JP2023553297A - Ｔｒｐｍ３媒介性障害を治療するための複素環誘導体 - Google Patents

Ｔｒｐｍ３媒介性障害を治療するための複素環誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＴＲＰＭ３媒介性障害、より具体的には、疼痛及び炎症性過敏症から選択される障害の予防又は治療に有用な化合物に関する。本発明はまた、当該ＴＲＰＭ３媒介性障害の予防又は治療のための方法に関する。

Description

本発明は、ＴＲＰＭ３媒介性障害、より具体的には、疼痛及び炎症性過敏症から選択される障害の予防又は治療に有用な化合物に関する。本発明はまた、当該ＴＲＰＭ３媒介性障害の予防又は治療のための方法に関する。
ＴＲＰスーパーファミリーは、ホモ又はヘテロ四量体として組み立ててカチオン透過性イオンチャネルを形成する６つの膜貫通ドメイン（６ＴＭ）を有するタンパク質からなる。ＴＲＰという名称は、持続光への応答におけるハエ光受容体における一過性受容体電位を特徴とするＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｔｒｐ（一過性受容体電位）変異体に由来する。過去１５年間で、ｔｒｐ関連チャネルが、ヒトにおける２７個のＴＲＰを含む、酵母、寄生虫、昆虫、魚類、及び哺乳動物において確認されている。配列相同性に基づいて、ＴＲＰチャネルは、７つのサブファミリー：ＴＲＰＣ、ＴＲＰＶ、ＴＲＰＭ、ＴＲＰＡ、ＴＲＰＰ、ＴＲＰＭＬ、及びＴＲＰＮに分けることができる。
ＴＲＰスーパーファミリーのメンバーは、おそらく全ての哺乳動物の臓器や細胞型で発現しており、近年、その生理学的役割の理解において大きな進歩があった。ある特定のＴＲＰチャネルのカスタマイズされた選択性は、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、及び微量金属イオンの細胞取り込み及び／又は経上皮輸送において重要な役割を果たすことを可能にする。更に、幅広い化学的及び物理的刺激に対するＴＲＰチャネルの感度は、視覚から味覚、触覚までのプロセスに関与する専用の生物学的センサーとして機能することを可能にする。具体的には、ＴＲＰスーパーファミリーのいくつかのメンバーは、温度に対して非常に高い感度を示す。これらのいわゆるサーモＴＲＰは、感覚ニューロン及び／又は皮膚ケラチノサイトで高度に発現され、無害及び有害な（痛みを伴う）温度の検出のための主要なサーモセンサーとして機能する。
ＴＲＰチャネルの機能不全が、様々な遺伝性及び後天性疾患の病因に直接関与していることがますます明らかになりつつある。実際、ＴＲＰチャネル遺伝子の機能喪失及び機能獲得の両方の変異が、ブラキオール血症、二次性低カルシウム血症を伴う低マグネシウム血症、多嚢胞性腎臓病、ＩＶ型ムコリピドーシス、及び家族性巣状分節性糸球体硬化症を含む遺伝性疾患の直接的原因として特定されている。更に、ＴＲＰチャネルの機能／機能不全は、慢性疼痛、高血圧、がん、及び神経変性障害を含む広範囲の病理学的状態に直接関連している。
ＴＲＰＭ３（一過性受容体電位メラスタチン３）は、有望な薬理学的標的を表す。ＴＲＰＭ３は、後根及び三叉神経節からの小径感覚ニューロンの大きなサブセットで発現し、熱感知に関与している。神経ステロイドである硫酸プレグネノロンは、ＴＲＰＭ３の強力な既知の活性化因子である（Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８）。神経ステロイドである硫酸プレグネノロンは、野生型マウスでは痛みを引き起こしたが、ノックアウトＴＲＰＭ３マウスでは痛みを引き起こさなかった。また、最近、ＴＲＰＭ３ノックアウトマウスにおいて、ＣＦＡ誘発炎症及び炎症性疼痛が排除されることも示された。したがって、ＴＲＰＭ３アンタゴニストは、炎症性疼痛などの疼痛に対抗するための鎮痛剤として使用され得る（Ｖｒｉｅｎｓ Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ，Ｍａｙ ２０１１）。
いくつかのＴＲＰＭ３アンタゴニストが知られているが、それらのいずれも、本発明の化合物を指すものではない（Ｓｔｒａｕｂ Ｉ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１３）。例えば、想定されたＴＲＰＭ３遮断薬であるリキリチゲニンは、ラット疼痛モデルにおける機械的及び寒冷痛覚過敏症を減少させることが記載されている（Ｃｈｅｎ Ｌ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｒｅｐｏｒｔｓ，Ｊｕｌｙ ２０１４）。ＴＲＰＭ３媒介性障害の予防又は治療のための、より具体的には炎症性疼痛などの疼痛のための新規の、代替の、及び／又はより良好な治療法に対する大きな医学的必要性が依然として存在する。ある特定の種類の疼痛に対する良好な効力、低レベル又は無副作用（オピオートと同様に中毒の可能性がなく、毒性がないなど）及び／又は良好若しくはより良好な薬物動態又は－動的特性が非常に必要である。
本発明は、ＴＲＰＭ３のアンタゴニストであり、ＴＲＰＭ３媒介性障害のモジュレーターとして使用することができる新規の化合物類を提供する。
本発明は、ベンゾフラン誘導体及びそのようなベンゾフラン誘導体を含む薬学的組成物を提供する。本発明はまた、医薬としての使用のための、より具体的には、ＴＲＰＭ３媒介性障害の予防及び／又は治療における使用のための、特に、疼痛及び／又は炎症性過敏症の予防及び／又は治療における使用のための、並びに／又は疼痛及び／又は炎症性過敏症に対抗するための、ベンゾフラン誘導体を提供する。
本発明はまた、ＴＲＰＭ３媒介性障害の予防及び／又は治療のための、特に疼痛及び／又は炎症性過敏症の予防及び／又は治療のための、及び／又は疼痛及び／又は炎症性過敏症に対抗するための、薬学的組成物又は医薬の製造のためのベンゾフラン誘導体の使用を提供する。
本発明はまた、本発明によるベンゾフラン誘導体をそれを必要とする対象に投与することによって、ＴＲＰＭ３媒介性障害の予防又は治療のための方法を提供する。より具体的には、本発明は、疼痛及び／又は炎症性過敏症の予防及び／又は治療のための、並びに／又は疼痛及び／又は炎症性過敏症に対抗するためのそのような方法に関する。
本発明は、本発明のベンゾフラン誘導体の調製のための方法であって、
－ベンゾキノンを好適なβ－ケトエステル又はエナミン誘導体と反応させて、５－ヒドロキシベンゾフラン－３－カルボキシレートエステル誘導体を得るステップと、
－以前に得られた５－ヒドロキシベンゾフラン－３－カルボキシレートエステル誘導体を、ミスツノブ（Ｍｉｓｔｕｎｏｂｕ）条件下で、離脱基を有する好適な誘導体又はアルコール誘導体で置換して、５－Ｏ－置換ベンゾフラン－３－カルボキシレートエステル誘導体を得るステップと、
－カルボン酸中で以前に得られた５－Ｏ－置換ベンゾフラン－３－カルボン酸エステル誘導体を変換して、本発明の所望のベンゾフラン誘導体を得るステップと、
－以前に得られた５－Ｏ－置換ベンゾフラン－３－カルボン酸誘導体を好適なアミンと結合して、本発明の所望のアミド誘導体を得るステップと、を含む、方法を更に提供する。
本発明は、特定の実施形態に関して、場合によっては、更に説明されるが、本発明は、それらに限定されるものではない。
本発明の第１の態様は、好ましくは、疼痛の治療に使用するために、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、生理学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又は多形体を提供し、
式中、
Ｒ１が、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＲＷ、－ＯＲＷ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＷ、－ＮＲＷＲＸ、－ＮＲＷＣ（＝Ｏ）ＲＸ、－ＳＲＷ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＷ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＷ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＷ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＷ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷＲＸを表し、
Ｑが、－ＯＲ２又は－ＮＲ３Ｒ４を表し、
Ｒ２が、－ＲＹを表し、
Ｒ３が、－ＯＨ又は－ＲＹを表し、
Ｒ４が、－ＲＹ又は－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹを表すか、
あるいは、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、飽和若しくは不飽和の、非置換の、又は一置換若しくは多置換の４、５、６、７、又は８員の複素環を形成し、
Ｔが、－Ｏ－を表し、Ｕが、－ＣＲ５Ｒ５’－を表すか、又はＴが、－ＣＲ５Ｒ５’－を表し、Ｕが、－Ｏ－を表し、
Ｒ５及びＲ５’が、互いに独立して、－ＲＹを表し、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＲＷ、－ＯＲＷ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＷ、－ＮＲＷＲＸ、－ＮＲＷＣ（＝Ｏ）ＲＸ、－ＳＲＷ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＷ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＷ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＷ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＷ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷＲＸを表し、
Ｖが、飽和若しくは不飽和の３～１４員ヘテロシクロアルキル、又は５～１４員ヘテロアリールであって、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＲＹ、－ＯＲＹ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＹ、－ＮＲＹＲＺ、－ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＺ、－ＳＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＺ、から選択される置換基で一置換若しくは多置換されている、飽和若しくは不飽和の３～１４員ヘテロシクロアルキル、又は５～１４員ヘテロアリールを表し、
式中、
ＲＷ及びＲＸが、互いに独立して、各場合において、独立して、
－Ｈ、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキルであって、当該３～１４員シクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル、あるいは
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキルであって、当該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換又は多置換の、３～１４員ヘテロシクロアルキル、を表し、
ＲＹ及びＲＺが、互いに独立して、各場合において、独立して、
－Ｈ、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキルであって、当該３～１４員シクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキルであって、当該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換又は多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、
非置換の、一置換若しくは多置換の６～１４員アリールであって、当該６～１４員アリールが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の６～１４員アリール、あるいは
非置換の、一置換若しくは多置換の５～１４員ヘテロアリールであって、当該５～１４員ヘテロアリールが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の５～１４員ヘテロアリール、を表すか、
あるいは、ＲＹ及びＲＺが一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、飽和若しくは不飽和の、非置換の、又は一置換若しくは多置換の４、５、６、７、又は８員の複素環を形成し、
「一置換若しくは多置換」が、各場合において、独立して、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－ＣＦＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（ＯＨ）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（ＯＨ）、－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦＨ２、－ＯＣＦ２Ｃｌ、－ＯＣＦＣｌ２、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ２、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（３～１４員シクロアルキル）（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＳＣＦ３、－ＳＣＦ２Ｈ、－ＳＣＦＨ２、－Ｓ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、３～１４員シクロアルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員シクロアルキル）、３～１４員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）、－フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ１－６－アルキレン－（５～１４員ヘテロアリール）、－Ｏ－（３～１４員シクロアルキル）、－Ｏ－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－（５～１４員ヘテロアリール）、－Ｃ（＝Ｏ）－（３～１４員シクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（５～１４員ヘテロアリール）、－Ｓ（＝Ｏ）２－（３～１４員シクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－フェニル、－Ｓ（＝Ｏ）２－（５～１４員ヘテロアリール）から選択される、１つ以上、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の置換基で置換されることを意味する。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、
（ａ－１）Ｑが、－ＯＲ２を表し、Ｒ１が、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、若しくは－ＣＦ３を表し、かつ／又は
（ａ－２）Ｑが、－ＯＲ２を表し、Ｒ５及びＲ５’のうちの少なくとも１つが、－Ｈを表さず、かつ／又は
（ａ－３）Ｑが、－ＯＲ２を表し、Ｒ６が、－Ｈを表さず、かつ／又は
（ａ－４）Ｑが、－ＯＲ２を表し、Ｒ８が、－Ｈを表さず、
あるいは
（ｂ－１）Ｑが、－ＮＲ３Ｒ４を表すが、以下の化合物及びそれらの塩が、含まれないことを条件として、
かつ／または
（ｂ－２）Ｑが、－ＮＲ３Ｒ４を表し、Ｒ１は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＮ、－プロピル、若しくは－シクロプロピルを表し、かつ／又は
（ｂ－３）Ｑが、－ＮＲ３Ｒ４を表し、Ｒ５及びＲ５’のうちの少なくとも１つが、－Ｈを表さず、かつ／又は
（ｂ－４）Ｑが、－ＮＲ３Ｒ４を表し、Ｒ３が、－Ｈを表す。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｔが、－Ｏ－を表し、Ｕが、－ＣＲ５Ｒ５’－を表す。本実施形態によれば、本発明によるベンゾフラン誘導体は、式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、生理学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又は多形体である。
本発明によるベンゾフラン誘導体の別の好ましい実施形態では、Ｔが、－ＣＲ５Ｒ５’－を表し、Ｕは、－Ｏ－を表す。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｑは、－ＮＲ３Ｒ４を表す。
本発明によるベンゾフラン誘導体の別の好ましい実施形態では、Ｑは、－ＯＲ２を表す。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｖは、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＲＹ、－ＯＲＹ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＹ、－ＮＲＹＲＺ、－ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＺ、－ＳＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＺ、から選択される置換基で一置換若しくは多置換されている、５～１４員ヘテロアリールを表す。
好ましくは、Ｖの定義内の５～１４員ヘテロアリールは、非置換、一置換又は多置換のベンゾフランではない。
好ましくは、Ｖの定義内の５～１４員ヘテロアリールは、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、カルバゾール、シノリン、ジベンゾフラン、フラン、フラザン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリジン、イソベンゾフラン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキシインドール、フタラジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、及び［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリミジンから選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＲＹ、－ＯＲＹ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＹ、－ＮＲＹＲＺ、－ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＺ、－ＳＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＺから選択される置換基で一置換又は多置換されている。
好ましくは、Ｖの定義内の５～１４員ヘテロアリールは、フラン、チオフェン、イミジダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピリジン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ピリダジン、ピリミジン、イミダゾピリジンからなる群から選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＲＹ、－ＯＲＹ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＹ、－ＮＲＹＲＺ、－ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＺ、－ＳＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＺから選択される置換基で一置換若しくは多置換されている。
好ましくは、Ｖの定義内の５～１４員ヘテロアリールは、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、ピラゾール－５－イル、オキサゾール－５－イル、イソオキサゾール－４－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－５－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、イソキノリン－１－イル、イソキノリン－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル、ピリダジン－３－イル、ピリミジン－５－イル、及びイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルからなる群から選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＲＹ、－ＯＲＹ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＹ、－ＮＲＹＲＺ、－ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＺ、－ＳＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＺから選択される置換基で一置換若しくは多置換されている。
本発明によるベンゾフラン誘導体の別の好ましい実施形態では、Ｖは、飽和若しくは不飽和の、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＲＹ、－ＯＲＹ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＹ、－ＮＲＹＲＺ、－ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＺ、－ＳＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＺから選択される置換基で一置換若しくは多置換されている、３～１４員ヘテロシクロアルキルを表す。
好ましくは、Ｖの定義内の３～１４員ヘテロシクロアルキルは、アゼパン、１，４－オキサゼパン、アゼタン、アゼチジン、アジリジン、アゾカン、ジアゼパン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチオラン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソキサリジン、モルホリン、オキサゾリジン、オキセパン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、チアゾリジン、チエタン、チイラン、チオラン、チオモルフォリン、インドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、１，１－ジオキソチアシクロヘキサン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、７－アザスピロ［３．５］ノナン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、及びオクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジンから選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＲＹ、－ＯＲＹ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＹ、－ＮＲＹＲＺ、－ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＺ、－ＳＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＺから選択される置換基で一置換又は多置換されている。
好ましくは、Ｖの定義内の３～１４員ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラン又はピロリジンであり、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＲＹ、－ＯＲＹ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＹ、－ＮＲＹＲＺ、－ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＺ、－ＳＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＺから選択される置換基で一置換若しくは多置換されている。
好ましくは、Ｖの定義内の３～１４員ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラン－４－イル又はピロリジン－３－イルであり、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＲＹ、－ＯＲＹ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＹ、－ＮＲＹＲＺ、－ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＺ、－ＳＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＺから選択される置換基で一置換若しくは多置換されている。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｖは、非置換、互いに独立して、
－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＦ５、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－ＮＨＣ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキルであって、当該３～１４員シクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル、あるいは
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキルであって、当該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換又は多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、から選択される置換基で一置換若しくは多置換されている。
好ましくは、Ｖは、非置換、互いに独立して、
－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、又は－Ｎ（ＣＨ３）２、
飽和又は不飽和の、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ２－６－アルケニル、－Ｃ２－６－アルキニル、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される置換基で一置換若しくは多置換の－Ｃ１－６－アルキル、
飽和又は不飽和の、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ２－６－アルケニル、－Ｃ２－６－アルキニル、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される置換基で一置換若しくは多置換の－Ｃ１－６－ヘテロアルキル、
非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ２－６－アルケニル、－Ｃ２－６－アルキニル、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される置換基で一置換若しくは多置換の－ＯＣ１－６－アルキル、
非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ２－６－アルケニル、－Ｃ２－６－アルキニル、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される置換基で一置換若しくは多置換の－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－６－アルキル、
非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ２－６－アルケニル、－Ｃ２－６－アルキニル、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される置換基で一置換若しくは多置換の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６－アルキル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルからなる群から選択される３～１４員シクロアルキルであって、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ２－６－アルケニル、－Ｃ２－６－アルキニル、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される置換基で一置換若しくは多置換の、３～１４員シクロアルキル、
アゼパン、１，４－オキサゼパン、アゼタン、アゼチジン、アジリジン、アゾカン、ジアゼパン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチオラン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソキサリジン、モルホリン、オキサゾリジン、オキセパン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、チアゾリジン、チエタン、チイラン、チオラン、チオモルフォリン、インドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、１，１－ジオキソチアシクロヘキサン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、７－アザスピロ［３．５］ノナン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、及びオクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジンからなる群から選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ２－６－アルケニル、－Ｃ２－６－アルキニル、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される置換基で一置換又は多置換の、３～１４員ヘテロシクロアルキル、から選択される置換基で一置換若しくは多置換されている。
好ましくは、Ｖは、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＯＣ１－６－アルキル、－ＯＣＦ３、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－アゼチジン、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－テトラヒドロピラン、又は－Ｃ１－６－アルキルで置換された－ピペラジンから選択される置換基で一置換若しくは多置換されている。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｖは、
（ｉ）非置換であるか、
（ｉｉ）一置換されているか、
（ｉｉｉ）二置換されているか、
（ｉｖ）三置換されているか、又は
（ｖ）四置換されている。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｖは、
（ｉ）非置換であるか、
（ｉｉ）一置換されているか、又は
（ｉｉｉ）二置換されている。
好ましい実施形態では、Ｖは、飽和又は不飽和の３～１４員ヘテロシクロアルキル（好ましくは５員ヘテロシクロアルキル）、又は５～１４員ヘテロアリール（好ましくは５員ヘテロアリール）を表し、各場合において、非置換、一置換又は多置換されており、好ましくは、以下からなる群から選択される残基である。
好ましい実施形態では、Ｖは、非置換、一置換又は多置換の、－オキセタニルを表し、好ましくは、
である。
好ましい実施形態では、Ｖは、一般式（Ｅ）による残基を表し、
式中、
ＹＥ１は、－Ｎ＝、－ＮＲＥ２－、Ｓ、Ｏ、又は－ＣＲＥ３＝を表し、ＹＥ２は、－Ｎ＝、－ＮＲＥ３－、Ｓ、Ｏ、又は－ＣＲＥ４＝を表し、ＹＥ３は、－Ｎ＝、－ＮＲＥ４－、Ｓ、Ｏ、又は－ＣＲＥ５＝を表すが、ＹＥ１、ＹＥ２、及びＹＥ３のうちの少なくとも１つが、それぞれ、－ＣＲＥ３＝、－ＣＲＥ４＝、及び－ＣＲＥ５＝ではないことを条件とする。別の好ましい実施形態では、Ｖは、一般式（Ｅ）による残基を表し、
式中、ＹＥ１は、－Ｎ＝、－ＮＲＥ２－、Ｓ、又は－ＣＲＥ３＝を表し、ＹＥ２は、－Ｎ＝、－ＮＲＥ３－、Ｓ、又は－ＣＲＥ４＝を表し、ＹＥ３は、－Ｎ＝、－ＮＲＥ４－、Ｓ、又は－ＣＲＥ５＝を表すが、ＹＥ１、ＹＥ２、及びＹＥ３のうちの少なくとも１つが、それぞれ、－ＣＲＥ３＝、－ＣＲＥ４＝、及び－ＣＲＥ５＝ではないことを条件とする。
ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、及びＲＥ４は、互いに独立して、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、又は－ＣＦ３を表し、より具体的には、ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、及びＲＥ４は、互いに独立して、－Ｈ、－ＣＨ３、又は－ＣＦ３を表すが、好ましくは、ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、及びＲＥ４のうちの１つのみが、－Ｈでない残基を表すことを条件とする。
好ましい実施形態では、Ｖは、非置換、一置換又は多置換の、２－ピリジンを表す。好ましい実施形態では、Ｖは、以下からなる群から選択される残基を表す。
好ましい実施形態では、Ｖは、非置換、一置換又は多置換の、３－ピリジンを表す。好ましい実施形態では、Ｖは、以下からなる群から選択される残基を表す。
好ましい実施形態では、Ｖは、非置換、一置換又は多置換の、４－ピリジンを表す。好ましい実施形態では、Ｖは、以下からなる群から選択される残基を表す。
好ましい実施形態では、Ｖは、以下からなる群から選択される残基を表す。
好ましい実施形態では、Ｖは、非置換、一置換又は多置換の、二環式ヘテロアリールを表し、好ましくは、以下からなる群から選択される。
好ましい実施形態では、Ｖは、一般式（Ｆ’）による残基を表し、
式中、
ＹＦ１は、－Ｎ＝又は－ＣＲＦ４＝を表し、ＹＦ２は、－Ｎ＝又は－ＣＲＦ５＝を表し、ＹＦ３は、－Ｎ＝又は－ＣＲＦ３＝を表すが、ＹＦ１及びＹＦ２のうちの少なくとも１つが、それぞれ、－ＣＲＦ４＝及び－ＣＲＦ５＝ではないことを条件として、
ＲＦ１、ＲＦ２、ＲＦ３、ＲＦ４、及びＲＦ５は、互いに独立して、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃｌ、又は－アゼチジニルを表すが、好ましくは、ＲＦ１、ＲＦ２、ＲＦ３、ＲＦ４、及びＲＦ５のうちの１つのみが、－Ｈでない残基を表すことを条件とする。
別の好ましい実施形態では、Ｖは、一般式（Ｆ）による残基を表し、
式中、
ＹＦ１は、－Ｎ＝又は－ＣＲＦ４＝を表し、ＹＦ２は、－Ｎ＝又は－ＣＲＦ５＝を表すが、ＹＦ１及びＹＦ２のうちの少なくとも１つが、それぞれ、－ＣＲＦ４＝及び－ＣＲＦ５＝ではないことを条件として、
ＲＦ１、ＲＦ２、ＲＦ３、ＲＦ４、及びＲＦ５は、互いに独立して、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃｌ、又は－アゼチジニルを表すが、好ましくは、ＲＦ１、ＲＦ２、ＲＦ３、ＲＦ４、及びＲＦ５のうちの１つのみが、－Ｈでない残基を表すことを条件とする。
好ましい実施形態では、Ｖは、一般式（Ｇ）又は（Ｈ）による残基を表し、
式中、ＲＧ１及びＲＨ１は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃｌ、アゼチジニル、－シクロプロピル、－Ｏ－シクロプロピル、及び－ＣＨＦ２からなる群から選択されるか、又はＲＧ１及びＲＨ１は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃｌ、及びアゼチジニルからなる群から選択される。
他の好ましい実施形態では、Ｖは、一般式（Ｇ’）又は（Ｈ’）による残基を表し、
式中、ＲＧ１及びＲＨ１は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃｌ、アゼチジニル、－シクロプロピル、－Ｏ－シクロプロピル、及び－ＣＨＦ２からなる群から選択されるか、又はＲＧ１及びＲＨ１は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃｌ、及びアゼチジニルからなる群から選択される。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｒ１は、
－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－６－アルキル、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキル、又は
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキルであって、当該３～１４員シクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル、を表す。
好ましくは、Ｒ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキレン）－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、非置換－シクロプロピル、非置換シクロブチル、非置換シクロペンチル、又は非置換シクロヘキシルを表す。
好ましくは、Ｒ１は、－Ｈ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、非置換－シクロペンチル、又は－シクロプロピルを表す。好ましくは、Ｒ１は、－Ｈ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－シクロペンチル、又は非置換を表す。好ましくは、Ｒ１は、－ＣＨ３を表す。
好ましくは、Ｒ１は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ３、又は－シクロプロピルを表す。好ましくは、Ｒ１は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、又は－ＣＨ３を表す。好ましくは、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２又は－ＣＨＦ２を表す。
好ましくは、Ｒ１は、－Ｈ、－Ｃ１－３－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦＨ２、又は－シクロプロピルを表し、好ましくは、Ｒ１は、－Ｈ、－Ｃ１－３－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、又は－Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦＨ２、より好ましくは、－ＣＨ３－を表す。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｒ２は、
－Ｈ、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキルであって、当該３～１４員シクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル、あるいは
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキルであって、当該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換又は多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、を表す。
好ましくは、Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、又は－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３を表す。
好ましくは、Ｒ２は、－Ｈ又は－Ｃ１－６－アルキルを表す。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｒ３は、
－Ｈ、
－ＯＨ、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、又は
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキル、を表す。
好ましくは、Ｒ３は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、又は－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３を表す。
好ましくは、Ｒ３は、－Ｈ、－ＯＨ、又は飽和の、非置換の、若しくは－ＯＨで一置換されている－Ｃ１－６－アルキルを表す。好ましくは、Ｒ３は、－Ｈを表す。
好ましくは、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、－Ｈ以外の残基を表す。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｒ４は、
－Ｈ、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキルであって、当該３～１４員シクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキルであって、当該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換又は多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、
非置換の、一置換若しくは多置換の６～１４員アリールであって、当該６～１４員アリールが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の６～１４員アリール、あるいは
非置換の、一置換若しくは多置換の５～１４員ヘテロアリールであって、当該５～１４員ヘテロアリールが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の５～１４員ヘテロアリール、を表す。
好ましくは、Ｒ４は、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、－フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、飽和若しくは不飽和の、非置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、及び非置換の５～１４員ヘテロアリール、からなる群から選択される置換基で一置換又は多置換されている、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、
－Ｓ（＝Ｏ）２（３～１４員シクロアルキル）であって、当該３～１４員シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルからなる群から選択され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、－フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、飽和若しくは不飽和の、非置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、及び非置換の５～１４員ヘテロアリール、からなる群から選択される置換基で一置換又は多置換されている、－Ｓ（＝Ｏ）２（３～１４員シクロアルキル）、
飽和若しくは不飽和の、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、－フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、飽和若しくは不飽和の、非置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、及び非置換の５～１４員ヘテロアリール、からなる群から選択される置換基で一置換又は多置換されている、－Ｃ１－６－アルキル、
３～１４員シクロアルキル又は－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員シクロアルキル）であって、－Ｃ１－６－アルキレン－が、非置換又は－ＯＨで一置換されており、当該３～１４員シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルからなる群から選択され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、－フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、飽和若しくは不飽和の、非置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、及び非置換の５～１４員ヘテロアリール、からなる群から選択される置換基で一置換又は多置換されている、３～１４員シクロアルキル又は－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員シクロアルキル）、
３～１４員ヘテロシクロアルキル又は－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）であって、－Ｃ１－６－アルキレン－が、非置換であるか、又は－ＯＨで一置換されており、当該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、各場合において、アゼパン、１，４－オキサゼパン、アゼタン、アゼチジン、アジリジン、アゾカン、ジアゼパン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチオラン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソキサリジン、モルホリン、オキサゾリジン、オキセパン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、チアゾリジン、チエタン、チイラン、チオラン、チオモルフォリン、インドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、１，１－ジオキソチアシクロヘキサン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、７－アザスピロ［３．５］ノナン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン、ヘキサ－ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、及びオクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジンからなる群から選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、－フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、飽和若しくは不飽和の、非置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、及び非置換の５～１４員ヘテロアリール、からなる群から選択される置換基で一置換又は多置換されている、３～１４員ヘテロシクロアルキル又は－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）、
非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、－フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、飽和若しくは不飽和の、非置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、及び非置換の５～１４員ヘテロアリール、からなる群から選択される置換基で一置換又は多置換されている、－フェニル、
５～１４員ヘテロアリール又は－Ｃ１－６－アルキレン－（５～１４員ヘテロアリール）であって、－Ｃ１－６－アルキレン－が、非置換又は－ＯＨで一置換されており、当該５～１４員ヘテロアリールが、各場合において、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、カルバゾール、シノリン、ジベンゾフラン、フラン、フラザン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリジン、イソベンゾフラン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキシインドール、フタラジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、及び［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリミジンからなる群から選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、－フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、飽和若しくは不飽和の、非置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、及び非置換の５～１４員ヘテロアリール、からなる群から選択される置換基で一置換又は多置換されている、５～１４員ヘテロアリール又は－Ｃ１－６－アルキレン－（５～１４員ヘテロアリール）、を表す。
好ましくは、Ｒ４は、
－Ｈ、
飽和、非置換の、－Ｆで一置換又は多置換されている、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、
飽和、非置換の－Ｓ（＝Ｏ）２（３～１４員シクロアルキル）、
飽和、非置換、互いに独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－３－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－３－アルキル）２、又は非置換－フェニルからなる群から選択される置換基で一置換又は二置換されている、－Ｃ１－６－アルキル、
３～１４員シクロアルキル又は－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員シクロアルキル）であって、－Ｃ１－６－アルキレン－が、非置換であるか、又は－ＯＨで一置換されており、当該３～１４員シクロアルキルが、飽和、非置換、互いに独立して、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキルからなる群から選択される置換基で一置換又は二置換されている、３～１４員シクロアルキル又は－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員シクロアルキル）、
３～１４員ヘテロシクロアルキル又は－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）であって、－Ｃ１－６－アルキレン－が、非置換であるか、又は－ＯＨで一置換されており、当該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、各場合において、アゼタン、１，４－オキサゼパン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ジアゼパン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセタン、モルホリン、ピペラジン、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン、キヌクリジン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、７－アザスピロ［３．５］ノナン、１，１－ジオキソチアシクロヘキサンから選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、オキセタニル、ピリミジニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニルからなる群から選択される置換基で一置換又は多置換されている、３～１４員ヘテロシクロアルキル又は－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）、
非置換－フェニル、
５～１４員ヘテロアリール又は－Ｃ１－６－アルキレン－（５～１４員ヘテロアリール）であって、－Ｃ１－６－アルキレン－が、非置換であるか、又は－ＯＨで一置換されており、当該５～１４員ヘテロアリールが、各場合において、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、トリアゾール、及び［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリミジンからなる群から選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｃ１－６－アルキル、－ＯＨからなる群から選択される置換基で一置換又は二置換されている、５～１４員ヘテロアリール又は－Ｃ１－６－アルキレン－（５～１４員ヘテロアリール）、を表す。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、飽和若しくは不飽和の、非置換の、又は一置換若しくは多置換の５員又は６員の複素環を形成する。
好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンからなる群から選択される複素環を形成し、各場合において、非置換であるか、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、非置換の－ピリジル、及び非置換、又は－Ｃ１－６－アルキルで一置換されている１，２，４－オキサジアゾールからなる群から選択される置換基で一置換又は多置換されている。好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、非置換、一置換又は多置換の、モルホリンを形成しない。
好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、
非置換、又は－Ｎ（ＣＨ３）２で一置換されている、ピロリジン環、
非置換、又は－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、及び非置換若しくは－Ｃ１－６－アルキルで一置換されている１，２，４－オキサジアゾールからなる群から選択される置換基で一置換されている、ピペリジン環、
非置換のモルホリン環、あるいは
非置換、又は－Ｃ１－６－アルキル及び非置換の－ピリジルからなる群から選択される置換基でＮ置換されている、ピペリジン環、を形成する。
好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４はともに、－Ｈを表さない。好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下からなる群から選択される残基を形成する。
他の好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、－Ｈを表さない。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキルを表す。好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、以下からなる群から選択される残基を表す。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、残基－ＣＲ’Ｒ’’－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨを表し、式中、ｍは、１～６、好ましくは１～３の整数であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、－Ｈ、－Ｃ１－３－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦＨ２、－Ｃ１－３－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－３－アルキル、－Ｃ１－３－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、又はＣ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－３－アルキル、好ましくは、－Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃ１－３－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、又はＣ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－３－アルキルを表す。好ましい実施形態では、少なくともＲ’又はＲ’’は、－Ｈを表さない。好ましい実施形態では、Ｒ’もＲ’’も、－Ｈを表さない。
他の好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル、又は飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキルを表す。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３員シクロアルキル、又は飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３員ヘテロシクロアルキルを表す。好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、以下からなる群から選択される残基を表す。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル（好ましくは、４員シクロアルキル）、又は飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル（好ましくは、４員ヘテロシクロアルキル）を表す。好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、以下からなる群から選択される残基を表す。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、一般式（Ａ）による残基を表し、
式中、
ｍＡが、０又は１であり、
ＹＡが、－Ｏ－、－ＮＲＡ６－、及び－ＣＲＡ７ＲＡ８－から選択され、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＡ７、及びＲＡ８は、互いに独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃ１－３－アルキル、－Ｃ１－３－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－３－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－３－アルキレン－ＮＨ（Ｃ１－３－アルキル）、－Ｃ１－３－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－３－アルキル）２、－Ｃ１－３－アルキレン－ＮＨ（Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦ３）、－Ｃ１－３－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ１－３－アルキレン－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－４－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－３－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－３－アルキル）２、－３－オキセタニル、又は－ＣＨＦ２を表し、好ましくは、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＡ７、及びＲＡ８は、互いに独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃ１－３－アルキル、－Ｃ１－３－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－３－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－３－アルキレン－ＮＨ（Ｃ１－３－アルキル）、－Ｃ１－３－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－３－アルキル）２、－Ｃ１－３－アルキレン－ＮＨ（Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦ３）、－Ｃ１－３－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ１－３－アルキレン－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－４－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－３－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－３－アルキル）２、又は－３－オキセタニルを表すか、又はＲＡ７及びＲＡ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２－を表す。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、上記で定義される一般式（Ａ）による残基を表し、
ｍＡが、０又は１であり、
ＹＡが、－Ｏ－及び－ＣＲＡ７ＲＡ８－から選択され、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ７、及びＲＡ８は、互いに独立して、－Ｈ、－Ｃ１－３－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－３－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－３－アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は－ＣＨＦ２を表し、好ましくは、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ７、及びＲＡ８は、互いに独立して、－Ｈ、－Ｃ１－３－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－３－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－３－アルキル）２、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を表すが、好ましくは、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ７、及びＲＡ８のうちの１つのみが、－Ｈでない残基を表すことを条件とする。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、上記で定義される一般式（Ａ）による残基を表し、
ｍＡが、０又は１であり、
ＹＡが、－Ｏ－及び－ＣＲＡ７ＲＡ８－から選択され、
ＲＡ１が、－Ｃ１－３－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－３－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－３－アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は－ＣＨＦ２を表し、好ましくは、ＲＡ１が、－Ｃ１－３－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－３－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－３－アルキル）２、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を表し、
ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ７、及びＲＡ８が、－Ｈを表す。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル（好ましくは、５員シクロアルキル）、又は飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル（好ましくは、５員ヘテロシクロアルキル）、又は非置換の、一置換若しくは多置換の５～１４員ヘテロアリール（好ましくは、５員ヘテロアリール）を表す。好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、以下からなる群から選択される残基を表す。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、一般式（Ｂ）による残基を表し、
式中、
ＹＢが、－Ｏ－、－ＮＲＢ８－、及び－ＣＲＢ９ＲＢ１０－から選択され、
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９、及びＲＢ１０が、互いに独立して、－Ｈ、－Ｆ、－ＯＨ、－Ｃ１－３－アルキル、－Ｃ１－３－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－３－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－３－アルキル、－Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－３－アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１－３－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－３－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－３－アルキル、若しくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－３－アルキル）２を表すか、又はＲＢ２及びＲＢ３が、一緒になって、＝Ｏを表すか、又はＲＢ４及びＲＢ５が、一緒になって、＝Ｏを表す。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、上記で定義される一般式（Ｂ）による残基を表し、
ＹＢが、－Ｏ－及び－ＮＲＢ８－から選択され、
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、ＲＢ７、ＲＢ８が、互いに独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃ１－３－アルキル、－Ｃ１－３－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦ３、若しくは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２を表すか、又はＲＢ２及びＲＢ３が一緒になって、＝Ｏを表すか、又はＲＢ４及びＲＢ５が一緒になって、＝Ｏを表すが、好ましくは、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ７、及びＲＡ８のうちの１つ、２つ、又は３つのみが、－Ｈでない残基を表すことを条件とし、好ましくは、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ７、及びＲＡ８のうちの少なくとも１つが、－Ｈでない残基を表すことを条件とする。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員のシクロアルキル（好ましくは、６員シクロアルキル）、又は飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員のヘテロシクロアルキル（好ましくは６員ヘテロシクロアルキル）、又は非置換の、一置換若しくは多置換の６～１４員アリール（好ましくは６員アリール）、又は非置換の、一置換若しくは多置換の５～１４員ヘテロアリール（好ましくは６員ヘテロアリール）を表す。好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、以下からなる群から選択される残基を表す。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、一般式（Ｃ）による残基を表し、
式中、
ＹＣ１が、－Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＲＣ８－、及び－ＣＲＣ９ＲＣ１０－から選択され、ＹＣ２が、－ＣＲＣ１１ＲＣ１２－を表すか、又はＹＣ１が、－ＣＲＣ９ＲＣ１０－を表し、ＹＣ２が、－Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、及び－ＮＲＣ８－から選択され、
ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、ＲＣ１０、ＲＣ１１、及びＲＣ１２が、互いに独立して、
－Ｈ、－Ｆ、－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－３－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－３－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－３－アルキル）２、－Ｃ１－３－アルキル、－Ｃ１－３－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－３－アルキレン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－３－アルキル、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ－（Ｃ１－３－アルキル）２を表すか、又はＲＣ２及びＲＣ３が一緒になって、＝Ｏを表すか、又はＲＣ４及びＲＣ５が一緒になって、＝Ｏを表すか、又はＲＣ９及びＲＣ１０が一緒になって、＝Ｏを表すか、又はＲＣ１１及びＲＣ１２が一緒になって、＝Ｏを表す。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、上記で定義される一般式（Ｃ）による残基を表し、
ＹＣ１が、－Ｏ－若しくは－ＮＲＣ８－から選択され、ＹＣ２が、－ＣＲＣ１１ＲＣ１２－を表すか、又はＹＣ１が、－ＣＲＣ９ＲＣ１０－を表し、ＹＣ２が、－Ｏ－及び－ＮＲＣ８－から選択され、
ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、ＲＣ１０、ＲＣ１１、及びＲＣ１２が、互いに独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃ１－３－アルキル、－Ｃ１－３－アルキレン－ＯＨ、若しくは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２を表すが、好ましくは、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、ＲＣ１０、ＲＣ１１、及びＲＣ１２のうちの１つ、２つ、又は３つのみが、－Ｈでない残基を表すことを条件とし、好ましくは、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、ＲＣ１０、ＲＣ１１、及びＲＣ１２のうちの少なくとも１つが、－Ｈでない残基を表すことを条件とする。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の７員シクロアルキル、又は飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の７員ヘテロシクロアルキルを表す。好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、以下の残基を表す。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル（好ましくは、４、５、若しくは６員シクロアルキル）を表し、当該３～１４員シクロアルキルが、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－、又は飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル（好ましくは、４、５、若しくは６員ヘテロシクロアルキル）を通して接続され、当該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－、又は非置換の、一置換若しくは多置換の６～１４員アリール（好ましくは、６員アリール）を通して接続され、当該３６～１４員アリールが、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－、又は非置換の、一置換若しくは多置換の５～１４員ヘテロアリール（好ましくは、５員若しくは６員ヘテロアリール）を通して接続され、当該５～１４員ヘテロアリールが、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－を通して接続される。好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、以下からなる群から選択される残基を表す。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の５員ヘテロシクロアルキルを表し、当該５員ヘテロシクロアルキルが、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－、又は非置換の、一置換若しくは多置換の５員ヘテロアリールを通して接続され、当該５員ヘテロアリールが、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－を通して接続される。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、以下からなる群から選択される残基を表す。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、－Ｈを表し、Ｒ４は、
（ｉ）残基－ＣＲ’Ｒ’’－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨであって、式中、ｍが、１～６の整数であり、好ましくは１～３の整数であり、Ｒ’及びＲ’’が、互いに独立して、－Ｈ、－Ｃ１－３－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦＨ２、－Ｃ１－３－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－３－アルキル、又は－Ｃ１－３－アルキレン－ＯＨを表し、好ましくは、－Ｈ、－ＣＨ３、又は－Ｃ１－３－アルキレン－ＯＨを表す、残基－ＣＲ’Ｒ’’－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨを表す。好ましい実施形態では、少なくともＲ’又はＲ’’は、－Ｈを表さない。好ましい実施形態では、Ｒ’又はＲ’’のいずれも、－Ｈを表さず、又は
（ｉｉ）一般式（Ｄ）による残基、
式中、
ｍＤ及びｎＤが、互いに独立して、０、１、２、又は３であるが、好ましくは、ｍＤ＋ｎＤ≦３であることを条件とし、
ＹＤ１が、－Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－ＮＲＤ８－、及び－ＣＲＤ９ＲＤ１０－から選択され、ＹＤ２が、－ＣＲＤ１１ＲＤ１２－を表すか、又はＹＤ１が、－Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＲＤ８－、及び－ＣＲＤ９ＲＤ１０－から選択され、ＹＤ２が、－ＣＲＤ１１ＲＤ１２－を表すか、又はＹＤ１が、－ＣＲＤ９ＲＤ１０－を表し、ＹＤ２が、－Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、及び－ＮＲＤ８－から選択され、
ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５、ＲＤ６、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、ＲＤ１０、ＲＤ１１、及びＲＤ１２が、互いに独立して、－Ｈ、－Ｆ、－ＯＨ、－Ｃ１－３－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ１－３－アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－３－アルキル、－ＮＨ２、－Ｃ１－３－アルキレン－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－３－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－３－アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦ３）、－Ｃ１－３－アルキレン－ＯＣＨ３、－Ｃ１－３－アルキル、－Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦ３を表すか、又はＲＤ２及びＲＤ３が一緒になって、＝Ｏを表すか、又はＲＤ４及びＲＤ５が一緒になって、＝Ｏを表すか、又はＲＤ９及びＲＤ１０が一緒になって、＝Ｏを表すか、又はＲＤ１１及びＲＤ１２が一緒になって、＝Ｏを表し、
好ましくは、
ｍＤ及びｎＤが、互いに独立して、０、１、２、又は３であるが、好ましくは、ｍＤ＋ｎＤ≦３であることを条件とし、
ＹＤ１が、－Ｏ－、－ＮＲＤ８－、及び－ＣＲＤ９ＲＤ１０－から選択され、ＹＤ２が、－ＣＲＤ１１ＲＤ１２－を表すか、又はＹＤ１が、－ＣＲＤ９ＲＤ１０－を表し、ＹＤ２が、－Ｏ－及び－ＮＲＤ８－から選択され、
ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５、ＲＤ６、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、ＲＤ１０、ＲＤ１１、及びＲＤ１２が、互いに独立して、－Ｈ、－Ｆ、－ＯＨ、－Ｃ１－３－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ３、若しくは－ＣＨ２ＣＦ３を表すか、又はＲＤ２及びＲＤ３が一緒になって、＝Ｏを表すか、又はＲＤ４及びＲＤ５が一緒になって、＝Ｏを表すか、又はＲＤ９及びＲＤ１０が一緒になって、＝Ｏを表すか、又はＲＤ１１及びＲＤ１２が一緒になって、＝Ｏを表すが、好ましくは、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５、ＲＤ６、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、ＲＤ１０、ＲＤ１１、及びＲＤ１２のうちの１つ、２つ、又は３つのみが、－Ｈでない残基を表すことを条件とし、好ましくは、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５、ＲＤ６、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、ＲＤ１０、ＲＤ１１、及びＲＤ１２のうちの少なくとも１つが、－Ｈでない残基を表すことを条件とする。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｒ５及びＲ５’は、互いに独立して、
－Ｈ、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキルであって、当該３～１４員シクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル、を表す。
好ましくは、Ｒ５及びＲ５’は、互いに独立して、－Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、又は－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２を示す。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｒ５及びＲ５’のうちの少なくとも１つは、－Ｈではない。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｒ５及びＲ５’は両方とも、－Ｈである。
好ましい実施形態では、Ｔは、－Ｏ－を表し、Ｕは、－ＣＲ５Ｒ５’－を表し、得られる部分－Ｏ－ＣＲ５Ｒ５’－は、以下からなる群から選択される残基を表す。
好ましい実施形態では、Ｔは、－ＣＲ５Ｒ５’－を表し、Ｕは、－Ｏ－を表し、得られた部分－ＣＲ５Ｒ５’－Ｏ－は、残基を表す。
好ましい実施形態では、Ｒ５は、－Ｈを表し、Ｒ５’は、－Ｈ、－Ｃ１－３－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－３－アルキレン－ＣＦＨ２、及び－Ｃ１－３－アルキレン－ＯＨ、好ましくは、－Ｈ又はＣ１－３－アルキルからなる群から選択される残基を表す。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、互いに独立して、
－Ｈ、
－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－ＮＨＣ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－６－ヘテロアルキル、を表す。
好ましくは、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、互いに独立して、
－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、
－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、
－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、
非置換、又は互いに独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換されている、－ＮＨＣ１－６－アルキル、
非置換、又は互いに独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換されている、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、
非置換、又は互いに独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換されている、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６－アルキル、
非置換、又は互いに独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換されている、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１－６－アルキル、
非置換、又は互いに独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換されている、－Ｃ１－６－ヘテロアルキル、を表す。
好ましい実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、互いに独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、Ｃ１－３－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、及び－ＣＦＨ２、好ましくは－Ｈ又は－Ｆからなる群から選択される残基を表す。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｒ６は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、又は－Ｃ１－Ｃ６－アルキルを表す。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｒ６は、－Ｈを表さない。
好ましい実施形態では、Ｒ６が、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、又は－ＣＨ３、好ましくは、－Ｈ、－Ｆ、－ＣＮ、又は－ＣＨ３からなる群から選択される残基を表す。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｒ７は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、又は－Ｃ１－Ｃ６－アルキルを表す。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｒ７は、－Ｈを表さない。
好ましい実施形態では、特に、Ｑが－ＮＲ３Ｒ４を表す場合、Ｒ７は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、又はＣＨ３、好ましくは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、又は－ＣＨ３からなる群から選択される残基を表す。
好ましい実施形態では、特に、Ｑが－ＯＲ２を表す場合、Ｒ７は、－Ｈ、又は以下からなる群から選択される残基を表す。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｒ８は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、又は－Ｃ１－Ｃ６－アルキルを表す。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、Ｒ８は、－Ｈを表さない。
好ましい実施形態では、Ｒ８は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、又はＣＨ３、好ましくは、－Ｆからなる群から選択される残基を表す。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態では、
（ｉ）Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は各々、－Ｈを表すか、又は
（ｉｉ）Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８のうちの２つは、－Ｈを表し、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８のうちの他方は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、若しくは－ＣＨ３を表すか、又は
（ｉｉｉ）Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８のうちの１つが、－Ｈを表し、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８のうちの他方が、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、若しくは－ＣＨ３を表す。
特に好ましい実施形態では、化合物は、一般式（Ｉ）に従っており、
－Ｒ１は、－ＣＨ３を表し、かつ／又は
－Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は各々、－Ｈを表し、かつ／又は
－Ｔは、－Ｏ－を表し、かつ／又は
－Ｕは、－ＣＨ２－を表し、かつ／又は
－Ｖは、チアゾリル、ピリジル、又はピラゾリルを表し、当該チアゾリル、ピリジル、及びピラゾリルは各々、互いに独立して、非置換、－ＣＨ３、－Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される置換基で一置換若しくは二置換され得、かつ／又は
－Ｑは、ＮＲ３Ｒ４を表し、かつ／又は
－Ｒ３は、Ｈを表し、かつ／又は
－Ｒ４は、
を表す。
本発明の好ましい実施形態では、ベンゾフラン誘導体は、以下からなる群から選択され、
並びにそれらの生理学的に許容される塩。
本発明によるベンゾフラン誘導体は、好ましくは、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、及び神経障害性疼痛から選択される疼痛の治療に使用するためのものである。より好ましくは、疼痛は、術後疼痛である。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、
上で定義される、その立体異性体、生理学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又は多形体に関し、好ましくは、式中、
（ａ－１）Ｑが、－ＯＲ２を表し、Ｒ１が、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、若しくは－ＣＦ３を表し、かつ／又は
（ａ－２）Ｑが、－ＯＲ２を表し、Ｒ５及びＲ５’のうちの少なくとも１つが、－Ｈを表さず、かつ／又は
（ａ－３）Ｑが、－ＯＲ２を表し、Ｒ６が、－Ｈを表さず、かつ／又は
（ａ－３）Ｑが、－ＯＲ２を表し、Ｒ８が、－Ｈを表さず、
あるいは
（ｂ－１）Ｑが、－ＮＲ３Ｒ４を表すが、以下の化合物及びそれらの塩が、含まれないことを条件として、
かつ／又は
（ｂ－２）Ｑが、－ＮＲ３Ｒ４を表し、Ｒ１が、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、若しくは－シクロプロピルを表し、かつ／又は
（ｂ－３）Ｑが、－ＮＲ３Ｒ４を表し、Ｒ１が、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、若しくは－ＣＦ３を表し、かつ／又は
（ｂ－４）Ｑが、－ＮＲ３Ｒ４を表し、Ｒ５及びＲ５’のうちの少なくとも１つが、－Ｈを表さず、かつ／又は
（ｂ－５）Ｑが、－ＮＲ３Ｒ４を表し、Ｒ３が、－Ｈを表す。
本発明によるベンゾフラン誘導体の好ましい実施形態（ａ－１）、（ａ－２）、（ａ－３）、（ｂ－１）、（ｂ－２）、（ｂ－３）、及び（ｂ－４）では、Ｔは、－Ｏ－を表し、Ｕは、－ＣＲ５Ｒ５’－を表す（すなわち、ベンゾフラン誘導体は、式（ＩＩ）のものである）。
好ましい置換基を含む、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の全ての定義、好ましい実施形態、及び好ましい意味は、本発明によるベンゾフラン誘導体も同様に適用するが、これには、（ａ－１）、（ａ－２）、（ａ－３）、（ｂ－１）、（ｂ－２）、（ｂ－３）、及び（ｂ－４）が含まれるが、これらに限定されず、これらは必ずしも疼痛の治療に使用することに限定されない。したがって、本発明のこの態様は、ベンゾフラン誘導体それ自体、ベンゾフラン誘導体を含む組成物、ベンゾフラン誘導体を含む医薬、並びに疼痛及び／若しくは炎症性過敏症などのＴＲＰＭ３媒介性障害の予防及び／若しくは治療における使用のためのベンゾフラン誘導体、並びに／又は疼痛及び／若しくは炎症性過敏症に対抗するためのベンゾフラン誘導体に関する。好ましくは、疼痛は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、及び神経障害性疼痛から選択される。より好ましくは、疼痛は、術後疼痛である。
本発明の好ましい実施形態では、ベンゾフラン誘導体は、上述の化合物００１～化合物２０７と、その生理学的に許容される塩と、からなる群から選択される。
本発明の別の態様は、上記の本発明による化合物を含む薬学的組成物又は医薬に関する。
本明細書における「一実施形態」又は「実施形態」への言及は、その実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、又は特性が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書における様々な場所における「１つの実施形態では」又は「一実施形態では」という語句の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態に対して言及しているとは限らないが、その可能性がある。更に、特定の特徴、構造、又は特性は、１つ以上の実施形態では、本開示から当業者に明らかなように、任意の好適な様式で組み合わされ得る。また、本発明の態様について説明される実施形態は、本発明の別の態様に使用され得、組み合わせることができる。不定冠詞又は定冠詞が単数名詞を指す場合に使用される場合（例えば、「ａ」又は「ａｎ」、「ｔｈｅ」）、別段の定めがない限り、これは、その名詞の複数形を含む。
同様に、本発明の例示的な実施形態の説明では、本発明の様々な態様は、本開示を合理化し、様々な本発明の態様のうちの１つ以上の理解を助ける目的で、単一の実施形態、図、又はその説明において一緒にグループ化されることがあることを理解されたい。
以下の各定義において、炭素原子の数は、置換基又はリンカーに一般的に最適に存在する炭素原子の最大数を表す。本出願において別段に示される場合、炭素原子の数は、その特定の置換基又はリンカーに対する炭素原子の最適な最大数を表すと理解される。
本明細書で使用される「離脱基」又は「ＬＧ」という用語は、求核試薬によって置換されやすいか、又は塩基性若しくは酸性条件で切断若しくは加水分解されやすい化学基を意味する。特定の実施形態では、離脱基は、ハロゲン原子（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）又はスルホネート（例えば、メシラート、トシレート、トリフレート）から選択される。
「保護基」という用語は、官能基の特性又は化合物全体の特性をマスク又は変更する化合物の部分を指す。保護基の化学的基礎構造は、大きく異なる。保護基のある機能は、親薬物物質の合成における中間体として役立つことにある。化学的保護基及び保護／脱保護のための戦略は、当該技術分野において周知である。“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。保護基は、所望の化学反応の効率、例えば、規則正しく計画された様式で化学結合を形成及び破壊することを補助するために、ある特定の官能基の反応性をマスクするためにしばしば利用されている。化合物の官能基の保護は、極性、親油性（疎水性）、及び一般的な分析ツールによって測定することができる他の特性などの、保護された官能基の反応性以外の他の物理的特性を変える。化学的に保護された中間体は、それ自体が、生物学的に活性又は不活性であり得る。
保護された化合物はまた、変更された特性を示し得、いくつかの場合において、インビトロ及びインビボで最適化された特性（細胞膜の通過及び酵素的分解若しくは捕捉への耐性）を示し得る。この役割において、意図された治療効果を有する保護された化合物は、プロドラッグと称され得る。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグへ変換することであり、それによって、この親薬物は、インビボでのプロドラッグの変換の際に放出される。活性プロドラッグは、親薬物よりも効果的に吸収され得るので、プロドラッグは、親薬物よりもインビボでの大きな潜在能力を有し得る。保護基は、化学的中間体の例においてはインビトロで、又はプロドラッグの場合にはインビボでのいずれかにおいて除去される。化学中間体に関して、脱保護後に結果として生じる生成物（例えば、アルコール）が、生理学的に許容されることは特に重要ではないが、概して、この生成物が薬理学的に無害である場合がより望ましい。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、四級化され得る窒素、酸素、並びにスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から選択される原子を意味する。
本明細書で使用される「飽和又は不飽和のアルキル」という用語は、飽和アルキル、並びにアルケニル、アルキニルなどの不飽和のアルキルを含む。本明細書で使用される「アルキル」という用語は、不飽和部位を有しない、正常な、二次又は三次、直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。例は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、２－プロピル（ｉＰｒ）、１－ブチル、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ）、２－ジメチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル）、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、及び３，３－ジメチル－２－ブチルである。本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、不飽和の少なくとも１つの部位（通常は１～３つ、好ましくは１つ）、すなわち炭素－炭素、ｓｐ２二重結合を有する、正常な、二次又は三次、直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。例としては、エチレン又はビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、及び５－ヘキセニル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。二重結合は、シス又はトランス配置であり得る。本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、不飽和の少なくとも１つの部位（通常は１～３つ、好ましくは１つ）、すなわち炭素－炭素、ｓｐ三重結合を有する、正常な、二次、三次、直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。例としては、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）及び１－プロピニル（プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「飽和又は不飽和アルキレン」という用語は、飽和アルキレン、並びにアルケニレン、アルキニレン、アルケニニレン（ａｌｋｅｎｙｎｙｌｅｎｅ）などの不飽和アルキレンを含む。本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、親アルカンの同じ又は２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によって得られる２つの一価のラジカル中心を有する飽和、直鎖、又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアルキレンラジカルとしては、メチレン（－ＣＨ２－）、１，２－エチル（－ＣＨ２ＣＨ２－）、１，３－プロピル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される「アルケニレン」という用語は、不飽和の少なくとも１つの部位（通常は１～３つ、好ましくは１つ）、すなわち炭素－炭素、ｓｐ２二重結合を有する、親アルケンの同じ又は２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって得られる２つの一価ラジカル中心を有する、直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。本明細書で使用される「アルキニレン」という用語は、不飽和の少なくとも１つの部位（通常は１～３つ、好ましくは１つ）、すなわち炭素－炭素、ｓｐ三重結合を有する、親アルケンの同じ又は２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって得られる２つの一価ラジカル中心を有する、直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。
本明細書で使用される「飽和又は不飽和ヘテロアルキル」という用語は、飽和ヘテロアルキル、並びにヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルケニルなどの不飽和ヘテロアルキルを含む。本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖アルキルを意味し、１個以上の炭素原子（通常は１個、２個、又は３個）は、ヘテロ原子、すなわち、酸素、窒素、又は硫黄原子によって置き換えられ、当該鎖は、２個の隣接するＯ原子又は２個の隣接するＳ原子を含有してはならないことを条件とする。これは、当該アルキルのうちの１つ以上の－ＣＨ３が－ＮＨ２によって置き換えられ得ること、及び／又は当該アルキルのうちの１つ以上の－ＣＨ２－が、－ＮＨ－、－Ｏ－、若しくは－Ｓ－によって置き換えられ得ることを意味する。当該鎖中のＳ原子は、任意に、１個又は２個の酸素原子で酸化されて、スルホキシド及びスルホンをそれぞれ得ることができる。更に、本発明のベンゾフラン誘導体中のヘテロアルキル基は、安定な化合物をもたらす任意の炭素又はヘテロ原子にオキソ又はチオ基を含有することができる。例示的なヘテロアルキル基には、アルコール、アルキルエーテル（例えば、－メトキシ、－エトキシ、－ブトキシなど）、一級、二級、及び三級アルキルアミン、アミド、ケトン、エステル、アルキルスルフィド、及びアルキルスルホンが含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロアルケニル」という用語は、直鎖又は分岐鎖アルケニルを意味し、１個以上の炭素原子（通常は１個、２個、又は３個）は、酸素、窒素、又は硫黄原子によって置き換えられ、当該鎖は、２個の隣接するＯ原子又は２個の隣接するＳ原子を含有してはならないことを条件とする。したがって、ヘテロアルケニルという用語は、イミン、－Ｏ－アルケニル、－ＮＨ－アルケニル、－Ｎ（アルケニル）２、－Ｎ（アルキル）（アルケニル）、及び－Ｓ－アルケニルを含む。本明細書で使用される「ヘテロアルキニル」という用語は、直鎖又は分岐鎖アルキニルを意味し、１個以上の炭素原子（通常は１個、２個、又は３個）は、酸素、窒素、又は硫黄原子によって置き換えられ、当該鎖は、２個の隣接するＯ原子又は２個の隣接するＳ原子を含有してはならないことを条件とする。したがって、ヘテロアルキニルという用語は、－シアノ、－Ｏ－アルキニル、－ＮＨ－アルキニル、－Ｎ（アルキニル）２、－Ｎ（アルキル）（アルキニル）、－Ｎ（アルケニル）（アルキニル）、及び－Ｓ－アルキニルを含む。
本明細書で使用される「飽和又は不飽和ヘテロアルキレン」という用語は、飽和ヘテロアルキレン、並びにヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロアルケニレンなどの不飽和ヘテロアルキレンを含む。本明細書で使用される「ヘテロアルキレン」という用語は、直鎖又は分岐鎖アルキレンを意味し、１つ以上の炭素原子（通常は１個、２個、又は３個）は、ヘテロ原子、すなわち、酸素、窒素、又は硫黄原子によって置き換えられ、当該鎖は、２個の隣接するＯ原子又は２個の隣接するＳ原子を含有してはならないことを条件とする。本明細書で使用される「ヘテロアルケニレン」という用語は、直鎖又は分岐鎖アルケニレンを意味し、１個以上の炭素原子（通常は１個、２個、又は３個）は、酸素、窒素、又は硫黄原子によって置き換えられ、当該鎖は、２個の隣接するＯ原子又は２個の隣接するＳ原子を含有してはならないことを条件とする。本明細書で使用される「ヘテロアルキニレン」という用語は、直鎖又は分岐鎖アルキニレンを意味し、１個以上の炭素原子（通常は１個、２個、又は３個）は、酸素、窒素、又は硫黄原子によって置き換えられ、当該鎖は、２個の隣接するＯ原子又は２個の隣接するＳ原子を含有してはならないことを条件とする。
本明細書で使用される「飽和又は不飽和シクロアルキル」という用語は、飽和シクロアルキル、並びにシクロアルケニル、シクロアルキニルなどの不飽和シクロアルキルを含む。本明細書で使用される場合、特に明記されていない限り、「シクロアルキル」という用語とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、フェンチル、デカリニル、アダマンチルなどの飽和環状炭化水素ラジカルを意味する。本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、不飽和の少なくとも１つの部位（通常は１～３つ、好ましくは１つ）、すなわち炭素－炭素、ｓｐ２二重結合を有する、非芳香族環状炭化水素ラジカルを意味する。例としては、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。二重結合は、シス又はトランス配置であり得る。本明細書で使用される「シクロアルキニル」という用語は、不飽和の少なくとも１つの部位（通常は１～３つ、好ましくは１つ）、すなわち炭素－炭素、ｓｐ三重を有する、非芳香族環状炭化水素ラジカルを意味する。例は、シクロヘプト－１－エンである。ヘテロシクロアルキル環を有するシクロアルキル環の縮合系は、コア構造に結合する環にかかわらず、ヘテロシクロアルキルとみなされる。アリール環を有するシクロアルキル環の縮合系は、コア構造に結合する環にかかわらず、アリールとみなされる。ヘテロアリール環を有するシクロアルキル環の縮合系は、コア構造に結合する環にかかわらず、ヘテロアリールとみなされる。
本明細書で使用される「飽和又は不飽和のヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和ヘテロシクロアルキル、並びに少なくとも１個のヘテロ原子、すなわち、環員としてＮ、Ｏ、又はＳを含む不飽和非芳香族ヘテロシクロアルキルを含む。本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、特に明記されていない限り、「シクロアルキル」を意味し、１個以上の炭素原子（通常は１個、２個、又は３個）は、酸素、窒素、又は硫黄原子によって置き換えられ、当該鎖は、２個の隣接するＯ原子又は２個の隣接するＳ原子を含有してはならないことを条件とする。本明細書で使用される「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、特に明記されていない限り、「シクロアルケニル」を意味し、１個以上の炭素原子（通常は１個、２個、又は３個）は、酸素、窒素、又は硫黄原子によって置き換えられ、当該鎖は、２個の隣接するＯ原子又は２個の隣接するＳ原子を含有してはならないことを条件とする。本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキニル」という用語は、特に明記されていない限り、「シクロアルキニル」を意味し、１個以上の炭素原子（通常は１個、２個、又は３個）は、酸素、窒素、又は硫黄原子によって置き換えられ、当該鎖は、２個の隣接するＯ原子又は２個の隣接するＳ原子を含有してはならないことを条件とする。飽和及び不飽和のヘテロシクロアルキルの例としては、アゼパン、１，４－オキサゼパン、アゼタン、アゼチジン、アジリジン、アゾカン、ジアゼパン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチオラン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソキサリジン、モルホリン、オキサゾリジン、オキセパン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、チアゾリジン、チエタン、チイラン、チオラン、チオモルフォリン、インドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、１，１－ジオキソチアシクロヘキサン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、７－アザスピロ［３．５］ノナン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、及びオクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン、が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の意味における更なるヘテロシクロアルキルは、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に、１、３、４、６、７、及び９章、“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０年から現在）、特に、１３、１４、１６、１９、及び２８巻、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａｌａｎ Ｒ．，Ｒｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．ａｎｄ Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｅ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９６）、並びにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。ヘテロシクロアルキルが環員として窒素を含有しない場合、それは、典型的には炭素を通して結合される。ヘテロシクロアルキルが環員として窒素を含有する場合、それは、窒素又は炭素を通して結合され得る。シクロアルキル環を有するヘテロシクロアルキル環の縮合系は、コア構造に結合する環にかかわらず、ヘテロシクロアルキルとみなされる。アリール環を有するヘテロシクロアルキル環の縮合系は、コア構造に結合する環にかかわらず、ヘテロシクロアルキルとみなされる。ヘテロアリール環を有するヘテロシクロアルキル環の縮合系は、コア構造に結合する環にかかわらず、ヘテロアリールとみなされる。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、芳香族炭化水素を意味する。典型的なアリール基としては、一緒になって縮合される、１員、又は２員若しくは３員の、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどに由来するラジカルが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキル環を有するアリール環の縮合系は、コア構造に結合する環にかかわらず、アリールとみなされる。ヘテロシクロアルキル環を有するアリール環の縮合系は、コア構造に結合する環にかかわらず、ヘテロシクロアルキルとみなされる。したがって、インドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェンなどは、本発明によるヘテロシクロアルキルとみなされる。ヘテロアリール環を有するアリール環の縮合系は、コア構造に結合する環にかかわらず、ヘテロアリールとみなされる。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子、すなわち、芳香族環系の環員として、Ｎ、Ｏ、又はＳを含む芳香族環系を意味する。ヘテロアリールの例としては、ベンズイミダゾール、ベンジソオキサゾール、ベンゾアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、カルバゾール、シノリン、ジベンゾフラン、フラン、フラザン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリジン、イソベンゾフラン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキシインドール、フタラジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、及び［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリミジンが挙げられるが、これらに限定されない。
更なる例として、炭素結合複素環は、ピリジンの２位、３位、４位、５位若しくは６位、ピリダジンの３位、４位、５位、若しくは６位、ピリミジンの２位、４位、５位、若しくは６位、ピラジンの２位、３位、５位、若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位、若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾールの２位、４位、若しくは５位、イソオキサゾール、プラゾール、若しくはイソチアゾールの３位、４位、若しくは５位、アジリジンの２位若しくは３位、アゼチジンの２位、３位、若しくは４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、若しくは８位、又はイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、若しくは８位で結合される。
好ましい炭素結合複素環としては、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、５－ピリジル、６－ピリジル、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル、５－ピリダジニル、６－ピリダジニル、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、６－ピリミジニル、２－ピラジニル、３－ピラジニル、５－ピラジニル、６－ピラジニル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、又は５－チアゾリルが挙げられる。例として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ－インダゾール、の１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ－カルボリンの９位に結合される。好ましい窒素結合複素環としては、１－アジリジル、１－アゼチジル、１－ピロリル、１－イミダゾリル、１－ピラゾリル、及び１－ピペリジニルが挙げられる。本発明の意味における更なるヘテロアリールは、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に、１、３、４、６、７、及び９章、“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０年から現在）、特に、１３、１４、１６、１９、及び２８巻、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａｌａｎ Ｒ．，Ｒｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．ａｎｄ Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｅ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９６）、並びにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。
置換基に関して本明細書で使用される場合、特に明記されていない限り、「一置換」、「二置換」、「三置換」、「多置換」などの用語は、本明細書で定義される化学構造を意味し、それぞれの部分は、１つ以上の置換基で置換され、当該部分の１個以上の水素原子は、各々独立して、置換基で置き換えられることを意味する。例えば、－Ｆで多置換され得る－Ｃ１－６－アルキルが、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３などに及ぶ。同様に、互いに独立して、－Ｆ及び－Ｃｌから選択される置換基で多置換され得る－Ｃ１－６－アルキルは、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＣｌ２ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌＦ、－ＣＣｌＦ２、－ＣＣｌ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＣｌ３、－ＣＣｌＦＣＣｌ２Ｆなどに及ぶ。本発明の化合物中の１つを超える部位に見出される任意の置換基の指定は、独立して、選択されるものとする。
本明細書で使用される場合、及び特に明記されていない限り、「溶媒和物」という用語は、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ニトリルなどであるが、これらに限定されない、好適な無機溶媒（例えば、水和物）又は有機溶媒を有する、本発明の誘導体によって形成され得る任意の組み合わせを含む。
本明細書で使用される「対象」という用語は、治療、観察、又は実験の対象である、ヒトを含む動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、治療される疾患又は障害の症状の緩和又は部分的緩和を含む、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床医によって求められている、組織系、動物、又はヒトにおける生物学的又は医薬応答を誘発する、活性化合物又は医薬品の量を指す。
本明細書で使用される「組成物」とは、治療有効量の指定された成分を含む生成物、並びに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。
本明細書で使用される「アンタゴニスト」又は「阻害剤」という用語は、状況に応じて、競合アンタゴニスト、非競合アンタゴニスト、脱感作アゴニスト、及び部分アゴニストを含む、ＴＲＰＭ３イオンチャネルの機能的アンタゴニストを産生することができる化合物を指す。
本発明の目的のために、「ＴＲＰＭ３変調された」という用語は、ＴＲＰＭ３イオンチャネルによって媒介される状態を含む、ＴＲＰＭ３イオンチャネルの変調によって影響を受ける状態を指すために使用される。
本明細書で使用される「ＴＲＰＭ３媒介性障害」という用語は、ＴＲＰＭ３のアンタゴニストの使用が症状を予防、治療、（部分的に）緩和又は改善し、疼痛及び炎症性過敏症状態からなる障害又は疾患を指す。国際疼痛学会によれば、本発明の目的のために、疼痛は、実際の又は潜在的な組織損傷に関連する、又はそのような損傷の観点から説明される不快な感覚的及び感情的経験である。好ましくは、ＴＲＰＭ３媒介性障害は、好ましくは、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、及び神経障害性疼痛から選択される疼痛である。より好ましくは、疼痛は、術後疼痛である。本発明の目的のために、「炎症性過敏症」という用語は、浮腫、紅斑、異常高熱及び疼痛を含む炎症の１つ以上の特徴によって、及び／又は熱的、機械的、及び／又は化学的刺激を含む１つ以上のタイプの刺激に対する過剰な生理学的又は病理生理学的応答によって特徴付けられる状態を指すために使用される。
本発明のベンゾフラン誘導体は、ＴＲＰＭ３のアンタゴニストであることが示されており、したがって、本発明は、化合物それ自体、医薬として使用するための、より具体的には、治療有効量の本発明のベンゾフラン誘導体を有する対象におけるＴＲＰＭ３媒介性障害の予防又は治療における医薬としての使用のための化合物を提供する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のベンゾフラン誘導体は、治療のために投与される唯一の薬理学的に活性な化合物である。本発明の別の好ましい実施形態では、本発明のベンゾフラン誘導体は、ＴＲＰＭ３媒介性障害の治療又は予防のために他の治療剤と組み合わせて使用され得る。したがって、本発明はまた、
－本明細書の式及び実施形態のうちの１つ以上の化合物、及び
－ＴＲＰＭ３媒介性障害の予防又は治療のために、同時、別個又は連続的使用のための複合調製物の形態で生物学的に活性な薬剤として使用される１つ以上の更なる治療剤又は予防剤、を含む組成物の使用に関する。
本発明による薬学的組成物又は複合調製物は、企図される使用及び調製物の期待される効果に応じて、広い含有量範囲にわたって本発明のベンゾフラン誘導体を含有し得る。一般に、複合調製物の本発明のベンゾフラン誘導体の含有量は、０．１～９９．９重量％、好ましくは１～９９重量％、より好ましくは５～９５重量％の範囲内である。
いくつかの活性成分が組み合わせて使用される場合、それらが治療される哺乳動物において必ずしも同時にそれらの関節治療効果を直接発揮するとは限らないという事実を考慮して、対応する組成物はまた、別個であるが、隣接する保管庫又は区画内の２つの成分を含有する医療キット又はパッケージの形態であり得る。したがって、後者の文脈では、各活性成分は、他の成分の投与経路とは異なる投与経路に好適な方法で製剤化され得、例えば、それらのうちの一方は、経口又は非経口製剤の形態であり得るのに対して、他方は、静脈内注射用のアンプル又はエアロゾルの形態であり得る。
当業者はまた、本発明のベンゾフラン誘導体が、とりわけそれらの環境のｐＨに応じて、多くの異なるプロトン化状態で存在し得ることを認識するであろう。本明細書に提供される構造式は、いくつかの可能なプロトン化状態のうちの１つのみの化合物を示すが、これらの構造は、例示的なものであり、本発明は、任意の特定のプロトン化状態に限定されず、化合物の任意の及び全てのプロトン化形態は、本発明の範囲内に入ることが意図されることが理解されるであろう。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書の式の化合物が形成することができる治療活性の非毒性塩形態を意味する。したがって、本発明の化合物は、任意に、本明細書の化合物の塩、特に、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、及びＭｇ２＋を含有する薬学的に許容される非毒性塩を含む。かかる塩は、適切なカチオン、例えば、アルカリ及びアルカリ土類金属イオン、又はアンモニウム及び四級アミノイオンと、酸性アニオン部分、典型的にはカルボン酸との組み合わせによって誘導されるものを含み得る。本発明のベンゾフラン誘導体は、複数の正電荷又は負電荷を有し得る。本発明のベンゾフラン誘導体の正味電荷は、正又は負のいずれかであり得る。任意の関連する対イオンは、典型的には、化合物が得られる合成方法及び／又は単離方法によって決定される。典型的な対イオンには、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、ハロゲン化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩など、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。任意の関連する対イオンの同一性は、本発明の重要な特徴ではなく、本発明は、任意のタイプの対イオンと会合する化合物を含むことが理解されるであろう。更に、化合物は、様々な異なる形態で存在し得るため、本発明は、対イオンと会合する化合物の形態（例えば、乾燥塩）だけでなく、対イオンと会合しない形態（例えば、水溶液又は有機溶液）も含むことが意図される。金属塩は、典型的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることによって調製される。このような方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、及びＫ＋を含有する塩である。より可溶性の低い金属塩は、好適な金属化合物の添加によって、より可溶性の高い塩の溶液から沈殿し得る。加えて、塩は、塩基性中心、典型的にはアミン、又は酸性基へのある特定の有機酸及び無機酸の酸付加から形成され得る。かかる適切な酸の例としては、例えば、ヒドロハロゲン酸、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、又は例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２－ヒドロキシプロパン酸、２－オキソプロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタンジオ酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタンジオ酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル（すなわち、２－ヒドロキシベンゾ）酸、ｐ－アミノサリチル酸などの有機酸が挙げられる。更に、この用語はまた、本明細書の式の化合物並びにそれらの塩が形成することができる溶媒和物、例えば、水和物、アルコラートなども含む。最後に、本明細書の組成物は、それらの非イオン化された本発明のベンゾフラン誘導体、並びに両性イオン形態、及び水和物の場合には化学量論量の水との組み合わせを含むことを理解されたい。
１つ以上のアミノ酸、特にタンパク質成分として見出される天然アミノ酸を有する親化合物の塩もまた、本発明の範囲内に含まれる。アミノ酸は、典型的には、塩基性若しくは酸性基、例えば、リジン、アルギニン若しくはグルタミン酸、又はグリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン、若しくはロイシンなどの中性基を有する側鎖を有するものである。
本発明のベンゾフラン誘導体はまた、その生理学的に許容される塩も含まれる。本発明のベンゾフラン誘導体の生理学的に許容される塩の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮＸ４＋（式中、Ｘは、－Ｃ１－６－アルキルである）などの適切な塩基由来の塩が挙げられる。水素原子又はアミノ基の生理学的に許容される塩としては、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、及びコハク酸などの有機カルボン酸の塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸、並びに塩酸、硫酸、リン酸、及びスルファミン酸などの無機酸が挙げられる。ヒドロキシ基を含有する化合物の生理学的に許容される塩は、Ｎａ＋及びＮＸ４＋などの好適なカチオンと組み合わせた当該化合物のアニオンを含む（式中、Ｘは、典型的には、独立して、－Ｈ又は－Ｃ１－４－アルキル基から選択される）。しかしながら、生理学的に許容されない酸及び塩基の塩もまた、例えば、生理学的に許容される化合物の調製又は精製における使用が認められ得る。全ての塩は、生理学的に許容される酸又は塩基を形成するか否かにかかわらず、本発明の範囲内である。
本明細書で使用される場合、及び特に明記されていない限り、「エナンチオマー」という用語は、少なくとも８０％（すなわち、１つのエナンチオマーの少なくとも９０％、及び他のエナンチオマーの最大１０％）、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９８％の光学純度又はエナンチオマー過剰（当該技術分野の標準方法によって決定される）を有する、本発明のベンゾフラン誘導体の各個々の光学的に活性な形態を意味する。
本明細書で使用される「異性体」という用語は、本明細書の式の化合物が有することができるが、位置異性体を含まない、互変異性形態及び立体化学形態を含む、全ての可能な異性体形態を意味する。典型的には、本明細書に示される構造は、化合物の１つの互変異性形態又は共鳴形態のみを例示するが、対応する代替構成も同様に企図される。特に明記されていない限り、化合物の化学的名称は、全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を示し、当該混合物は、塩基性分子構造の全てのジアステレオマー及びエナンチオマー（本明細書の式の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有し得るため）、並びに立体化学的に純粋な又は濃縮された化合物を含有する。より具体的には、立体中心は、Ｒ配座又はＳ配座のいずれかを有してもよく、複数の結合は、シス配座又はトランス配座のいずれかを有してもよい。
当該化合物の純粋な異性体形態は、同じ塩基性分子構造の他のエナンチオマー又はジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。具体的には、「立体異性的に純粋な」又は「キラル純粋な」という用語は、少なくとも約８０％（すなわち、１つの異性体の少なくとも９０％、及び他の可能な異性体の最大１０％）、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９４％、及び最も好ましくは少なくとも９７％の立体異性体過剰を有する化合物に関する。「鏡像異性的に純粋な」及び「ジアステレオ選択的に純粋な」という用語は、問題の混合物の鏡像異性体過剰、それぞれジアステレオマー過剰を考慮して、同様の方法で理解されるべきである。
立体異性体の分離は、当業者に既知の標準的な方法によって達成される。本発明のベンゾフラン誘導体の１つのエナンチオマーは、光学活性な分解剤を使用したジアステレオマーの形成などの方法により、その反対側のエナンチオマーを実質的に含まないように分離することができる（“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”（１９６２）ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３－３０２）。混合物中の異性体の分離は、（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋なエナンチオマーへの変換、又は（３）エナンチオマーがキラル条件下で直接を分離され得る、を含む、任意の好適な方法によって達成することができる。方法（１）において、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニン、ａ－メチル－ｂ－フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などの鏡像異性的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸及びスルホン酸などの酸性官能性を有する非対称化合物との反応によって形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶又はイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸などのキラルカルボン酸又はスルホン酸の添加は、ジアステレオマー塩の形成をもたらし得る。代替的に、方法（２）によって、分解される基質をキラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成し得る（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を、メンチル誘導体などの鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、続いてジアステレオマーの分離及び加水分解によって形成して、遊離の鏡像異性的に濃縮された化合物を得ることができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えば、メンチルエステル又はＭｏｓｈｅｒエステル、ａ－メトキシ－ａ－（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）を作製することと、２つのアトロプ異性ジアステレオマーの存在に関して、ＮＭＲスペクトルを分析することと、を伴う。安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル－イソキノリンの分離のための方法に従って、正相及び逆相クロマトグラフィーによって分離し、単離することができる（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）の下で、２つの非対称エナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用してクロマトグラフィーによって分離される。好適なキラル固定相は、例えば、多糖類、特にセルロース又はアミロース誘導体である。市販の多糖類ベースのキラル固定相は、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＣＡ、ＯＡ、ＯＢ５、ＯＣ５、ＯＤ、ＯＦ、ＯＧ、ＯＪ、及びＯＫ、並びにＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ、ＡＳ、ＯＰ（＋）及びＯＴ（＋）である。当該多糖類キラル固定相と組み合わせて使用するための適切な溶離液又は移動相は、ヘキサンなどであり、エタノール、イソプロパノールなどのアルコールで修飾される。（“Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ”（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）“Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ｂｙ Ｈｉｇｈ－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｕｓｉｎｇ ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ ｏｆ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｓ ａ ｃｈｉｒａｌ ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ ｐｈａｓｅ”，Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５－３７８）。
シス及びトランスという用語は、本明細書では、化学情報検索の命名法に従って使用され、環状部分上の置換基の位置への言及を含む。本明細書に記載の式の化合物の絶対立体化学配置は、例えば、Ｘ線回折などの周知の方法を使用しながら、当業者によって容易に決定され得る。
化合物が溶液又はスラリーから結晶化される場合、これは、異なる空間的格子配置で結晶化され（この特性は「多形性」と呼ばれる）、異なる結晶形態を有する結晶を形成することができ、これらの各々が「多形体」として知られている。したがって、本明細書で使用される「多形体」という用語は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を指し、分子は、三次元格子部位に局在される。式（Ｉ）の化合物の異なる多形体は、溶解度及び溶解速度、真の比重、結晶形態、蓄積モード、流動性、及び／又は固体状態の安定性などの１つ以上の物理的特性において、互いに異なり得る。
本発明のベンゾフラン誘導体及びそれらの生理学的に許容される塩（以下、総称して活性成分と称する）は、治療される病態、経口、直腸、鼻腔、局所（眼、口腔、及び舌下を含む）、膣及び非経口（皮下、筋肉内、鼻腔内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内、及び硬膜外を含む）を含む好適な経路に適切な任意の経路によって投与され得る。好ましい投与経路は、例えば、レシピエントの状態によって異なり得る。
特に、ヒト及び他の哺乳動物、又は動物におけるＴＲＰＭ３媒介性障害の治療のための、化合物の調製の治療有効量は、好ましくは、本明細書に定義される化合物のＴＲＰＭ３イオンチャネル阻害量であり、１μｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、任意に１０ｍｇ／ｍｌの血漿レベルを確保する量に対応する。
本発明の化合物又は組成物の好適な用量は、対象におけるＴＲＰＭ３媒介性障害を治療又は予防するために使用されるべきである。治療される病理学的状態及び患者の状態に応じて、当該有効量は、１日当たりいくつかのサブユニットに分割され得るか、又は１日を超える間隔で投与され得る。
本発明は更に、本発明の１つ以上のベンゾフラン誘導体、より具体的には、本明細書に記載の全ての式（Ｉ）及び他の式及び実施形態、並びにそれらのより具体的な態様又は実施形態を含む（薬学的）組成物を提供する。更に、本発明は、本発明の化合物又は（薬学的）組成物、より具体的には、本明細書に記載の全ての式（Ｉ）及び他の式及び実施形態、並びにそれらのより具体的な態様又は実施形態を、薬物として使用するために、より具体的には、疼痛の治療に使用するために提供する。ＴＲＰＭ３媒介性障害は、疼痛及び炎症性過敏症状態から選択される。
本発明のベンゾフラン誘導体は、従来の担体及び賦形剤とともに製剤化され得、これらは、通常の慣行に従って選択される。錠剤は、賦形剤、流動剤、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、滅菌形態で調製され、経口投与以外による送達を意図する場合、一般に等張的になる。製剤は、任意に、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”（１９８６）に記載されているような賦形剤を含有する。
その後、本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、例えば、当該組成物を溶解、分散、又は拡散することによって、治療されるべき遺伝子座へのその適用又は播種を容易にするために、及び／又はその有効性を損なうことなしに、その保存、輸送、又は取り扱いを容易にするために、活性成分が製剤化される任意の材料又は物質を意味する。薬学的に許容される担体は、固体又は液体、又は液体を形成するために圧縮された気体であり得、すなわち、本発明の組成物は、濃縮物、エマルション、溶液、顆粒、粉塵、スプレー、エアロゾル、懸濁液、軟膏、クリーム、錠剤、ペレット又は粉末として好適に使用することができる。
当該薬学的組成物及びその製剤で使用するための好適な薬学的担体は、当業者に周知であり、本発明内でのそれらの選択に、特に制限はない。これらはまた、同様のものが、薬学的実施、すなわち、哺乳動物に対して永続的な損傷をもたらさない担体及び添加剤と一致するという条件で、湿潤剤、分散剤、ステッカー、接着剤、乳化剤、表面活性剤、溶媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤などの添加剤を含み得る。本発明の薬学的組成物は、任意の既知の方法で、例えば、ワンステップ又はマルチステップの手順で、選択された担体材料、及び必要に応じて、表面活性剤などの他の添加剤と、活性成分を均一に混合、コーティング、及び／又は粉砕することによって調製することができる。また、例えば、活性成分の制御又は持続放出のためのマイクロカプセルの製造のために、通常約１～１０ｇｍの直径を有するマイクロスフィアの形態でそれらを得るために、マイクロナイゼーションによって調製され得る。
ベンゾフラン誘導体は単独で投与することが可能であるが、薬学的製剤としてそれらを存在することが好ましい。本発明の獣医用及びヒト用の両方の製剤は、上記のように、少なくとも１つの活性成分を、したがって、１つ以上の薬学的に許容される担体、及び任意に他の治療成分とともに含む。担体は、最適には、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」。本製剤は、経口、直腸、鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、及び硬膜外を含む）投与に好適なものを含む。製剤は、好都合に単位剤形で提示され得、かつ薬学の技術分野で周知の方法のうちのいずれかによって調製され得る。かかる方法は、活性成分を１つ以上の付属成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体、又は細かく分割された固体担体、又はその両方と均一かつ密接に会合させ、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
経口投与に好適な本発明の製剤は、各々が、別個の単位として（例えば、所定量の活性成分を含むカプセル、カシェ、又は錠剤）、粉末又は顆粒として、水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液、又は水中油液体エマルション若しくは油中水液体エマルションとして提示され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、又はペーストとして提示され得る。
錠剤は、任意に１つ以上の副成分とともに、圧縮又は成形することにより作成できる。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤、又は分散剤と任意に混合された、粉末又は顆粒などの自由流動形態で、活性成分を、好適な機械において圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより作製することができる。錠剤は、任意に、コーティング又はスコアリングされ得、その中に、活性成分の徐放又は制御放出を提供するように製剤化され得る。眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の感染症の場合、製剤は、例えば、０．０７５～２０ｗ／ｗ％（０．６ｗ／ｗ％、０．７ｗ／ｗ％などの０．１ｗ／ｗ％の増分で０．１％～２０％の範囲の活性成分を含む）、好ましくは０．２～１５ｗ／ｗ％、最も好ましくは０．５～１０ｗ／ｗ％の量で、活性成分を含有する局所軟膏又はクリームとして、任意に適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかとともに使用され得る。代替的に、活性成分は、水中油性クリーム基剤を有するクリーム中で製剤化され得る。所望される場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０ｗ／ｗ％の多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）などの２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、及びこれらの混合物を含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の影響を受ける領域を通る活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。そのような皮膚浸透増強剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体が含まれる。
本発明のエマルションの油性相は、既知の方法で既知の成分から構成され得る。相は、単に乳化剤（別名、利尿剤として知られている）を含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪若しくは油との混合物、又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。任意に、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。また、油及び脂肪の両方を含むことが好ましい。一緒に、安定剤の有無にかかわらず、乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油及び脂肪とともに、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
製剤に好適な油又は脂肪の選択は、薬学的エマルション製剤に使用される可能性が高いほとんどの油における活性化合物の溶解度が非常に低いため、所望の化粧特性を達成することに基づく。したがって、クリームは、チューブ又は他の容器からの漏れを避けるために、好適な一貫性を有する非脂肪性、非汚染性及び洗濯可能な生成物であるべきである。ココナツ脂肪酸のジイソアジパート、ステアリン酸イソセチル、プロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、２－エチルヘキシルパルミテート、又はクロダモル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ）ＣＡＰとして知られている分岐鎖エステルのブレンドなどの直鎖又は分岐鎖の、一又は二塩基性アルキルエステルが使用され得、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる性質に応じて、単独で又は組み合わせで使用され得る。代替的に、白色軟質パラフィン及び／又は液体パラフィン又は他の鉱油などの高融点脂質が、使用され得る。
眼への局所投与に好適な製剤には、活性成分が好適な担体、特に活性成分の水性溶媒中に溶解又は懸濁された点眼薬が含まれる。活性成分は、任意に、かかる製剤中に、０．５～２０％、有利には０．５～１０％、特に約１．５ｗ／ｗ％の濃度で存在する。口内への局所投与に好適な製剤には、着香基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、セラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ、並びに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口液が含まれる。
直腸投与用の製剤は、例えば、ココアバター又はサリシレートを含む好適な基剤を用いた坐薬として提示され得る。担体が固体である、経鼻投与のために好適な製剤は、嗅がれる様式で、すなわち、鼻に近づけて維持した粉末の容器からの経鼻経路を介した迅速な吸入によって投与される、例えば、２０～５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する（３０ミクロン、３５ミクロンなどの５ミクロン単位で２０～５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する）粗い粉末を含む。担体が液体である好適な製剤は、例えば、鼻スプレーとして、又は点鼻薬として投与するために、活性成分の水性又は油性溶液を含む。エアロゾル投与に好適な製剤は、従来の方法に従って調製され得、他の治療剤とともに送達され得る。
膣投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、適切であることが当該技術分野で知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤として存在し得る。
非経口投与に好適な組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、バクテリオスタット、及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張的にする溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注射液又は注入液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単位用量又は複数用量の容器（例えば、密封されたアンプル及びバイアル）で提示され得、使用直前に滅菌液体担体（例えば、水）の添加のみを必要とするフリーズドライ（すなわち、凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製することができる。
好ましい単位用量製剤は、本明細書に記載されているように、活性成分の１日用量若しくは１日単位サブ用量、又はその適切な画分を含有するものである。
特に上述の成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤の種類を考慮して当該技術分野の従来の他の薬剤を含み得ること（例えば、経口投与に好適なものが香味剤を含み得ること）を理解されたい。
本発明のベンゾフラン誘導体を使用して、活性成分として本発明の１つ以上のベンゾフラン誘導体を含有する制御放出薬学的製剤（「制御放出製剤」）を提供することができ、活性成分の放出は、より少ない頻度の投与を可能にするか、又は所与の本発明の化合物の薬物動態又は毒性プロファイルを改善するように制御及び調節され得る。別個の単位が本発明の１つ以上のベンゾフラン誘導体を含む経口投与に適合された制御放出製剤が、従来の方法に従って調製され得る。
本発明の別の実施形態は、本発明のベンゾフラン誘導体の様々な前駆体又は「プロドラッグ」形態に関する。本発明のベンゾフラン誘導体を、それ自体が有意に生物活性ではないが、動物、哺乳動物、又はヒトに送達されるときに、体の正常な機能によって触媒される化学反応、とりわけ、胃又は血清中に存在する酵素によって触媒される化学反応を受ける化学種の形態で製剤化することが望ましくあり得、当該化学反応は、本明細書に定義される化合物を放出する効果を有する。したがって、「プロドラッグ」という用語は、インビボで活性薬学的成分に変換されるこれらの種に関する。
本発明のベンゾフラン誘導体のプロドラッグは、製剤化剤に好適な任意の形態を有し得、例えば、エステルは、非限定的な一般的なプロドラッグ形態である。しかしながら、この場合において、プロドラッグは、必然的に、標的遺伝子座に存在する酵素の作用により共有結合が切断される形態で存在し得る。例えば、Ｃ－Ｃ共有結合は、当該標的遺伝子座における１つ以上の酵素によって選択的に切断され得、したがって、容易に加水分解可能な前駆体、とりわけ、エステル、アミドなど以外の形態のプロドラッグが使用され得る。プロドラッグ中の活性薬学的成分の対応物は、当該技術分野で知られているアミノ酸又はペプチド構造、アルキル鎖、糖部分などの異なる構造を有することができる。
本発明の目的のために、「治療的に好適なプロドラッグ」という用語は、「単一又は複数の生物学的変換によって、プロドラッグが投与された動物、哺乳動物、又はヒトの組織と接触した際に、過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応なしに、インビボで治療活性形態に変換されるように修飾され、意図された治療成果を達成する化合物」として本明細書で定義される。
より具体的には、本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、化合物の薬理学的に活性な形態を放出するために、体内で自発的又は酵素変換反応を受ける、本明細書に記載される構造式によって表されるような化合物の不活性又は有意に活性が低い誘導体に関する。総合的な検討のために、Ｒａｕｔｉｏ Ｊ．ｅｔ ａｌ．（“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００８，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ２４６８）を参照されたい。
本発明の代表的なベンゾフラン誘導体は、以下に記載される一般的な合成方法に従って合成することができ、以下のスキームに例示される。スキームは例示であるため、本発明は、スキーム及び実施例に記載される特定の化学反応及び特定の条件によって制限されると解釈されるべきではない。スキームで使用される様々な出発物質は、市販されているか、又は当業者によく知られた方法によって調製され得る。変数は、本明細書で定義されるように、かつ当業者の技量の範囲内である。
本発明の好ましい実施形態を、以下の条項１～５１として要約する。
１．式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、生理学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又は多形体であって、
好ましくは、疼痛の治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、生理学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又は多形体であって、
式中、
Ｒ１が、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＲＷ、－ＯＲＷ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＷ、－ＮＲＷＲＸ、－ＮＲＷＣ（＝Ｏ）ＲＸ、－ＳＲＷ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＷ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＷ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＷ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＷ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷＲＸを表し、
Ｑが、－ＯＲ２又は－ＮＲ３Ｒ４を表し、
Ｒ２が、－ＲＹを表し、
Ｒ３が、－ＯＨ又は－ＲＹを表し、
Ｒ４が、－ＲＹ又は－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹを表すか、
あるいは、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、飽和若しくは不飽和の、非置換の、又は一置換若しくは多置換の４、５、６、７、又は８員の複素環を形成し、
Ｔが、－Ｏ－を表し、Ｕが、－ＣＲ５Ｒ５’－を表すか、又はＴが、－ＣＲ５Ｒ５’－を表し、Ｕが、－Ｏ－を表し、
Ｒ５及びＲ５’が、互いに独立して、－ＲＹを表し、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＲＷ、－ＯＲＷ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＷ、－ＮＲＷＲＸ、－ＮＲＷＣ（＝Ｏ）ＲＸ、－ＳＲＷ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＷ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＷ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＷ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＷ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷＲＸを表し、
Ｖが、飽和若しくは不飽和の３～１４員ヘテロシクロアルキル、又は５～１４員ヘテロアリールであって、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＲＹ、－ＯＲＹ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＹ、－ＮＲＹＲＺ、－ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＺ、－ＳＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＺ、から選択される置換基で一置換若しくは多置換されている、飽和若しくは不飽和の３～１４員ヘテロシクロアルキル、又は５～１４員ヘテロアリールを表し、
式中、
ＲＷ及びＲＸが、互いに独立して、各場合において、独立して、
－Ｈ、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキルであって、当該３～１４員シクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル、あるいは
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキルであって、当該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換又は多置換の、３～１４員ヘテロシクロアルキル、を表し、
ＲＹ及びＲＺが、互いに独立して、各場合において、独立して、
－Ｈ、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキルであって、当該３～１４員シクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキルであって、当該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換又は多置換の、３～１４員ヘテロシクロアルキル、を表し、
非置換の、一置換若しくは多置換の６～１４員アリールであって、当該６～１４員アリールが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の６～１４員アリール、あるいは
非置換の、一置換若しくは多置換の５～１４員ヘテロアリールであって、当該５～１４員ヘテロアリールが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の５～１４員ヘテロアリール、を表すか、
あるいは、ＲＹ及びＲＺが一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、飽和若しくは不飽和の、非置換の、又は一置換若しくは多置換の４、５、６、７、又は８員の複素環を形成し、
「一置換若しくは多置換」が、各場合において、独立して、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－ＣＦＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（ＯＨ）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（ＯＨ）、－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦＨ２、－ＯＣＦ２Ｃｌ、－ＯＣＦＣｌ２、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ２、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（３～１４員シクロアルキル）（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＳＣＦ３、－ＳＣＦ２Ｈ、－ＳＣＦＨ２、－Ｓ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、３～１４員シクロアルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員シクロアルキル）、３～１４員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）、－フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ１－６－アルキレン－（５～１４員ヘテロアリール）、－Ｏ－（３～１４員シクロアルキル）、－Ｏ－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－（５～１４員ヘテロアリール）、－Ｃ（＝Ｏ）－（３～１４員シクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（５～１４員ヘテロアリール）、－Ｓ（＝Ｏ）２－（３～１４員シクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－フェニル、－Ｓ（＝Ｏ）２－（５～１４員ヘテロアリール）から選択される、１つ以上の置換基で置換されることを意味する、化合物、その立体異性体、生理学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又は多形体。
２．Ｔが、－Ｏ－を表し、Ｕが、－ＣＲ５Ｒ５’－を表す、条項１に記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
３．Ｔが、－ＣＲ５Ｒ５’－を表し、Ｕが、－Ｏ－を表す、条項１に記載の化合物自体、又は使用のための化合物。
４．Ｑが、－ＮＲ３Ｒ４である、条項１～３のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
５．Ｑが、－ＯＲ２である、条項１～３のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
６．Ｖが、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＲＹ、－ＯＲＹ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＹ、－ＮＲＹＲＺ、－ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＺ、－ＳＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＺ、から選択される置換基で一置換若しくは多置換されている、５～１４員ヘテロアリールを表す、条項１～５のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
７．当該５～１４員ヘテロアリールが、ベンゾフランではない、条項６に記載の化合物自体、又は使用のための化合物。
８．当該５～１４員ヘテロアリールが、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、カルバゾール、シノリン、ジベンゾフラン、フラン、フラザン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリジン、イソベンゾフラン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキシインドール、フタラジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、及び［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリミジンから選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＲＹ、－ＯＲＹ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＹ、－ＮＲＹＲＺ、－ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＺ、－ＳＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＺから選択される置換基で一置換若しくは多置換されている、条項６又は７に記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
９．当該５～１４員ヘテロアリールが、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピリジン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ピリダジン、ピリミジン、イミダゾピリジンからなる群から選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＲＹ、－ＯＲＹ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＹ、－ＮＲＹＲＺ、－ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＺ、－ＳＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＺから選択される置換基で一置換若しくは多置換されている、条項６～８のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
１０．当該５～１４員ヘテロアリールが、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、ピラゾール－５－イル、オキサゾール－５－イル、イソオキサゾール－４－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－５－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、イソキノリン－１－イル、イソキノリン－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル、ピリダジン－３－イル、ピリミジン－５－イル、及びイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルからなる群から選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＲＹ、－ＯＲＹ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＹ、－ＮＲＹＲＺ、－ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＺ、－ＳＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＺから選択される置換基で一置換若しくは多置換されている、条項６～９のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
１１．Ｖが、飽和若しくは不飽和、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＲＹ、－ＯＲＹ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＹ、－ＮＲＹＲＺ、－ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＺ、－ＳＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＺから選択される置換基で一置換若しくは多置換されている、３～１４員ヘテロシクロアリールを表す、条項１～５のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
１２．当該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、アゼパン、１，４－オキサゼパン、アゼタン、アゼチジン、アジリジン、アゾカン、ジアゼパン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチオラン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソキサリジン、モルホリン、オキサゾリジン、オキセパン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、チアゾリジン、チエタン、チイラン、チオラン、チオモルフォリン、インドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、１，１－ジオキソチアシクロヘキサン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、７－アザスピロ［３．５］ノナン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン、ヘキサ－ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、及びオクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジンから選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＲＹ、－ＯＲＹ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＹ、－ＮＲＹＲＺ、－ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＺ、－ＳＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＺから選択される置換基で一置換若しくは多置換されている、条項１１に記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
１３．当該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、テトラヒドロピラン又はピロリジンであり、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＲＹ、－ＯＲＹ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＹ、－ＮＲＹＲＺ、－ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＺ、－ＳＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＺから選択される置換基で一置換若しくは多置換されている、条項１１又は１２に記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
１４．当該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、テトラヒドロピラン－４－イル又はピロリジン－３－イルであり、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＲＹ、－ＯＲＹ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＹ、－ＮＲＹＲＺ、－ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＺ、－ＳＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＺ、から選択される置換基で一置換若しくは多置換されている、条項１１～１３のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
１５．Ｖが、非置換、互いに独立して、
－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＦ５、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－ＮＨＣ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキルであって、当該３～１４員シクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル、あるいは
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキルであって、当該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換又は多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、から選択される置換基で一置換若しくは多置換されている、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
１６．Ｖが、非置換、互いに独立して、
－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－シクロプロピル、又は－Ｏ－シクロプロピルから選択され、好ましくは、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、又は－Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
飽和又は不飽和の、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ２－６－アルケニル、－Ｃ２－６－アルキニル、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び－シクロプロピルからなる群から選択され、好ましくは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ２－６－アルケニル、－Ｃ２－６－アルキニル、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、からなる群から選択される置換基で一置換若しくは多置換の－Ｃ１－６－アルキル、
飽和又は不飽和の、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ２－６－アルケニル、－Ｃ２－６－アルキニル、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される置換基で一置換若しくは多置換の－Ｃ１－６－ヘテロアルキル、
非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ２－６－アルケニル、－Ｃ２－６－アルキニル、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される置換基で一置換若しくは多置換の－ＯＣ１－６－アルキル、
非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ２－６－アルケニル、－Ｃ２－６－アルキニル、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される置換基で一置換若しくは多置換の－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－６－アルキル、
非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ２－６－アルケニル、－Ｃ２－６－アルキニル、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される置換基で一置換若しくは多置換の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６－アルキル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルからなる群から選択される３～１４員シクロアルキルであって、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ２－６－アルケニル、－Ｃ２－６－アルキニル、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される置換基で一置換若しくは多置換の、３～１４員シクロアルキル、
アゼパン、１，４－オキサゼパン、アゼタン、アゼチジン、アジリジン、アゾカン、ジアゼパン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチオラン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソキサリジン、モルホリン、オキサゾリジン、オキセパン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、チアゾリジン、チエタン、チイラン、チオラン、チオモルフォリン、インドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、１，１－ジオキソチアシクロヘキサン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、７－アザスピロ［３．５］ノナン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン、ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、及びオクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジンからなる群から選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ２－６－アルケニル、－Ｃ２－６－アルキニル、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される置換基で一置換若しくは多置換されている、３～１４員ヘテロシクロアルキル、から選択される置換基で一置換若しくは多置換されている、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
１７．Ｖが、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＯＣ１－６－アルキル、－ＯＣＦ３、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－アゼチジン、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－テトラヒドロピラン、又は－Ｃ１－６－アルキルで置換された－ピペラジンから選択される置換基で一置換若しくは多置換されているか、又は非置換、一置換若しくは多置換のオキセタニルを表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
１８．Ｖが、
（ｉ）非置換であるか、
（ｉｉ）一置換されているか、
（ｉｉｉ）二置換されているか、
（ｉｖ）三置換されているか、又は
（ｖ）四置換されている、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
１９．Ｒ１が、
－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－６－アルキル、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキル、あるいは
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキルであって、当該３～１４員シクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル、を表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
２０．Ｒ１が、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキレン）－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、非置換の－シクロプロピル、非置換のシクロブチル、非置換のシクロペンチル、又は非置換のシクロヘキシル、を表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
２１．Ｒ１が、－Ｈ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、非置換－シクロペンチル、又は非置換－シクロプロピルを表し、好ましくは、Ｒ１が、－Ｈ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、又は非置換－シクロペンチルを表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
２２．Ｒ１が、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ３、又は非置換－シクロプロピルを表し、好ましくは、Ｒ１が、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、又は－ＣＨ３を表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
２３．Ｒ２が、
－Ｈ、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキルであって、当該３～１４員シクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル、あるいは
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキルであって、当該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換又は多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、から選択される置換基で一置換若しくは多置換されている、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
２４．Ｒ２が、－Ｈ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－Ｃ１－６－－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、又は－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキレン）－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３を表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
２５．Ｒ２が、－Ｈ又は－Ｃ１－６－アルキルを表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
２６．Ｒ３が、
－Ｈ、
－ＯＨ、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、又は
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキル、を表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
２７．Ｒ３が、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、又は－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３を表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
２８．Ｒ３が、－Ｈ、－ＯＨ、又は飽和、非置換、若しくは－ＯＨで一置換されている－Ｃ１－６－アルキルを表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
２９．Ｒ４が、
－Ｈ、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキルであって、当該３～１４員シクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキルであって、当該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換又は多置換の、３～１４員ヘテロシクロアルキル、を表し、
非置換の、一置換若しくは多置換の６～１４員アリールであって、当該６～１４員アリールが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の６～１４員アリール、あるいは
非置換の、一置換若しくは多置換の５～１４員ヘテロアリールであって、当該５～１４員ヘテロアリールが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の５～１４員ヘテロアリール、を表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
３０．Ｒ４が、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、－フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、飽和若しくは不飽和の、非置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、及び非置換の５～１４員ヘテロアリール、からなる群から選択される置換基で一置換又は多置換されている、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、
－Ｓ（＝Ｏ）２（３～１４員シクロアルキル）であって、当該３～１４員シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルからなる群から選択され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、－フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、飽和若しくは不飽和の、非置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、及び非置換の５～１４員ヘテロアリール、からなる群から選択される置換基で一置換又は多置換されている、－Ｓ（＝Ｏ）２（３～１４員シクロアルキル）、
飽和若しくは不飽和の、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、－フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、飽和若しくは不飽和の、非置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、及び非置換の５～１４員ヘテロアリール、からなる群から選択される置換基で一置換又は多置換されている、－Ｃ１－６－アルキル、
３～１４員シクロアルキル又は－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員シクロアルキル）であって、－Ｃ１－６－アルキレン－が、非置換又は－ＯＨで一置換されており、当該３～１４員シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルからなる群から選択され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、－フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、飽和若しくは不飽和の、非置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、及び非置換の５～１４員ヘテロアリール、からなる群から選択される置換基で一置換又は多置換されている、３～１４員シクロアルキル又は－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員シクロアルキル）、
３～１４員ヘテロシクロアルキル又は－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）であって、－Ｃ１－６－アルキレン－が、非置換であるか、又は－ＯＨで一置換されており、当該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、各場合において、アゼパン、１，４－オキサゼパン、アゼタン、アゼチジン、アジリジン、アゾカン、ジアゼパン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチオラン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソキサリジン、モルホリン、オキサゾリジン、オキセパン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、チアゾリジン、チエタン、チイラン、チオラン、チオモルフォリン、インドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、１，１－ジオキソチアシクロヘキサン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、７－アザスピロ［３．５］ノナン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール、及びオクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジンからなる群から選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、－フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、飽和若しくは不飽和の、非置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、及び非置換の５～１４員ヘテロアリール、からなる群から選択される置換基で一置換又は多置換されている、３～１４員ヘテロシクロアルキル又は－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）、
非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、－フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、飽和若しくは不飽和の、非置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、及び非置換の５～１４員ヘテロアリール、からなる群から選択される置換基で一置換又は多置換されている、－フェニル、
５～１４員ヘテロアリール又は－Ｃ１－６－アルキレン－（５～１４員ヘテロアリール）であって、－Ｃ１－６－アルキレン－が、非置換又は－ＯＨで一置換されており、当該５～１４員ヘテロアリールが、各場合において、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、カルバゾール、シノリン、ジベンゾフラン、フラン、フラザン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリジン、イソベンゾフラン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキシインドール、フタラジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、及び［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリミジンからなる群から選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、－フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、飽和若しくは不飽和の、非置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、及び非置換の５～１４員ヘテロアリール、からなる群から選択される置換基で一置換又は多置換されている、５～１４員ヘテロアリール又は－Ｃ１－６－アルキレン－（５～１４員ヘテロアリール）、を表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
３１．Ｒ４が、
－Ｈ、
飽和、非置換の、－Ｆで一置換又は多置換されている、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、
飽和、非置換の－Ｓ（＝Ｏ）２（３～１４員シクロアルキル）、
飽和、非置換、互いに独立して、－ＯＨ、－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、非置換の－フェニルからなる群から選択される置換基で一置換又は二置換されている、－Ｃ１－６－アルキル、
３～１４員シクロアルキル又は－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員シクロアルキル）であって、－Ｃ１－６－アルキレン－が、非置換であるか、又は－ＯＨで一置換されており、当該３～１４員シクロアルキルが、飽和、非置換、互いに独立して、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキルからなる群から選択される置換基で一置換又は二置換されている、３～１４員シクロアルキル又は－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員シクロアルキル）、
３～１４員ヘテロシクロアルキル又は－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）であって、－Ｃ１－６－アルキレン－が、非置換であるか、又は－ＯＨで一置換されており、当該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、各場合において、アゼタン、１，４－オキサゼパン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ジアゼパン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセタン、モルホリン、ピペラジン、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン、キヌクリジン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、７－アザスピロ［３．５］ノナン、１，１－ジオキソチアシクロヘキサンから選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、オキセタニル、ピリミジニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニルからなる群から選択される置換基で一置換又は多置換されている、３～１４員ヘテロシクロアルキル又は－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）、
非置換－フェニル、
５～１４員ヘテロアリール又は－Ｃ１－６－アルキレン－（５～１４員ヘテロアリール）であって、－Ｃ１－６－アルキレン－が、非置換であるか、又は－ＯＨで一置換されており、当該５～１４員ヘテロアリールが、各場合において、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、トリアゾール、及び［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリミジンからなる群から選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｃ１－６－アルキル、－ＯＨからなる群から選択される置換基で一置換又は二置換されている、５～１４員ヘテロアリール又は－Ｃ１－６－アルキレン－（５～１４員ヘテロアリール）、を表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
３２．Ｒ３及びＲ４が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、飽和若しくは不飽和の、非置換の、又は一置換若しくは多置換の５員又は６員の複素環を形成する、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
３３．Ｒ３及びＲ４が、一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンからなる群から選択される複素環を形成し、各場合において、非置換、又は互いに独立して、－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、非置換－ピリジル、及び非置換若しくは－Ｃ１－６－アルキルで一置換されている１，２，４－オキサジアゾールからなる群から選択される置換基で一置換若しくは多置換されている、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
３４．Ｒ３及びＲ４が、一緒になって、
非置換、又は－Ｎ（ＣＨ３）２で一置換されている、ピロリジン環、
非置換、又は－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、及び非置換若しくは－Ｃ１－６－アルキルで一置換されている１，２，４－オキサジアゾールからなる群から選択される置換基で一置換されている、ピペリジン環、
非置換のモルホリン環、あるいは
非置換、又は－Ｃ１－６－アルキル及び非置換の－ピリジルからなる群から選択される置換基でＮ置換されている、ピペリジン環、を形成する、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
３５．Ｒ５及びＲ５’が、互いに独立して、
－Ｈ、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキルであって、当該３～１４員シクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル、を表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
３６．Ｒ５及びＲ５’が、互いに独立して、－Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、又は－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２、を表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
３７．Ｒ５及びＲ５’のうちの少なくとも１つは、－Ｈを表さない、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
３８．Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、互いに独立して、
－Ｈ、
－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－ＮＨＣ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１－６－アルキル、
飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－６－ヘテロアルキル、を表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
３９．Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、互いに独立して、
－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、
－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、
－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、
非置換、又は互いに独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換されている、－ＮＨＣ１－６－アルキル、
非置換、又は互いに独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換されている、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、
非置換、又は互いに独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換されている、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６－アルキル、
非置換、又は互いに独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換されている、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１－６－アルキル、あるいは
非置換、又は互いに独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換されている、－Ｃ１－６－ヘテロアルキル、を表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
４０．Ｒ６が、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、又は－Ｃ１－Ｃ６－アルキルを表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
４１．Ｒ６が、－Ｈを表さない、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
４２．Ｒ７が、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、又は－Ｃ１－Ｃ６－アルキルを表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
４３．Ｒ７が、－Ｈを表さない、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
４４．Ｒ８が、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、又は－Ｃ１－Ｃ６－アルキルを表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
４５．Ｒ８が、－Ｈを表さない、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
４６．
（ｉ）Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は各々、－Ｈを表すか、又は
（ｉｉ）Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８のうちの２つは、－Ｈを表し、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８のうちの他方は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、若しくは－ＣＨ３を表すか、又は
（ｉｉｉ）Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８のうちの１つが、－Ｈを表し、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８のうちの他方が、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、若しくは－ＣＨ３を表す、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
４７．上述の化合物００１～化合物２０７からなる群から選択される、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物、及びその生理学的に許容される塩。
４８．当該疼痛が、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、及び神経障害性疼痛から選択される、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
４９．当該疼痛が、術後疼痛である、先行条項のいずれか１つに記載の化合物それ自体、又は使用のための化合物。
５０．
（ａ）Ｑが、－ＯＲ２を表し、
（ａ－１）Ｒ１が、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、若しくは－ＣＦ３を表し、かつ／又は
（ａ－２）Ｒ５及びＲ５’のうちの少なくとも１つが、－Ｈを表さず、かつ／又は
（ａ－３）Ｒ６が、－Ｈを表さず、かつ／又は
（ａ－４）Ｒ８が、－Ｈを表さず、
あるいは
（ｂ）Ｑが、－ＮＲ３Ｒ４を表し、
（ｂ－１）以下の化合物及びそれらの塩が、含まれないことを条件として、
かつ／又は
（ｂ－２）Ｒ１が、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、若しくは－ＣＦ３、－ＣＮ、－プロピル、若しくは－シクロプロピルを表し、かつ／又は
（ｂ－３）Ｒ５及びＲ５’のうちの少なくとも１つが、－Ｈを表さず、かつ／又は
（ｂ－４）Ｒ３が、－Ｈを表す、先行条項のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、生理学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又は多形体。
５１．先行条項のいずれか１つに記載の化合物を含む、薬学的組成物又は医薬。
以下の実施例は、本発明を更に例示するために提供され、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的な合成方法に従って合成することができ、以下のスキームに例示される。スキームは例示であるため、本発明は、スキーム及び実施例に記載される特定の化学反応及び特定の条件によって制限されると解釈されるべきではない。スキームで使用される様々な出発物質は、市販されているか、又は当業者に周知の方法によって調製され得る。変数は、本明細書で定義されるように、かつ当業者の技量の範囲内である。
本明細書において、特にスキーム及び実施例において使用される略語は、以下の通りである。ＡＣＮ－アセトニトリル、ＡｃＯＨ－酢酸、ＡＤＤＰ－１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジド、ａｑ．－水性、ＡＩＢＮ－アゾビスイソブチロニトリル、ＣＡＮ－硝酸セリウムアンモニウム、ＣＯＭＵ－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＡＢＣＯ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＡＳＴ－ジエチルアミノサルファートリフルオリド、ＤＢＵ－１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ＤＣＣ－Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＭ－ジクロロメタン、ＤＥＡＤ－ジエチルアゾジカルボキシレート、ＤＩＡ－ジアステレオマー、ＤＩＡＤ－アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＥＡ－ジエチルアミン、ＤＩＰＥＡ－ジイソプロピル－エチルアミン、ＤＭＥ－１，２－ジメトキシエタン、ＤＭＦ－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ－ジメチルスルホキシド、ＤＴＢＡＤ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート、ＥＤＣＩ又はＥＤＣ－１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｅｎ－エナンチオマー、Ｅｔ２Ｏ－ジエチルエーテル、ＥｔＯＨ－エタノール、ＥｔＯＡｃ－酢酸エチル、Ｅｑ．－当量、ＦＡ－ギ酸、ＦＣＣ－フラッシュカラムクロマトグラフィー、ｈ－時間、ＨＡＴＵ－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＰＬＣ－高性能液体クロマトグラフィー、ＩＰＡ－イソプロピルアルコール、ＬＡＨ－水素化アルミニウムリチウム、ＬＧ－離脱基、ＭｅＯＨ－メタノール、ＭｇＳＯ４－硫酸マグネシウム、ｍｉｎ．－分、Ｎａ２ＳＯ４－硫酸ナトリウム、ＮＢＳ－Ｎ－ブロモスクシンイミド、ＮＭＰ－１－メチル－２－ピロリジノン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４－テトラキス－（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３－トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、Ｐｅｔエーテル－石油エーテル、ＰＰｈ３－トリフェニルホスピン、ＰＳ－ＤＩＥＡ－ポリスチレン担持ジイソプロピル－エチルアミン、ＰＳ－ＰＰｈ３－ポリスチレン担持トリフェニルホスピン、ＰｙＢｏｐ－ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロホスフェート、ＰＴＳＡ－ｐ－トルエンスルホン酸、ＲＦ：フロンティア比、ＲＭ－反応混合物、ＲＰ－逆相、ＲＴ－室温、ｓａｔ．－飽和、ＳＥＭ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアセタール、ＳＦＣ－超臨界流体クロマトグラフィー、ＳＰＥ－固相抽出、ＴＢＤＭＳ－Ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、ＴＢＡＦ－水酸化テトラブチルアンモニウム、ＴＢＡＩ－ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ＴＥＡ－トリエチルアミン、ＴＨＦ－テトラヒドロフラン、ＴＦＡ－トリフルオロ酢酸、ＴＬＣ－薄膜クロマトグラフィー、ＴＰＰ－トリフェニルホスフィン、ＩＰＡ－イソプロピルアルコール、ＴＭＳ－トリメチルシリル、Ｔ３Ｐ－プロピルホスホン酸無水物、
一般式（Ａ）、並びに本明細書に記載される全ての他の式及びその実施形態に従った構造を有する、対象となる化合物は、一般化学スキーム１に概説されるように調製され得る。
スキーム１：全てのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本発明の化合物について記載される通りである。
式１のパラ－ベンゾキノンは、式２のケトエステル（市販されているか、又は当業者に既知の手順によって合成されている）（式中、Ｒ２は、０～１００℃の温度範囲で、極性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）中のルイス酸（例えば、塩化チタン（ＩＶ）、塩化亜鉛（ＩＩ）など）の存在下で、エステル保護基（例えば、メチル、エチル、ｔ－Ｂｕなど）である）と縮合され、式４の中間体を得ることができる。より詳細な情報は、以下の参考文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，２０，４２３７－４２４４及びＦＲ１３１９５９４）に見出され得る。代替的に、式１のパラ－ベンゾキノンは、式３のエナミン（市販されているか、又は当業者に既知の手順によって合成されている）と反応させ、０～１００℃の温度範囲で、極性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）中のプロトン酸（例えば、トリフルオロ酢酸、パラ－トルエンスルホン酸など）の存在下で、式４の中間体を得ることができる。より詳細な情報は、以下の参考文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２００６，４３，８７３）に見出され得る。次いで、式４の中間体は、式５の中間体（市販されているか、又は合成されている）を使用して求核置換を介して式７の所望の化合物に変換され、式中、ＬＧは、０～１００℃の温度範囲で、キレート剤（例えば、１８－クラウン－６、シス－アンチ－シス－ジシクロヘキサノ－１８－クラウン－６など）の有無にかかわらず、極性溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中の基剤（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、トリエチルアミン、Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下で、離脱基である。代替的に、式４の中間体はまた、０～１００℃の温度範囲で、溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエンなど）中のアゾジカルボキシレート試薬（例えば、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＡＤＤＰなど）及びホスフィン（例えば、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなど）の存在下で、式６の中間体（市販されているか、又は合成されている）と反応させて、式７の所望の化合物を得ることもできる。次いで、エステル誘導体７は、標準的な鹸化反応によって式８の所望の化合物に変換され得る。式１０の所望の化合物は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦなど）中の標準的なペプチド結合条件（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｏｐなど）下で、式９のアミン誘導体（市販されているか、又は当該技術分野において既知の手順によって若しくは以下の実施例に記載されるように合成されている）による反応によって、式８の酸誘導体から得ることができる。代替的に、式８のカルボン酸誘導体は、当業者に既知の手順によって、又は以下の実施例に記載されるように、酸塩化物誘導体に変換され、次いで、式９のアミンと反応させて、当業者に既知の手順によって、又は以下の実施例に記載されるように、式１０の所望の化合物を得ることができる。
より特定の実施形態では、本発明の化合物は、スキーム２に示されるように、合成することができる。
スキーム２：全てのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本発明の化合物について記載される通りである。
５－ヒドロキシ－ベンゾフラン－３－カルボン酸誘導体１１（市販されているか、又は当該技術分野において既知の手順によって若しくは以下の実施例に記載されるように合成されている）は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦなど）中の標準的なペプチド結合条件（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｏｐなど）下で、式９のアミン誘導体（市販されているか、又は当該技術分野において既知の手順によって若しくは以下の実施例に記載されるように合成されている）と反応させて、式１２の中間体を得ることができる。代替的に、式１３の化合物（スキーム１に記載されるように合成されている）は、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＥｔＯＨなど）中の触媒（より好ましくはＰｄ又はＰｔ）を使用して、還元剤（例えば、水素ガス、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエンなど）との水素化反応により、式１２の中間体に変換することができる。次いで、式１２の中間体は、式５の中間体（市販されているか、又は合成されている）を使用して求核置換を介して式１０の所望の化合物（式中、ＬＧは、０～１００℃の温度範囲で、キレート剤（例えば、１８－クラウン－６、シス－アンチ－シス－ジシクロヘキサノ－１８－クラウン－６など）の有無にかかわらず、極性溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中の基剤（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、トリエチルアミン、Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下で、離脱基である）に変換され得る。代替的に、式１２の中間体はまた、０～１００℃の温度範囲で、溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエンなど）中のアゾジカルボキシレート試薬（例えば、ＤＥＡＤ、ＡＤＤＰ、ＤＩＡＤ、ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレートなど）及びホスフィン（例えば、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなど）の存在下で、式６の中間体（市販されているか、又は合成されている）と反応させて、式１０の所望の化合物を得ることもできる。
より特定の実施形態では、本発明の化合物は、スキーム３に示されるように、合成することができる。
スキーム３：全てのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は、本発明の化合物について記載される通りである。
式１４の置換パラ－ベンゾキノン誘導体は、式２のケトエステル（市販されているか、又は当業者に既知の手順によって合成されている）（式中、Ｒ２は、０～１００℃の温度範囲で、極性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）中のルイス酸（例えば、塩化チタン（ＩＶ）、塩化亜鉛（ＩＩ）など）の存在下で、エステル保護基（例えば、メチル、エチル、ｔ－Ｂｕなど）である）と縮合され、式１５及び１６の置換された中間体の混合物を得ることができる。より詳細な情報は、以下の参考文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，２０，４２３７－４２４４及びＦＲ１３１９５９４）に見出され得る。次いで、式１５及び／又は１６の中間体は、式５の中間体（市販されているか、又は合成されている）を使用して求核置換を介して式１７及び／又は１８の所望の化合物（式中、ＬＧは、０～１００℃の温度範囲で、キレート剤（例えば、１８－クラウン－６、シス－アンチ－シス－ジシクロヘキサノ－１８－クラウン－６など）の有無にかかわらず、極性溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中の基剤（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、トリエチルアミン、Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下で、離脱基である）に変換され得る。代替的に、式１５及び／又は１６の中間体はまた、０～１００℃の温度範囲で、溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエンなど）中のアゾジカルボキシレート試薬（例えば、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＡＤＤＰなど）及びホスフィン（例えば、トリブチルホシン、トリフェニルホスフィンなど）の存在下で、式６の中間体（市販されているか、又は合成されている）と反応させて、式１７及び／又は１８の所望の化合物を得ることもできる。次いで、エステル誘導体１７及び／又は１８は、標準的な鹸化反応によって式１９及び／又は２０の所望のカルボン酸に変換され得る。式２１及び／又は２２の所望の化合物は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦなど）中の標準的なペプチド結合条件（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｏｐなど）下で、式９のアミン誘導体（市販されているか、又は当該技術分野において既知の手順によって若しくは以下の実施例に記載されるように合成されている）による反応によって、式１９及び／又は２０の酸誘導体から得ることができる。化合物２１及び２２の混合物を分離して（例えば、シリカゲル、ＨＰＬＣ、ＳＦＣ又は分取ＣＦＣ）、式２１又は２２の所望の化合物を得ることができる。
より特定の実施形態では、本発明の化合物は、スキーム４に示されるように、合成することができる。
スキーム４：全てのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は、本発明の化合物について記載される通りである。
式４の中間体は、溶媒（例えば、クロロホルム、水など）中の好適なハロゲン化剤（例えば、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミドなど）でハロゲン化して、所望の中間体２３を得ることができる。式２６の所望の化合物は、ＣｕＣＮによるＵｌｌｍａｎｎ型反応、続いて式６の中間体によるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ型反応（市販されているか、又は合成されている）によって得ることができる。代替的に、式２６の所望の化合物は、式６の中間体（市販されているか、又は合成されている）によるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ型反応、続いてＳｕｚｕｋｉ反応によって得ることができる。次いで、エステル誘導体２６は、標準的な鹸化反応によって式２７の所望の化合物に変換され得る。式２８の所望の化合物は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦなど）中の標準的なペプチド結合条件（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｏｐなど）下で、式９のアミン誘導体（市販されているか、又は当該技術分野において既知の手順によって若しくは以下の実施例に記載されるように合成されている）による反応によって、式２７の酸誘導体から得ることができる。
より特定の実施形態では、本発明の化合物は、スキーム５に示されるように、合成することができる。
スキーム５：全てのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本発明の化合物について記載される通りである。
式４の中間体は、溶媒（例えば、クロロホルム、アセトニトリルなど）中の好適なハロゲン化剤（例えば、ｓｅｌｅｃｔ ｆｌｕｏｒなど）でハロゲン化して、所望の中間体２９及び３０を得ることができる。式２９及び／又は３０の中間体は、０～１００℃の温度範囲で、溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエンなど）中のアゾジカルボキシレート試薬（例えば、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＡＤＤＰなど）及びホスフィン（例えば、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなど）の存在下で、式６の中間体（市販されているか、又は合成されている）と反応させて、式３１及び／又は３２の所望の化合物を得ることができる。次いで、エステル誘導体３１及び／又は３２は、標準的な鹸化反応によって式３３及び／又は３４の対応するカルボン酸に変換され得る。式３５及び／又は３６の所望の化合物は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦなど）中の標準的なペプチド結合条件（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｏｐなど）下で、式９のアミン誘導体（市販されているか、又は当該技術分野において既知の手順によって若しくは以下の実施例に記載されるように合成されている）による反応によって、式３３及び／又は３４の酸誘導体から得ることができる。化合物３５及び３６の混合物を分離して（例えば、シリカゲル、ＨＰＬＣ、ＳＦＣ又は分取ＣＦＣ）、式３５又は３６の所望の化合物を得ることができる。
［実施例］
以下の実施例は、本発明を例示するために提供され、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
パートＡは、化合物の調製を表し、パートＢは、薬理学的実施例を表す。
パートＡ
明示的に記載されていない全ての出発物質は、市販されている（例えば、Ａｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｇｍａなどの供給業者の詳細は、例えば、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースに見出され得る）、又はそれらの合成は、既に専門文献に正確に記載されている（例えば、実験ガイドラインは、それぞれ、Ｒｅａｘｙｓ（登録商標）データベース又はＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースに見出され得る）、又は当業者に既知の従来の方法を使用して調製され得る。
反応は、必要に応じて、不活性雰囲気（主にアルゴン及びＮ２）下で行われた。試薬の当量の数、使用される溶媒の量、並びに反応温度及び時間は、類似の方法によって実行される異なる反応の間でわずかに変わり得る。加工方法及び精製方法は、各化合物の特徴的な特性に従って適合させ、類似の方法のためにわずかに変わり得る。調製された化合物の収率は、最適化されていない。
「当量」（「ｅｑ．」又は「ｅｑ」又は「ｅｑｕｉｖ．」）という表示は、モル当量を意味し、「ＲＴ」又は「ｒｔ」は、室温Ｔ（２３±７℃）を意味し、「Ｍ」は、ｍｏｌ／ｌにおける濃度の表示であり、「ｓｏｌ．」は、溶液を意味し、「ｃｏｎｃ．」は、濃縮を意味する。溶媒の混合比は、通常、体積／体積比で表される。
主要な分析的特徴付けは、全ての例示的な化合物及び選択された中間生成物について、１Ｈ－ＮＭＲ分光法及び／又は質量分析（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋及び／又は［Ｍ－Ｈ］－におけるｍ／ｚ）によって実施された。ある特定の場合において、例えば、位置異性体及び／又はジアステレオマーが反応中に形成され得る／形成された場合において、例えば、１３Ｃ ＮＭＲ及びＮＯＥ（核オーバーハウザー効果）ＮＭＲ実験などの追加の分析が、いくつかの場合において行われた。
使用された分析機器は、例えば、ＮＭＲ分析のために、ＢＲＵＫＥＲ ４００ＭＨｚ又はＢＲＵＫＥＲ ５００ＭＨｚ機械（Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｔｏｐｓｐｉｎ）であり、代替的に、ＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ ３００ＭＨｚ及び４００Ｍｈｚを使用した。ＬＣ／ＭＳ分析のために、例えば、Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ，Ｍａｓｓ：６１５０ ＳＱＤ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）又はＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＳＥＲＩＥＳ，Ｍａｓｓ：６１３０ ＳＱＤ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）（Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｃｈｅｍｉｓｔａｔｉｏｎ）を用いた。分析用ＨＰＬＣは、例えば、Ｗａｔｅｒｓ（Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｅｍｐｏｗｅｒ）、Ａｇｉｌｅｎｔ－１２００－ＥＬＳＤ（Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｃｈｅｍｉｓｔａｔｉｏｎ）、又はＡｇｉｌｅｎｔ－１２６０（Ｓｏｆｔｗａｒｅ ＯｐｅｎＬＡＢ）で測定した。分析的ＳＦＣを、例えば、ＰＩＣ溶液（Ｓｏｆｔｗａｒｅ：ＳＦＣ ＰＩＣＬＡＢ ＯＮＬＩＮＥ）、ＷＡＴＥＲＳ－Ｘ５（Ｓｏｆｔｗａｒｅ ＭＡＳＳＬＹＮＸ）、又はＷＡＴＥＲＳ－ＵＰＣ２（Ｅｍｐｏｗｅｒ）で実施した。
分取ＨＰＬＣを、例えば、Ｗａｔｅｒｓ ２９９８（Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｅｍｐｏｗｅｒ）又はＹＭＣ（Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｋ－Ｐｒｅｐ）で実施した。分取ＳＦＣを、例えば、Ｗａｔｅｒｓ、ＳＦＣ－２００（Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｃｈｒｏｍｓｃｏｐｅ若しくはＳｕｐｅｒ ｃｈｒｏｍｅ）、Ｗａｔｅｒｓ、ＳＦＣ－８０（Ｓｕｐｅｒ ｃｈｒｏｍｅ）、又はＰＩＣ、ＰＩＣ－１７５（Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｓ１０－１００）で実施した。
立体中心を含む例示的な化合物の構造は、既知の場合、絶対立体化学で描き表され、命名される。未知の絶対立体化学の場合、化合物は、ラセミ、ジアステレオマーの混合物、未知の立体化学の純粋なジアステレオマー、又は未知の立体化学の純粋なエナンチオマーのいずれかであり得る。Ｄｉａ１及びＤｉａ２は、ジアステレオソマーが分離されたが、立体化学が不明であることを意味する。Ｅｎ１及びＥｎ２は、両方のエナンチオマーが分離されたが、絶対配置が不明であることを意味する。化合物の化学名が正確な立体化学を特定しない限り、化合物コードの後に付された接尾辞は、それぞれ、立体中心を含む化合物がラセミ混合物又はジアステレオマーの混合物として得られたことを意味する。
実験部分に記載のＬＣ／ＭＳ分析はまた、質量分析計Ｂｒｕｃｋｅｒ Ｅｓｑｕｉｒｅ ６０００（マルチモードソース、ＥＳＩ／ＡＰＣＩを装備した）に接続されたＤｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＨＰＬＣシステム（ＰＤＡ検出器を装備した）（以下の表の方法Ｌ）でも実施した。又は、実験部分に記載のＬＣ／ＭＳ分析を、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＰＤＡ検出器を装備したＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｈクラス及びＡｃｑｕｉｔｙ ＴＱ検出器（ＥＳＩ）を組み合わせたＷａｔｅｒｓシステム（以下の表の方法Ｕ）で実施した。
実験部分のＨＰＬＣ分析に使用される条件。実験部分に記載のＬＣ／ＭＳ分析は、質量分析計Ｂｒｕｃｋｅｒ Ｅｓｑｕｉｒｅ ６０００（マルチモードソース、ＥＳＩ／ＡＰＣＩを装備した）に接続されたＤｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＨＰＬＣシステム（ＰＤＡ検出器を装備した）で実施した。分離は、ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、３．５μｍの３．０ｘ１００ｍｍ、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８を装備したカラム、３．５μｍの３．０ｘ２０ｍｍのガードカラム、又はＸ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８を装備したＸ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００ｘ３．０ｍｍのカラム、３０℃に恒温した、３．５μｍの３．０ｘ２０ｍｍのガードカラムを用いて実施し、ＤＡＤ取得波長を、１９０～４２０ｎｍの範囲内に設定した（下表の方法Ｌ）。溶出は、以下の表に記載される方法で実施された。溶媒Ａ：ｍｉｌｌｉＱ水中のギ酸ＬＣ－ＭＳグレード０．１％ 溶媒Ｂ：ｍｉｌｌｉＱ水中のＮＨ４ＯＡｃ（ＬＣ－ＭＳグレード）１０ｍＭｏｌ、ＮＨ３、ＬＣ－ＭＳグレードの水溶液を用いてｐＨ１０で調整される。溶媒Ｃ：アセトニトリルＬＣ－ＭＳグレード。
実験部分のＵＰＬＣ分析に使用される条件。実験部分に記載のＬＣ／ＭＳ分析を、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＰＤＡ検出器を装備したＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｈクラス及びＡｃｑｕｉｔｙ ＴＱ検出器（ＥＳＩ）を組み合わせたＷａｔｅｒｓシステムで実施した。分離は、プレフィルタを装備し、４０℃に恒温した、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８μＭのカラム、又はプレフィルタを装備し、４０℃に恒温した、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μＭのカラムを用いて実施し、ＰＡＤ取得波長を、２１０～４２０ｎｍの範囲に設定した（下表の方法Ｕ）。溶出は、以下の表に記載される方法で実施された。溶媒Ａ：ｍｉｌｌｉＱ水中のギ酸ＬＣ－ＭＳグレード０．１％ 溶媒Ｂ：ｍｉｌｌｉＱ水中のＮＨ４ＯＡｃ（ＬＣ－ＭＳグレード）１０ｍＭｏｌ、ＮＨ３、ＬＣ－ＭＳグレードの水溶液を用いてｐＨ１０で調整される。溶媒Ｃ：アセトニトリルＬＣ－ＭＳグレード。
実験部分に記載の分取ＨＰＬＣ精製を、Ｗａｔｅｒｓ ２４８９ ＵＶ／可視検出器、Ｗａｔｅｒｓ ２５４５ Ｂｉｎａｒｙ勾配モジュール、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ ＩＩＩ、及びＷａｔｅｒｓ Ｄｕａｌ Ｆｌｅｘ注射器を用いて実施した。分離は、Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、１００×１９ｍｍ、Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×１０ｍｍ、５μｍのガードカラムを装備した５μｍのカラム、又はＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ガードカラム（５μｍ；１９×１００ｍｍ）を装備したＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢカラム（５μｍ；１９×１０ｍｍ）を用いて行った。溶出は、以下の表に記載される方法で実施され、検出波長は、２１０及び２５４ｎｍで固定された。溶媒Ａ：ｍｉｌｌｉＱ水中のギ酸ＬＣ－ＭＳグレード０．１％ 溶媒Ｂ：ｍｉｌｌｉＱ水中のＮＨ４ＯＡｃ（ＬＣ－ＭＳグレード）１０ｍＭｏｌ、ＮＨ３、ＬＣ－ＭＳグレードの水溶液を用いてｐＨ１０で調整される。溶媒Ｃ：アセトニトリルＬＣ－ＭＳグレード。
２－メチル－５－（（５－（トリフルオロメチル）フラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物０１８）の合成。
ステップ１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＮＭＰ（１ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．４４４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で２５分間撹拌した。次いで、２－（ブロモメチル）－５－（トルフルオロメチル）フラン（０．１０４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌した溶液を、５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレートの消費まで９５℃で加熱した。混合物を、室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（０％～８０％）を使用するシリカゲル上のＦＣによって精製して、０．１６７ｇ（１００％）のエチル２－メチル－５－（（５－（トリフルオロメチル）フラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレートを得た。
ステップ２：水－ＥｔＯＨ－ＭｅＯＨ－ＴＨＦ（６：３：３：１、１２ｍＬ）の混合物中のエチル２－メチル－５－（（５－（トリフルオロメチル）フラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．１６７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．１０２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを、エチル５－（ベンジルオキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレートの消費まで、還流下で加熱した。冷却後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、ＤＣＭで洗浄した。混合物を、塩酸水溶液（６Ｎ）を用いてｐＨが約２になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、１４７．６ｍｇ（８９％）の２－メチル－５－（（５－（トリフルオロメチル）フラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物０１８）を得た。
化合物０１６及び化合物０１７を、化合物０１８と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した。
２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物１０１）の合成。
ステップ１：トリブチルホスフィン（１．７ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタノール（１．２８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、及びＡＤＤＰ（１．６６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に滴加した。混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（０～２０％）を使用するシリカゲル上のＦＣＣによって精製して、１．４ｇ（８３％）のメチル２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレートを得た。Ｍ／Ｚ（＋）：３６６（Ｍ＋Ｈ）．．Ｍ／Ｚ（－）：３６４（Ｍ－Ｈ）。
ステップ２：ＭｅＯＨ－ＴＨＦ（１：１、４０ｍＬ）の混合物中のメチル２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．４０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｎ、５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、ＲＭを、７５℃で一晩加熱した。冷却後、揮発物を減圧下で除去し、残りの残渣を水に溶解した。混合物を、ＨＣｌ溶液（６Ｎ）を用いてｐＨが約５になるまで酸性化した。白色沈殿物を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、１．３０ｇ（９６％）の２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物１０１）を得た。
化合物０９９、化合物１００、及び化合物１０２を、化合物１０１と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した。
以下の化合物を、化合物１０１と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した。
２－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物００８）の合成。
ステップ１：エチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（０．０７５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（１１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、ＤＩＡＤ（０．１３４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴加し、ＲＭを、室温で３６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）、水、及びブラインで逐次洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。化合物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（２０～１００％）を使用するシリカゲル上のＦＣＣによって精製して、０．０７１ｇ（５０％）の所望の化合物を得た。
ステップ２：ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）中のエチル２－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．０７１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで洗浄した。水層を、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）でｐＨ＝４まで酸性化した。形成された固体を、濾過し、乾燥させて、３３ｍｇ（５１％）の２－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物００８）を得た。
以下の化合物を、化合物００８と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した。化合物００１、００２、００４、００５、００６、００７、００９、０１０、０１１、０１２、０１３、及び０１４。
以下の化合物を、化合物００８と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した。
２－メチル－５－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物２１５）の合成。
ステップ１：アセトニトリル（２５ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチルメタンスルホネート（０．５２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で加熱し、この温度で１６時間維持した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗物を、溶離液としてｐｅｔエーテル中の５％酢酸エチルを使用した１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－メチル－５－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．４ｇ、７０％）を淡黄色の濃い塊として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の３０％酢酸エチル、ＲＦ：０．２。
ステップ２：２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を、メタノール（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル２－メチル－５－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でｐＨが約２になるまで酸性化し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、２－メチル－５－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（２５０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の５０％酢酸エチル、ＲＦ：０．２．［Ｍ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）：２８８．１
以下の化合物を、化合物２１５と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬（メシル酸塩、塩化物、及び臭化物を含む）及び精製方法の使用）で調製した。
５－（（２－アミノピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物２２５）の合成。
ステップ１：ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のエチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．９００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、ＮａＨ（６０％）（０．３１３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で０℃でロット毎に（ｌｏｔ ｗｉｓｅ）添加し、続いて、３－（クロロメチル）ピリジン－２－アミン（２２３９－１）（０．８７１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。反応混合物を、６０℃まで１８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～３０％の酢酸エチルを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル５－（（２－アミノピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．３０ｇ、２３％）を白色固体として得た。ＴＬＣ系：Ｐｅｔエーテル中の５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．３。
ステップ２：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：１、３０ｍｌ）中のエチル５－（（２－アミノピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、ＮａＯＨ（０．１１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで反応物を５０℃に加熱し、反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を濃縮して、粗物質を得、これを氷水で希釈し、１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨが約２になるまで調整して、固体を得た。得られた固体を濾過し、乾燥させて、５－（（２－アミノピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（０．２２ｇ、８０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．２．［Ｍ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）：２９９．１
２－メチル－５－（（２－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物２４７）の合成。
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（８００ｇ、３．６３６ｍｍｏｌ）及び（２－メチルピリジン－３－イル）メチルメタンスルホネート（１．４ｇ、７．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．９０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に戻し、同じ温度で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。固体物質を濾過によって収集し、乾燥させて、１．２ｇ（９２％）のエチル２－メチル－５－（（２－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチル、ＲＦ：０．２０
ステップ２：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２：２：１、５．０ｍＬ）中のエチル２－メチル－５－（（２－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．２ｇ、３．６９２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２９５ｍｇ、７．３８４ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。溶媒を蒸留し、次いで、水（２０ｍＬ）を粗残渣に添加し、水相をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、得られた沈殿した固体を濾過により収集し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、２－メチル－５－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（１．０ｇ、９１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の１０％ ＭｅＯＨ；ＲＦ：０．１０．［Ｍ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）：２９８．１
５－（（５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物２４１）の合成。
ステップ１：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、及び（５－メトキシピリジン－２－イル）メタノール（３．７９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＡＤＤＰ（１１．４ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢｕ３Ｐ（９．２ｇ、４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配した。分離後、水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配（５～４０％）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュサイズ）によって精製して、５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（３ｇ、８．７ｍｍｏｌ、３８％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ系：Ｐｅｔエーテル中の３０％ＥｔＯＡｃ、ＲＦ：０．３５。
ステップ２：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のエチル５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＡｌＣｌ３（３９０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、次いで反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応生成物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ約７）で処理し、水とジクロロメタンとの間で分配した。分離後、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、エチル５－（（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（１８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の５０％ＥｔＯＡｃ、ＲＦ：０．３
ステップ３：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル５－（（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（６５７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応生成物を水と酢酸エチルとの間で分配した。分離後、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、エチル５－（（５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ系：Ｐｅｔエーテル中の３０％ＥｔＯＡｃ、ＲＦ：０．７。
ステップ４：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル５－（（５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水（３ｍｌ）中のＮａＯＨ（１４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）を０℃で添加し、次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応生成物を減圧下で濃縮した。残渣を、１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ約２）中で３０分間撹拌し、次いで、水とジクロロメタンとの間で分配した。分離後、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、５－（（５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の５％ ＭｅＯＨ、ＲＦ：０．４．［Ｍ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）：３４４．０
５－（（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物２２２）の合成。
ステップ１：アセトニトリル（５０ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（２．５ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．３ｇ ０．０２２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－３－（クロロメチル）ピリジン（２．１ｇ、０．０１３２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、室温で添加した。反応混合物を、１６時間８０℃まで加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２０％酢酸エチルを使用してｇｒａｃｅクロマトグラフィーによって精製して、エチル５－（（２－クロロピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、６３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：Ｐｅｔエーテル中の３０％ＥｔＯＡｃ、ＲＦ：０．６。
ステップ２：エタノール（１０ｍＬ、５Ｍ）中のエチル５－（（２－クロロピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液及びＮ，Ｎ－ジメチルアミン溶液を、マイクロ波で１５０℃に２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～５％酢酸エチルを使用してＧｒａｃｅフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル５－（（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（１８０ｍｇ、３９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：Ｐｅｔエーテル中の３０％ＥｔＯＡｃ、ＲＦ：０．５。
ステップ３：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：０．５、２５ｍｌ）中のエチル５－（（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮａＯＨ（１７０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５０℃に加熱した。反応混合物を、５０℃で４時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を真空下で濃縮し、氷水で希釈し、１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨが約２になるまで調整して、固体を得て、これを濾過して、乾燥させて、５－（（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（１７０ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。ＴＬＣ系：Ｐｅｔエーテル中の３０％ＥｔＯＡｃ、ＲＦ：０．１．［Ｍ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）：３２７．２。
５－（（２－シクロプロピルピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物７０１）の合成。
ステップ１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）及び（２－ブロモピリジン－３－イル）メタノール（６４３．４ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、ＡＤＤＰ（８０６．０８ｍｇ、３．１９６ｍｍｏｌ）及びｎ－Ｂｕ３Ｐ（６４６．５ｍｇ、３．１９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＲＭを、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗物を、溶離液として水中の０．１％ギ酸及び水中のアセトニトリルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル５－（（２－ブロモピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（５２０ｍｇ、粗物）を黄色固体として得た。精製することなく、次のステップに進んだ。
ステップ２：Ｐｄ（ＰＰｈ２）２Ｃｌ２（４５．０４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のエチル５－（（２－ブロモピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６４２６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８３．３８ｍｇ、０．９６４０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４０９．１５ｍｇ、１．９２７８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で添加した。反応混合物を、室温で１５分間、Ａｒガスで脱気した。反応混合物を１００℃に加熱し、１００℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応生成物を、セライト床上で濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、減圧下で濃縮して、粗物を得た。粗物を、溶離液として水中の０．１％ギ酸及びアセトニトリルを使用してＧｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル５－（（２－シクロプロピルピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート１５０ｍｇ、粗物）を褐色固体として得た。精製することなく、次のステップに進んだ。ＴＬＣ系：１００％酢酸エチル、ＲＦ：０．４。
ステップ３：水（８ｍＬ）中のＮａＯＨ（９１．４ｍｇ、２．２８５ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル５－（（２－シクロプロピルピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で添加した。得られた反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨが約５になるまで調整した。沈殿した固体を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－（（２－シクロプロピルピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（６）（１００ｍｇ、粗物）を粘着性のある褐色の液体として得た。精製することなく、次のステップに進んだ。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の１０％ ＭｅＯＨ；ＲＦ：０．２。
５－（（２－アミノピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物２３０）の合成。
ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中のエチル２－ホルミル－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＡＳＴ（４．４７ｇ、２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。氷冷水を、反応混合物に添加し、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、ｐＨ約７にし、続いて酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料（１．４ｇ）を得た。粗物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）及び溶離液としてｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（ジフルオロメチル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（１ｇ）を白色固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．６。
ステップ２：エチル２－（ジフルオロメチル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ（３：１：１）（２５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、室温で添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。溶媒を除去し、反応混合物をクエン酸で処理して、ｐＨが約１になるまで調整し、得られた沈殿物を濾過した。固体を真空下で乾燥させ、２－（ジフルオロメチル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（１ｇ、６８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．２．［Ｍ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）：３５０．０。
５－（（２－（アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物２３６）の合成。
ステップ１：０℃のＤＭＳＯ（４０ｍｌ）中のエチル５－（（２－クロロピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（４．０ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．９９ｇ、１１５．９０ｍｍｏｌ、１０当量）を０℃で添加し、混合物を５分間撹拌した。アゼチジン（５．３９ｇ、５７．９７ｍｍｏｌ、５当量）を反応物に添加し、混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を氷水（５０ｍｌ）及びブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、溶離液として２０％ ＥｔＯＡｃ－ｐｅｔエーテルを使用するＧｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル５－（（２－（アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．３８０ｇ、９％、オフホワイト色の固体）を得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３。
ステップ２：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：１）（６０ｍｌ）中のエチル５－（（２－（アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．７００ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、ＮａＯＨ（０．２９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加し、次いで混合物を５０℃まで加熱した。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を濃縮して、粗物質を得、氷水で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液を用いてｐＨが２になるまで調整して、沈殿させた。内容物を更に３０分間撹拌し、次いで、固体を濾過して乾燥させて、５－（（２－（アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（０．４００ｇ、６１％ 白色固体）を得た。ＴＬＣ系：１００％酢酸エチル、Ｒｆ：０．２．［Ｍ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）：３３９．０。
５－（（２－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物２３８）の合成。
ステップ１：０℃のＡＣＮ（１０ｍｌ）中のエチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５５ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を５分間撹拌し、続いて、３－（ブロモメチル）ピコリノニトリル（０．８５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＴＬＣによって監視した。反応混合物を氷水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を氷水（１００ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ｐｅｔエーテル中の溶離液２０％ ＥｔＯＡｃを使用するＧｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル５－（（２－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、８１％、オフホワイト色の固体）を得た。ＴＬＣ系：２０％ ＥｔＯＡｃ－ｐｅｔエーテル、２：８、Ｒｆ：０．３。
ステップ２：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：１）（１２０ｍｌ）中のエチル５－（（２－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＮａＯＨ（０．３５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加し、次いで反応混合物を５０℃に１８時間加熱し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を濃縮し、氷水で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液を用いてｐＨが約２になるまで調整して、３０分間撹拌しながら沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、５－（（２－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物２３８）及び５－（（２－カルバモイルピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（０．７５ｇ、粗物）の混合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）：３０９．０、ＴＬＣ系：５０％ ＥｔＯＡｃ－ｐｅｔエーテル、Ｒｆ：０．１。
以下の化合物を、化合物２３８と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した。
２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物２５２）の合成。
ステップ１：ＤＡＢＣＯ（２．７８ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）及びエチルブタ－２－イノエート（３．３２ｇ、２９．７０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で添加し、次いで、得られた反応混合物を４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸留し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２×７５ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で順次洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中１０％酢酸エチルを使用したシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル３－（２－ブロモ－４－ホルミルフェノキシ）ブタ－２－エノエート（１．５ｇ、２９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．７。
ステップ２：アセトニトリル（２５．０ｍＬ）中のエチル３－（２－ブロモ－４－ホルミルフェノキシ）ブタ－２－エノエート（１．２ｇ、３．８２１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２１ｍＬ、１．５２８ｍｍｏｌ）の溶液混合物を、アルゴンで５分間脱気し、次いで、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）］（１９５ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、２時間加熱還流した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。（注記：同じ手順を使用して２５０ｍｇスケールの別のバッチを、この反応混合物と組み合わせて後処理した）。反応混合物を減圧下で直接濃縮した。粗物を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２×１００ｍＬ）との間で分配した。組み合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル５－ホルミル－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、９０％）をオフホワイト色の結晶性固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の１０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．７。
ステップ３：ＮａＢＨ４（３９８ｍｇ、１０．７７５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（１：１）（４０．０ｍＬ）中のエチル５－ホルミル－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、４．３１０ｍｍｏｌ）の溶液混合物に、０℃で少しずつ添加し、得られた反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（５．０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（９００ｍｇ、粗物）を無色油として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４。
ステップ４：ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中のエチル５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．９９１ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（１．１７ｇ、４．４８７ｍｍｏｌ）、及びＣＢｒ４（１．４８ｇ、４．４８７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で撹拌し、次いで、周囲温度に２時間加温した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル５－（ブロモメチル）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．２５ｇ、粗物）を淡黄色の濃厚な粘着性のある生成物として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の１０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．６。
ステップ５：アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（６００ｍｇ、３．６８０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２６ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチル５－（ブロモメチル）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．３２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で１時間維持した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の２０％酢酸エチルを使用したシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（８００ｍｇ、５８％）を赤色固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５。
ステップ６：エタノール：ＴＨＦ（１：１）（４０ｍＬ）中のエチル２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ベンゾフラン－３－カルボキシレート）（８００ｍｇ、２．１１０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水（１０ｍＬ）に溶解したＮａＯＨ（２５３ｍｇ、６．３３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた反応混合物を６０℃で１時間撹拌下で維持した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、１ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨを約５．０にし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ベンゾフラン－３－カルボン酸（８００ｍｇ、粗物）を赤色固体として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の１０％ ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．４．［Ｍ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）：３５２．０。
２，４－ジメチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物２５１）の合成。
ステップ１：２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタノール（０．８８７ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（０．９４６ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１．１８ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に順次添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、続いて酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２０％酢酸エチルを使用したシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－ブロモ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．６００ｇ、粗製）を淡黄色液体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．６。
ステップ２：密閉チューブ中の１，４－ジオキサン：水（９：１）（１０ｍＬ）中のエチル４－ブロモ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．１５７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．５４２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで１０分間脱気し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、１０分間再び脱気し、次いで１２０℃に１６時間加熱した。反応の進行をＬＣ－ＭＳによって監視した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２０％酢酸エチルを使用したシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２，４－ジメチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．５ｇ、７１％）を無色液体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．７。
ステップ３：水（４ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．２０３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール：ＴＨＦ（１：１）（１４ｍＬ）の混合物中の予め撹拌した溶液エチル２，４－ジメチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）に添加し、得られた反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を冷却し、氷冷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ｐＨが約２になるまで１ＮのＨＣｌで酸性化した。粗生成物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，４－ジメチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（０．３５０ｇ、６５％）をオフホワイト色の固体として得た。この粗生成物を、更に精製することなく次のステップに使用した。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３．［Ｍ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）：３６６．１
２－シクロプロピル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物２６５）の合成。
ステップ１：ＩＰＡ（５０ｍｌ）中のベンゾキノン（１．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＺｎＣｌ２（９．４ｇ、６９．４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メチル３－シクロプロピル－３－オキソプロパノエート（７．８ｇ、５５．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を還流で６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。氷冷水を、反応混合物に添加し、次いで混合物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質（３ｇ）を得た。粗物質を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）及び溶離液としてｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－シクロプロピル－５－ヒドロキシベンゾフラン－３－カルボキシレート（８００ｍｇ、７４％）を褐色固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の５０％酢酸エチル、ＲＦ：０．６３。
ステップ２：ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中のメチル２－シクロプロピル－５－ヒドロキシベンゾフラン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（４－メチルチアゾール－５－イル）メチルメタンスルホネート（３７０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。溶媒を除去し、氷冷水を反応混合物に添加し、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質（４００ｍｇ）を得た。粗物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）及び溶離液としてｐｅｔエーテル中の２５％酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－シクロプロピル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、４５％）を褐色固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の５０％酢酸エチル、ＲＦ：０．４２。
ステップ３：ＭｅＯＨ及びＴＨＦ（１：１、１０ｍｌ）中のメチル２－シクロプロピル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（４ｍｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を濃縮し、ｐＨが約２になるまで１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物２－シクロプロピル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（１２０ｍｇ、粗物）をオフホワイト色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）：３３０．１
以下の化合物を、化合物２６５と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－（エトキシカルボニル）－２－メチルベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物０７９）、５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物０１９）、及び２－メチル－５－（ピロリジン－３－イルメトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物００３）の合成。
ステップ１：エチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．１１０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１４８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＰＳ－ＰＰｈ３（負荷約１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、０．５４６ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（エチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の低温溶液に、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のＤＩＡＤ（０．１４８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。ＲＭを室温で１８時間撹拌し、揮発物を減圧下で除去した。粗物質を、ヘプタン中のＤＣＭの勾配（０％～１００％）を使用するシリカゲル上のＦＣＣによって精製し、０．０５７ｇ（２８％）のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－（エトキシカルボニル）－２－メチルベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物０７９）を得た。
ステップ２：ＭｅＯＨ－ＥｔＯＨ（２：１、４．２ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－（エトキシカルボニル）－２－メチルベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物０７９）（０．０５７ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを還流下で１８時間加熱した。冷却後、揮発物を減圧下で除去し、残りの残渣を水に可溶化した。混合物を、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）を用いてｐＨが約２になるまで酸性化した。白色沈殿物を水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、０．０５２ｇ（９８％）の５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物０１９）を得た。
ステップ３：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物０１９）（０．０５０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、１ｍＬ）の溶液を添加し、ＲＭを１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残りの残渣を高真空下で乾燥させて、０．０２９ｇ（７０％）の３－（（（３－カルボキシ－２－メチルベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イウムクロリド（化合物００３）を得た。
化合物０１５を、化合物０１９と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した。
２－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（（５－（トリフルオロメチル）フラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物０６９）の合成。
ステップ１：ＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－メチル－５－（（５－（トリフルオロメチル）フラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物０１８）（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で４時間後、１－メチルピペリジン－４－アミン（Ｉ－７）（５９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを一晩撹拌した。次いで、ＲＭをＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及びブラインで逐次洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。揮発物を減圧下で除去し、粗物質を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％～２０％）を使用するシリカゲル上のＦＣＣによって精製して、１２８ｍｇ（７１％）の２－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（（５－（トリフルオロメチル）フラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物０６９）を得た。
以下の化合物を、化合物０６９と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法（キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを含む）の使用）で調製した：
化合物０３７、０３９、０４７、０４９、０５２、０５４、０５８、０５９、０６０、０６１、０７２、０７８、０９７、０９８、１０４、１０７、１０９、１１７、１１９、１２８、１２９、１３２－Ｅｎ１、１３２－Ｅｎ２、１３３、１３５－Ｅｎ１、１３５－Ｅｎ１、１３９、１４２、１４３、１４６、１４８－Ｅｎ１、１４８－Ｅｎ２、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１５９－Ｅｎ１、１５９－Ｅｎ２、１６１、１６７、ラセミ１７０、１７１、１７８、１８１、１９２、２００、ラセミ２０３、２０４、２０６、２７０－Ｅｎ１、２７０－Ｅｎ２、２７４、２７５、３０８、３０９、３１２、３１４、３１５－Ｅｎ１、３１５－Ｅｎ２、３１６－Ｅｎ１、３１６－Ｅｎ２、３１７－Ｅｎ１、３１７－Ｅｎ２、３２２、３２３、３３１、３３４、３３７、３３９、３４１、３４３、３４４、３４５、３４６、３５１、３５２、３５７、３５８、３５９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３８４、３８５、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９９、４００、４０１－Ｅｎ１、４０１－Ｅｎ２、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８９－Ｅｎ１、４８９－Ｅｎ２、４９０－Ｅｎ１、４９０－Ｅｎ２、４９１－Ｅｎ１、４９１－Ｅｎ２、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０４、５０５、５０６、５０７、５２３、５２４、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３１－Ｅｎ１、５３１－Ｅｎ２、５３２－Ｅｎ１、５３２－Ｅｎ２、５３３－Ｅｎ１、５３３－Ｅｎ２、５３４－Ｅｎ１、５３４－Ｅｎ２、５３５－Ｅｎ１、５３５－Ｅｎ２、５３６－Ｅｎ１、５３６－Ｅｎ２、５３７、５７４、５７６、６０２、６０３、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、６２２、化合物６２３－Ｅｎ１、化合物６２３－Ｅｎ２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６４１－Ｅｎ１、６４１－Ｅｎ２、６４２－Ｅｎ１、６４２－Ｅｎ２、６４３－Ｅｎ１、６４３－Ｅｎ２、６４６－Ｅｎ１、６４６－Ｅｎ２、６４７－Ｅｎ１、６４７－Ｅｎ２、６４８－Ｅｎ１、６４８－Ｅｎ２、６４９、６５１、６５２、６５９、６６０、６６１－Ｅｎ１、６６１－Ｅｎ２、６６４、６６５、６６６、６６８、６７０、６７２、６７４、６７６、６７８、６８０、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８８、６９０、６９２、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、７００、７０２、７０４、７０５、７０６、７０８、７１０、７１１、７１２、７１４、７１５、７１６、７１８、７２１、７２２－Ｅｎ１、７２２－Ｅｎ２、７２３－Ｅｎ２、７２４－Ｅｎ１、７２４－Ｅｎ２、７２６－Ｅｎ１、７２６－Ｅｎ２、７２７－Ｅｎ１、７２７－Ｅｎ２、７２７－Ｅｎ３、７２７－Ｅｎ４、７３８－Ｅｎ１、７３８－Ｅｎ２、７３９－Ｅｎ１、７３９－Ｅｎ２、７４１
２－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－５－（チオフェン－３－イルメトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物０３５）の合成
ステップ１：オキサリルクロリド（０．３００ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－メチル－５－（チオフェン－３－イルメトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物０１１）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を４時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、２－メチル－５－（チオフェン－３－イルメトキシ）ベンゾフラン－３－カルボニルクロリドを得た。
ステップ２：ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した２－メチル－５－（チオフェン－３－イルメトキシ）ベンゾフラン－３－カルボニルクロリドの溶液を、３－アミノピロリジン－２－オン（０．０５２ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２１ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。ＲＭを室温で１８時間撹拌した。形成された固体を濾過し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％～２０％）を使用するシリカゲル上のＦＣＣによって精製して、０．０２３ｇ（１８％）の２－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－５－（チオフェン－３－イルメトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物０３５）を得た。
以下の化合物を、化合物０３５と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した：
化合物０３６、０８０、０８１、０８２、０８３、０８４、及び０８５。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（２－メチル－５－（（５－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）－ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物０７３）の合成。
ステップ１：Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－アミノピロロリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。６０時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。分離後、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０～６％）を使用するシリカゲル上のＦＣＣによって精製して、０．９４ｇ（５０％）のｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－３－（５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た。Ｍ／Ｚ（＋）：３６１（Ｍ＋Ｈ）．Ｍ／Ｚ（－）：３５９（Ｍ－Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ．，３Ｈ），２．０２－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：トリブチルホスフィン（０．１５５ｍＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－３－（５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、（５－メチルピリジン－３－イル）メタノール（０．０８１ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、及びＡＤＤＰ（０．１５０ｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に滴加した。混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、１回目にＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０～６％）及び２回目にＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの勾配（０～４％）を使用するシリカゲル上のＦＣＣによって２回精製して、０．１１３ｇ（５８％）のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（２－メチル－５－（（５－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物０７３）を得た。
以下の化合物を、化合物０７３と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した：
化合物０２６、０２７、０３０、０３１、０３２、０３３、０３４、０３８、０４０、０４２、０４３、０４４、０４６、０５１、０５７、０６４、０６５、０６６、０７７、０７８、０８６、０８７、０８８、０８９、０９０、０９１、０９２、０９３、０９４、０９５、及び０９６。
（Ｓ）－２－メチル－５－（（５－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物０２８）。
１，４－ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中の塩化水素の溶液を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（２－メチル－５－（（５－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物０７３）（０．１０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０～１００％）中の３Ｎアンモニアの溶液の勾配を使用して、支持されたＳｉｌｉａＢｏｎｄ－プロピルスルホン酸のカラムによって精製して、７８ｍｇ（９５％）の（Ｓ）－２－メチル－５－（（５－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物０２８）を得た。
以下の化合物を、化合物０２８と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した：
化合物０２０、０２１、０２２、０２３、０３４、０２５、０２９、０４８、０５０、０５３、０５５、０５６、０６２、０６３、０６７、０６８、０７０、０７１、０７４、０７５、及び０７６。
２－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（チオフェン－２－イルメトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物０４１）の合成。
ステップ１：５－（ベンジルオキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（２．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．５）、及びＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。室温での４時間の撹拌後、１－メチルピペリジン－４－アミン（１．２ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で一晩撹拌した。ＲＭを８０ｍＬのＤＣＭ中で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及びブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０～２０％）を使用するシリカゲル上のＦＣＣによって精製して、１．４ｇ（４８％）の５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾフラン－３－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．８９（ｄ，１Ｈ）；７．５０－７．２９（ｍ，６Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；６．９６（ｄｄ，１Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；３．８５－３．６５（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｂｒ ｄ，２Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）；２．１６（ｓ，３Ｈ）；１．９８（ｄｄｄ，２Ｈ）；１．８５－１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．６７－１．５１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、出発物質が消失するまで、水素の大気圧下で室温で撹拌した。次いで、ＲＭをセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、３５０ｍｇ（９２％）の５－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾフラン－３－カルボキサミドを得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．２５（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ）；６．６９（ｄｄ，１Ｈ）；３．８０－３．６５（ｍ，１Ｈ）；２．８０－２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）；２．１６（ｓ，３Ｈ）；２．０４－１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．８４－１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．５８（ｄｄｄ，２Ｈ）．
ステップ３：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、チオフェン－２－イルメタノール（４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＰＳ－ＰＰｈ３（１．８ｍｍｏｌ／ｇ、２８９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の低温溶液に、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中のＤＩＡＤ（７５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。ＲＭを室温で１８時間撹拌し、揮発物を減圧下で除去した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（方法Ｈ１）によって精製して、８ｍｇ（８％）の２－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－（チオフェン－２－イルメトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物０４１）を得た。
化合物０４５を、化合物０４１と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した。
Ｎ－（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１０５）の合成
ステップ１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液化合物１０１（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（２３７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＲＭを１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、ＲＭをＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、及びブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離液５０％のＥｔＯＡｃ－Ｐｅｔエーテルを使用してＧｒａｃｅ ＦＣＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、８８％）を得た。
ステップ２：ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。ＲＭを室温で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを濃縮し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、及びブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で粉砕して、化合物１０５（２５０ｍｇ、２つのステップで７７％）を得た。分取キラルＳＦＣを行い、化合物１０５－Ｅｎ１及び化合物１０５－Ｅｎ２を得た。
以下の化合物を、化合物１０５と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した：
化合物１０３－Ｅｎ１、１０３－Ｅｎ２、１０６－Ｅｎ１、１０６－Ｅｎ２、１１１－Ｅｎ１、１１１－Ｅｎ２、１１５－Ｅｎ１、１１５－Ｅｎ２、１２５－Ｅｎ１、１２５－Ｅｎ２、２０５－Ｅｎ１、２０５－Ｅｎ２、２０７－Ｅｎ１、２０７－Ｅｎ２、１７３、１８９、１９０、３１０－Ｅｎ１、３１０－Ｅｎ２、３１３－Ｅｎ１、３１３－Ｅｎ２、３３６－Ｅｎ１、３３６－Ｅｎ２、３３８－Ｅｎ１、３３８－Ｅｎ２、３４２－Ｅｎ１、３４２－Ｅｎ２、５３８－Ｅｎ１、５３９－Ｅｎ１、５３９－Ｅｎ２、５４０－Ｅｎ１、５４０－Ｅｎ２、５４１－Ｅｎ１、５４１－Ｅｎ２、５４２－Ｅｎ１、５４２－Ｅｎ２、５４３－Ｅｎ１、５４３－Ｅｎ２、５４４－Ｅｎ２、５４５－Ｅｎ１、５４５－Ｅｎ２、５４６－Ｅｎ１、５４７－Ｅｎ１、５４７－Ｅｎ２、５４８－Ｅｎ１、５４８－Ｅｎ２、５４９－Ｅｎ１、５４９－Ｅｎ２、５５０－Ｅｎ１、５５０－Ｅｎ２、５５１－Ｅｎ１、５５１－Ｅｎ２、５５２－Ｅｎ１、５５２－Ｅｎ２、５５３－Ｅｎ１、５５３－Ｅｎ２、５５４－Ｅｎ１、５５４－Ｅｎ２、５５５－Ｅｎ１、５５５－Ｅｎ２、５５６－Ｅｎ１、５５６－Ｅｎ２、５５７－Ｅｎ１、５５７－Ｅｎ２、５５８－Ｅｎ１、５５８－Ｅｎ２、５５９－Ｅｎ１、５５９－Ｅｎ２、５６０－Ｅｎ１、５６０－Ｅｎ２、５６１－Ｅｎ１、５６１－Ｅｎ２、５６２－Ｅｎ１、５６２－Ｅｎ２、５６３－Ｅｎ１、５６３－Ｅｎ２、５６４－Ｅｎ１、５６４－Ｅｎ２、５６５－Ｅｎ１、５６５－Ｅｎ２、５６６－Ｅｎ１、５６６－Ｅｎ２、５６７－Ｅｎ１、５６７－Ｅｎ２、５６８－Ｅｎ１、５６８－Ｅｎ２、５６９－Ｅｎ１、５６９－Ｅｎ２、５７０－Ｅｎ１、５７０－Ｅｎ２、５７１－Ｅｎ１、５７１－Ｅｎ２、５７２－Ｅｎ１、５７２－Ｅｎ２、５７３－Ｅｎ１、５７３－Ｅｎ２、６３５－Ｅｎ１、６３５－Ｅｎ２、６３６－Ｅｎ１、６３６－Ｅｎ２、６３７－Ｅｎ１、６３７－Ｅｎ２、６３８－Ｅｎ１、６３８－Ｅｎ２、６３９－Ｅｎ１、６３９－Ｅｎ２、６６３、７１７。
Ｎ－（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロブチル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１０８）の合成。
ステップ１：水（０．２１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）中の３７％ホルムアルデヒドを、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１３７（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で添加した。次いで、氷酢酸（２滴）及びＮａＣＮＢＨ３（３２．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。ＲＭを、室温に到達させ、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及びブライン（２５ｍＬ）を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、過剰な溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液として０．１％ ＦＡ中の０～５０％アセトニトリルを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、続いて逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１０８（５５ｍｇ、５１％）を得た。
化合物１４０を、化合物１０８と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した。
Ｎ－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－４－フルオロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１１２）の合成
ステップ１：２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタノール（２．２３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（２．９６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（２．３７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル４－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル６－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、０℃で添加した。ＲＭを、室温に到達させ、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔエーテル中の１０～２０％ ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、エチル４－フルオロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、８％）及びエチル６－フルオロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、１１％）の混合物を得た。
ステップ２：２ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物中のエチル４－フルオロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得られたＲＭを８０℃で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを室温まで冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１ＮのＨＣｌでｐＨが約２になるまで酸性化した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－フルオロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（２２０ｍｇ、９５％）を得た。粗生成物を、精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－フルオロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１９１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（４１２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、室温に到達させ、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを、氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。このようにして得られた固体を水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（４－フルオロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、７８％）を得た。
ステップ４：ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（４－フルオロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で滴加した。ＲＭを、室温に温め、５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。過剰な溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨが約９になるまで抽出し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１１２（２００ｍｇ、９６％）を得た。分取キラルＳＦＣを、化合物１１２のラセミ混合物上で行い、化合物１１２－Ｅｎ１及び化合物１１２－Ｅｎ２を得た。
Ｎ－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１１３）及びＮ－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－７－フルオロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１７６）の合成
ステップ１：水（６０ｍＬ）中のＣＡＮ（２７．４１ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、２－クロロベンゼン－１，４－ジオール（３．０ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られたＲＭを、室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。有機化合物を、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。透明な濾液をシリカゲルカラムに通過させ、ジエチルエーテルで溶出し、収集した画分を真空中で蒸発させて、２－フルオロシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン（２．５ｇ、８４％）を得た。
ステップ２：トルエン（３０ｍＬ）中の２－フルオロシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン（２．５ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、室温で、エチル３－オキソブタノエート（７．８６ｇ、６０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、無水ＺｎＣｌ２（３．２９ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られたＲＭを加熱還流し、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を使用してこの温度で１６時間維持した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた透明な濾液を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～１０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上のＦＣＣによって精製して、エチル７－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル６－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（０．８ｇ、２１％）を得た。
ステップ３：（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタノール（１．１１ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（１．４８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１．３８ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル６－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル７－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（１．０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、室温で、順次添加した。ＲＭを、同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル６－フルオロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル７－フルオロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．１ｇ、６６％）の混合物を得た。粗生成物を、精製することなく更なるステップで使用した。
ステップ４：水（８ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．４４ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（７ｍＬ）の混合物中のエチル６－フルオロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル７－フルオロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に室温で滴加した。得られたＲＭを、６０℃に加熱し、４時間維持した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを室温まで冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１ＮのＨＣｌでｐＨが約２になるまで酸性化した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６－フルオロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸及び７－フルオロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（１．０ｇ、９９％）の混合物を得た。この粗生成物を、精製することなく次のステップで使用した。
ステップ５：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－フルオロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸及び７－フルオロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（１．０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．７４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．４５ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（２．０５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、室温に到達させ、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを、水（１００ｍＬ）で希釈し、有機化合物を、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として０～５５％のＥｔＯＡｃ及びｐｅｔ－エーテルを使用してシリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（６－フルオロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシ－アミド）ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（７－フルオロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、６２％）の混合物を得た。
ステップ６：ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ（１３．６２ｍＬ、１３．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレートの混合物（１．０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、０℃で滴加した。ＲＭを室温に到達させ、６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で塩基化し、有機化合物を、ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として０～６０％のアセトニトリル及び水中の０．１％ＦＡを使用したＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１１３及び化合物１７６の混合物（０．７２ｇ、８７％）を得た。分取キラルＳＦＣを、ラセミ化合物１１３及びラセミ化合物１７６の混合物上で行って、化合物１１３－Ｅｎ１、化合物１１３－Ｅｎ２、化合物１７６－Ｅｎ１、及び化合物１７６－Ｅｎ２を得た。
以下の化合物を、化合物１１３及び化合物１７６の合成のために記載されるのと同様の方法（当業者に既知の適切な試薬（キラル又はラセミ）及び精製方法（キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを含む）の使用）で調製した：化合物５７２－Ｅｎ１、５７２－Ｅｎ２、５７３－Ｅｎ１、５７３－Ｅｎ２。
Ｎ－（１－（２－ヒドロキシエチル）シクロブチル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１１４）の合成
ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１０２（０．３ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）及び２－（１－アミノシクロブチル）エタン－１－オール（０．１４８ｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．６７５ｍＬ、３．９５９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（０．７５２ｇ、１．９７８ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、同じ温度で１時間撹拌した。反応の進行をＬＣ－ＭＳによって監視した。ＲＭを、飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）で希釈し、次いで、粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１１４（０．１８ｇ、４５％）を得た。
２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１１６）の合成
ステップ１：ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の化合物１０２（６００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７７ｍｌ、９．９０ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で滴加し、ＲＭを１０分間撹拌した。Ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（５５２ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をＲＭに添加した。添加の完了後、氷浴を除去し、ＲＭを室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭをＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（１．０３ｇ）を得た。
ステップ２：０℃のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＨＣｌ水溶液（３ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を５分間にわたって０℃で滴加し、次いで氷浴を除去した。ＲＭを室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応物を直接濃縮して、粗生成物を得、これをＥｔ２Ｏ（１５ｍｌ）で洗浄して、純粋な２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）ベンゾフラン－３－カルボキサミド塩酸塩（７００ｍｇ、９４％）を得た。
ステップ３：アセトニトリル（２０ｍｌ）中の２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）ベンゾフラン－３－カルボキサミド塩酸塩（７００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２８ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）及びＣＦ２ＣＨ２ＯＴｆ（５９８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、ＲＭを０℃まで冷却し、氷冷水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１２０ｍｌ）及びブライン溶液（１２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。この残渣を、溶離液としてｐｅｔエーテル中の８０％のＥｔＯＡｃを使用してＦＣＣによって精製して、化合物１１６（２８０ｍｇ、７４％）を得た。化合物１１６を、順相ＳＦＣ－Ｐｒｅｐによって更に精製して、１９０ｍｇ（２４％）の化合物１１６を得た。分取キラルＳＦＣを、化合物１１６のラセミ混合物上で行い、化合物１１６Ｅｎ１及び化合物１１６Ｅｎ２を得た。
Ｎ－（１－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－メチル－５－（（２（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１２０）の合成
ステップ１：アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６０％ ＮａＨ（３１４ｇ、７．８５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物０６４（８５０ｍｇ、１．９６３ｍｍｏｌ）及びメチル２－ブロモアセテート（４５０．４ｍｇ、２．９４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＲＭを室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、ＲＭを氷水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＦＣＣによって精製して、粗生成物（６５０ｍｇ）を得た。
ステップ２：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル２－（３－（２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）アセテート（６００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＮａＢＨ４（１３６．５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、次いで溶液を８０℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、ＲＭをアセトン（２５ｍＬ）及び氷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣによって精製して、化合物１２０（２８０ｍｇ、２つのステップで３０％）を得た。分取キラルＳＦＣを、ラセミ体化合物１２０上で行い、化合物１２０－Ｅｎ１及び化合物１２０－Ｅｎ２を得た。
以下の化合物を、化合物１２０－Ｅｎ１及び化合物１２０－Ｅｎ２と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した：
化合物１３４－Ｅｎ１、１３４－Ｅｎ２、１５１－Ｅｎ１、及び１５１－Ｅｎ２。
Ｎ－（３－（２－ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン－３－イル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾ－フラン－３－カルボキサミド（化合物１２１）の合成
ステップ１：トルエン（６０ｍｌ）中のジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（５．０ｇ、５８．１１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３（２３．２２ｍｌ、６９．７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＲＭを１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、ＲＭを室温まで冷却し、濃縮して、粗生成物を得、これを、溶離液としてＰｅｔエーテル中の２０％ ＥｔＯＡｃを使用してＧｒａｃｅ ＦＣＣによって精製して、エチル（Ｚ）－２－（ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－イリデン）アセテート（７．２ｇ、８０％）を得た。
ステップ２：トルエン（６０ｍｌ）中のエチル（Ｚ）－２－（ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－イリデン）（５．０ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、メタノールＮＨ３（７Ｍ、２５ｍｌ、１２８．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＲＭを８０℃に加熱し、スチール製容器中で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを室温まで冷却し、濃縮して、粗メチル２－（３－アミノテトラヒドロフラン－３－イル）アセテート（４．７ｇ、９２％）を得た。
ステップ３：ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の化合物１０２（８００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８９ｍｌ、１０．５６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メチル２－（３－アミノテトラヒドロフラン－３－イル）アセテート（６２９ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＲＭを室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、ＲＭを水（１００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍｌ）及びブライン溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、溶離液としてＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨを使用するＧｒａｃｅ ＦＣＣによって精製して、メチル２－（３－（２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）テトラヒドロフラン－３－イル）アセテート（６５０ｍｇ、５５％）を得た。
ステップ４：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のメチル２－（３－（２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）テトラヒドロフラン－３－イル）アセテート（６５０ｍｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＬＡＨ粉末（６１．１９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を－３０℃で少量ずつ添加した。ＲＭを、室温までゆっくりと加温し、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、ＲＭを、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍｌ）及びブライン溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の６％のＭｅＯＨを使用するＧｒａｃｅ ＦＣＣによって精製して、化合物１２１（２１０ｍｇ、３５％）を得た。分取キラルＳＦＣを、ラセミ化合物１２１上で行い、化合物１２１－Ｅｎ１及び化合物１２１－Ｅｎ２を得た。
化合物１２６－Ｅｎ１及び化合物１２６－Ｅｎ２を、化合物１２１－Ｅｎ１及び化合物１２１－Ｅｎ２と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した。
７－フルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）－メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１２２）及び６－フルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１８２）の合成
ステップ１：（４－メチルチアゾール－５－イル）メタノール（０．６５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（１．１８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１．１５ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル７－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル６－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、順次添加した。ＲＭを、室温に到達させ、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上のＦＣＣによって精製して、エチル６－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル７－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（０．７ｇ、５９％）を得た。
ステップ２：水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．２７ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物中のエチル６－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシル）ベンゾフラン－３－カルボキシレート化合物及びエチル７－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、室温で添加した。得られたＲＭを、６０℃に加熱し、この温度で４時間維持した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを室温まで冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１ＮのＨＣｌ（ｐＨ約２）で酸性化した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物２４３）及び７－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物２４５）の混合物（０．６ｇ、９２％）を得た。
ステップ３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、６－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸及び７－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸の混合物（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、及びメチル４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（０．３５６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１．４１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、室温に到達させ、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを、水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで有機化合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として０～５５％のＥｔＯＡｃ及びｐｅｔエーテルを使用するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－（６－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート及びメチル４－（７－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレートの混合物（０．５ｇ、５７％）を得た。
ステップ４：ＮａＢＨ４（１．０２ｇ、２７．０５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物中のメチル４－（６－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート及びメチル４－（７－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレートの混合物（０．５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、０℃で少しずつ添加した。ＲＭを、室温に到達させ、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを、水（５０ｍＬ）で希釈し、有機化合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として０～６０％のアセトニトリル及び水中の０．１％ＦＡを使用したＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１２２及び化合物１８２の混合物（０．２８ｇ、５９％）を得た。分取キラルＳＦＣを、化合物１１１及び１８２の混合物上で行い、化合物１２２及び化合物１８２を得た。
以下の化合物を、化合物１１２及び化合物１８２の合成のために記載されるのと同様の方法（当業者に既知の適切な試薬（キラル又はラセミ）及び精製方法（キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを含む）の使用）で調製した：化合物３６０－Ｅｎ１、３６０－Ｅｎ２、３６１、３６２、３６４、３６５－Ｅｎ１、３６５－Ｅｎ２、３６６、３６７、３６９、５８７、５８８。
以下の化合物を、化合物２４３及び化合物２４５の合成のためにステップ３に記載されるのと同様の方法（当業者に既知の適切な試薬（キラル又はラセミ）及び精製方法（キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを含む）の使用）で調製した：化合物２４４、２４６。
Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－３－イル）－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１２４）の合成
ステップ１：ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の化合物１０５（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、３７％ ＨＣＨＯ（０．５ｍＬ）及び酢酸（０．１ｍＬ）を０℃で添加した。ＲＭを、０℃で３０分間撹拌し、次いでＮａＣＮＢＨ３（１０９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＲＭを、室温で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、ＲＭを、水（５０ｍＬ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で粉砕して、化合物１２４（３７０ｍｇ、９０％）を得た。分取キラルＳＦＣを、化合物１２４のラセミ混合物上で行い、化合物１２４－Ｅｎ１及び化合物１２４－Ｅｎ２を得た。
以下の化合物を、化合物１０５と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した：
化合物１１０－Ｅｎ１、１１０－Ｅｎ２、１１８－Ｅｎ１、１１８－Ｅｎ２、１２３－Ｅｎ１、１２３－Ｅｎ２、１３０－Ｅｎ１、１３０－Ｅｎ２、１３１－Ｅｎ１、１３１－Ｅｎ２、１４１－Ｅｎ１、１４１－Ｅｎ２、１６３－Ｅｎ１、及び１６３－Ｅｎ２。
Ｎ－（１－（２－ヒドロキシエチル）シクロブチル）－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾ－フラン－３－カルボキサミド（化合物１２７）の合成
ステップ１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１０１（０．５２ｇ、１．４８０ｍｍｏｌ）及び２－（１－アミノシクロブチル）エタン－１－オール（０．２２２ｇ、１．９２４ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．０１ｍＬ、５．９２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１．１３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣ－ＭＳによって監視した。ＲＭを、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、次いで粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１２７（０．１１０ｇ、１６％）を得た。
Ｎ－（１－（アミノメチル）シクロブチル）－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１３６）の合成。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－（１－シアノシクロブチル）－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（４５０ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＲａｎｅｙ－Ｎｉ（２００ｍｇ）のスラリーに添加し、室温で滴加した。ＲＭを、Ｈ２バルーン圧下で１６時間撹拌した。ＲＭを、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをＭｅＯＨ（８０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた透明な濾液を、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１３６（０．３ｇ、６６％）を得た。
Ｎ－（１－（アミノメチル）シクロブチル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシ－アミド（化合物１３７）の合成。
ステップ１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１０２（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及び１－アミノシクロブタン－１－カルボニトリル（９５０ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（２．４３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（５．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、室温に到達させ、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを冷水（１２０ｍＬ）でクエンチし、沈殿した固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、Ｎ－（１－シアノシクロブチル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（１．７ｇ、６８％）を得た。
ステップ２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物中のＮ－（１－シアノシクロブチル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、ＣｏＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（４６８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＢＨ４（１５０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＲＭを、同じ温度で３０分間撹拌した。反応の進行をＬＣ－ＭＳによって監視した。ＲＭを水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として０．１％ ＦＡ中の０～２０％アセトニトリルを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、続いて逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１３７（８０ｍｇ、１６％）を得た。
２－メチル－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシ－アミド（化合物１３８）の合成
ステップ１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（５ｇ、６０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中６０％）（４．８１９ｇ、１２０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＲＭを０℃で３０分間撹拌し、ＳＥＭＣｌ（１１．７ｍＬ、６６．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＲＭを室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、ＲＭをＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として１００％のＥｔＯＡｃを使用してＧｒａｃｅ ＦＣＣによって精製して、１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（２．３ｇ、１８％）を得た。
ステップ２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１０１（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、及び１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１８２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＲＭを、室温で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、ＲＭをＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、溶離液としてＰｅｔエーテル中の４５％のＥｔＯＡｃを使用するＧｒａｃｅ ＦＣＣによって精製して、２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、３２％）を得た。
ステップ３：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。ＲＭを室温で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、ＲＭを氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を使用してｐＨが約９になるまで塩基化し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、溶離液として１００％のＥｔＯＡｃを使用してＧｒａｃｅ ＦＣＣによって精製して、化合物１３８を得た。生成物を、ＨＰＬＣによって更に精製した。
２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロブチル）－ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１４５）の合成
ステップ１：２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド一水和物（水中７７％、０．８５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物１３７（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、氷酢酸（３滴）及びＮａＣＮＢＨ３（６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。得られたＲＭを８０℃で１６時間加熱した。ＲＭを室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、過剰な溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液として０．１％ ＦＡ中の０～５０％アセトニトリルを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、続いて逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１４５（３０ｍｇ、１２％）を得た。
化合物１５３を、化合物１４５と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した。
Ｎ－（４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１４７）の合成
ステップ１：ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の３，６－ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１００ｍＬのスチール製容器中で、ＮＨ４ＯＨ水溶液（５ｍｌ）を添加し、スチール製容器をしっかりと密閉した。ＲＭをスチール製容器中で８０℃まで１８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、ＲＭを濃縮して、粗生成物を得、粗生成物をトルエンと３回共蒸留して、４－アミノテトラヒドロフラン－３－オール（０．１６ｇ、６５％）を得た。
ステップ２：ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の化合物１０１（０．３５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９１ｍｌ、４．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．５６８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＤＣＭ中の４－アミノテトラヒドロフラン－３－オール（０．１５１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。次いで、ＲＭを室温で３時間撹拌し、反応物をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、ＲＭを水（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を水（５０ｍｌ）及びブライン溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として６０％のＥｔＯＡｃ－ｐｅｔエーテルを使用してＦＣＣによって精製して、化合物１４７（０．３０ｇ、６９％）を得た。分取キラルＳＦＣを、ラセミ化合物１４７上で行い、化合物１４７Ｄｉａ１－Ｅｎ１及び化合物１４７Ｄｉａ１－Ｅｎ２を得た。
化合物１６２－Ｄｉａ１－Ｅｎ１、１６２－Ｄｉａ１－Ｅｎ２、３８６－Ｅｎ１、３８６－Ｅｎ２、３８７－Ｅｎ１、３８７－Ｅｎ２、３８８－Ｅｎ１、３８８－Ｅｎ２、３８９－Ｅｎ１、３８９－Ｅｎ２、６５３－Ｅｎ１、６５３－Ｅｎ２、６５４－Ｅｎ１、６５４－Ｅｎ２、６５５－Ｅｎ１、６５５－Ｅｎ２、６５６－Ｅｎ１、６５６－Ｅｎ２を、化合物１４７－Ｄｉａ１－Ｅｎ１及び化合物１４７－Ｄｉａ１－Ｅｎ２と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した。
２－メチル－Ｎ－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１４９）の合成
ステップ１：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物１０１（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４７６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＲＭを室温で５分間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（２３３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＲＭを、室温で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、ＲＭをＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、溶離液としてＰｅｔエーテル中の４５％のＥｔＯＡｃを使用するＧｒａｃｅ ＦＣＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、７６％）を得た。
ステップ２：ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０℃で添加した。ＲＭを室温で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、ＲＭを濃縮して、乾燥させ、２－メチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（５２０ｍｇ、粗生成物）を得た。
ステップ３：ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中の２－メチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及びＣＦ３ＣＨ２ＯＴｆ（４７２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＲＭを５０℃に加熱し、５０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、ＲＭを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）及びブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をＲＰ－分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１４９（２８０ｍｇ、２つのステップで６４％）を得た。分取キラルＳＦＣを、ラセミ化合物１４９上で行い、化合物１４９－Ｅｎ１及び化合物１４９－Ｅｎ２を得た。
Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メ－トキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１５５）及び２，２，２－トリフルオロエチル３，３－ジフルオロ－４－（２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物１７２）の合成
ステップ１：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の化合物１０６（４００ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９５８ｍｇ、２．９４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＲＭを室温で５分間撹拌し、次いで、ＣＦ３ＣＨ２ＯＴｆ（３４２ｍｇ、１．４７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＲＭを、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１５５及び化合物１７２の混合物（３２０ｍｇ、４５％）を得た。分取キラルＳＦＣを、ラセミ化合物１５５及びラセミ化合物１５２の混合物上で行い、化合物１５５－Ｅｎ１、化合物１５５－Ｅｎ２、化合物１７２－Ｅｎ１、及び化合物１７２－Ｅｎ２を得た。
ラセミ化合物１７５を、化合物１５５－Ｅｎ１、化合物１５５－Ｅｎ２、化合物１７２－Ｅｎ１、及び化合物１７２－Ｅｎ２と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した。
Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１５７）の合成
ステップ１：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の化合物１０５（６００ｍｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（５６．９ｍｇ、３．９５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＲＭを０℃で５分間撹拌し、次いでＣＦ３ＣＨ２ＯＴｆ（６０９ｍｇ、２．６３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１５７（１７０ｍｇ、２４％）を得た。分取キラルＳＦＣを、ラセミ化合物１５７上で行い、化合物１５７－Ｅｎ１及び化合物１５７－Ｅｎ２を得た。
Ｎ－（１－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾ－フラン－３－カルボキサミド（化合物１６０）の合成
ステップ１：ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の６０％ ＮａＨ（２４０ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の化合物０４２（８００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及び（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（９８０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＲＭを室温まで上昇させ、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭをＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（８５０ｍｇ、粗物）を得た。
ステップ２：ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＮ－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（８５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（２．４５ｍｌ、２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、ＲＭを室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）及びブライン溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをＦＣＣによって精製して、所望の生成物である化合物１６０（１９０ｍｇ）を得た。分取キラルＳＦＣを、化合物１６０のラセミ混合物上で行い、化合物１６０－Ｅｎ１及び化合物１６０－Ｅｎ２を得た。化合物４０２を、合成配列中に生じた副産物として単離した。
以下の化合物を、化合物１６０について記載されるのと同様の方法（当業者に既知の適切な試薬（キラル又はラセミ）及び精製方法（キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを含む）の使用）で調製した：化合物４０３－Ｅｎ１、４０３－Ｅｎ２、４０４－Ｅｎ１、４０４－Ｅｎ２、４０５－Ｅｎ１、４０５－Ｅｎ２、４０９－Ｅｎ１、４０９－Ｅｎ２、４１０－Ｅｎ１、４１０－Ｅｎ２、
Ｎ－（１－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－メチル－５－（（２－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾ－フラン－３－カルボキサミド（化合物１６４）の合成
ステップ１：（２－メチルピリジン－４－イル）メタノール（１．８ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（３．２ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＥｔＯＡｃ中５０％）（３．１ｍＬ、１２．７２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（２．０ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で添加した。得られたＲＭを室温で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として０．１％ ＦＡ及びアセトニトリルを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－メチル－５－（（２－メチルピリジン－４－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．２ｇ、４０％）を得た。
ステップ２：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１）（２４ｍＬ）中の２－メチル－５－（（２－メチルピリジン－４－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及び４ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）溶液の溶液を、８０℃に加熱し、２時間維持した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを室温まで冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－メチル－５－（（２－メチルピリジン－４－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（８００ｍｇ、７２％）を得た。
ステップ３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－アミノ－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（０．３６２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１３．４６ｍｍｏｌ）、続いて２－メチル－５－（（２－メチルピリジン－４－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（０．５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、０℃で順次に添加した。得られたＲＭを室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として０．１％ＦＡ及びアセトニトリルを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１６４を得た。分取キラルＳＦＣをラセミ化合物１６４上で行い、化合物１６４－Ｅｎ１及び化合物１６４－Ｅｎ２を得た。
以下の化合物を、化合物１６４－Ｅｎ１及び化合物１６４－Ｅｎ２と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した：
化合物１６９－Ｅｎ１、１６９－Ｅｎ２、１８０－Ｅｎ１、及び１８０－Ｅｎ２。
以下の化合物を、化合物１６４－Ｅｎ１及び化合物１６４－Ｅｎ２ ｒｅｑの調製の際のステップと同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した：化合物３３５－Ｅｎ１、３３５－Ｅｎ２、３４０－Ｅｎ１、３４０－Ｅｎ２、３４８－Ｅｎ１、３４８－Ｅｎ２、４０６－Ｅｎ１、４０６－Ｅｎ２、４０７－Ｅｎ１、４０７－Ｅｎ２、４０８－Ｅｎ１、４０８－Ｅｎ２。
２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１６６）の合成
ステップ１：ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の化合物１０２（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍｌ、８．２５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９４０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（４９５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、水（５０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてＰｅｔエーテル中の２０％のＥｔＯＡｃを使用するＧｒａｃｅ ＦＣＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、７５％）を得た。
ステップ２：０℃のＤＣＭ（８０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２．３ｍｌ、９．２７７ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたって滴加し、氷浴を除去した。ＲＭを室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを直接濃縮して、粗生成物を得、これをＥｔ２Ｏ（１５ｍｌ）で洗浄して、２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）ベンゾフラン－３－カルボキサミド塩酸塩（７００ｍｇ粗物）を得た。
ステップ３：アセトニトリル（４０ｍｌ）中の２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（７００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）及びＣＦ３ＣＨ２ＯＴｆ（５９５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られたＲＭを、室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、ＲＭを氷冷水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１２０ｍｌ）及びブライン（１２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを、溶離液としてｐｅｔエーテル中８０％のＥｔＯＡｃを使用するＧｒａｃｅ ＦＣＣによって精製して、化合物１６６（１５０ｍｇ、１４％）を得た。
化合物１６８を、化合物１６６と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した。
４－フルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）－メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１７７）の合成。
ステップ１：アセトニトリル（３００ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（５．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、室温でセレクトフルオール（９．６５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られたＲＭを、同じ温度で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。過剰な溶媒を減圧下で除去し、粗化合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で溶解した。上記の溶液を、水（２×２５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２０％のＥｔＯＡｃを使用してシリカ上でＦＣＣによって精製し、続いて、溶離液として水中の０．１％ＦＡ中の０～４７％のアセトニトリルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル６－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（１．０ｇ、１９％）を得た。
ステップ２：（４－メチルチアゾール－５－イル）メタノール（１．２３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（２．８１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（２．７５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル４－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル６－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（１．９ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、順次添加した。ＲＭを、室温に到達させ、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～３０％のＥｔＯＡｃを使用してシリカ上でＦＣＣによって精製して、エチル４－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル６－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（１．５ｇ、５４％）を得た。
ステップ３：水中の２ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物中のエチル４－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシレート及びエチル６－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（０．８ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得られたＲＭを、８０℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを室温まで冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、１ＮのＨＣｌ（ｐＨ約２）で酸性化した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として水中の０．１％ＦＡ中の０～５０％のアセトニトリルを使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物２３３）（２８０ｍｇ、３８％）を得た。対応する望ましくない酸を、別々に収集した。
ステップ４：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びメチル４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（１８５．７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（５９２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、室温に到達させ、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、メチル４－（４－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（２６０ｍｇ、７４％）を得た。
ステップ４：ＮａＢＨ４（５０７ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物中のメチル４－（４－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、０℃で少しずつ添加した。得られたＲＭを、５０℃に加熱し、この温度で１６時間維持した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、有機化合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として０～５０％のアセトニトリル及び水中の０．１％ＦＡを使用するＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１７７（５０ｍｇ、２１％）を得た。
Ｎ－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾ－フラン－３－カルボキサミド（化合物１７９）及びＮ－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１８３）の合成
ステップ１：トルエン（５００ｍＬ）中の２－メチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン（２０．０ｇ、１６３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル３－オキソブタノエート（６３．９ｇ、４９１．７９ｍｍｏｌ）及び無水ＺｎＣｌ２（２６．８ｇ、１９６．７１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、室温で添加した。得られたＲＭを、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を使用して１６時間還流させた。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～１０％のＥｔＯＡｃを使用してシリカ上のＦＣＣによって精製して、エチル５－ヒドロキシ－２，７－ジメチルベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル５－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（２０．０ｇ、５２％）を得た。
ステップ２：（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタノール（１１．３５ｇ、６４．１０ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（１５．０ｇ、５９．８２ｍｍｏｌ）、及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１４．７５ｍＬ、５９．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシ－２，７－ジメチルベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル５－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（１０．０ｇ、４２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、順次に添加した。ＲＭを、室温に到達させ、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２０％のＥｔＯＡｃを使用してシリカ上でＦＣＣによって精製して、エチル２，６－ジメチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル２，７－ジメチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（８．０ｇ、４７％）を得た。
ステップ３：水（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．０３ｇ、５０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物中のエチル２，６－ジメチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル２，７－ジメチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（５．０ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。ＲＭを、６０℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを室温まで冷却し、氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、１ＮのＨＣｌ（ｐＨ約２）で酸性化した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，６－ジメチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸及び２，７－ジメチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸の混合物（３．５ｇ、７６％）を得た。このようにして得られた粗生成物を、更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップ４：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，６－ジメチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－ベンゾフラン－３－カルボン酸及び２，７－ジメチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸の混合物（２．０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．４１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４．１ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、３時間室温に到達させた。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（１００ｍＬ）で希釈し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として０～５５％のＥｔＯＡｃ及びｐｅｔ－エーテルを使用してシリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジメチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル４－（２，７－ジメチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートの混合物（１．５ｇ、４８％）を得た。
ステップ５：ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジメチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル４－（２，７－ジメチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレートの混合物（１．０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で滴加した。ＲＭを、室温に到達させ、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを、減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ約８）で塩基化した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として０～５０％のアセトニトリル及び水中の０．１％ＦＡを使用したＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１７９及び化合物１８３の混合物（４５０ｍｇ、８４％）を得た。分取キラルＳＦＣを、ラセミ化合物１７９及びラセミ化合物１８３上で行い、化合物１７９－Ｅｎ１、化合物１７９－Ｅｎ２、化合物１８３－Ｅｎ１、及び化合物１８３－Ｅｎ２を得た。
以下の化合物を、化合物１７９－Ｅｎ１、化合物１７９－Ｅｎ２、化合物１８３－Ｅｎ１及び化合物１８３－Ｅｎ２と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した。化合物：１６５－Ｅｎ１、１６５－Ｅｎ２、１８４－Ｅｎ１、１８４－Ｅｎ２、１７４、及び１８７。
Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，６－ジメチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）－ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１８５）及びＮ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，７－ジメチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１８６）の合成
ステップ１：（４－メチルチアゾール－５－イル）メタノール（８．２６ｇ、６４．１０ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（１５．０ｇ、５９．８２ｍｍｏｌ）、及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１４．７５ｍＬ、５９．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシ－２，７－ジメチルベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル５－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（１０．０ｇ、４２．７３ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、順次添加した。ＲＭを、室温に到達させ、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上のＦＣＣによって精製して、エチル２，７－ジメチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル２，６－ジメチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（８．０ｇ、５７％）を得た。
ステップ２：水（１４ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．９２７ｇ、２３．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物中のエチル２，７－ジメチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル２，６－ジメチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（２．０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、室温で添加した。得られたＲＭを、６０℃に加熱し、３時間維持した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを室温まで冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、１ＮのＨＣｌ（ｐＨ約２）で酸性化した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，７－ジメチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸及び２，６－ジメチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸の混合物（１．６ｇ、８９％）を得た。このようにして得られた粗生成物を、更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、２，７－ジメチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－及び２，６－ジメチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸の混合物（１．０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及び（４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール（０．６１９ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．６９ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（２．３９ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、室温に到達させ、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（１００ｍＬ）で希釈し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として０～５５％のＥｔＯＡｃ及びｐｅｔ－エーテルを使用するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１８６及び化合物１８５の混合物（０．５ｇ、５７％）を得た。分取キラルＳＦＣを、化合物１８６及び１８５の混合物上で行い、化合物１８６及び化合物１８５を得た。
７－シアノ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１８８）の合成
ステップ１：（４－メチルチアゾール－５－イル）メタノール（０．４７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（０．６４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．８０ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル６－シアノ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル７－シアノ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、順次に添加した。ＲＭを、室温に到達させ、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル６－シアノ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル７－シアノ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（０．６ｇ、６８％）を得た。
ステップ２：水（８ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．２６ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物中のエチル６－シアノ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル７－シアノ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で滴加した。得られたＲＭを、６０℃に加熱し、この温度で４時間維持した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを室温まで冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１ＮのＨＣｌ（ｐＨ約２）で酸性化した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６－シアノ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸及び７－シアノ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸の混合物（０．５５ｇ、９９％）を得た。
ステップ３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－シアノ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸及び７－シアノ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸の混合物（０．５５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、及びメチル４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（０．３１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１．２７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、室温に到達させ、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを、水（５０ｍＬ）で希釈し、有機化合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔエーテル中の０～５５％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－（６－シアノ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート及びメチル４－（７－シアノ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレートの混合物（０．５ｇ、６３％）を得た。ステップ４：ＮａＢＨ４（１．０１ｇ、２６．６５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物中のメチル４－（６－クロロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート及びメチル４－（７－クロロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレートの混合物（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、０℃で少しずつ添加した。ＲＭを、室温に到達させ、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを、水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として０～６０％のアセトニトリル及び水中の０．１％ＦＡを使用するＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、続いてＲＰ分取－ＨＰＬＣによって精製して、化合物１８８（２５ｍｇ、５％）を得た。
４－シアノ－Ｎ－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１９１）の合成
ステップ１：ＮＢＳ（２４．２ｇ、１３６．２２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６００ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（２０．０ｇ、９０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＲＭを、同じ温度で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを、水（３００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ約２になるまで１Ｎ－ＨＣｌで酸性化した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２００ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として０～２０％のＥｔＯＡｃ及びｐｅｔ－エーテルを使用するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（５．０ｇ、１９％）を得た。
ステップ２：ＣｕＣＮ（０．７４ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のエチル４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、１６０℃に加熱し、３時間維持した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－シアノ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．４５ｇ、５５％）を得た。
ステップ３：（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタノール（０．６５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（０．８６１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．８４ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル４－シアノ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、順次添加した。ＲＭを、室温に到達させ、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２０％のＥｔＯＡｃを使用するＦＣＣによって精製して、エチル４－シアノ－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．４５ｇ、粗物）を得た。このようにして得られた粗生成物を、更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップ４：水（５．０ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．１７８ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物中のエチル５－（ベンジルオキシ）－４－シアノ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．４５０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。得られたＲＭを、６０℃に加熱し、３時間維持した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを室温まで冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１ＮのＨＣｌ（ｐＨ約２）で酸性化した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、続いて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－シアノ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（０．４ｇ、粗物）を得た。このようにして得られた粗生成物を、更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップ５：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－シアノ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（０．４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレートの混合物（０．３７６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（０．８０５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、室温に到達させ、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（５０ｍＬ）で希釈し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として０～５５％のＥｔＯＡｃ及びｐｅｔ－エーテルを使用するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、粗物）を得た。
ステップ６：ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を滴加した。ＲＭを、室温に到達させ、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３（ｐＨ約８）で塩基化した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として水中の０．１％ＦＡ中の０～５０％のアセトニトリルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ化合物１９１（０．２１ｇ、８９％）を得た。分取キラルＳＦＣを、化合物１９１のラセミ混合物上で行い、化合物１９１－Ｅｎ１及び化合物１９１－Ｅｎ２を得た。
４－シアノ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）－メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１９３）の合成
ステップ１：（４－メチルチアゾール－５－イル）メタノール（０．３１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（０．５７ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．５６ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル４－シアノ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、順次添加した。ＲＭを室温まで加温し、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカ上でＦＣＣによって精製して、エチル４－シアノ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．３００ｇ、５２％）を得た。このようにして得られた粗生成物を、更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：水（５．０ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．１３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル５－（ベンジルオキシ）－４－シアノ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、室温で添加した。得られたＲＭを、６０℃に加熱し、この温度で３時間維持した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを室温まで冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１ＮのＨＣｌ（ｐＨ約２．０）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－シアノ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（０．２０ｇ、粗物）を得た。このようにして得られた粗生成物を、更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－シアノ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び（４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール（０．１２ｇ、０９２ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（０．４６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、化合物１９３（０．９０ｇ、６０％）を得た。
６－シアノ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）－メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１９４）の合成
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－シアノ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（０．２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び（４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール（０．１５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（０．４６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られたＲＭを、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として水中の０．１％ＦＡ及びアセトニトリルを使用するＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１９４（８５ｍｇ、３２％）を得た。
６－シアノ－Ｎ－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１９５）及び７－シアノ－Ｎ－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１９６）の合成
ステップ１：水（５００ｍＬ）中のＣＡＮ（１９９．１８ｇ、３６３．３２ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、２－クロロベンゼン－１，４－ジオール（２５．０ｇ、１７３．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られたＲＭを、室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。有機化合物を、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた有機層を、溶離液としてジエチルエーテルを使用するシリカゲルカラムを通過させ、このようにして収集した画分を減圧下で濃縮して、２－クロロシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン（２０ｇ、８３％）を得た。
ステップ２：トルエン（３００ｍＬ）中の２－クロロシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン（２０ｇ、１４０．８４ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、３－オキソブタノエート（５４．９２ｇ、４２２．５３ｍｍｏｌ）、続いて、無水ＺｎＣｌ２（２３．０ｇ、１６９．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、室温で添加した。得られたＲＭを、還流加熱し、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を使用して１６時間維持した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた透明な濾液を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～１０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でＦＣＣによって精製し、エチル６－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル７－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（７．０ｇ、２０％）を得た。
ステップ３：ジメチルアセトアミド（１２ｍＬ）中のエチル６－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレートとエチル７－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（２．０１ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。上記のＲＭに、Ｐｄ（Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３）２（０．６０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで、それを５分間脱気した。得られた混合物を１６０℃で加熱し、マイクロ波加熱下でこの温度で２時間維持した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２０％のＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル６－シアノ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル７－シアノ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（０．６ｇ、６２．５％）を得た。
ステップ４：（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタノール（１．３０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（１．７２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１．６０ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル６－シアノ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル７－シアノ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（１．２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、室温で添加した。ＲＭを、同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル６－シアノ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル７－シアノ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレートの位置異性混合物（１．２ｇ、６０％）を得た。
ステップ５：水（８ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．４７ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２：１）の混合物（２３ｍＬ）中のエチル６－シアノ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル７－シアノ２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（１．２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で滴加した。得られたＲＭを、６０℃に４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを室温まで冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１ＮのＨＣｌでｐＨが約２になるまで酸性化した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６－シアノ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸及び７－シアノ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－ベンゾフラン－３－カルボン酸の位置異性混合物（１．０ｇ、９０％）を得た。この粗製の位置異性体混合物を、分離することなく次のステップに使用した。
ステップ６：６－シアノ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸及び７－シアノ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－ベンゾフラン－３－カルボン酸の混合物（１．０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．９０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．３６ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（２．０２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、室温に到達させ、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを、水（１００ｍＬ）で希釈し、有機化合物を、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～５５％のＥｔＯＡｃの勾配混合物を使用するシリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－シアノ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－ベンゾフラン－３－カルボキサミド）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル４－（７－シアノ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシド）－３，３－ジフルオロペリジン－１－カルボキシレートの位置異性混合物（１．０ｇ、６３％）を得た。
ステップ７：ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌを、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－シアノ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル４－（７－シアノ－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－ベンゾフラン－３－カルボキサミド）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレートの混合物（１．０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴加した。ＲＭを、室温に到達させ、５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを、減圧下で濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で塩基化し、有機化合物を、ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として水中の０．１％ＦＡ及びアセトニトリルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ化合物１９５及びラセミ化合物１９６の異性体混合物（０．６０ｇ、７２％）を得た。分取キラルＳＦＣを、化合物１９５及び化合物１９６の位置異性体混合物上で行い、化合物１９５－Ｅｎ１、化合物１９５－Ｅｎ２、化合物１９６－Ｅｎ１、及び化合物１９６－Ｅｎ２を得た。
（Ｓ）－Ｎ－（１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－２－シクロプロピル－５－（ピリジン－２－イルメトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物７４７）の合成
ステップ１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２－シクロプロピル－５－ヒドロキシベンゾフラン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＡＤＤＰ（０．５４ｇ、２．１６４ｍｍｏｌ）、ｎ－Ｂｕ３Ｐ（２．１ｍＬ、２．１６４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ピリジン－２－イルメタノール（１４０ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＲＭを、室温で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物を得た。粗物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の５％酢酸エチルを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル－２－シクロプロピル－５－（ピリジン－２－イルメトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（３）（１５０ｍｇ、４３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチル、ＲＦ：０．４２。
ステップ２：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、２０ｍＬ）中の２－シクロプロピル－５－（ピリジン－２－イルメトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）を室温で添加した。ＲＭを、室温で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを濃縮し、ｐＨが約２になるまで１ＮのＨＣｌで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、２－シクロプロピル－５－（ピリジン－２－イルメトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（１２０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。粗物は、精製することなく、次のステップに使用した。ＴＬＣ系：Ｐｅｔエーテル中の７０％酢酸エチル、ＲＦ：０．３０。
ステップ３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－シクロプロピル－５－（ピリジン－２－イルメトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（０．１２０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．５５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２９５ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いて、（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロパンアミド－ＨＣｌ（０．０８１ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物を得た。粗物を、溶離液として０．１％ギ酸水溶液及びアセトニトリルを使用するＧＲＡＣＥフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－２－シクロプロピル－５－（ピリジン－２－イルメトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物７４７）（３５ｍｇ、２ステップで１９％）を得た。
以下の化合物を、化合物７４７について記載されるのと同様の方法（当業者に既知の適切な試薬（キラル又はラセミ）及び精製方法（キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを含む）の使用）で調製した：化合物：７４８、７４９、７５０、７５１。
２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）－メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１９８）の合成
ステップ１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（５．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、イミダゾール（３．０９ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（４．１０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、室温に温め、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、続いてブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の５％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でＦＣＣによって精製して、エチル５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（５．１ｇ、６８％）を得た。
ステップ２：１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）中のエチル５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（６．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、室温でＳｅＯ２（３９．８ｇ、３５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られたＲＭを、１２０℃に４８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でＦＣＣによって精製して、エチル５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ホルミルベンゾフラン－３－カルボキシレート（２．６ｇ、４２％）を得た。
ステップ３：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のエチル５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ホルミルベンゾフラン－３－カルボキシレート（２．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＡＳＴ（３．０ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温まで加温し、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ジフルオロメチル）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（２．４ｇ、粗生成物）を得た。
ステップ４：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ジフルオロメチル）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（２．４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ）（１２．９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温まで加温し、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル２－（ジフルオロメチル）－５－ヒドロキシベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．８ｇ、粗物）を得た。この粗生成物を、更に精製することなく、次のステップに使用した。
ステップ５：（４－メチルチアゾール－５－イル）メタノール（１．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（２．４８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１．９９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のエチル２－（ジフルオロメチル）－５－ヒドロキシベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、順次添加した。得られたＲＭを、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（ジフルオロメチル）－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、３つのステップで５５％）を得た。
ステップ６：２ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２－（ジフルオロメチル）－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。得られたＲＭを、６０℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを室温まで冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、１ＮのＨＣｌで酸性化した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（ジフルオロメチル）－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物２２９）（４００ｍｇ、５５％）を得た。
ステップ７：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（０．４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（２５５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液混合物に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＡＴＵ（０．８９７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られたＲＭを、室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として水中の０．１％ＦＡ及びアセトニトリルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１９８（１９０ｍｇ、３５％）を得た。分取キラルＳＦＣを、化合物１９８のラセミ混合物上で行い、化合物１９８－Ｅｎ１及び化合物１９８－Ｅｎ２を得た。
化合物１９７を、化合物１９８－Ｅｎ１及び化合物１９８－Ｅｎ２と同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した。
以下の化合物を、化合物１９８について記載されるのと同様の方法（当業者に既知の適切な試薬（キラル又はラセミ）及び精製方法（キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを含む）の使用）で調製した：化合物７４２、７４３、７４４、７４５、７４６。
２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物１９９）の合成
ステップ１：１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中のエチル２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、室温で、ＳｅＯ２（３．５１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られたＲＭを、１２０℃に加熱し、１６時間撹拌下で維持した。更なる量のＳｅＯ２（５．８ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を更に２４時間続けた。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを、室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の１０％のＥｔＯＡｃを使用するＦＣＣによって精製して、エチル２－ホルミル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（９００ｍｇ、４３％）を得た。
ステップ２：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のエチル２－ホルミル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＡＳＴ（０．５３ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、室温まで冷却し、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル２－（ジフルオロメチル）－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（８００ｍｇ）を得た。この粗生成物を、更に精製することなく、次のステップに使用した。
ステップ３：ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ溶液）（２５ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル２－（ジフルオロメチル）－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得られたＲＭを、６０℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを室温まで冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（ジフルオロメチル）－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（６００ｍｇ、粗生成物）を得た。
ステップ４：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．３６５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（０．９８２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、室温に到達させ、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２５％のＥｔＯＡｃの勾配混合物を使用するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ジフルオロメチル）－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、３つのステップで５５％）を得た。
ステップ５：ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）（１５ｍＬ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（０．６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で滴加した。ＲＭを、室温に加温し、４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（ｐＨ約９）とＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）との間で分配した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（０．４ｇ、８０％）を得た。分取キラルＳＦＣを、化合物１９９のラセミ混合物上で行い、化合物１９９－Ｅｎ１及び化合物１９９－Ｅｎ２を得た。
Ｎ－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物２０１）の合成
ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－アミノアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（０．４８３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、１９．８０ｍｍｏｌ）、続いて化合物１０２（０．６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を順次添加した。ＲＭを５５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として水中の０．１％ＦＡ及びアセトニトリルを使用するＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－（２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（０．４５ｇ、４２％）を得た。
ステップ２：ＮａＢＨ４（０．１１３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－（２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（０．４５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で少量ずつ添加し、得られたＲＭを、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを０℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－（２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、粗製）を得た。この粗生成物を、更に精製することなく、次のステップに使用した。
ステップ３：ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－（２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、粗物）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。ＲＭを室温まで加温し、５時間撹拌した。反応の進行をＬＣ－ＭＳによって監視した。ＲＭを、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２０１（７５ｍｇ、２５％）を得た。
Ｎ－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）－２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾ－フラン－３－カルボキサミド（化合物２０２）の合成
ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－アミノアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（０．４１７ｇ、１．７０９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７．０９４ｍｍｏｌ）、化合物１０１（０．６ｇ、１．７０９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．４１８ｍｍｏｌ）を順次に添加した。得られたＲＭを、５５℃に２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔエーテル中３０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－（２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（０．４５ｇ、４２％）を得た。
ステップ２：ＮａＢＨ４（０．０７４．ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－（２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（０．４５ｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で少量ずつ添加し、得られたＲＭを、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを０℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－（２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、粗物）を得た。この粗生成物を、更に精製することなく、次のステップに使用した。
ステップ３：ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－（２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、粗物）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、塩化アセチル（２．６ｍＬ）を滴加した。ＲＭを、室温に到達させ、２４時間撹拌した。反応の進行をＬＣ－ＭＳによって監視した。ＲＭを、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２０２（１００ｍｇ、３０％）を得た。
２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物２３２）の合成。
ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５０１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液混合物に、塩化アンモニウム（０．１７６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させた。固体をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（１３０ｍｇ、６５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：１００％酢酸エチル、Ｒｆ：０．１５。
（Ｓ）－Ｎ－（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物２７９）の合成
ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７６．２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｌ－アラニンアミド塩酸塩（６１．６ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。反応生成物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた化合物を、ｎ－ペンタン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで濾過して、（Ｓ）－Ｎ－（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（７９ｍｇ、４４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ：ジクロロメタン中の１０％メタノール、Ｒｆ：０．４．
以下の化合物を、化合物２７９について記載されるのと同様の方法（当業者に既知の適切な試薬（キラル又はラセミ）及び精製方法（キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを含む）の使用）で調製した：化合物２７１、２７２、２７３、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３９５－Ｄｉａ１、３９５－Ｄｉａ２、３９６－Ｅｎ１、３９６－Ｅｎ２、３９７－Ｅｎ１、３９７－Ｅｎ２、３９８、４１１－Ｅｎ１、４１１－Ｅｎ２、４３２－Ｅｎ１、４３２－Ｅｎ２、４３３－Ｅｎ１、４３３－Ｅｎ２、４３４－Ｅｎ１、４３４－Ｅｎ２、４３５－Ｅｎ１、４３５－Ｅｎ２、４３７－Ｅｎ１、４３７－Ｅｎ２、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５－Ｅｎ１、４４５－Ｅｎ２、４４６－Ｅｎ１、４４６－Ｅｎ２、４４７－Ｅｎ１、４４７－Ｅｎ２、４４８－Ｅｎ１、４４８－Ｅｎ２、４４９－Ｅｎ１、４４９－Ｅｎ２、４５０－Ｅｎ１、４５０－Ｅｎ２、４５１－Ｅｎ１、４５１－Ｅｎ２、４５２－Ｅｎ１、４５２－Ｅｎ２、４５３－Ｅｎ１、４５３－Ｅｎ２、４５４、４５５－Ｅｎ１、４５５－Ｅｎ２、４５６－Ｅｎ１、４５６－Ｅｎ２、４５７－Ｅｎ１、４５７－Ｅｎ２、４５８－Ｅｎ１、４５８－Ｅｎ２、４５９－Ｅｎ１、４５９－Ｅｎ２、４６０－Ｅｎ１、４６０－Ｅｎ２、４６１－Ｅｎ１、４６１－Ｅｎ２、４６２－Ｅｎ１、４６２－Ｅｎ２、４６３－Ｅｎ１、４６３－Ｅｎ２、４６４－Ｅｎ１、４６４－Ｅｎ２、４６５－Ｅｎ１、４６５－Ｅｎ２、４６６－Ｅｎ１、４６６－Ｅｎ２、４６７－Ｅｎ１、４６７－Ｅｎ２、４６８－Ｅｎ１、４６８－Ｅｎ２、４６９－Ｅｎ１、４６９－Ｅｎ２、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、５０２、５０３、５０９、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８４、５８６、５９０－Ｅｎ１、５９０－Ｅｎ２、５９１－Ｅｎ１、５９１－Ｅｎ２、５９２－Ｅｎ１、５９２－Ｅｎ２、５９３－Ｅｎ１、５９３－Ｅｎ２、５９４－Ｅｎ１、５９４－Ｅｎ２、５９５－Ｅｎ１、５９５－Ｅｎ２、５９６－Ｅｎ１、５９６－Ｅｎ２、５９７－Ｅｎ１、５９７－Ｅｎ２、５９８－Ｅｎ１、５９８－Ｅｎ２、６００－Ｅｎ１、６００－Ｅｎ２、６０１－Ｅｎ１、６０１－Ｅｎ２、６５０、６６２。
２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物３１１）の合成。
ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の２－（ジフルオロメチル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（０．５ｇ、９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．６９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２７３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質（０．７ｇ）を得た。粗化合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（０．３５ｇ）を白色固体として得た。ＴＬＣ系：ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３。
ステップ２：アセトニトリル（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＭＳＣｌ（０．２６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、続いてＮａＩ（０．３５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質（５００ｍｇ、ＬＣＭＳ：４５％）をオフホワイト色の固体として得た。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（１３０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の１０％メタノール、Ｒｆ：０．３。
以下の化合物を、化合物３１１について記載されるのと同様の方法（当業者に既知の適切な試薬（キラル又はラセミ）及び精製方法（キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを含む）の使用）で調製した：化合物３４９－Ｅｎ１、３４９－Ｅｎ２、３５０－Ｅｎ１、３５０－Ｅｎ２、４０８－Ｅｎ２、４２０、４３０、４３６－Ｅｎ１、４３６－Ｅｎ２、４４３、４５９－Ｅｎ１、４５９－Ｅｎ２、４７９、４８５、４９４、４９５、５２１－Ｅｎ１、５２１－Ｅｎ２、５３５－Ｅｎ１、５３５－Ｅｎ２、５８５、５９６－Ｅｎ１、５９６－Ｅｎ２、６１４、６２８、６３０、６４８－Ｅｎ１、６４８－Ｅｎ２。
２－メチル－Ｎ－（１－（メチルカルバモイル）シクロブチル）－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物３１８）の合成。
ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の２－メチル－５－（ピリジン－２－イルメトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（４００ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．２８０ｍｍｏｌ）及びメチル１－アミノシクロブタン－１－カルボキシレート塩酸塩（３０４ｍｇ、１．８４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（７０２ｍｇ、１．８４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、溶離液としてｐｅｔエーテル中の３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル１－（２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）シクロブタン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、５５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：Ｐｅｔエーテル中の８０％ＥｔＯＡｃ、ＲＦ：０．６６
ステップ２：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍｌ）中のメチル１－（２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）シクロブタン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（３．５ｍｌ）を室温で添加し、次いで、反応混合物を６０℃に加熱した。反応混合物をこの温度で３時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を濃縮し、氷水で希釈し、１ＮのＨＣＬ溶液でｐＨが約２になるまでＨＣｌ水溶液でｐＨが約２になるまで調整して、固体を得た。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、１－（２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）シクロブタン－１－カルボン酸（３００ｍｇ、粗物）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：Ｐｅｔエーテル中の８０％ＥｔＯＡｃ、ＲＦ：０．２４。
ステップ３：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の１－（２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）シクロブタン－１－カルボン酸（３００ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（２．１ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（３９９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１×２０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、溶離液としてｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－メチル－Ｎ－（１－（メチルカルバモイル）シクロブチル）－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物３１８）（８５ｍｇ、２つのステップで２８％）を白色固体として得た。ＴＬＣ系：Ｐｅｔエーテル中の５０％ＥｔＯＡｃ、ＲＦ：０．５４。
以下の化合物を、化合物３１８について記載されるのと同様の方法（当業者に既知の適切な試薬（キラル又はラセミ）及び精製方法の使用）で調製した：化合物３１９、３２０、３２４、７２５－Ｅｎ１、７２５－Ｅｎ２、７４０－Ｅｎ１、７４０－Ｅｎ２。
５－（（２－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物３２５）及び３－（（３－（（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバモイル）－２－メチルベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）ピコリンアミド（化合物３４７）の合成
ステップ１：０℃のＡＣＮ（１０ｍｌ）中のエチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５５ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を５分間撹拌し、続いて、３－（ブロモメチル）ピコリノニトリル（０．８５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＴＬＣによって監視した。反応混合物を氷水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を氷水（１００ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ｐｅｔエーテル中の溶離液２０％ ＥｔＯＡｃを使用するＧｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル５－（（２－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、８１％、オフホワイト色の固体）を得た。ＴＬＣ系：２０％ ＥｔＯＡｃ－ｐｅｔエーテル、２：８、Ｒｆ：０．３。
ステップ２：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：１）（１２０ｍｌ）中のエチル５－（（２－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＮａＯＨ（０．３５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加し、次いで反応混合物を５０℃に１８時間加熱し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を濃縮し、氷水で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液を用いてｐＨが約２になるまで調整して、３０分間撹拌しながら沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、５－（（２－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸及び５－（（２－カルバモイルピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸の混合物（０．７５ｇ、粗物）を得た。ＴＬＣ系：５０％ ＥｔＯＡｃ－ｐｅｔエーテル、Ｒｆ：０．１。
ステップ３：ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の５－（（２－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸、５－（（２－カルバモイルピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（０．７０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）及び（４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール（０．３５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１．３５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（１．２９ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２ＣＬ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、カラムクロマトグラフィー／分取ＨＰＬＣによって精製して、３－（（（３－（（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバモイル）－２－メチルベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）ピコリンアミド（化合物３２５）（０．１１０ｇ、２つのステップで８％）及び５－（（２－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチルベンズラン－３－カミド（化合物３４７）（０．１３０ｇ、２つのステップで１０％）を白色固体として得た。
４－フルオロ－Ｎ－（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物３２８）及び６－フルオロ－Ｎ－（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物３６２）の合成
ステップ１：アセトニトリル（５００ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（１５ｇ、６８．１８ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、室温で、セレクトフルオール（２８．７２ｇ、８１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解し、水（５００ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル６－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（３．０ｇ、１８％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５。
ステップ２：（４－メチルチアゾール－５－イル）メタノール（４．０６ｇ、３１．５１ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（１０．５８ｇ、４２．０１ｍｍｏｌ）、及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１０．６０ｍｌ、４２．０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチル４－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル６－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（５．０ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、順次に添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～３０％の酢酸エチルを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル６－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（６．０ｇ、８１％）を白色固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔ－エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４。
ステップ３：水（４０ｍＬ）中の２ＮのＮａＯＨを、メタノール（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物中のエチル４－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル６－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（６．０ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、室温で添加した。反応混合物を、３時間８０℃まで加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ｐＨが約２になるまで１ＮのＨＣｌで酸性化し、得られた白色固体を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄して、４－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物２３３）及び６－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（化合物２４３）の混合物（４．５ｇ、８１％）を白色固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔ－エーテル中の８０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．２。
ステップ４：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸化合物及び６－フルオロ－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（１：１）の混合物（５５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍｌ、６．８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９７０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、及び（３－（メチルアミノ）オキセタン－３－イル）メタノール（２６０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応完了後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物（７１５ｍｇ、ＬＣＭＳ：３７％及び２３％の比率）を得た。粗化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ精製（カラム：ＩＮＥＲＴＳＩＬ－ＯＤＳ ２（２５０＊１９ｍｍ）、５μｍ、移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ中の１０ｍＭの二炭酸アンモニウム、Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：０／３０、８／５５、９／５５、９．１／９８、１１／９８、１１．１／３０、１４／３０、流量：１８ｍＬ／分、希釈剤：ＭｅＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ）によって精製して、化合物３２８（３２５ｍｇ）及び化合物３６２（１７０．９ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
以下の化合物を、化合３２８及び３６２について記載される、同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法（キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを含む）の使用）で調製した：化合物３２６－Ｅｎ１、３２６－Ｅｎ２、３２７、３３０、３６０－Ｅｎ１、３６０－Ｅｎ２、３６１、３６４、５７２－Ｅｎ１、５７２－Ｅｎ２、５８３、５８７。
以下の化合物を、化合物２３３について記載されるのと同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法（キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを含む）の使用）で調製した：化合物２３４。
４－フルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチル－５－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物３２９）及び６－フルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチル－５－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物３６３）の合成
ステップ１：アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４－フルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物３３０）及び６－フルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物３６４）の混合物（１．５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、ＮａＩ（０．９９ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＴＭＳＣｌ（０．９１ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、２４時間４０℃まで加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２ＣＬ２（２×１００ｍＬ）中の１０％メタノールで抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、４－フルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチル－５－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物３２９）（１３５ｍｇ）をオフホワイト色の固体として及び６－フルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチル－５－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシド（化合物３６３）（３０ｍｇ）を白色固体として得た。
以下の化合物を、化合物３２９及び３６３について記載される、同様の方法（当業者に既知の適切な試薬（キラル又はラセミ）及び精製方法の使用）で調製した：化合物３６８。
５－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－（３－（ヒドロキシメチル）－２－オキソピペリジン－３－イル）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物３３２）の合成
ステップ１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、及びエチル３－アミノ－２－オキソピペリジン－３－カルボキシレート（３８５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（４０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、溶離液としてｐｅｔエーテル中の３５％ＥｔＯＡｃを使用するＧｒａｃｅクロマトグラフィーによって精製して、エチル３－（５－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキサミド）－２－オキソピペリジン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、４６％）を褐色固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｒエーテル中の６０％酢酸エチル、ＲＦ：０．４８。
ステップ２：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のエチル３－（５－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキサミド）－２－オキソピペリジン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮａＢＨ４（１３１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、溶離液としてアセトニトリル中の０．１％ギ酸水溶液を使用するＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－（３－（ヒドロキシメチル）－２－オキソピペリジン－３－イル）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキサミド（２５０ｍｇ、７８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：１００％ＥｔＯＡｃ、ＲＦ：０．２４。
分取キラルＳＦＣを、化合物３３２のラセミ混合物上で行い、化合物３３２－Ｅｎ１及び化合物３３２－Ｅｎ２を得た。
以下の化合物を、化合物３３２について記載される、同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法（キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを含む）の使用）で調製した：化合物３３３－Ｅｎ１、３３３－Ｅｎ２、３５５－Ｅｎ１、３５５－Ｅｎ２、３５６－Ｅｎ１、３５６－Ｅｎ２、５１０－Ｅｎ１、５１０－Ｅｎ２、５１１－Ｅｎ１、５１１－Ｅｎ２、５１２－Ｅｎ１、５１２－Ｅｎ２、５１３－Ｅｎ１、５１３－Ｅｎ２、５１４－Ｅｎ１、５１４－Ｅｎ２、５１５－Ｅｎ１、５１５－Ｅｎ１、５１６－Ｅｎ１、５１６－Ｅｎ２、５１７－Ｅｎ１、５１７－Ｅｎ２、５１８－Ｅｎ１、５１８－Ｅｎ２、５１９－Ｅｎ１、５１９－Ｅｎ２、５２０－Ｅｎ１、５２０－Ｅｎ２、５２１－Ｅｎ１、５２１－Ｅｎ２、５２２－Ｅｎ１、５２２－Ｅｎ２、７１９－Ｅｎ１、７１９－Ｅｎ２、７３２－Ｅｎ１、７３２－Ｅｎ２、７３３－Ｅｎ１、７３３－Ｅｎ２、７３４－Ｅｎ１、７３４－Ｅｎ２、７３５－Ｅｎ１、７３５－Ｅｎ２、７３６－Ｅｎ１、７３６－Ｅｎ２、７３７－Ｅｎ１、７３７－Ｅｎ２。
Ｎ－（１－（（ジフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル）－２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物３９９）の合成
ステップ１：アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）－２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物４１８）（３００ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３０．６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アセトニトリル（３ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（２１５ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、得られた反応混合物を５０℃～５５℃に１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗物質を得、これを、溶離液として水中の０．１％ギ酸及びアセトニトリルを使用するＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（１－（（ジフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物３９９）（４０ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔ－エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．８
以下の化合物を、化合物３９９について記載されるのと同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した：化合物４００。
（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物４０１－Ｅｎ１）の合成
ステップ１：ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．３７８ｇ、１．９８０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６７ｍｇ、１．９８０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５１０ｍｇ、３．９６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－２－（１Ｈ－ベンゾール［ｄ］イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール塩酸塩（４００ｍｇ、１．３２０１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で順次添加した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、（Ｓ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物４０１－Ｅｎ１）（１４０ｍｇ）を白色固体として得た。ＴＬＣ系：１００％酢酸エチル、Ｒｆ：０．２。
以下の化合物を、化合物４０１－Ｅｎ１について記載されるのと同様の方法（当業者に既知の適切な試薬及び精製方法の使用）で調製した：化合物４０１－Ｅｎ２。
Ｎ－（１－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物４１３）の合成
ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて、メチルアジリジン－２－カルボキシレート（０．４５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、同じ温度で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル１－（２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボニル）アジリジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、粗物）を淡緑色の粘性物質として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の１０％ ＭｅＯＨ；ＲＦ：０．６。
ステップ２：室温でジメチルアミン（６９．５ｍｍｏｌ、５．８ｇのジメチルアミンＨＣｌを、したがって、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中のＴＥＡ（１０ｍＬ）で処理した）中のメチル１－（２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボニル）アジリジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、２．５９１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０．３ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これを、アセトニトリル中の０．１％ギ酸水溶液を使用するＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル３－（ジメチルアミノ）－２－（２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）プロパノエート（６５０ｍｇ、５９％）を淡黄色の粘性物質として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔ－エーテル中の８０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．３。
ステップ３：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル３－（ジメチルアミノ）－２－（２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）プロパノエート（３００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮａＢＨ４（１３１．８ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗物質を得、これを、溶離液としてアセトニトリル中の０．１％ギ酸水溶液を使用するＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（１－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物４１３）（１３０ｍｇ、４６％）をオフホワイト色の粘性物質として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の１０％メタノール、ＲＦ：０．４
分取キラルＳＦＣを、化合物４１３のラセミ混合物上で行い、化合物４１３－Ｅｎ１及び化合物４１３－Ｅｎ２を得た。
以下の化合物を、化合物４１３について記載されるのと同様の方法（当業者に既知の適切な試薬（キラル又はラセミ）及び精製方法（キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを含む）の使用）で調製した：４１２－Ｅｎ１、４１２－Ｅｎ２、４４６－Ｅｎ１、４４６－Ｅｎ２、４４９－Ｅｎ１、４４９－Ｅｎ２、４５０－Ｅｎ１、４５０－Ｅｎ２、４８７－Ｅｎ１、４８７－Ｅｎ２、４８８－Ｅｎ１、４８８－Ｅｎ２、５７５－Ｅｎ１、５７５－Ｅｎ２。
Ｎ－（１－アミノ－１－オキソ－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロパン－２－イル）－２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物４３２）の合成
ステップ１：クロロホルム（１０ｍＬ）中のメチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）セリネート（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＰＣｌ５（０．４ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これを、シリカゲル（１００～２００）及び溶離液としてｐｅｔエーテル中の１０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－クロロプロパノエート（５００ｍｇ、４７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：Ｐｅｔエーテル中の３０％ＥｔＯＡｃ、ＲＦ：０．６。
ステップ２：クロロホルム（１０ｍＬ）中の１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、メチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－クロロプロパノエート（９４６ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物に、ＤＢＵ（８７８ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これを、溶離液としてアセトニトリル中の０．１％ギ酸水溶液を使用するＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロパノエート（５００ｍｇ、５７％）を淡黄色の粘性物質として得た。ＴＬＣ系：Ｐｅｔエーテル中の５０％ＥｔＯＡＣ、ＲＦ：０．６。
ステップ３：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロパノエート（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７０ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を、Ｈ２（バルーン雰囲気）下で、室温で、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、セライト床を通して濾過し、セライト床をＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、メチル２－アミノ－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロパノエート（２００ｍｇ、４２％）を淡黄色の粘性物質として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の５％ ＭｅＯＨ、ＲＦ：０．４。
ステップ４：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びメチル２－アミノ－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロパノエート（１７５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７５２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視し、反応混合物を冷水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、溶離液としてアセトニトリル中の０．１％ギ酸水溶液を使用するＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－（２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロパノエート（２００ｍｇ、４４％）をオフホワイト色の粘性物質として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の１０％ ＭｅＯＨ；ＲＦ：０．３
ステップ５：メタノール（２０ｍＬ）中の７．０Ｍ ＮＨ３中のメチル２－（２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、室温で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、これを、溶離液としてアセトニトリル中の０．１％ギ酸水溶液を使用するＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（１２０ｍｇ、６２％）のＮ－（１－アミノ－１－オキソ－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロパン－２－イル）－２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物４３２）をオフホワイト色の粘性物質として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨ、ＲＦ：０．２
分取キラルＳＦＣを、化合物４３２のラセミ混合物上で行い、化合物４３２－Ｅｎ１及び化合物４３２－Ｅｎ２を得た。
以下の化合物を、化合物４３２について記載されるのと同様の方法（当業者に既知の適切な試薬（キラル又はラセミ）及び精製方法（キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを含む）の使用）で調製した：７２９－Ｅｎ１、７２９－Ｅｎ２。
Ｎ－（１－アミノ－３－（ジフルオロメトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物４４７）の合成
ステップ１：２－アミノ－３－ヒドロキシプロパンアミド．ＨＣｌ（６８６ｍｇ、６．６００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８８ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で添加した。得られた反応混合物を、室温及びアルゴン雰囲気下で、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。（注記：別のバッチを５００ｍｇスケールで繰り返し、両方の反応混合物を一緒に混合して後処理した）。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ－（１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物４５３）（６００ｍｇ、４６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：１００％酢酸エチル、Ｒｆ：０．２。
ステップ２：アセトニトリル（１ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（６８．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（５ｍＬ）中のＮ－（１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（７８．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５０℃で添加し、混合物を、アルゴン雰囲気下で、５０℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。（注記：別のバッチを１５０ｍｇスケールで繰り返し、両方の反応混合物を一緒に混合して後処理した）。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過した。濾液を、減圧下で蒸発させた。粗化合物を、溶離液として水中の０．１％のギ酸及びアセトニトリルを使用するＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（１－アミノ－３－（ジフルオロメトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物４４７）（１２０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＴＬＣ系：１００％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４。
分取キラルＳＦＣを、化合物４４７のラセミ混合物上で行い、化合物４４７－Ｅｎ１及び化合物４４７－Ｅｎ２を得た。
以下の化合物を、化合物４４７について記載されるのと同様の方法（当業者に既知の適切な試薬（キラル又はラセミ）及び精製方法（キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを含む）の使用）で調製した：４４８－Ｅｎ１、４４８－Ｅｎ２。
Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）オキセタン－３－カルボニル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物５０８）、Ｎ－（３－カルバモイルオキセタン－３－イル）－Ｎ，２－ジメチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物５８９）及びＮ－（３－シアノキセタン－３－イル）－Ｎ，２－ジメチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物５９９）の合成
ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の３－オキセタノン（３ｇ、４１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール中の３３％メチルアミン（３９ｍＬ、４１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。ＴＭＳＣＮ（８．３ｍＬ、６６．６６ｍｍｏｌ）を反応混合物に１５分間ゆっくりと滴加し、撹拌を室温で４８時間続けた。反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、溶離液としてジクロロメタン中の２％メタノールを使用するｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（メチルアミノ）オキセタン－３－カルボニトリル（３５０ｍｇ）を淡褐色の液体として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の５％メタノール、Ｒｆ：０．４。
ステップ２：ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、塩化チオニル（０．２４ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を４０℃に２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、揮発物を減圧下で除去した。これに、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の３－（メチルアミノ）オキセタン－３－カルボニトリル（３６９ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の既に調製された混合物を添加し、混合物を０℃に冷却し、続いて、トリエチルアミン（１．１５ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質（０．６ｇ）を得、これを、ｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５９９（３００ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の５％メタノール、Ｒｆ：０．６。
ステップ３：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ－（３－シアノオキセタン－３－イル）－Ｎ，２－ジメチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２０１ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。水中の３０％ Ｈ２Ｏ２（０．２ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を反応混合物に５分間にわたってゆっくり（滴加）し、次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、溶離液としてジクロロメタン中の３％メタノールを使用するｇｒａｃｅクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－カルバモイルオキセタン－３－イル）－Ｎ，２－ジメチル－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物５８９）（５３０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の５％メタノール、Ｒｆ：０．２。
ステップ４：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ－（３－カルバモイルオキセタン－３－イル）－Ｎ，２－ジメチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（７２．２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１５分間撹拌した。ＭｅＩ（０．０８２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に５分間にわたってゆっくり（滴加）し、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）オキセタン－３－カルボニル）－２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物５０８）（６０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の５％メタノール、Ｒｆ：０．５。
Ｎ－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－イル）－２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物５３０）の合成。
ステップ１：ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（０．６ｇ、２．６０６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｎ－ヘキサン（８．６ｍＬ、５．２１２ｍｍｏ）中の０．６ＭのＴＭＳ－ジアゾメタン溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アミノピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（０．６ｇ）の粗生成物を淡黄色の粘性物質として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の５％ ＭｅＯＨ、ＲＦ：０．３。
ステップ２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－メチル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６４．３ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）、及び１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アミノピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（０．４５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（３３０ｍｇ、６２％）を淡緑色の粘性物質として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の１０％ ＭｅＯＨ；ＲＦ：０．５。
ステップ３：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（３００ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮａＢＨ４（１０７．８ｍｇ、２．８３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－（２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、８５％）をオフホワイト色の粘性物質として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の１０％メタノール、ＲＦ：０．２
ステップ４：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－（２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗物質を得、これを、溶離液としてアセトニトリル中の０．１％ギ酸水溶液を使用するＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－イル）－２－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、５０％）をオフホワイト色の粘性物質として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタンの１０％メタノール、ＲＦ：０．１。
分取キラルＳＦＣを、化合物５３０のラセミ混合物上で行い、化合物５３０－Ｅｎ１及び化合物５３０－Ｅｎ２を得た。
以下の化合物を、化合物５３０－Ｅｎ１及び化合物５３０－Ｅｎ２について記載されるのと同様の方法（当業者に既知の適切な試薬（キラル又はラセミ）及び精製方法（キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを含む）の使用）で調製した：化合物７２８－Ｅｎ１、７２８－Ｅｎ２。
Ｎ－（３－（ヒドロキシメチル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物７３０）の合成。
ステップ１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３．０ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．９８ｇ、２８．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＲＭを、０℃まで冷却し、ＳＥＭ－Ｃｌ（３．０ｍＬ、１７．３０ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを０ｏＣで１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物を得た。粗物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）及び溶離液としてｐｅｔエーテル中の１０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２．８ｇ、５８％）を固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の１０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．６。
ステップ２：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２．８ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ中の１ＭのＬＡＨ溶液（１２．４ｍＬ、１２．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＲＭを、０℃で２時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、硫酸ナトリウム飽和水溶液で０℃でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト床を通して濾過し、セライト床を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（２．５ｇ）を得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の１０％酢酸エチル、ＲＦ：０．２３。
ステップ３：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（１．５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて０℃で塩化メシル（０．５８ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、室温で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチルメタンスルホネート（１．７ｇ）を褐色液体として得た。更に精製することなく、次のステップに進んだ。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の１０％酢酸エチル、ＲＦ：０．７。
ステップ４：アセトニトリル（１００ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．６ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチルメタンスルホネート（２．７ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＲＭを、８０℃で６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを濾過し、濾過床を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗物を得た。粗物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．３ｇ、３つのステップで５９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチル、ＲＦ：０．７。
ステップ５：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１：０．５、５０ｍＬ）中のエチル２－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮａＯＨ（１．０ｇ、２６．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＲＭを、５０℃で４時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを濃縮し、ｐＨが約２になるまで１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、２－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（１．０ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチル、ＲＦ：０．１
ステップ６：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（１．２１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて、エチル３－アミノ－２－オキソピロリジン－３－カルボキシレート（５４８ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、室温で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル３－（２－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）－２－オキソピロリジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ）を褐色の残渣として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の６０％酢酸エチル、ＲＦ：０．２。
ステップ７：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル３－（２－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）－２－オキソピロリジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮａＢＨ４（６０８ｍｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＲＭを、室温で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－（ヒドロキシメチル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（８００ｍｇ、粗製）を、濃厚な残渣として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔ－エーテル中の６０％酢酸エチル、ＲＦ：０．２。
ステップ８：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ－（３－（ヒドロキシメチル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（８００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で添加した。ＲＭを、室温で６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を濃縮し、ｐＨが約８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物を得た。粗物を、溶離液としてアセトニトリル中の０．１％ギ酸を使用するＧｒａｃｅフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－（ヒドロキシメチル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物７３０）（５００ｍｇ、４つのステップで３４％）を得た。
分取キラルＳＦＣを、化合物７３０のラセミ混合物上で行い、化合物７３０－Ｅｎ１及び化合物７３０－Ｅｎ２を得た。
以下の化合物を、化合物７３０－Ｅｎ１及び化合物７３０－Ｅｎ２について記載されるのと同様の方法（当業者に既知の適切な試薬（キラル又はラセミ）及び精製方法（キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを含む）の使用）で調製した：化合物７３１－Ｅｎ１、７３１－Ｅｎ２。
Ｎ－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－２－メチル－５－（（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物５６９）の合成。
ステップ１：ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の５－（（６－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸（１．０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．９０４ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。（注記：更に１．０ｇの５－（（６－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボン酸を同様の手順を用いて同様に反応させ、後処理のために詳細に記載された反応と組み合わせた。組み合わせた反応混合物を、氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として水中の０．１％ギ酸及びアセトニトリルを使用するＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（５－（（６－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、３６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４。
ステップ２：ＨＣｌ（ジオキサン中の４．０Ｍ）（１０ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（５－（（６－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で滴加した。得られた反応混合物を、室温に到達させ、５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。（注記：６００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（５－（（６－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレートを同じ手順に従って同様に処理し、後処理のために反応混合物と組み合わせた）。組み合わせた反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）溶液で塩基化し、有機化合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）中の１０％メタノールで抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として水中の０．１％ギ酸及びアセトニトリルを使用するＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－５－（（６－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキサミド（９００ｍｇ、９２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の５％メタノール、Ｒｆ：０．２。
ステップ３：ＴＭＳ－Ｃｌ（１８９ｍｇ、１．７４０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－５－（（６－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（３４７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の予め撹拌した混合物に、室温でゆっくりと添加し、得られた反応混合物を６０℃に２４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。（注記：４００ｍｇのＮ－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－５－（（６－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキサミドを同様の手順に従って同様に反応させ、後処理のために反応混合物と組み合わせた）。組み合わせた反応混合物を室温に冷却し、ブライン溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として水中の０．１％ギ酸及びアセトニトリルを使用するＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－２－メチル－５－（（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（３４０ｍｇ、３３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の５％ ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３。
分取キラルＳＦＣを、化合物５６９のラセミ混合物上で行い、化合物５６９－Ｅｎ１及び化合物５６９－Ｅｎ２を得た。
以下の化合物を、化合物５６９について記載されるのと同様の方法（当業者に既知の適切な試薬（キラル又はラセミ）及び精製方法（キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを含む）の使用）で調製した：化合物５６４－Ｅｎ１、５６４－Ｅｎ２、５６９－Ｅｎ１、５６９－Ｅｎ２、６３７－Ｅｎ１、６３７－Ｅｎ２、６４０－Ｅｎ１、６４０－Ｅｎ２。
４－（（（３－（（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバモイル）－２－メチルベンゾフラン－５－イル）オキシ）メチル）－１－メチレン－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イウム（化合物６０４）及びＮ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物６０５）の合成
ステップ１：ヨウ化メチル（５５．５ｍＬ、８９１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＮａＮ３（２７．８ｇ、４２８．１ｍｍｏｌ）及びプロパ－２－イン－１－オール（２０．０ｇ、３５６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、室温で滴加した。反応混合物を、１８時間１３０℃まで加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を冷却し、２００ｍＬのジエチルエーテルで処理し、沈殿物を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を１３０℃で蒸留に供し、（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール及び（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの混合物（６．０ｇ、１５％）を淡黄色の液体として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の５％メタノール、Ｒｆ：０．２。
ステップ２：塩化チオニル（４．７ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール及び（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの混合物（５．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下で、０℃で滴加した。反応混合物を、４０℃に加熱し、４時間撹拌した。次いで、過剰な塩化チオニル及び溶媒を、真空中で蒸発させた。残渣を０℃まで冷却し、ｐＨが約９になるまで飽和ＮａＨＣＯ３で塩基化し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール及び４－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールの混合物（４．２ｇ、７１％）を淡黄色の液体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５。
ステップ３：ＮａＨ（６０％）（１．９ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボキシレート（６．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）並びに５－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール及び４－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールの混合物（４．２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～４０％の酢酸エチルの勾配混合物を使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（化合物２５３）及びエチル２－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（化合物２５４）の混合物（２．２ｇ、２２％）を淡黄色の半固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の７０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．２。
ステップ４：水（１５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール：ＴＨＦ（１：１）（４０ｍＬ）中のエチル２－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート及びエチル２－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレートの混合物（２．２ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、室温で添加し、得られた反応混合物を６０℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ｐＨが約２．０なるまで１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸及び２－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸の混合物（１．７ｇ、８５％）を淡黄色の固体として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の５％メタノール、Ｒｆ：０．２。
ステップ５：（４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール（１６４．３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸及び２－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９０．８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌した溶液に添加した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として水中の０．１％ギ酸及びアセトニトリルを使用するＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、続いて、キラル－ＳＦＣによって精製して、Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物６０５）（９０ｍｇ）及びＮ－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド（化合物６０４）（５０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔ－エーテル中の７０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４。
Ｎ３－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－２，３－ジカルボキサミド（化合物６５７）の合成。
ステップ１：１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）中のエチル２－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＳｅＯ２（２４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で４８時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗物質（６ｇ）を得、これを、シリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、（１ｇ、２４％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４
ステップ２：エタノール（５０ｍｌ）中のエチル２－ホルミル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（８８０ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（４０５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、得られた反応混合物を８０℃に６時間加熱した。氷冷水を反応混合物に添加し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗物質を得、これを、更に精製することなく、次のステップで使用した。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の１００％酢酸エチル、Ｒｆ：０．２
ステップ３：ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３－（エトキシカルボニル）－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－２－イル）ホルミジン酸（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７２２ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（２．６４ｇ、３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。氷冷水を反応混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗物質を得、これを、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の２０％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって中性アルミナ上で精製して、エチル２－シアノ－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．５ｇ、５２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔ－エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．７
ステップ４：エチル２－シアノ－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、室温で添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、ｐＨが約１になるまでクエン酸で酸性化し、得られた沈殿物を濾過した。得られた固体を真空下で乾燥させ、２－シアノ－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（０．３５ｇ、６８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．２。
ステップ５：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の２－シアノ－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボン酸（０．３５ｇ、９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．６９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２７３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を室温で６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物（０．５ｇ）を得、これを、更に精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ６：１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－シアノ－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキサミド）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１，４－ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物（３０ｍｇ、ＬＣＭＳ：８８％）を得た。粗化合物を分取ＳＦＣによって精製して、（１２ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の１０％メタノール、Ｒｆ：０．３。
化合物６５７は、ステップ５後に得られた生成物のキラルＳＦＣ分離を使用して、化合物６５７－Ｅｎ１及び化合物６５７－Ｅｎ２として鏡像異性的に純粋な形態で得ることができる。次いで、得られたエナンチオマーの両方を独立して転送して、化合物６５７－Ｅｎ１及び化合物６５７－Ｅｎ２を得る。
Ｎ３－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－２，３－ジカルボキサミド（化合物６５８）の合成。
ステップ１：ＰＴＳＡ（０．０５１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中のエチル５－（ベンジルオキシ）－２－ホルミルベンゾフラン－３－カルボキシレート（１ｇ、３ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（０．９２５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で添加した。得られた反応混合物を、Ｄｅａｎ－ｓｔａｒｋ装置を使用して、１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗物質を得、これを、ｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチルを使用する中性アルミナのカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル５－（ベンジルオキシ）－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（９００ｍｇ、８１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．４。
ステップ２：エタノール（２０ｍｌ）中のエチル５－（ベンジルオキシ）－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０モル％）を添加し、次いで、反応混合物を、Ｈ２ａｔｍ圧力（６０ｐｓｉ）下で、室温で６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗物質（１ｇ）を無色の油として得、これを、更に精製することなく次のステップで使用した。ＴＬＣ系：ｐｅｔ－エーテル中の４０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５。
ステップ３：（４－メチルチアゾール－５－イル）メタノール（２０４４－６）（０．２２９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（０．６０４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．４８４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、室温で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－ヒドロキシベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．４５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に順次添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を濾過し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の１０％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって中性アルミナ上で精製して、エチル２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．２ｇ、３０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔ－エーテル中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３５
ステップ４：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のエチル２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（５８ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、氷冷水を反応混合物に添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗物質を得、これを、更に精製することなく、次のステップで使用した。ＴＬＣ系：ｐｅｔ－エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３
ステップ５：エタノール（１０ｍｌ）中のエチル２－ホルミル－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３９ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及びピリジン（２２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応の完了後、氷冷水を反応混合物に添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗物質を得、これを、更に精製することなく、次のステップで使用した。ＴＬＣ系：ｐｅｔ－エーテル中の１００％酢酸エチル、Ｒｆ：０．２。
ステップ６：ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（Ｅ）－エチル２－（（ヒドロキシイミノ）メチル）－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７２２ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（２．６４ｇ、３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。氷冷水を反応混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗物質を得、これを、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の２０％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって中性アルミナ上で精製して、エチル２－シアノ－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．３ｇ、３１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔ－エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．６。
ステップ７：ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のエチル２－シアノ－５－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メトキシ）ベンゾフラン－３－カルボキシレート（０．１５ｇ、４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール（０．０６８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び２，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］ピリミジン（０．１０８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた反応混合物を８０℃に４０分間加熱した。氷冷水を反応混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、これを、逆相分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、１３ｍｇの化合物６５８をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔ－エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．２。
化合物００１～６６６の合成に使用される小さな合成中間体の合成
ステップ１：密封チューブ中のメタノール（２０ｍＬ）中のメチルＳ－メチル－Ｌ－システイン（１）（２．０ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液及び７ＭのＮＨ３溶液を、９０℃に加熱し、同じ温度で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）と共蒸留した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を２時間撹拌し、固体を濾過し、乾燥させて、（Ｒ）－２－アミノ－３－（メチルチオ）プロパンアミド（１．６ｇ、８８％）を褐色固体として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の５％メタノール、ＲＦ：０．１
ステップ２：メタノール及び水（２：１）中の（Ｒ）－２－アミノ－３－（メチルチオ）プロパンアミド（１．０ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、オキソン（５．０ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、メタノール（２×２０ｍＬ）と共蒸留して、（Ｒ）－２－アミノ－３－（メチルスルホニル）プロパンアミド（６．０ｇ粗物）を白色固体として得、これを、更に精製することなく使用した。
ステップ１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチルＳ－メチル－Ｌ－システイン酸塩（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ（８ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中の１ＭのＬＡＨ溶液を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。次いで、反応混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液でクエンチし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、（Ｒ）－２－アミノ－３－（メチルチオ）プロパン－１－オール（８００ｍｇ、粗物）を濃厚な残渣として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の１０％メタノール、ＲＦ：０．１
ステップ２：メタノール及び水（２：１）中の（Ｒ）－２－アミノ－３－（メチルチオ）プロパン－１－オール（８００ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、オキソン（４．４ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、メタノール（２×２０ｍＬ）と共蒸留して、（Ｒ）－２－アミノ－３－（メチルスルホニル）プロパン－１－オール（５．１ｇ 粗物）を白色固体として得、これを、更に精製することなく使用した。
ステップ１：ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．９８ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．６３ｍｍｏｌ）、及び３，３－ジフルオロピロリジン（０．８３７ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン（１．０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で順次添加した。得られた反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、ｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６５０ｍｇ、粗物）を黄色固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔ－エーテル中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５。
ステップ２：１，４－ジオキサン（６．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを、アルゴン雰囲気下で、室温で、ｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．６５０ｇ、２．２１０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（（Ｓ）－２－アミノ－１－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オン（４５０ｍｇ、粗物）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔ－エーテル中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３。
ステップ１：ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロパン酸（２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び塩酸メタンアミン（０．６１６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｇ、６ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（０．２２８ｇ、６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を、室温で１８時間撹拌した。氷冷水を反応混合物に添加し、混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗物質を得、これを、溶離液としてＣＨＣｌ３中の５％メタノールを使用する中性アルミナのカラムクロマトグラフィーによって精製した。全ての適切な画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、ベンジル３－ヒドロキシ－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イルカルバメート（１ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＴＬＣ系：ＣＨＣｌ３中の２０％メタノール、Ｒｆ：０．３
ステップ２：メタノール（５０ｍＬ）中のベンジル３－ヒドロキシ－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イルカルバメート（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０モル％）を添加し、反応混合物を、５０ｐｓｉのＨ２圧力下で、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、セライト床をメタノール（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で蒸発させ、粗物２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－エチルプロパンアミド（０．３５ｇ）を無色の半固体残基として得た。このようにして得られた粗生成物、更に精製することなく、次のステップで使用した。ＴＬＣ系：ｐｅｔ－エーテル中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．１。
ステップ１：０℃で、エチル２－クロロ－２－オキソアセテート（３．６ｍＬ、３０．９８５ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のシクロブタンアミン（２．０ｇ、２８．１６９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８．６ｍＬ、６１．９７１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。得られた反応混合物を、０℃から室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、エチル２－（シクロブチルアミノ）－２－オキソアセテート（３．０ｇ、６２％）を褐色油として得た。この粗化合物を、更に精製することなく使用した。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の１０％ ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．５。
ステップ２：ＬＡＨ（ＴＨＦ中の１Ｍ、３５ｍＬ、３５．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中のエチル２－（シクロブチルアミノ）－２－オキソアセテート（３．０ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加し、得られた反応混合物を０℃から室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、撹拌下で、０℃で、１．１ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。固体を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン中の１０％ ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ－シクロブチル－２－ヒドロキシアセトアミド（１．８ｇ、７９％）を淡黄色の固体として得た。この化合物を、更なる精製なく、次のステップで使用した。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の１０％ ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３。
ステップ３：ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）（１６．７ｍＬ、１６．７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のＮ－シクロブチル－２－ヒドロキシアセトアミド（１．８ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加し、得られた反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、撹拌下で、０℃で、１ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、沈殿した固体を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン中の１０％ ＭｅＯＨで洗浄した。組み合わせた濾液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（シクロブチルアミノ）エタン－１－オール（１．０ｇ、６２％）を褐色の粘着性のある固体として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の１０％メタノール、Ｒｆ：０．２
ステップ１：ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中のベンゼン－１，２－ジアミン（１．０ｇ、９．２５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．２１０ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ、２７．７５ｍｍｏｌ）の予め撹拌した混合物に、Ｏ－ベンジル－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－セリン（３．０ｇ、１０．１７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗物質を得、これを、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１００～２００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（（２－アミノフェニル）アミノ）－３－（ベンジルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１．１ｇ）を黄色の半固体として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の５％メタノール、Ｒｆ：０．１。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（（２－アミノフェニル）アミノ）－３－（ベンジルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５００ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）及び酢酸（５．０ｍＬ）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（ベンジルオキシ）エチル）カルバメート（４００ｍｇ、粗物）を無色の半固体として得た。この粗化合物を、次のステップで直接使用した。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の５％メタノール、Ｒｆ：０．７。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（ベンジルオキシ）エチル）カルバメート（２．３ｇ、６．２５９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）の溶液（２３．０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、（Ｒ）－１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（ベンジルオキシ）エタン－１－アミン塩酸塩（１．８ｇ、粗物）を淡黄色の半固体として得た。この粗物を、次のステップで直接使用した。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の５％メタノール、Ｒｆ：０．３。
ステップ４：１０％ Ｐｄ－Ｃ（２３０ｍｇ）を、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（ベンジルオキシ）エタン－１－アミン塩酸塩（０．５００ｇ、１．８７２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で添加した。得られた反応混合物を、水素ガスバルーン圧力下で、室温で、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、セライト床を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール塩酸塩（４００ｍｇ、粗物）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔ－エーテル中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．２。
（Ｓ）－２－アミノ－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール塩酸塩は、Ｏ－ベンジル－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリンから開始する同じ合成配列を用いて調製することができる。
ステップ１：アセトニトリル（２００ｍＬ）中のメチル１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（５ｇ、３５．７１ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、セレクトフルオール（２８．７２ｇ、４２．８５ｍｍｏｌ）及び酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、１２０℃まで２４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。過剰な溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル層を水（２５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２０％の酢酸エチルを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（０．８ｇ、１４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：Ｐｅｔエーテル中の２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．４。
ステップ２：０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（０．８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ １当量）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨ（１Ｍ）（６ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液を、アルゴン雰囲気下で、０℃で滴加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）中の１０％メタノールで抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２０％の酢酸エチルを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（０．４５ｇ、６９％）を無色の液体として得た。ＴＬＣ系：Ｐｅｔエーテル中の２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．３。
ステップ１：（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（６００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、三臭化リン（０．５１ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－（ブロモメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（４３０ｍｇ、５２％）を濃厚な残渣として得た。ＴＬＣ系：ジクロロメタン中の５％メタノール、Ｒｆ：０．７。
ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルバルデヒド（１０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３１．７ｇ、９７．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてＭｅＩ（６．０７ｍｌ、９７．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルバルデヒド（６．８ｇ、６１％、オフホワイト色の固体）を得た。ＴＬＣ系：４０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔエーテル、ＲＦ：０．４。
ステップ２：メタノール（１０ｍｌ）中の１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルバルデヒド（６．８ｇ、ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、ＮａＢＨ４（２０８．６ｍｇ、６．３４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得、これを、Ｇｒａｃｅフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（ヒドロキシメチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３．５ｇ、５２％、オフホワイト色の固体）を得た。ＴＬＣ系：４０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔエーテル、ＲＦ：０．４。
ステップ３：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の３－（ヒドロキシメチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（６００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍｌ、１０．８６ｍｍｏｌ、２．５当量）、続いて塩化メタンスルホニル（０．５ｍｌ、６．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチルメタンスルホネート（３６５ｍｇの粗物、黄色液体）を得た。ＴＬＣ系：４０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔエーテル、ＲＦ：０．７５。注記：（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチルメタンスルホネートは、真空下で、室温での後処理及び蒸留においても不安定であった。粗物を、次のステップに直接移された。
ステップ１：塩化チオニル（５ｍＬ）を、エタノール（３００ｍＬ）中の６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（１２．０ｇ、８６．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。過剰な塩化チオニル及び溶媒を、真空中で蒸発させ、残渣を０℃まで冷却し、その残りを、ｐＨが約９になるまで飽和ＮａＨＣＯ３で塩基化し、得られた混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボキシレート（８．０ｇ、５７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔ－エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５。
ステップ２：ヨウ化メチル（８．１ｇ、５７．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボキシレートエチル（８．０ｇ、４７．９０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４６．７ｇ、１４３．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｐｅｔ－エーテル中の０～３０％の酢酸エチルの溶媒勾配混合物を使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボキシレート（２．０ｇ）及びエチル６－メトキシピコリネート（２．５ｇ、５２％）を淡黄色の固体として得た。
ステップ３：ＮａＢＨ４（１．２５ｇ、３３．１４ｍｍｏｌ）を、ｔ－ブタノール（５０ｍＬ）中のエチル１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボキシレート（２．０ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で少量ずつ添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、次いで、１時間撹拌した後、急速に室温に冷却した。メタノール（２．５ｍＬ）を反応混合物に滴加し、次いで、６０℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）中の１０％メタノールで抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６－（ヒドロキシメチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．２ｇ ８０％）を淡黄色の濃厚な塊として得た。ＴＬＣ系：１００％酢酸エチル、Ｒｆ：０．２。
ステップ４：塩化メタンスルホニル（１．２ｍＬ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の６－（ヒドロキシメチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．２ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．５ｍＬ、２５．８９ｍｍｏｌ）の溶液混合物に、アルゴン雰囲気下で、０℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を０℃まで冷却し、ｐＨが約８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３で塩基化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）メチルメタンスルホネート（２．４ｇ、粗物）を淡黄色の濃厚な塊として得た。得られた粗生成物を、更に精製することなく、次のステップに使用した。ＴＬＣ系：ｐｅｔ－エーテル中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５
ステップ１：エタノール（５０ｍＬ）中の２－ヒドロキシニコチン酸（３．０ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＳＯＣｌ２（２１ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を９０℃に８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で蒸発させ、氷冷水（４００ｍｌ）を反応混合物に添加した。ｐＨを、ＮａＨＣＯ３粉末で約７～８に調整し、次いで、混合物をクロロホルム（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル２－ヒドロキシニコチン酸塩（１．０ｇ、２７％、粗物）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ系：１００％酢酸エチル、ＲＦ：０．４３。材料は、更に精製することなく、次のステップに使用した。
ステップ２：アセトニトリル（１０ｍＬ）中のエチル２－ヒドロキシニコチン酸塩（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、６ＭのＫＯＨ（６ｍＬ）を添加し、続いて、ジフルオロメチルトリフルオロメタンスルホネート（１．７ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。溶媒を真空下で除去し、氷冷水を反応混合物に添加した。次いで、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物２－（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸（５００ｍｇ）を黄色固体として得、これを、更に精製することなく、次のステップで使用した。ＴＬＣ系：ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ ＭｅＯＨ、ＲＦ：０．３８。
ステップ３：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸アシドキシレート（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２０１ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＢＦ３エーテレート（０．７ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、８０℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗物質を得、これを、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メタノール（１００ｍｇ、２つのステップで１９％）を無色の液体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の８０％酢酸エチル、ＲＦ：０．５６。
ステップ４：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メタノール（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＭｓＣｌ（９８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチルメタンスルホネート（１５０ｍｇ）を褐色固体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔ－エーテル中の５０％ＥｔＯＡｃ、ＲＦ：０．６２。粗物を、更なる精製及び分析データなく、次のステップに使用した。
ステップ１：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２－メチルニコチナルデヒド（１．０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＡＳＴ（１．６３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応進行をＴＬＣによって監視し、反応質量をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、溶離液としてｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチルを使用するＧｒａｃｅフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリジン（５００ｍｇ、４２％）を無色の濃厚な液体として得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の３０％酢酸エチル、ＲＦ：０．３。
ステップ２：四塩化炭素（３０ｍＬ）中の３－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリジン（５００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ＮＢＳ（７４２ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（５８ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応質量をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、溶離液としてｐｅｔエーテル中の１５％酢酸エチルを使用するＧｒａｃｅフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－（ブロモメチル）－３－（ジフルオロメチル）ピリジン（１５０ｍｇ、２０％）を得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の３０％酢酸エチル、ＲＦ：０．６
ステップ１：ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中のメチル１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．５ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．６ｇ、３５．７１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３．８ｇ、１７．８５７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、反応混合物を７０℃に２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、溶離液としてｐｅｔエーテル中の１０％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１ｇ）を無色の液体として得た。（ＴＬＣ：ｐｅｔエーテル中の４０％酢酸エチル：Ｒｆ＝０．６８）
ステップ２：ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１ｇ、５．２６３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮａＢＨ４（６００ｍｇ、１５．７８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を還流で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を濃縮し、水（１２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（９００ｍｇ、粗物）を無色の液体として得た。得られた粗物質は、更に精製することなく、次のステップに使用した。（ＴＬＣ：１００％酢酸エチル：Ｒｆ＝０．２）。
ステップ１：酢酸（１５ｍＬ）中のメチル１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（７００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＣｌ（２．２ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＲＭを室温で２時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてｐｅｔエーテル中の５％酢酸エチルを使用することによって、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ２：０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（０．８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ １当量）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨ（１Ｍ）（６ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液を、アルゴン雰囲気下で、０℃で滴加した。ＲＭを室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）中の１０％メタノールで抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２０％の酢酸エチルを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（０．４５ｇ、６９％）を無色の液体として得た。ＴＬＣ系：Ｐｅｔエーテル中の２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．３。
ステップ１：酢酸（１５ｍＬ）中のエチル１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．５ｇ、８．２８７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮａＯＣｌ（３．３ｍＬ、４９．７２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＲＭを室温で６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の１５％酢酸エチルを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、２８％）を得た。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の３０％酢酸エチル、ＲＦ：０．６８
ステップ２：０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（０．８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ １当量）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨ（１Ｍ）（６ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液を、アルゴン雰囲気下で、０℃で滴加した。ＲＭを室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）中の１０％メタノールで抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてｐｅｔ－エーテル中の０～２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（０．４５ｇ、６９％）を無色の液体として得た。ＴＬＣ系：Ｐｅｔエーテル中の２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．３。
ステップ３：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（４－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（３５０ｍｇ、２．０１１ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）及び塩化メシル（０．２ｍｌ、３．０１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＲＭを室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（４－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチルメタンスルホネート（４５０ｍｇ、粗物）を無色の液体として得た。粗物を、更に精製することなく、次のステップで使用した。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチル、ＲＦ：０．７５。
ステップ１：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（５００ｍｇ、３．５７１ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．１４２ｍｍｏｌ）及び塩化メシル（０．４ｍｌ、５．３５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＲＭを室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチルメタンスルホネート（５５０ｍｇ、粗物）を無色の液体として得た。粗物を、更に精製することなく、次のステップで使用した。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の５０％酢酸エチル、ＲＦ：０．６５。
ステップ１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２，４－ジメチルオキサゾール－５－イル）メタノール（５００ｍｇ、３．９３７ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．８１１ｍｍｏｌ）及び塩化メシル（６７６．１ｍｇ、５．９０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＲＭを室温で３時間撹拌した。ＲＭを水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、３５℃で真空下で蒸発させて、（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチルメタンスルホネート（５６０ｍｇ、粗物）を褐色液体として得た。ＴＬＣ系：Ｐｅｔエーテル中の３０％酢酸エチル、ＲＦ：０．６。精製することなく、ＴＬＣに基づいて次のステップに進んだ。
ステップ１：ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＣＢｒ４（５５１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＰＰ（５８２ｍｌ、２６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＲＭを室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、５－（ブロモメチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール（２３５５－３）（５００ｍｇ、粗物）をオフホワイト色の固体として得た。更に精製することなく、ＴＬＣに基づいて次のステップに進んだ。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の３０％酢酸エチル、ＲＦ：０．３。
ステップ１：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（１．０ ６．５７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．７ｍＬ、１９．７１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて０℃で塩化メシル（１．１２ｇ、９．８５５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、室温で２時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＲＭを水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチルメタンスルホネート（１．４ｇ、粗物）を淡褐色の液体として得た。粗物を、精製することなく、ＴＬＣに基づいて、次のステップに使用した。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の４０％酢酸エチル、ＲＦ：０．５。
ステップ１：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（４００ｍｇ、２．２２２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（６７３ｍｇ、６．６６６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（３７９ｍｇ、３．３３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチルメタンスルホネート（３）（３６０ｍｇ）をピンク色の固体として得た。粗物を、更に精製することなく、次のステップに使用した。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチル、ＲＦ：０．５４
ステップ１：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（３－シクロプロピルピリジン－２－イル）メタノール（５００ｍｇ、３．３５５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１ｍＬ、６．７１１ｍｍｏｌ）及び塩化メシル（０．４ｍｌ、５．０３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（３－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチルメタンスルホネート（６５０ｍｇ、粗物）を褐色の液体として得た。粗物を、更に精製することなく、次のステップで使用した。ＴＬＣ系：ｐｅｔエーテル中の５０％酢酸エチル、ＲＦ：０．６８。
ステップ１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル２－フルオロニコチネート（２ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．２ｇ、１９．３５４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、シクロプロパノール（１．１ｇ、１９．３５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物を得た。粗物を、シリカゲル（１００～２００メッシュサイズ）及び溶離液としてｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－シクロプロポキシニコチネート（１．０ｇ、４０％）を褐色液体として得た。ＴＬＣ系：Ｐｅｔエーテル中の４０％酢酸エチル、ＲＦ：０．６２。
ステップ２：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル２－シクロプロポキシニコチネート（１．０ｇ、５．１８１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１ＭのＬＡＨ（５ｍＬ、５．１８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ４水溶液でクエンチし、１０分間撹拌し、固体を濾過し、濾液を真空下で乾燥させて、（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）メタノール（６００ｍｇ、粗物）を褐色液体として得た。ＴＬＣ系：５０％酢酸エチル、ＲＦ：０．２０。
ステップ３：ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）メタノール（５００ｍｇ、３．０３０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＰＰｈ３（１．５８ｇ、６．０６０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣＢｒ４（２．０ｇ、６．０６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物を得た。粗物を、シリカゲル（１００～２００メッシュサイズ）及び溶離液としてｐｅｔエーテル中の１５％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（ブロモメチル）－２－シクロプロポキシピリジン（８００ｍｇ）を褐色液体として得た。ＴＬＣ系：Ｐｅｔエーテル中の４０％酢酸エチル、ＲＦ：０．７１。
分析データ
上記の全ての場合において、Ｅｎ２について収集された分析ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲデータは、Ｅｎ１についてのデータと一致した。
キラル分析データ
CHIRALCEL OZ-3(4.6*150mm)3μm=(1);CHIRACEL OD-H(250mmx4.6),5μm=(2);CHIRALPAK AD-H(4.6x250mm),5μm=(3);CHIRALPAK AD-3(4.6*150mm)3μm=(4);CHIRALCEL OX-3(4.6*150mm)3μm=(5);Chiralpak IG-3(4.6x150mm),3μm=(6);CHIRALCEL OD-3(4.6*150mm)3μm=(7);CHIRALPAK IG-3(4.6*250mm)5μm=(8);CHIRALPAK IC-3(4.6*150mm)3μm=(9);Lux Cellulose-2(4.6x250)mm,5μm=(10);CHIRALPAK IE-3(4.6*150mm)3μm=(11);Lux-Amylose-2(4.6x250)mm,5μm=(12);(R,R)WHELK-01(4.6*150mm)3.5μm=(13);CHIRLPAK AD-H(4.6*150mm)3μm=(14);Lux Cellulose-2(4.6x150mm)3μm=(15);CHIRALCEL OX-H(4.6*250)mm,5μm=(16);CHIRALPAK IF-3(4.6*150mm),3μm=(17)
パートＢ
ＴＲＰＭ３イオンチャネル駆動型Ｃａ２＋取り込みのモニタリング。
本発明の化合物によるマウスＴＲＰＭ３α２（ｍＴＲＰＭ３）イオンチャネルの阻害を監視するために、ｍＴＲＰＭ３ａｌｐｈａ２又はｈＴＲＰＭ３過剰発現細胞株（フリップインＨＥＫ２９３）を使用する細胞系を使用した。ＴＲＰＭ３チャネルを、Ｃａ２＋流入をもたらす硫酸プレグネノロン（ＰＳ）（５０μＭ）で刺激した／開口した。
ｍＴＲＰＭ３について、細胞内Ｃａ２＋を、カルシウム応答性染料、Ｆｌｕｏｒ－４ ＡＭエステル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で測定した。細胞を８０～９０％のコンフルエンスまで培養し、Ｖｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で洗浄し、０．０５％トリプシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）による短時間インキュベーションによって表面から分離した。完全な細胞培養培地（ＤＭＥＭ、ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ＦＣＳ、ＮＥＡＡ、Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ）の添加によって、トリプシン処理プロセスを停止させた。細胞を収集し、室温でカルシウムを含まないＫｒｅｂｓ緩衝液に再懸濁した。
細胞播種の前に（黒色の３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）への±２０００細胞／ウェル）、希釈された化合物を、カルシウムを含むＫｒｅｂｓ緩衝液に溶解したＰＳとともに、アッセイプレートに添加した。これにより、２．４ｍＭ Ｃａ２＋アッセイ溶液が得られた。細胞添加の直後に、プレートを、４８５ｎＭの励起及び５３５ｎＭの放出によってＥｎｖｉｓｉｏｎ蛍光リーダ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上で読み取った。
チャネル阻害は、ビヒクルを用いてＰＳ（５０μＭ）で刺激された状態と比較して、非ＰＳ刺激対照と比較して計算した。本発明の化合物が、この活性を阻害する能力を、以下のように決定した：パーセンテージ阻害＝［１－（（試験化合物が存在する試料に対して決定されたＲＦＵ－陽性対照阻害剤を有する試料に対して決定されたＲＦＵ）／（ビヒクルの存在下で決定されたＲＦＵ－陽性対照阻害剤を有する試料に対して決定されたＲＦＵ）］×１００。
試験した実施例の化合物００１～１９９の活性を、以下の表に示す。活性範囲Ａ、Ｂ、及びＣは、以下のＦｌｕｏ－４ＡＭアッセイにおけるＩＣ５０値を指す。「Ａ」：ＩＣ５０＜１μＭ、「Ｂ」：１μＭ≦ＩＣ５０≦２０μＭ、及び「Ｃ」：ＩＣ５０＞２０μＭ。
試験した実施例の化合物（化合物２００～２９９）の活性を、以下の表に示す。活性範囲Ａ、Ｂ、及びＣは、以下のＦｌｕｏ－４ＡＭアッセイにおけるＩＣ５０値を指す。「Ａ」：ＩＣ５０＜１μＭ、「Ｂ」：１μＭ≦ＩＣ５０≦２０μＭ、及び「Ｃ」：ＩＣ５０＞２０μＭ。
試験した実施例の化合物（化合物３００～３９９）の活性を、以下の表に示す。活性範囲Ａ、Ｂ、及びＣは、以下のＦｌｕｏ－４ＡＭアッセイにおけるＩＣ５０値を指す。「Ａ」：ＩＣ５０＜１μＭ、「Ｂ」：１μＭ≦ＩＣ５０≦２０μＭ、及び「Ｃ」：ＩＣ５０＞２０μＭ。
試験した実施例の化合物（化合物４００～４９９）の活性を、以下の表に示す。活性範囲Ａ、Ｂ、及びＣは、以下のＦｌｕｏ－４ＡＭアッセイにおけるＩＣ５０値を指す。「Ａ」：ＩＣ５０＜１μＭ、「Ｂ」：１μＭ≦ＩＣ５０≦２０μＭ、及び「Ｃ」：ＩＣ５０＞２０μＭ。
試験した実施例の化合物（化合物５００～５９９）の活性を、以下の表に示す。活性範囲Ａ、Ｂ、及びＣは、以下のＦｌｕｏ－４ＡＭアッセイにおけるＩＣ５０値を指す。「Ａ」：ＩＣ５０＜１μＭ、「Ｂ」：１μＭ≦ＩＣ５０≦２０μＭ、及び「Ｃ」：ＩＣ５０＞２０μＭ。
試験した実施例の化合物（化合物６００～６６６）の活性を、以下の表に示す。活性範囲Ａ、Ｂ、及びＣは、以下のＦｌｕｏ－４ＡＭアッセイにおけるＩＣ５０値を指す。「Ａ」：ＩＣ５０＜１μＭ、「Ｂ」：１μＭ≦ＩＣ５０≦２０μＭ、及び「Ｃ」：ＩＣ５０＞２０μＭ。
試験した実施例の化合物（化合物６６７～７５１）の活性を、以下の表に示す。活性範囲Ａ、Ｂ、及びＣは、以下のＦｌｕｏ－４ＡＭアッセイにおけるＩＣ５０値を指す。「Ａ」：ＩＣ５０＜１μＭ、「Ｂ」：１μＭ≦ＩＣ５０≦２０μＭ、及び「Ｃ」：ＩＣ５０＞２０μＭ。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、生理学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又は多形体であって、
    式中、
    Ｒ１が、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＲＷ、－ＯＲＷ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＷ、－ＮＲＷＲＸ、－ＮＲＷＣ（＝Ｏ）ＲＸ、－ＳＲＷ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＷ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＷ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＷ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＷ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷＲＸを表し、
    Ｑが、－ＮＲ３Ｒ４を表し、
    Ｒ３が、－ＯＨ又は－ＲＹを表し、
    Ｒ４が、－ＲＹ又は－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹを表すか、
    あるいは、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、飽和若しくは不飽和の、非置換の、又は一置換若しくは多置換の４、５、６、７、又は８員の複素環を形成し、
    Ｔが、－Ｏ－を表し、Ｕが、－ＣＲ５Ｒ５’－を表すか、又はＴが、－ＣＲ５Ｒ５’－を表し、Ｕが、－Ｏ－を表し、
    Ｒ５及びＲ５’が、互いに独立して、－ＲＹを表し、
    Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＲＷ、－ＯＲＷ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＷ、－ＮＲＷＲＸ、－ＮＲＷＣ（＝Ｏ）ＲＸ、－ＳＲＷ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＷ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＷ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＷ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＷ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷＲＸを表し、
    Ｖが、飽和若しくは不飽和の３～１４員ヘテロシクロアルキル、又は５～１４員ヘテロアリールであって、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＲＹ、－ＯＲＹ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＹ、－ＮＲＹＲＺ、－ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＺ、－ＳＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＺ、から選択される置換基で一置換若しくは多置換されている、飽和若しくは不飽和の３～１４員ヘテロシクロアルキル、又は５～１４員ヘテロアリールを表し、
    式中、
    ＲＷ及びＲＸが、互いに独立して、各場合において、独立して、
    －Ｈ、
    飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、
    飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキル、
    飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキルであって、前記３～１４員シクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル、あるいは
    飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキルであって、前記３～１４員ヘテロシクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換又は多置換の、３～１４員ヘテロシクロアルキル、を表し、
    ＲＹ及びＲＺが、互いに独立して、各場合において、独立して、
    －Ｈ、
    飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、
    飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキル、
    飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキルであって、前記３～１４員シクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル、
    飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキルであって、前記３～１４員ヘテロシクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換又は多置換の３～１４員ヘテロシクロアルキル、
    非置換の、一置換若しくは多置換の６～１４員アリールであって、前記６～１４員アリールが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の６～１４員アリール、あるいは
    非置換の、一置換若しくは多置換の５～１４員ヘテロアリールであって、前記５～１４員ヘテロアリールが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の５～１４員ヘテロアリール、を表し、
    あるいは、ＲＹ及びＲＺが一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、飽和若しくは不飽和の、非置換の、又は一置換若しくは多置換の４、５、６、７、又は８員の複素環を形成し、
    「一置換若しくは多置換」が、各場合において、独立して、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－ＣＦＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（ＯＨ）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（ＯＨ）、－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦＨ２、－ＯＣＦ２Ｃｌ、－ＯＣＦＣｌ２、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ２、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（３～１４員シクロアルキル）（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＳＦ５、－ＳＣＦ３、－ＳＣＦ２Ｈ、－ＳＣＦＨ２、－Ｓ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、３～１４員シクロアルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員シクロアルキル）、３～１４員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）、－フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ１－６－アルキレン－（５～１４員ヘテロアリール）、－Ｏ－（３～１４員シクロアルキル）、－Ｏ－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－（５～１４員ヘテロアリール）、－Ｃ（＝Ｏ）－（３～１４員シクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（５～１４員ヘテロアリール）、－Ｓ（＝Ｏ）２－（３～１４員シクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－フェニル、－Ｓ（＝Ｏ）２－（５～１４員ヘテロアリール）から選択される、１つ以上の置換基で置換されることを意味するが、
    以下の化合物及びそれらの塩が、含まれないことを条件とする、化合物、その立体異性体、生理学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又は多形体。
  2. Ｒ３が、－Ｈを表す、請求項１に記載される、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、生理学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又は多形体。
  3. Ｒ１が、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、又は－ＣＦ３を表す、請求項１及び２に記載される、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、生理学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又は多形体。
  4. Ｔが、－Ｏ－を表し、Ｕが、－ＣＲ５Ｒ５’－を表す、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｖが、（ｉ）ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、カルバゾール、シノリン、ジベンゾフラン、フラン、フラザン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリジン、イソベンゾフラン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキシインドール、フタラジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、及び［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリミジンから選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＨＦ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－シクロプロピル、－シクロプロピル、－Ｏ－シクロプロピル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＯＣ１－６－アルキル、－ＯＣＦ３、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－アゼチジン、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－テトラヒドロピラン、若しくは－Ｃ１－６－アルキルで置換された－ピペラジン、から選択される置換基で一置換若しくは多置換されており、５～１４員ヘテロアリール、特に、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＯＣ１－６－アルキル、－ＯＣＦ３、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－アゼチジン、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－テトラヒドロピラン、又は－Ｃ１－６－アルキルで置換された－ピペラジン、から選択される置換基で一置換又は多置換されている、５～１４員ヘテロアリールを表すか、又は（ｉｉ）非置換の、一置換若しくは多置換の－オキセタニルを表す、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキレン）－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、非置換－シクロプロピル、非置換シクロブチル、非置換シクロペンチル、又は非置換シクロヘキシルを表す、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、又は－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３を表す、請求項１及び３～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ４が、
    －Ｈ、
    飽和、非置換の、－Ｆで一置換又は多置換されている、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、
    飽和、非置換の－Ｓ（＝Ｏ）２（３～１４員シクロアルキル）、
    飽和、非置換、互いに独立して、－ＯＨ、、＝Ｏ、－ＯＣ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－３－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－３－アルキル）２、又は非置換－フェニルからなる群から選択される置換基で一置換又は二置換されている、－Ｃ１－６－アルキル、
    ３～１４員シクロアルキル又は－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員シクロアルキル）であって、－Ｃ１－６－アルキレン－が、非置換であるか、又は－ＯＨで一置換されており、前記３～１４員シクロアルキルが、飽和、非置換、互いに独立して、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキルからなる群から選択される置換基で一置換又は二置換されている、３～１４員シクロアルキル又は－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員シクロアルキル）、
    ３～１４員ヘテロシクロアルキル又は－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）であって、－Ｃ１－６－アルキレン－が、非置換であるか、又は－ＯＨで一置換されており、前記３～１４員ヘテロシクロアルキルが、各場合において、アゼタン、１，４－オキサゼパン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ジアゼパン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセタン、モルホリン、ピペラジン、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン、キヌクリジン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、７－アザスピロ［３．５］ノナン、１，１－ジオキソチアシクロヘキサンから選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－６－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ１－６－アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ１－６－アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６－アルキル、オキセタニル、ピリミジニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニルからなる群から選択される置換基で一置換又は多置換されている、３～１４員ヘテロシクロアルキル又は－Ｃ１－６－アルキレン－（３～１４員ヘテロシクロアルキル）、
    非置換－フェニル、
    ５～１４員ヘテロアリール又は－Ｃ１－６－アルキレン－（５～１４員ヘテロアリール）であって、－Ｃ１－６－アルキレン－が、非置換であるか、又は－ＯＨで一置換されており、前記５～１４員ヘテロアリールが、各場合において、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、トリアゾール、及び［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリミジンからなる群から選択され、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｃ１－６－アルキル、－ＯＨからなる群から選択される置換基で一置換又は二置換されている、５～１４員ヘテロアリール又は－Ｃ１－６－アルキレン－（５～１４員ヘテロアリール）、を表す、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ３及びＲ４が、一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンからなる群から選択される複素環を形成し、各場合において、非置換、互いに独立して、－Ｆ、－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、非置換－ピリジル、及び非置換若しくは－Ｃ１－６－アルキルで一置換されている１，２，４－オキサジアゾールからなる群から選択される置換基で一置換若しくは多置換されている、請求項１及び２～６のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ５及びＲ５’が、互いに独立して、
    －Ｈ、
    飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、
    飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキル、
    飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキルであって、前記３～１４員シクロアルキルが、－Ｃ１－Ｃ６－アルキレン－又は－Ｃ１－Ｃ６－ヘテロアルキレン－を通して任意に接続され、各場合において、飽和若しくは不飽和の、非置換の、一置換若しくは多置換の３～１４員シクロアルキル、を表す、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、互いに独立して、
    －Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＳＦ５、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、
    －Ｃ１－６－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、
    －Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、
    非置換、又は互いに独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換されている、－ＮＨＣ１－６－アルキル、
    非置換、又は互いに独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換されている、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、
    非置換、又は互いに独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換されている、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６－アルキル、
    非置換、又は互いに独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換されている、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１－６－アルキル、
    非置換、又は互いに独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、＝Ｓ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換されている、－Ｃ１－６－ヘテロアルキル、を表す、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 以下からなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、
    並びにそれらの生理学的に許容される塩。
  13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  14. 疼痛の治療で使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１３に記載の薬学的組成物。
  15. 前記疼痛が、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、及び神経障害性疼痛、好ましくは、術後疼痛から選択される、請求項１４に記載の疼痛の治療で使用するための、化合物又は薬学的組成物。
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