ES2629194T3 - Inhibidores de kinurenina-3-monoxigenasa, composiciones farmacéuticas y métodos de utilización del mismo - Google Patents

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Christopher John Brown
Paula C. De Aguiar Pena
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Leticia M. Toledo-Sherman
Ignacio MUNOZ
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Abstract

Al menos una entidad química seleccionada de 6-(3-cloro-4-ciclopropoxi-fenilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

Description

[0001] Se prevén en este documento ciertos inhibidores de quinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmaceuticas de los mismos, y entidades químicas y composiciones para uso en ciertos métodos.
[0002] La quinurenina-3-mooooxigenasa (KMO) es una enzima en la via de degradación deltriptófano que cataliza la conversión de quinurenina (KYN) en 3-hidroxiquinurenina (3-HK), que se degrada más al agonista de receptor QUIN excitotóxico de NMOA (3-oxigenasa de hidroxiantranilato). 3-0H-KYN y QUIN actúan sinérgicamente, es decir, 3-0H-KYN potencia significativamente las acciones excitotóxicas de QUIN. Los estudios de varios laboratorios han proporcionado pruebas de que el cambio del metabolismo de la vía KYN fuera de la rama 3-0H-KYN/QUIN para aumentar la formación del neuroprotectanto KYNA en el cerebro conduce a la neuroprotección. Además de tener efectos en el cerebro, la inhibición de KMO se contempla además para impactar los tejidos periféricos. Por lo tanto, la inhibición de KMO puede ser útil en el tratamiento de enfermedades periféricas así como enfermedades del cerebro. Además, la relación entre la inhibición de KMO y elevaciones en AA (ácido antranilico) también podría tener efectos biológicos significativos.
[0003] También se ha informado de que la expresión de KMO se aumenta en condiciones inflamatorias o después de la estimulación inmune. 3-0H-KYN, el producto de su actividad, se acumula en el cerebro de ratas neonatales deficientes en vitamina 8-6 y causa citotoxicidad cuando se añade a células neuronales en cultivos primarios o cuando se inyecta localmente en el cerebro. Recientemente, se informó que concentraciones relativamente bajas (nanomolares) de 3-0H-KYN pueden causar la muerte celular apoptótica de las neuronas en los cultivos neuronales primarios. Los estudios de actividad estructural han demostrado que el 3-0H-KYN y otros o-aminofenoles pueden estar sujetos a reacciones oxidativas iniciadas por su conversión a quinoneiminas, un proceso asociado coo la producción concomitante de radicales libres derivados del oxígeno. La participación de estas especies reactivas en la patogénesis de la muerte neuronal isquémica ha sido ampliamente estudiada en los últimos años y se ha demostrado que los radicales libres derivados del oxígeno y la neurotransmisión mediada por glutamato cooperan en el desarrollo de la muerte neuronal isquémica.
[0004] También se ha demostrado recientemente que la actividad KMO se eleva particularmente en el cuerpo ciliar del iris y que 3-0H-KYN neofonnado se secreta en el fluido de la lente Una acumulación excesiva de 3-0H-KYN en la lente puede causar cataratas
[0005] QUIN es un agonista de un subgrupo de receptores de NMoA y cuando se inyecta directamente en áreas del cerebro destruye cuerpos celulares neuronales más ahorradores de fibras y terminales neuronales. QUIN es un agonista relativamente pobre del complejo receptor de NMoA que cootiene subunidades NR2C o NR20, mientras que interactúa coo afinidad relativamente alta con el complejo receptor NMOA que contiene subunidades NR2A y NR2B. El perfil de neurotoxicidad encontrado después de la inyección intrastriatal de QUIN se asemeja al encontrado en los núcleos basales de los pacientes con enfermedad de Huntington: mientras que la mayoría de las neuronas estriadas intrínsecas son destruidas, las neuronas que manchan NAoH-diaforasa (que ahora se consideran capaces de expresar sintetasa de óxido nítrico) Las neurooas que contienen el neuropéptido Y parecen estar conectadas con tenninales del axón y la fibra en passant
[0006] La infusión in vivo de KYNA se ha demostrado que modula la liberación sináptica de neurotransmisores críticos implicados en los procesos cognitivos y facultades mentales afectivas, tales como la acetilcolina, dopamina y glutamato; Por lo tanto la elevación de KYNA en el cerebro puede tener efectos en trastornos cognitivos y trastornos que surgen de, o se influenciados por cambios en los niveles de los neurotransmisores glutamato, dopamina o Ach (comoAlzheimer, MCI, PO, esquizofrenia, HO, OCO, Tourette).
[0007] In vitro, los efectos neurotóxicos del compuesto se han estudiado en diferentes sistemas modelos con resultados variables: exposición crónica de cultivos corticostriatales organotípicos a concentración submicromolar de QUIN, causa signos histológicos de la patología, resultados similares se han obtenido después de la exposición crónica de células neuronales cultivadas
[0008] En modelos de trastomos neurológicos inflamatorios tales como encefalitis alérgica experimental, infecciones bacterianas y virales, isquemia global del prosencéfalo o traumatismo de la médula, los niveles de QUIN cerebrales son extremadamente elevados. Esta concentración aumentada de QUIN en el cerebro podría deberse a una elevada concentración circulante de la excitotoxina o a una síntesis de novo aumentada en microglia activada o en macrófagos infiltrados. En macacos infectados con retrovirus, se ha propuesto que la mayor parte del contenido aumentado de QUIN del cerebro (aproximadamente el 98%) se debe a la producción local. De hecho, un aumento robusto en las actividades de IDO, KMO y quinureninasa se ha encontrado en áreas de la inflamación del cerebro
[0009] Los estudios previos han demostrado que agentes capaces de aumentar el contenido de cerebro KYNA
causa sedación, analgesia leve, aumento en el umbral convulsivo y neuroprotecciórJ contra daños excitotóxicos o isquémicos. Además de las evidencias anteriormente menciooadas, se ha demostrado recientemente que una serie de compuestos capaces de aumentar la formación de KYNA cerebral pueden causar una disminución fuerte en la neurotransmisión mediada por glutamato (GLU) reduciendo las concentraciones de GLU en los espacios exlracelulares cerebrales
[0010] Sigue existiendo la necesidad de compuestos que sean inh ibidores eficaces de KMO y pueden usarse en el tratamiento de trastomos neurodegenerativos
[0011] Se describe aquí al menos una entidad química seleccionada de entre compuestos de Fórmula I
R,
xAv
I
R, # e/'"
R,
Formula I
y sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables, en los que:
X e Y se seleccionan independientemente entre -N-y -CH-, con la condición de que al menos uno de X e Y sea -N-; R1 es arilo o heteroarilo monocíclico, cada uno de los cuales está sustituido con un primer grupo de la fórmula -Z-R6 en el que Z se elige entre -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CRllR,2-, -OCRllR,2-, -NR13-, -NR,3CR" R12-, CR" R12NR13-, y -C(O)--donde R", R'2 Y R13 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxilo, y alcoxi inferior, R6 se elige entre hidrógeno, alquilo C,-Ce opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, siempre que si Z es -0-, entonces R6 no es bencilo opcionalmente sustituido o piridilmetilo opcionalmente sustituido, o R6 y R13, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituidos, y un segundo grupo seleccionado entre halo y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halo, o R1 se elige entre 2,3-dihidrobenzofurano-5-ilo, croman--6-ilo, 1, 3-benzodioxol-5-ilo, 2,3--dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo, 1,3 benzoxazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol--6-ilo, 2--oxo-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol5-ilo, benzotiofen-5-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzofuran-5-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1 H-indazol-5-ilo, isoindolina-5-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-6-il0, imidazo[1,2-a]piridina--6-ilo, pirazolo[1,5a]piridina-5-ilo, quinolinq-6-ilo, quinazolina-6-ilo, quinazolina-7-il0 y quinoxalina-6-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o R1 y R3, tomados juntos con átomos intermedios forman un anillo biciclico de la fórmula
n
el cual está sustituido opcionalmente donde m es Oo 1 y n es Oo 1, siempre que al menos uno de m y n es 1 y W es -0-, o -N (Rs) -, donde Rs es hidrógeno o alquilo menor; R2 se elige entre hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido; R3 se selecciona entre hidrógeno, halo, alquilo inferior opciooalmente sustituido, hidroxilo, alcoxi inferior
opcionalmente sustituido y amino opcionalmente sustituido; L se elige entre -C(O}-, -C(O) 0-, -C(O)N(R4)-, -C(O)N (OR7)-, -N(R4)S(O)2-, -S(O)2N(R4)-, y-C(O)N(R4)
S(Ok ;
R4 se elige entre hidrógeno y alquilo inferior; Rs se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalqu ilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; siempre que cuando L es -N(R4)S(O)2-, entonces Rs no es hidrógeno, o
R4 Y Rs, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, que está opcionalmente fusionado a un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o anillo de heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 y Rs, tomados junto con los átomos intervinientes, forman un anillo opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros; y R7 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo inferior;
con la condición de que el compuesto de Fórmula I no se elija entre
6-(3-cloro-4-metilo-fenilo)-pirimidina-4-ester metílico de ácido carboxílico; 6-(3-cloro-4-metilfenilo)-pirimidina-4ácido carboxílico; 6-(3-cloro-4-metoxi-fenilo}-pirimidina-4-ester metílico de ácido carboxílico; y 6-(3-cloro-4-metoxi-fenilo}-pirimidina-4-ácido carboxílico
[00 12] La invención proporcionado es al menos una entidad química seleccionada de entre 6-(3-clor0-4cidopropoxifenilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
[0013] Se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos una entidad química proporcionada en este documento y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable,
[0014] También se describe aquí un método para tratar una afección o trastorno mediado por quinurenina 3-monoactividad de oxigenasa en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, método que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una entidad química descrita en el presente documento,
[0015] También se proporciona al menos una entidad química de las reivindicaciones en el presente documento para su uso en un método para tratar una afección o trastomo que implica una patología neurodegenerativa en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, método que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una entidad química descrita en la presente memoria
[001 6] También se proporciona una composición farmacéutica envasada que comprende al menos una composición farmacéutica descrita en el presente documento e instrucciones para usar la composición para tratar a un sujeto que padece una afección o trastomo mediado por quinurenina 3-mono-actividad de oxigenasa,
[0017] Tal como se utiliza en la presente memoria, las siguientes palabras, frases y símbolos están destinadas generalmente a tener los significados como se expone a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se utilizan indique lo contra rio Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados a lo largo de:
un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono
[001 8] Por "opcional" u "opcionalmente" se entiende que el evento o circunstancia descrita a continuación puede o no producirse y que la descripción induye casos en los que ocurre el evento o la circunstancia y casos en que no lo hace. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo" como "alquilo sustituido" como se define a continuación. Los expertos en la técnica entenderán que, con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustítuyentes, díchos grupos no pretenden íntroducír sustitucíón o patrones de sustítucíón que sean estérícamente impracticables, sintéticamente no viables y/o intrínsecamente inestables.
[001 9] "Alquilo" abarca la cadena lineal y cadena ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono, normalmente de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 1 a 8 átomos de carbono, tal como de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, el alquilo Cl-Cs incluye alquilo de cadena tanto lineal como ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, penlilo, 2-pentilo, isopenlilo, neopenlilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo y similares. El alquileno es otro subconjunto de alqu ilo, que se refiere a los mismos residuos que el alquilo, pero que tiene dos puntos de unión. Los grupos de alquileno tendrán normalmente de 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 2 a 8 átomos de carbono, tales como de 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, alquileno Ca indica un enlace covalente y alquileno Cl es un grupo metileno Cuando se denomina un residuo de alquilo que tiene un número específico de carbonos, se pretende que
todos los isómeros geométricos que tienen ese número de carbonos estén incluidos; por lo tanto, por ejemplo, ~butilo~ pretende incluir n-butilo, sec-butilo, isobutilo y t-butilo; "propilo" incluye n-propilo e isopropilo ~AJquilo inferior' se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos
[0020] "Cicloalqu ilo" indica un grupo de anillo de hidrocarburo saturado, que tiene el número especificado de átomos de carbono, por lo general de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, asi como grupos de anillos saturados en puente y en jaula, tales como norbornano
[0021] Por "alcoxi" se entiende un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi, y similares. Un grupo alcoxi ha de abarcar, además, un grupo cicloalquilo, como se ha definido anteriormente, que está unido igualmente a través de un puente de oxígeno. Los grupos alcoxi tendrán normalmente de 1 a 6 átomos de carbono unidos a través del puente de oxígeno. Alcoxi inferior se refiere a grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 carbonos.
[0022] "Arilo" se compone de·
anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros, por ejemplo, benceno; sistemas de anillos bicíclicos en los que al menos un anillo es carboclclico y aromático, por ejemplo, naftaleno, indano y tetralina; y los sistemas de anillos tricíclicos en los que al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, fluoreno.
[0023] Por ejemplo, arilo incluye anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros fusionados a un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 o más heteroátomos elegidos de N, 0 , Y S, a condición de que el punto de unión está en el anillo carbocíclico aromático. Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos del anillo se llaman radicales de feniloeno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales hidrocarbonados policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" mediante la separación de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se denominan mediante la adiciórJ de "-ideno" al nombre del correspondiente radical univalente, por ejemplo, un grupo naflilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno. El arilo, sin embargo, no abarca ni se superpone de ninguna manera con heteroarilo, definido separadamente a continuación. Por lo tanto, si uno o más anillos aromáticos carbocíclicos está fusionado con un anillo aromático de heterocicloalquilo, el sistema de anillo resultante es heteroarilo, no arilo, como se define aquí
[0024] El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo, y el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo
[0025] "Heteroarilo~ se compone de:
anillos mooocíclicos aromáticos de 5 a 7 miembros que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o en algunas realizaciones, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O Y S, siendo carbono los átomos de anillo restantes; y anillos de heterocicloalquilo bicíclicos que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o en algunas realizaciones, de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O Y S, siendo carbono los átomos restantes del anillo y en donde al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático
[0026] Por ejemplo, heteroarilo incluye un anillo aromático de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros condensado con un anillo cicloalquilo de 5 a 7 miembros. Por ejemplo, heteroarilo incluye también un anillo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, un anillo aromático fusionado a un anillo de arilo de 5 a 7 miembros. Para dichos sistemas de anillos de heteroarilo condensados y bicíclicos en los que sólo uno de los anillos contiene uno o más heteroátomos, el punto de unión puede estar en el anillo heteroaromático o en el anillo de cicloalquilo. Cuando el número total de átomos S y O en el grupo heteroarilo es superior a 1, dichos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En algunas realizaciones, el número total de átomos S y O en el grupo heteroarilo no es mayor que 2_ En algunas realizaciooes, el número total de átomos S y O en el heterociclo aromático no es mayor que 1. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a (como numerado a partir de la posición de enlace asignada prioridad 1), 2-pirid ilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,3-pirazinilo, 3,4-pirazinilo, 2,4-pirimidinilo, 3,5-pirimidinilo, 2,3-pirazolinilo, 2,4-imidazolinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxadiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolinilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, benzoimidazolinilo, benzooxazolilo, indolinilo, piridizin ilo, triazolilo, quinolinailo, pirazolilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina. Los radicales bivalentes derivados de los radicales de heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" mediante la separación de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se denominan mediante la adición "-ideno" al nombre del correspoodiente radical univalente, por ejemplo, un grupo piridilo con dos puntos de unión es un piridilideno. El heteroarilo no abarca ni se superpone con arilo como se ha definido anteriormente.
[0027] Heteroarilo sustituido también incluye sistemas de anillos sustituidos con uno o más sustituyentes de óxido (0 -), tales como piridinilo N-óxidos
[0028] Por ~heterocicloalquilo~ se entiende un solo anillo alifático, por lo general con 3 a 7 átomos de anillo, que contienen al menos 2 átomos de carbollO, además de 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, así como combinaciones que comprenden al menos uno de los heteroátomos anteriores. Heterocicloalquilo también se refiere a anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros fusionados con un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 o más heteroátomos elegidos entre N, O Y S, con tal de que el punto de unión esté en el anillo de heterocicloalquilo. Los grupos heterocidoalquilo adecuados incluyen, por ejemplo (como numerados a partir de la posición de enlace asignada prioridad 1), 2-pirrolinilo, 2,4-imidazolidinilo, 2,3-pirazolidinilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo y 2,5-piperazinilo. También se contemplan grupos morfolinilo, que incluyen 2-morfolinilo y 3-morfolinilo (numerados en los que el oxígeno tiene la prioridad 1). El heterocicloalquilo sustituido también induye sistemas de anillo sustituidos con uno o más restos oxo, tales como N-óxido de piperidinilo, N-óxido de morfolinilo, 1-oxo-1-tiomorfolinilo y 1, 1-dioxo-1-tiomorfolinilo
[0029] El término ~sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo designado o se sustituye por una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =0), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo son admisibles si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables o intermedios sintéticos útiles. Se pretende que un compuesto estable o estructura estable implique un compuesto que sea suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción y formulación subsiguiente como un agente que tenga al menos una utilidad práctica. A menos que se especifique lo contra rio, los sustituyentes se nombran en la estructura central. Por ejemplo, debe entenderse que cuando (cicloalquilo)alquilo está listado como posible suslituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura de núcleo está en la porción de alquilo.
[0030] Los términos alquilo "sustituido" (incluyendo sin limitación alquilo inferior), cicloalquilo, arilo (incluyendo, sin limitación fenilo), heterocicloalquilo (incluyendo sin limitación morfolina4-ilo, 3,4-dihidroquinolina-1(2H)-ilo, indolina1-ilo, 3-oxopiperazina-1-ilo, piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirrolidina-1-ilo, azetidina-1-ilo, e isoindolina-2heteroarilo (incluyendo, sin limitación, piridinilo), a no ser que se defina de otro modo expresamente, se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo en los que uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno se sustituyen por un sustituyente elegido independientemente entre·
_Ra, _ORb, -O (alquilo Cl-C2) 0-(por ejemplo, metilendioxi-), _SRb, guanidina, guanidina en la que uno o más de los hidrógenos de la guanidina se sustituyen con un grupo de alquilo inferior, _NRbRc, halo, ciano, oxo (como sustituyente para heterocicioalquilo), nitro, _CORb, -CÜ2Rb, _CONRbRc, -OCORb, -OCÜ2R3, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCÜ2R3, -NRCCO-NRbRc, -SORa, -SÜ2R3, -S02NRbRc, y -NRcSÜ2Ra,
donde Ra se elige de alquilo Cl-Ce opcionalmente sustituido, cicioalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb se selecciona de entre H, opcionalmente sustituido alquilo Cl-~, cidoalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicioalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Re se selecciona de entre hidrógeno y alquilo Cl-Ct opcionalmente sustituido; o
Rb Y RC, y el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y donde cada grupo opcionalmente sustituido está sustituido o está sustituido independientemente con UIlO o más, tal como UIlO, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente de C,-C4 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicioalquilo, heteroarilo, arilo-Cl-Ct alquilo, heteroarilo-Cl-C4 alquilo, Cl-Ct haloalquilo, -OC1-Ct alquilo, OC1-C4 alquilofenilo, -Cl-Ct alquilo-OH, alquilo-0-Cl-C4 alquilo, -OC1-C4 haloalquilo, halo, -OH, -NH2, -Cl-C4 alquilo-NH2, -N(Cl -C4 alquilo) (C,-C4 alquilo), -NH(Cl -C4 alquilo), -N(Cl-C4 alquilo) (C,-C4 alquilofenilo), -NH(ClC4 alquilofenilo), ciano, nitro, oxo (como sustituyente para heteroarilo), -C02H, -C(0)OCC,-C4 alquilo, -CON(ClC4 alquilo) (Cl-Ct alquilo), -CONH(Cl -C4 alquilo), -CONH2, -NHC(0)(Cl-C4 alquilo), -NHC(O)(fenilo), -N(Cl-Ct alquilo) C(O)(Cl-Ct alquilo), -N(Cl-Ct alquilo) C(O)(fenilo), -C(0 )Cl-C4 alquilo, -C(O)Cl-C4 fen ilo, -C(0)Cl-C4 haloalquilo, -0C(0)C,-C4 alquilo, -S02 (Cl-Ct alquilo),-SÜ2(fenilo), -S Ü2(Cl-C4 haloalquilo), -S02NH2, S02NH(C,-C4 alquilo), -SÜ2NH(fenilo), -NHSÜ2(Cl-C4 alquilo), -NHS02(fenilo), y -NHSÜ2 (Cl-Ct haloalquilo)
[0031] El término "alcoxi sustituido~ se refiere a alcoxi en el que el constituyente alquilo está sustituido (es decir, -0 (alquilo sustituido)) en la que "alquilo sustituido" es como se describe en el presente documento A1coxi sustituido incluye también glucósidos (es decir, grupos glicosilo) y derivados de ácido ascórbico
[0032] El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NHRd o _NRdRd donde cada Rd se elige independientemente de: hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo y sulfonilo, cada uno como se describe en el presente documento, y a condición de que sólo un Rd puede ser hidroxilo. El término ~amino sustituido" se refiere también a los N-óxidos de los grupos -NHRd, y NRdRd cada uno como se ha descrito anteriormente. Los N-óxidos se pueden preparar por tratamiento del grupo amino correspondiente con, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperoxibenzoico El experto en la técnica cOllOce las condiciones de reacción para llevar a
cabo la N-oxidación.
[0033] "Aminocarbonilo" abarca un grupo de la fórmula-(C=O) (amino opcionalmente sustituido) en la que amino sustituido es como se describe en el presente documento.
[0034] "Acilo" se refiere a los grupos (alquilo)-C(O)-; (cicloalquilo}-C(O)-; (arilo)-C(O}-; (heteroarilo}C(O)-; y (heterocicloalquilo)-C(O}-, en donde el grupo está unido a la estructura principal a través de la funcionalidad de carbonilo y en la que alquilo, cicloalqu ilo, arito, heteroarilo y heterocicloalquilo son como se describe en la presente memoria. Los grupos acilo tienen el número indicado de átomos de carbono, estando incluido el carbono del grupo ceto en los átomos de carbono numerados Por ejemplo, un grupo acilo e2 es un grupo acetilo que tiene la fórmula CH3(C=0}
[0035] Por "alcoxicarbonilo" se entiende un grupo éster de la fórmula (alcoxi) (C=O}-unido a través de carbono del carbonilo en el que el grupo alcoxi tiene el número indicado de átomos de carbono. Así, un grupo C1-~ alcoxicarbonilo es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono unidos a través de su oxígeno a un enlazador de carbonilo
[0036] Por "amino" se entiende el grupo -NH2.
[0037] El term ino "sulfinilo" incluye los grupos: -S(O}-«Cl-C6) alquilo opcionalmente sustituido), -SeO) arilo opcionalmente sustituido), -SeO) heteroarilo opcionalmente sustituido), -S(O}-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido); y -S(O}-(amino opcionalmente sustituido).
[0038] El término "sulfonilo" incluye los grupos -S(02)-«C,-Ce) alquilo opcionalmente sustituido), -S(02) arilo opcionalmente sustituido), -S(Ü2) heteroarilo opcionalmente sustituido), -S(Ü2}-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), -S(02}-(alcoxi opcionalmente sustituido), -S{02) ariloxi opcionalmente sustituido), -S(02) heteroariloxi opcionalmente sustituido), -S(02)-(heterocicliloxi opcionalmente sustituido); y -S(Ü2)-(amino opcionalmente sustituido).
[0039] El término "acilo sustituido" se refiere a los grupos {alquilo sustituido)-C(O}-; (cicloalquilo sustituido)-C(O}-; (arilo sustituido)-C(O}-; (heteroarilo sustituido)-C(O}-; y (heterocicloalquilo sustituido}-C(O)-, en el que el grupo está unido a la estructura principal a traves de la funcionalidad de carbonilo y en el que alquilo sustituido, cicloalquilo,
arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo son como se describe en la presente memoria.
[0040] El término "alcoxicarbonilo sustituido" se refiere al grupo (alquilo sustituido)-OC(O}-en el que el grupo está unido a la estructura parental a traves de la funcionalidad de carbonilo y en donde alquilo sustituido es como se describe en el presente documento
[0041] "Glucósidos" se refieren a cualquiera de una serie de derivados de azúcar que contienen un grupo no de azúcar unido a un átomo de oxígeno o de nitrógeno de un azúcar y que en hidrólisis produce ese azúcar. Un ejemplo de un grupo glicosilo es glucosilo.
[0042] "Derivados de ácido asc6rbico" o "derivados de ácido asc6rbico" se refieren a cualquiera de un número de derivados que contienen un grupo no de azúcar unido a un átomo de oxígeno o de nitrógeno de ácido asc6rbico y qye ese hidrólisis produce ácido ascórbico (es decir, (R)-5-«S)-1 ,2-dihidroxietilo)-3,4-dihidroxifuran-2(5H}-ona)
[0043] Los compuestos descritos en este documento incluyen, pero no se limitan a, sus isómeros ópticos, racematos y otras mezclas de los mismos. En estas situaciones, los enantiómeros o diastereómeros individuales, es decir, formas ópticamente activas, pueden obtenerse por síntesis asimétrica o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede rea lizarse, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna de cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC). Además, tales compuestos incluyen formas Z y E (o formas cis y trans) de los compuestos con dobles enlaces carbooo-carbooo. Cuando los compuestos descritos en este documento existen en diversas formas tautómeras, el termino "compuesto" pretende incluir todas las formas tautómeras del compuesto. Tales compuestos incluyen también formas cristalinas que incluyen polimorfos y clatratos. De manera similar, el término "sal" pretende incluir todas las formas tautómeras y formas cristalinas del compuesto
[0044] Las entidades químicas incluyen, pero no se limitan a los compuestos descritos en este documento y todas las formas farmacéutica mente aceptables de los mismos. Las formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos aquí enumerados incluyen sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y mezclas de los mismos En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria están en forma de sales farmaceuticamente aceptables y profármacos. Por lo tanto, los terminos "entidad química" y "entidades químicas" descritos aquí también incluyen sales farmacéutica mente aceptables, profármacos y mezclas de los mismos
[0045] "Sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, pero no se limitan a sales con ácidos inorgánicos, tales como
65 E1282850 1
clorato de hidro, fosfato, difosfato, bromhidrato, sulfato, sulfato, nitrato, y como sales; así como sales con un ácido orgánico, tal como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, ptoluenosulfonato, 2-hidroxietilosulfonato, benzoato, salicilato, estearato y alcanoato tal como acetato, HOOC-(CH2) nCOOH donde n es 0-4, y sales similares. De manera similar, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio
[0046] Además, si los compuestos descritos en el presente documento se obtienen como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener mediante la basificación de una solución de la sal de ácido. Por el contrario, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido de compuestos de base. Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que se pueden utilizar para preparar sales de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables.
[0047] Como se señaló anteriormente, los profármacos también caen dentro del alcance de las entidades quimicas descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, los "profármacos" descritos aqui incluyen cualquier compuesto que se convierta en un compuesto de Fórmula I cuando se administra a un paciente, por ejemplo, tras el procesamiento metabólico del profármaco. Ejemplos de profármacos incluyen derivados de grupos funcionales, tales como un grupo ácido carboxílico, en los compuestos de Fórmula 1. Ejemplos de profármacos de un grupo de ácido carboxilico incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácidos carboxílicos tales como ésteres de alquilo, ésteres de hidroxialquilo, ésteres y ésteres ariloxialquílicos. Otros profármacos ejemplares incluyen ésteres alquilicos inferiores tales como éster etílico, ésteres aciloxialquílicos tales como pivaloiloximetilo (POM), glic6sidos y derivados del ácido ascórbico.
[0048] Otros profármacos ejemplares incluyen amidas de ácidos carboxí licos. Los profármacos de amida ejemplares incluyen amidas metabolicamente lábiles que se forman, por ejemplo, con una amina y un ácido carboxilico. Aminas ejemplares incluyen NH 2, primario, y aminas secundarias tales como NHR', y NR'RY, en el que R' es hidrógeno, (C1C1s)-alquilo, (C3-Cr)-cicloalquilo, (C3-Cr)-cicloalquilo-(C1-Ct), (Ce-C14)-arilo que está no sustituido o sustituido por un residuo (C1-C2)-alquilo, (C1-C2)-alcoxi, núor, o cloro; heteroarilo-, (Ce-C14)-arilo-(C1-C4)-alquilo, donde el arilo es no sustituido o sustituido por un residuo de (C1-C2)-alquilo, (C1-C2)-alcoxi, núor o cloro; o heteroarilo-(C1-C4) y en la que RV tiene los significados indicados para RX con la excepción de hidrógeno o en donde RX y RY, junto con el nitrógeno al que están se unen, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros que incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Una discusión de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S Simposium Series, en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, y en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0049] Un "solvato" se forma por la interacción de un disolvente y un compuesto. El término "compuesto" pretende incluir solvatos de los compuestos. Del mismo modo, "sales" incluye solvatos de las sales. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéutica mente aceptables, tales como hidratos, incluyendo monohidratos y hemi-hidratos
[0050] Un "quelato" se forma por la coordinación de un compuesto a un ion metálico en dos (o más) puntos. El término "compuesto" se pretende que incluya los quelatos de compuestos Del mismo modo, "sales" incluye quelatos de sales.
[0051] Un "complejo no covalente" se forma por la interacción de un compuesto y otra molécula en la que un enlace covalente no se forma entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la complejacián puede producirse a través de interacciones de van der Waals, enlaces de hidrógeno e interacciones electrostáticas (también llamadas enlace iónico) Tales complejos no covalentes se incluyen en el término "compuesto'
[0052] El término "enlace de hidrógeno" se refiere a una forma de asociación entre un átomo electronegativo (también conocido como un aceptar de enlace de hidrógeno) y un átomo de hidrógeno unido a un segundo átomo, relativamente electronegativo (también conocido como un donador de enlace de hidrógeno). Donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno adecuados se conocen bien en la química médica (GC Pimentel y AL McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor y O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984»
[0053] "Aceptor de enlace de hidrógeno" se refiere a un grupo que comprende un átomo de oxígeno o nitrógeno, tal como un oxígeno o nitrógeno que es hibridado por sp2, un oxígeno de éter, o el oxígeno de un sulfóxido o N-óxido.
[0054] El término "donante de enlace de hidrógeno" se refiere a un oxígeno, nitrógeno, o carbono heteroaromático que lleva un grupos hidrógeno que contiene un nitrógeno de anillo o un grupo heteroarilo que contiene un nitrógeno del anillo.
[0055] Como se usa en este documento, los términos "grupo", "radica l" o "fragmento" son sinónimos y están destinados para indicar grupos o fragmentos de moléculas funcionales coneclables a un enlace u otros fragmentos
de moléculas.
[0056] El término "agente activo" se utiliza para indicar una entidad química que tiene actividad biológica. En algunas realizaciones, un "agente activo" es un compuesto que tiene utilidad fannacéutica. Por ejemplo, un agente activo puede ser un agente terapéutico generativo anti-neurodo
[0057] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" de una entidad química descrita en la presente memoria significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un sujeto humano o no humano, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como mejora de los síntomas, la desaceleración de la progresión de la enfermedad, o prevención de la enfennedad, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para disminuir los síntomas de una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad KMO y la modulación de los metabolitos de la vía de quinurenina (tales como quinurenina, ácido quinurénico, ácido antranílico, 3-0H-quinurenina, 3-0H ácido antranilico, o ácido quinolinico). En algunas rea lizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para tratar los síntomas de la vía o de la enfermedad neurodegenerativa. En algunas fonnas de realización una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para reducir los signos o efectos secundarios de una enfermedad neurodegenerativa. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de una entidad química es una cantidad suficiente para prevenir un aumento significativo o reducir significativamente el nivel de muerte celular neuronal. En algunas realizaciones, una cantidad terapéutica mente eficaz de una entidad química es una cantidad suficiente para prevenir un aumento significativo o reducir significativamente el nivel de QUIN asociado con la muerte celular neuronal. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de una entidad química es una cantidad suficiente para efectuar un aumento en el nivel de KYNA asociado con la salud de las células neuronales. En algunas rea lizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de una entidad química es una cantidad suficiente para aumentar la anticonvulsiva y propiedades neuroprotectoras asociadas con niveles bajos de QUIN y aumento de los niveles de KYNA. En algunas realizaciones, una cantidad terapéutica mente eficaz es una cantidad suficiente para modular un proceso inflamatorio en el cuerpo, incluyendo pero no limitado a la in"amación en el cerebro, la médula espinal, y sistema nervioso periférico, o meninges. En algunas realizaciones, una cantidad terapéutica mente eficaz es una cantidad suficiente para modular la producción de citocinas responsables para el montaje de una respuesta inmune eficaz (tales como ILO-1 beta o TNF-alfa) o una cantidad suficiente para afectar la actividad de los monocitosfmacrófagos pro-in"amatorios en la periferia o en el cerebro en condiciones en las que se ve comprometida la barrera sangre-cerebro, como en la esclerosis múltiple).
[0058] En los métodos descritos en este documento para el tratamiento de un trastomo neurodegenerativo, una cantidad terapéutica mente eficaz puede también ser una cantidad suficiente, cuando se administra a un paciente, para reducir de forma detectable la progresión de la enfermedad neurodegenative, o prevenir el paciente al que la entidad química es dada desde la presentación de los síntomas de la enfermedad neurodegenative. En algunos métodos descritos en la presente memoria para tratar una enfermedad neurodegenative, una cantidad terapéutica mente eficaz también puede ser una cantidad suficiente para producir una disminución detectable en el nivel de muerte celular neuronal. Por ejemplo, en algunas formas de rea lización una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad de una entidad química descrita en este documento suficiente para disminuir significativamente el nivel de muerte neuronal efectuando una disminución detectable en la cantidad de QUIN, y un aumento en la cantidad de quinurenina, KYNA, o ácido antranilico.
[0059] Además, una cantidad se considera que es una cantidad terapéuticamente eficaz si se caracteriza como tal por al menos uno de los criterios anteriores o condiciones experimentales, independientemente de cualesquiera resultados inconsistentes o contradictorios bajo un conjunto diferente de criterios o condiciones experimentales
[0060] El término "inhibición" indica una disminución significativa en la actividad de línea de base de una actividad o proceso biológico. "Inhibición de la actividad KMO" se refiere a una disminución en la actividad KMO como una respuesta directa o indirecta a la presencia de al menos una entidad quimica descrita en la presente memoria, en relación con la actividad de KMO en ausencia de al menos una entidad química. La disminución en la actividad puede deberse a la interacción directa del compuesto con KMO, o debido a la interacción de la entidad química descrita en este documento con uno o más de otros factores que a su vez afectan a la actividad KMO. Por ejemplo, la presencia de la entidad quimica puede disminuir la actividad KMO uniéndose directamente a la KMO, provocando (directa o indirectamente) otro factor para disminuir la actividad KMO, o mediante (directa o indirectamente) la disminución de la cantidad de KMO presente en la célula u organismo.
[0061] "Inhibición de la actividad KMO" se refiere a una disminución en la actividad KMO como una respuesta directa
o indirecta a la presencia de al menos una entidad qulmica descrita en la presente memoria, en relación con la actividad de KMO en ausencia de al menos una entidad química. La disminución en la actividad puede deberse a la interacción directa del compuesto con KMO o con uno o más de otros factores que a su vez afectan a la actividad KMO
[0062] La inhibición de la actividad KMO se refiere también a una inhibición observable de 3-HK y la producción de QUIN en un ensayo estándar tal como el ensayo descrito a continuación. La inhibición de la actividad KMO se refiere también a un aumento observable en la producción de KYNA. En algunas formas de realización, la entidad química descrita en la presente memoria tiene un valor CI50 menor que o igual a 1 micromolar. En algunas formas de realización, la entidad química presenta un valor Ci sc menor que o igual a menos de 100 micromolar. En algunas formas de realización, la entidad química presenta un valor Cisc menor que o igual a 10 nanomolar
[0063] "Actividad KMO" también incluye la activación, la redistribución, reorganización, o nivelación de una o más 5 diversas proteínas KMO asociadas a la membrana (tales como los receptores que se encuentran en la mitocondria),
o sitios de unión pueden someterse a la redistribución y tapado que puede iniciar la transducción de señales Actividad KMO también puede modular la disponibilidad de quinurenina, que puede efectuar la síntesis o producción de QUIN, KYNA, ácido antranílico, y/o 3-HK
[0064] Una "enfermedad sensible a la inhibición de la actividad KMO" es una enfermedad en la que la inhibición de KMO proporciona un beneficio terapéutico tal como una mejora de los síntomas, disminución en la progresión de la enfermedad, la prevención o retraso de la aparición de la enfermedad, prevención o mejora de una respuesta inflamatoria o inhibición de la actividad aberrante y/o muerte de ciertos tipos de célula (tales como las células neuronales)
[0065] "Tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un paciente, incluyendo:
a) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen; b) inhibir la progresión de la enfermedad; c) frenar o detener el desarrollo de síntomas clínicos; y/o d) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos
[0066] "Sujeto" o "paciente" se refiere a un animal, tal como un mamífero, que ha sido o va a ser objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos descritos en este documento pueden ser útiles tanto en la
25 terapia humana y aplicaciones veterinarias cationes en algunas rea lizaciones, el sujeto es un mamífero; y, en algunas realizaciones, el sujeto es humano
[0067] Se da a conocer en el presente documento al menos una entídad químíca seleccíonada de entre compuestos de Fórmula l·
Formula I
y sales farmacéutica mente aceptables y profármacos de los mismos en donde:
X e Y se seleccionan independientemente de entre -N-y -CH-, siempre que al menos uno de X e Y es -N-;
Rl es arilo o heteroarilo monocíclico, cada uno de los cuales está sustituido con
un primer grupo de la fórmula -Z-Re en la que Z se selecciona de entre -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CR"R12-, -OCRllR,2-, -NR13 -, -NR13 CR"R12-, -CR" R12NR13 " y -C(O)-donde Rl1, R12 Y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxilo, yalcoxi inferior,
55 Re se elige entre hidrógeno, C,-Ce alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil0 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, siempre que si Z es -0-, entonces Re no es bencilo sustituido opcionalmente o piridilmetilo opcionalmente sustituido, o Re y R13, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido de S a 7 miembros, y un segundo grupo seleccionado de entre halo y alquilo menor opcionalmente sustituido con halo, o
Rl se elige a partir de 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo, croman-6-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin6-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-S-ilo, benzotiofen-S-ilo, 65 benzotiazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, benzofuran-5-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1 H-indazol-5-ilo, isoindolina-5-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-6-ilo, imidazo[1,2-a] piridina-6-ilo, pirazolo[1,5-a]piridina-S
ilo, quinolina-6-ilo, quinazolina-6-ilo, quinazolina-7-ilo, y quinoxalina-6-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido,
o 5
Rl Y R3, tomados junto con los átomos intervinientes forman un anillo biciclico de la fónnula
la cual está opcionalmente sustituida donde m es Oo 1 y n es Oo 1, siempre que al menos uno de m y n es 1 y W es -O, o -N(Re)-donde Re es hidrógeno o alquilo menor;
20 R2 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido; R3 se selecciona de entre hidrógeno, halo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, hidroxilo, alcoxi inferior opcionalmente sustituido y amino opcionalmente sustituido; L se elige entre -C(O}-, -C(O) 0 -, -C(O)N(RI}-, -C(O)N (OR7)-N(R4)S(0)2-,-S(0 12N(RI}-, y-C(0)N(RI)-S(0)2-; RI se selecciona de entre hidrógeno y alquilo inferior;
25 R5 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; siempre que cuando L es -N(RI)S(O)2-, entonces Rs no es hidrógeno, o RI y R5 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que está opcionalmente condensado a un cicloalquilo opcionalmente sustituido,
30 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 y R5, tomados junto con los átomos intervinientes, forman un ani llo opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros; y R7 se elige entre hidrógeno y alquilo inferior;
35 siempre que el compuesto de Fórmula I no es elegido a partir de
6-(3-cloro-4-metilo-fenilo)-pirimidina-4-éster metílico de ácido carboxílico; 6-(3-cloro-4-metilo-fenilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico; 6-(3-cloro-4-metoxi-fenilo}-pirimidina-4-éster metílico de ácido carboxilico; y
40 6-(3-cloro-4-metoxi-fenilo}-pirimidina-4-ácido carboxílico
[0068] En algunas realizaciones de la descripción, Rl es fenilo sustituido con
un primer grupo de la fórmula -Z-Re en la que Z se selecciona de entre -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -CR11R'2-; y Re
45 se elige a partir de hidrógeno, C,-Ce alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y un segundo grupo seleccionado de entre halo y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halo.
[0069] En algunas realizaciones de la descripción, R, es piridinilo sustituido con
un primer grupo de la fórmula -Z-Re en la que Z se selecciona de entre -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -CRllR'2-; y Re se selecciona de entre hidrógeno, opcionalmente sustituido C,-Q¡ alquilo, cicloalquil0 opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y un segundo grupo seleccionado de entre halo y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halo
[0070] En algunas realizaciones de la descripción, Z es -0
[0071] En algunas realizaciones de la descripción, Z es -S-o
60 [0072] En algunas realizaciones de la descripción, Z es -S(O)2-.
[0073] En algunas rea lizaciones de la descripción, Z es -CR"R'2
[0074] En algunas realizaciones de la descripción, Re se selecciona de entre hidrógeno, metilo, dinuorometilo, 65 trinuorometilo, etilo, 2,2,2-trifluoro-1-metílo-etilo, isopropilo, (S}-sec-butilo, (R)-sec-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
cidopentilo, 2-morfolina-4-ilo-etilo, 2-piperidina-1-ilo-etilo , pirrolidina-3-ilo, y tetrahidro-furan-3-ilo.
S 1 O 1S
[0075] En algunas realizaciones de la descripción, Rl se selecciona de 3-cloro-4-ciclobutoxi-fenilo, 3-cloro-4-cidopentiloxi-fen ilo, 3-cloro-4-cidopropoxi-feni lo, 3-cloro-4-isopropoxifenilo, 3-doro-4-metoxi-fenilo, [4-cloro-3-(2morfolina-4-ilo-etoxi)-fenilo, 3-cloro-4-(2 -piperidina-1-ilo-etoxi)-fenilo, 3-cloro-4-(pirrolid ina-3-iloxi )-feni lo, 4-(S )-secbutoxi-3-cloro-fenilo, 4-(R}-sec-butoxi-3-cloro-fenilo, 4-cloro-3-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-feni lo, 3-cloro-4trinuorometoxi-fenilo, 3-cloro-4-(2, 2,2 -trifluoro-1-metilo-etoxi , 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3, 4-d imetoxifenilo, 3cloro-4-isopropilo-fenilo, 3-fluoro-4-metilofenilo, y 3-fluoro-4-isopropilo-fenilo, 3,4-bis (metilosulfanilo)fen ilo, 3,4-bis (metilosulfonilo)fenilo, 3,4-bis (trifluorometoxi)fen ilo, 3-cloro-4-(dinuorometoxi)fen ilo, 3-cloro-4-(metilosulfani lo)fenilo, 3-cloro-4-(metilosulfonilo )feni lo, 3-cloro-4-(trinuorometoxi)fenilo, 3-cloro-4-( ciclopropoximeti lo )fen ilo, 3-cloro-4-(ciclopropilmetilo)fen ilo, 3-cloro-4-(ciclopropanosulfinilo)fenilo, 3-cloro-4-(ciclopropanosulfonilo)fenilo, 3-cloro-4[ciclopropil(hidroxi)meti lolfeni lo, 3-cloro-4-( 1-ciclopropoxietilo )fenilo, 3-cloro-4-ciclopropanoca rbonilfeni lo, 3-cloro-4ciclopropilfeni lo, 4-( aziridina-1-ilo-melilo )-3-clorofen ilo, 3-cloro-4-f( d imeliloamino )melilo]fenilo, 3-cloro-4(ciclopropilamino)fenilo, 3-cloro-4-[ciclopropilo(metilo)amino]fenilo, 3-cloro-4-[(ciclopropilamino)metilo]fenilo , 3-cloro4-Uciclopropilo(metilo)amino]metilo) feni lo, 3-cloro-4-(1-metoxiciclopropil)fenilo, 4-cloro-3-[(1 , 1, 1-trinuoropropan-2ilo)oxi]fenilo, 4-cloro-3-(trifluommetoxi)fenilo, 4-cloro-3-(2-metilopropoxi)fenilo, 4-cloro-3-(propan-2-iloxi)feni lo, 4cloro-3-(propa n-2-iloxi)fen ilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-cloro-3-ciclopropoxifen ilo, y 3-cloro-4-{[ 1-( morfolina-4ilo)propan-2-ilo]oxi}feni lo
20 2S 30
[0076] En algunas realizaciones de la descripción, Rl se selecciona de 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 3-cloro-4(trifluorometoxi )fenilo , 3-cloro-4-ciclobutoxi-fenilo, 3-cloro-4-ciclopropoxi-fenilo, 3-cloro-4-isopropoxi-fenilo, 3-cloro-4metoxi-fen ilo, 3-doro-4-(pirrolidina-3-iloxi )-fenilo, 4-( S)-sec-butoxi-3-cloro-fenilo, 4-(R)-sec-butoxi-3-cloro-fenilo, 4cloro-3-(lelrah idro-fura n -3-iloxi)-fen ilo, 3-cloro-4-lrifluoromeloxi-fenilo, 3-cloro-4-(2,2 ,2-trifluoro-1-melilo-eloxi, 3metoxi-fen ilo, 4-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-cloro-4-isopropilfenilo, 3-fluoro-4-metilofenilo, y 3-nuoro-4isopropilo-fen ilo, 3,4-bis (trinuorometoxi)fenilo, 3-cloro-4-(d ifluorometoxi)fenilo, 3-cloro-4-(trinuorometoxi)fenilo, 3cloro-4-(ciclopropoximetilo)fenilo, 3-cloro-4-(ciclopropilmeti lo)feni lo, 3-cloro-4-(ciclopropanosulfinilo)fenilo, 3-cloro-4-(ciclopropa nosulfon ilo )fen ilo, 3-cloro-4-[ ciclopropilo(h idro xi)metilo ]fenilo, 3-cloro-4-( 1-ciclopropoxietilo )fenilo, 3-cloro4-ciclopropanocarbonilfen ilo, 3-cloro-4-ciclopropi lfen ilo, 4-(azirid ina-1-ilmetilo}-3-clorofenilo, 3-cloro-4[(d imetiloamino)metilo]fen ilo, 3-cloro-4-(ciclopropilamino)fenilo, 3-cloro-4-[ciclopropilo(metilo)amino]fenilo, 3-cloro-4-[(ciclopropilamino )meti lo]fenilo, 3-cloro-4-{[ciclopropilo( metilo)a mino]metilo}fen ilo, 3-cloro-4-( 1meloxiciclopropilo)feni lo , 4-cloro-3-[(1, 1, 1-trifluoropropan-2-ilo)oxi]fenilo , 4-cloro-3-(trifluoromeloxi)fen ilo, (2metilopropoxi)fen ilo, 4-doro-3-(propan-2-iloxi)feni lo, 4-cloro-3-(propan-2-iloxi)fen ilo, 4-doro-3-metoxifenilo, y 4-cloro3-ciclopropoxifenilo.
3S 40
[0077] En algunas realizaciones de la descripción, Rl se selecciona de enlre 1 ,3-benzodioxol-5-ilo, croman-6-ilo, 2,3dihidrobenzofuran-S-ilo, benzofuran-S-ilo , 2,3-dihidro-1 H-isoindol-S-ilo, 1,3-benzoxazol-S-ilo, 2-oxo-2,3-d ihidro-1 ,3benzoxazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo , imidazo[1 ,2-a]piridina-6-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo, quinolina-6-ilo, y pirazolo[1 ,5-a]piridina-5-ilo, cada uno de cuales está opcionalmente sustituido con UIlO o dos grupos seleccionados de entre ha lo, alqu ilo inferior opcionalmente sustituido con halo, cicloalquilo, y alcoxi inferior opcionalmente sustituido con halo
45
[0078] En algunas rea lizaciones de la descripción, R, se selecciona de entre 1,3-benzodioxol-S-ilo, 2,2-difluoro-1 ,3benzod ioxol-5-ilo, 8-cloro-croman-6-i lo, 7 -cloro-benzofura n-5-ilo, 7-cloro-2-ciclopropiI0-2 ,3-d ihid ro-1 H-isoindol-5-i lo, 7 -cloro-2 -metiI0-1 ,3-benzoxazol-S-ilo, 7-cloro-2-oxo-2,3-dih idro-1 ,3-benzoxazol-S-ilo, 7 -cloro-3-metilo-2-oxo-2 ,3dihidro-1,3-benzoxazol-5-ilo, 7 -cloro-2-ciclopropiI0-1,3-benzoxazol-S-ilo, 8-cloroimidazo[1 ,2-a]piridina-6-ilo, 4-cloro1,3-benzoxazol-6-ilo, quinolina-6-ilo, y pi razolo{1 ,5-a]piridina-S-ilo.
50
[0079] En algunas rea lizaciones de la descripción, R, se selecciona de entre 1,3-benzodioxol-S-ilo, 2,2-difluoro-1 ,3benzod ioxol-5-ilo, 8-cloro-croman-6-ilo, 7-cloro-benzofuran-5-ilo, 7-cloro-2-metiI0-1 ,3-benzoxazol-5-i lo, 7 -cloro-2cidopropilo 1,3-benzoxazol-5-ilo, 8-cloroimidazo[1 ,2-a]piridina-6-ilo, 4-cloro-1,3-benzoxazol-6-ilo, quinolina-6-ilo, y pirazolo[1 ,5-a]piridina-S-ilo.
[0080] En algunas real izaciones de la descripción, R2 es hidrógeno.
55
[0081] En algunas real izaciones de la descripción, R2 es alquilo inferior
[0082] En algunas real izaciones de la descripción, R2 es metilo o eti lo.
60
[0083] En algunas real izaciones de la descripción, R2 es metilo [0084] En algunas real izaciones de la descripción, R3 es hidrógeno.
[0085] En algunas real izaciones de la descripción, R3 es f1uoro o cloro.
65
[0086] En algunas real izaciones de la descripción, R3 es metilo
[0087] En algunas realizaciones de la descripción, R3 es -CH20H
[0088] En algunas realizaciones de la descripción, X es -N-.
[0089] En algunas realizaciones de la descripción, Y es -N-.
[0090] En algunas realizaciones de la descripción, X e Y son -N-.
[0091] En algunas realizaciones de la descripción, Les -C(O)O-.
[0092] En algunas realizaciones de la descripción, Les -C(O)N(Rt}-.
[0093] En algunas realizaciones de la descripción, Les -N(Rt)S(Oh
[0094] En algunas realizaciones de la descripción, R4 es hidrógeno.
[0095] En algunas realizaciones de la descripción, Rs es alquilo inferior
[0096] En algunas realizaciones de la descripción, Rs es hidrógeno
[0097] En algunas realizaciones de la descripción, Rt y Rs tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros. En algunas realizaciones, R4 y Rs, tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo elegido entre 3-oxopiperazina-1-ilo, 5,6dihid ro-[1 ,2,4)triazolo[4, 3-a ]pirazina-7 (8H )-ilo, 4-oxohexa hidropirrolo[3 ,4-c]pirrol-2( 1 H}-ilo, piperidina-1-ilo, azetidina3-ilo, 5-oxo-1,4-diazepan-1-ilo, 1,4-diazepan-1-ilo, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a)pirazina-7(8H)-ilo, 3-oxo-3,4dihidroquinoxalina-1 (2H}-ilo, 7,8-dihidro-1,6-naftiridina-6(5H}-ilo, 4-oxohexahidropirrolo[1 ,2-a)pirazina-2(1 H)-ilo, 4oxodihidro-1 H-pirido{1 ,2-a)pirazina-2 (6H, 7H, aH, 9H, 9aH}-ilo, pirrolidina-1-ilo, 1, 1-dioxido-1 ,2,5-tiadiazinan-5-ilo, 5,7 -d ihidro-6H-pirrolo[3, 4-d]pirimid ina-6-i lo, 5,7 -dih idro-6H-pirrolo[3, 4-b ]piridina-6-ilo y 2,4,5,7 -tetrah idro-6Hpirazolo[3,4-c]piridina-6-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, los sustituyentes opcionales son uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre halo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con halo, cicloalquilo, y alcoxi inferior opcionalmente sustituido con halo.
[0098] También se describe aquí al menos una entidad química seleccionada de entre compuestos de fórmula 11
R,
x)"y
R,~O
( nO
Formula JI
y sales y profármacos farmacéuticamenle aceptables del mismo, en el que n se elige entre 1 y 2 Y en la que R1, R.!, X, e Y son como se describen para los compuestos de Fórmu la I
[0099] En algunas realizaciones de la descripción, n es 1 En algunas realizaciones de la divulgación, n es 2
[0100] También se describe un compuesto seleccionado de
6-(4-cloro-3-metoxi-fenilo}-pirimidina-4-ácido carboxílico,
6-(3-amino-4-cloro-fenilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico,
6-[4-cloro-3-(tetrahidro-furan-3-iloxi}-fenilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico,
6-[4-cloro-3-(tetrahidro-furan-3-iloxi}-fenilo]pirimidina-4-ácido carboxílico piridina-3-ácido carboxílico,
6-[4-cloro-3-(2 -morfolina-4-ilo-etoxi)-fen ilo )-pirim idina-4-ácido carboxilico piridi na-3-ácido carboxil ico,
6-(3-cloro-4-iso-propilo-fenilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico
6-(3-Fluoro-4-metilo-fenilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico,
6-(3-cloro-4-isopropoxi-fenilo )-pirimid ina-4-ácido ca rboxílico,
6-(3-cloro-4-isopropoxi-fenilo)-2-metilo-pirimidina-4-ácido carboxílico,
6-(3-Fluoro-4-metilo-fen ilo)-2-metilo-pirimidina-4-ácido carboxílico,
6-(3-cloro-4-ciclopentiloxi-fenilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico,
6-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fen ilo }-pi rim idina-4-ácido carboxílico,
6-(3-f1uoro-4-isopropilo-fenilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico, 6-( 4-(R)-sec-buloxi-3-cloro-fen il0 )-pirim idina-4-ácido carboxi1ico, 6-(4-(S)-sec-buloxi-3-c1oro-fenilo)-4-pirimidina-ácido carboxílíoo, 6-(3-c1oro-4-cíc1opropoxí-fen íl0 )-pírímidína-2 -ácído car boxíl íoo,
5 6-[3-cloro-4-(2 ,2 ,2-lrinuoro-1-melilo-eloxi)-fen il0 ]-pirim idina-4-ácido carboxi1 ico, 4-(3-cloro-4-ciclopropoxi-fenil0 )-pirid ina-2 -ácido ca rboxílico, 6-( 4-(R)-sec-buloxi-3-c1oro-fenil0 )-pi ridina-4-ácido car boxi1 ico, 6-( 4-(S )-sec-buloxi-3-c1oro-fenil0 )-4-piridina-ácido carboxí1 ico, 4-(3-c1oro-4-isopropoxi-feni 10 )-piridina-2-ácido carboxílioo,
1 O 4-(3-cloro-4-lrifluoromeloxi-fen il0 )-pi ridi na-2 -ácido car boxi1 ico, 6-(3-cloro-4-ciclobuloxi-fen ilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico, 6-[3-c1oro-4-(2 -piperid ina-1-ilo-eloxi)-fenil0 )-pirimidina-4-ácido carboxllico, 6-quinolina-6-ilo-pirimidina-4-ácido carboxi1ico, 6-(B-cloro-croman-6-ilo) 4-pirimidina-ácido carboxílico,
15 6-(7 -c1oro-benzofuran-5-il0)-pirim idina-4-ácido carbox ílioo, 6-[3-cloro-4-(pirrolidina-3-iloxi)-fenilo]-pirimidina-4-ácido carboxi1ico, 6-(8-c1oro-1-melilo-1 , 2,3,4-lelrahidroquinolina-6-il0)-pirimidina-4-ácido carboxíl ioo,
6-(B-cloroquinolina-6-il0 )-pirim idina-4-carboxilalo de elil0, N-[6-(3-c1oro-4-cic1opropoxifenilo)-pirimidina-4-ilo]bencenosulfonamida ,
20 N-[6-(3-cloro-4-ciclopropoxifen il0 )-pirim idina-4-ilo]-4-f1uorobencellO-l -su lfonamida, N-[6-(3-cloro-4-ciclopropoxifenil0 )-pi rim idina-4-ilo]-4-(trifluoromeloxi )benceno-l -sulfona mida, N-[6-(3-c1oro-4-cic1opropoxifenil0 )-pirim idina-4-ilo]-3-(trifluoromeloxi )benceno-1-sulfona mida, N-[6-(3-cloro-4-ciclopropoxifenilo)-pirim idina-4-ilo)-2-f1uorobencellO-l-sulfonamida, N-[6-(3-c1oro-4-cic1opropoxifenilo)-pirim idina-4-ilo]cic1opropanosulfonamida ,
25 6-(B-cloro-1 ,2,3,4-letrahidroquinolina-6-ilo)-pirimidina-4-carboxilalo de elil0, 6-(3-cloro-4-ciclopropoxifenilo)-5-metilopirimidina-4-carboxilalo de elil0, 6-{3-c1oro-4-{2 -{ morfolina-4-il0 )eloxi]feni 10}pirimid ina -4-ca rboxilalo de eli 10, 6-[3-cloro-4-(ciclopropilomeloxi)fenilo]pirimidina-4-carboxilalo de elil0, 6-[3-cloro-4-( oxelan-3-iloxi)fenil0 ]pirimidina-4-carboxilalo de eli 10,
30 4-(3-c1oro-4-cic1opropoxifen il0)-5H, 7H-furo[3, 4-d)pirim idina-7 -ona, 6-(3-c1oro-4-cic1opropoxifenilo}-5-(hidroximetilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico, 4-(3-c1oro-4-cic1opropoxifenilo)-5H, 6H, 8H pirallO[3,4-d]pirimidina-8-ona, [(2R, 3S, 4S, 5R)-3,4,5,6-lelrahidroxyoxan-2-ilo]melil0 6-(3-cloro-4-ciclopropoxifenilo)-pirimidina-4-carboxilalo de etilo,
35 6-(3-c1oro-4-{{ 1-( morfolina-4-il0 )propan-2 -ilo)oxi}fenil0 )-pirimidina-4-ácido carboxílioo, 6-{3-cloro-4-(cic1opropoximelilo)fenilo]pirimidina-4-ácido carboxílioo, 6-[3-cloro-4-(ciclopropilometilo)fenilo]pirimidina-4-ácido carboxi1ico, 6-[3-cloro-4-(ciclopropilosulfany1)fenilo]pirimidina-4-ácido carboxílico, 6-[3-cloro-4-( cic1opropanosulfin il0 )fenil0 )pirim idina-4-ácido ca rboxíl ioo,
40 6-[3-cloro-4-(cic1opropanosulfonilo)fenilo)pirimidina-4-ácido carboxílico, 6-{3-c1oro-4-{cic1opropilo(hidroxi)melilo]fenilo}pirimidina-4-ácido carboxílico, 6-[3-cloro-4-( 1-ciclopropoxielil0 )fenil0 )pirimidina-4-ácido carboxi1 ico, 6-(3-cloro-4-ciclopropanocarbonilfenilo)-pirimidina-4-ácido carboxi1ico, 6-(3-c1oro-4-cic1opropilofeni 10 )-pirimidina-4-ácido carboxílico,
45 6-{4-( aziridina-1-ilmelil0)-3-clorofenilo]pirim idina-4-ácido carboxi1 ico, 6-{3-c1oro-4-[(dimeliloamillO)melilo]fenilo}pirimidina-4-ácido carboxí1ico 6-[3-cloro-4-(ciclopropiloamino)fenilo]pirimidina-4-ácido carboxi1ico, 6-{3-c1oro-4-[cic1opropilo(metilo)amino)fenilo}pirimidina-4-ácido carboxílico, 6-{3-cloro-4-{(ciclopropiloamillO)melilo]fenilo}pirimidina-4-ácido carboxílico,
50 6-(3-c1oro-4-{lcic1opropilo(melilo)amino)melilo}fenilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico, 6-(7 -c1oro-2-cic1opropilo-2 ,3-dih id ro-1 H-isoindol-5-il0 }-pirimid ina-4-ácido carboxílico, 6-[3-cloro-4-(fu ran-2 -il0 )fen ilo]pirimid ina-4-ácido ca rboxílico, 6-[3-cloro-4-( 1-meloxiciclopropil0 )fenil0 ]pirimidina-4-ácido ca rboxi1ico, 6-(2, 3-dihidro-1 ,4-benzodioxina-6-il0 )pirimidina-4-ácid o carboxí1 ioo,
55 6-(7-cloro-2-melilo-1 ,3-benzoxazol-5-ilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico, 6-(7 -cloro-2-oxo-2 ,3-d ih idro-1 ,3-benzoxazol-5-il0 )-pirimidina-4-ácido carboxi1 ico, 6-(7 -cloro-3-metilo-2 -oxo-2 ,3-d ihidro-1 ,3-benzoxazol-5-il0 )-pirimidi na-4-ácido carboxi1 ico, 6-(7 -cloro-2-ciclopropilo-1 ,3-benzoxazol-5-il0 )-pirimidi na-4-ácido carboxi1 ico, 6-{8-cloroimidazo[1 ,2-a]piridina-6-ilo}pirimidina-4-ácido carboxílioo,
60 6-(4-cloro-1 ,3-benzoxazol-6-Ho)-pirimidina-4-ácido carboxHioo, 6-(quinolina-6-ilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico, 6-{pirazolo[1 ,5-a)piridina-5-ilo}pirimidina-4-ácido carboxílico, 6-( 4-c1oro-3-cic1opropoxifen il0)-pirim idina-4-ácido carboxíl ioo, 6-(4-cloro-3-meloxifenilo)-pirimidina-4-ácido carboxi1ico,
65 6-[4-cloro-3-(propan-2 -iloxi)fen il0 )pirimid ina-4-ácido carboxílico, 6-[4-cloro-3-(2-melilopropoxi)fenilo]pirimidina-4-ácido carboxílico,
6-[4-cloro-3-(lrifluoromeloxi)fenilo)pirimidina-4-áeido earboxilieo,
6-{4-eloro-3-[(1, 1,1-lrifluoropmpan-2-ilo)oxi]fenilo}pirimidina-4-áeido earboxil ieo,
6-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo}-pirimidina-4-ácido carboxilieo,
6-(2, 2-difluorobenzo[ d][1 ,3)dioxol-5-i lo )-pirimidina-4-áeido earboxilieo,
5
6-(2, 3-dihidrobenzo[b][ 1 , 4]d ioxina-6-ilo }-pirim idina-4-ácido earboxil ieo,
6-(7 -elorobenzo[b ]tiofen-5-ilo )-pirimid ina-4-áeido ca rboxílieo,
6-(7 -elorobenzo[d]tiazol-5-i lo }-piri mid ina-4-áeido carboxílieo,
6-(7 -clorobenzo[d]oxazol-5-il0 }-pirim idina-4-áeido earboxil ieo,
6-(7 -clorobenzo[ e] [1 ,2, 5)oxadiazol-5-ilo }-pirimidina-4-áeido earboxilieo ,
1 O
6-(7 -eloro-2,3 ,3a , 7 a-tetrahidrobenzofuran-5-ilo )-pirimidina-4-áeido carboxilieo,
6-(7 -eloro-3a, 7a-d ihidro-1 H-indol-5-ilo)-pirimidina-4 ácido carboxílieo,
6-(7 -cloro-1-meliI0-3a, 7 a-d ihidro-1 H-indazol-5-ilo }-pirimid ina-4-áeido ca rboxilieo,
6-(8-cloroquinazolin-6-ilo)-pirimidina-4-ácido carboxil ieo,
6-(5-cloroquinazol in-7 -ilo )-pirimid ina-4-ácido carboxil ieo,
15
6-(8-cloroquinoxalina-6-ilo)-pirimidina-4-ácido carboxilico,
6-(8-cloro-1 ,2,3, 4-tetrahidroquinolina-6-ilo }-pirim idina-4-ácido carboxilico,
6-(7 -cloro-1 H-benzo[ d]imidazol-5-ilo }-pirimidina-4-ácido earboxil ieo,
6-(3-cloro 4-( 1-metilociclopropilo )fen ilo )-pirim idina-4-ácido carboxilieo,
6-(3-cloro-4-( 1-(lrifluorometilo )ciclopropilo )feni lo )-pirim idina-4-áeido ca rboxilieo,
20
6-(3-cloro-4-(3-metiloxeta n-3-il0 )fenilo )-pirimidina-4-ácido ca rboxílico,
6-(3-cloro-4-(pirrol idina-1-ilo )fenilo }-pirimid ina-4-ácido carboxílico,
6-(3-cloro-4-(pirrol idina-3-ilo )fenilo }-pirimid ina-4-ácido ca rboxilieo,
6-(3-cloro-4-(pirrol idina-2-ilo )fenilo }-pirimid ina-4-ácido carboxílico,
6-(3-cloro-4-( 1 H-imidazol-2-ilo )fenilo )-pirimidina-4-ácido earboxil ieo,
25
6-(3-cloro-4-( 1 H-pirrol-2-ilo )fen ilo }-pirim idina-4-ácido carboxilieo,
6-( 4-terc-butiI0-3-clorofenilo )-pirimid ina-4-ácido carboxílico, y
7 -cloro-8-ciclopropoxi-5H-eromeno[4, 3-d]pirimid ina-4-ácido earboxilieo.
o una sal fannacéuticamente aceptable o profánnaeo del mismo
30
[0101] También se describe aquí un compuesto seleccionado de
6-[3-cloro-4-(melilosu lfanilo)fenilo)pirimid ina-4-áeido earboxilieo,
6-[3-cloro-4-(metilosulfin ilo)feni lo]pirimid ina-4-ácido carboxílico,
35
6-[3-cloro-4-(metilosulfonilo)fenilo)pirimid ina-4-áeido carboxilieo,
6-{3-cloro-4-{ciclopropilo(hidroxi)melilo]fenilo}pirimidina-4-ácido carboxilico,
6-(3-cloro-4-ciclopropanocarbonilfenilo)-pirimidina-4-ácido carboxilieo,
6-[3-cloro-4-(metoximetilo)fenilo]pirimidina-4-ácido carboxílico,
6-[3-cloro-4-( 1-meloxieti lo )feni lo)pirimid ina-4-ácido ca rboxilieo,
40
6-{3-cloro-4-[(d imetiloamino)metilo)fenilo}pirimidina-4-ácido carboxilieo,
6-[3-cloro-4-(ciclopropiloamino)fenilo)pirimidina-4-ácido earboxilieo,
6-{3-cloro-4-[ciclopropilo(metilo)amino)fenilo)pirimid ina-4-ácido carboxílico,
6-(3-cloro-4-(pirrol idina-1-ilo )fenilo }-pirimid ina-4-ácido ca rboxílico,
6-(7 -cloro-2-meliI0-1 ,3-benzoxazol-5-ilo )-pirimid ina-4-ácido carboxilieo ,
45
6-(B-cloroquinoxalina-6-ilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico,
6-7 -cloro-2 ,3-d ihid ro-1-benzofu ra n-5-ilo-)pirimidina-4-ácido earboxil ieo ,
6-(7 -cloro-2-ciclopropilo-1 ,3-benzoxazol-5-ilo }-pirimidi na-4-ácido carboxil ieo
6-(4-cloro-2-metilo-1 ,3-benzoxazol-6ilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico,
6-(7 -cloro-3-metilo-2 -oxo-2 ,3-d ihidro-1,3-benzoxazol-5-ilo )-pirimidi na-4-ácido carboxil ieo,
50
6-(2H-1 ,3-benzodioxol-5-ilo)-pirimidina-4-ácido carboxil ieo,
4-(3,4-diclorofenilo)-5-metilopiridin-2-áeido carboxílieo,
6-(3-cloro-4-{[ 1-( mor1olina-4-ilo )propan-2 -ilo]oxi}fen ilo )-pirim idina-4-ácido carboxilieo,
6-[3-cloro-4-( ciclopropoxi metilo ]fenilo ]pirim idina-4-ácido carboxil ieo,
6-[3-cloro-4-(ciclopropilomelilo)fenilo)pirimidina-4-ácido earboxilieo,
55
6-[3-doro-4-(1-ciclopropoxielilo)fenilo]pirimidina-4-ácido carboxil ico ,
6-(3-cloro-4-ciclopropilofeni lo)-pirimidina-4-ácido carboxílico,
6-[4-( aziridina-1-ilmetilo}-3-clorofenilo)pirimidina-4-ácido carboxil ieo,
6-{3-cloro-4-[(ciclopropiloamino)meti lo]fenilo}pirimidina-4-ácido carboxílico,
6-(3-cloro-4-{[eiclopropilo(metilo)am ino)metilo}fenilo)-pirimidina-4-ácido carboxílieo,
60
6-(7-eloro-2-cielopropilo-2 ,3-dihidro-1 H-isoindol-S-ilo}-pirimid ina-4-ácido carboxílieo,
6-[3-cloro-4-(furan-2 -ilo )fenilo]pirimid ina-4-ácido carboxílico,
6-[3-cloro-4-( 1-meloxiciclopropil0 )fen ilo )piri midina -4-ácido ca rboxílieo,
6-(2, 3-dih idro-1 ,4-benzodioxina-6-ilo )-pirimid ina-4-ácido carboxílioo ,
6-(7 -cloro-2-oxo-2 ,3-d ih idro-1 ,3-benzoxazol-5-ilo )-pirimidi na-4-ácido carboxil ieo,
65
6-{8-cloroimidazo[1 ,2-a]piridina-6-ilo)pirimidina-4-áeido carboxílico
6-(4-cloro-1,3-benzoxazol-6-ilo}-pirimidina-4-ácido carboxil ieo,
6-(quinolina-6-ilo)pirimid ina-4-ácido carboxílico,
6-{pirazolo[1 ,5-a]pirid ina-S-ilo}pirimidina-4-ácido carboxílico,
6-(4-cloro-3-ciclopropoxifenilo}-pirim idina-4-ácido carboxílico,
6-(4-cloro-3-metoxifen ilo)-pirimidina-4-ácido carboxíl ico ,
S
6-[4-cloro-3-(propa n-2 -iloxi)fen ilo ]pirimid ina -4-ácido carboxílico,
6-[4-cloro-3-(2-metilopropoxi)feni lo]pirimidina-4-ácido carboxílico ,
6-[4-cloro-3-(triftuorometoxi)fenilo ]piri mid ina-4-ácido carboxilico,
6-{4-cloro-3-[( 1 ,1 , 1-triftuoropmpan-2 -ilo )oxi]fenilo}pirim idina-4-ácido ca rboxíl ico ,
6-(2, 2-difluorobenzo[ d][1 ,3)dioxol-S-i lo )-pirimidina-4-ácido carboxílico,
1 O
6-(2, 3-dihidrobenzo[b][ 1 ,4]d ioxina-6-ilo )-pirim idina-4-ácido carboxilico,
6-(7 -clorobenzo[b ]tiofen-S-ilo )-pirimid ina-4-ácido ca rboxílico,
6-(7 -clorobenzo[d)tiazol-S-i lo )-piri mid ina-4-ácido ca rboxílico,
6-(7 -clorobenzo[d]oxazol-S-ilo}-pirim idina-4-ácido carboxilico,
6-(7 -clorobenzo[ c] [1 ,2, S]oxadiazol-S-ilo )-pirimidina-4-ácido carboxí lico ,
1S
6-(7 -cloro-3a, 7 a-d ihi dro-1 H-indol-S-il0 )-pirimidina-4-ácido carboxílico,
6-(7 -cloro-1-metiI0-3a, 7a-dihidro-1 H-indazol-S-ilo)-pirimid ina-4-ácido carboxílico,
6-(8-cloroquinazol in-6-ilo)-pirimidina-4-ácido carboxíl ico ,
6-(5-cloroquinazol in-7 -ilo )-pirimid ina-4-ácido carboxil ico ,
6-(7 -cloro-1 H-benzo[ d]imidazol-S-ilo }-pirimidina-4-ácido carboxíl ico,
20
6-(3-cloro-4-( 1-metilociclopropilo )fen ilo )-pirim idina-4-ácido carboxilico,
6-(3-cloro-4-( 1-(triftuorometilo )ciclopropi lo )feni lo )-pirim idina-4-ácido carboxilico,
6-(3-cloro-4-(3-metiloxeta n-3-il0 )fen ilo )-pirimidina-4-ácido ca rboxílico,
6-(3-cloro-4-(pirrol idina-2-ilo )fenilo )-pirimid ina-4-ácido carboxílico,
6-(3-cloro-4-( 1 H-imidazol-2-ilo )fenilo )-pirimidina-4-ácido carboxíl ico,
2S
6-(3-cloro-4-( 1 H-pirrol-2-ilo )fen ilo }-pirim idina-4-ácido carboxilico,
6-( 4-terc-butiI0-3-clorofenilo )-pirimid ina-4-ácido carboxílico, y
7 -cloro-8-ciclopropoxi-SH-cromeno[ 4 ,3-d]pirimid ina-4-ácido ca rboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de la misma
30
[0102] Los métodos para obtener las entidades químicas descritas en el presente documento serán evidentes para
los expertos ord inarios en la técnica, los procedimientos adecuados se describen, por ejemplo, en los ejemplos a
continuación, y en las referencias citadas en el presente documento.
3S
[0103] También se describe aquí un método para inh ibir la actividad catalítica de KMO , que comprende poner en
contacto dicha KMO con una cantidad eficaz de al menos una entidad química descrita en la presente memoria.
[0104] También se proporciooa al menos una entidad química de las reivind icaciones en el presente documento
para su uso en un método para tratar una afección o trastomo mediado por la actividad KMO en un sujeto en
40
necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos
una entidad química descrita en la presente memoria.
[0105] También se proporciooa al menos una entidad química de las reivind icaciones en el presente documento
para su uso en un método de tratamiento de una patología neurodegenerativa mediada por la actividad KMO en un
4S
sujeto en necesidad de tal tratam iento, que comprende adm inistrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de
al menos una entidad qu ímica descrita en la presente memoria.
[0106] También se proporciooa al menos una entidad química de las reivind icaciones en el presente documento
para su uso en un método para tratar trastOfllOs mediados por (o al menos en parte por) la presencia 3 -0H-KYN ,
50
QUIN ylo KYNA. También se proporciona al menos una entidad química de las reivindicaciones en el presente
documento para su uso en un método de tratamiento de una afección degenerativa o inflamatoria en la que un
aumento de la síntesis en el cerebro de QUIN , 3-0H-KYN o mayor liberación de GLU están involucrados y que
puede causar daño neuronal
55
[0107] Ta les enfermedades incluyen, por ejemplo, enfermedad de Huntington y otros trastomos de poliglutamina,
ta les romo ataxias espinocerebelares, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades o trastomos psiquiátricos
o neurológicos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de
Creutzfeld-Jacob, neurodegeneración inducida por trauma, síndrome neurológico de alta presión, distonía , atrofia
ol ivopontocerebelosa , la esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis mú ltiple, epilepsia, consecuencias de apoplejía,
60
isquemia cerebral , trastomos isquémicos incluyendo ictus (isquemia focal), hipoxia, demencia mulli-infario,
consecuencias del trauma cerebral o daño, daño a la médula espinal, demencia tal como demencia senil y complejo
SIDA-demencia, encefalopatía inducida por SIDA, otra encefalopatía relaciooada coo la infección, meningitis viral o
bacteriana, enfermedades infecciosas causadas por parásitos virales , bacterianas y otras, por ejemplo, infecciooes
generales del sistema nervioso central (SNC) tales como viral , bacteriana o parásitos, por ejemplo, la poliomielitis, la
65
enfermedad de Lyme (infección de Borrelia burgdorferi) choque séptico, y malaria, cánceres, cánceres con
local ización cerebral , encefalopatia hepática, lupus sistémico, síntomas de analgesia y abstinencia de opiáceos,
alimentación, trastomos psiquiátricos, tales como el insomnio, la depresión, la esquizofrenia, déficit grave en la memoria, déficit grave en la memoria de almacenamiento a largo plazo de trabajo, disminución de la cognición, déficit grave en la atención, déficit grave en el funcionamiento ejecutivo, lentitud en el procesamiento de información, lentitud en la actividad neuronal, ansiedad, trastornos generalizados de pánico, ansiedad, trastornos obsesivos compulsivos, fobia social, ansiedad de rendimiento, trastorno de estrés postraumático, reacción de estrés aguda, reacción de ajuste, trastorno de ansiedad de separación, ansiedad de abstinencia de alcohol, trastornos depresivos, trastornos del desarrollo o cerebro envejecido, diabetes, y complicaciones de la misma, síndrome de Tourelte, síndrome de X frágil, trastomos del espectro autista, trastomos que causa una alteración grave y generalizada en el pensamiento de sentimientos, el lenguaje y la capacidad de relacionarse con los demás, trastornos del estado de ánimo, trastomos psicológicos caracterizados por anomalías en el estado emocional, tales como, sin limitación, trastorno bipolar, depresión unipolar, depresión mayor, depresión ondógena, depresión involutiva, depresión reactiva, depresión psicótica, depresiÓfl causada por las coodiciones médicas subyacentes, trastomos depresivos, trastornos ciclotimicos, trastomos distímicos, trastomos del estado de ánimo debido a la condición médica general, trastornos del estado de ánimo no especificados y trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias. Tal enfermedad también incluye, por ejemplo, pancreatitis necrosante aguda, SIDA (enfermedad), analgesia, meningitis aséptica, enfermedad del cerebro, por ejemplo, sindrome de Gilles de la Tourelte, síndrome de Asperger, sindrome de Rett, trastomo generalizado del desarrollo, enfermedad de cerebro relacionada con el envejecimiento, y la enfermedad del desarrollo cerebral, slndrome de desgaste, envenenamiento por monóxido de carbono, paro cardíaco o insuficiencia y el choque hemorrágico (isquemia cerebral global), formación de cataratas y envejecimiento del ojo, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad cerebrovascular, síndrome de fatiga crónica, estrés crónico, trastornos cognitivos, trastornos convulsivos, tales como variantes de epilepsia gran mal y petit mal y epilepsia parcial compleja, diabetes mellitus, enfermedad del sistema nervioso (por ejemplo, discinesia, trastomos del movimiento inducidoo por L-dopa, adicción a las drogas, el dolor y cataratas), drogodependencia, abstinencia de drogas, trastomos de la alimentación, síndrome de Guillain Sarr y otras neuropatías, encefalopatía hepática, enfermedad inmune, trastomo inmunitario y tratamiento terapéutico destinado a modificar respuestas biológicas (por ejemplo administraciooes de interferones o inter1euquinas), inflamación (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica), trastomos inflamatorios del sistema nervioso central y/o periférico, lesiones (traumatismos, politraumatismo), trastornos mentales y de la conducta, enfermedad metabólica, enfermedad de dolor, o un trastorno seleccionado de un grupo de dolor inflamatorio, dolor neurofático o migraña, alodinia, dolor de hiperalgesis, dolor fantasma, dolor neuropático relacionado con la neuropatía diabética, insuficiencia orgánica múltiple, cerca de ahogamiento, necrosis. neoplasias del cerebro, trastornos neoplásicos incluyendo linfomas y otros trastornos sanguíneos malignos, enfermedad del sistema nervioso (neurol de alta presión. Síndrome, infección), la adicciÓfl a la nicotina y otros trastornos adictivos como el alcoholismo, el cannabis, benzodiazepina, barbitúrico, la morfina y la dependencia de la cocaina, cambios en el apetito, trastornos del sueño, cambios en el patrón de sueño, falta de energía, fatiga, baja autoestima, autorreproche y culpa inapropiada, pensamientos frecuentes de muerte o suicidio, planes o intentos de suicidarse, sentimientos de desesperanza y falta de valor, agitación o retardo psicomotor, disminución de la capacidad para pensar, concentrarse o decisión, como agentes neuroprotectores, dolor, trastomo de estrés postraumático, sepsis, enfermedad de la médula espinal, ataxia espinocerebelosa, lupus eritematoso sistémico, daño traumático al cerebro y la médula espinal, y los síndromes de temblores y diferentes trastornos del movimiento (discinesia). Falta de equilibrio, braquiquinesia, rigidez, temblor, cambios en el habla, pérdida de expresión facial, micrografía, dificultad para tragar, babeo, demencia, confusión, miedo, disfunción sexual, trastorno del lenguaje, deterioro en la toma de decisiones, arrebatos violentos, agresión, alucinaciones, apatía, deterioro en el pensamiento abstracto
[0108] Tales enfermedades incluyen, por ejemplo, las enfermedades cardiovasculares, que se refieren a las enfermedades y trastornos del corazórJ y el sistema circulatorio. Estas enfermedades se asocian a menudo coo las dislipoproteinemias y/o dislipidemias. Enfermedades cardiovasculares incluyen, pero no se limitan a cardiomegalia, aterosclerosis, infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardíaca coronaria, hipertensión e hipotensión
[0109] otras de tales enfermedades incluyen enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno, en el que las células de diversos tejidos y órganos exhiben patrones aberrantes de crecimiento, proliferación, migración, señalización, la senescencia y muerte. Generalmente la enfermedad hiperproliferativa se refiere a enfermedades y trastornos asociados con, la proliferación incontrolada de las células, incluyendo pero no limitado a un crecimiento incontrolado de las células de órganos y tejidos resultantes en los cánceres y tumores benignos. Trastornos hiperproliferativos asociados con las células endoteliales pueden dar lugar a enfermedades de la angiogénesis, tales como angiomas, endometriosis, la obesidad, la degeneración macular relacionada con la edad, y varias retinopaties así como la proliferación de ECs y células de músculo liso que causan la restenosis como consecuencia de la colocación de stents en el tratamiento de la aterosclerosis. Trastornos hiperproliferativos implican fibroblastos (es decir, la fibrogénesis) incluyen, pero no se limitan a trastornos de cicatrización excesiva (es decir, fibrosis) tal como la degeneración macular relacionada con la edad, la remodelación cardiaca y la insuficiencia asociada con infarto miocárdico, herida excesiva de curación tal como comúnmente se produce como consecuencia de cirugía o lesión, los queloides, y los tumores fibroides y colocación de sten!.
[0110] Enfermedades adicionales incluyen el rechazo de trasplantes (supresión de las células T) y enfermedad injerto contra huésped, enfermedad renal crónica, trastornos inflamatorios sistémicos, trastornos in"amatorios del
cerebro incluyendo malaria y tripanosomiasis africana, derrame cerebral y meningitis neumocócica.
[0111] También se proporcionan por lo menos una entidad química de las reivindicaciones en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento en los que al menos una entidad química descrita en la presente memoria es el único agente activo dado al sujeto y también incluye métodos de tratamiento en los que al menos una entidad química descrita en la presente memoria se da al sujeto en combinación con uno o más agentes activos ad icionales
[0112] En general, las entidades químicas descritas en la presente memoria se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz por cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que sirven utilidades similares. La cantidad real del compuesto, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a ser tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y la forma de administración, y otros factores bien conocidos por el experto en la materia. El fármaco se puede administrar al menos una vez al día, tal como una vez o dos veces al día
[0113] En algunas realizaciones, las entidades químicas descritas en la presente memoria se administran como una composición farmacéutica. Por consiguiente, se proporcionan composiciooes farmacéuticas que comprenden al menos una entidad química de las reivindicaciones del presente documento, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable elegido de portadores, adyuvantes y excipientes.
[0114] Los vehículos farmacéutica mente aceptables deben ser de pureza suficientemente alta y toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para la administración al animal que está siendo tratado. El vehículo puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos. La cantidad de vehículo empleado conjuntamente con la entidad química es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para administración por dosis unitaria de la entidad química
[011 5] Vehículos o componentes farmacéuticamente aceptables ejemplares de los mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilocelulosa de sodio, etilocelulosa, y metilocelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites sintéticos; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de sem illa de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, y aceite de maíz; polioles tales como propiloenglicol, glicerina, sorbitol, manitol, y polietiloenglicol; ácido algínico; soluciones tampón de fosfato; emulsionantes, tales como los lWEEN; agentes humectantes, tal sulfato sódico de laurilo; agentes colorantes; agentes aromatizantes; agentes de formación de comprimidos; estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua libre de pir6genos; solución salina isotónica; y soluciones de tampón de fosfato
[0116] Los agentes activos opcionales pueden incluirse en una composición farmacéutica, que no interfieren sustancialmente con la actividad de la entidad química descrita en la presente memoria
[0117] Las concentraciones eficaces de al menos una entidad química descrita en la presente memoria se mezclan con un vehículo farmacéutica mente aceptable adecuado. En casos en los que la entidad química exhibe una solubilidad insuficiente, se pueden usar métodos para solubilizar los compuestos. Tales métodos son cooocidos por los expertos en esta técnica, e incluyen, pero no se limitan al uso de codisolventes, tales como dimetilosulfóxido (DMSO), el uso de tensioactivos, tales como TWEEN, o la disolución en bicarbonato sódico acuoso.
[0118] Tras la mezcla o adición de una entidad química descrita en la presente memoria, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similar. La forma de la mezcla resultante depende de un número de factores, incluyendo el modo pretendido de administración y la solubilidad de la entidad química en el vehículo elegido. La concentración eficaz suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad tratada puede determinarse empíricamente
[0119] Las entidades químicas descritas en el presente documento se pueden administrar por vía oral, tópica, parenteral, intravenosa, por inyección intramuscular, por inhalación o pulverización, sublingual, Iransdérmica, a través de la administración bucal, rectal, como una solución oftálmica, o por otros medios, en formulaciones de dosificación unitaria.
[01 20] Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para uso oral, tales como por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersa bies, emulsiones, cápsulas duras
o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes, tales como agentes endulzantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de sabor agradable. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas orales contienen de 0,1 a 99% de al menos una entidad química descrita en la presente memoria. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas orales contienen al menos 5% (% en peso) de al menos una entidad química descrita en la presente memoria Algunas realizaciones contienen de 25% a 50% o de 5% a 75% de al menos una entidad química descrita
en la presente memoria.
[01 21] Las composiciones farmacéuticas administradas por via oral también incluyen soluciones liquidas, emulsiones, suspensiones, polvos, gránulos, elixires, tinturas, jarabes, y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de tales composiciones son bien conocidos en la técnica. Composiciones fannacéuticas orales pueden contener conservantes, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina, agentes enmascaradores del sabor y agentes colorantes
[01 22] Los componentes tipicos de portadores para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, glicol de propileno, polietiloenglicol, sacarosa liquida, sorbitol yagua. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, pmpiloenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales composiciones farmacéuticas también pueden contener un demulcente.
[0123] Las entidades químicas descritas en el presente documento pueden incorporarse en preparaciones líquidas orales tales como suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes, o elixires, por ejemplo. Además, las composiciones farmacéuticas que contienen estos entidades quimicas se pueden presentar como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilo celulosa, glucosafazúcar, jarabe, gelatina, hidroxietilocelulosa, carboximetilocelulosa, gel de estearato de aluminio y grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina, monsoleato de sorbitán, o goma arábiga), vehiculos no acuosos, que pueden incluir aceites comestibles (por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres de sililo, propiloenglicol y alcohol etílico), y conservantes (por ejemplo, metilo o propilo phidroxibenzoato y ácido sórbico).
[01 24] Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilocelulosa, carboximetilocelulosa de sodio, Avicel RC-591, tragacanto y alginato de sodio; agentes humectantes tipicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y conservantes típicos incluyen metilo parabeno y benzoato de sodio.
[0125] Las suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilocelulosa de sodio, metilocelulosa, hidroxipropilometilocelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes; pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquiloeno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietiloeno, o productos de condensación de óxido de etiloeno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetiloenoxicetanol, o productos de condensación de etiloeno óxido con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como sustituto de polioxietiloeno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etiloeno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhidridos de hexitol, por ejemplo polietiloeno de sustituto de sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo etilo, o n-propilo p-hidroxibenzoato.
[01 26] Las suspensiones oleosas se pueden fonnular suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina liquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Agentes edulcorantes tales como los expuestos anterionnente, y agentes aromatizantes pueden añadirse para proporcionar preparaciones orales agradables al paladar. Estas composiciones farmacéuticas se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
[01 27] Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en fonna de emulsiones aceite-en-agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de petróleo o de cacahuete de oliva, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhidridos, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etiloeno, por ejemplo monooleato de polioxietiloeno sorbitán.
[01 28] Los polvos dispersables y gránulos adecuados para preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más preconservantes Los agentes dispersantes o humectantes y de suspensión se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente.
[0129] Los comprimidos comprenden típicamente adyuvantes convencionales farmacéutica mente aceptables como diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y croscannelosa; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Deslizantes tales como dióxido de silicio pueden ser utilizados para mejorar las características de flujo de la mezcla de polvos. Los agentes colorantes, tales como los colorantes FD & C, pueden añadirse para la apariencia. Los edulcorantes y agentes saborizantes, tales como
aspartamo, sacarina, mentol, menta, y aromas de frutas, pueden ser adyuvantes útiles para los comprimidos mastica bies. Cápsulas (incluyendo liberación en el tiempo y de liberación sostenida) comprenden tipicamente uno o más diluyentes sólidos dados a conocer anteriormente. La selección de componentes portadores depende a menudo de consideraciones secundarias como sabor, coste y estabilidad de almacenamiento.
[0130] Tales composiciones farmacéuticas tambiérJ pueden recubrirse mediante métodos convencionales, tipicamente con pH o recubrimientos dependientes del tiempo, de manera que la entidad quimica se libera en el tracto gastrointestinal en la proximidad de la aplicación tópica deseada, o en diversos momentos para prolongar la acción deseada. Tales formas de dosificación típicamente incluyen, pero no se limitan a, uno o más de acetato flalato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, flalato de hidroxipropilo metilocelulosa, etilocelulosa, recubrimientos de Eudragit, ceras y goma laca
[01 31] Las composiciones farmacéuticas para uso oral también pueden presentarse como cápsulas duras de gelatina donde el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave donde el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva
[01 32] Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensiórJ se puede formular según la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y agentes que se han mencionado anteriormente de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un vehiculo parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como medio disolvente o de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico pueden ser útiles en la preparación de inyectables
[0133] Las entidades químicas descritas en el presente documento se pueden administrar parenteralmente en un medio estéril. El modo de gestión parenteral incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intratecal o técnicas de infusión. Entidades químicas descritas en este documento, dependiendo del vehículo y la concentración uti1izada, bien puede suspenderse o disolverse en el vehículo. Ventajosamente, los adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes de tamponamiento se pueden disolver en el vehículo. En muchas composiciones farmacéuticas para la administración parenteral, el vehículo comprende al menos 90% en peso de la composición 10tal. En algunas realizaciones, el portador para la administración parenteral se selecciona de propiloenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de sésamo
[01 34] Entidades químicas descritas en el presente documento también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fund irá en el recto para liberar el fármaco Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietiloenglicoles.
[0135] Las entidades químicas descritas en este documento pueden formularse para aplicaciórJ local o tópica, tal como para aplicaciórJ tópica a la piel y membranas mucosas, tales como en el ojo, en forma de geles, cremas, y lociones y para aplicación alojo. Composiciones farmacéuticas tópicas pueden estar en cualquier forma incluyendo, por ejemplo, soluciones, cremas, pomadas, geles, lociones, leches, limpiadores, cremas hidratantes, pulverizaciones, parches para la piel, y similares
[0136] Este tipo de soluciones se pueden formular como 0,01% de soluciones isotónicas -10%, pH 5-7, con sales apropiadas. Las entidades químicas descritas en el presente documento también se pueden formular para administración transdérmica como un parche transdérmico.
[01 37] Las composiciones farmacéuticas tópicas que comprenden al menos una entidad química descrita en la presente memoria se pueden mezclar con una variedad de materiales portadores bien conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, agua, alcoholes, gel de aloe vera, alantoina, glicerina, vitamina A y aceites e, aceite mineral, propiloenglicol, propionato de miristilo PPG-2, y similares
[0138] Otros materiales adecuados para su uso en vehículos tópicos incluyen, por ejemplo, emolientes, disolventes, humectantes, espesantes y polvos. Ejemplos de cada uno de estos tipos de materiales, que pueden ser utilizados individualmente o como mezclas de uno o más materiales, son los siguientes:
[0139] Emolientes representativos incluyen alcohol estearilico, monorricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propano-1,2-diol, butano-1,3-diol, aceite de visón, alcohol cetílico, isoestearato de isopropilo, ácido esteárico, palmitato de iso-butilo, estearato de isocetilo, alcohol oleilico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de dedo, octadecan-2-oI, alcohol de isocetilo, palmitato de cetilo, polisiloxano dimetilo-, sebacato de di-nbutilo, miristato de isopropilo, palmitato de iso-propilo, estearato de iso-propilo, estearato de butilo, glicol de
polietileno, trietiloenglicol, lanolina, aceite de sésamo, aceite de coco, cacahuete de petróleo, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetiloada, petróleo, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, y miristato de miristilo; pmpelentes, tales como propano, butano, iso-butano, dimetilo éter, dióxido de carbono y óxido nitroso; disolventes, tales como alcohol etílico, cloruro de metiloeno, iso-propanol, aceite de ricino, etiloenglicol monoetilo éter, dietiloenglicol monobutilo éter, dietiloenglicol monoetilo éter, sulfóxido de dimetilo, dimetiloformamida, tetrahidrofurano; humectantes, tales como glicerina, sorbitol, sodio-2-pirrolidona-5-carboxilato, colágeno soluble, ftalato de dibutilo y gelatina; y polvos, tales como tiza, talco, tierra de batán, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, tetra alquilo amonio esmectitas, trialquilo arilo amonio esmectitas, silicato de magnesio y aluminio modificado químicamente, arcilla montmorillonita orgánicamente modificada, silicato de aluminio hidratado, sílice ahumada, polímero de carboxivinilo, celulosa de carboximetilo de sodio y monoestearato de etiloenglicol
[0140] Las entidades químicas descritas en el presente documento también pueden administrarse por vía tópica en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas
[0141] Otras composiciones farmacéuticas útiles para lograr la liberación sistémica de la entidad química incluyen formas de dosificación sublinguales, bucales y nasales. Tales composiciones farmacéuticas comprenden normalmente una o más sustancias de carga solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol, y aglutinantes tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilocelulosa, e hidroxipropilometilocelulosa. Deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes aromatizantes descritos anteriormente también pueden ser incluidos.
[0142] Las composiciones farmacéuticas para inhalación normalmente se pueden proporcionar en fOfma de una solución, suspensión o emulsión que se puede administrar como un polvo seco o en forma de un aerosol usando un propelente convencional (por ejemplo, diclorodifluorometano o triclorofluorometano).
[0143] Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender opcionalmente un potenciador de la actividad. El potenciador de actividad puede elegirse entre una amplia variedad de moléculas que funcionan de formas diferentes para mejorar o ser independientes de los efectos terapéuticos de las entidades químicas descritas en el presente documento. Clases particulares de potenciadores de la actividad incluyen potenciadores de la penetración en la piel y potenciadores de la absorción.
[0144] Las composiciones farmacéuticas pueden contener también agentes activos adicionales que se pueden elegir entre una amplia variedad de moléculas, que pueden funciooar de diferentes formas para mejorar los efectos terapéuticos de al menos una entidad química descrita en la presente memoria. Estos otros agentes activos opcionales, cuando están presentes, se emplean típicamente en las composiciones farmacéuticas a un nivel que va de 0,01% a 15%. Algunas realizaciones contienen de 0,1% a 10% en peso de la composiciórJ. Otras realizaciones contienen de 0,5% a 5% en peso de la composiciórJ
[0145] También se proporcionan composiciones farmacéuticas empaquetadas. Tales composiciones envasadas incluyen una composición farmacéutica que comprende al menos una entidad química descrita en la presente memoria, e instrucciones para usar la composiciórJ para tratar un sujeto (típicamente un paciente humano). En algunas realizaciones, las instrucciones son para el uso de la composición farmacéutica para tratar a un sujeto que padece una afección o trastorno mediado por la actividad quinurenina 3-mono-oxigenasa. La composición farmacéutica envasada puede incluir proporcionar la información de prescripción; por ejemplo, a un proveedor de paciente o cuidado de la salud, o como una etiqueta en una composición farmacéutica envasada. La prescripción de información puede incluir, por ejemplo, la eficacia, dosificación y administración, contraindicaciones y la información de reacción adversa relacionada con la composición farmacéutica
[0146] En todo lo anterior las entidades químicas pueden administrarse solas, como mezclas, o en combinación con otros agentes activos
[0147] Los métodos descritos en este documento incluyen métodos para tratar la enfermedad de Huntington, incluyendo el tratamiento de la memoria yfo deteriOfo cognitivo asociado con la enfermedad de Huntington, que comprende administrar a un sujeto, de forma simultánea o secuencial, al menos una entidad química descrita en la presente memoria y uno o más agentes adicionales utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Huntington, tales como, pero no limitado a, amitriptilina, imipramina, despiramina, nortriptilina, paroxetina, f1uoxetina, setralina, terabenazina, haloperidol, clorpromazina, tioridazina, sulprida, quetiapina, clozapina, y risperidona. En los métodos que uti lizan la administración simultánea, los agentes pueden estar presentes en una composición combinada o pueden administrarse por separado. Como resultado, siempre son también composiciones farmacéuticas que comprenden al menos una entidad química descrita en la presente memoria y uno o más agentes farmacéuticos adicionales utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Huntington, tales como, pero no limitado a, amitriptilina, imipramina, despiramina, nortriptilina, paroxetina, f1uox:etina, setralina, terabenazina, haloperidol, clorpromazina, tioridazina, sulprida, quetiapina, clozapina, risperidona y similares, también se proporcionan composiciones
farmacéuticas empaquetadas que contienen una composición farmacéutica que comprende al menos una entidad química descrita en la presente memoria, y otra composición que comprende uno o más agentes farmacéuticos más adicionales que se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Huntington, tales como, pero no limitado a, amitript ilina, imipramina, despiramina, nortriptilina, paroxetina, fluoxetina, setralina, terabenazina, haloperidol, clorpromazina, tioridazina, sulpirida, quetiapina, clozapina, y risperidona
[0148] También se proporciooa al menos una entidad química de las reivindicaciones en el presente documento para su uso en métodos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, incluyendo el tratamiento de la memoria y/o deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Parkínson, que comprende administrar a un sujeto, de forma simultánea o secuencial, al menos una entidad de química descrita en este documento y uno o más agentes adicionales usados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson tales como, pero no limitado a, Levadopa, Parlodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Contan, Kemadin, Artane, y Cogentin. En los métodos que utilizan la administración simultánea, los agentes pueden estar presentes en una composición combinada o pueden administrarse por separado. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos una entidad química descrita en la presente memoria, y uno o más agentes farmacéuticos adicionales utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, tales como, pero no limitado a, Levadopa, Par1odel, Permax, Mirapex, Tasmar, Contan, Kemadin, Artane, y Cogentin. También se proporcionan composiciones farmacéuticas empaquetadas que contienen una composición farmacéutica que comprende al menos una entidad química descrita en la presente memoria, y olra composición que comprende uno o más agentes farmacéuticos adicionales utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson tales como, pero no limitado a, Levadopa, Parladel , Permax, Mirapex, Tasmar, Contan, Kemadin, Altane, y Cogentin
[01 49] También se proporciooa al menos una entidad química de las reivindicaciones en el presente documento para su uso en métodos para el tratamiento de la memoria y/o deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un sujeto, de forma simultánea o secuencial, al menos una entidad química descrita en la presente memoria y uno o más agentes adicionales usados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, tales como, pero no limitados a, Reminyl, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropin, Eldepry1, el Estrógeno y Clioquinol. En los métodos que usan administración simultánea, los agentes pueden estar presentes en una composición combinada o pueden ser administradas por separado. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos una entidad química descrita en la presente memoria, y uno o más agentes farmacéuticos adicionales utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer tal como, pero no limitado a, Reminyl, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropin, Eldepril, Estrógeno y Clioquinol. Del mismo modo, también se proporcionan composiciones farmacéuticas envasadas que contienen una composición farmacéutica que comprende al menos una entidad química descrita en la presente memoria, y otra composición que comprende uno
o más agentes farmacéuticos adicionales utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer tal como, pero no limitado a Reminy1, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropin, Eldepril, Estrógeno y Cliquinol.
[01 50] También se proporciooa al menos una entidad química de las reivindicaciones en el presente documento para su uso en métodos para el tratamiento de memoria y /o deterioro cognitivo asociado con la demencia o deterioro cognitivo que comprende administrar a un sujeto, que simultáneamente o secuencialmente, pOI" lo menos una entidad química y uno o más agentes adicionales usados en el tratamiento de la demencia, tales como, pero no limitados a, Tioridazina, Haloperidol, Risperidona, Cognex, Alicept, y Exelon. En los métados que utilizan la administración simultánea, los agentes pueden estar presentes en una composición combinada o pueden administrarse por separado. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos una entidad química descrita en la presente memoria, y uno o más agentes farmacéuticos adicionales utilizados en el tratamiento de la demencia, tales como, pero no limitado a, Tioridazina, Haloperidol, Risperidona, Cognex, Aricept, y Exelon. También se proporcionan composiciones farmacéuticas envasadas que contienen una composición farmacéutica que comprende al menos una entidad química descrita en la presente memoria, y otra composición que comprende uno o más agentes farmacéuticos adicionales utilizados en el tratamiento de la demencia, tales como, pero no limitados a, Tioridazina, Haloperidol, Risperidona, Cognex, Alicept, y Exelon
[01 51] También se proporciooa al menos una entidad química de las reivindicaciones en el presente documento para su uso en métados para la tratar la memoria y/o deterioro cognitivo asociado con epilepsia que comprende administrar a un sujeto, de forma simultánea o secuencial, al menos una entidad química descrita en la presente memoria y uno o más agentes adicionales usados en el tratamiento de la epilepsia, tales como, pero no limitados a, Dilantina, Luminol, Te9retol, Depakote, Depakene, Zarontina, Neurontina, Barbita, Solfeton, y Felbatol. En los métodos que utilizan la administración simultánea, los agentes pueden estar presentes en una composición combinada o pueden ser administrados por separado. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos una entidad química descrita en la presente memoria, y uno o más agentes farmacéuticos adicionales utilizados en el tratamiento de la epilepsia tal como, pero no limitado a, oilantina, Luminol, Te9retol, Depakote, oepakene, Zarontina, Neurontina, Barbita, Solfeton y Felbatol. También se proporcionan composiciones farmacéuticas empaquetadas que contienen una composición farmacéutica que comprende al menos una entidad química descrita en la presente memoria, y otra composición que comprende uno o más agentes farmacéuticos adicionales utilizados en el tratamiento de la epilepsia tal como, pero no limitado a, oilantina, Luminol, Tegretol, Depakote, Depakene, Zarontina, Neurontina, Barbita, Solfeton y FelbatoJ.
[0152] También se proporciona al menos una entidad química de las reivindicaciones en el presente documento para su uso en métodos para la memoria tratar y/o deterioro cognitivo asociado con la esclerosis múltiple que comprende administrar a un sujeto, de forma simultánea o secuencial, por lo menos una entidad química descrita en el presente documento y uno o más agentes adicionales usados en el tratamiento de la esclerosis múltiple tales como, pero no limitados a, Detrol, Ditropan XL, OxyContin, Betaseron, Avonex, Azotioprina, Metotrexato y Copaxona. En los métodos que utilizan la administración simultánea, los agentes pueden estar presentes en una composición combinada o pueden administrarse por separado También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos una entidad química descrita en la presente memoria, y uno o más agentes farmacéuticos adicionales utilizados en el tratamiento de la esclerosis múltiple tales como, pero no limitado a, Detral, Ditropan XL, OxyContin, Betaseron, Avonex, Azotioprina, Metotrexato y Copaxona. También se proporcionan composiciones farmacéuticas empaquetadas que contienen una composición farmacéutica que comprende al menos una entidad química descrita en la presente memoria, y otra composición que comprende uno
o más agentes farmacéuticos más adicional que se utiliza en el tratamiento de la esclerosis múltiple tales como, pero no limitado a, Detrol, Ditropan XL, OxyContin, Betaseron, Avonex, Azotioprina, Metotrexato y Copaxona
[01 53] Cuando se utiliza en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales o agentes, el descrito en el presente documento se puede administrar antes de, simultáneamente con, o después de la administración del agente o agentes farmacéuticos adicionales
[01 54] Las dosis de los compuestos descritos en el presente documento dependerá de una variedad de factores que incluyen el síndrome particular a tratar, la gravedad de los síntomas, la vía de administración, la frecuencia del intervalo de dosificación, utilizó el compuesto particular, la eficacia, perfil toxicológico, perfil farmacocinético del compuesto, y la presencia de efectos secundarios deletéreos, entre otras consideraciones.
[01 55] Las entidades químicas descritas en el presente documento se administran típicamente a niveles de dosificación y en una manera habitual para los inhibidores de KMO. Por ejemplo, las entidades químicas pueden ser administradas, en dosis únicas o múltiples, por administración oral a un nivel de dosificación de generalmente 0,001100 mgIKg/día, por ejemplo, 0,01-100 mg/kg/día, tal como 0,1-70 mgIKg/día, por ejemplo, 0,5-10 mg/kg/día. Formas de dosificación unitarias pueden contener generalmente 0,01 -1000 mg de al mellOs una entidad química descrita en la presente memoria, por ejemplo, 0,1-50 mg de al menos una entidad química descrita en la presente memoria. Para la administración intravenosa, los compuestos se pueden administrar, en dosis individuales o múltiples, a un nivel de dosificación de, por ejemplo, 0,001-50 mg/kg/día , tal como 0 ,001-10 mg/kg/día, por ejemplo, 0.01-1 mg/kg/día. Formas de dosificación unitaria puede contener, por ejemplo, 0,1-10 mg de al menos una entidad química descrita en la presente memoria
[0156] Una forma marcada de una entidad química descrita en la presente memoria se puede utilizar como un diagnóstico para identificar y/o la obtención de compuestos que tienen la función de modular una actividad de KMO como se describe en el presente documento. Las entidades químicas descritas en el presente documento pueden usarse adicionalmente para validar, optimizar y bioensayos IlOrmalizantes.
[0157] Por "marcado" en la presente memoria se entiende que el compuesto está directa o indirectamente marcado con un marcador que proporciona una señal detectable, por ejemplo, radioisótopo, etiqueta fluorescente, enzima, anticuerpos, partículas tales como partículas magnéticas, etiqueta luminiscente químicamente, o moléculas de unión específicas, etc. moléculas de unión específica incluyen pares, tales como biotina y estreptavidina, digoxina y antidigoxina, etc. Para los miembros de unión específicos, el miembro complementario normalmente estaría marcado con una molécula que proporciona la detección, de acuerdo con procedimientos conocidos, como se describe anteriormente. La etiqueta puede proporcionar directa o indirectamente una señal detectable
[01 58] En la realización de los procedimientos de los métodos descritos en este documento, debe entenderse que la referencia a determinados tampones, medios, reactivos, células, condiciones de cultivo y similares no están destinados a ser limitativos, sino que deben ser leídos de modo que incluyan todos los materiales relacionados que un experto normal en la técnica reconocería como de interés o valor en el contexto particular en el que se presenta esa discusión. Por ejemplo, a menudo es posible sustituir un sistema de tampón o medio de cultivo por otro yaún así lograr resultados similares, si no idénticos. Los expertos en la técnica tendrán conocimiento suficiente de tales sistemas y metodologías de modo que sean capaces, sin experimentación excesiva, de hacer las sustituciones que óptimamente servirán sus propósitos en el uso de los métodos y procedimientos descritos en este documento
EJEMPLOS
[01 59] Las entídades químícas, composícíones y métodos descritos en el presente documento se ilustran adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitativos
[0160] Tal como se usa en este documento, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados Si no se define una abreviatura, tiene su significado generalmente aceptado
CDI =carbonildiimidazol
DCM
=didorometano
DME
=dimetilo éter
DMEM
=medio de Eagle modificado por Dulbecco
DMF
=N,N-dimetiloformamida
DMSO
=dimetilosulfóxido
EDC
Hel = 1-Etilo-3-(3-dimetiloaminopropilo)hidrodoruro de carbod iimida
EtOH
=etanol
El20
:: dietiloéter
EtOAc
=acetato de eti lo
9
=gramo
h
=hora
h"
=horas
HOB!
:: 1-hidroxibenzolriazol
LiHMDS
:: litio hexametilo-disilazida
LCfMS
:: cromatografía líquidalespectrometría de masas
mg
:: miligramo
min
:: minuto
mi
:: mililitro
mmol
:: milimoles
mM
:: milimolar
ng
:: nanogramo
nm
:: nanómetros
nM
:: nanomolar
PBS
:: sa lina tampanada con fosfato
1,
:: temperatura ambiente
TBME
:: éter metílico de t-bulilo
THF
:: lelrahidrofurano
TMOF,L
:: ortoformialo de lrimelilo :: microlilro
,M
:: micromolar
1911ml
:: 1 vol
Experimental
[0161] Compuestos no en el alcance de las reivindicaciones se proporcionan únicamente como ejemplos de referencia.
[0162] Los reactivos y disolventes (grado HPLC) disponibles comercialmente se utilizaron sin purificación adicional
[0163] El analisis de cromatografía en capa fina (TLC) se realizó con placas Kieselgel 60 F254 (Merck) y se visualizó usando luz UV. Las reacciones de microondas se llevaron a cabo utilizando microondas centradas en CEM.
[0164] HPLC-MS analítica se realizó en Agilent HP1100 y Shimadzu 2010, utilizando los sistemas columnas Atlantis DC18 de fase inversa (5 ¡Jm, 2,1 x 50 mm), gradiente de 5·100% B (A :: agua/0,1% acido fórmico, B :: acetonitrilofO,1% de ácido fórmico) durante 3 min, volumen de inyección 3 ¡JI, flujo:: 1,0 mllmin. Los espectros de UV se registraron a 215 nm usando un detector de longitud de onda dual UV Waters 2487 o el sistema Shimadzu 2010 Los espectros de masas se obtuvieron en el rango de mIz 150 a 850 a una velocidad de muestreo de 2 barridos por segundo usando Waters ZMD y más de mIz 100 a 1000 a una velocidad de muestreo de 2 Hz utilizando ionización por electropulverización, por un sistema Shimadzu LC-MS 2010 o HPLC-MS analítico se realizó en Agilent HP1100 y Shimadzu 2010, utilizando los sistemas columnas de Water Atlantis DC18 de fase inversa (3 ¡Jm, 2,1 x 100 mm), gradiente de 5-100% B (A:: agualO,1% de acido fórmico, B:: acetonitrilo/O,1% de ácido fórmico) durante 7 min, volumen de inyección 3 ¡JI, flujo:: 0,6 ml/min. Los espectros de UV se registraron a 215 nm utilizando una matriz de fotodiodos Waters 2996 o en el sistema Shimadzu 2010. Los espectros de masas se obtuvieron en el rango de mIz 150 a 850 a una velocidad de muestreo de 2 barridos por segundo usando Waters ZQ y más de miz 100 a 1000 a una velocidad de muestreo de 2 Hz utilizando ionización por electropulverización, por un sistema Shimadzu 2010 LC·MS. Los datos fueron integrados y reportados mediante el uso de software de navegador OpenLynx y OpenLynx
o mediante el software Shimadzu PsiPort
Ejemplo 1
[0165]
Esquema de reacción 1
'/" R1
~t)OH_ ~O
EII DI 1 X EIIDI 2
20 [0166] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 1, Etapa 1, a una suspensión agitada de dicloropirimidina (1 eq) en 1,4-"<lioxano (15vol) se añadió ácido borónico (O,7eq) y Pd(PPh3)4 (0,025eq). Se añadió una solución 2 M K2C03 (7.5vol) a la mezcla resultante, que se calentó a 90Q C durante la noche bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacio. El residuo se disolvió en EtOAc: agua (1: 1) (100vol) y la solución resultante se filtró a través de celite. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo
25 adicionalmente con EtOAc (SOvol). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI acuoso saturado (20 vol), se secó sobre Na2S04, se filtró y el disolvente se eliminó a vacio. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (eluyente: [O: 1 a 1 :19] EtOAc: heptano) para proporcionar los compuestos diana requeridos.
[0167] En referencia al Esquema de Reacción 1, Etapa 2, 4-doro-6-sustituido-fenilo-pirimidina (1 eq),
30 PdCI2(dppf).DCM (0,05 eq) y trietiloamina (2 eq) se suspendieron en MeOH desgasificado (50vol) en una bomba equipada con una barra agitadora magnética. El ambiente en el recipiente de reacción se reemplazó con N2 por evacuación sucesiva y cargar con gas N2 (este proceso se repitió tres veces). A continuación, la bomba se purgó con CO por carga sucesiva con CO y evacuación. El recipiente se presurizó a 5 bar de CO y se calentó a 50 Q C con agitación durante 5 horas. El recipiente de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de ventilación CO
35 y barrido con N2. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo resultante se disolvió en EtOAc (30vol) y agua (30vol). La solución se filtró a través de lana de algodón y la capa orgánica se separó, se lavó con NaCI acuoso saturado (15vol), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna flash (eluyente: [O: 1 a 1· 9] EtOAc: heptano) proporcionó los compuestos diana
40 [0168] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 1, Etapa 3, 6-sustituido-fenilo-pirimidina-4-éster metílico de ácido ácido carboxílico (1 equiv) se suspendió en MeOH (20 vol ), solución de 1 M NaOH (20 vol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidificó con 2M HC!. Productos solubles se extrajeron con DCM (2 x 20 vol) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida proporcionó los compuestos diana. Productos insolubles se filtraron, se lavaron
45 con agua (3 x 10 vol) y heptano (3 x 10 vol) antes de secarse al vacío para producir los compuestos diana
[0169] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 1, Etapa 4, los análogos de amida requerida se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en el método A, B, C o D
50 [0170] Los siguientes compuestos se prepararon sustancialmente como se describe anteriormente.
Estructura
Peso molecular Resultado de espectro de masas
~
264,67 [M+H) + =265/267, 100% @la=3,53y3,70min
-IfY
276,72 [M+H) + =277/279, 99,9% @ la =4,32 min
~
232,22 [M+H] + =232, 100% @la =3,52 min
0
246,24 [M+H] + =247, 100% @la=3,66 min
-;;A
260,27 [M+H] + =261 ,4, 100% @la=4,13min
o:A~
251 ,25 [M+H) + =252, 99% @ la = 2,32 min
~
319,75 [M+H] + =320, 97% @ ta = 2,29 min
Ejemplo 2
[0171 ] Esquema de reacción 2
[0172] Haciendo referencia al Esquema de ReacciÓfl 2, la etapa 1, a una solución agitada desgasificada de ácido bor6nico 4-cloro-3-nitro-benceno (1 eq) y 4,6-dicloropirimidina (1 ,44eq) en 1 ,4-dioxano (16vol) y 2N K2C03 (8vol) se añadió Pd(PPh3)4 (O,06eq) Y la mezcla se calentó a 90" e durante 3,75 horas bajo una atmósfera de gas nitrógeno. La mezcla de reacción enfriada tenia los disolventes se eliminaron a presión reducida. A continuación se añadieron DCM (25vol) yagua (25vol) y el material no disuelto se retiró por filtración a través de celite. La fase orgánica del
55 filtrado se concentró bajo presión reducida mientras que se adsorbia sobre gel de silice (8,2 g). El residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida seca (gradiente hasta 10% de EtOAc: heptano) para proporcionar el compuesto objetivo.
[0173] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 2, Etapa 2, en un recipiente de metal equipado para llevar a cabo reacciones de alta presión, una suspensión desgasificada de 4-cloro-6-(4-cloro-3-nitrofenilo)-pirimidina (1 eq) se agitó en MeOH (62vol). A continuación se añadieron lrietiloamina (2 eq) y Pd(PPh3)4 (0,05 eq) Y el recipiente cerrado herméticamente. A continuación, el recipiente se cargó con monóxido de carbono gaseoso a una presión de 5 bar y se calentó a 50"C durante 18 horas Después de la exlrusión del exceso de gas monóxido de carbono, el disolvente orgánico se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió DCM (26vol) y el material no disuelto se separó por filtración y se lavó con DCM (10 vol). El filtrado se lavó con 2N HCI (10 val), una mezda 1· 1 de agua y salmuera (10 vol) y después se concentró para reducir la presión mientras que se adsorbía sobre gel de sílice (3,2 g). El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna seca (gradiente hasta 60% de EtOAc: heptano) para dar una mezcla de productos, la principal se identificó como el éster metílico. Después, el sólido se disolvió en 2N HCI (30vol) y se lavó con TBME (1 x 30 vol y 1 x 20 vol). La capa acuosa se ajustó a pH 7 Y el precipitado formado se separó por filtración, se lavó con agua (2 x 5 vol) y se secó al aire para proporcionar el compuesto objetivo
Ejemplo J [0174]
Esquema de reacción 3
~y ~::: "opo'
35 ~"o~ '
[0175] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 3, Etapa 1, 5-bromo-2-anisol de cloro (1 eq) en lolueno (8vol) y THF (3 vol) a -78Q C se añadió n-BuLi (1.5 eq) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a -78Q C durante 30 minutos bajo una atmósfera de N2. Borato de trimetilo (2 eq) se añadió a continuación a la mezcla de reacción y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con 1M HCI y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con NaCI acuoso saturado (20 vol), se secó sobre Na2S04, se
55 filtró y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (eluyente: [1· 1] EtOAc: heptano) para proporcionar el compuesto diana requerido (1,15 g, 31%)
[0176] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 3, Etapa 2, a una suspensión agitada de dicloropirimidina (1 eq) en 1,4-dioxano (20 vol) se le añadió ácido borónico (0.7eq) y Pd(PPh3)4 (0,05 eq). Se añadió una solución 2M de K2C03 (10 vol) a la mezda resultante, que se ca lentó a 90 Q C durante 3 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacio. El residuo se disolvió en EtOAc: agua
(1.1) (100vol) y la solución resultante se filtró a través de celite . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (SOvol). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI acuoso saturado (20 val), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo resultante se purificó
65 por cromatografía en columna flash (eluyente: [1 . 81 EtOAc: heptano) para proporcionar el compuesto diana requerido (1,14 9, 73%)
[0177] En referencia al Esquema de Reacción 3, Etapa 3,4-cloro-6-sustituido-fenilo-pirimidina (1 eq), PdCI2 (dppf).DCM (0,05 eq) y trietiloamina (2 eq) se suspendieron en MeOH desgasificado (SOvol) en una bomba equipada con una barra agitadora magnética. El ambiente en el recipiente de reacción se reemplazó con N2 por evacuación sucesiva y cargar con gas N2 (este proceso se repitió tres veces). A continuación, la bomba se purgó con CO pOf carga sucesiva con CO y evacuación. El recipiente se presurizó a 5 bar de CO y se calentó a SQ"C con agitación durante 16 horas. El recipiente de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de ventilación CO y barrido con N2. La mezcla de reacción se concentró a vacio y el residuo resultante se disolvió en EtOAc (30vol) yagua (30vol)_ La capa orgánica se separó, se lavó con NaCI acuoso saturado (15vol), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna flash (eluyente: [2: 31 EtOAc: heptano) produjo el compuesto diana (1,15 g, 96%)
[0178] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 3, Etapa 4, a una solución de éster metilico de ácido 6sustituido-fenilo-pirimidina-4-ácido carboxílico (1 eq) en DCM (80vol) a -78"C se añadió BBR3 (3 eq) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a O"C y se agitó durante 1 hora y luego se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo (100vol) y se extrajo con EtOAc (150vol). La capa orgánica se separó, se lavó con NaCI acuoso saturado (1Svol), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La mezcla en bruto (0,45 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0179] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 3, Etapa S, una solución de 6-sustituido-fenilo-pirimidína-4ácido carboxílico (1 eq) en MeOH (100vol) se añadió H2S04 concentrado (2 gotas). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo resultante se dísolvió en EtOAc (30vol) yagua (30vol). La capa orgánica se separó, se lavó con NaCI acuoso saturado (15vol), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La mezcla en bruto (0,48 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación adiciona l.
[0180] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 3, Etapa 6, a una solución de 6-sustituido-fenilo-pirimidina-4éster metílico de ácido carboxílico (1 ,05 eq) en THF (10 vol) se añadieron furano 3-hidroxi (1 eq) y PPh3 (1 ,5 eq) en nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a O~C y se añadió DIAD (1 ,5 eq) lentamente. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo resultante se trituró con EtOAc y heptano (1. 2) Y se filtró el sólido para dar el compuesto deseado (0,42 g, 70%). [0181] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 3, Etapa 7, 6-sustituido-fenilo-pirimidina-4-éster metílico de ácido carboxílico (1 equiv) se suspendió en THF (20 vol), 2M NaOH (3,14ml, 6,28mmol, 5 eq) Y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El THF se eliminó a vacio, se añadió MeCN (10 vol) y la mezcla de reacción se acid ificó con 6M HCI. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua y una mezcla de MeCN agua (1 1) para dar el producto deseado (0,335 g 83%. ).
[01 82] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 3, Etapa 3, el análogo de amida requerida se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el método B.
[0183] Los siguientes compuestos se prepararon sustancialmente como se describe anteriormente
Estructura
Peso molecular Resultado de espectro de masas
~o 'Q
320,73 [M+H] + = 321f323, 100% @ ta = 3,55 a 3,82 min
~
396 ,84 [M+H] + = 397f399 , 98% @ta= 3,7 min
Ejemplo 4
[01B4]
Esquema de reacción 4
[01 85] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 4, Etapa 1, N-(2-hidroxietilo)morfolina (1 eq) en DCM (70vol) a OOC se añadió fosforano de trifen ilo de dibromo (1,2 eq). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. El disolvente se eliminó en vacío. Se añadió DCM (10 vol) a la mezcla de reacción. El precipitado se filtró para proporcionar el compuesto objetivo. La mezcla bruta se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0186] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 4, Etapa 2, N-(2-bromoetilo)morfolina (1,1 eq) en DMF (15vol) se añad ieron 2-cloro-5-yoclofenol (1 eq) y Cs2C03 (2,5 eq). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y EtOAc (40 vol) y amoniaco acuoso (40 vol) se añadieron. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (50vol)_ Las capas Ofgánicas combinadas se lavaron con NaCI acuoso saturado (20 val), se secó sobre Na2C03, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (eluyente: [3: 1] EtOAc: heptano) para proporcionar el compuesto diana requerido
[01 87] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 4, Etapa 3, a una suspensión agitada de 3-4-sustituido-cloroyodobenceno (1 eq) en DMF desgasificada (15vol) se añadió bis-diborano (1,05 eq), Pd (OAc) 2 (O,04eq) Y KOAc (3,0 eq). La mezcla de reacción se calentó a 900C durante 5 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite y después se concentró a vacío para dar el producto bruto. Bruto se usó en la siguiente etapa sin purificaciÓfl adicional.
[0188] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 4, Etapa 4, a una suspensión agitada de dicloropirimidina (1 eq) en 1 ,4--dioxano (90vol) se añadió éster borÓflico (1,0 eq) Y Pd(PPh3)4 (O,03eq). Una solución 2M K2C03 (3 eq) se añadió a la mezcla resultante, que se calentó a 900C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc: agua (1 . 1) (100vol) y la solución resultante se filtró a través de celite. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (SOvol). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI acuoso saturado (20 val), se secó sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (eluyente: [3: 1] EtOAc: heptano) para proporcionar el compuesto diana requerido.
[0189] Con referencia al esquema de reacción 4, Etapa 5, 4-cloro-6-sustituido-fenilo-pirimidina (1 eq), PdCI2 (dppf).DCM (0,05 eq) y trietiloamina (2 eq) se suspendieron en MeOH desgasificado (SOvol) en una bomba equipada con un agitador magnético bar. El ambiente en el recipiente de reacciÓfl se reemplazó con N2 por evacuaciÓfl sucesiva y cargar con gas N2 (este proceso se repitió tres veces). A continuación, la bomba se purgó con ca pOf carga sucesiva con ca y evacuación. El recipiente se presurizó a 5 bar de CO y se calentó a 5Q"C con agitación durante 16 horas. El recipiente de reacciÓfl se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de ventilación CO y fue barrido coo N2. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo resultante se disolvió en EtOAc (30vol) y agua (3OVol). La capa orgánica se separó, se lavó con NaCI acuoso saturado (15vol), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por recrista lización usando MeOH produjo el compuesto objetivo [0190] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 4, Etapa 6, 6-sustituido-fenilo-pirimidina-4-éster metilico de ácido carboxílico (1 equiv) se suspendió en THF (20 vol), 2M NaOH (2,5 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente (THF) se eliminó y la mezcla de reacción se acidificó con 2M He!. El sólido resultante se filtró y con agua para producir el producto. Haciendo referencia al Esquema de Reacción 4, Etapa 7, el análogo de amida requerida se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el método B
[0191] Los siguientes compuestos se prepararoo sustancialmente como se describe anteriormente.
Estructura
Peso molecular Resultado de espectro de masas
~.
400,26 [M+H] + = 364 , 98% @ta=2,41 min
~
439,91 [M+H] + = 440, 99% @ la = 2,54 min
vfY
292 ,72 [M+H] + = 293f295, 100% @la = 4,18 min
~
306 ,75 [M+H] + = 307f309 , 100% @la = 4,10 min
O·r"
318 ,76 [M+H] + o: 319, 1OO% @ta :0 4,61 min
0
306 ,75 [M+H] + = 307f309 , 100% @ ta = 4,37 min
J;fY
306 ,75 [M+H] + = 307f309, 100% @la = 4,37 min
~
290 ,71 [M+H] + = 2911293 , 100% @la = 3,93 min
:tJfY
346 ,69 [M+H] + o: 347f349, 9218% @Ia o: 4,22
tVf'r
304 ,79 [M+H] + = 305f307 , 100% @la=4,20min
~
360 ,82 [M+H] + o: 3621364 , 100% @la = 2,55 min
qfY
303 ,75 [M+H] + = 304 , 1oo%@ta = 3,78 min
Estructura
Peso molecular Resultado de espectro de masas
0
307,67 [M+H) + :: 286f288 , 99%@ la :: 3,26 min
~
363,8 [M+H] + :: 364/366 100% @ la =2,29 min
~
302,72 [M-Na]-= 303f305100%@la::4,14min
0
305,89 [M+H] + =3071309, 95%@ la =3,37 min
ofY
289,71 [M+H] +:: 290,100%@la::3,74 min
Ejemplo 5
[0192]
Esquema de reacción 5
R1U o
Etlpa 1 Eta,a 2
[0193] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 5, Etapa 1,4-(cloro-6-susliluido)fenilo-pirimidina (1 eq) se suspendió en 1 ,4-dioxano (3 vol) e hidróxido de amonio (6vol) se añadió a la suspensión. La mezcla de reacción se calentó a 950C en un tubo de presión durante 16 horas con agitación. La mezcla de reaa:ión se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se separó por filtración y se lavó con agua para dar el compuesto objetivo.
[0194] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 5, Etapa 2, 6-(sustituido-fenilo}-pirimidina-4-ilamina (1 eq) se suspendió en l,4-dioxano (20 vol). Se añadió hidruro de sodio (6 eq) y la suspensiórJ se agitó durante 1 hora a
55 temperatura ambiente. Se añadieron 3-cloruro de piridinasulfonilo o cloruro de bencenosulfonilo (1,2 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 80" C durante 24 horas. En el caso de derivado de cloruro de pirid inasulfonilo, la reacciórJ se inactivó mediante la adición de agua y el disolvente se eliminó a vacío. La purificación por cromatografía en columna flash (eluyente: [O: 1 a 1: 4] MeOH: EtOAc) proporcionó el compuesto diana. En el caso de derivado de cloruro de bencenosulfonilo, se añadió acetooitrilo/agua y el sólido se separó por filtración, El filtrado se concentró al vacío y el residuo se trituró en EtOAc para proporcionar la sal de sodio como un polvo. A continuación, la sal de sodio se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico seguido de agua y se secó para proporcionar el compuesto deseado
[0195] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 5, Etapa 3, 6-sustituido-fenilo-pirimidina-4-ilamina (1 eq) se suspendió en 1 ,4-dioxano o DMF (20 vol). Se añadió hidruro de sodio (3 eq) y la suspensión se agitó durante 10 a 65 60 minutos a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de ácido apropiado (1,5 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora La reacción se controló por LCMS Si la reacciórJ no se había completado,
se añadió hidruro de sodio (1 eq) a la mezcla de reacción, que se calentó luego a 50°C durante 16 horas. Tras completarse, la reacción se inactivó con agua. Si se produjo la precipitación, el precipitado se filtró y se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna usando un eluyente apropiado, si el material deseado se extrajo coo EtOAc. La capa orgánica se lavó coo solución acuosa saturada de NaCI, se secó con MgS04, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío El compuesto deseado se purificó adicionalmente bien por trituración o HPLC prep cuando sea necesario
[01 96] Los siguientes compuestos se prepararoo sustancialmente como se describe anteriormente.
Estructura
Peso mo lecular Resultado de espectro de masas
~
401 ,87 {M+H] + = 402, 99% @ ta = 4,53 min
~
419,87 (M+H] + = 420, 1oo% @ta = 4,61 min
~
485,87 {M+H] + = 486, 1oo% @ta=5,01 min
tVtOy
485,87 (M+H] + = 487, 1oo% @ta = 4,91 min
'-O r:
~
419,87 {M+H] + = 420, 99,5% @ta = 4,51 min
~
365,84 (M+H] + = 366, 1oo% @ta = 4,28 min
35
Ej emplo 6
40
(0197] Esquema de reacción 6
RI~O'R2___
V -~ IEIIDI I
[0198] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 6, Etapa 1, a una solución agitada de 6-(3-cloro-fenilo}pirimidina-4-acido carboxílico (1 eq) o 6-(3,4-dicloro-fenilo)-pirimidina-4-éster metílico de ácido carboxílico se añadió 50 THF (20 vol) gota a gota una solución de 1M NaOH. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtró y se lavó coo aguafTHF o coo agua y después heptano para proporcionar las sales descritas.
Estructura
Peso molecular Resultado de espectro de masas
"-fY
312,68 [M+H) + =291/293, 100%@la=3,97min
~
383,81 [M+H] + =362/364, 100%@la=2,55min
~
328,73 [M+H) + =307/309, 100%@la=4,35min
r.rfY
307,67 [M+H] + =286f288, 99%@ la =3,26 min
~-
385,8 [M-Na + 2H] + =364f366 100%@la=2,29min
rvf'Y
328,69 [M+H] + =307f309, 87%@ la =3,37 min
Ejemplo 7
[01 99]
Esquema de reacción 7
OH N~R2
RI RI
O
oDl ~H
Etape 2
R1OB.O
./Etapa 4
1~ o
Etapa 1
ru~oK
O OH
Eta pa 3
B< Rl ./ oDl
[0200] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 7, Etapa 1, a una suspensión agitada de 4-bromo-piridina-2ester metílico de ácido carboxílico (1 eq) en 1,4-dioxano (20 vol) se añadió el ácido boránico de fenilo sustituido apropiado (1,1 eq) y Pd(PPh3)4 (0,05 eq). Se añadió una solución 2 M K2C03 (7,5vol) y la mezcla de reacción se calentó a 900C con agitación durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar el ácido intermedio como la sal de potasio, que se usó sin purificación adicional en la etapa. En el caso del análogo de 3-clorofenilo no se formó precipitado después de la refrigeración, por lo tanlo, el disolvente se eliminó a vacío. El residuo resultanle se disolvió
55 en EtOAc yagua. Ambas fases se separaron. EtOAc se eliminó a vacio y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ftash (eluyente: [5:95] metanol: DCM) para proporcionar el 4-(3-cloro-fenilo}-piridina-2éster metílico de ácido carboxílico. La fase acuosa se acidificó y el precipitado resultante se aisló por filtración y se usó como tal en la etapa 2. La purificación adicional se llevó a cabo por HPLC prep para proporcionar el 4-(3-clorofenilo)-piridina-2-ácido carboxílico requerido.
[0201] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 7, Etapa 2, los análogos de amida requerida se prepararon
siguiendo el procedimiento descrito en el método A a partir de 4-(3-cloro-fenilo)-piridina-2-ácido cartoxílico, sal de
clorhidrato y se purificaron por trituración en acetonitrilofagua (1f1) o en agua seguida de heplano.
65 [0202] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 7, Etapa 3, la sal de potasio aislado en la etapa 1 se suspendió en HCI (2M) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido se filtró y se lavó con agua para
proporcionar el compuesto objetivo deseado.
[0203] Haciendo referencia al Esquema de ReacciÓfl 7, Etapa 4, los análogos de amida requerida se prepararon
siguiendo el procedimiento descrito en el método A a partir de 4-(sustituido-fenilo)-piridina-2-sal de potasio de ácido
carboxilico y se purificaron por trituración en acetonitrilofagua (1 f1) o en agua seguida de heptano
[0204] Los siguientes compuestos se prepararon sustancialmente como se describe anteriormente.
Estructura
Peso molecular Resultado de espectro de masas
~
289,72 [M+H] + =290f292 , 98% @ ta =3,31 min
~
305,76 [M+H] + =306f30a , 99% @ ta =3,73 min
-4Y
305,76 [M+H] + 306f30a, 99% @ ta =3,71 min
-'~
291 ,74 [M+H] + =292/294, 100% @ta =3,44 min
EjemploS [0205]
Esquema de reacción S
,
'Y
EI.p, 1
EI.p. I
.loo
EI.~ ~;fY
..
EIIII' ..
+~"' ~
[0206] Haciendo referencia al Esquema de ReacciÓfl 8, Etapa 1 una solución de NaN02 (2,4eq) en agua (5 vol) se 65 añadió lentamente durante 30 min a una suspensión de [3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenilo] amina (1 eq) en (7vol) de HCI 15% a -SoCo El material sólido se separó por filtración y una solución de NaBF4 (1,6 eq) en agua (4vol) se
mezcló con el filtrado. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua mínimo y se secó en un embudo sinterizado bajo vacío durante 1 hora. A continuación se secó en el horno de vacío a 40"C hasta peso constante para dar el producto requerido
5 [0207] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 8, Etapa 2,3-cloro-4-(trifluorometoxi)benceno-1-diazonio tetraftuoroboranida (1 eq) se mezcló con bis(pinacolato)diboro (1 ,05 eq) en un matraz enfriado por un baño de hielo Se añadió MeOH (8vol) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos antes de PdCI2(dppf)2.DCM (0,025eq) se añadió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes del análisis por LCMS. La reacción se evaporó a sequedad , se re-disolvió en DCM , se secó cargado sobre síl ice y se purificó por cromatografía
10 ultrarrápida seca corriendo un gradiente lenta a partir de 0-20% EtOAc en heptano Fracciones limpias se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar el producto requerido como un aceite
[0208] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 8, Etapa 3, 4,6-dicloropirimidina (1 eq) y 2-[3-cloro-4(trifluorometoxi)fenilo] 4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano (0,7eq) se disolvieron en dioxano (12vol) a 15 temperatura ambiente y se añadió carbonato de potasio 2M (2 eq). La solución se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,05 eq) y la reacción se agitó a 90"C durante 2 horas antes del análisis por LCMS. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. Se añadió DCM y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó con MgS04. El disolvente se evaporó a sequedad para dar un aceite que se purificó por cromatografía en seco ultrarrápida eluyendo con 0-6% de EtOAc en heptano. El aceite resultante se
20 secó en el horno de vacío a 40"C para dar el producto requerido
[0209] En referencia al Esquema de Reacción 8, Etapa 4, 4-cloro-6-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenilo}-pirimidina (1 eq), y trietiloamina (2 eq) se disolvieron en MeOH y se desgasificaron durante 5 minutos con nitrógeno. Se añadió Pd(dppf)2CI2.DCM (0,05 eq) y la reacción se selló dentro de una bomba de 500 mI. La bomba se cargó con CO (5
25 bar) y se calentó a 50"C durante la noche antes del análisis por LCMS. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con agua, salmuera y se secó usando MgS04. El disolvente se evaporó y el sólido resultante se purificó por cromatografía rápida en seco eluyendo con 30-40% de EtOAc en heptano para dar el producto requerido.
30 [0210] En referencia al Esquema de Reacción 8, Etapa Sa, 6-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenilo}-pirimid ina-4-éster metílico de ácido carboxílico se disolvió en THF (16vol) y se añadió 2M NaOH (2 eq). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió agua (32vol) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x
32vol). Se añadió 2 M HCI (2 eq) y la solución se extrajo con EtOAc (3 x 32vol). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y el disolvente se retiró a sequedad. El compuesto bruto se re-cristalizó a partir de acetonitrilo 35 (20 vol), se filtró y se secó en un horno de vacío a 40"C para dar el objetivo deseado 6-(3-doro-4triftuorometoxifenilo}-pirimidina-4-ácido carboxílico.
[0211] En referencia al Esquema de Reacción 8, Etapa 5b, 6-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenilo}-pirimidina-4-éster metílico del ácido carboxílico se disolvió en THF. Se añadió 2M NaOH (2 eq) y la reacción se agitó a temperatura
40 ambiente durante 12 horas antes del análisis por LCMS. La reacción se evaporó a sequedad y el sólido resultante se lavó con agua y éter dietílico. El sólido se secó en un horno de vacío a 40"C para dar el compuesto objetivo 6-(3cloro-4-trifluorometoxi-fenilo}-pirimidina4-ácido carboxílico como una sal de sodio
[0212] Los siguientes compuestos se prepararon sustancialmente como se describe anteriormente
Estructura
Peso molecular Resultado de espectro de masas
;J..-'fY
318 ,64 [M+H] + =319f321 , 74% @ ta =4,32 min
»fY
340 ,62 [M+H] + =319f321 , 100% @ta =4,19 min
Ejemplo 9
[0213]
Esquema de reacción 9
• , '-!~
f" ' ..-'-[ ~
Eup. 1
EI.p. 2
[0214] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 9, Etapa 1 una solución de NaN02 (2,4eq) en agua (5 vol) se
añadió lentamente durante 30 min a una suspensión de [3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenilo[ amina (1 eq) en (7vol) de
HCI 15% a -50C. El material sólido se separó por fillración y una solución de NaBF4 (1,6 eq) en agua (4vol) se
20 mezcló con el filtrado. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua minimo y se secó en un embudo sinterizado bajo vacío durante 1 hora. A continuación se secó en el horno de vacío a 40 Q C hasta peso constante para dar el producto requerido.
[0215] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 9, Etapa 2, 3-cloro-4-(lrifluorometoxi)benceno-1-diazonio
25 telraftuoroboranida (1 eq) se mezcló con bis(pinacolato) diboro (1,05 eq) en un matraz enfriado por un baño de hielo Se añadió MeOH (8vol) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos antes de añadirse PdCI2(dppf)2.DCM (0,02Seq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes del análisis por LCMS. La reacción se evaporó a sequedad, se re-disolvió en DCM y se cargó en seco sobre silice y se pu rificó mediante cromatografía flash seca aplicando un gradiente lenta a partir de 0-20% EtOAc en heptano. Fracciones
30 limpias se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar el producto requerido como un aceite.
[0216] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 9, Etapa 3, a una suspensión agitada de 4-bromo-piridina-2
éster metílico de ácido carboxílico (1 eq) en 1,4--dioxano (20 vol) se añadió el ácido borónico de fenilo sustituido
apropiado (1,1 eq) y Pd(PPh3)4 (0,05 eq). Se añadió una solución 2 M K2C03 (7,5vol) y la mezcla de reacción se
35 calentó a 900C con agitación durante 16 horas bajo una almósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado resultante se aisló pOf filtración para proporcionar el producto de ácido como la sal de potasio que se suspendió en Hel (2M) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas El sólido se fillró y se lavó coo agua para proporcionar el compuesto objetivo deseado. [0217] Los siguientes compuestos se prepararoo sustancialmente como se describe anteriormente.
Estructura
Peso molecular Resultado de espectro de masas
>i.ifY
317,65 [M+H) + = 317, 1OO%@ta=3,76min
Ejemplo 10 [0218]
Esquema de reacción 10
HOJ:?'"'".P" ",",OJ:?'"' ",p, ' '::X?'"' 'u,. ,
Ellpl '
Ellpl t
[0219]
En referencia al Esquema de Reacción 10, Etapa 1. Se añadió hidruro sódico (1 ,1 eq) en porciones a un lugar fresco (OQ C), una solución agitada de 4-bromo-2-clorofenol (1,0 eq) en DMF (6vol) y la mezcla se agitó a esta temperatura bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Después de este tiempo, se añadió 3-bromoprop-l-eno (1 ,1 eq) gota a gota y se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente antes de ser agitada a esta temperatura durante la noche. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua (10 vol), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (5 vol), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (elución: 20% de acetato de etilo, 80% de heptano) para dar el compuesto deseado como una goma amarilla.
[0220] En referencia al Esquema de Reacción 10, Etapa 2. l -al iloxi4-bromo-2-benceno de cloro (1 eq) se suspendió en mesitileno (12vol) y la mezcla se calentó a 160Q C y se agitó a esta temperatura durante la noche. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se pu rificó usando una Biotage Isolera (Columna de sílice de 340 g, eluyendo con un gradiente de heptano a 100% DCM) para dar el compuesto deseado como un aceite amarillo.
[0221] En referencia al Esquema de Reacción 10, se añadió la Etapa 3 borano (solución 1 M en THF, 1 eq) gota a gota a una solución agitada de 2-aliI04-bromo-6-cloro-fenol (1 eq) en THF (10 vol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición secuencial de agua (1 eq), NaOH (1 eq) y peróxido de hidrógeno (1 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas. La mezcla resultante se repartió entre éter dietilico (5 vol) yagua (5 vol). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 vol), se secó (MgS04), se filtró y para dar el compuesto deseado en forma de una goma incolora
[0222] En referencia al Esquema de Reacción 10, Etapa 3. Dietilo diaceno-l ,2-dicarboxílico (1 eq) se añadió gota a gota a una solución agitada de fospano de trifen ilo (1 eq) y 4-bromo-2-cloro-6-(3-hidroxi-propilo)-fenol (1 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró y se purificó usando una columna Biotage lsolera (silice 50 g eluyendo con un gradiente de 0% de heptano a 20% de acetato de etilo/80% de heptano) para dar el compuesto deseado como un aceite amarillo pálido.
[0223] En referencia al Esquema de Reacción 10, Etapa 4. Bis-borano de pinacol (1,5 eq) se añadió en una porción a un lugar fresco (OQC) Y se añadió solución agitada de 6-bromo-8-doro-croman (1,0 eq) y acetato de potasio (3,5 eq) en DMSO (5 vol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos, después de lo cual Pd(dppf)2CI2 (0,1 eq) se añadió en una porción, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Después de este tiempo el precipitado inorgánico se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó usando un Biotage Isolera (columna de sílice de 50 g eluyendo con un gradiente de 0% de heptano a 40% DCMf60% de heptano) para dar el compuesto deseado como un aceite amarillo pálido.
[0224] En referencia al Esquema de Reacción 10, se añadió la etapa 5 El fosfato tripotásico (2 eq) en una porción a una solución agitada de 8-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametilo-{1 ,3,2]dioxaborolan-2-ilo)-croman (1 eq) y metilo 4
bromopiridina-2-carboxilato (2 eq) en DMF (10 vol). La mezcla se desgasific6 coo nitrógeno durante 5 minutos, después de lo cual se añadió tiempo Pd(dppf)2CI2 (0,2 eq) en una porción, la mezcla se calentó entonces a 60"C y se agitó a esta temperatura durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de este tiempo la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (5 vol) y agua (5 vol). La capa orgánica se separó, se lavó secuencialmente con agua (5 vol) y después con salmuera (5 vol) antes de secarse (MgS04), filtrarse y concentrarse. El residuo resultante se purificó usando una Biotage Isolera (eluyendo la columna de 100 g de sílice coo un gradiente de 0% de heptano a 80% DCMf20% de heptano) para dar el compuesto deseado como un sólido blanco
[0225] En referencia al Esquema de Reacción 10, Etapa 5. 2M NaOH (4 eq) se añadió en una porción a una solución agitada de 6-(B-cloro-croman-6-ilo)-pirimidina-4-éster metílico de ácido carboxílico (1 eq) en etanol (1 vol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este tiempo la mezcla de reacción se diluyó con agua y el etanol se eliminó a presión reducida. La solución restante se acidificó a pH 1 con 1 M HCI y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (5 vol) y TBME (5 vol) y se secó en un homo de vacío a 40"C durante la noche para proporcionar el compuesto deseado como un blanco sólido.
[0226] Los siguientes compuestos se prepararoo sustancialmente como se describe anteriormente
Estructura
Peso molecular Resultado de espectro de masas
of'r0
290,71 (M+H] + =291 , 1OO% @ ta =3,71 min
Ejemplo 11 [0227]
Esquema de reacción 11
El. "" 1
HJ(
[0228] En referencia al Esquema de Reacción 11, se añadió la Etapa 1. Carbonato de potasio (2 eq) en porciones a una solución agitada de 4-bromo-2-clorofenol (1 eq) y bromoacetaldehido dietilo acetal (1 ,5 eq) en DMF (6vol) y la mezcla se calentó a 1400C y se calentó a esta temperatura bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de este tiempo la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se repartió entre acetato de etilo (20 vol) yagua (5 val), la capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó usando una Biotage Isolera (340g columna de sílice eluyendo con un gradiente de 0% de DCM a 60% DCM/40% de heptano) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite incoloro.
[0229] En referencia al Esquema de Reacción 11, Etapa 2. 4-Bromo-2-cloro-1-(2,2-dietoxi-etoxi}-benceno (1 eq) se añadió por porciones como una solución en tolueno (5 vol) al ácido polifosfónico (8 eq» a O" C. La suspensión resultante se dejó calentar a temperatura ambiente antes de ser calentada a reflujo y se agitó durante 1 hora. Después de este tiempo la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua (10 vol) y acetato de etilo (30vol). El residuo resultante se repartió entre acetato de etilo (30vol) yagua (5 vol), la capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó usando una Biotage Isolera (columna de sílice de 340 g, eluyendo con 100% de heptano) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco
[0230] En referencia al Esquema de ReacciÓf'l 11 , Etapa 3 Acetato de potasio (3 eq) se añad ió en una porción a una
5 solución agitada de 5-bromo-7-cloro-benzofuran (1 eq) y bis-borano de pinacol (1,1 eq) en DMF (3 vol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos, después de lo cual se añadió tiempo Pd(dppf)2CI2 (0,3 eq) en una porción, la mezcla se calentó entonces a 8DoC y se agitó a esta temperatura durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de este tiempo la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (20 vol) yagua (10 vol). La suspensión bifásica se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio y
10 la capa orgánica se separó, se lavó secuencialmente con agua (3 x) antes de secarse (MgS04), filtrarse y concentrarse. El residuo resultante se purificó usando una Biotage Isolera (eluyendo la columna de 100 9 de silice con 100% de heptano a 50% DCMf50% de heptano) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco.
15 [0231] En referencia al Esquema de Reacción 11, Etapa 4. El fosfato tripotásico (1,4 eq) se añadió en una porciÓfl a una soluciÓfl agitada de 7--cloro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-ilo}-benzofuran (1 eq) y metilo 6cloropirimidina-4-carboxilato de etilo (2 eq) en DMF (4vol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos, después de lo cual se añadió tiempo Pd(dppf)2CI2 (0,2 eq) en una porción, la mezcla se calentó entonces a 600C y se agitó a esta temperatura durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de este tiempo la
20 mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (20 vol) yagua (10 vol). La capa orgánica se separó, se lavó secuencialmente con agua (10 vol) y después con salmuera (10 vol) antes de secarse (MgS04), filtrarse y concentrarse. El residuo resultante se purificó usando una Biotage Isolera (columna de silice de 50 9 eluyendo con 100% de heptano a 20% de acetato de etilof50% de heptano) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco.
25 [0232] En referencia al Esquema de Reacción 11 , Etapa 5. NaOH (1 ,5 eq) se añadió en una porción a una solución agitada de 6-(7-cloro-benzofuran-5-ilo}-pirimidina-4-éster metílico de ácido carboxílico (1,0 eq) en THF (8vol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo, el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (1 vol) y DCM (2 vol) antes de ser secado a vacío. Este sólido se suspendió
30 en HCI (solución 2 M, 6vol) y aceton itrilo (6vol) , se ca lentó a 80Q C hasta la disolución completa y después se enfrió a temperatura ambiente. El acelonitrilo se eliminó a presión reducida y el precipitado sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (1 vol) antes de ser secado en vacío durante toda la noche para dar la sal de hidrocloruro del compuesto deseado como un sólido blanco.
35 [0233] Los siguientes compuestos se prepararon sustancialmente como se describe anteriormente.
Estructura
Peso molecular Resultado d e espectro de masas
~ ~ ~I ó o o
274,67 [M+H] + =275f277, 98%@ta =3,70 min
Ejemplo 12
[0234]
Esquema de reacción 12
[0235] En referencia al Esquema de Reacción 12, Etapa 1 El carbonato de potasio (solución 2 M, 52,Oml, 104,Ommol) se añadió en una porción a una solución agitada de 3,4-ácido borónico de diclorofen ilo (6,9 g, 37,0 mmol) y 4,6-dicloro-5-metilo pirimidina (8,5 g, 52.0mmol) en dioxano (150 mi). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos, tiempo después del cual tetraquis trifenilofosfina paladio (3,0 g, 3,0 mmol) se añadió en una porción, la mezcla se calentó entonces a 900C y se agitó a esta temperatura durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de este tiempo la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se disolvió en DCM (500 mi), se lavó secuencialmente con agua (500 mi) y después con salmuera (500 mi) antes de secarse (MgS04), filtrarse y concentrarse. El residuo resultante se pu rificó por cromatografía en columna flash (elución: 6% de EtOAc, 94% de heptano) para dar el compuesto deseado (6,05 g, 42% de rendimiento) como un sólido blanco. ti H (500 MHz, DMSO) 8,91-9,00 (1 H, m) 7,88-7,96 (1 H, m) 7,76-7,88 (1 H, m) 7,58-7,69 (1 H, m) 2,36 (3 H, s)_ Tr =2,30 min mIz (ES +) (M+H +) 275, 277
[0236] En referencia al Esquema de Reacción 12, Etapa 2. Se añadió trietiloamina (6,1 mi, 44.0mmol) en una porción a un calorímetro que contiene una solución agitada de 4-cloro-6-(3,4--dicloro-fenilo) -5 metilo-pirimidina (5,95 g, 22,0 mmol) en metanol (80 mi). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos, tiempo después del cual Pd(dppf)2CI2 se añadió en una porción (0,9 g, 1,0 mmol), el calorimetro se selló, se presurizó con mOllÓxido de carbono (5 bar) y se calentó a 50Q C durante la noche. Después de este tiempo la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con metanol y se concentró. El residuo resultante se disolvió en DCM (300 mi) y se lavó secuencialmente con agua (250 mi) y salmuera (250 mi). La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografia en columna flash (elución: 40% de EtOAc, 60% heptano) para dar el compuesto deseado (5,2 g, 80% de rendimiento) como un sólido de color blanco. 6 H (500 MHz, DMSO) 9,19 (1 H, s) 7,92-7,97 (1 H, m) 7,79-7,85 (1 H, m) 7,63-7,70 (1 H, m) 3,95 (3 H, s) 2,30-2,42 (3 H, m). Tr =2,10 min mIz (ES +) (M+H +) 297, 299.
[0237] En referencia al Esquema de Reacción 12, Etapa 3. NaOH (solución 2 M, 1,1 mi, 2,0 mmol) se añadió en una porción a una solución agitada de 6-(3,4--dicloro-fenilo)-5-metilo-pirimidina-4--éster metilico de ácido carboxilico (0,32 g, 1,0 mmol) en THF (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo, el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (1 mi) y DCM (20 mi) antes de secarse al vacio. Este sólido se suspendió en HCI (solución 2 M, 60 mi) y acetonitrilo (60 mi), se calentó a 80 Q C hasta la disolución completa y después se enfrió a temperatura ambiente. El acetonitrilo se eliminó a presión reducida y el precipitado sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (10 mi) antes de secarse en vacío durante toda la noche para dar la sal de hidrodoruro del compuesto deseado (0 ,22 g, 75% de rendimiento) como un sólido blanco.
[0238] Los siguientes compuestos se prepararon sustancialmente como se describe anteriormente.
Estructura
Peso molecular Resultado de espectro de
masas
qYroH 4.. I ó ° ° a
304,72 (M+H] + -305/307, 100% @ ta -3 ,64 min
Ejemplo 13
[0239]
Esquema de reacción 13
Etapa !
R'~
o) g
I
[0240] En referencia al Esquema de Reacción 13, Etapa 1. El bicarbonato de sodio (0,46 g, 5,0 mmol) se añadió en una porción a una solución agitada de 5-bromometiI0-6-(3,4-dicloro-fenilo)-pirimidina-4-éster metílico de ácido carboxilico (0,24 g, 0,64 mmol) en DMSO (5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. Después de este tiempo la mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 mi) yagua (20 mi), la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron, se concentraron y el residuo resultante se trituró con éter dietí1ico. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó bajo vacío para dar el compuesto deseado (0,08 g, 45% de rendimiento) como un sólido naranja
[0241] En referencia al Esquema de Reacción 13, Etapa 2 metóxido de sodio (0 ,02 g 0,36 mmol,) se añadió en una porción a una solución agitada de 4-(3,4-dicloro-fenilo)-5H-furof3,4 -d]pirimidina-7-ona (0,05 g, 0,18 mmol) en metanol (5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas Después de este tiempo, se añadió hidróxido de sodio (solución 2 M, 0,05 mi, 0,89 mmol) y la mezcla se calentó a 70"C y se agitó a esta temperatura durante otras 4 horas. Después de este tiempo la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con metanol (5 mi) y se secó bajo vacio para dar el compuesto deseado (0,01 g, 5% de rendimiento) como un sólido de color blanquecino
[0242] En referencia al Esquema de Reacción 13, Etapa 3. metóxido de sodio (0,03 g 0,53 mmol,) se añadió en una porción a una solución agitada de 5-bromometiI0-6-(3,4-dicloro-fenilo}-pirimidina-4-éster metilico de ácido carboxílico (0,1 g, 0,26 mmol) en metanol (5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. Después de este tiempo la mezcla se concentró y el residuo resultante se recogió en DCM (10 mi). La solución se lavó consecutivamente con agua (2 x 50 mi) y salmuera (2 x 50 mi), antes de separarse, secarse (MgS04), filtrarse y concentrarse. El residuo resultante se purifiCÓ por cromatografía en columna flash (elución· 100% de DCM a 99% DCM: 1 % de metanol) para dar el compuesto deseado (0,02 g, 20% de rendimiento) como un sólido blanco. Tr =2,11 min mIz (ES +) (M+H+) 327, 329.
[0243] En referencia al Esquema de Reacción 13, Etapa 4. El hidróxido de sodio (0,05 mi, 0,1 mmol) se añadió en una porciÓfl a una solución agitada de 6-(3,4-diclorofenilo}-5-(metoximetilo}-pirimidina-4-carboxilato de etilo (0,1 g, 0,26 mmol) en THF (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. Después de este tiempo el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (1 mi) y se secó en vacío para dar el compuesto deseado (0,004 g, 15% de rendimiento) como un sólido blanco.
[0244] Los siguientes compuestos se prepararon sustandalmente como se describe anteriormente.
Estructura
Peso molecular Resultado de espectro de masas
N~N I "" '" O ~O I ¿ O el
302,72 [M+H] + -3031305, 100% @ ta -4,20 min
N0-N ~OH1'"~o.ó OHO el
320,72 [M+H] + 3211323, 100% @ ta 3,29 min
N?"'Nqü06...01: ° el
316,75 [M+H] + -317/319, 100% @ ta -3,89 min
Ejemplo 14
[0245] 41
Esquema de reacción 14
...
Elapa I
Elapa 1
10 [0246] En referencia al Esquema de Reacción 14, Etapa 1. 2,2-Cloruro de dimetilopropanoílo (0,07 mi, 0,53 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada de 6-(3-cloro-4-ciclopropoxi-fenilo}-pirimidina-4-ácido carboxílico (0,15 g, 0,48 mmol) en THF (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este tiempo la mezcla se añadió en porciones a una solución de (1R)-1-[(3aR, SR, 68, 6aR}-6-hidroxi-2,2-dimetilo-tetrahidro-2Hfuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-ilo] etano-1,2-diol (0,32 g, 1,44 mmol) en piridina (10 mJ) y la mezcla de reacción se agitó a
15 temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla resultante se concentró y el residuo se repartió entre DCM (50 mi) yagua (20 mi). La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó entonces por cromatografia en columna flash (elución: 100% acetato de etilo) para dar el compuesto deseado (0,095 g, 34% de rendimiento) como un aceite incoloro. Tr = 1,95 min mIz (E8+) (M+H+) 493
20 [0247] En referencia al Esquema de Reacción 14, Etapa 2 4M HCI en solución de dioxano (5 mi) se añadió en una porción a una solución agitada de 6-(3-cloro-4-ciclopropoxi-fenilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico 6-hidroxi-2,2dimetilo-tetrahidrofuro[2,3-d]11 ,3]dioxol-éster-5-ilmetilo (0,095 g, 0,19 mmol) en dioxano (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró y el residuo resultante se purificó por
25 HPLC prep para dar el compuesto del título (0,01 g, 13% de rendimiento) como un vidrio incoloro
Estructura
Peso molecu lar Resultado de espectro de masas
~qDy4¿ o ~ o o
452 ,85 [M + Na] + =475,0 @ ta =3 ,36 + 3.41 min
Ejemplo 15 [0248]
Esquema de reacción 15
[0249] En referencia al Esquema de Reacción 15, Etapa 1 trieliloamina (19.01ml, 146.92mmol) se añadió gola a gota a una solución de dietilo but-2-inedioato (25,0 g, 146,92 mmol) y clorhidrato de formamidina (11,83 g, 146,92 mmol) en acetonitrilo (500 mi). La solución roja resultante se calentó a 80Q C durante 2,5 horas. Después de este tiempo la mezcla de reacción se enfrió a 50C usando un NaCI saturadolbaño de hielo y la reacción se agitó a esta temperatura durante 25 minutos. Después de este tiempo se recogió el precipitado sólido resultante con succión y se secó en un embudo de sinterización durante 30 minutos bajo vacío a temperatura ambiente antes de secarse en el horno de vacio a temperatura ambiente durante 3 horas para dar el compuesto deseado (21 ,3 g, 86% de rendimiento) como un sólido marrón pálido. Tr =0,85 min (3,5 método minuto) mIz (ES+) (M+H+) 169.
[0250] En referencia al Esquema de Reacción 15, Etapa 2. Etilo 6-hidroxipirimidina-4-carboxilato de etilo (21,3 g, 126,67 mmol) fue disuelto en DMF seco (100 mi) en un matraz de 2 cuello. El matraz se purgó oon una corriente de 5 nitrógeno mientras se enfriaba en un baño de hielo durante 10 minutos. Después de este tiempo, se añadió cloruro de tionilo (15,6 mi, 215,6 mmol) gota a gota durante 20 minutos, antes de ser calentada a temperatura ambiente y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en -100 mi de agua de hielo. Se añadió TBME (100 mi), la capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo oon más TBME (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron consecutivamente con agua (2 x
10 100 mi), y salmuera (100 mi) antes de secarse (MgSO 4), filtrarse y concentrarse para dar el compuesto deseado (8,8 g, 37% de rendimiento) como un polvo de color naranja claro. c5 H (500 MHz, DMSO) 9,23 (d, J =0,95 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 1,10 Hz, 1 H), 4,39 (q, J = 7,09 Hz, 2 H), 1,34 (t, J = 7,17 Hz, 3 H). Tr = 1,43 min (método de 3,5 minutos) mfz (ES+) (M+H+) 187.
15 [0251] En referencia al Esquema de Reacción 15, Etapa 3. El fosfato tri potásico (1,12 g, 5,63 mmol) se añadió en una porción a una solución agitada de 2-(2H-1 ,3-benzodioxol-5-ilo)-4,4,5,5-tetrametiI0-1 ,3,2-dioxaborolano (0,93 g, 3,75 mmol) y etilo de 6-cloropiridina-4-carboxilato (0,7 g, 3,75 mmol) en DMF (20 mi). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos, después de lo cual se añadió tiempo Pd(dppf)2CI2 (0,14 g, 0,19 mmol) en una porción, la mezcla se calentó entonces a 800e y se agitó a esta temperatura durante 16 horas bajo una atmósfera de
20 nitrógeno. Después de este tiempo la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (200 mi) yagua (100 mi). La capa orgánica se separó, se lavó secuencialmente con agua (100 mi) y después con salmuera (100 mi) antes de secarse (MgS04), filtrarse y concentrarse. El sólido marrón resultante se purificó por cromatografía en columna nash (elución: 40% de EtOAc, 60% de heptano) para dar el compuesto deseado (0,31 g, 31% de rendimiento) como un sólido blanco. Tr = 1,87 min mIz (ES+) (M+H+) 273.
25 [0252] En referencia al Esquema de Reacción 15, Etapa 4. NaOH (solución 2 M, 0,63 mi, 1,27 mmol) se añadió en una porción a una solución agitada de etilo 6-(2H-1 ,3-benzodioxol-5-ilo)-pirimidina-4-carboxilato (0,31 g, 1,15 mmol) en THF (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de calentarse a reflujo durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado resultante
30 se recogió pOf filtración, se lavó con THF (20 mi) antes de secarse al vacío para dar el compuesto deseado (0,17 g, 56% de rendimiento, pureza> 99%) como un sólido blanco.
[0253] Los siguientes compuestos se prepararon sustancialmente como se describe anteriormente
Estructura
Peso molecular Resultado de espectro de masas
.~. ifY
244,04 [M+H] + =2451247, 99% @ ta = 3,08 min
,,~o o
280,73 [M+H] + = 281/283, 99% @ta=2,61 min
"" ~~~
278,04 {M+H] + = 279/281 , 100% @ ta = 3,65 min
.'"" (~
286,2 {M+H] + = 287/289, 100% @ta = 3,03 min
Ejemplo 16 60 {0254]
Esquema de reacción 16
~v
RIA.( A
o 10
Rl ."'SCO~
Rl . ""SCO¡,.
[0255] En referencia al Esquema de Reacción 16, Etapa 1. Una solución de oxona (0 ,25 g , 0,40 mmol) en agua (12
15 mi) se añadió en porciones durante 15 minutos a una solución agitada de 6-(3-cloro-4(metilosulfanilo)fenilo]pirimidina-4-carboxilato de etilo (0,25 g, 81 mmol) en acetona (12 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Después de este tiempo, la reacción se repartió entre agua (20 mi) y acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se separó, y la acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron después (MgS04),
20 se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se pu rificó en una Biotage Isolera (acetato de etilo 15%, 90% heptanos hasta acetato de etilo al 100%) para dar el compuesto deseado (0,2 g, 76% de rendimiento) como un sólido blanco. i5 H (500 MHz, DMSO-d6) 9,48 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 8,66 (d , J = 1,22 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 1,64, 8,22 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,58 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 7,11 Hz, 2H), 2,87 (s, 3H), 1,38 (1, J =7,11 Hz, 3H). Tr =1,64 min mIz (ES+) (M+H+) 325, 327.
25 [0256] En referencia al Esquema de Reacción 16, se añadió la etapa (solución 2 M, 0,33 mi, 0,66 mmol) 2. NaOH en una porción a una solución agitada de 6-(3-cloro-4-metanosulfinilofenilo)-pirimidina-4-carboxilato de metilo (0,19 g, 0,61 mmol) en THF (30 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Después de este tiempo, el precipitado resultante se recogió por fi ltración, se lavó con THF (10 mi) antes de secarse al vacío para dar el
30 compuesto deseado (0,17 g,% de rendimiento 84,> 99% de pureza) como un sólido blanco.
[0257] Los siguientes compuestos se prepararon sustancialmente como se describe anteriormente
Estructura
Peso molecular Resultado de espectro de masas
q'\0 '¡ O e,
296,73 [M+H] + =2971299 98,9% @ ta =2,83 min
N~~ ~o, o of!>,o el
312,73 [M+H] + =3131315 1oo%@ta =2,92 min
Ejemplo 17
50 [0258]
Esquema de reacción 17
[0259] En referencia al Esquema de Reacción 17, Etapa 1. Bromuro de ciclopropilomagnesio (0,5 M solución en THF, 100.0mL, 50,0 mmol) se añadió en porciones durante 1 hora a una solución fría (-78oC), solución agitada de 4bromo-2 -clorobenzaldehído (5,5 g, 25,Ommol) en THF (100 mi) y la mezcla se agitó durante 1 hora antes de dejarse calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 18 horas. Después de este tiempo, la reacción se inactivó mediante la adición de cloruro de amonio saturado (100 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se lavaron con agua (100 mi) y salmuera (100 mi) antes de secarse (MgS04), filtrarse y concentrarse. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (elución: acetato de etilo 10%, 90% heptanos) para dar el compuesto deseado (5,05 g, 77% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. c5 H (500 MHz, DMSO) 7,66 (d, J = 1,89 Hz, 1 H) 7,50-7,60 (m, 2 H) 5,43 (br s, 1 H ) 4,59 (d, J =5,20 Hz, 1 H) 1,4 a 1,15 (m, 1 H) 0,29-0,46 (m, 4 H)
[0260] En referencia al Esquema de Reacción 17, Etapa 2 acetato de potasio (3,72 g, 40,Ommol) se añadió en una porción a una solución agitada de (4-bromo-2-clorofenilo) (ciclopropilo) metanol (3,3 g, 1,3 mmol) y borano bispinacol (3,85 g, 1,5 mmol) en DMSO (35 mi). La mezcla se desgasific6 con nitrógeno durante 5 minutos, tiempo después del cual Pd(dppf)2CI2 (0,46 g, 0,6 mmol) se añadió en una porción, la mezcla se calentó entonces a 8DoC y se agitó a esta temperatura durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de este tiempo la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (100 mi) yagua (50 mi). La suspensión bifásica se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio y la capa orgánica se separó, se lavó secuencialmente con agua (3 x 100 mi) antes de secarse (MgS04), filtrarse y concentrarse . El residuo resu ltante se pu rificó por cromatografía en columna ftash (elución: 80% de heptano, 20% de DCM y 2 mi de trietiloamina) para dar el compuesto deseado (3,5 g, 90% de rendimiento) como un aceite incoloro. ti H (500 MHz, DMSO) 7,61 (s, 2 H) 7,56 (s, 1 H) 5,39 (d, J = 4,41 Hz, 1 H) 4,66 (1, J = 5,20 Hz, 1 H) 1,24-1,36 (m, 12 H) 1,5 a 1,12 (m, 1 H) 0,24 a 0,47 (m, 4 H).
[0261] En referencia al Esquema de Reacción 17, Etapa 3. El fosfato tripotásico (1,03 g, 4,8 mmol) se añadió en una porción a una solución agitada de 12-cloro-4-(tetrametilo-1 ,3,2-dioxaborolan-2 -ilo)fen ilo] (ciclopropilo) metanol (1,0 g, 3,2 mmol) y etilo de 6-cloro-pirimidina-4-carboxilato (0,73 g, 3.89mmol) en DMF (20 mi). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos, tiempo después del cual Pd(dppf)2CI2 (0,13 g, 0,16 mmoles) se añadió en una porción, la mezcla se calentó entonces a 60QC y se agitó a esta temperatura durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de este tiempo la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (100 mi) yagua (SO mi). La capa orgánica se separó, se lavó secuencialmente con agua (SO mi) y después con salmuera (50 mi) antes de secarse (MgS04), filtrarse y concentrarse. La goma roja resultante se purificó por cromatografía en columna ftash (elución: 40% de EtOAc, 60% de heptano) para dar el compuesto deseado (0,74 g, 65% de rendimiento) como un aceite incoloro. ti H (500 MHz, DMSO) 9,42 (d, J = 1,10 Hz, 1 H) 8,57 (d, J = 1,10 Hz, 1 H) 8,22 a 8,36 (m, 2 H) 7,79 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) 5,52 (br. s., 1 H) 4,72 (d, J = 5,99 Hz, 1 H) 4,43 (q, J = 7,09 Hz, 2 H) 1,38 (t, J = 7,09 Hz, 3 H) 1,15-1,22 (m, 1 H) 0,29-0,53 (m, 4 H) Tr =2,27 min mIz (ES+) (M+H+) 321
[0262] En referencia al Esquema de Reacción 17, la etapa (solución 2 M, 0,24 mi 0,48 mmol,) 4. NaOH se añadió en una porción a una solución agitada de etilo de 6-{3-cloro-4-lciclopropilo(hidroxi)metilo]fenilo}pirimidina-4-carboxilato de metilo (0,16 g, 0,48 mmol) en THF (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo, el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (1 mi) y DCM (20 mi) antes de secarse al vacío para dar el compuesto deseado (0,065 g, 41% de rendimiento) como un sólido blanco.
[0263] En referencia al Esquema de ReacciÓfl 17, Etapa 5. Periodinano Dess-Martin (0,36 g, 1,08 mmol) se añadió en porciones a una solución enfriada (OQ C), agitada de 6-{3-cloro-4-[ciclopropilo (hidroxi se permitió)metilo]fenilo}pirimidina-4-ácido carboxilico (0,36 g, 1,08 mmoles) en DCM (3 mi) y la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Después de este tiempo, la mezcla se repartió entre DCM (20 mi) y bicarbonato sódico saturado (20 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (100 mi) y salmuera (50 mi) antes de secar (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (eluciÓfl: acetato de etilo 20%, 80% heptanos) para dar el compuesto deseado (0,26 g, 74% de rendimiento) como un sólido blanco
[0264] Los siguientes compuestos se prepararon sustancialmente como se describe anteriormente Ejemplo 18
Estructura
Peso molecular Resultado de espectro de masas
~o o o
304,74 ¡M+H) + = 305/307, 98%@ta = 3,25 min
~o o o
302,72 ]M+H) + = 303/305, 100%@ta=3,54min
[0265]
5 Esquema de reacción 18
10 'O"'R","", ~ ffY,"", ~
[0266] En referencia al Esquema de Reacción 18, Etapa 1 A una solución agitada de 4-bromo-2-clorobenzaldehído (0,51 g, 2,32 mmol) en una mezcla de dioxano seco (2,5 mi) y DMF seco (0,60 mi) se añadió 4,4,4',4', 5,5,5',5'15 octametilo-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (0,64 g, 2,52 mmol) y acetato de potasio (0,7 g, 7,13 mmol). La mezcla se desgasificó y después se añadió 1,1 '-bis(difenilofosfanil)ferroceno-dicloropaladio (1:1) (0,08 g, 0,11 mmol). La mezcla se desgasificó adicionalmente antes de calentarse a 80Q C durante 3 horas bajo una atmósfera de gas nitrógeno. A la mezcla de reacción enfriada se añadió agua (30 mi) y EtOAc (15 mi); a continuación, la capa orgánica se lavó con una mezcla 3: 1 de agua y salmuera (2 x 40 mi), salmuera (5 mi), se secó (MgS04), se filtró y
20 se concentró. Después, el residuo resultante se absorbió sobre gel de silice (1,6 g) Y se purificó mediante cromatografía flash seca (0-20% EtOAc en heptano) para dar el compuesto deseado (0,25 g, 37% de rendimiento@ 90% de pureza RMN) como un sólido parcial blanco. Tr = 1,46 min (63%) y 2,45 min (30%) miz (ES+) (M+H+) no ionización.
25 [0267] En referencia al Esquema de Reacción 18, Etapa 2. A una solución desgasificada agitada de etilo de 6cloropirimidina-4-carboxilato (0,17 g, 0,9 mmol) y 2-cloro-4-(tetrametilo-1 ,3,2 dioxaborolan-2-ilo)benzaldehído (0,22 g, 0,81 mmol) se añadió dioxano (2,5 mi) 2 M K2C03 (1,25 mi). Después, se añadió Pd(PPh3)4 (57 mg, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó adicionalmente antes de calentarse a 90Q C bajo una atmósfera de gas nitrógeno durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
30 concentró. Después se añadió agua (5 mi) y el sólido se filtró, se lavó con agua (2 mi), acetona (3 x 2 mi) y se secó bajo vacío. El sólido se suspendió en una mezcla de EtOAc (30 mi) y HCI 1 N (10 mi) y después se calentó para conseguir la disolución parcial. A continuación, el sistema de dos fases enfriado se sometió a ultrasonidos para lograr la disolución completa. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (10 mi); los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 mi), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para dar el compuesto deseado
35 (0,1 g, 42% de rendimiento@85% depureza)comounsólidobeige. Tr = 1,58 min miz (ES+) (M+H+) 263f265
[0268] En referencia al Esquema de Reacción 18, Etapa 3. A una suspensión agitada de 6-(3-cloro-4-formilfenilo}pirimidina-4-ácido carboxílico (93 mg, 0,35 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (5 mi) se añadió dimetiloamina (solución 2 M en THF, 0,53 mi) a temperatura ambiente, seguido de tamices moleculares y triacetoxiborohidruro de sodio (125 mg, 40 0,59 mmol). Después de 1,5 horas, ácido acético (31 1-11se añadió, 0,54 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. Se añadieron además dimetiloamina (solución 2 M en THF, 1,0 mi) y triacetoxiborohidruro de sodio (130 mg) y la mezcla se agitó durante 6 h antes de una cantidad adicional de dimetiloamina (2 M en THF, 1,0 mi), triacetoxiborohidruro de sodio (130 mg) y AcOH (62 L). Después, la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. Se añadió agua (0,5 mi) al residuo
45 resultante y después se concentró HCI (0,5 mi) se añadió gota a gota: una solución de 1· 1 (vlv) de MeCN. El producto bruto se disolvió y se purificó por HPLC preparativa (acetonitril0 yagua) para dar 14 mg de un sólido de color blanquecino. El sólido se purificó adicionalmente por sonicación en TBME (1 mi) y se recogió por filtración. El sólido se lavó con TBME (4 x 1 mi) y se secó para dar el compuesto deseado (7,8 mg, 7,9% de rendimiento@ 95% de pureza) como un sólido de color blanquecino
[0269] Los siguientes compuestos se prepararon sustancialmente como se describe anteriormente
Estructura
Peso molecular Resultado de espect ro de masas
I~O "
291 ,74 [M+H) + =292/294 1OO% @la =2,00 min
Ejemplo 19
[0270]
Esquema de reacción 19
[0271] En referencia al Esquema de Reacción 19, Etapa 1, 4-Bromo-2-cloroanilina (2,0 g, 9,69 mmol), 1,4
20 dibromobutallO (2,31 mi, 19,4 mmol), carbonato de potasio (2,68 g, 19,4 mmol), agua (25 mi) y dioxano (10 mi) se calentaron a 100°C durante la noche con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 mi), se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar un aceite naranja. La cromatografía en columna (elución: 0-20% de EtOAc-heptano) proporcionó el compuesto deseado (1,16 g, 45% de rendimiento) como un aceite ama rillo. ti H (500 MHz, DMSO-d6)
25 7,48 (d, J = 2,36 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,36, 8,83 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 3,29 a 3,33 (m, 4H), 1,87 (Id, J = 3,43, 6,38 Hz, 4H); Tr (3 min) = 2,68 min mIz (ES+) (M+H) + 260, 262
[0272] En referencia al Esquema de Reacción 19, Etapa 2. acetato de potasio (1 ,31 g, 13,4 mmol), bis(pinacolato) di boro (1,36 g, 5,32 mmol) y 1-pirrolidina (4-bromo-2-clorofenilo) (1,16 g, 4,45 mmol) se suspendieron en DMSO (15 30 mi). La solución se desgasificó con N2 durante 5 mino Se añadió PdCI2(dppf)(0,16 g, 0,22 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 oC durante 3 h. La reacción se enfrió a tao Se añadió agua (30 mi) a la reacción y la fase acuosa se extrajo usando EtOAc (5 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi), salmuera (50 mi), se secó (MgS04), se filtró, y se concentró para dar un aceite negro. La cromatografía en columna (elución; 8% de EtOAc-heptano) proporcionó el compuesto deseado (1 ,14 g, 83% de rendimiento) como un aceite
35 amarillo pálido. Tr (3 min) = 2}O min mIz (ES+) (M+H) + 307
[0273] En referencia al Esquema de Reacción 19, las Etapas 3 y 4 se llevaron a cabo como se describe en el Esquema de ReacciÓn 15.
40 [0274] Los siguientes compuestos se prepararon sustancialmente como se describe anteriormente.
Estructura Peso molecular Resultado de espectro de masas
303,74 [M+H) + = 3041306 , 100%@ta =4,14min
~o
50 Ejemplo 20
[0275]
Esquema de reacción 20
[0276] En referencia al Esquema de Reacción 20, Etapa 1. En un matraz de tres bocas oon embudo de goteo, termómetro y burbujeador de nitrógeno (sin entrada de nitrógeno), 4-bromo-2-clorofenol (5,0 g, 0,024 mol) se disolvió completamente en acético ácido (25 mi) a temperatura ambiente. Se añadió ácido nítrico (70%, 2,9 mi, 0,048 5 mol) lentamente gota a gota durante aproximadamente 15 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 30" C. La reacción se volvió de color naranja con un precipitado de color naranja. La reacción se agitó durante otras 4 horas a 20" C. Después de este tiempo la mezcla de reacción se transfirió cuidadosamente mediante una pipeta en aproximadamente 50 mi de hielo. Una vez que el hielo se había derretido el precipitado ama rillo se fi ltró y lavó con agua (50 mi). El sólido amarillo se secó al aire bajo vacío durante 1 hora antes de ser disuelto en DCM y se secó
10 cargado sobre sílice 5,5 g. Et compuesto se purificó por cromatografia en columna ftash (elución; 100% de heptallO, a 20% de DCM en heptano, a 40% de DCM en heptano, a 50% de DCM en heptanos) para dar el compuesto deseado (4,38 g, 72% de rendimiento@ 100 % de pureza UV) como un sólido amarillo. Tr = 1,97min miz (ES+) no ionización.
15 [0277] En referencia al Esquema de Reacción 20, Etapa 2. 4-Bromo-6-<:loro-2-nitrofellOl (4,38 g, 17,35 mmol) se disolvió en etanol (120 mi). Agua (28 mi) y cloruro de amonio acuoso saturado (28 mi) se añadieron tras polvo de hierro (7,75 g, 139 mmol). La reacción se calentó a 500C y se agitó durante 1 hora, tiempo después del cual la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite (aprox. 5 cm en un tubo de Jones), lavando con 50 mi de EtOH seguido por exceso de EtOAc hasta que el líqu ido corrió claro. La capa orgánica
20 se lavó con agua (50 mi). El agua se volvió a extraer con EtOAc (2 x 200 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mi), se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo resultante se cargó en seco sobre sílice de 5 g Yse purificó por cromatografía en columna flash (elución; 0-30% de EtOAc en heptanos) para dar el compuesto deseado (2,76 g, 72% de rendimiento @ 100% de pureza UV) como un sólido de color marrórl pálido. Tr =1 ,65min mIz (ES+) (M+H+) 22212241226.
25 [0278] En referencia al Esquema de Reacción 20, Etapa 3. 2-amino-4-bromo-6-clorofenol (2,66 g, 11,96 mmol) se disolvió en ortoacetato de trietilo (24 mi). Se añadió pTSA monohidrato (0,068 g, 0,359 mmol) y la reacción se agitó a 1400C durante una noche. Después de este tiempo la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se recogió el sólido resultante por filtración y se secó por succiórl a temperatura ambiente durante 2 horas para dar el compuesto
30 del título (1,58 g, 54% de rendimiento @ 100% de pureza UV) como un sólido blanco. Tr = 2,07min mIz (ES+) (M+H+) 2461248.
[0279] En referencia al Esquema de Reacción 20, Etapas 4, 5 Y 6 se llevaron a cabo como se describe en el Esquema de Reacción 15.
[0280] Los siguientes compuestos se prepararon sustancialmente como se describe anteriormente
Estructura
Peso molecular Resultado de espectro de masas
Nx;A0 -fo o a
289,68 ¡M+H] + -2901292,100%@1a -3,42 min
Ejemplo 21
[0281]
Esquema de reacción 21
-y-,--,
-,.,.~
,
-. ~
".~
I"'0>'
~-
25 [0282] En referencia al Esquema de Reacción 21 , Etapa 1. A una solución de 4-bromo-2-clorofenol (10,0 g, 48,0 mmol) en un DMF anhidro (30 mi) se añadió a una suspensión agitada de hidruro de sodio (2,31 g, 58,0 mmol) en DMF (20 mi) enfriada a OQC bajo nitrógeno durante 15 min, y la agitación continuó durante 30 mino Se añadió 3bromoprop-1-eno (7,00 g, 58,0 mmol) gota a gota a O oC. Después de 1 h, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 3 d. NH4CI acuoso saturado (50 mi) se añadió durante 10 min con enfriamiento
30 con hielo, y la mezcla se coocentró. El residuo se trató con agua (100 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 120 mi). Los extractos orgánicos combinados secos (Na2S04) se concentraron para dar un aceite que contenía DMF. Una solución del aceite en acetato de etilo (100 mi) se lavó con agua (100 mi) y la capa orgánica seca (Na2S04) se concentró para dar el compuesto deseado (11,6 g, 87% de rendimiento) como un aceite incoloro. i5 H (500 MHz, CDC13) 7,50 (d, J =2,40 Hz, 1H), 7,30 (dd, J =2,40, 8,77 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 6,04 (ddt, J
35 = 5,10,10,38,17,14 Hz, 1H), 5,45 (dd, J = 1,44, 17,26 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 1,33, 10,57 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,10 Hz,2H).
[0283] En referencia al Esquema de Reacción 21, Etapa 2. Una solución de 1-aliloxi-4-bromo-2-cloro-benceno (90%, 11,6 g, 42 mmol) en mesitileno (200 mi) se calentó bajo nitrógeno durante 48 h a 190 oC con agitación. La reacción
40 se concentró y se purificó por cromatografía en columna (elución: 0-10% de EtOAc-heptano) para proporcionar el compuesto deseado (4,66 g, 36% de rendimiento) como un aceite incoloro. Tr (3 min) =2,22 min miz (ES+) (M+H+) 245, 247
[0284] En referencia al Esquema de Reacción 21, Etapa 3. Periodalo de sodio (9,04 g, 42,3 mmol) se añadió a una
45 mezcla agitada de 2-aliI04-bromo-6-cloro-fenol (5,23 g, 21,1 mmol), THF (100 mi) yagua (100 mi) a temperatura ambiente. Después, se añadió 5 min, tetróxido de osmio (13,5 mi de una solución 0,157 M en agua, 2,1 mmol) y la agitación continuó durante 1,5 h. La mezcla se vertió en salmuera (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi) y la combinaron, se secaron (Na2S04) los extractos orgánicos se concentraron para dar un aceite oscuro. Una solución agitada del aceite oscuro en metanol (100 mi) bajo nitrógeno se enfrió a O" C, y se trató con borohidruro de
50 sodio (2,40 g, 63,4 mmol) en pequeñas porciones durante 20 min, manteniendo la temperatura entre O y 10 oC Después de agitarse durante 16 h, la mezcla se concentró, se trató con ácido clorhídrico acuoso 1 M (80 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se concentraron, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (elución: 540% de EtOAc-heptano) para proporcionar el compuesto deseado (1,60 g, 27% de rendimiento) como un aceite incoloro. Tr (3 min) = 1,81 min miz
55 (ES+) (M+H+) 249, 251.
[0285] En referencia al Esquema de Reacción 21 , Etapa 4. DIAD (1,52 mi, 7,70 mmol) se añadió a una solución
agitada de 4-bromo-2-cloro-6-(2-hidroxi-etilo}-fenol (1,49 g, 5,92 mmol) y trifen ilofosfina (2,02 g, 7,70 mmol) en THF
seco (1,5 mi) en atmósfera de nitrógeno, con refrigeración con hielo. Después de agitarse durante 16 h a ta , la
60 solución se evaporó y se purificó el aceite residual mediante cromatografía en columna (elución: 0-10% de EtOAcheptano) proporcionó el compuesto deseado (1,20 g, 68% de rendimiento) como un aceite incoloro Tr (3 min) =2,27 min miz (ES+) no ionización.
[0286] En referencia al Esquema de Reacción 21 , etapas S, 6 Y 7 se llevaron a cabo como se describe en el 65 Esquema de Reacción 15
[0287] Los siguientes compuestos se prepararon sustancialmente como se describe anteriormente
Ejemplo 22
[0288]
Esquema de reacción 22
o .,.yY
o'~~
I HO~ '
EIIPI
""
I
EIIP' t
30 [0289] E=.n referencia al Esquema de Reacción 22, Etapa 1,4-Bromo-2-elorofenol (14,0 9. 0,067 mol) se disolvió en ácido acético (75 mi) a temperatura ambiente. Se añadió ácido nítrico (70%, 8,00 mi, 0,145 mol) gota a gota durante aprox 30 min manteniendo la temperatura a aproximadamente 20-22 oC. Después de 1 h a ta, la mezcla de reacción se transfirió con cuidado a través de pipeta sobre aprox 100 mi de hielo. Una vez que el hielo se había derretido el precipitado amarillo se filtró, se lavó con un volumen muy pequeño de agua. El sólido amarillo se secó bajo succión
35 La purificación por cromatografía rápida en seco (elución: 0-50% de DCM-heptano) proporcionó el compuesto deseado (12,0 g, 70% de rendimiento) como un polvo amarillo. ~ H (500 MHz, DMSO) 11 ,35 (br s., 1 H) 8,09 (d, J = 2,52 Hz, 1 H) 8,07 (d, J =2,52 Hz, 1 H); Tr (3 min) = 1,97 min mIz (ES+) no ionización
[0290] En referencia al Esquema de Reacción 22, Etapa 2. 4-Bromo-2-cloro-6-nitrofenol (12,0 g, 47,5 mmol) se
40 disolvió en etanol (350 mi). Se añadieron agua (80 mi) y cloruro de amonio acuoso saturado (80 mi), seguido de polvo de hierro (21,2 g, 380 mmol). La reacción se calentó a 50 oC y se agitó durante 2 h. La reacción se enfrió a ta y se filtró a través de una almohadilla de prelavado de ce lite, lavando con 100 mi de EtOH, seguido por un exceso de EtOAc (aprox 1,51) hasta que el líquido corrió claro. El filtrado se concentró para eliminar los disolventes orgánicos. Se añadió EtOAc (aprox 400 mi) al residuo acuoso y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con agua
45 (150 mi) y salmuera (100 mi). Las capas acuosas se volvieron a extraer con EtOAc (2 x 150 mi). Los orgánicos combinados se filtraron para eliminar un sólido de color marrón pálido y se evaporaron a sequedad para dar un sólido púrpura. Cromatografía flash seca (elucián: 0-30% de EtOAc-heptano) proporcionó el compuesto deseado (6,5 g, 61% de rendimiento) como un sólido pálido. c5 H (500 MHz, DMSO) 9,01 (br. s., 1 H) 6,71 (d, J =2,36 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 2,36 Hz, 1 H) 5,23 (br. s., 2 MARIDO); Tr (3 min) = 1,70 min mIz (ES+) (M+H) + 222, 224, 226
50 [0291] En referencia al Esquema de Reacción 22, Etapa 3. 2-amino-4-bromo-6-clorofenol (2,04 g, 9,18 mmol) se disolvió en DCM (anhidro, 30 mi). Se añadió trietiloamina (1,6 mi, 11,5 mmol) se añadió y la reacción se agitó a ta durante 1 h bajo nitrógeno. La reacción se enfrió en un baño de hielo durante cloruro de 15 min y luego cidopropanocarbonilo (0,700 mi, 7,65 mmol) se añadió gota a gota durante un período de 20 mino La reacción se
55 dejÓ calentar gradualmente a ta y se agitó durante 2 h a tao La reacción se enfrió en un baño de hielo y un 0,2 eq extra. cloruro de ácido se añadió gota a gota. La reacción se dejó calentar a ta y se agitó a ta durante 2 h. Se añadió DCM (20 mi) a la reacción seguido de agua (50 mi). Las capas orgánica y acuosa se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 mi), salmuera (30 mi), se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar el producto deseado que se llevó adelante sin purificación adicional.
60 [0292] En referencia al Esquema de Reacción 22, Etapa 4. A crudo 4: 1· 1 mezcla de N-(5-bromo-3-cloro-2hidroxifeni lo) ciclopropanocarboxamida , 2-amino-4-bromo-6-clorofenilociciopropanocarooxilato y 4-bromo-2-cloro-6cidopropaneamido
65 [0293] fenilociclopropanocarboxylate (2,77 g) se disolvió en tolueno (30 mi). Se añadió TsOH monohidrato (2,54 g,
E1282850 1
13,4 mmol) y la reacción se agitó a 115 oC durante 16 h. La reacción se enfrió a ta y se concentró para dar un aceite marrón. El residuo se re-disolvió en EtOAc (100 mi). La solución se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (3 x 100 mi ), agua (3 x 100 mi), salmuera (50 mi) y se secó (MgS04). La filtración y concentración dieron un aceite marrón. La cromatografía en columna (elución: 0-10% de EtOAc-heptano) proporcionó el compuesto deseado (1,18 g, 42%) como un sólido cristalino naranja. 6 H (500 MHz, OMSO) 7,85 (d, J = 1,73 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 1,58 Hz, 1 H) 2,27-2,40 (m, 1 H) 1,08-1,38 (m, 4 H) ; Tr (3 min) =2,38 min mIz (ES+) (M+H) + 272, 274
[0294] En referencia al Esquema de Reacción 22, etapas 5, 6 Y 7 se llevaron a cabo como se describe en Esquema de Reacción 15
[0295] Los siguientes compuestos se prepararon sustancialmente como se describe anteriormente.
Estructu ra
Peso molecular Resultado de espectro de masas
,,,~ N:q'_~t ~o o e,
315,72 {M+H] + =3161318, 100%@ta =3,84 min
Ejemplo 23 [0296]
Esquema de reacción 23
[0297] En referencia al Esquema de Reacción 23, Etapa 1,2-amino-4-bromo-6-clorofenol (2,50 g, 11 ,2 mmol) se disolvió en THF (30 mi ). Se añadió COI (2,73 g, 16,9 mmol) y la reacción se agitó a 65 oC. Después de 2 h la reacción se enfrió a ta y se concentró para dar un sólido naranja. El residuo se volvió a disolver en EtOAc (100 mi) y la fase orgánica se lavó con agua (50 mi), HCI 2 M (3 x 50 mi), agua (100 mi) y salmuera (20 mi) y se secó (MgS04) La filtración y la concentración produjeron el compuesto deseado (2,7 g, 97% de rendimiento) como un sólido blanco. i5 H (500 MHz, DMSO-d6) 12,01 (br s, 1 H .. ) 7,44 (d, J :: 1,73 Hz, 1 H) 7,26 (d , J ::; 1,73 Hz, 1 H); Tr (3 min) :: 1,87 min mIz (ES-) (MH }-246, 248.
[0298] En referencia al Esquema de Reacción 23, Etapa 2. 5-Bromo-7-cloro-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-2-ona (0,60 g, 2,4 ~mol) se disolvió en OMF anhidro (10 mi) y la reacción se enfrió en un baño de hielo. Se añadió hidruro sódico (60% en aceite, 0,15 g. 3,6 mmol) en porciones y la reacción se agitó en el baño de hielo durante 1 h. Se añadió yoduro de metilo (0,18 mi, 0,29 mmol) y la reacción se agitó a ta durante 2 horas. La reacción se enfrió en un baño de aguanieve. Agua (5 mi) se añadió cuidadosamente seguido de EtOAc (20 mi). Las capas se separaron. La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secaron (MgS04). La filtración y concentración dieron un aceite incoloro. La cromatografía en columna (elución: 0-20% de EtOAc-heptano) proporcionó el compuesto deseado (540 mg, 85% de rendimiento) como un sólido de color rosa. i5 H (500 MHz, COC 13) 7,30 (d, J = 1,73 Hz, 1 H) 7,03 (d, J = 1,73 Hz, 1 H) 3,41 (s, 3 H); Tr (3 min) = 1,97 min mIz (ES+) No ionización.
[0299] En referencia al Esquema de Reacción 23, etapas 3, 4 Y 5 se llevaron a cabo como se describe en el Esquema de Reacción 15
[0300] Los siguientes compuestos se prepararon sustancialmente como se describe anteriormente
Estructura
Peso molecular Resultado de espectro de masas
~~o0-(0 o
305,68 [M+H] + =306f308, 98%@ta =3,35 min
15
Ejemplo 24 [0301]
20
Esquema de reacción 24
[0302] En referencia al Esquema de Reacción 24, Etapa 1. Bromuro de metilomagnesio (1 ,4 M en toluenofTHF, 1,5 mi, 0,046 mol) se añadió gota a gota durante 1 hora a una solución fría agitada (-78Q C) de 4-bromo-240 clorobenzaldehído (5,0 9,0,023 mol) en THF (100 mi) y la mezcla se agitó a esta temperatura bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Después de este tiempo, se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente durante 1 hora antes de ser agitada durante otras 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 5 Q C en un baño de hielo y se agitó durante 10 minutos antes de añadirse cloruro de amonio saturado (40 mi) gota a gota y se continuó agitando a esta temperatura durante otros 10 minutos antes de dejarse ca lentar a temperatura ambiente.
45 Después, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (1 x 100 mi), la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (100 mi), y salmuera (100 mi) antes de secarse (MgS04), filtrarse y concentrarse. El residuo resultante se purificó por cromatografia en columna flash (elución: acetato de etilo 10%, 90% heptanos) para dar el compuesto deseado (4,33 g, 81% de rendimiento) como un aceite incoloro. ~ H (500 MHz, DMSO) 7,64 (d, J = 1,58 Hz, 1 H) 7,49-7,60 (m, 2 H) 5,47 (d, J =3,00 Hz, 1 H) 4,96 (dd, J =6,07, 2,60 Hz, 1 H) 1,28 (d, J =6,31 Hz, 3 H)
[0303] En referencia al Esquema de Reacción 24, Etapa 2. Se añadió hidruro sódico (60% en aceite, 0,38 g, 9,6 mmol) en porciones durante 5 minutos a una solución enfriada (OQC), agitada de 1-(4-bromo-2-clorofenilo}etan-l-01 (1,59,6,4 mmol) en DMF (15 mi) y la reacción se agitó a esta temperatura durante 20 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de este tiempo, se añadió yoduro de metilo (0,48 mi, 7,6 mmol) en una porción y se dejó que 55 la mezda de reacción se calentara a temperatura ambiente antes de ser agitada durante otras 18 horas. La reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de agua (15 mi) durante 10 minutos y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (100 mi) y salmuera (10 mi) antes de secarse (MgS04), filtrarse y concentrarse para dar el compuesto deseado (1,59,99% de rendimiento) como un aceite amarillo. i5 H (500 MHz, DMSO) 7,71 (d, J = 1,89 Hz, 1 H) 7,60 (dd, J = 8,35, 1,89
60 Hz, 1 H) 7,39 (d, J =8,35 Hz, 1 H) 4,63 (q, J =6,46 Hz, 1 H) 3,16 (s, 3 H) 1,26-1,38 (m, 3 H).
[0304] En referencia al Esquema de Reacción 24, etapas 3, 4 Y 5 se llevaron a cabo como se describe en el Esquema de Reacción 15
65 [0305] Los siguientes compuestos se prepararon sustancialmente como se describe anteriormente
Estructura
Peso molecular
Masa Sp ec Resultado
--..
292,72
[M+H] + =293/295, 99% @ ta =3,72 min
~~.
Ejemplo 25 10 [0306]
15 Esquema de reacción
[0307] En referencia al Esquema de Reacción 25, Etapa 1 [(1 -etoxiciclopropilo}oxi](trimetilo)silano (5,6 mi, 27,85
30 mmol) se añadió gota a gota durante 10 minutos a una solución agitada de 4-bromo-2-cloroanilina (5,0 g, 24,22 mmol) en una mezcla de metanol (50 mi) y ácido acético (95 mi) y la solución resultante se calentó a 70Q C y se agitó a esta temperatura durante 4 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Después, el residuo resultante se disolvió en THF (25 mi) y se añadió gota a gota a una solución enfriada (OQC) Y agitada de borohidruro de sodio (1 ,87 g, 49,4 mmol) y (éter dietilico) boro (trifluoro) (6,2 mi,
35 48,9 mmol) en THF (50 mi). Se calentó entonces la mezcla resultante a 70 Q C y se agitó a esta temperatura durante 4 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente y se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción resultante se inactivó mediante la adición de agua (100 mi) antes de extraerse COfl acetato de etilo (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (100 mi) y salmuera (100 mi) antes de secarse (MgS04), filtrarse y concentrarse. El residuo resultante se purificó en una Biotage Isolera (acetato de etilo
40 5%, 95% heptanos) para dar el compuesto deseado (4,8 g, 76% de rendimiento) como un aceite incoloro Tr = 2,44 min mIz (ES+) (M+H+) 246/248
[0308] En referencia al Esquema de Reacción 25, se añadió la Etapa 2. Se añadió hidruro sód ico (dispersión al 60% en aceite, 0,29 g, 7,28 mmol) en una porción a una solución enfriada (OQ C) agitada de 4-bromo-2-cloro-N
45 cidopropiloanilina (1,4 g, 5,68 mmol) en DMF seca (35 mi) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos Después de este tiempo, se añadió yodometano (0,35 mi, 5,62 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos antes de dejarse calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi) y la capa orgánica lavada secuencialmente con agua (75 mi) y salmuera (75 mi) antes de secarse (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo
50 resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida seca (elución: heptanos 100%) para dar el compuesto deseado (1,44 g, 78% de rendimiento) como un aceite incoloro. c5 H (500 MHz, DMSO) 7,56 (d, J = 2,36 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J =8,67,2,36 Hz, 1 H), 7,31 (d, J =8,67 Hz, 1 H), 2,81 (s, 3 H), 2,53-2,58 (m, 1 H), 0,63-0,69 (m, 2 H), 0,27-0,33 (m, 2 H).
55 [0309] En referencia al Esquema de Reacción 25, Etapas 3, 4 Y 5 se llevaron a cabo como se describe en el Esquema de Reacción 15.
[0310] Los síguíentes compuestos se prepararon sustanda lmente como se describe anteriormente
Estructura
Peso molecular Resultado de espectro de masas
A.. xI\N oOH H '"
289,72 (M+H) + = 290/292, 98% @ta = 3,77 min
A."~OH CH3C1
303,75 [M+H) + = 3D4f306 , 100% @ta=4,40min
Ejemplo 26
15 [0311]
Esquema de reacción 26
25 .:l? .:X(,.~ ,
Etapa ,
..
[0312] En referencia al Esquema de Reacción 26, se añadió la Etapa l. Bromo (0,54 mi, 10,4 mmol) gota a gota a una solución enfriada (O" e) y agitada de 2-amino-3-dorofenol (1,0 g, 6,97 mmol) en DeM (50 mi) y la solución 40 resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y bromo (0,11 mi, 2,09 mmol) se añadió antes de ser calentada a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. El precipitado sólido resultante se recogió por fillración, se suspendió en DeM (100 mi) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (SO mi). La capa orgánica se separó, se lavó secuencialmente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi), antes de ser secada (MgS04), se filtró y se concentró para
45 dar el compuesto deseado (1,0 g, 64% de rendimiento) como un sólido rojo ~ H (500 MHz, DMSO) 10,13 (br. s., 1 H), 6,89 (d , J = 2,21 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 2,21 Hz, 1 H), 4,82 (be s., 2 H)
[0313] En referencia al Esquema de Reacción 26, Etapa 2. Se añadió p-tolueno ácido sulfónico (0,02 g, 0,12 mmol) en una porción a una solución agitada de 2-amino-5-bromo-3-clorofenol (0,9 g, 4,05 mmol) en ortoacetato de Irietilo 50 (lO mi) y la reacción de mezcla resultante se calentó a 140"e y se agitó a esta temperatura durante 18 horas. Después de este tiempo, la mezda de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua (10 mi) y acetato de etilo (20 mi). La capa orgánica se separó, se lavó secuencialmente con agua (10 mi), bicarbonato de sodio saturado (2 x 20 mi) y salmuera (10 mi) antes de secarse (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó en una Biotage Isolera (acetato de etilo 0%, 100% de heptanos hasta 40% de acetato de etilo
55 al, 60% de heptanos) para dar el compuesto deseado (0,68 g, 48% de rendimiento) como un sólido rojo_~ H (500 MHz, CDC,3) 7,58 (d, J = 1042Hz, 1 H), 7,50 (d, J =1,58Hz, 1H), 2,61-2,73 (m, 3H).
[0314] En referencia al Esquema de Reacción 26, Etapas 3, 4 Y 5 se llevaron a cabo como se describe en el Esquema de Reacción 15 60
[0315] Los siguientes compuestos se prepararon sustancialmente como se describe arriba.
Estructura
Peso molecular Resultado de espectro de masas
-""--<r~
289,67 [M+H] + 290f292 1OO% @la 3,26 min
Ejemplo 27 [0316] Los siguientes compuestos se pueden preparar sustancialmente como se describe anteriormente.
v~o ~' ó..~' ó.¡~ ~.~' ~' v'~ ~O ~' '~' JJfY
6 [3-cloro-4-(ciclopropoximetilo)fenilo]pirimidina 4-ácido ca rboxílico 6-[3-cloro-4-(ciclopropilometilo)fenilo]pirimidina-4-ácido ca rboxílico 6 [3-cloro-4 (ciclopropilosu lfanyl)fenilo]pirimidina-4 ácido carboxílico 6-[3-cloro-4-(ciclopropanosulfinilo)fenilo]pirimidina-4ácido carboxílico 6 [3-cloro-4 (ciclopropanosulfonilo)fenilo]pirimidina-4ácido carboxílico 6-{3-cloro-4-[ciclopropilo(hidroxi)meti lo]fenilo}pirimidina-4ácido carboxílico 6-[3-cloro-4-( 1-ciclopropoxietilo )fenilo]pirimidina-4-áci do ca rboxílico 6-(3-cloro-4-ciclopropanocarbooi Ifenil0 )-pirimid ina-4ácido carboxílico 6 (3-cloro-4-ciclopropilofenilo) pirimidina-4 ácido ca rboxílico 6-[4-( aziridina-1-i Imetilo )-3-clorofen ilo]pirimid ina-4-áci do carboxílico 6-{3-cloro-4-[(dimetiloamino)metilo]fenilo}pirimid ina-4ácido carboxílico
"-~'"o " " A.J:I~oCH eH,O ~ v~o ,,,~ ~{J~)~( a ~o ~o éfY -r;r¡nt o~o
6-[3-cloro-4-(ciclopropiloamino)fenilo]pirimidina-4-ácido carboxílico 6-{3-cloro-4-[ciclopropilo(metilo)amino]fen ilo}pirimidina4-ácido carboxílico 6-{3-cloro-4-[(ciclopropiloamino)metilo]fenilo}pirimidina4-acido carboxilico 6-(3-cloro-4-{[ciclopropilo(metilo}amino)melilo}fenilo)pirimidina-4-ácido carboxilico 6-(7 -cloro-2-ciclopropilo-2,3-d ihidro-1 H-isoindol-5-i 10)pirimidina-4-ácido carboxílico 6-[3-cloro-4 (furan 2 ilo)fenilo]pirimidina-4 ácido carboxílico 6-[3-cloro-4-(1-metoxiciclopropilo )fen¡lo]pirimidina-4ácido carboxílico 6-(2 ,3-díhidro-1 ,4-benzodioxina-6-il0 } piri midina-4-ácido carboxílico 6-(7 -cloro-2-metilo-1 ,3-benzoxazol-S-i lo }-piri mid ina-4ácido carboxílico 6-(7-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-5-ilo}pirimidina-4-ácido carboxílico
~ ~O ift ,~o ~o sA" ,..o ¿' , ~o , ~o -i
6-(7 -cloro-3-metilo-2-oxo-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-5ilo)-pirimidina4-acido carboxilico 6 (7-cloro 2-ciclopropilo 1,3 benzoxazo15 ¡lo) pirimidina-4-ácido carboxílico 6-{8-cloroimidazo[1 ,2-a]piridina-6-ilo}pirimidina-4-ácido carboxílico 6-( 4-cloro-1 ,3-benzoxazol-6-ilo )-pirimid ina-4-ácido carboxílico 6-(quinolina-6-il0}-pi rim idina-4-ácido ca rboxíl jca 6-{pirazolo[ 1 ,5-a ]piri dina-5-ilo}pirimidina-4-ácido carboxílico 6-(4-cloro-3-ciclopropoxifenilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico 6 (4-cloro 3 metoxifenilo) pirimidina 4 ácido carboxílico 6-[4-cloro-3-(propan-2-iloxi)fenilo]pirimidina-4-ácido carboxílico
r
6-[4-cloro-3-(2-metilopropoxi)fenilo]pirimidina-4-ácido carboxílico
~o ?(
6-[4-cloro-3-(triftuoromeloxi)fenilo]pirimidina-4-ácido carboxílico
~ :f-,
6-{4-cloro-3-[(1,1,1-t rifluoropropan-2ilo)oxi]fenilo}pirimidina-4-ácido carboxílico
~o
6-( benzold] [1 ,3)d ioxol-5-ilo )-pirimidin a4-ácido carboxílico
,ro
6-(2,2-diftuorobenzo[d](1 ,3]dioxol-5-ilorpirimidina-4ácido carboxílico
~o
6-(2,3-di hid robenzo[b][1 ,4)d ioxina-6-ilo)-pirimidina-4ácido carboxílico
"~" ~o
6-(7-clorobenzo[b] tioten-S-ilo }-pirimidina-4-ácido carboxílico
"~" t~O
6-(7-clorobenzo[d]tiazol-5-ilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico
"',
6 (7-dorobenzo[d]oxazol 5 ilorpirimidina-4 ácido
carboxílico
~o
,
¡ ,
6-(7-clorobenzo[eJI 1 ,2, 5]oxadiazol-5-ilo )-pirimid ina-4ácido carboxílico
V[ !
6-(7-cloro-2,3 ,3a, 7 a-Ietrahidrobenzofuran-5-ilo}pirimidina-4-ácido carboxílico
6 (7-cloro 3a,7a-dihidro 1H indol 5 ilo)-pirimidina-4 ácido carboxílico
~'
..--,
6-(7-cloro-1-metilo-3a, 7 a-dihidro-1 H-indazol-S-ilo)pirimidina-4-ácido carboxílico
6-(8-cloroquinazolin-6-ilo}-pirimidina-4-ácido carboxílico
~'
6 (5-cloroquinazolin 7 ilo}-pirimidina-4 ácido carboxílico
,... o25
,
~
6-(8-cloroquillOxalina-6-ilo)-pirimidina-4-ácido
CJ¡1 '
¡"
carboxílico
..--,
6-(7-cloro-1 H-benzo[d]i midazol-5-ilo )-pirimid ina-4-ácido carboxílico
a
6-( 3-cloro }4-( 1-meti lociclopropilo )fenilo-pirimid ina-4ácido carboxílico
6-(3-cloro-4-( 1-(trifluorometilo )ciclopropilo )fenilo)pirimidina-4-ácido carboxílico
J.:t ,
W !
~o
G.r°
6 (3-cloro-4 (3metiloxetan 3 ilo)fenilo) pirimidina-4ácido carboxílico
6-( 3-cloro-4-(pirrolid ¡na-1-i lo )feni lo )pirimidina-4-ácido carboxílico
6-(3-cloro-4-(pirrolidina-3-ilo)fenilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico
~'
"
6-(3-clor0-4-(pirrolidina-2-ilo)fenilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico
~
6-(3-clor0-4-(1 H-imidazol-2-ilo)fenilo)-pirimidina-4-ácido carboxllico
#ro
\.:.
6-( 3-cloro-4-( 1 H-pirrol-2-ilo)fenilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico
~'
35 6-(4-terc-butilo-3-clorofenilo}-pirimidina-4-ácido ~' carboxílico
7-cloro-B-ciclopropoxi-5H-cromeno[4 ,3-d]piri mid ina-4
'~I
ácido carboxílico
~oro
Ejemplo 28
[0317] Un procedimiento generalizado para la supervisión de hidroxilación de L..quinurenina (KYN) para formar el producto 3-hidroxi-quinurenina (30H-KYN) por LC/MS se describe a continuación. El producto se cuantifica por múltiples reacción de supervisión usando MS
Reactivos clave:
[0318]
Compuesto· Concentraciones de reserva: 10 mM en 100% de DMSO
Línea celular: Línea celular CHO GST HIS KMO, Células 1 E4fpocillo/l OO¡.JI en placa de 96 pocillos de células
Sustrato: L..quinurenina (Sigma: Cat nO K3750, concentración de reserva: 10 mM en 100 mM de tampón de
fosfato potásico, pH 7,4)
Condiciones del ensayo:
[0319]
Medio· OptiMem (medio con suero reducido lx, +L-glutamina + HEPES-fenol rojo; GIBCO· Cat nO 11058) Volumen de ensayo: 200 ¡.JI Formato de placa: Placa de 96 pocillos, transparente (Coming) Dispositivo de lectura: producto (30H-KYN) cuantificación usando el producto específico MRM Lector· LC/MS/MS
Protocolo del ensayo:
[0320]
•
Preparar una d ilución en serie (factor 3) de compuesto en 100% DMSO (parle superior de concentración = 6.67mM, 100% DMSO) [8 puntos: 6,67mM; 2,22mM; 0,74 mm; 0,247mM; 0,082mM; 0,027mM; 0,009mM; 0,003 mM]
•
Preparar solución concentrada de 300 veces de cada concentración de compuesto (concentración superior 22,22 ¡.Jm, 0,3% DMSO) en medio OptiMem [22,2 ¡.Jm; 7,41 ¡.Jm; 2,47M; 0,82 ¡.Jm; 0,27 ¡.Jm; 0,09 ¡.Jm; 0,03 ¡.Jm; 0,01 ¡.Jm]
•
Preparar sustrato (10 mM) a una concentración de 1,1 mM en medio
•
Medio de la placa de células se extrae
•
Células se lavan con OptiMem (100 ¡.JI/poci llo) y se extraen de nuevo
•
Mezcla de ensayo: 90 ¡.JI OptiMemfpocillos 901J1 compuesto/pocillo de cada concentración [concentración superior del compuesto final: 10 ¡.Jm; 0,15% DMSO] [concentración inferior de compuesto final 0,004 ¡.Jm; 0,15% DMSO]
•
preincubación: 30 minutos a 3J<'C
•
añadir 20 ¡.JI/pocillo de la solución de sustrato 1,1 mM (concentración final de ensayo· 100 ¡.Jm)
•
control positivo: 200 ¡.JI OptiMem
•
control negativo: 180 ¡.JI OptiMem + 20 ¡.JI de sustrato 1,1 mM
•
incubar -24 horas a 37"C
•
transferencia de 100 ¡.JI de cada pocillo en una placa transparente de 96 pocillos (Coming)
•
añadir 100 ¡.Jlfpocillo 10% ácido tricloroacético (TCA) en agua
•
placa de centrifugado durante 3 min a 4000 rpm
•
detectar el producto por LCfMS (inyección de 50 ¡.Jlfpocillo; sobrellenado de 2,5 veces del bucle de muestra de 20 IJI)
[0321] Análisis de los datos: Clso se calculan utilizando algoritmo de ajuste automático (A + Análisis).
Ejemplo 29
[0322] Un método de monitoreo de l1idroxilación de L-quinurenina (KYN) para formar el producto 3-hidroxiquinurenina (30H-KYN) por LCfMS se describe a continuación. El producto se cuantifica mediante la monitorización de reacción múltiple
Reactivos clave:
[0323]
Compuesto· Concentraciones de reserva: 10 mM en OMSO al 100% Enzima: Enzima KMO preparado a Evotec a través de aislamiento de mitocondrias a partir de células CHO-GST HIS KMO Sustrato: L-quinurenina (Sigma: Cat nO K3750)
[concentración de reserva· 10 mM en tampón de fosfato potásico 100 mM, pH 7,4]
Condiciones del ensayo:
[0324]
Tampón: 100 mM de fosfato de potasio, pH 7,4, 200 ¡.Jm NAOPH, 0,4 U/mi G6P-OH (glucosa 6-deshidrogenasa de fosfato), 3 mM G6P (D-glucosa 6-fosfato) Volumen Ensayo· 40 ¡.JI Formato de placa: placa de 384 pocillos, transparente (Matrix) Dispositivo de lectura· cuantificación de producto (30H-KYN) usando el producto especifico MRM Lector: LC/MS/MS
Protocolo del ensayo:
[0325]
•
Preparar una d ilución en serie (factor 3) de compuesto en 100% OMSO (parte superior de concentración = 10 mm, 100% DMSO) [8 puntos: 10 mm; 3,33mM; 1,1 mM; O,37mm; 0,12 mM; 0,04 mM; O,0137mM; O,0045mM, O,0015mM]
•
Preparar la solución concentrada de 3,33 veces de cada concentración de compuesto (concentración superior 300 ¡.Jm, 3% de OMSO) en tampón de ensayo [concentraciones: 300 ¡.Jm; 100 ¡.Jm; 33,3 ¡.Jm; 11,1 ¡.Jm; 3,70 ¡.Jm; 1,23¡.Jm; 0,41 ¡.Jm; 0.137¡.Jm]
•
Preparar sustrato (10 mM) a una concentración de 1 mM en tampón de ensayo
•
Mezcla de ensayo: 4 ¡.JI compuesto/pocillo de cada concentración + 24 ¡.JI de tampón de ensayo/pocillo + 8 ¡.JI enzima humana KMO + 4 ¡.JI 1 mM sustrato (concentración final = 100 ¡.Jm) [concentración superior del compuesto final: 30 ¡.Jm; 0,3% de DMSO] [concentración inferior del compuesto final: 0,0137 ¡.Jm; 0,3% de DMSO)
•
Control positivo: 4 ¡.JI 50 ¡.Jm FCE28833 en tampón de ensayo [0,5% de OMSO] (concentración de ensayo final -5 ¡.Jm) + 24 ¡.JI de tampón de ensayo/poci llo + 8 ¡.JI enzima humana KMO + 4 ¡.JI de sustrato 1 mM (concentración final = 100 ¡.JIM)
•
Control negativo: 28 ¡.JI de tampón de ensayo/pocillo + 8 ¡.JI enzima humana KMO + 4 ¡.JI de sustrato 1 mM (concentración final =100 ¡.Jm)
•
Incubar 400min a TA
•
Añadir 40 ¡.JI/pocillo 10% de ácido acético de tricloro en agua para detener el ensayo y precipitado de proteína
•
Placa centrífuga durante 3 min a 4000 rpm
•
Detección del producto por LC/MS (inyección de 50 ¡.JI/pocillo; sobrellenado de 2,5 veces del 20 ¡.JI de bucle de muestra)
[0326] Análisis de los datos: Clso se calculan utilizando algoritmo de ajuste automático (A + Análisis)
Ejemplo 30
[0327] Se describe un método de hidroxilación de monitoreo de L-quinurenina (KYN) para foonar 3-hidroxiquinurenina (30H-KYN) por LCfMS El producto se cuantifica mediante la monitorización de reacción múltiple (método MRM)
Reactivos clave:
[0328]
Compuesto: Concentraciones de reserva: 10 mM en 100% de DMSO Enzima: Enzima KMO preparada a Evotec de hígado de ratón (4-6 semanas de edad) a través de aislamiento de mitocondrias como se describe en la literatura Sustrato: L-quinurenina (Sigma: Cat nO K3750, concentración de reserva: 10 mM en 100 mM de
tampón de fosfato de potasio, pH 7,4)
Condiciones del ensayo: [0329]
Tampón 100 mM de fosfato de potasio, pH 7,4, 200 ~m NADPH, 0,4 U/mi G6P-DH (glucosa 6
deshidrogenasa de fosfato), 3 mM G6P (D-glucosa 6-fosfato) Volumen de Ensayo " 40 ¡JI Formato de placa " placa de 384 pocillos, transparente (Matrix) Dispositivo de lectura" cuantificación de producto (30H-KYN) usando el producto especifico MRM Lector LC/MS/MS
Protocolo del ensayo:
[0330]
Preparar una dilución en serie (factor 3) de compuesto en 100% de DMSO (concentración superior = 10 mm, 100% de DMSO) [8 puntos: 10 mm; 3,33mM; 1,11 mm; 0,37mm; 0,12 mM; 0,04 mM; 0,0137mM; 0,0045mM, 0,0015mM] Preparar la solución coocentrada de 3,33 veces de cada concentración de compuesto (concentración superior 300 ¡Jm, 3% de DMSO) en tampón de ensayo [concentraciones: 300 ¡Jm; 100 ~m; 33,3 ¡Jm; 11 ,1 ¡Jm; 3,70 ¡Jm; 1,23 ~m; 0,41¡Jm; 0,137¡Jm] Preparar sustrato (10 mM) a una concentración de 1 mM en tampón de ensayo Mezcla de ensayo: 4 ~I de compuesto/poci llo de cada concentración + 24 ~I ensato/lampónfpocillo + 8 ~I enzima de ratón KMO + 4 ¡J I de sustrato de 1 mM (concentración final = 100 ~m) [concentración superior del compuesto fina l: 30 ¡Jm; 0,3% de DMSO] [concentración inferior del compuesto final: 0,0137 ¡Jm; 0,3% de DMSO] Control positivo: 4 ¡JI 50 ~M FCE28833 en tampón de ensayo, DMSO al 0,5% [concentración de ensayo final =5 ~m] + 24 ¡JI ensayo-tampónfpocillo + 8¡J1 enzima de ratón KMO + 4 ¡JI de sustrato 1 mM [concentración final = 100
"mI
Control negativo: 28 ~I de tampón de ensayo/pocillo + 8~1 de enzima de ratón de KMO + 4 ¡JI de sustrato de 1mM [concentración final = 100 ~ml Incubar 40 min a TA Añadir 40 ¡Jlfpocillo 10% ácido acético de tricloro en agua para detener el ensayo y precipitar la proteína + placa centrífuga durante 3 min a 4000 rpm Detección del producto por LCfMS (inyecciórJ de 20 ¡Jlfpocillo, sobrellenado de 2 veces del bucle de muestra de
10~1)
[0331] Análisis de los dalas: Clso 's se calculan utilizando algoritmo de ajuste automático (A + Análisis) "
Nombre IUPAC %inhib ición 10uM*
6-(4-cloro-3-metoxi-fenilo)-pirimidina-4-ácido carboxilico 99,62
6-(3-amino-4-cloro-fen ilo}-pirimidina-4-ácido carboxilico 101,01
6-[4-cloro-3-(tetrahidro-furan-3-iloxi }-fenilo]-piri mid ina-4-ácido ca rboxílico piridina -3-ilamida 88,39
6-[4-cloro-3-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)-fenilo]-pirimid in a-4-ácido ca rbox ílico de sal clortJid rato 61,41
6-(3-cloro-4-isopropilo-fenilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico 100
6-(3-fluoro-4-metilo-fen ilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico 100
6-(3-cloro-4-isopropoxi-fenilo}-pirimidina-4-ácido carboxílico 100
6-(3-cloro-4-isopropoxi-fenilo}-pirimidina-4-ácido carboxílico 70
6-(3-fluoro-4-metilo-fenilo)-2-metilo-pirimidina-4-acido carboxilico 96
6-(3-cloro-4-ciclopentiloxi-fen ilo}-pirimidina-4-ácido carboxílico 97
6-(3-cloro-4-trifluormetoxi-fenilo}-pirimidina-4-ácido carboxilico 100
6-( 3-fluro-4-isopropilo-feni lo }-pirimid ina-4-ácido ca rboxílico 85
Nombre IUPAC %inhib ición 10uM·
6-quinolina-6-ilo-pirimidina-4-ácido carboxilico 100 6-(8-cloro-croman-6-ilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico 100 6-(7 -cloro-benzofu ran-S-Ho }-pirim idina-4-ácido carboxílico 100 6-[3-cloro-4-(pirrolidina-3-iloxi}-fenilo]-pirimidina-4-ácido carboxilico 80 6-(8-cloro-1-metilo-1 ,2 ,3,4-tetrahidroquinolina-6-ilo )-pirimidina-4-ácido carboxíl íco 100 6-(8-cloroquínolína-6-ilo}-pírim ídína-4-carboxílato 100 N-[6-(3-cloro-4-ciclopropoxifeni lo)-pirim idina-4-ilo]bencenosulfonamida 73 N-[6-(3-cloro-4-ciclopropoxifeni 10)-pirim idina-4-ilo]-4-f1uorobencellO-1-su Ifonamida 98 N-[6-(3-cloro-4-ciclopropoxifeni 10)-pirim idina-4-ilo]-4-(trifluorometoxi )benceno-1-sulfona mida 88 N-[6-(3-cloro-4-cíclopropoxífení 10)-pírim ídína-4-ílo]-3-(trifluorometoxí )benceno-1-sulfona mída 77 N-[6-(3-cloro-4-cíclopropoxífení 10)-pírim ídína-4-ílo]-2-f1uorobencellO-1-su Ifonamída 96 N-[6-(3-cloro-4-ciclopropoxifenilo)-pirimidina-4-ilo] ciclopropanosulfonamida 33 6-(8-cloro-1 ,2,3, 4-tetrahídroquínol ína-6-ilo }-pírim ídína-4-carboxílato 100 6-(3-cloro-4-ciclopropoxifenilo)-5-metilopirimidina-4-carboxilato 100 6-{3-cloro-4-{2-(morfolína-4-ilo)etoxi]fenílo}pírímíd ína-4-carboxílato 99 6-[3-cloro-4-(cíclopropilometoxí )fenílo]pírimídína-4-carboxílato 101 6-[3-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)fenilo]pirimid ina-4-carboxilato 100 4-(3-cloro-4-cíclopropoxífení lo )-5H , 7H-furo[3 ,4-d]pírim ídína-7 -ona 100 6-(3-cloro-4-ciclopropoxifenilo)-5-(hidroximetilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico 100 4-(3-cloro-4-ciclopropoxifenilo)-5H,6H ,8H-pirano[3,4-d]pirimidina-8-ona 100 [(2R,3S,4S,SR)-3,4,S,6-tetrahidroxyoxan-2-ilo]metilo 6-(3-cloro-4-ciclopropoxifenilo)-pirimidina-4-102 carboxilato 6-[3-cloro-4-( metilosu Ifa nilo )fen ilo ]pirimid ina-4-ácido carboxilico 103 6-[3-cloro-4-(metilosulfin ilo)fenilo]pirimidina-4-ácido carboxílico 100 6-[3-cloro-4-(metilosulfonilo)fen ilo]pirimidina-4-ácido carboxilico 100 6-{3-cloro-4-[ciclopropilo(hidroxi)metilo]fenilo}pirimidina-4-ácido carboxílico 90 6-(3-cloro-4-ciclopropanocarbonilfen ilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico 101 6-[3-cloro-4-(metoximetilo)fenilo]pirimidina-4-ácido carboxílico 105 6-[3-cloro-4-( 1-metoxieti lo )fenilo ]pirimidi na-4-ácido ca rboxílico 101 6-{3-cloro-4-{(dimetiloamillO)metilo]fenilo}pirimidina-4-ácido carboxílico 65 6-[3-cloro-4-(ciclopropiloamino)fenilo]pirimidina-4-ácido carboxilico 101 6-{3-cloro-4-[ciclopropilo(metilo)amino]fenilo}pirimidina-4-ácido carboxílico 96 6-(3-cloro-4-(pirrol idina-1-ilo )fenilo )pirimidina-4-ácido carboxíl ico 100 6-(7 -cloro-2-metilo-1 ,3-benzoxazol-S-ilo )-pirimid ina-4-ácido carboxílico 102 6-(8-cloroquinoxalina-6-ilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico 102 6-(7 -cloro-2,3-d ihidro-1-benzofuran-5-ilo }-pirimid ina-4-ácido carboxílico 102 6-(7 -cloro-2-ciclopropiI0-1 ,3-benzoxazol-5-ilo }-pirimidina-4-ácido carboxíl ico 100 6-( 4-cloro-2-metilo-1 ,3-benzoxazol-6-ilo )-pirimid ina-4-ácido carboxílico 102 6-(7 -cloro-3-metilo-2 -oxo-2 ,3-d ihid ro-1 ,3-benzoxazol-5-ilo )-pirimidina-4-ácido carbox iI ico 100 6-(2H-1 ,3-benzod ioxol-S-ilo )-pirimidina-4-ácido carboxíl ico 101
• Una parte de la actividad de las amidas puede ser debido a la contribución de precursor de ácido
Ejemplo 32: Procedimientos generales
[0333] Método A. Acoplamiento de amida A una solución de ácido carboxí lico (1 eq) en DMF se le añadieron EDC.HCI (1 eq) y HOBt (1 a 1,2 eq) o HATU (1 a 1,2 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos después de cuyo tiempo se añadió la amina apropiada (1 eq). La reacción se controló por LCMS a la terminación después de lo cual la mezcla de reacción se vertió en agua. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (x 2), heptano (x 2) y se secó a vacío para dar el compuesto objetivo. Si no se formó un precipitado de la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (x 2), NaCI acuoso saturado (x 2), se secó (Na2S04 o MgS04) y el disolvente se eliminó en vacío para proporcionar el producto bruto. La purificación se llevó a cabo por cromatografía en columna ultrarrápida, HPLC prep, o una combinación de ambos.
[0334] Método B. Acoplamiento de amida. A una solución de ácido carboxílico (1 eq) en DCM (20 vol) bajo nitrógellO se añadieron cloruro de oxalilo (3 eq) y 1 gota de DMF (ca!. ). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos después de lo cual los disolventes se eliminaron a vacío. Se añadió DCM (20 vol) o THF (20 val), seguido de la amina requerida (1 a 3 eq) y trietiloamina (2 eq) o DIPEA (1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. La reacción se controló por LCMS a compleción después de lo cual se añadió agua La mezcla de reacción se extrajo con DCM y la capa orgánica se lavó con agua, NaCI acuoso saturado, se secó sobre Na2S04 o MgS04 y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el producto bruto. La purificación se llevó a cabo por cromatografía en columna ultrarrápida, HPLC prep, una combinación de ambas o por trituración con un disolvente apropiado
[0335] Método C. Acoplamiento de amida. A una solución de ácido carboxílico (1 equiv) en DMF se le añadieron EDC.HCI (1 eq) y HOBt (1 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos después de cuyo tiempo se añadió la amina apropiada. La reacción se controló por LCMS. Después de la finalización la mezcla de reacción se vertió en agua después de lo cual un precipitado salió de la solución y se filtró, se lavó con agua, heptano y se secó a vacío para dar el compuesto objetivo o si no se formó un precipitado de la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 X) Y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaCI acuoso saturado, se secó (Na2S04 o MgS04) y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el producto bruto La purificación se llevó a cabo por cromatografía en columna ultrarrápida, HPLC prep, o una combinaciórJ de ambos.
[0336] Método D. Acoplamiento de amida. A una solución de ácido carboxílico (1 eq) en DCM (20 vol) bajo nitrógeno se añadieron cloruro de oxalilo (3 eq) y DMF (cat). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos después de lo cual los disolventes se eliminaron a vacío. Se añadió DCM (20 vol) o THF (20 vol), seguido de la amina requerida (1 a 3 eq) y trietiloamina (2 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. La reacción se controló por LCMS a compleción después de lo cual se añadió agua. La mezcla de reacción se extrajo con DCM y la capa orgánica se lavó con agua, NaCI acuoso saturado, se secó sobre Na2S04 o MgS04 y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el producto bruto. La purificación se llevó a cabo por cromatografía en columna ultrarrápida, HPLC prep, una combinación de ambas o por trituración con un disolvente apropiado.
[0337] Para fines de construcción de la reivindicación, no se pretende que las reivindicaciones expuestas en lo sucesivo se entiendan de ninguna manera más estrecha que el lengueje literal de las mismas, y por lo tanto no se pretende que las realizaciones ejemplares de la especificación se lean en las reivindicaciones. En consecuencia, es de entenderse que la presente invención se ha descrito a modo de ilustración y no de limitaciones en el alcance de las reivindicaciones.

Claims (3)

  1. Reivindicaciones
    Al menos una entidad química seleccionada de 6-(3-cloro-4-ciclopropoxi-fenilo)-pirimidina-4-ácido carboxílico y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
    2 Una composiciórl farmacéutica que comprende al menos una entidad quimica de la reivindicación 1 y al menos un excipiente farmacéutica mente aceptable
  2. 3. Al menos una entidad de química de la reivindicación 1 para uso en un método de tratamiento de una afecciórl o trastomo que implica una patologia neurodegenerativa mediada por actividad de quinurenina 3mono-oxigenasa en un sujeto en necesidad de lal tratamiento, método que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamenle eficaz de al menos una entidad química de la reivindicación 1.
    4 Al menos una entidad química de la reivindicación 1 para uso en un método según la reivindicación 3 en el que la patología neurodegenerativa es la enfermedad de Huntinglon.
  3. 5. Una composición farmacéutica envasada que comprende al menos una composición farmacéutica según la reivindicación 1 e instrucciones para usar la composición para tratar un sujeto que padece una afección o trastomo mediado por la actividad de quinurenina 3-mono-oxigenasa, en la que la afección o trastomo mediado por la actividad de quinurenina 3-mono-oxigenasa es la enfermedad de Huntington
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