ES2303758B1 - Nuevos derivados de piridin-3-amina. - Google Patents
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Abstract
Nuevos derivados de
piridin-3-amina.
Esta invención se refiere a nuevos inhibidores
de la proteína-quinasa activada por mitógenos p38
que tiene la fórmula general (I)
a procedimientos para su preparación; a
composiciones farmacéuticas que los comprenden; y a su uso en
terapia.
Description
Nuevos derivados de
piridin-3-amina.
La presente invención se refiere a nuevos
inhibidores de la proteína-quinasa activada por
mitógenos p38.
Las MAP-quinasas son enzimas
conservadas en la evolución que traducen las señales de membranas
en las respuestas de expresión de los genes. En los mamíferos,
pueden distinguirse cuatro familias de MAPK: quinasas relacionadas
con señales extracelulares (ERK1/2), quinasas amino terminal de Jun
(JNK1/2/3), proteínas p38 (alfa, beta, gamma y delta) y ERK5. La
regulación de estas proteínas es ejercida por una cascada de tres
escalones compuesta por MAPK, MAPK-quinasa y
MAPK-quinasa-quinasa.
La MAPK p38 fue identificada originalmente como
la diana de los CSAID (fármacos anti-inflamatorios
supresores de citoquinas), que tiene un papel central en la vía de
la transducción de la señal que conduce a la producción de
TNF-alfa y otras citoquinas (Lee et al.,
1984). La p38 es activada por fosforilación en Thr y Tyr por MKK3,
MKK4 o MKK6 (Kyriakis and Avruch, 2001) en respuesta al estrés y a
los estímulos pro-inflamatorios. Por su parte, la
p38 fosforila sus efectores en los residuos de Ser y Thr, es decir
las proteína-quinasas-fosfatasas y
los factores de trascripción, tales como ATF-2,
MEF2, MAPKAPK2, MSK1/2 o MNK1/2. En total esta cascada de
activación da como resultado el control de la expresión de los genes
a través de cuatro mecanismos diferentes: activación del factor de
trascripción; estabilización del ARNm; traducción del ARNm; y
fosforilación de histonas en los sitios de unión
NF-kB en la cromatina (Shi and Gaestel, 2002;
Sacanni et al., 2001).
Existen cuatro isoformas de p38 diferentes
codificadas por genes separados: p38 alfa, beta, gamma y delta,
mostrando cada una un modelo distinto de expresión en tejidos. Como
se ha determinado por los niveles de ARNm y proteínas (Beardmore
et al., 2005; Wang et al., 1997), las p38 alfa y beta
se expresan ubicuamente, siendo la expresión de la p38 beta más
relevante en los tejidos del sistema nervioso central (cerebro,
corteza, cerebelo, hipocampo, etc.). La expresión de p38 gamma es
más importante en el músculo esquelético, mientras que la p38 delta
se localiza principalmente en el corazón, riñón, pulmón y glándula
suprarrenal. A nivel celular, parece que las p38 alfa y delta son
las isoformas más relevantes en las células inmunes (monocitos,
macrófagos, neutrófilos y células T) (Hale et al., 1999). La
inhibición farmacológica con inhibidores específicos de p38
alfa/beta, así como estudios que tienen como objetivo los genes,
han indicado que la p38 alfa es la isoforma que muy probablemente
regula las respuestas inflamatorias a través de su sustrato de
MAPKAP-K2 (Kotlyarov et al., 1999).
Igualmente, esta isoforma es necesaria en el desarrollo embrionario
temprano ya que los ratones KO p38alfa mueren el día embrionario
12,5 debido a insuficiencia placentaria y a los defectos vasculares
(Allen et al., 2000; Tamura et al., 2000; Adams et
al., 2000), un fenotipo que también se reproduce en los ratones
doble KO MKK3/MKK6 (Brancho et al., 2003). En contraste, los
ratones KO p38 beta, gamma y delta no presentan deficiencias en el
desarrollo (Beardmore et al., 2005; Sabio et al.,
2005). Parece que los ratones KO p38 beta responden a los estímulos
pro-inflamatorios (LPS) de forma similar a los
controles naturales, lo que indica que esta isoforma no tiene ningún
papel en el proceso inflamatorio (Beardmore et al.,
2005).
La contribución de la vía p38MAPK a la
inflamación ha sido estudiada tanto in vitro como in
vivo empleando diferentes series químicas de inhibidores de p38
(Pargellis and Regan, 2003; Kumar et al., 2003). La molécula
inhibidora más ampliamente usada, SB203580, es, de hecho, un doble
inhibidor de p38alfa/beta. La inhibición de p38 suprime la
liberación de TNF-alfa así como otras citoquinas
pro-inflamatorias como IL-1,
IL-6 e IL-8, en PBMC, sangre
completa, o la línea celular monocítica humana
THP-1.
Debido a la implicación de la p38 en la
producción de TNFalfa, se han probado los inhibidores de p38 en
modelos animales de enfermedades en las que TNFalfa tiene un papel
patofisiológico. La inhibición de la p38 disminuye la arthritis
inducida por colágeno en múridos y la gravedad de la artritis
inducida por adyuvantes en ratas (Pargellis and Regan, 2003).
Además, los inhibidores de la p38 mejoran también la resorción ósea
en modelos animales de la artritis, debido probablemente a la
implicación de MAPK p38 en la diferenciación de osteoclastos. La
inhibición de la p38 atenúa la respuesta inflamatoria en un modelo
múrido de la enfermedad de Crohn y disminuye la producción de
TNF-alfa en biopsias de pacientes humanos con la
enfermedad de Crohn (Hollenbach et al., 2005; Waetzig et
al., 2002). Debido al uso exclusivo de la vía de la p38 por
neutrófilos, también se ha considerado la p38 una diana de la
obstrucción pulmonar crónica (COPD) (Nick et al., 2002). La
inhibición de la p38 reduce la neutrofilia, las citoquinas
inflamatorias, MMP-9 y la fibrosis en el pulmón
(Underwood et al., 2000). En modelos dérmicos de irradiación,
la inhibición de p38 protege la epidermis de la exposición a la
radiación ultravioleta aguda bloqueando la apoptosis y las
respuestas inflamatorias (Hildesheim et al., 2004). La
inhibición de la p38 invierte también los defectos hematopoyéticos
en la médula ósea de pacientes con síndromes mielodisplásicos, en
los que la sobreproducción de TNF-alfa tiene un
papel patofisiológico (Katsoulidis et al., 2005).
En cánceres hematopoyéticos, un estudio ha
demostrado que los inhibidores de p38 pueden bloquear la
proliferación de células de mieloma múltiples inhibiendo la
producción de IL-6 y VEGF en las células estromales
de la médula ósea (Hideshima et al., 2002).
La p38 está implicada en mecanismos claves
celulares, tales como apoptosis, fibrosis e hipertrofia celular,
que son comunes en patologías cardíacas y vasculares. La inhibición
farmacológica de p38 ha demostrado ser útil en mejorar la lesión por
isquemia-reperfusión, isquemia cerebral focal,
síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca crónica y
reestructuración post-infarto de miocardio (See
et al., 2004).
Se ha descrito la eficacia de la inhibición
experimental de p38 en la reducción del dolor en modelos animales
con neuropatía que depende de la expresión de COX-2
y la producción de TNF-alfa por neurogliocitos
(Schafers et al., 2003; Jin et al., 2003; Tsuda et
al., 2004).
Por consiguiente, los compuestos de la invención
pueden ser útiles en la profilaxis o tratamiento de cualquier
enfermedad o trastorno en el que la quinasa p38 juegue un papel que
incluya los estados provocados por la producción excesiva o no
regulada de citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo
por ejemplo la producción excesiva o no regulada de TNF,
IL-1, IL-6 e IL-8 en
seres humanos, u otros mamíferos. La invención se extiende a dicho
uso y al uso de los compuestos para la fabricación de un
medicamento para tratar dichas enfermedades o trastornos mediados
por citoquinas. Además, la invención se extiende a la administración
a un ser humano de una cantidad eficaz de un inhibidor de p38 para
tratar dicha enfermedad o trastorno.
Las enfermedades o trastornos en los que la
quinasa p38 juega un papel bien directamente o por medio de
citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo las
citoquinas TNF, IL-1, IL-6 e
IL-8, incluyen sin limitación, enfermedades
autoinmunes, enfermedades inmunes e inflamatorias, trastornos
destructivos óseos, trastornos neoplásicos, trastornos
neurodegenerativos, enfermedades víricas, enfermedades infecciosas,
enfermedades cardiovasculares, trastornos relacionados con la
angiogénesis y trastornos relacionados con el dolor.
Las enfermedades autoinmunes que pueden ser
evitadas o tratadas incluyen, aunque sin limitación, artritis
reumatoide, artropatía psoriásica, espondilitis anquilosante,
síndrome de Reiter, fibromialgia, enfermedades inflamatorias
intestinales, tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn,
esclerosis múltiple, diabetes, glomerulonefritis, lupus eritematoso
sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave,
anemia hemolítica, gastritis autoinmune, neutrocitopenia
autoinmune, trombocitopenia, hepatitis activa crónica autoinmune,
miastenia grave o enfermedad de Addison.
Las enfermedades inmunes e inflamatorias que
pueden ser evitadas o tratadas incluyen, aunque sin limitación,
asma, EPOC, síndrome de dificultad respiratoria, pancreatitis aguda
o crónica, enfermedad del injerto contra el hospedante, síndrome de
Behcet, estados inflamatorios de los ojos, tales como conjuntivitis
y uveítis, psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica,
sarcoidosis, gota, piresis, rechazo de transplantes, rinitis
alérgica y conjuntivitis alérgica.
Las enfermedades cardiovasculares que pueden ser
evitadas o tratadas incluyen, aunque sin limitación, lesión por
isquemia-reperfusión, isquemia cerebral focal,
síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva,
cardiomiopatía, miocarditis, ateroesclerosis, vasculitis y
restenosis.
Los trastornos destructivos óseos que pueden ser
evitados o tratados incluyen, aunque sin limitación, osteoporosis,
artrosis y trastorno óseo múltiple relacionado con el mieloma.
Los trastornos neoplásicos que pueden ser
evitados o tratados incluyen, aunque sin limitación, tumores
sólidos, tales como sarcoma de Kaposi, melanoma metastásico y
cánceres hematopoyéticos, tales como leucemia mielógena aguda o
crónica y mieloma múltiple.
Las enfermedades neurodegenerativas que pueden
ser evitadas o tratadas incluyen, aunque sin limitación, enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad neurodegenerativa
provocada por lesiones traumáticas o enfermedad de Huntington.
Las enfermedades víricas que pueden ser evitadas
o tratadas incluyen, aunque sin limitación, hepatitis aguda
(incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por
VIH, infección por el virus de Epstein-Barr,
retinitis citomegalovírica, SARS (síndrome respiratorio agudo
grave) o gripe aviar A.
Las enfermedades infecciosas que pueden ser
evitadas o tratadas incluyen, aunque sin limitación, septicemia,
choque septicémico, choque endotóxico, septicemia por
microorganismos gram-negativos, síndrome de choque
tóxico, siguelosis o paludismo cerebral.
Los trastornos relacionados con la angiogénesis
que pueden ser evitados o tratados incluyen, aunque sin limitación,
hemangiomas, neovascularización ocular, degeneración macular o
retinopatía diabética.
Los trastornos relacionados con el dolor que
pueden ser evitados o tratados incluyen, aunque sin limitación,
dolores neuropáticos (tales como neuropatía diabética, neuralgia
posherpética o del trigémino), dolores relacionados con el cáncer,
dolores crónicos (tal como lumbalgia) y dolores inflamatorios.
Otras diversas enfermedades o trastornos que
pueden ser evitados o tratados incluyen, aunque sin limitación,
síndrome mielodisplásico, caquexia, endometriosis, lesiones agudas
de la piel, tal como eritema solar y cicatrización.
Debido a los efectos fisiológicos mediados por
la inhibición de la proteína-quinasa activada por
mitógenos p38, se han descrito recientemente varios compuestos para
el tratamiento o prevención de la artritis reumatoide, lesión por
isquemia-reperfusión, isquemia cerebral focal,
síndrome coronario agudo, EPOC, enfermedad de Crohn, síndrome del
intestino irritable, síndrome de dificultad respiratoria aguda
(adult respiratory distress syndrome), osteoporosis, enfermedades
neurodegenerativas, tal como la enfermedad de Alzheimer,
espondiloartritis reumatoide, psoriasis, ateroesclerosis, artrosis
y mieloma múltiple. Véanse por ejemplo los documentos de
solicitudes de patentes WO 99/01449, WO 00/63204, WO 01/01986, WO
01/29042, WO 02/046184, WO 02/058695, WO 02/072576, WO 02/072579,
WO 03/008413, WO 03/033502, WO 03/087087, WO 03/097062, WO
03/103590, WO 2004/010995, WO 2004/014900, WO 2004/020438, WO
2004/020440, WO 2005/018624, WO 2005/032551 y WO 2005/073219.
Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de
piridin-3-amina son nuevos y
potentes inhibidores de la proteína-quinasa activada
por mitógenos p38 y por consiguiente pueden usarse en el
tratamiento o prevención de estas enfermedades.
Otros objetivos de la presente invención son
proporcionar un método para preparar dichos compuestos;
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de estados patológicos o
enfermedades susceptibles de mejorar por la inhibición de la
proteína-quinasa activada por mitógenos p38; y
métodos de tratamiento de estados patológicos o enfermedades
susceptibles de mejorar por la inhibición de la
proteína-quinasa activada por mitógenos p38 que
comprende la administración de los compuestos de la invención a un
sujeto que necesite dicho tratamiento.
Así, la presente invención se refiere a nuevos
derivados de piridin-3-amina de
fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- R^{1} representa un grupo arilo o heteroarilo, monocíclico o policíclico, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -NR'R'', -CO_{2}R', -C(O)-NR'R'', -N(R''')C(O)-R', -N(R''')-C(O)NR'R'', en donde R', R'' y R''' representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o R' y R'' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo heterocíclico no-aromático;
- \quad
- R^{2} representa un grupo cíclico seleccionado del grupo que consiste en grupos arilo, heteroarilo, heterocíclicos no-aromáticos y carbocíclicos, estando los grupos cíclicos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -NR'R'', -CO_{2}R', -C(O)-NR'R'', -N(R''')C(O)-R', -N(R''')-C(O)NR'R'', en donde R', R'' y R''' representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o R' y R'' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo heterocíclico no-aromático;
- \quad
- x tiene el valor de cero o uno;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Para evitar confusiones, se puntualiza que en la
fórmula anterior cuando x tiene el valor cero los compuestos de
fórmula (I) son
3-amino-piridin-4-il-cetonas
y cuando x tiene el valor uno los compuestos son
3-amino-1-oxido-piridin-4-il-cetonas.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"alquilo inferior" abarca radicales lineales o ramificados
opcionalmente sustituidos, que tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6
y más preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono. Los sustituyentes
en dichos grupos alquilo se seleccionan entre átomos de halógeno y
grupos hidroxi.
Ejemplos de los mismos incluyen radicales
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo y
terc-butilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
isopentilo, 1-etilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, n-hexilo,
1-etilbutilo, 2-etilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo e iso-hexilo.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"alcoxi inferior" abarca radicales que contienen el grupo oxi
lineales o ramificados opcionalmente sustituidos, que tiene cada
uno restos alquilo de 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más
preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono. Los sustituyentes en
dichos grupos alcoxi se seleccionan entre átomos de halógeno y
grupos hidroxi.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi,
etoxi, n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, sec-butoxi,
t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi,
hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o
2-hidroxipropoxi.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"alquiltio inferior" abarca radicales que contienen radicales
alquilo lineales o ramificados opcionalmente sustituidos de 1 a 8,
preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4, átomos de
carbono. Los sustituyentes en dichos grupos alquiltio se seleccionan
entre átomos de halógeno y grupos hidroxi.
Los radicales alquiltio opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen metiltio, etiltio,
n-propiltio, i-propiltio,
n-butiltio, sec-butiltio,
t-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio,
hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio o
2-hidroxipropiltio.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"grupo cíclico" abarca, salvo especificación contraria,
radicales carbocíclicos y heterocíclicos. Los radicales cíclicos
pueden contener uno o más anillos. Los radicales carbocíclicos
pueden ser aromáticos o alicíclicos, por ejemplo radicales
cicloalquilo. Los radicales heterocíclicos incluyen también
radicales heteroarilo.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"grupo aromático" abarca típicamente un sistema de anillos
aromáticos de 5 a 14 miembros, tal en forma de un anillo de 5 ó 6
miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de
O, S y N. Cuando no está presente ningún heteroátomo, el radical se
denomina radical arilo y cuando está presente al menos un
heteroátomo se denomina radical heteroarilo. El radical aromático
puede ser monocíclico, tal como fenilo o piridilo, o policíclico,
tal como naftilo o quinolilo. Cuando un radical o resto aromático
lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"radical arilo" abarca típicamente un radical arilo
monocíclico o policíclico de C_{5}-C_{14}, tal
como fenilo o naftilo, antranilo o fenantrilo. Se prefiere el
fenilo. Cuando un radical arilo lleva 2 o más sustituyentes, los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"radical heteroarilo" abarca típicamente un sistema de anillos
de 5 a 14 miembros que comprende al menos un anillo heteroaromático
y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un
radical heteroarilo puede constar de un único anillo o dos o más
anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un
heteroátomo.
Ejemplos de los mismos incluyen radicales
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo,
oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo,
tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzotiazolilo, indolilo,
indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo,
naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo,
cinolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo,
isoindolilo, imidazolidinilo, pteridinilo y pirazolilo. Se
prefieren los radicales piridilo, tienilo, furanilo, piridazinilo,
pirimidinilo y quinolilo.
Cuando un radical heteroarilo lleva 2 o más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"grupo heterocíclico no aromático" abarca típicamente un
anillo carbocíclico de C_{3}-C_{10} no
aromático, saturado o no saturado, tal en forma de un radical de 5,
6 ó 7 miembros, en el que uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 de los
átomos de carbono, preferiblemente 1 ó 2 de los átomos de carbono,
está sustituido por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Se
prefieren los radicales heterociclilo saturados. Un radical
heterocíclico puede constar de un único anillo o dos o más anillos
condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo.
Cuando un radical heterociclilo lleva 2 o más sustituyentes, los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen
piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo,
quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, cromanilo,
isocromanilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, azaridinilo,
4,5-dihidro-oxazolilo y
3-aza-tetrahidrofuranilo. Cuando un
radical heterociclilo lleva 2 o más sustituyentes, los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se usan en la presente memoria, algunos de
los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las
estructuras generales de la invención están "opcionalmente
sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, restos,
cadenas o ciclos pueden no estar sustituidos o estar sustituidos en
cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4
sustituyentes, con lo que los átomos de hidrógeno unidos a los
átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están
sustituidos con átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos
químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más
sustituyentes, cada uno de los sustituyente pueden ser iguales o
diferentes.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"átomo de halógeno" abarca átomos de cloro, flúor, bromo o
yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, más
preferiblemente cloro o flúor. El término halo cuando se usa como
prefijo tiene el mismo significado.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales con un ácido o
una base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico,
yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido
cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico,
succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico o
p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente
aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo,
sodio o potasio) y de metales alcalino-térreos (por
ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo,
alquil-aminas, arilalquil-aminas y
aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas de acuerdo con la
invención son los compuestos de amonio cuaternario en los que un
equivalente de un anión (X^{-}) está asociado con la caga
positiva del átomo de N. X^{-} puede ser un anión de varios ácidos
minerales, tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico, tales
como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato,
succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato,
metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X^{-} es
preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o
trifluoroacetato. Más preferiblemente X^{-} es cloruro, bromuro,
trifluoroacetato o metanosulfonato.
Como se usa en la presente memoria, un N-óxido
se forma a partir de las aminas o iminas básicas terciarias
presentes en la molécula, usando un agente oxidante
conveniente.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son los compuestos de fórmula (I) en la que x tiene el
valor 1.
En una realización de la presente invención,
R^{1} representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico
opcionalmente sustituido.
En otra realización de la presente invención,
R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
En otra realización de la presente invención,
R^{1} representa un grupo fenilo que no está sustituido o está
sustituido con 1 ó 2 átomos de halógeno seleccionados más
preferiblemente del grupo que consiste en cloro y flúor.
En otra realización de la presente invención,
R^{2} representa un grupo cíclico de 5-10
miembros que no está sustituido o lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos
alquilo C_{1-4}, grupos alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, -COOH
o grupos de fórmula:
-X-(CH_{2})_{n}-Y-G
en la que X se selecciona del grupo
que consiste en -C(O)NH-, -O- y -NH-; n es un número
entero de 1 a 3; Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace
directo, -O- y -NR^{IV}-; representando R^{IV} un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}; y G es un
anillo heterocíclico que contienen nitrógeno no aromático unido al
grupo Y a través de su átomo de
nitrógeno.
En otra realización de la presente invención,
R^{2} lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes y al menos uno de dichos
sustituyentes está en la posición orto respecto al átomo de carbono
a través del cual R^{2} está unido al anillo de piridina.
Todavía en otra realización de la presente
invención, R^{2} representa un grupo cíclico de
5-10 miembros que comprende de 0 a 3 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre como parte del sistema
de anillos.
Incluso en otra realización de la presente
invención, R^{2} representa un grupo seleccionado del grupo que
consiste en fenilo, antranilo, ciclohexilo, tienilo, furilo,
piridilo, benzodioxolilo y benzotienilo, estando todos opcionalmente
sustituidos.
Típicamente, R^{2} representa un grupo cíclico
que no está sustituido o lleva 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, -COOH,
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
morfoliniletoxi, metoxietoxi,
[(2-morfolin-4-iletil)amino]carbonilo,
[(2-metoxietil)amino]carbonilo y
{2-[(dimetilamino)etil]amino}carbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos individuales particulares de la
invención incluyen:
1.
(3-Amino-2-fenilpiridin-4-il)(fenil)metanona
2.
(3-Amino-1-oxido-2-fenilpiridin-4-il)(fenil)metanona
3.
[3-Amino-2-(2-metilfenil)piridin-4-il](fenil)metanona
4.
[3-Amino-2-(2-metilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](fenil)metanona
5.
[3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)piridin-4-il](fenil)metanona
6.
[3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](fenil)metanona
7.
[3-Amino-2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)piridin-4-il](fenil)metanona
8.
[3-Amino-2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](fenil)metanona
9.
[3-Amino-2-(4-clorofenil)piridin-4-il](fenil)metanona
10.
[3-Amino-2-(4-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](fenil)metanona
11.
(3-Amino-2-fenilpiridin-4-il)(2,4-difluorofenil)metanona
12.
(3-Amino-1-oxido-2-fenilpiridin-4-il)(2,4-difluorofenil)metanona
13.
[3-Amino-2-(2-hidroxifenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
14.
[3-Amino-2-(2-hidroxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
15.
[3-Amino-2-(2-metoxifenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
16.
[3-Amino-2-(2-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
17.
{3-Amino-2-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-4-il}(2,4-difluorofenil)metanona
18.
{3-Amino-1-oxido-2-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-4-il}(2,4-difluorofenil)-metanona
19.
[3-Amino-2-(2-metilfenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
20.
[3-Amino-2-(2-metilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
21.
{3-Amino-2-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-4-il}(2,4-difluorofenil)metanona
22.
{3-Amino-1-oxido-2-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-4-il}(2,4-difluorofenil)-metanona
23.
[3-Amino-2-(2-isopropilfenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
24.
[3-Amino-2-(2-isopropilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
25.
[3-Amino-2-(2-clorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
26.
[3-Amino-2-(2-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
27.
[3-Amino-2-(3-clorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
28.
[3-Amino-2-(3-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
29.
[3-Amino-2-(4-clorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
30.
[3-Amino-2-(4-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
31.
[3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
32.
[3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
33.
[3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
34.
[3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
35.
[3-Amino-2-(2,6-dimetilfenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
36.
[3-Amino-2-(2,6-dimetilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
37.
[3-Amino-2-(2,3-dimetoxifenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
38.
[3-Amino-2-(2,3-dimetoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)-metanona
39.
[3-Amino-2-(2,4-diclorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
40.
[3-Amino-2-(2,4-diclorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
41.
[3-Amino-2-(2-cloro-4-fluorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
42.
[3-Amino-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)-metanona
43.
[3-Amino-2-(2,4-difluorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
44.
[3-Amino-2-(2,4-difluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
45.
[3-Amino-2-(4-cloro-2-metilfenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
46.
[3-Amino-2-(4-cloro-2-metilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)-metanona
47.
[3-Amino-2-(4-hidroxi-2-metilfenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
48.
[3-Amino-2-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)-metanona
49.
[3-Amino-2-(4-[2-(3-metilfenoxi)etillmorfolino)piridin-4-il](2,4-difluoro-fenil)metanona
50.
[3-Amino-2-(4-[2-(3-metilfenoxi)etil)morfolino)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluoro-fenil)metanona
51.
{3-Amino-2-[4-(2-metoxietoxi)-2-metilfenil]piridin-4-il}(2,4-difluorofenil)-metanona
52.
{3-Amino-2-[4-(2-metoxietoxi)-2-metilfenil]-1-oxidopiridin-4-il}(2,4-difluoro-fenil)metanona
53. Ácido
4-[3-amino-4-(2,4-difluorobenzoil)piridin-2-il]-3-metilbenzoico
54. Ácido
4-[3-amino-4-(2,4-difluorobenzoil)-1-oxidopiridin-2-il]-3-metilbenzoico
55.
4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)piridin-2-il]-3-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)-benzamida
56.
4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)-1-oxidopiridin-2-il]-3-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida
57.
4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)piridin-2-il]-3-metil-N-(2-metoxietil)-3-metilbenzamida
58.
4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)-1-oxidopiridin-2-il]-3-metil-N-(2-metoxi-etil)-3-metilbenzamida
59.
4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)piridin-2-ilj-3-metil-N-[2-(dimetilamino)etilj-3-metilbenzamida
60.
4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)-1-oxidopiridin-2-il]-3-metil-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-metilbenzamida
61.
[3-Amino-2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)-metanona
62.
[3-Amino-2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-ilj(2,4-difluorofenil)-metanona
63.
(3-Amino-3'-fluoro-2,4'-bipiridin-4-il)(2,4-difluorofenil)metanona
64.
[3-Amino-2-(3-fluoropiridin-4-il)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
65.
(3-Amino-2,3'-bipiridin-4-il)(2,4-difluorofenil)metanona
66.
(3-Amino-1-oxido-2-piridin-3-ilpiridin-4-il)(2,4-difluorofenil)metanona
67.
[3-Amino-2-(2-tienil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
68.
[3-Amino-1-oxido-2-(2-tienil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
69.
[3-Amino-2-(4-metil-3-tienil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
70.
[3-Amino-2-(4-metil-3-tienil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
71.
(3-Amino-2-ciclohexilpiridin-4-il)(2,4-difluorofenil)metanona
72.
(3-Amino-2-ciclohexil-1-oxidopiridin-4-il)(2,4-difluorofenil)metanona
73.
[3-Amino-2-(1-naftil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
74.
[3-Amino-2-(1-naftil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
75.
[3-Amino-2-(2-etoxi-1-naftil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
76.
[3-Amino-2-(2-etoxi-1-naftil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)-metanona
77.
[3-Amino-2-(1-benzotien-3-il)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
78.
[3-Amino-2-(1-benzotien-3-il)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
79.
[3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
80.
[3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)-metanona
81.
[3-Amino-2-(2-metilfenil)piridin-4-il](2-clorofenil)metanona
82.
[3-Amino-2-(2-metilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-clorofenil)metanona
83.
[3-Amino-2-(2-metoxifenil)piridin-4-il](2-clorofenil)metanona
84.
[3-Amino-2-(2-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-clorofenil)metanona
85.
[3-Amino-2-(2-clorofenil)piridin-4-il](2-clorofenil)metanona
86.
[3-Amino-2-(2-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-clorofenil)metanona
87.
[3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)piridin-4-il](2-clorofenil)metanona
88.
[3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-clorofenil)metanona
89.
[3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)piridin-4-il](2-clorofenil)metanona
90.
[3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)-1-oxidopiridin-4-il](2-clorofenil)metanona
91.
[3-Amino-2-(2-metilfenil)piridin-4-il](3-metilfenil)metanona
92.
[3-Amino-2-(2-metilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-metilfenil)metanona
93.
[3-Amino-2-(2-metoxifenil)piridin-4-il](3-metilfenil)metanona
94.
[3-Amino-2-(2-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-metilfenil)metanona
95.
[3-Amino-2-(2-clorofenil)piridin-4-il](3-metilfenil)metanona
96.
[3-Amino-2-(2-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-metilfenil)metanona
97.
[3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)piridin-4-il](3-metilfenil)metanona
98.
[3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-metilfenil)metanona
99.
[3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)piridin-4-il](3-metilfenil)metanona
100.
[3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)-1-oxidopiridin-4-il](3-metilfenil)metanona
101.
[3-Amino-2-(2-metilfenil)piridin-4-il](3-fluorofenil)metanona
102.
[3-Amino-2-(2-metilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-fluorofenil)metanona
103.
[3-Amino-2-(2-metoxifenil)piridin-4-il](3-fluorofenil)metanona
104.
[3-Amino-2-(2-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-fluorofenil)metanona
105.
[3-Amino-2-(2-clorofenil)piridin-4-il](3-fluorofenil)metanona
106.
[3-Amino-2-(2-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-fluorofenil)metanona
107.
[3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)piridin-4-il](3-fluorofenil)metanona
108.
[3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-fluorofenil)metanona
109.
[3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)piridin-4-il](3-fluorofenil)metanona
110.
[3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)-1-oxidopiridin-4-il](3-fluorofenil)metanona
\vskip1.000000\baselineskip
De notable interés son:
[3-Amino-2-(2-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-metilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
{3-Amino-1-oxido-2-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-4-il}(2,4-difluorofenil)-metanona
[3-Amino-2-(2-clorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-dimetilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(4-[2-(3-metilfenoxi)etil]morfolino)piridin-4-il](2,4-difluoro-fenil)metanona
[3-Amino-2-(4-[2-(3-metilfenoxi)etil]morfolino)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluoro-fenil)metanona
{3-Amino-2-[4-(2-metoxietoxi)-2-metilfenil]piridin-4-il}(2,4-difluorofenil)-metanona
{3-Amino-2-[4-(2-metoxietoxi)-2-metilfenil]-1-oxidopiridin-4-il}(2,4-difluoro-fenil)metanona
4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)piridin-2-il]-3-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)-benzamida
4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)-1-oxidopiridin-2-il]-3-metil-N-(2-morfolin-4-
iletil)benzamida
4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)piridin-2-il]-3-metil-N-(2-metoxietil)-3-metilbenzamida
4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)-1-oxidopiridin-2-il]-3-metil-N-(2-metoxi-etil)-3-metilbenzamida
4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)piridin-2-il]-3-metil-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-metilbenzamida
4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)-1-oxidopiridin-2-il]-3-metil-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-metilbenzamida
[3-Amino-2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)-metanona
(3-Amino-2-ciclohexil-1-oxidopiridin-4-il)(2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)-metanona
[3-Amino-2-(2-metilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-clorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-clorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-clorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-clorofenil)metanona
[3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)-1-oxidopiridin-4-il](2-clorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-metilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-metilfenil)metanona
[3-Amino-2-(2-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-metilfenil)metanona
[3-Amino-2-(2-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-metilfenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-metilfenil)metanona
[3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)-1-oxidopiridin-4-il](3-metilfenil)metanona
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, los compuestos de fórmula general (I) se
preparan siguiendo el esquema de síntesis ilustrado en la Figura
1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de la
3-aminopiridina (X) con un cloruro de acilo (XI),
tal como cloruro de pivaloilo, en presencia de una base, tal como
Et_{3}N, o diisopropiletilamina, usando un disolvente halogenado,
como CH_{2}Cl_{2} o un disolvente etéreo como dioxano, a una
temperatura de 0ºC a 110ºC proporciona el compuesto (VIII).
Los compuestos de fórmula (VII) pueden obtenerse
por litiación de los compuestos de fórmula (VIII) con una solución
de BuLi en hexanos, posiblemente en presencia de un codisolvente,
tal como
N,N,N',N'-tetrametiletane-1,2-diamina
y subsiguiente adición de los aldehídos correspondientes de fórmula
(IX) a una temperatura de -78ºC a la temperatura ambiente.
La oxidación del alcohol (VII) con un agente
oxidante, tal como dióxido de manganeso, peryodinano de
Dess-Martin, perrutenato de
tetrapropil-amonio o clorocromato de piridinio,
preferiblemente con dióxido de manganeso, en un disolvente
halogenado, tal como CHCl_{3}, a una temperatura desde la
temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente
proporciona los compuestos de fórmula (VI).
\newpage
La hidrólisis subsiguiente del grupo pivalamida
en los compuestos de fórmula (VI) en condiciones ácidas, tal como
el tratamiento con HCl 5N usando un disolvente miscible con agua
como etanol a una temperatura de 100ºC a 150ºC proporciona la
aminopiridina de fórmula (V).
El N-óxido de piridina de fórmula (IV) puede
obtenerse por oxidación de la aminopiridina de fórmula (V) con un
agente oxidante, tal como Oxone®, monoperoxiftalato de magnesio
hexahidratado, peróxido de hidrógeno o ácido
meta-cloroperbenzoico, preferiblemente con ácido
meta-cloroperbenzoico, en un disolvente halogenado, como
CH_{2}Cl_{2}, y a una temperatura desde 0ºC hasta el punto de
ebullición del disolvente.
El compuesto intermedio de fórmula (II) puede
obtenerse haciendo reaccionar el N-óxido de piridina de fórmula
(IV) con oxibromuro de fósforo puro o en un disolvente halogenado,
como CH_{2}Cl_{2}, a una temperatura de 60ºC a 140ºC.
Los compuestos de fórmula (Ia) pueden obtenerse
acoplando un bromoderivado de fórmula (II) con los ácidos borónicos
o boronatos correspondientes de fórmula (III) usando las reacciones
de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995,
95, 2457). Estas reacciones pueden ser catalizadas por un
catalizador de paladio, como complejo (1:1) de diclorometano y
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]
dicloropaladio (II),
tetrakis(trifenilfosfino)-paladio(0),
cloruro de bis(trifenilfosfino) paladio(II) o
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0)
en un disolvente orgánico aprótico, tal como dioxano, tolueno, DMF
o DME y en presencia de un base, tal como carbonato de cesio,
carbonato de sodio o fosfato de potasio a una temperatura de 80ºC a
140ºC.
El átomo de nitrógeno del anillo de piridina en
los compuestos de fórmula (Ia), cuando los grupos R^{1} y R^{2}
son grupos aromáticos o heteroaromáticos sustituidos con grupos
alquilo, grupos alcoxi, grupos hidroxi, halógenos, grupos ácido
carboxilico, grupos amida que no contienen cadenas aminoalquilo,
puede oxidarse con un agente oxidante, tal como Oxone®,
monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado, peróxido de hidrógeno
o ácido meta-cloroperbenzoico, preferiblemente con ácido
meta-cloroperbenzoico en un disolvente halogenado, como
CH_{2}Cl_{2}, a una temperatura desde 0ºC hasta el punto de
ebullición del disolvente obteniéndose los óxidos de piridina de
fórmula (Ib).
En el caso particular en el que R^{2} sea un
grupo aromático o heteroaromático o,o'-disustituido
con grupos alquilo, grupos alcoxi o halógenos, el bromoderivado de
fórmula (II) puede acoplarse con el ácido borónico o boronato
correspondiente por una reacción de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A.
Chem. Rev. 1995, 95, 2457) usando un
catalizador de paladio, tal como
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) en
presencia de un ligando, tal como
2-(diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1-1'-bifenilo
(S-PHOS) y una base, como fosfato de potasio, y en
un disolvente, como tolueno a una temperatura de 80ºC a 140ºC
obteniéndose el compuesto de fórmula (Ia).
En el caso particular en el que R^{2} sea un
anillo de fenilo sustituido con o,o'- difluoro, el bromoderivado
(II) puede acoplarse con el 1,3-difluorobenceno
correspondiente por una reacción de Negishi (Negishi, E. I.; Baba,
S. J. Chem. Soc., Chem Commun. 1976, 596)
obteniéndose el compuesto (Ia). En esta reacción, la primera etapa
es la litiación del 1,3-difluorobenceno por
tratamiento con una base, tal como BuLi a -78ºC usando THF como
disolvente, a continuación se realiza una etapa de transmetalación
por tratamiento del derivado de organolitio correspondiente con
dicloruro de zinc a -50ºC y finalmente, el compuesto organozinc
resultante se acopla con el bromoderivado de fórmula (II) usando un
catalizador de paladio, tal como
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0), cloruro de
bis(trifenilfosfino)-paladio(II) o
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) a una
temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición
del disolvente.
En el caso particular en el que R^{2} sea un
carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido con grupos
alquilo o grupos alcoxi, el bromoderivado de fórmula (II) puede
acoplarse con el compuesto de organozinc correspondiente por medio
de un acoplamiento de Negishi, usando como catalizadores complejo
(1:1) de diclorometano y
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]
dicloropaladio(II) y yoduro de cobre(I) y como
disolvente THF a una temperatura de 120ºC en un recipiente sellado
con irradiación de microondas.
En el caso particular en el que R^{2} sea un
anillo de fenilo sustituido entre otros grupos con un grupo
morfolinoetoxi, puede aplicarse el siguiente esquema de síntesis de
la Figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa el bromoderivado de fórmula
(II) puede hacerse reaccionar con un boronato de fórmula (XII)
usando un catalizador de paladio, tal como complejo (1:1) de
diclorometano y
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]
dicloropaladio (II),
tetrakis(trifenilfosfino)-paladio(0),
cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II) o
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0)
en un disolvente orgánico aprótico, como dioxano, tolueno, DMF o
DME y en presencia de una base, tal como carbonato de cesio,
carbonato de sodio o fosfato de potasio a una temperatura de 80ºC a
140ºC obteniéndose el producto (Ia2).
En otra alternativa el bromoderivado de fórmula
(II) puede hacerse reaccionar con un boronato de fórmula (XIII) en
presencia de un catalizador de paladio, tal como complejo (1:1) de
diclorometano y
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]
dicloropaladio (II),
tetrakis(trifenilfosfino)-paladio(0),
cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II) o
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) en un
disolvente orgánico aprótico, tal como dioxano, tolueno, DMF o DME
y en presencia de una base, como carbonato de cesio, carbonato de
sodio o fosfato de potasio a una temperatura de 80ºC a 140ºC
obteniéndose el producto (XIV). Este producto puede oxidarse con un
agente oxidante, tal como Oxone®, monoperoxiftalato de magnesio
hexahidratado, peróxido de hidrógeno o ácido
meta-cloroperbenzoico, preferiblemente con ácido
meta-cloroperbenzoico, en un disolvente halogenado, tal como
CH_{2}Cl_{2}, y a una temperatura de 0ºC al punto de ebullición
del disolvente dando el N-óxido (XV) correspondiente. Por último,
este N-óxido (XV) se hace reaccionar con el derivado de morfolino de
fórmula (XVI) en presencia de una base, tal como carbonato de
potasio, en un disolvente orgánico aprótico, tal como CH_{3}CN,
obteniéndose el compuesto (Ib2) deseado.
En el caso particular en el que R^{2} sea un
anillo de fenilo sustituido entre otros grupos con un grupo
metoxietoxi, puede aplicarse el siguiente esquema de síntesis de la
Figura 3.
El bromoderivado de fórmula (II) se acopla al
boronato de fórmula (XVII) usando un catalizador de paladio, tal
como complejo (1:1) de diclorometano y
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]
dicloropaladio(II),
tetrakis(trifenilfosfino)-paladio(0),
cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II) o
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), en un
disolvente orgánico aprótico, tal como dioxano, tolueno, DMF o DME,
y en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, carbonato
de sodio o fosfato de potasio, a una temperatura de 80ºC a 140ºC
obteniéndose el compuesto (Ia3).
En el caso particular en el que R^{2} sea un
anillo de fenilo sustituido entre otros grupos con un grupo amida,
puede aplicarse el esquema de síntesis de la Figura 4.
El compuesto ácido de fórmula (XVIII) se hace
reaccionar con la amina (XX) correspondiente en presencia de un
reactivo de amidación, tal como hexafluorofosfato de
2-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU), tetrafluoroborato de
2-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) o hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC), y una base orgánica, tal como diisopropiletilamina, en un
disolvente orgánico aprótico, como DMF o CH_{3}CN, a la
temperatura ambiente obteniéndose el compuesto de fórmula (Ia4).
Para el caso de amidas que no contienen grupos
aminoalquilo, el producto (Ia4) puede tratarse con un reactivo
oxidante, tal como Oxone®, monoperoxiftalato de magnesio
hexahidratado, peróxido de hidrógeno o ácido
meta-cloroperbenzoico, preferiblemente con ácido
meta-cloroperbenzoico, en un disolvente halogenado, tal como
CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose los N-óxidos (Ib4)
correspondientes.
Cuando las amidas contienen grupos aminoalquilo,
el compuesto ácido de fórmula (XVIII) se oxida en primer lugar
dando el N-óxido (XIX) correspondiente por tratamiento con un
reactivo oxidante, tal como Oxone®, monoperoxiftalato de magnesio
hexahidratado, peróxido de hidrógeno o ácido
meta-cloroperbenzoico, preferiblemente con ácido
meta-cloroperbenzoico en un disolvente halogenado, tal como
CH_{2}Cl_{2} y a continuación, la reacción de amidación se
efectúa por tratamiento del compuesto intermedio (XIX) con la
correspondiente amina (XX) en presencia de un reactivo de
amidación, tal como hexafluorofosfato de
2-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU), tetrafluoroborato de
2-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) o hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) y una base orgánica, tal como diisopropiletilamina, en un
disolvente orgánico aprótico, tal como DMF o CH_{3}CN, a la
temperatura ambiente obteniéndose los compuestos (Ib4).
Cuando los grupos R^{1} y R^{2} son
susceptibles de experimentar una reacción química en las
condiciones de los procesos antes descritos o son incompatibles con
dichos procesos, pueden realizarse fácilmente otros procesos
alternativos utilizando los métodos químicos de síntesis orgánica
para, por ejemplo, proteger los grupos funcionales y por último
eliminar los grupos protectores.
Los derivados de
piridin-3-amina de fórmula (I)
pueden convertirse por métodos conocidos per se en sales o
N-óxidos farmacéuticamente aceptables. Las sales preferidas son
sales de adición de ácidos que se obtienen por tratamiento con
ácidos orgánicos o inorgánicos, tal como ácido fumárico, tartárico,
succínico o clorhídrico. También los derivados de
piridin-3-amina de fórmula (I) en
los que está presente un grupo ácido pueden convertirse en sales
pharmacológicamente aceptables por reacción con un hidróxido de
metal alcalino o una base orgánica, tal como hidróxido de sodio o
potasio. Las sales de adición de ácidos o álcalis así formadas
pueden intercambiarse con contraiones farmacéuticamente aceptables
adecuados usando procedimientos conocidos per se.
\vskip1.000000\baselineskip
La valoración de la actividad enzimática se
realizó en microplacas de 96 pocillos (Corning, número de catálogo
3686) usando un volumen total de 50 \mul de un tampón de
valoración compuesto de HEPES pH 7,5 50 mM, MgCl_{2} 10 mM,
Na_{3}VO_{4} 1,75 mM.
Se preincubaron varias concentraciones del
compuesto de ensayo o controles con el vehículo durante una hora
con 0,055 \mug/mL de la enzima p38alfa (SAPKa) humana
(proporcionada por la Universidad de Dundee). La reacción comenzó
por la adición del sustrato ATF2 biotinilado y ATP en
concentraciones alrededor de sus valores Km (concentración final
0,62 \muM y 60 \muM respectivamente) y duró una hora a 25ºC. La
adición de los reactivos de detección,
estreptavidina-XL665 y anticuerpo
anti-fosforresiduo acoplado a criptato de europio,
provocó la yuxtaposición del criptato y el fluoróforo XL665, dando
como resultado una transferencia de energía fluorescente (FRET). La
intensidad de la FRET depende de la cantidad de
criptato-anticuerpo unido, que es proporcional al
grado de fosforilación del sustrato. La intensidad de FRET se midió
usando el espectrofluorómetro Victor 2V.
Los datos se analizaron por regresión no lineal
(ecuación de Hill) generando una curva
dosis-respuesta. El valor CI_{50} calculado es la
concentración del compuesto de ensayo que provoca una disminución
del 50% en la intensidad máxima de FRET.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de los compuestos para inhibir la
producción de TNF\alpha se midió en un valoración celular usando
la línea de células monocíticas humanas THP-1. Con
este objetivo, se extendieron 2x10^{5} células/pocillo sobre
placas de 96 pocillos de fondo redondo tratadas con cultivos
tisulares en RPMI (que contenía FCS al 10%, L-Gln 2
mM, tampón Hepes 10 mM, piruvato de sodio 1 mM, glucosa 4,5 g/l,
HNaCO_{3} 1,5 g/l y beta-mercaptoetanol 50
\muM), junto con compuestos a la concentración de ensayo deseada
y LPS (Sigma, L2630) a una concentración final de 10 \mug/mL. Los
compuestos se volvieron a poner en suspensión en DMSO al 100% a una
concentración de 1 mM y se valoraron en diluciones 10x de dichos
compuestos en un medio. Los controles incluían células estimuladas
solas y células estimuladas tratadas con la mayor concentración de
vehículo del compuesto (DMSO al 1%). Se incubaron las células
durante 5 h a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5%. Las células
sobrenadantes se recuperaron por centrifugación y se diluyeron 5
veces antes de analizarlas en un ensayo ELISA estándar (sistemas
RnD) de TNF\alpha humano.
Los datos se analizaron por regresión no lineal
(ecuación de Hill) generando una curva
dosis-respuesta. El valor CI_{50} calculado es la
concentración del compuesto de ensayo que provoca una disminución
del 50% en la producción máxima de TNF\alpha.
La Tabla 1 muestra las actividades en la
valoración de THP-1 de algunos compuestos de la
presente invención.
En la Tabla 1 puede observarse que los
compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores de la
proteína-quinasa activada por mitógenos p38. Los
derivados de piridin-3-amina
preferidos de la invención poseen un valor CI_{50} de unión a
p38\alpha inferior a 10 \muM, preferiblemente inferior a 1
\muM, más preferiblemente inferior a 100 nM y más preferiblemente
inferior a 10 nM.
Los derivados de
piridin-3-amina de la invención son
útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que se sabe
que son susceptibles de mejorar por la inhibición de la
proteína-quinasa activada por mitógenos p38. Dichas
enfermedades son, por ejemplo, artritis reumatoide, lesión por
isquemia-reperfusión, isquemia cerebral focal,
síndrome coronario agudo, EPOC, enfermedad de Crohn, síndrome del
intestino irritable, síndrome de dificultad respiratoria aguda
(adult respiratory distress syndrome), osteoporosis, enfermedad de
Alzheimer, espondilitis reumatoide, psoriasis, aterosclerosis,
osteoarthritis o mieloma multiple.
Por consiguiente, los derivados de
piridin-3-amina de la invención, sus
sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones
farmacéuticas que contienen dichos compuestos y/o sus sales, pueden
usarse en un método de tratamiento de trastornos de seres humanos,
comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que requiere
dicho tratamiento una cantidad eficaz del derivado de
piridin-3-amina de la invención o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Cuando los derivados de
piridin-3-amina de la invención se
usan para el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como
asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar o
enfisema, puede ser ventajoso el uso de los mismos en combinación
con otros compuestos activos conocidos por ser útiles en el
tratamiento de enfermedades respiratorias tales como (1)
antagonistas de receptores muscarínicos M3, (2) agonistas \beta2,
(3) inhibidores de PDE4, (4) corticosteroides, (5) antagonistas de
leucotrieno D4, (6) inhibidores de egfr-quinasa, (7)
antagonistas del receptor de adenosina A_{2B}, (8) agonistas del
receptor NK1, (9) antagonistas de CRTh2, (10) inhibidores de
quinasa syk, (11) antagonistas de CCR3 y (12) antagonistas de
VLA-4.
Así, la presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de
piridin-3-amina de la invención y
otro compuestos activo seleccionado de los grupos consistentes en
(1) antagonistas de los receptores muscarínicos M3, (2) agonistas
\beta2, (3) inhibidores de PDE4, (4) corticosteroides, (5)
antagonistas de leucotrieno D4, (6) inhibidores de
egfr-quinasa, (7) antagonistas del receptor de
adenosina A_{2B}, (8) agonistas del receptor NK1, (9) antagonistas
de CRTh2, (10) inhibidores de quinasa syk, (11) antagonistas de
CCR3 y (12) antagonistas de VLA-4.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo,
al menos un derivado de
piridin-3-amina de fórmula (I) o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en asociación con un
excipiente farmacéuticamente aceptable, tal en forma de un vehículo
o diluyente. El principio activo puede constituir del 0,001% al 99%
en peso, preferiblemente del 0,01% al 90% en peso de la
composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si
se ha de realizar alguna dilución más antes de su aplicación.
Preferiblemente las composiciones se preparan de forma adecuada
para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o
inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que
se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto,
para formar las composiciones de esta invención son muy conocidos
per se y los excipientes usados dependen entre otros
factores del método de administración deseado de las
composiciones.
Las composiciones de esta invención están
adaptadas preferiblemente a la administración inyectable y por vía
oral. En este caso, las composiciones para administración oral
pueden tener la forma de comprimidos, comprimidos de liberación
retardada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para
inhalación, soluciones para inhalación, inhalación de polvo seco, o
preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o
suspensiones, conteniendo todos el compuesto de la invención;
dichas preparaciones pueden obtenerse por métodos muy conocidos en
la técnica.
Los diluyentes que pueden usarse en la
preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y
sólidos compatibles con el principio activo, junto con agentes
colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o cápsulas
pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg del principio
activo o la cantidad equivalente de una de sus sales.
La composición líquida adaptada para uso oral
puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones
pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado
del compuesto activo en asociación con, por ejemplo, sacarosa para
formar un jarabe. Las suspensiones pueden contener un compuesto
activo insoluble de la invención o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables asociado con agua, junto con un agente
de puesta en suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para preparaciones inyectables
parenterales pueden prepararse a partir de sales solubles, y pueden
estar liofilizadas o no y pueden estar disueltas en un medio acuoso
exento de pirógenos u otro fluido apropiado para preparaciones
inyectables parenterales.
Las dosis eficaces están normalmente en el
intervalo de 2-2000 mg de principio activo al día.
La dosificación diaria puede administrarse en uno o más
tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, al día.
Las síntesis de los compuestos de la invención y
de los compuestos intermedios para uso en la presente memoria se
ilustra en los siguientes Ejemplos (1 a 110) incluyendo los
Ejemplos de preparación (Preparaciones 1-10) que de
ningún modo limitan el alcance de la invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear
^{1}H se registraron con un espectrómetro Varian Gemini 300. Los
puntos de fusión se midieron usando un aparato Büchi
B-540. Las separaciones cromatográficas se
obtuvieron usando un sistema Waters 2795 equipado con una columna
Symmetry C18 (2,1 x 100 mm, 3,5 mm). Como detectores se utilizaron
un espectrómetro de masas Micromass ZMD que usa ionización ES y un
detector con diodos Waters 996. La fase móvil era ácido fórmico
(0,46 mL), amoniaco (0,115 mL) y agua (1000 mL) (A) y ácido fórmico
(0,4 mL), amoniaco (0,1 mL), metanol (500 mL) y acetonitrilo (500
mL) (B): inicialmente desde 0% hasta 95% de B en 20 min y a
continuación 4 min con 95% de B. El tiempo de reequilibrado entre
dos inyecciones fue 5 min. El caudal fue 0,4 ml/min. El volumen de
inyección fue 5 \muL. Los cromatogramas con diodos se realizaron a
210 nm.
Preparación
1
A una solución enfriada con hielo de
3-aminopiridina (6 g, 63,8 mmol) y trietilamina
(9,72 mL, 70,2 mmol) en 124 mL de diclorometano bajo argón, se
añadió con precaución cloruro de pivaloilo (7,92 mL, 64,4 mmol) en
16 mL de diclorometano. Después que se hubo completado la adición,
la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con agua,
bicarbonato de sodio acuoso al 4%, salmuera, se secó sobre sulfato
de sodio y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido sobre
gel de sílice, usando hexano/acetato de etilo (85:15) como
eluyentes, obteniéndose el compuesto del epígrafe (8,5 g, 75%) en
forma de un sólido blanco.
nBuLi (2,5M en hexanos, 11,2 mL, 28 mmol)
se añadió gota a gota a una solución del compuesto del epígrafe de
la Preparación 1a (2 g, 11,2 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (28
mL) a -78ºC bajo argón y la mezcla resultante se agitó a dicha
temperatura durante 15 minutos y a 0ºC durante 3 horas. A
continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta -78ºC y se
añadió con precaución benzaldehído (1,72 mL, 16,8 mmol) en 2,8 mL
de tetrahidrofurano. Después de 15 minutos, se retiró el baño de
enfriamiento y la mezcla se agitó durante la noche a la temperatura
ambiente. Subsiguientemente, se añadió agua al matraz y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 50 mL), la solución orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de desarrollo rápido sobre gel de sílice, usando
hexano/acetato de etilo (1:2 a acetato de etilo) como eluyentes,
obteniéndose el compuesto del epígrafe (2,16 g, 54%) en forma de un
sólido.
El compuesto del epígrafe de la Preparación 1b
(2,16 g, 7,6 mmol) se disolvió en cloroformo (65 mL) y se añadió en
porciones durante 1 hora óxido de manganeso(IV) activado
(6,61 g, 76 mmol). La suspensión se agitó a la temperatura ambiente
durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de Celite®, se lavó
con más cloroformo y se evaporó el disolvente proporcionando el
compuesto del epígrafe (2,18 g, 99%) en forma de un sólido.
Una solución del compuesto del epígrafe de la
Preparación 1c (3 g, 10,5 mmol) en 30 mL de etanol se trató con HCl
5N (90 mL) y se calentó hasta 98ºC durante 6 horas. La mezcla de
reacción se enfrió, se vertió en agua con hielo y el pH se ajustó a
9-10 con amoniaco acuoso concentrado. La solución se
extrajo con acetato de etilo (2 x 250 mL), la capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se
separó a presión reducida. El residuo se trituró con hexano/éter
dietílico (5:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe (1,2 g, 60%)
en forma de un sólido amarillento.
A una solución del compuesto del epígrafe de la
Preparación 1d (800 mg, 4 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0ºC se
añadió en porciones ácido meta-cloroperbenzoico (1,2 g, 6
mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a la
temperatura ambiente. A continuación, se añadió más diclorometano
(50 mL) y la solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 4%
(3 x 30 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró a presión reducida obteniéndose un residuo que
se trituró en una mezcla de hexano y acetato de etilo (9:1) y se
filtró obteniéndose el compuesto del epígrafe (771 mg, 90%) en forma
de un sólido amarillo.
El compuesto del epígrafe de la Preparación 1e
(520 mg, 2,43 mmol) se disolvió en 15 mL de diclorometano anhidro y
se añadió en porciones oxibromuro de fósforo (2,08 g, 7,28 mmol).
La mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se
enfrió, se vertió en agua con hielo y el pH se ajustó a
10-11 con amoniaco acuoso concentrado. La solución
se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL), la capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se
separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
en columna de desarrollo rápido sobre gel de sílice, usando
hexano/acetato de etilo (3:1) como eluyentes, obteniéndose el
compuesto del epígrafe (390 mg, 58%) en forma de un sólido amarillo
vivo.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,40 (s ancho, 2H), 7,46-7,70 (m, 6H),
7,72 (d, J = 6 Hz, 1H).
Preparación
2
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (54%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1a y
2,4-difluorobenzaldehído siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 1b.
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (99%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2a siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la Preparación 1c.
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo vivo
(75%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2b
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
1d.
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo vivo
(80%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2c
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
1e.
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo vivo
(56%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2d
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
1f.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,75 (s ancho, 2H), 6,88-7,09 (m, 2H),
7,12 (dd, J = 2 y 4 Hz, 1H), 7,45-7,56 (m, 1H), 7,70
(d, J = 6 Hz, 1H).
Preparación
3
Se obtuvo en forma de un sólido (33%) a partir
del compuesto del epígrafe de la Preparación 1a y
2-cloro-benzaldehído siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la Preparación 1b.
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (97%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3a siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la Preparación 1c.
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo vivo
(95%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3b
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
1d.
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo vivo
(88%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3c
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
1e.
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo vivo
(57%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3d
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
1f.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,90 (s ancho, 2H), 6,98 (d, J = 6 Hz, 1H),
7,29-7,49 (m, 4H), 7,64 (d, J = 6 Hz, 1H).
Preparación
4
nBuLi (2,5M en hexanos, 4,7 mL, 7,5 mmol)
se añadió gota a gota a una solución del compuesto del epígrafe de
la Preparación 1a (534 mg, 3 mmol) y
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMEDA) (1,12 mL,
7,5 mmol) en éter dietílico (18 mL) a -78ºC bajo argón y la mezcla
resultante se agitó a dicha temperatura durante 15 minutos y a
-10ºC durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se
enfrió hasta -78ºC y se añadió con precaución
3-metilbenzaldehído (0,88 mL, 7,5 mmol) en 1,8 mL
de tetrahidrofurano anhidro. Después de 15 minutos, se retiró el
baño de enfriamiento y la mezcla se agitó durante la noche a la
temperatura ambiente. Subsiguientemente, se añadió agua al matraz y
se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL), la solución orgánica
se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y el
disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de desarrollo rápido sobre gel de sílice,
usando hexano/acetato de etilo (1:4) como eluyentes, obteniéndose
el compuesto del epígrafe (543 mg, 57%) en forma de un sólido.
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (99%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 4a siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la Preparación 1c.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo vivo
(97%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 4b
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
1d.
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo vivo
(51%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 4c
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
1e.
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo vivo
(37%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 4d
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
1f.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,43 (s, 3H), 6,38 (s ancho, 2H), 7,25 (d, J = 6 Hz,
1H), 7,37-7,49 (m, 4H), 7,72 (d, J = 6 Hz, 1H).
Preparación
5
Se obtuvo en forma de un sólido (44%) a partir
del compuesto del epígrafe de la Preparación 1a y
3-fluoro-benzaldehído siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la Preparación 4a
(recristalizado en EtOAc).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (92%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 5a siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la Preparación 1c.
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo vivo
(90%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 5b
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
1d.
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo vivo
(64%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 5c
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
1e.
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo vivo
(31%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 5d
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
1f.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,46 (s ancho, 2H), 7,24 (d, J = 6 Hz, 1H),
7,29-7,55 (m, 4H), 7,73 (d, J = 6 Hz, 1H).
Preparación
6
En un tubo de Schlenk se calentó a 80ºC durante
18 horas una mezcla de
4-bromo-3-metilfenol
(805 mg, 4,23 mmol),
4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanilo]
(1,64 g, 6,45 mmol), complejo de
[1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
con diclorometano (1:1) (344 mg, 0,42 mmol) y acetato de potasio
(2,1 g, 21 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mL). La
mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua,
salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se separó
a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna de desarrollo rápido sobre gel de sílice, usando
hexano/acetato de etilo (7:1) como eluyentes, obteniéndose el
compuesto del epígrafe (617 mg, 63%) en forma de un sólido
blanco.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 1,32 (s, 12H), 2,49 (s, 3H), 6,62-6,64
(m, 2H), 7,64-7,69 (d, J = 10 H, 1H).
\global\parskip0.870000\baselineskip
Preparación
7
nBuLi (2,5M en hexanos, 2,38 mL, 5,97
mmol) se añadió gota a gota a una solución de
4-bromo-1,3-benzodioxol
(1 g, 4,97 mmol) y borato de triisopropilo (1,49 mL, 6,47 mmol) en
50 mL de tetrahidrofurano anhidro a -78ºC bajo argón. La mezcla de
reacción se mantuvo a dicha temperatura durante 3 horas, a
continuación se calentó hasta la temperatura ambiente e
inmediatamente se volvió a enfriar hasta 0ºC. La solución se
acidificó hasta pH=2 con HCl 2N y se neutralizó hasta pH=7 con NaOH
2N, a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL), la
solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio y el disolvente se separó a presión reducida obteniéndose el
compuesto del epígrafe (570 mg, 69%) en forma de un sólido
blanco.
H^{1}-RMN \delta
(CD_{3}OD): 5,92 (s, 2H), 6,80-6,86 (m, 3H).
Preparación
8
A una solución de
4-bromo-3-metilfenol
(508 mg, 2,66 mmol) en 25 mL de acetonitrilo se añadieron
hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina (540
mg, 2,88 mmol) y carbonato de potasio (1,45 g, 10,49 mmol) y la
mezcla se calentó hasta 80ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se
enfrió y filtró a través de un lecho de Celite® lavando con
acetonitrilo (10 mL). El disolvente se separó a presión reducida
obteniéndose el compuesto del epígrafe (828 mg, 99%) en forma de un
sólido.
En un tubo de Schlenk se calentó a 80ºC durante
18 horas una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 8a
(670 mg, 2,25 mmol),
4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanilo]
(840 mg, 3,3 mmol), complejo de
[1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
con diclorometano (1:1) (172 mg, 0,21 mmol) y acetato de potasio
(1,06 g, 10,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL).
La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se
separó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de desarrollo rápido sobre gel de sílice,
usando hexano/acetato de etilo (1:4) como eluyentes, obteniéndose
el compuesto del epígrafe (554 mg, 71%).
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 1,32 (s, 12H), 2,51 (s, 3H), 2,56-2,60
(m, 2H), 2,80 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H),
4,12 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,67-6,72 (m, 2H), 7,70 (d,
J = 10 Hz, 1H).
Preparación
9
A una solución de
4-bromo-3-metilfenol
(502 mg, 2,68 mmol) en 3 mL de metanol se añadieron
1-cloro-2-metoxietano
(0,74 mL, 7,9 mmol) y carbonato de potasio (364 mg, 2,64 mmol) y la
mezcla se calentó en un sistema de microondas ("Initiator
sixty" de Biotage®) a 140ºC durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se filtró a través de un lecho de Celite® lavando con
acetato de etilo. El disolvente se separó a presión reducida
obteniéndose el compuesto del epígrafe (663 mg, 99%) en forma de un
aceite.
En un tubo de Schlenk se calentó a 80ºC durante
18 horas una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 9a
(770 mg, 3,14 mmol),
4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanilo]
(1,22 g, 4,73 mmol), complejo de
[1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
con diclorometano (1:1) (255 mg, 0,31 mmol) y acetato de potasio
(1,56 g, 15,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL).
La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se
separó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de desarrollo rápido sobre gel de sílice,
usando hexano/acetato de etilo (7:1) como eluyentes, obteniéndose
el compuesto del epígrafe (589 mg, 64%).
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 1,30 (s, 12H), 2,49 (s, 3H), 3,43 (s, 3H),
3,70-3,75 (m, 2H), 4,08-4,13 (m,
2H), 6,67-6,72 (m, 2H), 7,69 (d, J = 10 Hz, 1H).
Preparación
10
Una mezcla de ácido
4-bromo-3-metilbenzoico
(1 g, 4,65 mmol),
4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanilo]
(1,77 g, 6,97 mmol), complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
con diclorometano (1:1) (379 mg, 0,46 mmol) y acetato de potasio
(2,3 g, 23,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (23 mL)
se calentó en un sistema de microondas ("Initiator sixty" de
Biotage®) a 120ºC durante 15 minutos. El disolvente se evaporó a
presión reducida y el residuo se puso en suspensión en una mezcla
de HCI 2N/acetato de etilo (40 mL, 1:1 v/v). Se filtró a través de
vidrio sinterizado y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo.
Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de
desarrollo rápido sobre gel de sílice, usando hexano/acetato de
etilo (7/3) como eluyentes, obteniéndose el compuesto del epígrafe
(1,1 g, 90%) en forma de un sólido blanco.
\global\parskip1.000000\baselineskip
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 1,36 (s, 12H), 2,59 (s, 3H), 7,85-7,90
(m, 3H).
En un tubo de Schlenk se cargaron el compuesto
de la Preparación 1 (50 mg, 0,18 mmol), ácido fenilborónico (29 mg,
0,23 mmol), carbonato de potasio (50 mg, 0,36 mmol) y los
disolventes dimetoxietano (1 mL) y agua (0,07 mL), y se estableció
una atmósfera de nitrógeno. A continuación se añadió
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (10 mg,
0,009 mmol) y esta mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 24 h a
80ºC. Subsiguientemente, se añadió agua a la mezcla de reacción
fría y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL), la solución
orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el
disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de desarrollo rápido sobre gel de sílice y
hexano/acetato de etilo (3/1) como eluyentes obteniéndose el
compuesto del epígrafe (35 mg, 72%) en forma de un sólido
amarillo.
LRMS (m/z): 275 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,1 (s ancho, 2H), 7,21 (d, J = 6,7 Hz, 2H),
7,4-7,81 (m, 9H), 8,07 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
A una solución del Ejemplo 1 (137 mg, 0,5 mmol)
en diclorometano (3 mL) a 0ºC se añadió en porciones ácido
meta-cloroperbenzoico (130 mg, 0,75 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. A
continuación, se añadió más diclorometano (30 mL) y la solución se
lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 4% (3 x 30 mL) y salmuera.
La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a
presión reducida obteniéndose un residuo que se purificó por
cristalización en una mezcla de hexano, éter dietílico y acetato de
etilo obteniéndose el compuesto del epígrafe (113 mg, 75%) en forma
de un sólido amarillo.
LRMS (m/z): 291 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 12 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,32 (s ancho, 2H), 7,36 (d, J = 6,0 Hz, 1H),
7,45-7,68 (m, 12H).
En un tubo de Schlenk se cargaron el compuesto
de la Preparación 1 (101 mg, 0,37 mmol), ácido
2-metilfenilborónico (75 mg, 0,55 mmol), carbonato
de cesio (solución acuosa 2M, 0,55 mL, 1,098 mmol) y dioxano (1
mL). La mezcla se sometió a tres ciclos de
vacío-argón, a continuación se añadió complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
con diclorometano (1:1) (21 mg, 0,026 mmol) y la mezcla se purgó
del mismo modo. La mezcla de reacción se agitó a 80ºC bajo argón
durante 17 h. Subsiguientemente, se añadió agua a la mezcla de
reacción fría y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL), la
solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido sobre gel
de sílice, usando hexano/acetato de etilo (5/1) como eluyentes,
obteniéndose el compuesto del epígrafe (82 mg, 78%) en forma de un
sólido amarillo.
LRMS (m/z): 289 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,23 (s, 3H), 5,83 (s ancho, 2H), 7,33 (m, 4H),
7,47-7,8 (m, 5 H), 8,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (96%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 3 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 305 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,23 (s, 3H), 6,27 (s ancho, 2H),
7,23-7,73 (m, 11H).
En un tubo de Schlenk se cargaron el compuesto
de la Preparación 1 (100 mg, 0,36 mmol), ácido
2,6-diclorofenilborónico (137 mg, 0,72 mmol),
carbonato de potasio (229 mg, 1,08 mmol) y tolueno (3 mL). La
mezcla se sometió a tres ciclos de vacío-argón, a
continuación se añadieron S-PHOS (9 mg, 0,022 mmol)
y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (10
mg, 0,011 mmol) y la mezcla se purgó del mismo modo. La mezcla de
reacción se agitó a 100ºC bajo argón durante 2 días.
Subsiguientemente, se añadió agua a la mezcla de reacción fría y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL), la solución orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente
se separó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de desarrollo rápido sobre gel de sílice,
usando hexano/acetato de etilo (6/1) as eluyentes, obteniéndose el
compuesto del epígrafe (44 mg, 36%) en forma de un sólido
amarillo.
LRMS (m/z): 343, 345, 347
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 5,73 (s ancho, 2H), 7,25-7,8 (m, 9H),
8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1 H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (90%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 5 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 359, 361, 363
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,14 (s ancho, 2H), 7,36-7,65 (m,
10H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (10%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 y ácido
2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 3
(24 h a 80ºC).
LRMS (m/z): 341 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 3,90 (s, 3H), 5,90 (s ancho, 2H), 6,67 (m, 2H), 7,33
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50-7,80 (m, 5H), 8,10 (d, J
= 6,7 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (52%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 7 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 357 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 3,90 (s, 3H), 6,33 (s ancho, 2H), 6,70 (m, 2H),
7,40-7,73 (m, 7H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (71%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 y ácido
4-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (17 h a 80ºC).
LRMS (m/z): 309, 311 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,07 (s ancho, 2H), 7,26 (m, 1H),
7,46-7,8 (m, 9H), 8,07 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (100%)
a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 9 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 325, 327 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,3 (s ancho, 2H), 7,33-7,73 (m,
11H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (83%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
fenilborónico siguiendo el procedimiento experimental descrito en
el Ejemplo 3 (17 h a 80ºC).
LRMS (m/z): 311 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,49 (s ancho, 2H), 6,90-7,13 (m, 3H),
7,46-7,58 (m, 4H), 7,64-7,69 (m,
2H), 8,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (53%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 11 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 327 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,49 (s ancho, 2H), 6,91-7,08 (m, 2H),
7,17 (dd, J = 7,0 y 3,1 Hz, 1H), 7,45-7,65 (m,
7H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (78%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
2-hidroxifenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (17 h a 80ºC).
LRMS (m/z): 327 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,81 (s ancho, 2H), 6,90-7,16 (m, 5H),
7,34 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8 y 1,5 Hz, 1H), 7,93
(d, J = 5,1 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (13%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 13 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 343 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 12 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,49 (s ancho, 2H), 6,92-7,13 (m, 4H),
7,23-7,29 (m, 2H), 7,46-7,57 (m,
3H), 7,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (81%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
2-metoxifenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (17 h a 80ºC).
LRMS (m/z): 341 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 3,85 (s, 3H), 6,30 (s ancho, 2H),
6,91-7,14 (m, 5 H), 7,37-7,57 (m,
3H), 8,00 (d, J = 5,5 Hz, 1 H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (79%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 15 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 357 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 3,85 (s, 3H), 6,45 (s ancho, 2H),
6,91-7,19 (m, 5H), 7,31 (m, 1H),
7,44-7,57 (m, 2H), 7,62 (d, J = 7 Hz, 1H).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (64%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
2-(trifluorometoxi)fenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Ejemplo 3 (24 h a 80ºC).
LRMS (m/z): 395 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 17 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,16 (s ancho, 2H), 6,91-7,09 (m, 2H),
7,17 (dd, J = 5,4 y 2,9 Hz, 1H), 7,42-7,60 (m, 5H),
8,04 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (63%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 17 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 411 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,41 (s ancho, 2H), 6,92-7,11 (m, 2H),
7,20-7,24 (m, 1H), 7,44-7,61 (m,
5H), 7,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (66%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
2-metilfenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (48 h a 100ºC).
LRMS (m/z): 325 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,21 (s, 3H), 6,17 (s ancho, 2H),
6,91-7,09 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 5,1 y 2,7 Hz, 1H),
7,31-7,37 (m, 4H), 7,48-7,59 (m,
1H), 8,00 (d, J = 5,1 Hz).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (95%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 19 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 341 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 20 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,21 (s, 3H), 6,40 (s ancho, 2H),
6,91-7,10 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 7,0 y 3,1 Hz, 1H),
7,29 (m, 1H), 7,35-7,57 (m, 4H), 7,64 (d, J = 7,0
Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (64%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
2-(trifluorometil)fenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (3 días a 100ºC).
LRMS (m/z): 379 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,02 (s ancho, 2H), 6,91-7,10 (m, 2H),
7,18 (dd, J = 5,5 y 2,8 Hz, 1H), 7,47-7,75 (m, 4H),
7,88 (m, 1H), 8,00 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (54%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 21 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 395 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,25 (s ancho, 2H), 6,92-7,11 (m, 2H),
7,22-7,25 (m, 1H), 7,42-7,85 (m,
5H), 7,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (80%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
2-isopropilfenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (3 días a 100ºC).
LRMS (m/z): 353 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 18 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 1,16 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 7,0 Hz, 3H),
2,77 (hept, J = 7,1 Hz, 1H), 6,16 (s ancho, 2H),
6,91-7,09 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 5,4 y 2,7 Hz, 1H),
7,24-7,59 (m, 5H), 8,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (93%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 23 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 369 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H),
2,59 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 6,38 (s ancho, 2H),
6,92-7,10 (m, 2H), 7,18-7,23 (m,
2H), 7,36- 7,58 (m, 4H), 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (78%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
2-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (24 h a 100ºC).
LRMS (m/z): 345, 347 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,02 (s ancho, 2H), 6,92-7,10 (m, 2H),
7,18 (dd, J = 5,5 y 2,8 Hz, 1H), 7,47-7,75 (m, 4H),
7,88 (m, 1H), 8,00 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (72%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 25 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 361, 363 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,38 (s ancho, 2H), 6,92-7,10 (m, 2H),
7,24 (dd, J = 7,0 y 2,8 Hz, 1H), 7,38-7,58 (m, 4H),
7,62-7,67 (m, 2H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (71%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (17 h a 80ºC).
LRMS (m/z): 345, 347 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 17 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,44 (s ancho, 2H), 6,90-7,08 (m, 2H),
7,13 (dd, J = 5,1 y 2,8 Hz, 1H), 7,43-7,60 (m, 4H),
7,67 (m, 1H), 8,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (75%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 27 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 361, 363 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,47 (s ancho, 2H), 6,91-7,10 (m, 2H),
7,20 (dd, J = 7,0 y 3,1 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H),
7,45-7,56 (m, 4H), 7,63 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (84%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
4-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (17 h a 80ºC).
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,40 (s ancho, 2H), 6,93-7,13 (m, 3H),
7,50-7,70 (m, 5H), 8,0 (d, J = 6,7 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (79%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 29 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 361, 363 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,5 (s ancho, 2H), 6,90-7,10 (m, 2H),
7,20 (dd, J = 7,0 y 3,1 Hz, 1H), 7,43-7,70 (m,
6H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (28%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
2,6-diclorofenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 5 (3 días a 100ºC).
LRMS (m/z): 379, 381, 383
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,06 (s ancho, 2H), 6,91-7,10 (m, 2H),
7,23 (dd, J = 5,5 y 3,1 Hz, 1H), 7,33-7,61 (m, 4H),
8,09 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (87%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 31 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 395, 397, 399
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,35 (s ancho, 2H), 6,92-7,11 (m, 2H),
7,28 (dd, J = 7,4 y 2,7 Hz, 1H), 7,40-7,59 (m, 4H),
7,67 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
nBuLi (2,5M en hexanos, 0,56 mL) se
añadió gota a gota a una solución de
1,3-difluorobenceno (146 mg, 1,28 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (2 mL) a -78ºC bajo argón y la mezcla
resultante se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos. A
continuación, la mezcla de reacción se calentó hasta -50ºC y se
añadió con precaución ZnCl_{2} (0,5M en THF, 2,8 mL). Después de
20 minutos, se añadieron secuencialmente el compuesto del epígrafe
de la Preparación 2 (200 mg, 0,64 mmol, en 1,5 mL de THF) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (66 mg,
0,06 mmol). A continuación se sometió la mezcla a tres ciclos de
vacío-argón y se calentó, primero a la temperatura
ambiente durante 15 minutos y luego hasta 40ºC durante 48 horas.
Después de este tiempo, se enfrió la mezcla de reacción y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto
resultante se purificó por cromatografía en columna de desarrollo
rápido sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (8/2 a
7/3) como eluyentes, obteniéndose el compuesto del epígrafe (150 mg,
68%) en forma de un sólido amarillo.
LRMS (m/z): 347 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,20 (s ancho, 2H), 6,93-7,14 (m, 4H),
7,22 (dd, J = 5,4 y 3,1 Hz, 1H), 7,39-7,59 (m, 2H),
8,08 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (73%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 33 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 363 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,49 (s ancho, 2H), 6,92-7,17 (m, 4H),
7,27 (m, 1H), 7,46-7,60 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,1
Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (44%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
2,6-dimetilfenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Ejemplo 5 (2 días a 100ºC).
LRMS (m/z): 339 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 17 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,08 (s, 6H), 6,08 (s ancho, 2H),
6,91-7,30 (m, 6H), 7,55 (m, 1H), 8,04 (d, J = 5,5
Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (73%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 35 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 355 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,14 (s, 6H), 6,35 (s ancho, 2H),
6,92-7,10 (m, 2H), 7,19-7,38 (m,
4H), 7,53 (m, 1H), 7,67 (d, J = 7,1 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (84%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
2,3-dimetoxifenilborónico siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 3 (17 h a
100ºC).
LRMS (m/z): 371 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 3,71 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,36 (s ancho, 2H),
6,90-7,09 (m, 4H), 7,14 (dd, J = 5,5 y 3,2 Hz, 1H),
7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 8,00 (d, J = 5,1 Hz,
1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (67%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 37 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 387 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 3,84 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,44 (s ancho, 2H),
6,85-7,13 (m, 4H), 7,19 (dd, J = 7,0 y 2,7 Hz, 1H),
7,24-7,32 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,64 (d, J = 7,0
Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (24%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
2,4-diclorofenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Ejemplo 3 (18 h a 85ºC).
LRMS (m/z):
379-381-383 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 17 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,12 (s ancho, 2H), 6,91-7,07 (m, 2H),
7,20 (dd, J = 2 y 4 Hz, 1H), 7,40-7,60 (m, 4H),
8,03 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (47%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 39 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z):
395-397-399 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,36 (s ancho, 2H), 6,90-7,10 (m, 2H),
7,25 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45-7,70 (m,
4H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (15%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
2-cloro-4-fluorofenilborónico
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 3
(18 h a 85ºC).
\global\parskip1.000000\baselineskip
LRMS (m/z): 363-365
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,13 (s ancho, 2H), 6,90-7,10 (m, 2H),
7,15-7,22 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 4 y 8 Hz, 1H),
7,40-7,60 (m, 2H), 8,03 (d, J = 4 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (17%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 41 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 379-381
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,37 (s ancho, 2H), 6,90-7,10 (m, 2H),
7,18-7,28 (m, 2H), 7,36-7,58 (m,
3H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H)
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (32%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
2,4-difluorofenilborónico siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 3 (18 h a
85ºC).
LRMS (m/z): 347 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,25 (s ancho, 2H), 6,90-7,11 (m, 4H),
7,18 (dd, J = 2 y 4 Hz, 1H), 7,46-7,59 (m, 2H),
8,03 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (90%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 43 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 363 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,47 (s ancho, 2H), 6,91-7,15 (m, 4H),
7,24 (dd, J = 2 y 4 Hz, 1H), 7,38-7,57 (m, 2H),
7,65 (d, J = 8 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (83%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
4-cloro-2-metilfenilborónico
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Ejemplo 3
(18 h a 85ºC).
LRMS (m/z): 359 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 17 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,19 (s, 3H), 6,12 (s ancho, 2H),
6,90-7,25 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 2 y 4 Hz, 1H),
7,25-7,36 (m, 3H), 7,49-7,60 (m,
1H), 8,00 (d, J = 6 Hz, 1H).
\newpage
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (84%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 45 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 375 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,20 (s, 3H), 6,37 (s ancho, 2H),
6,90-7,10 (m, 2H), 7,19-7,25 (m,
2H), 7,36-7,57 (m, 3H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (58%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y del
compuesto del epígrafe de la Preparación 6 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 3 (18 h a
85ºC).
LRMS (m/z): 341 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,08 (s, 3H), 6,25 (s ancho, 2H),
6,58-6,62 (m, 2H), 6,90-7,10 (m,
3H), 7,18 (dd, J = 2 y 4 Hz, 1H), 7,48-7,59 (m, 1H),
7,97 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (99%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 47 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 357 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(DMSO-d_{6}): 1,94 (s, 3H),
6,70-6,80 (m, 2H), 6,88 (s ancho, 2H), 6,97 (d, J =
8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2 y 8 Hz, 1H), 7,20-7,30
(m, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,60-7,70 (m, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (61%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y del
compuesto del epígrafe de la Preparación 8 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 3 (18 h a
100ºC).
LRMS (m/z): 454 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,18 (s, 3H), 2,62 (t, J = 6 Hz, 4H), 2,85 (t, J = 6
Hz, 2H), 3,77 (t, J = 6 Hz, 4H), 4,18 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,19 (s
ancho, 2H), 6,84-7,04 (m, 4H), 7,10 (dd, J = 2 y 4
Hz, 1H), 7,24 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,47-7,58 (m, 1H),
7,98 (d, J = 4 Hz, 1H).
A una solución del compuesto del epígrafe del
Ejemplo 48 (200 mg, 0,56 mmol) en 6 mL de acetonitrilo se añadieron
hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina
(156 mg, 0,84 mmol) y carbonato de potasio (301 mg, 2,18 mmol) y la
mezcla se calentó hasta 80ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se
enfrió y filtró a través de un lecho de Celite® lavando con
acetonitrilo (10 mL). El disolvente se separó a presión reducida
obteniéndose un aceite en bruto que se purificó por cromatografía en
columna de desarrollo rápido sobre gel de sílice usando
diclorometano/metanol (95/5) como eluyentes. El sólido resultante
se purificó más por cristalización en una mezcla de éter
diisopropílico y acetato de etilo (2/1) obteniéndose el compuesto
del epígrafe (142 mg, 54%) en forma de un sólido amarillo vivo.
LRMS (m/z): 470 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8,9 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,17 (s, 3H), 2,61 (t, J = 6 Hz, 4H), 2,84 (t, J = 6
Hz, 2H), 3,76 (t, J = 6 Hz, 4H), 4,17 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,43 (s
ancho, 2H), 6,90-7,10 (m, 4H),
7,14-7,21 (m, 2H), 7,45-7,56 (m,
1H), 7,62 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (42%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y del
compuesto del epígrafe de la Preparación 9 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 3 (18 h a
100ºC).
LRMS (m/z): 399 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,18 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,79 (t, J = 6 Hz, 2H),
4,18 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,20 (s ancho, 2H),
6,87-7,04 (m, 4H), 7,10 (dd, J = 2 y 4 Hz, 1H), 7,25
(d, J = 6 Hz, 1H), 7,47-7,58 (m, 1H), 7,98 (d, J =
6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (72%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 51 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (mlz): 415 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,17 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,78 (t, J = 4 Hz, 2H),
4,18 (t, J = 4 Hz, 2H), 6,43 (s ancho, 2H),
6,91-7,01 (m, 4H), 7,14-7,21 (m,
2H), 7,45-7,56 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido (60%) a partir
del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y del compuesto del
epígrafe de la Preparación 10 siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (18 h a 100ºC).
LRMS (m/z): 369 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
H^{1}-RMN \delta
(CD_{3}OD): 2,23 (s, 3H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,26
(dd, J = 2 y 4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,58-7,70 (m, 1H), 7,88 (d, J = 6 Hz, 1H),
8,00-8,09 (m, 2H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (57%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 53 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 385 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(DMSO-d_{6}): 7,01 (s ancho, 2H),
7,24-7,70 (m, 6H), 7,89-7,98 (m,
2H).
A una solución del compuesto del epígrafe del
Ejemplo 53 (50 mg, 0,14 mmol) en 2 mL de
N,N-dimetilformamida se añadieron
(2-morfolin-4-iletil)amina
(25 mg, 0,19 mmol), hexafluorofosfato de
0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU) (65 mg, 0,17 mmol) y diisopropiletilamina (301 mg, 2,18
mmol) y la mezcla se agitó durante la noche bajo argón. La mezcla
de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido
cítrico al 5%, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La
separación del disolvente a presión reducida proporcionó un residuo
que se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido
sobre gel de sílice, usando diclorometano/etanol (95/5) como
eluyentes, obteniéndose el compuesto del epígrafe (30 mg, 45%) en
forma de un sólido amarillo vivo.
LRMS (m/z): 481 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,27 (s, 3H), 2,56 (t, J = 4 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 6
Hz, 2H), 3,60 (dd, J = 6 y 12 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4 Hz, 4H), 6,10
(s ancho, 2H), 6,80-7,10 (m, 3H), 7,16 (dd, J = 2 y
4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,49-7,60 (m,
1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,81 (s ancho, 1H), 8,03 (d, J = 6 Hz,
1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (1%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 54 y
(2-morfolin-4-iletil)amina
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 55.
LRMS (m/z): 497 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8,5 min.
H^{1}-RMN \delta
(CD_{3}OD): 2,23 (s, 3H), 2,64-2,75 (m, 6H), 3,61
(t, J = 8 Hz, 2H), 3,72-3,77 (m, 4H),
7,12-7,21 (m, 2H), 7,36-7,43 (m,
2H), 7,56-7,68 (m, 2H), 7,83-7,90
(m, 2H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (73%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 53 y
(2-metoxietil)amina siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 55.
LRMS (m/z): 426 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,26 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,62 (dd, J = 4 y 8 Hz,
2H), 3,68 (m, 2H), 6,10 (s ancho, 2H), 6,58 (t ancho, J = 6 Hz,
1H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 4 y 6 Hz,
1H), 7,42 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,50-7,60 (m, 1H),
7,70-7,80 (m, 2H), 8,02 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (60%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 57 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 442 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 12 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,26 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,60 (dd, J = 4 y 8 Hz,
2H), 3,67 (m, 2H), 6,34 (s ancho, 2H), 6,57 (t ancho, J = 6 Hz,
1H), 6,92-7,10 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 4 y 8 Hz,
1H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49-7,60 (m, 1H), 7,65
(d, J = 8 Hz, 1H), 7,75- 7,84 (m, 2H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (58%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 53 y
N,N-dimetiletano-1,2-diamina
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 55.
LRMS (m/z): 439 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,26 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,56 (t, J = 6 Hz, 2H),
3,52-3,60 (m, 2H), 6,11 (s ancho, 2H),
6,90-7,10 (m, 3H), 7,15 (dd, J = 4 y 6 Hz, 1H), 7,42
(d, J = 8 Hz, 1H), 7,50-7,60 (m, 1H),
7,70-7,82 (m, 2H), 8,02 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (3%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 54 y
N,N-dimetiletano-1,2-diamina
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 55.
LRMS (m/z): 455 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8 min.
H^{1}-RMN \delta
(CD_{3}OD): 2,23 (s, 3H), 2,99 (s, 6H), 3,39 (m, 2H), 3,79 (m,
2H), 7,13-7,22 (m, 2H), 7,39-7,44
(m, 2H), 7,57-7,69 (m, 2H),
7,86-7,94 (m, 2H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (21%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y
2-bromo-1,3-difluoro-5-metoxibenceno
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
33.
LRMS (m/z): 377 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 3,86 (s, 3H), 6,23 (s ancho, 2H), 6,62 (m, 2H),
6,90-7,00 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 2 y 4 Hz, 1H),
7,47-7,58 (m, 1H), 8,05 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (72%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 61 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 393 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 3,88 (s, 3H), 6,54 (s ancho, 2H),
6,63-6,72 (m, 2H), 6,92-7,10 (m,
2H), 7,23 (dd, J = 4 y 8 Hz, 1H), 7,45-7,56 (m, 1H),
7,65 (d, J = 8 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido (22%) a partir
del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
3-fluoro-4-piridilborónico
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 3
(18 h a 100ºC).
LRMS (m/z): 330 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,24 (s ancho, 2H), 6,90-7,12 (m, 2H),
7,24 (dd, J = 4 y 6 Hz, 1H), 7,49-7,60 (m, 2H),
8,08 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 2 y 4 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2
Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido (26%) a partir
del compuesto del epígrafe del Ejemplo 63 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 346 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 12 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,45 (s ancho, 2H), 6,92-7,12 (m, 2H),
7,30 (dd, J = 4 y 6 Hz, 1H), 7,42-7,58 (m, 2H),
7,67 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,74 (s ancho,
1H).
Se obtuvo en forma de un sólido (76%) a partir
del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
3-piridilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (18 h a 100ºC).
LRMS (m/z): 312 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 12 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,39 (s ancho, 2H), 6,90-7,10 (m, 2H),
7,18 (dd, J = 4 y 6 Hz, 1H), 7,46-7,60 (m, 2H),
8,00-8,05 (m, 1H), 8,06 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,72 (s
ancho, 1H), 8,97 (s ancho, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido (7%) a partir
del compuesto del epígrafe del Ejemplo 65 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 328 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,49 (s ancho, 2H), 6,90-7,10 (m, 2H),
7,24 (dd, J = 4 y 8 Hz, 1H), 7,45-7,60 (m, 2H),
7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,85-7,91 (m, 1H), 8,74 (d,
J = 2 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 2 y 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido (61%) a partir
del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
tiofen-2-borónico siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 3 (18 h a
80ºC).
LRMS (m/z): 317 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,74 (s ancho, 2H), 6,88-7,10 (m, 3H),
7,17-7,21 (m, 1H), 7,47-7,60 (m,
3H), 7,99 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido (28%) a partir
del compuesto del epígrafe del Ejemplo 67 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 333 (M+1)^{+}.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,90-7,10 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 4 y 8
Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 4 y 6 Hz, 1H), 7,44-7,56 (m,
2H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2 y 4 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido (79%) a partir
del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
4-metil-3-tiofenborónico
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 3
(18 h a 100ºC).
LRMS (m/z): 331 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,20 (s, 3H), 6,37 (s ancho, 2H),
6,90-7,08 (m, 2H), 7,09-7,15 (m,
2H), 7,47-7,58 (m, 2H), 8,99 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido (99%) a partir
del compuesto del epígrafe del Ejemplo 69 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 347 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,15 (s, 3H), 6,58 (s ancho, 2H),
6,90-7,10 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 6 y 8 Hz, 1H),
7,23 (m, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8 Hz,
1H).
En un vial de 5 mL de Biotage® se introdujeron
el compuesto del epígrafe de la Preparación 2 (313 mg, 1 mmol),
cloruro de bis-(trifenilfosfino)-paladio(II)
(7 mg, 0,01 mmol) y yoduro de cobre(I) (6 mg, 0,033 mmol).
El vial se encapsuló y se añadió con precaución bromuro de
ciclohexilzinc (0,5M en THF, 3 mL). La mezcla de reacción se
calentó bajo un sistema de microondas (usando el sistema
"Initiator sixty" de Biotage) a 120ºC durante 20 min. A
continuación, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por
cromatografía en columna (cartucho C-18 Biotage© en
fase inversa (agua (ácido acético al 0,1%)/acetonitrilo 95:5 a
5:95)) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
(11 mg, rendimiento 3%).
LRMS (m/z): 317 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 17 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 1,25-1,96 (m, 10H),
2,65-2,80 (m, 1H), 6,40 (s ancho, 2H),
6,85-7,05 (m, 3H), 7,41-7,52 (m,
1H), 7,90 (d, J = 4 H, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido (36%) a partir
del compuesto del epígrafe del Ejemplo 71 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 333 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
Se obtuvo en forma de un sólido (87%) a partir
del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
1-naftalenborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (18 h a 85ºC).
LRMS (m/z): 361 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 17 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,17 (s ancho, 2H), 6,93-7,11 (m, 2H),
7,23 (dd, J = 2 y 4 Hz, 1H), 7,43-7,67 (m, 6H),
7,90-8,03 (m 2H), 8,10 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido (90%) a partir
del compuesto del epígrafe del Ejemplo 73 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 377 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,39 (s ancho, 2H), 6,94-7,12 (m, 2H),
7,28 (dd, J = 2 y 6 Hz, 1H), 7,45-7,71 (m, 6H),
7,72 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,95-8,07 (m, 2H).
Se obtuvo en forma de un sólido (21%) a partir
del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
2-etoxi-1-naftalenborónico
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 3
(18 h a 85ºC).
LRMS (m/z): 405 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 17 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 1,27 (t, J = 6 Hz, 3H), 4,18 (q, J = 6 Hz, 2H), 6,14
(s ancho, 2H), 6,94-7,10 (m, 2H),
7,18-7,42 (m, 5H), 7,52-7,63 (m,
1H), 7,83-7,88 (m, 1H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 1H),
8,11 (d, J = 4 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido (53%) a partir
del compuesto del epígrafe del Ejemplo 75 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 421 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 1,32 (t, J = 8 Hz, 3H), 4,22 (q, J = 8 Hz, 2H), 6,38
(s ancho, 2H), 6,93-7,10 (m, 2H),
7,23-7,46 (m, 5H), 7,48-7,61 (m,
1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,85-7,90 (m, 1H),
8,02 (d, J = 10 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (62%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y ácido
1-benzotiofen-3-ilborónico
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 3
(18 h a 85ºC).
LRMS (m/z): 367 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 17 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,45 (s ancho, 2H), 6,92-7,10 (m, 2H),
7,18 (dd, J = 2 y 4 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 2H),
7,50-7,61 (m, 1H), 7,76-7,81 (m,
1H), 7,80 (s, 1H), 7,93-7,98 (m, 1H), 8,08 (d, J = 6
Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (18%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 77 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
\global\parskip1.000000\baselineskip
LRMS (m/z): 383 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,62 (s ancho, 2H), 6,92-7,11 (m, 2H),
7,25 (dd, J = 4 y 6 Hz, 1H), 7,36-7,58 (m, 4H),
7,67 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,92-7,98 (m,
1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (56%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y del
compuesto del epígrafe de la Preparación 7 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 3 (18 h a
100ºC).
LRMS (m/z): 355 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,06 (s, 2H), 6,8 (s ancho, 2H),
6,90-7,11 (m, 5H), 7,16 (dd, J = 2 y 6 Hz, 1 H),
7,46-7,57 (m, 1 H), 8,05 (d, J = 6 Hz, 1 H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (43%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 79 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 371 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,06 (dd, J = 2 y 12 Hz, 2H), 6,62 (s ancho, 2H),
6,88-7,09 (m, 5H), 7,19 (dd, J = 4 y 8 Hz, 1H),
7,43-7,55 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (43%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 y ácido
2-metilfenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (18 h a 100ºC).
LRMS (m/z): 323-325
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,21 (s, 3H), 6,30 (s ancho, 2H), 6,99 (d, J = 4 Hz,
1H), 7,33-7,51 (m, 8H), 7,95 (d, J = 4 Hz, 1
H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (51%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 81 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 339-341
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,22 (s, 3H), 6,45 (s ancho, 2H), 7,04 (d, J = 6 Hz,
1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,38-7,50
(m, 7H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (77%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 y ácido
2-metoxifenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (18 h a 100ºC).
LRMS (m/z): 339-341
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 3,84 (s, 3H), 6,44 (s ancho, 2H),
6,97-7,16 (m, 3H), 7,37-7,51 (m,
6H), 7,95 (d, J = 4 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (46%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 83 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 355-357
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 3,84 (s, 3H), 6,53 (s ancho, 2H),
7,00-7,19 (m, 3H), 7,30-7,59 (m,
7H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (43%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 y ácido
2-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (18 h a 100ºC).
LRMS (m/z):
343-345-347 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,30 (s ancho, 2H), 7,05 (d, J = 6 Hz, 1H),
7,38-7,49 (m, 7H), 7,53-7,59 (m,
1H), 7,98 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (48%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 85 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z):
359-361-363 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,47 (s ancho, 2H), 7,08 (d, J = 6 Hz, 1H),
7,37-7,67 (m, 8H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (46%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 y
1,3-difluorobenceno siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 33.
LRMS (m/z): 345-347
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,34 (s ancho, 2H), 7,05-7,13 (m, 3H),
7,38-7,51 (m, 5H), 8,03 (d, J = 6 Hz, 1 H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (70%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 87 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 361-363
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,57 (s ancho, 2H), 7,09-7,17 (m, 3H),
7,36-7,56 (m, 5H), 7,62 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (88%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 y del
compuesto del epígrafe de la Preparación 7 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 3 (18 h a
100ºC).
LRMS (m/z): 353-355
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,06 (s, 2H), 6,64 (s ancho, 2H),
6,90-7,12 (m, 4H), 7,33-7,52 (m,
4H), 7,99 (d, J = 4 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (70%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 89 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2 (4 h, 25ºC).
LRMS (m/z): 369-371
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,07 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,71 (s ancho, 2H),
6,89-7,10 (m, 4H), 7,32-7,48 (m,
4H), 7,58 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (88%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 4 y ácido
2-metilfenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (4 h a 100ºC).
LRMS (m/z): 303 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,22 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 5,81 (s ancho, 2H),
7,27-7,42 (m, 7H), 7,50-7,57 (m,
2H), 8,03 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (93%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 91 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 319 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,22 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 6,22 (s ancho, 2H),
7,27-7,50 (m, 9H), 7,67 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (67%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 4 y ácido
2-metoxifenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (4 h a 100ºC).
LRMS (m/z): 319 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,45 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,92 (s ancho, 2H),
7,03-7,15 (m, 2H), 7,29-7,55 (m,
7H), 8,04 (d, J = 4 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (80%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 93 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2 (4 h, 25ºC).
LRMS (m/z): 335 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,45 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,27 (s ancho, 2H),
7,09-7,19 (m, 2H), 7,29-7,55 (m,
7H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (54%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 4 y ácido
2-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (18 h a 100ºC).
LRMS (m/z): 323-325
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,45 (s, 3H), 5,79 (s ancho, 2H), 7,33 (d, J = 4 Hz,
1H), 7,39-7,46 (m, 5H), 7,50-7,59
(m, 3H), 8,06 (d, J = 4 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (49%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 95 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 339-341
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,45 (s, 3H), 6,20 (s ancho, 2H),
7,38-7,52 (m, 9H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (36%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 4 y
1,3-difluorobenceno siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 33.
LRMS (m/z): 325 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,45 (s, 3H), 5,83 (s ancho, 2H),
7,04-7,12 (m, 2H), 7,36 (d, J = 4 Hz, 1H),
7,39-7,56 (m, 5H), 8,10 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (73%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 97 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 341 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,45 (s, 3H), 6,31 (s ancho, 2H),
7,09-7,17 (m, 2H), 7,39-7,60 (m,
6H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (78%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 4 y del
compuesto del epígrafe de la Preparación 7 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 3 (18 h a
100ºC).
LRMS (m/z): 333 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,44 (s, 3H), 6,05 (s, 2H), 6,08 (s ancho, 2H), 6,93
(dd, J = 2 y 4 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2 y 4
Hz, 1H), 7,29 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,34-7,55 (m, 4H),
8,07 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (96%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 99 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 349 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,44 (s, 3H), 6,06 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 12
Hz, 1H), 6,43 (s ancho, 2H), 6,89-7,08 (m, 3H),
7,36-7,46 (m, 5H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (64%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 5 y ácido
2-metilfenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (18 h a 100ºC).
LRMS (m/z): 307 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,22 (s, 3H), 5,89 (s ancho, 2H),
7,25-7,38 (m, 6H), 7,41-7,53 (m,
3H), 8,03 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (73%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 101 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 323 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 2,22 (s, 3H), 6,26 (s ancho, 2H),
7,24-7,55 (m, 9H), 7,67 (d,J=6Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (93%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 5 y ácido
2-metoxifenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (4 h a 100ºC).
LRMS (m/z): 323 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 3,84 (s, 3H), 5,99 (s ancho, 2H),
7,04-7,16 (m, 2H), 7,25 (d, J = 6 Hz, 1H),
7,28-7,52 (m, 6H), 8,05 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (78%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 103 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2 (4 h, 25ºC).
LRMS (m/z): 339 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 3,84 (s, 3H), 6,31 (s ancho, 2H),
7,10-7,21 (m, 2H), 7,25-7,59 (m,
7H), 7,65 (d, J = 6 Hz, 1 H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (48%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 5 y ácido
2-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 3 (18 h a 100ºC).
LRMS (m/z): 327-329
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 5,87 (s ancho, 2H), 7,31 (d, J = 4 Hz, 1H),
7,41-7,63 (m, 8H), 8,06 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (64%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 105 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 343-345
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,24 (s ancho, 2H), 7,28-7,57 (m, 7H),
7,40 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,62-7,66 (m ,1H), 7,68 (d,
J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (52%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 5 y
1,3-difluorobenceno siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 33.
LRMS (m/z): 329 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 5,90 (s ancho, 2H), 7,05-7,13 (m, 2H),
7,26-7,54 (m, 5H), 7,34 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,11 (d,
J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (99%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 107 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2 (4 h, 25ºC).
LRMS (m/z): 345 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,35 (s ancho, 2H), 7,09-7,17 (m, 2H),
7,30-7,60 (m, 5H), 7,41 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,69 (d,
J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (82%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 5 y del
compuesto del epígrafe de la Preparación 7 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 3 (18 h a
100ºC).
LRMS (m/z): 337 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,06 (s, 2H), 6,16 (s ancho, 2H), 6,93 (dd, J = 2 y 8
Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2 y 8 Hz, 1H), 7,26
(d, J = 6 Hz, 1H), 7,30 (m, 4H), 8,08 (d, J = 6 Hz, 1H).
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (43%) a
partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 109 siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2.
LRMS (m/z): 353 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
H^{1}-RMN \delta
(CDCl_{3}): 6,06 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,48
(s ancho, 2H), 6,88-7,08 (m, 3H),
7,25-7,55 (m, 4H), 7,35 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,67 (d,
J = 8 Hz, 1H).
Ejemplo de composición
1
Se prepararon 50.000 cápsulas cada una de las
cuales contenía 100 mg de
{3-amino-1-oxido-2-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-4-il}(2,4-difluorofenil)-metanona
(principio activo) de acuerdo con la siguiente formulación:
Se tamizaron los ingredientes anteriores a
través de un tamiz de malla 60, se cargaron en un mezclador
adecuado y se introdujeron en 50.000 cápsulas de gelatina.
Ejemplo de composición
2
Se prepararon 50.000 comprimidos cada uno de los
cuales contenía 50 mg de
[3-amino-2-(2-hidroxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
(principio activo) a partir de la siguiente formulación:
Todos los ingredientes en polvo se hicieron
pasar a través de un tamiz con una abertura de 0,6 mm, a
continuación se mezclaron en un mezclador adecuado durante 20
minutos y se comprimieron obteniéndose comprimidos de 300 mg usando
un disco de 9 mm y punzones biselados planos. El tiempo de
disgregación de los comprimidos fue aproximadamente 3 minutos.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- R^{1} representa un grupo arilo o heteroarilo, monocíclico o policíclico, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -NR'R'', -CO_{2}R', -C(O)-NR'R'', -N(R''')C(O)-R', -N(R''')-C(O)NR'R'', en donde R', R'' y R''' representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o R' y R'' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo heterocíclico no-aromático;
- \quad
- R^{2} representa un grupo cíclico seleccionado del grupo que consiste en grupos arilo, heteroarilo, heterocíclicos no-aromáticos y carbocíclicos, estando los grupos cíclicos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -NR'R'', -CO_{2}R', -C(O)-NR'R'', -N(R''')C(O)-R', -N(R''')-C(O)NR'R'', en donde R', R'' y R''' representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o R' y R'' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo heterocíclico no-aromático;
- \quad
- x tiene el valor de cero o uno;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que x tiene un valor de 1.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{1} representa un
grupo arito o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido.
4. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que R^{1} representa un grupo fenilo
opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que el grupo fenilo no está sustituido o
está sustituido con 1 ó 2 átomos de halógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que los átomos de halógeno se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en cloro y flúor.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} representa un
grupo cíclico de 5-10 miembros que no está
sustituido o tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo
C_{1-4}, grupos alcoxi C_{1-4},
trifluorometilo, trifluorometoxi, -COOH o grupos de fórmula:
-X-(CH_{2})_{n}-Y-G
en la que X se selecciona del grupo
que consiste en -C(O)NH-, -O- y -NH-; n es un número
entero de 1 a 3; Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace
directo, -O- y -NR^{IV}-; representando R^{IV} un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}; y G es un
anillo heterocíclico no-aromático que contiene
nitrógeno unido al grupo Y a través de su átomo de
nitrógeno.
\newpage
8. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que el grupo R^{2} tiene 1, 2 ó 3
sustituyentes y al menos uno de dichos sustituyentes está en la
posición orto respecto al átomo de carbono a través del cual R^{2}
está unido al anillo de piridina.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que el grupo cíclico de
5-10 miembros comprende de 0 a 3 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre que forman parte del
sistema de anillos.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que el grupo cíclico de
5-10 miembros se selecciona del grupo que consiste
en fenilo, antranilo, ciclohexilo, tienilo, furilo, piridilo,
benzodioxolilo y benzotienilo, estando todos opcionalmente
sustituidos.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que el grupo cíclico R^{2}
no está sustituido o tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, -COOH,
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
morfoliniletoxi, metoxietoxi,
[(2-morfolin-4-iletil)amino]carbonilo,
[(2-metoxietil)amino]carbonilo y
(2-[(dimetilamino)etil]amino}carbonilo.
12. Un compuesto de acuerdo con reivindicación
1, en el que uno de:
(3-Amino-2-fenilpiridin-4-il)(fenil)metanona
(3-Amino-1-oxido-2-fenilpiridin-4-il)(fenil)metanona
[3-Amino-2-(2-metilfenil)piridin-4-il](fenil)metanona
[3-Amino-2-(2-metilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](fenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)piridin-4-il](fenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](fenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)piridin-4-il](fenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](fenil)metanona
[3-Amino-2-(4-clorofenil)piridin-4-il](fenil)metanona
[3-Amino-2-(4-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](fenil)metanona
(3-Amino-2-fenilpiridin-4-il)(2,4-difluorofenil)metanona
(3-Amino-1-oxido-2-fenilpiridin-4-il)(2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-hidroxifenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-hidroxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-metoxifenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil
)metanona
[3-Amino-2-(2-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
{3-Amino-2-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-4-il}(2,4-difluorofenil)metanona
{3-Amino-1-oxido-2-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-4-il}(2,4-difluorofenil)-metanona
[3-Amino-2-(2-metilfenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-metilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
{3-Amino-2-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-4-il}(2,4-difluorofenil)metanona
{3-Amino-1-oxido-2-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-4-il}(2,4-difluorofenil)-metanona
[3-Amino-2-(2-isopropilfenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-isopropilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-clorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(3-clorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(3-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(4-clorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(4-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-dimetilfenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-dimetilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2,3-dimetoxifenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2,3-dimetoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)-metanona
[3-Amino-2-(2,4-diclorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2,4-diclorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-cloro-4-fluorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)-metanona
[3-Amino-2-(2,4-difluorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2,4-difluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(4-cloro-2-metilfenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(4-cloro-2-metilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)-metanona
[3-Amino-2-(4-hidroxi-2-metilfenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)-metanona
[3-Amino-2-(4-[2-(3-metilfenoxi)etil]morfolino)piridin-4-il](2,4-difluoro-fenil)metanona
[3-Amino-2-(4-[2-(3-metilfenoxi)etil]morfolino)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluoro-fenil)metanona
{3-Amino-2-[4-(2-metoxietoxi)-2-metilfenil]piridin-4-il}(2,4-difluorofenil)-metanona
{3-Amino-2-[4-(2-metoxietoxi)-2-metilfenil]-1-oxidopiridin-4-il}(2,4-difluoro-fenil)metanona
Ácido
4-[3-amino-4-(2,4-difluorobenzoil)piridin-2-il]-3-metilbenzoico
Ácido
4-[3-amino-4-(2,4-difluorobenzoil)-1-oxidopiridin-2-il]-3-metilbenzoico
4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)piridin-2-il]-3-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)-benzamida
4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)-1-oxidopiridin-2-il]-3-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida
4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)piridin-2-il]-3-metil-N-(2-metoxietil)-3-metilbenzamida
4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)-1-oxidopiridin-2-il]-3-metil-N-(2-metoxi-etil)-3-metilbenzamida
4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)piridin-2-il]-3-metil-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-metilbenzamida
4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)-1-oxidopiridin-2-il]-3-metil-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-metilbenzamida
[3-Amino-2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)-metanona
[3-Amino-2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)-
metanona
(3-Amino-3'-fluoro-2,4'-bipiridin-4-il)(2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(3-fluoropiridin-4-H)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
(3-Amino-2,3'-bipiridin-4-il)(2,4-difluorofenil)metanona
(3-Amino-1-oxido-2-piridin-3-ilpiridin-4-il)(2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-tienil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-1-oxido-2-(2-tienil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(4-metil-3-tienil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(4-metil-3-tienil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
(3-Amino-2-ciclohexilpiridin-4-il)(2,4-difluorofenil)metanona
(3-Amino-2-ciclohexil-1-oxidopiridin-4-il)(2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(1-naftil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(1-naftil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-etoxi-1-naftil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil
)metanona
[3-Amino-2-(2-etoxi-1-naftil)-1-oxidopiridin-44)(2,4-difluorofenil)-metanona
[3-Amino-2-(1-benzotien-3-il)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(1-benzotien-3-il)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)-metanona
[3-Amino-2-(2-metilfenil)piridin-4-il](2-clorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-metilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-clorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-metoxifenil)piridin-4-il](2-clorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-clorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-clorofenil)piridin-4-il](2-clorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-clorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)piridin-4-il](2-clorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)-
1
-oxidopiridin-4-il](2-clorofenil)metanona
[3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)piridin-4-il](2-clorofenil)metanona
[3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)-1-oxidopiridin-4-il](2-clorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-metilfenil)piridin-4-il](3-metilfenil)metanona
[3-Amino-2-(2-metilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-metilfenil)metanona
[3-Amino-2-(2-metoxifenil)piridin-4-il](3-metilfenil)metanona
[3-Amino-2-(2-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-metilfenil)metanona
[3-Amino-2-(2-clorofenil)piridin-4-il](3-metilfenil)metanona
[3-Amino-2-(2-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-metilfenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)piridin-4-il](3-metilfenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-metilfenil)metanona
[3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)piridin-4-il](3-metilfenil)metanona
[3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)-1-oxidopiridin-4-il](3-metilfenil)metanona
[3-Amino-2-(2-metilfenil)piridin-4-il](3-fluorofenil)metanona
[3-amino-2-(2-metilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-fluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-metoxifenil)piridin-4-il](3-fluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-fluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-clorofenil)piridin-4-il](3-fluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-fluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)piridin-4-il](3-fluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-fluorofenil)metanona
[3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)piridin-4-il](3-fluorofenil)metanona,
y
[3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)-1-oxidopiridin-4-il](3-fluorofenil)metanona.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el tratamiento de un
estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por
inhibición de la proteína-quinasa activada por
mitógenos p38.
14. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en mezcla con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un compuesto como se ha definido
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o
enfermedad susceptible de mejorar por la inhibición de la
proteína-quinasa activada por mitógenos p38.
16. El uso de acuerdo con reivindicación 15, en
el que el estado patológico o enfermedad es artritis reumatoide,
lesión por isquemia-reperfusión, isquemia cerebral
focal, síndrome coronario agudo, EPOC, enfermedad de Crohn,
síndrome del intestino irritable, síndrome de dificultad
respiratoria aguda (adult respiratory distress syndrome),
osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, espondilitis reumatoide,
psoriasis, aterosclerosis, osteoarthritis o mieloma multiple.
17. Un producto de combinación que
comprende:
- (i)
- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; y
- (ii)
- otro compuesto seleccionado de (1) antagonistas de los receptores muscarínicos M3, (2) agonistas \beta2, (3) inhibidores de PDE4, (4) corticosteroides, (5) antagonistas de leucotrieno D4, (6) inhibidores de egfr-quinasa, (7) antagonistas del receptor de adenosina A_{2B}, (8) agonistas del receptor NK1, (9) antagonistas de CRTh2, (10) inhibidores de quinasa syk, (11) antagonistas de CCR3 y (12) antagonistas de VLA-4
para el uso simultáneo, por
separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o de un
animal.
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| PC2A | Transfer of patent | ||
| FA2A | Application withdrawn |
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| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20080816 Kind code of ref document: A1 |
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Effective date: 20180912 |