JP5208111B2 - Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤としての１，７−ナフチリジン誘導体 - Google Patents

Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤としての１，７−ナフチリジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP5208111B2
JP5208111B2 JP2009523198A JP2009523198A JP5208111B2 JP 5208111 B2 JP5208111 B2 JP 5208111B2 JP 2009523198 A JP2009523198 A JP 2009523198A JP 2009523198 A JP2009523198 A JP 2009523198A JP 5208111 B2 JP5208111 B2 JP 5208111B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
difluorophenyl
naphthyridine
oxide
piperidin
dichlorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2009523198A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2010500305A (ja
Inventor
フアン・フランシスコ・カトゥルラ・ハバロイェス
ラウラ・ビダル・ヒスペルト
ベンセスラオ・ルメラス・アマドル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Almirall SA
Original Assignee
Almirall SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall SA filed Critical Almirall SA
Publication of JP2010500305A publication Critical patent/JP2010500305A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5208111B2 publication Critical patent/JP5208111B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

本発明は、ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの新規阻害剤に関する。
ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、膜シグナルを遺伝子発現応答に翻訳する進化的に保存された酵素である。哺乳動物において、４種のＭＡＰＫファミリー：細胞外シグナル関連キナーゼ（ＥＲＫ１／２）、Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ１／２／３）、ｐ３８タンパク質（アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタ）およびＥＲＫ５が分類され得る。これらのタンパク質の調節は、ＭＡＰＫ、ＭＡＰＫキナーゼおよびＭＡＰＫキナーゼキナーゼからなる３段階カスケードにより行われる。
ｐ３８ＭＡＰＫは、当初、ＴＮＦαおよび他のサイトカインの産生をもたらすシグナル伝達経路において中心的役割を果たす、ＣＳＡＩＤ（サイトカイン抑制性抗炎症剤）の標的として同定された（Lee et al, 1984）。ｐ３８は、ストレスおよび炎症促進性刺激に応答して、ＭＫＫ３、ＭＫＫ４、またはＭＫＫ６の何れかによるＴｈｒおよびＴｙｒのリン酸化により活性化される（Kyriakis and Avruch, 2001）。言い換えると、ｐ３８は、そのエフェクター、すなわちタンパク質キナーゼホスファターゼおよび転写因子、例えばＡＴＦ−２、ＭＥＦ２、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＳＫ１／２またはＭＮＫ１／２のＳｅｒおよびＴｈｒ残基をリン酸化する。まとめると、この活性カスケードは、４つの異なる機序：転写因子活性化；ｍＲＮＡ安定化；ｍＲＮＡ翻訳；および、クロマチンのＮＦ−ｋＢ結合部位でのヒストンリン酸化を介して遺伝子発現の制御をもたらす（Shi and Gaestel, 2002; Sacanni et al, 2001）。
別個の遺伝子によりコード化される４種の異なるｐ３８異性体：ｐ３８アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタが存在し、それぞれが、異なる組織発現パターンを示す。ｍＲＮＡおよびタンパク質レベルによる評価によれば（Beardmore et al, 2005; Wang et al, 1997）、ｐ３８アルファおよびベータは普遍的に発現しており、ｐ３８ベータはＣＮＳ組織（脳、皮質、小脳、海馬など）により多く発現している。ｐ３８ガンマは骨格筋でより優勢に発現しており、ｐ３８デルタは心臓、腎臓、肺および副腎に主に局在する。細胞レベルでは、ｐ３８アルファおよびデルタは、免疫細胞（単球、マクロファージ、好中球およびＴ細胞）に最も多い異性体であることが分かる（Hale et al, 1999）。ｐ３８アルファ／ベータ特異的阻害剤を用いる薬理学的阻害ならびに遺伝子ターゲティング研究は、ｐ３８アルファが、恐らくその下流の基質であるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２を介する炎症性応答を制御する異性体であることを示している（Kotlyarov et al, 1999）。同様に、この異性体は、ｐ３８アルファＫＯ（ノックアウト）マウスが胎盤機能不全および血管障害のため１２．５日胚で死亡し（Allen et al, 2000; Tamura et al, 2000; Adams et al, 2000）、ＭＫＫ３／ＭＫＫ６二重ＫＯマウスでもその表現型が再現される（Brancho et al, 2003）ため、初期胚発生に必要である。対照的に、ｐ３８ベータ、ガンマおよびデルタノックアウトマウスは、発達不全を何ら示さない（Beardmore et al 2005; Sabio et al, 2005）。ｐ３８ベータＫＯマウスは、炎症促進性刺激（ＬＰＳ）に対して野生型対照と同様の応答を示し、この異性体が、炎症において役割を有さないことが示される（Beardmore et al 2005）。
ｐ３８ＭＡＰＫ経路の炎症への貢献は、ｐ３８阻害剤の異なる化学種を用いてインビトロおよびインビボの両方で研究されている（Pargellis and Regan, 2003; Kumar et al, 2003）。実際に、最も汎用されている阻害剤分子であるＳＢ２０３５８０は、二重ｐ３８アルファ／ベータ阻害剤である。ｐ３８の阻害は、ＰＢＭＣ、全血またはヒト単球細胞株ＴＨＰ−１において、ＴＮＦ−アルファならびに他の炎症促進性サイトカインであるＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８などの放出をなくす。
ＴＮＦアルファ産生におけるｐ３８の関与のため、ｐ３８阻害剤は、ＴＮＦアルファが病態生理学的役割を有する疾患の動物モデルにおいて試験されている。ｐ３８阻害は、マウスのコラーゲン誘発性関節炎およびラットのアジュバント誘発性関節炎の重症度を低下する（Pargellis and Regan, 2003）。さらに、ｐ３８阻害剤はまた、恐らく破骨細胞の分化にｐ３８ＭＡＰＫが関与しているため、関節炎の動物モデルにおいて骨吸収を改善する。ｐ３８阻害は、クローン病のマウスモデルにおいて炎症性応答を低減し、ヒトクローン病患者生検においてＴＮＦアルファ産生を減少する（Hollenbach et al 2005; Waetzig et al, 2002）。好中球によってｐ３８経路が独占的に用いられるため、ｐ３８はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の標的としても見なされている（Nick et al, 2002）。ｐ３８阻害は、好中球増加、炎症性サイトカイン、ＭＭＰ−９および肺線維症を減少する（Underwood et al, 2000）。Ｘ線照射の皮膚モデルにおいて、ｐ３８の阻害は、アポトーシスおよび炎症性応答を阻止することにより急性紫外線被爆から表皮を保護する（Hildesheim et al, 2004）。ｐ３８阻害はまた、ＴＮＦアルファの過剰産生が病態生理学的役割を有する骨髄異形成症候群の患者由来の骨髄における造血疾患を回復に向かわせる（Katsoulidis et al, 2005）。
造血器悪性腫瘍において、研究により、ｐ３８阻害剤が、骨髄間質細胞におけるＩＬ−６およびＶＥＧＦの産生を阻害することにより多発性骨髄腫細胞の増殖を阻止し得ることが示されている（Hideshima et al, 2002）。
ｐ３８は、アポトーシス、線維症および細胞肥大のような重要な細胞機序に関係しており、それは心臓および血管病理学に共通している。ｐ３８の薬理学的阻害は、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、慢性心不全および心筋梗塞後リモデリングの改善に有用であることが証明されている（See et al, 2004）。
ｐ３８の実験的阻害は、グリア細胞によるＣＯＸ−２発現およびＴＮＦアルファ産生に依存するニューロパシーの動物モデルにおいて疼痛を減少させるのに有効であることが報告されている（Schafers et al, 2003; Jin et al, 2003; Tsuda et al, 2004）。
故に、本発明の化合物は、過剰または無調節の炎症促進性サイトカイン産生により引き起こされる状態、例えば、ヒトまたは他の哺乳動物における過剰または無調節のＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８産生により引き起こされる状態を含む、ｐ３８キナーゼが役割を果たす何らかの疾患または障害の予防または処置において有用であり得る。本発明は、そのような使用、およびかかるサイトカイン仲介疾患または障害を処置するための医薬の製造のための該化合物の使用を意図する。さらに、本発明は、何れかのかかる疾患または障害の処置のためにヒトに対して有効量のｐ３８阻害剤を投与することを意図する。
ｐ３８キナーゼが、直接的に、またはサイトカインであるＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８を含む炎症促進性サイトカインを介して役割を果たす疾患または障害には、自己免疫性疾患、免疫性および炎症性疾患、骨破壊障害、新生物障害、神経変性障害、ウイルス性疾患、感染症、心血管疾患、血管形成関連障害および疼痛関連障害が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る自己免疫性疾患には、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、線維筋痛症、潰瘍性大腸炎およびクローン疾患のような炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス疾患、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、自己免疫性慢性活動性肝炎、重症筋無力症、またはアジソン疾患が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る免疫性および炎症性疾患には、喘息、ＣＯＰＤ、呼吸窮迫症候群、急性または慢性膵炎、移植片対宿主疾患、ベーチェット症候群、結膜炎およびブドウ膜炎のような炎症性眼疾患、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、サルコイドーシス、痛風、発熱症（pyresis）、移植拒絶、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る心血管疾患には、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、鬱血性心不全、心筋症、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、脈管炎および再狭窄が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る骨破壊障害には、骨粗鬆症、骨関節症および多発性骨髄腫関連骨障害が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る新生物障害には、カポジ肉腫のような固形腫瘍、転移性黒色腫、ならびに急性または慢性骨髄性白血病および多発性骨髄腫のような造血器悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る神経変性疾患には、パーキンソン病、アルツハイマー病、外傷性傷害により引き起こされる神経変性疾患、またはハンチントン病が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得るウイルス性疾患には、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染、エプスタイン・バー感染、ＣＭＶ網膜炎、ＳＡＲＳ、またはＡ型トリインフルエンザ感染が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る感染症には、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候群、細菌性赤痢、または脳性マラリアが含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る血管形成関連障害には、血管腫、眼の血管新生、黄斑変性症または糖尿病性網膜症が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る疼痛関連障害には、神経障害性疼痛（例えば、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後または三叉神経痛）、癌関連疼痛、慢性疼痛（例えば、腰痛症候群）、および炎症性疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る他の混合型疾患または障害には、骨髄異形成症候群、カヘキシー、子宮内膜症、日焼けのような急性皮膚傷害、および創傷治癒が含まれるが、これらに限定されない。
ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により仲介される生理的効果に照らして、近年、いくつかの化合物が、リウマチ性関節炎、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病のような神経変性疾患、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、多発性骨髄腫の処置または予防のために開示されている。例えば、ＷＯ９９／０１４４９、ＷＯ００／６３２０４、ＷＯ０１／０１９８６、ＷＯ０１／２９０４２、ＷＯ０２／０４６１８４、ＷＯ０２／０５８６９５、ＷＯ０２／０７２５７６、ＷＯ０２／０７２５７９、ＷＯ０３／００８４１３、ＷＯ０３／０３３５０２、ＷＯ０３／０８７０８７、ＷＯ０３／０９７０６２、ＷＯ０３／１０３５９０、ＷＯ２００４／０１０９９５、ＷＯ２００４／０１４９００、ＷＯ２００４／０２０４３８、ＷＯ２００４／０２０４４０、ＷＯ２００５／０１８６２４、ＷＯ２００５／０３２５５１、ＷＯ２００５／０７３２１９を参照のこと。
ある１，７−ナフチリジン誘導体が、ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの新規の可能性のある阻害剤であり、故に、これらの疾患の処置または予防に用いられ得ることが見出されている。
本発明のさらなる目的は、該化合物の製造方法；有効量の該化合物を含む医薬組成物；ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置のための医薬の製造における該化合物の使用；および、ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置法であって、本発明の化合物を、処置を必要とする対象に投与することを含む方法、を提供することである。
故に、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0005208111
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、所望により１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてよいＣ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を示し、
Ｒ２は、ハロゲン原子、またはヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ、モルホリン−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカンスルホンアミドおよびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルから選択される基を示し、
Ｒ３は、水素原子、または式−Ｌ−Ｇ１（式中、Ｌは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−からなる群から選択されるリンカーであり、Ｇ１は、芳香族性または非芳香族性ヘテロ環から選択される環系であって、該環は、所望によりハロゲン原子、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル基から選択される１または２個の基で置換されていてよい。）の基を示し、
ｎは、０ないし４の整数であり、
ｍは、０ないし４の整数であり、
ｘは、０または１である。］
で示される新規１，７−ナフチリジン誘導体、およびその薬学的に許容される塩に関する。
誤解を避けるため、上記式の化合物において、ｘが０であるとき、式（Ｉ）の化合物は１，７−ナフチリジンであり、ｘが１であるとき、該化合物は１，７−ナフチリジン ７−オキシドであることを明確にする。
本明細書で用いる用語「アルキル」は、１個ないし８個、好ましくは１個ないし６個、より好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。該アルキル基における置換基は、ハロゲン原子類から選択される。
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルラジカルが含まれる。
本明細書で用いる用語「アルコキシ」は、１個ないし８個、好ましくは１個ないし６個、より好ましくは１個ないし４個の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖オキシ含有ラジカルを包含する。該アルコキシ基の置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される。
好ましいアルコキシラジカルには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ヒドロキシプロポキシが含まれる。
本明細書で用いる用語「アルキルチオ」は、１個ないし８個、好ましくは１個ないし６個、より好ましくは１個ないし４個の炭素原子の、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカル類を包含する。該アルキルチオ基における置換基は、ハロゲン原子類から選択される。
好ましい所望により置換されていてよいアルキルチオラジカルには、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオまたは２−ヒドロキシプロピルチオが含まれる。
本明細書で用いる用語「モノアルキルアミノ」は、二価の−ＮＨ−ラジカルに結合した、１ないし８個の炭素原子の、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカル類を包含する。より好ましいモノアルキルアミノラジカルは、１ないし６個、より好ましくは１ないし４個の炭素原子を有する“低級モノアルキルアミノ”ラジカルである。
好ましい所望により置換されていてよいモノアルキルアミノラジカルには、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノおよびｔ−ブチルアミノが含まれる。
本明細書で用いる用語「ジアルキルアミノ」は、１ないし８個の炭素原子の、２個の所望により置換されていてよい、直鎖または分枝鎖アルキルラジカルと結合した、三価の窒素原子を含むラジカル類を包含する。より好ましいジアルキルアミノラジカルは、１ないし６個、より好ましくは１ないし４個の炭素原子を各アルキルラジカル中に有する“低級ジアルキルアミノ”ラジカルである。
好ましい所望により置換されていてよいジアルキルアミノラジカルには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ｎ−プロピル（メチル）アミノ、ｎ−プロピル（エチル）アミノ、ジ（ｉ−プロピル）アミノ、ｉ−プロピル（メチル）アミノ、ｉ−プロピル（エチル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ｎ−ブチル（メチル）アミノ、ｎ−ブチル（エチル）アミノ、ｎ−ブチル（ｉ−プロピル）アミノ、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ、ｓｅｃ−ブチル（メチル）アミノ、ｓｅｃ−ブチル（エチル）アミノ、ｓｅｃ−ブチル（ｎ−プロピル）アミノ、ｓｅｃ−ブチル（ｉ−プロピル）アミノ、ジ（ｔ−ブチル）アミノ、ｔ−ブチル（メチル）アミノ、ｔ−ブチル（エチル）アミノ、ｔ−ブチル（ｎ−プロピル）アミノ、ｔ−ブチル（ｉ−プロピル）アミノが含まれる。
本明細書で用いる用語「アルカンスルホンアミド」は、１ないし４個の炭素原子の、かつ−ＳＯ２ＮＨ−ラジカルの硫黄原子に結合した、所望により置換されていてよい、直鎖または分枝鎖アルキルを含むラジカル類を包含する。
好ましいアルカンスルホンアミドラジカルは、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、ｎ−プロピルスルホンアミド、ｉ−プロピルスルホンアミド、ｎ−ブチルスルホンアミド、ｓｅｃ−ブチルスルホンアミドおよびｔ−ブチルスルホンアミドを含むリストから選択される非置換ラジカルである。
本明細書で用いる用語「モノアルキルカルバモイル」は、１ないし４個の炭素原子の、かつ−ＮＨＣＯ−ラジカルの窒素に結合した、所望により置換されていてよい、直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカル類を包含する。
好ましいモノアルキルカルバモイルラジカルには、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、ｉ−プロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイルが含まれる。
本明細書で用いる用語「Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルカルバモイル」は、１ないし４個の炭素原子の、１ないし４個の炭素原子を有するアルキレンラジカル（アルキレンラジカルが、−ＮＨＣＯ−ラジカルの窒素に結合する。）に結合する、アルコキシラジカルを含むラジカル類を包含する。
好ましいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルカルバモイルラジカルには、メトキシメチルカルバモイル、メトキシエチルカルバモイル、エトキシメチルカルバモイル、エトキシエチルカルバモイル、メトキシプロイルカルバモイルおよびエトキシプロイルカルバモイルが含まれる。
本明細書で用いる用語「環式基」は、他に特記されない限り、炭素環式およびヘテロ環式ラジカルを包含する。該環式ラジカルは、１個以上の環を含み得る。炭素環式ラジカルは、芳香族性または脂環式ラジカル、例えばシクロアルキルラジカルであり得る。ヘテロ環式ラジカルはまた、ヘテロアリールラジカルを包含する。
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環式ラジカル類を包含し、他に特記されない限り、シクロアルキルラジカルは、典型的に３ないし６個の炭素原子を有する。
例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。シクロアルキルラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は同一または異なっていてよい。
本明細書で用いる用語「芳香族性基」は、典型的に、５員ないし１４員の芳香環系、例えばＯ、ＳおよびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよい５員または６員環を包含する。該ラジカルは、ヘテロ原子を含まないとき、アリールラジカルと称され、少なくとも１個のヘテロ原子を含むとき、ヘテロアリールラジカルと称される。芳香族性ラジカルは、フェニルもしくはピリジルのような単環式、またはナフチルもしくはキノリルのような多環式であり得る。芳香族性ラジカルまたは部分が２個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。
本明細書で用いる用語「アリールラジカル」は、典型的に、フェニルもしくはナフチル、アントラニルもしくはフェナントリルのようなＣ５−Ｃ１４単環式または多環式アリールラジカルを包含する。フェニルが好ましい。アリールラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。
本明細書で用いる用語「ヘテロアリールラジカル（芳香族性ヘテロ環とも称される）」は、典型的に、少なくとも１個のヘテロ芳香環を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員ないし１４員の環系を包含する。ヘテロアリールラジカルは、単環であるか、または２個以上の縮合環（少なくとも１個の環は、ヘテロ原子を含む。）であり得る。
例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドーリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニルおよびピラゾリルラジカルが含まれる。ピリジル、チエニル、フラニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびキノリルラジカルが好ましい。
ヘテロアリールラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。
本明細書で用いる用語「非芳香族性ヘテロ環式基」は、典型的に、非芳香族性、飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１０炭素環式環、例えば５員、６員または７員のラジカルを包含し、ここで、１個以上、例えば１個、２個、３個または４個の炭素原子、好ましくは１個または２個の炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換される。飽和ヘテロシクリルラジカルが好ましい。ヘテロ環式ラジカルは、単環であるか、または２個以上の縮合環（少なくとも１個の環は、ヘテロ原子を含む。）であり得る。ヘテロシクリルラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。
ヘテロ環式ラジカルの例には、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、クロマニル（cromanyl）、イソクロマニル（isocromanyl）、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、アザリジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび３−アザ−テトラヒドロフラニルが含まれる。ヘテロシクリルラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。
本明細書で用いる、本発明の一般構造式に存在するいくつかの原子、ラジカル、部分、鎖または環は、“所望により置換されていてよい”。このことは、これらの原子、ラジカル、部分、鎖または環が、非置換か、または１個以上、例えば１個、２個、３個または４個の置換基により何れかの位置で置換されていてよい（非置換の原子、ラジカル、部分、鎖または環に結合する水素原子を、化学的に許容される原子、ラジカル、部分、鎖または環により置換する。）ことを意味する。２個以上の置換基を有するとき、各置換基は、同一または異なっていてよい。
芳香族性または非芳香族性ヘテロ環が置換されるとき、該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選択されることが好ましい。
本明細書で用いる用語「ハロゲン原子」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、典型的にフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素を包含する。用語「ハロ」を接頭語として用いるとき、それは同様の意味を有する。
本明細書で用いる用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の両方を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、ならびに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロ環式アミンを含む。
本発明の他の好ましい塩は、四級アンモニウム化合物であって、等価のアニオン（Ｘ−）が、Ｎ原子の正電荷と結合する。Ｘ−は、様々な無機酸のアニオン、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、または有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシナート、タートレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルフォネートおよびｐ−トルエンスルフォネートであり得る。Ｘ−は、好ましくは、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、アセテート、マレート、オキサレート、スクシナートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は、クロライド、ブロマイド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルフォネートである。
本明細書で用いる「Ｎ−オキシド」は、分子内に存在する三級塩基性アミンまたはイミンから、常用の酸化剤を用いて形成される。
本発明の一態様において、化合物は、１，７−ナフチリジン−７−オキシド、すなわちｘが１である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の態様において、ｎは１または２であり、Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を示す。より具体的態様において、少なくとも１個の基Ｒ１は、フェニル基がそれを介してナフチリジンコアに結合する炭素原子に対してオルト位である。さらにより具体的態様において、ｎは２であり、両方の基Ｒ１は、ハロゲン原子、好ましくは塩素またはフッ素原子から選択される。
本発明の別の態様において、ｍは１または２であり、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を示す。より具体的態様において、少なくとも１個の基Ｒ２は、フェニル基がそれを介してナフチリジンコアに結合する炭素原子に対してオルト位である。さらにより具体的態様において、ｍは２であり、２個の基Ｒ２は、フェニル基がそれを介してナフチリジンコアに結合する炭素原子に対してオルト位である。皿により好ましい態様において、両方のＲ２基は、ハロゲン原子、好ましくは塩素またはフッ素原子から選択される。
本発明の別の態様において、Ｒ３は、水素原子、または式−Ｌ−Ｇ１（式中、Ｌは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−からなる群から選択されるリンカーであり、Ｇ１は、所望により置換されていてよい、窒素含有芳香族性または非芳香族性ヘテロ環から選択される環系である。）の基を示す。
本発明のより具体的な態様において、Ｒ３は、水素原子または式
Figure 0005208111
［式中、
Ｇ２は、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択される基のいずれかであり、
ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ４は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を示し、そして
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基を示す。］
で示される基を示す。
本発明のさらにより具体的な態様において、Ｒ３は、水素原子または基１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルを示す。
本発明の特定の個々の化合物は、下記である：
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン
４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］−３−メチルフェノール
８−（１，３−ベンゾジオキソｌ−４−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１，７−ナフチリジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−［２−メチル−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ナフチリジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジメチルフェニル）−１，７−ナフチリジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジメトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−オキシド−１，７−ナフチリジン−８−イル］−３−メチルフェノール
８−（１，３−ベンゾジオキソｌ−４−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジメチルフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジメトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−オキシド−１，７−ナフチリジン−８−イル］−３−メチルフェニル｝メタン−スルホンアミド
８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７７−オキシド
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン
８−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン
Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］−３−メチルフェニル｝メタンスルホン−アミド
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−７−オキシド−１，７−ナフチリジン−８−イル］−３−メチルフェニル｝メタン−スルホンアミド
８−（２−クロロフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４，８−ビス（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２−メトキシフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２−メトキシフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン
８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン
８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド。
そのなかでも特に興味のある化合物は、下記である：
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド。
本発明のさらなる特徴により、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は水素原子である。）を、反応式１に示される合成スキームにより製造する。
Figure 0005208111
３−アミノピリジン（ＸＩ）を、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒またはジオキサンのようなエーテル溶媒を用いて、０℃ないし１１０℃の温度で、塩化ピバロイルのような塩化アシル（ＸＩＩ）と反応させて化合物（ＩＸ）を得る。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、可能ならば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミンのような共溶媒の存在下、−７８℃ないし室温の温度にて、式（ＩＸ）の化合物をヘキサン中ＢｕＬｉの溶液を用いてリチオ化し、その後、式（ＩＸ）の対応するアルデヒドを添加することにより得られ得る。
アルコール化合物（ＶＩＩＩ）を、クロロホルムのようなハロゲン化溶媒中、室温ないし該溶媒の沸点までの温度で、二酸化マンガン、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、テトラプロピル−アンモニウムペルルテナートまたはクロロクロム酸ピリジニウムのような酸化剤、好ましくは二酸化マンガンを用いて酸化して、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
その後、式（ＶＩＩ）の化合物のピバルアミド基を、５Ｎ ＨＣｌでの処理のような酸性条件下で、水−エタノール混合溶媒を用いて、１００℃ないし１５０℃の温度にて、加水分解して、式（ＶＩ）のアミノピリジンを得る。
ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中、０℃ないし溶媒の沸点までの温度にて、式（ＶＩ）のアミノピリジンをオキソン（登録商標）、モノペルオキシフタル酸マグネシウム・６水和物、過酸化水素またはメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸を用いて酸化することにより、式（Ｖ）のピリジン−Ｎ−オキシドが得られる。
式（ＩＩＩ）の中間体は、そのまま、またはジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中、６０℃ないし１４０℃の温度にて、式（Ｖ）のピリジン−Ｎ−オキシドをオキシ臭化リンと反応させることにより得られ得る。
式（ＩＩａ）の化合物は、鈴木反応を用いて式（ＩＩＩ）のブロモ誘導体を対応するボロン酸または式（ＩＶ）のボロン酸エステルとカップリングさせることにより得ることができる（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457）。これらの反応は、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下、８０℃ないし１４０℃の温度にて、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦまたは１，２−ジメトキシエタンのような非プロトン性有機溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの混合物（１：１）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒により触媒され得る。
式（ＩＩａ）の化合物のピリジン環の窒素原子を、基Ｒ１およびＲ２が、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、カルボン酸基、アミノアルキル鎖を含まないアミド基から選択されるとき、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中、０℃ないし溶媒の沸点の温度にて、オキソン（登録商標）、モノペルオキシフタル酸マグネシウム・６水和物、過酸化水素またはメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸を用いて酸化して、式（ＩＩｂ）のピリジンオキシドを得ることができる。
ｍが２であり、基Ｒ２が両方ともオルト位であり、かつアルキル基、アルコキシ基またはハロゲンから選択される特定の場合において、式（ＩＩＩ）のブロモ誘導体を、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１−１’−ビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）のようなリガンドおよびリン酸カリウムのような塩基の存在下、トルエンのような溶媒中で、８０℃ないし１４０℃の温度にて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒を用いて、鈴木反応（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457）により対応するボロン酸またはボロン酸エステルとカップリングさせることにより、式（ＩＩａ）の化合物を得ることができる。
ｍが２であり、２個の基Ｒ２がフッ素原子である特定の場合において、上記ブロモ誘導体（ＩＩＩ）を、根岸反応（Negishi, E.−I.; Baba, S. J. Chem. Soc., Chem Commun. 1976, 596）により対応する１，３−ジフルオロベンゼンとカップリングさせて化合物（ＩＩａ）を得ることができる。この反応において、最初の工程で、−７８℃にて、溶媒としてＴＨＦ（テトラヒドロフラン）を用いて、ＢｕＬｉのような塩基で処理して１，３−ジフルオロベンゼンをリチオ化し、その後、−５０℃にて、対応するオルガノリチウム誘導体を二塩化亜鉛で処理する金属交換反応工程を行い、最後に、得られたオルガノ亜鉛を、室温ないし溶媒の沸点の間の温度にて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライドまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒を用いて、式（ＩＩＩ）のブロモ誘導体とカップリングさせる。
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、有利には、密封容器中、マイクロ波照射下で、８０℃ないし１４０℃の温度で、溶媒として酢酸中、対応する３−アミノ−４−オキソ−ピリジン（ＩＩａ）またはそのＮ−オキシド（ＩＩｂ）とアセトアルデヒドとの修飾酸触媒フリードランデル環化反応（Cheng, C.C.; Yan, S.J. Org. Recat. 1982, 28, 37）により得ることができる。
Ｒ３が、式−Ｌ−Ｇ１（式中、Ｌは直接結合を示し、Ｇ１は、非置換またはアルキル基で置換されたピペリジニル基を示す。）の基である特定の場合において、下記に示す反応式２の合成スキームが用いられ得る。
Figure 0005208111
式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物を、塩酸、硫酸または過塩素酸のような強酸の存在下、トルエンまたはキシレンの様な非プロトン性有機溶媒中、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムのような乾燥剤の存在下、８０℃ないし１４０℃の温度で、式（ＸＩＩＩ）のメチルケトンと反応させて、それぞれ式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物を得る。
化合物（Ｉｅ）は、アセトンまたはエチルメチルケトンのような有機溶媒中、室温ないし１４０℃の温度で、（Ｉｄ）とヨウ化メチルまたは硫酸メチルのようなメチル化剤を反応させて得ることができる。化合物（Ｉｅ）はまた、ギ酸のような溶媒中、室温ないし１４０℃の温度で、ホルムアルデヒドを用いて対応するピペリジン誘導体（Ｉｄ）から得ることもできる。
化合物（Ｉｆ）は、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦまたは１，２−ジメトキシエタンのような非プロトン性有機溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下、室温ないし１４０℃の温度で、（Ｉｄ）と２−ブロモプロパンまたは２−ヨードプロパンのようなアルキル化剤を反応させて得ることができる。
Ｌが直接結合であり、Ｇ１が非芳香族性ヘテロ環式環である特定の場合において、下記に示す反応式３の合成スキームが用いられ得る。
Figure 0005208111
３−アミノ−４−オキソ−ピリジン（ＩＩａ）またはそのＮ−オキシド（ＩＩｂ）を、塩酸、硫酸または過塩素酸のような強酸の存在下、トルエンまたはキシレンのような非プロトン性有機溶媒中、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムのような乾燥剤の存在下、８０℃ないし１４０℃の温度で、式（ＸＩＶ）のメチルケトンと反応させて、それぞれ式（Ｉｇ）および（Ｉｈ）の化合物を得る。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物（式中、（ａ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−からなる群から選択されるか、（ｂ）Ｌは直接結合であり、Ｇ１は、４−アミノピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、３−アミノピロリジンなどのような、リンカーＬに結合した塩基性ヘテロ原子を含むか、または（ｃ）Ｌは直接結合であり、Ｇ１は芳香族性ヘテロ環である、のいずれかである。）の製造のための、反応式４に示される合成スキームに従う方法を提供する。
Figure 0005208111
トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒またはジオキサンのようなエーテル溶媒を用いて、０℃ないし１１０℃の温度で、３−アミノピリジン（ＩＩａ）と塩化ピバロイルのような塩化アシル（ＸＩＩ）の反応により、化合物（ＸＸＩ）を得る。
式（ＸＸ）の化合物は、ＴＨＦのような溶媒中、−７８℃ないし室温の温度で、中間化合物（ＸＸＩ）に酢酸ｔｅｒｔ−ブチルのような酢酸アルキルのリチウムエノラートを添加することにより、得ることができる。リチウムエノラートは、ＬＤＡのような塩基を用いて、文献公知の方法により得ることができる。
室温ないし１５０℃の温度での、化合物（ＸＸ）と３Ｍ ＨＣｌのような有機または無機酸を反応させて、分子内環化反応によりナフチリドン（ＸＶＩＩ）を得た。
ナフチリドン（ＸＶＩＩ）を、無溶媒下、またはハロゲン化溶媒中、室温ないし１５０℃の温度で、オキシ塩化リンのようなハロゲン化剤で処理して、クロロナフチリジン（ＸＶ）を得た。
（ａ）Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−からなる群から選択されるか、または（ｂ）Ｌが直接結合であり、Ｇ１が、４−アミノピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、３−アミノピロリジンなどのような、リンカーＬに結合した塩基性ヘテロ原子を含むとき、２−エトキシエタノールのようなプロトン性溶媒またはトルエンのような非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在または不存在下、室温ないし１６０℃の温度で、化合物（ＸＶ）と式（ＸＶＩ）の化合物の反応により、ナフチリジン（Ｉｉ）を得た。
Ｌが直接結合であり、Ｇ１が芳香族性ヘテロ環であるとき、鈴木反応（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem Rev. 1995, 95, 2457）を用いてクロロナフチリジン（ＸＶ）を対応するボロン酸またはホウ素酸とカップリングさせることにより、式（Ｉｋ）の化合物が得られる。これらの反応は、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦまたは１，２−ジメトキシエタンのような非プロトン性有機溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下、８０℃ないし１４０℃の温度で、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの混合物（１：１）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒により触媒され得る。
一方、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中、０℃ないし該溶媒の沸点の間の温度で、ナフチリジノン（ＸＶＩＩ）を、オキソン（登録商標）、モノペルオキシフタル酸マグネシウム・６水和物、過酸化水素またはメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸と反応させて、式（ＸＩＸ）の化合物を得ることができる。
ナフチリドン（ＸＩＸ）を、無溶媒下、またはハロゲン化溶媒中、室温ないし１５０℃の温度で、オキシ塩化リンのようなハロゲン化剤で処理して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得た。
（ａ）Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−からなる群から選択されるか、または（ｂ）Ｌが直接結合であり、Ｇ１が、４−アミノピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、３−アミノピロリジンなどのような、リンカーＬに結合した塩基性ヘテロ原子を含むとき、２−エトキシエタノールのようなプロトン性溶媒またはトルエンのような非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在または不存在下、室温ないし１６０℃の温度で、化合物（ＸＶＩＩＩ）と式（ＸＶＩ）の化合物の反応により、ナフチリジン Ｎ−オキシド（Ｉｊ）を得た。
Ｌが直接結合であり、Ｇ１が芳香族性ヘテロ環であるとき、鈴木反応（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem Rev. 1995, 95, 2457）を用いてクロロナフチリジン Ｎ−オキシド（ＸＶＩＩＩ）を対応するボロン酸またはホウ素酸とカップリングすることにより、式（Ｉｍ）の化合物が得られる。これらの反応は、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦまたは１，２−ジメトキシエタンのような非プロトン性有機溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下、８０℃ないし１４０℃の温度で、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの混合物（１：１）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒により触媒され得る。
中間体メチルケトン（ＸＩＩＩ）が、下記に示す反応式５の合成スキームに従って取得され得る。
Figure 0005208111
式（ＸＸＩＩＩ）の酸性化合物を、２−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）または塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）のようなアミド化剤ならびにジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、ＤＭＦまたはアセトニトリルのような非プロトン性有機溶媒中、室温で、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る。
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、ジクロロメタン、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、−２０℃ないし該溶媒の沸点の間の温度で、式（ＸＸＩＩ）のアミドを塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウムまたはメチルリチウムのような有機金属反応剤と反応させて得られ得る。
中間体メチルケトン（ＸＩＶ）は、Ｇ１がｔｅｒｔ−ブチルピペリジン基である特定の場合における合成経路を説明する、下記に示す反応式６の合成スキームにより得られ得る。
Figure 0005208111
化合物（ＸＸＩＶ）は、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦまたは１，２−ジメトキシエタンのような非プロトン性有機溶媒中、カリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウム・エトキシドのような塩基の存在下、０℃ないし該溶媒の沸点の間の温度で、中間体（ＸＸＶ）（Amato, J.S.; Chung, J.Y.L.; Cvetovich, R.J.; Gong, X.; McLaughlin, M. and Reamer, R.A. J.Org.Chem. 2005, 70, 1930）を、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（ＴＯＳＭＩＣ）と反応させて得られ得る。
式（ＸＩＶ）の中間体は、ジクロロメタン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦのような不活性溶媒中、−２０℃ないし該溶媒の沸点の間の温度で、式（ＸＸＩＶ）のニトリルを塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウムまたはメチルリチウムのような有機金属反応剤と反応させて得られ得る。
式（Ｉ）の１，７−ナフチリジン誘導体は、それ自体公知の方法で、薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドに変換され得る。好ましい塩は、フマル酸、酒石酸、コハク酸または塩酸のような有機または無機酸で処理することにより得られる酸付加塩である。
生物学的試験
阻害アッセイ
酵素活性アッセイを、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．７５ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４を含むアッセイ緩衝液全量５０μｌを用いて、９６ウェルマイクロタイタープレート（Corning, カタログ番号3686）中で行った。
様々な濃度の供試化合物またはビークル対照を、０．０５５μｇ／ｍｌのヒトｐ３８アルファ（ＳＡＰＫａ）酵素（University of Dundeeから入手）と共に１時間、予めインキュベートした。Ｋｍ値付近の濃度のビオチニル化ＡＴＦ２基質およびＡＴＰ（それぞれの最終濃度０．６２μＭおよび６０μＭ）の添加により反応を開始し、２５℃にて１時間放置した。検出試薬であるストレプトアビジン−ＸＬ６６５およびユーロピウムクリプテート（Europium cryptate）と結合した抗リン酸化残基抗体の添加により、クリプテートとＸＬ６６５フルオロフォアが並列位置（juxtaposition）を取り、結果として蛍光エネルギー移動（ＦＲＥＴ）が起こる。ＦＲＥＴ強度は、結合したクリプテート抗体の量に依存し、それは基質リン酸化の程度に比例する。ＦＲＥＴ強度をＶｉｃｔｏｒ ２Ｖ蛍光光度計を用いて測定した。
データを非線形回帰（Ｈｉｌｌの方程式）により分析し、用量反応曲線を作成した。計算したＩＣ５０値は、最大ＦＲＥＴ強度の５０％低下をもたらす供試化合物の濃度である。
機能的アッセイ
ＴＮＦα産生を阻害する化合物の活性を、ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１を用いる細胞アッセイにて測定した。この目的で、２×１０５細胞／ウェルを、組織培養処理した丸底９６ウェルプレートに、所望の試験濃度の化合物および最終濃度１０μｇ／ｍｌのＬＰＳ（Sigma, L2630）を含むＲＰＭＩ（１０％ＦＣＳ、Ｌ−Ｇｌｎ ２ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ緩衝液１０ｍＭ、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、グルコース４．５ｇｒ／Ｌ、ＨＮａＣＯ３１．５ｇ／Ｌおよびベータ−メルカプトエタノール５０μＭを含む）中に播種した。化合物を、１ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯ中に再懸濁し、それを培地で１０倍希釈し漸増した。対照は、刺激した細胞のみ、および高濃度の化合物ビークル（１％ＤＭＳＯ）で処理した刺激した細胞を含む。細胞を、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃にて５時間インキュベートした。細胞上清を遠心により回収し、標準ヒトＴＮＦαＥＬＩＳＡ（ＲｎＤシステム）で試験する前に５倍に希釈した。
データを非線形回帰（Ｈｉｌｌの方程式）により分析し、用量反応曲線を作成した。計算したＩＣ５０値は、最大ＴＮＦα産生の５０％減少をもたらす供試化合物の濃度である。
表１は、本発明のいくつかの化合物のＴＨＰ−１アッセイにおける活性を示す。
Figure 0005208111
式（Ｉ）の化合物が、ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの可能性のある阻害剤であることが、表１から見出され得る。本発明の好ましいナフチリジン誘導体は、ｐ３８α阻害に関して、１μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満、最も好ましくは１ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
式（Ｉ）の化合物が、ＴＮＦα産生の可能性のある阻害剤であることも見出され得る。本発明の好ましいナフチリジン誘導体は、ＴＮＦα産生の阻害に関して、１μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満、最も好ましくは１ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
本発明のナフチリジン誘導体は、ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善される可能性のあることが知られている疾患の処置または予防に有用である。かかる疾患は、例えばリウマチ性関節炎、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症または多発性骨髄腫である。
従って、本発明のナフチリジン誘導体およびその薬学的に許容される塩、ならびにかかる化合物および／またはその塩を含む医薬組成物を、ヒト身体の障害の処置法に用いることができ、該方法は、有効量の本発明のナフチリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を、かかる処置を必要とする対象に投与することを含む。
本発明のナフチリジン誘導体を、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症または気腫のような呼吸器疾患の処置に用いるとき、それらを、（１）Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、（２）β２−アゴニスト、（３）ＰＤＥ４阻害剤、（４）コルチコステロイド、（５）ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、（６）ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、（７）Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、（８）ＮＫ１受容体アゴニスト、（９）ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、（１０）ｓｙｋキナーゼ阻害剤、（１１）ＣＣＲ３アンタゴニスト、（１２）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、および（１３）ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）のような呼吸器疾患の処置に有用であることが公知の別の活性化合物と組み合わせて有利に用いることができる。
故に、本発明はまた、本発明のナフチリジン誘導体ならびに（１）Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、（２）β２−アゴニスト、（３）ＰＤＥ４阻害剤、（４）コルチコステロイド、（５）ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、（６）ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、（７）Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、（８）ＮＫ１受容体アゴニスト、（９）ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、（１０）ｓｙｋキナーゼ阻害剤、（１１）ＣＣＲ３アンタゴニスト、（１２）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、および（１３）ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）からなる群から選択される別の活性化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、活性成分として、少なくとも１個の式（Ｉ）のナフチリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を、担体または希釈剤のような薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。活性成分は、剤形の性質に依存して、組成物の０．００１重量％ないし９９重量％、好ましくは０．０１重量％ないし９０重量％含まれていてよく、さらに希釈するときは、それを用いる前に行う。好ましくは、該組成物は、経口、局所、経鼻、経直腸、経皮または注射投与に適する形態で製造される。
本発明の組成物を製造するために該活性化合物またはかかる化合物の塩と混合される薬学的に許容される賦形剤は、それ自体公知であり、実際に用いる賦形剤は、とりわけ該組成物を投与する方法に依存して変わる。
本発明の組成物は、好ましくは注射および経口投与に適する。この場合、経口投与用の組成物は、錠剤、持続性（retard）錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入エアロゾル剤、吸入溶液、乾燥粉末吸入剤、または混合物、エリキシル剤、シロップ剤または懸濁液（全て、本発明の化合物を含む。）のような液体調製物の形態であり得る；かかる調製物は、当技術分野で公知の方法により製造され得る。
上記組成物の製造に使用され得る希釈剤には、要すれば、着色剤または風味剤と共に、上記活性成分と混合可能なその液体および固体希釈剤が含まれる。錠剤またはカプセル剤は、２ないし５００ｍｇの活性成分、または当量のその塩を都合よく含んでいてよい。
経口使用に適する液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であり得る。該溶液は、活性化合物の可溶性塩または他の誘導体の水溶液を、例えばスクロースと合わせてシロップを形成し得る。該懸濁液は、本発明の不溶性活性化合物またはその薬学的に許容される塩を、水、懸濁化剤または風味剤と共に含み得る。
非経腸投与用の組成物を、可溶性塩から製造することができ、それは凍結乾燥してもよく、しなくてもよい。そして、それを発熱物質不含有水性媒体または他の適する非経腸注射剤用溶液に溶解してよい。
有効用量は、通常、１日あたり、活性成分として、２−２０００ｍｇの範囲である。１日投与量は、１日あたり１回以上の処置、好ましくは１ないし４回の処置として、投与され得る。
本発明での使用のための本発明の化合物および中間体の合成を、下記の製造例（製造例１−５６）を含む実施例（１から９６）に記載し、それはいかなる場合にも本発明の範囲を制限しない。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを、Varian Gemini ３００分光計で記録した。融点は、Buechi Ｂ−５４０装置を用いて記録した。クロマトグラフ分離を、Symmetry Ｃ１８（２．１×１００ｍｍ、３．５ｍｍ）カラムを備えるWaters ２７９５システムを用いて行った。検出器として、ＥＳイオン化を利用するMicromass ZMD質量分光計およびWaters ９９６ダイオードアレイ検出器を用いた。移動相は、ギ酸（０．４６ｍｌ）、アンモニア（０．１１５ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）（Ａ）、ならびにギ酸（０．４ｍｌ）、アンモニア（０．１ｍｌ）、メタノール（５００ｍｌ）およびアセトニトリル（５００ｍｌ）（Ｂ）：初めＢの０％ないし９５％で２０分、その後、Ｂの９５％で４分であった。２回の注入間の再平衡化時間は、５分であった。流速は０．４ｍｌ／分であった。注入量は５μｌであった。ダイオードアレイクロマトグラムは、２１０ｎｍで行った。
製造例
製造例１
［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
ａ）２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−３−イルプロパンアミド
アルゴン下、ジクロロメタン１２４ｍＬ中、３−アミノピリジン（６ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．７２ｍＬ、７０．２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジクロロメタン１６ｍＬ中、塩化ピバロイル（７．９２ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。添加の完了後、反応混合物を、０℃で１５分間および室温で１８時間撹拌した。混合物を水、４％重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）を溶離剤として用いて精製して表題化合物を白色固体として得た（８．５ｇ、７５％）。
ｂ）Ｎ−｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５６ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−７８℃にて、乾燥テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中、製造例１ａの表題化合物の溶液（１０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）に滴下し、得られた混合物をその温度で１５分間および０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン１４ｍＬ中、ベンズアルデヒド（１１．９ｇ、８４ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。１５分後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ、それを酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（１：４から酢酸エチル）を溶離剤として用いて精製して、表題化合物を白色固体として得た（９．５ｇ、５３％）。
ｃ）Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
製造例１ｂの表題化合物（２０．１ｇ、６２．８１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５５０ｍＬ）中に溶解し、活性化酸化マンガン（ＩＶ）（５４．８ｇ、６２８．１ｍｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ添加した。懸濁液を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を通してろ過し、さらにクロロホルムで洗浄し、溶媒を蒸発させて表題化合物（１９．９ｇ、９９％）を固体として得た。
ｄ）（３−アミノピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
エタノール１９０ｍＬ中、製造例１ｃの表題化合物の溶液（１９．９ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＨＣｌ（５５０ｍＬ）で処理し、９８℃にて７時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、濃アンモニア水を用いてｐＨを９−１０に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出し（４×２００ｍｌ）、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色がかった固体として得た（１２．２ｇ、８３％）。
ｅ）（３−アミノ−１−オキシドピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
ジクロロメタン（２９０ｍｌ）中、製造例１ｄの表題化合物（１２．２ｇ、５２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、メタ−クロロ過安息香酸（１７．９ｇ、７９．８２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。その後、さらにジクロロメタン（２Ｌ）を添加し、溶液を、４％重炭酸ナトリウム水溶液（４×２００ｍｌ）および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９：１）中で粉砕し、ろ過して表題化合物を淡黄色固体として得た（９．４ｇ、７２％）。
ｆ）（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
製造例１ｅの表題化合物（９．４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン３５０ｍＬ中に溶解し、オキシ臭化リン（３１．３ｇ、１０９．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、氷水に注ぎ、濃アンモニア水を用いてｐＨを１０−１１に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出し（２×５００ｍＬ）、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（３：１）を溶離剤として用いて精製して表題化合物（６．８５ｇ、５８％）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.75 (bs, 2H), 6.88−7.09 (m, 2H), 7.12 (dd, J＝2 および 4 Hz, 1H), 7.45−7.56 (m, 1H), 7.70 (d, J＝6 Hz, 1H)。
ｇ）［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
シュレンク管中に、製造例１ｆの化合物（７００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（４５６ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２Ｍ水溶液、３．３５ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１８ｍＬ）を充填した。該混合物を、３回の真空−アルゴンサイクルに付し、その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの混合物（１：１）（１２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を同様にパージした。反応物を、アルゴン下、８０℃で１７時間撹拌した。その後、水を冷却した反応混合物に添加し、それを酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍｌ）、有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（５：１）を用いて精製して、表題化合物を黄色固体として得た（６５６ｍｇ、９０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.21 (s, 3H), 6.17 (brs, 2H), 6.91−7.09 (m, 2H), 7.13 (dd, J＝5.1および2.7 Hz, 1H), 7.31−7.37 (m, 4H), 7.48−7.59 (m, 1H), 8.00 (d, J＝5.1 Hz)。
製造例２
［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
製造例１ｇに記載の実験方法に従い、製造例１ｆの表題化合物から黄色固体として得られた（８１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.85 (s, 3H), 6.30 (brs, 2H), 6.91−7.14 (m, 5 H), 7.37−7.57 (m, 3H), 8.00 (d, J＝5.5 Hz, 1H)。
製造例３
［３−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
製造例１ｇに記載の実験方法に従い（８５℃で１８時間）、製造例１ｆの表題化合物および製造例５２の表題化合物から黄色固体として得た（５８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.08 (s, 3H), 6.25 (brs, 2H), 6.58−6.62 (m, 2H), 6.90−7.10 (m, 3H), 7.18 (dd, J＝2および4Hz, 1H), 7.48−7.59 (m, 1H), 7.97 (d, J＝6 Hz, 1H)。
製造例４
［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソｌ−４−イル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
製造例１ｇに記載の実験方法に従い（１００℃で１８時間）、製造例１ｆの表題化合物および製造例５３の表題化合物から黄色固体として得た（５６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.06 (s, 2H), 6.8 (brs, 2H), 6.90−7.11 (m, 5H), 7.16 (dd, J＝2および6 Hz, 1H), 7.46−7.57 (m, 1H), 8.05 (d, J＝6 Hz, 1H)。
製造例５
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．５６ｍＬ）を、−７８℃、アルゴン下で、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中１，３−ジフルオロ−ベンゼン（１４６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、得られた混合物をその温度で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を−５０℃まで温め、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．８ｍＬ）を注意深く添加した。２０分後、製造例１ｆの表題化合物（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ１．５ｍＬ中）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を連続して添加した。その後、混合物を３回の真空−アルゴンサイクルに付し、最初に室温まで１５分間温め、その後４０℃まで４８時間温めた。この時間後、反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（８：２ないし７：３）を用いて精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１５０ｍｇ、６８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.20 (brs, 2H), 6.93−7.14 (m, 4H), 7.22 (dd, J＝5.4および3.1 Hz, 1H), 7.39−7.59 (m, 2H), 8.08 (d, J＝5.5 Hz, 1H)。
製造例６
［３−アミノ−２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
シュレンク管中に、製造例１ｆの化合物（３１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェニルボロン酸（２９９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびトルエン（６．２ｍＬ）を充填した。該混合物を、３回の真空−アルゴンサイクルに付し、その後、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）２’，６’−ジメトキシ−１−１’ビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を同様にパージした。反応物を、アルゴン下、１００℃で２日間撹拌した。その後、水を冷却した反応混合物に添加し、それを酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍｌ）、有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（６：１）を用いて精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１５０ｍｇ、４４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１７分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.08 (s, 6H), 6.08 (brs, 2H), 6.91−7.30 (m, 6H), 7.55 (m, 1H), 8.04 (d, J＝5.5 Hz, 1H)。
製造例７
［３−アミノ−２−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
製造例１ｇに記載の実験方法に従い、製造例１ｆの表題化合物および２，６−ジメトキシフェニルボロン酸から黄色固体として得た（７７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.76 (s, 6H), 6.20 (brs, 2H), 6.70 (d, J＝8 Hz, 2 H), 6.90−7.07 (m, 2H), 7.10 (dd, J＝2および4 Hz, 1H), 7.40 (t, J＝8 Hz, 1H), 7.45−7.57 (m, 1H), 8.03 (d, J＝4 Hz, 1H)。
製造例８
［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
製造例１ｇに記載の実験方法に従い、製造例１ｆの表題化合物および２−クロロフェニルボロン酸から黄色固体として得た（７８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５，３４７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.02 (brs, 2H), 6.92−7.10 (m, 2H), 7.18 (dd, J＝5.5および2.8 Hz, 1H), 7.47−7.75 (m, 4H), 7.88 (m, 1H), 8.00 (d, J＝5.4 Hz, 1H)。
製造例９
［３−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
製造例１ｇに記載の実験方法に従い、製造例１ｆの表題化合物および２−フルオロフェニルボロン酸から黄色固体として得た（８６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.30 (brs, 2H), 6.91−7.09 (m, 2H), 7.17 (dd, J＝2および4 Hz, 1H), 7.20−7.36 (m, 2H), 7.40−7.59 (m, 3H), 8.04 (d, J＝6 Hz, 1H）。
製造例１０
［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
製造例６に記載の実験方法に従い、製造例１ｆの表題化合物および２，６−ジクロロフェニルボロン酸から黄色固体として得た（５０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９，３８１，３８３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.06 (brs, 2H), 6.91−7.10 (m, 2H), 7.23 (dd, J＝5.5および3.1 Hz, 1H), 7.33−7.61 (m, 4H), 8.09 (d, J＝5.4 Hz, 1H)。
製造例１１
［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
ジクロロメタン（５．７ｍＬ）中、製造例１ｇの表題化合物（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、メタ−クロロ過安息香酸（５１６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、さらにジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、該溶液を４％重炭酸ナトリウム水溶液（３×３０ｍｌ）および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：４）を用いて精製して、表題化合物を黄色固体として得た（４７３ｍｇ、９０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：２０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.21 (s, 3H), 6.40 (brs, 2H), 6.91−7.10 (m, 2H), 7.20 (dd, J＝7.0および3.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.35−7.57 (m, 4H), 7.64 (d, J＝7.0 Hz, 1H)。
製造例１２
［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
製造例１１に記載の実験方法に従い、製造例２の表題化合物から黄色固体として得た（７９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.85 (s, 3H), 6.45 (brs, 2H), 6.91−7.19 (m, 5H), 7.31 (m, 1H), 7.44−7.57 (m, 2H), 7.62 (d, J＝7 Hz, 1H)。
製造例１３
［３−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例３の表題化合物から黄色固体として得た（９９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
1H−NMR δ (DMSO−d6): 1.94 (s, 3H), 6.70−6.80 (m, 2H), 6.88 (brs, 2H), 6.97 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J＝2および8 Hz, 1H), 7.20−7.30 (m, 1H), 7.40−7.50 (m, 1H), 7.51 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.60−7.70 (m, 1H)。
製造例１４
［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソｌ−４−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例４の表題化合物から黄色固体として得た（４３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.06 (dd, J＝2および12 Hz, 2H), 6.62 (brs, 2H), 6.88−7.09 (m, 5H), 7.19 (dd, J＝4および8 Hz, 1H), 7.43−7.55 (m, 1H), 7.64 (d, J＝8 Hz, 1H)。
製造例１５
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例５の表題化合物から黄色固体として得た（７３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.49 (brs, 2H), 6.92−7.17 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.46−7.60 (m, 2H), 7.67 (d, J＝7.1 Hz, 1H)。
製造例１６
［３−アミノ−２−（２，６−ジメチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例６の表題化合物から黄色固体として得た（７３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.14 (s, 6H), 6.35 (brs, 2H), 6.92−7.10 (m, 2H), 7.19−7.38 (m, 4H), 7.53 (m, 1H), 7.67 (d, J＝7.1 Hz, 1H)。
製造例１７
［３−アミノ−２−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例７の表題化合物から黄色固体として得た（８３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.80 (s, 6H), 6.46 (brs, 2H), 6.72 (d, J＝8 Hz, 2 H), 6.90−7.08 (m, 2H), 7.14 (dd, J＝2および8 Hz, 1H), 7.43−7.51 (m, 2H), 7.60 (d, J＝8 Hz, 1H）。
製造例１８
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−３−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド
ａ）Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２−イル］−３−メチルフェニル｝メタン−スルホンアミド
製造例１ｇに記載の実験方法に従い、製造例１ｆの表題化合物および製造例５４の表題化合物から黄色固体として得た（５４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３．７分。
ｂ）Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−３−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド
製造例１１の実験方法に従い、製造例１８ａの表題化合物から黄色固体として得た（５４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.18 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 6.40 (brs, 2H), 6.92−7.16 (m, 5H), 7.22 (dd, J＝4および6 Hz, 1H), 7.47−7.58 (m, 1H), 7.69 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.81 (brs, 1H)。
製造例１９
［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例８の表題化合物から黄色固体として得た（７２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１，３６３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.38 (brs, 2H), 6.92−7.10 (m, 2H), 7.24 (dd, J＝7.0および2.8 Hz, 1H), 7.38−7.58 (m, 4H), 7.62−7.67 (m, 2H)。
製造例２０
［３−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例９の表題化合物から黄色固体として得た（１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.51 (brs, 2H), 6.95−7.09 (m, 2H), 7.23−7.59 (m, 6H), 7.72 (d, J＝6 Hz, 1H)。
製造例２１
［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例１０の表題化合物から黄色固体として得た（８７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５，３９７，３９９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.35 (brs, 2H), 6.92−7.11 (m, 2H), 7.28 (dd, J＝7.4および2.7 Hz, 1H), 7.40−7.59 (m, 4H), 7.67 (d, J＝7.0 Hz, 1H)。
製造例２２
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
ａ）Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝−２，２−ジメチル−プロパンアミド
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５６．２ｍＬ、１４０．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃、アルゴン下で、ジエチルエーテル（３３８ｍＬ）中、製造例１ａの表題化合物（１０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレン−ジアミン（ＴＭＥＤＡ）（２０．９ｍＬ、１４０．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、得られた混合物をその温度で１５分間撹拌し、そして−１０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、３４ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（２０ｇ、１４０．５ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。１５分後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水（１００ｍＬ）をフラスコに添加し、それを酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍＬ）、有機溶液を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル（７：３）を用いて精製して、表題化合物を固体として得た（６．１５ｇ、３３％）。
ｂ）Ｎ−［４−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
製造例１ｃに記載の実験方法に従い、製造例２２ａの表題化合物から黄色固体として得た（９９％）。
ｃ）（３−アミノピリジン−４−イル）（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
製造例１ｄに記載の実験方法に従い、製造例２２ｂの表題化合物から鮮黄色固体として得た（９２％）。
ｄ）（３−アミノ−１−オキシドピリジン−４−イル）（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
製造例１ｅに記載の実験方法に従い、製造例２２ｃの表題化合物から鮮黄色固体として得た（８３％）。
ｅ）（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
製造例１ｆに記載の実験方法に従い、製造例２２ｄの表題化合物から鮮黄色固体として得た（４６％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.88 (brs, 2H), 6.96 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.08−7.17 (m, 1H), 7.23 (dd, J＝2および8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J＝6および10 Hz, 1H), 7.65 (d, J＝6 Hz, 1H)。
ｆ）［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
製造例５の実験方法に従い、製造例２２ｅの表題化合物および１，３−ジフルオロベンゼンから黄色固体として得た（９３％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.32 (brs, 2H), 7.03−7.18 (m, 4H), 7.27 (dd, J＝2および8 Hz, 1H), 7.36−7.55 (m, 2H), 8.03 (d, J＝6 Hz, 1H)。
製造例２３
［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
製造例６に記載の実験方法に従い、製造例２２ｅの表題化合物および２，６−ジクロロフェニルボロン酸から黄色固体として得た（２６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５，３９７，３９９，４０１（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.16 (brs, 2H), 7.07 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.11−7.18 (m, 1H), 7.25−7.29 (m, 1H), 7.35−7.45 (m, 2H), 7.48−7.52 (m, 2H), 8.04 (d, J＝6 Hz, 1H)。
製造例２４
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例２２ｆの表題化合物から黄色固体として得た（９８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.56 (brs, 2H), 7.10−7.20 (m, 4H), 7.27 (dd, J＝2および8 Hz, 1H), 7.36−7.44 (m, 1H), 7.49−7.61 (m, 1H), 7.65 (d, J＝8 Hz, 1H)。
製造例２５
［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例２３の表題化合物から黄色固体として得た（７６％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.40 (brs, 2H), 7.12 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.11−7.20 (m, 1H), 7.26 (dd, J＝2および8 Hz, 1H), 7.39−7.57 (m, 4H), 7.63 (d, J＝8 Hz, 1H)。
製造例２６
［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−メタノン
ａ）［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
製造例１ｇに記載の実験方法に従い、製造例２２ｅの表題化合物および２−クロロフェニルボロン酸から黄色固体として得た（６９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１，３６３，３６５（Ｍ＋１）＋。
ｂ）［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例２６ａの表題化合物から黄色固体として得た（３８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７，３７９，３８１（Ｍ＋１）＋。
製造例２７
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
ａ）Ｎ−｛４−［（２−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を、−７８℃、アルゴン下で、乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中、製造例１ａの表題化合物（５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、得られた混合物をその温度で１５分間撹拌し、そして０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、７ｍＬのテトラヒドロフラン中、ベンズアルデヒド（４．９３ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。１５分後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、それを酢酸エチルで抽出した（３×３００ｍＬ）。有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：４）を用いて精製して、表題化合物を白色固体として得た（２．９８ｇ、３３％）。
ｂ）Ｎ−［４−（２−クロロベンゾイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド）
製造例１ｃに記載の実験方法に従い、製造例２７ａの表題化合物から黄色固体として得た（９７％）。
ｃ）（３−アミノピリジン−４−イル）（２−クロロフェニル）メタノン
製造例１ｄに記載の実験方法に従い、製造例２７ｂの表題化合物から鮮黄色固体として得た（９５％）。
ｄ）（３−アミノ−１−オキシドピリジン−４−イル）（２−クロロフェニル）メタノン
製造例１ｅに記載の実験方法に従い、製造例２７ｃの表題化合物から鮮黄色固体として得た（８８％）。
ｅ）（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（２−クロロフェニル）メタノン
製造例１ｆに記載の実験方法に従い、製造例２７ｄの表題化合物から鮮黄色固体として得た（５７％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.90 (bs, 2H), 6.98 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.29−7.49 (m, 4H), 7.64 (d, J＝6 Hz, 1H)。
ｆ）［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
製造例５の実験方法に従い、製造例２７ｅの表題化合物から黄色固体として得た（４６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５−３４７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.34 (brs, 2H), 7.05−7.13 (m, 3H), 7.38−7.51 (m, 5H), 8.03 (d, J＝6 Hz, 1H)。
製造例２８
［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
製造例６に記載の実験方法に従い、製造例２７ｅの表題化合物および２，６−ジクロロフェニルボロン酸から黄色固体として得た（４６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７，３７９，３８１，３８３（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.18 (brs, 2H), 7.09 (d, J＝4 Hz, 1H), 7.34−7.43 (m, 3H), 7.47−7.53 (m, 4H), 8.03 (d, J＝4 Hz, 1H)。
製造例２９
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例２７ｆの表題化合物から黄色固体として得た（７０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１−３６３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.57 (brs, 2H), 7.09−7.17 (m, 3H), 7.36−7.56 (m, 5H), 7.62 (d, J＝6 Hz, 1H)。
製造例３０
［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例２８の表題化合物から黄色固体として得た（６１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３，３９５，３９７，３９９（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.42 (brs, 2H), 7.13 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.40−7.57 (m, 7H), 7.61 (d, J＝6 Hz, 1H)。
製造例３１
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
ａ）Ｎ−｛４−［ヒドロキシ（２−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５６．２ｍＬ、１４０．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃、アルゴン下で、ジエチルエーテル（３３８ｍＬ）中、製造例１ａの表題化合物（１０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレン−ジアミン（ＴＭＥＤＡ）（２０．９ｍＬ、１４０．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、得られた混合物をその温度で１５分間撹拌し、そして−１０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、３４ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中、２−メトキシベンズアルデヒド（１９．５２ｇ、１４０．５ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。１５分後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水（１００ｍＬ）をフラスコに添加し、それを酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍＬ）、有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いて精製して、表題化合物を固体として得た（１１．１ｇ、６３％）。
ｂ）Ｎ−［４−（２−メトキシベンゾイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
製造例１ｃに記載の実験方法に従い、製造例３１ａの表題化合物から黄色固体として得た（９９％）。
ｃ）（３−アミノピリジン−４−イル）（２−メトキシフェニル）メタノン
製造例１ｄに記載の実験方法に従い、製造例３１ｂの表題化合物から鮮黄色固体として得た（８５％）。
ｄ）（３−アミノ−１−オキシドピリジン−４−イル）（２−メトキシフェニル）メタノン
製造例１ｅに記載の実験方法に従い、製造例３１ｃの表題化合物から鮮黄色固体として得た（８０％）。
ｅ）（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（２−メトキシフェニル）メタノン
製造例１ｆに記載の実験方法に従い、製造例３１ｄの表題化合物から鮮黄色固体として得た（６１％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.75 (s, 3H), 6.79 (brs, 2H), 6.98−7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.27−7.31 (m, 1H), 7.45−7.52 (m, 1H), 7.62 (d, J＝6Hz, 1H)。
ｆ）［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
製造例５の実験方法に従い、製造例３１ｅの表題化合物および１，３−ジフルオロベンゼンから黄色固体として得た（６０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.80 (s, 3H), 6.24 (brs, 2H), 7.01−7.12 (m, 4H), 7.18 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J＝2および8 Hz, 1H), 7.37−7.54 (m, 2H), 8.01 (d, J＝6 Hz, 1H)。
製造例３２
［３−アミノ−２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
製造例６に記載の実験方法に従い、製造例３１ｅの表題化合物および２，６−ジメチルフェニルボロン酸から黄色固体として得た（５０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.08 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 6.09 (brs, 2H), 7.01−7.25 (m, 6H), 7.34 (dd, J＝2 および 8 Hz, 1H), 7.45−7.54 (m, 1H), 7.98 (d, J＝6Hz, 1H)。
製造例３３
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（２−メトキシベンゾイル）ピリジン−２−イル］−３−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド
製造例１ｇに記載の実験方法に従い（１００℃で１８時間）、製造例３１ｅの表題化合物および製造例５４の表題化合物から黄色固体として得た（５７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.21 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.20 (brs, 2H), 7.01−7.16 (m, 5H), 7.25−7.36 (m, 2H), 7.46−7.55 (m, 1H), 7.96 (d, J＝6 Hz, 1H)。
製造例３４
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例３１の表題化合物から黄色固体として得た（７１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.82 (s, 3H), 6.52 (brs, 2H), 7.01−7.23 (m, 5H), 7.32 (dd, J＝2および8 Hz, 1H), 7.45−7.59 (m, 2H), 7.61 (d, J＝6 Hz, 1H)。
製造例３５
［３−アミノ−２−（２，６−ジメチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例３２の表題化合物から黄色固体として得た（７０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.15 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 6.34 (brs, 2H), 7.01−7.12 (m, 2H), 7.17 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.20−7.24 (m, 2H), 7.30−7.36 (m, 2H), 7.45−7.54 (m, 1H), 7.61 (d, J＝6 Hz, 1H)。
製造例３６
［３−アミノ−２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド
製造例１１の実験方法に従い、製造例３３の表題化合物から黄色固体として得た（６８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１２分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.17 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.44 (brs, 2H), 6.99−7.15 (m, 5H), 7.20 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J＝2および8 Hz, 1H), 7.46−7.55 (m, 1H), 7.64 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.22 (brs, 1H)。
製造例３７
［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
ａ）［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
製造例１ｇに記載の実験方法に従い、製造例３１ｅの表題化合物および２−クロロフェニルボロン酸から黄色固体として得た（６０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ＋１）＋。
ｂ）［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例３７ａの表題化合物から黄色固体として得た（８３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.82 (s, 3H), 6.39 (brs, 2H), 7.01−7.12 (m, 2H), 7.19 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J＝2 および 8 Hz, 1H), 7.38−7.54 (m, 4H), 7.60 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.60−7.66 (m, 1H)。
製造例３８
［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
ａ）［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
製造例１ｇに記載の実験方法に従い、製造例３１ｅの表題化合物および２−メトキシフェニルボロン酸から黄色固体として得た（７９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.35 (brs, 2H), 7.00−7.15 (m, 4H), 7.08 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.29−7.52 (m, 4H), 7.93 (d, J＝6 Hz, 1H)。
ｂ）［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例３８ａの表題化合物から黄色固体として得た（９３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１２分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.47 (brs, 2H), 7.00−7.19 (m, 4H), 7.12 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.27−7.34 (m, 2H), 7.44−7.55 (m, 2H), 7.57 (d, J＝6 Hz, 1H)。
製造例３９
［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン
ａ）Ｎ−（４−｛ヒドロキシ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５６．２ｍＬ、１４０．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃、アルゴン下で、ジエチルエーテル（３３８ｍＬ）中、製造例１ａの表題化合物（１０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレン−ジアミン（ＴＭＥＤＡ）（２０．９ｍＬ、１４０．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、得られた混合物をその温度で１５分間撹拌し、そして−１０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、３４ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中、３−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒド（２４．５ｇ、１４０．５ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。１５分後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水（１００ｍＬ）をフラスコに添加し、それを酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍＬ）、有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサン（３００ｍＬ）／酢酸エチル（５０ｍＬ）中で再結晶させて精製して、表題化合物を固体として得た（１０．２９ｇ、５２％）。
ｂ）２，２−ジメチル−Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピリジン−３−イル｝プロパンアミド
製造例１ｃに記載の実験方法に従い、製造例３９ａの表題化合物から黄色固体として得た（９６％）。
ｃ）（３−アミノピリジン−４−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
製造例１ｄに記載の実験方法に従い、製造例３９ｂの表題化合物から鮮黄色固体として得た（８９％）。
ｄ）（３−アミノ−１−オキシドピリジン−４−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
製造例１ｅに記載の実験方法に従い、製造例３９ｃの表題化合物から鮮黄色固体として得た（３３％）。
ｅ）（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
製造例１ｆに記載の実験方法に従い、製造例３９ｄの表題化合物から鮮黄色固体として得た（４２％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.53 (brs, 2H), 7.18 (d, J＝4 Hz, 1H), 7.63−7.68 (m, 1H), 7.74 (d, J＝4 Hz, 1H), 7.83−7.88 (m, 2H), 7.94 (s, 1H)。
ｆ）［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
製造例１ｇの実験方法に従い、製造例３９ｅの表題化合物および２−メトキシフェニルボロン酸から黄色固体として得た（９０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋１）＋。
ｇ）［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例３９ｆの表題化合物から黄色固体として得た（５４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.84 (s, 3H), 6.35 (brs, 2H), 7.10−7.20 (m, 2H), 7.26 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J＝2および8 Hz, 1H), 7.49−7.58 (m, 1H), 7.62−7.70 (m, 1H), 7.65 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.80−7.86 (m, 2H), 7.92 (s, 1H)。
製造例４０
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン
ａ）［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
製造例５の実験方法に従い、製造例３９ｅの表題化合物および１，３−ジフルオロベンゼンから黄色固体として得た（１７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 5.97 (brs, 2H), 7.04−7.15 (m, 2H), 7.27 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.40−7.55 (m, 1H), 7.63−7.71 (m, 1H), 7.86−7.94 (m ,2H), 8.01 (s, 1H), 8.12 (d, J＝6 Hz, 1H)。
ｂ）［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例４０ａの表題化合物から黄色固体として得た（７９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.40 (brs, 2H), 7.10−7.18 (m, 2H), 7.36 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.49−7.64 (m, 2H), 7.70 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.83−7.87 (m, 2H), 7.94 (s, 1H)。
製造例４１
［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン
ａ）［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
製造例６に記載の実験方法に従い、製造例３９ｅの表題化合物および２，６−ジクロロフェニルボロン酸から黄色固体として得た（３６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１，４１３，４１５（Ｍ＋１）＋。
ｂ）［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例４１ａの表題化合物から黄色固体として得た（４９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７，４２９，４３１（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.29 (brs, 2H), 7.37 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.41−7.58 (3H), 7.63−7.71 (m, 1H), 7.69 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.84−7.88 (m, 2H), 7.94 (s, 1H)。
製造例４２
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノール
ａ）Ｎ−（４−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５６．２ｍＬ、１４０．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃、アルゴン下で、ジエチルエーテル（３３８ｍＬ）中、製造例１ａの表題化合物（１０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレン−ジアミン（ＴＭＥＤＡ）（２０．９ｍＬ、１４０．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、得られた混合物をその温度で１５分間撹拌し、そして−１０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、３４ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中、４−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒド（２１．８６ｇ、１２５．６ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。１５分後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水（１００ｍＬ）をフラスコに添加し、それを酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍＬ）、有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサン（１４０ｍＬ）／酢酸エチル（１４０ｍＬ）中で再結晶させて精製して、表題化合物を固体として得た（１０．５６ｇ、５３％）。
ｂ）２，２−ジメチル−Ｎ−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピリジン−３−イル｝プロパンアミド
製造例１ｃに記載の実験方法に従い、製造例４２ａの表題化合物から黄色固体として得た（９５％）。
ｃ）（３−アミノピリジン−４−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
製造例１ｄに記載の実験方法に従い、製造例４２ｂの表題化合物から鮮黄色固体として得た（８９％）。
ｄ）（３−アミノ−１−オキシドピリジン−４−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
製造例１ｅに記載の実験方法に従い、製造例４２ｃの表題化合物から鮮黄色固体として得た（７４％）。
ｅ）（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
製造例１ｆに記載の実験方法に従い、製造例４２ｄの表題化合物から鮮黄色固体として得た（５８％）。
ｆ）［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
製造例５に記載の実験方法に従い、製造例４２ｅの表題化合物から黄色固体として得た（６８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.03 (brs, 2H), 7.06−7.14 (m, 2H), 7.29 (d, J＝4 Hz, 1H), 7.40−7.55 (m, 1H), 7.77−7.87 (m, 4H), 8.10 (d, J＝4 Hz, 1H)。
ｇ）［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノール
製造例１１の実験方法に従い、製造例４２ｆの表題化合物から黄色固体として得た（８０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.44 (brs, 2H), 7.10−7.18 (m, 2H), 7.36 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.49−7.64 (m, 1H), 7.68 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.74−7.84 (m, 4H)。
製造例４３
［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン
ａ）［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
製造例６に記載の実験方法に従い、製造例４２ｅの表題化合物および２，６−ジクロロフェニルボロン酸から黄色固体として得た（３４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１，４１３，４１５（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 5.92 (brs, 2H), 7.30 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.34−7.53 (m, 3H), 7.77−7.87 (m, 4H), 8.11 (d, J＝6 Hz, 1H)。
ｂ）［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン
製造例１１の実験方法に従い、製造例４３ａの表題化合物から黄色固体として得た（７８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７，４２９，４３１（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.32 (brs, 2H), 7.37 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.41−7.58 (m, 3H), 7.67 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.75−7.84 (m, 4H)。
製造例４４
２−クロロ−８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン
ａ）Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
５ｍＬのジオキサン中、製造例１０の表題化合物（０．５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、２ｍＬのジオキサン中、塩化ピバロイル（０．２２６ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。添加の完了後、反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、４％重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／ジエチルエーテル（０から１００％のジエチルエーテル）を用いて精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．４４７ｇ、７３％）。
ｂ）３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．８ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を、−７８℃、アルゴン下で、乾燥テトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）中ジイソプロピルアミンの溶液に滴下し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。その後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルアセテート（０．３５０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、製造例４４ａの表題化合物（０．３５０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配させた。有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を固体として得た（０．４３５ｇ、１００％）。
ｃ） ８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４４ｂの表題化合物（５．９７ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（６３ｍＬ、５Ｍ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応物を炭酸カリウムの飽和水溶液で注意深く中和し、沈殿した固体を濾取して、表題化合物を固体として得た（３．４ｇ、９０％）。
ｄ）２−クロロ−８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン
製造例４４ｃの表題化合物（０．３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２．２２ｍＬ）の混合物を、密閉管中、１１０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、氷水に注ぎ、濃アンモニア水溶液でｐＨを１０−１１に合わせた。溶液を酢酸エチルで抽出し（２×５０ｍＬ）、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を固体として得た（３１１．９５ｇ、１００％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 7.06−7.17 (m, 2H), 7.36−7.43 (m, 1H), 7.45−7.50 (m, 3H), 7.55−7.58 (m, 2H), 8.76 (dd, J＝2.75および5.75 Hz, 1H)。
製造例４５
２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン
ａ）Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
製造例４４ａに記載の実験方法に従い、製造例５の表題化合物から白色固体として得た（８２％）。
ｂ）３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例４４ｂに記載の実験方法に従い、製造例４５ａの表題化合物から淡黄色固体として得た（１００％）。
ｃ）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４４ｃに記載の実験方法に従い、製造例４５ｂの表題化合物から白色固体として得た（８８％）。
ｄ）２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン
製造例４４ｄに記載の実験方法に従い、製造例４５ｃの表題化合物から白色固体として得た（９１％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 7.06−7.13 (m, 4H), 7.40−7.51 (m, 2H), 7.55−7.58 (m, 2H), 8.76 (d, J＝5.77 Hz, 1H)。
製造例４６
２−クロロ−８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン
ａ）Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
製造例４４ａに記載の実験方法に従い、製造例８の表題化合物から淡黄色固体として得た（９８％）。
ｂ）３−［２−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）ピリジン−４−イル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例４４ｂに記載の実験方法に従い、製造例４６ａの表題化合物から淡黄色固体として得た（４３％）。
ｃ）８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４４ｃに記載の実験方法に従い、製造例４６ｂの表題化合物から淡黄色固体として得た（７１％）。
ｄ）２−クロロ−８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン
製造例４４ｄに記載の実験方法に従い、製造例４６ｃの表題化合物から白色固体として得た（８６％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 7.06−7.16 (m, 2H), 7.42−7.47 (m, 3H), 7.51−7.57 (m, 4H), 8.71 (dd, J＝1.24および5.81 Hz, 1H)。
製造例４７
２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン
ａ）Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−２−（２−メチルフェニル）−３−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド
製造例４４ａに記載の実験方法に従い、製造例１の表題化合物から黄色固体として得た（８９％）。
ｂ）３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例４４ｂに記載の実験方法に従い、製造例４７ａの表題化合物から黄色固体として得た（１００％）。
ｃ）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４４ｃに記載の実験方法に従い、製造例４７ｂの表題化合物からベージュ色固体として得た（８８％）。
ｄ）２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン
製造例４４ｄに記載の実験方法に従い、製造例４７ｃの表題化合物から白色固体として得た（１００％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.20 (s, 3H) 7.06−7.17 (m, 2H) 7.34−7.50 (m, 6H) 7.54 (s, 1H) 8.71 (d, J＝5.77 Hz, 1H)。
製造例４８
２−クロロ−８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
ａ）８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ７−オキシド
５８ｍＬのジクロロメタン中、製造例４４ｃの表題化合物（３．１ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、窒素下で、メタ−クロロ過安息香酸（２．５７ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を固体として得た（２．７７ｇ、８６％）。
ｂ）２−クロロ−８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
製造例４８ａの表題化合物（２．６７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２７ｍＬ）の混合物を、密閉管中、１１０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、氷水に注ぎ、濃アンモニア水溶液でｐＨを１０−１１に合わせた。溶液を酢酸エチルで抽出し（２×１００ｍＬ）、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をイソプロパノールで結晶化して、表題化合物を黄色固体として得た（１．７１ｇ、６２％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 7.06−7.17 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.41−7.55 (m, 5H), 8.32 (d, J＝7.4 Hz, 1H)。
製造例４９
２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
ａ）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ７−オキシド
製造例４５ｃの表題化合物（０．３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、酢酸（８ｍＬ）および過酸化水素（２７ｍＬ）の混合物を、密閉管中、９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を固体として得た（０．２８９ｇ、８５％）。
ｂ）２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
製造例４８ｂに記載の実験方法に従い（反応時間：１時間）、製造例４９ａの表題化合物から固体として得た（６２％）。
1H−NMR δ (DMSO−d6): 7.34−7.48 (m, 3 H), 7.63−7.83 (m, 4 H), 7.86 (s, 1 H), 8.54 (d, J＝7.4 Hz, 1 H)。
製造例５０
２−クロロ−８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
ａ）８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ７−オキシド
製造例４８ａに記載の実験方法に従い、製造例４６ｃの表題化合物から固体として得た（８４％）。
ｂ）２−クロロ−８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
製造例４８ｂに記載の実験方法に従い（反応時間：１時間）、製造例５０ａの表題化合物から固体として得た（３４％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 7.07−7.16 (m, 2H), 7.37 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 7.42−7.53 (m, 5H), 7.61 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J＝7.5, 2.1 Hz, 1H)。
製造例５１
２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
ａ）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ７−オキシド
製造例４８ａに記載の実験方法に従い、製造例４７ｃの表題化合物から黄色固体として得た（９６％）
ｂ）２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
製造例４８ｂに記載の実験方法に従い（反応時間：１時間）、製造例５１ａの表題化合物から褐色油状物として得た（９９％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.17 (s, 3H), 7.05−7.16 (m, 2H), 7.31−7.48 (m, 7H), 8.33 (d, J＝7.4 Hz, 1H)。
製造例５２
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール
シュレンク管中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中、４−ブロモ−３−メチルフェノール（８０５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１．６４ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの混合物（１：１）（３４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（７：１）を用いて精製して、表題化合物を白色固体として得た（６１７ｍｇ、６３％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.32 (s, 12H), 2.49 (s, 3H), 6.62−6.64 (m, 2H), 7.64−7.69 (d, J＝10 H, 1H)。
製造例５３
１，３−ベンゾジオキソール−４−ボロン酸
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．３８ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を、−７８℃、アルゴン下で、５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中、４−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（１．４９ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応物をその温度で３時間維持し、その後室温まで温め、直ちに０℃まで冷却した。溶液を２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝２まで酸性化し、２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ＝７まで中和し、その後、それを酢酸エチルで抽出して（３×２５ｍｌ）、有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得た（５７０ｍｇ、６９％）。
1H−NMR δ (CD3OD): 5.92 (s, 2H), 6.80−6.86 (m, 3H)。
製造例５４
Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−メチルフェニル）メタン−スルホンアミド
ａ）（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミン
活性化ラネーニッケル（登録商標）（０．４ｇ）を、２００ｍＬのメタノール中、１−ブロモ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（４ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、該混合物を水素雰囲気（３０ｐｓｉ）下で３時間撹拌した。この時間後、反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（３．４ｇ、９９％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.28 (s, 3H), 3.39 (brs, 2H), 6.38 (d, J＝8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.27 (d, J＝8 Hz, 1H)。
ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
塩化メタンスルホニル（２．６４ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）を、８７ｍＬのピリジン中、製造例５４ａの表題化合物（３．２５ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と５％クエン酸（１２５ｍＬ）の間に分配させた。有機層を再び５％クエン酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得て、それをシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてジクロロメタン（等張）を用いて、表題化合物を得た（３．７ｇ、８０％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.38 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 6.97 (dd, J＝2および8 Hz, 1H), 7.03 (brs, 1H), 7.12 (d, J＝2 Hz, 1H), 7.49 (d, J＝8 Hz, 1H)。
ｃ）Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−メチルフェニル）メタン−スルホンアミド
シュレンク管中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４８ｍＬ）中、製造例５４ｂの表題化合物（３．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（５．３３ｇ、２１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの混合物（１：１）（１１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．８６ｇ、７０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル（１：３）を用いて精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．９ｇ、４３％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.34 (s, 12H), 2.53 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 6.75 (brs, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.01 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.74 (d, J＝8 Hz, 1H)。
製造例５５
Ｔｅｒｔ−ブチル ４−アセチルピペリジン−１−カルボキシレート
ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（８９４ｍｇ、９．１７ｍｍｏｌ）、２−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（３．４８ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、５％クエン酸水溶液、４％重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤として酢酸エチル（等張）を用いて精製して、表題化合物を黄色がかった油状物として得た（２．６３ｇ、９９％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.46 (s, 9H), 1.63−1.74 (m, 4H), 2.70−2.84 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.11−4.18 (m, 2H)。
ｂ）Ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチルピペリジン−１−カルボキシレート
臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、２．４５ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、製造例５５ａの表題化合物（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下し、混合物をその温度で１８時間撹拌した。氷を添加して３０分間激しく撹拌して反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いて精製して、表題化合物を無色油状物として得た（６８０ｍｇ、８２％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.46 (s, 9H), 1.41−1.62 (m, 2H), 1.78−1.88 (m, 2H), 2.17 (m, 3H), 2.38−2.54 (m, 1H), 2.71−2.86 (m, 2H), 4.05−4.15 (m, 2H)。
製造例５６
１−（１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）エタノン
ａ）１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−カルボニトリル
１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−オン（Amato, J.S.; Chung, J.Y.L.; Cvetovich, R.J.; Gong, X.; McLaughlin, M. and Reamer, R.A. J.Org.Chem. 2005, 70, 1930）（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中、パラ−トルエンスルホニルメチル・イソシアニド（ＴＯＳＭＩＣ）（１．１３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をアルゴン下で室温で１０分間撹拌した。混合物を氷水浴で冷却し、その後、無水エタノール（０．４６ｍＬ）を添加した。９５％カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物をアルゴン下、０−５℃で１時間、室温で３時間、そして４０℃でさらに３時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで中和し、２Ｎ ＮａＯＨで再びｐＨ＝１０まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、６８０ｍｇの褐色がかった油状物を得た。粗油状物をBiotage（登録商標）のＳＰ１システムのフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９５：５：０．５）を用いて精製した。油状の残渣を単離し（２２０ｍｇ、３４％）、１Ｈ ＮＭＲにより最終産物として同定した。
1H−NMR δ (DMSO−d6): 1.12 (s, 9H), 1.71−1.81 (m, 2H), 1.90−2.00 (m, 2H), 2.40−2.50 (m, 2H), 2.75−2.80 (m, 2H), 2.93 (m, 1H)。
ｂ）１−（１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）エタノン
臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、１．４５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中、製造例５６ａの表題化合物（１７４ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下し、混合物をその温度で１８時間撹拌した。氷を添加して３０分間激しく撹拌して反応をクエンチし、それを２Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝２）、２Ｎ ＮａＯＨで再びｐＨ＝１０まで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、１１８ｍｇの褐色がかった油状物を得た。粗油状物をBiotage（登録商標）のＳＰ１システムのフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９５：５：０．５）を用いて精製して、表題化合物を褐色がかった油状物として得た（９１ｍｇ、４３％）。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.12 (s, 9H), 1.62−1.75 (m, 2H), 1.89−1.96 (m, 2H), 2.13−2.21 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 3.08−3.14 (m, 2H)。
実施例
実施例１
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン
０．４ｍＬの氷酢酸中、製造例１の表題化合物（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトアルデヒド（０．３ｍＬ）を添加し、混合物をマイクロ波システム（Biotage（登録商標）の“Initiator sixty”）で１００℃で４５分間加熱した。冷却した反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、２Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨを６−７に合わせた。溶液を酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（８：２）を用いて精製して、表題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ、５６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１７分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.15 (s, 3H), 7.03−7.17 (m, 2H), 7.33−7.54 (m, 7H), 8.67 (d, J＝6 Hz, 1H), 9.04 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例２
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン
実施例１の実験方法に従い、製造例２の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（６１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.74 (s, 3H), 7.02−7.18 (m, 4H), 7.40−7.52 (m, 5H), 8.67 (d, J＝6 Hz, 1H), 9.03 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例３
４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］−３−メチルフェノール
実施例１の実験方法に従い、製造例３の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（９９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.10 (s, 3H), 6.70−6.76 (m, 2H), 7.03−7.17 (m, 2H), 7.27−7.54 (m, 3H), 7.55 (d, J＝4 Hz, 1H), 8.66 (d, J＝6 Hz, 1H), 9.07 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例４
８−（１，３−ベンゾジオキソｌ−４−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン
実施例１の実験方法に従い、製造例４の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（５９％）
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.03 (s, 2H), 6.96−7.16 (m, 4H), 7.27−7.43 (m, 2H), 7.51 (dd, J＝2および4 Hz, 1H), 7.56 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.71 (d, J＝6 Hz, 1H), 9.09 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例５
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン
実施例１の実験方法に従い、製造例５の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（２０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
1H−NMR δ (CDCl3): 7.03−7.16 (m, 4H), 7.38−7.52 (m, 2H), 7.55−7.62 (m, 2H), 8.74 (d, J＝6 Hz, 1H), 9.05 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例６
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１，７−ナフチリジン
１．５ｍＬのアセトニトリル中、実施例３の表題化合物（５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−２−メトキシエタン（２２．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Waters（登録商標）のＣ−１８シリカ、逆相、溶離剤として水／アセトニトリル［０．１％ｖ／ｖ ギ酸緩衝液］０％ないし６０％）により精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（９ｍｇ、収率９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.16 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.77−3.82 (m, 2H), 4.18−4.23 (m, 2H), 6.89−7.16 (m, 4H), 7.28−7.41 (m, 2H), 7.48 (dd, J＝2および4 Hz, 1H), 7.52 (d, J＝4 Hz, 1H), 8.66 (d, J＝6 Hz, 1H), 9.05 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例７
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−［２−メチル−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ナフチリジン
１．５ｍＬのアセトニトリル中、実施例３の表題化合物（５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸４−（２−クロロエチル）モルホリン（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Waters（登録商標）のＣ−１８シリカ、逆相、溶離剤として水／アセトニトリル［０．１％ｖ／ｖ ギ酸緩衝液］０％ないし６０％）により精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１７ｍｇ、収率２３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.15 (s, 3H), 2.60−2.72 (m, 4H), 2.85−2.93 (m, 2H), 3.71−3.84 (m, 4H), 4.19−4.27 (m, 2H), 6.88−7.10 (m, 4H), 7.28−7.41 (m, 2H), 7.48 (dd, J＝2および4 Hz, 1H), 7.52 (d, J＝4 Hz, 1H), 8.65 (d, J＝6 Hz, 1H), 9.05 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例８
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジメチルフェニル）−１，７−ナフチリジン
実施例１の実験方法に従い、製造例６の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（６６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１７分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.95 (s, 6H), 7.05−7.33 (m, 4H), 7.40−7.54 (m, 4H), 8.70 (d, J＝6 Hz, 1H), 9.02 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例９
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジメトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン
実施例１の実験方法に従い、製造例７の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（４７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.68 (s, 6H), 6.75 (d, J＝8 Hz, 2H), 7.02−7.14 (m, 2H), 7.38−7.52 (m, 3H), 7.41 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.70 (d, J＝6 Hz, 1H), 9.01 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例１０
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
９８％硫酸（０．４７ｍＬ）を、１５ｍＬのトルエン中、製造例１の表題化合物（４７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、無水硫酸マグネシウム（９４０ｍｇ）および製造例５５の表題化合物（７２５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下し、混合物を予め加熱した油浴中、１１５℃で激しく撹拌した。６０分後、反応物を冷却し、溶媒を捨てた。残渣を酢酸エチルで洗浄し、メタノール中に溶解し、焼結ガラスを通して濾過して、ほとんどの無機塩類を除去した。溶媒を減圧下で除去し、油状物質をカラムクロマトグラフィー（Waters（登録商標）のＣ−１８シリカ、逆相、溶離剤として水／アセトニトリル［０．１％ｖ／ｖギ酸緩衝液］０％ないし３０％）により精製した。適当な画分からのアセトニトリルを蒸発させ、水相をｐＨ＝１０まで塩基性化した。それを酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（５４２ｍｇ、収率９０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１１分。
1H−NMR δ (DMSO−d6): 1.47−1.60 (m, 2H), 1.72−1.79 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.47−2.58 (m, 2H), 2.88−3.00 (m, 3H), 7.25−7.40 (m, 5H), 7.45 (dd, J＝2および4 Hz, 1H), 7.50−7.74 (m, 3H), 8.59 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１１
８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
実施例１０の実験方法に従い、製造例８の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（８４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６，４３８（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
1H−NMR δ (DMSO−d6): 1.45−1.60 (m, 2H), 1.70−1.80 (m, 2H), 2.45−2.58 (m, 2H), 2.85−3.00 (m, 3H), 7.28−7.40 (m, 1H), 7.45−7.65 (m, 6H), 7.66−7.75 (m, 2H), 8.60 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１２
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
実施例１０の実験方法に従い、製造例９の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（９７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１１分。
1H−NMR δ (DMSO−d6): 1.45−1.64 (m, 2H), 1.72−1.82 (m, 2H), 2.48−2.60 (m, 2H), 2.85−3.00 (m, 3H), 7.28−7.40 (m, 3H), 7.50 (dd, J＝4および6 Hz, 1H), 7.53−7.74 (m, 5H), 8.62 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１３
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
実施例１０の実験方法に従い、製造例５の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（８２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１１分。
1H−NMR δ (DMSO−d6): 1.45−1.62 (m, 2H), 1.72−1.82 (m, 2H), 2.45−2.60 (m, 2H), 2.85−3.00 (m, 3H), 7.22−7.40 (m, 3H), 7.51−7.77 (m, 5H), 8.66 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１４
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
実施例１０の実験方法に従い、製造例１０の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（４０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０，４７２，４７４（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１２分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.65−2.20 (m, 4H), 2.70−3.25 (m, 5H), 7.00−7.15 (m, 2H), 7.35−7.60 (m, 6H), 8.67 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１５
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
２ｍＬの氷酢酸中、製造例１１の表題化合物（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトアルデヒド（２ｍＬ）を添加し、該混合物をマイクロ波システム（Biotage（登録商標）の“Initiator sixty”）で１１０℃で１８時間加熱した。冷却した反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、２Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨを６−７に合わせた。溶液を酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（３：７）を用いて精製して、表題化合物を白色固体として得た（２３２ｍｇ、４５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.18 (s, 3H), 7.03−7.18 (m, 2H), 7.30−7.54 (m, 7H), 8.33 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.96 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１６
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１５の実験方法に従い、製造例１２の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（５５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.80 (s, 3H), 7.02−7.21 (m, 4H), 7.33−7.59 (m, 5H), 8.32 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.96 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例１７
４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−オキシド−１，７−ナフチリジン−８−イル］−３−メチルフェノール
実施例１５の実験方法に従い、製造例１３の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（３２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１２分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.09 (s, 3H), 6.64−6.69 (m, 2H), 7.04−7.16 (m, 3H), 7.38−7.44 (m, 2H), 7.54 (dd, J＝2および8 Hz, 1H), 8.37 (d, J＝6 Hz, 1H), 9.02 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例１８
８−（１，３−ベンゾジオキソｌ−４−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１５の実験方法に従い、製造例１４の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（５４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１２分。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.00 (d, J＝2 Hz, 1H), 6.08 (d, J＝2 Hz, 1H), 6.99−7.15 (m, 5H), 7.35−7.41 (m, 2H), 7.50 (dd, J＝2および8 Hz, 1H), 8.33 (d, J＝ 8 Hz, 1H), 9.01 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例１９
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１５の実験方法に従い、製造例１５の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（１７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
1H−NMR δ (CDCl3): 7.06−7.16 (m, 4H), 7.37−7.55 (m, 3H), 7.57 (dd, J＝2および6 Hz, 1H), 8.34 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.97 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例２０
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジメチルフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１５の実験方法に従い、製造例１６の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（５３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.03 (s, 6H), 7.04−7.17 (m, 1H), 7.11 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.22−7.26 (m, 2H), 7.35 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.38−7.47 (m, 2H), 7.53 (dd, J＝2および8 Hz, 1H), 8.36 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.96 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例２１
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジメトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１５の実験方法に従い、製造例１７の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（６３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.74 (s, 6H), 6.76 (d, J＝8 Hz, 2H), 7.02−7.16 (m, 2H), 7.33 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.35−7.53 (m, 2H), 7.47 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.30 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.94 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例２２
Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−オキシド−１，７−ナフチリジン−８−イル］−３−メチルフェニル｝メタン−スルホンアミド
実施例１５の実験方法に従い、製造例１８の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（２１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１２分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.15 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 7.04−7.23 (m, 5H), 7.39−7.45 (m, 2H), 7.57 (dd, J＝2および6 Hz, 1H), 8.00 (brs, 1H), 8.37 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.99 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例２３
８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１５の実験方法に従い、製造例１９の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（８５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９，３７１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
1H−NMR δ (DMSO−d6): 7.30−7.41 (m, 1H), 7.45−7.70 (m, 8H), 8.38 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.94 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例２４
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１５の実験方法に従い、製造例２０の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（５１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
1H−NMR δ (DMSO−d6): 7.30−7.42 (m, 1H), 7.50−7.74 (m, 8H), 8.38 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.96 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例２５
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１５の実験方法に従い、製造例２１の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（５７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３，４０５，４０７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
1H−NMR δ (CDCl3): 7.04−7.20 (m, 2H), 7.39−7.61 (m, 6H), 8.33 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.96 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例２６
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１０の実験方法に従い（１１５℃で９０分）、製造例１１の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（４３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.8−2.20 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.80−3.00 (m, 2H), 3.05−3.35 (m, 3H), 7.03−7.15 (m ,2H), 7.29−7.43 (m, 6H), 7.49 (dd, J＝4および8 Hz, 1H), 8.32 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例２７
８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１０の実験方法に従い（１１５℃で９０分）、製造例１９の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（２７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２，４５４（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.53−1.90 (m, 4H), 2.64−2.76 (m, 2H), 2.82−3.00 (m, 1H), 3.10−3.16 (m, 2H), 7.00−7.16 (m, 2H), 7.36−7.62 (m, 7H), 8.28 (d, J＝8 Hz,1H)。
実施例２８
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１０の実験方法に従い（１１５℃で９０分）、製造例２０の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（７５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
1H−NMR δ (DMSO−d6): 1.38−1.55 (m, 2H), 1.65−1.75 (m, 2H), 2.42−2.56 (m, 2H), 2.75−3.00 (m, 3H), 7.30−7.40 (m, 3H), 7.50−7.72 (m, 6H), 8.32 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例２９
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１０の実験方法に従い（１１５℃で９０分）、製造例１５の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（６８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.65−1.95 (m, 4H), 2.65−2.80 (m, 2H), 2.85−3.00 (m, 1H), 3.10−3.25 (m, 2H), 7.02−7.16 (m, 4H), 7.29−7.60 (m, 4H), 8.28 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例３０
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１０の実験方法に従い（１１５℃で９０分）、製造例２１の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（７３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６，４８８，４９０（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.55−1.94 (m, 4H), 2.64−2.77 (m, 2H), 2.84−3.00 (m, 1H), 3.08−3.20 (m, 2H), 7.02−7.16 (m, 2H), 7.29−7.55 (m, 6H), 8.28 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例３１
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
ギ酸（０．０７５ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中３７％）（０．１５ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を、実施例２９の表題化合物（９０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を８０℃で４時間、および室温で１６時間加熱した。混合物を、カラムクロマトグラフィー（Waters（登録商標）のＣ−１８シリカ、逆相、溶離剤として水／アセトニトリル［０．１％ｖ／ｖギ酸緩衝液］０％ないし４０％）により直接精製した。適当な画分からのアセトニトリルを蒸発させ、水相をｐＨ＝１０まで塩基性化した。それを酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色がかった固体として得た（７０ｍｇ、収率７５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.75−2.12 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.75−2.84 (m, 1H), 2.85−3.00 (m, 2H), 7.01−7.15 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.34−7.58 (m, 3H), 8.28 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例３２
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例３１の実験方法に従い、実施例３０の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（５８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５００，５０２，５０４（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.75−1.90 (m, 4H), 2.00−2.10 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.70−2.80 (m, 1H), 2.84−3.00 (m, 2H), 7.01−7.16 (m, 2H), 7.29−7.51 (m, 5H), 7.53 (dd, J＝4および6 Hz, 1H), 8.28 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例３３
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
２−ブロモプロパン（０．０８３ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのアセトニトリル中、実施例２９の表題化合物（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に連続して添加し、混合物を８０℃で７時間撹拌した。冷却後、反応混合物を焼結ガラスを通して濾過し、ほとんどの無機塩類を除去した。溶媒を減圧下で除去し、油状物質をカラムクロマトグラフィー（Waters（登録商標）のＣ−１８シリカ、逆相、溶離剤として水／アセトニトリル［０．１％ｖ／ｖギ酸緩衝液］０％ないし１００％）により精製した。適当な画分からのアセトニトリルを蒸発させ、水相をｐＨ＝１０まで塩基性化した。それを酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（４７ｍｇ、収率４３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.08 (d, J＝ 6 Hz, 6H), 1.80−2.10 (m, 4H), 2.25−2.45 (m, 2H), 2.80−2.88 (m 2H), 2.94−3.04 (m, 2H), 7.01−7.16 (m, 4H), 7.31−7.56 (m, 3H), 7.50 (dd, J＝2および8 Hz, 1H), 8.29 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例３４
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例３３の実験方法に従い、実施例３０の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（７３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８，５３０，５３２（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.06 (d, J＝ 6 Hz, 6H), 1.65−2.00 (m, 4H), 2.15−2.35 (m, 2H), 2.67−2.85 (m 2H), 2.86−3.00 (m, 2H), 7.02−7.16 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.37−7.55 (m, 5H), 8.28 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例３５
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
９８％硫酸（０．１８ｍＬ）を、４ｍＬのトルエン中、製造例１５の表題化合物（１５２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、無水硫酸マグネシウム（３６５ｍｇ）および製造例５６の表題化合物（１２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下し、該混合物を１１５℃で予め加熱した油浴中で激しく撹拌した。９０分後、反応物を冷却し、溶媒を捨てた。残渣を酢酸エチルで洗浄し、メタノール中に溶解し、焼結ガラスを通して濾過してほとんどの無機塩類を除去した。溶媒を減圧下で除去し、油状物質をカラムクロマトグラフィー（Waters（登録商標）のＣ−１８シリカ、逆相、溶離剤として水／アセトニトリル［０．１％ｖ／ｖギ酸緩衝液］０％ないし３０％）により精製した。適当な画分からのアセトニトリルを蒸発させ、水相をｐＨ＝１０まで塩基性化した。白色固体が沈殿した。それを濾過し、水で洗浄し、真空下で１８時間乾燥させて（４５℃）、表題化合物を白色固体として得た（１３０ｍｇ、収率６１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.08 (s, 9H), 1.71−1.85 (m, 2H), 1.94−1.97 (m, 2H), 2.17−2.23 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 3.08−3.12 (m, 2H), 7.03−7.13 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.48−7.56 (m, 2H), 8.28 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例３６
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例３５の実験方法に従い、製造例２１の表題化合物から白色固体として得た（６８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２，５４４，５４６（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.08 (s, 9H), 1.73−1.81 (m, 2H), 1.92−1.96 (m, 2H), 2.17−2.23 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 3.05−3.09 (m, 2H), 7.04−7.14 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.39−7.44 (m, 2H), 7.47−7.53 (m, 3H), 8.27 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例３７
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
実施例１０の実験方法に従い、製造例２２の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（７７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４，４５６（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１２分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.95−2.10 (m, 2H), 2.12−2.30 (m, 2H), 2.90−3.20 (m, 3H), 3.30−3.45 (m, 2H), 7.05−7.24 (m, 3H), 7.32−7.53 (m, 5H), 8.69 (d, J＝6H, 1H)。
実施例３８
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
実施例１０の実験方法に従い、製造例２３の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（３６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６，４８８，４５０，４５２（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
1H−NMR δ (DMSO−d6): 1.62−1.72 (m, 2H), 1.90−1.95 (m, 2H), 2.45−2.55 (m, 2H), 2.74−2.80 (m, 1H), 3.09−3.12 (m, 2H), 7.43−7.50 (m, 2H), 7.55−7.72 (m, 5H), 7.75−7.79 (m, 1H), 8.32 (s, 1H, NH), 8.66 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例３９
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１５の実験方法に従い、製造例２４の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（１７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７，３８９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
1H−NMR δ (CDCl3): 7.08−7.22 (m, 3H), 7.34−7.44 (m, 4H), 7.51−7.60 (m, 1H), 8.31 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.99 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例４０
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１５の実験方法に従い、製造例２５の表題化合物からオフホワイト色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９，４２１，４２３，４２５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
1H−NMR δ (CDCl3): 7.27−7.57 (m, 8H), 8.30 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.98 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例４１
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１０の実験方法に従い（１１５℃で９０分）、製造例２６の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（３４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８，４７０，４７２（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.75−1.80 (m, 2H), 1.92−1.94 (m, 2H), 2.23−2.25 (m, 2H), 2.70−2.78 (m, 1H), 2.91−2.95 (m, 2H), 7.17−7.22 (m, 1H), 7.35−7.43 (m, 5H), 7.48−7.52 (m, 3H), 8.24 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例４２
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１０の実験方法に従い（１１５℃で９０分）、製造例２４の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（３４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０，４７２（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.58−1.74 (m, 2H), 1.87−1.93 (m, 2H), 2.66−2.77 (m, 2H), 2.84−3.00 (m, 1H), 3.12−3.18 (m, 2H), 7.05−7.25 (m, 4H), 7.32−7.39 (m, 3H), 7.45−7.60 (m, 1H), 8.26 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例４３
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１０の実験方法に従い（１１５℃で９０分）、製造例２５の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（３６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２，５０４，５０６，５０８（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.04−2.10 (m, 2H), 2.25−2.36 (m, 2H), 3.00−3.10 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.28−3.34 (m, 2H), 7.16−7.26 (m, 2H), 7.35−7.54 (m, 6H), 8.28 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例４４
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例３１の実験方法に従い、実施例４２の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（６９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４，４８６（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.69−1.95 (m, 4H), 2.04−2.08 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.76−2.80 (m, 1H), 2.90−2.93 (m, 2H), 7.05−7.11 (m, 2H), 7.18−7.21 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.33−7.38 (m, 3H), 7.47−7.55 (m, 1H), 8.25 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例４５
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例３１の実験方法に従い、実施例４３の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（１７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６，５１８，５２０，５２２（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.76−1.87 (m, 4H), 2.00−2.08 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.76−2.80 (m, 1H), 2.80−2.93 (m, 2H), 7.05−7.11 (m, 2H), 7.38−7.52 (m, 5H), 7.55−7.60 (m, 1H), 8.24 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例４６
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例３３の実験方法に従い、実施例４２の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（３０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２，５１４（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.06 (d, J＝4 Hz, 6H),1.84−1.86 (m, 2H), 1.95−2.00 (m, 2H), 2.26−2.28 (m, 2H), 2.74−2.80 (m, 2H), 2.94−2.97 (m, 2H), 7.06−7.12 (m, 2H), 7.16−7.21 (m, 1H), 7.31−7.38 (m, 4H), 7.47−7.55 (m, 1H), 8.25 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例４７
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例３３の実験方法に従い、実施例４３の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（６７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４，５４６，５４８，５６０（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.05 (d, J＝ 6 Hz, 6H), 1.73−1.83 (m, 2H), 1.93−1.96 (m, 2H), 2.22−2.27 (m, 2H), 2.69−2.75 (m 1H), 2.76−2.83 (m, 1H), 2.91−2.94 (m, 2H), 7.17−7.22 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.35−7.44 (m, 4H), 7.48−7.51 (m, 2H), 8.25 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例４８
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例３５の実験方法に従い、製造例２４の表題化合物から白色固体として得た（６７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６，５２８（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.09 (s, 9H), 1.77−1.84 (m, 2H), 1.96−2.00 (m, 2H), 2.18−2.23 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 3.09−3.13 (m, 2H), 7.06−7.12 (m, 2H), 7.18 (dd, J＝3および9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.32−7.38 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 8.25 (d, J＝9 Hz, 1H)。
実施例４９
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例３５の実験方法に従い、製造例２５の表題化合物から白色固体として得た（３２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８，５６０，５６２，５６４（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.08 (s, 9H), 1.75−1.81 (m, 2H), 1.93−1.96 (m, 2H), 2.17−2.23 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 3.06−3.10 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.36−7.45 (m, 4H), 7.49−7.53 (m, 2H), 8.25 (d, J＝9 Hz, 1H)。
実施例５０
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
実施例１０の実験方法に従い、製造例２７の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（７１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６，４３８（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１２分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.76−1.80 (m, 2H), 1.96−2.00 (m, 2H), 2.74−2.80 (m, 2H), 2.99−3.01 (m, 1H), 3.17−3.20 (m, 2H), 7.04−7.10 (m, 2H), 7.25−7.50 (m, 6H), 7.58−7.62 (m, 1H), 8.64 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例５１
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
実施例１０の実験方法に従い、製造例２８の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（６５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８，４７０，４７２，４７４（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１２分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.76−1.80 (m, 2H), 1.96−2.00 (m, 2H), 2.74−2.80 (m, 2H), 2.99−3.01 (m, 1H), 3.17−3.20 (m, 2H), 7.31−7.51 (m, 8H), 7.58−7.64 (m, 1H), 8.63 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例５２
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１０の実験方法に従い（１１５℃で９０分）、製造例２９の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（４７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２，４５４（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.72−1.84 (m, 2H), 1.95−2.00 (m, 2H), 2.70−2.86 (m, 2H), 2.95−3.02 (m, 1H), 3.16−3.25 (m, 2H), 7.06−7.16 (m, 2H), 7.28−7.63 (m, 7H), 8.26 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例５３
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１０の実験方法に従い（１１５℃で９０分）、製造例３０の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（４３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４，４８６，４８８，４９０（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.75−1.82 (m, 2H), 2.01−2.04 (m, 2H), 2.78−2.84 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.17−3.20 (m, 2H), 7.27−7.30 (m, 1H), 7.38−7.54 (m, 7H), 7.56−7.64 (m, 1H), 8.24 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例５４
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例３１の実験方法に従い、実施例５２の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（８７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６，４６８（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.85−2.00 (m 4H), 2.04−2.15 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.75−2.82 (m, 1H), 2.90−2.94 (m, 2H), 7.04−7.10 (m, 2H), 7.26−7.37 (m, 3H), 7.42−7.52 (m, 3H), 7.59 (dd, J＝2および4 Hz, 1H), 8.25 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例５５
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例３１の実験方法に従い、実施例５３の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（５２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８，５００，５０２，５０４（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.75−1.95 (m 4H), 2.02−2.11 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.75−2.82 (m, 1H), 2.87−2.92 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.38−7.52 (m, 7H), 7.60 (dd, J＝2および4 Hz, 1H), 8.24 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例５６
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例３３の実験方法に従い、実施例５２の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（４９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４，４９６（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.08 (d, J＝4 Hz, 1H), 1.85−2.05 (m, 4H), 2.30−2.38 (m, 2H), 2.80−2.90 (m, 2H), 2.95−3.05 (m, 2H), 7.07−7.12 (m, 2H), 7.30−7.39 (m, 3H), 7.44−7.55 (m, 3H), 7.58−7.62 (m, 1H), 8.25 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例５７
４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例３３の実験方法に従い、実施例５３の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（４９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６，５２８，５３０，５３２（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.07 (d, J＝ 6 Hz, 6H), 1.65−2.00 (m, 4H), 2.15−2.35 (m, 2H), 2.67−2.85 (m, 2H), 2.86−3.00 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.38−7.52 (m, 7H), 7.60 (dd, J＝2および4 Hz, 1H), 8.24 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例５８
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例３５の実験方法に従い、製造例２９の表題化合物から白色固体として得た（５８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８，５１０（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.08 (s, 9H), 1.72−1.84 (m, 2H), 1.95−1.99 (m, 2H), 2.16−2.24 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 3.08−3.12 (m, 2H), 7.06−7.13 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.33−7.61 (m, 6H), 8.24 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例５９
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例３５の実験方法に従い、製造例３０の表題化合物から白色固体として得た（４８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０，５４２，５４４，５４６（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.07 (s, 9H), 1.73−1.82 (m, 2H), 1.93−1.96 (m, 2H), 2.18−2.23 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 3.05−3.09 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.38−7.51 (m, 7H), 7.60 (m, 1H), 8.24 (d, J＝9 Hz, 1H)。
実施例６０
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン
実施例１の実験方法に従い、製造例３１の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（４９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.77 (s, 3H), 7.05−7.19 (m, 4H), 7.30 (dd, J＝2および8 Hz, 1H), 7.42−7.57 (m, 4H), 8.65 (d, J＝6 Hz, 1H), 9.02 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例６１
８−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン
実施例１の実験方法に従い、製造例３２の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（８１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.94 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 7.10−7.34 (m, 5H), 7.46−7.54 (m, 4H), 8.62 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.99 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例６２
Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］−３−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド
実施例１の実験方法に従い、製造例３３の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（５２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.18 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.79 (brs, 1H), 7.10−7.19 (m, 4H), 7.30 (dd, J＝2および8 Hz, 1H), 7.43−7.58 (m, 4H), 8.60 (d, J＝6 Hz, 1H), 9.02 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例６３
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１５の実験方法に従い、製造例３４の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（４５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.78 (s, 3H), 7.08−7.18 (m, 4H), 7.27−7.31 (m, 1H), 7.37 (d, J＝4 Hz, 1H), 7.47−7.60 (m, 3H), 8.27 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.94 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例６４
８−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１５の実験方法に従い、製造例３５の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（４９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.02 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 7.09−7.25 (m, 4H), 7.30−7.40 (m, 2H), 7.36 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.50 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.49−7.58 (m, 1H), 8.29 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.93 (d, J＝6 Hz, 1H）。
実施例６５
Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−７−オキシド−１，７−ナフチリジン−８−イル］−３−メチルフェニル｝メタン−スルホンアミド
実施例１５の実験方法に従い、製造例３６の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（２４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１２分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.14および2.19 (2 s, 3H, ジアステレオマー), 3.07 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.06−7.20 (m, 4H), 7.27−7.41 (m, 3H), 7.50−7.59 (m, 2H), 8.12および8.16 (2 brs, 1H, ジアステレオマー), 8.30 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.96 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例６６
８−（２−クロロフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１５の実験方法に従い、製造例３７の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（２５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３−３６５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.79 (s, 3H), 7.09−7.19 (m, 2H), 7.26−7.37 (m, 2H), 7.46−7.65 (m, 6H), 8.26 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.93 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例６７
４，８−ビス（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１５の実験方法に従い、製造例３８の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（４９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.78, 3.79, 3.80および3.82 (4 s, 6H, ジアステレオマー), 7.08−7.21 (m, 4H), 7.27−7.58 (m, 6H), 8.24 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.93 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例６８
８−（２−メトキシフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１５の実験方法に従い、製造例３９の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（３７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.80 (s, 3H), 7.11−7.22 (m, 2H), 7.36 (d, J＝4 Hz, 1H), 7.36−7.41 (m, 1H), 7.51−7.59 (m, 1H), 7.63 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.70−7.85 (m, 4H), 8.33 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.96 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例６９
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１５の実験方法に従い、製造例４０の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（５９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
1H−NMR δ (CDCl3): 7.08−7.17 (m, 2H), 7.41 (d, J＝4 Hz, 1H), 7.48−7.62 (m, 1H), 7.70−7.86 (m, 4H), 7.71 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.35 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.98 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例７０
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１５の実験方法に従い、製造例４１の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（５７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５，４３７，４３９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
1H−NMR δ (CDCl3): 7.42 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.44−7.57 (m, 3H), 7.73−7.76 (m, 2H), 7.74 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.80−7.88 (m, 2H), 8.34 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.97 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例７１
８−（２−メトキシフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１０の実験方法に従い（１１５℃で９０分）、製造例３９の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（４３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.75−1.95 (m, 2H), 2.00−2.20 (m, 2H), 2.75−3.00 (m, 2H), 3.00−3.10 (m, 1H), 3.15−3.30 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.08−7.20 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7..34−7.40 (m, 1H), 7.50−7.60 (m, 2H), 7.70−7.85 (m, 4H), 8.30 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例７２
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１０の実験方法に従い（１１５℃で９０分）、製造例４０の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（３１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.74−1.92 (m, 2H), 1.98−2.08 (m, 2H), 2.76−2.90 (m, 2H), 2.97−3.10 (m, 1H), 3.20−3.30 (m, 2H), 7.08−7.16 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.47−7.85 (m, 6H), 8.32 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例７３
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１０の実験方法に従い（１１５℃で９０分）、製造例４１の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（３０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８，５２０，５２２（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１１分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.64−1.75 (m, 2H), 1.85−1.95 (m, 2H), 2.66−2.80 (m, 2H), 2.85−3.00 (m, 1H), 3.10−3.20 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.38−7.54 (m, 3H), 7.67 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.70−7.85 (m, 4H), 8.30 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例７４
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１５の実験方法に従い、製造例４２の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（５１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
1H−NMR δ (CDCl3): 7.09−7.17 (m, 2H), 7.40 (d, J＝4 Hz, 1H), 7.48−7.60 (m, 1H), 7.65 (d, J＝8 Hz, 2H), 7.73 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.87 (d, J＝8 Hz, 2H), 8.35 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.99 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例７５
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１５の実験方法に従い、製造例４３の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（６４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５，４３７，４３９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
1H−NMR δ (CDCl3): 7.41 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.46−7.57 (m, 3H), 7.68 (d, J＝8 Hz, 2H), 7.75 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.88 (d, J＝8 Hz, 2H), 8.34 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.97 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例７６
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１０の実験方法に従い（１１５℃で９０分）、製造例４２の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（６８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１１分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.62−1.74 (m, 2H), 1.86−1.95 (m, 2H), 2.64−2.81 (m, 2H), 2.85−3.10 (m, 1H), 3.13−3.22 (m, 2H), 7.05−7.16 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.46−7.57 (m, 1H), 7.63 (d, J＝8 Hz, 2H), 7.66 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.85 (d, J＝8 Hz, 2H), 8.30 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例７７
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例１０の実験方法に従い（１１５℃で９０分）、製造例４３の表題化合物からオフホワイト色固体として得た（４０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８，５２０，５２２（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１１分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.62−1.74 (m, 2H), 1.82−1.95 (m, 2H), 2.64−2.78 (m, 2H), 2.85−2.97 (m, 1H), 3.10−3.18 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.38−7.54 (m, 3H), 7.67 (d, J＝8 Hz, 2H), 7.69 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.86 (d, J＝8 Hz, 2H), 8.29 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例７８
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン
ａ）４−［８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−イルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エトキシエタノール（２ｍＬ）中、製造例４４ｄの表題化合物（１７９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３５２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中、１３０℃で５０時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Waters（登録商標）のＣ−１８シリカ、逆相、溶離剤として水／アセトニトリル［０．１％ｖ／ｖギ酸緩衝液］０％ないし５０％）により精製して、表題化合物を固体として得た（６０ｍｇ、２６％）。
ｂ）８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン
ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）中、実施例７８ａの表題化合物（１７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および塩酸の混合物を、室温で９０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）と重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）の間に分配させた。有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を固体として得た（６７ｍｇ、５２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５，４８７，４８９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１２分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.74−1.85 (m, 2H), 2.18−2.22 (m, 2H), 2.68−2.74 (m, 2H), 3.36−3.40 (m, 2H), 3.76−3.80 (m, 1H), 5.16 (d, J＝6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.02−7.12 (m, 2H), 7.25−7.46 (m, 5H), 8.38 (brs, 1H), 8.46 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例７９
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン
ａ）４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エトキシエタノール（２．５ｍＬ）中、製造例４５ｄの表題化合物（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中、１３０℃で５０時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１０から８０％酢酸エチル）を用いて精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１０８ｍｇ、３８％）。
ｂ）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン
実施例７８ｂの実験方法に従い、実施例７９ａの表題化合物から白色固体を得た（８６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１１分。
1H−NMR δ (CD3OD): 1.45 (m, 2H), 2.06 (d, J＝12.6 Hz, 2H), 2.55−2.63 (m, 2H), 3.12 (d, J＝12.9 Hz, 2H) 3.66−3.70 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.08−7.26 (m, 4H), 7.35−7.37 (m, 1H), 7.51−7.55 (m, 2H), 8.25 (m, 1 H)。
実施例８０
８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン
ａ）４−［８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例７８ａに記載の実験方法に従い、製造例４６ｄの表題化合物から得た。粗物質をシリカのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いて精製して、表題化合物を白色固体として得た（３５％）。
ｂ）８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン
ジクロロメタン中、実施例８０ａの表題化合物（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）と重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）の間に分配させた。有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を淡黄色固体として得た（２１ｍｇ、８４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１，４５３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１１分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2−2.18 (m, 5H), 2.46−2.63 (m, 2H), 3.09 (d, J＝12.1 Hz, 2H), 3.64−3.81 (m, 3H), 4.73 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.99−7.10 (m, 2H), 7.26−7.48 (m, 6H), 8.38 (d, J＝5.5 Hz, 1H)。
実施例８１
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン
ａ）４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例７９ａに記載の実験方法に従い、製造例４７ｄの表題化合物から得た。粗物質をシリカのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を用いて精製して、表題化合物を白色固体として得た（４１％）。
ｂ）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン
実施例７８ｂに記載の実験方法に従い（反応時間：２時間）、実施例８１ａの表題化合物からベージュ色固体として得た（８９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.23−1.36 (m, 2H), 1.97 (d, J＝12.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.50−2.57 (m, 2H), 3.03 (d, J＝12.4 Hz, 2H), 3.62−3.71 (m, 1H), 4.70 (d, J＝6.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7−7.10 (m, 2H) 7.20−7.29 (m, 5H), 7.39−7.41 (m, 2H), 8.36 (d, J＝5.5 Hz, 1H)。
実施例８２
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン
ａ）４−［８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エトキシエタノール（２ｍＬ）中、製造例４４ｄの表題化合物（１７９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中、１３０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Waters（登録商標）のＣ−１８シリカ、逆相、溶離剤として水／アセトニトリル［０．１％ｖ／ｖギ酸緩衝液］０％ないし６０％）により精製して、表題化合物を固体として得た（１７７ｍｇ、７７％）。
ｂ）８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン
実施例７８ｂに記載の実験方法に従い、実施例８２ａの表題化合物からベージュ色固体として得た（５２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１，４７３，４７５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１２分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.16−3.19 (m, 4H), 3.84−3.86 (m, 4H), 7.05−7.13 (m, 3H), 7.25−7.46 (m, 5H), 8.52 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例８３
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン
ａ）４−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例８２ａに記載の実験方法に従い、製造例４５ｄの表題化合物から得た。粗物質を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（８−１００％の酢酸エチル）を用いて精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（８５％）。
ｂ）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン
実施例７８ｂに記載の実験方法に従い（反応時間：２時間）、実施例８３ａの表題化合物から淡黄色固体として得た（８１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１１分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.91−2.94 (m, 4H), 3.57−3.60 (m, 4H), 3.71 (s, 1H), 7−7.09 (m, 6H), 7.30 (dd, J＝5.6, 2.1 Hz, 1H), 7.37−7.43 (m, 1H), 8.43 (d, J＝5.5 Hz, 1H)。
実施例８４
８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン
ａ）４−［８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例８２ａに記載の実験方法に従い、製造例４６ｄの表題化合物から得た。粗物質を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（４：１）を用いて精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（８１％）。
ｂ）８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン
実施例７８ｂに記載の実験方法に従い（反応時間：１時間）、実施例８４ａの表題化合物から黄色固体として得た（１６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７，４３９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１１分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.90−2.95 (m, 4H), 3.55−3.60 (m, 4H), 6.99−7.12 (m, 3H), 7.25−7.29 (m, 1H), 7.35−7.42 (m, 3H), 7.46−7.56 (m, 2H), 8.39 (d, J＝5.5 Hz, 1H)。
実施例８５
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン
ａ）４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−１，７ナフチリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例８２ａに記載の実験方法に従い、製造例４７ｄの表題化合物から得た。粗物質を、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を用いて精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（７０％）。
ｂ）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン
実施例７８ｂに記載の実験方法に従い（反応時間：１時間）、実施例８５ａの表題化合物から黄色固体として得た（７１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.20 (s, 3H), 2.89−2.92 (m, 4H), 3.54−3.57 (m, 4H), 7.00−7.10 (m, 3H), 7.21−7.23 (m, 1H), 7.26−7.32 (m, 3H), 7.39−7.45 (m, 2H), 8.37 (d, J＝5.5 Hz, 1H)。
実施例８６
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
ａ）４−［８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−オキシ−１，７−ナフチリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エトキシエタノール（３．６ｍＬ）中、製造例４８ｂの表題化合物（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３０２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍＬ、１．５１）の混合物を、密閉管中、１３０℃で２時間３０分間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Waters（登録商標）のＣ−１８シリカ、逆相、溶離剤として水／アセトニトリル［０．１％ｖ／ｖギ酸緩衝液］０％ないし５０％）により精製して、表題化合物を固体として得た（１０５ｍｇ、２５％）。
ｂ）８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
実施例７８ｂに記載の実験方法に従い、実施例８６ａの表題化合物から黄色固体として得た（４８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１，５０３，５０５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.26−1.33 (m, 2H), 1.94−1.98 (m, 2H), 2.42−2.50 (m, 2H), 3.03−3.07 (m, 2H), 3.51−3.58 (m, 1H), 4.93 (d, J＝6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.02−7.12 (m, 2H), 7.27−7.49 (m, 5H), 8.08 (d, J＝9 Hz, 1H)。
実施例８７
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
ａ）４−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−オキシ−１，７−ナフチリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例７８ａに記載の実験方法に従い（反応時間３時間）、製造例４９ｂの表題化合物から得た。粗物質を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（４：１）を用いて精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４６％）。
ｂ）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
実施例７８ｂに記載の実験方法に従い（反応時間：１時間）、実施例８７ａの表題化合物から白色固体として得た（７４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
1H−NMR δ (CD3OD): 1.36−1.43 (m, 2H), 1.92−1.99 (m, 2H), 2.15 (s, 1H), 2.42−2.53 (m, 2H), 2.99−3.06 (m, 2H), 3.57−3.66 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.12−7.23 (m, 4H), 7.47−7.64 (m, 3H), 8.09 (d, J＝6.6 Hz, 1H)。
実施例８８
８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
ａ）４−［８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−オキシ−１，７−ナフチリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例７８ａに記載の実験方法に従い（反応時間４８時間）、製造例５０ｂの表題化合物から得た。粗物質を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１）を用いて精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３９％）。
ｂ）８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
実施例７８ｂに記載の実験方法に従い、実施例８８ａの表題化合物から黄色固体として得た（８０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７，４６９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.23−1.28 (m, 2H), 1.86−1.98 (m, 2H), 2.45 (t, J＝12.1 Hz, 2H), 2.98−3.05 (m, 2H, 3.46−3.61 (m, 1H), 4.85 (d, J＝6.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.98−7.12 (m, 2H), 7.20−7.25 (dd, J＝7.2, 2.1 Hz, 2H), 7.38−7.44 (m, 3H), 7.52−7.57 (m, 1H) 8.06 (d, J＝7.4 Hz, 1H)。
実施例８９
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
ａ）４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−オキシ−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例７８ａに記載の実験方法に従い（反応時間１７時間）、製造例５１ｂの表題化合物からベージュ色固体として得た（５９％）
ｂ）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
実施例７８ｂに記載の実験方法に従い（反応時間：２時間）、実施例８９ａの表題化合物から淡黄色固体として得た（５６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.22−1.33 (m, 2H), 1.83−1.95 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.45 (t, J＝12.1 Hz, 2H), 3.0 (d, J＝12.1 Hz, 2H), 3.45−3.54 (m, 1H), 4.81 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.01−7.10 (m, 2H), 7.18−7.21 (m, 1H), 7.26−7.40 (m, 6H), 8.05−8.08 (m, 1H)。
実施例９０
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
ａ）４−［８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−オキシ−１，７−ナフチリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例８２ａに記載の実験方法に従い（反応時間１時間３０分）、製造例４８ｂの表題化合物から固体として得た（３９％）。
ｂ）８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例７８ｂに記載の実験方法に従い、実施例９０ａの表題化合物から固体として得た（５２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７，４８９，４９１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.85−2.88 (m, 4H), 3.49−3.52 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 7.01−7.11 (m, 2H), 7.25−7.48 (m, 5H), 8.06 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例９１
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
ａ）４−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−オキシ−１，７−ナフチリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例８２ａに記載の実験方法に従い、製造例４９ｂの表題化合物から得た。粗物質を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（４：１）を用いて精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た（４４％）。
ｂ）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例７８ｂに記載の実験方法に従い（反応時間：１時間）、実施例９１ａの表題化合物から黄色固体として得た（７５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.87−2.91 (m, 4H), 3.53−3.57 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 7.03−7.08 (m, 4H), 7.23−7.25 (m, 1H), 7.33−7.38 (m, 1H), 7.42−7.51 (m, 1H), 8.07 (d, J＝7.1 Hz, 1 H)。
実施例９２
８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
ａ）４−［８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−オキシ−１，７−ナフチリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例８２ａに記載の実験方法に従い（反応時間１時間）、製造例５０ｂの表題化合物から得た。粗物質を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（４：１）を用いて精製して、表題化合物を黄色泡状物として得た（８２％）。
ｂ）８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例７８ｂに記載の実験方法に従い（反応時間：１時間）、実施例９２ａの表題化合物から黄色固体として得た（５９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２，４５４（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.88−2.89 (m, 4H), 3.51−3.52 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 7.01−7.12 (m, 2H), 7.22−7.26 (m, 1H), 7.41−7.44 (m, 4H), 7.55−7.59 (m, 1H) 8.07 (d, J＝7.1 Hz, 1H)。
実施例９３
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
ａ）４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−オキシ−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例８２ａに記載の実験方法に従い（反応時間４時間）、製造例５１ｂの表題化合物から得た。粗物質を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（４０から６７％の酢酸エチル）を用いて精製して、表題化合物を黄色固体として得た（５８％）。
ｂ）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例７８ｂに記載の実験方法に従い（反応時間：２時間）、実施例９３ａの表題化合物から固体として得た（８２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：８分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.18 (s, 3H), 2.85 (brs, 4H), 3.48 (brs, 4H), 6.85 (s, 1H), 7.01−7.10 (m, 2H), 7.19 (d, J＝6.6 Hz, 1H), 7.27−7.42 (m, 5H), 8.06 (d, J＝7.1 Hz, 1H)。
実施例９４
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
実施例８６ａに記載の実験方法に従い、製造例４８ｂの表題化合物から固体として得た（２２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１，５７３，５７５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 1.11 (s, 6H), 1.45 (s, 6H), 1.90−1.94 (m, 2H), 2.29−2.38 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 4.30−4.35 (m, 1H), 6.16 (d, J＝6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.00−7.10 (m, 2H), 7.27−7.45 (m, 5H), 8.07 (d, J＝9 Hz, 1H)。
実施例９５
８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
ａ）４−［８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（３ｍＬ）中、製造例４８ｂの表題化合物（３０８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（７９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（７４ｍｇ、０．２８）の混合物を、バイアル中、１１０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、そしてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（０から１００％の酢酸エチル）を用いて精製して、表題化合物を固体として得た（１７２ｍｇ、４０％）。
ｂ）８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例７８ｂに記載の実験方法に従い、実施例９５ａの表題化合物から黄色固体として得た（３７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２，５０４，５０６（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.02−2.05 (m, 4H), 2.98−3.00 (m, 2H), 3.19−3.28 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.05−7.15 (m, 2H), 7.39−7.51 (m, 5H), 8.25 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.50 (brs, 1H)。
実施例９６
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
ａ）４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキシ−１，７−ナフチリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９５ａに記載の実験方法に従い、製造例４９ｂの表題化合物から白色固体として得た（２９％）。
ｂ）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
実施例７８ｂに記載の実験方法に従い（反応時間：１時間）、実施例９６ａの表題化合物から固体として得た（８３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
1H−NMR δ (CD3OD): 0.87−0.96 (m, 1H), 1.26−1.32 (m, 1H), 1.59−1.69 (m, 2H), 1.96−2.0 (m, 2 H), 2.51−2.58 (m, 2H), 3.0−3.07 (m, 2 H), 7.10 (s, 1H), 7.18−7.30 (m, 4H), 7.55−7.72 (m, 3H), 8.33 (d, J＝7.1 Hz, 1H）。
組成物実施例１
１００ｍｇの８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド（活性成分）をそれぞれ含む５０，０００個のカプセルを、下記の製剤法に従い製造した：
Figure 0005208111
方法
上記の成分を６０メッシュの篩いを通し、適するミキサーに入れ、５０，０００個のゼラチンカプセルに充填した。
組成物実施例２
５０ｍｇの８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド（活性成分）をそれぞれ含む５０，０００個の錠剤を、下記の製造法に従い製造した：
Figure 0005208111
方法
全ての粉末を０．６ｍｍ穴のスクリーンを通し、その後、適するミキサーで２０分間混合し、９ｍｍディスクおよび平面の斜端パンチを用いて３００ｍｇの錠剤に圧縮した。錠剤の崩壊時間は約３分であった。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0005208111
    ［式中、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、所望により１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてよいＣ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を示し、
    Ｒ２は、ハロゲン原子、またはヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ、モルホリン−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカンスルホンアミドおよびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルから選択される基を示し、
    Ｒ３は、水素原子、または式−Ｌ−Ｇ１（式中、Ｌは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−からなる群から選択されるリンカーであり、Ｇ１は、芳香族性または非芳香族性ヘテロ環から選択され、該環は、所望によりハロゲン原子、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル基から選択される１または２個の基で置換されていてよい。）の基を示し、
    ｎは、０ないし４の整数であり、
    ｍは、０ないし４の整数であり、
    ｘは、０または１である。］
    で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. ｘが１である、請求項１記載の化合物。
  3. ｎが１または２であり、Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を示す、請求項１または２記載の化合物。
  4. 少なくとも１個の基Ｒ１が、フェニル基がそれを介してナフチリジンコアに結合する炭素原子に対してオルト位である、請求項３記載の化合物。
  5. ｎが２であり、両基Ｒ１がハロゲン原子である、請求項４記載の化合物。
  6. 両基Ｒ１が、塩素またはフッ素原子から選択される、請求項５記載の化合物。
  7. ｍが１または２であり、Ｒ２が、それぞれ独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を示す、請求項１から６のいずれか一項記載の化合物。
  8. 少なくとも１個の基Ｒ２が、フェニル基がそれを介してナフチリジンコアに結合する炭素原子に対してオルト位である、請求項７記載の化合物。
  9. ｍが２であり、２個の基Ｒ２が、フェニル基がそれを介してナフチリジンコアに結合する炭素原子に対してオルト位である、請求項８記載の化合物。
  10. 両基Ｒ２がハロゲン原子である、請求項９記載の化合物。
  11. 両基Ｒ２が同一であり、かつ塩素またはフッ素原子から選択される、請求項１０記載の化合物。
  12. Ｒ３が、水素原子、または式−Ｌ−Ｇ１（式中、Ｌは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−からなる群から選択されるリンカーであり、Ｇ１は、所望により置換されていてよい、窒素含有芳香族性または非芳香族性ヘテロ環から選択される。）の基を示す、請求項１から１１のいずれか一項記載の化合物。
  13. Ｒ３が、水素原子または式
    Figure 0005208111
    ［式中、
    Ｇ２は、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択される基のいずれかであり、
    ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり、
    Ｒ４は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を示し、そして
    Ｒ５は、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基を示す。］
    で示される基を示す、請求項１２記載の化合物。
  14. Ｒ３が、水素原子または基１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルを示す、請求項１３記載の化合物。
  15. ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン
    ４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］−３−メチルフェノール
    ８−（１，３−ベンゾジオキソｌ−４−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１，７−ナフチリジン
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−［２−メチル−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ナフチリジン
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジメチルフェニル）−１，７−ナフチリジン
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジメトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
    ８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
    ８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−オキシド−１，７−ナフチリジン−８−イル］−３−メチルフェノール
    ８−（１，３−ベンゾジオキソｌ−４−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジメチルフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジメトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−オキシド−１，７−ナフチリジン−８−イル］−３−メチルフェニル｝メタン−スルホンアミド
    ８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
    ４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
    ４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
    ４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン
    ４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロフェニル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン
    ８−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン
    Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］−３−メチルフェニル｝メタンスルホン−アミド
    ８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ８−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−７−オキシド−１，７−ナフチリジン−８−イル］−３−メチルフェニル｝メタン−スルホンアミド
    ８−（２−クロロフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４，８−ビス（２−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ８−（２−メトキシフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ８−（２−メトキシフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン
    ８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン
    ８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン
    ８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン
    ８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
    ８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
    ８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ８−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン ７−オキシド
    ８−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン ７−オキシド
    のうち１個である、請求項１記載の化合物。
  16. リウマチ性関節炎、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症および多発性骨髄腫から選択される病状または疾患の処置における使用のための、請求項１から１５のいずれか一項記載の化合物。
  17. 請求項１から１５のいずれか一項記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
  18. リウマチ性関節炎、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症および多発性骨髄腫から選択される病状または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１から１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
  19. ヒトまたは動物の処置における同時、個別または連続使用のための、
    （ｉ）請求項１ないし１５のいずれか一項記載の化合物；ならびに
    （ｉｉ）（１）Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、（２）β２−アゴニスト、（３）ＰＤＥ４阻害剤、（４）コルチコステロイド、（５）ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、（６）ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、（７）Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、（８）ＮＫ１受容体アゴニスト、（９）ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、（１０）ｓｙｋキナーゼ阻害剤、（１１）ＣＣＲ３アンタゴニスト、（１２）ＶＬＡ−４アンタゴニストおよび（１３）ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）から選択される別の化合物
    を含む、組合せ製品。
JP2009523198A 2006-08-09 2007-08-07 Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤としての１，７−ナフチリジン誘導体 Expired - Fee Related JP5208111B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ESP200602174 2006-08-09
ES200602174A ES2301380B1 (es) 2006-08-09 2006-08-09 Nuevos derivados de 1,7-naftiridina.
PCT/EP2007/006981 WO2008017461A1 (en) 2006-08-09 2007-08-07 1, 7-naphthyridine derivatives as p38 map kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2010500305A JP2010500305A (ja) 2010-01-07
JP5208111B2 true JP5208111B2 (ja) 2013-06-12

Family

ID=37890901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009523198A Expired - Fee Related JP5208111B2 (ja) 2006-08-09 2007-08-07 Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤としての１，７−ナフチリジン誘導体

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7906530B2 (ja)
EP (1) EP2049537A1 (ja)
JP (1) JP5208111B2 (ja)
CN (1) CN101501034A (ja)
ES (1) ES2301380B1 (ja)
WO (1) WO2008017461A1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2320955B1 (es) * 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
ES2329639B1 (es) * 2007-04-26 2010-09-23 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno.
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2228367A1 (en) 2009-03-13 2010-09-15 Almirall, S.A. Addition salts of amines containing hydroxyl and/or carboxylic groups with amino nicotinic acid derivatives as DHODH inhibitors
EP2239256A1 (en) 2009-03-13 2010-10-13 Almirall, S.A. Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor
BR112014004845A2 (pt) * 2011-08-30 2017-04-04 Chdi Foundation Inc pelo menos uma entidade química; pelo menos um composto; composição farmacêutica; uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química; composição farmacêutica embalada
TWI700283B (zh) * 2014-08-04 2020-08-01 德商拜耳製藥公司 ２-(嗎啉-４-基)-１,７-萘啶
EP3402795B1 (en) * 2016-01-14 2019-10-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
WO2021202990A2 (en) * 2020-04-03 2021-10-07 TEPPER, Mark, Allan Methods for the treatment of betacoronavirus infections

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57203068A (en) 1981-06-08 1982-12-13 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Novel 1-phenylisoquinoline derivative
US4550166A (en) 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
CO5170501A1 (es) 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
DE60009888T2 (de) * 1999-04-21 2005-04-21 Wyeth Corp Substituierte 3-cyano-[1.7], [1.5] und [1.8]naphthyridininhibitoren von tyrosin kinasen
WO2001001986A1 (en) 1999-07-02 2001-01-11 Lipton Stuart A Method of reducing neuronal injury or apoptosis
ATE353329T1 (de) 1999-10-21 2007-02-15 Hoffmann La Roche Heteroalkylamino-substituierte bicyclische stickstoffheterocyclen
AR028782A1 (es) 2000-07-05 2003-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino
WO2002046184A1 (en) 2000-12-05 2002-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
CA2431904A1 (en) 2000-12-20 2002-08-01 Merck & Co., Inc. (halo-benzo carbonyl)heterocyclo fused phenyl p38 kinase inhibiting agents
MXPA03008142A (es) 2001-03-09 2003-12-12 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos antiinflamatorios de bencimidazol.
ATE323701T1 (de) 2001-03-09 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Triazolopyridine als entzündungshemmende mittel
GB0117506D0 (en) 2001-07-18 2001-09-12 Bayer Ag Imidazopyridinones
GB0124848D0 (en) 2001-10-16 2001-12-05 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2003087087A2 (en) 2002-04-09 2003-10-23 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
CA2484631A1 (en) 2002-05-13 2003-11-27 Merck & Co., Inc. Phenyl substituted imidazopyridines and phenyl substituted benzimidazoles
WO2003103590A2 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Merck & Co., Inc. (halo-benzo carbonyl)heterobicyclic p38 kinase inhibiting agents
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1554272B1 (en) 2002-08-09 2006-10-25 Eli Lilly And Company Benzimidazoles and benzothiazoles as inhibitors of map kinase
JP2006508914A (ja) 2002-08-30 2006-03-16 ファイザー・プロダクツ・インク トリアゾロ−ピリジン製造のための新規な方法および中間体
PA8579601A1 (es) 2002-08-30 2004-05-07 Pfizer Prod Inc Compuestos antiinflamatorios de di y trifloruro-triazolo-piridinas
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CN1838958A (zh) 2003-08-22 2006-09-27 贝林格尔·英格海姆药物公司 治疗慢性阻塞性肺病和肺动脉高血压的方法
WO2005032551A1 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Scios Inc. TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASE WITH INHIBITORS OF p38 KINASE
EP1713807A1 (en) * 2004-01-23 2006-10-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
GB0402140D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008017461A1 (en) 2008-02-14
ES2301380A1 (es) 2008-06-16
ES2301380B1 (es) 2009-06-08
EP2049537A1 (en) 2009-04-22
JP2010500305A (ja) 2010-01-07
US20100227881A1 (en) 2010-09-09
US7906530B2 (en) 2011-03-15
CN101501034A (zh) 2009-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5208111B2 (ja) Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤としての１，７−ナフチリジン誘導体
AU2019261771B2 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
JP6692350B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
JP6232429B2 (ja) ＲＯＲγＴ阻害剤としての３−シクロヘキセニルおよびシクロヘキシル置換インドールおよびインダゾール化合物およびそれらの使用
JP6841771B2 (ja) Ｃｃｒ２モジュレータ
CA3009669C (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
JP4837864B2 (ja) 血管形成および／またはｖｅｇｆ受容体チロシンキナーゼを阻害するピリジン誘導体
JP5259587B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体、その調製方法および治療におけるその使用
ES2345207T3 (es) Compuestos pirazolo-heteroarilicos utiles para tratar enfermedades mediadas por tnf-alfa e il-1.
WO2017066014A1 (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CA3006300C (en) Bicyclic bet bromodomain inhibitors and uses thereof
CA2587348A1 (en) Organic compounds
JP2010533674A (ja) Ｍｋ２阻害剤として有用なヘテロ環式化合物
WO2009077956A2 (ru) ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Нh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
TW201247665A (en) Tri- and tetracyclic pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds as antineoplastic agent
AU2014234906B2 (en) Cycloalkyl nitrile pyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
JP2009527515A (ja) 新規のピリジン−３−アミン誘導体
JP5219150B2 (ja) キナーゼ阻害薬として活性な置換ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン誘導体
MXPA06001556A (es) Derivados activos de pirimidilpirrol como inhibidores de la cinasa.
WO2016196071A1 (en) 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
JP2007509123A (ja) キナーゼ阻害剤としてのチエノ−ピリジノン誘導体
WO2011019060A1 (ja) ヘッジホッグシグナル阻害剤
AU2013403336A1 (en) Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORyt
JP2011508758A (ja) Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途
ES2250750T3 (es) Aroil piridinonas.

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20100625

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20121016

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121024

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130122

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130219

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160301

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees