功能性衍生物可以在体内容易地转化为需要的式(IA)、(IB)或(IC)化合物。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序例如描述于Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中。
可以存在于用于本发明中的化合物上的合适的烷基基团包括直链和支链的C1-6烷基基团，例如C1-4烷基。典型例子包括甲基和乙基基团，和直链或支链丙基、丁基和戊基基团。特定的烷基基团包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。相应地构成例如“C1-6烷氧基”,“C1-6烷基硫基”,“C1-6烷基磺酰基”和“C1-6烷基氨基”的衍生的表述。
表述“C1-4亚烷基链”指包含1和4个碳原子的二价直链或支链亚烷基链。典型例子包括亚甲基，亚乙基、甲基亚甲基，乙基亚甲基，和二甲基亚甲基。
合适的C2-6烯基基团包括乙烯基和烯丙基。
合适的C2-6炔基基团包括乙炔基、炔丙基和丁炔基。
用于本文的术语“C4-7环烷基”是指衍生自饱和单环烃的3至7个碳原子的一价基团，并且可以包括其苯并稠合类似物。合适的C3-7环烷基基团包括环丙基、环丁基、苯并环丁烯基、环戊基、2,3-二氢化茚基、环己基和环庚基。
用于本文的术语“C4-7环烯基”是指衍生自部分不饱和的单环烃的4至7个碳原子的一价基团。合适的C4-7环烯基基团包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
用于本文的术语“C4-9二环烷基”是指衍生自饱和二环烃的4至9个碳原子的一价基团。典型的二环烷基基团包括二环[3.1.0]己基、二环[4.1.0]庚基和二环[2.2.2]辛基。
用于本文的术语“芳基”是指衍生自单个芳族环或多个稠合的芳族环的一价碳环芳族基团。合适的芳基基团包括苯基和萘基，优选苯基。
合适的芳基(C1-6)烷基基团包括苄基、苯乙基、苯丙基和萘甲基。
用于本文的术语“C3-7杂环烷基”指包含3到7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环，且可包括其苯并稠合类似物。合适的杂环烷基基团包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吡咯烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、哌嗪基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、高哌嗪基、吗啉基、苯并噁嗪基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫杂二氮杂环庚烷基和氮杂环辛烷基。
用于本文的术语“C3-7杂环烯基”指包含3到7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的单不饱和或多不饱和单环，且可以包含其苯并稠合类似物。合适的杂环烯基基团包括噻唑啉基、异噻唑啉基、咪唑啉基、二氢吡喃基、二氢硫代吡喃基和1,2,3,6-四氢吡啶基。
用于本文的术语“C4-9杂二环烷基”对应于其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫和氮的一个或多个杂原子替代的C4-9二环烷基。典型的杂二环烷基基团包括3-氮杂二环[3.1.0]己基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、6-氮杂二环[3.2.0]庚基、3-氮杂二环[3.1.1]庚基、3-氮杂二环[4.1.0]-庚基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬基、3-氧杂-7-氮杂二环-[3.3.1]壬基和3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬基。
用于本文的术语“C4-9螺杂环烷基”是指包含4至9个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和双环体系，其中两个环通过同一原子连接。合适的螺杂环烷基基团包括5-氮杂螺[2.3]己基、5-氮杂螺[2.4]-庚基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂-6-氮杂螺-[3.5]壬基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基和2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸基。
本文使用的术语“杂芳基”是指包含衍生自单环或多稠合环的至少5个原子的一价芳族基团，其中一个或多个碳原子已被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替代。合适的杂芳基基团包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[3,4-b][1,4]二噁英基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]-嘧啶基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、哒嗪基、噌啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、蝶啶基、三嗪基和色烯基。
本文所用的术语“卤素”意指包括氟、氯、溴和碘原子，典型地为氟、氯或溴。
当式(IA)、(IB)或(IC)化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以相应地作为对映体存在。当本发明中使用的化合物具有两个或多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明可以理解为延伸至应用所有上述对映体和非对映异构体，和其以任何比例存在的混合物(包括外消旋物)。除非另有说明外，式(IA)、(IB)或(IC)与下文所述的式预期表示所有单个的立体异构体和其所有可能的混合物。此外，式(IA)、(IB)或(IC)化合物可以作为以下形式存在：例如酮(CH2C＝O)烯醇(CH＝CHOH)互变异构体或酰胺(NHC＝O)羟基亚胺(N＝COH)互变异构体。除非另有说明外，式(IA)、(IB)或(IC)和下文所述的式预期表示所有单个的互变异构体和其所有可能的混合物。
应理解的是，存在于式(IA)、(IB)或(IC)中或在下文所述的式中的每个单个的原子可以事实上以其自然存在的任何同位素、优选丰度最高的一种或多种同位素的形式存在。所以，例如，存在于式(IA)、(IB)或(IC)或下文所述式中的每个单个的氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子、优选1H存在。类似的，例如，存在于式(IA)、(IB)或(IC)或下文所述式中的每个单个的碳原子可以作为12C,13C或14C原子、优选12C存在。
在一方面，本发明提供了如上述式(IA)、(IB)或(IC)化合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂合物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶，其中:
Q表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-或-N(R6)S(O)2-；或Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链，其任选地包含1、2或3个独立地选自以下的含杂原子的连接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-和-N(R6)S(O)2-；
Z表示C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述结构中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；
A、B、D、Y、R1、R6、Z1和Z2如上文所定义。
在另一个方面，本发明提供了如上述式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其N-氧化物或其可药用盐或溶剂化物或其葡糖苷酸衍生物或其共晶，其中
R1表示卤素或氰基；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂二环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；和
A、B、D、Y、Q和Z如上文所定义。
在一个实施方式中，A表示C-R2。在另一实施方式中，A表示N。
在一个实施方式中，B表示C-R3。在另一实施方式中，B表示N。
在一个实施方式中，D表示C-R4。在另一实施方式中，D表示N。
在第一实施方式中，A表示C-R2、B表示C-R3和D表示C-R4。
在第二实施方式中，A表示C-R2、B表示C-R3和D表示N。
在第三实施方式中，A表示C-R2、B表示N和D表示C-R4。
在第四实施方式中，A表示C-R2、B表示N和D表示N。
在第五实施方式中，A表示N、B表示C-R3和D表示C-R4。
在第六实施方式中，A表示N、B表示C-R3和D表示N。
在第七实施方式中，A表示N、B表示N和D表示C-R4。
在第八实施方式中，A表示N、B表示N和D表示N。
适宜地，A表示C-R2和B与D如上文所定义；或A表示N、B表示C-R3和D如上文所定义。
适宜地，A表示C-R2或N、B表示C-R3和D表示C-R4。
根据本发明的化合物的特定的亚类别包括式(IA-A)和(IA-B)的化合物：
其中，Y、Q、Z、R1、R2、R3和R4如上文所定义。
在第一实施方式中，本发明提供了如上定义的式(IA-A)的化合物。
在第二实施方式中，本发明提供了如上定义的式(IA-B)的化合物。
合适地，E表示-O-或-N(R5)-。
在第一实施方式中，E表示-O-。在第二实施方式中，E表示-S-。在第三实施方式中，E表示-S(O)-。在第四实施方式中，E表示-S(O)2-。在第五实施方式中，E表示-S(O)(NR5)-。在第六实施方式中，E表示-N(R5)-。
在本发明的化合物中，将结构部分G定义为表示任选地被取代的苯环的残基；或如上文所述的任选地被取代的五元或六元杂芳环。由此应理解的是，当与连同含G的环所稠合至的五元环的两个碳原子一起时，变量G表示任选地被取代的苯环或如上文所述的任选地被取代的五元或六元杂芳环。
在第一实施方式中，本发明的化合物中的结构部分G表示任选地被取代的苯环的残基。
在第二实施方式中，本发明的化合物中的结构部分G表示任选地被取代的五元杂芳环的残基，选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。
在第三实施方式中，本发明的化合物中的结构部分G表示任选地被取代的六元杂芳环的残基，选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
结构部分G为残基的芳环或杂芳环可以是未被取代的或可以是被取代的，可能的话被一个或多个取代基取代，典型地被一个或两个取代基取代。在一个实施方式中，该环是未被取代的。在另一实施方式中，该环是单取代的。在再一实施方式中，该环是二取代的。
在结构部分G为残基的芳环或杂芳环上的任选的取代基的典型实例包括C1-6烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基。
在结构部分G为残基的芳环或杂芳环上的任选的取代基的示例性实例包括C1-6烷氧基。
在结构部分G为残基的芳环或杂芳环上的特定取代基的典型实例包括甲基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙酰基、氨基、甲氨基和二甲氨基。
在结构部分G为残基的芳环或杂芳环上的特定取代基的示例性实例包括甲氧基。
Y的合适的取值包括式(Ya-1)和(Ya-2)的基团：
其中
星号(*)表示到分子的剩余部分的连接点；
R8a和R8b独立地表示C1-6烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6)烷基氨基；和
R5、R7a和R7b如上文所定义。
适宜地，R8a和R8b独立地表示甲基氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙酰基、氨基、甲氨基和二甲氨基。
R8a的典型的值包括氢和C1-6烷氧基。
在第一实施方式中，R8a表示氢。在第二实施方式中，R8a表示C1-6烷氧基、尤其是甲氧基。
典型地，R8a表示氢或甲氧基。
在特定的实施方案中，R8b表示氢。
当根据本发明的化合物包含任选经取代的直链或支链亚烷基链时，其典型的取值包括亚甲基(-CH2-)、(甲基)亚甲基、亚乙基(-CH2CH2-)、(乙基)亚甲基、(二甲基)-亚甲基、(甲基)亚乙基、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、(丙基)亚甲基和(二甲基)亚乙基，该链的任何一种可以任选地被一个或多个取代基取代。合适地，该链为未被取代的、被单取代的或被二取代的。该链典型地为未被取代的或被单取代的。在一个实施方式中，该链为未被取代的。在另一实施方式中，该链为被单取代的。在再一实施方式中，该链为被二取代的。
可以存在于根据本发明的化合物中的亚烷基链上的典型取代基的实例包括卤素、氰基、三氟甲基、氧代、羟基、C1-6烷氧基、羧基(C1-6)烷氧基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、羧基、苄氧羰基、四唑基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。
可以存在于根据本发明的化合物中的亚烷基链上的合适的取代基的具体实例包括氟、氰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、羰基甲氧基、氨基、乙酰氨基、羧基、苄氧羰基和四唑基。
在第一实施方式中，Q表示共价键，由此Z整体直接连接于咪唑环或吡唑环。
在第二实施方式中，Q表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-或-N(R6)S(O)2-。在该实施方案的第一个方面，Q表示-O-。在该实施方案的第二个方面，Q表示-S-。在该实施方案的第三个方面，Q表示-S(O)-。在该实施方案的第四个方面，Q表示-S(O)2-。在该实施方案的第五个方面，Q表示-S(O)(NR6)-。在该实施方案的第六个方面，Q表示-N(R6)-。在该实施方案的第七个方面，Q表示-C(O)N(R6)-。在该实施方案的第八个方面，Q表示-N(R6)C(O)-。在该实施方案的第九个方面，Q表示-S(O)2N(R6)-。在该实施方案的第十个方面，Q表示-N(R6)S(O)2-。
在第三个实施方案中，Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链，其任选地包含1、2或3个独立地选自以下的含杂原子的连接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-和-N(R6)S(O)2-。在该实施方案的第一个方面，Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链。在该实施方案的第二个方面，Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链，其包含一个独立地选自以下的含杂原子连接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-和-N(R6)S(O)2-。在该实施方案的第三个方面，Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链，其包含两个独立地选自以下的含杂原子连接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-和-N(R6)S(O)2-。在该实施方案的第四个方面，Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链，其包含三个独立地选自以下的含杂原子连接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-和-N(R6)S(O)2-。在该实施方案的第五个方面，Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链，其包含1、2或3个独立地选自以下的含杂原子连接基：-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-和-N(R6)C(O)-。
典型地，Q表示共价键；或Q表示-S(O)-或-S(O)2-；或Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链，其任选地包含1或2个选自以下的含杂原子连接基：-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-和-N(R6)C(O)-。
在连接基上由Q表示的、典型取代基的所选择的实例包括卤素、氰基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基和氨基。
在连接基上由Q表示的、典型取代基的特定的实例包括氟、氰基、三氟甲基、羟基、甲氧基和氨基。
适合地，Q表示共价键；或Q表示-S(O)-、-S(O)2-或-N(R6)-；或Q表示-CH2-、-CH(F)-、-CF2-、-CH(CN)-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-CH(CH2OH)-、-CH(OCH3)-、-CH(NH2)-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH(OH)CF2-、-CH(OCH3)CH2-、-CH2O-、-CH(CH3)O-、-C(CH3)2O-、-CH(CH2CH3)O-、-CH(CF3)O-、-CH2S-、-CH2S(O)-、-CH2S(O)2-、-CH2N(R6)-、-CH2CH2CH2-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH(OCH3)CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2OCH(F)-、-CH2OCF2-、-CH2OCH(CH3)-、-CH(CH3)OCH2-、-CH2OC(CH3)2-、-C(CH3)2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2S(O)CH2-、-CH2S(O)2CH2-、-CH2CH2N(R6)-、-CH2N(R6)CH2-、-CH2N(R6)C(O)-、-CH2CH2OCH2-、-CH2CH2N(R6)C(O)-、-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH2CF2-、-CH2OCH2CH(CH3)-、-CH2OCH(CH3)CH2-、-CH2OC(CH3)2CH2-、-CH2OCH2CH(CH3)CH2-、-CH2OCH2CH2O-、-CH2OCH2C(O)N(R6)-或-CH2OCH2CH2OCH2-。
合适地，Q表示共价键；或Q表示-CH2-、-CH(CN)-、-CH(OH)-、-CH(OCH3)-、-CH2O-、-CH2N(R6)-或-CH2OCH2-。
更合适地，Q表示共价键；或Q表示-CH2-或-CH2O-。
一般地，Q表示共价键；或Q表示-CH2-。
Q的特别值包括-CH2-、-CH(OH)-、-CH2O-、-CH2S-和-CH2OCH2-。在第一个实施方案中，Q表示-CH2-。在第二个实施方案中，Q表示-CH(OH)-。在第三个实施方案中，Q表示-CH2O-。在第四个实施方案中，Q表示-CH2S-。在第五个实施方案中，Q表示-CH2OCH2-。
在一个实施方案中，Z表示氢。
在另一个实施方案中，Z不是氢。
在一个选择的实施方案中，Z表示氢；或Z表示C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述结构中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
在再一个实施方案中，Z表示C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述结构中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，Z表示氢；或Z表示C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2，所述结构可任选地被一个或多个取代基取代。
合适地，Z表示氢；或Z表示C1-6烷基，所述基团可任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，Z表示氢、氟或三氟甲基；或Z表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、吗啉基、氮杂环辛烷基、噻唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]-嘧啶基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、嘧啶基或吡嗪基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述结构中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
Z1部分表示源自芳基、C3-7杂环-烷基或杂芳基的二价基团，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。典型地，Z1部分表示源自苯基、吡咯烷基、哌嗪基、吡唑基、噻唑基、三唑基、四唑基或吡啶基的二价基团，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。Z1部分的典型的值包括式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)、(Zj)和(Zk)基团:
其中
符号#表示Z1部分到分子剩余部分的连接点；和
星号(*)表示任选的取代基的连接位点。
Z1部分的特别值包括如上文所述的式(Za)、(Zc)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)和(Zj)的特别值。
Z2部分表示芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。典型地，Z2表示苯基、吡咯烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、咪唑啉基、噻唑基、咪唑基、四唑基或吡啶基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
可存在于Z、Z1或Z2部分上的任选的取代基的实例包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、氧代、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟-甲氧基、三氟甲氧基、C1-3亚烷基二氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基-羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、氨基羰基氨基和肼基羰基。
Z、Z1或Z2部分上的特别的取代基的实例包括氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、氧代、羟基、羟基甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、氨基、甲基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、乙酰氨基、甲磺酰基-氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、叔-丁氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、氨基羰基氨基和肼基羰基。
Z2的典型的值包括苯基、羟基苯基、氧代吡咯烷基、二氧代-吡咯烷基、(羟基)(氧代)吡咯烷基、(氨基)(氧代)吡咯烷基、(氧代)噁唑烷基、氧代咪唑烷基、吗啉基、咪唑啉基、甲基噻唑基、甲酰基噻唑基、咪唑基、四唑基和吡啶基。
Z2的所选择的值包括氧代吡咯烷基和(氧代)噁唑烷基。在一个实施方案中，Z2表示氧代吡咯烷基。在另一个实施方案中，Z2表示(氧代)噁唑烷基。
Z的典型的值包括氢、氟、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、氧代-环己基、苯基、溴苯基、氰基苯基、硝基苯基、甲氧基苯基、二氟-甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、亚甲基二氧基苯基、甲磺酰基苯基、二甲基氨基苯基、乙酰氨基苯基、甲磺酰基氨基苯基、羧基苯基、氨基羰基苯基、甲基氨基羰基苯基、二甲基氨基羰基苯基、氨基羰基氨基苯基、四氢呋喃基、氧代吡咯烷基、二甲基氨基-吡咯烷基、叔-丁氧基羰基吡咯烷基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、哌啶基、乙基哌啶基、叔-丁氧基羰基哌啶基、氨基羰基哌啶基、2-氧代-3,4-二氢喹啉基、吗啉基、氮杂环辛烷基、氧代噻唑啉基、呋喃基、羟基甲基呋喃基、噻吩基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、苯并噁唑基、甲基异噁唑基、二甲基异噁唑基、甲基噻唑基、氨基噻唑基、苯并噻唑基、甲基苯并噻唑基、氨基苯并噻唑基、咪唑基、甲基咪唑基、甲基-苯并咪唑基、二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、二甲基氨基乙基四唑基、吡啶基、氟吡啶基、氯吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、(氰基)-(甲基)吡啶基、三氟甲基吡啶基、氧代吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基-磺酰基吡啶基、二甲基氨基甲基吡啶基、乙酰氨基吡啶基、羧基-吡啶基、甲氧基羰基吡啶基、氨基羰基吡啶基、(氨基羰基)(氟)-吡啶基、甲基氨基羰基吡啶基、二甲基氨基羰基吡啶基、肼基-羰基吡啶基、喹啉基、异喹啉基、(甲基)(氧代)酞嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氧代吡咯烷基苯基、二氧代吡咯烷基苯基、(羟基)(氧代)吡咯烷基-苯基、(氨基)(氧代)吡咯烷基苯基、(氧代)噁唑烷基苯基、氧代咪唑烷基-苯基、咪唑啉基苯基、甲基噻唑基苯基、甲酰基噻唑基苯基、咪唑基-苯基、四唑基苯基、苯基吡咯烷基、羟基苯基哌嗪基、(甲基)-(苯基)吡唑基、氧代咪唑烷基噻唑基、羟基苯基三唑基、吗啉基-四唑基、氧代吡咯烷基吡啶基、(氧代)噁唑烷基吡啶基、氧代咪唑烷基-吡啶基、吡啶基噻唑基、吡啶基四唑基和吗啉基羰基苯基。
Z的特别值包括氢、甲基、甲磺酰基苯基、吡啶基、甲磺酰基吡啶基、氧代吡咯烷基苯基、(羟基)(氧代)吡咯烷基苯基和(氧代)噁唑烷基苯基。在第一个实施方案中，Z表示氢。在第二个实施方案中，Z表示甲基。在第三个实施方案中，Z表示甲磺酰基苯基。在该实施方案的一个方面，Z表示3-(甲磺酰基)苯基。在该实施方案的另一个方面，Z表示4-(甲磺酰基)苯基。在第四个实施方案中，Z表示吡啶基。在该实施方案的一个方面，Z表示吡啶-4-基。在第五个实施方案中，Z表示氧代吡咯烷基苯基。在该实施方案的一个方面，Z表示3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。在第六个实施方案中，Z表示(羟基)(氧代)吡咯烷基苯基。在该实施方案的一个方面，Z表示3-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。在该实施方案的另一个方面，Z表示3-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。在第七个实施方案中，Z表示(氧代)噁唑烷基苯基。在该实施方案的一个方面，Z表示3-(2-氧代-噁唑烷基-3-基)苯基。在第八个实施方案中，Z表示甲基磺酰基吡啶基。
Z的选择的值包括氢和甲基。
适宜地，R1、R2、R3和R4独立地表示氢、卤素、氰基、三氟甲基或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基-(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
可以存在于R1、R2、R3或R4上任选的取代基的实例包括一个、两个或三个取代基，其独立地选自卤素、卤代-(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基-氧基、C1-3亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基-(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、羟基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷氧基-氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷基硫基](羟基)(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基、N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)-烷基]氨基、羟基(C1-6)烷基(C3-7)环烷基氨基、(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)-烷基]氨基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、氧代(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-氨基、(C1-6)烷基杂芳基氨基、杂芳基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)-烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基、(C2-6)-烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C3-6烯基羰基氨基、双[(C3-6)烯基羰基]-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)环烷基羰基]氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基-(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C3-7)环烷基羰基、苯基羰基、(C2-6)烷基羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基次甲基、羧酸等排体或前药结构部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基-羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-磺酰亚氨基。
“羧酸等排体或前药部分”的表述指因相似而将会被生物系统所识别的，并因此能够模拟羧酸部分的，或将会容易地被体内生物系统转为羧酸部分的，结构上区别于羧酸部分的任何官能团。N.A.Meanwell在J.Med.Chem.,2011,54,2529-2591(参见，特别是图25和26)中发表了一些常见羧酸等排体的概要。N Pemberton等人在ACS Med.Chem.Lett.,2012,3,574-578中描述了替代性羧酸等排体。Ω所表示的合适羧酸等排体或前药部分的典型实例包括式(i)到(xliii)的官能团：
其中
星号(*)表示与分子剩余部分的连接点；
n为0、1或2；
X表示氧或硫；
Rf表示氢、C1-6烷基或-CH2CH(OH)CH2OH；
Rg表示C1-6烷基、三氟甲基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3；
Rh表示氢、氰基或-CO2Rd，其中Rd如上文所定义；和
Rj表示氢或卤素。
在一个实施方式中，n为0。在另一实施方式中，n为1。在再一实施方式中，n为2。
在一个实施方式中，X表示氧。在另一实施方式中，X表示硫。
在一个实施方式中，Rf表示氢。在另一实施方式中，Rf表示C1-6烷基，特别是甲基。在再一实施方式中，Rf为-CH2CH(OH)CH2OH。
在一个实施方式中，Rg表示C1-6烷基，特别是甲基。在另一实施方式中，Rg表示三氟甲基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3。在所述实施方式的第一方面中，Rg表示三氟甲基。在所述实施方式的第二方面中，Rg表示-CH2CH2F。在所述实施方式的第三方面中，Rg表示-CH2CHF2。在所述实施方式的第四方面中，Rg表示-CH2CF3。在所述实施方式的第五方面中，Rg表示-CF2CF3。
在一个实施方式中，Rh为氢。在另一实施方式中，Rh表示氰基。在再一实施方式中，Rh表示-CO2Rd，特别是甲氧基羰基。
在一个实施方式中，Rj表示氢。在另一实施方式中，Rj表示卤素，特别是氯。
在经选择的实施方式中，Ω表示四唑基，特别是如上文所描述的式(xxiv)或(xxv)的C-连接的四唑基部分，特别是上文所描述的式(xxiv)的部分。
在另一实施方式中，Ω表示C1-6烷基磺酰基氨基羰基，即如上文所描述的式(iii)的部分，其中Rg表示C1-6烷基。
在另一实施方式中，Ω表示C1-6烷基氨基磺酰基，即如上文所描述的式(x)的部分，其中Rg表示C1-6烷基。
在再一实施方式中，Ω表示(C1-6)烷基羰基氨基磺酰基，即如上文所描述的式(v)的部分，其中Rg表示C1-6烷基。
可以存在于R1、R2、R3或R4上的任选的取代基的典型实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基-磺酰基、氧代、羧基和C2-6烷氧基羰基。
R1、R2、R3或R4上的特定取代基的实例包括氟、氯、溴、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基环丁基氧基、亚甲基-二氧基、亚乙基二氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲氨基、乙基氨基、二甲氨基、羟乙基氨基、羟基丙基氨基、(羟基)(甲基)丙基氨基、甲氧基氨基、甲氧基乙基-氨基、(羟基)(甲氧基)(甲基)丙基氨基、(羟基)(甲硫基)丁基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、二甲氨基乙基氨基、(二甲氨基)(甲基)-丙基氨基、N-(二甲氨基乙基)-N-(羟乙基)氨基、羟甲基-环戊基氨基、羟基环丁基甲氨基、(环丙基)(羟基)丙基氨基、吗啉基乙基氨基、氧代吡咯烷基甲氨基、乙基噁二唑基氨基、甲基-噻二唑基氨基、噻唑基甲氨基、噻唑基乙基氨基、嘧啶基甲氨基、甲基吡唑基甲氨基、乙酰氨基、N-乙酰基-N-甲氨基、N-异丙基-羰基-N-甲氨基、乙酰氨基甲基、乙烯基羰基氨基、双(乙烯基-羰基)氨基、N-环丙基羰基-N-甲氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、甲氧基羰基乙基氨基、乙基氨基羰基氨基、丁基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基甲基)-N-甲基-氨基、N-(羧基乙基)-N-甲氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基-甲氨基、甲酰基、乙酰基、异丙基羰基、环丁基羰基、苯基羰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、吗啉基乙氧羰基、乙氧羰基-次甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰氨基磺酰基、甲氧基氨基-羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基噁二唑基、氨基羰基、甲氨基-羰基、羟乙基氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基羰基甲基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。
R1、R2、R3或R4上的特定取代基的典型的实例包括甲基、羟基异丙基、甲基磺酰基、氧代、羧基、甲氧基羰基和乙氧羰基。
典型地，R1表示氢、卤素、氰基或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适宜地，R1表示卤素、氰基或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
通常，R1表示卤素或氰基；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更一般地，R1表示卤素；或R1表示芳基、杂芳基、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更加一般地，R1表示卤素；或者R1表示芳基、杂芳基、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一实施方式中，R1表示氢。
在第二实施方式中，R1表示卤素。在所述实施方式的一个方面中，R1表示溴。在所述实施方式的另一个方面中，R1表示碘。
在第三实施方式中，R1表示氰基。
在第四实施方式中，R1表示-CO2Rd。
在第五实施方式中，R1表示任选经取代的C1-6烷基。在所述实施方式的一个方面中，R1表示任选经取代的乙基。
在第六实施方式中，R1表示任选经取代的C2-6炔基。在所述实施方式的一个方面中，R1表示任选经取代的丁炔基。
在第七实施方式中，R1表示任选经取代的芳基。在所述实施方式的一个方面中，R1表示任选经取代的苯基。
在第八实施方式中，R1表示任选经取代的C3-7杂环烷基。
在第九实施方式中，R1表示任选经取代的C3-7杂环烯基。
在第十实施方式中，R1表示任选经取代的杂芳基。在所述实施方式的经选择的方面中，R1表示苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第十一实施方式中，R1表示任选经取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-。在所述实施方式的第一方面中，R1表示任选经取代的吡咯烷基甲基苯基-。在所述实施方式的第二方面中，R1表示任选经取代的哌嗪基甲基苯基-。
在第十二实施方式中，R1表示任选经取代的杂芳基(C3-7)-杂环烷基-。在所述实施方式的一个方面中，R1表示任选经取代的吡啶基哌嗪基-。
在第十三实施方式中，R1表示任选经取代的(C3-7)环烷基-杂芳基-。在所述实施方式的第一方面中，R1表示任选经取代的环己基吡唑基-。在所述实施方式的第二方面中，R1表示任选经取代的环己基吡啶基-。在所述实施方式的第三方面中，R1表示任选经取代的环丙基嘧啶基-。在所述实施方式的第四方面中，R1表示任选经取代的环丁基嘧啶基-。在所述实施方式的第五方面中，R1表示任选经取代的环戊基嘧啶基-。在所述实施方式的第六方面中，R1表示任选经取代的环己基嘧啶基-。在所述实施方式的第七方面中，R1表示任选经取代的环己基吡嗪基-。
在第十四实施方式中，R1表示任选经取代的(C4-7)-环烯基-杂芳基-。
在第十五实施方式中，R1表示任选经取代的(C3-7)-杂环烷基-杂芳基-。在所述实施方式的第一方面中，R1表示任选经取代的吡咯烷基吡啶基-。在所述实施方式的第二方面中，R1表示任选经取代的四氢吡喃基吡啶基-。在所述实施方式的第三方面中，R1表示任选经取代的哌啶基吡啶基-。在所述实施方式的第四方面中，R1表示任选经取代的哌嗪基吡啶基-。在所述实施方式的第五方面中，R1表示任选经取代的吗啉基吡啶基-。在所述实施方式的第六方面中，R1表示任选经取代的硫代吗啉基-吡啶基-。在所述实施方式的第七方面中，R1表示任选经取代的二氮杂环庚烷基吡啶基-。在所述实施方式的第八方面中，R1表示任选经取代的氧杂环丁烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第九方面中，R1表示任选经取代的氮杂环丁烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第十方面中，R1表示任选经取代的四氢呋喃基嘧啶基-。在所述实施方式的第十一方面中，R1表示任选经取代的吡咯烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第十二方面中，R1表示任选经取代的四氢吡喃基-嘧啶基-。在所述实施方式的第十三方面中，R1表示任选经取代的哌啶基嘧啶基-。在所述实施方式的第十四方面中，R1表示任选经取代的哌嗪基嘧啶基-。在所述实施方式的第十五方面中，R1表示任选经取代的吗啉基嘧啶基-。在所述实施方式的第十六方面中，R1表示任选经取代的硫代吗啉基-嘧啶基-。在所述实施方式的第十七方面中，R1表示任选经取代的氮杂环庚烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第十八方面中，R1表示任选经取代的氧氮杂环庚烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第十九方面中，R1表示任选经取代的二氮杂环庚烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第二十方面中，R1表示任选经取代的硫杂二氮杂环庚烷基-嘧啶基-。在所述实施方式的第二十一方面中，R1表示任选经取代的氧杂环丁烷基吡嗪基-。在所述实施方式的第二十二方面中，R1表示任选经取代的哌啶基吡嗪基-。
在第十六实施方式中，R1表示任选经取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-。在所述实施方式的第一方面中，R1表示任选经取代的吗啉基甲基噻吩基-。在所述实施方式的第二方面中，R1表示任选经取代的吗啉基乙基吡唑基-。
在第十七实施方式中，R1表示任选经取代的(C3-7)-杂环烯基-杂芳基-。
在第十八实施方式中，R1表示任选经取代的(C4-9)-杂二环烷基-杂芳基-。
在第十九实施方式中，R1表示任选经取代的(C4-9)-螺杂环烷基-杂芳基-。
在第二十实施方式中，R1表示任选经取代的(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-。在所述实施方式的一个方面中，R1表示任选经取代的环己基甲基嘧啶基-。
在第二十一实施方式中，R1表示任选经取代的(C4-9)-二环烷基-杂芳基-。
适当地，R1表示氢、溴、碘或-CO2Rd；或乙基、丁炔基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基哌嗪基、环己基吡唑基、环己基吡啶基、环丙基嘧啶基、环丁基嘧啶基、环戊基嘧啶基、环己基-嘧啶基、环己基吡嗪基、环己基甲基嘧啶基、环己烯基吡啶基、环己烯基嘧啶基、二环[3.1.0]己基吡啶基、二环[3.1.0]己基-嘧啶基、二环[4.1.0]庚基嘧啶基、二环[2.2.2]辛基嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、四氢吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、哌嗪基-吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基吡啶基、二氮杂环庚烷基吡啶基、氧杂环丁烷基嘧啶基、氮杂环丁烷基嘧啶基、四氢呋喃基嘧啶基、吡咯烷基-嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、吗啉基-嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、氮杂环庚烷基嘧啶基、氧氮杂环庚烷基嘧啶基、二氮杂环庚烷基嘧啶基、硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基、氧杂环丁烷基吡嗪基、哌啶基-吡嗪基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、3-氮杂二环[3.1.0]-己基吡啶基、3-氮杂二环[3.1.0]己基哒嗪基、3-氮杂二环[3.1.0]己基-嘧啶基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基嘧啶基、3-氮杂二环[3.1.1]庚基-嘧啶基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基-吡啶基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基-嘧啶基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基-嘧啶基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、3,6-二氮杂二环[3.2.2]-壬基嘧啶基、3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、5-氮杂螺[2.3]己基嘧啶基、5-氮杂螺-[2.4]庚基嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]-壬基嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基或2,4,8-三氮杂螺[4.5]-癸基嘧啶基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更合适地，R1表示溴或碘；或R1表示苯基、吡啶基、嘧啶基、环己基嘧啶基、二环[3.1.0]己基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二氮杂环庚烷基嘧啶基或3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
示意性地，R1表示溴或碘；或R1表示苯基、吡啶基、嘧啶基、二环[3.1.0]己基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、哌啶基-嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二氮杂环庚烷基嘧啶基或3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
R1上的任选的取代基的典型实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基-磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基-氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C2-6)烷基-羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-次甲基、如本文中所定义的羧酸等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基。
R1上的任选的取代基的合适的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、氧代、羧基和C2-6烷氧基羰基。
R1上的特定取代基的典型实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：氟、氯、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟乙氧基、羧基环丁基氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基-磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、乙酰氨基甲基、甲基-磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基-氨基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基-羰基、乙氧羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧羰基、甲氧基羰基-甲基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、吗啉基乙氧羰基、乙氧羰基次甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基噁二唑基、氨基羰基、氨基磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。
R1上的特定取代基的合适的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：甲基、羟基异丙基、甲基磺酰基、氧代、羧基、甲氧基-羰基和乙氧羰基。
在特定的实施方式中，R1被羟基(C1-6)烷基取代。在所述实施方式的一个方面中，R1被羟基异丙基，特别是2-羟基丙-2-基取代。
R1的经选择的取值包括氢、溴、碘、-CO2Rd、甲氧基羰基乙基、乙氧羰基乙基、羟基丁炔基、氯苯基、羟基苯基、甲基磺酰基苯基、氨基甲基苯基、氨基异丙基苯基、乙酰基-氨基甲基苯基、乙酰基苯基、甲氧基羰基苯基、氨基羰基苯基、氨基磺酰基苯基、乙酰氨基磺酰基苯基、(甲氧基羰基)(甲基)-吡咯烷基、氧代哌啶基、乙氧羰基哌啶基、甲基磺酰基哌嗪基、吗啉基、甲基磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、甲氧基羰基-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、甲基-吡唑基、二甲基吡唑基、(甲基)[N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基]吡唑基、甲基吲唑基、二甲基异噁唑基、羟基异丙基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、(氰基)-(甲基)吡啶基、二甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、乙烯基吡啶基、羟基异丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲氧基)(甲基)吡啶基、异丙氧基-吡啶基、三氟乙氧基吡啶基、(甲基)(三氟乙氧基)吡啶基、甲基磺酰基-吡啶基、氧代吡啶基、(甲基)(氧代)吡啶基、(二甲基)(氧代)吡啶基、氨基-吡啶基、甲氨基吡啶基、二甲氨基吡啶基、甲氧基乙基氨基吡啶基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基吡啶基、甲基磺酰基氨基吡啶基、[双(甲基磺酰基)氨基]吡啶基、羧基吡啶基、喹啉基、羟基哒嗪基、嘧啶基、氟异丙基嘧啶基、羟基异丙基-嘧啶基、甲氧基嘧啶基、羧基环丁基氧基嘧啶基、甲硫基-嘧啶基、甲基磺酰基嘧啶基、氧代嘧啶基、氨基嘧啶基、二甲基-氨基嘧啶基、甲氧基乙基氨基嘧啶基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基-嘧啶基、羧基环戊基氨基嘧啶基、羧基环丙基甲氨基-嘧啶基、乙酰氧基异丙基嘧啶基、乙氧羰基乙基嘧啶基、羟基吡嗪基、羟基异丙基吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基-甲基苯基、吡啶基哌嗪基、羧基环己基吡唑基、羧基环己基-吡啶基、氟甲基环丙基嘧啶基、乙酰基-氨基甲基环丙基嘧啶基、羟基环丁基嘧啶基、羧基环戊基嘧啶基、羧基环己基-嘧啶基、(羧基)(甲基)环己基嘧啶基、(羧基)(羟基)环己基-嘧啶基、羧基甲基环己基嘧啶基、乙氧羰基环己基-嘧啶基、(甲氧基羰基)(甲基)环己基嘧啶基、(乙氧羰基)-(甲基)环己基嘧啶基、羧基环己基吡嗪基、羧基环己基甲基-嘧啶基、羧基环己烯基吡啶基、羧基环己烯基嘧啶基、乙氧羰基环己烯基嘧啶基、羧基二环[3.1.0]己基吡啶基、羧基二环[3.1.0]己基嘧啶基、乙氧羰基二环[3.1.0]己基-嘧啶基、羧基二环[4.1.0]庚基嘧啶基、羧基二环[2.2.2]辛基-嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、羟基吡咯烷基吡啶基、羟基四氢吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、乙酰基哌啶基吡啶基、(羧基)(甲基)哌啶基吡啶基、[(羧基)(甲基)哌啶基](氟)吡啶基、[(羧基)(甲基)哌啶基](氯)吡啶基、哌嗪基吡啶基、(甲基)-(哌嗪基)吡啶基、氰基乙基哌嗪基吡啶基、三氟乙基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基乙基哌嗪基吡啶基、氧代哌嗪基吡啶基、乙酰基哌嗪基吡啶基、(叔丁氧羰基哌嗪基)-(甲基)吡啶基、羧基甲基哌嗪基吡啶基、羧基乙基哌嗪基吡啶基、乙氧羰基甲基哌嗪基吡啶基、乙氧羰基乙基哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基吡啶基、氧代硫代吗啉基吡啶基、二氧代硫代吗啉基吡啶基、氧代二氮杂环庚烷基吡啶基、氟氧杂环丁烷基嘧啶基、羟基氧杂环丁烷基嘧啶基、羟基氮杂环丁烷基-嘧啶基、(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基嘧啶基、羧基氮杂环丁烷基嘧啶基、(叔丁氧羰基)(羟基)-氮杂环丁烷基嘧啶基、四唑基氮杂环丁烷基嘧啶基、羟基四氢呋喃基-嘧啶基、羟基吡咯烷基嘧啶基、羧基吡咯烷基嘧啶基、(羧基)-(甲基)吡咯烷基嘧啶基、羧基甲基吡咯烷基嘧啶基、乙氧羰基-吡咯烷基嘧啶基、氟四氢吡喃基嘧啶基、羟基四氢吡喃基-嘧啶基、二氟哌啶基嘧啶基、(氰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(硝基甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(羟甲基)(甲基)哌啶基-嘧啶基、甲基磺酰基哌啶基嘧啶基、氧代哌啶基嘧啶基、(甲酰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、羧基哌啶基嘧啶基、(羧基)-(氟)哌啶基嘧啶基、(羧基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)-(乙基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟甲基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲氧基)哌啶基嘧啶基、(氨基)(羧基)哌啶基-嘧啶基、羧基甲基哌啶基嘧啶基、甲氧基羰基哌啶基-嘧啶基、乙氧羰基哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(氟)哌啶基-嘧啶基、(甲氧基羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(乙基)(甲氧基-羰基)哌啶基嘧啶基、(异丙基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(正丁氧基羰基)(甲基)哌啶基-嘧啶基、(乙氧羰基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)-(羟甲基)哌啶基嘧啶基、(甲氧基)(甲氧基羰基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(甲基)-(吗啉基乙氧羰基)哌啶基嘧啶基、乙氧羰基甲基哌啶基-嘧啶基、甲基磺酰基氨基羰基哌啶基嘧啶基、乙酰氨基-磺酰基哌啶基嘧啶基、甲氧基氨基羰基哌啶基嘧啶基、四唑基哌啶基嘧啶基、羟基噁二唑基哌啶基嘧啶基、氨基-磺酰基哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、甲基磺酰基哌嗪基-嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、羧基哌嗪基嘧啶基、羧基乙基-哌嗪基嘧啶基、叔丁氧羰基哌嗪基嘧啶基、四唑基甲基-哌嗪基嘧啶基、三氧代六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二甲基吗啉基嘧啶基、羟甲基吗啉基-嘧啶基、羧基吗啉基嘧啶基、(羧基)(甲基)吗啉基嘧啶基、羧基甲基吗啉基嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、二氧代-硫代吗啉基嘧啶基、羧基氮杂环庚烷基嘧啶基、羧基氧氮杂环庚烷基-嘧啶基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、(氧代二氮杂环庚烷基)(三氟甲基)嘧啶基、(氧代二氮杂环庚烷基)(甲氧基)嘧啶基、(甲基)(氧代)二氮杂环庚烷基嘧啶基、二氧代-硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基、羟基氧杂环丁烷基吡嗪基、(羧基)(甲基)哌啶基-吡嗪基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基吡嗪基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、羧基-3-氮杂二环[3.1.0]己基吡啶基、羧基-3-氮杂二环[3.1.0]己基哒嗪基、羧基-3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基、(羧基)(甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基、乙氧羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-嘧啶基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基嘧啶基、羧基-2-氧杂-5-氮杂二环-[2.2.1]庚基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[3.1.1]庚基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基吡啶基、羧基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[4.1.0]-庚基嘧啶基、乙氧羰基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基、(羟基)-(甲基)(氧代)-2-氧杂二环[2.2.2]辛基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[3.2.1]-辛基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、乙氧羰基次甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-辛基嘧啶基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、氧代-3,6-二氮杂二环-[3.2.2]壬基嘧啶基、羧基-3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、羧基-5-氮杂螺[2.3]己基-嘧啶基、(羧基)(甲基)-5-氮杂螺[2.3]己基嘧啶基、羧基-5-氮杂螺-[2.4]庚基嘧啶基、羧基-2-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺-[3.3]庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基和(二氧代)(甲基)-2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸基嘧啶基。
R1的合适的取值包括溴、碘、甲基磺酰基、羟基异丙基吡啶基、羟基异丙基嘧啶基、羧基环己基嘧啶基、羧基二环[3.1.0]己基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、(羧基)(甲基)-哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基-嘧啶基和甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基。
R1的示意性取值包括溴、碘、甲基磺酰基-苯基、羟基异丙基吡啶基、羟基异丙基嘧啶基、羧基二环[3.1.0]己基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、(羧基)(甲基)-哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、吗啉基嘧啶基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基-嘧啶基和甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基。
典型地，R2表示氢、卤素、三氟甲基或-ORa；或R2表示任选经取代的C1-6烷基。
适宜地，R2表示氢或卤素。
R2上的任选的取代基的典型实例包括C2-6烷氧基羰基。
R2上的特定取代基的典型实例包括乙氧羰基。
在第一实施方式中，R2表示氢。在第二实施方式中，R2表示卤素。在所述实施方式的一个方面中，R2表示氟。在所述实施方式的另一方面中，R2表示氯。在第三实施方式中，R2表示三氟甲基。在第四实施方式中，R2表示-ORa。在第五实施方式中，R2表示任选经取代的C1-6烷基。在所述实施方式的一个方面中，R2表示未被取代的甲基。在所述实施方式的另一方面中，R2表示未被取代的乙基。在所述实施方式的另一方面中，R2表示单取代的甲基或单取代的乙基。
R2的典型取值包括氢、氟、氯、三氟甲基、-ORa、甲基和乙氧羰基乙基。
R2的合适的取值包括氢和氟。
典型地，R3表示氢、卤素或C1-6烷基。
在第一实施方式中，R3表示氢。在第二实施方式中，R3表示卤素。在所述实施方式的一个方面中，R3表示氟。在第三实施方式中，R3表示C1-6烷基。在所述实施方式的一个方面中，R3表示甲基。在所述实施方式的另一方面中，R3表示乙基。
在特定的实施方式中，R4表示氢。
适宜地，R5表示氢或C1-6烷基。
在第一实施方式中，R5表示氢。在第二实施方式中，R5表示C1-6烷基，特别是甲基。在第三实施方式中，R5表示-SO2Ra。在第四实施方式中，R5表示-CORd。在第五实施方式中，R5表示-CONRbRc。在第六实施方式中，R5表示-SO2NRbRc。在第七实施方式中，R5表示-SO(NRb)Rd。
R5的典型值包括氢和甲基。
适宜地，R6表示氢、甲基或乙基。
在第一实施方式中，R6表示氢。在第二实施方式中，R6表示C1-6烷基，特别是甲基或乙基。在所述实施方式的一个方面中，R6表示甲基。在所述实施方式的另一个方面中，R6表示乙基。
适宜地，R7a表示氢、甲基、乙基或三氟甲基。
在第一实施方式中，R7a表示氢。在第二实施方式中，R7a表示C1-6烷基，特别是甲基或乙基。在所述实施方式的一个方面中，R7a表示甲基。在所述实施方式的另一个方面中，R7a表示乙基。在第三实施方式中，R7a表示三氟甲基。
适宜地，R7b表示氢或甲基。
在第一实施方式中，R7b表示氢。在第二实施方式中，R7b表示C1-6烷基。在所述实施方式的一个方面中，R7b表示甲基。
或者，R7a和R7b可以一起表示氧代。因此，R7a和R7b当与它们二者所连接的碳原子一起时，可以表示羰基(C＝O)。
或者，R7a和R7b可以一起形成任选地被取代的螺连接基。因此，R7a和R7b当与它们二者所连接的碳原子一起时，可以表示C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团任一个可以是未被取代的或被一个或多个取代基取代，典型地被一个或两个取代基取代。在一个实施方式中，R7a和R7b当与它们二者所连接的碳原子一起时可以适宜地表示任选地被取代的环丙基环。在另一实施方式中，R7a和R7b当与它们二者所连接的碳原子一起时可以适宜地表示任选地被取代的氧杂环丁烷基环或氮杂环丁烷基环。
由R7a和R7b形成的螺环上的任选的取代基的典型实例包括C1-6烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基。
由R7a和R7b形成的螺环上的特定的取代基的典型实例包括甲基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙酰基、氨基、甲氨基和二甲氨基。
Ra、Rb、Rc、Rd或Re上的或杂环部分-NRbRc上的合适的取代基的典型实例包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、三氟甲基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷基羰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。
Ra、Rb、Rc、Rd或Re上的或杂环部分-NRbRc上的具体取代基的典型实例包括氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、氨基甲基、氰基、三氟甲基、氧代、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、乙酰氧基、氨基、甲氨基、乙基氨基、二甲氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、乙酰氨基、叔丁氧羰基氨基、乙酰氨基甲基、甲基磺酰基氨基、氨基羰基、甲氨基羰基和二甲氨基羰基。
适宜地，Ra表示C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Ra的经选择的取值包括甲基、乙基、苄基和异吲哚基丙基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Ra上的合适的取代基的经选择的实例包括C1-6烷氧基和氧代。
Ra上的具体取代基的经选择的实例包括甲氧基和氧代。
在一个实施方式中，Ra表示任选经取代的C1-6烷基。在所述实施方式的一个方面中，Ra理想地表示未被取代的C1-6烷基，特别是甲基。在所述实施方式的另一方面中，Ra理想地表示被取代的C1-6烷基，例如甲氧基乙基。在另一实施方式中，Ra表示任选经取代的芳基。在所述实施方式的一个方面中，Ra表示未被取代的芳基，特别是苯基。在所述实施方式的另一方面中，Ra表示单取代的芳基，特别是甲基苯基。在另一实施方式中，Ra表示任选经取代的芳基(C1-6)烷基、理想地表示未被取代的芳基(C1-6)烷基，特别是苄基。在再一实施方式中，Ra表示任选经取代的杂芳基。在再一实施方式中，Ra表示任选经取代的杂芳基(C1-6)烷基，例如二氧代异吲哚基丙基。
Ra的具体取值包括甲基、甲氧基乙基、苄基和二氧代异吲哚基-丙基。
在特定的方面中，Rb表示氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的经选择的取值包括氢；或C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的典型的取值包括氢和C1-6烷基。
示意性地，Rb表示氢或三氟甲基；或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、苄基、苯乙基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基甲基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、噻唑烷基甲基、咪唑烷基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、四氢喹啉基甲基、哌嗪基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、吡啶基、吲哚基甲基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基或吡啶基乙基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的代表性取值包括氢；或甲基、乙基、正丙基、苄基、吡咯烷基或吗啉基丙基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb上的合适的取代基的经选择的实例包括C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、氰基、C2-6烷氧基羰基、二(C1-6)烷基氨基和C2-6烷氧基羰基氨基。
Rb上的具体取代基的经选择的实例包括甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、氰基、叔丁氧羰基、二甲氨基和叔丁氧羰基氨基。
Rb的具体取值包括氢、甲基、甲氧基乙基、甲硫基乙基、甲基亚磺酰基乙基、甲基磺酰基乙基、羟乙基、氰基乙基、二甲氨基乙基、叔丁氧羰基氨基乙基、二羟基丙基、苄基、吡咯烷基、叔丁氧羰基吡咯烷基和吗啉基丙基。
在一个实施方式中，Rb表示氢。在另一实施方式中，Rb表示C1-6烷基，特别是甲基。
Rc的经选择的取值包括氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在一个特别的方面，Rc表示氢、C1-6烷基或C3-7环烷基。
Rc的代表性取值包括氢；或甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基和哌啶基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rc的合适的取代基的经选择的实例包括C2-6烷基羰基和C2-6烷氧基羰基。
Rc的具体取代基的经选择的实例包括乙酰基和叔丁氧羰基。
Rc的具体取值包括氢、甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、乙酰基哌啶基和叔丁氧羰基哌啶基，
适宜地，Rc表示氢或C1-6烷基。在一个实施方式中，Rc为氢。在另一实施方式中，Rc表示C1-6烷基，特别是甲基或乙基，尤其是甲基。在再一实施方式中，Rc表示C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
或者，部分-NRbRc可以适宜地表示氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
杂环部分-NRbRc上的合适的取代基的经选择的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基、C2-6烷基羰基-氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基-磺酰基氨基和氨基羰基。
杂环部分-NRbRc上的具体取代基的经选择的实例包括甲基、甲基磺酰基、羟基、羟甲基、氨基甲基、氰基、氧代、乙酰基、羧基、乙氧羰基、氨基、乙酰氨基、乙酰氨基甲基、叔丁氧基-羰基氨基、甲基磺酰基氨基和氨基羰基。
部分-NRbRc的具体取值包括氮杂环丁烷-1-基、羟基氮杂环丁烷-1-基、羟甲基氮杂环丁烷-1-基、(羟基)(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基、氨基甲基-氮杂环丁烷-1-基、氰基氮杂环丁烷-1-基、羧基氮杂环丁烷-1-基、氨基氮杂环丁烷-1-基、氨基羰基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、氨基甲基吡咯烷-1-基、氧代吡咯烷-1-基、乙酰氨基甲基吡咯烷-1-基、叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基、氧代-噁唑烷-3-基、羟基异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、氧代噻唑烷-3-基、二氧代-异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、羟基哌啶-1-基、羟甲基哌啶-1-基、氨基哌啶-1-基、乙酰氨基哌啶-1-基、叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基、甲基磺酰基氨基哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、甲基哌嗪-1-基、甲基磺酰基哌嗪-1-基、氧代哌嗪-1-基、乙酰基哌嗪-1-基、乙氧羰基哌嗪-1-基和氧代高哌嗪-1-基。
适宜地，Rd表示氢；或C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rd的合适的取值的经选择的实例包括氢、甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、噻唑烷基、噻吩基、咪唑基和噻唑基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rd上的合适的取代基的经选择的实例包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、C2-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基。
Rd上的特定取代基的经选择的实例包括氟、甲基、甲氧基、氧代、乙酰氧基和二甲氨基。
在一个实施方式中，Rd表示氢。在另一实施方式中，Rd表示任选经取代的C1-6烷基。在所述实施方式的一个方面中，Rd理想地表示未被取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基或叔丁基，特别是甲基。在所述实施方式的另一方面中，Rd理想地表示经取代的C1-6烷基，例如经取代的甲基或经取代的乙基，包括乙酰氧基甲基、二甲氨基甲基和三氟乙基。在另一实施方式中，Rd表示任选经取代的芳基。在所述实施方式的一个方面中，Rd表示未被取代的芳基，特别是苯基。在所述实施方式的另一方面中，Rd表示单取代的芳基，特别是甲基苯基。在所述实施方式的另一方面中，Rd表示二取代的芳基，例如二甲氧基苯基。在再一实施方式中，Rd表示任选经取代的杂芳基，例如噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基或噻唑基。在另一实施方式中，Rd表示任选经取代的C3-7环烷基，例如环丙基或环丁基。在再一实施方式中，Rd表示任选经取代的C3-7杂环烷基，例如噻唑烷基或氧代噻唑烷基。
Rd的具体取值的经选择的实例包括氢、甲基、乙酰氧基-甲基、二甲氨基甲基、乙基、三氟乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、二甲氧基苯基、噻唑烷基、氧代噻唑烷基、噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基和噻唑基。
适宜地，Re表示C1-6烷基或芳基，其中所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Re上的合适的取代基的经选择的实例包括C1-6烷基，特别是甲基。
在一个实施方式中，Re表示任选经取代的C1-6烷基，理想地表示未被取代的C1-6烷基，例如甲基或丙基，特别是甲基。在另一实施方式中，Re表示任选经取代的芳基。在所述实施方式的一个方面中，Re表示未被取代的芳基，特别是苯基。在所述实施方式的另一方面中，Re表示单取代的芳基，特别是甲基苯基。在再一实施方式中，Re表示任选经取代的杂芳基。
Re的经选择的取值包括甲基、丙基和甲基苯基。
根据本发明的化合物的示意性亚组由式(IIA-A)、(IIA-B)和(IIA-C)的化合物及其N-氧化物及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：
其中
R11表示卤素或氰基；或R11表示C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；和
A、Y、Q和Z如上文所定义。
R11上可存在的任选的取代基的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基氧基、C1-3亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、羟基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷基硫基](羟基)-(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)-烷基氨基、N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、羟基-(C1-6)烷基(C3-7)环烷基氨基、(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)烷基]氨基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、氧代(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基氨基、杂芳基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)烷基-氨基、C2-6烷基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基、(C2-6)烷基-羰基氨基(C1-6)烷基、C3-6烯基羰基氨基、双[(C3-6)烯基羰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)环烷基羰基]氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基-(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C3-7)环烷基羰基、苯基羰基、(C2-6)烷基羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基次甲基、如本文中所定义的羧酸等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基-羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-磺酰亚氨基。
R11上的特定取代基的实例包括氟、氯、溴、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基环丁基氧基、亚甲基-二氧基、亚乙基二氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲氨基、乙基氨基、二甲氨基、羟乙基氨基、羟基丙基氨基、(羟基)(甲基)丙基氨基、甲氧基氨基、甲氧基乙基-氨基、(羟基)(甲氧基)(甲基)丙基氨基、(羟基)(甲硫基)丁基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、二甲氨基乙基氨基、(二甲氨基)(甲基)-丙基氨基、N-(二甲氨基乙基)-N-(羟乙基)氨基、羟甲基-环戊基氨基、羟基环丁基甲氨基、(环丙基)(羟基)丙基氨基、吗啉基乙基氨基、氧代吡咯烷基甲氨基、乙基噁二唑基氨基、甲基-噻二唑基氨基、噻唑基甲氨基、噻唑基乙基氨基、嘧啶基甲氨基、甲基吡唑基甲氨基、乙酰氨基、N-乙酰基-N-甲氨基、N-异丙基-羰基-N-甲基-氨基、乙酰氨基甲基、乙烯基羰基氨基、双(乙烯基-羰基)氨基、N-环丙基羰基-N-甲氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、甲氧基羰基乙基氨基、乙基氨基羰基氨基、丁基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基甲基)-N-甲基-氨基、N-(羧基乙基)-N-甲氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基-甲氨基、甲酰基、乙酰基、异丙基羰基、环丁基羰基、苯基羰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、吗啉基乙氧羰基、乙氧羰基-次甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰氨基磺酰基、甲氧基氨基-羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基噁二唑基、氨基羰基、甲氨基-羰基、羟乙基氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基羰基甲基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。
通常，R11表示C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基-(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更一般地，R11表示卤素；或R11表示芳基、杂芳基、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-或(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更再一般地，R11表示卤素；或R11表示芳基、杂芳基、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-或(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一实施方式中，R11表示卤素。在所述实施方式的一个方面中，R11表示溴。在所述实施方式的另一个方面中，R11表示碘。
在第二实施方式中，R11表示氰基。
在第三实施方式中，R11表示任选经取代的C1-6烷基。在所述实施方式的一个方面中，R11表示任选经取代的乙基。
在第四实施方式中，R11表示任选经取代的C2-6炔基。在所述实施方式的一个方面中，R11表示任选经取代的丁炔基。
在第五实施方式中，R11表示任选经取代的芳基。在所述实施方式的一个方面中，R11表示任选经取代的苯基。
在第六实施方式中，R11表示任选经取代的C3-7杂环烷基。
在第七实施方式中，R11表示任选经取代的C3-7杂环烯基。
在第八实施方式中，R11表示任选经取代的杂芳基。在所述实施方式的经选择的方面中，R11表示苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第九实施方式中，R11表示任选经取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-。在所述实施方式的第一方面中，R11表示任选经取代的吡咯烷基甲基苯基-。在所述实施方式的第二方面中，R11表示任选经取代的哌嗪基甲基苯基-。
在第十实施方式中，R11表示任选经取代的杂芳基(C3-7)-杂环烷基-。在所述实施方式的一个方面中，R11表示任选经取代的吡啶基哌嗪基-。
在第十一实施方式中，R11表示任选经取代的(C3-7)环烷基-杂芳基-。在所述实施方式的第一方面中，R11表示任选经取代的环己基吡唑基-。在所述实施方式的第二方面中，R11表示任选经取代的环己基吡啶基-。在所述实施方式的第三方面中，R11表示任选经取代的环丙基嘧啶基-。在所述实施方式的第四方面中，R11表示任选经取代的环丁基嘧啶基-。在所述实施方式的第五方面中，R11表示任选经取代的环戊基嘧啶基-。在所述实施方式的第六方面中，R11表示任选经取代的环己基嘧啶基-。在所述实施方式的第七方面中，R11表示任选经取代的环己基-吡嗪基-。
在第十二实施方式中，R11表示任选经取代的(C4-7)环烯基-杂芳基-。
在第十三实施方式中，R11表示任选经取代的(C3-7)-杂环烷基-杂芳基-。在所述实施方式的第一方面中，R11表示任选经取代的吡咯烷基吡啶基-。在所述实施方式的第二方面中，R11表示任选经取代的四氢吡喃基吡啶基-。在所述实施方式的第三方面中，R11表示任选经取代的哌啶基吡啶基-。在所述实施方式的第四方面中，R11表示任选经取代的哌嗪基吡啶基-。在所述实施方式的第五方面中，R11表示任选经取代的吗啉基-吡啶基-。在所述实施方式的第六方面中，R11表示任选经取代的硫代吗啉基吡啶基-。在所述实施方式的第七方面中，R11表示任选经取代的二氮杂环庚烷基吡啶基-。在所述实施方式的第八方面中，R11表示任选经取代的氧杂环丁烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第九方面中，R11表示任选经取代的氮杂环丁烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第十方面中，R11表示任选经取代的四氢呋喃基-嘧啶基-。在所述实施方式的第十一方面中，R11表示任选经取代的吡咯烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第十二方面中，R11表示任选经取代的四氢吡喃基嘧啶基-。在所述实施方式的第十三方面中，R11表示任选经取代的哌啶基嘧啶基-。在所述实施方式的第十四方面中，R11表示任选经取代的哌嗪基-嘧啶基-。在所述实施方式的第十五方面中，R11表示任选经取代的吗啉基嘧啶基-。在所述实施方式的第十六方面中，R11表示任选经取代的硫代吗啉基嘧啶基-。在所述实施方式的第十七方面中，R11表示任选经取代的氮杂环庚烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第十八方面中，R11表示任选经取代的氧氮杂环庚烷基-嘧啶基-。在所述实施方式的第十九方面中，R11表示任选经取代的二氮杂环庚烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第二十方面中，R11表示任选经取代的硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基-。在所述实施方式的第二十一方面中，R11表示任选经取代的氧杂环丁烷基吡嗪基-。在所述实施方式的第二十二方面中，R11表示任选经取代的哌啶基-吡嗪基-。
在第十四实施方式中,R11表示任选经取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-。在所述实施方式的第一方面中，R11表示任选经取代的吗啉基甲基噻吩基-。在所述实施方式的第二方面中，R11表示任选经取代的吗啉基乙基吡唑基-。
在第十五实施方式中,R11表示任选经取代的(C3-7)-杂环烯基-杂芳基-。
在第十六实施方式中，R11表示任选经取代的(C4-9)-杂二环烷基-杂芳基-。
在第十七实施方式中，R11表示任选经取代的(C4-9)-螺杂环烷基-杂芳基-。
在第十八实施方式中，R11表示任选经取代的(C3-7)-环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-。在所述实施方式的一个方面中，R11表示任选经取代的环己基甲基嘧啶基-。
在第十九实施方式中，R11表示任选经取代的(C4-9)-二环烷基-杂芳基-。
适当地，R11表示溴或碘；或R11表示乙基、丁炔基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基,吡唑基、吲唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基哌嗪基、环己基吡唑基、环己基吡啶基、环丙基嘧啶基、环丁基嘧啶基、环戊基嘧啶基、环己基-嘧啶基、环己基吡嗪基、环己基甲基嘧啶基、环己烯基吡啶基、环己烯基嘧啶基、二环[3.1.0]己基吡啶基、二环[3.1.0]己基-嘧啶基、二环[4.1.0]庚基嘧啶基、二环[2.2.2]辛基嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、四氢吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、哌嗪基-吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基吡啶基、二氮杂环庚烷基吡啶基、氧杂环丁烷基嘧啶基、氮杂环丁烷基嘧啶基、四氢呋喃基嘧啶基、吡咯烷基-嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、吗啉基-嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、氮杂环庚烷基嘧啶基、氧氮杂环庚烷基嘧啶基、二氮杂环庚烷基嘧啶基、硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基、氧杂环丁烷基吡嗪基、哌啶基-吡嗪基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、3-氮杂二环[3.1.0]-己基吡啶基、3-氮杂二环[3.1.0]己基哒嗪基、3-氮杂二环[3.1.0]己基-嘧啶基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基嘧啶基、3-氮杂二环[3.1.1]庚基-嘧啶基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基-吡啶基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基-嘧啶基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基-嘧啶基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、3,6-二氮杂二环[3.2.2]-壬基嘧啶基、3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、5-氮杂螺[2.3]己基嘧啶基、5-氮杂螺-[2.4]庚基嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]-壬基嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基或2,4,8-三氮杂螺[4.5]-癸基嘧啶基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
合适地，R11表示溴或碘；或R11表示苯基、吡啶基、嘧啶基、环己基嘧啶基、二环[3.1.0]己基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二氮杂环庚烷基嘧啶基或3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
示意性地，R11表示溴或碘；或R11表示苯基、吡啶基、嘧啶基、二环[3.1.0]己基嘧啶基、哌嗪基-吡啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二氮杂环庚烷基-嘧啶基或3-氮杂二环[3.2.1]辛基-嘧啶基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
R11上的任选的取代基的典型实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基-磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基-氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C2-6)烷基-羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-次甲基、如本文中所定义的羧酸等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基。
R11上的任选的取代基的合适的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、氧代、羧基和C2-6烷氧基羰基。
R11上的特定取代基的典型实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：氟、氯、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟乙氧基、羧基环丁基氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基-磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、乙酰氨基甲基、甲基-磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基-氨基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基-羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧基羰基-甲基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、吗啉基乙氧羰基、乙氧羰基次甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基噁二唑基、氨基羰基、氨基磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。
R11上的特定取代基的合适的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：甲基、羟基异丙基、甲基磺酰基、氧代、羧基、甲氧基-羰基和乙氧羰基。
在特定的实施方式中，R11被羟基(C1-6)烷基取代。在所述实施方式的一个方面中，R11被羟基异丙基，特别是2-羟基丙-2-基取代。
R11的选择的取值包括溴、碘、甲氧基羰基乙基、乙氧羰基乙基、羟基丁炔基、氯苯基、羟基苯基、甲基磺酰基苯基、氨基甲基苯基、氨基异丙基苯基、乙酰基-氨基甲基苯基、乙酰基苯基、甲氧基羰基苯基、氨基羰基苯基、氨基磺酰基苯基、乙酰氨基磺酰基苯基、(甲氧基羰基)(甲基)-吡咯烷基、氧代哌啶基、乙氧羰基哌啶基、甲基磺酰基哌嗪基、吗啉基、甲基磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、甲氧基羰基-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、甲基-吡唑基、二甲基吡唑基、(甲基)[N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基]吡唑基、甲基吲唑基、二甲基异噁唑基、羟基异丙基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、(氰基)-(甲基)吡啶基、二甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、乙烯基吡啶基、羟基异丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲氧基)(甲基)吡啶基、异丙基-吡啶基、三氟乙氧基吡啶基、(甲基)(三氟乙氧基)吡啶基、甲基磺酰基-吡啶基、氧代吡啶基、(甲基)(氧代)吡啶基、(二甲基)(氧代)吡啶基、氨基-吡啶基、甲氨基吡啶基、二甲氨基吡啶基、甲氧基乙基氨基吡啶基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基吡啶基、甲基磺酰基氨基吡啶基、[双(甲基磺酰基)氨基]吡啶基、羧基吡啶基、喹啉基、羟基哒嗪基、嘧啶基、氟异丙基嘧啶基、羟基异丙基-嘧啶基、甲氧基嘧啶基、羧基环丁基氧基嘧啶基、甲硫基-嘧啶基、甲基磺酰基嘧啶基、氧代嘧啶基、氨基嘧啶基、二甲基-氨基嘧啶基、甲氧基乙基氨基嘧啶基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基-嘧啶基、羧基环戊基氨基嘧啶基、羧基环丙基甲氨基-嘧啶基、乙酰氧基异丙基嘧啶基、乙氧羰基乙基嘧啶基、羟基吡嗪基、羟基异丙基吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基-甲基苯基、吡啶基哌嗪基、羧基环己基吡唑基、羧基环己基-吡啶基、氟甲基环丙基嘧啶基、乙酰基-氨基甲基环丙基嘧啶基、羟基环丁基嘧啶基、羧基环戊基嘧啶基、羧基环己基-嘧啶基、(羧基)(甲基)环己基嘧啶基、(羧基)(羟基)环己基-嘧啶基、羧基甲基环己基嘧啶基、乙氧羰基环己基-嘧啶基、(甲氧基羰基)(甲基)环己基嘧啶基、(乙氧羰基)-(甲基)环己基嘧啶基、羧基环己基吡嗪基、羧基环己基甲基-嘧啶基、羧基环己烯基吡啶基、羧基环己烯基嘧啶基、乙氧羰基环己烯基嘧啶基、羧基二环[3.1.0]己基吡啶基、羧基二环[3.1.0]己基嘧啶基、乙氧羰基二环[3.1.0]己基-嘧啶基、羧基二环[4.1.0]庚基嘧啶基、羧基二环[2.2.2]辛基-嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、羟基吡咯烷基吡啶基、羟基四氢吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、乙酰基哌啶基吡啶基、(羧基)(甲基)哌啶基吡啶基、[(羧基)(甲基)哌啶基](氟)吡啶基、[(羧基)(甲基)哌啶基](氯)吡啶基、哌嗪基吡啶基、(甲基)-(哌嗪基)吡啶基、氰基乙基哌嗪基吡啶基、三氟乙基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基乙基哌嗪基吡啶基、氧代哌嗪基吡啶基、乙酰基哌嗪基吡啶基、(叔丁氧羰基哌嗪基)-(甲基)吡啶基、羧基甲基哌嗪基吡啶基、羧基乙基哌嗪基吡啶基、乙氧羰基甲基哌嗪基吡啶基、乙氧羰基乙基哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基吡啶基、氧代硫代吗啉基吡啶基、二氧代硫代吗啉基吡啶基、氧代二氮杂环庚烷基吡啶基、氟氧杂环丁烷基嘧啶基、羟基氧杂环丁烷基嘧啶基、羟基氮杂环丁烷基-嘧啶基、(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基嘧啶基、羧基氮杂环丁烷基嘧啶基、(叔丁氧羰基)(羟基)-氮杂环丁烷基嘧啶基、四唑基氮杂环丁烷基嘧啶基、羟基四氢呋喃基-嘧啶基、羟基吡咯烷基嘧啶基、羧基吡咯烷基嘧啶基、(羧基)-(甲基)吡咯烷基嘧啶基、羧基甲基吡咯烷基嘧啶基、乙氧羰基-吡咯烷基嘧啶基、氟四氢吡喃基嘧啶基、羟基四氢吡喃基-嘧啶基、二氟哌啶基嘧啶基、(氰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(硝基甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(羟甲基)(甲基)哌啶基-嘧啶基、甲基磺酰基哌啶基嘧啶基、氧代哌啶基嘧啶基、(甲酰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、羧基哌啶基嘧啶基、(羧基)-(氟)哌啶基嘧啶基、(羧基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)-(乙基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟甲基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲氧基)哌啶基嘧啶基、(氨基)(羧基)哌啶基-嘧啶基、羧基甲基哌啶基嘧啶基、甲氧基羰基哌啶基-嘧啶基、乙氧羰基哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(氟)哌啶基-嘧啶基、(甲氧基羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(乙基)(甲氧基-羰基)哌啶基嘧啶基、(异丙基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(正丁氧羰基)(甲基)哌啶基-嘧啶基、(乙氧羰基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)-(羟甲基)哌啶基嘧啶基、(甲氧基)(甲氧基羰基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(甲基)-(吗啉基乙氧羰基)哌啶基嘧啶基、乙氧羰基甲基哌啶基-嘧啶基、甲基磺酰基氨基羰基哌啶基嘧啶基、乙酰氨基-磺酰基哌啶基嘧啶基、甲氧基氨基羰基哌啶基嘧啶基、四唑基哌啶基嘧啶基、羟基噁二唑基哌啶基嘧啶基、氨基-磺酰基哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、甲基磺酰基哌嗪基-嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、羧基哌嗪基嘧啶基、羧基乙基-哌嗪基嘧啶基、叔丁氧羰基哌嗪基嘧啶基、四唑基甲基-哌嗪基嘧啶基、三氧代六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二甲基吗啉基嘧啶基、羟甲基吗啉基-嘧啶基、羧基吗啉基嘧啶基、(羧基)(甲基)吗啉基嘧啶基、羧基甲基吗啉基嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、二氧代-硫代吗啉基嘧啶基、羧基氮杂环庚烷基嘧啶基、羧基氧氮杂环庚烷基-嘧啶基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、(氧代二氮杂环庚烷基)(三氟甲基)嘧啶基、(氧代二氮杂环庚烷基)(甲氧基)嘧啶基、(甲基)(氧代)二氮杂环庚烷基嘧啶基、二氧代-硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基、羟基氧杂环丁烷基吡嗪基、(羧基)(甲基)哌啶基-吡嗪基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基吡嗪基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、羧基-3-氮杂二环[3.1.0]己基吡啶基、羧基-3-氮杂二环[3.1.0]己基哒嗪基、羧基-3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基、(羧基)(甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基、乙氧羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-嘧啶基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基嘧啶基、羧基-2-氧杂-5-氮杂二环-[2.2.1]庚基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[3.1.1]庚基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基吡啶基、羧基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[4.1.0]-庚基嘧啶基、乙氧羰基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基、(羟基)-(甲基)(氧代)-2-氧杂二环[2.2.2]辛基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[3.2.1]-辛基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、乙氧羰基次甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-辛基嘧啶基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基、氧代-3,6-二氮杂二环-[3.2.2]壬基嘧啶基、羧基-3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基嘧啶基、羧基-5-氮杂螺[2.3]己基-嘧啶基、(羧基)(甲基)-5-氮杂螺[2.3]己基嘧啶基、羧基-5-氮杂螺-[2.4]庚基嘧啶基、羧基-2-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺-[3.3]庚基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基和(二氧代)(甲基)-2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸基嘧啶基。
R11的合适的取值包括溴、碘、甲基磺酰基、羟基异丙基吡啶基、羟基异丙基嘧啶基、羧基环己基嘧啶基、羧基二环[3.1.0]己基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、(羧基)(甲基)-哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基-嘧啶基和甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基。
R11的示意性取值包括溴、碘、甲基磺酰基-苯基、羟基异丙基吡啶基、羟基异丙基嘧啶基、羧基二环[3.1.0]己基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、(羧基)(甲基)-哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、吗啉基嘧啶基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、羧基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基-嘧啶基和甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基。
上述式(IIA-A)的化合物的特定亚组由式(IIB-A)的化合物及其N-氧化物，及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：
其中
V表示C-R22或N；
R21表示氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基-氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氨基、氨基-(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)-烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、C2-6烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基-(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基-磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C2-6)烷基羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基-次甲基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基-磺酰亚氨基或[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基；或R21表示(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基、(C4-7)环烯基、(C4-9)二环烷基、(C3-7)杂环烷基、(C3-7)杂环烯基、(C4-9)杂二环烷基或(C4-9)螺杂环烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R22表示氢、卤素或C1-6烷基；
R23表示氢、C1-6烷基、三氟甲基或C1-6烷氧基；和
A、Y、Q和Z如上文所定义。
在一个实施方式中，V表示C-R22。在另一实施方式中，V表示N。
典型地，R21表示氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、(C2-6)烷基羰基-氧基(C1-6)烷基、羧基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基或C2-6烷氧基羰基次甲基；或R21表示(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基、(C4-7)环烯基、(C4-9)二环烷基、(C3-7)杂环烷基、(C4-9)杂二环烷基或(C4-9)螺杂环烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
一般地，R21表示羟基(C1-6)烷基；或R21表示(C3-7)-环烷基、(C4-9)二环烷基、(C3-7)杂环烷基或(C4-9)杂二环烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适宜地，R21表示羟基(C1-6)烷基；或R21表示(C4-9)二环烷基、(C3-7)杂环烷基或(C4-9)杂二环烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
其中，R21表示任选地被取代的(C3-7)环烷基基团，典型的取值包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
其中，R21表示任选地被取代的(C3-7)环烷基(C1-6)烷基基团，典型的取值是环己基甲基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
其中，R21表示任选地被取代的(C4-7)环烯基基团，典型的取值包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
其中，R21表示任选地被取代的(C4-9)二环烷基基团，典型的取值包括二环[3.1.0]己基、二环[4.1.0]庚基和二环[2.2.2]辛基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
其中，R21表示任选地被取代的(C3-7)杂环烷基基团，典型的取值包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和硫杂二氮杂环庚烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
其中，R21表示任选地被取代的(C3-7)杂环烯基基团，典型的取值是任选经取代的1,2,3,6-四氢吡啶基。
其中，R21表示任选地被取代的(C4-9)杂二环烷基基团，典型的取值包括3-氮杂二环[3.1.0]己基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、3-氮杂二环[3.1.1]庚基、3-氮杂二环[4.1.0]-庚基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬基、3-氧杂-7-氮杂二环-[3.3.1]壬基和3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
其中，R21表示任选地被取代的(C4-9)螺杂环烷基基团，典型的取值包括5-氮杂螺[2.3]己基、5-氮杂螺[2.4]庚基、2-氮杂螺[3.3]-庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基和2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
示意性地，R21表示羟基、羟基(C1-6)烷基、甲氧基、羧基-环丁基氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲氨基、N-[羧基乙基]-N-甲基-氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲氨基或乙氧羰基乙基；或R21表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基-甲基、环己烯基、二环[3.1.0]己基、二环[4.1.0]庚基、二环[2.2.2]-辛基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫杂二氮杂环庚烷基、3-氮杂二环[3.1.0]-己基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、3-氮杂二环[3.1.1]庚基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬基、3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基、5-氮杂螺[2.3]己基、5-氮杂螺[2.4]庚基或2-氮杂螺-[3.3]庚基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更一般地，R21表示羟基(C1-6)烷基；或R21表示环己基、二环[3.1.0]己基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氮杂环庚烷基、或3-氮杂二环-[3.2.1]辛基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，R21表示羟基(C1-6)烷基；或R21表示二环[3.1.0]己基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氮杂环庚烷基、或3-氮杂二环[3.2.1]辛基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
R21上可以存在的任选的取代基的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基-(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基-(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、吗啉基-(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基次甲基、如本文中所定义的羧酸等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基-羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-磺酰亚氨基。
R21上的任选的取代基的经选择的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：C1-6烷基、氧代、羧基和C2-6烷氧基羰基。
R21上的特定取代基的合适的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：氟、氟甲基、氯、溴、氰基、氰基甲基、氰基乙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、乙酰基-氨基甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基、吗啉基-乙氧羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、乙氧羰基次甲基、乙酰氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基噁二唑基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲基-氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。
R21上的特定取代基的经选择的实例包括独立地选自以下的一个、两个或三个取代基：甲基、氧代、羧基、甲氧基羰基和乙氧羰基。
典型地，R21表示氢、氟、氟异丙基、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基、羟基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟乙氧基、羧基环丁基氧基、甲硫基、甲基磺酰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、N-[羧基-乙基]-N-甲氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲氨基、甲基磺酰基氨基、乙酰氧基异丙基、羧基、乙氧羰基乙基、氟甲基-环丙基、乙酰氨基甲基-环丙基、羟基环丁基、羧基环戊基、羧基环己基、(羧基)-(甲基)环己基、(羧基)(羟基)环己基、羧基甲基环己基、乙氧羰基环己基、(甲氧基羰基)(甲基)环己基、(乙氧羰基)-(甲基)环己基、羧基环己基甲基、羧基环己烯基、乙氧羰基-环己烯基、羧基二环[3.1.0]己基、乙氧羰基二环[3.1.0]己基、羧基二环[4.1.0]庚基、羧基二环[2.2.2]辛基、氟氧杂环丁烷基、羟基氧杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基、(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基、羧基氮杂环丁烷基、(叔丁氧羰基)(羟基)-氮杂环丁烷基、四唑基氮杂环丁烷基、羟基四氢呋喃基、吡咯烷基、羟基-吡咯烷基、羧基吡咯烷基、(羧基)(甲基)吡咯烷基、羧基甲基-吡咯烷基、乙氧羰基吡咯烷基、氟四氢吡喃基、羟基四氢-吡喃基、哌啶基、二氟哌啶基、(氰基)(甲基)哌啶基、(羟基)-(硝基甲基)哌啶基、(羟基)(甲基)哌啶基、(羟基)(三氟甲基)-哌啶基、(羟甲基)(甲基)哌啶基、甲基磺酰基哌啶基、氧代哌啶基、(甲酰基)(甲基)哌啶基、乙酰基哌啶基、羧基哌啶基、(羧基)(氟)哌啶基、(羧基)(甲基)哌啶基、(羧基)(乙基)哌啶基、(羧基)(三氟甲基)哌啶基、(羧基)(羟基)哌啶基、(羧基)-(羟甲基)哌啶基、(羧基)(甲氧基)哌啶基、(氨基)(羧基)哌啶基、羧基甲基哌啶基、甲氧基羰基哌啶基、(甲氧基羰基)(甲基)-哌啶基、(乙基)(甲氧基羰基)哌啶基、(异丙基)(甲氧基羰基)-哌啶基、(甲氧基)(甲氧基羰基)哌啶基、(羧基)(甲氧基羰基)-哌啶基、乙氧羰基哌啶基、(乙氧羰基)(氟)哌啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基、(乙氧羰基)(三氟甲基)哌啶基、(乙氧羰基)(羟甲基)哌啶基、(正丁氧羰基)(甲基)哌啶基、(甲基)(吗啉基乙氧羰基)哌啶基、乙氧羰基甲基哌啶基、甲基磺酰基氨基羰基哌啶基、乙酰氨基磺酰基哌啶基、甲氧基氨基羰基哌啶基、四唑基哌啶基、羟基噁二唑基哌啶基、氨基磺酰基哌啶基、哌嗪基、氰基乙基哌嗪基、三氟乙基哌嗪基、甲基磺酰基哌嗪基、甲基磺酰基乙基哌嗪基、氧代哌嗪基、乙酰基-哌嗪基、羧基哌嗪基、叔丁氧羰基哌嗪基、羧基甲基-哌嗪基、羧基乙基哌嗪基、乙氧羰基甲基哌嗪基、乙氧羰基-乙基哌嗪基、四唑基甲基哌嗪基、三氧代六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]-吡嗪基、吗啉基、二甲基吗啉基、羟甲基吗啉基、羧基-吗啉基、(羧基)(甲基)吗啉基、羧基甲基吗啉基、硫代吗啉基、氧代硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、羧基氮杂环庚烷基、羧基氧氮杂环庚烷基、氧代二氮杂环庚烷基、(甲基)(氧代)二氮杂环庚烷基、二氧代硫杂二氮杂环庚烷基、羧基-3-氮杂二环-[3.1.0]己基、(羧基)(甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己基、乙氧羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、羧基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、羧基-3-氮杂二环[3.1.1]庚基、羧基-3-氮杂二环-[4.1.0]庚基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基、乙氧羰基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基、(羟基)(甲基)(氧代)-2-氧杂二环[2.2.2]辛基、羧基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基、甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基、氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、乙氧羰基次甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、氧代-3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬基、羧基-3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基、羧基-5-氮杂螺-[2.3]己基、(羧基)(甲基)-5-氮杂螺[2.3]己基、羧基-5-氮杂螺[2.4]庚基、羧基-2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基或(二氧代)(甲基)-2,4,8-三氮杂螺-[4.5]癸基。
R21的经选择的取值包括羟基异丙基、羧基环己基、羧基(甲基)哌啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、吗啉基、氧代二氮杂环庚烷基、羧基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基和甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基。
R21的示意性取值包括羟基异丙基、羧基二环[3.1.0]己基、(羧基)(甲基)哌啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧代二氮杂环庚烷基、羧基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基和甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基。
在特定的实施方式中，R21表示羟基(C1-6)烷基。在所述实施方式的一个方面中，R21表示羟基异丙基，特别是2-羟基丙-2-基。
通常，R22表示氢或C1-6烷基。
适宜地，R22表示氢、氯或甲基。
典型地，R22表示氢或甲基。
在一个实施方式中，R22表示氢。在另一实施方式中，R22表示C1-6烷基，特别是甲基。在再一实施方式中，R22表示卤素。在所述实施方式的一个方面中，R22表示氟。在所述实施方式的另一方面中，R22表示氯。
通常，R23表示氢或C1-6烷基。
适宜地，R23表示氢、甲基、三氟甲基或甲氧基。
典型地，R23表示氢或甲基。
在一个实施方式中，R23表示氢。在另一实施方式中，R23表示C1-6烷基，特别是甲基。在再一实施方式中，R23表示三氟甲基。在另一个实施方式中，R23表示C1-6烷氧基，特别是甲氧基。
上述式(IIA-B)的化合物的特定亚组由式(IIB-B)的化合物及其N-氧化物，及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：
其中，A、Y、Q、Z、V、R21和R23如上文所定义。
上述式(IIA-C)的化合物的特定亚组由式(IIB-C)的化合物及其N-氧化物，及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：
其中，A、Y、Q、Z、V、R21和R23如上文所定义。
上述式(IIB-A)的化合物的特定亚组由式(IIC-A)、(IID-A)、(IIE-A)、(IIF-A)、(IIG-A)、(IIH-A)、(IIJ-A)、(IIK-A)和(IIL-A)的化合物及其N-氧化物，及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：
其中
T表示-CH2-或-CH2CH2-；
U表示C(O)或S(O)2；
W表示O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NR6)、N(R31)或C(R32)(R33)；
-M-表示-CH2-或-CH2CH2-；
R31表示氢、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、羧酸等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基-磺酰基；
R32表示氢、卤素、氰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基-磺酰亚氨基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基、羧酸等排体或前药部分Ω或-(C1-6)烷基-Ω；
R33表示氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、氨基或羧基；
R34表示氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基-氨基、(C2-6)烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-磺酰基氨基或(C1-6)烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基；和
A、Y、Q、Z、V、R6、R23和Ω如上文所定义。
在第一实施方式中，T表示-CH2-。在第二实施方式中，T表示-CH2CH2-。
在第一实施方式中，U表示C(O)。在第二实施方式中，U表示S(O)2。
通常，W表示O、S(O)2、N(R31)或C(R32)(R33)。
典型地，W表示O、N(R31)或C(R32)(R33)。
在第一实施方式中，W表示O。在第二实施方式中，W表示S。在第三实施方式中，W表示S(O)。在第四实施方式中，W表示S(O)2。在第五实施方式中，W表示S(O)(NR6)。在第六实施方式中，W表示N(R31)。在第七实施方式中，W表示C(R32)(R33)。
在一个实施方式中，-M-表示-CH2-。在另一实施方式中，-M-表示-CH2CH2-。
典型地，R31表示氢、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-(C1-6)烷基、四唑基(C1-6)烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基-氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基-磺酰基。
R31的典型的取值包括氢、氰基乙基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、甲酰基、乙酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧羰基、叔丁氧基-羰基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、四唑基甲基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基和二甲氨基磺酰基。
R31的特定取值为氢。
通常，R32表示卤素、羧基、羧基(C1-6)-烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、羧酸等排体或前药部分Ω、或-(C1-6)烷基-Ω。
典型地，R32表示氢、卤素、氰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、甲酰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基、(C1-6)烷基磺酰基氨基羰基、(C2-6)烷基羰基氨基-磺酰基、(C1-6)烷氧基氨基羰基、四唑基或羟基噁二唑基。
适宜地，R32表示羧基或C2-6烷氧基-羰基。
R32的典型的取值包括氢、氟、氰基、羟基、羟甲基、甲基磺酰基、甲酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、氨基磺酰基、甲基磺酰亚氨基、(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基和羟基噁二唑基。
R32的合适的取值包括羧基、甲氧基-羰基和乙氧羰基。
在经选择的实施方式中，R32表示羧基。
通常，R33表示氢、卤素或C1-6烷基。
适宜地，R33表示氢或C1-6烷基。
R33的经选择的取值包括氢、氟、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、羟基、羟甲基、甲氧基、氨基和羧基。
R33的特定取值包括氢和甲基。
在第一实施方式中，R33表示氢。在第二实施方式中，R33表示卤素。在所述实施方式的一个方面中，R33表示氟。在第三实施方式中，R33表示C1-6烷基。在所述实施方式的第一方面中，R33表示甲基。在所述实施方式的第二方面中，R33表示乙基。在所述实施方式的第三方面中，R33表示异丙基。在第四实施方式中，R33表示三氟甲基。在第五实施方式中，R33表示羟基。在第六实施方式中，R33表示羟基(C1-6)烷基。在所述实施方式的一个方面中，R33表示羟甲基。在第七实施方式中，R33表示C1-6烷氧基。在所述实施方式的一个方面中，R33表示甲氧基。在第八实施方式中，R33表示氨基。在第九实施方式中，R33表示羧基。
在第一实施方式中，R34表示氢。在第二实施方式中，R34表示卤素。在所述实施方式的一个方面中，R34表示氟。在第三实施方式中，R34表示卤代(C1-6)烷基。在所述实施方式的一个方面中，R34表示氟甲基。在第四实施方式中，R34表示羟基。在第五实施方式中，R34表示C1-6烷氧基，特别是甲氧基。在第六实施方式中，R34表示C1-6烷基硫基，特别是甲硫基。在第七实施方式中，R34表示C1-6烷基亚磺酰基，特别是甲基亚磺酰基。在第八实施方式中，R34表示C1-6烷基磺酰基，特别是甲基磺酰基。在第九实施方式中，R34表示氨基。在第十实施方式中，R34表示C1-6烷基氨基，特别是甲氨基。在第十一实施方式中，R34表示二(C1-6)烷基氨基，特别是二甲氨基。在第十二实施方式中，R34表示(C2-6)烷基羰基氨基，特别是乙酰氨基。在第十三实施方式中，R34表示(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基，特别是乙酰氨基甲基。在第十四实施方式中，R34表示(C1-6)烷基磺酰基-氨基，特别是甲基磺酰基氨基。在第十五实施方式中，R34表示(C1-6)烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基，特别是甲基磺酰基氨基甲基。
典型地，R34表示氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、羟基或(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基。
R34的经选择的取值包括氢、氟、氟甲基、羟基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、甲氨基、二甲氨基和乙酰氨基甲基。
R34的特定取值包括氢、氟、氟甲基、羟基和乙酰氨基甲基。
适宜地，R34表示氢或羟基。
上述式(IIB-B)的化合物的特定亚组由式(IIC-B)、(IID-B)、(IIE-B)、(IIF-B)、(IIG-B)、(IIH-B)、(IIJ-B)、(IIK-B)和(IIL-B)的化合物及其N-氧化物，及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：
其中，A、Y、Q、Z、M、T、U、V、W、R23和R34如上文所定义。
上述(IIB-C)的化合物的特定亚组由式(IIC-C)、(IID-C)、(IIE-C)、(IIF-C)、(IIG-C)、(IIH-C)、(IIJ-C)、(IIK-C)和(IIL-C)的化合物及其N-氧化物，及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：
其中，A、Y、Q、Z、M、T、U、V、W、R23和R34如上文所定义。
上述式(IIA-A)的化合物的替代性亚类由式(IIM-A)的化合物及其N-氧化物，及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：
其中
A、Y、Q、Z、W和R21如上文所定义。
上述式(IIA-B)的化合物的替代性亚类由式(IIM-B)的化合物及其N-氧化物，及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：
其中
A、Y、Q、Z、W和R21如上文所定义。
上述式(IIA-C)的化合物的替代性亚类由式(IIM-C)的化合物及其N-氧化物，及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：
其中
A、Y、Q、Z、W和R21如上文所定义。
具体关于式(IIM-A)、(IIM-B)和(IIM-C)，整数W适宜地为O、S或N-R31，特别是S或N-R31。
根据本发明的具体的新化合物包括在所附的实施例中描述了其制备的每个化合物及其药学可接受的盐和溶剂合物，及其共晶。
根据本发明的化合物有益于治疗和/或预防各种人类疾病。这些包括自身免疫性和炎症性病症；神经学和神经变性病症；疼痛和感受伤害的病症；心血管病症；代谢病症；眼部病症；和肿瘤病症。
炎症性和自身免疫性病症包括全身性自身免疫性病症，自身免疫性内分泌病症和器官特异性自身免疫病症。全身性自身免疫性病症包括全身性红斑狼疮(SLE)、银屑病、银屑性关节炎、脉管炎、多肌炎、硬皮病、多发性硬化、系统性硬化病、强直性脊柱炎、风湿性关节炎、非特异性炎症性关节炎、青少年炎症性关节炎、青少年特发性关节炎(包括其寡关节的和多关节的形式)、慢性贫血病(ACD)、斯蒂尔病症(青少年期和/或成年期发病)、贝赫斯特病和舍格伦病。自身免疫性内分泌病症包括甲亢腺炎。器官特异性自身免疫性病症包括艾迪生病症、溶血性或恶性贫血、急性肾损伤(AKI；包括顺铂诱导的AKI)、糖尿病肾病(DN)、阻塞性尿路病(包括顺铂诱导的阻塞性尿路病)、肾小球肾炎(包括古德帕斯丘综合症、免疫复合物介导的肾小球肾炎和抗中性白细胞胞质抗体(ANCA)联合的肾小球肾炎)、狼疮肾炎(LN)、轻微改变型肾炎、格雷夫斯病、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠炎(包括克隆病、溃疡性结肠炎、不确定性结肠炎和隐窝炎)、天疱疮、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、元原发性胆汁性肝硬变，自身免疫性肺炎、自身免疫性心炎、重症肌无力、自发性不育、骨质疏松症、骨质减少、侵蚀的骨病、软骨炎、软骨退化和/或破坏、纤维性病症(包括各种形式的肝脏纤维化和肺纤维化)、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸窘迫综合症、败血症、发烧、肌营养不良症(包括迪谢内肌营养不良)和器官移植排斥(包括肾同种异体移植排斥)。
神经学和神经变性病症包括阿尔茨海默尔氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、局部缺血、中风、肌萎缩侧索硬化、脊髓损伤、头损伤、癫痫发作和癫痫。
心血管病症包括血栓形成、心脏肥大、高血压、不规则心脏收缩(例如在心力衰竭过程中)、和性障碍(包括勃起功能障碍和女性性功能障碍)。TNFα功能调节剂也可用于治疗和/或预防心肌梗塞(参见J.J.Wu等人.,JAMA,2013,309,2043-2044)。
代谢性疾病包括糖尿病(包括胰岛素依赖性糖尿病和青少年糖尿病)、血脂异常和代谢综合征。
眼部病症包括视网膜病变(包括糖尿病视网膜病变,增殖性视网膜病变、非增殖性视网膜病变和早产儿视网膜病)、黄斑水肿(包括糖尿病黄斑水肿)、年龄相关性黄斑变性(ARMD)、血管形成(包括角膜血管形成和新血管形成)、视网膜静脉闭塞和各种形式的葡萄膜炎和角膜炎。
可为急性或慢性的肿瘤学病症包括增生性病症，特别为癌症和癌症关联的并发症(包括骨骼并发症、恶病质和贫血)。癌症的特别的分类包括血液学的恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)和非血液学的恶性肿瘤(包括固体肿瘤癌症、肉瘤、脑膜瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经细胞瘤、黑素瘤、胃癌和肾细胞癌)。慢性白血病可为骨髓性的或淋巴性的。各种白血病包括成淋巴细胞的T细胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞的/淋巴组织样的白血病(CLL)、毛样细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合症、慢性嗜中性染色的白血病、急性成淋巴细胞的T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞的大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞的白血病、急性巨核细胞的白血病、前髓细胞性白血病和红白血病。各种淋巴瘤包括恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞的T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡的淋巴瘤、MALT1淋巴瘤和边缘带淋巴瘤。非血液学的各种恶性肿瘤包括前列腺癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌、结肠癌、淋巴结癌、膀胱癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌、子宫癌、子宫颈癌、脑癌、皮肤癌、骨癌、胃癌和肌肉癌。TNFα功能的调节剂也可被用于增加TNF的强效抗癌效果的安全性(参见F.V.Hauwermeiren等人.,J.Clin.Invest.,2013,123,2590-2603)。
本发明还提供了药物组合物，其包括如上所述的根据本发明的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂化物联合一种或多种药学可接受的载体。
根据本发明的药物组合物可采取适合于口服、口腔、肠胃外、鼻内、局部、眼科、或直肠给药的形式，或适合于吸入或吹入给药的形式。
对于口服给药，药物组合物可采取例如片剂，锭剂，或胶囊的形式，这些形式通过常规方法使用以下制备：药学可接受的赋形剂，例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如土豆淀粉或乙醇酸钠)；或湿润剂(例如月桂硫酸钠)。片剂可用本领域熟知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂可采取例如，溶液、糖浆剂或悬浮剂的形式，或它们可呈现为在应用前用于用水或其它合适的媒介物构造的干燥产物。该液体制剂可通过常规方法使用以下来配制：药学接受的添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非水性媒介物或防腐剂。合适的话，所述制剂也可包括缓冲盐、调味剂、着色剂或甜味剂。
用于口服给药的制剂可被合适地配制以提供活性化合物的控制释放。
对于含服给药，组合物可采用由常规方式配制的片剂或锭剂形式。
式(IA)、(IB)或(IC)化合物可被配制用于通过注射例如通过推注或输注的肠胃外给药。用于注射的制剂可呈现为单位剂量形式，例如在玻璃安瓿瓶，或多剂量容器中，例如玻璃小瓶。用于注射的组合物可采取的形式为：例如在油性或水性的媒介物中的悬浮剂，溶液剂或乳剂，可包括例如悬浮剂，稳定剂，防腐剂和/或分散剂的配方剂。或者，活性成分可以为用于在应用之前用合适的媒介物，例如无菌的无热原的水构造的粉末形式。
在上述配制之外，式(IA)、(IB)或(IC)化合物也可被配制为储库制剂。该长效制剂可通过植入法或肌内注射给药。
对于鼻给药或通过吸入给药，根据本发明的化合物可方便地以使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体或气体混合物的加压包或雾化器的气溶胶喷雾形式递送。
如果需要，组合物可呈现于包装或分散器装置中，所述包装或分散器装置可包含一个或多个单位剂量的包含活性成分的形式。该包装或分散器装置可附带有用于给药的说明书。
对于局部给药，用于本发明中的化合物可方便地配制为包含悬浮或溶解在一种或多种药学可接受的载体中的活性成分的合适的软膏剂。特别的载体包括例如矿物油、液体石油、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水。或者，用于本发明的化合物可被配制为包含悬浮或溶解在一种或多种药学可接受的载体中的活性成分的合适的洗液。特别的载体包括例如矿物油、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、2-辛基十二烷醇和水。
对于眼药给药，用于本发明的化合物可被合适地配制备为在等渗的、pH-调节的无菌盐水(含有或无防腐剂，例如杀细菌或杀真菌剂，例如，硝酸苯汞、苯扎氯铵或醋酸氯己定)的微粒化的悬浮物。或者,用于眼科给药的化合物可被制备在例如凡士林油的软膏剂中。
对于直肠给药，用于本发明的化合物可被合适地配制为栓剂。这些可通过混合活性成分与合适的、非刺激性的赋形剂(其在室温下为固体但在直肠温度下为液体，所以将在直肠中融化以释放活性成分)。该材料包括例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇类。
用于本发明的，被要求用于预防或治疗特定的病症的化合物的量将根据所选的化合物和被治疗的患者的情况而变化。但是，一般地，每日剂量的范围可为：对于口服或口腔给药，约10ng/kg到1000mg/kg，典型为100ng/kg到100mg/kg，例如约0.01mg/kg到40mg/kg体重；对于肠胃外给药，约10ng/kg到50mg/kg体重；和对于鼻给药，或通过吸入或吹入给药，约0.05mg到约1000mg，例如从约0.5mg到约1000mg。
如果需要，根据本发明的化合物可与另一种药学活性试剂共同给药，例如，抗炎症分子例如甲氨蝶呤或泼尼松龙。
上述式(IA)、(IB)和(IC)化合物可以通过包括使式Y-L1化合物与式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)化合物反应的方法制备：
其中，A、B、D、Y、Q、Z和R1如上文所定义，且L1表示可置换的基团(displaceablegroup)。
可置换的基团L1适当地为羟基、甲氧基或二甲氨基。
所述程序适当地在酸诸如对甲苯磺酸吡啶鎓存在下进行。所述反应便利地在升高的温度于合适的溶剂，例如乙腈中进行。
在替代性程序中，上述式(IA)化合物(其中E表示-O-)可以通过两步程序制备，所述程序包括(i)使式(IV)化合物与式(V)化合物反应：
其中，A、B、D、G、Q、Z、R1、R7a和R7b如上文所定义，Rp表示氢或羟基保护基，和L2表示氢或卤素原子例如溴，或L2表示-MgBr；当需要时，随后除去羟基保护基Rp；和(ii)用酸处理。
羟基保护基Rp适宜地为2-甲氧基乙氧基甲基或四氢吡喃-2-基。
当L2表示氢或卤素原子时，步骤(i)一般在碱例如有机锂试剂诸如正丁基锂的存在下进行。反应方便地在合适的溶剂例如烃溶剂诸如甲苯或戊烷或环醚诸如四氢呋喃中，任选地在N,N,N′,N′-四甲基乙二胺存在下进行。
当L2表示-MgBr时，步骤(i)方便地在合适的溶剂例如环醚诸如四氢呋喃中，典型地在0℃左右的温度下进行。
需要时，除去羟基保护基Rp方便地通过用无机酸例如盐酸处理来进行。
步骤(ii)中采用的酸典型地为无机酸例如盐酸。反应方便地在合适的溶剂例如环醚诸如四氢呋喃中1,4-二噁烷或氯化溶剂诸如二氯甲烷中进行。
在另一个程序中，上述式(IA)化合物(其中E表示-O-，R7a和R7b当与它们二者所连接的碳原子一起时表示羰基(C＝O))可以通过三步程序制备，所述程序包括(i)使上述定义的式(IV)化合物与式(VA)化合物反应：
其中L2如上定义；(ii)除去环缩酮保护基，接着将产生的物质分子内环合；和(iii)将由此获得物质氧化。
步骤(i)方便地在与上述用于使式(IV)化合物与式(V)化合物反应的条件类似的条件下进行。
步骤(ii)方便地通过用无机酸例如盐酸处理来进行。
步骤(iii)中采用的氧化剂合适地为四丙基过钌酸铵(tetrapropylammoniumperruthenate)。
上述式(IV)的中间体可以通过用三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺处理上述定义的式(IIIA)化合物来制备。
或者，上述式(IV)中间体可以通过两步程序制备，所述程序包括：(i)用甲醛处理上述定义的式(IIIA)化合物；(ii)用氧化剂例如Dess-Martin高碘烷处理产生的化合物。
上述式(V)和(VA)的中间体(L2表示-MgBr)可以通过用镁处理由对应的化合物(L2表示溴)来制备。反应方便地在升高的温度下、在合适的溶剂例如环醚诸如四氢呋喃中进行。
上述式(IIIA)的中间体可以通过使式(VI)化合物与式(VII)化合物或其缩醛衍生物例如二甲基缩醛衍生物反应而制备：
其中，A、B、D、Q、Z和R1如上文所定义，和L3表示合适的离去基团。
所述离去基团L3典型地为卤原子，例如氯或溴。
所述反应便利地在升高的温度于合适的溶剂，例如C1-4烷醇，如乙醇或异丙醇中进行。
在另一个程序中，上述式(IA)化合物(其中E表示-O-，R7a和R7b当与它们二者所连接的碳原子一起时表示羰基(C＝O))可以通过将使上述定义的式(IIIA)化合物与式(VB)化合物反应来制备：
其中，G为上述定义，且Rq表示C1-6烷基。
合适地，Rq表示甲基或乙基。在一个实施方案中，Rq表示甲基。在另一个实施方案中，Rq表示乙基。
所述反应便利地在升高的温度于合适的溶剂例如环醚诸如1,4-二噁烷中进行。
上述式(IIIB)的中间体可以通过使式Z-Q-CO2H化合物或其羧酸盐(例如具有碱金属诸如锂、钠或钾的羧酸盐)与式(VIII)化合物反应而制备：
其中，Q、Z、A、B、D和R1如上文所定义。
所述反应有利地在肽偶联剂如1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)存在下，任选地在合适的碱，例如有机碱，如N,N-二异丙基乙基胺存在下进行。所述反应便利地在环境或升高的温度于合适的溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺或氯化溶剂如二氯甲烷中进行。将由此获得的产物适宜地用酸，理想地用有机酸如乙酸，或无机酸如盐酸，典型地在升高的温度处理。
或者，所述反应可以便利地在偶联剂如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)存在下，典型地在环境温度于合适的溶剂，例如氯化溶剂如二氯甲烷中，在合适的碱，例如有机碱如三乙胺存在下进行。
或者，所述反应可以便利地在升高的温度在无机酸，例如盐酸存在下进行。
或者，所述反应可以便利地在升高的温度在低级烷醇，例如C1-4烷醇如甲醇存在下进行。
上述式(IIIC)化合物可以通过包括以下的两步程序制备：(i)使式H2N-L4化合物与式(IX)化合物反应：
其中，A、B、D、Q、Z和R1如上文所定义，和L3表示合适的离去基团；和(ii)用碱处理。
所述离去基团L4典型地为芳基磺酸根部分，例如2,4,6-三甲基-苯磺酸根。
步骤(i)便利地在环境温度于合适的溶剂，例如C1-4烷醇如乙醇中进行。
步骤(ii)便利地在升高的温度于合适的溶剂，例如C1-4烷醇如乙醇中进行。所述反应中所使用的碱将适宜地为无机碱，例如碱土金属碳酸盐，如碳酸钾。
上述式(IX)的中间体可以通过在过渡金属催化剂存在下使式H-C≡C-Q-Z化合物与式(X)化合物反应而制备:
其中，A、B、D、Q、Z和R1如上文所定义。
用于前述反应中的过渡金属催化剂适宜地为钯络合物如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)。所述反应便利地在环境温度在铜(I)盐，例如碘化铜(I)和碱，适宜地有机碱，如三乙胺存在下进行。
当式(VB)、(VI)、(VII)、(VIII)和(X)的起始原料不是市售可得的时候，它们可以通过类似于在所附的实施例中所描述的方法或通过本领域公知的标准方法制备。
将要理解的是，在合适的时候，随后将最初由上述方法的任一个获得的任意式(IA)、(IB)化合物通过本领域已知的技术扩展到另一式(IA)、(IB)化合物。举例来讲，可以将其中E表示-C(O)-的化合物通过用还原剂如硼氢化钠处理而转化成其中E表示-CH(OH)-的相应化合物。
可以将其中E表示-CH(OH)-的化合物通过以下而转化成其中E表示-CH2-的相应化合物：用单质碘和次膦酸在乙酸中加热；或用三乙基硅烷和酸，例如有机酸如三氟乙酸，或路易斯酸如三氟化硼二乙基醚合物处理；或用氯三甲基硅烷和碘化钠处理；或包括以下的两步程序：(i)亚硫酰溴处理；和(ii)将由此获得的产物用过渡金属催化剂，例如(2,2′-联吡啶)二氯合钌(II)水合物在1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶-二甲酸二乙酯(Hantzsch酯)和碱，例如有机碱如N,N-二异丙基-乙胺存在下处理。
可以将其中E表示-CH2-的化合物通过用甲基卤化物，例如甲基碘在碱如六甲基二硅氮化锂存在下而转化成其中E表示-CH(CH3)-的相应化合物。
包含羟基的化合物可以通过在碱，例如氢化钠或氧化银存在下用合适的烷基卤化物处理而羧化。其中-Q-Z表示-CH2OH的化合物可以通过包括以下的两步程序来芳化：(i)用亚硫酰氯处理；和(ii)用合适的芳基或杂芳基氢氧化物处理获得的氯衍生物。其中-Q-Z表示-CH2OH的化合物可以通过包括以下的两步程序来转化为相应的其中-Q-Z表示-CH2S-Z的化合物：(i)用亚硫酰氯处理；和(ii)用式Z-SH的化合物典型地在碱例如无机碱诸如碳酸钾的存在下处理获得的氯衍生物。其中-Q-Z表示-CH2OH的化合物可以通过包括以下的两步程序来转化为相应的其中-Q-Z表示-CH2CN的化合物：(i)用亚硫酰氯处理；和(ii)用式氰化物盐诸如氰化钠处理获得的氯衍生物。可以将包含羟基的化合物通过用二乙氨基三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫处理(BAST)而转化成相应的经氟取代的化合物。可以将包含羟基的化合物经由包括以下的两步程序而转化成相应的经二氟取代的化合物：(i)用氧化剂，例如二氧化锰处理；和(ii)将由此获得的含羰基的化合物用DAST处理。
包含N-H部分的化合物可以通过用合适的烷基卤化物，典型地在升高的温度于有机溶剂如乙腈中；或在环境温度在碱，例如碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯存在下，于合适的溶剂，例如偶极非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中处理而烷基化。或者，包含N-H部分的化合物可以通过用合适的甲苯磺酸烷基酯在碱，例如无机碱如氢化钠或有机碱如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下处理而烷基化。
包含N-H部分的化合物可以通过用甲醛在还原剂，例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下处理而甲基化。
包含N-H部分的化合物可以通过用合适的酰氯，例如乙酰氯或用合适的羧酸酐，例如乙酸酐，典型地在环境温度，在碱，例如有机碱如三乙胺存在下处理而乙酰化。
可以将包含N-H部分的化合物通过用合适的C1-6烷基磺酰氯，例如甲磺酰氯，或用合适的C1-6烷基磺酸酐，例如甲磺酸酐，典型地在环境温度，在碱，例如有机碱如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺存在下处理而转化成其中氮原子被C1-6烷基磺酰基，例如甲基磺酰基取代的相应化合物。
可以将被氨基(-NH2)取代的化合物通过用合适的C1-6烷基磺酰卤，例如C1-6烷基磺酰氯如甲磺酰氯处理而转化成被C1-6烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰基氨基或双[(C1-6)烷基磺酰基]氨基，例如双(甲基磺酰基)氨基取代的相应化合物。类似地，可以将被羟基(-OH)取代的化合物通过用合适的C1-6烷基磺酰卤，例如C1-6烷基磺酰氯如甲磺酰氯处理而转化成被C1-6烷基磺酰基氧基，例如甲基磺酰基氧基取代的相应化合物。
可以将包含-S-部分的化合物通过用3-氯过氧苯甲酸处理而转化成包含-S(O)-部分的相应化合物。类似地，可以将包含-S(O)-部分的化合物通过用3-氯过氧苯甲酸处理而转化成包含-S(O)2-部分的相应化合物。或者，可以将包含-S-部分的化合物通过用(过氧化单硫酸钾)处理而转化成包含-S(O)2-部分的相应化合物。
可以将包含芳族氮原子的化合物通过用3-氯过氧苯甲酸处理而转化成相应的N-氧化物衍生物。
可以将溴苯基衍生物通过用吡咯烷-2-酮或噁唑烷-2-酮或其经合适取代的类似物处理而转化成相应的任选经取代的2-氧杂吡咯烷-1-基苯基或2-氧代噁唑烷-3-基苯基衍生物。所述反应便利地在升高的温度在碘化铜(I)、反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺和无机碱如碳酸钾存在下进行。
可以将其中R1表示卤素，例如溴或碘的化合物通过用经合适取代的芳基或杂芳基硼酸或其与有机二醇，例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇形成的环状酯处理而转化成其中R1表示任选地被取代的芳基或杂芳基部分的相应化合物。所述反应典型地在过渡金属催化剂，例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)或双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯合钯-二氯甲烷络合物，和碱，例如无机碱如碳酸钠或碳酸钾或磷酸钾存在下进行。
可以将其中R1表示卤素，例如溴的化合物经由包括以下的两步程序而转化成其中R1表示任选地被取代的芳基、杂芳基或杂环烯基部分的相应化合物：(i)与双(频哪醇)二硼或双(新戊二醇)二硼反应；和(ii)使由此获得的化合物与经合适官能化的经卤代的或经甲苯磺酰氧基取代的芳基、杂芳基或杂环烯基衍生物反应。步骤(i)便利地在过渡金属催化剂如[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯合钯(II)或双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯合钯-二氯甲烷络合物存在下进行。步骤(ii)便利地在过渡金属催化剂如四(三苯基膦)-合钯(0)或双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯合钯-二氯甲烷络合物，和碱，例如无机碱如碳酸钠或碳酸钾存在下进行。
可以将其中R1表示卤素，例如溴的化合物通过用经合适取代的炔烃衍生物，例如2-羟基丁-3-炔处理而转化成其中R1表示任选地被取代的C2-6炔基部分的相应化合物。所述反应便利地借助于过渡金属催化剂，例如四(三苯基膦)合钯(0)，典型地在碘化铜(I)和碱，例如有机碱如三乙胺存在下完成。
可以将其中R1表示卤素，例如溴的化合物通过典型地在乙酸铜(II)和有机碱如N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(TMEDA)存在下用经合适取代的咪唑衍生物处理而转化成其中R1表示任选地被取代的咪唑-1-基部分的相应化合物。
可以将其中R1表示卤素，例如溴的化合物经由包括如下的两步程序转化成其中R1表示2-(甲氧基羰基)乙基的相应化合物：(i)与丙烯酸甲酯反应；和(ii)催化氢化由此获得的烯基衍生物，典型地通过用氢化催化剂，例如炭负载的钯在氢气气氛下处理。步骤(i)典型地在过渡金属催化剂，例如乙酸钯(II)或双(二亚苄基丙酮)合钯(0)和反应物如三(邻甲苯基)-膦存在下进行。
通常，可以将包含-C＝C-官能团的化合物通过催化氢化而转化成包含-CH-CH-官能团的相应化合物，典型地通过用氢化催化剂，例如炭负载的钯在氢气气氛下，任选地在碱，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠存在下催化氢化。
可以将其中R1表示6-甲氧基吡啶-3-基的化合物通过用吡啶盐酸盐处理；或通过与无机酸如盐酸加热而转化成其中R1表示2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基的相应化合物。通过利用类似的方法学，可以将其中R1表示6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的化合物转化成其中R1表示4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基的相应化合物；可以将其中R1表示6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基的化合物转化成其中R1表示3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基的相应化合物。
可以通过催化氢化，典型地通过用气态氢气在氢化催化剂如氧化铂(IV)存在下处理而将其中R1表示2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基的化合物转化成其中R1表示2-氧代哌啶-5-基的相应化合物。
可以将包含酯基团，例如C2-6烷氧基羰基如甲氧基羰基或乙氧羰基的化合物通过用酸，例如无机酸如盐酸处理而转化成包含羧基(-CO2H)部分的相应化合物。
可以将包含N-(叔丁氧羰基)部分的化合物通过用酸，例如无机酸如盐酸或有机酸如三氟乙酸处理而转化成包含N-H部分的相应化合物。
可以替代性地将包含酯部分，例如C2-6烷氧基羰基，如甲氧基羰基或乙氧羰基的化合物通过用选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的碱金属氢氧化物；或有机碱如甲醇钠或乙醇钠处理而转化成包含羧基(-CO2H)部分的相应化合物。
可以将包含羧基(-CO2H)部分的化合物通过用合适的胺在缩合剂如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺存在下处理而转化成包含酰胺部分的相应化合物。
可以将包含羰基(C＝O)部分的化合物通过用甲基溴化镁处理而转化成包含-C(CH3)(OH)-部分的相应化合物。类似地，可以将包含羰基(C＝O)部分的化合物通过用(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化铯处理而转化成包含-C(CF3)(OH)-部分的相应化合物。可以将包含羰基(C＝O)部分的化合物通过用硝基甲烷处理而转化成包含-C(CH2NO2)(OH)-部分的相应化合物。
可以将包含羟甲基部分的化合物通过用氧化剂如Dess-Martin高碘烷处理而转化成包含甲酰基(-CHO)部分的相应化合物。可以将包含羟甲基部分的化合物通过用氧化剂如四丙基过钌酸铵处理而转化成包含羧基部分的相应化合物。类似地，可以将包含-CH(OH)-部分的化合物通过用氧化剂如四丙基过钌酸铵处理而转化成包含-C(O)-部分的相应化合物。
其中R1表示包含至少一个氮原子的取代基(所述取代基经由氮原子连接至分子的其余部分)的化合物可以通过使其中R1表示卤素，例如溴的化合物与式R1-H的合适化合物[例如，1-(吡啶-3-基)哌嗪或吗啉]反应而制备。所述反应便利地借助于过渡金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)，在胺化配体如2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)或2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(BINAP)和碱，例如无机碱如叔丁醇钠存在下进行。或者，所述反应可以使用二乙酸钯，在反应物如[2′,6′-双(丙-2-基氧基)-联苯-2-基](二环己基)磷烷和碱，例如无机碱如碳酸铯存在下进行。
可以将包含氧代部分的化合物通过用膦酰乙酸三乙酯在碱如氢化钠存在下处理而转化成包含乙氧羰基次甲基的相应化合物。
其中R21表示乙烯基的化合物可以通过使其中R21表示卤素，例如氯的化合物与乙烯基三氟硼酸钾反应制备。所述反应典型地在过渡金属催化剂，例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)和碱，例如有机碱如三乙胺存在下进行。
可以将其中R21表示卤素，例如氯的化合物通过用经合适取代的环烯基硼酸或其与有机二醇例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇形成的环状酯处理而转化成其中R21表示任选地被取代的C4-7环烯基部分的相应化合物。所述反应典型地在过渡金属催化剂，例如双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯合钯-二氯甲烷络合物和碱，例如无机碱如碳酸钾存在下进行。
其中R21表示包含至少一个氮原子的取代基(所述取代基经由氮原子连接至分子的其余部分)的化合物可以通过使其中R21表示卤素，例如氯的化合物与式R21-H的合适的化合物[例如，2-甲氧基乙胺、N-甲基-L-丙氨酸、2-氨基环戊烷甲酸、3-氨基环戊烷甲酸、1-(氨基甲基)环丙烷甲酸、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯、吡咯烷-3-醇、吡咯烷-3-甲酸、哌啶-2-甲酸、哌啶-3-甲酸、4-(1H-四唑-5-基)哌啶、哌嗪、1-(甲基磺酰基)哌嗪、哌嗪-2-酮、2-(哌嗪-1-基)丙酸、吗啉、吗啉-2-甲酸、硫代吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物、1,4-二氮杂环庚-5-酮、2-氧杂-5-氮杂二环-[2.2.1]庚烷，或经合适取代的氮杂螺烷烃]，任选地在碱，例如有机碱如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺和/或1-甲基-2-吡咯烷酮，或吡啶，或无机碱如碳酸钾存在下反应而制备。
当由用于制备根据本发明的化合物的上述任何方法获得产物的混合物时，所需要的产物可以在合适的阶段通过常规方法如制备型HPLC；或利用例如二氧化硅和/或氧化铝联合合适的溶剂体系的柱色谱法而从其中分离。
当上述用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术分离。特别地，当期望获得式(IA)或(IB)化合物的特定对映异构体时，这可以通过使用用于拆分对映异构体的任何合适的常规方法，从对映异构体的相应混合物中产生。因此，例如，非对映异构体衍生物例如盐可以通过使式(IA)或(IB)的对映异构体混合物例如外消旋物与合适的手性化合物例如手性碱的反应来产生。然后可以使非对映异构体通过任何便利的手段分离,例如通过结晶，且在该非对映异构体为盐的情况下通过用酸处理回收该期望的对映异构体。在另一种拆分方法中，式(IA)或(IB)的外消旋物可以使用手性HPLC分离。此外，如果期望的话，特定的对映异构体可以通过在上述方法之一中使用合适的手性中间体来获得。或者，特定的对映异构体可以通过以下来获得：实施对映异构体特异性酶的生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体纯化仅对映体纯的经水解的酸。当期望获得本发明的特定几何异构体时，色谱法、重结晶和其它常规分离程序也可被用于中间体或最终产物。
在任何上述合成顺序中，保护任何所关注的分子上的敏感或反应性基团可以是必须的和/或期望的。这可以借助于常规保护基团，例如在Protective Groups in OrganicChemistry,J.F.W.McOmie编著,Plenum Press,1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons，第三版，1999中所述的那些来实现。该保护基团可以在任何合适的随后阶段应用本领域已知的方法除去。
以下实施例说明根据本发明的化合物的制备。
根据本发明的化合物当在下文所描述的荧光偏振试验中测试时，强效地抑制荧光缀合物对TNFα的结合。此外，根据本发明的某些化合物在下文所描述的报告基因试验中强效地抑制TNFα诱导的NF-κB活化。
荧光偏振试验
制备化合物(A)
1-(2,5-二甲基苄基)-6-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-(吡啶-4-基-甲基)-1H-苯并咪唑(在下文被称为“化合物A”)可以通过在WO 2013/186229(公开于2013年12月19日)的实施例499中所描述的程序；或通过与其类似的程序制备。
制备荧光缀合物
将化合物(A)(27.02mg,0.0538mmol)溶于DMSO(2mL)。将5(-6)羧基-荧光素琥珀酰亚胺(succinimyl)酯(24.16mg,0.0510mmol)(Invitrogen产品样本号：C1311)溶于DMSO(1mL)，以产生亮黄色溶液。将两种溶于在室温混合，混合物在颜色上变红。将混合物在室温搅拌。在混合后短时间内移除20μL等分试样并稀释于AcOH:H2O的80:20混合物，用于在1200RR-6140LC-MS系统上的LC-MS分析。色谱图显示在1.42和1.50分钟的停留时间处的两个靠近的洗出峰，二者具有质量(M+H)+＝860.8amu，对应于采用5-取代和6-取代羧基荧光素基团形成的两个产物。在2.21分钟的停留时间处的另一个峰具有(M+H)+＝502.8amu的质量，对应于化合物(A)。对于未反应的5(-6)羧基荧光素琥珀酰亚胺酯没有观察到峰。三个信号的峰面积为22.0％、39.6％和31.4％，表明在所述时间点时到期望的荧光缀合物的两种异构体的61.6％的转化率。在几小时后提取另外的20μL等分试样，然后在过夜搅拌之后如前文那样稀释并经历LC-MS分析。在这些时间点，百分比转化率分别测定为79.8％和88.6％。将混合物在UV指导的制备型HPLC系统上纯化。将合并的经纯化部分冷冻干燥，以除去过量溶剂。在冷冻干燥之后，回收橙色固体(23.3mg)，等于0.027mmol荧光缀合物，对应于反应和制备型HPLC纯化的53％的收率。
荧光缀合物对TNFα的结合的抑制
通过在环境温度在20mM Tris、150mM NaCl、0.05％Tween 20中用TNFα预温育60分钟，然后添加所述荧光缀合物并于环境温度另外温育20小时，在从25μM开始的10种浓度于5％DMSO最终试验浓度测试化合物。在25μL的总试验体积中，TNFα和荧光缀合物的最终浓度分别为10nM和10nM。在能够检测荧光偏振的读板器(例如Analyst HT读板器；或Envision读板器)上读板。使用ActivityBase中的XLfitTM(4参数逻辑模型)计算IC50值。
当在荧光偏振试验中测试时，发现所附的实施例的化合物全部显示出50μM或更好的IC50值。
报告基因试验
TNFα-诱导的NF-κB活化的抑制
TNFα对HEK-293细胞的刺激导致NF-κB途径的活化。用于测定TNFα活性的报道分子细胞系购于InvivoGen。HEK-BlueTMCD40L为在融合到5个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子控制的表达SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的稳定的HEK-293转染子细胞系。这些细胞的SEAP分泌由TNFα以剂量依赖方式刺激(对于人TNFα而言EC50为0.5ng/mL)。将化合物从10mMDMSO储备液(最终测定浓度为0.3％DMSO)稀释，以产生10个点的3倍连续稀释曲线(30,000nM至2nM的最终浓度)。将经稀释的化合物与TNFα预温育60分钟，然后添加至384孔的微滴板并且温育18小时。试验板中的最终TNFα浓度为0.5ng/mL。SEAP的活性通过应用比色底物，例如QUANTI-BlueTM或HEK-BlueTM检测介质(InvivoGen)在上层清液中测定。在DMSO对照和最大的抑制(通过过量的对照化合物)之间计算化合物稀释的抑制百分比，并使用ActivityBase中的XLfitTM(4参数逻辑模型)计算IC50值。
当在报告基因试验中测试时，发现所附的实施例的某些化合物显示出50μM或更好的IC50值。
实施例
缩写
DCM：二氯甲烷
EtOAc：乙酸乙酯
MeOH：甲醇
DMSO：二甲亚砜
EtOH：乙醇
Et2O：乙醚
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
MeCN：乙腈
TBAF：四丁基氟化铵
THF：四氢呋喃
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺
IPA:异丙醇
NMP:1-甲基-2-吡咯烷酮
TPAP:四丙基过钌酸铵
TFA:三氟乙酸
TMEDA:N,N,N′,N′-四甲基乙二胺
Pd(PPh3)4:四(三苯基膦)钯(0)
Pd(dppf)Cl2：[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)
h：小时
M：质量
HPLC：高效液相色谱
LCMS：液相色谱-质谱
RT：停留时间
命名法
借助ACD/Name Batch(Network)，版本12.0和/或Accelrys Draw 4.0命名化合物。
分析条件
NMR
NMR光谱经使用以下获得：Bruker DPX 250MHz NMR光谱仪；Bruker Fourier300MHz NMR光谱仪；Bruker AVIII 400MHz NMR光谱仪；Bruker DRX 500MHz NMR光谱仪；或AV 600MHz NMR光谱仪。化学位移值以ppm(δ)报告，0对应于作为内标的经校正的残余氘化溶剂的位移，或者0对应于作为内标的四甲基硅烷。在从5到110℃的温度范围记录该NMR光谱。当一个以上的构象异构体被检测到时，报道最高丰度的构象异构体的化学位移。
LCMS
使用以下描述的方法或类似方法获得LCMS数据。通过使用ESI电离产生质谱。
柱：Waters，X-Bridge，20x2.1mm，2.5μm
pH：高(大约pH 9.5)
移动相A：10mM甲酸铵于水中+0.1％氨
移动相B：乙腈+5％溶剂A+0.1％氨
注射体积：5.0μL
流速：1.00mL/分钟
柱温：40℃
梯度程序：时间A％B％
中间体1
6-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
将5-溴-4-氟代吡啶-2-胺(5g,26.18mmol)溶于乙醇(50mL)中，并加入1-氯丙-2-酮(4.25mL,52.82mmol)。将反应混合物于回流下搅拌过夜，然后加入另外的1-氯丙-2-酮(2.5mL,31.1mmol)，并将反应混合物于90℃下再加热4小时。将反应混合物浓缩至干燥，并再次溶解于EtOAc(15mL)中，然后用饱和的NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)进行洗涤。将水层用EtOAc(2x10mL)再次萃取，然后将合并的有机层用盐水(10mL)进行洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的粗制的橙色固体通过硅胶色谱法进行纯化，用0-100％在异己烷中的的EtOAc进行洗脱，得到标题化合物(1.18g,19.7％)，为白色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.97(d,J 7.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.51(d,J 9.8Hz,1H),2.30(s,3H).
可替换的方法
将5-溴-4-氟代吡啶-2-胺(1g,5.24mmol)在IPA(10mL)中的悬浮液用1-溴-2,2-二甲氧基丙烷(1.16g,6.28mmol)进行处理，并将所得的混合物于80℃下加热21小时。将反应混合物冷却至室温，然后在真空中于40℃浓缩。将残留物用EtOAc(15mL)和水(15mL)进行处理，然后将各相进行分离。将水相用NaOH水溶液(32％w/w)碱化至pH 8，然后用EtOAc(10mL,然后15mL)进行萃取。合并有机相，并在真空中于40℃浓缩得到标题化合物(0.93g,78％)，为米黄色固体。
中间体2
3H-螺[2-苯并呋喃-1,1′-环丙烷]-3-醇
将1-苯基环丙-1-醇(1.4g,10.43mmol)溶解于庚烷(14mL)中，并加入TMEDA(4mL,26.68mmol)。将混合物在氮气下冷却至0℃，并于搅拌下经10分钟加入2.5M在己烷(10mL)中的丁基锂。在氮气下将反应混合物于0℃搅拌15分钟，然后使其升温至室温，并在氮气下搅拌过夜。将反应混合物于水浴中升温至40℃持续5分钟，然后冷却至室温，并经5分钟加入DMF(2mL,25.83mmol)。将所得的反应混合物在氮气下搅拌1h，然后小心地用水(15mL)进行淬灭。将有机层进行分离，然后将水层用EtOAc(3x20mL)再次萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥。将残留物通过硅胶色谱法进行纯化，用0-100％在庚烷中的EtOAc进行洗脱，得到标题化合物(864mg,54.7％)，为无色油状物。δH(500MHz,DMSO-d6)7.34-7.31(m,2H),7.31-7.27(m,1H),6.95(d,J 7.0Hz,1H),6.88(d,J 7.6Hz,1H),6.41(d,J 7.5Hz,1H),1.26-1.20(m,2H),1.04-0.94(m,2H).
中间体3
6-溴-7-氟-2-甲基-3-{3H-螺[2-苯并呋喃-1,1′-环丙烷]-3-基}咪唑并-[1,2-a] 吡啶
将中间体1(90mg,0.26mmol)，中间体2(80％,140mg,0.69mmol)和对-甲苯磺酸吡啶鎓(450mg,1.79mmol)溶解于MeCN(400μL)中，并在微波辐射下于90℃加热30分钟。将第二等分的在MeCN(300μL)中的中间体1(60mg,0.39mmol)，中间体2(80％,90mg,0.44mmol)和对-甲苯磺酸吡啶鎓(300mg,1.19mmol)在微波辐射下于90℃加热30分钟。将两种反应混合物在真空中浓缩至干燥，并再次溶解于EtOAc(各2mL)中，然后合并并用饱和的NaHCO3水溶液(2mL)进行洗涤。将水层用EtOAc(2x3mL)再次萃取，然后将合并的有机层用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至干燥。将粗制的残留物(320mg)通过硅胶色谱法进行纯化，用0-75％在庚烷中的EtOAc进行洗脱，得到标题化合物(160mg,65.5％)，为淡黄色胶状物。δH(500MHz,CDCl3)7.88(d,J 6.6Hz,1H),7.37(t,J 7.5Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),6.95(d,J 7.6Hz,1H),6.93(d,J 7.6Hz,1H),6.76(s,1H),2.52(s,3H),1.50(ddd,J 11.6,7.4,5.6Hz,1H),1.41(ddd,J11.4,7.4,5.9Hz,1H),1.24(ddd,J 11.0,7.3,5.9Hz,1H),1.06(ddd,J 10.8,5.5,2.0Hz,1H).LCMS m/z 372.80[M+H]+.
中间体4
(3R)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-醇
将(1R)-1-苯乙醇(5.2g,42.57mmol)溶解于庚烷(50mL)中，并加入TMEDA(14mL,93.37mmol)。将混合物在氮气下冷却至0℃，并经15分钟加入2.5M在己烷(36mL)中的丁基锂。将反应混合物在氮气下于0℃搅拌15分钟，然后使其升至室温并在氮气下搅拌过夜。将反应混合物在水浴中升温至40℃持续2分钟，然后使其冷却至室温，并经15分钟加入DMF(7mL,90.4mmol)。将所得的反应混合物在氮气下搅拌2h，然后小心地用水(50mL)进行淬灭。将有机层进行分离，然后将水层用庚烷(3x50mL)再次萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干燥，得到2g的粗制物。将水层用EtOAc(2x50mL)再次萃取，然后用Na2SO4干燥并在真空中浓缩至干燥。将合并的残留物用庚烷研磨得到标题化合物(3.5g,57.6％),为浅黄色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)7.43-7.20(m,4H),6.58(d,J 7.2Hz,1H),6.29(d,J 5.5Hz,1H),5.31(q,J 5.7,5.2Hz,1H),1.37(d,J 6.4Hz,3H).
中间体5
6-溴-7-氟-2-甲基-3-[(3R)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并-[1,2- a]吡啶
从中间体1和中间体4开始,通过与用于制备中间体3的方法类似的方法进行制备，得到标题化合物(146.3mg,46.4％),为棕色胶状物。δH(500MHz,CD3OD)7.90(dd,J 13.9,6.6Hz,2H),7.47-7.39(m,4H),7.31(dt,J 11.0,8.2Hz,4H),7.03(d,J 7.6Hz,1H),6.92(d,J 7.6Hz,1H),6.80(d,J 2.1Hz,1H),6.64-6.61(m,1H),5.57(qd,J 6.3,2.3Hz,1H),5.38(dd,J 6.3,2.3Hz,1H),2.40(s,3H),2.29(s,3H),1.65(d,J 6.4Hz,3H),1.56(d,J 6.4Hz,3H).异构体B:7.43-7.20(m,4H),6.68(d,J 7.8Hz,1H),6.24(d,J 7.5Hz,1H),5.10(q,J6.4Hz,1H),1.45(d,J 6.4Hz,3H).
中间体6
叔-丁基(环戊基-3-烯-1-基氧基)二甲基硅烷
在0℃下将环戊-3-烯-1-醇(24.7g,293.6mmol)溶解于DMF(250mL)中，然后加入1H-咪唑(44g,646mmol)，随后加入叔-丁基(氯)-二甲基硅烷(53.1g,352.4mmol)。将混合物升至室温,并搅拌24h。将混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，用5％w/w的LiCl水溶液(2x200mL)和盐水(200mL)进行洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制的残留物通过硅胶色谱法进行纯化，用0-20％在庚烷中的EtOAc进行洗脱，得到标题化合物(57.4g,78.8％)为无色液体。δH(500MHz,CDCl3)5.66(s,2H),4.53(tt,J 7.0,3.6Hz,1H),2.57(dd,J15.2,6.8Hz,2H),2.27(dd,J 15.3,3.6Hz,2H),0.89(s,9H),0.06(s,6H).
中间体7
3-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧]双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯
将二乙酸铑(II)(990mg,2.24mmol)加入至在DCM(1160mL)中搅拌的中间体6(80％,55.55g,224mmol)的溶液中。将混合物用氮气脱气30分钟。在氮气气氛下，于室温下用注射泵经9h逐滴加入1-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)二氮烯鎓(85％,33.7mL,268.82mmol)。随后将反应混合物在室温下再搅拌12h，然后通过一层Keiselguhr垫过滤。将Keiselguhr‘块状物’用额外的DCM洗涤,并将合并的滤液在真空中浓缩，将所得的黄绿色油状物通过硅胶色谱法进行纯化，用0-10％在庚烷中的EtOAc进行洗脱，得到标题化合物(33.5g,53％)为无色液体，为外:内异构体的4:1的混合物。δH(500MHz,CDCl3)4.17-4.02(m,2H),2.14(dd,J 12.7,7.2Hz,1H),2.03(ddd,J 15.8,6.9,3.4Hz,1H),1.93-1.66(m,4H),1.58(s,1H),1.26(qd,J 7.2,2.7Hz,4H),0.86(t,J 3.5Hz,9H),0.01(dd,J 4.4,1.2Hz,6H).
中间体8
3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯
在0℃下经45分钟将TBAF(1M在THF中,236mL)逐滴加入至搅拌的中间体7(33.5g,117.76mmol)在THF(400mL)中的溶液中，然后将混合物在50℃下加热1h。将混合物冷却至室温,并减压浓缩。将残留物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(2x250mL)和盐水(2x250mL)进行洗涤，然后用Na2SO4进行干燥,并减压浓缩，得到标题化合物(18.36g,69％),为橙色油状物。δH(250MHz,CDCl3)4.19-4.01(m,2H),2.26(dd,J 13.0,7.1Hz,1H),2.19-2.08(m,1H),1.94-1.70(m,4H),1.52(s,2H),1.30-1.18(m,3H).
中间体9
外-(1R,5S,6S)-3-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯
在氮气气氛下于0℃向在DCM(450mL)中的中间体8(75％,18.36g,80.9mmol；和60％,5.4g,19mmol)中经1h分批加入戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)(50.9g,120.1mmol)。将反应混合物升温至室温,并搅拌22h，然后用DCM(600mL)稀释。将白色沉淀进行过滤,并用额外的DCM洗涤。过滤后，将黄色液体用饱和碳酸氢钠水溶液(4x200mL)，水(4x200mL)和盐水(3x200mL)进行洗涤，然后用Na2SO4干燥,并在真空中浓缩。将所得的白色固体物通过硅胶色谱法进行纯化(用0-50％在庚烷中的EtOAc中进行洗脱),得到标题化合物(12.5g,74％)。δH(500MHz,CDCl3)(外-异构体)4.13(q,J 7.1Hz,2H),2.66(ddt,J 18.5,3.9,1.6Hz,2H),2.31(d,J 1.8Hz,1H),2.27(d,J 1.7Hz,2H),2.18(td,J 3.4,1.6Hz,2H),1.31-1.23(m,4H).
中间体10
(1S,5S,6R)-3-(三氟甲磺酰氧基)双环[3.1.0]己-2-烯-6-羧酸乙酯
将中间体9(12g,71.4mmol)溶解于干燥的甲苯(240mL)中，然后加入DIPEA(50mL,285.4mmol),并将反应混合物在45℃下加热。搅拌下,经45分钟逐滴加入三氟甲磺酸酐(48mL,285.4mmol)，确保内部反应温度不超过50℃。将混合物于45℃下再搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(750mL)稀释,并用饱和碳酸氢钠水溶液(6x250mL)进行洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(6x150mL)进行萃取,并将合并的有机层用硫酸钠干燥,并在真空中浓缩。将深棕色残留物(～60g)通过硅胶色谱法进行纯化，用0-20％在庚烷中的乙酸乙酯中进行洗脱，得到标题化合物(10.74g,50％),为深橙色液体。δH(250MHz,CDCl3)5.87(d,J 1.7Hz,1H),4.13(q,J 7.1Hz,2H),3.38(q,J 7.1Hz,1H),2.99(ddd,J 18.1,7.1,1.9Hz,1H),2.67(d,J 18.4Hz,1H),2.38(dq,J 7.2,2.4Hz,1H),2.16(td,J 7.1,3.3Hz,1H),1.31-1.19(m,3H).
中间体11
(1S,5S,6R)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)双环[3.1.0]己- 2-烯-6-羧酸乙酯
将中间体10(10.74g,35.8mmol)溶解于1,4-二氧六环(240mL)中,并采用氮气脱气30分钟。加入联硼酸频那醇酯(13.6g,53.70mmol)，乙酸钾(10.5g,107.30mmol)，1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁(0.59g,1.10mmol)和Pd(dppf)Cl2与DCM的配合物(0.88g,1.10mmol)，并在氮气下于90℃下将反应混合物加热18h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(600mL)稀释,并用饱和碳酸氢钠溶液(4x200mL)进行洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(2x200mL)再次萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x200mL)进行洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗制的残留物(～40g)通过硅胶色谱法进行纯化(用0-15％在庚烷中的乙酸乙酯中进行洗脱)得到标题化合物(10g,50％),为黄色固体。δH(250MHz,CDCl3)6.66(d,J 2.0Hz,1H),4.10(q,J 7.1Hz,2H),2.88-2.71(m,1H),2.61(t,J 2.0Hz,1H),2.50(ddt,J 8.0,4.3,1.7Hz,1H),2.26(ddd,J 9.3,3.6,1.7Hz,1H),1.33-1.15(m,16H).
中间体12
6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
将5-溴吡啶-2-胺(20g,115.6mmol)在乙醇(200mL)中的溶液采用1-氯丙-2-酮(18.6mL,231.2mmol)进行处理，分批加入，将反应混合物于回流下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩。将所得的黄色固体再次溶解于DCM(150mL)中,并加入1M氢氧化钠水溶液(150mL)。将两相混合物在常温下搅拌20分钟。将有机相分离,并用盐水(50mL)进行洗涤，然后用Na2SO4干燥,并在真空中浓缩至干燥。将粗制的残留物通过硅胶色谱法进行纯化(用0-100％庚烷中的EtOAc进行洗脱)得到标题化合物(13.75g,53.4％),为白色固体。δH(250MHz,CDCl3)8.18(s,1H),7.41(d,J 9.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.18(d,J 9.5Hz,1H),2.44(s,3H).LCMS m/z 211/213[M+H]+.
中间体13
(3S)-N,N,3-三甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-胺
将(1S)-1-苯乙醇(5.32mL,44.04mmol)溶解于庚烷(50mL)中,并加入TMEDA(14mL,93.37mmol)。将混合物在氮气下冷却至0℃,并经15分钟加入2.5M在己烷(37mL)中的丁基锂。将反应混合物在氮气下于0℃搅拌15分钟，然后使其升至室温,并在氮气下搅拌过夜。将反应混合物于水浴中升温至40℃持续2分钟，然后使其冷却至室温并经15分钟加入DMF(7mL,90.4mmol)。将所得的反应混合物在氮气下搅拌3h，然后小心地用水(50mL)淬灭,并用EtOAc(3x75mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩至干燥。将残留物通过硅胶色谱法进行纯化(用0-40％在庚烷中的EtOAc进行洗脱)得到标题化合物(3.5g,(26.5％)为一无色油状物。δH(500MHz,DMSO-d6)(异构体A):7.38-7.17(m,4H),5.88(s,1H),5.12-5.07(m,1H),2.19(s,6H),1.39(d,J 6.4Hz,3H)；(异构体B):7.38-7.17(m,4H),5.90(d,J 2.9Hz,1H),5.21(qd,J 6.4,2.9Hz,1H),2.16(s,6H),1.37(d,J 6.4Hz,3H).LCMS m/z 178.4[M+H]+.
中间体14
6-溴-2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]- 吡啶
将中间体12(0.9g,4.26mmol)和中间体13(2.5g,9.87mmol)溶解于MeCN(8mL)中,并加入对-甲苯磺酸吡啶鎓(4.3g,17.11mmol)。使反应混合物在微波辐射下于100℃下搅拌90分钟。加入中间体13(1.5g,5.92mmol)和对-甲苯磺酸吡啶鎓(2g,7.96mmol),并将反应混合物在微波辐射下于100℃搅拌60分钟。加入中间体13(1g,3.95mmol),并将反应混合物在微波辐射下于100℃搅拌60分钟。将重复反应的反应混合物合并。将合并的反应混合物在真空中浓缩。将残留物通过硅胶色谱法进行纯化，用0-100％在庚烷中的乙酸乙酯进行梯度进行洗脱。将所得的粗制的深棕色油状物(5.2g)溶解成100mg/mL,并通过HPLC(采用LuxCellulose-4,21.2x250mm,5μm柱；用庚烷/IPA以70/30的比例进行洗脱；没有任何改性剂；流速21mL/分钟)进行纯化。将湿的级分在真空中蒸发至干燥得到标题化合物(2.36g,40.2％)。δH(500MHz,CD3OD)7.81(s,1H),7.44(t,J 8.9Hz,3H),7.36(dd,J 9.5,1.8Hz,1H),7.31(t,J 7.0Hz,1H),6.92(d,J 7.6Hz,1H),6.66(d,J 2.7Hz,1H),5.41(qd,J 6.3,2.8Hz,1H),2.44(s,3H),1.66(d,J 6.4Hz,3H).
中间体15
2-氯-5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基}嘧啶
将中间体14(94％,800mg,2.19mmol)和2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(1.1g,4.57mmol)溶解于1,4-二氧六环(25mL)和DMSO(7mL)中，然后用氮气脱气10分钟。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(80mg,0.11mmol)和三-叔-丁基膦四氟硼酸盐(65mg,0.22mmol),并将反应混合物在氮气下于120℃加热3h。将反应混合物用EtOAc(80mL)稀释，并用水(40mL)和盐水(30mL)进行洗涤。将合并的水层用EtOAc(50mL)再萃取,并将所得的有机层用盐水(20mL)进行洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥,并在真空中浓缩至干燥。将残留物通过硅胶色谱法进行纯化(用0-60％在庚烷中的EtOAc进行洗脱),得到标题化合物(457mg,55.3％),为浅黄色固体。δH(500MHz,CDCl3)8.45(s,2H),7.80(d,J 8.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.45(t,J 7.6Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.29(t,J 7.4Hz,1H),6.90(d,J7.6Hz,1H),6.61(d,J 2.7Hz,1H),5.42(qd,J 6.2,3.2Hz,1H),2.64(s,3H),1.65(d,J6.3Hz,3H).LCMS m/z 377.1[M+H]+.
中间体16
(1S,5S,6R)-3-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]- 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)双环[3.1.0]己-2-烯-6-羧酸乙酯
将中间体15(50mg,0.13mmol)和中间体11(75％,55mg,0.15mmol)溶解于1,4-二氧六环(1mL)中。加入2M碳酸钾在水(200μL)中的溶液,并将混合物用氮气脱气10分钟。加入Pd(PPh3)4(15mg,0.01mmol),并将反应混合物在微波辐射下于120℃搅拌下加热2h。使反应以407mg规模(2批,各203.5mg)重复进行，在微波辐射下于120℃搅拌下加热2h。将反应混合物合并,并用EtOAc(50mL)稀释，然后用水(15mL)和盐水(15mL)进行洗涤。将合并的水层用EtOAc(30mL)再萃取，然后将所得的有机层用盐水(10mL)进行洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥,并在真空中浓缩至干燥。将粗制的残留物(1.1g)通过硅胶色谱法进行纯化(用15-50％在庚烷中的EtOAc进行洗脱)。将所得的粗制物(740mg)通过制备型HPLC进一步纯化得到标题化合物(55.7mg+69.5mg,10.5％+12.4％),为浅棕色固体。δH(500MHz,CD3OD)8.63(d,J 29.9Hz,2H),7.88(s,1H),7.67-7.58(m,2H),7.47(d,J 6.5Hz,2H),7.36-7.30(m,1H),7.14(d,J 1.9Hz,1H),6.96(d,J 7.6Hz,1H),6.76(d,J 2.7Hz,1H),5.43(dd,J 6.3,2.6Hz,1H),4.14(q,J 7.1Hz,2H),3.17(dd,J 18.5,6.6Hz,1H),3.01(d,J 18.5Hz,1H),2.59(dd,J 6.1,2.5Hz,1H),2.46(s,3H),2.37(td,J 6.7,3.3Hz,1H),1.64(d,J 6.3Hz,3H),1.26(t,J 7.1Hz,3H).
中间体17
(1R,5S,6R)-3-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]- 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯
将中间体16(95％,70mg,0.13mmol)和三乙胺(0.022mL,0.16mmol)溶解于乙酸乙酯(5mL),并用N2脱气。将混合物加到钯碳(10％,25mg,0.02mmol)中，用N2脱气,并使其在氢气球下于常温搅拌24h。将反应混合物通过硅藻土垫进行过滤,并用乙酸乙酯(250mL)加以洗涤。将滤液在真空中浓缩得到标题化合物(92mg,78.1％),为棕色固体。δH(500MHz,CD3OD)8.64(s,2H),7.93(s,1H),7.61(d,J 8.7Hz,2H),7.46(d,J 7.3Hz,2H),7.32(t,J 7.1Hz,1H),6.96(d,J 7.5Hz,1H),6.75(s,1H),5.46-5.39(m,1H),4.04(q,J 7.1Hz,2H),3.73(tt,J 8.9,4.1Hz,1H),2.48(d,J 8.9Hz,4H),2.43(s,3H),1.92(s,2H),1.63(d,J 6.3Hz,3H),1.52(t,J 2.9Hz,1H),1.20(t,J 7.1Hz,3H).
中间体18
(3R)-N,N,3-三甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-胺
从(1R)-1-苯乙醇和DMF开始,通过与用于制备中间体13的方法类似的方法进行制备，得到标题化合物(490mg,27％),为橙棕色油状物。LCMS m/z 178.2[M+H]+.
中间体19
6-溴-2-甲基-3-[(3R)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡 啶
从中间体12和中间体18开始,通过与用于制备中间体3的方法类似的方法进行制备，得到标题化合物(155mg,31.8％),为棕色胶状物。δH(500MHz,DMSO-d6)(异构体A):8.05(s,1H),7.56-7.39(m,3H),7.36-7.27(m,2H),7.06(d,J 7.3Hz,1H),6.87(d,J 2.4Hz,1H),5.33(qd,J 6.3,2.8Hz,1H),2.13(s,3H),1.57(d,J 6.4Hz,3H)；(异构体B):7.92(s,1H),7.56-7.39(m,3H),7.36-7.27(m,2H),6.95(d,J 7.5Hz,1H),6.69(d,J 2.6Hz,1H),5.51(qd,J 6.2,2.2Hz,1H),2.27(s,3H),1.49(d,J 6.4Hz,3H).LCMS m/z 343.1[M+H]+.
中间体20至22
下列化合物是通过与用于制备中间体16的方法类似的方法，通过中间体14与合适的硼酸或频哪醇硼酸酯的催化偶联进行制备。
中间体23
[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]硼酸
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(1g,6.32mmol)，吗啉(2.19mL,25.26mmol)和三乙胺(0.9mL,6.32mmol)在乙醇(25mL)中的溶液于20℃下搅拌1h。将水(50mL)缓慢地加入到反应混合物中以形成沉淀，将沉淀通过过滤收集，得到标题化合物(950mg,70％),为膏状固体。δH(250MHz,DMSO-d6)8.63(s,2H),8.05(s,2H),3.68(ddd,J 23.4,5.7,3.9Hz,8H).LCMS m/z210[M+H]+.
中间体24
{2-[(1R,5S)-8-(甲氧羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-5-基}硼酸
(1R,5S)-3-叔-丁氧羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸(9.0g,35.3mmol)悬浮于HCl溶液(2.25M在MeOH中)中,并将反应混合物于回流下加热4h。使反应混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩。向所得的白色固体中加入(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(5.58g,35.2mmol),并将混合物悬浮于EtOH(130mL)中。加入三乙胺(9.90mL,70.5mmol),并将反应混合物于80℃加热5h。使反应混合物冷却至室温，然后加入水(30mL)。将反应混合物浓缩至大约三分之一体积，然后加入更多的水(100mL)。将所得的灰白色固体沉淀过滤,并用水(2x30mL)进行洗涤，得到标题化合物(8.9g,86％),为灰白色粉末。δH(300MHz,DMSO-d6)8.59(2H,s),8.02(2H,s),4.45(2H,dd,J 13.1,3.4Hz),3.62(3H,s),2.98(2H,br d,J 12.4Hz),2.77(1H,s),2.59(2H,br s),1.66-1.63(2H,m),1.38-1.33(2H,m).LCMS m/z 292[M+H]+.
中间体25
[2-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚-1-基)嘧啶-5-基]硼酸
通过与用于制备中间体23的方法类似的方法，通过使1,4-二氮杂环庚-5-酮和(2-氯嘧啶-5-基)硼酸在NMP中反应进行制备，得到标题化合物(296mg,20％),为膏状固体。LCMS m/z 237[M+H]+.
中间体26
4-甲基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌啶- 4-羧酸乙酯
通过与用于制备中间体23的方法类似的方法，采用2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶和4-甲基-哌啶-4-羧酸乙酯进行制备。
中间体27
(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)[2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]甲醇
将2-(2-溴苯基)-1,3-二氧戊环(0.15g,0.63mmol)溶解于THF(3mL)中,并冷却至-78℃。逐滴加入正丁基锂(0.28mL在环己烷中的2.5M溶液，0.70mmol),并将所得的溶液于-78℃搅拌1h。将6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(0.15g,0.63mmol)在THF(3mL)中的溶液于-78℃逐滴加入到反应混合物中。使反应混合物经4h升温至室温，然后用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗制的残留物通过硅胶色谱法进行纯化(用EtOAc:己烷，40-100％进行洗脱),得到标题化合物(138mg,56％),为灰白色固体.δH(300MHz,DMSO-d6)8.50(d,J 1.2Hz,1H),7.67(d,J 7.3Hz,1H),7.55(dd,J 7.5,1.4Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.39-7.34(m,1H),7.31(dd,J 9.5,1.9Hz,1H),6.55(d,J 4.3Hz,1H),6.15(d,J 4.6Hz,1H),5.70(s,1H),3.98-3.75(m,4H),1.93(s,3H).LCMS m/z 389[M+H]+.
中间体28
3-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-1-醇
将中间体27(0.16g,0.42mmol)分散于THF(2mL)中，然后加入2M HCl溶液(2mL,4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液进行中和。将所得的沉淀过滤并干燥,得到标题化合物(111mg,76％),为膏状固体,无需进一步纯化即可直接用于下一步。LCMS m/z 345[M+H]+.
中间体29
6-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
将5-碘吡啶-2-胺(25g,114mmol)和1-氯丙烷-2-酮(18.1mL,227mmol)在乙醇(150mL)中的溶液于80℃搅拌16h。加入额外的1-氯丙烷-2-酮(2.72mL,33.9mmol),并于80℃继续搅拌16h。将混合物冷却至室温,并在真空中除去溶剂。将残留物在DCM和NaOH水溶液(1M)之间进行分配并将各层加以分离。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥,并在真空中除去溶剂。将残留物通过硅胶色谱法(60-100％在庚烷中的EtOAc，随后是40-80％在DCM中的MeCN)进行纯化,得到标题化合物(16.6g,56％),为浅棕色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)8.83(dd,J 1.5,1.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.33(dd,J 9.3,1.6Hz,1H),7.28(d,J 9.3Hz,1H),2.32(d,J 0.7Hz,3H).
中间体30
6-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛
于0-5℃下向中间体29(15g,58.126mmol)在DMF(150mL)中的溶液经15分钟逐滴加入POCl3(14.0mL,23.0g,150mmol)进行处理。有白色固体形成。将混合物在此温度下搅拌1h，然后升温至室温，然后于70℃加热6h，之后冷却至室温并放置过夜。将反应混合物倒入冰/水(200mL)中,并用NaOH水溶液(300mL)进行处理，然后将水层萃取入EtOAc(3x300mL)中。将合并的有机萃取物用水(2x200mL)和盐水(200mL)进行洗涤，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将所得的粗制固体用乙醚研磨,得到标题化合物(11.2g,67％),为淡橙色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)10.01(s,1H),9.63(d,1H,J 0.6Hz),7.87(dd,1H,J 9.2,1.6Hz),7.61(d,1H,J 9.2Hz),2.64(s,3H).LCMS m/z 286.8[M+H]+.
中间体31
1-{2-[(羟基)(6-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]苯基}乙醇
将正丁基锂(6.9mL,2.5M在己烷中)于室温下分两部分(3.45mL逐滴，然后3.45mL一次性)加入到1-苯乙醇(1.22g,10.0mmol)和TMEDA(2.60mL,17.2mmol)在正戊烷(40mL)中的溶液中。将所得的混合物加热至40℃并搅拌过夜。将混合物用正戊烷(40mL)稀释,并冷却至-78℃，然后分小份加入作为固体的中间体30(2.0g,7.0mmol)。将混合物于-78℃下搅拌15分钟，然后升温至室温。5h后，将混合物倒到水上,并用EtOAc萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将所得的黄色的油状物通过快速色谱法(10％在DCM中的MeOH)进行纯化。将产物级分浓缩，并将油状残留物与Et2O一次共蒸发，得到标题化合物(1.30g,82％),为淡黄色固体。LCMS m/z 409[M+H]+.
中间体32
1-{2-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]-3-甲氧-苯基}乙醇
从6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛和1-(3-甲氧苯基)乙醇开始,通过与用于制备中间体31的方法类似的方法进行制备,得到标题化合物(31％产率)。LCMS m/z393.0[M+H]+.
中间体33
2-{2-[(羟基)(6-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]苯基}丙-2-醇
将正丁基锂溶液(2.5M,8.8mL,22mmol)于-78℃下加入到α,α-二甲基苄醇(1.5g,11mmol)在无水甲苯(12mL)中的溶液中。将混合物搅拌过夜，使温度缓慢上升。将混浊溶液再次冷却至-78℃,并逐滴加入中间体30(2.5g,8.74mmol)在甲苯(20mL)中的溶液。将混合物搅拌4h，缓慢升温至室温。将反应混合物倒入到冰/饱和氯化铵水溶液中，然后萃取入EtOAc中。将有机萃取物进行干燥(MgSO4),并浓缩。将粗制的残留物通过硅胶色谱法(EtOAc)进行纯化。将所得物质通过IPA进行结晶并过滤，然后用醚/己烷洗涤并进行干燥，得到标题化合物(0.44g,12％),为淡粉色结晶状固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.75(s,1H),7.61(m,1H),7.38(m,2H),7.28(m,3H),7.13(d,J 5.6Hz,1H),5.90(d,J 5.6Hz,1H),5.16(s,1H),1.76(s,3H),1.56(s,3H),1.34(s,3H).LCMS m/z 423[M+H]+.
中间体34
1-溴-2-[2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基]苯
于0℃下向1-(2-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇(1.00g,3.92mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，0.165g,4.13mmol)。将混合物搅拌30分钟后,逐滴加入2-甲氧基乙氧基-甲基氯(0.862g,5.88mmol,0.790mL)。20分钟后，使反应混合物升温至室温。3h后，将反应混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间进行分配。将水层萃取入EtOAc(20mL)中。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将所得的粗制物通过硅胶色谱法进行纯化(用己烷到25％EtOAc进行洗脱),得到标题化合物(1.02g,76％),为m,2H),7.40(td,1H,J 7.6,1.1Hz),7.28(m,1H),5.66(q,1H,J 6.5Hz),4.87(d,1H,J 6.9Hz),4.69(d,1H,J 6.9Hz),3.82(m,1H),3.53(m,3H),3.38(s,3H).
中间体35
(6-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基){2-[2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基- 甲氧基)乙基]苯基}甲醇
于-78℃下向中间体34(0.35g,1.0mmol)在THF(4mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M,0.51mL,1.3mmol)。将混合物在此温度下搅拌15分钟后,逐滴加入中间体30(0.29g,1.0mmol)在THF(4mL)中的溶液。将混合物搅拌20分钟，然后使其升温至室温并再搅拌3h。将反应混合物通过在EtOAc(30mL)和饱和的NH4Cl水溶液(30mL)之间进行分配而淬灭。将有机层分离，用水(10mL)和盐水(10mL)进行洗涤，然后进行干燥(Na2SO4)并过滤。在真空中除去溶剂。将所得的粗制油状物通过硅胶色谱法进行纯化，用从己烷到EtOAc进行洗脱，得到标题化合物(0.052g,9.3％)为澄清的油状物。LCMS m/z 551.0[M+H]+.
中间体36
3-羟基异二氢吲哚-1-酮
根据文献方法(Beilstein J.Org.Chem.,2012,8,192-200)进行制备。将邻苯二酰亚胺(5g,33.9mmol)溶解于MeOH(85mL)和THF(175mL)中,然后冷却至0℃。经10分钟分批加入硼氢化钠(1.3g,34mmol)，然后将反应混合物于0℃下再搅拌30分钟。将反应混合物用水淬灭,并用EtOAc萃取，然后将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物通过EtOH:水(1:1)重结晶进行纯化,得到标题化合物(2g,39％),为无色晶体。
中间体37
3-羟基-2-甲基异二氢吲哚-1-酮
根据文献方法(Beilstein J.Org.Chem.,2012,8,192-200)进行制备。将N-甲基邻苯二酰亚胺(5g,30.4mmol)溶解于MeOH(85mL)和THF(175mL)中，然后冷却至0℃。经10分钟分批加入硼氢化钠(1.15g,30mmol)，然后将反应混合物于0℃下再搅拌30分钟。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取，然后将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物(3.64g,73％),为白色固体。
中间体38
(3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-醇
从(1S)-1-苯乙醇开始,通过与用于制备中间体4的方法类似的方法进行制备。
中间体39
6-溴-7-氟-2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并-[1,2- a]吡啶
标题化合物可以从中间体1和中间体38开始,通过与用于制备中间体3的方法类似的方法进行制备。
中间体40
3-羟基-3-甲基异二氢吲哚-1-酮
根据Synth.Commun.,2004,34,853-861.中描述的方法进行制备。
将邻苯二酰亚胺(2g,13.5mmol)溶解于DCM(140mL)中,并冷却至0℃。经5分钟逐滴加入甲基碘化镁(13.5mL,40.3mmol)并将反应混合物于0℃再搅拌3h。加入甲基碘化镁(4.5mL,13.5mmol),并使反应混合物升温至室温过夜。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液进行淬灭，然后用DCM进行萃取。将有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物(2.19g,99％),为白色固体。
中间体41
3-甲基异二氢吲哚-1-酮
根据Synth.Commun.,2004,34,853-861.中描述的方法进行制备。
将中间体40(1.5g,9.2mmol)溶解于DCM(100mL)中并冷却至-15℃。加入三乙基硅烷(15mL,92mmol)，随后加入三氟化硼乙醚配合物(3.5mL,27mmol)，并使反应混合物升温至室温过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭，然后用DCM进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物通过硅胶色谱法进行纯化(20-90％EtOAc:己烷),得到标题化合物(0.67g,50％),为灰白色固体。
中间体42
1-甲基-3-氧代异二氢吲哚-2-羧酸叔-丁酯
将中间体41(0.67g,4.5mmol)悬浮在DCM(60mL)中。加入三乙胺(0.64mL,4.5mmol)，随后加入二碳酸二叔丁酯(2.0g,9.1mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(0.56g,4.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。将残留物通过硅胶色谱法进行纯化(0-20％EtOAc:己烷),得到标题化合物(1.01g,90％),为无色油状物。δH(300MHz,CDCl3)7.76-7.54(m,3H),7.54(t,J 7.1Hz,1H),5.09(q,J 6.5Hz,1H),1.55(d,J 6.5Hz,3H),1.53(s,9H).
中间体43
1-羟基-3-甲基异二氢吲哚-2-羧酸叔-丁酯
将中间体42(0.49g,1.8mmol)溶解于THF(10mL)中并冷却至-78℃。逐滴加入二异丁基氢化铝(2.7mL在THF中的1M溶液，2.7mmol),并使反应混合物缓慢升温至室温过夜。加入饱和的乙酸钠水溶液(10mL)。将混合物搅拌10分钟，然后加入乙醚和饱和氯化铵水溶液(3:1,35mL)的混合物。将混合物搅拌15分钟。将各相加以分离,并将水层用乙醚进行萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物通过硅胶色谱法进行纯化(0-20％EtOAc:己烷),得到标题化合物(0.26g,46％)，非对映异构体的混合物，为粉色固体。δH(300MHz,CDCl3)7.39-7.30(m,4H),6.27-6.00(m,2H),4.90-4.74(m,1H),1.48-1.46(m,12H).
中间体44
1-甲氧-3-甲基异二氢吲哚-2-羧酸叔-丁酯
将中间体43(0.79g,2.5mmol)溶解于MeOH(15mL)中。加入对-甲苯磺酸吡啶鎓(0.06g,0.25mmol)并将反应混合物于室温下搅拌3h。加入三乙胺(0.16mL,1.1mmol)并将反应混合物减压浓缩得到标题化合物(0.67g,99％)为一棕色油状物。δH(300MHz,CDCl3)7.48-7.33(m,4H),6.13(br s,1H),4.85(q,J 6.2Hz,1H),3.26(s,3H),1.47-1.44(m,12H).
中间体45
(1R,3R)-1-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基异二氢吲哚-2-羧酸 叔-丁酯和(1S,3S)-1-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基异二氢吲哚-2-羧 酸叔-丁酯
将中间体44(0.84g,3.2mmol)和6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.28g,1.3mmol)溶解于乙腈(10mL)。加入对-甲苯磺酸吡啶鎓(1.33g,5.31mmol),并将反应混合物于80℃加热72h。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层减压浓缩。将残留物通过硅胶色谱法进行纯化(0-100％EtOAc:己烷)。通过制备型HPLC进一步纯化得到标题化合物(30mg,5％),为灰白色固体。δH(300MHz,CDCl3)7.48-7.38(m,3H),7.32-7.24(m,2H),6.92(d,J 7.8Hz,1H),6.67(br s,1H),5.09(q,J 6.3Hz,1H),1.98(s,3H),1.57-1.53(m,3H),1.29(br s,9H).
中间体46
(1S,3R)-1-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基异二氢吲哚-2-羧酸 叔-丁酯和(1R,3S)-1-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基异二氢吲哚-2-羧 酸叔-丁酯
通过制备型HPLC对所述关于中间体45的反应的残留物进行纯化得到标题化合物(80mg,14％),为灰白色固体。δH(300MHz,CDCl3)7.49-7.22(m,5H),6.97-6.94(m,1H),6.76(br s,1H),5.30-5.14(m,1H),1.71(s,3H),1.57-1.53(m,3H),0.83(s,9H).
中间体47
7-氟-2-甲基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶
从中间体1和4-(甲磺酰基)苯硼酸开始,通过与用于制备中间体16的方法类似的方法进行制备得到标题化合物(2.0g,54％),为棕褐色粉末。δH(d6-DMSO)8.82(d,J 7.7Hz,1H),8.05(d,J 8.4Hz,2H),7.85(d,J 9.9Hz,2H),7.70(s,1H),7.47(d,J 11.7Hz,1H),3.28(s,3H),2.34(s,3H).
中间体48
4-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2- a]-吡啶-6-基}嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-羧酸乙酯
从中间体14和4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]环己-3-烯-1-羧酸乙酯开始,通过与用于制备中间体16的方法类似的方法进行制备,得到标题化合物(654mg,76％),为白色固体。δH(500MHz,CD3OD)8.61(s,2H),7.89(s,1H),7.64(s,2H),7.48(d,J 6.6Hz,2H),7.35-7.30(m,1H),7.29(s,1H),6.97(d,J 7.5Hz,1H),6.76(d,J 2.5Hz,1H),5.44(dd,J 6.3,2.6Hz,1H),4.17(q,J 6.9Hz,2H),2.77(s,1H),2.72-2.63(m,1H),2.61-2.49(m,3H),2.47(s,3H),2.18(dd,J 8.6,4.4Hz,1H),1.87-1.77(m,1H),1.65(d,J 6.4Hz,3H),1.27(t,J 7.1Hz,3H).
中间体49
4-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2- a]-吡啶-6-基}嘧啶-2-基)环己烷-1-羧酸乙酯
从中间体48开始,通过与用于制备中间体17的方法类似的方法进行制备,得到标题化合物(516mg,79％),为黄色油状物。δH(500MHz,CD3OD)8.64(s,2H),7.90(s,1H),7.67-7.59(m,2H),7.47(d,J 6.8Hz,2H),7.36-7.28(m,1H),6.96(d,J 7.5Hz,1H),6.75(d,J2.6Hz,1H),5.43(dd,J 6.3,2.6Hz,1H),4.16(dt,J 13.4,6.9Hz,2H),3.02-2.84(m,1H),2.71-2.64(m,1H),2.45(s,3H),2.20-2.04(m,3H),2.00-1.82(m,3H),1.72(ddd,J 13.2,9.8,4.2Hz,2H),1.64(d,J 6.3Hz,3H),1.27(td,J 7.1,3.1Hz,3H).
中间体50
6-溴-2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡 嗪
从中间体38和6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪开始,通过与用于制备中间体3的方法类似的方法进行制备,得到标题化合物(100mg,21％),为黄色胶状物。LCMS m/z 344[M+H]+.
中间体51
6-溴-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛
于室温下向6-溴-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4.0g,17mmol)在DMF(50.0mL,645mmol)中的溶液中逐滴加入DMF(50.0mL,645mmol)。将混合物于70℃加热3h。将反应混合物在冰/水(300mL)和EtOAc(300mL)之间进行分配。将有机相加以分离,并将水相萃取入EtOAc(50mL)中。将合并的有机相用水(3x50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(3.8g,85％),为白色固体。LCMS m/z 269[M+H]+.
中间体52
[6-溴-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基][2-(四氢吡喃-2-基氧基甲基) 苯基]甲醇
将2-[(2-溴苯基)甲氧基]四氢吡喃(0.5g,1.8mmol)和镁(0.054g,2.2mmol)在THF(4mL)中的混合物于75℃下加热2h。将混合物在冰浴中冷却,并用中间体51(0.42g,1.5608mmol)在THF(10mL)中的溶液加以处理。将混合物在EtOAc(50mL)和饱和的NH4Cl水溶液(40mL)之间进行分配。将有机层加以分离,并将水层再次萃取入EtOAc(10mL)中。将合并的有机层用盐水(5mL)进行洗涤，干燥并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶色谱法进行纯化(0-100％EtOAc:己烷),得到标题化合物(641mg,89％),为澄清的油状物。LCMS m/z 463[M+H]+.
实施例1
2-{5-[7-氟-2-甲基-3-(3H-螺[2-苯并呋喃-1,1′-环丙]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
将中间体3(160mg,0.43mmol)和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(170mg,0.64mmol)溶解于1,4-二氧六环(3mL)中,并加入2M在水(750μL)中的碳酸钠。将所得的混合物用氮气脱气5分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(20mg,0.02mmol),并将反应混合物在一密封管里于105℃下加热1h。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释,并用水(3mL)洗涤。将水层用EtOAc(3mL)再次萃取，然后将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩至干燥。将粗制的残留物(250mg)通过硅胶色谱法进行纯化,用0-5％在DCM中的MeOH进行洗脱。将所得的粗制物(200mg)采用制备型HPLC进一步纯化得到标题化合物(77.8mg,42.2％),为灰白色固体。δH(500MHz,CDCl3)8.60(d,J 1.5Hz,2H),7.74(d,J7.2Hz,1H),7.39(t,J 7.6Hz,1H),7.33(d,J 10.7Hz,1H),7.26(t,J 7.5Hz,1H),6.95(d,J8.2Hz,2H),6.82(s,1H),4.49(s,1H),2.58(s,3H),1.63(s,6H),1.51(ddd,J 11.6,7.4,5.7Hz,1H),1.36(ddd,J 11.4,7.5,5.8Hz,1H),1.17(ddd,J 11.0,7.3,5.9Hz,1H),1.04(ddd,J 11.0,7.5,5.7Hz,1H).LCMS m/z 431.1[M+H]+.
实施例2
2-(5-{3-[(1S,3R)-3-乙基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-7-氟-2-甲基咪唑并[1, 2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇
从实施例1中描述的过程进行分离，得到标题化合物(4mg,2.4％),为灰白色固体。δH(500MHz,CDCl3)8.53(d,J 1.2Hz,2H),7.60(d,J 7.2Hz,1H),7.43(t,J 7.5Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.29(t,J 7.5Hz,1H),6.91(d,J 7.5Hz,1H),6.55(d,J 2.9Hz,1H),5.22(dt,J7.0,3.2Hz,1H),4.48(s,1H),2.54(s,3H),2.17(dqd,J 14.9,7.4,3.7Hz,1H),1.81(dp,J14.7,7.4Hz,1H),1.61(s,6H),1.08(t,J 7.4Hz,3H).LCMS m/z 433.2[M+H]+.
实施例3
2-(5-{3-[(1S,3S)-3-乙基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-7-氟-2-甲基咪唑并[1, 2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇
从实施例1中描述的过程进行分离，得到标题化合物(11.5mg,6.4％),为灰白色固体。δH(500MHz,CDCl3)8.55(d,J 1.4Hz,2H),7.47(d,J 7.2Hz,1H),7.43(t,J 7.5Hz,1H),7.36(d,J 7.5Hz,1H),7.34(d,J 10.7Hz,1H),7.30(t,J 7.4Hz,1H),6.97(d,J 7.6Hz,1H),6.71(d,J 2.6Hz,1H),5.42(ddd,J 7.1,4.0,2.8Hz,1H),4.48(s,1H),2.55(s,3H),1.99-1.91(m,1H),1.87(dq,J 14.4,7.3Hz,1H),1.62(s,6H),1.07(t,J 7.4Hz,3H).LCMS m/z＝433.2[M+H]+.
实施例4
2-(5-{7-氟-2-甲基-3-[(3R)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇
将中间体5(146.3mg,0.41mmol)和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(130mg,0.49mmol)溶解于1,4-二氧六环(5mL)中,并加入2M在水(0.6mL)中的碳酸钠。将所得的混合物用氮气脱气10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol),并将反应混合物在微波辐射下于100℃加热15分钟。将反应混合物在真空下浓缩，然后用EtOAc(25mL)稀释，并用NaHCO3水溶液(15mL)，水(20mL)和盐水(5mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶色谱法进行纯化,用0-10％在DCM中的MeOH进行洗脱。将粗制物采用制备型HPLC进行进一步纯化得到标题化合物(56.5mg,33.3％),为棕色胶状物。δH(500MHz,CD3OD)8.69(d,J 15.0Hz,2H),7.85(dd,J 7.0,5.0Hz,1H),7.47-7.28(m,4H),7.02(dd,J 47.7,7.5Hz,1H),6.92-6.68(m,1H),5.63-5.36(m,1H),2.36(d,J 43.6Hz,3H),1.58(dd,J 21.7,5.3Hz,9H).LCMS m/z 419.5[M+H]+.
实施例5
(1R,5S,6R)-3-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]咪 唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸钾
将中间体17(92mg,0.19mmol)溶解于乙醇(3mL)中,并加入1M在水(0.19mL)中的KOH。将混合物于70℃下搅拌24h。加入1M在水(0.02mL)中的KOH,并将混合物于70℃下再搅拌4h。将混合物在真空中浓缩,并采用制备型HPLC进行纯化,得到标题化合物(20.3mg(21.6％),为棕色胶状物。δH(500MHz,CD3OD)8.60(s,2H),7.88(s,1H),7.63(t,J 7.8Hz,2H),7.47(d,J 7.0Hz,2H),7.32(t,J 7.1Hz,1H),6.95(d,J 7.5Hz,1H),6.75(d,J 2.4Hz,1H),5.42(qd,J 6.1,2.6Hz,1H),3.10(ddd,J 18.4,10.5,7.9Hz,1H),2.44(s,3H),2.29-2.16(m,4H),1.86(s,2H),1.63(d,J 6.3Hz,3H),1.53(t,J 2.9Hz,1H).LCMS m/z 468.2[M+H]+.
实施例6
2-甲基-3-[(1S,3R)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]-6-[4-(甲磺酰基)-苯 基]咪唑并[1,2-a]吡啶
从中间体19和[4-(甲磺酰基)苯基]硼酸开始,通过与用于制备实施例1的方法类似的方法进行制备，得到标题化合物(26mg,13.8％),为浅黄色固体。δH(500MHz,CDCl3)7.94(d,J 8.2Hz,2H),7.69-7.62(m,2H),7.46-7.34(m,6H),7.31(t,J 7.4Hz,1H),7.02(d,J7.5Hz,1H),6.79(s,1H),5.65-5.54(m,1H),3.07(s,3H),2.51(s,3H),1.61(d,J 6.4Hz,3H).LCMS m/z 419.0[M+H]+.
实施例7
2-甲基-3-[(1R,3R)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]-6-[4-(甲磺酰基)-苯 基]咪唑并[1,2-a]吡啶
从中间体19和[4-(甲磺酰基)苯基]硼酸开始,通过与用于制备实施例1的方法类似的方法进行制备，得到标题化合物(33mg,17.5％),为浅黄色固体。δH(500MHz,CDCl3)7.92(d,J 8.2Hz,2H),7.75-7.69(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.39-7.33(m,3H),7.29(t,J7.4Hz,1H),6.93(d,J 7.5Hz,1H),6.62(s,1H),5.47-5.39(m,1H),3.07(s,3H),2.59(s,3H),1.65(d,J 6.4Hz,3H).LCMS m/z 419.0[M+H]+.
实施例8
2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]-6-[2-(哌嗪-1-基)- 嘧啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
将中间体20(230mg,0.44mmol)悬浮于4M在1,4-二氧六环(4mL)中的HCl中,并于常温下搅拌90分钟，然后在真空中浓缩至干燥。将所得的粗制物用制备型HPLC进行纯化,得到标题化合物(26.2mg,13.5％),为白色固体。δH(500MHz,CD3OD)8.31(s,2H),7.73(s,1H),7.59(d,J 9.3Hz,1H),7.51(dd,J 9.3,1.5Hz,1H),7.45(d,J 7.0Hz,2H),7.33-7.28(m,1H),6.94(d,J 7.5Hz,1H),6.73(d,J 2.5Hz,1H),5.42(dd,J 6.3,2.7Hz,1H),4.13-4.06(m,4H),3.30-3.26(m,4H),2.46(s,3H),1.63(d,J 6.3Hz,3H).LCMS m/z 427.1[M+H]+.
实施例9
2-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2- a]-吡啶-6-基}吡啶-2-基)丙-2-醇
将中间体21(140mg,0.3mmol)溶解于THF(2mL)中。加入在THF(1M,0.59mL)中的TBAF,并将反应混合物于常温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将所得的深黄色的残留物分散于DCM(20mL)中，然后依次用饱和的NaHCO3水溶液(15mL)和盐水(15mL)进行洗涤。将有机层收集，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗制的残留物通过硅胶色谱法进行纯化，用DCM:MeOH(1:0至9:1)进行洗脱。将所得的黄色的胶状物用乙醚研磨,得到标题化合物(43mg,36％),为灰白色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.50(d,J 2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.78(dd,J8.3,2.3Hz,1H),7.69(d,J 8.2Hz,1H),7.64(d,J 9.3Hz,1H),7.59(dd,J 9.3,1.7Hz,1H),7.49(d,J 7.5Hz,1H),7.44(t,J 7.4Hz,1H),7.30(t,J 7.3Hz,1H),6.97(d,J 7.5Hz,1H),6.79(d,J 2.4Hz,1H),5.36(dd,J 6.3,2.6Hz,1H),5.26(s,1H),2.30(s,3H),1.58(d,J6.3Hz,3H),1.45(s,7H).LCMS m/z 400.2[M+H]+.
实施例10
2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]-6-[6-(哌嗪-1-基)- 吡啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
将中间体22(70mg,0.13mmol)分散于4M在1,4-二氧六环(0.33mL)中的氯化氢中。将反应混合物在常温下搅拌过夜。所得的沉淀通过过滤收集。将残留物溶于DCM(20mL)和饱和的NaHCO3水溶液(15mL)中。将有机层收集,并用Na2SO4干燥,然后在真空中除去溶剂。将所得的黄色的胶状物用乙醚研磨,得到标题化合物(25mg,44％),为米黄色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)8.08(d,J 2.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.57(d,J 9.3Hz,1H),7.53-7.47(m,3H),7.44(t,J 7.4Hz,1H),7.30(t,J 7.4Hz,1H),6.94(d,J 7.5Hz,1H),6.85(d,J 8.9Hz,1H),6.74(d,J 2.5Hz,1H),5.35(qd,J 5.8,2.2Hz,1H),3.48-3.43(m,4H),2.83-2.77(m,4H),2.33(s,3H),1.58(d,J 6.3Hz,3H).LCMS m/z 426.2[M+H]+.
实施例11
6-溴-2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡 啶
将中间体12(0.9g,4.26mmol)和中间体13(70％,2.5g,9.87mmol)溶解于MeCN(8mL)中,并加入对-甲苯磺酸吡啶鎓(4.3g,17.11mmol)。将反应混合物在微波辐射下于100℃搅拌90分钟。加入中间体13(70％,1.5g,5.92mmol)和对-甲苯磺酸吡啶鎓(2g,7.96mmol),并将反应混合物在微波辐射下于100℃搅拌60分钟。加入中间体13(70％,1g,3.95mmol),并将反应混合物在微波辐射下于100℃搅拌60分钟。将反应混合物与之前的几批合并。将合并的反应混合物在真空下浓缩。将所得的深棕色油状物通过硅胶色谱法进行纯化，用0-100％在庚烷中的乙酸乙酯进行洗脱，得到标题化合物(5.2g,88.8％),为深棕色油状物。δH(500MHz,CD3OD)7.84-7.79(m,2H),7.47-7.40(m,6H),7.37-7.28(m,4H),7.02(d,J 7.6Hz,1H),6.92(d,J 7.6Hz,1H),6.82(d,J 2.4Hz,1H),6.65(d,J 2.6Hz,1H),5.59(dd,J 6.4,2.5Hz,1H),5.40(dd,J 6.3,2.7Hz,1H),2.44(s,3H),2.33(s,3H),1.66(d,J 6.4Hz,3H),1.57(d,J 6.4Hz,3H).LCMS m/z 345[M+H]+.
实施例12至19
下列化合物是通过与用于制备实施例1的方法类似的方法进行制备，通过适当的起始物质与合适的硼酸或频哪醇硼酸酯的催化偶联而得。可适用的话，手性的HPLC用于异构体分离。
实施例20
(1R,5S)-3-(5-{2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1, 2-a]-吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸
将实施例19(173mg,0.34mmol)溶解于THF(10mL)和水(5mL)中。加入氢氧化锂一水合物(55mg,1.31mmol),并将混合物于室温搅拌18h。将混合物分散于水和乙酸乙酯之间,并将各相进行分离。用2M的HCl水溶液将水层酸化至pH 3-4，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,并用Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩，得到标题化合物(140mg,83％),为灰白色固体，为1:1非对映异构体的混合物。δH(300MHz,DMSO-d6)12.10(s,1H),8.45(s,1H),8.36(s,1H),7.98(s,0.5H),7.89(s,0.5H),7.63-7.39(m,4H),7.30(d,J 7.4Hz,1H),7.07(d,J7.5Hz,0.5H),6.97-6.93(m,1H),6.76(d,J 2.6Hz,0.5H),5.59-5.56(m,0.5H),5.36-5.33(m,0.5H),4.43-4.35(m,2H),3.01(d,J 13.0Hz,2H),2.67(d,J 3.0Hz,1H),2.59(br s,2H),2.28(s,1.5H),2.18(s,1.5H),1.70-1.66(m,2H),1.56(d,J 6.3Hz,1.5H),1.51(d,J6.3Hz,1.5H),1.38-1.36(m,2H).LCMS m/z 497[M+H]+.
实施例21
(1R,5S)-3-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸
通过制备型HPLC对实施例20进行纯化,得到标题化合物(8mg,5％),为白色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)8.62(s,2H),8.60(s,1H),8.21(dd,J 9.4,1.3Hz,1H),8.01(d,J9.4Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.38-7.33(m,1H),7.17(d,J 7.5Hz,1H),6.93-6.92(m,1H),5.43-5.37(m,1H),4.46-4.40(m,2H),3.04(d,J 12.2Hz,2H),2.69(s,1H),2.60(br s,2H),2.28(s,3H),1.70-1.67(m,2H),1.57(d,J 6.3Hz,3H),1.36(d,J 7.5Hz,2H).LCMS m/z 497[M+H]+.
实施例22
(1R,5S)-3-(5-{2-甲基-3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸
通过制备型HPLC对实施例20进行纯化,得到标题化合物(13mg,8％),为白色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)8.54(s,2H),8.48(s,1H),8.19(dd,J 9.6,0.9Hz,1H),8.03(d,J9.4Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),7.39-7.34(m,1H),7.26(d,J 7.5Hz,1H),7.09(d,J 2.2Hz,1H),5.65-5.58(m,1H),4.46(dd,J 13.1,3.4Hz,2H),3.05(d,J 12.0Hz,2H),2.70(s,1H),2.61(br s,2H),2.16(s,3H),1.70-1.68(m,2H),1.52(d,J 6.3Hz,3H),1.37(d,J 7.7Hz,2H).LCMS m/z 497[M+H]+.
实施例23
2-(5-{7-氟-2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇
从中间体39和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇开始,通过与用于制备实施例1的方法类似的方法进行制备，得到标题化合物(62mg,89％),为灰白色固体，为1:1非对映异构体的混合物。δH(300MHz,DMSO-d6)8.79(d,J1.6Hz,1H),8.75(d,J 1.5Hz,1H),8.19(d,J 7.3Hz,0.5H),8.12(d,J 7.5Hz,0.5H),7.56-7.51(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.27-7.22(m,1H),7.04(d,J 7.4Hz,0.5H),6.94(d,J7.4Hz,0.5H),6.86(d,J 2.1Hz,0.5H),6.70(d,J 2.4Hz,0.5H),5.49-5.44(m,0.5H),5.28-5.22(m,0.5H),5.07(s,0.5H),5.07(s,0.5H),2.11(s,1.5H),2.00(s,1.5H),1.47-1.45(m,7.5H),1.42(d,J 6.4Hz,1.5H).LCMS m/z 419[M+H]+.
实施例24
3-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3H-异苯并呋喃-1-酮
将中间体28(39mg,0.11mmol)，4-甲基吗啉N-氧化物(30mg,0.26mmol)和分子筛溶解于DCM(0.5mL)中。加入TPAP(2mg,0.01mmol),并将反应混合物于室温下搅拌1h。将反应混合物用EtOAc稀释并过滤，然后将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶色谱法进行纯化(EtOAc:己烷50-100％),得到标题化合物(5mg,13％),为白色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)8.62(s,1H),8.04(d,J 7.6Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.76(t,J 7.5Hz,1H),7.65(dd,J7.6,0.7Hz,1H),7.57(dd,J 9.5,0.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.47(dd,J 9.5,1.8Hz,1H),1.81(s,3H).LCMS m/z 343[M+H]+.
实施例25
3-(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-1-基)-6-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
将盐酸水溶液(4N,4mL)加入到中间体33(0.44g,1.0mmol)在1,4-二氧六环(8mL)中的溶液/悬浮液中。将反应混合物搅拌过夜，然后倒入到冰和稀的NaOH水溶液的混合物中,并用EtOAc萃取一次。将有机萃取物用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，然后通过硅胶色谱法进行纯化(用EtOAc-己烷，3:2，然后1:1洗脱)。将残留物在乙醚中研磨并过滤，然后用乙醚洗涤,并进行干燥，得到标题化合物(0.256g,61％),为灰白色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)8.00(s,1H),7.44(m,2H),7.36(m,2H),7.28(m,1H),6.92(m,1H),6.75(s,1H),2.27(s,3H),1.63(s,3H),1.52(s,3H).LCMS m/z 405[M+H]+.
实施例26
3-(1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)-6-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
于-78℃下将在己烷(2.5M,3.5mL,8.75mmol)中的正丁基锂溶液加入至苄醇(0.43mL,4.2mmol)在无水甲苯中(8mL)的溶液中,并搅拌过夜。将反应混合物再次冷却至-78℃并逐步地加入中间体30(1g,3.5mmol)在甲苯(8mL)中的溶液,并使其搅拌4h，使温度缓慢上升至室温。将反应混合物倒入到冰/饱和的NH4Cl水溶液中，然后用EtOAc萃取。将有机层进行干燥(MgSO4)，浓缩并通过硅胶色谱法(EtOAc)进行纯化。将残留物悬浮于1,4-二氧六环(4mL)中,并加入4N HCl/1,4-二氧六环(4mL)。将反应混合物搅拌过夜，然后于50℃2h。将反应混合物通过旋转蒸发进行浓缩，然后加入冰-水。将混合物用1N NaOH水溶液进行碱化，然后用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，然后浓缩并通过硅胶色谱法进行纯化(EtOAc-己烷,3:1)。将残留物从乙醚中结晶并过滤，然后用乙醚洗涤并进行干燥，得到标题化合物(60mg,5％),为灰白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)7.99(t,J 1.3Hz,1H),7.50(m,1H),7.41(m,1H),7.38(m,2H),7.30(m,1H),7.01(d,J 7.5Hz,1H),6.77(s,1H),5.25(m,1H),5.13(m,1H),2.21(s,3H).LCMS m/z 377[M+H]+.
实施例27
6-碘-2-甲基-3-{螺[1H-异苯并呋喃-3,1′-环丙烷]-1-基}咪唑并[1,2-a]-吡啶
将正丁基锂在己烷(2.5M,4.5mL,11.25mmol)中的溶液于-78℃,加入至1-苯基环丙醇(0.6g,4.48mmol)在无水甲苯(8mL)中的溶液中,并搅拌过夜，使温度缓慢上升。将反应混合物再次冷却至-78℃,并将中间体30(1g,3.5mmol)在甲苯中(8mL)的溶液逐步地加入,并使其搅拌6h。将反应混合物倒入冰/饱和的NH4Cl水溶液中，然后用EtOAc萃取。将有机萃取物进行干燥(MgSO4)并浓缩。将粗制的残留物溶解于1,4-二氧六环(8mL)中,并加入4NHCl/1,4-二氧六环(6mL)。将溶液搅拌过夜，然后于50℃2h。将反应混合物通过旋转蒸发进行浓缩，然后加入冰/饱和的NH4Cl水溶液,并将残留物用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗制的将残留物通过硅胶色谱法进行纯化(EtOAc-己烷；2:1,然后5:2)。将此物质通过HPLC进一步纯化得到标题化合物(3mg,0.2％),为灰白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.16(s,1H),7.38(m,3H),7.28(m,1H),7.14(m,1H),7.02(m,1H),6.94(s,1H),2.31(s,3H),1.39(m,1H),1.25(m,2H),1.10(m,1H).LCMS m/z 403[M+H]+.
实施例28
6-碘-2-甲基-3-(3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
将中间体31(1.3g,2.62mmol)溶解于1,4-二氧六环(80mL)中,并加入水(4mL)。加入HCl(25mL,4N在1,4-二氧六环中),并将所得的混合物于室温搅拌18h。将粗制的混合物在真空中浓缩,并将残留物在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间进行分配。将各层分离,并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥,并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶色谱法进行纯化(80％在庚烷中的EtOAc),得到标题化合物(640mg,59％),为淡黄色固体。δH(300MHz,DMSO-d6；1:1非对映异构体的混合物)8.12-8.07(m,1H),7.97(s,1H),7.50-7.26(m,10H),7.06(d,J 7.5Hz,1H),6.94(d,J 7.5Hz,1H),6.86(d,J 2.4Hz,1H),6.68(d,J 2.6Hz,1H),5.55-5.45(m,1H),5.39-5.29(m,1H),2.30(s,3H),2.13(s,3H),1.58(d,J 6.3Hz,3H),1.50(d,J 6.3Hz,3H).LCMS m/z 391.0[M+H]+.
实施例29和30
下列化合物是通过通过与用于制备实施例11的方法类似的方法进行制备的，通过适当的起始物质，在对-甲苯磺酸吡啶鎓的存在下于MeCN中进行反应。
实施例31
6-碘-2-甲基-3-[3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡 啶
向中间体35(0.052g,0.095mmol)在1,4-二氧六环(1mL)中的溶液中加入HCl(4M水溶液，1mL，4mmol),并将混合物于室温下搅拌。加入额外的HCl(4M水溶液，0.25mL,1mmol),并继续搅拌过夜。将反应混合物通过加入饱和的Na2CO3水溶液进行淬灭,并将有机层萃取入EtOAc(两个10mL的等份)中。将合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后进行干燥(Na2CO3)和过滤。在真空中除去溶剂。将所得的粗制的棕色油状物通过制备型HPLC进行纯化得到标题化合物(4mg,9％),为非对映异构体的混合物。δH(300MHz,DMSO-d6)8.13(m,1H),7.49(m,5H),7.18(m,1H),7.04(dd,1H,J 18.7,2.2Hz),6.19(m,0.39H),5.92(m,0.54H),2.12(m,3H).LCMS m/z 445.6[M+H]+.
实施例32和33
下列化合物是通过与用于制备实施例1的方法类似的方法进行制备，通过适当的起始物质与合适的硼酸或频哪醇硼酸酯的催化偶联而得。可适用的话，手性的HPLC用于异构体分离。
实施例34
4-甲基-1-{5-[2-甲基-3-(3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)咪唑并[1,2-a]- 吡啶-6-基]嘧啶-2-基}哌啶-4-羧酸
将实施例33(120mg,0.235mmol)溶解于THF(6mL)中,并加入NaOH水溶液(6mL,1M)。将混合物用MeOH(6mL)稀释,并于室温下搅拌过夜。在真空中浓缩之后，将残留物分散于水(6mL)中,并用HCl的水溶液(1M)进行酸化,直到固体从溶液中沉淀下来。通过过滤将固体收集并风干2h,得到标题化合物(101mg,89％),为浅棕色固体。δH(300MHz,DMSO-d6；～1:1非对映异构体的混合物)12.45(s,2H),8.53(s,2H),8.42(s,2H),8.20(s,1H),8.07(s,1H),7.79-7.70(m,4H),7.53-7.42(m,4H),7.37-7.27(m,2H),7.14(d,J 7.6Hz,1H),7.03(d,J7.5Hz,1H),7.00(s,1H),6.82(s,1H),5.66-5.54(m,1H),5.42-5.30(m,1H),4.31-4.18(m,4H),3.40-3.23(m,3H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),2.06-1.93(m,4H),1.57(d,J 6.3Hz,3H),1.51(d,J 6.3Hz,3H),1.45-1.30(m,5H),1.18(m,6H).LCMS m/z 484[M+H]+.
实施例35
6-溴-3-(7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a] 吡啶
从中间体32开始,通过与用于制备实施例31的方法类似的方法进行制备，得到标题化合物(15mg,90％),为澄清的油状物。δH(400MHz,CDCl3)7.93(d,1H,J 1.2Hz),7.88(s,0H),7.38(m,4H),7.15(ddd,2H,J 9.4,5.7,1.8Hz),6.90(d,2H,J 7.5Hz),6.75(dd,2H,J8.1,4.1Hz),6.69(d,1H,J 2.8Hz),6.56(d,1H,J 2.7Hz),5.55(qd,1H,J 6.3,2.8Hz),5.37(qd,1H,J 6.4,2.7Hz),3.63(s,3H),3.53(s,3H),2.39(s,3H),2.25(s,3H),1.64(d,3H,J6.4Hz),1.56(d,3H,J 6.4Hz).LCMS m/z 375[M+H]+.
实施例36
3-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮4-甲苯磺酸盐
将中间体36(53mg,0.35mmol)和中间体12(50mg,0.24mmol)悬浮于乙腈(5mL)中。加入对-甲苯磺酸吡啶鎓(0.24g,0.94mmol),并将反应混合物于80℃加热过夜。将在冷却至室温过程中所形成的沉淀进行过滤并干燥，得到标题化合物(60mg,49％),为白色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)8.97(s,1H),7.87-7.83(m,3H),7.69-7.60(m,2H),7.51-7.45(m,3H),7.12-7.09(m,2H),6.61(s,1H),2.28(s,3H),1.99(br s,3H).LCMS m/z 346[M+H]+.
实施例37
3-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮
将中间体37(460mg,2.84mmol)和中间体12(300mg,1.42mmol)悬浮于乙腈(30mL)中。加入对-甲苯磺酸吡啶鎓(1.42g,5.68mmol),并将反应混合物于80℃加热过夜。将冷却的反应混合物用EtOAc稀释,并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥,并减压浓缩。将残留物用硅胶色谱法(EtOAc:DCM 0-80％)进行纯化,得到标题化合物(344mg,68％),为白色固体，为1:1阻转异构体的混合物。δH(300MHz,DMSO-d6)9.30(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.79-7.77(m,1H),7.64-7.50(m,6H),7.42-7.38(m,2H),7.33-7.27(m,2H),6.70(dd,J 1.9,0.8Hz,1H),6.57(s,1H),6.36(s,1H),2.81(s,3H),2.80(s,3H),2.62(s,3H),1.53(s,3H).LCMS m/z 356[M+H]+.
实施例38
3-{6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}- 2-甲基异二氢吲哚-1-酮
从实施例37和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇开始,通过与用于制备实施例1的方法类似的方法进行制备，得到标题化合物(50mg,38％),为灰白色固体，为1:1阻转异构体的混合物。δH(300MHz,DMSO-d6)9.44(s,0.5H),9.28(s,1H),8.51(s,1H),7.95-7.93(m,0.5H),7.82-7.76(m,1H),7.72-7.56(m,3.5H),7.45-7.35(m,1H),6.91(dd,J 1.7,1.0Hz,0.5H),6.68(s,0.5H),6.43(s,0.5H),5.14(s,0.5H),5.10(s,0.5H),2.85(s,1.5H),2.85(s,1.5H),2.67(s,1.5H),1.60(s,1.5H),1.56(s,3H),1.48(s,3H).LCMS m/z 414[M+H]+.
实施例39
6-溴-2-甲基-3-[(1R,3R)-3-甲基异二氢吲哚-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶和6-溴- 2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基异二氢吲哚-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
将中间体45(20mg,0.045mmol)溶解于DCM:TFA(1:1,1mL)中,并于室温搅拌3h。将反应混合物减压浓缩得到标题化合物(20.6mg,99％)，三氟乙酸盐，为白色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)10.00(br s,1H),9.29(br s,1H),8.91(s,1H),7.57-7.49(m,4H),7.40(br s,1H),7.24(br s,1H),6.78(br s,1H),4.98(br s,1H),1.67(br s,3H),1.57(d,J6.4Hz,3H).LCMS m/z 344[M+H]+.
实施例40
6-溴-2-甲基-3-[(1R,3S)-3-甲基异二氢吲哚-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶和6-溴- 2-甲基-3-[(1S,3R)-3-甲基异二氢吲哚-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
将中间体46(20mg,0.045mmol)溶解于DCM:TFA(1:1,1mL)中,并于室温搅拌3h。将反应混合物减压浓缩得到标题化合物(19.6mg,95％)，三氟乙酸盐，为白色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)9.85(br s,2H),9.08(br s,1H),7.69-7.62(m,4H),7.54(br s,1H),7.41(br s,1H),6.99(s,1H),5.14(br s,1H),1.72(d,J 6.8Hz,6H).LCMS m/z 344[M+H]+.
实施例41
2-(5-{2-甲基-3-[(1R,3R)-3-甲基异二氢吲哚-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6- 基}-嘧啶-2-基)丙-2-醇和2-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基异二氢吲哚-1-基]-咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇
从中间体45和2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯开始,通过与用于制备实施例1的方法类似的方法进行制备，随后通过与用于制备实施例39的方法类似的方法进行脱保护，得到标题化合物(4mg,26％),为灰白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.77(s,2H),8.37(s,1H),7.64-7.57(m,2H),7.41(d,J 7.4Hz,1H),7.34(t,J 7.3Hz,1H),7.18(t,J7.4Hz,1H),6.78(d,J 7.4Hz,1H),6.07(d,J 2.5Hz,1H),5.10(s,1H),4.58(m,1H),2.39(s,3H),1.50(s,6H),1.48(d,J 6.3Hz,3H).LCMS m/z 400[M+H]+.
实施例42
2-(5-{2-甲基-3-[(1R,3S)-3-甲基异二氢吲哚-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6- 基}-嘧啶-2-基)丙-2-醇和2-(5-{2-甲基-3-[(1S,3R)-3-甲基异二氢吲哚-1-基]-咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇
从中间体46和2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯开始,通过与用于制备实施例1的方法类似的方法进行制备,随后通过与用于制备实施例39的方法类似的方法进行脱保护，得到标题化合物(11mg,28％),为灰白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.88(s,2H),8.31(s,1H),7.60(s,2H),7.49-7.30(m,3H),7.21(td,J 7.4,0.8Hz,1H),6.97(d,J7.4Hz,1H),6.22(s,1H),5.10(s,1H),4.63(m,1H),2.17(s,3H),1.51(s,6H),1.40(d,J6.5Hz,3H).LCMS m/z 400[M+H]+.
实施例43
3-{7-氟-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3-二氢- 2-苯并呋喃-1-酮
将中间体47(1g,3.29mmol)和2-甲酰基苯甲酸甲酯(0.85g,5.18mmol)在1,4-二氧六环(5mL)中的溶液置于封管中并加热，搅拌，于80℃下66h。将反应混合物在真空下浓缩。将所得的棕色固体用DCM洗涤,并风干得到标题化合物(172mg,12％),为白色固体。δH(CDCl3)8.66(s,1H),8.07(d,J 8.2Hz,2H),8.01(d,J 7.6Hz,1H),7.85(dd,J 16.7,7.6Hz,3H),7.75(t,J 7.4Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.57(s,1H),3.29(s,3H),1.79(s,3H).
实施例44
反式-4-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)环己烷羧酸
将中间体49(515mg,1.04mmol)的外消旋混合物(3:7反式:顺式,通过LCMS)溶解于乙醇(10mL)中,并用N2脱气。加入乙醇钠在乙醇中的溶液(2M,2.59mL)并将混合物于80℃搅拌24h。将反应混合物在真空中浓缩,并用制备型HPLC进行纯化(方法C),得到标题化合物(258.8mg,51％),为浅棕色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.77(s,2H),8.15(s,1H),7.65(s,2H),7.45(dt,J 14.8,7.5Hz,2H),7.30(t,J 7.3Hz,1H),6.98(d,J 7.6Hz,1H),6.80(d,J2.3Hz,1H),5.34(dd,J 6.3,2.5Hz,1H),2.73(t,J 12.0Hz,1H),2.23(s,3H),1.92(d,J12.0Hz,4H),1.80(t,J 12.0Hz,1H),1.56(d,J 6.3Hz,3H),1.51(t,J 11.4Hz,2H),1.40-1.30(m,2H).方法D HPLC-MS:MH+m/z 470.2,RT 1.89分钟(100％).
实施例45
{6-溴-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}- 甲醇
将中间体38(66.1mg,0.44mmol)和(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-甲醇(100mg,0.44mmol)溶解于乙腈(10mL),并加入对-甲苯磺酸吡啶鎓(443mg,1.76mmol)。将所得的混合物于80℃加热过夜。将所得的混合物冷却并在硅胶上蒸发。通过柱色谱法进行纯化(0-15％在DCM中的MeOH)得到澄清油状物，经冻干得到标题化合物(50mg,32％)，7:3非对映异构体的混合物，为白色固体。
主要的非对映异构体(反式):δH(400MHz,DMSO-d6)7.80(dd,1H,J 0.6,1.9Hz),7.57(dd,1H,J 0.6,8.8Hz),7.48(m,1H),7.42(m,1H),7.36(dd,1H,J 9.5,1.9Hz),7.29(t,1H,J 7.3Hz),7.04(d,1H,J 7.4Hz),6.97(d,1H,J 2.5Hz),5.63(qd,1H,J 6.3,2.6Hz),5.22(t,1H,J 5.7Hz),4.54(m,2H),1.52(d,3H,J 6.3Hz.
次要的非对映异构体(顺式):δH(400MHz,DMSO-d6)7.78(m,1H),7.57(m,1H),7.48(m,1H),7.42(m,1H),7.36(dd,1H,J 9.5,1.9Hz),7.30(t,1H,J 7.3Hz),6.92(m,1H),6.82(d,1H,J 2.8Hz),5.40(m,1H),5.28(t,1H,J 5.7Hz),4.66(d,2H,J 5.6Hz),1.66(d,3H,J6.4Hz).
LCMS MH+m/z 359.60.
实施例46
(1R,5S)-3-(5-{2-(羟基甲基)-3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基] 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸甲酯和(1R,5S)- 3-(5-{2-(羟基甲基)-3-[(1S,3R)-3-甲基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]-辛烷-8-羧酸甲酯
从实施例45和中间体24开始,通过与用于制备实施例1的方法类似的方法进行制备,得到标题化合物(652mg,45％)，2:1反式:顺式非对映异构体的混合物，为白色固体。主要的非对映异构体(反式):δH(400MHz,DMSO-d6)8.36(s,2H),7.65-7.53(m,3H),7.43(t,1H,J 7.7Hz),7.28(t,1H,J 7.7Hz),7.03(m,2H),5.76(s,1H),5.69(qd,1H,J 6.3,2.5Hz),5.21(t,1H,J 5.9Hz),4.59(d,2H,J 5.6Hz),4.38(m,2H),3.63(s,3H),3.02(d,2H,J12.4Hz),2.78(s,1H),2.61(d,2H,J 0.5Hz),1.67(m,2H),1.51(d,3H,J 6.3Hz),1.38(m,2H).LCMS MH+m/z 526.80.
实施例47
(1R,5S)-3-(5-{2-(羟基甲基)-3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1- 基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸和(1R,5S)- 3-(5-{2-(羟基甲基)-3-[(1S,3R)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸
从实施例46开始,通过与用于制备实施例20的方法类似的方法进行制备,得到标题化合物(240mg,41％)，2:1反式:顺式非对映异构体的混合物，为灰白色固体。主要的非对映异构体(反式):δH(400MHz,DMSO-d6)12.18(s,1H),8.40(s,2H),7.79(m,1H),7.64(m,1H),7.51(d,1H,J 7.5Hz),7.42(t,1H,J 7.3Hz),7.29(t,1H,J 7.3Hz),7.05(m,2H),5.76(s,1H),5.69(m,1H),5.37(m,1H),4.57(s,2H),4.40(m,2H),3.02(m,2H),2.67(s,1H),2.61(m,2H),1.70(m,2H),1.52(d,3H,J 6.3Hz),1.38(m,2H).LCMS MH+m/z 512.80.
实施例48和49
2-(5-{2-(羟基甲基)-3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并 并-[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇和2-(5-{2-(羟基甲基)-3-[(1S,3S)-3-甲基- 1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-丙-2-醇
从实施例45和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇开始,通过与用于制备实施例1的方法类似的方法进行制备,得到标题化合物(600mg,52％),4:1反式:顺式非对映异构体的混合物，为灰白色固体。然后将非对映异构体通过制备型HPLC进行分离。
主要的非对映异构体(反式):δH(400MHz,DMSO-d6)8.86(s,2H),8.02(s,1H),7.78(d,1H,J 9.3Hz),7.68(dd,1H,J 9.3,1.5Hz),7.50(d,1H,J 7.5Hz),7.42(t,1H,J 7.4Hz),7.30(t,1H,J 7.4Hz),7.09(d,1H,J 7.8Hz),5.77(m,2H),5.28(s,1H),5.11(m,1H),4.62(s,1H),3.95(s,1H),1.53(m,6H),1.10(s,3H).LCMS MH+m/z 417.80.
次要的非对映异构体(顺式):δH(400MHz,DMSO-d6)8.51(s,2H),7.65(m,2H),7.27(m,4H),7.00(d,1H,J 7.5Hz),6.86(d,1H,J 2.3Hz),5.56(qd,1H,J 6.0,2.2Hz),5.21(s,1H),4.81(m,2H),1.95(s,1H),1.55(s,6H),1.53(s,3H).LCMS MH+m/z 417.80.
实施例50
{3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-6-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5- 基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}甲醇和{3-[(1S,3R)-3-甲基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基]- 6-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-甲醇
从实施例45和中间体23开始,通过与用于制备实施例1的方法类似的方法进行制备,得到标题化合物(330mg,27％)，大约4:1非对映异构体的混合物，为白色固体。主要的非对映异构体(反式):δH(400MHz,DMSO-d6)8.43(s,2H),7.72(m,1H),7.63(dd,1H,J 9.3,0.9Hz),7.53(dd,1H,J 9.4,1.7Hz),7.47(m,1H),7.39(t,1H,J 7.3Hz),7.28(t,1H,J6.7Hz),7.03(m,2H),5.69(m,1H),5.18(t,1H,J 5.8Hz),4.59(d,2H,J 5.6Hz),3.70(m,8H),1.51(d,3H,J 6.3Hz).LCMS MH+m/z 444.80.
实施例51
4-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]- 吡啶-6-基}嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮
从实施例11和2-(3-氧哌嗪-1-基)嘧啶-5-基硼酸开始,通过与用于制备实施例1的方法类似的方法进行制备得到标题化合物,为白色固体。LCMS MH+m/z 441.
实施例52
2-(5-{2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡 嗪-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇
从中间体50和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇开始,通过与用于制备实施例1的方法类似的方法进行制备得到标题化合物,为白色固体。LCMS MH+m/z 402.
实施例53
6-溴-3-(1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
向在DCM(15mL)和H2O(33mL)的混合物中的中间体52(0.60g,1.3mmol)的溶液中加入HCl(5mL,20mmol)。将混合物搅拌5天，然后在NaHCO3水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)之间进行分配。将有机相加以分离,并用水(20mL)进行洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶色谱法进行纯化(0-10％己烷:EtOAc),得到标题化合物(310mg,66％),为白色固体。LCMS m/z 361[M+H]+.

Claims (9)

1.式(IIB-A)化合物或其药学可接受的盐：
其中
A表示C-R2或N；
Y表示式(Ya-1)或(Ya-2)的基团：
星号(*)表示到分子的剩余部分的连接点；
Q表示-CH2-或-CH2O-；
Z表示氢或甲基；
R2表示氢或卤素；
R5表示氢或C1-6烷基；
R7a表示氢、C1-6烷基或三氟甲基；且
R7b表示氢或C1-6烷基；或
R7a和R7b当与它们二者所连接的碳原子一起时表示羰基(C＝O)；或
R7a和R7b当与它们二者所连接的碳原子一起时表示环丙基、氧杂环丁基或氮杂环丁基；
R8a表示氢或C1-6烷氧基；
R8b表示氢；
V表示C-R22或N；
R21表示羟基(C1-6)烷基；或R21表示(C3-7)环烷基、(C4-9)二环烷基、(C3-7)杂环烷基或(C4-9)杂二环烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、氧代、羧基和C2-6烷氧基羰基的取代基取代；
R22表示氢、卤素或C1-6烷基；和
R23表示氢、C1-6烷基、三氟甲基或C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R21表示羟基(C1-6)烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其由式(IIC-A)、(IIE-A)、(IIF-A)、(IIG-A)、(IIH-A)、(IIK-A)或(IIL-A)表示，或其药学可接受的盐：
其中
T表示-CH2-或-CH2CH2-；
U表示C(O)或S(O)2；
W表示O、N(R31)或C(R32)(R33)；
-M-表示-CH2-或-CH2CH2-；
R31表示氢、C1-6烷基、羧基或C2-6烷氧基羰基；
R32表示羧基或C2-6烷氧基羰基；
R33表示氢或C1-6烷基；
R34表示氢；和
A、Y、Q、Z、V和R23如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下：
2-{5-[7-氟-2-甲基-3-(3H-螺[2-苯并呋喃-1,1′-环丙]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇、
2-(5-{3-[(1S,3R)-3-乙基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇、
2-(5-{3-[(1S,3S)-3-乙基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇、
2-(5-{7-氟-2-甲基-3-[(3R)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇、
(1R,5S,6R)-3-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸钾、
2-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基}吡啶-2-基)丙-2-醇、
2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]-6-[6-(哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶、
2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]-6-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶、
2-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇、
2-(5-{2-甲基-3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇、
(1R,5S)-3-(5-{2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸甲酯、
(1R,5S)-3-(5-{2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸、
(1R,5S)-3-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸、
(1R,5S)-3-(5-{2-甲基-3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸、
2-(5-{7-氟-2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇、
1-{5-[2-甲基-3-(3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-嘧啶-2-基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮、
4-甲基-1-{5-[2-甲基-3-(3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]嘧啶-2-基}哌啶-4-羧酸乙酯、
4-甲基-1-{5-[2-甲基-3-(3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基]嘧啶-2-基}哌啶-4-羧酸、
3-{6-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基异二氢吲哚-1-酮、
2-(5-{2-甲基-3-[(1R,3R)-3-甲基异二氢吲哚-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-嘧啶-2-基)丙-2-醇、
2-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基异二氢吲哚-1-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇、
2-(5-{2-甲基-3-[(1R,3S)-3-甲基异二氢吲哚-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-嘧啶-2-基)丙-2-醇、
2-(5-{2-甲基-3-[(1S,3R)-3-甲基异二氢吲哚-1-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇、
反式-4-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)环己烷羧酸、
(1R,5S)-3-(5-{2-(羟基甲基)-3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸甲酯、
(1R,5S)-3-(5-{2-(羟基甲基)-3-[(1S,3R)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]-辛烷-8-羧酸甲酯、
(1R,5S)-3-(5-{2-(羟基甲基)-3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸、
(1R,5S)-3-(5-{2-(羟基甲基)-3-[(1S,3R)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸、
2-(5-{2-(羟基甲基)-3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇、
2-(5-{2-(羟基甲基)-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-丙-2-醇、
{3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-6-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}甲醇、
{3-[(1S,3R)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-6-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-甲醇、
4-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基}嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮、和
2-(5-{2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇。
5.药物组合物，其包括如权利要求1中所定义的式(IIB-A)化合物或其药学可接受的盐，联合药学可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，还包括另外的药学活性成分。
7.如权利要求1中所定义的式(IIB-A)化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗的药物中的用途。
8.如权利要求1中所定义的式(IIB-A)化合物或其药学可接受的盐用于制备用于治疗和/或预防适于给予TNFα功能调节剂的病症的药物的用途。
9.如权利要求1中所定义的式(IIB-A)化合物或其药学可接受的盐的用途，用于制备用于治疗和/或预防炎性或自身免疫性病症、神经学或神经变性病症、疼痛或感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症或肿瘤病症的药物。
CN201480067141.3A 2013-12-09 2014-12-08 作为tnf活性调节剂的稠合咪唑和吡唑衍生物 Expired - Fee Related CN105814055B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1321746.8A GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2013-12-09 Therapeutic agents
GB1321746.8 2013-12-09
PCT/EP2014/076853 WO2015086512A1 (en) 2013-12-09 2014-12-08 Fused imidazole and pyrazole derivatives as modulators of tnf activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105814055A CN105814055A (zh) 2016-07-27
CN105814055B true CN105814055B (zh) 2017-05-31

Family

ID=50000429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480067141.3A Expired - Fee Related CN105814055B (zh) 2013-12-09 2014-12-08 作为tnf活性调节剂的稠合咪唑和吡唑衍生物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10004737B2 (zh)
EP (1) EP3080120B1 (zh)
JP (1) JP6495285B2 (zh)
CN (1) CN105814055B (zh)
BR (1) BR112016012253A2 (zh)
CA (1) CA2930347C (zh)
ES (1) ES2735750T3 (zh)
GB (1) GB201321746D0 (zh)
RU (1) RU2686117C1 (zh)
TR (1) TR201909614T4 (zh)
WO (1) WO2015086512A1 (zh)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2980161A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tnf
EP3271361B1 (en) 2015-03-18 2020-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocyclic compounds useful as inhibitors of tnf
EA032315B1 (ru) 2015-03-18 2019-05-31 Бристол-Маерс Сквибб Компани Замещенные трициклические гетероциклические соединения
WO2016168633A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Abbvie Inc. Indazolones as modulators of tnf signaling
TW201702247A (zh) 2015-04-17 2017-01-16 艾伯維有限公司 作為ｔｎｆ信號傳遞調節劑之吲唑酮
WO2016168641A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Abbvie Inc. Tricyclic modulators of tnf signaling
GB201510758D0 (en) 2015-06-18 2015-08-05 Ucb Biopharma Sprl Novel TNFa structure for use in therapy
KR20180031773A (ko) 2015-08-03 2018-03-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tnf 알파의 조정제로서 유용한 시클릭 화합물
GB201517263D0 (en) * 2015-09-30 2015-11-11 Ucb Biopharma Sprl And Katholieke Universiteit Leuven Therapeutic agents
ES2928164T3 (es) 2015-10-19 2022-11-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
MX2018006207A (es) 2015-11-19 2018-09-05 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
EA201891494A1 (ru) 2015-12-22 2019-01-31 Инсайт Корпорейшн Гетероциклические соединения в качестве иммуномодуляторов
EP3452476B1 (en) 2016-05-06 2021-12-15 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
HUE060256T2 (hu) 2016-06-20 2023-02-28 Incyte Corp Heterociklusos vegyületek mint immunmodulátorok
US20180016260A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018044783A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
GB201621907D0 (en) 2016-12-21 2017-02-01 Ucb Biopharma Sprl And Sanofi Antibody epitope
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
HRP20221216T1 (hr) 2016-12-22 2022-12-23 Incyte Corporation Derivati tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina kao induktori internalizacije pd-l1
KR20190111025A (ko) 2016-12-22 2019-10-01 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 벤조옥사졸 유도체
WO2018136437A2 (en) 2017-01-17 2018-07-26 Tesaro, Inc. Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
WO2018222598A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Chemocentryx, Inc. 6-5 FUSED RINGS AS C5a INHIBITORS
WO2018222601A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Chemocentryx, Inc. 5-5 FUSED RINGS AS C5a INHIBITORS
RU2764243C2 (ru) 2017-09-22 2022-01-14 ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
CA3076476A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
CA3080677A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
CN111788184B (zh) 2017-12-22 2023-12-22 凯莫森特里克斯股份有限公司 用作C5aR抑制剂的二芳基取代的5,5-稠合环化合物
EP3728203B1 (en) 2017-12-22 2024-03-13 ChemoCentryx, Inc. DIARYL SUBSTITUTED 6,5-FUSED RING COMPOUNDS AS C5aR INHIBITORS
CN112105610B (zh) 2018-03-13 2024-01-26 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物
HRP20230090T1 (hr) 2018-03-30 2023-03-17 Incyte Corporation Heterociklički spojevi kao imunomodulatori
EP3773563A4 (en) 2018-04-02 2021-12-29 ChemoCentryx, Inc. Prodrugs of fused-bicyclic c5ar antagonists
SG11202011165TA (en) 2018-05-11 2020-12-30 Incyte Corp Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
WO2020018670A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
MX2022001671A (es) 2019-08-09 2022-05-13 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pd-1/pd-l1.
EP4037773A1 (en) 2019-09-30 2022-08-10 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
AU2020385113A1 (en) 2019-11-11 2022-05-19 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a PD-1/PD-L1 inhibitor
JP2023548859A (ja) 2020-11-06 2023-11-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤ならびにその塩及び結晶形態を作製するためのプロセス
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
CN113480544B (zh) * 2021-07-09 2022-04-26 成都大学 一种炔基化咪唑并[1,5-a]吲哚化合物及制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1262180A1 (en) * 2000-02-18 2002-12-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tnf-alpha inhibitors
WO2007112093A2 (en) * 2006-03-23 2007-10-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Benzimidazolyl-pyridine compounds for inflammation and immune-related uses

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2031853T3 (es) * 1986-07-01 1993-01-01 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Un procedimiento para preparar derivados de isoquinolina sustituidos.
SE0401657D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2013186229A1 (en) 2012-06-11 2013-12-19 Ucb Pharma S.A. Tnf -alpha modulating benzimidazoles
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2014009295A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Ucb Pharma S.A. Imidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1262180A1 (en) * 2000-02-18 2002-12-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tnf-alpha inhibitors
WO2007112093A2 (en) * 2006-03-23 2007-10-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Benzimidazolyl-pyridine compounds for inflammation and immune-related uses

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2-[1-(3-Oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]benzoic acid methanol solvate;Guang Shi et al.;《Acta Cryst.》;20101231;第02034页 *
Iron-Catalyzed N-Alkylation of Azoles via Oxidation of C-H Bond Adjacent to an Oxygen Atom;Shiguang Pan et al.;《Organic Letters》;20101231;第12卷(第9期);第1932-1935页 *
Synthesis of 3-(1H-benzo[d]imidazol-1-yl)isoindolin-1-one derivatives promoted by EtOH–AcOH solvent system;Hanyun You et al.;《Tetrahedron Letters》;20130408;第54卷;第2972-2975页 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2735750T3 (es) 2019-12-20
RU2686117C1 (ru) 2019-04-24
JP2016539973A (ja) 2016-12-22
TR201909614T4 (tr) 2019-07-22
EP3080120B1 (en) 2019-06-19
JP6495285B2 (ja) 2019-04-03
EP3080120A1 (en) 2016-10-19
CA2930347A1 (en) 2015-06-18
CA2930347C (en) 2022-01-11
BR112016012253A2 (pt) 2017-08-08
WO2015086512A1 (en) 2015-06-18
GB201321746D0 (en) 2014-01-22
CN105814055A (zh) 2016-07-27
RU2016126658A (ru) 2018-01-23
US10004737B2 (en) 2018-06-26
US20170128445A1 (en) 2017-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105814055B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合咪唑和吡唑衍生物
CN105814059B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并嘧啶衍生物
CN104470924B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡嗪衍生物
CN105814054B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合咪唑和吡唑衍生物
CN105814061B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并哒嗪衍生物
CN105814046B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
CN105814052B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
CN104619709B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
CN105814022B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合的二环杂芳族衍生物
CN105829307B (zh) 用作tnf活性调节剂的四氢咪唑并吡啶衍生物
CN105814048B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合三环苯并咪唑衍生物
CN107849017B (zh) 作为magl抑制剂的1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基氨基甲酸酯衍生物及1,1,1-三氟-4-羟基丁-2-基氨基甲酸酯衍生物
CN105814050B (zh) 用作tnf活性调节剂的吡唑并吡啶衍生物
CN105814045B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
CN104428293B (zh) 调节TNFα的苯并咪唑类
CN105814047B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合三环咪唑衍生物
CN105814060B (zh) 用作tnf活性调节剂的咪唑并三嗪衍生物
CN105814056B (zh) 用作tnf活性调节剂的嘌呤衍生物
CN105814025B (zh) 用作tnf活性调节剂的四氢苯并咪唑衍生物
CN105814053B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
NO323588B1 (no) Heterocykliske dihydropyrimidiner som kaliumkanal inhibitorer samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat.
CN105814043A (zh) 用作tnf活性调节剂的三唑并吡啶衍生物
CN105814044B (zh) 作为tnf活性调节剂的四氢咪唑并吡啶衍生物
CN107787319A (zh) 作为tnf活性的调节剂的吲唑衍生物
JP2023553297A (ja) Ｔｒｐｍ３媒介性障害を治療するための複素環誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Brussels

Patentee after: UCB biopharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: Brussels

Patentee before: UCB BIOPHARMA SPRL

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170531