KR20230124926A - Trpm3 매개 장애를 치료하기 위한 헤테로사이클 유도체 - Google Patents

Trpm3 매개 장애를 치료하기 위한 헤테로사이클 유도체 Download PDF

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KR20230124926A
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아르나우드 마르샨드
장-크리스토프 반헤르크
토마스 뵈츠
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Abstract

본 발명은 TRPM3 매개 장애, 보다 특히 통증 및 염증성 과민증으로부터 선택된 장애의 예방 및 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 TRPM3 매개 장애의 예방 또는 치료를 위한 방법에 관한 것이다.

Description

TRPM3 매개 장애를 치료하기 위한 헤테로사이클 유도체
본 발명은 TRPM3 매개 장애, 보다 특히 통증 및 염증성 과민증으로부터 선택된 장애의 예방 또는 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 TRPM3 매개 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
TRP 슈퍼패밀리는 양이온-투과성 이온 채널을 형성하기 위해 동종사량체 또는 이종사량체로 조립되는 6 개의 막관통 도메인(6TM)을 갖는 단백질로 이루어진다. TRP라는 이름은 초파리(Drosophila) trp(일시적 수용체 전위) 돌연변이체로부터 유래하며, 지속된 빛에 대한 반응으로 파리 광수용체의 일시적 수용체 전위를 특징으로 한다. 지난 15 년 동안, trp-관련 채널은 인간에서 27 개의 TRP를 포함하여, 효모, 벌레, 곤충, 어류 및 포유동물에서 식별되었다. 서열 상동성에 기초하여, TRP 채널은 TRPC, TRPV, TRPM, TRPA, TRPP, TRPML 및 TRPN의 7 개의 하위패밀리로 나눌 수 있다.
TRP 슈퍼패밀리의 구성원은 아마도 모든 포유동물 기관 및 세포 유형에서 발현되고, 최근 몇 년 동안 그들의 생리학적 역할에 대한 이해에 큰 진전이 있었다. 특정 TRP 채널의 맞춤화된 선택성은 이들이 Ca2+, Mg2+ 및 미량 금속 이온의 세포 흡수 및/또는 경상피 수송에 중요한 역할을 할 수 있게 한다. 더욱이, 광범위한 화학적 및 물리적 자극에 대한 TRP 채널의 민감성은 시각에서 미각, 및 촉각에 이르는 과정에 관여하는 전용 생물학적 센서로서 기능하게 한다. 특히, TRP 슈퍼패밀리의 여러 구성원은 온도에 대한 매우 높은 민감성을 나타낸다. 이러한 소위 열TRP는 감각 뉴런 및/또는 피부 각질세포에서 고도로 발현되며, 여기서 이들은 무해하고 유해한(고통스러운) 온도의 검출을 위한 1차 열센서로서 역할을 한다.
TRP 채널 기능장애가 다양한 선천성 및 후천성 질환의 병인에 직접 관여한다는 것이 점점 분명해지고 있다. 실제로, TRP 채널 유전자의 기능상실 및 기능획득 돌연변이는 둘 다 브라키올미아(brachyolmia), 2차 저칼슘혈증을 동반한 저마그네슘혈증, 다낭성 신장 질환, 점액지질증 유형 IV 및 가족성 국소 분절 사구체경화증을 포함한, 유전 질환의 직접 원인으로 식별되었다. 더욱이, TRP 채널 기능/기능장애는 만성 통증, 고혈압, 암 및 신경퇴행성 장애를 포함한 광범위한 병리학적 병태와 직접적으로 연결되어 있다.
TRPM3(일시적 수용체 전위 멜라스타틴 3)은 유망한 약리학적 표적을 나타낸다. TRPM3은 후근 및 삼차 신경절로부터의 직경이 작은 감각 뉴런의 큰 하위집합에서 발현되고, 열 감지에 관여한다. 신경스테로이드 프레그네놀론 술페이트는 TRPM3의 강력한 알려진 활성제이다(Wagner 등, 2008). 신경스테로이드 프레그네놀론 술페이트는 야생형 마우스에서 통증을 유발하지만 녹아웃(knock-out) TRPM3 마우스에서는 그렇지 않다. 또한 최근에 CFA 유도 염증 및 염증성 통증이 TRPM3 녹아웃 마우스에서 제거되는 것으로 나타났다. 따라서, TRPM3 길항제는 염증성 통증과 같은 통증에 대응하기 위한 진통제 약물로서 사용될 수 있다(Vriens J. 등 Neuron, May 2011).
소수의 TRPM3 길항제가 알려져 있지만, 이들 중 어떤 것도 본 발명의 화합물을 가리키지 않는다(Straub I 등 Mol Pharmacol, November 2013). 예를 들면, 가정된 TRPM3 차단제인 리퀴리티게닌(Liquiritigenin)은 래트 통증 모델에서 기계적 및 저온 통각과민증을 감소시키는 것으로 기재되었다(Chen L 등 Scientific reports, July 2014). TRPM3 매개 장애, 보다 특히 염증성 통증과 같은 통증의 예방 또는 치료를 위한 신규, 대체 및/또는 더 나은 치료제에 대한 여전히 큰 의학적 필요성이 있다. 특정 유형의 통증에 대한 우수한 효능, 낮은 수준의 부작용 또는 부작용 없음(예컨대 아편제와 같은 중독 가능성 없음, 독성 없음) 및/또는 우수하거나 더 나은 약동학적 또는 약력학적 특성을 갖는 치료제가 매우 필요하다.
본 발명은 TRPM3의 길항제이고 TRPM3 매개 장애의 조절제로서 사용될 수 있는 신규 화합물의 한 부류를 제공한다.
본 발명은 벤조푸란 유도체 및 이러한 벤조푸란 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한, 보다 특히 TRPM3 매개 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 특히 통증 및/또는 염증성 과민증의 예방 및/또는 치료에 사용하고/하거나; 통증 및/또는 염증성 과민증을 대응하기 위한 벤조푸란 유도체를 제공한다.
본 발명은 또한 TRPM3 매개 장애의 예방 및/또는 치료를 위한, 특히 통증 및/또는 염증성 과민증의 예방 및/또는 치료; 및/또는 통증 및/또는 염증성 과민증에 대응하기 위한 약제학적 조성물 또는 약제의 제조를 위한 벤조푸란 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명에 따른 벤조푸란 유도체를 투여함으로써 TRPM3 매개 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 통증 및/또는 염증성 과민증의 예방 및/또는 치료; 및/또는 통증 및/또는 염증성 과민증에 대응하기 위한 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는, 본 발명의 벤조푸란 유도체의 제조 방법을 추가로 제공한다:
- 벤조퀴논을 적합한 β-케토에스테르 또는 엔아민 유도체와 반응시켜 5-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트 에스테르 유도체를 수득하는 단계,
- 이전에 수득된 5-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트 에스테르 유도체를 미츠노부(미츠노부) 조건 하에 이탈기를 보유하는 적합한 유도체 또는 알코올 유도체로 치환하여 5-O-치환된-벤조푸란-3-카르복실레이트 에스테르 유도체를 수득하는 단계
- 이전에 수득된 5-O-치환된-벤조푸란-3-카르복실레이트 에스테르 유도체를 카르복실산으로 전환하여 본 발명의 원하는 벤조푸란 유도체를 수득하는 단계, 및
- 이전에 수득된 5-O-치환된-벤조푸란-3-카르복실산 유도체를 적합한 아민과 커플링하여 본 발명의 원하는 아미드 유도체를 수득하는 단계.
본 발명은 추가로 기재되고 일부 경우에 특정 구현예와 관련되지만, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제1 측면은 바람직하게는 통증 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 형태, 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 다형체의 제공이다:
여기서
R 1 은 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R W , -OR W , -OC(=O)R W , -NR W R X , -NR W C(=O)R X , -SR W , -S(=O)R W , -S(=O)2 R W , -C(=O)R W , -C(=O)OR W , 또는 -C(=O)NR W R X 를 나타내고;
Q는 -OR 2 또는 -NR 3 R 4 를 나타내고;
R 2 는 -R Y 를 나타내고;
R 3 은 -OH 또는 -R Y 를 나타내고;
R 4 는 -R Y 또는 -S(=O)2 R Y 를 나타내거나;
R 3 및 R 4 는 함께 포화 또는 불포화, 비치환 또는 단일치환 또는 다치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6, 7 또는 8 원 헤테로사이클을 형성하고;
T는 -O-를 나타내고 U는 -CR 5 R 5 '-을 나타내거나; T는 -CR 5 R 5 '-을 나타내고 U는 -O-를 나타내고;
R 5 및 R 5 '은 서로 독립적으로 -R Y 를 나타내고;
R 6 , R 7 및 R 8 은 서로 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -R W , -OR W , -OC(=O)R W , -NR W R X , -NR W C(=O)R X , -SR W , -S(=O)R W , -S(=O)2 R W , -C(=O)R W , -C(=O)OR W , 또는 -C(=O)NR W R X 를 나타내고;
V는 각각의 경우 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO, -NO2, =O, =S, -SF5, -R Y , -OR Y , -OC(=O)R Y , -NR Y R Z , -NR Y C(=O)R Z , -SR Y , -S(=O)R Y , -S(=O)2 R Y , -C(=O)R Y , -C(=O)OR Y , 또는 -C(=O)NR Y R Z 로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 포화 또는 불포화된 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 또는 5-14-원 헤테로아릴을 나타내며;
여기서
R W 및 R X 는 서로 독립적으로 각각의 경우 독립적으로 다음을 나타내고:
-H;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-헤테로알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨; 또는
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨;
R Y 및 R Z 는 서로 독립적으로 각각의 경우 독립적으로 다음을 나타내거나:
-H;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-헤테로알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨;
비치환, 단일치환 또는 다치환된, 6-14-원 아릴; 여기서 상기 6-14-원 아릴은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨; 또는
비치환, 단일치환 또는 다치환된, 5-14-원 헤테로아릴; 여기서 상기 5-14-원 헤테로아릴은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨;
또는 R Y 및 R Z 는 함께 포화 또는 불포화, 비치환 또는 단일치환 또는 다치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6, 7 또는 8 원 헤테로사이클을 형성하고;
여기서 "단일치환 또는 다치환된"은 각각의 경우 독립적으로 다음으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3, 4 개 또는 그 이상의 치환기로 치환된 것을 의미한다: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-6-알킬, -CF3, -CF2H, -CFH2, -CF2Cl, -CFCl2, -C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-CF2H, -C1-6-알킬렌-CFH2, -C1-6-알킬렌-O-CF3, -C1-6-알킬렌-O-CF2H, -C1-6-알킬렌-O-CFH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-C(=O)-C1-6-알킬, -C(=O)OH, -C1-6-알킬렌-C(=O)-OH, -C(=O)-OC1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-C(=O)-OC1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)-NH2, -C1-6-알킬렌-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -C(=O)-NH(OH), -C1-6-알킬렌-C(=O)-NH(OH), -OH, -C1-6-알킬렌-OH, =O, -OCF3, -OCF2H, -OCFH2, -OCF2Cl, -OCFCl2, -O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬렌-NH2, -O-C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -O-C(=O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C(=O)-C1-6-알킬, -O-C(=O)-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C(=O)-O-C1-6-알킬, -O-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-O-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -O-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-O-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -O-S(=O)2-NH2, -C1-6-알킬렌-O-S(=O)2-NH2, -O-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-O-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -O-S(=O)2-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-O-S(=O)2-N(C1-6-알킬)2, -NH2, -NO, -NO2, -C1-6-알킬렌-NH2, -NH(C1-6-알킬), -N(3-14-원 사이클로알킬)(C1-6-알킬), -N(C1-6-알킬)-C1-6-알킬렌-OH, -N(H)-C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-NH(C1-6-알킬), -N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -NH-C(=O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH-C(=O)-C1-6-알킬, -NH-C(=O)-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH-C(=O)-O-C1-6-알킬, -NH-C(=O)-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-NH-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -NH-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -N(C1-6-알킬)-C(=O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C(=O)-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)-C(=O)-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C(=O)-O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)-C(=O)-NH2, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C(=O)-NH2, -N(C1-6-알킬)-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -N(C1-6-알킬)-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -NH-S(=O)2OH, -C1-6-알킬렌-NH-S(=O)2OH, -NH-S(=O)2-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH-S(=O)2-C1-6-알킬, -NH-S(=O)2-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH-S(=O)2-O-C1-6-알킬, -NH-S(=O)2-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-S(=O)2-NH2, -NH-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-NH-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -NH-S(=O)2N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH-S(=O)2N(C1-6-알킬)2, -N(C1-6-알킬)-S(=O)2-OH, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-S(=O)2-OH, -N(C1-6-알킬)-S(=O)2-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-S(=O)2-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)-S(=O)2-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-S(=O)2-O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)-S(=O)2-NH2, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-S(=O)2-NH2, -N(C1-6-알킬)-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -N(C1-6-알킬)-S(=O)2-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-S(=O)2-N(C1-6-알킬)2, -SH, =S, -SF5, -SCF3, -SCF2H, -SCFH2, -S-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-S-C1-6-알킬, -S(=O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-S(=O)-C1-6-알킬, -S(=O)2-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-S(=O)2-C1-6-알킬, -S(=O)2-OH, -C1-6-알킬렌-S(=O)2-OH, -S(=O)2-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-S(=O)2-O-C1-6-알킬, -S(=O)2-NH2, -C1-6-알킬렌-S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -S(=O)2-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-S(=O)2-N(C1-6-알킬)2, 3-14-원 사이클로알킬, -C1-6-알킬렌-(3-14-원 사이클로알킬), 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, -C1-6-알킬렌-(3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬), -페닐, -C1-6-알킬렌-페닐, 5 내지 14-원 헤테로아릴, -C1-6-알킬렌-(5 내지 14-원 헤테로아릴), -O-(3-14-원 사이클로알킬), -O-(3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬), -O-페닐, -O-(5 내지 14-원 헤테로아릴), -C(=O)-(3-14-원 사이클로알킬), -C(=O)-(3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬), -C(=O)-페닐, -C(=O)-(5 내지 14-원 헤테로아릴), -S(=O)2-(3-14-원 사이클로알킬), -S(=O)2-(3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬), -S(=O)2-페닐, -S(=O)2-(5 내지 14-원 헤테로아릴).
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서
(a-1) Q는 -OR 2 를 나타내고; R 1 은 -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3을 나타내고/내거나;
(a-2) Q는 -OR 2 를 나타내고; R 5 및 R 5 ' 중 적어도 하나는 -H를 나타내지 않고/않거나;
(a-3) Q는 -OR 2 를 나타내고; R 6 은 -H를 나타내지 않고/않거나;
(a-4) Q는 -OR 2 를 나타내고; R 8 은 -H를 나타내지 않거나;
(b-1) Q는 -NR 3 R 4 를 나타내며; 단, 하기 화합물 및 그들의 염은 제외되고/되거나:
;
(b-2) Q는 -NR 3 R 4 를 나타내고; R 1 은 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -프로필 또는 -사이클로프로필을 나타내고/내거나;
(b-3) Q는 -NR 3 R 4 를 나타내고; R 5 및 R 5 ' 중 적어도 하나는 -H를 나타내지 않고/않거나;
(b-4) Q는 -NR 3 R 4 를 나타내고; R 3 은 -H를 나타낸다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서 T는 -O-를 나타내고 U는 -CR 5 R 5 '-을 나타낸다. 이 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 벤조푸란 유도체는 화학식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체 형태, 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 다형체를 나타낸다:
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 또 다른 바람직한 구현예에서 T는 -CR 5 R 5 '-을 나타내고 U는 -O-를 나타낸다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서 Q는 -NR 3 R 4 를 나타낸다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 또 다른 바람직한 구현예에서 Q는 -OR 2 를 나타낸다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서 V는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO, -NO2, =O, =S, -SF5, -R Y , -OR Y , -OC(=O)R Y , -NR Y R Z , -NR Y C(=O)R Z , -SR Y , -S(=O)R Y , -S(=O)2 R Y , -C(=O)R Y , -C(=O)OR Y , 또는 -C(=O)NR Y R Z 로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴을 나타낸다.
바람직하게는, V의 정의 내의 5-14-원 헤테로아릴은 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 벤조푸란이 아니다.
바람직하게는, V의 정의 내의 5-14-원 헤테로아릴은 각각의 경우 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO, -NO2, =O, =S, -SF5, -R Y , -OR Y , -OC(=O)R Y , -NR Y R Z , -NR Y C(=O)R Z , -SR Y , -S(=O)R Y , -S(=O)2 R Y , -C(=O)R Y , -C(=O)OR Y , 또는 -C(=O)NR Y R Z 로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤조아졸, 벤조디옥솔, 벤조푸란, 벤조티아디아졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 카르바졸, 신놀린, 디벤조푸란, 푸란, 푸라잔, 이미다졸, 이미다조피리딘, 인다졸, 인돌, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 옥신돌, 프탈라진, 퓨린, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아진, 트리아졸, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘으로부터 선택된다.
바람직하게는, V의 정의 내의 5-14-원 헤테로아릴은 각각의 경우 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO, -NO2, =O, =S, -SF5, -R Y , -OR Y , -OC(=O)R Y , -NR Y R Z , -NR Y C(=O)R Z , -SR Y , -S(=O)R Y , -S(=O)2 R Y , -C(=O)R Y , -C(=O)OR Y , 또는 -C(=O)NR Y R Z 로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 트리아졸, 피리딘, 이소퀴놀린, 벤조티아졸, 피리다진, 피리미딘, 이미다조피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, V의 정의 내의 5-14-원 헤테로아릴은 각각의 경우 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO, -NO2, =O, =S, -SF5, -R Y , -OR Y , -OC(=O)R Y , -NR Y R Z , -NR Y C(=O)R Z , -SR Y , -S(=O)R Y , -S(=O)2 R Y , -C(=O)R Y , -C(=O)OR Y , 또는 -C(=O)NR Y R Z 로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 피라졸-5-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-4-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-5-일, 벤조[d]티아졸-2-일, 피리다진-3-일, 피리미딘-5-일, 및 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일로 이루어진 군으로부터 선택된다
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 또 다른 바람직한 구현예에서 V는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO, -NO2, =O, =S, -SF5, -R Y , -OR Y , -OC(=O)R Y , -NR Y R Z , -NR Y C(=O)R Z , -SR Y , -S(=O)R Y , -S(=O)2 R Y , -C(=O)R Y , -C(=O)OR Y , 또는 -C(=O)NR Y R Z 로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 포화 또는 불포화된 3-14-원 헤테로사이클로알킬을 나타낸다.
바람직하게는, V의 정의 내의 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 각각의 경우 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO, -NO2, =O, =S, -SF5, -R Y , -OR Y , -OC(=O)R Y , -NR Y R Z , -NR Y C(=O)R Z , -SR Y , -S(=O)R Y , -S(=O)2 R Y , -C(=O)R Y , -C(=O)OR Y , 또는 -C(=O)NR Y R Z 로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 아제판, 1,4-옥사제판, 아제탄, 아제티딘, 아지리딘, 아조칸, 디아제판, 디옥산, 디옥솔란, 디티안, 디티올란, 이미다졸리딘, 이소티아졸리딘, 이속살리딘, 모르폴린, 옥사졸리딘, 옥세판, 옥세탄, 옥시란, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 티아졸리딘, 티에탄, 티이란, 티올란, 티오모르폴린, 인돌린, 디하이드로벤조푸란, 디하이드로벤조티오펜, 1,1-디옥소티아사이클로헥산, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 7-아자스피로[3.5]노난, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 9-아자비사이클로[3.3.1]노난, 헥사하이드로-1H-피롤리진, 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 및 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진으로부터 선택된다.
바람직하게는, V의 정의 내의 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 각각의 경우 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO, -NO2, =O, =S, -SF5, -R Y , -OR Y , -OC(=O)R Y , -NR Y R Z , -NR Y C(=O)R Z , -SR Y , -S(=O)R Y , -S(=O)2 R Y , -C(=O)R Y , -C(=O)OR Y , 또는 -C(=O)NR Y R Z 로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 테트라하이드로피란 또는 피롤리딘이다.
바람직하게는, V의 정의 내의 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 각각의 경우 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO, -NO2, =O, =S, -SF5, -R Y , -OR Y , -OC(=O)R Y , -NR Y R Z , -NR Y C(=O)R Z , -SR Y , -S(=O)R Y , -S(=O)2 R Y , -C(=O)R Y , -C(=O)OR Y , 또는 -C(=O)NR Y R Z 로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 테트라하이드로피란-4-일 또는 피롤리딘-3-일이다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서 V는 다음으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된다:
-F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C(=O)OH, -NH2, -NO2, -OH, =O, -SF5;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C(=O)O-C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -NHC1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -N(C1-6-알킬)2;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -O-C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -S(=O)2-C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨; 또는
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨.
바람직하게는, V는 다음으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된다:
-OH, -F, -Cl, -Br, -I, -SH, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, 또는 -N(CH3)2;
-F, -Cl, -Br, -I, -C1-6-알킬, C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐, -OH, =O, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, C(=O)CHF2, 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 포화 또는 불포화된 -C1-6-알킬;
-F, -Cl, -Br, -I, -C1-6-알킬, C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐, -OH, =O, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, C(=O)CHF2, 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 포화 또는 불포화된 -C1-6-헤테로알킬;
-F, -Cl, -Br, -I, -C1-6-알킬, C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐, -OH, =O, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, C(=O)CHF2, 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -OC1-6-알킬;
-F, -Cl, -Br, -I, -C1-6-알킬, C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐, -OH, =O, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, C(=O)CHF2, 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -O(C=O)C1-6-알킬;
-F, -Cl, -Br, -I, -C1-6-알킬, C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐, -OH, =O, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, C(=O)CHF2, 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C(=O)OC1-6-알킬;
각각의 경우 -F, -Cl, -Br, -I, -C1-6-알킬, C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐, -OH, =O, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, C(=O)CHF2, 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로 이루어진 군으로부터 선택된 3-14-원 사이클로알킬;
각각의 경우 -F, -Cl, -Br, -I, -C1-6-알킬, C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐, -OH, =O, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, C(=O)CHF2, 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 아제판, 1,4-옥사제판, 아제탄, 아제티딘, 아지리딘, 아조칸, 디아제판, 디옥산, 디옥솔란, 디티안, 디티올란, 이미다졸리딘, 이소티아졸리딘, 이속살리딘, 모르폴린, 옥사졸리딘, 옥세판, 옥세탄, 옥시란, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 티아졸리딘, 티에탄, 티이란, 티올란, 티오모르폴린, 인돌린, 디하이드로벤조푸란, 디하이드로벤조티오펜, 1,1-디옥소티아사이클로헥산, 2-아자스피로-[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 7-아자스피로[3.5]노난, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 9-아자비사이클로[3.3.1]노난, 헥사하이드로-1H-피롤리진, 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 및 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진으로 이루어진 군으로부터 선택된 3-14-원 헤테로사이클로알킬.
바람직하게는, V는 -F, -Cl, -CN, -OH, =O, -C1-6-알킬, -CHF2, -CF3, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)-O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -OC1-6-알킬, -OCF3, -O-C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -S(=O)2-C1-6-알킬, -아제티딘, -C1-6-알킬렌-O-테트라하이드로피란, 또는 -C1-6-알킬로 치환된 -피페라진으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서 V는
(i) 비치환되거나;
(ii) 단일치환되거나;
(iii) 이치환되거나;
(iv) 삼치환되거나;
(v) 사치환된다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서 V는
(i) 비치환되거나;
(ii) 단일치환되거나;
(iii) 이치환된다.
바람직한 구현예에서, V는 각각의 경우 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 포화 또는 불포화된 3-14-원 헤테로사이클로알킬(바람직하게는 5-원 헤테로사이클로알킬); 또는 5-14-원 헤테로아릴(바람직하게는 5-원 헤테로아릴), 바람직하게는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다:
바람직한 구현예에서, V는 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -옥세타닐; 바람직하게는 를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, V는 일반식 (E)에 따른 잔기를 나타낸다:
여기서
Y E1 은 -N=, -NR E2 -, S, O, 또는 -CR E3 =을 나타내고; Y E2 는 -N=, -NR E3 -, S, O, 또는 -CR E4 =를 나타내고; Y E3 은 -N=, -NR E4 -, S, O, 또는 -CR E5 =를 나타내며; 단, Y E1 , Y E2 , 및 Y E3 중 적어도 하나는 각각 -CR E3 =, -CR E4 =, 및 -CR E5 =가 아니다. 또 다른 바람직한 구현예에서, V는 일반식 (E)에 따른 잔기를 나타내며, 여기서 YE1은 -N=, -NRE2-, S, 또는 -CRE3=을 나타내고; YE2는 -N=, -NRE3-, S, 또는 -CRE4=를 나타내고; YE3은 -N=, -NRE4-, S, 또는 -CRE5=를 나타내며; 단, YE1, YE2, 및 YE3 중 적어도 하나는 각각 -CRE3=, -CRE4=, 및 -CRE5=가 아니다.
R E1 , R E2 , R E3 , 및 R E4 는 서로 독립적으로 -H, -CH3,-CH2-사이클로프로필, -CH2CF3, -CH2CHF2 또는 -CF3을 나타내고; 보다 특히 R E1 , R E2 , R E3 , 및 R E4 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, 또는 -CF3을 나타내며; 바람직하게는 단, R E1 , R E2 , R E3 , 및 R E4 중 단지 하나는 -H가 아닌 잔기를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, V는 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 2-피리딘을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, V는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다:
바람직한 구현예에서, V는 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-피리딘을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, V는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다:
바람직한 구현예에서, V는 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 4-피리딘을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, V는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다:
바람직한 구현예에서, V는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다:
바람직한 구현예에서, V는 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 바람직하게는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 비사이클릭 헤테로아릴을 나타낸다:
바람직한 구현예에서, V는 일반식 (F')에 따른 잔기를 나타낸다:
여기서
Y F1 은 -N= 또는 -CR F4 =를 나타내고; Y F2 는 -N= 또는 -CR F5 =를 나타내고; YF3은 -N= 또는 -CR F3 =을 나타내며; 단, Y F1 및 Y F2 중 적어도 하나는 각각 -CR F4 = 및 -CR F5 =가 아니고;
R F1 , R F2 , R F3 , R F4 , 및 R F5 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -CF3,-OH, -OCH3, -OCH2CH3, -Cl, 또는 -아제티디닐을 나타내며; 바람직하게는 단, R F1 , R F2 , R F3 , R F4 , 및 R F5 중 단지 하나는 -H가 아닌 잔기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 구현예에서, V는 일반식 (F)에 따른 잔기를 나타낸다:
여기서
Y F1 은 -N= 또는 -CR F4 =를 나타내고; Y F2 는 -N= 또는 -CR F5 =를 나타내며; 단, Y F1 및 Y F2 중 적어도 하나는 각각 -CR F4 = 및 -CR F5 =가 아니고;
R F1 , R F2 , R F3 , R F4 , 및 R F5 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -CF3,-OH, -OCH3, -OCH2CH3, -Cl, 또는 -아제티디닐을 나타내며; 바람직하게는 단, R F1 , R F2 , R F3 , R F4 , 및 R F5 중 단지 하나는 -H가 아닌 잔기를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, V는 일반식 (G) 또는 (H)에 따른 잔기를 나타낸다:
여기서 R G1 및 R H1 은 -H, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -Cl, 아제티디닐, -사이클로프로필, -O-사이클로프로필, 및 -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 여기서 R G1 및 R H1 은 -H, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -Cl, 및 아제티디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 구현예에서, V는 일반식 (G') 또는 (H')에 따른 잔기를 나타낸다:
여기서 R G1 및 R H1 은 -H, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -Cl, 아제티디닐, -사이클로프로필, -O-사이클로프로필, 및 -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 여기서 R G1 및 R H1 은 -H, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -Cl, 및 아제티디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서 R 1 은 다음을 나타낸다:
-H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-6-알킬; 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -O-C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C(=O)C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C(=O)OC1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C(=O)NHC1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C(=O)N(C1-6-알킬)2;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -S(=O)C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -S(=O)2-C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-헤테로알킬; 또는
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨.
바람직하게는, R 1 은 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -CF3, -CF2H, -CFH2, -CF2Cl, -CFCl2, -C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-CF2H, -C1-6-알킬렌-CFH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)C1-6-알킬, -C(=O)OC1-6-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-6-알킬, -C(=O)N(C1-6-알킬)2, -S(=O)-C1-6-알킬, -S(=O)2-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, 비치환된 -사이클로프로필, 비치환된 사이클로부틸, 비치환된 사이클로펜틸 또는 비치환된 사이클로헥실을 나타낸다.
바람직하게는, R 1 은 -H, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -CH2F, -CHF2, -CF3, 비치환된 -사이클로펜틸, 또는 -사이클로프로필을 나타낸다. 바람직하게는, R 1 은 H, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -CH2F, -CHF2, -CF3, 또는 비치환된 -사이클로펜틸을 나타낸다. 바람직하게는, R 1 은 -CH3을 나타낸다.
바람직하게는, R 1 은 -CH2F, -CHF2, -CH3, 또는 -사이클로프로필을 나타낸다. 바람직하게는, R 1 은 -CH2F, -CHF2, 또는 -CH3을 나타낸다. 바람직하게는, R 1 은 -C(=O)NH2, 또는 -CHF2를 나타낸다.
바람직하게는, R 1 은 -H, -C1-3-알킬, -CF3, -CF2H, -CFH2, -CF2Cl, -CFCl2, -C1-3-알킬렌-CF3, -C1-3-알킬렌-CF2H, -C1-3-알킬렌-CFH2, 또는 -사이클로프로필을 나타내고; 바람직하게는, R 1 은 -H, -C1-3-알킬, -CF3, -CF2H, -CFH2, -CF2Cl, -CFCl2, -C1-3-알킬렌-CF3, -C1-3-알킬렌-CF2H, 또는 -C1-3-알킬렌-CFH2; 보다 바람직하게는 -CH3을 나타낸다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서 R 2 는 다음을 나타낸다:
-H;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-헤테로알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨; 또는
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨.
바람직하게는, R 2 는 -H, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -CF3, -CF2H, -CFH2, -CF2Cl, -CFCl2, -C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-CF2H, -C1-6-알킬렌-CFH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, 또는 -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C1-6-알킬렌-CF3을 나타낸다.
바람직하게는, R 2 는 -H 또는 -C1-6-알킬을 나타낸다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서 R 3 은 다음을 나타낸다:
-H;
-OH;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬; 또는
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-헤테로알킬.
바람직하게는, R 3 은 -H, -OH, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -CF3, -CF2H, -CFH2, -CF2Cl, -CFCl2, -C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-CF2H, -C1-6-알킬렌-CFH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, 또는 -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C1-6-알킬렌-CF3을 나타낸다.
바람직하게는, R 3 은 -H, -OH, 또는 -OH로 비치환 또는 단일치환된, 포화된 -C1-6-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, R 3 은 -H를 나타낸다.
바람직하게는, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 -H 이외의 잔기를 나타낸다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서 R 4 는 다음을 나타낸다:
-H;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -S(=O)C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -S(=O)2-C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-헤테로알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨;
비치환, 단일치환 또는 다치환된, 6-14-원 아릴; 여기서 상기 6-14-원 아릴은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨; 또는
비치환, 단일치환 또는 다치환된, 5-14-원 헤테로아릴; 여기서 상기 5-14-원 헤테로아릴은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨.
바람직하게는, R 4 는 다음을 나타낸다:
-F, -Cl, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-CF3, -OH, =O, -OC1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC(=O)O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)C(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)-C1-6-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6-알킬), -C(=O)N(C1-6-알킬)2, -S(=O)2C1-6-알킬, -페닐, -C1-6-알킬렌-페닐, 포화 또는 불포화, 비치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 및 비치환된 5-14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 포화 또는 불포화된 -S(=O)2C1-6-알킬;
-S(=O)2(3-14-원 사이클로알킬), 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 -F, -Cl, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-CF3, -OH, =O, -OC1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC(=O)O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)C(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)-C1-6-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6-알킬), -C(=O)N(C1-6-알킬)2, -S(=O)2C1-6-알킬, -페닐, -C1-6-알킬렌-페닐, 포화 또는 불포화, 비치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 및 비치환된 5-14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 포화 또는 불포화된, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸로 이루어진 군으로부터 선택됨;
-F, -Cl, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-CF3, -OH, =O, -OC1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC(=O)O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)C(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)-C1-6-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6-알킬), -C(=O)N(C1-6-알킬)2, -S(=O)2C1-6-알킬, -페닐, -C1-6-알킬렌-페닐, 포화 또는 불포화, 비치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 및 비치환된 5-14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 포화 또는 불포화된 -C1-6-알킬;
3-14-원 사이클로알킬 또는 -C1-6-알킬렌-(3-14-원 사이클로알킬), 여기서 -C1-6-알킬렌-은 -OH로 비치환 또는 단일치환되고, 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 -F, -Cl, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-CF3, -OH, =O, -OC1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC(=O)O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)C(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)-C1-6-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6-알킬), -C(=O)N(C1-6-알킬)2, -S(=O)2C1-6-알킬, -페닐, -C1-6-알킬렌-페닐, 포화 또는 불포화, 비치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 및 비치환된 5-14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 각각의 경우 포화 또는 불포화된, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸로 이루어진 군으로부터 선택됨;
3-14-원 헤테로사이클로알킬 또는 -C1-6-알킬렌-(3-14-원 헤테로사이클로알킬), 여기서 -C1-6-알킬렌-은 -OH로 비치환 또는 단일치환되고, 여기서 각각의 경우 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 각각의 경우 -F, -Cl, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-CF3, -OH, =O, -OC1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC(=O)O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)C(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)-C1-6-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6-알킬), -C(=O)N(C1-6-알킬)2, -S(=O)2C1-6-알킬, -페닐, -C1-6-알킬렌-페닐, 포화 또는 불포화, 비치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 및 비치환된 5-14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 아제판, 1,4-옥사제판, 아제탄, 아제티딘, 아지리딘, 아조칸, 디아제판, 디옥산, 디옥솔란, 디티안, 디티올란, 이미다졸리딘, 이소티아졸리딘, 이속살리딘, 모르폴린, 옥사졸리딘, 옥세판, 옥세탄, 옥시란, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 티아졸리딘, 티에탄, 티이란, 티올란, 티오모르폴린, 인돌린, 디하이드로벤조푸란, 디하이드로벤조티오펜, 1,1-디옥소티아사이클로헥산, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로-[3.3]헵탄, 7-아자스피로[3.5]노난, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 9-아자비사이클로[3.3.1]노난, 헥사하이드로-1H-피롤리진, 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 및 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진으로 이루어진 군으로부터 선택됨;
-F, -Cl, -CN, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-CF3, -OH, =O, -OC1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC(=O)O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)C(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)-C1-6-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6-알킬), -C(=O)N(C1-6-알킬)2, -S(=O)2C1-6-알킬, -페닐, -C1-6-알킬렌-페닐, 포화 또는 불포화, 비치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 및 비치환된 5-14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -페닐;
5-14-원 헤테로아릴 또는 -C1-6-알킬렌-(5-14-원 헤테로아릴), 여기서 -C1-6-알킬렌-은 -OH로 비치환 또는 단일치환되고, 여기서 각각의 경우 상기 5-14-원 헤테로아릴은 각각의 경우 -F, -Cl, -CN, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-CF3, -OH, =O, -OC1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC(=O)O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)C(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)-C1-6-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6-알킬), -C(=O)N(C1-6-알킬)2, -S(=O)2C1-6-알킬, -페닐, -C1-6-알킬렌-페닐, 포화 또는 불포화, 비치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 및 비치환된 5-14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤조아졸, 벤조디옥솔, 벤조푸란, 벤조티아디아졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 카르바졸, 신놀린, 디벤조푸란, 푸란, 푸라잔, 이미다졸, 이미다조피리딘, 인다졸, 인돌, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 옥신돌, 프탈라진, 퓨린, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아진, 트리아졸, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
바람직하게는, R 4 는 다음을 나타낸다:
-H;
포화, -F로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -S(=O)2C1-6-알킬;
포화, 비치환된, -S(=O)2(3-14-원 사이클로알킬);
포화, -OH, =O, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -OC1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)-NH-C1-3-알킬, -C(=O)-N(C1-3-알킬)2, 비치환된 -페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-6-알킬;
3-14-원 사이클로알킬 또는 -C1-6-알킬렌-(3-14-원 사이클로알킬), 여기서 -C1-6-알킬렌-은 -OH로 비치환 또는 단일치환되고, 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 포화, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -OH, -OC1-6-알킬, -NH2, -N(C1-6-알킬)2, -NHC(=O)O-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환됨;
3-14-원 헤테로사이클로알킬 또는 -C1-6-알킬렌-(3-14-원 헤테로사이클로알킬), 여기서 -C1-6-알킬렌-은 -OH로 비치환 또는 단일치환되고, 여기서 각각의 경우 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 각각의 경우 -F, -OH, =O, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -NH2, -N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -C(=O)-C1-6-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6-알킬), -S(=O)2C1-6-알킬, 옥세타닐, 피리미디닐, -C1-6-알킬렌-페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 아제탄, 1,4-옥사제판, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 디아제판, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 옥세탄, 모르폴린, 피페라진, 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 9-아자비사이클로[3.3.1]노난, 퀴누클리딘, 헥사하이드로-1H-피롤리진, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 7-아자스피로[3.5]노난, 1,1-디옥소티아사이클로헥산으로부터 선택됨;
비치환된 -페닐;
5-14-원 헤테로아릴 또는 -C1-6-알킬렌-(5-14-원 헤테로아릴), 여기서 -C1-6-알킬렌-은 -OH로 비치환 또는 단일치환되고, 여기서 각각의 경우 상기 5-14-원 헤테로아릴은 각각의 경우 -C1-6-알킬, -OH로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 이치환된, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 트리아졸, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서 R 3 및 R 4 는 함께 포화 또는 불포화, 비치환 또는 단일치환 또는 다치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성한다.
바람직하게는, R 3 및 R 4 는 함께 각각의 경우 -F, -C1-6-알킬, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)NH-C1-6-알킬, -C(=O)N(C1-6-알킬)2, -C(=O)O-C1-6-알킬, -NHC(=O)O-C1-6-알킬, 비치환된 -피리딜, 및 -C1-6-알킬로 비치환 또는 단일치환된 1,2,4-옥사디아졸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클을 형성한다. 바람직한 구현예에서, R 3 및 R 4 는 함께 비치환, 단일치환 또는 다치환된 모르폴린을 형성하지 않는다.
바람직하게는, R 3 및 R 4 는 함께 다음을 형성한다:
-N(CH3)2로 비치환 또는 단일치환된, 피롤리딘 고리;
-C1-6-알킬, -NH2, -N(CH3)2, -C(=O)NH-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬, -NHC(=O)O-C1-6-알킬, 및 -C1-6-알킬로 비치환 또는 단일치환된 1,2,4-옥사디아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 비치환 또는 단일치환된, 피페리딘 고리;
비치환된 모르폴린 고리; 또는
-C1-6-알킬 및 비치환된 -피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 비치환 또는 N-치환된, 피페라진 고리.
바람직한 구현예에서, R 3 및 R 4 는 둘 다 -H를 나타내지 않는다. 바람직한 구현예에서, R 3 및 R 4 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 형성한다:
다른 바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 -H를 나타내지 않는다.
바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다:
바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 잔기 -CR'R''-(CH2) m -OH를 나타내며, 여기서 m은 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3의 정수이고; 여기서 R' 및 R''은 서로 독립적으로 -H, -C1-3-알킬, -CF3, -CF2H, -CFH2, -C1-3-알킬렌-CF3, -C1-3-알킬렌-CF2H, -C1-3-알킬렌-CFH2, -C1-3-알킬렌-O-C1-3-알킬, -C1-3-알킬렌-OH, -C(=O)-NH2, 또는 C(=O)-NH-C1-3-알킬; 바람직하게는 -H, -CH3, -C1-3-알킬렌-OH, -C(=O)-NH2, 또는 C(=O)-NH-C1-3-알킬을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, 적어도 R' 또는 R''은 -H를 나타내지 않는다. 바람직한 구현예에서, R'도 R''도 -H를 나타내지 않는다.
다른 바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬; 또는 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬을 나타낸다.
바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-원 사이클로알킬; 또는 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-원 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다:
바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬(바람직하게는 4-원 사이클로알킬); 또는 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬(바람직하게는 4-원 헤테로사이클로알킬)을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다:
바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 일반식 (A)에 따른 잔기를 나타낸다:
여기서
m A 는 0 또는 1이고;
Y A 는 -O-, -NR A6 - 및 -CR A7 R A8 -로부터 선택되고;
R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R A5 , R A6 , R A7 , 및 R A8 은 서로 독립적으로 -H, F, -C1-3-알킬, -C1-3-알킬렌-OH, -C1-3-알킬렌-NH2, -C1-3-알킬렌-NH(C1-3-알킬), -C1-3-알킬렌-N(C1-3-알킬)2, -C1-3-알킬렌-NH(C1-3-알킬렌-CF3), -C1-3-알킬렌-C(=O)NH2, -C1-3-알킬렌-NH-C(=O)OC1-4-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)-NH-C1-3-알킬, -C(=O)-N(C1-3-알킬)2, -3-옥세타닐, 또는 -CHF2를 나타내고; 바람직하게는, R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R A5 , R A6 , R A7 , 및 R A8 은 서로 독립적으로 -H, F, -C1-3-알킬, -C1-3-알킬렌-OH, -C1-3-알킬렌-NH2, -C1-3-알킬렌-NH(C1-3-알킬), -C1-3-알킬렌-N(C1-3-알킬)2, -C1-3-알킬렌-NH(C1-3-알킬렌-CF3), -C1-3-알킬렌-C(=O)NH2, -C1-3-알킬렌-NH-C(=O)OC1-4-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)-NH-C1-3-알킬, -C(=O)-N(C1-3-알킬)2, 또는 -3-옥세타닐을 나타내거나; R A7 및 R A8 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고 -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2- 또는 -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2NHCH2-, -CH2NHCH2CH2- 또는 -CH2CH2NHCH2CH2-를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 상기 정의된 바와 같은 일반식 (A)에 따른 잔기를 나타내며, 여기서
m A 는 0 또는 1이고;
Y A 는 -O- 및 -CR A7 R A8 -로부터 선택되고;
R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R A5 , R A7 , 및 R A8 은 서로 독립적으로 -H, -C1-3-알킬렌-OH, -C1-3-알킬렌-N(C1-3-알킬)2, -C(=O)NH2, 또는 -CHF2를 나타내고; 바람직하게는 R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R A5 , R A7 , 및 R A8 은 서로 독립적으로 -H, -C1-3-알킬렌-OH, -C1-3-알킬렌-N(C1-3-알킬)2, 또는 -C(=O)NH2를 나타내며; 바람직하게는 단, R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R A5 , R A7 , 및 R A8 중 단지 하나는 -H가 아닌 잔기를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 상기 정의된 바와 같은 일반식 (A)에 따른 잔기를 나타내며, 여기서
m A 는 0 또는 1이고;
Y A 는 -O- 및 -CR A7 R A8 -로부터 선택되고;
R A1 은 -C1-3-알킬렌-OH, -C1-3-알킬렌-N(C1-3-알킬)2, -C(=O)NH2, 또는 -CHF2를 나타내고; 바람직하게는 R A1 은 -C1-3-알킬렌-OH, -C1-3-알킬렌-N(C1-3-알킬)2, 또는 -C(=O)NH2를 나타내고;
R A2 , R A3 , R A4 , R A5 , R A7 , 및 R A8 은 -H를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬(바람직하게는 5-원 사이클로알킬); 또는 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬(바람직하게는 5-원 헤테로사이클로알킬); 또는 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 5-14-원 헤테로아릴(바람직하게는 5-원 헤테로아릴)을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다:
바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 일반식 (B)에 따른 잔기를 나타낸다:
여기서
Y B 는 -O-, -NR B8 - 및 -CR B9 R B10 -으로부터 선택되고;
R B1 , R B2 , R B3 , R B4 , R B5 , R B6 , R B7 , R B8 , R B9 및 R B10 은 서로 독립적으로 -H, -F, -OH, -C1-3-알킬, -C1-3-알킬렌-OH, -C1-3-알킬렌-O-C1-3-알킬, -C1-3-알킬렌-CF3, -C1-3-알킬렌-CO2H, -C1-3-알킬렌-C(=O)O-C1-3-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-C1-3-알킬, 또는 -C(=O)N(C1-3-알킬)2를 나타내거나; R B2 및 R B3 은 함께 =O를 나타내거나; R B4 및 R B5 는 함께 =O를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 상기 정의된 바와 같은 일반식 (B)에 따른 잔기를 나타내며, 여기서
Y B 는 -O- 및 -NR B8 -로부터 선택되고;
R B1 , R B2 , R B3 , R B4 , R B5 , R B6 , R B7 , R B8 은 서로 독립적으로 -H, -F, -C1-3-알킬, -C1-3-알킬렌-OH, -C1-3-알킬렌-CF3 또는 -C(=O)NH2를 나타내거나; R B2 및 R B3 은 함께 =O를 나타내거나; R B4 및 R B5 는 함께 =O를 나타내며; 바람직하게는 단, R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R A5 , R A7 , 및 R A8 중 단지 1, 2 또는 3 개는 -H가 아닌 잔기를 나타내며; 바람직하게는 단, R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R A5 , R A7 , 및 R A8 중 적어도 하나는 -H가 아닌 잔기를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬(바람직하게는 6-원 사이클로알킬); 또는 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬(바람직하게는 6-원 헤테로사이클로알킬); 또는 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 6-14-원 아릴(바람직하게는 6-원 아릴); 또는 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 5-14-원 헤테로아릴(바람직하게는 6-원 헤테로아릴)을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다:
바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 일반식 (C)에 따른 잔기를 나타낸다:
여기서
Y C1 은 -O-, -S(=O)2-, -NR C8 - 및 -CR C9 R C10 -으로부터 선택되고 Y C2 는 -CR C11 R C12 -를 나타내거나; Y C1 은 -CR C9 R C10 -을 나타내고 Y C2 는 -O-, -S(=O)2-, 및 -NR C8 -로부터 선택되고;
R C1 , R C2 , R C3 , R C4 , R C5 , R C6 , R C7 , R C8 , R C9 , R C10 , R C11 및 R C12 는 서로 독립적으로 -H, -F, -OH, -C(=O)OC1-3-알킬, -NH2, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2, -C1-3-알킬, -C1-3-알킬렌-OH, -C1-3-알킬렌-, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-C1-3-알킬, 또는 -C(=O)N(C1-3-알킬)2를 나타내거나; R C2 및 R C3 은 함께 =O를 나타내거나; R C4 및 R C5 는 함께 =O를 나타내거나; R C9 및 R C10 은 함께 =O를 나타내거나; R C11 및 R C12 는 함께 =O를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 상기 정의된 바와 같은 일반식 (C)에 따른 잔기를 나타내며, 여기서
Y C1 은 -O- 또는 -NR C8 -로부터 선택되고 Y C2 는 -CR C11 R C12 -를 나타내거나; Y C1 은 -CR C9 R C10 -을 나타내고 Y C2 는 -O-, 및 -NR C8 -로부터 선택되고;
R C1 , R C2 , R C3 , R C4 , R C5 , R C6 , R C7 , R C8 , R C9 , R C10 , R C11 및 R C12 는 서로 독립적으로 -H, -F, -C1-3-알킬, -C1-3-알킬렌-OH, 또는 -C(=O)NH2를 나타내며; 바람직하게는 단, R C1 , R C2 , R C3 , R C4 , R C5 , R C6 , R C7 , R C8 , R C9 , R C10 , R C11 및 R C12 중 단지 1, 2 또는 3 개는 -H가 아닌 잔기를 나타내며; 바람직하게는 단, R C1 , R C2 , R C3 , R C4 , R C5 , R C6 , R C7 , R C8 , R C9 , R C10 , R C11 및 R C12 중 적어도 하나는 -H가 아닌 잔기를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 7-원 사이클로알킬; 또는 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 7-원 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 다음 잔기를 나타낸다:
바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 다음을 나타낸다: 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬(바람직하게는 4, 5 또는 6-원 사이클로알킬); 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결됨; 또는 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬(바람직하게는 4, 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬); 여기서 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결됨; 또는 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 6-14-원 아릴(바람직하게는 6-원 아릴); 여기서 상기 36-14-원 아릴은 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결됨; 또는 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 5-14-원 헤테로아릴(바람직하게는 5 또는 6-원 헤테로아릴); 여기서 상기 5-14-원 헤테로아릴은 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결됨. 바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다:
바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 다음을 나타낸다: 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 5-원 헤테로사이클로알킬; 여기서 상기 5-원 헤테로사이클로알킬은 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결됨; 또는 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 5-원 헤테로아릴; 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결됨.
바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다:
바람직한 구현예에서, R 3 은 -H를 나타내고 R 4 는 다음을 나타낸다:
(i) 잔기 -CR'R''-(CH2) m -OH, 여기서 m은 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3이고; 여기서 R' 및 R''은 서로 독립적으로 -H, -C1-3-알킬, -CF3, -CF2H, -CFH2, -C1-3-알킬렌-CF3, -C1-3-알킬렌-CF2H, -C1-3-알킬렌-CFH2, -C1-3-알킬렌-O-C1-3-알킬, 또는 -C1-3-알킬렌-OH; 바람직하게는 -H, -CH3, 또는 -C1-3-알킬렌-OH을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, 적어도 R' 및 R''은 -H를 나타내지 않는다. 바람직한 구현예에서, R'도 R''도 -H를 나타내지 않는다; 또는
(ii) 일반식 (D)에 따른 잔기,
여기서
m D 및 n D 는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며; 바람직하게는 단, m D + n D ≤3이고;
Y D1 은 -O-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NH)-, -NR D8 - 및 -CR D9 R D10 -으로부터 선택되고 Y D2 는 -CR D11 R D12 -를 나타내거나; Y D1 은 -O-, -S(=O)2-, -NR D8 - 및 -CR D9 R D10 -으로부터 선택되고 Y D2 는 -CR D11 R D12 -를 나타내거나; Y D1 은 -CR D9 R D10 -을 나타내고 Y D2 는 -O-, -S(=O)2-, 및 -NR D8 -로부터 선택되고;
R D1 , R D2 , R D3 , R D4 , R D5 , R D6 , R D7 , R D8 , R D9 , R D10 , R D11 및 R D12 는 서로 독립적으로 -H, -F, -OH, -C1-3-알킬렌-OH, -C(=O)NH2, -C1-3-알킬렌-C(O)NH2, -C(=O)O-C1-3-알킬, -NH2, -C1-3-알킬렌-NH2, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2, -NH(C1-3-알킬렌-CF3), -C1-3-알킬렌-OCH3, -C1-3-알킬, -C1-3-알킬렌-CF3으로부터 선택되거나: R D2 및 R D3 은 함께 =O를 나타내거나; R D4 및 R D5 는 함께 =O를 나타내거나; R D9 및 R D10 은 함께 =O를 나타내거나; R D11 및 R D12 는 함께 =O를 나타내며;
바람직하게는 여기서
m D 및 n D 는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; 바람직하게는 단, m D + n D ≤3이고;
Y D1 은 -O-, -NR D8 - 및 -CR D9 R D10 -으로부터 선택되고 Y D2 는 -CR D11 R D12 -를 나타내거나; Y D1 은 -CR D9 R D10 -을 나타내고 Y D2 는 -O- 및 -NR D8 -로부터 선택되고;
R D1 , R D2 , R D3 , R D4 , R D5 , R D6 , R D7 , R D8 , R D9 , R D10 , R D11 및 R D12 는 서로 독립적으로 -H, -F, -OH, -C1-3-알킬렌-OH, -C(=O)NH2, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -NHCH2CF3, -CH3, 또는 -CH2CF3을 나타내거나: R D2 및 R D3 은 함께 =O를 나타내거나; R D4 및 R D5 는 함께 =O를 나타내거나; R D9 및 R D10 은 함께 =O를 나타내거나; R D11 및 R D12 는 함께 =O를 나타내며; 바람직하게는 단, R D1 , R D2 , R D3 , R D4 , R D5 , R D6 , R D7 , R D8 , R D9 , R D10 , R D11 및 R D12 중 단지 1, 2 또는 3 개는 -H가 아닌 잔기를 나타내며; 바람직하게는 단, R D1 , R D2 , R D3 , R D4 , R D5 , R D6 , R D7 , R D8 , R D9 , R D10 , R D11 및 R D12 중 적어도 하나는 -H가 아닌 잔기를 나타낸다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서 R 5 및 R 5 '은 서로 독립적으로 다음을 나타낸다:
-H;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-헤테로알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 연결됨.
바람직하게는, R 5 및 R 5 '은 서로 독립적으로 -H, -C1-C6-알킬, 또는 -C1-C6-알킬렌-N(C1-C6-알킬)2를 나타낸다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서, R 5 및 R 5 ' 중 적어도 하나는 -H가 아니다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서, R 5 및 R 5 '은 둘 다 -H이다.
바람직한 구현예에서, T는 -O-를 나타내고 U는 -CR 5 R 5 '-을 나타내고 생성된 모이어티 -O-CR 5 R 5 '-은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다:
바람직한 구현예에서, T는 -CR 5 R 5 '-을 나타내고 U는 -O-를 나타내고 생성된 모이어티 -CR 5 R 5 '-O-는 다음 잔기를 나타낸다:
바람직한 구현예에서, R 5 는 -H를 나타내고 R 5 '은 -H, -C1-3-알킬, -CF3, -CF2H, -CFH2, -C1-3-알킬렌-CF3, -C1-3-알킬렌-CF2H, -C1-3-알킬렌-CFH2, 및 -C1-3-알킬렌-OH; 바람직하게는 -H 또는 C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서 R 6 , R 7 및 R 8 은 서로 독립적으로 다음을 나타낸다:
-H;
-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -SF5, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -NH2;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -O-C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -NHC1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -N(C1-6-알킬)2;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C(=O)OC1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -OC(=O)C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-6-헤테로알킬.
바람직하게는, R 6 , R 7 및 R 8 은 서로 독립적으로 다음을 나타낸다:
-H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -SF5, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -NH2,
-C1-6-알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F,
-O-C1-6-알킬, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F,
-OH, =O, -F, -Cl, -Br, -I, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, 및 -C(=O)NH2로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 비치환 또는 치환된 -NHC1-6-알킬;
-OH, =O, -F, -Cl, -Br, -I, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, 및 -C(=O)NH2로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 비치환 또는 치환된 -N(C1-6-알킬)2;
-OH, =O, -F, -Cl, -Br, -I, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, 및 -C(=O)NH2로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 비치환 또는 치환된 -C(=O)OC1-6-알킬;
-OH, =O, -F, -Cl, -Br, -I, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, 및 -C(=O)NH2로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 비치환 또는 치환된 -OC(=O)C1-6-알킬; 또는
-OH, =O, -F, -Cl, -Br, -I, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, 및 -C(=O)NH2로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 비치환 또는 치환된 -C1-6-헤테로알킬.
바람직한 구현예에서, R 6 , R 7 및 R 8 은 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, C1-3-알킬, -CF3, -CF2H, 및 -CFH2; 바람직하게는 -H 또는 -F로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서 R 6 은 -H, -F, -Cl, -CN, 또는 -C1-C6-알킬을 나타낸다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서, R 6 은 -H를 나타내지 않는다.
바람직한 구현예에서, R 6 은 -H, -F, -Cl, -CN 또는 -CH3; 바람직하게는 -H, -F, -CN 또는 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서 R 7 은 -H, -F, -Cl, -CN, 또는 -C1-C6-알킬을 나타낸다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서 R 7 은 -H를 나타내지 않는다.
바람직한 구현예에서, 특히 Q가 -NR 3 R 4 를 나타낼 때, R 7 은 -H, -F, -Cl, -CN 또는 CH3; 바람직하게는 -H, -F, -Cl 또는 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, 특히 Q가 -OR 2 를 나타낼 때, R 7 은 -H 또는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다:
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서 R 8 은 -H, -F, -Cl, -CN, 또는 -C1-C6-알킬을 나타낸다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서 R 8 은 -H를 나타내지 않는다.
바람직한 구현예에서, R 8 은 -H, -F, -Cl, -CN 또는 CH3; 바람직하게는 -F로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서
(i) R 6 , R 7 및 R 8 은 각각 -H를 나타내거나;
(ii) R 6 , R 7 및 R 8 중 2 개는 -H를 나타내고 R 6 , R 7 및 R 8 중 다른 하나는 -F, -Cl, -CN, 또는 -CH3을 나타내거나;
(iii) R 6 , R 7 및 R 8 중 하나는 -H를 나타내고 R 6 , R 7 및 R 8 중 다른 하나는 서로 독립적으로 -F, -Cl, -CN, 또는 -CH3을 나타낸다.
특히 바람직한 구현예에서, 화합물은 일반식 (I)에 따르며, 여기서
- R 1 은 -CH3을 나타내고/내거나;
- R 6 , R 7 및 R 8 은 각각 -H를 나타내고/내거나;
- T는 -O-를 나타내고/내거나;
- U는 -CH2-를 나타내고/내거나;
- V는 티아졸릴, 피리딜, 또는 피라졸릴을 나타내며; 여기서 상기 티아졸릴, 피리딜, 및 피라졸릴은 각각 서로 독립적으로 -CH3; -F; -CH2CHF2; 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 이치환될 수 있고/있거나;
- Q는 NR 3 R 4 를 나타내고/내거나;
- R 3 은 H를 나타내고/내거나;
- R 4 는
를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 벤조푸란 유도체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
cpd 001 5-(푸란-3-일메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산
cpd 002 2-메틸-5-(옥사졸-5-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
cpd 003 2-메틸-5-(피롤리딘-3-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
cpd 004 2-메틸-5-(피리딘-4-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
cpd 005 2-메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
cpd 006 2-메틸-5-(피리딘-3-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
cpd 007 2-메틸-5-(피리다진-3-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
cpd 008 2-메틸-5-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
cpd 009 2-메틸-5-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
cpd 010 2-메틸-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
cpd 011 2-메틸-5-(티오펜-3-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
cpd 012 2-메틸-5-(티오펜-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
cpd 013 2-메틸-5-(티아졸-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
cpd 014 2-메틸-5-(티아졸-5-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
cpd 015 2-메틸-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
cpd 016 5-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산
cpd 017 5-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산
cpd 018 2-메틸-5-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
cpd 019 5-((1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산
cpd 020 (S)-2-메틸-5-(옥사졸-5-일메톡시)-N-(피롤리딘-3-일)벤조푸란-3-카르복사미드
cpd 021 (S)-2-메틸-5-(피리딘-4-일메톡시)-N-(피롤리딘-3-일)벤조푸란-3-카르복사미드
cpd 022 (S)-2-메틸-5-(피리딘-3-일메톡시)-N-(피롤리딘-3-일)벤조푸란-3-카르복사미드
cpd 023 (S)-2-메틸-5-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-N-(피롤리딘-3-일)벤조푸란-3-카르복사미드
cpd 024 (S)-2-메틸-N-(피롤리딘-3-일)-5-(티아졸-5-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
cpd 025 (S)-2-메틸-N-(피롤리딘-3-일)-5-(티아졸-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
cpd 026 2-메틸-N-(2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
cpd 027 2-메틸-N-(2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(피리딘-3-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
cpd 028 (S)-2-메틸-5-((5-메틸피리딘-3-일)메톡시)-N-(피롤리딘-3-일)벤조푸란-3-카르복사미드
cpd 029 (S)-2-메틸-5-((6-메틸피리딘-2-일)메톡시)-N-(피롤리딘-3-일)벤조푸란-3-카르복사미드
cpd 030 2-메틸-N-(2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(피리다진-3-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
cpd 031 2-메틸-N-(2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(피라진-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
cpd 032 2-메틸-N-(2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(피리미딘-5-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
cpd 033 2-메틸-5-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤조푸란-3-카르복사미드
cpd 034 2-메틸-5-((4-메틸피리딘-3-일)메톡시)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤조푸란-3-카르복사미드
cpd 035 2-메틸-N-(2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(티오펜-3-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
cpd 036 2-메틸-N-(2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(티아졸-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
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cpd 156 2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)벤조푸란-3-카르복사미드
cpd 157 N-(4,4-디플루오로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
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cpd 163 N-(5,5-디플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
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cpd 166 2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조푸란-3-카르복사미드
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cpd 168 2-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드
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cpd 180 N-(1-(2-하이드록시에틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드
cpd 181 (4-아미노-1H-피라졸-1-일)(2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메탄온
cpd 182 6-플루오로-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)-메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
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cpd 184 7-클로로-N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드
cpd 185 N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,6-디메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드
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Cpd 285 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 286 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 287 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((4-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 288 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 289 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((5-메틸이속사졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 290 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((5-메틸티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 291 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 292 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-(옥세탄-3-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 293 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-(피리다진-3-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 294 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-(피리미딘-4-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 295 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-5-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 296 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-5-((2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 297 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-5-((2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 298 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-5-((2,4-디메틸티아졸-5-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 299 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-5-((2,5-디메틸티아졸-4-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 300 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-5-((2-아미노피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 301 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-5-((3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 302 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-5-((4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 303 (S)-N-(1-아미노-3-메톡시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 304 (S)-N-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 305 (S)-N-(3-하이드록시-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 306 (S)-N-(3-하이드록시-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 307 (S)-N-(3-하이드록시-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 308 2-(디플루오로메틸)-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 309 2-(디플루오로메틸)-N-(3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일)-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 310 2-(디플루오로메틸)-N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 311 2-(디플루오로메틸)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-((2-하이드록시피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 312 2-(디플루오로메틸)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 313 2-사이클로프로필-N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 314 2-사이클로프로필-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 315 2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)-N-(1-(옥사졸-2-일)에틸)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 316 2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)-N-(1,1,1-트리플루오로-3-하이드록시프로판-2-일)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 317 2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)-N-(5-옥소-1,4-옥사제판-6-일)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 318 2-메틸-N-(1-(메틸카르바모일)사이클로부틸)-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 319 2-메틸-N-(1-(메틸카르바모일)사이클로부틸)-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 320 2-메틸-N-(1-(메틸카르바모일)사이클로부틸)-5-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 321 2-메틸-N-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 322 2-메틸-N-(2-(메틸술폰아미도)에틸)-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 323 2-메틸-N-(2-(메틸술포닐)에틸)-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 324 2-메틸-N-(3-(메틸카르바모일)옥세탄-3-일)-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 325 3-(((3-((4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바모일)-2-메틸벤조푸란-5-일)옥시)메틸)피콜린아미드
Cpd 326 4-플루오로-N-(1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 327 4-플루오로-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 328 4-플루오로-N-(3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 329 4-플루오로-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-((2-하이드록시피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 330 4-플루오로-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 331 5-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-일)메톡시)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 332 5-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-N-(3-(하이드록시메틸)-2-옥소피페리딘-3-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 333 5-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-N-(3-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 334 5-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 335 5-((2-(아제티딘-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-N-(1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 336 5-((2-(아제티딘-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 337 5-((2-(아제티딘-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 338 5-((2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메톡시)-N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 339 5-((2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메톡시)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 340 5-((2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-N-(1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 341 5-((2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-N-(3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 342 5-((2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 343 5-((2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 344 5-((2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)메톡시)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 345 5-((2,4-디메틸티아졸-5-일)메톡시)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 346 5-((2-아미노피리딘-3-일)메톡시)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 347 5-((2-시아노피리딘-3-일)메톡시)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 348 5-((2-에톡시피리딘-3-일)메톡시)-N-(1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 349 5-((2-하이드록시피리딘-3-일)메톡시)-N-(시스-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 350 5-((2-하이드록시피리딘-3-일)메톡시)-N-(트랜스-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 351 5-((3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 352 5-((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 355 5-((4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-N-(3-(하이드록시메틸)-2-옥소피페리딘-3-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 356 5-((4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-N-(3-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 357 5-((4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 358 5-((5-(2-하이드록시에톡시)피리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 359 5-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 360 6-플루오로-N-(1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 361 6-플루오로-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 362 6-플루오로-N-(3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 363 6-플루오로-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-((2-하이드록시피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 364 6-플루오로-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 365 7-플루오로-N-(1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 366 7-플루오로-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 367 7-플루오로-N-(3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 368 7-플루오로-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-((2-하이드록시피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 369 7-플루오로-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 370 N-((1-시아노사이클로프로필)메틸)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 371 N-((1-시아노사이클로프로필)메틸)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 372 N-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 373 N-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 374 N-((1H-피라졸-3-일)메틸)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 375 N-((2S,3R)-1-아미노-3-하이드록시-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸-5-((2-메틸옥사졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 376 N-((2S,3R)-1-아미노-3-하이드록시-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸-5-((2-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 377 N-((2S,3R)-1-아미노-3-하이드록시-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 378 N-((2S,3R)-1-아미노-3-하이드록시-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 379 N-((2S,3R)-1-아미노-3-하이드록시-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 380 N-((2S,3R)-1-아미노-3-하이드록시-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸-5-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 381 N-((2S,3R)-1-아미노-3-하이드록시-1-옥소부탄-2-일)-5-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 382 N-((2S,3R)-1-아미노-3-하이드록시-1-옥소부탄-2-일)-5-((2,4-디메틸티아졸-5-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 383 N-((2S,3R)-1-아미노-3-하이드록시-1-옥소부탄-2-일)-5-((4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 384 N-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 385 N-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 386 N-(시스-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 387 N-(시스-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-2-메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 388 N-(트랜스-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 389 N-(트랜스-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-2-메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 390 N-((3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 391 N-((3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
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Cpd 741 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-5-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 742 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-(디플루오로메틸)-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 743 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-(디플루오로메틸)-5-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 744 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-(디플루오로메틸)-5-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 745 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-(디플루오로메틸)-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 746 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-(디플루오로메틸)-5-((2-메틸옥사졸-5-일) 메톡시) 벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 747 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-사이클로프로필-5-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 748 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-사이클로프로필-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 749 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-사이클로프로필-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 750 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-사이클로프로필-5-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
Cpd 751 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-사이클로프로필-5-((2-메틸옥사졸-5-일) 메톡시) 벤조푸란-3-카르복사미드
및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체는 바람직하게는 통각수용기성 통증, 염증성 통증, 및 신경병성 통증으로부터 선택된 통증의 치료에 사용하기 위한 것이다. 보다 바람직하게는, 통증은 수술후 통증이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 형태, 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 다형체에 관한 것이며:
바람직하게는 여기서
(a-1) Q는 -OR 2 를 나타내고; R 1 은 -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3을 나타내고/내거나;
(a-2) Q는 -OR 2 를 나타내고; R 5 및 R 5 ' 중 적어도 하나는 -H를 나타내지 않고/않거나;
(a-3) Q는 -OR 2 를 나타내고; R 6 은 -H를 나타내지 않고/않거나;
(a-3) Q는 -OR 2 를 나타내고; R 8 은 -H를 나타내지 않거나;
(b-1) Q는 -NR 3 R 4 를 나타내며; 단, 하기 화합물 및 그들의 염은 제외되고/되거나:
;
(b-2) Q는 -NR 3 R 4 를 나타내고; R 1 은 -CH2F, -CHF2, -CF3, 또는 -사이클로프로필을 나타내고/내거나;
(b-3) Q는 -NR 3 R 4 를 나타내고; R 1 은 -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3을 나타내고/내거나;
(b-4) Q는 -NR 3 R 4 를 나타내고; R 5 및 R 5 ' 중 적어도 하나는 -H를 나타내지 않고/않거나;
(b-5) Q는 -NR 3 R 4 를 나타내고; R 3 은 -H를 나타낸다.
본 발명의 (a-1), (a-2), (a-3), (b-1), (b-2), (b-3), 및 (b-4)에 따른 벤조푸란 유도체의 바람직한 구현예에서 T는 -O-를 나타내고 U는 -CR 5 R 5 '-을 나타낸다(즉, 벤조푸란 유도체는 화학식 (II)의 것이다).
바람직한 치환기를 포함하는 Q, T, U, V, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 5 ', R 6 , R 7 , 및 R 8 의 모든 정의, 바람직한 구현예 및 바람직한 의미는 또한 (a-1), (a-2), (a-3), (b-1), (b-2), (b-3), 및 (b-4)를 포함하나 이에 제한되지 않는 본 발명에 따른 벤조푸란 유도체에 유사하게 적용되며, 통증의 치료에서의 사용을 반드시 제한하지는 않는다. 따라서, 본 발명의 이러한 측면은 벤조푸란 유도체 그 자체, 벤조푸란 유도체를 포함하는 조성물, 벤조푸란 유도체를 포함하는 약제, 및 통증 및/또는 염증성 과민증과 같은 TRPM3 매개 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하고/하거나; 통증 및/또는 염증성 과민증에 대응하기 위한 벤도푸란 유도체에 관한 것이다. 바람직하게는, 통증은 통각수용기성 통증, 염증성 통증, 및 신경병성 통증으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 통증은 수술후 통증이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 벤조푸란 유도체는 상기 언급된 바와 같은 cpd 001 내지 cpd 207 및 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제에 관한 것이다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 구현예" 또는 "구현예"에 대한 언급은 구현예와 관련하여 기재된 특정 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 구현예에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 위치에서 "하나의 구현예에서" 또는 "구현예에서"라는 문구의 출현은 반드시 모두 동일한 구현예를 언급하는 것은 아니지만, 그럴 수 있다. 또한, 특정 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 구현예에서, 본 개시내용으로부터 당업자에게 자명한 바와 같이, 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다. 또한, 본 발명의 측면에 대해 기재된 구현예는 본 발명의 또 다른 측면에 대해 사용될 수 있고 조합될 수 있다. 부정관사 또는 정관사가 예를 들어, 단수 명사를 언급할 때 사용되는 경우, 이것은 달리 특별하게 언급하지 않는 한 해당 명사의 복수형을 포함한다.
유사하게, 본 발명의 예시적인 구현예의 설명에서, 본 발명의 다양한 특징이 때때로 개시내용을 간소화하고 본 발명의 다양한 측면 중 하나 이상의 이해를 돕기 위해 단일 구현예, 도면, 또는 이의 설명과 함께 그룹화된다는 것이 이해되어야 한다.
하기 정의 각각에서, 탄소 원자의 수는 일반적으로 치환기 또는 링커에 최적으로 존재하는 탄소 원자의 최대 수를 나타내며; 본 출원에 달리 표시되는 경우, 탄소 원자의 수는 해당 특정 치환기 또는 링커에 대한 탄소 원자의 임의적인 최대 수를 나타내는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "이탈기" 또는 "LG"는 염기성 또는 산성 조건에서 친핵체에 의해 대체되거나 절단되거나 가수분해되기 쉬운 화학 기를 의미한다. 특정 구현예에서, 이탈기는 할로겐 원자(예를 들어, Cl, Br, I) 또는 술포네이트(예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트)로부터 선택된다.
용어 "보호기"는 작용기의 특성 또는 화합물의 특성을 전체로서 차폐하거나 변경하는 화합물의 모이어티를 지칭한다. 보호기의 화학적 하위구조는 광범위하게 달라진다. 보호기의 하나의 기능은 모 약물 물질의 합성에서 중간체로서 역할을 하는 것이다. 보호/탈보호를 위한 화학적 보호기 및 전략은 당업계에 잘 알려져 있다. "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene(John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991을 참조한다. 보호기는 종종 정렬되고 계획된 방식으로 화학 결합을 만들고 끊는 것과 같이, 원하는 화학 반응의 효율을 돕기 위해 특정 작용기의 반응성을 차폐하기 위해 활용된다. 화합물의 작용기 보호는 극성, 친유성(소수성), 및 통상의 분석 도구에 의해 측정될 수 있는 다른 특성과 같은 보호된 작용기의 반응성 외에 다른 물리적 특성을 변경한다. 화학적으로 보호된 중간체는 그 자체로 생물학적 활성 또는 비활성일 수 있다.
보호된 화합물은 또한 세포 막을 통한 통과 및 효소적 분해 또는 격리에 대한 내성과 같이 시험관내 또는 생체내에서 변경되고 일부 경우에 최적화된 특성을 나타낼 수 있다. 이 역할에서, 치료 효과가 의도된 보호된 화합물은 전구약물로 언급될 수 있다. 보호기의 또 다른 기능은 모 약물을 전구약물로 전환하는 것이며, 이에 의해 모 약물은 생체내에서 전구약물의 전환 시 방출된다. 활성 전구약물은 모 약물보다 더 효과적으로 흡수될 수 있기 때문에, 전구약물은 모 약물보다 생체내에서 더 큰 효능을 보유할 수 있다. 보호기는 화학 중간체의 경우 시험관내에서, 또는 전구약물의 경우 생체내에서 제거된다. 화학 중간체의 경우, 탈보호 후 생성된 생성물, 예를 들어, 알코올이 생리학적으로 허용되는 것은 특히 중요하지 않지만, 일반적으로 생성물이 약리학적으로 무해한 경우 더 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로원자(들)"는 4차화될 수 있는 질소; 산소; 및 술폭시드 및 술폰을 포함하는 황으로부터 선택된 원자를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "포화 또는 불포화된 알킬"은 포화된 알킬 뿐만 아니라 불포화된 알킬 예컨대 알케닐, 알키닐 등을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 불포화 부위가 없는 정상, 2차, 또는 3차, 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 예는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 2-프로필(iPr), 1-부틸, 2-메틸-1-프로필(i-Bu), 2-부틸(s-Bu), 2-디메틸-2-프로필(t-Bu), 1-펜틸(n-펜틸), 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 및 3,3-디메틸-2-부틸이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 적어도 하나(일반적으로 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 정상, 2차 또는 3차, 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 예는 에틸렌 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2), 및 5-헥세닐(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이중 결합은 시스(cis) 또는 트랜스(trans) 배열에 있을 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 적어도 하나(일반적으로 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 정상, 2차, 3차, 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 예는 에티닐(-C≡CH), 및 1-프로피닐(프로파르길, -CH2C≡CH)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "포화 또는 불포화된 알킬렌"은 포화된 알킬렌 뿐만 아니라 불포화된 알킬렌 예컨대 알케닐렌, 알키닐렌, 알케니닐렌 등을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌"은 모 알칸의 동일하거나 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2 개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화된, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌(-CH2-), 1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐렌"은 적어도 하나(일반적으로 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖고, 모 알켄의 동일하거나 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1가 라디칼 중심을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐렌"은 적어도 하나(일반적으로 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖고, 모 알킨의 동일하거나 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1가 라디칼 중심을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "포화 또는 불포화된 헤테로알킬"은 포화된 헤테로알킬 뿐만 아니라 불포화된 헤테로알킬 예컨대 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로알케니닐 등을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미하며 여기서 하나 이상의 탄소 원자(일반적으로 1, 2 또는 3 개)는 헤테로원자, 즉, 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체되며, 단, 상기 쇄는 2 개의 인접한 O 원자 또는 2 개의 인접한 S 원자를 함유하지 않을 수 있다. 이것은 상기 알킬의 하나 이상의 -CH3이 -NH2에 의해 대체될 수 있고/있거나 상기 알킬의 하나 이상의 -CH2-가 -NH-, -O- 또는 -S-에 의해 대체될 수 있다는 것을 의미한다. 상기 쇄의 S 원자는 1 또는 2 개의 산소 원자로 임의적으로 산화되어, 각각 술폭시드 및 술폰을 수득할 수 있다. 또한, 본 발명의 벤조푸란 유도체의 헤테로알킬 기는 임의의 탄소 또는 헤테로원자에 옥소 또는 티오 기를 함유하여 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 예시적인 헤테로알킬 기는 알코올, 알킬 에테르(예를 들어 -메톡시, -에톡시, -부톡시,...와 같음), 1차, 2차, 및 3차 알킬 아민, 아미드, 케톤, 에스테르, 알킬 술파이드, 및 알킬 술폰을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "헤테로알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알케닐을 의미하며 여기서 하나 이상의 탄소 원자(일반적으로 1, 2 또는 3 개)는 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체되며, 단, 상기 쇄는 2 개의 인접한 O 원자 또는 2 개의 인접한 S 원자를 함유하지 않을 수 있다. 따라서 용어 헤테로알케닐은 이민, -O-알케닐, -NH-알케닐, -N(알케닐)2, -N(알킬)(알케닐), 및 -S-알케닐을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알키닐을 의미하며 여기서 하나 이상의 탄소 원자(일반적으로 1, 2 또는 3 개)는 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체되며, 단, 상기 쇄는 2 개의 인접한 O 원자 또는 2 개의 인접한 S 원자를 함유하지 않을 수 있다. 따라서 용어 헤테로알키닐은 -시아노, -O-알키닐, -NH-알키닐, -N(알키닐)2, -N(알킬)(알키닐), -N(알케닐)(알키닐), 및 -S-알키닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "포화 또는 불포화된 헤테로알킬렌"은 포화된 헤테로알킬렌 뿐만 아니라 불포화된 헤테로알킬렌 예컨대 헤테로알케닐렌, 헤테로알키닐렌, 헤테로알케닐닐렌 등을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 의미하며 여기서 하나 이상의 탄소 원자(일반적으로 1, 2 또는 3 개)는 헤테로원자, 즉, 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체되며, 단, 상기 쇄는 2 개의 인접한 O 원자 또는 2 개의 인접한 S 원자를 함유하지 않을 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알케닐렌"은 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌을 의미하며 여기서 하나 이상의 탄소 원자(일반적으로 1, 2 또는 3 개)는 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체되며, 단, 상기 쇄는 2 개의 인접한 O 원자 또는 2 개의 인접한 S 원자를 함유하지 않을 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알키닐렌"은 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌을 의미하며 여기서 하나 이상의 탄소 원자(일반적으로 1, 2 또는 3 개)는 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체되며, 단, 상기 쇄는 2 개의 인접한 O 원자 또는 2 개의 인접한 S 원자를 함유하지 않을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "포화 또는 불포화된 사이클로알킬"은 포화된 사이클로알킬 뿐만 아니라 불포화된 사이클로알킬 예컨대 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 등을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같고 달리 언급되지 않는 한 용어 "사이클로알킬"은 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 노르보닐, 펜칠, 데칼리닐, 아다만틸과 같은 포화된 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알케닐"은 적어도 하나(일반적으로 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 비방향족 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예는 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이중 결합은 시스 또는 트랜스 배열에 있을 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알키닐"은 적어도 하나(일반적으로 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중을 갖는 비방향족 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예는 사이클로헵트-1-인이다. 사이클로알킬 고리와 헤테로사이클로알킬 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리에 관계없이 헤테로사이클로알킬로 간주된다. 사이클로알킬 고리와 아릴 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리에 관계없이 아릴로 간주된다. 사이클로알킬 고리와 헤테로아릴 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리에 관계없이 헤테로아릴로 간주된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬"은 포화된 헤테로사이클로알킬 뿐만 아니라 고리 원으로서 적어도 하나의 헤테로원자, 즉, N, O, 또는 S를 포함하는 불포화된 비방향족 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같고 달리 언급되지 않는 한 용어 "헤테로사이클로알킬"은 "사이클로알킬"을 의미하며 여기서 하나 이상의 탄소 원자(일반적으로 1, 2 또는 3 개)는 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체되며, 단, 상기 쇄는 2 개의 인접한 O 원자 또는 2 개의 인접한 S 원자를 함유하지 않을 수 있다. 본원에 사용된 바와 같고 달리 언급되지 않는 한 용어 "헤테로사이클로알케닐"은 "사이클로알케닐"을 의미하며 여기서 하나 이상의 탄소 원자(일반적으로 1, 2 또는 3 개)는 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체되며, 단, 상기 쇄는 2 개의 인접한 O 원자 또는 2 개의 인접한 S 원자를 함유하지 않을 수 있다. 본원에 사용된 바와 같고 달리 언급되지 않는 한 용어 "헤테로사이클로알키닐"은 "사이클로알키닐"을 의미하며 여기서 하나 이상의 탄소 원자(일반적으로 1, 2 또는 3 개)는 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체되며, 단, 상기 쇄는 2 개의 인접한 O 원자 또는 2 개의 인접한 S 원자를 함유하지 않을 수 있다. 포화 및 불포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 아제판, 1,4-옥사제판, 아제탄, 아제티딘, 아지리딘, 아조칸, 디아제판, 디옥산, 디옥솔란, 디티안, 디티올란, 이미다졸리딘, 이소티아졸리딘, 이속살리딘, 모르폴린, 옥사졸리딘, 옥세판, 옥세탄, 옥시란, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 티아졸리딘, 티에탄, 티이란, 티올란, 티오모르폴린, 인돌린, 디하이드로벤조푸란, 디하이드로벤조티오펜, 1,1-디옥소티아사이클로헥산, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 7-아자스피로[3.5]노난, 8-아자비사이클로-[3.2.1]옥탄, 9-아자비사이클로[3.3.1]노난, 헥사하이드로-1H-피롤리진, 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 및 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 의미에서 추가의 헤테로사이클로알킬은 Paquette, Leo A. "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"(W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7, 및 9 장; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950 내지 현재), 특히 13, 14, 16, 19, 및 28 권; Katritzky, Alan R., Rees, C.W. and Scriven, E. "Comprehensive Heterocyclic Chemistry"(Pergamon Press, 1996); 및 J. Am. Chem. Soc.(1960) 82:5566에 기재되어 있다. 헤테로사이클로알킬이 고리 원으로서 질소를 함유하지 않는 경우, 이는 전형적으로 탄소를 통해 결합된다. 헤테로사이클로알킬이 고리 원으로서 질소를 함유하는 경우, 이는 질소 또는 탄소를 통해 결합될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 고리와 사이클로알킬 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리에 관계없이 헤테로사이클로알킬로 간주된다. 헤테로사이클로알킬 고리와 아릴 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리에 관계없이 헤테로사이클로알킬로 간주된다. 헤테로사이클로알킬 고리와 헤테로아릴 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리에 관계없이 헤테로아릴로 간주된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소를 의미한다. 전형적인 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐 등으로부터 유도된 라디칼과 함께 융합된 1 개의 고리, 또는 2 또는 3 개의 고리를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 아릴 고리와 사이클로알킬 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리에 관계없이 아릴로 간주된다. 아릴 고리와 헤테로사이클로알킬 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리에 관계없이 헤테로사이클로알킬로 간주된다. 따라서, 인돌린, 디하이드로벤조푸란, 디하이드로벤조티오펜 등은 본 발명에 따른 헤테로사이클로알킬로 간주된다. 아릴 고리와 헤테로아릴 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리에 관계없이 헤테로아릴로 간주된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로원자, 즉, N, O, 또는 S를 방향족 고리 시스템의 고리 원으로서 포함하는 방향족 고리 시스템을 의미한다. 헤테로아릴의 예는 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤조아졸, 벤조디옥솔, 벤조푸란, 벤조티아디아졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 카르바졸, 신놀린, 디벤조푸란, 푸란, 푸라잔, 이미다졸, 이미다조피리딘, 인다졸, 인돌, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 옥신돌, 프탈라진, 퓨린, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아진, 트리아졸, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
추가의 예로서, 탄소 결합된 헤테로사이클릭 고리는 위치 2, 3, 4, 5, 또는 6의 피리딘, 위치 3, 4, 5, 또는 6의 피리다진, 위치 2, 4, 5, 또는 6의 피리미딘, 위치 2, 3, 5, 또는 6의 피라진, 위치 2, 3, 4, 또는 5의 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤, 위치 2, 4, 또는 5의 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸, 위치 3, 4, 또는 5의 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸, 위치 2 또는 3의 아지리딘, 위치 2, 3, 또는 4의 아제티딘, 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8의 퀴놀린 또는 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8의 이소퀴놀린에 결합된다.
바람직한 탄소 결합된 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 포함한다. 예로서, 질소 결합된 헤테로사이클릭 고리는 위치 1의 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸, 위치 2의 이소인돌, 또는 이소인돌린, 위치 4의 모르폴린, 및 위치 9의 카르바졸, 또는 β-카르볼린에 결합된다. 바람직한 질소 결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 및 1-피페리디닐을 포함한다. 본 발명의 의미에서 추가의 헤테로아릴은 Paquette, Leo A. "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"(W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7, 및 9 장; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950 내지 현재), 특히 13, 14, 16, 19, 및 28 권; Katritzky, Alan R., Rees, C.W. and Scriven, E. "Comprehensive Heterocyclic Chemistry"(Pergamon Press, 1996); and J. Am. Chem. Soc.(1960) 82:5566에 기재되어 있다.
치환기와 관련하여 본원에 사용된 바와 같고 달리 언급되지 않는 한, 용어 "단일치환된" "이치환된", "삼치환된", "다치환된" 등은 본원에 정의된 구조를 의미하며, 여기서 각각의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환되며, 이는 상기 모이어티의 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 치환기로 대체된다는 것을 의미한다. 예를 들어, -F로 다치환될 수 있는 -C1-6--알킬은 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, CF2CF3 등을 포함한다. 마찬가지로, -F 및 -Cl로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 다치환될 수 있는 -C1-6--알킬은 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, CF2CF3, -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2CCl3, CCl2CCl3, -CHClF, -CClF2, -CCl2CF3, -CF2CCl3, -CClFCCl2F 등을 포함한다. 본 발명의 화합물의 하나 초과의 위치에서 발견되는 임의의 치환기 명칭은 독립적으로 선택되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 언급되지 않는 한, 용어 "용매화물"은 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 니트릴 등과 같으나 이에 제한되지 않는 적합한 무기 용매(예를 들어, 수화물) 또는 유기 용매와 함께 본 발명의 유도체에 의해 형성될 수 있는 임의의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이이었던 인간을 포함한 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되고 있는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미하며, 이는 치료 중인 질환 또는 장애의 증상 완화 또는 부분적 완화를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 명시된 성분을 치료적 유효량으로 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 성분을 명시된 양으로 조합하여 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "길항제" 또는 "억제제"는 상황에 따라, 경쟁적 길항제, 비경쟁적 길항제, 탈감작화 작용제, 및 부분 작용제를 포함한 TRPM3 이온 채널의 기능적 길항작용을 생성할 수 있는 화합물을 지칭한다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "TRPM3-조절된"은 TRPM3 이온 채널에 의해 매개되고 있는 상태를 포함한, TRPM3 이온 채널의 조절에 의해 영향을 받고 있는 상태를 지칭하는 데 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "TRPM3 매개 장애"는 TRPM3의 길항제의 사용이 증상을 예방, 치료, (부분적으로) 완화 또는 개선하고 통증 및 염증성 과민 상태로 이루어진 장애 또는 질환을 지칭한다. 국제통증학회(International Association for the Study of Pain)에 따르고 본 발명의 목적을 위해, 통증은 실제 또는 잠재적 조직 손상과 연관되거나, 이러한 손상 측면에서 기재된 불쾌한 감각 및 감정적 경험이다. 바람직하게는, TRPM3 매개 장애는 바람직하게는 통각수용기성 통증, 염증성 통증, 및 신경병성 통증으로부터 선택되는 통증이다. 보다 바람직하게는, 통증은 수술후 통증이다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "염증성 과민증"은 부종, 홍반, 이상 고열 및 통증을 포함한 염증의 하나 이상의 특징, 및/또는 열적, 기계적 및/또는 화학적 자극을 포함한 하나 또는 하나 초과 유형의 자극에 대한 과장된 생리학적 또는 병리생리학적 반응을 특징으로 하는 상태를 지칭하는 데 사용된다.
본 발명의 벤조푸란 유도체는 TRPM3의 길항제인 것으로 나타났으며 따라서 본 발명과 같은 화합물, 약제로서 사용하기 위한, 보다 구체적으로 치료적 유효량의 본 발명의 벤조푸란 유도체로 대상체에서 TRPM3 매개 장애의 예방 또는 치료에 약제로서 사용하기 위한 화합물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 벤조푸란 유도체는 요법을 위해 투여될 유일한 약리학적 활성 화합물이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 벤조푸란 유도체는 TRPM3 매개 장애의 치료 또는 예방을 위해 다른 치료제와 조합하여 이용될 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 하기를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다:
- 본원의 화학식 및 구현예의 하나 이상의 화합물, 및
- 동시에, 별개로 또는 순차적 사용을 위한 조합된 제제 형태의 생물학적 활성제로서 TRPM3 매개 장애의 예방 또는 치료에 사용되는 하나 이상의 추가 치료제 또는 예방제.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 조합된 제제는 제제의 계획된 용도 및 예상된 효과에 따라 광범위한 함량 범위에 걸쳐 본 발명의 벤조푸란 유도체를 함유할 수 있다. 일반적으로, 조합된 제제 중 본 발명의 벤조푸란 유도체의 함량은 0.1 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 1 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 95 중량% 범위 이내이다.
여러 활성 성분이 조합하여 사용될 때, 이들이 치료될 포유동물에서 반드시 동시에 직접적으로 공동 치료 효과를 가져오지 않는다는 점을 고려하여, 상응하는 조성물은 또한 별개이지만 인접한 저장소 또는 구획에 2 개의 성분을 함유하는 의료용 키트 또는 패키지 형태일 수 있다. 따라서, 후자의 맥락에서, 각 활성 성분은 다른 성분과 상이한 투여 경로에 적합한 방식으로 제형화될 수 있으며, 예를 들어, 이들 중 하나는 경구 또는 비경구 제형 형태일 수 있는 반면 다른 하나는 정맥내 주사를 위한 앰플 또는 에어로졸 형태이다.
당업자는 또한 본 발명의 벤조푸란 유도체가 특히 환경의 pH에 따라 많은 상이한 양성자화 상태로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본원에 제공된 구조식은 여러 가능한 양성자화 상태 중 단지 하나의 화합물을 도시하지만, 이들 구조가 단지 예시적이고, 본 발명이 임의의 특정 양성자화 상태로 제한되지 않으며, 화합물의 임의의 및 모든 양성자화된 형태가 본 발명의 범위 내에 속하도록 의도되는 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본원의 화학식의 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성 무독성 염 형태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 임의적으로 특히 예를 들어, Na+, Li+, K+, Ca2+ 및 Mg2+를 함유하는 약제학적으로 허용되는 무독성 염을 포함한다. 이러한 염은 알칼리 및 알칼리 토 금속 이온 또는 암모늄 및 4차 아미노 이온과 같은 적절한 양이온과 산 음이온 모이어티, 전형적으로 카르복실산의 조합에 의해 유도된 염을 포함할 수 있다. 본 발명의 벤조푸란 유도체는 다중 양전하 또는 음전하를 가질 수 있다. 본 발명의 벤조푸란 유도체의 순전하는 양성 또는 음성일 수 있다. 임의의 회합된 반대 이온은 전형적으로 화합물이 수득되는 합성 및/또는 단리 방법에 의해 좌우된다. 전형적인 반대 이온은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 리튬, 할라이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트 등, 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 임의의 회합된 반대 이온의 정체성은 본 발명의 중요한 특징이 아니며, 본 발명은 임의의 유형의 반대 이온과 회합된 화합물을 포함한다는 것이 이해될 것이다. 더욱이, 화합물은 다양한 상이한 형태로 존재할 수 있으므로, 본 발명은 반대 이온과 회합하는 화합물의 형태(예를 들어, 건조 염)뿐만 아니라, 반대 이온과 회합하지 않는 형태(예를 들어, 수용액 또는 유기 용액)도 포함하는 것으로 의도된다. 금속 염은 전형적으로 금속 수산화물을 본 발명의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 이 방식으로 제조되는 금속 염의 예는 Li+, Na+, 및 K+를 함유하는 염이다. 용해도가 낮은 금속 염은 적합한 금속 화합물의 부가에 의해 용해도가 높은 염의 용액으로부터 침전될 수 있다. 또한, 염은 염기성 중심, 전형적으로 아민, 또는 산성 기에 대한 특정 유기 및 무기 산의 산 부가로부터 형성될 수 있다. 이러한 적절한 산의 예는 예를 들면, 무기 산 예컨대 하이드로할로겐산, 예를 들어 염산 또는 브롬화주소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기 산 예컨대, 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 사이클로헥산술팜산, 살리실산(즉 2-하이드록시벤조산), p-아미노살리실산 등을 포함한다. 더욱이, 이 용어는 또한 본원의 화학식의 화합물 뿐만 아니라 그들의 염이 형성할 수 있는 용매화물, 예컨대 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등을 포함한다. 마지막으로, 본원의 조성물은 이온화되지 않은 본 발명의 벤조푸란 유도체, 뿐만 아니라 쌍성 이온성 형태, 및 수화물에서와 같이 화학량론적 양이 물과의 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한 본 발명의 범위 내에 하나 이상의 아미노산, 특히 단백질 구성요소로서 발견되는 자연 발생 아미노산을 갖는 모 화합물의 염이 포함된다. 아미노산은 전형적으로 염기성 또는 산성 기, 예를 들어, 리신, 아르기닌 또는 글루탐산, 또는 중성 기 예컨대 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 이소류신, 또는 류신을 갖는 측쇄를 보유하는 것이다.
본 발명의 벤조푸란 유도체는 또한 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 벤조푸란 유도체의 생리학적으로 허용되는 염의 예는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨), 알칼리 토류(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX4+(여기서 X는 -C1-6-알킬임)로부터 유도된 염을 포함한다. 수소 원자 또는 아미노 기의 생리학적으로 허용되는 염은 아세트산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토비온산 및 숙신산과 같은 유기 카르복실산; 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산; 및 염산, 황산, 인산 및 술팜산과 같은 무기 산의 염을 포함한다. 하이드록시 기를 함유하는 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 Na+ 및 NX4+(여기서 X는 전형적으로 -H 또는 -C1-4-알킬 기로부터 독립적으로 선택됨)와 같은 적합한 양이온과 조합하여 상기 화합물의 음이온을 포함한다. 그러나, 생리학적으로 허용되지 않는 산 또는 염기의 염은 또한 예를 들어, 생리학적으로 허용되는 화합물의 제조 및 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되든 아니든 모든 염은 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 언급되지 않는 한, 용어 "거울상이성질체"는 적어도 80%(즉, 적어도 90%의 하나의 거울상이성질체 및 최대 10%의 다른 거울상이성질체), 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 98%의 광학 순도 또는 거울상이성질체 과잉(당업계의 표준 방법에 의해 결정됨)을 갖는 본 발명의 벤조푸란 유도체의 각각의 개별적인 광학적 활성 형태를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "이성질체"는 본원의 화학식의 화합물이 보유할 수 있는 호변이성질체 및 입체화학적 형태를 포함하지만, 위치 이성질체는 포함하지 않는 모든 가능한 이성질체 형태를 의미한다. 전형적으로, 본원에 나타낸 구조는 단지 하나의 호변이성질체 또는 공명 형태의 화합물을 예시하지만, 상응하는 대안적 배열 또한 고려된다. 달리 언급되지 않는 한, 화합물의 화학 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 나타내며, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성질체 및 거울상이성질체(본원의 화합식의 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 가질 수 있기 때문), 뿐만 아니라 화학적으로 순수하거나 풍부한 화합물을 함유한다. 보다 특히, 입체이성질체 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있고, 다중 결합은 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다.
상기 화합물의 순수한 이성질체 형태는 동일한 기본 분자 구조의 다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태가 실질적으로 없는 이성질체로서 정의된다. 특히, 용어 "입체이성질체적으로 순수한" 또는 "키랄적으로 순수한"은 적어도 약 80%(즉, 적어도 90%의 하나의 이성질체 및 최대 10%의 다른 가능한 이성질체), 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 94%, 가장 바람직하게는 적어도 97%의 입체이성질체 과잉을 갖는 화합물에 관한 것이다. 용어 "거울상이성질체적으로 순수한" 및 "부분입체이성질체적으로 순수한"은 해당 혼합물의 거울상이성질체 과잉, 부분입체이성질체 과잉을 각각 고려하여 유사한 방식으로 이해되어야 한다.
입체이성질체의 분리는 당업계에 알려진 표준 방법에 의해 달성된다. 본 발명의 벤조푸란 유도체의 하나의 거울상이성질체는 광학적 활성 분해제를 사용한 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법에 의해 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없이 분리될 수 있다("Stereochemistry of Carbon Compounds,"(1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302). 혼합물에서 이성질체의 분리는 (1) 키랄 화합물로의 이온성 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정화 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약으로의 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리, 및 순수한 거울상이성질체로 전환, 또는 (3) 거울상이성질체가 키랄 조건 하에 직접 분리될 수 있는 것을 포함한 임의의 적합한 방법에 의해 달성될 수 있다. 방법 (1) 하에, 부분입체이성질체 염은 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, a-메틸-b-페닐에틸아민(암페타민) 등과 같은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기와 카르복실산 및 술폰산과 같은 산성 작용기를 보유하는 비대칭 화합물의 반응에 의해 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염은 분별 결정화 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리하도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해, 캄포르술폰산, 타르타르산, 만델산, 또는 락트산과 같은 키랄 카르복실산 또는 술폰산의 부가는 부분입체이성질체 염의 형성을 초래할 수 있다. 대안적으로, 방법 (2)에 의해, 분해될 기질은 키랄 화합물의 하나의 거울상이성질체와 반응하여 부분입체이성질체 쌍을 형성할 수 있다(Eliel, E. and Wilen, S.(1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322). 부분입체이성질체 화합물은 비대칭 화합물을 멘틸 유도체와 같은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화 시약과 반응시킨 후, 부분입체이성질체를 분리하고 가수분해하여 유리 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물을 수득함으로써 형성될 수 있다. 광학 순도를 결정하는 방법은 라세믹 혼합물의 멘틸 에스테르 또는 모셔(Mosher) 에스테르, a-메톡시-a-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트와 같은 키랄 에스테르를 제조하고(Jacob III.(1982) J. Org. Chem. 47:4165), 2 개의 아트로프이성질체 부분입체이성질체의 존재에 대해 NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 수반한다. 안정한 부분입체이성질체는 아트로프이성질체 타프닐-이소퀴놀린의 분리를 위한 방법에 따라 정상 및 역상 크로마토그래피에 의해 분리 및 단리될 수 있다(Hoye, T., WO 96/15111). 방법 (3) 하에, 2 개의 비대칭 거울상이성질체의 라세믹 혼합물은 키랄 고정상을 사용하여 크로마토그래피에 의해 분리된다. 적합한 키랄 고정상은 예를 들어, 다당류, 특히 셀룰로스 또는 아밀로스 유도체이다. 상업적으로 이용가능한 다당류 기반 키랄 고정상은 ChiralCel® CA, OA, OB5, OC5, OD, OF, OG, OJ 및 OK, 및 Chiralpak® AD, AS, OP(+) 및 OT(+)이다. 상기 다당류 키랄 고정상과 조합하여 사용하기에 적절한 용리액 또는 이동상은 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알코올로 변형된 헥산 등이다. ("Chiral Liquid Chromatography"(1989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase", J. of Chromatogr. 513:375-378).
용어 시스 및 트랜스는 화학 문헌(Chemical Abstracts) 명명법에 따라 본원에 사용되며 고리 모이어티 상의 치환기의 위치에 대한 언급을 포함한다. 본원에 기재된 화학식의 화합물의 절대 입체화학 배열은 예를 들어, X선 회절과 같은 잘 알려진 방법을 사용하면서 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
화합물이 용액 또는 슬러리로부터 결정화될 때, 이는 공간의 상이한 배열 격자로 결정화되어(이 특성은 "다형체 형성"이라 함) 상이한 결정질 형태를 갖는 결정을 형성할 수 있으며, 이들 각각은 "다형체"로 알려져 있다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "다형체"는 화학식 (I)의 화합물의 결정 형태를 지칭하며, 여기서 분자는 3차원 격자 부위에 편재된다. 화학식 (I)의 화합물의 상이한 다형체는 용해도 및 용해 속도, 참비중, 결정 형태, 축적 모드, 유동성 및/또는 고체 상태 안정성 등과 같은 하나 이상의 물리적 특성에서 서로 상이할 수 있다.
본 발명의 벤조푸란 유도체 및 그들의 생리학적으로 허용되는 염(이하에서 통틀어 활성 성분으로 언급됨)은 치료될 병태에 적절한 임의의 경로, 경구, 직장, 비강, 국소(안구, 협측 및 설하 포함), 질 및 비경구(피하, 근육내, 비강내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함)를 포함한 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있다.
특히 인간 및 다른 포유동물 또는 동물에서 TRPM3 매개 장애의 치료를 위한 화합물(들)의 제제의 치료적 유효량은 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같은 화합물의 TRPM3 이온 채널 억제량이고 1μg/ml 내지 100 mg/ml, 임의적으로 10 mg/ml의 혈장 수준을 보장하는 양에 상응한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물의 적합한 투여량은 대상체에서 TRPM3 매개 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용되어야 한다. 치료될 병리학적 병태 및 환자의 상태에 따라, 상기 유효량은 하루에 여러 하위 단위로 나눌 수 있거나 1 일 초과의 간격으로 투여될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 하나 이상의 벤조푸란 유도체, 보다 특히 본원에 기재된 화학식 (I) 및 다른 화학식 및 구현예 모두 및 보다 특히 이의 측면 또는 구현예를 포함하는 (약제학적) 조성물을 추가로 제공한다. 더욱이, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한, 보다 특히 통증의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 (약제학적) 조성물, 보다 특히 본원에 기재된 화학식 (I) 및 다른 화학식 및 구현예 모두 및 보다 특히 이의 측면 또는 구현예를 제공한다. TRPM3 매개 장애는 통증 및 염증성 과민 상태로부터 선택된다.
본 발명의 벤조푸란 유도체는 통상적인 담체 및 부형제로 제형화될 수 있으며, 이는 통상의 관행에 따라 선택될 것이다. 정제는 부형제, 활주제, 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제형은 멸균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외의 다른 투여에 의해 전달하는 것으로 의도된 경우, 일반적으로 등장성일 것이다. 제형은 임의적으로 "Handbook of Pharmaceutical Excipients"(1986)에 제시된 것과 같은 부형제를 함유한다.
후속적으로, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 활성 성분이 예를 들면 상기 조성물의 용해, 분산 또는 확산에 의해 치료될 부위에 적용 또는 보급하는 것을 용이하게 하고/하거나, 유효성을 손상시키지 않고 저장, 수송 또는 취급을 용이하게 하기 위해 제형화되는 임의의 물질 또는 기질을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체 또는 압축되어 액체를 형성하는 기체일 수 있으며, 즉, 본 발명의 조성물은 농축물, 에멀젼, 용액, 과립, 분진, 스프레이, 에어로졸, 현탁액, 연고, 크림, 정제, 펠릿 또는 분말로서 적합하게 사용될 수 있다.
상기 약제학적 조성물 및 그들의 제형에 사용하기에 적합한 약제학적 담체는 당업자에게 잘 알려져 있고, 본 발명 내에서 그들의 선택에 대한 특정한 제한은 없다. 이들은 또한 습윤제, 분산제, 점착제, 접착제, 유화제, 표면활성제, 용매, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장성 제제 등과 같은 첨가제를 포함할 수 있으며, 단, 동일한 것, 즉, 포유동물에 영구적인 손상을 생성하지 않는 담체 및 첨가제가 약제학적 관행과 일치한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 알려진 방식으로, 예를 들면 1-단계 또는 다단계 절차로 활성 성분을 균질하게 혼합, 코팅 및/또는 분쇄함으로써 제조될 수 있으며, 선택된 담체 물질 및, 적절한 경우, 표면활성제와 같은 다른 첨가제는 또한 예를 들면 일반적으로 약 1 내지 10 gm의 직경을 갖는 미소구체의 형태로 수득하려는 관점에서, 즉 활성 성분의 제어 또는 지속 방출을 위한 마이크로캡슐의 제조를 위해 미분화에 의해 제조될 수 있다.
벤조푸란 유도체를 단독으로 투여하는 것이 바람직하지만 이들을 약제학적 제형으로 제시하는 것이 바람직하다. 따라서, 수의학용 및 인간용 둘 다를 위한 본 발명의 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의적으로 다른 치료적 성분과 함께, 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 활성 성분을 포함한다. 담체(들)는 최적으로 제형의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용가능하"다. 제형은 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함) 투여에 적합한 것을 포함한다. 제형은 편리하게 단위 투여량으로 제시될 수 있고 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우 제품으로 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각이 활성 성분의 미리 결정된 양을 함유하는 캡슐, 샤쉐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼과 같은 별도의 단위로 제시될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약제 또는 페이스트로 제시될 수 있다.
정제는 임의적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는 임의적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면 활성제 또는 분산제와 함께 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 촉촉해진 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의적으로 코팅되거나 점수 매길 수 있고 그 안에 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 눈 또는 다른 외부 조직 예를 들어 입 및 피부의 감염을 위해, 제형은 임의적으로 예를 들어, 0.075 내지 20% w/w(0.6% w/w, 0.7% w/w 등과 같이 0.1% w/w 증분으로 0.1% 내지 20% 범위의 활성 성분(들) 포함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 도포된다. 연고로 제형화될 때, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 기제와 함께 크림으로 제형화될 수 있다. 바람직한 경우, 크림 기제의 수성상은 예를 들어, 적어도 30% w/w의 다가 알코올, 즉, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG400 포함) 및 이의 혼합물과 같은 2 개 이상의 하이드록실 기를 갖는 알코올을 포함할 수 있다. 국소 제형은 바람직하게는 피부 또는 다른 이환된 영역을 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 향상제의 예는 디메틸술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 유성상은 알려진 방식으로 알려진 성분으로부터 구성될 수 있다. 상은 단지 유화제(달리 배출촉진제로 알려짐)를 포함할 수 있지만, 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 또는 오일 둘 다의 혼합물을 포함한다. 임의적으로, 친수성 유화제는 안정화제로서 역할을 하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방을 둘 다 포함하는 것이 바람직하다. 종합하면, 안정화제(들)가 있거나 없는 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제형의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 구성한다.
제형에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 미용적 특성을 달성하는 것에 기반하는 데, 약제학적 에멀젼 제형에 사용될 가능성이 있는 대부분의 오일에서 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문이다. 따라서, 크림은 임의적으로 튜브 또는 다른 용기로부터 누출을 피하기 위해 기름기가 없고, 얼룩이 없고 세척가능한 적합한 농도의 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP로 알려진 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있으며, 마지막 3 개가 바람직한 에스테르이다. 이들은 필요한 특성에 따라 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 대안적으로, 높은 용융점 지질 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 광유가 사용될 수 있다.
눈에 국소 투여하기에 적합한 제형은 또한 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분용 수성 용매에 용해되거나 현탁되는 점안액을 포함한다. 활성 성분은 임의적으로 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10% 특히 약 1.5% w/w의 농도로 이러한 제형에 존재한다. 입에 국소 투여하기에 적합한 제형은 향미 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기제에 활성 성분을 포함하는 알약; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강청결제를 포함한다.
직장 투여용 제형은 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제를 갖는 좌제로서 제시될 수 있다. 담체가 고체인 비강 투여에 적합한 제형은 예를 들어 20 내지 500 미크론 범위의 입자 크기(30 미크론, 35 미크론 등과 같은 5 미크론의 증분으로 20 내지 500 미크론 범위의 입자 크기 포함)를 갖는 거친 분말을 포함하며, 이는 코담배를 흡입하는 방식, 즉 코 가까이에 있는 분말 용기에서 비강을 통해 빠르게 흡입함으로써 투여된다. 예를 들어 비강 스프레이 또는 점비액으로서 투여하기 위한 담체가 액체인 적합한 제형은 활성 성분의 수용액 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 투여에 적합한 제형은 편리한 방법에 따라 제조될 수 있고 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 이외에 당업계에 적절한 것으로 알려진 이러한 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형으로 제시될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 산화방지제, 완충제, 정균제 및 제형이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제시될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
바람직한 단위 투여량 제형은 활성 성분의 본원에 상기 언급된 바와 같은 일일 용량 또는 단위 일일 하위용량, 또는 이의 적절한 분율을 함유하는 것이다.
특히 상기 언급된 성분 외에도 본 발명의 제형은 해당 제형의 유형을 고려하여 당업계에 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본 발명의 벤조푸란 유도체는 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 벤조푸란 유도체를 함유하는 제어 방출 약제학적 제형("제어 방출 제형")을 제공하도록 사용될 수 있으며 여기서 활성 성분의 방출은 더 적은 투약 빈도를 허용하거나 주어진 본 발명의 화합물의 약동학적 또는 독성 프로필을 개선하도록 제어 및 조절될 수 있다. 제어 방출 제형은 경구 투여에 적합하며 여기서 본 발명의 하나 이상의 벤조푸란 유도체를 포함하는 별개의 단위는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 본 발명의 벤조푸란 유도체의 다양한 전구체 또는 "전구약물" 형태에 관한 것이다. 본 발명의 벤조푸란 유도체는 그 자체로 유의하게 생물학적으로 활성이 아니지만, 동물, 포유동물 또는 인간에게 전달될 때 특히 위 또는 혈청에 존재하는 효소로 신체의 정상 기능에 의해 촉매화된 화학 반응을 겪은 화학 종의 형태로 제형화하는 것이 바람직할 수 있으며, 상기 화학 반응은 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 방출하는 효과를 갖는다. 따라서, 용어 "전구약물"은 생체내에서 활성 약제학적 성분으로 전환되는 이들 종과 관련된다.
본 발명의 벤조푸란 유도체의 전구약물은 제형화기에 적합한 임의의 형태를 가질 수 있으며, 예를 들어, 에스테르는 비제한적인 통상의 전구약물 형태이다. 그러나, 이 경우, 전구약물은 반드시 표적 위치에 존재하는 효소의 작용에 의해 공유 결합이 절단된 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, C-C 공유 결합은 상기 표적 위치에서 하나 이상의 효소에 의해 선택적으로 절단될 수 있으며, 따라서, 용이하게 가수분해가능한 전구체 이외의 형태, 특히 에스테르, 아미드 등의 전구약물이 사용될 수 있다. 전구약물에서 활성 약제학적 성분의 대응물은 아미노산 또는 펩티드 구조, 알킬 쇄, 당 모이어티 및 당업계에 알려진 다른 것과 같은 상이한 구조를 가질 수 있다.
본 발명의 목적을 위해 용어 "치료적으로 적합한 전구약물"은 "단일이든 다중 생물학적 변환에 의해서든, 전구약물이 투여된 동물, 포유동물 또는 인간의 조직과 접촉하고, 과도한 독성, 자극, 또는 알레르기 반응 없이, 의도된 치료 결과를 달성할 때, 치료적 활성 형태로 생체내에서 변환되는 이러한 방식으로 변형된 화합물"로 본원에 정의된다.
보다 구체적으로 본원에 사용된 바와 같은 용어 "전구약물"은 화합물의 약리학적 활성 형태를 방출하기 위해 신체 내에서 자발적 또는 효소적 변환을 겪는, 본원에 기재된 구조식에 의해 나타낸 것과 같은 화합물의 비활성 또는 유의하게 덜 활성인 유도체에 관한 것이다. 포괄적인 검토를 위해, Rautio J. 등("Prodrugs: design and clinical applications" Nature Reviews Drug Discovery, 2008, doi: 10.1038/nrd2468)을 참조한다.
본 발명의 대표적인 벤조푸란 유도체는 아래에 기재되고 하기 반응식에 예시된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 반응식은 예시이므로, 본 발명은 반응식 및 실시예에 기재된 특이적 화학 반응 및 특이적 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 반응식에 사용되는 다양한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 당업자의 기술 내의 방법에 의해 제조될 수 있다. 변수는 본원에 정의된 바와 같고 당업자의 기술 내에 있다.
본 발명의 구현예는 이하의 조항 1 내지 51로 요약된다:
1. 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 형태, 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 다형체, 바람직하게는 통증의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I))의 화합물, 이의 입체이성질체 형태, 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 다형체:
여기서
R 1 은 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R W , -OR W , -OC(=O)R W , -NR W R X , -NR W C(=O)R X , -SR W , -S(=O)R W , -S(=O)2 R W , -C(=O)R W , -C(=O)OR W , 또는 -C(=O)NR W R X 를 나타내고;
Q는 -OR 2 또는 -NR 3 R 4 를 나타내고;
R 2 는 -R Y 를 나타내고;
R 3 은 -OH 또는 -R Y 를 나타내고;
R 4 는 -R Y 또는 -S(=O)2 R Y 를 나타내거나;
R 3 및 R 4 는 함께 포화 또는 불포화, 비치환 또는 단일치환 또는 다치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6, 7 또는 8 원 헤테로사이클을 형성하고;
T는 -O-를 나타내고 U는 -CR 5 R 5 '-을 나타내거나; T는 -CR 5 R 5 '-을 나타내고 U는 -O-를 나타내고;
R 5 및 R 5 '은 서로 독립적으로 -R Y 를 나타내고;
R 6 , R 7 및 R 8 은 서로 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -R W , -OR W , -OC(=O)R W , -NR W R X , -NR W C(=O)R X , -SR W , -S(=O)R W , -S(=O)2 R W , -C(=O)R W , -C(=O)OR W , 또는 -C(=O)NR W R X 를 나타내고;
V는 각각의 경우 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO, -NO2, =O, =S, -SF5, -R Y , -OR Y , -OC(=O)R Y , -NR Y R Z , -NR Y C(=O)R Z , -SR Y , -S(=O)R Y , -S(=O)2 R Y , -C(=O)R Y , -C(=O)OR Y , 또는 -C(=O)NR Y R Z 로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 포화 또는 불포화된 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 또는 5-14-원 헤테로아릴을 나타내며;
여기서
R W 및 R X 는 서로 독립적으로 각각의 경우 독립적으로 다음을 나타내고:
-H;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-헤테로알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨; 또는
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨;
R Y 및 R Z 는 서로 독립적으로 각각의 경우 독립적으로 다음을 나타내거나:
-H;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-헤테로알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨;
비치환, 단일치환 또는 다치환된, 6-14-원 아릴; 여기서 상기 6-14-원 아릴은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨; 또는
비치환, 단일치환 또는 다치환된, 5-14-원 헤테로아릴; 여기서 상기 5-14-원 헤테로아릴은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨;
또는 R Y 및 R Z 는 함께 포화 또는 불포화, 비치환 또는 단일치환 또는 다치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6, 7 또는 8 원 헤테로사이클을 형성하고;
여기서 "단일치환 또는 다치환된"은 각각의 경우 독립적으로 다음으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것을 의미한다: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-6-알킬, -CF3, -CF2H, -CFH2, -CF2Cl, -CFCl2, -C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-CF2H, -C1-6-알킬렌-CFH2, -C1-6-알킬렌-O-CF3, -C1-6-알킬렌-O-CF2H, -C1-6-알킬렌-O-CFH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-C(=O)-C1-6-알킬, -C(=O)OH, -C1-6-알킬렌-C(=O)-OH, -C(=O)-OC1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-C(=O)-OC1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)-NH2, -C1-6-알킬렌-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -C(=O)-NH(OH), -C1-6-알킬렌-C(=O)-NH(OH), -OH, -C1-6-알킬렌-OH, =O, -OCF3, -OCF2H, -OCFH2, -OCF2Cl, -OCFCl2, -O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬렌-NH2, -O-C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -O-C(=O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C(=O)-C1-6-알킬, -O-C(=O)-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C(=O)-O-C1-6-알킬, -O-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-O-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -O-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-O-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -O-S(=O)2-NH2, -C1-6-알킬렌-O-S(=O)2-NH2, -O-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-O-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -O-S(=O)2-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-O-S(=O)2-N(C1-6-알킬)2, -NH2, -NO, -NO2, -C1-6-알킬렌-NH2, -NH(C1-6-알킬), -N(3-14-원 사이클로알킬)(C1-6-알킬), -N(C1-6-알킬)-C1-6-알킬렌-OH, -N(H)-C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-NH(C1-6-알킬), -N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -NH-C(=O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH-C(=O)-C1-6-알킬, -NH-C(=O)-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH-C(=O)-O-C1-6-알킬, -NH-C(=O)-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-NH-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -NH-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -N(C1-6-알킬)-C(=O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C(=O)-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)-C(=O)-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C(=O)-O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)-C(=O)-NH2, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C(=O)-NH2, -N(C1-6-알킬)-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -N(C1-6-알킬)-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -NH-S(=O)2OH, -C1-6-알킬렌-NH-S(=O)2OH, -NH-S(=O)2-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH-S(=O)2-C1-6-알킬, -NH-S(=O)2-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH-S(=O)2-O-C1-6-알킬, -NH-S(=O)2-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-S(=O)2-NH2, -NH-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-NH-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -NH-S(=O)2N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH-S(=O)2N(C1-6-알킬)2, -N(C1-6-알킬)-S(=O)2-OH, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-S(=O)2-OH, -N(C1-6-알킬)-S(=O)2-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-S(=O)2-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)-S(=O)2-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-S(=O)2-O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)-S(=O)2-NH2, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-S(=O)2-NH2, -N(C1-6-알킬)-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -N(C1-6-알킬)-S(=O)2-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-S(=O)2-N(C1-6-알킬)2, -SH, =S, -SF5, -SCF3, -SCF2H, -SCFH2, -S-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-S-C1-6-알킬, -S(=O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-S(=O)-C1-6-알킬, -S(=O)2-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-S(=O)2-C1-6-알킬, -S(=O)2-OH, -C1-6-알킬렌-S(=O)2-OH, -S(=O)2-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-S(=O)2-O-C1-6-알킬, -S(=O)2-NH2, -C1-6-알킬렌-S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -S(=O)2-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-S(=O)2-N(C1-6-알킬)2, 3-14-원 사이클로알킬, -C1-6-알킬렌-(3-14-원 사이클로알킬), 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, -C1-6-알킬렌-(3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬), -페닐, -C1-6-알킬렌-페닐, 5 내지 14-원 헤테로아릴, -C1-6-알킬렌-(5 내지 14-원 헤테로아릴), -O-(3-14-원 사이클로알킬), -O-(3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬), -O-페닐, -O-(5 내지 14-원 헤테로아릴), -C(=O)-(3-14-원 사이클로알킬), -C(=O)-(3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬), -C(=O)-페닐, -C(=O)-(5 내지 14-원 헤테로아릴), -S(=O)2-(3-14-원 사이클로알킬), -S(=O)2-(3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬), -S(=O)2-페닐, -S(=O)2-(5 내지 14-원 헤테로아릴).
2. 조항 1에 있어서, 상기 T가 -O-를 나타내고 U가 -CR 5 R 5 '-을 나타내는 것인, 화합물.
3. 조항 1에 있어서, 상기 T가 -CR 5 R 5 '-을 나타내고 U가 -O-를 나타내는 것인, 화합물.
4. 조항 1 내지 3 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 Q가 -NR 3 R 4 를 나타내는 것인, 화합물.
5. 조항 1 내지 3 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 Q가 -OR 2 를 나타내는 것인, 화합물.
6. 조항 1 내지 5 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 V가 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO, -NO2, =O, =S, -SF5, -R Y , -OR Y , -OC(=O)R Y , -NR Y R Z , -NR Y C(=O)R Z , -SR Y , -S(=O)R Y , -S(=O)2 R Y , -C(=O)R Y , -C(=O)OR Y , 또는 -C(=O)NR Y R Z 로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴을 나타내는 것인, 화합물.
7. 조항 6에 있어서, 상기 5-14-원 헤테로아릴이 벤조푸란이 아닌 것인, 화합물.
8. 조항 6 또는 7에 있어서, 상기 5-14-원 헤테로아릴이 각각의 경우 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO, -NO2, =O, =S, -SF5, -R Y , -OR Y , -OC(=O)R Y , -NR Y R Z , -NR Y C(=O)R Z , -SR Y , -S(=O)R Y , -S(=O)2 R Y , -C(=O)R Y , -C(=O)OR Y , 또는 -C(=O)NR Y R Z 로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤조아졸, 벤조디옥솔, 벤조푸란, 벤조티아디아졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 카르바졸, 신놀린, 디벤조푸란, 푸란, 푸라잔, 이미다졸, 이미다조피리딘, 인다졸, 인돌, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 옥신돌, 프탈라진, 퓨린, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아진, 트리아졸, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘으로부터 선택되는 것인, 화합물.
9. 조항 6 내지 8 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 5-14-원 헤테로아릴이 각각의 경우 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO, -NO2, =O, =S, -SF5, -R Y , -OR Y , -OC(=O)R Y , -NR Y R Z , -NR Y C(=O)R Z , -SR Y , -S(=O)R Y , -S(=O)2 R Y , -C(=O)R Y , -C(=O)OR Y , 또는 -C(=O)NR Y R Z 로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 트리아졸, 피리딘, 이소퀴놀린, 벤조티아졸, 피리다진, 피리미딘, 이미다조피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
10. 조항 6 내지 9 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 5-14-원 헤테로아릴이 각각의 경우 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO, -NO2, =O, =S, -SF5, -R Y , -OR Y , -OC(=O)R Y , -NR Y R Z , -NR Y C(=O)R Z , -SR Y , -S(=O)R Y , -S(=O)2 R Y , -C(=O)R Y , -C(=O)OR Y , 또는 -C(=O)NR Y R Z 로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 피라졸-5-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-4-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-5-일, 벤조[d]티아졸-2-일, 피리다진-3-일, 피리미딘-5-일, 및 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
11. 조항 1 내지 5 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 V가 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO, -NO2, =O, =S, -SF5, -R Y , -OR Y , -OC(=O)R Y , -NR Y R Z , -NR Y C(=O)R Z , -SR Y , -S(=O)R Y , -S(=O)2 R Y , -C(=O)R Y , -C(=O)OR Y , 또는 -C(=O)NR Y R Z 로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 포화 또는 불포화된 3-14-원 헤테로사이클로알킬을 나타내는 것인, 화합물.
12. 조항 11에 있어서, 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬이 각각의 경우 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO, -NO2, =O, =S, -SF5, -R Y , -OR Y , -OC(=O)R Y , -NR Y R Z , -NR Y C(=O)R Z , -SR Y , -S(=O)R Y , -S(=O)2 R Y , -C(=O)R Y , -C(=O)OR Y , 또는 -C(=O)NR Y R Z 로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 아제판, 1,4-옥사제판, 아제탄, 아제티딘, 아지리딘, 아조칸, 디아제판, 디옥산, 디옥솔란, 디티안, 디티올란, 이미다졸리딘, 이소티아졸리딘, 이속살리딘, 모르폴린, 옥사졸리딘, 옥세판, 옥세탄, 옥시란, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 티아졸리딘, 티에탄, 티이란, 티올란, 티오모르폴린, 인돌린, 디하이드로벤조푸란, 디하이드로벤조티오펜, 1,1-디옥소티아사이클로헥산, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 7-아자스피로[3.5]노난, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 9-아자비사이클로[3.3.1]노난, 헥사하이드로-1H-피롤리진, 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 및 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진으로부터 선택되는 것인, 화합물.
13. 조항 11 또는 12에 있어서, 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬이 각각의 경우 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO, -NO2, =O, =S, -SF5, -R Y , -OR Y , -OC(=O)R Y , -NR Y R Z , -NR Y C(=O)R Z , -SR Y , -S(=O)R Y , -S(=O)2 R Y , -C(=O)R Y , -C(=O)OR Y , 또는 -C(=O)NR Y R Z 로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 테트라하이드로피란 또는 피롤리딘인, 화합물.
14. 조항 11 내지 13 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬이 각각의 경우 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO, -NO2, =O, =S, -SF5, -R Y , -OR Y , -OC(=O)R Y , -NR Y R Z , -NR Y C(=O)R Z , -SR Y , -S(=O)R Y , -S(=O)2 R Y , -C(=O)R Y , -C(=O)OR Y , 또는 -C(=O)NR Y R Z 로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 테트라하이드로피란-4-일 또는 피롤리딘-3-일인, 화합물.
15. 조항 1 내지 14 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 V가 다음으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환되는 것인, 화합물:
-F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C(=O)OH, -NH2, -NO2, -OH, =O, -SF5;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C(=O)O-C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -NHC1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -N(C1-6-알킬)2;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -O-C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -S(=O)2-C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨; 또는
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨.
16. 조항 1 내지 15 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 V가 다음으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된 것인, 화합물:
-OH, -F, -Cl, -Br, -I, -SH, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -N(CH3)2, -사이클로프로필, 또는 -O-사이클로프로필; 바람직하게는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -SH, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, 또는 -N(CH3)2;
-F, -Cl, -Br, -I, -C1-6-알킬, C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐, -OH, =O, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, C(=O)CHF2, -C(=O)NH2, 및 -사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되며; 바람직하게는 -F, -Cl, -Br, -I, -C1-6-알킬, C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐, -OH, =O, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, C(=O)CHF2, 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 포화 또는 불포화된 -C1-6-알킬;
-F, -Cl, -Br, -I, -C1-6-알킬, C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐, -OH, =O, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, C(=O)CHF2, 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 포화 또는 불포화된 -C1-6-헤테로알킬;
-F, -Cl, -Br, -I, -C1-6-알킬, C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐, -OH, =O, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, C(=O)CHF2, 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -OC1-6-알킬;
-F, -Cl, -Br, -I, -C1-6-알킬, C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐, -OH, =O, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, C(=O)CHF2, 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -O(C=O)C1-6-알킬;
-F, -Cl, -Br, -I, -C1-6-알킬, C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐, -OH, =O, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, C(=O)CHF2, 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C(=O)OC1-6-알킬;
각각의 경우 -F, -Cl, -Br, -I, -C1-6-알킬, C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐, -OH, =O, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, C(=O)CHF2, 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로 이루어진 군으로부터 선택된 3-14-원 사이클로알킬;
각각의 경우 -F, -Cl, -Br, -I, -C1-6-알킬, C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐, -OH, =O, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, C(=O)CHF2, 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 아제판, 1,4-옥사제판, 아제탄, 아제티딘, 아지리딘, 아조칸, 디아제판, 디옥산, 디옥솔란, 디티안, 디티올란, 이미다졸리딘, 이소티아졸리딘, 이속살리딘, 모르폴린, 옥사졸리딘, 옥세판, 옥세탄, 옥시란, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 티아졸리딘, 티에탄, 티이란, 티올란, 티오모르폴린, 인돌린, 디하이드로벤조푸란, 디하이드로벤조티오펜, 1,1-디옥소티아사이클로헥산, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 7-아자스피로[3.5]노난, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 9-아자비사이클로[3.3.1]노난, 헥사하이드로-1H-피롤리진, 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 및 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진으로 이루어진 군으로부터 선택된 3-14-원 헤테로사이클로알킬.
17. 조항 1 내지 16 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 V가 -F, -Cl, -CN, -OH, =O, -C1-6-알킬, -CHF2, -CF3, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)-O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -OC1-6-알킬, -OCF3, -O-C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -S(=O)2-C1-6-알킬, -아제티딘, -C1-6-알킬렌-O-테트라하이드로피란, 또는 -C1-6-알킬로 치환된 -피페라진으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환되거나; 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 옥세타닐을 나타내는 것인, 화합물.
18. 조항 1 내지 17 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 V가
(i) 비치환되거나;
(ii) 단일치환되거나;
(iii) 이치환되거나;
(iv) 삼치환되거나;
(v) 사치환되는 것인, 화합물.
19. 조항 1 내지 18 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 1 이 다음을 나타내는 것인, 화합물:
-H, -F, -Cl, -Br, -I;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-6-알킬; 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -O-C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C(=O)C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C(=O)OC1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C(=O)NHC1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C(=O)N(C1-6-알킬)2;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -S(=O)C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -S(=O)2-C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-헤테로알킬; 또는
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨.
20. 조항 1 내지 19 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 1 이 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -CF3, -CF2H, -CFH2, -CF2Cl, -CFCl2, -C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-CF2H, -C1-6-알킬렌-CFH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)C1-6-알킬, -C(=O)OC1-6-알킬, -C(=O)NHC1-6-알킬, -C(=O)N(C1-6-알킬)2, -S(=O)-C1-6-알킬, -S(=O)2-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, 비치환된 -사이클로프로필, 비치환된 사이클로부틸, 비치환된 사이클로펜틸 또는 비치환된 사이클로헥실을 나타내는 것인, 화합물.
21. 조항 1 내지 20 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 1 이 -H, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -CH2F, -CHF2, -CF3, 비치환된 -사이클로펜틸, 또는 비치환된 -사이클로프로필을 나타내며; 바람직하게는 상기 R 1 이 -H, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -CH2F, -CHF2, -CF3, 또는 비치환된 -사이클로펜틸을 나타내는 것인, 화합물.
22. 조항 1 내지 21 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 1 이 -CH2F, -CHF2, -CH3, 또는 비치환된 -사이클로프로필을 나타내며; 바람직하게는 상기 R 1 이 -CH2F, -CHF2, 또는 -CH3을 나타내는 것인, 화합물.
23. 조항 1 내지 22 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 2 가 다음을 나타내는 것인, 화합물:
-H;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-헤테로알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨; 또는
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨.
24. 조항 1 내지 23 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 2 가 -H, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -CF3, -CF2H, -CFH2, -CF2Cl, -CFCl2, -C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-CF2H, -C1-6-알킬렌-CFH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, 또는 -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C1-6-알킬렌-CF3을 나타내는 것인, 화합물
25. 조항 1 내지 24 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 2 가 -H 또는 -C1-6-알킬을 나타내는 것인, 화합물.
26. 조항 1 내지 25 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 3 이 다음을 나타내는 것인, 화합물:
-H;
-OH;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬; 또는
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-헤테로알킬.
27. 조항 1 내지 26 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 3 이 -H, -OH, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -CF3, -CF2H, -CFH2, -CF2Cl, -CFCl2, -C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-CF2H, -C1-6-알킬렌-CFH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, 또는 -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C1-6-알킬렌-CF3을 나타내는 것인, 화합물
28. 조항 1 내지 27 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 3 이 -H, -OH, 또는 -OH로 비치환 또는 단일치환된, 포화된 -C1-6-알킬을 나타내는 것인, 화합물.
29. 조항 1 내지 28 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 4 가 다음을 나타내는 것인, 화합물:
-H;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -S(=O)C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -S(=O)2-C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-헤테로알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨;
비치환, 단일치환 또는 다치환된, 6-14-원 아릴; 여기서 상기 6-14-원 아릴은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨; 또는
비치환, 단일치환 또는 다치환된, 5-14-원 헤테로아릴; 여기서 상기 5-14-원 헤테로아릴은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨.
30. 조항 1 내지 29 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 4 가 다음을 나타내는 것인, 화합물:
-F, -Cl, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-CF3, -OH, =O, -OC1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC(=O)O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)C(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)-C1-6-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6-알킬), -C(=O)N(C1-6-알킬)2, -S(=O)2C1-6-알킬, -페닐, -C1-6-알킬렌-페닐, 포화 또는 불포화, 비치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 및 비치환된 5-14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 포화 또는 불포화된 -S(=O)2C1-6-알킬;
-S(=O)2(3-14-원 사이클로알킬), 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 -F, -Cl, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-CF3, -OH, =O, -OC1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC(=O)O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)C(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)-C1-6-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6-알킬), -C(=O)N(C1-6-알킬)2, -S(=O)2C1-6-알킬, -페닐, -C1-6-알킬렌-페닐, 포화 또는 불포화, 비치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 및 비치환된 5-14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 포화 또는 불포화된, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸로 이루어진 군으로부터 선택됨;
-F, -Cl, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-CF3, -OH, =O, -OC1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC(=O)O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)C(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)-C1-6-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6-알킬), -C(=O)N(C1-6-알킬)2, -S(=O)2C1-6-알킬, -페닐, -C1-6-알킬렌-페닐, 포화 또는 불포화, 비치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 및 비치환된 5-14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 포화 또는 불포화된 -C1-6-알킬;
3-14-원 사이클로알킬 또는 -C1-6-알킬렌-(3-14-원 사이클로알킬), 여기서 -C1-6-알킬렌-은 -OH로 비치환 또는 단일치환되고, 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 -F, -Cl, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-CF3, -OH, =O, -OC1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC(=O)O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)C(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)-C1-6-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6-알킬), -C(=O)N(C1-6-알킬)2, -S(=O)2C1-6-알킬, -페닐, -C1-6-알킬렌-페닐, 포화 또는 불포화, 비치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 및 비치환된 5-14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 각각의 경우 포화 또는 불포화된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸로 이루어진 군으로부터 선택됨;
3-14-원 헤테로사이클로알킬 또는 -C1-6-알킬렌-(3-14-원 헤테로사이클로알킬), 여기서 -C1-6-알킬렌-은 -OH로 비치환 또는 단일치환되고, 여기서 각각의 경우 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 각각의 경우 -F, -Cl, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-CF3, -OH, =O, -OC1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC(=O)O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)C(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)-C1-6-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6-알킬), -C(=O)N(C1-6-알킬)2, -S(=O)2C1-6-알킬, -페닐, -C1-6-알킬렌-페닐, 포화 또는 불포화, 비치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 및 비치환된 5-14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 아제판, 1,4-옥사제판, 아제탄, 아제티딘, 아지리딘, 아조칸, 디아제판, 디옥산, 디옥솔란, 디티안, 디티올란, 이미다졸리딘, 이소티아졸리딘, 이속살리딘, 모르폴린, 옥사졸리딘, 옥세판, 옥세탄, 옥시란, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 티아졸리딘, 티에탄, 티이란, 티올란, 티오모르폴린, 인돌린, 디하이드로벤조푸란, 디하이드로벤조티오펜, 1,1-디옥소티아사이클로헥산, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 7-아자스피로[3.5]노난, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 9-아자비사이클로[3.3.1]노난, 헥사하이드로-1H-피롤리진, 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 및 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진으로 이루어진 군으로부터 선택됨;
-F, -Cl, -CN, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-CF3, -OH, =O, -OC1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC(=O)O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)C(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)-C1-6-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6-알킬), -C(=O)N(C1-6-알킬)2, -S(=O)2C1-6-알킬, -페닐, -C1-6-알킬렌-페닐, 포화 또는 불포화, 비치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 및 비치환된 5-14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -페닐;
5-14-원 헤테로아릴 또는 -C1-6-알킬렌-(5-14-원 헤테로아릴), 여기서 -C1-6-알킬렌-은 -OH로 비치환 또는 단일치환되고, 여기서 각각의 경우 상기 5-14-원 헤테로아릴은 각각의 경우 -F, -Cl, -CN, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-CF3, -OH, =O, -OC1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC(=O)O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)C(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)-C1-6-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6-알킬), -C(=O)N(C1-6-알킬)2, -S(=O)2C1-6-알킬, -페닐, -C1-6-알킬렌-페닐, 포화 또는 불포화, 비치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 및 비치환된 5-14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤조아졸, 벤조디옥솔, 벤조푸란, 벤조티아디아졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 카르바졸, 신놀린, 디벤조푸란, 푸란, 푸라잔, 이미다졸, 이미다조피리딘, 인다졸, 인돌, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 옥신돌, 프탈라진, 퓨린, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아진, 트리아졸, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
31. 조항 1 내지 30 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 4 가 다음을 나타내는 것인, 화합물:
-H;
포화, -F로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -S(=O)2C1-6-알킬;
포화, 비치환된, -S(=O)2(3-14-원 사이클로알킬);
포화, -OH, -OC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬, 비치환된 -페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-6-알킬;
3-14-원 사이클로알킬 또는 -C1-6-알킬렌-(3-14-원 사이클로알킬), 여기서 -C1-6-알킬렌-은 -OH로 비치환 또는 단일치환되고, 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 포화, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -OH, -OC1-6-알킬, -NH2, -N(C1-6-알킬)2, -NHC(=O)O-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환됨;
3-14-원 헤테로사이클로알킬 또는 -C1-6-알킬렌-(3-14-원 헤테로사이클로알킬), 여기서 -C1-6-알킬렌-은 -OH로 비치환 또는 단일치환되고, 여기서 각각의 경우 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 각각의 경우 -F, -OH, =O, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -NH2, -N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -C(=O)-C1-6-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6-알킬), -S(=O)2C1-6-알킬, 옥세타닐, 피리미디닐, -C1-6-알킬렌-페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 아제탄, 1,4-옥사제판, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 디아제판, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 옥세탄, 모르폴린, 피페라진, 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 9-아자비사이클로[3.3.1]노난, 퀴누클리딘, 헥사하이드로-1H-피롤리진, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 7-아자스피로[3.5]노난, 1,1-디옥소티아사이클로헥산으로부터 선택됨;
비치환된 -페닐;
5-14-원 헤테로아릴 또는 -C1-6-알킬렌-(5-14-원 헤테로아릴), 여기서 -C1-6-알킬렌-은 -OH로 비치환 또는 단일치환되고, 여기서 각각의 경우 상기 5-14-원 헤테로아릴은 각각의 경우 -C1-6-알킬, -OH로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 이치환된, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 티아졸, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
32. 조항 1 내지 31 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 3 및 R 4 가 함께 포화 또는 불포화, 비치환 또는 단일치환 또는 다치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하는 것인, 화합물.
33. 조항 1 내지 32 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 3 및 R 4 가 함께 각각의 경우 -C1-6-알킬, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)NH-C1-6-알킬, -C(=O)N(C1-6-알킬)2, -C(=O)O-C1-6-알킬, -NHC(=O)O-C1-6-알킬, 비치환된 -피리딜, 및 -C1-6-알킬로 비치환 또는 단일치환된 1,2,4-옥사디아졸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하는 것인, 화합물.
34. 조항 1 내지 33 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 3 및 R 4 가 함께 다음을 형성하는 것인, 화합물:
-N(CH3)2로 비치환 또는 단일치환된, 피롤리딘 고리;
-C1-6-알킬, -NH2, -N(CH3)2, -C(=O)NH-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬, -NHC(=O)O-C1-6-알킬, 및 -C1-6-알킬로 비치환 또는 단일치환된 1,2,4-옥사디아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 비치환 또는 단일치환된, 피페리딘 고리;
비치환된 모르폴린 고리; 또는
-C1-6-알킬 및 비치환된 -피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 비치환 또는 N-치환된, 피페라진 고리.
35. 조항 1 내지 34 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 5 및 R 5 '이 서로 독립적으로 다음을 나타내는 것인, 화합물:
-H;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-헤테로알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨.
36. 조항 1 내지 35 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 5 및 R 5 '이 서로 독립적으로 -H, -C1-C6-알킬, 또는 -C1-C6-알킬렌-N(C1-C6-알킬)2를 나타내는 것인, 화합물.
37. 조항 1 내지 36 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 5 및 R 5 ' 중 적어도 하나가 -H를 나타내지 않는 것인, 화합물.
38. 조항 1 내지 37 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 6 , R 7 및 R 8 이 서로 독립적으로 다음을 나타내는 것인, 화합물:
-H;
-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -SF5, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -NH2;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -O-C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -NHC1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -N(C1-6-알킬)2;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C(=O)OC1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -OC(=O)C1-6-알킬;
포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-6-헤테로알킬.
39. 조항 1 내지 38 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 6 , R 7 및 R 8 이 서로 독립적으로 다음을 나타내는 것인, 화합물:
-H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -SF5, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -NH2,
-C1-6-알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F,
-O-C1-6-알킬, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F,
-OH, =O, -F, -Cl, -Br, -I, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, 및 -C(=O)NH2로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 비치환 또는 치환된 -NHC1-6-알킬;
-OH, =O, -F, -Cl, -Br, -I, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, 및 -C(=O)NH2로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 비치환 또는 치환된 -N(C1-6-알킬)2;
-OH, =O, -F, -Cl, -Br, -I, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, 및 -C(=O)NH2로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 비치환 또는 치환된 -C(=O)OC1-6-알킬;
-OH, =O, -F, -Cl, -Br, -I, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, 및 -C(=O)NH2로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 비치환 또는 치환된 -OC(=O)C1-6-알킬; 또는
-OH, =O, -F, -Cl, -Br, -I, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, 및 -C(=O)NH2로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 비치환 또는 치환된 -C1-6-헤테로알킬.
40. 조항 1 내지 39 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 6 이 -H, -F, -Cl, -CN, 또는 -C1-C6-알킬을 나타내는 것인, 화합물.
41. 조항 1 내지 40 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 6 이 -H를 나타내지 않는 것인, 화합물.
42. 조항 1 내지 41 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 7 이 -H, -F, -Cl, -CN, 또는 -C1-C6-알킬을 나타내는 것인, 화합물.
43. 조항 1 내지 42 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 7 이 -H를 나타내지 않는 것인, 화합물.
44. 조항 1 내지 43 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 8 이 -H, -F, -Cl, -CN, 또는 -C1-C6-알킬을 나타내는 것인, 화합물.
45. 조항 1 내지 44 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R 8 이 -H를 나타내지 않는 것인, 화합물.
46. 조항 1 내지 45 중 어느 한 조항에 있어서,
(i) R 6 , R 7 및 R 8 이 각각 -H를 나타내거나;
(ii) R 6 , R 7 및 R 8 중 2 개가 -H를 나타내고 R 6 , R 7 및 R 8 중 다른 하나가 -F, -Cl, -CN, 또는 -CH3을 나타내거나;
(iii) R 6 , R 7 및 R 8 중 하나가 -H를 나타내고 R 6 , R 7 및 R 8 중 다른 하나가 서로 독립적으로 -F, -Cl, -CN, 또는 -CH3을 나타내는 것인, 화합물.
47. 조항 1 내지 46 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 언급된 바와 같은 cpd 001 내지 cpd 207 및 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
48. 조항 1 내지 47 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 통증이 통각수용기성 통증, 염증성 통증, 및 신경병성 통증으로부터 선택되는 것인, 화합물.
49. 조항 1 내지 48 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 통증이 수술후 통증인, 화합물.
50. 조항 1 내지 49 중 어느 한 조항에 있어서,
(a) Q는 -OR 2 를 나타내고;
(a-1) R 1 은 -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3을 나타내고/내거나;
(a-2) R 5 및 R 5 ' 중 적어도 하나는 -H를 나타내지 않고/않거나;
(a-3) R 6 은 -H를 나타내지 않고/않거나;
(a-4) R 8 은 -H를 나타내지 않거나;
(b) Q는 -NR 3 R 4 를 나타내고;
(b-1) 단, 하기 화합물 및 그들의 염은 제외되고/되거나:
;
(b-2) R 1 은 -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3, -CN, -프로필, 또는 -사이클로프로필을 나타내고/내거나;
(b-3) R 5 및 R 5 ' 중 적어도 하나는 -H를 나타내지 않고/않거나;
(b-4) R 3 은 -H를 나타내는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 형태, 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 다형체.
51. 조항 1 내지 50 중 어느 한 조항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며 결코 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 기재된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있고 하기 반응식에 예시된다. 반응식은 예시이므로, 본 발명은 반응식 및 실시예에 기재된 특이적 화학 반응 및 특이적 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 반응식에 사용되는 다양한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 당업자의 기술 내의 방법에 의해 제조될 수 있다. 변수는 본원에 정의된 바와 같고 당업자의 기술 내에 있다.
본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에 사용되는 약어는 다음과 같다: ACN - 아세토니트릴, AcOH - 아세트산, ADDP - 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리디드, aq. - 수성, AIBN - 아조비스이소부티로니트릴, CAN - 세릭 암모늄 니트레이트, COMU - (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄, 헥사플루오로포스페이트, DABCO - 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄, DAST - 디에틸아미노술푸르 트리플루오라이드, DBU - 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운테크-7-엔, DCC - N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드, DCM - 디클로로메탄, DEAD - 디에틸 아조디카르복실레이트, DIA - 부분입체이성질체, DIAD - 디이소프로필 아조디카르복실레이트, DEA - 디에틸아민, DIPEA - 디이소프로필-에틸 아민, DME - 1,2-디메톡시에탄, DMF - N,N-디메틸포름아미드, DMSO - 디메틸술폭시드, DTBAD - tert-부틸아조디카르복실레이트, EDCI 또는 EDC - 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, En - 거울상이성질체, Et2O - 디에틸 에테르, EtOH - 에탄올, EtOAc - 에틸 아세테이트, Eq. - 당량, FA - 포름산, FCC - 플래시 컬럼 크로마토그래피, h - 시간, HATU - O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, HPLC - 고성능 액체 크로마토그래피, IPA - 이소프로필 알코올, LAH - 리튬알루미늄하이드리드, LG - 이탈기, MeOH - 메탄올, MgSO4 - 마그네슘 술페이트, min. - 분, Na2SO4 - 나트륨 술페이트, NBS - N-브로모숙신이미드, NMP - 1-메틸-2-피롤리딘온, Pd(PPh3)4 - 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), Pd2(dba)3 - 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, Pet ether - 석유 에테르, PPh3 - 트리페닐포스핀, PS-DIEA - 폴리스티렌 상에 지지된 디이소프르프로필-에틸 아민, PS-PPh3 - 폴리스티렌 상에 지지된 트리페닐포스핀, PyBop - 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, PTSA - p-톨루엔술폰산, RF: 경계의 비율, RM - 반응 혼합물, RP - 역상, RT - 실온, sat. - 포화된, SEM - [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 아세탈, SFC - 초임계 유체 크로마토그래피, SPE - 고체 상 추출, TBDMS - Tert-부틸디메틸실릴 에테르, TBAF - 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물, TBAI - 테트라부틸암모늄 요오다이드, TEA - 트리에틸아민, THF - 테트라하이드로푸란, TFA - 트리플루오로아세트산, TLC - 박층 크로마토그래피, TPP - 트리페닐 포스핀, IPA - 이소프로필 알코올, TMS - 트리메틸 실릴, T3P - 프로필포스폰산 무수물,
일반식 (A)에 따른 구조 및 본원에 기재된 모든 다른 화학식 및 이의 구현예를 갖는 관심 화합물은 일반적인 화학 반응식 1에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1: 모든 R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 발명의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 1의 파라-벤조퀴논을 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 극성 용매(예를 들어, DCM, MeOH, EtOH, 등) 중 루이스산(예를 들어, 티타늄(IV) 클로라이드, 아연(II) 클로라이드 등)의 존재 하에 화학식 2의 케토에스테르(상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 알려진 절차에 의해 합성됨)와 축합하여 화학식 4의 중간체를 제공할 수 있으며, 여기서 R2는 에스테르 보호기(예를 들어, 메틸, 에틸, t-Bu 등)이다. 보다 상세한 정보는 다음 참고문헌에서 찾을 수 있다(Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 4237-4244 및 FR 1319594). 대안적으로, 화학식 1의 파라-벤조퀴논을 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 극성 용매(예를 들어, DCM, MeOH, EtOH, 등) 중 양성자산(예를 들어, 트리플루오로아세트산, 파라-톨루엔술폰산, 등)의 존재 하에 화학식 3의 엔아민(상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 알려진 절차에 의해 합성됨)과 반응시켜 화학식 4의 중간체를 제공할 수 있다. 보다 상세한 정보는 다음 참고문헌에서 찾을 수 있다(J. Heterocyclic Chem. 2006, 43, 873). 그런 다음, 화학식 4의 중간체를 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 킬레이트화제(예를 들어, 18-크라운-6, 시스-안티-시스-디사이클로헥사노-18-크라운-6, 등)가 있거나 없이 극성 용매(예를 들어, 아세토니트릴, DMF, NMP, 등) 중 염기(예를 들어, DIPEA, DBU, 트리에틸아민, Cs2CO3, 등)의 존재 하에 화학식 5의 중간체(상업적으로 이용가능하거나 합성됨)를 사용한 친핵성 치환을 통해 화학식 7의 원하는 화합물로 전환할 수 있으며, 여기서 LG는 이탈기이다. 대안적으로, 화학식 4의 중간체를 또한 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 용매(예를 들어, THF, 톨루엔, 등) 중 아조디카르복실레이트 시약(예를 들어, DEAD, DIAD, ADDP, 등) 및 포스핀(예를 들어, 트리부틸포스핀, 트리페닐포스핀 등)의 존재 하에 화학식 6의 중간체(상업적으로 이용가능하거나 합성됨)와 반응시켜 화학식 7의 원하는 화합물을 제공할 수 있다. 그런 다음 에스테르 유도체 7을 표준 비누화 반응을 통해 화학식 8의 원하는 화합물로 전환할 수 있다. 화학식 10의 원하는 화합물은 극성 비양성자성 용매(예를 들어, DCM, DMF 등) 중 표준 펩티드 커플링 조건(예를 들어, DCC, EDCI, HATU, PyBop 등) 하에 화학식 9의 아민 유도체(상업적으로 이용가능하거나 당업자에게 알려져 있거나 하기 실시예에 제시된 바와 같은 절차에 의해 합성됨)와의 반응에 의해 화학식 8의 산 유도체로부터 수득할 수 있다. 대안적으로, 화학식 8의 카르복실산 유도체를 당업자에게 알려져 있거나 하기 실시예에 제시된 바와 같은 절차에 의해 산 클로라이드 유도체로 전환한 다음, 화학식 9의 아민과 반응시켜 당업자에게 알려져 있거나 하기 실시예에 제시된 바와 같은 절차에 의해 화학식 10의 원하는 화합물을 수득할 수 있다.
보다 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 반응식 2에 도시된 바와 같이 합성할 수 있다.
반응식 2: 모든 R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 발명의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
5-하이드록시-벤조푸란-3-카르복실산 유도체 11(상업적으로 이용가능하거나 당업자에게 알려져 있거나 하기 실시예에 제시된 바와 같은 절차에 의해 합성됨)을 극성 비양성자성 용매(예를 들어, DCM, DMF 등) 중 표준 펩티드 커플링 조건(예를 들어, DCC, EDCI, HATU, PyBop 등) 하에 화학식 9의 아민 유도체(상업적으로 이용가능하거나 당업자에게 알려져 있거나 하기 실시예에 제시된 바와 같은 절차에 의해 합성됨)와 반응시켜 화학식 12의 중간체를 제공할 수 있다. 대안적으로, 화학식 13의 화합물(반응식 1에 기재된 바와 같이 합성됨)을 용매(예를 들어, THF, EtOH, 등) 중 촉매(보다 바람직하게는 Pd 또는 Pt)를 사용하여 환원제(예를 들어, 수소 가스, 암모늄 포름에이트, 사이클로헥사디엔 등)와의 수소화 반응을 통해 화학식 12의 중간체로 전환할 수 있다. 그런 다음 화학식 12의 중간체를 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 킬레이트화제(예를 들어, 18-크라운-6, 시스-안티-시스-디사이클로헥사노-18-크라운-6, 등)가 있거나 없이 극성 용매(예를 들어, 아세토니트릴, DMF, NMP, 등) 중 염기(예를 들어, DIPEA, DBU, 트리에틸아민, Cs2CO3, 등)의 존재 하에 화학식 5의 중간체(상업적으로 이용가능하거나 합성됨)를 사용한 친핵성 치환을 통해 화학식 10의 원하는 화합물로 전환할 수 있으며, 여기서 LG는 이탈기이다. 대안적으로, 화학식 12의 화합물을 또한 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 용매(예를 들어, THF, 톨루엔, 등) 중 아조디카르복실레이트 시약(예를 들어, DEAD, ADDP, DIAD, tert-부틸아조디카르복실레이트, 등) 및 포스핀(예를 들어, 트리부틸포스핀, 트리페닐포스핀 등)의 존재 하에 화학식 6의 중간체(상업적으로 이용가능하거나 합성됨)와 반응시켜 화학식 10의 원하는 화합물을 제공할 수 있다.
보다 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 반응식 3에 도시된 바와 같이 합성할 수 있다.
반응식 3: 모든 R1, R2, R3, R4, R5, R7 및 R8은 본 발명의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 14의 치환된 파라-벤조퀴논 유도체를 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 극성 용매(예를 들어, DCM, MeOH, EtOH, 등) 중 루이스산(예를 들어, 티타늄(IV) 클로라이드, 아연(II) 클로라이드 등)의 존재 하에 화학식 2의 케토에스테르(상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 알려진 절차에 의해 합성됨)와 축합하여 화학식 15 및 16의 치환된 중간체의 혼합물을 제공할 수 있으며, 여기서 R2는 에스테르 보호기(예를 들어, 메틸, 에틸, t-Bu 등)이다. 보다 상세한 정보는 다음 참고문헌에서 찾을 수 있다(Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 4237-4244 및 FR 1319594). 그런 다음 화학식 15 및/또는 16의 중간체를 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 킬레이트화제(예를 들어, 18-크라운-6, 시스-안티-시스-디사이클로헥사노-18-크라운-6, 등)가 있거나 없이 극성 용매(예를 들어, 아세토니트릴, DMF, NMP, 등) 중 염기(예를 들어, DIPEA, DBU, 트리에틸아민, Cs2CO3, 등)의 존재 하에 화학식 5의 중간체(상업적으로 이용가능하거나 합성됨)를 사용한 친핵성 치환을 통해 화학식 17 및/또는 18의 원하는 화합물로 전환할 수 있으며, 여기서 LG는 이탈기이다. 대안적으로, 화학식 15 및/또는 16의 중간체를 또한 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 용매(예를 들어, THF, 톨루엔, 등) 중 아조디카르복실레이트 시약(예를 들어, DEAD, DIAD, ADDP, 등) 및 포스핀(예를 들어, 트리부틸포스핀, 트리페닐포스핀 등)의 존재 하에 화학식 6의 중간체(상업적으로 이용가능하거나 합성됨)와 반응시켜 화학식 17 및/또는 18의 원하는 화합물을 제공할 수 있다. 그런 다음 에스테르 유도체 17 및/또는 18을 표준 비누화 반응을 통해 화학식 19 및/또는 20의 원하는 카르복실산으로 전환할 수 있다. 화학식 21 및/또는 22의 원하는 화합물은 극성 비양성자성 용매(예를 들어, DCM, DMF 등) 중 표준 펩티드 커플링 조건(예를 들어, DCC, EDCI, HATU, PyBop 등) 하에 화학식 9의 아민 유도체(상업적으로 이용가능하거나 당업자에게 알려져 있거나 하기 실시예에 제시된 바와 같은 절차에 의해 합성됨)와의 반응에 의해 화학식 19 및/또는 20의 산 유도체로부터 수득할 수 있다. 화합물 21 및 22의 혼합물을 분리하여(예를 들어, 실리카 겔, HPLC, SFC 또는 분취용 CFC) 화학식 21 또는 22의 원하는 화합물을 제공할 수 있다.
보다 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 반응식 4에 도시된 바와 같이 합성할 수 있다.
반응식 4: 모든 R1, R2, R3, R4, R5, R7 및 R8은 본 발명의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 4의 중간체를 용매(예를 들어, 클로로포름, 물 등) 중 적합한 할로겐화제(예를 들어, 브롬, N-브로모숙신이미드 등)로 할로겐화하여 원하는 중간체 23을 제공할 수 있다. 화학식 26의 원하는 화합물은 CuCN과의 울만(Ullmann) 유형 반응 이어서 화학식 6의 중간체(상업적으로 이용가능하거나 합성됨)와의 미츠노부(Mitsunobu) 유형 반응에 의해 수득할 있다. 대안적으로, 화학식 26의 원하는 화합물은 화학식 6의 중간체(상업적으로 이용가능하거나 합성됨)와의 미츠노부 유형 반응 이어서 스즈키(Suzuki) 반응을 통해 수득할 수 있다. 그런 다음 에스테르 유도체 26을 표준 비누화 반응을 통해 화학식 27의 원하는 화합물로 전환할 수 있다. 화학식 28의 원하는 화합물은 극성 비양성자성 용매(예를 들어, DCM, DMF 등) 중 표준 펩티드 커플링 조건(예를 들어, DCC, EDCI, HATU, PyBop 등) 하에 화학식 9의 아민 유도체(상업적으로 이용가능하거나 당업자에게 알려져 있거나 하기 실시예에 제시된 바와 같은 절차에 의해 합성됨)와의 반응에 의해 화학식 27의 산 유도체로부터 수득할 수 있다.
보다 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 반응식 5에 도시된 바와 같이 합성할 수 있다.
반응식 5: 모든 R1, R2, R3 및 R4는 본 발명의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 4의 중간체를 용매(예를 들어, 클로로포름, 아세토니트릴 등) 중 적합한 할로겐화제(예를 들어, 셀렉트 플루오르(select fluor) 등)로 할로겐화하여 원하는 중간체 29 및 30을 제공할 수 있다. 화학식 29 및/또는 30의 중간체를 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 용매(예를 들어, THF, 톨루엔, 등) 중 아조디카르복실레이트 시약(예를 들어, DEAD, DIAD, ADDP, 등) 및 포스핀(예를 들어, 트리부틸포스핀, 트리페닐포스핀 등)의 존재 하에 화학식 6의 중간체(상업적으로 이용가능하거나 합성됨)와 반응시켜 화학식 31 및/또는 32의 원하는 화합물을 제공할 수 있다. 그런 다음 에스테르 유도체 31 및/또는 32를 표준 비누화 반응을 통해 화학식 33 및/또는 34의 상응하는 카르복실산으로 전환할 수 있다. 화학식 35 및/또는 36의 원하는 화합물은 극성 비양성자성 용매(예를 들어, DCM, DMF 등) 중 표준 펩티드 커플링 조건(예를 들어, DCC, EDCI, HATU, PyBop 등) 하에 화학식 9의 아민 유도체(상업적으로 이용가능하거나 당업자에게 알려져 있거나 하기 실시예에 제시된 바와 같은 절차에 의해 합성됨)와의 반응에 의해 화학식 33 및/또는 34의 산 유도체로부터 수득할 수 있다. 화합물 35 및 36의 혼합물을 분리하여(예를 들어, 실리카 겔, HPLC, SFC 또는 분취용 CFC) 화학식 35 또는 36의 원하는 화합물을 제공할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며 결코 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
파트 A는 화합물의 제조를 나타내는 반면 파트 B는 약리학적 실시예를 나타낸다.
파트 A
명시적으로 기재되지 않은 모든 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나(예를 들어 Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, FluoroChem, MatrixScientific, Maybridge, Merck, Sigma 등과 같은 공급처의 세부사항은 예를 들어 SciFinder® 데이터베이스에서 찾을 수 있음) 이의 합성은 이미 전문 문헌에 정확하게 기재되었거나(실험 지침은 예를 들어, Reaxys® 데이터베이스 또는 SciFinder® 데이터베이스 각각에서 찾을 수 있음) 당업자에게 알려진 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
반응은 필요에 따라 불활성 분위기(주로 아르곤 및 N2) 하에 수행하였다. 시약 당량의 수 및 이용되는 용매의 양 뿐만 아니라 반응 온도 및 시간은 유사한 방법에 의해 수행된 상이한 반응 사이에 약간 달라질 수 있다. 정밀검사 및 정제 방법은 각 화합물의 특징적 특성에 따라 채택하였고 유사한 방법에 대해 약간 달라질 수 있다. 제조되는 화합물의 수율을 최적화되지 않았다.
"당량"("eq." 또는 "eq" 또는 "equiv.") 표시는 몰 당량을 의미하고, "RT" 또는 "rt"는 실온 T(23 ± 7℃)를 의미하고, "M"은 mol/l 단위의 농도 표시이며, "sol."은 용액을 의미하고, "conc."는 농축된 것을 의미한다. 용매의 혼합 비율은 일반적으로 부피/부피 비율로 언급한다.
주요 분석 특성은 모든 예시적 화합물 및 선택된 중간체 생성물에 대해 1H-NMR 분광법 및/또는 질량 분광법(MS, [M+H]+ 및/또는 [M-H]-에 대한 m/z)에 의해 수행하였다. 예를 들어, 위치이성질체 및/또는 부분입체이성질체가 반응 동안 형성될 수 있는 특정 경우에, 예를 들어, 13C NMR 및 NOE(핵 오버하우저 효과) NMR 실험과 같은 추가 분석을 일부 경우에 수행하였다.
이용되는 분석 기기는 예를 들어, NMR 분석을 위한 BRUKER 400MHz 또는 BRUKER 500MHz 기계(Software Topspin)였으며, 대안적으로 BRUKER AVANCE 300MHz 및 400Mhz를 이용하였다. LC/MS 분석을 위해 예를 들어, Agilent 1290 infinity, Mass:6150 SQD(ESI/APCI) 또는 Agilent 1200 SERIES,Mass:6130 SQD(ESI/APCI)(Software Chemistation)를 이용하였다. 분석용 HPLC는 예를 들어, Waters(Software Empower), Agilent-1200-ELSD(Software Chemistation) 또는 Agilent-1260(Software OpenLAB)에서 측정하였다. 분석용 SFC는 예를 들어, PIC 용액(Software: SFC PICLAB ONLINE), WATERS-X5(Software MASSLYNX) 또는 WATERS-UPC2(Empower)에서 수행하였다.
분취용 HPLC는 예를 들어, Waters 2998(Software Empower) 또는 YMC(Software K-Prep)에서 수행하였다. 분취용 SFC는 예를 들어, Waters,SFC- 200(Software Chromscope 또는 Super chrome), Waters,SFC-80(Super chrome) 또는 PIC,PIC-175(Software S10-100)에서 수행하였다.
입체중심을 함유하는 예시 화합물의 구조는 알려진 경우 절대 입체화학으로 그리고 지정한다. 알려지지 않은 절대 입체화학의 경우, 화합물은 라세믹, 부분입체이성질체의 혼합물, 알려지지 않은 입체화학의 순수한 부분입체이성질체, 또는 알려지지 않은 입체화학의 순수한 거울상이성질체일 수 있다. Dia 1 및 Dia 2는 부분입체이성질체가 분리되었지만 입체화학이 알려지지 않은 것을 의미한다. En 1 및 En 2는 두 거울상이성질체가 분리되었지만 절대 배열이 알려지지 않은 것을 의미한다. 화합물 코드 뒤에 접미사가 주어지지 않았다는 것은 화합물의 화학명이 정확한 입체화학을 명시하지 않는 한, 입체중심을 함유하는 화합물이 각각 라세믹 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득되었다는 것을 의미한다.
실험 파트에 언급된 LC/MS 분석은 또한 질량 분광계 Brucker Esquire 6000(다중모드 소스 장착, ESI/APCI)에 연결된 Dionex Ultimate 3000 HPLC 시스템(PDA 검출기 장착)에서 수행하였다(하기 표에서 방법 L). 또는 실험 파트에서 언급된 LC/MS 분석은 Acquity UPLC PDA 검출기가 장착된 Acquity UPLC H-Class와 Acquity TQ 검출기(ESI)를 조합한 Waters 시스템에서 수행하였다(하기 표에서 방법 U).
실험 파트에서 HPLC 분석에 대해 사용된 조건. 실험 파트에서 언급된 LC/MS 분석은 질량 분광계 Brucker Esquire 6000(다중모드 소스, ESI/APCI 장착)에 연결된 Dionex Ultimate 3000 HPLC 시스템(PDA 검출기 장착)에서 수행하였다. 분리는 SunFire C18, 3.5μm, 3.0x20mm Guard 컬럼이 장착된 SunFire C18, 3.5μm 3.0x100mm 컬럼 또는 30℃로 온도조절된 X-Bridge C18, 3.5μm, 3.0x20mm Guard 컬럼이 장착된 X-Bridge C18 100x3.0mm 컬럼으로 수행하였고 DAD 획득 파장은 190-420 nm 범위로 설정하였다(하기 표에서 방법 L). 용출은 하기 표에 기재된 방법으로 수행하였다. 용매 A: milliQ 물 중 포름산 LC-MS 등급 0.1% 용매 B: milliQ 물 중 NH4OAc(LC-MS 등급) 10mMol, NH3의 수용액으로 pH10으로 조정됨, LC-MS 등급. 용매 C: 아세토니트릴 LC-MS 등급.
실험 파트에서 UPLC 분석에 사용된 조건. 실험 파트에 언급된 LC/MS 분석은 Acquity UPLC PDA 검출기 및 Acquity TQ 검출기(ESI)가 장착된 Acquity UPLC H-Class를 조합한 Waters 시스템에서 수행하였다. 분리는 사전 필터가 장착되고 40℃로 온도조절되는 Acquity UPLC HSS C18, 2.1x50mm, 1.8 μM 컬럼 또는 사전 필터가 장착되고 40℃로 온도조절되는 Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50mm, 1.7 μM 컬럼으로 수행하고 PAD 획득 파장은 210-420 nm 범위로 설정하였다(하기 표의 방법 U). 용출은 하기 표에 기재된 방법으로 수행하였다. 용매 A: milliQ 물 중 포름산 LC-MS 등급 0.1% 용매 B: milliQ 물 중 NH4OAc(LC-MS 등급) 10mMol, NH3의 수용액으로 pH10으로 조정됨, LC-MS 등급. 용매 C: 아세토니트릴 LC-MS 등급.
이 실험 파트에서 언급된 분취용 HPLC 정제는 다음 시스템으로 수행하였다: Waters 2489 UV/Visible Detector, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Fraction Collector III 및 Waters Dual Flex Injector. 분리는 X-Bridge C18, 19x10 mm, 5 μm Guard 컬럼이 장착된 X-Bridge Prep C18 컬럼, 100x19 mm, 5 μm 컬럼 또는 SunFire C18 guard 컬럼(5 μm; 19 x 10 mm)이 장착된 SunFire Prep C18 ODB 컬럼(5 μm; 19 x 100 mm)으로 수행하였다. 용출은 하기 표에 기재된 방법으로 수행하였고, 검출 파장은 및 210 및 254 nm로 고정하였다. 용매 A: milliQ 물 중 포름산 LC-MS 등급 0.1% 용매 B: milliQ 물 중 NH4OAc(LC-MS 등급) 10mMol, NH3의 수용액으로 pH10으로 조정됨, LC-MS 등급. 용매 C: 아세토니트릴 LC-MS 등급.
2-메틸-5-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산( cpd 018 )의 합성.
단계 1: THF(10 mL) 및 NMP(1 mL) 중 에틸 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(0.100 g; 0.45 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트(0.444 g; 1.36 mmol)를 첨가하고 RM을 RT에서 25 분 동안 교반하였다. 그런 다음, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란(0.104 mg; 0.45 mmol)을 첨가하고 교반된 용액을 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트가 소비될 때까지 95℃로 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물에 붓고 EtOAc로 2 회 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 헵탄 중 EtOAc의 구배(0% 내지 80%)를 사용하여 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 에틸 2-메틸-5-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트 0.167 g(100%)을 수득하였다.
단계 2: 물-EtOH-MeOH-THF의 혼합물(6:3:3:1, 12 mL) 중 에틸 2-메틸-5-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(0.167 g; 0.45 mmol)의 용액에 나트륨 하이드로사이드(0.102 g; 1.8 mmol)를 첨가하고 RM을 에틸 5-(벤질옥시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트가 소비될 때까지 환류 하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 남아있는 잔류물을 물에 용해시키고 DCM으로 세척하였다. 혼합물을 pH~2가 될 때까지 염산 수용액(6 N)으로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 생성된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 여과하여 2-메틸-5-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(cpd 018) 147.6 mg(89%)을 수득하였다.
Cpd 016 및 cpd 017은 cpd 018과 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다.
2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)벤조푸란-3-카르복실산( cpd 101 )의 합성.
단계 1: 트리부틸포스핀(1.7 mL; 6.5 mmol)을 아르곤 하에 건조 THF(5 mL) 중 메틸 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(1 g; 4.6 mmol), 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올(1.28 g; 6.9 mmol) 및 ADDP(1.66 g; 6.5 mmol)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 헵탄 중 EtOAc의 구배(0-20%)를 사용하여 실리카 겔 상에서 FCC에 의해 정제하여 메틸 2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트 1.4 g(83%)을 수득하였다. M/Z(+): 366 (M+H). M/Z(-): 364 (M-H).
단계 2: MeOH-THF의 혼합물(1:1, 40 mL) 중 메틸 2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(1.40 g; 3.8 mmol)의 용액에 나트륨 하이드로사이드(2 N; 5 mL; 40 mmol)의 용액을 첨가하고 RM을 75℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 남아있는 잔류물을 물에 용해시켰다. 혼합물을 pH~5가 될 때까지 HCl(6 N)의 용액으로 산성화하였다. 백색 침전물을 물로 세척하고 감압 하에 건조시켜 2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)벤조푸란-3-카르복실산(cpd 101) 1.30 g(96%)을 수득하였다.
Cpd 099, cpd 100 및 cpd 102는 cpd 101과 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다.
하기 화합물은 cpd 101과 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다:
2-메틸-5-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산( cpd 008 )의 합성.
단계 1: 에틸 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(100 mg; 0.45 mmol), (1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올(0.075 g; 0.68 mmol) 및 PPh3(119 mg; 0.45 mmol)을 THF(5 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 그런 다음 DIAD(0.134 mL; 0.68 mmol)를 적가하고 RM을 RT에서 36 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔류물을 DCM으로 희석하고 NaOH(1 N)의 수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 화합물을 헵탄 중 EtOAc의 구배(20 내지 100%)를 사용하여 실리카 겔 상에서 FCC에 의해 정제하여 원하는 화합물 0.071 g(50%)을 수득하였다.
단계 2: NaOH(2 N; 6 mL; 12 mmol)의 수용액을 MeOH(4 mL) 및 에탄올(2 mL) 중 에틸 2-메틸-5-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(0.071 g; 0.25 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 4 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 세척하였다. 수성 층을 pH=4가 될 때까지 HCl(6 N)의 수용액으로 산성화하였다. 형성된 고체를 여과하고 건조시켜 2-메틸-5-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(cpd 008) 33 mg(51%)을 수득하였다.
다음 화합물은 cpd 008과 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다: Cpd 001, 002, 004, 005, 006, 007, 009, 010, 011, 012, 013 및 014.
하기 화합물은 cpd 008과 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다:
2-메틸-5-((5-메틸이속사졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산( cpd 215 )의 합성.
단계 1: 아세토니트릴(25 mL) 중 에틸 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(0.4 g, 1.8 mmol) 및 (5-메틸이속사졸-3-일) 메틸 메탄술포네이트(0.52 g, 2.7 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(1.18 g, 3.6 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 이 온도에서 16 시간 동안 유지하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질을 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 100-200 메쉬 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-메틸-5-((5-메틸이속사졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(0.4 g, 70%)를 담황색 두꺼운 덩어리로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트; RF: 0.2.
단계 2: 2N 수성 NaOH(5 mL)를 메탄올(5 mL) 및 THF(5 mL) 중 에틸 2-메틸-5-((5-메틸이속사졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(0.4 g, 1.26 mmol)의 교반된 용액에 RT에서 첨가하고 생성된 반응 혼합물 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 1N aq. HCl(10 mL)로 pH ~2로 산성화하고, 침전된 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜 2-메틸-5-((5-메틸이속사졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(250 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트; RF: 0.2. [M+H]+ (m/z): 288.1
하기 화합물은 cpd 215와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약(메실레이트, 클로라이드 및 브로마이드 포함) 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다:
5-((2-아미노피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산( cpd 225 )의 합성.
단계 1: THF(30 ml) 중 에틸 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(0.900 g, 4.09 mmol)의 사전 교반된 용액에 NaH(60%)(0.313 g, 8.18 mmol)를 로트 별로 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 이어서 3-(클로로 메틸) 피리딘-2-아민(2239-1)(0.871 g, 6.13 mmol)을 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 최대 60℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질을 석유 에테르 중 0-30% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔(100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 5-((2-아미노피리딘-3-일) 메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(0.30 g, 23%)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% EtOAc; Rf: 0.3.
단계 2: THF:MeOH:H2O(1:1:1, 30 ml) 중 에틸 5-((2-아미노피리딘-3-일) 메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(0.30 g, 0.92 mmol)의 사전 교반된 용액에 NaOH(0.11 g, 2.76 mmol)를 RT에서 첨가한 다음, 반응물을 50℃로 가열하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 이를 얼음물로 희석하고 pH를 1N aq. HCl 수용액으로 ~2까지 조정하여 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 여과하고 건조시켜 5-((2-아미노피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산(0.22 g, 80%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: CH2Cl2 중 10% MeOH; Rf: 0.2. [M+H]+ (m/z): 299.1
2-메틸-5-((2-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산( cpd 247 )의 합성.
단계 1: 0℃에서 DMF(5 mL) 중 에틸 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(800 g, 3.636 mmol) 및 (2-메틸피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트(1.4 g 7.272 mmol)의 용액에 K2CO3(1.5 g, 10.909 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT가 되도록 하고 12 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 얼음물(100 mL)로 급랭시키고 30 분 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 에틸 2-메틸-5-((2-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트 1.2 g(92%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트; RF: 0.20
단계 2: EtOH:THF:H2O(2:2:1, 5.0 mL) 중 에틸 2-메틸-5-((2-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(1.2 g, 3.692 mmol), NaOH(295 mg, 7.384 mmol)의 용액을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 용매를 증류 제거한 다음, 물(20 mL)을 조질 잔류물에 첨가하고 수성 상을 디에틸 에테르(2 x 10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 2N HCl로 산성화하고, 생성된 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(10 mL)로 세척하고 감압 하에 건조시켜 2-메틸-5-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(1.0 g, 91%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% MeOH; RF: 0.10. [M+H]+ (m/z): 298.1
5-((5-(2-하이드록시에톡시)피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산( cpd 241 )의 합성.
단계 1: THF(150 mL) 중 에틸 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(5 g, 22.7 mmol), 및 (5-메톡시피리딘-2-일)메탄올(3.79 g, 27.2 mmol)의 교반된 용액에 ADDP(11.4 g, 46 mmol) 이어서 Bu3P(9.2 g, 46 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 분리시킨 후, 수성 층을 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배(5-40%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 100 - 200 메쉬 크기)에 의해 정제하여 에틸 5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(3 g, 8.7 mmol, 38%)를 담황색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% EtOAc; RF: 0.35.
단계 2: CH2Cl2(20 mL) 중 에틸 5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(500 mg, 1.4 mmol)의 교반된 용액에 AlCl3(390 mg, 2.9 mmol)을 0℃에서 한번에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 덩어리를 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 NaHCO3 수용액(pH ~ 7)으로 처리하고 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 분리시킨 후, 수성 층을 디클로로메탄(50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축하여 에틸 5-((5-하이드록시피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(180 mg, 5 mmol)를 담황색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% EtOAc; RF: 0.3
단계 3: DMF(20 mL) 중 에틸 5-((5-하이드록시피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(600 mg, 1.8 mmol)의 교반된 용액에 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란(657 mg, 2.7 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 덩어리를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 분리시킨 후, 수성 층을 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축하여 에틸 5-((5-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(600 mg, 1.2 mmol)를 담황색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% EtOAc; RF: 0.7.
단계 4: THF(20 mL) 중 에틸 5-((5-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(600 mg, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 물(3 ml), 및 MeOH(3 ml) 중 NaOH(148 mg, 3 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 덩어리를 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 1N HCl(pH ~2)에서 30 분 동안 교반한 다음 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 분리시킨 후, 수성 층을 디클로로메탄(50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축하여 5-((5-(2-하이드록시에톡시)피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산(300 mg, 8 mmol)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% MeOH; RF: 0.4. [M+H]+ (m/z): 344.0
5-((2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산( cpd 222 )의 합성.
단계 1: 아세토니트릴(50 mL) 중 에틸 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(2.5 g, 0.011 mmol)의 사전 교반된 용액에 Cs2CO3(7.3 g 0.022 mmol), 2-클로로-3-(클로로메틸) 피리딘(2.1 g, 0.0132 mmol)을 아르곤 분위기 하에 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케익을 아세토니트릴(50 mL)로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질 물질을 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 grace 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 5-((2-클로로피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(2.0 g, 63%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% EtOAc; RF: 0.6.
단계 2: 에틸 5-((2-클로로피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(500 mg, 1.44 mmol)의 용액 및 에탄올 중 N,N-디메틸 아민 용액(10 mL, 5 M)을 150℃로 마이크로파에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질 물질을 석유 에테르 중 0-5% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 Grace 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 5-((2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(180 mg, 39%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% EtOAc; RF: 0.5.
단계 3: THF: MeOH: H2O(1:1:0.5, 25 ml) 중 에틸 5-((2-(디메틸 아미노) 피리딘-3-일) 메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(300 mg, 0.847 mmol)의 교반된 용액에 NaOH(170 mg, 4.27 mmol)를 RT에서 첨가하고 혼합물을 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 50℃에서 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 얼음물로 희석하고, pH를 1N aq. HCl 용액으로 ~2로 조정하여 고체를 수득하고 이를 여과하고 건조시켜 5-((2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산(170 mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% EtOAc; RF: 0.1. [M+H]+ (m/z): 327.2.
5-((2-사이클로프로필피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산( cpd 701) 의 합성.
단계 1: THF(10 mL) 중 에틸 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(500 mg, 2.283 mmol) 및 (2-브로모피리딘-3-일)메탄올(643.4 mg, 3.42 mmol)의 교반된 용액에 ADDP(806.08 mg, 3.196 mmol) 및 n-Bu3P(646.5 mg, 3.196 mmol)를 RT에서 첨가하였다. RM을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 조질을 물 중 0.1% 포름산 및 물 중 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 5-((2-브로모피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(520 mg, 조질)를 황색 고체로서 수득하였다. 정제 없이 다음 단계로 진행하였다.
단계 2: Pd(PPh2)2Cl2(45.04 mg, 0.06 mmol)를 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(4 mL) 중 에틸 5-((2-브로모피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(250 mg,0.6426 mmol), 사이클로프로필보론산(83.38 mg, 0.9640 mmol), K3PO4(409.15 mg,1.9278 mmol)의 교반된 용액에 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 가스로 RT에서 15 분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 16 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 덩어리를 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여과액을 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축하여 조질을 수득하였다. 조질을 물 중 0.1% 포름산 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 Grace 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 5-((2-사이클로프로필피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트150 mg, 조질)를 갈색 고체로서 수득하였다. 정제 없이 다음 단계로 진행하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트, RF: 0.4.
단계 3: 물(8 mL) 중 NaOH(91.4 mg, 2.285 mmol)의 용액을 메탄올(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 5-((2-사이클로프로필피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(80 mg,0.228 mmol)의 용액에 RT에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 물(15 mL)로 희석하고, pH를 1N HCl 용액으로 ~5로 조정하였다. 침전된 고체를 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 5-((2-사이클로프로필피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산(6)(100 mg, 조질)을 갈색 젤리 액체로서 수득하였다. 정제 없이 다음 단계로 진행하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% MeOH; RF: 0.2.
5-((2-아미노피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산( cpd 230 )의 합성.
단계 1: CH2Cl2(100 ml) 중 에틸 2-포름일-5-((2-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(1.5 g, 13.8 mmol)의 교반된 용액에 DAST(4.47 g, 28 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 차가운 얼음물을 반응 혼합물에 첨가하고 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH ~7을 수득하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질(1.4 g)을 수득하였다. 조질을 실리카 겔(100-200 메쉬) 및 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(디플루오로메틸)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(1 g)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트; Rf: 0.6.
단계 2: 에틸 2-(디플루오로메틸)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(1 g, 1.4 mmol)의 교반된 용액에 THF: H2O: MeOH(3:1:1)(25 mL) 중 LiOH.H2O(110 mg, 2.8 mmol)를 RT에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 용매를 제거하고 반응 혼합물을 시트르산으로 처리하여 pH를 ~1로 조정하고 생성된 침전물을 여과하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 2-(디플루오로메틸)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(1 g, 68%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: CH2Cl2 중 5% MeOH; Rf: 0.2. [M+H]+ (m/z): 350.0.
5-((2-(아제티딘-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산( cpd 236 )의 합성.
단계 1: 0℃에서 DMSO (40 ml) 중 에틸 5-((2-클로로피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(4.0 g, 11.59　mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 K2CO3(15.99 g, 115.90 mmol, 10 eq)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 아제티딘(5.39 g, 57.97　mmol, 5 eq)을 반응물에 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 얼음물(50 ml)로 희석하고, 생성물을 EtOAc(300 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 얼음물(50 ml) 및 염수(25 ml)로 세척한 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질 생성물을 수득하였으며, 이를 20% EtOAc-석유 에테르를 용리액으로서 사용하여 Grace 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 5-((2-(아제티딘-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(0.380 g, 9%, 회백색 고체)를 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트; Rf: 0.3.
단계 2: THF:MeOH:H2O(1:1:1)(60 ml) 중 에틸 5-((2-(아제티딘-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(0.700 g, 1.91　mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 NaOH(0.29 g, 5.73 mmol, 3.0 eq)를 RT에서 첨가한 다음, 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 50℃에서 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조질 물질을 수득하였으며 이를 얼음물로 희석하고 pH를 1N HCl 용액으로 2로 조정하여 침전시켰다. 내용물을 30 분 동안 추가로 교반한 다음, 고체를 여과 제거하고 건조시켜 5-((2-(아제티딘-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산(0.400 g, 61% 백색 고체)을 수득하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트; Rf: 0.2. [M+H]+ (m/z): 339.0.
5-((2-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산( cpd 238 )의 합성.
단계 1: 0℃에서 ACN(10 ml) 중 에틸 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(0.8 g, 3.63　mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 Cs2CO3(3.55 g, 10.89 mmol, 3 eq)을 첨가하고 혼합물을 5 분 동안 교반하고 이어서 3-(브로모메틸)피콜리노니트릴(0.85 g, 4.36　mmol, 1.2 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반하고, TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 얼음물(100 ml)로 희석하고 EtOAc(300 ml)로 추출하였다. 유기 층을 얼음물(100 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질 생성물을 수득하였으며, 이를 용리액 석유 에테르 중 20% EtOAc를 사용하여 Grace 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 5-((2-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(1.0 g, 81%, 회백색 고체)를 수득하였다. TLC 시스템: 20% EtOAc-석유 에테르; 2:8; Rf: 0.3.
단계 2: THF:MeOH:H2O(1:1:1)(120 ml) 중 에틸 5-((2-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(1.0 g, 2.97 mmol, 1.0 eq)에 NaOH(0.35 g, 8.92 mmol, 3.0 eq)를 RT에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃로 18 시간 동안 가열하고, 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축하고 얼음물로 희석하고, pH를 1N HCl 용액으로 ~2로 조정하여 30 분 동안 교반하면서 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과 제거하고 진공 하에 건조시켜 5-((2-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산(cpd 238) 및 5-((2-카르바모일피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산(0.75 g, 조질)의 혼합물을 수득하였다. [M+H]+ (m/z): 309.0, TLC 시스템: 50% EtOAc-석유 에테르; Rf: 0.1.
하기 화합물은 cpd 238과 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다:
2-메틸-5-(((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)메틸)벤조푸란-3-카르복실산( cpd 252 )의 합성.
단계 1: DABCO(2.78 g, 24.75 mmol)를 아세토니트릴(100 mL) 중 3-브로모-4-하이드록시벤즈알데하이드(5.0 g, 24.75 mmol) 및 에틸 부트-2-이노에이트(3.32 g, 29.70 mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 첨가한 다음 생성된 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고 생성된 용액을 1N HCl(100 mL), aq. 1N NaOH(2 x 75 mL), 물(100 mL), 염수(150 mL)로 순차적으로 세척한 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 화합물을 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카-겔(100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-(2-브로모-4-포름일페녹시)부트-2-에노에이트(1.5 g, 29%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트; Rf: 0.7.
단계 2: 아세토니트릴(25.0 mL) 중 에틸 3-(2-브로모-4-포름일페녹시)부트-2-에노에이트(1.2 g, 3.821 mmol) 및 TEA(0.21 mL, 1.528 mmol)의 용액 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 탈기한 다음 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)](195 mg, 0.382 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. (참고: 동일한 절차를 사용하는 250 mg 규모의 또 다른 배치를 워크업(work-up)을 위해 이 반응 혼합물과 조합함). 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축하였다. 조질을 물(100 mL)과 에틸 아세테이트(2 x 100 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 에틸 5-포름일-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(1.0 g, 90%)를 회백색 결정질 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트; Rf: 0.7.
단계 3: NaBH4(398 mg, 10.775 mmol)를 EtOH: THF(1:1)(40.0 mL) 중 에틸 5-포름일-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(1.0 g, 4.310 mmol)의 용액 혼합물에 0℃에서 한번에 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 물(5.0 mL)로 급랭시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 화합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(2 x 50 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 에틸 5-(하이드록시메틸)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(900 mg, 조질)를 무색 오일로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트; Rf: 0.4.
단계 4: THF(40.0 mL) 중 에틸 5-(하이드록시메틸)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(700 mg, 2.991 mmol), TPP(1.17 g, 4.487 mmol) 및 CBr4(1.48 g, 4.487 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반한 다음 주위 온도로 2 시간 동안 가온시켰다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, NaHCO3 용액(50 mL), 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 에틸 5-(브로모메틸)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(1.25 g, 조질)를 담황색 두꺼운 젤리 덩어리로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트; Rf: 0.6.
단계 5: 아세토니트릴(30 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올(600 mg, 3.680 mmol) 및 K2CO3(1.26 g, 9.20 mmol)의 현탁액에 에틸 5-(브로모메틸)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(1.32 g, 4.41 mmol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 유지하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과액을 물(100 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 화합물을 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카-겔(100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-메틸-5-(((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(800 mg, 58%)를 적색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트; Rf: 0.5.
단계 6: 에탄올:THF(1:1)(40 mL) 중 에틸 2-메틸-5-(((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트)(800 mg, 2.110 mmol)의 교반된 용액에 물(10 mL)에 용해된 NaOH(253 mg, 6.332 mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 교반 하에 60℃에서 1 시간 동안 유지하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 차가운 얼음물(100 mL)에 붓고, 1N HCl로 pH~5.0로 산성화하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(100 mL) 이어서 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 2-메틸-5-(((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)메틸)벤조푸란-3-카르복실산(800 mg, 조질)을 적색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% MeOH; Rf: 0.4. [M+H]+ (m/z): 352.0.
2,4-디메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산( cpd 251 )의 합성.
단계 1: 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올(0.887 mg, 5.01 mmol), ADDP(0.946 mg, 4.67 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀(1.18 g, 4.67 mmol)을 THF(50 mL) 중 에틸 4-브로모-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(1.0 g, 3.34 mmol)의 사전 교반된 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(80 mL)에 붓고 이어서 에틸 아세테이트(2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(30 mL), 염수(30 mL)로 순차적으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔(100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 4-브로모-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(0.600 g, 조질)를 담황색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트; Rf: 0.6.
단계 2: 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산:물(9:1)(10 mL) 중 에틸 4-브로모-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(0.6 g, 1.31 mmol), 메틸보론산(0.157 g, 2.62 mmol) 및 K2CO3(0.542 g, 3.93 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 10 분 동안 탈기한 다음 Pd(PPh3)4(0.151 g, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 다시 10 분 동안 탈기한 다음 120℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔(100-200 메쉬) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2,4-디메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(0.5 g, 71%)를 무색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트; Rf: 0.7.
단계 3: 물(4 mL) 중 NaOH(0.203 g, 5.08 mmol)의 용액을 메탄올:THF(1:1)의 혼합물(14 mL) 중 에틸 2,4-디메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(0.5 g, 1.27 mmol)의 사전 교반된 용액에 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 60℃로 4 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 차가운 얼음물(30 mL)에 붓고 1N HCl로 pH~2로 산성화하였다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 2,4-디메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(0.350 g, 65%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 이 조질 생성물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트; Rf: 0.3. [M+H]+ (m/z): 366.1
2-사이클로프로필-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산( cpd 265 )의 합성.
단계 1: IPA(50 ml) 중 벤조퀴논(1.5 g, 13.8 mmol)의 교반된 용액에 ZnCl2(9.4 g, 69.44 mmol)를 첨가하고 이어서 메틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로파노에이트(7.8 g, 55.55 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류에서 교반하고, 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 차가운 얼음물을 반응 혼합물에 첨가한 다음 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질(3 g)을 수득하였다. 조질 물질을 실리카 겔(100-200 메쉬) 및 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-사이클로프로필-5-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(800 mg, 74%)를 갈색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트; RF: 0.63.
단계 2: CH3CN(25 mL) 중 메틸 2-사이클로프로필-5-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(300 mg, 1.29 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(1.2 g, 3.87 mmol)을 첨가하고 이어서 (4-메틸티아졸-5-일) 메틸 메탄술포네이트(370 mg, 1.93 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 용매를 제거하고, 차가운 얼음물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질(400 mg)을 수득하였다. 조질을 실리카 겔(100-200 메쉬) 및 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-사이클로프로필-5-((4-메틸티아졸-5-일) 메톡시) 벤조푸란-3-카르복실레이트(200 mg, 45%)를 갈색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트; RF: 0.42.
단계 3: MeOH 및 THF(1:1, 10 ml) 중 메틸 2-사이클로프로필-5-((4-메틸티아졸-5-일) 메톡시) 벤조푸란-3-카르복실레이트(200 mg, 0.583 mmol)의 교반된 용액에 2N NaOH(4 ml)를 0℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 4 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 1N aq HCl로 pH ~2로 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 2-사이클로프로필-5-((4-메틸티아졸-5-일) 메톡시) 벤조푸란-3-카르복실산(120 mg, 조질)을 회백색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ (m/z): 330.1
하기 화합물은 cpd 265와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다:
tert -부틸 3-(((3-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤조푸란-5-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트( cpd 079 ), 5-((1-( tert -부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산( cpd 019 ) 및 2-메틸-5-(피롤리딘-3-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산( cpd 003 )의 합성.
단계 1: THF(에틸 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트의 몰 기준 4 mL) 중 에틸 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(0.110 g; 0.5 mmol), tert-부틸 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.148 g; 0.75 mmol) 및 PS-PPh3(로딩 ~1.83 mmol/g; 0.546 g; 1 mmol)의 차가운 용액에 THF(0.4 mL) 중 DIAD(0.148 mL; 0.75 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. RM을 RT에서 18 시간 동안 교반하고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조질 물질을 헵탄 중 DCM의 구배(0% 내지 100%)를 사용하여 실리카 겔 상에서 FCC에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(((3-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤조푸란-5-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(cpd 079) 0.057 g(28%)을 수득하였다.
단계 2: MeOH-EtOH의 혼합물(2:1; 4.2 mL) 중 tert-부틸 3-(((3-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤조푸란-5-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(cpd 079)(0.057 g; 0.141 mmol)의 용액에 NaOH(1 N; 4.2 mL; 4.2 mmol)의 수용액을 첨가하고 RM을 18 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 남아있는 잔류물을 물로 가용화시켰다. 혼합물을 pH~2가 될 때까지 HCl(6 N)의 수용액으로 산성화하였다. 백색 침전물을 물로 세척하고 고진공 하에 건조시켜 5-((1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산(cpd 019) 0.052 g(98%)을 수득하였다.
단계 3: THF(1 mL) 중 5-((1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산(cpd 019)(0.050 g; 0.133 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 N; 1 mL)의 용액을 첨가하고 RM을 18 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 남아있는 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 3-(((3-카르복시-2-메틸벤조푸란-5-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-이움 클로라이드(cpd 003) 0.029 g(70%)을 수득하였다.
Cpd 015는 cpd 019와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다.
2-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 069 )의 합성.
단계 1: HATU(235 mg; 0.62 mmol)를 DCM(5 mL) 중 2-메틸-5-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(cpd 018)(140 mg; 0.41 mmol) 및 DIPEA(0.21 mL; 1.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. RT에서 4 시간 후, 1-메틸피페리딘-4-아민(I-7)(59 mg; 0.51 mmol)을 첨가하고 RM을 밤새 교반하였다. 그런 다음 RM을 DCM으로 희석하고 나트륨 수소 카르보네이트의 포화 용액 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조질 물질을 DCM 중 MeOH의 구배(0% 내지 20%)를 사용하여 실리카 겔 상에서 FCC에 의해 정제하여 2-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 069) 128 mg(71%)을 수득하였다.
하기 화합물은 cpd 069와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법(키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 포함) 사용)으로 제조하였다:
Cpd 037, 039, 047, 049, 052, 054, 058, 059, 060, 061, 072, 078, 097, 098, 104, 107, 109, 117, 119, 128, 129, 132 - En1, 132 - En2, 133, 135 - En1, 135 - En 1, 139, 142, 143, 146, 148 - En1, 148 - En2, 150, 152, 154, 156, 158, 159 - En1, 159 - En2, 161, 167, 라세믹 170, 171, 178, 181, 192, 200, 라세믹 203, 204, 206, 270 - En 1, 270 - En 2, 274, 275, 308, 309, 312, 314, 315 - En 1, 315 - En 2, 316 - En 1, 316 - En 2, 317 - En 1, 317 - En 2, 322, 323, 331, 334, 337, 339, 341, 343, 344, 345, 346, 351, 352, 357, 358, 359, 370, 371, 372, 373, 374, 384, 385, 390, 391, 392, 393, 394, 399, 400, 401 - En 1, 401 - En 2, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 489 - En 1, 489 - En 2, 490 - En 1, 490 - En 2, 491 - En 1, 491 - En 2, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 504, 505, 506, 507, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 531 - En 1, 531 - En 2, 532 - En 1, 532 - En 2, 533 - En 1, 533 - En 2, 534 - En 1, 534 - En 2, 535 - En 1, 535 - En 2, 536 - En 1, 536 - En 2, 537, 574, 576, 602, 603, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, Cpd 623 - En 1, Cpd 623 - En 2, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 641 - En 1, 641 - En 2, 642 - En 1, 642 - En 2, 643 - En 1, 643 - En 2, 646 - En 1, 646 - En 2, 647 - En 1, 647 - En 2, 648 - En 1, 648 - En 2, 649, 651, 652, 659, 660, 661 - En 1, 661 - En 2, 664, 665, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678, 680, 682, 683, 684, 685, 686, 688, 690, 692, 694, 695, 696, 697, 698, 700, 702, 704, 705, 706, 708, 710, 711, 712, 714, 715, 716, 718, 721, 722 - En 1, 722 - En 2, 723 - En 1, 723 - En 2, 724 - En 1, 724 - En 2, 726 - En 1, 726 - En 2, 727 - En 1, 727 - En 2, 727 - En 3, 727 - En 4, 738 - En 1, 738 - En 2, 739 - En 1, 739 - En 2, 741
2-메틸-N-(2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(티오펜-3-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 035 )의 합성
단계 1: 옥살릴 클로라이드(0.300 mL; 2.96 mmol) 및 DMF(2 방울)를 DCM(5 mL) 중 2-메틸-5-(티오펜-3-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(Cpd 011)의 혼합물(100 mg; 0.35 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. RM을 감압 하에 농축하여 2-메틸-5-(티오펜-3-일메톡시)벤조푸란-3-카르보닐 클로라이드를 수득하였다.
단계 2: DCM에 용해된 2-메틸-5-(티오펜-3-일메톡시)벤조푸란-3-카르보닐 클로라이드의 용액(3 mL)을 3-아미노피롤리딘-2-온(0.052 g; 0.520 mmol) 및 DIPEA(0.121 mL; 0.520 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. RM을 RT에서 18 시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과 제거하고 DCM 중 MeOH의 구배(0% 내지 20%)를 사용하여 실리카 겔 상에서 FCC에 의해 정제하여 2-메틸-N-(2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(티오펜-3-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 035) 0.023 g(18%)을 수득하였다.
다음 화합물은 cpd 035와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다:
Cpd 036, 080, 081, 082, 083, 084 및 085.
tert-부틸 (S)-3-(2-메틸-5-((5-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)-피롤리딘-1-카르복실레이트( cpd 073 )의 합성.
단계 1: Tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트(1.1 g; 5.7 mmol)를 DMF(10 mL) 중 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산(1 g; 5.2 mmol), HATU(1.98 g; 5.2 mmol) 및 DIPEA(2.7 mL; 15.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 60 시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 분리시킨 후, 수성 층을 EtOAc로 2 회 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 MeOH의 구배(0 내지 6%)를 사용하여 실리카 겔 상에서 FCC에 의해 정제하여 tert-부틸-(S)-3-(5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 0.94 g(50%)을 수득하였다. M/Z(+): 361 (M+H). M/Z(-): 359 (M-H). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm: 9.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J =1.88 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 4.35-4.50 (m, 1H), 3.51-3.3.65 (m, 1H), 3.35-3.49 (m, 1H), 3.15-3.31 (m, 1H), 2.53 (s., 3H), 2.02 - 2.19 (m, 1H), 1.84 - 1.99 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
단계 2: 트리부틸포스핀(0.155 mL; 0.583 mmol)을 건조 THF(5 mL) 중 tert-부틸-(S)-3-(5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.150 g; 0.416 mmol), (5-메틸피리딘-3-일)메탄올(0.081 g; 0.624 mmol) 및 ADDP(0.150 g; 0.583 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 하에 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음 반응물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 처음에 DCM 중 MeOH의 구배(0-6%) 및 두번째로 EtOAc 중 MeOH의 구배(0-4%)를 사용하여 실리카 겔 상에서 FCC에 의해 2 회 정제하여 tert-부틸 (S)-3-(2-메틸-5-((5-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트(cpd 073) 0.113 g(58%)을 수득하였다.
다음 화합물은 cpd 073과 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다:
Cpd 026, 027, 030, 031, 032, 033, 034, 038, 040, 042, 043, 044, 046, 051, 057, 064, 065, 066, 077, 078; 086; 087; 088; 089; 090; 091; 092; 093; 094; 095 및 096.
(S)-2-메틸-5-((5-메틸피리딘-3-일)메톡시)-N-(피롤리딘-3-일)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 028 ).
1,4-디옥산(4 M; 4 mL; 16 mmol) 중 수소 클로라이드의 용액을 DCM(3 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-(2-메틸-5-((5-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트(cpd 073)(0.105 g; 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고 감압 하에 농축하였다. 그런 다음 잔류물을 DCM 중 MeOH 중 3N 암모니아의 용액의 구배(0-100%)를 사용하여 지지된 SiliaBond-프로필술폰산의 컬럼에 의해 정제하여 (S)-2-메틸-5-((5-메틸피리딘-3-일)메톡시)-N-(피롤리딘-3-일)벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 028) 78 mg(95%)을 수득하였다.
다음 화합물은 cpd 028과 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다:
Cpd 020, 021, 022, 023, 034, 025, 029, 048, 050, 053, 055, 056, 062, 063, 067, 068, 070, 071, 074, 075 및 076.
2-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(티오펜 -2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 041 )의 합성.
단계 1: 5-(벤질옥시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산(2.6 g; 9.2 mmol), HATU(5.2 g; 13.8 mmol; 1.5) 및 DIPEA(4.8 mL; 27.6 mmol)를 DCM(50 mL)에 용해시켰다. RT에서 4 시간 교반한 후, 1-메틸피페리딘-4-아민(1.2 mL; 9.7 mmol)을 첨가하고 RM을 RT에서 밤새 교반하였다. RM을 DCM 80 mL로 희석하고 나트륨 수소 카르보네이트의 수용액 및 염수로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 중 MeOH의 구배(0-20%)를 사용하여 실리카 겔 상에서 FCC에 의해 정제하여 5-(벤질옥시)-2-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조푸란-3-카르복사미드 1.4 g(48%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO d6, 300 MHz) δ ppm 7.89 (d, 1H); 7.50-7.29 (m,6H); 7.22 (d, 1H); 6.96 (dd, 1H); 5.13 (s, 2H); 3.85-3.65 (m, 1H); 2.75 (br d, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.98 (ddd, 2H); 1.85-1.74 (m, 2H); 1.67-1.51 (m, 2H).
단계 2: THF(13 mL) 중 5-(벤질옥시)-2-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조푸란-3-카르복사미드(500 mg; 1.32 mmol) 및 Pd/C(70 mg, 0.065 mmol)의 현탁액을 출발 물질이 사라질 때까지 수소의 대기압 하에 RT에서 교반하였다. 그런 다음 RM을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 감압 하에 증발시켜 5-하이드록시-2-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조푸란-3-카르복사미드 350 mg(92%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (DMSO d6, 300 MHz) δ (ppm): 9.25 (s, 1H); 7.84 (d, 1H); 7.31 (d, 1H); 6.99 (d, 1H); 6.69 (dd, 1H); 3.80-3.65 (m, 1H); 2.80-2.70 (m, 2H); 2.52 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 2.04-1.89 (m, 2H); 1.84-1.74 (m, 2H); 1.58 (ddd, 2H).
단계 3: THF(3 mL) 중 5-하이드록시-2-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조푸란-3-카르복사미드(75 mg, 0.26 mmol), 티오펜-2-일메탄올(45 mg; 0.39 mmol) 및 PS-PPh3(1.8 mmol/g; 289 mg; 0.52 mmol)의 차가운 용액에 THF(0.8 mL) 중 DIAD(75 μL; 0.39 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. RM을 RT에서 18 시간 동안 교반하고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여(방법 H1) 2-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(티오펜-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 041) 8 mg(8%)을 수득하였다.
Cpd 045는 cpd 041과 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다.
N-(4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 105 )의 합성
단계 1: DCM(50 mL) 중 cpd 101(250 mg, 0.71 mmol)의 교반된 용액에 DCM(1 mL) 중 DIPEA(0.3 mL, 1.78 mmol), HATU(297 mg, 0.78 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트(237 mg, 1.07 mmol)를 RT에서 첨가하였다. RM을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, RM을 DCM(300 mL)으로 희석하고, sat. NaHCO3(50 mL), 물(2 x 50 mL) 및 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 용리액 50% EtOAc-석유 에테르를 사용하여 Grace FCC에 의해 정제하여 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-(2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 88%)를 수득하였다.
단계 2: DCM(20 ml) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-(2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 TFA(1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. RM을 RT에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 농축하고 DCM(300 mL)으로 희석하고, sat. NaHCO3(2 x 50 mL) 및 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 Et2O(10 mL)로 연마하여 cpd 105(250 mg, 2 단계에 걸쳐 77%)를 수득하였다. 분취용 키랄 SFC를 수행하여 cpd 105 - En 1 및 cpd 105 - En 2를 수득하였다.
다음 화합물은 cpd 105와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다:
Cpd 103 - En1, 103 - En2, 106 - En1, 106 - En2, 111 - En1, 111 - En2, 115 - En1, 115 - En2, 125 - En1, 125 - En2, 205 - En1, 205 - En2, 207 - En1, 207 - En2, 173, 189, 190, 310 - En 1, 310 - En 2, 313 - En 1, 313 - En 2, 336 - En 1, 336 - En 2, 338 - En 1, 338 - En 2, 342 - En 1, 342 - En 2, 538 - En 1, 539 - En 1, 539 - En 2, 540 - En 1, 540 - En 2, 541 - En 1, 541 - En 2, 542 - En 1, 542 - En 2, 543 - En 1, 543 - En 2, 544 - En 1, 544 - En 2, 545 - En 1, 545 - En 2, 546 - En 1, 547 - En 1, 547 - En 2, 548 - En 1, 548 - En 2, 549 - En 1, 549 - En 2, 550 - En 1, 550 - En 2, 551 - En 1, 551 - En 2, 552 - En 1, 552 - En 2, 553 - En 1, 553 - En 2, 554 - En 1, 554 - En 2, 555 - En 1, 555 - En 2, 556 - En 1, 556 - En 2, 557 - En 1, 557 - En 2, 558 - En 1, 558 - En 2, 559 - En 1, 559 - En 2, 560 - En 1, 560 - En 2, 561 - En 1, 561 - En 2, 562 - En 1, 562 - En 2, 563 - En 1, 563 - En 2, 564 - En 1, 564 - En 2, 565 - En 1, 565 - En 2, 566 - En 1, 566 - En 2, 567 - En 1, 567 - En 2, 568 - En 1, 568- En 2, 569 - En 1, 569 - En 2, 570 - En 1, 570 - En 2, 571 - En 1, 571 - En 2, 572 - En 1, 572 - En 2, 573 - En 1, 573 - En 2, 635 - En 1, 635 - En 2, 636 - En 1, 636 - En 2, 637 - En 1, 637 - En 2, 638 - En 1, 638 - En 2, 639 - En 1, 639 - En 2, 663, 717.
N-(1-((디메틸아미노)메틸)사이클로부틸)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 108 )의 합성.
단계 1: 물 중 37% 포름알데하이드(0.21 mL, 2.5 mmol)를 MeOH(10 mL) 중 cpd 137(100 mg, 0.26 mmol)의 사전 교반된 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 그런 다음, 빙초산(2 방울) 및 NaCNBH3(32.6 mg, 0.51 mmol)을 반응물에 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 6 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(25 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 sat. NaHCO3(25 mL), 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 과량의 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 생성물을 0.1% FA 중 0-50% 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고 이어서 역상 prep-HPLC로 정제하여 cpd 108(55 mg, 51%)을 수득하였다.
Cpd 140은 cpd 108과 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다:
N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-4-플루오로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 112 )의 합성
단계 1: 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올(2.23 g, 12.6 mmol), ADDP(2.96 g, 11.7 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀(2.37 g, 11.7 mmol)을 THF(50 mL) 중 에틸 4-플루오로-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 6-플루오로-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(2.0 g, 8.4 mmol)에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 10-20% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 이어서 역상 prep-HPLC로 정제하여 에틸 4-플루오로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(300 mg, 8%) 및 에틸 6-플루오로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(400 mg, 11%)의 혼합물을 수득하였다.
단계 2: 2N NaOH(10 mL)를 MeOH(15 mL) 및 THF(5 mL)의 혼합물 중 에틸 4-플루오로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(250 mg, 0.62 mmol)의 용액에 RT에서 첨가하였다. 생성된 RM을 3 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고, 차가운 얼음물(50 mL)에 붓고 1N HCl로 pH~2로 산성화하였다. 조질 생성물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 물(100 mL), 이어서 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 4-플루오로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(220 mg, 95%)을 수득하였다. 조질 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: DMF(15 mL) 중 4-플루오로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(200 mg, 0.54 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(191 mg, 0.81 mmol)의 혼합물의 용액에 DIPEA(0.2 mL, 1.08 mmol) 이어서 HATU(412 mg, 1.08 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 차가운 얼음물(50 mL)로 희석하고 여과하였다. 이에 따라 수득된 고체를 물(50 mL)로 세척하고 감압 하에 건조시켜 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-(4-플루오로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트(250 mg, 78%)를 수득하였다.
단계 4: 디옥산(5 mL) 중 4M HCl을 DCM(20 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-(4-플루오로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트(0.25 g, 0.42 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. RM을 RT로 가온시키고 5 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 과량의 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 0℃로 냉각시키고, sat. NaHCO3으로 pH ~9로 염기성화하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 cpd 112(200 mg, 96%)를 수득하였다. 분취용 키랄 SFC를 cpd 112의 라세믹 혼합물에 대해 수행하여 cpd 112 - En 1 및 cpd 112 - En 2를 수득하였다.
N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 113 ) 및 N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-7-플루오로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 176 )의 합성
단계 1: 물(60 mL) 중 CAN(27.41 g, 50.00 mmol)의 사전 교반된 용액에 2-플루오로벤젠-1,4-디올(3.0 g, 23.80 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 RM을 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 유기 화합물을 Et2O(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 투명한 여과액을 실리카 겔 컬럼을 통해 통과시키고, 디에틸 에테르로 용출하고 수집된 분획을 진공에서 증발시켜 2-플루오로사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(2.5 g, 84%)을 수득하였다.
단계 2: 톨루엔(30 mL) 중 2-플루오로사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(2.5 g, 20.16 mmol)의 사전 교반된 용액에 에틸 3-옥소부타노에이트(7.86 g, 60.48 mmol) 이어서 무수 ZnCl2(3.29 g, 24.19 mmol)를 RT에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 RM을 환류 가열하고 이 온도에서 Dean-Stark 장치를 사용하여 16 시간 동안 유지하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 셀라이트 패드를 EtOAc(70 mL)로 세척하였다. 합한 투명한 여과액을 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-10% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 FCC에 의해 정제하여 에틸 7-플루오로-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 6-플루오로-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(0.8 g, 21%)을 수득하였다.
단계 3: (2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올(1.11 g, 6.30 mmol), ADDP(1.48 g, 5.88 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀(1.38 mL, 5.88 mmol)을 THF(30 mL) 중 에틸 6-플루오로-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 7-플루오로-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(1.0 g, 4.20 mmol)의 사전 교반된 용액에 RT에서 아르곤 분위기 하에 순차적으로 첨가하였다. RM을 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-20% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 6-플루오로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 7-플루오로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(1.1 g, 66%)을 수득하였다. 조질 생성물을 정제 없이 추가 단계에 사용하였다.
단계 4: 물(8 mL) 중 NaOH(0.44 g, 11.08 mmol)의 용액을 MeOH(15 mL) 및 THF(7 mL)의 혼합물 중 에틸 6-플루오로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 7-플루오로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(1.1 g, 2.77 mmol)의 사전 교반된 용액에 RT에서 적가하였다. 생성된 RM을 60℃로 가열하고 4 시간 동안 유지하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고, 차가운 얼음물(50 mL)에 붓고 1N HCl로 pH~2로 산성화하였다. 조질 생성물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 이어서 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 6-플루오로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산 및 7-플루오로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산의 혼합물(1.0 g, 99%)을 수득하였다. 이 조질 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: DMF(20 mL) 중 6-플루오로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산 및 7-플루오로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산의 혼합물(1.0 g, 2.71 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(0.74 g, 3.25 mmol)의 사전 교반된 용액에 DIPEA(1.45 mL, 8.13 mmol) 이어서 HATU(2.05 g, 5.42 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(100 mL)로 희석하고 유기 화합물을 EtOAc(2 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 0-55% EtOAc 및 석유 에테르를 용리액으로서 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-(6-플루오로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-(7-플루오로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 혼합물(1.0 g, 62%)을 수득하였다.
단계 6: 디옥산 중 4.0 M HCl(13.62 mL, 13.62 mmol)을 DCM(15 mL) 중 tert-부틸 4-(6-클로로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(7-클로로-2-메틸-5-((2-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 혼합물(1.0 g, 1.70 mmol)의 사전 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 6 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 sat. NaHCO3(100 mL)으로 염기성화하고 유기 화합물을 DCM 중 10% MeOH(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 0-60% 아세토니트릴 및 물 중 0.1% FA를 용리액으로서 사용하여 GRACE 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 cpd 113 및 cpd 176의 혼합물(0.72 g, 87%)을 수득하였다. 분취용 키랄 SFC를 라세믹 cpd 113 및 라세믹 cpd 176의 혼합물에 대해 수행하여 cpd 113 - En 1, cpd 113 - En 2, cpd 176 - En 1 및 cpd 176 - En 2를 수득하였다.
다음 화합물은 cpd. 113 및 cpd. 176의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약(키랄 또는 라세믹) 및 정제 방법(키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 포함) 사용)으로 제조하였다: Cpd. 572 - En 1, 572 - En 2, 573 - En 1, 573 - En 2.
N-(1-(2-하이드록시에틸)사이클로부틸)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 114 )의 합성
단계 1: DMF(10 mL) 중 cpd 102(0.3 g, 0.989 mmol) 및 2-(1-아미노사이클로부틸)에탄-1-올(0.148 g, 1.285 mmol)의 사전 교반된 용액에 DIPEA(0.675 mL, 3.959 mmol) 이어서 HATU(0.752 g, 1.978 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 진행을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. RM을 sat. NaHCO3(80 mL)으로 희석한 다음 조질 생성물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 역상 prep-HPLC에 의해 정제하여 cpd 114(0.18 g, 45%)를 수득하였다
2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 116 )의 합성
단계 1 : 0℃에서 DCM(10　ml) 중 cpd 102(600 mg, 1.98 mmol)의 용액에 DIPEA(1.77 ml, 9.90 mmol, 5 eq)를 0℃에서 적가하고 RM을 10 분 동안 교반하였다. Tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트(552 mg, 2.97 mmol) 및 HATU(1.12 g, 2.97 mmol)를 RM에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 빙욕을 제거하고 RM을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 DCM(2 X 100 ml)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질 2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(1.03 g)을 수득하였다.
단계 2 : 0℃에서 DCM(15　ml) 중 2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(1.0 g, 2.12 mmol)의 용액에 4M aq. HCl(3 ml, 5.3 mmol)을 5 분에 걸쳐 0℃에서 적가한 다음 빙욕을 제거하였다. RM을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응물을 직접 농축하여 조질 생성물을 수득하였으며, 이를 Et2O(15 ml)로 세척하여 순수한 2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)-N-(피롤리딘-3-일)벤조푸란-3-카르복사미드 하이드로클로라이드(700 mg, 94%)를 수득하였다.
단계 3: 아세토니트릴(20 ml), Cs2CO3(328 mg, 5.13 mmol) 및 CF2CH2OTf(598 mg, 2.57 mmol) 중 2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)-N-(피롤리딘-3-일)벤조푸란-3-카르복사미드 하이드로클로라이드(700 mg, 1.71　mmol)의 교반된 용액에 RT에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, RM을 0℃로 냉각시키고, 차가운 얼음물(100 ml)로 급랭시키고, EtOAc(2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(120 ml) 및 염수 용액(120 ml)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 80% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 FCC에 의해 정제하여 cpd 116(280 mg, 74%)을 수득하였다. cpd 116을 정상 SFC-Prep에 의해 추가로 정제하여 cpd 116 190 mg(24 %)을 수득하였다. 분취용 키랄 SFC를 cpd 116의 라세믹 혼합물에 대해 수행하여 cpd 116 En 1 및 cpd 116 En 2를 수득하였다.
N-(1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((2(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 120 )의 합성
단계 1: 아르곤 분위기 하에 0℃에서 DMF(10 mL) 중 60% NaH(314 g, 7.852 mmol)의 현탁액에 DMF(5 mL) 중 cpd 064(850 mg, 1.963 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트(450.4 mg, 2.944 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. RM을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, RM을 얼음물(150 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 FCC에 의해 정제하여 조질 생성물(650 mg)을 수득하였다.
단계 2: 아르곤 분위기 하에 0℃에서 MeOH(15 mL) 중 메틸 2-(3-(2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)피롤리딘-1-일)아세테이트(600 mg, 1.18 mmol)의 용액에 NaBH4(136.5 mg, 4.15 mmol)를 한번에 첨가한 다음 용액을 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, RM을 아세톤(25 mL) 및 얼음물(150 mL)로 급랭시키고, EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 FCC에 의해 정제하여 cpd 120(280 mg, 2 단계에 걸쳐 30%)을 수득하였다. 분취용 키랄 SFC를 라세미체 cpd 120에 대해 수행하여 cpd 120 - En 1 및 cpd 120 - En 2를 수득하였다.
다음 화합물은 cpd 120 - En 1 및 cpd 120 - En 2와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다:
Cpd 134 - En1, 134 - En2, 151 - En1 및 151 - En2.
N-(3-(2-하이드록시에틸)테트라하이드로푸란-3-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 121 )의 합성
단계 1: 톨루엔(60 ml) 중 디하이드로푸란-3(2H)-온(5.0 g, 58.11 mmol)의 교반된 용액에 Ph3P=CHC(O)OCH2CH3(23.22 ml, 69.74 mmol)을 첨가한 다음, RM을 110℃로 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, RM을 RT로 냉각시키고, 농축하여 조질 생성물을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 중 20% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 Grace FCC에 의해 정제하여 에틸 (Z)-2-(디하이드로푸란-3(2H)-일리덴)아세테이트(7.2 g, 80%,)를 수득하였다.
단계 2: 톨루엔(60 ml) 중 에틸 (Z)-2-(디하이드로푸란-3(2H)-일리덴)아세테이트(5.0 g, 32.05 mmol)의 교반된 용액에 메탄올산 NH3(7M, 25 ml, 128.2 mmol)을 첨가한 다음, RM을 80℃로 가열하고 강철통(steel bomb)에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고 농축하여 조질 메틸 2-(3-아미노테트라하이드로푸란-3-일)아세테이트(4.7 g, 92%)를 수득하였다.
단계 3: DCM(30 ml) 중 cpd 102(800 mg, 2.64 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(1.89 ml, 10.56 mmol) 및 HATU(1.5 g, 3.96 mmol)을 첨가하고, 이어서 메틸 2-(3-아미노테트라하이드로푸란-3-일)아세테이트(629 mg, 3.96 mmol)를 0℃에서 첨가하고 RM을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, RM을 물(100 ml)로 희석하고, DCM(100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(30 ml) 및 염수 용액(25 ml)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 DCM 중 3% MeOH를 용리액으로서 사용하여 Grace FCC에 의해 정제하여 메틸 2-(3-(2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)테트라하이드로푸란-3-일)아세테이트(650 mg, 55%)를 수득하였다.
단계 4: -30℃에서 THF(20 ml) 중 메틸 2-(3-(2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)테트라하이드로푸란-3-일)아세테이트(650 mg, 1.463 mmol)의 교반된 용액에 LAH 분말(61.19 mg, 1.61 mmol)을 한번에 첨가하였다. RM을 RT로 서서히 가온시키고 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, RM을 sat. Na2SO4 용액(100 mL)으로 급랭시키고, EtOAc(100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(30 ml) 및 염수 용액(25 ml)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 CH2Cl2 중 6% MeOH를 용리액으로서 사용하여 Grace FCC에 의해 정제하여 cpd 121(210 mg, 35%)을 수득하였다. 분취용 키랄 SFC를 라세믹 cpd 121에 대해 수행하여 cpd 121 - En 1 및 cpd 121 - En 2를 수득하였다.
Cpd 126 - En 1 및 cpd 126 - En 2는 cpd 121 - En 1 및 cpd 121 - En 2와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다.
7-플루오로-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)-메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 122 ) 및 6-플루오로-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 182 )의 합성
단계 1: (4-메틸티아졸-5-일)메탄올(0.65 g, 5.04 mmol), ADDP(1.18 g, 4.70 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀(1.15 mL, 4.70 mmol)을 THF(30 mL) 중 에틸 7-플루오로-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 6-플루오로-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(0.8 g, 3.36 mmol)의 사전 교반된 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 순차적으로 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-20% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 FCC에 의해 정제하여 에틸 6-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 7-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(0.7 g, 59%)을 수득하였다.
단계 2: 물(5 mL) 중 NaOH(0.27g, 6.87 mmol)의 용액을 MeOH(6 mL) 및 THF(3 mL)의 혼합물 중 에틸 6-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트 화합물 및 에틸 7-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(0.6 g, 1.71 mmol)의 사전 교반된 용액에 RT에서 첨가하였다. 생성된 RM을 60℃로 가열하고 이 온도에서 4 시간 동안 유지하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고, 차가운 얼음물(50 mL)에 붓고, 1N HCl(pH~2)로 산성화하였다. 조질 생성물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 50 mL), 이어서 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 6-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(cpd 243) 및 7-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(cpd 245)의 혼합물(0.6 g, 92%)을 수득하였다.
단계 3: DMF(10 mL) 중 6-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산 및 7-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산의 혼합물(600 mg, 1.86 mmol), 및 메틸 4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트(0.356 g, 2.24 mmol)의 사전 교반된 용액에 DIPEA(0.96 mL, 5.60 mmol) 이어서 HATU(1.41 g, 3.72 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(50 mL)로 희석한 다음 유기 화합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 0-55% EtOAc 및 석유 에테르를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-(6-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도) 테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트 및 메틸 4-(7-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)-테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트의 혼합물(0.5 g, 57%)을 수득하였다.
단계 4: NaBH4(1.02 g, 27.05 mmol)를 MeOH(10 mL) 및 THF(5 mL)의 혼합물 중 메틸 4-(6-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도) 테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트 및 메틸 4-(7-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트의 혼합물(0.5 g, 1.08 mmol)의 사전 교반된 용액에 0℃에서 한번에 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(50 mL)로 희석하고 유기 화합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 0-60% 아세토니트릴 및 물 중 0.1% FA를 용리액으로서 사용하여 GRACE 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 cpd 122 및 cpd 182의 혼합물(0.28 g, 59%)을 수득하였다. 분취용 키랄 SFC를 cpd 111 및 182의 혼합물에 대해 수행하여 cpd 122 및 cpd 182를 수득하였다.
다음 화합물은 cpd. 112 및 cpd. 182의 합성에 기재된 바와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약(키랄 또는 라세믹) 및 정제 방법(키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 포함) 사용)으로 제조하였다: Cpd. 360 - En 1, 360 - En 2, 361, 362, 364, 365 - En 1, 365 - En 2, 366, 367, 369, 587, 588.
다음 화합물은 cpd. 243 및 cpd. 245의 합성에서 단계 3에 기재된 바와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약(키랄 또는 라세믹) 및 정제 방법(키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 포함) 사용)으로 제조하였다: Cpds. 244, 246.
N-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 124 )의 합성
단계 1: MeOH(20 ml) 중 cpd 105(400 mg, 0.88 mmol)의 교반된 용액에 37% HCHO(0.5 mL) 및 아세트산(0.1 mL)을 0℃에서 첨가하였다. RM을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음 NaCNBH3(109 mg, 1.76 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. RM을 RT에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, RM을 물(50 mL)로 급랭시켰다. 생성물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 sat.NaHCO3(50 mL) 및 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 Et2O(10 mL)로 연마하여 cpd 124(370 mg, 90%)를 수득하였다. 분취용 키랄 SFC를 cpd 124의 라세믹 혼합물에 대해 수행하여 cpd 124 - En 1 및 cpd 124 - En 2를 수득하였다.
다음 화합물은 cpd 105와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다:
Cpd 110 - En1, 110 - En2, 118 - En1, 118 - En2, 123 - En1, 123 - En2, 130 - En1, 130 - En2, 131 - En1, 131 - En2, 141 - En1, 141 - En2, 163 - En1 및 163 - En2.
N-(1-(2-하이드록시에틸)사이클로부틸)-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 127 )의 합성
단계 1: DMF(20 mL) 중 cpd 101(0.52 g, 1.480 mmol) 및 2-(1-아미노사이클로부틸)에탄-1-올(0.222 g, 1.924 mmol)의 사전 교반된 용액에 DIPEA(1.01 mL, 5.920 mmol) 이어서 HATU(1.13 g, 2.96 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. RM을 sat. NaHCO3(100 mL)으로 희석한 다음 조질 생성물을 EtOAc(2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 역상 prep-HPLC에 의해 정제하여 cpd 127(0.110 g, 16%)을 수득하였다.
N-(1-(아미노메틸)사이클로부틸)-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 136 )의 합성.
MeOH(10 mL) 중 N-(1-시아노사이클로부틸)-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(450 mg, 1.048 mmol)의 용액을 RT에서 적가된 MeOH(10 mL) 중 Raney-Ni의 슬러리(200 mg)에 첨가하였다. RM을 H2 풍선압 하에 16 시간 동안 교반하였다. RM을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 셀라이트 패드를 MeOH(80 mL)로 세척하였다. 합한 투명한 여과액을 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 역상 prep-HPLC에 의해 정제하여 cpd 136(0.3 g, 66%)을 수득하였다.
N-(1-(아미노메틸)사이클로부틸)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 137 )의 합성.
단계 1: DMF(20 mL) 중 cpd 102(2.0 g, 6.6 mmol) 및 1-아미노사이클로부탄-1-카르보니트릴(950 mg, 9.9 mmol)의 용액에 DIPEA(2.43 mL, 13.2 mmol) 이어서 HATU(5.0 g, 13.2 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 차가운 물(120 mL)로 급랭시키고, 침전된 고체를 여과하고 감압 하에 건조시켜 N-(1-시아노사이클로부틸)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(1.7 g, 68%)를 수득하였다.
단계 2: MeOH(10 mL) 및 THF(5 mL)의 혼합물 중 N-(1-시아노사이클로부틸)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시) 벤조푸란-3-카르복사미드(500 mg, 1.3 mmol)의 사전 교반된 용액에 CoCl2.6H2O(468 mg, 1.96 mmol) 이어서 NaBH4(150 mg, 3.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. RM을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 진행을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. RM을 물(30 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 0.1% FA 중 0-20% 아세토니트릴을 용리액으로서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 역상 prep-HPLC로 정제하여 cpd 137(80 mg, 16%)을 수득하였다.
2-메틸-N-(1H-피라졸-3-일)-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 138 )의 합성
단계 1: DMF(50 mL) 중 1H-피라졸-3-아민(5 g, 60.24 mmol)의 교반된 용액에 NaH(오일 중 60%)(4.819 g, 120.48 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. RM을 0℃에서 30 분 동안 교반하고 SEMCl(11.7 mL, 66.26 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. RM을 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, RM을 EtOAc(700 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물(5 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 100% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 Grace FCC에 의해 정제하여 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-아민(2.3 g, 18%)을 수득하였다.
단계 2: DCM(10 mL) 중 cpd 101(200 mg, 0.56 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.3 mL, 1.71 mmol), HATU(325 mg, 0.85 mmol) 및 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-아민(182 mg, 0.85 mmol)을 RT에서 첨가하였다. RM을 RT에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, RM을 DCM(200 mL)으로 희석하고, 유기 층을 물(2 x 50 mL), sat. NaHCO3(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 45% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 Grace FCC에 의해 정제하여 2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조푸란-3-카르복사미드(100 mg, 32%)를 수득하였다.
단계 3: DCM(10 mL) 중 2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조푸란-3-카르복사미드(100 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 TFA(0.5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. RM을 RT에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, RM을 얼음물(20 mL)에 붓고, sat. NaHCO3 용액(20 mL)을 사용하여 pH ~9로 염기성화하고, 생성물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 잔류물을 100% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 Grace FCC에 의해 정제하여 cpd 138을 수득하였다. 생성물을 HPLC에 의해 추가로 정제하였다.
2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)-N-(1-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-메틸)-사이클로부틸)-벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 145 )의 합성
단계 1: 2,2,2-트리플루오로아세트알데하이드 일수화물(물 중 77%, 0.85 mL, 5.1 mmol)을 MeOH(15 mL) 중 cpd 137(200 mg, 0.51 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 그런 다음, 빙초산(3 방울) 및 NaCNBH3(65 mg, 1.0 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 생성된 RM을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. RM을 RT로 냉각시키고, 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 sat. NaHCO3(25 mL), 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 과량의 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 생성물을 0.1% FA 중 0-50% 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고 이어서 역상 prep-HPLC에 의해 정제하여 cpd 145(30 mg, 12%)를 수득하였다.
Cpd 153은 cpd 145와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다.
N-(4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 147 )의 합성
단계 1: 100 mL 강철통에서 EtOH(10 ml) 중 3,6-디옥사비사이클로[3.1.0]헥산(0.2 g, 2.27　mmol)의 교반된 용액에 aq. NH4OH (5 ml)를 첨가하고, 강철통을 단단하게 닫았다. RM을 강철통에서 최대 80℃까지 18 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, RM을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 톨루엔과 3 회 공증류시켜하여 4-아미노테트라하이드로푸란-3-올(0.16 g, 65%)을 수득하였다.
단계 2: DCM(20 ml) 중 cpd 101(0.35 g, 0.99　mmol)의 용액에 DIPEA(0.91 ml, 4.98 mmol) 및 HATU(0.568 g, 1.49 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 DCM 중 4-아미노테트라하이드로푸란-3-올(0.151 g, 1.49　mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 그런 다음 RM을 RT에서 3 시간 동안 교반하고, 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, RM을 물(20 ml)로 희석하고, DCM(3 x 30 ml)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물(50 ml) 및 염수 용액(25 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 60% EtOAc-석유 에테르를 용리액으로서 사용하여 FCC에 의해 정제하여 cpd 147(0.30 g, 69%)을 수득하였다. 분취용 키랄 SFC를 라세믹 cpd 147에 대해 수행하여 cpd 147 Dia 1 - En 1 및 cpd 147 Dia 1 - En 2를 수득하였다.
Cpd 162 - Dia 1 - En 1, 162 - Dia 1 - En2, 386 - En 1, 386 - En 2, 387 - En 1, 387 - En 2, 388 - En 1, 388 - En 2, 389 - En 1, 389 - En 2, 653 - En 1, 653 - En 2, 654 - En 1, 654 - En 2, 655 - En 1, 655 - En 2, 656 - En 1, 656 - En 2는 cpd 147 - Dia 1 - En 1 및 cpd 147 - Dia 1 - En 2와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다.
2-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 149 )의 합성
단계 1: DCM(15 mL) 중 cpd 101(400 mg, 1.14 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.5 mL, 2.85 mmol) 및 HATU(476 mg, 1.25 mmol)를 RT에서 첨가하였다. RM을 RT에서 5 분 동안 교반하고 tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트(233 mg, 1.25 mmol)를 RT에서 첨가하였다. RM을 RT에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, RM을 DCM(200 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 sat. NaHCO3 용액(100 mL), 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 45% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 Grace FCC에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트(450 mg, 76%)를 수득하였다.
단계 2: DCM(10 ml) 중 tert-부틸 3-(2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트(450 mg, 0.86 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중 4N HCl(5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. RM을 RT에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, RM을 농축하고 건조시켜 2-메틸-N-(피롤리딘-3-일)-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(520 mg, 조질 생성물)를 수득하였다.
단계 3: CH3CN(50 ml) 중 2-메틸-N-(피롤리딘-3-일)-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(500 mg, 1.02 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(1.33 g, 4.07 mmol) 및 CF3CH2OTf(472 mg, 2.03 mmol)를 RT에서 첨가하였다. RM을 50℃로 가열하고 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, RM을 RT로 냉각시키고, EtOAc(250 mL)로 희석하고, 물(2 x 50 mL) 및 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 RP-Prep HPLC에 의해 정제하여 cpd 149(280 mg, 2 단계에 걸쳐 64%)를 수득하였다. 분취용 키랄 SFC를 라세믹 cpd 149에 대해 수행하여 cpd 149 - En 1 및 cpd 149 - En 2를 수득하였다.
N-(4,4-디플루오로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 155 ) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 3,3-디플루오로-4-(2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트( cpd 172 )의 합성
단계 1: DMF(20 ml) 증 cpd 106(400 mg, 0.982 mmol)의 용액에 Cs2CO3(958 mg, 2.948 mmol)을 RT에서 첨가하였다. RM을 RT에서 5 분 동안 교반한 다음 CF3CH2OTf(342 mg, 1.474 mmol)를 RT에서 첨가하였다. RM을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 물(100 ml)로 희석하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 RP-Prep HPLC에 의해 정제하여 cpd 155 및 cpd 172의 혼합물(320 mg, 45%)을 수득하였다. 분취용 키랄 SFC를 라세믹 cpd 155 및 라세믹 cpd 152의 혼합물에 대해 수행하여 cpd 155 - En 1, cpd 155 - En 2, cpd 172- En 1 및 cpd 172- En 2를 수득하였다.
라세믹 Cpd 175는 cpd 155 - En 1, cpd 155 - En 2, cpd 172 - En1 및 cpd 172 - En 2와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다.
N-(4,4-디플루오로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 157 )의 합성
단계 1: DMF(20 ml) 중 cpd 105(600 mg, 1.318 mmol)의 교반된 용액에 NaH(56.9 mg, 3.954 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. RM을 0℃에서 5 분 동안 교반한 다음 CF3CH2OTf(609 mg, 2.637 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 얼음물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 RP-Prep HPLC에 의해 정제하여 cpd 157(170 mg, 24%)을 수득하였다. 분취용 키랄 SFC를 라세믹 cpd 157에 대해 수행하여 cpd 157 - En 1 및 cpd 157- En 2를 수득하였다.
N-(1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 160 )의 합성
단계 1: DMF(5.0 ml) 중 60% NaH(240 mg, 6.21 mmol)의 현탁액에, DMF(10 ml) 중 cpd 042(800 mg, 2.07　mmol) 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란(980 mg, 4.14 mmol)을 0℃에서 첨가하고 RM을 RT로 상승시키고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 DCM(2 X 100 ml)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수 용액(50 ml)으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 N-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(850 mg, 조질)를 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 THF(15　ml) 중 N-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(850 mg, 1.63 mmol)의 용액에 TBAF(2.45 ml, 2.45 mmol)를 0℃에서 적가하고 RM을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 EtOAc(2 X 100 ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 물(150 mL) 및 염수 용액(150 ml)으로 세척하고; 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질 생성물을 수득하였으며, 이를 FCC에 의해 정제하여 원하는 생성물 cpd 160(190 mg)을 수득하였다. 분취용 키랄 SFC를 cpd 160의 라세믹 혼합물에 대해 수행하여 cpd 160 - En 1 및 cpd 160 - En 2를 수득하였다. Cpd 402를 합성 순서 동안 발생한 부산물로서 단리하였다.
다음 화합물은 cpd 160에 대해 기재된 바와 유사한 방식(적절한 시약(키랄 또는 라세믹) 및 정제 방법(키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 포함) 사용)으로 제조하였다: Cpds. 403 - En 1, 403 - En 2, 404 - En 1, 404 - En 2, 405 - En 1, 405 - En 2, 409 - En 1, 409 - En 2, 410 - En 1, 410 - En 2,
N-(1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((2-메틸피리딘-3-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 164 )의 합성
단계 1: (2-메틸피리딘-4-일)메탄올(1.8 g, 13.63 mmol), ADDP(3.2 g, 13.63 mmol) 및 트리-n-부틸 포스핀(EtOAc 중 50%)(3.1 mL, 12.72 mmol)을 THF(30 mL) 중 에틸 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(2.0 mg, 9.09 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 RM을 rt에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 0.1% FA 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-메틸-5-((2-메틸피리딘-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(1.2 g, 40%)를 수득하였다.
단계 2: MeOH:THF(1:1)(24 mL) 중 2-메틸-5-((2-메틸피리딘-4-일) 메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(1.2 g, 5.08 mmol)의 용액 및 4 M NaOH(10 mL) 용액을 80℃로 가열하고 2 시간 동안 유지하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고, 차가운 얼음물(100 mL)에 붓고, 1N HCl로 산성화하고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 2-메틸-5-((2-메틸피리딘-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(800 mg, 72%)을 수득하였다.
단계 3: DMF(10 mL) 중 3-아미노-1-(2-하이드록시에틸) 피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드(0.362 g, 2.02 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(2.4 mL, 13.46 mmol) 이어서 2-메틸-5-((2-메틸피리딘-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(0.5 g, 1.68 mmol) 및 HATU(1.0 g, 3.36 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 순차적으로 첨가하였다. 생성된 RM을 RT로 가온시키고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 차가운 얼음물(100 mL)로 희석하고 DCM 중 10% MeOH(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 0.1% FA 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 cpd 164를 수득하였다. 분취용 키랄 SFC를 라세믹 cpd 164에 대해 수행하여 cpd 164 - En 1 및 cpd 164 - En 2를 수득하였다.
다음 화합물은 cpd 164 - En 1 및 cpd 164 - En 2와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다:
cpd 169 - En 1, 169 - En 2, 180 - En 1 및 180 - En 2.
다음 화합물은 cpd 164 - En 1 및 cpd 164 - En 2 req의 제조에서 단계 3과 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다: Cpd. 335 - En 1, 335 - En 2, 340 - En 1, 340 - En 2, 348 - En 1, 348 - En 2, 406 - En 1, 406 - En 2, 407 - En 1, 407 - En 2, 408 - En 1, 408 - En 2.
2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 166 )의 합성
단계 1: DCM(50 ml) 중 cpd 102(500 mg, 1.65 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(1.4 ml, 8.25 mmol) 및 HATU(940 mg, 2.47 mmol), 이어서 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(495 mg, 2.47 mmol)를 첨가하고 RM을 2 시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(100 ml)로 희석하고, EtOAc(3x50 ml)로 추출하고, 물(50 ml) 및 염수(30 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 20% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 Grace FCC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 75%)를 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 DCM(80　ml) 중 tert-부틸 4-(2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 1.237mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl(2.3 ml, 9.277 mmol)을 0℃에서 5 분에 걸쳐 적가하고, 빙욕을 제거하였다. RM을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 직접 농축하여 조질 생성물을 수득하였으며, 이를 Et2O(15 ml)로 세척하여 2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)-N-(피페리딘-4-일)벤조푸란-3-카르복사미드 하이드로클로라이드(700 mg 조질)를 수득하였다.
단계 3: 아세토니트릴(40 ml) 중 2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)-N-(피페리딘-4-일)벤조푸란-3-카르복사미드(700 mg, 1.71　mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(167 mg, 5.13 mmol) 및 CF3CH2OTf(595 mg, 2.57 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 생성된 RM을 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, RM을 차가운 얼음물(100 ml)로 급랭시키고, EtOAc(2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(120 ml) 및 염수(120 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 중 80% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 Grace FCC에 의해 정제하여 cpd 166(150 mg, 14%)을 수득하였다.
Cpd 168은 cpd 166과 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다.
4-플루오로-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)-메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 177 )의 합성.
단계 1: 아세토니트릴(300 mL) 중 에틸 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(5.0 g, 22.7 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(selectfluor)(9.65 g, 27.2 mmol)를 RT에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 RM을 동일한 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 과량의 용매를 감압 하에 제거하고 조질 화합물을 EtOAc(500 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 물(2 x 250 mL) 및 염수(250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-20% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 상에서 FCC에 의해 정제하고 이어서 물 중 0.1% FA 중 0-47%의 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 4-플루오로-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 6-플루오로-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(1.0 g, 19%)을 수득하였다.
단계 2: (4-메틸티아졸-5-일)메탄올(1.23 g, 9.5 mmol), ADDP(2.81 g, 11.1 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀(2.75 mL, 11.1 mmol)을 THF(100 mL) 중 에틸 4-플루오로-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 6-플루오로-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(1.9 g, 7.98 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 순차적으로 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(200 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-30% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 상에서 FCC에 의해 정제하여 에틸 4-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 6-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(1.5 g, 54%)을 수득하였다.
단계 3: 물 중 2N NaOH(20 mL)를 MeOH(20 mL) 및 THF(5 mL)의 혼합물 중 에틸 4-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 6-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(0.8 g, 2.29 mmol)의 용액에 RT에서 첨가하였다. 생성된 RM을 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고, 차가운 얼음물(100 mL)에 붓고, 1N HCl(pH~2)로 산성화하였다. 조질 생성물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 100 mL) 이어서 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 물 중 0.1% FA 중 0-50%의 아세토니트릴을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(cpd 233)(280 mg, 38%)을 수득하였다. 상응하는 원치않은 산을 별도로 수집하였다.
단계 4: DMF(5 mL) 중 4-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(250 mg, 0.77 mmol) 및 메틸 4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트(185.7 mg, 1.10 mmol)의 사전 교반된 용액에 DIPEA(0.28 mL, 1.55 mmol) 이어서 HATU(592 mg, 1.55 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 차가운 물(20 mL)로 급랭시키고 고체를 여과하고 감압 하에 건조시켜 메틸 4-(4-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트(260 mg, 74%)를 수득하였다.
단계 4: NaBH4(507 mg, 13.5 mmol)를 MeOH(10 mL) 및 THF(10 mL)의 혼합물 중 메틸 4-(4-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트(250 mg, 0.54 mmol)의 사전 교반된 용액에 0℃에서 한번에 첨가하였다. 생성된 RM을 50℃로 가열하고 이 온도에서 16 시간 동안 유지하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석하고 유기 화합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 0-50% 아세토니트릴 및 물 중 0.1% FA를 용리액으로서 사용하여 GRACE 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 cpd 177(50 mg, 21%)을 수득하였다.
N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-2,6-디메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 179 ) 및 N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-2,7-디메틸-5-((2-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 183 )의 합성
단계 1: 톨루엔(500 mL) 중 2-메틸사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(20.0 g, 163.93 mmol)의 용액에 에틸 3-옥소부타노에이트(63.9 g, 491.79 mmol) 및 무수 ZnCl2(26.8 g, 196.71 mmol)를 RT에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 RM을 Dean-Stark 장치를 사용하여 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 셀라이트 패드를 EtOAc(300 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-10% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 상에서 FCC에 의해 정제하여 에틸 5-하이드록시-2,7-디메틸벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 5-하이드록시-2,6-디메틸벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(20.0 g, 52%)을 수득하였다.
단계 2: (2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올(11.35 g, 64.10 mmol), ADDP(15.0 g, 59.82 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀(14.75 mL, 59.82 mmol)을 THF(200 mL) 중 에틸 5-하이드록시-2,7-디메틸벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 5-하이드록시-2,6-디메틸벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(10.0 g, 42.73 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 순차적으로 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(200 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-20% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 상에서 FCC에 의해 정제하여 에틸 2,6-디메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 2,7-디메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(8.0 g, 47%)을 수득하였다.
단계 3: 물(50 mL) 중 NaOH(2.03g, 50.89 mmol)의 용액을 MeOH(50 mL) 및 THF(50 mL)의 혼합물 중 에틸 2,6-디메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 2,7-디메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(5.0 g, 12.72 mmol)의 용액에 RT에서 첨가하였다. RM을 60℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고 차가운 얼음물(200 mL)에 부은 다음, 1N HCl(pH~2)로 산성화하였다. 조질 생성물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 100 mL) 이어서 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 2,6-디메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산 및 2,7-디메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산의 혼합물(3.5 g, 76%)을 수득하였다. 이에 따라 수득된 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: DMF(50 mL) 중 2,6-디메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 및 2,7-디메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산의 혼합물(2.0 g, 5.47 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(1.5 g, 6.57 mmol), DIPEA(2.9 mL, 16.41 mmol) 및 HATU(4.1 g, 10.94 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 3 시간 동안 RT에 도달하도록 허용하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(100 mL)로 희석하고 조질 생성물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 0-55% EtOAc 및 석유 에테르를 용리액으로서 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2,6-디메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(2,7-디메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트의 혼합물(1.5 g, 48%)을 수득하였다.
단계 5: TFA(1.5 mL)를 DCM(10 mL) 중 tert-부틸 4-(2,6-디메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(2,7-디메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 혼합물(1.0 g, 1.71 mmol)의 사전 교반된 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 감압 하에 농축하고 sat. NaHCO3 용액(pH~8)으로 염기성화하였다. 조질 생성물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(100 mL), 이어서 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 0-50% 아세토니트릴 및 물 중 0.1% FA를 용리액으로서 사용하여 GRACE 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 cpd 179 및 cpd 183의 혼합물(450 mg, 84%)을 수득하였다. 분취용 키랄 SFC를 라세미체 cpd 179 및 라세미체 cpd 183에 대해 수행하여 cpd 179 - En 1, cpd 179 - En 2, cpd 183 - En 1 및 cpd 183 - En 2를 수득하였다.
하기 화합물은 cpd 179 - En 1, cpd 179 - En 2, cpd 183 - En 1 및 cpd 183 - En 2.Cpd와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다: 165 - En1, 165 - En2, 184 - En1, 184 - En2, 174 및 187.
N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,6-디메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 185 ) 및 N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 186 )의 합성
단계 1: (4-메틸티아졸-5-일)메탄올(8.26 g, 64.10 mmol), ADDP(15.0 g, 59.82 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀(14.75 mL, 59.82 mmol)을 THF(200 mL) 중 에틸 5-하이드록시-2,7-디메틸벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 5-하이드록시-2,6-디메틸벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(10.0 g, 42.73 mmol)의 사전 교반된 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 순차적으로 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(200 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-20% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 FCC에 의해 정제하여 에틸 2,7-디메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 2,6-디메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(8.0 g, 57%)을 수득하였다.
단계 2: 물(14 mL) 중 NaOH(0.927g, 23.18 mmol)의 용액을 MeOH(20 mL) 및 THF(20 mL)의 혼합물 중 에틸 2,7-디메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 2,6-디메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(2.0 g, 5.79 mmol)의 사전 교반된 용액에 RT에서 첨가하였다. 생성된 RM을 60℃로 가열하고 3 시간 동안 유지하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고, 차가운 얼음물(100 mL)에 붓고 1N HCl(pH~2)로 산성화하였다. 조질 생성물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 100 mL), 이어서 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 2,7-디메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산 및 2,6-디메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산의 혼합물(1.6 g, 89%)을 수득하였다. 이에 따라 수득된 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: DMF(10 mL) 중 2,7-디메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3- 및 2,6-디메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산의 혼합물(1.0 g, 3.15 mmol) 및 (4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(0.619 g, 4.73 mmol)의 사전 교반된 용액에 DIPEA(1.69 mL, 9.45 mmol), 이어서 HATU(2.39 g, 6.30 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(100 ml)로 희석하고, 조질 생성물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 0-55% EtOAc 및 석유 에테르를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 cpd 186 및 cpd 185의 혼합물(0.5 g, 57%)을 수득하였다. 분취용 키랄 SFC를 cpd 186 및 185의 혼합물에 대해 수행하여 cpd 186 및 cpd 185를 수득하였다.
7-시아노-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 188 )의 합성
단계 1: (4-메틸티아졸-5-일)메탄올(0.47 g, 3.67 mmol), ADDP(0.64 g, 3.42 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀(0.80 mL, 3.42 mmol)을 THF(30 mL) 중 에틸 6-시아노-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 7-시아노-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(0.6 g, 2.44 mmol)의 사전 교반된 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 순차적으로 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-20% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 6-시아노-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 7-시아노-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(0.6 g, 68%)을 수득하였다.
단계 2: 물(8 mL) 중 NaOH(0.26 g, 6.74 mmol)의 용액을 MeOH(10 mL) 및 THF(5 mL)의 혼합물 중 에틸 6-시아노-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 7-시아노-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(0.6 g, 1.68 mmol)의 용액에 RT에서 첨가하였다. 생성된 RM을 60℃로 가열하고 이 온도에서 4 시간 동안 유지하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고, 차가운 얼음물(50 mL)에 붓고 1N HCl(pH~2)로 산성화하였다. 조질 생성물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 이어서 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 6-시아노-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산 및 7-시아노-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산의 혼합물(0.55 g, 99%)을 수득하였다.
단계 3: DMF(10 mL) 중 6-시아노-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산 및 7-시아노-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산의 혼합물(0.55 g, 1.67 mmol), 및 메틸 4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트(0.31 g, 2.01 mmol)의 용액에 DIPEA(0.86 mL, 5.03 mmol) 이어서 HATU(1.27 g, 3.35 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(50 mL)로 희석하고 유기 화합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-55% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-(6-시아노-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트 및 메틸 4-(7-시아노-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트의 혼합물(0.5 g, 63%)을 수득하였다. 단계 4: NaBH4(1.01 g, 26.65 mmol)를 MeOH(10 mL) 및 THF(5 mL)의 혼합물 중 메틸 4-(6-클로로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트 및 메틸 4-(7-클로로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)-테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트의 혼합물(0.5 g, 1.06 mmol)의 사전 교반된 용액에 0℃에서 한번에 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(50 mL)로 희석한 다음 조질 생성물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 0-60% 아세토니트릴 및 물 중 0.1% FA를 용리액으로서 사용하여 GRACE 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고 이어서 RP prep-HPLC에 의해 정제하여 cpd 188(25 mg, 5%)을 수득하였다.
4-시아노-N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 191 )의 합성
단계 1: NBS(24.2 g, 136.22 mmol)를 아세토니트릴(600 mL) 중 에틸 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(20.0 g, 90.81 mmol)의 용액에 RT에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 동일한 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(300 mL)로 희석하고 1N-HCl로 pH~2로 산성화하였다. 조질 생성물을 EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(200 mL) 이어서 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 0-20% EtOAc 및 석유 에테르를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 4-브로모-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(5.0 g, 19%)를 수득하였다.
단계 2: CuCN(0.74 g, 8.36 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(25 mL) 중 에틸 4-브로모-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(1.0 g, 3.44 mmol)의 용액에 RT에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 160℃로 가열하고 3 시간 동안 유지하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고, 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 50 mL) 이어서 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-20% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 4-시아노-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(0.45 g, 55%)를 수득하였다.
단계 3: (2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올(0.65 g, 3.67 mmol), ADDP(0.861 g, 3.41 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀(0.84 mL, 3.41 mmol)을 THF(20 mL) 중 에틸 4-시아노-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(0.6 g, 2.44 mmol)의 사전 교반된 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 순차적으로 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-20% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 FCC에 의해 정제하여 에틸 4-시아노-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(0.45 g, 조질)를 수득하였다. 이에 따라 수득된 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 물(5.0 mL) 중 NaOH(0.178 g, 4.45 mmol)의 용액을 MeOH(10 mL) 및 THF(10 mL)의 혼합물 중 에틸 5-(벤질옥시)-4-시아노-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(0.450 g, 1.11 mmol)의 용액에 RT에서 첨가하였다. 생성된 RM을 60℃로 가열하고 3 시간 동안 유지하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고, 차가운 얼음물(50 mL)에 붓고 1N HCl(pH~2)로 산성화하였다. 조질 생성물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 50 mL) 이어서 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 4-시아노-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(0.4 g, 조질)을 수득하였다. 이에 따라 수득된 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: DMF(10 mL) 중 4-시아노-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(0.4 g, 1.06 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(0.376 g, 1.59 mmol)의 혼합물의 용액에 DIPEA(0.50 mL, 3.18 mmol) 이어서 HATU(0.805 g, 2.12 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(50 mL)로 희석하고, 조질 생성물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 0-55% EtOAc 및 석유 에테르를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-시아노-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(0.3 g, 조질)를 수득하였다.
단계 6: DCM(2.5 mL) 중 tert-부틸 4-(4-시아노-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(0.3 g, 0.50 mmol)의 용액에 TFA(2.5 mL)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 NaHCO3(pH~8)으로 염기성화하였다. 조질 생성물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 이어서 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 물 중 0.1% FA 중 0-50% 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세믹 cpd 191(0.21 g, 89%)을 수득하였다. 분취용 키랄 SFC를 cpd 191의 라세믹 혼합물에 대해 수행하여 cpd 191 - En 1 및 cpd 191 - En 2를 수득하였다.
4-시아노-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)-메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 193 )의 합성
단계 1: (4-메틸티아졸-5-일)메탄올(0.31 g, 2.44 mmol), ADDP(0.57 g, 2.28 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀(0.56 mL, 2.28 mmol)을 THF(20 mL) 중 에틸 4-시아노-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(0.4 g, 1.63 mmol)의 사전 교반된 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 순차적으로 첨가하였다. RM을 RT로 가온시키고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-20% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 상에서 FCC에 의해 정제하여 에틸 4-시아노-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(0.300 g, 52%)를 수득하였다. 이에 따라 수득된 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 물(5.0 mL) 중 NaOH(0.13 g, 3.38 mmol)의 용액을 MeOH(10 mL) 및 THF(10 mL) 중 에틸 5-(벤질옥시)-4-시아노-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(0.30 g, 0.84 mmol)의 사전 교반된 용액에 RT에서 첨가하였다. 생성된 RM을 60℃로 가열하고 이 온도에서 3 시간 동안 유지하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고, 차가운 얼음물(50 mL)에 붓고, 1N HCl(pH~2.0)로 산성화하고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 4-시아노-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(0.20 g, 조질)을 수득하였다. 이에 따라 수득된 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: DMF(5 mL) 중 4-시아노-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(0.20 g, 0.61 mmol) 및 (4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(0.12 g, 092 mmol)의 사전 교반된 용액에 DIPEA(0.29 mL, 1.83 mmol) 이어서 HATU(0.46 g, 1.22 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 cpd 193(0.90 g, 60%)을 수득하였다.
6-시아노-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)-메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 194 )의 합성
단계 1: DMF(5 mL) 중 6-시아노-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(0.2 g, 0.60 mmol) 및 (4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(0.15 g, 1.21 mmol)의 혼합물의 용액에 DIPEA(0.32 mL, 1.82 mmol) 이어서 HATU(0.46 g, 1.21 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 RM을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 물 중 0.1% FA 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 GRACE 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 cpd 194(85 mg, 32%)를 수득하였다.
6-시아노-N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 195 ) 및 7-시아노-N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-2-메틸-5-((2-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 196 )의 합성
단계 1: 물(500 mL) 중 CAN(199.18 g, 363.32 mmol)의 사전 교반된 용액에 2-클로로벤젠-1,4-디올(25.0 g, 173.01 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 RM을 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 유기 화합물을 Et2O(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조된 유기 층을 디에틸 에테르를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 컬럼을 통해 통과시키고 이에 따라 수득된 분획을 감압 하에 농축하여 2-클로로사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(20 g, 83%)을 수득하였다.
단계 2: 톨루엔(300 mL) 중 2-클로로사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(20 g, 140.84 mmol)의 사전 교반된 용액에 에틸 3-옥소부타노에이트(54.92 g, 422.53 mmol) 이어서 무수 ZnCl2(23.0 g, 169.0 mmol)를 RT에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 RM을 환류 가열하고 Dean-Stark 장치를 사용하여 16 시간 동안 유지하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 셀라이트 패드를 EtOAc(500 mL)로 세척하였다. 합한 투명한 여과액을 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-10% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 FCC에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 7-클로로-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(7.0 g, 20%)을 수득하였다.
단계 3: 디메틸아세트아미드(12 mL) 중 에틸 6-클로로-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 7-클로로-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(1.0 g, 3.93 mmol) 및 Zn(CN)2(2.01 g, 17.71 mmol)의 용액을 아르곤으로 10 분 동안 탈기하였다. 상기 RM에, Pd(P(t-Bu)3)2(0.60 g, 1.18 mmol)를 일부로 첨가한 다음 이를 5 분 동안 탈기하였다. 생성된 혼합물을 160℃로 가열하고 이 온도에서 마이크로파 가열 하에 2 시간 동안 유지하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-20% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 6-시아노-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 7-시아노-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(0.6 g, 62.5%)을 수득하였다.
단계 4: (2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올(1.30 g, 7.34 mmol), ADDP(1.72 g, 6.85 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀(1.60 mL, 6.85 mmol)을 THF(30 mL) 중 에틸 6-시아노-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 7-시아노-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(1.2 g, 4.89 mmol)에 RT에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-20% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 6-시아노-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 7-시아노-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트의 위치이성질체 혼합물(1.2 g, 60%)을 수득하였다.
단계 5: 물(8 mL) 중 NaOH(0.47 g, 11.88 mmol)의 용액을 MeOH:THF(2:1)의 혼합물(23 mL) 중 에틸 6-시아노-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 7-시아노-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(1.2 g, 2.97 mmol)의 용액에 RT에서 적가하였다. 생성된 RM을 60℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고 차가운 얼음물(50 mL)에 붓고, 1N HCl로 pH~2로 산성화하였다. 조질 생성물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 6-시아노-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산 및 7-시아노-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산의 위치이성질체 혼합물(1.0 g, 90%)을 수득하였다. 이 조질 위치이성질체 혼합물을 임의의 분리 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: DMF(20 mL) 중 6-시아노-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산 및 7-시아노-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산의 혼합물(1.0 g, 2.65 mmol), 및 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(0.90 g, 3.97 mmol)의 사전 교반된 용액에 DIPEA(1.36 mL, 7.95 mmol) 이어서 HATU(2.02 g, 5.31 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(100 mL)로 희석하고 유기 화합물을 EtOAc(2 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-55% EtOAc의 구배 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(6-시아노-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미도)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(7-시아노-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 위치이성질체 혼합물(1.0 g, 63%)을 수득하였다.
단계 7: 디옥산 중 4.0 M HCl(10.0 mL)을 DCM(15 mL) 중 tert-부틸 4-(6-시아노-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(7-시아노-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미도)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 혼합물(1.0 g, 1.68 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 5 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 sat. NaHCO3(100 mL)으로 염기성화하고 유기 화합물을 DCM 중 10% MeOH(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 물 중 0.1% FA 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 라세믹 cpd 195 및 라세믹 cpd 196의 이성질체 혼합물(0.60 g, 72%)을 수득하였다. 분취용 키랄 SFC를 cpd 195 및 cpd 196의 위치이성질체 혼합물에 대해 수행하여 cpd 195 - En 1, cpd 195 - En 2, cpd 196 - En 1 및 cpd 196 - En 2를 수득하였다.
(S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-사이클로프로필-5-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 747 )의 합성
단계 1: THF(20 mL) 중 메틸 2-사이클로프로필-5-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(250 mg, 1.082 mmol)의 교반된 용액에 ADDP(0.54 g, 2.164 mmol), n-Bu3P(2.1 mL, 2.164 mmol) 및 이어서 피리딘-2-일메탄올(140 mg, 1.298 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. RM을 RT에서 16 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(40 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질을 수득하였다. 조질을 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬)에 의해 정제하여 메틸-2-사이클로프로필-5-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(3)(150 mg, 43%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트; RF: 0.42.
단계 2: MeOH: THF(1:1, 20 mL) 중 2-사이클로프로필-5-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(150 mg, 0.464 mmol)의 교반된 용액에 2N 수성 NaOH(4 mL)를 RT에서 첨가하였다. RM을 RT에서 16 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 농축하고, 1N HCl로 pH ~2로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜 2-사이클로프로필-5-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(120 mg,)을 회백색 고체로서 수득하였다. 조질을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트; RF: 0.30.
단계 3: DMF(5 mL) 중 2-사이클로프로필-5-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(0.120 mg, 0.388 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.2 mL, 1.553 mmol), HATU(0.295 g, 0.776 mmol)를 RT에서 첨가하고 이어서 (S)-2-아미노-3-하이드록시프로판아미드-HCl(0.081 mg, 0.582 mmol)을 첨가하였다. RM을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질을 수득하였다. 조질을 0.1% 수성 포름산 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 GRACE 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-사이클로프로필-5-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 747)(35 mg, 2 단계에 걸쳐 19%)를 수득하였다.
하기 화합물은 cpd 747에 대해 기재된 바와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약(키랄 또는 라세믹) 및 정제 방법(키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 포함) 사용)으로 제조하였다: Cpds: 748, 749, 750, 751.
2-(디플루오로메틸)-N-(1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5-((4-메틸티아졸-5-일)-메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 198 )의 합성
단계 1: DCM(100 mL) 중 에틸 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(5.0 g, 22.7 mmol)의 용액에 이미다졸(3.09 g, 45.4 mmol) 이어서 TBDMS-Cl(4.10 g, 27.2 mmol)을 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 RT로 가온시키고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(100 mL)에 붓고 DCM(3 x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 100 mL) 이어서 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 5% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카-겔 상에서 FCC에 의해 정제하여 에틸 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(5.1 g, 68%)를 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(250 mL) 중 에틸 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(6.0 g, 17.9 mmol)의 용액에 SeO2(39.8 g, 358 mmol)를 RT에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 RM을 120℃로 48 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 2% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 FCC에 의해 정제하여 에틸 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-포름일벤조푸란-3-카르복실레이트(2.6 g, 42%)를 수득하였다.
단계 3: DCM(100 mL) 중 에틸 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-포름일벤조푸란-3-카르복실레이트(2.6 g, 7.7 mmol)의 용액에 DAST(3.0 mL, 23.3 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 RT로 가온시키고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 DCM(100 mL)으로 희석하고, sat. NaHCO3 용액(100 mL), 물(100 mL), 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 에틸 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(2.4 g, 조질 생성물)를 수득하였다.
단계 4: THF(50 mL) 중 에틸 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(2.4 g, 6.48 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1 M)(12.9 mL, 12.9 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 RT로 가온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(3 x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 에틸 2-(디플루오로메틸)-5-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(1.8 g, 조질)를 수득하였다. 이 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: (4-메틸티아졸-5-일)메탄올(1.36 g, 10.5 mmol), ADDP(2.48 g, 9.8 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀(1.99 g, 9.8 mmol)을 THF(150 mL) 중 에틸 2-(디플루오로메틸)-5-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(1.8 g, 7.0 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 순차적으로 첨가하였다. 생성된 RM을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(200 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-20% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(디플루오로메틸)-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(1.5 g, 3 단계 동안 55%)를 수득하였다.
단계 6: 2 M NaOH(20 mL) 용액을 MeOH(25 mL) 및 THF(10 mL) 중 에틸 2-(디플루오로메틸)-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(800 mg, 2.17 mmol)의 용액에 RT에서 첨가하였다. 생성된 RM을 60℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고 차가운 얼음물(100 mL)에 붓고 1N HCl로 산성화하였다. 조질 생성물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 2-(디플루오로메틸)-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(cpd 229)(400 mg, 55%)을 수득하였다.
단계 7: DMF(25 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(0.4 g, 1.17 mmol) 및 3-아미노-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드(255 mg, 1.41 mmol)의 용액 혼합물에 DIPEA(0.43 mL, 2.35 mmol) 이어서 HATU(0.897 g, 2.35 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 RM을 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 물 중 0.1% FA 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 cpd 198(190 mg, 35%)을 수득하였다. 분취용 키랄 SFC를 cpd 198의 라세믹 혼합물에 대해 수행하여 cpd 198 - En 1 및 cpd 198 - En 2를 수득하였다.
Cpd 197은 cpd 198 - En 1 및 cpd 198 - En 2와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다
다음 화합물은 cpd 198에 대해 기재된 바와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약(키랄 또는 라세믹) 및 정제 방법(키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 포함) 사용)으로 제조하였다: Cpds 742, 743, 744, 745, 746.
2-(디플루오로메틸)-N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 199 )의 합성
단계 1: 1,4-디옥산(150 mL) 중 에틸 2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(2.0 g, 5.27 mmol)의 사전 교반된 용액에 SeO2(3.51 g, 31.6 mmol)를 RT에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 RM을 120℃로 가열하고 교반 하에 16 시간 동안 유지하였다. 추가 양의 SeO2(5.8 g, 52.7 mmol)를 첨가하고 반응을 추가 24 시간 동안 계속하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고, 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 10% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔로 FCC에 의해 정제하여 에틸 2-포름일-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(900 mg, 43%)를 수득하였다.
단계 2: DCM(25 mL) 중 에틸 2-포름일-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(0.8 g, 2.03 mmol)의 용액에 DAST(0.53 mL, 4.07 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 RT로 냉각시키고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 DCM(100 mL)으로 희석하고, sat. NaHCO3 용액(100 mL), 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 에틸 2-(디플루오로메틸)-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(800 mg)를 수득하였다. 이 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: aq. NaOH(2M 용액)(25 mL)를 MeOH(15 mL) 및 THF(5 mL) 중 에틸 2-(디플루오로메틸)-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(700 mg, 1.68 mmol)의 용액에 RT에서 첨가하였다. 생성된 RM을 60℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 RT로 냉각시키고 차가운 얼음물(100 mL)에 붓고, 1N HCl로 산성화하고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 2-(디플루오로메틸)-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(600 mg, 조질 생성물)을 수득하였다.
단계 4: DMF(25 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(0.5 g, 1.29 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(0.365 g, 1.55 mmol)의 혼합물의 사전 교반된 용액에 DIPEA(0.47 mL, 2.58 mmol) 이어서 HATU(0.982 g, 2.58 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(100 ml)로 희석하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-25% EtOAc의 구배 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-(디플루오로메틸)-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(0.6 g, 3 단계에 걸쳐 55%)를 수득하였다.
단계 5: HCl(디옥산 중 4M)(15 mL)을 DCM(50 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(0.6 g, 0.99 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. RM을 RT로 가온시키고 4 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성된 조질 잔류물을 sat. NaHCO3(pH ~9)과 EtOAc(3 x 50 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 2-(디플루오로메틸)-N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드(0.4 g, 80%)를 수득하였다. 분취용 키랄 SFC를 cpd 199의 라세믹 혼합물에 대해 수행하여 cpd 199 - En 1 및 cpd 199 - En 2를 수득하였다.
N-(3-(하이드록시메틸)아제티딘-3-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 201 )의 합성
단계 1: DMF(10 mL) 중 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-아미노아제티딘-1,3-디카르복실레이트(0.483 g, 1.98 mmol)의 사전 교반된 용액에 DIPEA(3.5 mL, 19.80 mmol) 이어서 cpd 102(0.6 g, 1.98 mmol) 및 HATU(1.5 g, 3.96 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 순차적으로 첨가하였다. RM을 55℃로 가열하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 차가운 얼음물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 물 중 0.1% FA 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 GRACE 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-(2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)아제티딘-1,3-디카르복실레이트(0.45 g, 42 %)를 수득하였다.
단계 2: NaBH4(0.113 g, 2.97 mmol)를 MeOH(10 mL) 중 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-(2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일).메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)아제티딘-1,3-디카르복실레이트(0.45 g, 0.85 mmol)의 용액에 0℃에서 소량으로 첨가하고 생성된 RM을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 0℃로 냉각시키고, 물(30 mL)로 희석하고 DCM 중 10% MeOH(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-3-(2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)아제티딘-1-카르복실레이트(0.4 g, 조질)를 수득하였다. 이 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: DCM(5.0 mL) 중 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-3-(2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)아제티딘-1-카르복실레이트(0.4 g, 조질)의 사전 교반된 용액에 TFA(1.0 mL)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. RM을 실온으로 가온시키고 5 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. RM을 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 RP prep-HPLC에 의해 정제하여 cpd 201(75 mg, 25%)을 수득하였다.
N-(3-(하이드록시메틸)아제티딘-3-일)-2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 202 )의 합성
단계 1: DMF(10 mL) 중 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-아미노아제티딘-1,3-디카르복실레이트(0.417 g, 1.709 mmol)의 용액에 DIPEA(3.0 mL, 17.094 mmol), cpd 101(0.6 g, 1.709 mmol) 및 HATU(1.2 g, 3.418 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 순차적으로 첨가하였다. 생성된 RM을 55℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 차가운 얼음물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 30-50%의 EtOAc의 구배 혼합물을 용리액으로서 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-(2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)아제티딘-1,3-디카르복실레이트(0.45 g, 42%)를 수득하였다.
단계 2: NaBH4(0.074 g, 1.94 mmol)를 MeOH(10 mL) 중 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-(2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일).메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)아제티딘-1,3-디카르복실레이트(0.45 g, 0.779 mmol)의 용액에 0℃에서 소량으로 첨가하고 생성된 RM을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 0℃로 냉각시키고, 물(30 mL)로 희석하고 DCM 중 10% MeOH(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-3-(2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)아제티딘-1-카르복실레이트(0.4 g, 조질)를 수득하였다. 이 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: MeOH(15.0 mL) 중 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-3-(2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)아제티딘-1-카르복실레이트(0.4 g, 조질)의 용액에 아세틸 클로라이드(2.6 mL)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 24 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. RM을 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 역상 prep-HPLC에 의해 정제하여 cpd 202(100 mg, 30%)를 수득하였다.
2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 232 )의 합성.
단계 1: DMF(10 mL) 중 2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(0.2 g, 0.66 mmol), HATU(0.501 g, 1.32 mmol) 및 DIPEA(0.24 mL, 1.32 mmol)의 사전 교반된 용액 혼합물에 암모늄 클로라이드(0.176 g, 3.3 mmol)를 0℃에서 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 차가운 얼음물(50 mL)로 희석하고 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 건조시켰다. 고체를 디에틸 에테르(20 mL)로 세척하고 건조시켜 2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(130 mg, 65%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트; Rf: 0.15.
(S)-N-(1-아미노-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 279 )의 합성
단계 1: DMF(10 mL) 중 2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(150 mg, 0.495 mmol), HATU(376.2 mg, 0.99 mmol) 및 DIPEA(0.36 mL, 1.98 mmol)의 교반된 용액에 L-알라닌아미드 하이드로클로라이드(61.6 mg, 0.495 mmol)를 0℃에서 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 덩어리를 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 생성된 화합물을 n-펜탄(2 x 10 mL)으로 세척한 다음 여과 제거하여 (S)-N-(1-아미노-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(79 mg, 44%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 디클로로메탄 중 10% 메탄올; R f : 0.4.
다음 화합물은 cpd 279와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약(키랄 또는 라세믹) 및 정제 방법(키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 포함) 사용)으로 제조하였다: Cpds. 271, 272, 273, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 318, 319, 320, 321, 324, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 395 - Dia 1, 395 - Dia 2, 396 - En 1, 396 - En 2, 397 - En 1, 397 - En 2, 398, 411 - En 1, 411 - En 2, 432 - En 1, 432 - En 2, 433 - En 1, 433 - En 2, 434 - En 1, 434 - En 2, 435 - En 1, 435 - En 2, 437 - En 1, 437 - En 2, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445 - En 1, 445 - En 2, 446 - En 1, 446 - En 2, 447 - En 1, 447 - En 2, 448 - En 1, 448 - En 2, 449 - En 1, 449 - En 2, 450 - En 1, 450 - En 2, 451 - En 1, 451 - En 2, 452 - En 1, 452 - En 2, 453 - En 1, 453 - En 2, 454, 455 - En 1, 455 - En 2, 456 - En 1, 456 - En 2, 457 - En 1, 457 - En 2, 458 - En 1, 458 - En 2, 459 - En 1, 459 - En 2, 460 - En 1, 460 - En 2, 461 - En 1, 461 - En 2, 462 - En 1, 462 - En 2, 463 - En 1, 463 - En 2, 464 - En 1, 464 - En 2, 465 - En 1, 465 - En 2, 466 - En 1, 466 - En 2, 467 - En 1, 467 - En 2, 468 - En 1, 468 - En 2, 469 - En 1, 469 - En 2, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 502, 503, 509, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 584, 586, 590 - En 1, 590 - En 2, 591 - En 1, 591 - En 2, 592 - En 1, 592 - En 2, 593 - En 1, 593 - En 2, 594 - En 1, 594 - En 2, 595 - En 1, 595 - En 2, 596 - En 1, 596 - En 2, 597 - En 1, 597 - En 2, 598 - En 1, 598 - En 2, 600 - En 1, 600 - En 2, 601 - En 1, 601 - En 2, 650, 662.
2-(디플루오로메틸)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-((2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 311 )의 합성.
단계 1: CH2Cl2(30 ml) 중 2-(디플루오로메틸)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(0.5 g, 9 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.23 g, 1.8 mmol) 및 HATU(0.69 g, 1.8 mmol)를 0℃에서 첨가하고 이어서 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(273 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(150 mL)로 희석하고 CH2Cl2(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질(0.7 g)을 수득하였다. 조질 화합물을 실리카 겔(100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(디플루오로메틸)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(0.35 g)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: CH2Cl2 중 5% MeOH; Rf: 0.3.
단계 2: 아세토니트릴(15 ml) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-(5-((2-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트(0.25 g, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 TMSCl(0.26 g, 2.4 mmol) 이어서 NaI(0.350 g, 2.4 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(150 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질(500 mg, LCMS: 45%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 조질 물질을 역상 prep-HPLC 정제에 의해 정제하여 2-(디플루오로메틸)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-((2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(130 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올; Rf: 0.3.
다음 화합물은 cpd 311에 대해 기재된 바와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약(키랄 또는 라세믹) 및 정제 방법(키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 포함) 사용)으로 제조하였다: Cpds. 349 - En 1, 349 - En 2, 350 - En 1, 350 - En 2, 408 - En 1, 408 - En 2, 420, 430, 436 - En 1, 436 - En 2, 443, 459 - En 1, 459 - En 2, 479, 485, 494, 495, 521 - En 1, 521 - En 2, 535 - En 1, 535 - En 2, 585, 596 - En 1, 596 - En 2, 614, 628, 630, 648 - En 1, 648 - En 2.
2-메틸-N-(1-(메틸카르바모일)사이클로부틸)-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 318 )의 합성.
단계 1: CH2Cl2(30 mL) 중 2-메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(400 mg, 1.320 mmol)의 사전 교반된 용액에 DIPEA(0.9 mL, 5.280 mmol) 및 메틸 1-아미노사이클로부탄-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드(304 mg, 1.848 mmol) 이어서 HATU(702 mg, 1.848 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(1 x 20 mL) 및 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔(100-200 메쉬)로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 1-(2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일) 메톡시) 벤조푸란-3-카르복사미도) 사이클로부탄-1-카르복실레이트(300 mg, 55%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 80% EtOAc; RF: 0.66
단계 2: THF: MeOH(1:1, 20 ml) 중 메틸 1-(2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일) 메톡시) 벤조푸란-3-카르복사미도) 사이클로부탄-1-카르복실레이트(300 mg, 0.724 mmol)의 사전 교반된 용액에 2N NaOH(3.5 ml)를 RT에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 얼음물로 희석하고, pH를 1N aq. HCl 용액으로 ~2로 조정하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과 제거하고 감압 하에 건조시켜 1-(2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일) 메톡시) 벤조푸란-3-카르복사미도) 사이클로부탄-1-카르복실산(300 mg, 조질)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 80% EtOAc; RF: 0.24.
단계 3: CH2Cl2(30 mL) 중 1-(2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일) 메톡시) 벤조푸란-3-카르복사미도) 사이클로부탄-1-카르복실산(300 mg, 0.750 mmol)의 사전 교반된 용액에 DIPEA(0.5 mL, 3.00 mmol) 및 메틸 아민(THF 중 2M)(2.1 ml, 1.05 mmol) 이어서 HATU(399 mg, 1.05 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(1 x 20 mL) 및 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔(100-200 메쉬)로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-메틸-N-(1-(메틸카르바모일) 사이클로부틸)-5-((2-메틸티아졸-5-일) 메톡시) 벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 318) (85 mg, 2 단계에 걸쳐 28%)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% EtOAc; RF: 0.54.
다음 화합물은 cpd 318에 대해 기재된 바와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약(키랄 또는 라세믹) 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다: cpds. 319, 320, 324, 725 - En 1, 725 - En 2, 740 - En 1, 740 - En 2.
5-((2-시아노피리딘-3-일)메톡시)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 325 ) 및 3-(((3-((4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바모일)-2-메틸벤조푸란-5-일)옥시)메틸)피콜린아미드( cpd 347 )의 합성
단계 1: 0℃에서 ACN(10 ml) 중 에틸 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(0.8 g, 3.63　mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 Cs2CO3(3.55 g, 10.89 mmol, 3 eq)을 첨가하고 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 이어서 3-(브로모메틸)피콜리노니트릴(0.85 g, 4.36　mmol, 1.2 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반하고, TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 얼음물(100 ml)로 희석하고 EtOAc(300 ml)로 추출하였다. 유기 층을 얼음물(100 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질 생성물을 수득하였으며, 이를 용리액 석유 에테르 중 20% EtOAc를 사용하여 Grace 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 5-((2-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(1.0 g, 81%, 회백색 고체)를 수득하였다. TLC 시스템: 20% EtOAc-석유 에테르; 2:8; Rf: 0.3.
단계 2: THF:MeOH:H2O(1:1:1)(120 ml) 중 에틸 5-((2-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(1.0 g, 2.97 mmol, 1.0 eq)에 NaOH(0.35 g, 8.92 mmol, 3.0 eq)를 RT에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃로 18 시간 동안 가열하고, 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축하고 얼음물로 희석하고, pH를 1N HCl 용액으로 ~2로 조정하여 30 분 동안 교반하면서 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과 제거하고 진공 하에 건조시켜 5-((2-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산 및 5-((2-카르바모일피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산의 혼합물(0.75 g, 조질)을 수득하였다. TLC 시스템: 50% EtOAc-석유 에테르; Rf: 0.1.
단계 3: CH2Cl2(100 mL) 중 5-((2-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산, 5-((2-카르바모일피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산의 혼합물(0.70 g, 2.27 mmol, 1 eq) 및 (4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(0.35 g, 2.72 mmol, 1.2 eq)의 사전 교반된 용액에 DIPEA(2.0 mL, 11.35 mmol, 5 eq) 이어서 HATU(1.29 g, 3.40 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)로 희석하고 CH2CL2(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피/prep HPLC에 의해 정제하여 3-(((3-((4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바모일)-2-메틸벤조푸란-5-일)옥시)메틸)피콜린아미드(cpd 325)(0.110 g, 2 단계에 걸쳐 8%) 및 5-((2-시아노피리딘-3-일)메톡시)-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 347)(0.130 g, 2 단계에 걸쳐 10%)를 백색 고체로서 수득하였다.
4-플루오로-N-(3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 328 ) 및 6-플루오로-N-(3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 362 )의 합성
단계 1: 아세토니트릴(500 mL) 중 에틸 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(15 g, 68.18 mmol)의 사전 교반된 용액에 셀렉트플루오르(28.72 g, 81.13 mmol)를 RT에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(1000 mL)에 용해시키고, 물(500 mL) 및 염수(250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬)에 의해 정제하여 에틸 4-플루오로-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 6-플루오로-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(3.0 g, 18%)을 황색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트; Rf: 0.5.
단계 2: (4-메틸티아졸-5-일)메탄올(4.06 g, 31.51 mmol), ADDP(10.58 g 42.01 mmol) 및 트리-n-부틸 포스핀(10.60 ml 42.01 mmol)을 THF(500 mL) 중 에틸 4-플루오로-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 6-플루오로-5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(5.0 g, 21.00 mmol)의 사전 교반된 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(250 mL) 및 염수(250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질 물질을 석유 에테르 중 0-30% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬)에 의해 정제하여 에틸 4-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 6-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(6.0 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트; Rf: 0.4.
단계 3: 물 중 2N NaOH(40 mL)를 메탄올(40 mL) 및 THF(10 mL)의 혼합물 중 에틸 4-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 6-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(6.0 g, 17.19 mmol)의 사전 교반된 용액에 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨 다음 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질 물질을 얼음물(100 mL)에 붓고, 1N HCl로 pH~2로 산성화하고, 수득된 백색 고체를 여과 제거하고 물(20 mL)로 세척하여 4-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(cpd 233) 및 6-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(cpd 243)의 혼합물(4.5 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 80% 에틸 아세테이트; Rf: 0.2.
단계 4: DMF(10 ml) 중 4-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산 화합물 및 6-플루오로-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(1:1)의 혼합물(550 mg, 1.71 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(1.2 ml, 6.84 mmol), HATU(970 mg, 2.57 mmol) 및 (3-(메틸아미노)옥세탄-3-일)메탄올(260 mg, 2.57 mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(150 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 화합물(715 mg, LCMS: 37% 및 23% 비율)을 수득하였다. 조질 화합물을 역상 prep-HPLC 정제(컬럼: INERTSIL-ODS 2 (250*19 mm), 5 μm, 이동상: A: H2O 중 10 mM 암모늄 비 카르보네이트, B: MeCN, 구배: 0/30, 8/55, 9/55, 9.1/98,11/98,11.1/30,14/30; 유속: 18 mL/분; 희석액: MeCN+H2O+THF)에 의해 정제하여 cpd. 328(325 mg) 및 cpd. 362(170.9 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
다음 화합물은 cpds 328 및 362와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법(키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 포함) 사용)으로 제조하였다: Cpd. 326 - En 1, 326 - En 2, 327, 330, 360 - En 1, 360 - En 2, 361, 364, 572 - En 1, 572 - En 2, 583, 587.
다음 화합물은 cpds 233에 대해 기재된 바와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법(키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 포함) 사용)으로 제조하였다: Cpd 234.
4-플루오로-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-5-((2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 329 ) 및 6-플루오로-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-5-((2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 363 )의 합성
단계 1: 아세토니트릴(100 mL) 중 4-플루오로-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 330) 및 6-플루오로-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 364)의 혼합물(1.5 g, 3.37 mmol)의 사전 교반된 용액에 NaI(0.99 g, 6.75 mmol)를 0℃에서 첨가하고 이어서 TMSCl(0.91 mL, 6.75 mmol)을 0℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 24 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)로 희석하고 CH2CL2 중 10% 메탄올(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였으며, 이를 prep-HPLC 정제에 의해 정제하여 4-플루오로-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-5-((2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 329)(135 mg)를 회백색 고체로서 수득하고 6-플루오로-N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-5-((2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 363)(30 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
다음 화합물은 cpds 329 및 363에 대해 기재된 바와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약(키랄 또는 라세믹) 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다: Cpd. 368.
5-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-N-(3-(하이드록시메틸)-2-옥소피페리딘-3-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 332 )의 합성
단계 1: DMF(20 mL) 중 5-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산(500 mg, 1.48　mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(1.0mL, 5.95 mmol), HATU(787 mg, 2.07 mmol) 및 에틸 3-아미노-2-옥소피페리딘-3-카르복실레이트(385mg, 2.07　mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(40 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질 물질을 석유 에테르 중 35% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 Grace 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-(5-((1-(2, 2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일) 메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미도)-2-옥소피페리딘-3-카르복실레이트(350 mg, 46%)를 갈색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 60% 에틸 아세테이트; RF: 0.48.
단계 2: MeOH(40 mL) 중 에틸 3-(5-((1-(2, 2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일) 메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미도)-2-옥소피페리딘-3-카르복실레이트(350 mg, 0.69 mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(131 mg, 3.47 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물(100 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 이를 아세토니트릴 중 0.1% 수성 포름산을 용리액으로서 사용하여 GRACE 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-N-(3-(하이드록시메틸)-2-옥소피페리딘-3-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(250 mg, 78%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 100% EtOAc; RF: 0.24.
분취용 키랄 SFC를 cpd 332의 라세믹 혼합물에 대해 수행하여 cpd 332 - En 1 및 cpd 332 - En 2를 수득하였다.
다음 화합물은 cpd 332에 대해 기재된 바와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법(키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 포함) 사용)으로 제조하였다: Cpds. 333 - En 1, 333 - En 2, 355 - En 1, 355 - En 2, 356 - En 1, 356 - En 2, 510 - En 1, 510 - En 2, 511 - En 1, 511 - En 2, 512 - En 1, 512 - En 2, 513 - En 1, 513 - En 2, 514 - En 1, 514 - En 2, 515 - En 1, 515 - En 2, 516 - En 1, 516 - En 2, 517 - En 1, 517 - En 2, 518 - En 1, 518 - En 2, 519 - En 1, 519 - En 2, 520 - En 1, 520 - En 2, 521 - En 1, 521 - En 2, 522 - En 1, 522 - En 2, 719 - En 1, 719 - En 2, 732 - En 1, 732 - En 2, 733 - En 1, 733 - En 2, 734 - En 1, 734 - En 2, 735 - En 1, 735 - En 2, 736 - En 1, 736 - En 2, 737 - En 1, 737 - En 2.
N-(1-((디플루오로메톡시)메틸)사이클로프로필)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 399 )의 합성
단계 1: 아세토니트릴(20 mL) 중 N-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 418)(300 mg, 0.866 mmol) 및 CuI (30.6 mg, 0.168 mmol)의 현탁액에 아세토니트릴(3 mL) 중 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산(215 mg, 1.209 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 50℃ - 55 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 증발시켜 조질 물질을 수득하였으며, 이를 물 중 0.1%의 포름산 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 GRACE 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(1-((디플루오로메톡시)메틸)사이클로프로필)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 399)(40 mg, 12%)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트; Rf: 0.8
다음 화합물은 cpd 399에 대해 기재된 바와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다: cpd 400.
(R)-N-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-하이드록시에틸)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 401 - En 1 )의 합성
단계 1: EDC.HCl(0.378 g, 1.9801 mmol), HOBt(267 mg, 1.9801 mmol) 및 DIPEA(510 mg, 3.960 mmol)를 DMF(5.0 mL) 중 (S)-2-아미노-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-올 하이드로클로라이드(400 mg, 1.3201 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 차가운 얼음물(50 mL)로 희석하고 침전된 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜 (S)-N-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-하이드록시에틸)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 401 - En 1)(140 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트; Rf: 0.2.
다음 화합물은 cpd 401 - En 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다: cpd 401 - En 2.
N-(1-(디메틸아미노)-3-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 413 )의 합성
단계 1: DMF(10 mL) 중 2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(1.0 g, 3.3 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(1.7 mL, 9.9 mmol), HATU(2.5 g, 6.6 mmol)를 0℃에서 첨가하고 이어서 메틸 아지리딘-2-카르복실레이트(0.45 g, 4.95 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 동일한 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(3 x 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 메틸 1-(2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르보닐)아지리딘-2-카르복실레이트(1.0 g, 조질)를 담녹색 검으로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% MeOH; RF: 0.6.
단계 2: RT에서 디메틸아민(69.5 mmol, 따라서 디메틸아민 HCl 5.8 g을 CHCl3(10 mL) 중 TEA(10 mL)로 처리함) 중 메틸 1-(2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르보닐)아지리딘-2-카르복실레이트(1.0 g, 2.591 mmol)의 교반된 용액에 보론 트리플루오라이드 디에틸 에터레이트(0.3 mL, 2.59 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 디클로로메탄(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였으며, 이를 아세토니트릴 중 0.1% 수성 포름산을 사용하여 GRACE 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-(디메틸아미노)-2-(2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)프로파노에이트(650 mg, 59%)를 담황색 검으로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 80% EtOAc; Rf: 0.3.
단계 3: MeOH(10 mL) 중 메틸 3-(디메틸아미노)-2-(2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)프로파노에이트(300 mg, 0.694 mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(131.8 mg, 3.47 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 이를 아세토니트릴 중 0.1% 수성 포름산을 용리액으로서 사용하여 GRACE 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(1-(디메틸아미노)-3-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 413)(130 mg, 46%)를 회백색 검으로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올; RF: 0.4
분취용 키랄 SFC를 cpd 413의 라세믹 혼합물에 대해 수행하여 cpd 413 - En 1 및 cpd 413 - En 2를 수득하였다.
다음 화합물은 cpd 413에 대해 기재된 바와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약(키랄 또는 라세믹) 및 정제 방법(키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 포함) 사용)으로 제조하였다: 412 - En 1, 412 - En 2, 446 - En 1, 446 - En 2, 449 - En 1, 449 - En 2, 450 - En 1, 450 - En 2, 487 - En 1, 487 - En 2, 488 - En 1, 488 - En 2, 575 - En 1, 575 - En 2.
N-(1-아미노-1-옥소-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 432 )의 합성
단계 1: 클로로포름(10 mL) 중 메틸 ((벤질옥시)카르보닐)세리네이트(1.0 g, 3.95 mmol)의 교반된 용액에 PCl5(0.4 mL, 4.34 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 디클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 sat. NaHCO3 용액(2 x 20 mL) 및 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔(100-200) 및 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-클로로프로파노에이트(500 mg, 47%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% EtOAc; RF: 0.6.
단계 2: 클로로포름(10 mL) 중 1H-1,2,4-티아졸(200 mg, 2.89 mmol)이 교반된 용액에 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-클로로프로파노에이트(946 mg, 3.47 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 DBU(878 mg, 5.78 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음 반응 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 디클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였으며, 이를 아세토니트릴 중 0.1% 수성 포름산을 용리액으로서 사용하여 GRACE 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트(500 mg, 57%)를 담황색 검으로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% EtOAc; RF: 0.6.
단계 3: MeOH(10 mL) 중 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트(400 mg, 1.31 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C(170 mg)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 H2(풍선 분위기) 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 MeOH(10 mL)로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하고 셀라이트 베드를 MeOH(2 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 메틸 2-아미노-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트(200 mg, 42%)를 담황색 검으로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% MeOH; RF: 0.4.
단계 4: DMF(10 mL) 중 2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(300 mg, 0.99 mmol) 및 메틸 2-아미노-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트(175 mg, 1.48 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.5 mL, 2.97 mmol) 및 HATU(752 mg, 1.98 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 혼합물을 차가운 물(25 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 아세토니트릴 중 0.1% 수성 포름산을 용리액으로서 사용하여 GRACE 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트(200 mg, 44%)를 회백색 검으로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% MeOH; RF: 0.3
단계 5: 메탄올 중 7.0 M NH3(20 mL) 중 메틸 2-(2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트(200 mg, 0.439 mmol)의 교반된 용액을 RT에서 16 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조질 화합물을 수득하였으며, 이를 아세토니트릴 중 0.1% 수성 포름산을 용리액으로서 사용하여 GRACE 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(1-아미노-1-옥소-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 432)(120 mg, 62%)를 회백색 검으로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% MeOH; RF: 0.2
분취용 키랄 SFC를 cpd 432의 라세믹 혼합물에 대해 수행하여 cpd 432 - En 1 및 cpd 432 - En 2를 수득하였다.
다음 화합물은 cpd 432에 대해 기재된 바와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약(키랄 또는 라세믹) 및 정제 방법(키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 포함) 사용)으로 제조하였다: 729 - En 1, 729 - En 2.
N-(1-아미노-3-(디플루오로메톡시)-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 447 )의 합성
단계 1: 2-아미노-3-하이드록시프로판아미드.HCl(686 mg, 6.600 mmol)를 DMF(10 mL) 중 2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(500 mg, 1.65 mmol), HATU(1.14 g, 3.00 mmol) 및 DIPEA(0.88 mL, 4.95 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. (참고: 또 다른 배치를 500 mg 규모로 반복하고 두 반응 혼합물을 워크업을 위해 함께 혼합함). 반응 혼합물을 물(100 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 453)(600 mg, 46%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트; Rf: 0.2.
단계 2: 50℃에서 아세토니트릴(1 mL) 중 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산(68.5 mg, 0.38 mmol)의 용액을 아세토니트릴(5 mL) 중 N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(150 mg, 0.38 mmol) 및 CuI(78.0 mg, 0.38 mmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 50℃로 16 시간 동안 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. (참고: 또 다른 배치를 150 mg 규모로 반복하고, 두 반응 혼합물을 워크업을 위해 함께 혼합함). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 조질 화합물을 물 중 0.1%의 포름산 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 GRACE 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(1-아미노-3-(디플루오로메톡시)-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 447)(120 mg, 35%)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트; Rf: 0.4.
분취용 키랄 SFC를 cpd 447의 라세믹 혼합물에 대해 수행하여 cpd 447 - En 1 및 cpd 447 - En 2를 수득하였다.
다음 화합물은 cpd 447에 대해 기재된 바와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약(키랄 또는 라세믹) 및 정제 방법(키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 포함) 사용)으로 제조하였다: 448 - En 1, 448 - En 2.
N-(3-(디메틸아미노)옥세탄-3-카르보닐)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 508 ), N-(3-카르바모일옥세탄-3-일)-N,2-디메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 589 ) 및 N-(3-시아노옥세탄-3-일)-N,2-디메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 599 )의 합성
단계 1: CH2Cl2(50 mL) 중 3-옥세타논(3 g, 41.66 mmol)의 용액에 에탄올 중 33% 메틸 아민(39 mL, 416.6 mmol)을 첨가하고 용액을 0℃로 냉각시켰다. TMSCN(8.3 mL, 66.66 mmol)을 반응 혼합물에 15 분 동안 서서히 적가하고 RT에서 48 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하고, 물(2 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 중 2% 메탄올을 용리액으로서 사용하여 grace 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(메틸아미노)옥세탄-3-카르보니트릴(350 mg)을 연갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올; Rf: 0.4.
단계 2: 디클로로메탄(30 ml) 중 2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(500 mg, 1.65 mmol)의 교반된 용액에 티오닐 클로라이드(0.24 mL, 3.30 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음 혼합물을 40℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 이에 디클로로메탄(20 ml) 중 3-(메틸아미노)옥세탄-3-카르보니트릴(369 mg, 3.30 mmol)의 이미 제조된 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 이어서 트리에틸 아민(1.15 mL, 8.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질(0.6 g)을 수득하였으며, 이를 grace 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 cpd 599(300 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올; Rf: 0.6.
단계 3: THF(50 mL) 중 N-(3-시아노옥세탄-3-일)-N,2-디메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(1 g, 2.51 mmol)의 용액에 NaOH(201 mg, 5.03 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 물 중 30% H2O2(0.2 mL, 2.51 mmol)를 반응 혼합물에 5 분에 걸쳐 서서히 첨가(적가)한 다음 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 물(2 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 용리액으로서 사용하여 grace 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(3-카르바모일옥세탄-3-일)-N,2-디메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 589)(530 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올; Rf: 0.2.
단계 4: THF(50 mL) 중 N-(3-카르바모일옥세탄-3-일)-N,2-디메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(500 mg, 1.20 mmol)의 용액에 60% NaH(72.2 mg, 1.80 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. MeI(0.082 mL, 1.32 mmol)를 반응 혼합물에 5 분에 걸쳐 서서히 첨가(적가)하고 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 물(2 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 이를 prep-HPLC에 의해 정제하여 N-(3-(디메틸아미노)옥세탄-3-카르보닐)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 508)(60 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올; Rf: 0.5.
N-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 530 )의 합성.
단계 1: 디클로로메탄(10 mL) 및 MeOH(5 mL) 중 3-아미노-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산(0.6 g, 2.606 mmol)의 교반된 용액에 n-헥산 중 0.6 M TMS-디아조메탄 용액(8.6 mL, 5.212 mmo)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 디클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-아미노피롤리딘-1,3-디카르복실레이트의 조질 생성물(0.6 g)을 담황색 검으로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% MeOH; RF: 0.3.
단계 2: DMF(10 mL) 중 2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(300 mg, 0.99 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.53 mL, 2.97 mmol), HATU(564.3 mg, 1.485 mmol) 및 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-아미노피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(0.45 g, 4.95 mmol)를 0℃ 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(3 x 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬)에 의해 정제하여 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(330 mg, 62%)를 담녹색 검으로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% MeOH; RF: 0.5.
단계 3: MeOH(15 mL) 중 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(300 mg, 0.566 mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(107.8 mg, 2.834 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-3-(2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트(250 mg, 85%)를 회백색 검으로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올; RF: 0.2
단계 4: 디클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-3-(2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트(250 mg, 0.498 mmol)의 교반된 용액에 TFA(0.4 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 6 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액(2 x 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 이를 아세토니트릴 중 0.1% 수성 포름산을 용리액으로서 사용하여 GRACE 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(100 mg, 50%)를 회백색 검으로서 수득하였다. TLC 시스템:디클로로메탄 중 10% 메탄올; RF: 0.1.
분취용 키랄 SFC를 cpd 530의 라세믹 혼합물에 대해 수행하여 cpd 530 - En 1 및 cpd 530 - En 2를 수득하였다.
다음 화합물은 cpd 530 - En 1 및 cpd 530 - En 2와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약(키랄 또는 라세믹) 및 정제 방법(키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 포함) 사용)으로 제조하였다: Cpds. 728 - En 1, 728 - En 2.
N-(3-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cpd 730 )의 합성.
단계 1: DMF(50 mL) 중 에틸 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(3.0 g, 14.42 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(3.98 g, 28.84 mmol)을 RT에서 첨가하였다. RM을 0℃로 냉각시키고, SEM-Cl(3.0 mL, 17.30 mmol)을 첨가하였다. RM을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질을 수득하였다. 조질을 실리카 겔(100-200 메쉬) 및 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(2.8 g, 58%)를 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트; Rf: 0.6.
단계 2: THF(50 mL) 중 에틸 3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(2.8 g, 8.28 mmol)의 교반된 용액에 THF 중 1M LAH 용액(12.4 mL, 12.42 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. RM을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 sat. 나트륨 술페이트 수용액으로 0℃에서 급랭시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 셀라이트 베드를 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 (3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메탄올(2.5 g)을 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트; RF: 0.23.
단계 3: DCM(50 mL) 중 (3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메탄올(1.5 g, 5.06 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(1.4 mL, 10.13 mmol) 이어서 메실 클로라이드(0.58 mL, 7.60 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. RM을 RT에서 16 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(40 mL)로 희석하고 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 (3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸 메탄술포네이트(1.7 g)를 갈색 액체로서 수득하였다. 추가 정제 없이 다음 단계로 진행하였다; TLC 시스템: 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트; RF: 0.7.
단계 4: 아세토니트릴(100 mL) 중 에틸 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(1.5 g, 6.81 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(6.6 g, 20.45 mmol) 이어서 (3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸 메탄 술포네이트(2.7 g, 7.49 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. RM을 80℃에서 6 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 여과하고 필터 베드를 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 조질을 수득하였다. 조질을 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬)에 의해 정제하여 에틸 2-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(1.3 g, 3 단계에 걸쳐 59%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트; RF: 0.7.
단계 5: MeOH: THF: H2O(1:1:0.5, 50 mL) 중 에틸 2-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(1.3 g, 2.61 mmol)의 교반된 용액에 NaOH(1.0 g, 26.10 mmol)를 RT에 첨가하였다. RM을 50℃에서 4 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 농축하고, 1N HCl 수용액으로 pH ~2로 산성화하고, 20 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물(10 mL)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 2-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(1.0 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트; RF: 0.1
단계 6: DMF(20 mL) 중 2-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(1.0 g, 2.12 mmol)의 교반된 용액에 HATU(1.21 g, 3.19 mmol), DIPEA(1.5 mL, 8.51 mmol)를 0℃에서 첨가하고 이어서 에틸 3-아미노-2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트(548 mg, 3.19 mmol)를 첨가하였다. RM을 RT에서 16 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(100 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(3 x 100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 에틸 3-(2-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트(1.0 g)를 갈색 잔류물로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 60% 에틸 아세테이트; RF: 0.2.
단계 7: MeOH(20 mL) 중 에틸 3-(2-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트(1.0 g, 1.60 mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(608 mg, 16.02 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. RM을 RT에서 16 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 농축하고, 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 N-(3-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(800 mg, 조질)를 두꺼운 잔류물로 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 60% 에틸 아세테이트; RF: 0.2.
단계 8: DCM(30 mL) 중 N-(3-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(800 mg, 1.37 mmol)의 교반된 용액에 TFA(5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. RM을 RT에서 6 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축하고, sat NaHCO3 수용액으로 pH ~8로 염기성화하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질을 수득하였다. 조질을 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 용리액으로서 사용하여 Grace 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(3-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(Cpd 730)(500 mg, 4 단계에 걸쳐 34%)를 수득하였다.
분취용 키랄 SFC를 cpd 730의 라세믹 혼합물에 대해 수행하여 cpd 730 - En 1 및 cpd 730 - En 2를 수득하였다.
다음 화합물은 cpd 730 - En 1 및 cpd 730 - En 2에 대해 기재된 바와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약(키랄 또는 라세믹) 및 정제 방법(키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 포함) 사용)으로 제조하였다: Cpds. 731 - En 1, 731 - En 2.
N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-2-메틸-5-((6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드( cdp 569 )의 합성.
단계 1: 5-((6-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산(1.0 g, 3.19 mmol)의 사전 교반된 용액 혼합물에, DMF(20.0 mL) 중 HATU(1.8 g, 4.79 mmol) 및 DIPEA(3.4 mL, 6.38 mmol)를 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(0.904 g, 3.83 mmol)를 0℃에서 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. (참고: 또 다른 5-((6-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산 1.0 g을 동일한 절차를 사용하여 유사하게 반응시키고 워크업에 대해 상세히 기재된 반응과 조합함). 합한 반응 혼합물을 차가운 얼음물(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 물 중 0.1% 포름산 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 GRACE 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-(5-((6-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트(1.2 g, 36%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트; Rf: 0.4.
단계 2: HCl(디옥산 중 4.0 M)(10 mL)을 디클로로메탄(5 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-(5-((6-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 1.12 mmol)의 사전 교반된 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 5 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. (참고: tert-부틸 3,3-디플루오로-4-(5-((6-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트 600 mg을 동일한 절차에 따라 유사하게 처리하고 워크업을 위한 반응 혼합물과 조합함). 합한 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 포화 NaHCO3(80 mL) 용액으로 염기성화하고 유기 화합물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 물 중 0.1% 포름산 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 GRACE 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-5-((6-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(900 mg, 92%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올; Rf: 0.2.
단계 3: TMS-Cl(189 mg, 1.740 mmol)을 아세토니트릴(10 mL) 중 N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-5-((6-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(500 mg, 1.156 mmol) 및 NaI(347 mg, 2.32 mmol)의 사전 교반된 혼합물에 실온에서 서서히 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 60℃로 24 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. (참고: N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-5-((6-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 400 mg을 동일한 절차에 따라 유사하게 반응시키고 워크업을 위한 반응 혼합물과 조합함). 합한 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수 용액(50 mL)으로 급랭시키고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 물 중 0.1% 포름산 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 GRACE 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-2-메틸-5-((6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(340 mg, 33%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% MeOH; Rf: 0.3.
분취용 키랄 SFC를 cpd 569의 라세믹 혼합물에 대해 수행하여 cpd 569 - En 1 및 cpd 569 - En 2를 수득하였다.
다음 화합물은 cpd 569와 유사한 방식(당업자에게 알려진 적절한 시약(키랄 또는 라세믹) 및 정제 방법(키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 포함) 사용)으로 제조하였다: Cpds. 564 - En 1, 564 - En 2, 569 - En 1, 569 - En 2, 637 - En 1, 637 - En 2, 640 - En 1, 640 - En 2.
4-(((3-((4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바모일)-2-메틸벤조푸란-5-일)옥시)메틸)-1-메틸렌-1H-1,2,3-트리아졸-1-이움( cdp 604 ) 및 N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-5-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-키르복사미드( cdp 605 )의 합성
단계 1: 메틸 요오다이드(55.5 mL, 891.7 mmol)를 DMF(200 mL) 중 NaN3(27.8 g, 428.1 mmol) 및 프로프-2-인-1-올(20.0 g, 356.7 mmol)의 현탁액에 실온에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 130℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 디에틸 에테르 200 mL로 처리하고 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 조질 화합물을 130℃에서 증류에 적용하여 (1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄올 및 (1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올의 혼합물(6.0 g, 15%)을 담황색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올; Rf: 0.2.
단계 2: 티오닐 클로라이드(4.7 mL 66.3 mmol)를 디클로로메탄(50 mL) 중 (1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄올 및 (1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올의 혼합물(5.0 g, 44.2 mmol)에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고4 시간 동안 교반하였다. 그런 다음 과량의 티오닐 클로라이드 및 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3으로 pH ~9로 염기성화하고 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-티아졸 및 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-티아졸의 혼합물(4.2 g, 71%)을 담황색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트; Rf: 0.5.
단계 3: NaH(60%)(1.9 g, 81.6 mmol)를 디클로로메탄(50 mL) 중 에틸 5-하이드록시-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(6.0 g, 27.2 mmol) 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-티아졸 및 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-티아졸의 혼합물(4.2 g, 32.7 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 소량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 얼음물(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-40% 에틸 아세테이트의 구배 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬)에 의해 정제하여 에틸 2-메틸-5-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(cpd 253) 및 에틸 2-메틸-5-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(cpd 254)의 혼합물(2.2 g, 22%)을 담황색 반고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트; Rf: 0.2.
단계 4: 물(15 mL) 중 NaOH(1.1 g, 27.9 mmol)의 용액을 메탄올: THF(1:1)(40 mL) 중 에틸 2-메틸-5-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트 및 에틸 2-메틸-5-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물(2.2 g, 6.98 mmol)의 사전 교반된 용액에 실온에서 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 60℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 차가운 얼음물(100 mL)에 붓고, 1N HCl로 pH~2.0로 산성화하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(100 mL) 이어서 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 2-메틸-5-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산 및 2-메틸-5-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산의 혼합물(1.7 g, 85%)을 담황색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올; Rf: 0.2.
단계 5: (4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(164.3 mg, 1.25 mmol)을 DMF(10 mL) 중 2-메틸-5-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산 및 2-메틸-5-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산의 혼합물(300 mg, 1.04 mmol), HATU(790.8 mg, 2.08 mmol) 및 DIPEA(0.56 mL, 3.12 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 얼음물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 물 중 0.1% 포름산 및 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 GRACE 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고 이어서 키랄-SFC로 정제하여 N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-5-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 605)(90 mg) 및 N-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-5-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드(cpd 604)(50 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트; Rf: 0.4.
N3-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-2,3-디카르복사미드( cpd 657 )의 합성.
단계 1: 1,4-디옥산(50 ml) 중 에틸 2-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(4 g, 10.5 mmol)의 교반된 용액에 SeO2(24 g, 21.1 mmol)를 RT에서 첨가하고 반응 혼합물을 120℃에서 48 시간 동안 교반하고, 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 감압 하에 증발시켜 조질 물질(6 g)을 수득하였으며, 이를 실리카 겔(100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체(1 g, 24 %)로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트; Rf: 0.4
단계 2: 에탄올(50 ml) 중 에틸 2-포름일-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(1 g, 2.54 mmol)의 교반된 용액에 NH2OH.HCl(880 mg, 12.8 mmol) 및 피리딘(405 mg, 4.1 mmol)을 RT에서 첨가한 다음 생성된 반응 혼합물을 80℃로 6 시간 동안 가열하였다. 차가운 얼음물을 반응 혼합물에 첨가한 다음 혼합물을 EtOAc(2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 조질 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 100% 에틸 아세테이트; Rf: 0.2
단계 3: THF(50 ml) 중 (E)-N-(3-(에톡시카르보닐)-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-2-일)포름이미드산(1 g, 2.4 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.722 g, 3 mmol) 및 T3P(2.64 g, 3 mmol)를 0℃에서 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 차가운 얼음물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc(2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 조질 물질을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 중성 알루미나 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-시아노-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(0.5 g, 52%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트; Rf: 0.7
단계 4: 에틸 2-시아노-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(550 mg, 1.4 mmol)에 THF:H2O(20 mL) 중 LiOH.H2O(110 mg, 2.8 mmol)를 RT에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 시트르산으로 pH ~1로 산성화하고 생성된 침전물을 여과 제거하였다. 수득된 고체를 진공 하에 건조시켜 2-시아노-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(0.35 g, 68%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: CH2Cl2 중 5% MeOH; Rf: 0.2.
단계 5: CH2Cl2(30 ml) 중 2-시아노-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산(0.35 g, 9 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.23 g, 1.8 mmol) 및 HATU(0.69 g, 1.8 mmol)를 0℃에서 첨가하고 이어서 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(273 mg, 1.1 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 RT에서 6 시간 동안 교반하고, 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(150 mL)로 희석하고, CH2Cl2(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 화합물(0.5 g)을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6: 1,4-디옥산(10 ml) 중 tert-부틸 4-(2-시아노-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미도)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(25 mg, 0.043 mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl(5 ml)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 화합물(30 mg, LCMS: 88%)을 수득하였다. 조질 화합물을 prep-SFC에 의해 정제하여 (12 mg) 회백색 고체로서로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올; Rf: 0.3.
Cpd 657은 단계 5 후 수득된 생성물의 키랄 SFC 분리를 사용하여 cpd 657 - En 1 및 cpd 657 - En 2로서 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 수득할 수 있다. 그런 다음 수득된 두 거울상이성질체를 독립적으로 배치하여 cpd 657 - En 1 및 cpd 657 - En 2를 수득한다.
N3-(4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-2,3-디카르복사미드( cpd 658 )의 합성.
단계 1: PTSA(0.051 g, 0.3 mmol)을 톨루엔(20 mL) 중 에틸 5-(벤질옥시)-2-포름일벤조푸란-3-카르복실레이트(1 g, 3 mmol) 및 에틸렌 글리콜(0.925 g, 15.4 mmol)의 교반된 용액에 RT에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 Dean-stark 장치를 사용하여 120℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트(20 ml)에 용해시키고 sat. NaHCO3 용액(100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조질 물질을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 5-(벤질옥시)-2-(1,3-디옥솔란-2-일)벤조푸란-3-카르복실레이트(900 mg, 81 %)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 20% EtOAc; Rf: 0.4.
단계 2: 에탄올(20 ml) 중 에틸 5-(벤질옥시)-2-(1,3-디옥솔란-2-일)벤조푸란-3-카르복실레이트(0.9 g, 2.4 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C(150 mg, 10 mol%)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 RT에서 H2 atm 압력(60 psi) 하에 6 시간 동안 교반하고, 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 감압 하에 증발시켜 조질 물질(1 g)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트; Rf: 0.5.
단계 3: (4-메틸티아졸-5-일)메탄올(2044-6)(0.229 g, 1.7 mmol), ADDP(0.604 g, 2.4 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀(0.484 g, 2.4 mmol)을 THF(15 mL) 중 에틸 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-5-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(0.45 g, 1.6 mmol)의 사전 교반된 용액에 RT에서 아르곤 분위기 하에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 여과하고 디에틸 에테르(300 mL)로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 중성 알루미나 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(0.2 g, 30%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트; Rf: 0.35
단계 4: CH2Cl2(10 ml) 중 에틸 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(100 mg, 2.57 mmol)의 교반된 용액에 TFA(58 mg, 5.14 mmol)를 0℃에서 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 차가운 얼음물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2(2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 sat. NaHCO3 용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 조질 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정체 없이 다음 단계에서 사용하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트; Rf: 0.3
단계 5: 에탄올(10 ml) 중 에틸 2-포름일-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(50 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 NH2OH.HCl(39 mg, 5 mmol) 및 피리딘(22 mg, 2.8 mmol)을 RT에서 첨가하고 생성된 혼합물을 90℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 차가운 얼음물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2(2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 sat. NaHCO3 용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 조질 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정체 없이 다음 단계에서 사용하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 100% 에틸 아세테이트; Rf: 0.2.
단계 6: THF(50 ml) 중 (E)-에틸 2-((하이드록시이미노)메틸)-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(1 g, 2.8 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.722 g, 3 mmol) 및 T3P(2.64 g, 3 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음 생성된 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 차가운 얼음물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc(2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 조질 물질을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 중성 알루미나 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-시아노-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(0.3 g, 31%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트; Rf: 0.6.
단계 7: THF(50 ml) 중 에틸 2-시아노-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(0.15 g, 4 mmol)의 교반된 용액에 (4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(0.068 g, 5.2 mmol) 및 2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘(0.108 g, 7.8 mmol)을 RT에서 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 80℃로 40 분 동안 가열하였다. 차가운 얼음물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc(2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 조질 화합물을 수득하였으며, 이를 역상 prep-HPLC 정제에 의해 정제하여 cpf 658 13 mg을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트; Rf: 0.2.
cpds. 001-666의 합성에 사용되는 작은 합성 중간체의 합성
단계 1: 밀봉된 튜브에서 메탄올(20 mL) 중 메틸 S-메틸-L-시스테이네이트(1)(2.0 g, 0.013 mmol) 및 메탄올 중 7 M NH3 용액(20 mL)의 용액을 90℃로 가열하고 동일한 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 다음, EtOAc(2 x 20 mL)과 공증류하였다. 반응 혼합물에 EtOAc(30 mL)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 고체를 여과 제거하고 건조시켜 (R)-2-아미노-3-(메틸티오)프로판아미드(1.6 g, 88%)를 갈색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올; RF: 0.1
단계 2: 메탄올 및 물(2: 1) 중 (R)-2-아미노-3-(메틸티오) 프로판아미드(1.0 g, 0.007 mmol)의 교반된 용액에 옥손(5.0 g, 0.008 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 다음, 메탄올(2 x 20 mL)과 공증류하여 (R)-2-아미노-3-(메틸술포닐)프로판아미드(6.0 g 조질)를 백색 고체로서 수득하였으며 이를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 1: 메틸 S-메틸-L-시스테이네이트(1.0 g, 6.71 mmol) 및 THF(20 mL)의 교반된 용액에 THF 중 1 M LAH 용액(8 mL, 8.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 포화 Na2SO4 용액으로 급랭시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 (R)-2-아미노-3-(메틸티오)프로판-1-올(800 mg, 조질)을 두꺼운 잔류물로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올; RF: 0.1
단계 2: 메탄올 및 물(2:1) 중 (R)-2-아미노-3-(메틸티오)프로판-1-올(800 mg, 6.61 mmol)의 교반된 용액에 옥손(4.4 g, 7.27 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 다음, 메탄올(2 x 20 mL)로 공증류하여 (R)-2-아미노-3-(메틸술포닐)프로판-1-올(5.1 g 조질)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 1: EDC.HCl(1.3 g, 4.87 mmol), HOBt(0.98 g, 7.31 mmol), DIPEA(2.5 mL, 14.63 mmol) 및 3,3-디플루오로피롤리딘(0.837 g, 5.85 mmol)을 (tert-부톡시카르보닐)-L-세린(1.0 g, 4.87 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 차가운 얼음물(100 mL)로 희석하고 침전된 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜 t-부틸 (S)-(1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(650 mg, 조질)를 황색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트; Rf: 0.5.
단계 2: 1,4-디옥산 중4M HCl(6.5 mL)을 t-부틸 (S)-(1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(0.650 g, 2.210 mmol)에 실온에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 ((S)-2-아미노-1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온(450 mg, 조질)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트; Rf: 0.3.
단계 1: DCM(30 ml) 중 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-하이드록시프로판산(2 g, 0.3 mmol) 및 메탄아민 하이드로클로라이드(0.616 g, 9.2 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.077 g, 6 mmol) 이어서 HATU(0.228 g, 6 mmol)를 0℃ 첨가하고 생성된 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반하였다. 차가운 얼음물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 DCM(2x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 조질 물질을 수득하였으며, 이를 CHCl3 중 5% 메탄올을 용리액으로서 사용하여 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 모든 적절한 분획을 합하고 감압 하에 증발시켜 벤질 3-하이드록시-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트(1 g)를 담황색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: CHCl3 중 20% 메탄올; Rf: 0.3
단계 2: 메탄올(50 mL) 중 벤질 3-하이드록시-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트(1 g, 3.9 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C(200 mg, 10 mol%)를 질소 분위기 하에 첨가하고 반응 혼합물을 50 psi의 H2 압력 하에 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 셀라이트 베드를 메탄올(40 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 증발시켜 조질 2-아미노-3-하이드록시-N-에틸프로판아미드(0.35 g)를 무색 반고체 잔류물로서 수득하였다. 이에 따라 수득된 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트; Rf: 0.1.
단계 1: 0℃에서, 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(3.6 mL, 30.985 mmol)를 디에틸 에테르(20 mL) 중 사이클로부탄아민(2.0 g, 28.169 mmol) 및 Et3N(8.6 mL, 61.971 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃ 내지 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 디에틸 에테르(2 x 100 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 에틸 2-(사이클로부틸아미노)-2-옥소아세테이트(3.0 g, 62%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 이 조질 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% MeOH; Rf: 0.5.
단계 2: LAH(THF 중 1 M, 35 mL, 35.08 mmol)의 용액을 THF 중 에틸 2-(사이클로부틸아미노)-2-옥소아세테이트(3.0 g, 17.54 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 0℃-RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 교반 하에 1M NaOH 수용액(5 mL)으로 0℃에서 급랭시켰다. 고체를 여과 제거하고, 필터 케익을 디클로로메탄 중 10% MeOH로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 N-사이클로부틸-2-하이드록시아세트아미드(1.8 g, 79%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 이 화합물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% MeOH; Rf: 0.3.
단계 3: LiAlH4(THF 중 1M 용액)(16.7 mL, 16.74 mmol)를 THF 중 N-사이클로부틸-2-하이드록시아세트아미드(1.8 g, 13.95 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 70℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 교반 하에 1M NaOH 수용액(5 mL)으로 0℃에서 급랭시키고, 침전된 고체를 여과 제거하고, 필터 케익을 디클로로메탄 중 10% MeOH로 세척하였다. 합한 여과액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 2-(사이클로부틸아미노)에탄-1-올(1.0 g, 62%)을 갈색 젤리 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올; Rf: 0.2
단계 1: DMF(10.0 mL) 중 벤젠-1,2-디아민(1.0 g, 9.250 mmol), HATU(4.210 g, 11.10 mmol) 및 DIPEA(4.8 mL, 27.75 mmol)의 사전 교반된 혼합물에 O-벤질-N-(tert-부톡시카르보닐)-D-세린(3.0 g, 10.175 mmol)을 0℃에서 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(75 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 용리하는 실리카-겔(100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-(1-((2-아미노페닐)아미노)-3-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(1.1 g)를 황색 반고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올; Rf: 0.1.
단계 2: tert-부틸 (S)-(1-((2-아미노페닐)아미노)-3-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(500 mg, 1.298 mmol) 및 아세트산(5.0 mL)의 용액을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (R)-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(벤질옥시)에틸)카르바메이트(400 mg, 조질)를 무색 반고체로서 수득하였다. 이 조질 화합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올; Rf: 0.7.
단계 3: tert-부틸 (R)-(1-(1H-벤조 [d]이미다졸-2-일)-2-(벤질옥시)에틸)카르바메이트(2.3 g, 6.259 mmol) 및 HCl(디옥산 중 4 M)(23.0 mL)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (R)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(벤질옥시)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(1.8 g, 조질)를 담황색 반고체로서 수득하였다. 이 조질을 다음 단계에서 직접 사용하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올; Rf: 0.3.
단계 4: 10% Pd-C(230 mg)를 에틸 아세테이트(30 mL) 및 농축 HCl(0.5 mL) 중 (R)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(벤질옥시) 에탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.500 g, 1.872 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 수소 가스 풍선압 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 (R)-2-아미노-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-올 하이드로클로라이드(400 mg, 조질)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트; Rf: 0.2.
(S)-2-아미노-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄-1-올 하이드로클로라이드는 O-벤질-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-세린으로부터 출발하여 동일한 합성 순서를 사용하여 제조할 수 있다.
단계 1: 아세토니트릴(200 mL) 중 메틸 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(5 g, 35.71 mmol)의 사전 교반된 용액에 셀렉트플루오르(28.72 g, 42.85 mmol) 및 아세트산(5 mL)을 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 최대 120℃로 24 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 과량의 용매를 감압 하에 제거하고 조질 생성물을 에틸 아세테이트(500 mL)에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층을 물(250 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔(100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(0.8 g, 14%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% EtOAc; Rf: 0.4.
단계 2: 0℃에서 THF(30 mL) 중 메틸 4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(0.8 g, 5.06 mmol 1 eq)의 교반된 용액에 THF 중 LAH(1M)(6 mL, 6.07 mmol, 1.2 eq) 용액을 0℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 sat. Na2SO4 용액으로 급랭시키고 디클로로메탄 중 10% 메탄올(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬)에 의해 정제하여 (4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올(0.45 g, 69%)을 무색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% EtOAc; Rf: 0.3.
단계 1: (3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메탄올(600 mg, 3.61 mmol, 1.0 eq) 및 디클로로메탄(50 mL)의 교반된 용액에 포스포러스 트리브로마이드(0.51 mL, 5.42 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 얼음물(100 mL)로 희석하고 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 4-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(430 mg, 52%)을 두꺼운 잔류물로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올; Rf: 0.7.
단계 1: DMF(10 ml) 중 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르발데하이드(10 g, 81.3　mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 Cs2CO3(31.7 g, 97.56 mmol, 1.2 eq) 이어서 MeI(6.07 ml, 97.56　mmol, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 물(30 ml)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르발데하이드(6.8 g, 61%, 회백색 고체)를 수득하였다. TLC 시스템: 40% EtOAc/석유 에테르; RF: 0.4.
단계 2: 메탄올(10 ml) 중 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르발데하이드(6.8 g,　mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 NaBH4(208.6 mg, 6.347 mmol, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(30 ml)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 이를 Grace 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(하이드록시메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(3.5 g, 52%, 회백색 고체)을 수득하였다. TLC 시스템: 40% EtOAc/석유 에테르; RF: 0.4.
단계 3: CH2Cl2(15 ml) 중 3-(하이드록시메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(600 g, 4.37　mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 Et3N(1.5 ml, 10.86 mmol, 2.5 eq) 이어서 메탄술포닐 클로라이드(0.5 ml, 6.52　mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(30 ml)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 (1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트(365 mg 조질, 황색 액체)를 수득하였다. TLC 시스템: 40% EtOAc/석유 에테르; RF: 0.75. 참고: (1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트는 진공 하에 RT에서 후처리 및 증류에서도 불안정하다. 조질을 다음 단계에 직접 취하였다.
단계 1: 티오닐 클로라이드(5 mL)를 에탄올(300 mL) 중 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산(12.0 g, 86.26 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 16 시간 동안 교반하였다. 과량의 티오닐 클로라이드 및 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 0℃에서 냉각시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3으로 pH ~9로 염기성화하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 에틸 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(8.0 g, 57%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트; Rf: 0.5.
단계 2: 메틸 요오다이드(8.1 g, 57.48 mmol)를 DMF(100 mL) 중 에틸 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(8.0 g, 47.90 mmol) 및 Cs2CO3(46.7 g, 143.71 mmol)의 현탁액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 5 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 차가운 얼음물(200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 0-30% 에틸 아세테이트의 용매 구배 혼합물을 사용하여 실리카-겔(100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(2.0 g) 및 에틸 6-메톡시피콜리네이트(2.5 g, 52%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: NaBH4(1.25 g, 33.14 mmol)를 t-부탄올(50 mL) 중 에틸 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(2.0 g, 11.04 mmol)의 용액에 실온에서 소량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열한 다음, 1 시간 동안 교반한 후 실온으로 신속하게 냉각시켰다. 메탄올(2.5 mL)을 반응 혼합물에 적가한 다음 60℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물(100 ml)로 희석하였다. 혼합물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 6-(하이드록시메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(1.2 g 80%)을 담황색 두꺼운 덩어리로 수득하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트; Rf: 0.2.
단계 4: 메탄술포닐 클로라이드(1.2 mL)를 디클로로메탄(30 mL) 중 6-(하이드록시메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(1.2 g, 8.63 mmol) 및 TEA(3.5 mL, 25.89 mmol)의 용액 혼합물에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3으로 pH ~8로 염기성화하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 (1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트(2.4 g, 조질)를 담황색 두꺼운 덩어리로 수득하였다. 생성된 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트; Rf: 0.5
단계 1: 에탄올(50 mL) 중 2-하이드록시니코틴산(3.0 g, 21.58 mmol)의 교반된 용액에 SOCl2(21 mL)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 8 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고 차가운 얼음물(400 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. pH를 NaHCO3 분말로 ~7 - 8로 조정한 다음 혼합물을 클로로포름(3 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 에틸 2-하이드록시니코티네이트(1.0 g, 27%, 조질)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트; RF: 0.43. 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 아세토니트릴(10 mL) 중 에틸 2-하이드록시니코티네이트(500 mg, 2.99 mmol)의 교반된 용액에 6M KOH(6 mL) 이어서 디플루오로메틸 트리플루오로메탄술포네이트(1.7 g, 8.98 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 차가운 얼음물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 그런 다음 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 2-(디플루오로메톡시) 니코틴산(500 mg)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정체 없이 다음 단계에서 사용하였다. TLC 시스템: CH2Cl2 중 10% MeOH; RF: 0.38.
단계 3: THF(15 mL) 중 2-(디플루오로메톡시) 니코틴산 옥실레이트(500 mg, 2.64 mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(201 mg, 5.29 mmol) 이어서 BF3 에터레이트(0.7 mL, 5.29 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축하고, H2O(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 이를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2-(디플루오로메톡시) 피리딘-3-일) 메탄올(100 mg, 2 단계에 걸쳐 19%)을 무색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 80% 에틸 아세테이트; RF: 0.56.
단계 4: 디클로로메탄(10 mL) 중 (2-(디플루오로메톡시) 피리딘-3-일) 메탄올(100 mg, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(0.1ml, 0.85 mmol) 이어서 MsCl(98 mg, 0.85 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 (2-(디플루오로메톡시) 피리딘-3-일) 메틸 메탄술포네이트(150 mg)를 갈색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% EtOAc; RF: 0.62. 조질을 추가 정제 및 분석 데이터 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 1: 디클로로메탄(50 mL) 중 2-메틸니코틴알데하이드(1.0 g, 8.26 mmol)의 교반된 용액에 DAST(1.63 mL, 12.3 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 덩어리를 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하고 물(2 x 50 mL) 이어서 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 Grace 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(디플루오로메틸)-2-메틸피리딘(500 mg, 42%)을 두꺼운 무색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트; RF: 0.3.
단계 2: 카본 테트라 클로라이드(30 mL) 중 3-(디플루오로메틸)-2-메틸피리딘(500 mg, 3.49 mmol)의 교반된 용액에 NBS(742 mg, 4.19 mmol) 및 AIBN(58 mg, 0.349 mmol)을 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 덩어리를 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하고 물(2 x 50 mL) 이어서 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 Grace 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(브로모메틸)-3-(디플루오로메틸)피리딘(150 mg, 20%)을 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트; RF: 0.6
단계 1: CH3CN(50 ml) 중 메틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트(1.5 g, 11.90 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(11.6 g, 35.712 mmol) 이어서 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(3.8 g, 17.857 mmol)을 RT에서 첨가한 다음 반응 혼합물을 70℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(30 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 1-(2, 2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(1 g)를 무색 액체로서 수득하였다. (TLC: 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트: Rf = 0.68)
단계 2: MeOH(30 ml) 중 메틸 1-(2, 2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(1 g, 5.263 mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(600 mg, 15.789 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물(120 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (1-(2, 2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일) 메탄올(900 mg, 조질)을 무색 액체로서 수득하였다. 수득된 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (TLC: 100% 에틸 아세테이트: Rf = 0.2).
단계 1: 아세트산(15 mL) 중 메틸 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(700 mg, 5.00 mmol)의 교반된 용액에 NaOCl(2.2 g, 30.00 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. RM을 RT에서 2 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 감압 하에 농축하고, 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 2: 0℃에서 THF(30 mL) 중 메틸 4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(0.8 g, 5.06 mmol 1 eq)의 교반된 용액에 THF 중 LAH(1M)(6 mL, 6.07 mmol, 1.2 eq) 용액을 0℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. RM을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 sat. Na2SO4 용액으로 급랭시키고 디클로로메탄 중 10% 메탄올(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 물질을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬)에 의해 정제하여 (4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올(0.45 g, 69%)을 무색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% EtOAc; Rf: 0.3.
단계 1: 아세트산(15 mL) 중 에틸 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트(1.5 g, 8.287 mmol)의 교반된 용액에 NaOCl(3.3 mL, 49.723 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. RM을 RT에서 6 시간 동안 교반하고, 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬)에 의해 정제하여 에틸 4-클로로-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트(500 mg, 28%)를 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트; RF: 0.68
단계 2: 0℃에서 THF(30 mL) 중 메틸 4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(0.8 g, 5.06 mmol 1 eq)의 교반된 용액에 THF 중 LAH(1M)(6 mL, 6.07 mmol, 1.2 eq) 용액을 0℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. RM을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 sat. Na2SO4 용액으로 급랭시키고 디클로로메탄 중 10% 메탄올(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬)에 의해 정제하여 (4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올(0.45 g, 69%)을 무색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% EtOAc; Rf: 0.3.
단계 3: 디클로로메탄(15 mL) 중 (4-클로로-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일) 메탄올 (350 mg, 2.011 mmol)의 사전 교반된 용액에 트리에틸아민(0.5 mL, 4.02 mmol) 및 메실 클로라이드(0.2 ml, 3.016 mmol)를 0℃에서 첨가하고 RM을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(50 mL)로 희석하고 디클로로메탄(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 (4-클로로-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일) 메틸 메탄술포네이트(450 mg, 조질)를 무색 액체로서 수득하였다. 조질을 추가 정제 없이 다음에 사용하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트; RF: 0.75.
단계 1: 디클로로메탄(15 mL) 중 (1-이소프로필-1H-피라졸-5-일) 메탄올(500 mg, 3.571 mmol)의 사전 교반된 용액에 트리에틸아민(1 mL, 7.142 mmol) 및 메실 클로라이드(0.4 ml, 5.357 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. RM을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(50 mL)로 희석하고 디클로로메탄(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 ((1-이소프로필-1H-피라졸-5-일) 메틸 메탄술포네이트(550 mg, 조질)를 무색 액체로서 수득하였다. 조질을 추가 정제 없이 다음에 사용하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트; RF: 0.65.
단계 1: DCM(50 mL) 중 (2,4-디메틸옥사졸-5-일)메탄올(500 mg, 3.937 mmol)의 사전 교반된 용액에 트리에틸아민(1.6 mL, 11.811 mmol) 및 메실 클로라이드(676.1 mg, 5.905 mmol)를 0℃에서 첨가하고 RM을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. RM을 물(25 mL)로 희석하고 디클로로메탄(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 35 ℃에서 증발시켜 (2, 4-디메틸티아졸-5-일) 메틸 메탄술포네이트(560 mg, 조질)를 갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트; RF: 0.6. 정제 없이 다음 단계를 진행하고 TLC에 기반하였다.
단계 1: DCM(10 ml) 중 (1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)메탄올(200 mg, 1.11 mmol)의 교반된 용액에 CBr4(551 mg, 1.66 mmol) 이어서 TPP(582 ml, 262 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. RM을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(30 mL)로 희석하고 디클로로메탄(2 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 5-(브로모메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸(2355-3)(500 mg, 조질)을 회백색 고체로서 수득하였다. 추가 정제 없이 다음 단계를 진행하고 TLC에 기반하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트; RF: 0.3.
단계 1: 디클로로메탄(20 mL) 중 (1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄올(1.0 6.570 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(2.7 mL, 19.71 mmol) 이어서 메실 클로라이드(1.12 g, 9.855 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. RM을 RT에서 2 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. RM을 물(30 mL)로 희석하고 디클로로메탄(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 (1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸 메탄술포네이트(1.4 g, 조질)를 담갈색 액체로서 수득하였다. 조질을 정제 없이 다음 단계에서 사용하고 TLC에 기반하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트; RF: 0.5.
단계 1: 디클로로메탄(20 mL) 중 (1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메탄올(400 mg, 2.222 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(673 mg, 6.666 mmol) 이어서 메탄 술포닐 클로라이드(379 mg, 3.333 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 (1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸 메탄술포네이트(3)(360 mg)를 분홍색 고체로서 수득하였다. 조질을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트; RF: 0.54.
단계 1: DCM(25 mL) 중 (3-사이클로프로필피리딘-2-일) 메탄올(500 mg, 3.355 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(1 mL, 6.711 mmol) 및 메실 클로라이드(0.4 ml, 5.032 mmol)를 0℃에서 첨가하고 생성된 반응 혼합물 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 (3-사이클로프로필피리딘-2-일) 메틸 메탄술포네이트(650 mg, 조질)를 갈색 액체로서 수득하였다. 조질을 추가 정제 없이 다음에 사용하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트; RF: 0.68.
단계 1: DMF(50 mL) 중 메틸 2-플루오로니코티네이트(2 g, 12.90 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(6.2 g, 19.354 mmol) 이어서 사이클로프로판올(1.1 g, 19.354 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하고, 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(40 mL), 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질을 수득하였다. 조질을 실리카 겔(100-200 메쉬 크기) 및 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-사이클로프로폭시니코티네이트(1.0 g, 40%)를 갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트; RF: 0.62.
단계 2: THF(15 mL) 중 메틸 2-사이클로프로폭시니코티네이트(1.0 g, 5.181 mmol)의 교반된 용액에 1M LAH(5 mL, 5.181 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 6 시간 동안 교반하고, 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 Aq Na2SO4로 급랭시키고 10 분 동안 교반하고, 고체를 여과하고 여과액을 진공 하에 건조시켜 (2-사이클로프로폭시피리딘-3-일) 메탄올(600 mg, 조질)을 갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 50% 에틸 아세테이트; RF: 0.20.
단계 3: CCl4(20 mL) 중 (2-사이클로프로폭시피리딘-3-일) 메탄올(500 mg, 3.030 mmol)의 교반된 용액에 PPh3(1.58 g, 6.060 mmol) 이어서 CBr4(2.0 g, 6.060 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질을 수득하였다. 조질을 실리카 겔(100 - 200 메쉬 크기) 및 석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(브로모메틸)-2-사이클로프로폭시피리딘(800 mg)을 갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트; RF: 0.71.
분석 데이터
.
상기 모든 경우에 En2에 대해 수집된 분석 LCMS 및 1H NMR 데이터는 En1에 대한 데이터와 일치하였다.
키랄 분석 데이터
파트 B
TRPM3 이온 채널 구동된 Ca 2+ 흡수 모니터링.
본 발명의 화합물에 의한 마우스 TRPM3α2(mTRPM3) 이온 채널의 억제를 모니터링하기 위해, mTRPM3알파2 또는 hTRPM3 과발현 세포주(플립인 HEK293)를 사용하여 제조된 세포 시스템을 사용하였다. TRPM3 채널을 프레그네놀론 술페이트(PS)(50μM)로 자극/개방하여 Ca2+ 유입을 초래하였다.
mTRPM3의 경우, 세포내 Ca2+를 칼슘 반응성 염료인 Fluor-4 AM 에스테르(Invitrogen)로 측정하였다. 세포를 80-90%의 합류까지 배양하고, Versene(Invitrogen)으로 세척하고 0.05% 트립신(Invitrogen)과 짧게 인큐베이션함으로써 표면으로부터 분리시켰다. 완전 세포 배양 배지(DMEM, 글루타맥스, 10% FCS, NEAA, Pen-Strep)를 첨가함으로써 트립신화 과정을 중단시켰다. 세포를 수집하고 RT에서 칼슘이 없는 Krebs 완충액에 재현탁하였다.
세포 시딩(흑색, 384 웰 플레이트(Greiner)의 웰 당 ±2000 개의 세포) 전에 희석된 화합물을 칼슘을 함유하는 Krebs 완충액에 용해된 PS와 함께 검정 플레이트에 첨가하였다. 이는 2.4mM Ca2+ 검정 용액을 초래하였다. 세포 첨가 직후 플레이트를 485nM의 여기 및 535nM의 방출에 의해 Envision 형광 판독기(Perkin Elmer)에서 판독하였다.
채널 억제는 비히클과 함께 PS(50μM)로 자극된 조건 대비 비-PS 자극된 대조군과 비교하여 계산하였다. 본 발명의 화합물이 이 활성을 억제하는 능력은 다음과 같이 결정하였다: 억제 백분율 = [1-((테스트 화합물이 존재하는 샘플에 대해 결정된 RFU - 양성 대조군 억제제가 있는 샘플에 대해 결정된 RFU) 나누기 (비히클의 존재 하에 결정된 RFU - 양성 대조군 억제제가 있는 샘플에 대해 결정된 RFU))] * 100.
테스트된 실시예 화합물 cpd 001-199의 활성은 하기 표에 도시되어 있다. 활성 범위 A, B 및 C는 다음과 같이 Fluo-4 AM 검정의 IC50 값을 지칭한다: "A": IC50 < 1 μM; "B": 1 μM ≤ IC50 ≤ 20 μM 및 "C": IC50 > 20 μM.
테스트된 실시예 화합물(cpd 200-299)의 활성은 하기 표에 도시되어 있다. 활성 범위 A, B 및 C는 다음과 같이 Fluo-4 AM 검정의 IC50 값을 지칭한다: "A": IC50 < 1 μM; "B": 1 μM ≤ IC50 ≤ 20 μM 및 "C": IC50 > 20 μM.
테스트된 실시예 화합물(cpd 300-399)의 활성은 하기 표에 도시되어 있다. 활성 범위 A, B 및 C는 다음과 같이 Fluo-4 AM 검정의 IC50 값을 지칭한다: "A": IC50 < 1 μM; "B": 1 μM ≤ IC50 ≤ 20 μM 및 "C": IC50 > 20 μM.
테스트된 실시예 화합물(cpd 400-499)의 활성은 하기 표에 도시되어 있다. 활성 범위 A, B 및 C는 다음과 같이 Fluo-4 AM 검정의 IC50 값을 지칭한다: "A": IC50 < 1 μM; "B": 1 μM ≤ IC50 ≤ 20 μM 및 "C": IC50 > 20 μM.
테스트된 실시예 화합물(cpd 500-599)의 활성은 하기 표에 도시되어 있다. 활성 범위 A, B 및 C는 다음과 같이 Fluo-4 AM 검정의 IC50 값을 지칭한다: "A": IC50 < 1 μM; "B": 1 μM ≤ IC50 ≤ 20 μM 및 "C": IC50 > 20 μM.
테스트된 실시예 화합물(cpd 600-666)의 활성은 하기 표에 도시되어 있다. 활성 범위 A, B 및 C는 다음과 같이 Fluo-4 AM 검정의 IC50 값을 지칭한다: "A": IC50 < 1 μM; "B": 1 μM ≤ IC50 ≤ 20 μM 및 "C": IC50 > 20 μM.
테스트된 실시예 화합물(cpd 667-751)의 활성은 하기 표에 도시되어 있다. 활성 범위 A, B 및 C는 다음과 같이 Fluo-4 AM 검정의 IC50 값을 지칭한다: "A": IC50 < 1 μM; "B": 1 μM ≤ IC50 ≤20 μM 및 "C": IC50 > 20 μM.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 형태, 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 다형체:

    여기서
    R 1 은 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R W , -OR W , -OC(=O)R W , -NR W R X , -NR W C(=O)R X , -SR W , -S(=O)R W , -S(=O)2 R W , -C(=O)R W , -C(=O)OR W , 또는 -C(=O)NR W R X 를 나타내고;
    Q는 -NR 3 R 4 를 나타내고;
    R 3 은 -OH 또는 -R Y 를 나타내고;
    R 4 는 -R Y 또는 -S(=O)2 R Y 를 나타내거나;
    R 3 및 R 4 는 함께 포화 또는 불포화, 비치환 또는 단일치환 또는 다치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6, 7 또는 8 원 헤테로사이클을 형성하고;
    T는 -O-를 나타내고 U는 -CR 5 R 5 '-을 나타내거나; T는 -CR 5 R 5 '-을 나타내고 U는 -O-를 나타내고;
    R 5 및 R 5 '은 서로 독립적으로 -R Y 를 나타내고;
    R 6 , R 7 및 R 8 은 서로 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -R W , -OR W , -OC(=O)R W , -NR W R X , -NR W C(=O)R X , -SR W , -S(=O)R W , -S(=O)2 R W , -C(=O)R W , -C(=O)OR W , 또는 -C(=O)NR W R X 를 나타내고;
    V는 각각의 경우 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO, -NO2, =O, =S, -SF5, -R Y , -OR Y , -OC(=O)R Y , -NR Y R Z , -NR Y C(=O)R Z , -SR Y , -S(=O)R Y , -S(=O)2 R Y , -C(=O)R Y , -C(=O)OR Y , 또는 -C(=O)NR Y R Z 로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 포화 또는 불포화된 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 또는 5-14-원 헤테로아릴을 나타내며;
    여기서
    R W 및 R X 는 서로 독립적으로 각각의 경우 독립적으로 다음을 나타내고:
    -H;
    포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬;
    포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-헤테로알킬;
    포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨; 또는
    포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨;
    R Y 및 R Z 는 서로 독립적으로 각각의 경우 독립적으로 다음을 나타내거나:
    -H;
    포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬;
    포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-헤테로알킬;
    포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨;
    포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 헤테로사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨;
    비치환, 단일치환 또는 다치환된, 6-14-원 아릴; 여기서 상기 6-14-원 아릴은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨; 또는
    비치환, 단일치환 또는 다치환된, 5-14-원 헤테로아릴; 여기서 상기 5-14-원 헤테로아릴은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨;
    또는 R Y 및 R Z 는 함께 포화 또는 불포화, 비치환 또는 단일치환 또는 다치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6, 7 또는 8 원 헤테로사이클을 형성하고;
    여기서 "단일치환 또는 다치환된"은 각각의 경우 독립적으로 다음으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것을 의미하며: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-6-알킬, -CF3, -CF2H, -CFH2, -CF2Cl, -CFCl2, -C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-CF2H, -C1-6-알킬렌-CFH2, -C1-6-알킬렌-O-CF3, -C1-6-알킬렌-O-CF2H, -C1-6-알킬렌-O-CFH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-C(=O)-C1-6-알킬, -C(=O)OH, -C1-6-알킬렌-C(=O)-OH, -C(=O)-OC1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-C(=O)-OC1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)-NH2, -C1-6-알킬렌-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -C(=O)-NH(OH), -C1-6-알킬렌-C(=O)-NH(OH), -OH, -C1-6-알킬렌-OH, =O, -OCF3, -OCF2H, -OCFH2, -OCF2Cl, -OCFCl2, -O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬렌-NH2, -O-C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -O-C(=O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C(=O)-C1-6-알킬, -O-C(=O)-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C(=O)-O-C1-6-알킬, -O-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-O-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -O-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-O-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -O-S(=O)2-NH2, -C1-6-알킬렌-O-S(=O)2-NH2, -O-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-O-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -O-S(=O)2-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-O-S(=O)2-N(C1-6-알킬)2, -NH2, -NO, -NO2, -C1-6-알킬렌-NH2, -NH(C1-6-알킬), -N(3-14-원 사이클로알킬)(C1-6-알킬), -N(C1-6-알킬)-C1-6-알킬렌-OH, -N(H)-C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-NH(C1-6-알킬), -N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -NH-C(=O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH-C(=O)-C1-6-알킬, -NH-C(=O)-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH-C(=O)-O-C1-6-알킬, -NH-C(=O)-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-NH-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -NH-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -N(C1-6-알킬)-C(=O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C(=O)-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)-C(=O)-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C(=O)-O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)-C(=O)-NH2, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C(=O)-NH2, -N(C1-6-알킬)-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C(=O)-NH(C1-6-알킬), -N(C1-6-알킬)-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C(=O)-N(C1-6-알킬)2, -NH-S(=O)2OH, -C1-6-알킬렌-NH-S(=O)2OH, -NH-S(=O)2-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH-S(=O)2-C1-6-알킬, -NH-S(=O)2-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH-S(=O)2-O-C1-6-알킬, -NH-S(=O)2-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-S(=O)2-NH2, -NH-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-NH-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -NH-S(=O)2N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH-S(=O)2N(C1-6-알킬)2, -N(C1-6-알킬)-S(=O)2-OH, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-S(=O)2-OH, -N(C1-6-알킬)-S(=O)2-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-S(=O)2-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)-S(=O)2-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-S(=O)2-O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)-S(=O)2-NH2, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-S(=O)2-NH2, -N(C1-6-알킬)-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -N(C1-6-알킬)-S(=O)2-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-S(=O)2-N(C1-6-알킬)2, -SH, =S, -SF5, -SCF3, -SCF2H, -SCFH2, -S-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-S-C1-6-알킬, -S(=O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-S(=O)-C1-6-알킬, -S(=O)2-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-S(=O)2-C1-6-알킬, -S(=O)2-OH, -C1-6-알킬렌-S(=O)2-OH, -S(=O)2-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-S(=O)2-O-C1-6-알킬, -S(=O)2-NH2, -C1-6-알킬렌-S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-S(=O)2-NH(C1-6-알킬), -S(=O)2-N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-S(=O)2-N(C1-6-알킬)2, 3-14-원 사이클로알킬, -C1-6-알킬렌-(3-14-원 사이클로알킬), 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, -C1-6-알킬렌-(3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬), -페닐, -C1-6-알킬렌-페닐, 5 내지 14-원 헤테로아릴, -C1-6-알킬렌-(5 내지 14-원 헤테로아릴), -O-(3-14-원 사이클로알킬), -O-(3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬), -O-페닐, -O-(5 내지 14-원 헤테로아릴), -C(=O)-(3-14-원 사이클로알킬), -C(=O)-(3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬), -C(=O)-페닐, -C(=O)-(5 내지 14-원 헤테로아릴), -S(=O)2-(3-14-원 사이클로알킬), -S(=O)2-(3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬), -S(=O)2-페닐, -S(=O)2-(5 내지 14-원 헤테로아릴);
    단, 하기 화합물 및 그들의 염은 제외됨:

  2. 제1항에 있어서, 상기 R 3 이 -H를 나타내는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 형태, 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 다형체.
  3. 제1항 및 제2항에 있어서, 상기 R 1 이 -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3을 나타내는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 형태, 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 다형체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T가 -O-를 나타내고 U가 -CR 5 R 5 '-을 나타내는 것인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 V가 (i) 각각의 경우 -F, -Cl, -CN, -OH, =O, -C1-6-알킬, -CHF2, -CF3, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-CHF2, -C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-사이클로프로필, -사이클로프로필, -O-사이클로프로필, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)-O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -OC1-6-알킬, -OCF3, -O-C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -S(=O)2-C1-6-알킬, -아제티딘, -C1-6-알킬렌-O-테트라하이드로피란, 또는 -C1-6-알킬로 치환된 -피페라진으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환되며; 특히 각각의 경우 -F, -Cl, -CN, -OH, =O, -C1-6-알킬, -CHF2, -CF3, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)-O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -OC1-6-알킬, -OCF3, -O-C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -S(=O)2-C1-6-알킬, -아제티딘, -C1-6-알킬렌-O-테트라하이드로피란, 또는 -C1-6-알킬로 치환된 -피페라진으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤조아졸, 벤조디옥솔, 벤조푸란, 벤조티아디아졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 카르바졸, 신놀린, 디벤조푸란, 푸란, 푸라잔, 이미다졸, 이미다조피리딘, 인다졸, 인돌, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 옥신돌, 프탈라진, 퓨린, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아진, 트리아졸, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘으로부터 선택된 5-14-원 헤테로아릴을 나타내거나; (ii) 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -옥세타닐을 나타내는 것인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R 1 이 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -CF3, -CF2H, -CFH2, -CF2Cl, -CFCl2, -C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-CF2H, -C1-6-알킬렌-CFH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)C1-6-알킬, -C(=O)OC1-6-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-6-알킬, -C(=O)N(C1-6-알킬)2, -S(=O)-C1-6-알킬, -S(=O)2-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, 비치환된 -사이클로프로필, 비치환된 사이클로부틸, 비치환된 사이클로펜틸 또는 비치환된 사이클로헥실을 나타내는 것인, 화합물.
  7. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R 3 이 -H, -OH, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH(C1-6-알킬), -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -CF3, -CF2H, -CFH2, -CF2Cl, -CFCl2, -C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-CF2H, -C1-6-알킬렌-CFH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, 또는 -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C1-6-알킬렌-CF3을 나타내는 것인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R 4 가 다음을 나타내는 것인, 화합물:
    -H;
    포화, -F로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -S(=O)2C1-6-알킬;
    포화, 비치환된, -S(=O)2(3-14-원 사이클로알킬);
    포화, -OH, =O, -OC1-6-알킬, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)-NH-C1-3-알킬, -C(=O)N(C1-3-알킬)2, 비치환된 -페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-6-알킬;
    3-14-원 사이클로알킬 또는 -C1-6-알킬렌-(3-14-원 사이클로알킬), 여기서 -C1-6-알킬렌-은 -OH로 비치환 또는 단일치환되고, 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 포화, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-NHC(=O)O-C1-6-알킬, -OH, -OC1-6-알킬, -NH2, -N(C1-6-알킬)2, -NHC(=O)O-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환됨;
    3-14-원 헤테로사이클로알킬 또는 -C1-6-알킬렌-(3-14-원 헤테로사이클로알킬), 여기서 -C1-6-알킬렌-은 -OH로 비치환 또는 단일치환되고, 여기서 각각의 경우 상기 3-14-원 헤테로사이클로알킬은 각각의 경우 -F, -OH, =O, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-CF3, -C1-6-알킬렌-OH, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, -NH2, -N(C1-6-알킬)2, -C1-6-알킬렌-NH2, -C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2, -C(=O)-C1-6-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-6-알킬, -C(=O)O-C1-6-알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6-알킬), -S(=O)2C1-6-알킬, 옥세타닐, 피리미디닐, -C1-6-알킬렌-페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 아제탄, 1,4-옥사제판, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 디아제판, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 옥세탄, 모르폴린, 피페라진, 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 9-아자비사이클로[3.3.1]노난, 퀴누클리딘, 헥사하이드로-1H-피롤리진, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 7-아자스피로[3.5]노난, 1,1-디옥소티아사이클로헥산으로부터 선택됨;
    비치환된 -페닐;
    5-14-원 헤테로아릴 또는 -C1-6-알킬렌-(5-14-원 헤테로아릴), 여기서 -C1-6-알킬렌-은 -OH로 비치환 또는 단일치환되고, 여기서 각각의 경우 상기 5-14-원 헤테로아릴은 각각의 경우 -C1-6-알킬, -OH로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 이치환된, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 트리아졸, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  9. 제1항 및 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R 3 및 R 4 가 함께 각각의 경우 -F, -C1-6-알킬, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)NH-C1-6-알킬, -C(=O)N(C1-6-알킬)2, -C(=O)O-C1-6-알킬, -NHC(=O)O-C1-6-알킬, 비치환된 -피리딜, 및 -C1-6-알킬로 비치환 또는 단일치환된 1,2,4-옥사디아졸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하는 것인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R 5 및 R 5 '이 서로 독립적으로 다음을 나타내는 것인, 화합물:
    -H;
    포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬;
    포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-헤테로알킬;
    포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, 3-14-원 사이클로알킬; 여기서 상기 3-14-원 사이클로알킬은 각각의 경우 포화 또는 불포화, 비치환, 단일치환 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌- 또는 -C1-C6-헤테로알킬렌-을 통해 임의적으로 연결됨.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R 6 , R 7 및 R 8 이 서로 독립적으로 다음을 나타내는 것인, 화합물:
    -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -SF5, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -NH2,
    -C1-6-알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F,
    -O-C1-6-알킬, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F,
    -OH, =O, -F, -Cl, -Br, -I, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, 및 -C(=O)NH2로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 비치환 또는 치환된 -NHC1-6-알킬;
    -OH, =O, -F, -Cl, -Br, -I, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, 및 -C(=O)NH2로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 비치환 또는 치환된 -N(C1-6-알킬)2;
    -OH, =O, -F, -Cl, -Br, -I, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, 및 -C(=O)NH2로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 비치환 또는 치환된 -C(=O)OC1-6-알킬;
    -OH, =O, -F, -Cl, -Br, -I, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, 및 -C(=O)NH2로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 비치환 또는 치환된 -OC(=O)C1-6-알킬; 또는
    -OH, =O, -F, -Cl, -Br, -I, -SH, =S, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, SF5, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, 및 -C(=O)NH2로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 비치환 또는 치환된 -C1-6-헤테로알킬.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    cpd 001 5-(푸란-3-일메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산
    cpd 002 2-메틸-5-(옥사졸-5-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
    cpd 003 2-메틸-5-(피롤리딘-3-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
    cpd 004 2-메틸-5-(피리딘-4-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
    cpd 005 2-메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
    cpd 006 2-메틸-5-(피리딘-3-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
    cpd 007 2-메틸-5-(피리다진-3-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
    cpd 008 2-메틸-5-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
    cpd 009 2-메틸-5-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
    cpd 010 2-메틸-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
    cpd 011 2-메틸-5-(티오펜-3-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
    cpd 012 2-메틸-5-(티오펜-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
    cpd 013 2-메틸-5-(티아졸-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
    cpd 014 2-메틸-5-(티아졸-5-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
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    Cpd 256 2-메틸-5-((1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
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    Cpd 695 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-(티아졸-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 696 N-((2S,3R)-1-아미노-3-하이드록시-1-옥소부탄-2-일)-5-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 697 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-(티아졸-5-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 698 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 699 2-메틸-5-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
    Cpd 700 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 701 5-((2-사이클로프로필피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산
    Cpd 702 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-5-((2-사이클로프로필피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 703 5-((3-사이클로프로필피리딘-2-일) 메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산
    Cpd 704 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-5-((3-사이클로프로필피리딘-2-일) 메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드;
    Cpd 705 5-((3-사이클로프로필피리딘-2-일) 메톡시)-N-(4-(하이드록시메틸) 테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 706 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-5-((2-(아제티딘-1-일) 피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 707 2-메틸-5-((2-메틸피리미딘-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
    Cpd 708 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((2-메틸피리미딘-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 709 5-((2-사이클로프로폭시피리딘-3-일) 메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산
    Cpd 710 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-5-((2-사이클로프로폭시피리딘-3-일) 메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 711 5-((2-사이클로프로폭시피리딘-3-일) 메톡시)-N-(4-(하이드록시메틸) 테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 712 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-(피리미딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 713 2-메틸-5-(피라진-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실산
    Cpd 714 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-(피라진-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 715 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 716 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-(피리딘-4-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 717 5-((3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)-N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 718 N-((2S,3R)-1-아미노-3-하이드록시-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 719 N-(3-(하이드록시메틸)-2-옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 720 N-(1-아미노-3-하이드록시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 721 N-(1-(디플루오로메틸)사이클로부틸)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 722 N-(1-아미노-3-하이드록시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((2-메틸옥사졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 723 N-(3,3-디플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 724 N-(3,3-디플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 725 N-(3-카르바모일테트라하이드로푸란-3-일)-2-메틸-5-((2-메틸옥사졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 726 N-(1-아미노-3-(메틸술포닐)-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 727 N-(1-이미노-1-옥시도테트라하이드로-1H-1l6-티오펜-3-일)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 728 N-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 729 N-(1-아미노-1-옥소-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-5-((4-메틸티아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 730 N-(3-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 731 N-(3-(하이드록시메틸)-2-옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 732 N-(3-(하이드록시메틸)-2-옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-5-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 733 N-(3-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 734 N-(3-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸-5-(피리다진-3-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 735 5-((5-플루오로피리딘-2-일) 메톡시)-N-(3-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 736 5-((2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-N-(3-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 737 5-((2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-N-(3-(하이드록시메틸)-2-옥소피페리딘-3-일)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 738 N-(1-아미노-3-하이드록시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 739 N-(1-아미노-3-하이드록시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-5-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 740 N-(3-카르바모일테트라하이드로푸란-3-일)-5-((1-(2, 2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일) 메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
    Cpd 741 (S)-N-(1-아미노-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-5-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
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    및 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 통증의 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 통증이 통각수용기성 통증, 염증성 통증, 및 신경병성 통증; 바람직하게는 수술후 통증으로부터 선택되는 것인, 통증의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
KR1020237021290A 2020-11-24 2021-11-24 Trpm3 매개 장애를 치료하기 위한 헤테로사이클 유도체 KR20230124926A (ko)

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