JP4837864B2 - 血管形成および/またはvegf受容体チロシンキナーゼを阻害するピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、新規ピリジン誘導体、その製造法、ヒトあるいは動物の処置法におけるその応用、単独または1個あるいはそれ以上の薬理活性化合物との併用による、腫瘍疾患のような特に増殖性疾病のごとき疾病を処置するためのその使用、哺乳動物、特にヒトでのそのような疾病の処置方法、および単独または1個以上の薬理活性化合物との併用による、腫瘍疾患のような特に増殖性疾病を処置するための製剤(薬剤)の製造を目的としたそのような化合物の使用に関する。
【0002】
驚くべきことに、下に示す式Iのピリジン誘導体は有益な薬理学的性質をもち、例えばVEGF受容体チロシンキナーゼ活性およびVEGF依存性細胞増殖を阻害することを見出した。
【0003】
式Iの化合物は、例えば思いもよらない新規な治療アプローチ、特に、血管形成および/またはVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害が有益な効果を示す疾病の処置、およびその予防のための治療アプローチを可能とする。
【0004】
本発明は式I
【化15】
〔式中、A、DおよびTは互いに独立して各々N、CHまたはCR4であり、ただしTがNであるときはAおよびDの少なくとも一つはCR4であり;
R4は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキルチオ、メルカプト、遊離または、エーテル化またはエステル化されたヒドロキシ、非置換、モノまたはジ置換アミノ基またはハロゲンであり;
BおよびEは互いに独立して各々NまたはCHであり;
GはC1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、アシロキシ−またはヒドロキシ置換C1−C6アルキレンまたはC3−C6アルケニレン、C1−C2アルキレンオキシ、C1−C2アルキレンチオ、C1−C2アルキレンイミノ、−CH2−O−CH2−、−CH2−S−CH2−、−CH2−NH−CH2−、オキサ、チアまたはイミノであり;
nは0ないし2であり;
Qは低級アルキルであり、それらにCR4が存在する場合、A,DおよびTはQで置換されていない;
rは0ないし5であり;
R1およびR1'は互いに独立して各々水素または低級アルキルであり;
R2およびR3は
a)互いに独立して各々低級アルキル;または
b)一緒になって部分式I*のブリッジを形成し、
【化16】
式中、環構成員のT1、T2、T3およびT4は互いに独立して各々NまたはCHであり、そして原子T1およびT4を介して結合し、波線で示される結合は互いに独立して各々単結合または二重結合のどちらかであり;mは0ないし4、Zは1個あるいはそれ以上の炭素原子の置換基であり、そのZは非置換、モノまたはジ置換アミノ、ハロゲン、非置換または置換アルキル、遊離、エーテル化またはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化されたカルボキシ、アルカノイル、非置換、N−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル低級アルキルスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり、Zが1個よりも多く存在する場合(m>2)には置換基Zは同一または異なり;
Wは水素、非置換、モノまたはジ置換アミノ、ハロゲン、非置換または置換アルキル、遊離、エーテル化またはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化されたカルボキシ、アルカノイル、非置換、N−モノまたはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル低級アルキルスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり;
Xは−N(R5)−、オキサまたはチアであり;また
R5はHまたは低級アルキルであり;
さらにYは水素、アリール、ヘテロ環状基または非置換または置換シクロアルキルである〕
の化合物、または該化合物の互変異性体であり;
または該化合物あるいはその互変異性体のN−オキシドであり、その際1個またはそれ以上のN原子は酸素原子をもち;
または該化合物の塩に関する。
【0005】
以上ならびに以降で用いる一般的述語は本開示の文脈内で、特に断らない限り以下の意味を持っている。
【0006】
接頭語「低級」は7を含め最大7までの数の基、ことに4を含め最大4個の炭素原子を示す。ここでその基とは分枝しないもの、または1個あるいは多数多様に分枝したものをいう。
【0007】
式Iの化合物に言及する場合、これは式Iの化合物の互変異性体をも意味する。
【0008】
化合物、塩およびその類縁物に対して複数の形が使われる場合、これは単一の化合物、塩またはその類縁物をも意味している。
【0009】
式Iの化合物の不斉炭素原子は随意に存在するが、(R)、(S)または(R,S)配置、好ましくは(R)または(S)配置で実在する。二重結合または環上の置換基はシス−(=Z−)またはトランス−(=E−)型で存在する。化合物はこうして異性体の混合物または純粋な異性体として、好ましくはエナンチオマーで純粋なジアステレオマーとして存在する。
【0010】
式Iの環構成員A、B、D、EおよびTのうちひとつは、好ましくはNであるが、他はCHまたはCR4である。
R4は、好ましくは低級アルキル、特にメチルまたはエチル;エテニル、またはプロペニルの如き低級アルケニル;メチルチオ、またはエチルチオの如き低級アルキルチオ;下に定義する遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ;下に定義する非置換、モノーまたはジ置換アミノ;または
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の如きハロゲンである。R4は最も好ましくはメチル、ヒドロキシ、メトキシまたはハロゲンである。
【0011】
Gが二価の基であるC1−C2アルキレンオキシ、C1−C2アルキレンチオまたはC1−C2アルキレンイミノであれば、そのアルキレン基は環構成員A、B、D、EおよびTをもつ環に結合する一方、ヘテロ原子(O、SまたはNH)は式Iの置換基R2、R3、WおよびXで環に結合する。
【0012】
GとしてのC1−C6アルキレンおよびC2−C6アルケニレンは分枝していても、好ましくは、分枝していなくてもよく、さらに、殊にC1−C4アルキレンまたはC2−C4アルキレンは、主としてメチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2−CH2−)、エテニレン(−CH=CH−)、プロピレン(−CH2−CH2−CH2−)、プロペニレン(−CH=CH−CH2−)またはテトラメチレン(−CH2−CH2−CH2−CH2−)および、より好ましくはメチレン、エチレンまたはエテニレンである。Gの定義にて、C1−C2アルキレンオキシは−CH2−O−または−CH2−CH2−O−であり、C1−C2アルキレンチオは−CH2−S−または−CH2−CH2−S−であり、さらC1−C2アルキレンイミノは−CH2−NH−または−CH2−CH2−NH−である。Gは最も好ましくはメチレン、エチレン、またはエテニレンである。GのC2−C6アルケニレンにおいて、置換基は、好ましくはE(トランス)型の二重結合上に存在する。
【0013】
C1−C6アルキレンおよびC3−C6アルケニレンでのアシロキシは、好ましくは低級アルカノイルオキシである。
【0014】
ヒドロキシ置換のC1−C6アルキレンは、好ましくはヒドロキシエチレンである。ヒドロキシ置換のC2−C6アルケニレンは、好ましくはヒドロキシプロピレンである。
【0015】
指数nは、好ましくは0または1である。
【0016】
低級アルキルは、特にC1−C4アルキル、例えばn−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−プロピル、イソプロピルまたはメチルあるいはエチルである。
【0017】
指数rは、好ましくは0または1である。
【0018】
好ましくはR2とR3は一緒になって部分式I*のブリッジを形成する。ここで指数mは、好ましくは0、1または2である。特にmは、好ましくは0である。
【0019】
好ましくは、環構成員T1、T2、T3およびT4の0または1が窒素であり、残る環構成員はCHである。最も好ましくは、すべての環構成員T1、T2、T3およびT4はCHであるか、またはT4は窒素であり、残る構成員T1、T2およびT3はCHである。
【0020】
ZおよびWは、互いに独立して、下に定義するように好ましくは非置換または置換アルキル;アミノ;2−ヒドロキシエチルアミノの如きヒドロキシ低級アルキルアミノ; アセチルアミノの如き低級アルカノイルアミノ;または臭素の如きハロゲンであり;好ましくはただ1個の置換基が存在し(m=0)、特に後者の置換基のひとつ、特にハロゲンである。式I*の化合物は、Zがないとき(m=0)特に好ましい。Wは水素または低級アルキルが好ましく、なかでも水素が最も好ましい。
【0021】
モノ−またはジ置換アミノは、メチルの如き低級アルキル;2−ヒドロキシエチルの如きヒドロキシ低級アルキル;フェニル;フェニル低級アルキル;アセチルの如き低級アルカノイル;ベンゾイル;置換ベンゾイル(ここでフェニル基はニトロまたはアミノから、あるいはハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される、特に1個以上の、好ましくは1または2個の基によって置換されている);およびフェニル低級アルコキシカルボニル(ここでフェニル基は非置換であるか、またはニトロまたはアミノから、またはハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される、特に1個以上の、好ましくは1または2個の基によって置換されている)から互いに独立して選択される1個または2個の基で置換されたアミノであり;また好ましくは、N−メチルアミノの如きN−低級アルキルアミノ;2−ヒドロキシエチルの如きヒドロキシ−低級アルキル;ベンジルアミノの如きフェニル低級アルキルアミノ;N,N−ジ低級アルキルアミノ;N−フェニル低級アルキル−N−低級アルキルアミノ;N,N−ジ低級アルキルフェニルアミノ;アセチルアミノの如き低級アルカノイルアミノ;またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ(ここで各フェニル基は非置換であるか、またはニトロまたはアミノ、あるいはハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、またはカルバモイルあるいは、以上の基の代替またはそれらに加えて、アミノカルボニルアミノによって置換されている)を構成する基の中から選択される置換基である。
【0022】
ハロゲンとは主としてフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、特にフッ素、塩素または臭素である。
【0023】
アルキルは、好ましくは最大12炭素原子までであり、特に低級アルキル、特にメチル、またはエチル、n−プロピル、イソプロピルまたはtert-ブチルである。
【0024】
置換アルキルは、後に定義するアルキルであり、特に低級アルキル、好ましくはメチルである;この場合、主としてハロゲン、特にフッ素、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル低級アルコキシカルボニルから選択される、1個以上、特に3個までの置換基が存在してよい。トリフルオロメチルは特に好ましい。
【0025】
エーテル化した水酸基は、特にn−デシロキシの如きC8−C20アルコキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロピロキシ、またはN−ペンチロキシの如き低級アルコキシ(好ましい)、ベンジロキシの如きフェニル低級アルコキシ、またはフェニルオキシ、または以上の基の代替またはそれらに加えて、トリフルオロメトキシまたは1,1,2,2−テトラフルオロエトキシの如きハロゲン低級アルコキシである。エーテル化した水酸基は、より好ましくはメトキシまたはエトキシである。
【0026】
エステル化した水酸基は、特に低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、tert−ブトキシカルボニルオキシの如きアルコキシカルボニルオキシ、またはベンジルオキシカルボニルオキシの如きフェニル低級アルコキシカルボニルオキシである。
【0027】
エステル化したカルボキシは、特にtert−ブトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルの如き低級アルコキシカルボニル、フェニル低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。
【0028】
アルカノイルは、主としてアルキルカルボニル、特にアセチルの如き低級アルカノイルである。
【0029】
N−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイルは、特に低級アルキル、フェニル低級アルキルおよびヒドロキシ低級アルキルなかから互いに独立して選択される、1または2個の置換基によって末端窒素原子が置換されている。
【0030】
アルキルフェニルチオは、特に低級アルキルフェニルチオである。
アルキルフェニルスルフィニルは、特に低級アルキルフェニルスルフィニルである。
【0031】
アルキルフェニルスルホニルは、特に低級アルキルフェニルスルホニルである。
オキサは−O−、チアは−S−、およびイミノは−NH−である。
【0032】
アリールは、好ましくは6から14個の炭素原子をもつ芳香族基、特にフェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナンスレニルであって、該基は、特に非置換、モノ−またはジ置換アミノ;ハロゲン;非置換または置換アルキル;遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ;ニトロ;シアノ;遊離またはエステル化カルボキシ;アルカノイル;非置換、N−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル;アミジノ;グアニジノ;メルカプト;スルホ;フェニルチオ;フェニル低級アルキルチオ;アルキルフェニルチオ;フェニルスルフィニル;フェニル低級アルキニルスルフィニル;アルキルフェニルスルフィニル;フェニルスルホニル;フェニル低級アルキルスルホニル;アルキルフェニルスルホニル;エテニルの如き低級アルケニル;フェニル;メチルチオの如き低級アルキルチオ;アセチルの如き低級アルカノイル;メチルメルカプト(−S−CH3)の如き低級アルキルメルカプト;トリフルオロメチルメルカプト(−S−CF3)の如きハロゲン低級アルキルメルカプト;低級アルキルスルホニル;特にトリフルオロメチルスルホニルの如きハロゲン低級アルキルスルホニル;ジヒドロキシボラ〔−B(OH)2〕;ヘテロ環状基およびメチレンジオキシの如き、環の隣接炭素原子に結合した低級アルキレンジオキシの中から選択される、互いに独立した1個以上の基、好ましくは3個まで、主として1または2個の基によって非置換または置換され、またアリールは、アミノ;特にアセチルアミノの如き低級アルカノイルアミノ;特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素の如きハロゲン;特にメチル、エチル、プロピルまたはtert−ブチルの如き低級アルキル;特にトリフルオロメチルの如きハロゲン低級アルキル;ヒドロキシ;特にメトキシまたはエトキシの如き低級アルコキシ;特にベンジルオキシの如きフェニル低級アルコキシ;およびシアノの中から選択される、互いに独立した1または2個の基が非置換または置換された例えばフェニルであり、あるいは(以上の基の代替またはそれらに加えて) 特にN−デシルオキシであるC8−C12アルコキシ;カルバモイル;N−メチル−またはN−tert−ブチルカルバモイルの如き低級アルキルカルバモイル;アセチルの如き低級アルカノイル;フェニルオキシ;トリフルオロメトキシまたは1,1,2,2−テトラフルオロエトキシの如きハロゲン低級アルコキシ;エトキシカルボニルの如き低級アルコキシカルボニル;メチルメルカプトの如き低級アルキルメルカプト;トリフルオロメチルメルカプトの如きハロゲン低級アルキルメルカプト;ヒドロキシメチルまたは1−ヒドロキシエチルの如きヒドロキシ低級アルキル;メチルスルホニルの如き低級アルキルスルホニル;トリフルオロメチルスルホニルの如きハロゲン低級アルキルスルホニル;フェニルスルホニル;ジヒドロキシボラ〔−B(OH)2〕;2−メチルピリジン−4−イル;オキサゾール−5−イル;2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル;1H-ピラゾロ−3−イル;1−メチルピラゾロ−3−イル;およびメチレンジオキシの如き2個の隣接炭素原子に結合した低級アルキレンジオキシ;特にメチルである低級アルキル、特に塩素または臭素であるハロゲンおよび特にトリフルオロメチルであるハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択された、1または2個の置換基が好ましい。メチレンジオキシの如き2個の隣接炭素原子に結合する低級アルキレンジオキシが置換したフェニルのようなアリールは、好ましくは3,4−メチレンジオキシフェニルである。Yがアリールを意味する場合、アリールは、特にメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチルである低級アルキル;特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であるハロゲン;特にメトキシである低級アルコキシ;および特にトリフルオロメチルであるハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択された、1個以上の基が置換したフェニルが最も好ましく;フェニルは、最も好ましくは特にメチル、エチル、イソプロピルまたはtert−ブチルである低級アルキル;特に臭素、塩素またはフッ素であるハロゲン;および特にトリフルオロメチルであるハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される、1または2個の基によって置換される。
【0033】
ヘテロ環状基は、ヘテロアリールについて以下のように定義され、式Iで示す分子中の基に結合する環は部分的または全対的に飽和され得る。Yが、結合する環にて部分的または全体的に飽和したヘテロ環基を意味する場合、好ましくは、Yは非置換であるか、アリール、特にフェニルについては置換した4ないし8員環、特に6員環の炭素環であり、この炭素環は、好ましくは全体に飽和し、また環の中の1から4個、特に1または2個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄、特に酸素および硫黄から選ばれたヘテロ原子で置換される。Yが、結合する環にて部分的または全体的に飽和したヘテロ環基を意味する場合、最も好ましくは、Yはシクロヘキシルの2個の炭素原子が酸素に置き換わった、非置換シクロヘキシルまたは低級アルキル置換シクロヘキシルである。
【0034】
ヘテロアリールは、好ましくは結合環内の不飽和へテロ環状基を意味し、また好ましくは一、二または三環性であり、それに少なくとも式Iで示す分子中の基に結合する環に、対応するアリール基中の1個以上、好ましくは1ないし4個、特に1または2個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄から選ばれるヘテロ原子に置き換えられ、それによって結合環は好ましくは4から12個、特に5から7個の環原子をもち;そのためヘテロアリールは非置換であるか、アリールの上記置換基の中から独立して選択される1個以上、特に1から3個の基によって置換され、さらにヘテロアリールは特に、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、チアンスレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、2H-ピロリル、ピロリル、低級アルキル置換イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナンスロリニルおよびフラザニルの中から選択されるヘテロアリール基であって、これらの基の各々は少なくとも1個のヘテロ原子および式Iで示す分子の基と環によって結合される。Yがイソキノリルを意味する場合には、3−イソキノリルが最も好ましい。
【0035】
非置換または置換シクロロアルキルは、好ましくはC3−C8シクロアルキルであって、これはアリールと同様に、特にフェニルについて定義したと同様に、非置換または置換されている。シクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロプロピルが好ましく、特にシクロヘキシルが好ましい。
【0036】
波線によって描いた部分式I*の結合は、単結合または二重結合として表現される。好ましくは、二つが同時に単結合か二重結合のどちらかである。最も好ましくは、両方が同時に二重結合である。
【0037】
式Iの化合物のN−オキシドは、好ましくは、置換基G、R2、R3、WおよびXでできる環中の窒素、部分式I*によって形成される環中の窒素、または環A、B、D、EおよびTでできる環中の窒素が酸素原子をもち、または該窒素原子の幾つかが酸素原子をもつN−オキシドである。
【0038】
塩とは、特に式Iの化合物(またはそのN−オキシド)の薬理学的に許容される塩である。
【0039】
このような塩は、例えば塩基性窒素原子をもつ式Iの化合物(またはそのN−オキシド)から、好ましくは有機または無機の酸との酸付加塩として形成され、特に薬理学的に許容される塩である。適切な無機酸は、例えば塩酸の如きハロゲン化水素酸、硫酸または燐酸である。適切な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスフォン酸、スルホン酸またはスルホナム酸であって、例を挙げれば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ラウリ酸、グリコール酸、乳酸、2−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコース−モノカルボン酸、フマル酸、こはく酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、N−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、N−アセチルアスパラギンまたはN−アセチルシテインの如きアミノ酸、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスフォセリン、2−または3−グリセロリン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、1−または3−ヒドロキシナフチル−2−カルボン酸、3,4,5−トリメトキシ安息香酸、2−フェノキシ安息香酸、2−アセトキシ安息香酸、4−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、1,5−ナフタレン−ジスルホン酸、N−シクロヘキシルスルファミド、N−メチル−またはN−プロピルスルファミド、またはアスコルビン酸の如き他の有機プロトン酸である。
【0040】
カルボキシまたはスルホの如き負電荷基の存在下、塩基との塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の如き金属塩またはアンモニウム塩が生成する。金属塩の例として、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩が挙げられ、またアンモニウム塩の例として、アンモニアまたは適切な有機アミンとのアンモニウム塩であり、有機アミン例としては、トリエチルアミンまたはトリ(2−ヒドロキシエチル)アミンの如き4級モノアミン、またはN−エチルピペリジンまたはN,N'−ジメチルピペリジンの如きヘテロ環塩基が挙げられる。
【0041】
同じ分子中に塩基性グループと酸性グループが存在する場合、式Iの化合物(またはそのN−オキシド)は分子内塩を形成する。
【0042】
単離または精製の目的で、ピクリン酸塩または過塩素酸塩のような薬理学的に許容されない塩を用いることも可能である。薬理学的に許容される塩または遊離の化合物のみ(必要ならば、製剤の形)が治療上有用であり、したがってこれらが好ましい。
【0043】
新規化合物の精製または同定において中間体として使うことのできる塩を含め、新規化合物の塩の形と遊離の形での間に密接な関係があるので、以上ならびに以降において遊離化合物への参照事項は、対応する塩に対しても適切で当を得た参照事項であると理解すべきである。
【0044】
式Iの化合物(またはそのN−オキシド)は、以上ならびに以降で述べるように、価値ある薬理学的性質をもっている。
【0045】
本発明化合物のVEGF受容体チロシンキナーゼの阻害剤としての有効性は以下に示す。
VEGF受容体チロシンキナーゼに対する活性の試験:
試験はFlt−1 VEGF受容体チロシンキナーゼを用いて行なわれる。その詳細な手順は以下の通りである。20mMのトリス緩衝液pH7.5、3mMの塩化マンガン(MnCl2)、3mMの塩化マグネシウム(MgCl2)および3μg/mLのpoly(Glu,Tyr)4:1(Sigma, Huchs, Switzerland)のキナーゼ溶液30μL(Flt−1のキナーゼ・ドメイン、Sibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990], 非放射活性に従って阻害剤を含まないサンプル中4000−6000cpmの活性となるよう)、8μMの[33P]−ATP(0.2μC/バッチ)、1%ジメチルスルホキシド、および0ないし50μMの被験化合物をともに10分間室温にて培養する。ついで10μLの0.25Mエチレンジアミンテトラアセテート(EDTA)pH7を加えて反応を終える。マルチチャンネル・ディスペンサー(LAB SYSTEMS,USA)を用いて、20mLをPVDF(ポリビニルジフルオリド)イモビロンP メンブラン(Millipore, USA)に適応する。そのメンブランはミリポア・マイクロタイター管に組み込まれていて、真空装置に連結している。液体を完全に除去に続いて、0.5%リン酸(H3PO4)の入った浴の中でメンブランを続けて4回洗浄し、10分間振蕩培養し、ついでHewlett Packard TopCount Manifoldに装填し、10μLのMicrosintTM(β−シンチレーション・カウンター液、Packard USA)を加えて後放射活性を測定する。3濃度(通例、0.001、0.1、および1μM)にて各化合物の阻害百分率の線形回帰分析によってIC50値を測定する。阻害値(IC50、式Iで示す阻害剤のない対照と比較した50%阻害活性)は5nMから1μMの範囲、特に5nMから500nMの範囲で見られる。
【0046】
上述の試験と同様に、VEGF活性の阻害剤としての本発明による化合物の効果は、VEGF受容体チロキナーゼKDRを使って試験することができる。この試験では、Flit−1キナーゼ ドメインに代わってKDRキナーゼ ドメイン(Parast et al., Biochemistry 37(47), 16788-801 (1998))が使われる。この試験で行なわれる、前記試験とのわずかな違いは、poly(Glu,Tyr)4:1(8μg/mL)、MnCl2(1mM)およびMgCl2(10mM)の濃度にある。この場合式Iの化合物は0.5nMから1μMの範囲、特に0.5nMから200nMの範囲のIC50値をとる。
【0047】
本発明の化合物の抗腫瘍効果は、以下のようにインビボで示すことができる。ヌードマウスの異種移植モデルでのインビボ活性:
雌BALB/cヌードマウス(8−12周齢、Novartis Animal Farm, Sisseln, Switzerland)を水と飼料を無制限に与えて無菌状態に保つ。キャリアーマウスに腫瘍細胞(ヒトの上皮細胞株A−431; American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA, カタログ番号 ATCCCRL 1555; 85歳の老人由来株;類表皮がん細胞株)を皮下注射することにより腫瘍を誘導する。治療の開始前に少なくとも連続3回、できた腫瘍の移植を行なう。腫瘍断片(約25mg)を、ForenTM(Abbott, Switzerland)麻酔下に13径のトロカール針を用いて動物の左横腹に皮下的に植え付ける。腫瘍が平均容積100mm3に達したらすぐ、試験化合物での処置を開始する。週に2ないし3回および最終処置の24時間後に2直交軸の長さを測定することにより、腫瘍の成長を計測する。開示されている方法(Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8 [1982]を参照)に準じて腫瘍の容積を計算する。抗腫瘍効果は、未処置動物(比較対照)の腫瘍容積の平均増加量で割った処置動物の腫瘍容積の平均増加量として測定し、これに100を掛けて、T/C%で表す。腫瘍の退行(%で表す)は、処置開始時の平均腫瘍容積に関係して、最小の平均腫瘍容積として記録する。試験化合物は毎日チューブにより強制的に投与する。
【0048】
細胞株A−431の代わりとして、他の細胞株も同様に使用できる。その例を以下に挙げる。
− MCF−7乳腺がん細胞株(ATCC No.HTB22;J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda)51, 1409-16 [1973]を参照);
− MDA−MB468乳腺癌細胞株(ATCC No.HTB132;In Vitro 14, 911-15 [1978]を参照);
− MDA−MB231乳腺がん細胞株(ATCC No.HTB26;J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 [1974]を参照);
− Colo205大腸がん細胞株(ATCC No.CCL222;Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]を参照);
− HCT116大腸がん細胞株(ATCC No.CCL247;Cancer Res. 41, 1751-6 [1981]を参照);
− DU145前立腺がん細胞株DU145(ATCC No.HTB81;Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]を参照);
− PC−3前立腺がん細胞株PC−3(ATCC No.CRL1435;Cancer Res. 40, 524-34 [1980]を参照)。
【0049】
更なる細胞質性インビトロ実験を用いて、VEGF−誘導KDR自動リン酸化の阻害が確認された:ヒトVEGF受容体(KDR)を永続的に表現する核酸を取り込んだCHO細胞を、6穴細胞培養プレート上で培地(10%小牛胎児の血清=FCSを含む)にまき、およそ80%融合するまで37℃にて5%CO2の存在下で培養する。試験する化合物を培地(FCSに代わって、0.1%牛の血清タンパク=BSAを含む)に希釈し、細胞に加える。(比較対照には試験化合物の入らない培地をあてる。)2時間7℃の培養後、組換え型VEGFを加える。最終的VEGF濃度は20ng/mLである。更に5分間37℃での培養後、細胞を氷冷したPBS(リン酸緩衝化した生理食塩水)にて2回洗浄し、1穴当り100μLの溶解緩衝液に直ちに溶解する。次いで溶解液を遠心分離して細胞核を除去し、上精液タンパク質濃度を、市販のタンパク質検定(BIORAD)によって測定する。溶解液は、さらにすぐ使うか、必要ならば−20度にて保管する。KDRリン酸化を測定するため、「サンドウィッチELISA」法を行なう。KDR(例えばMab1495.12.14;H. Towbin により調整)に対するものクロナール抗体を黒色ERISAプレート(Packard社のOptiPlateTMHTRF−96)上に固定する。次いでそのプレートを洗浄し、残る遊離タンパク質結合サイトを1%BSAのPBS溶液で中和する。細胞溶解液(1穴当り20μgタンパク質)を、アルカリホスファターゼ(Transduction Laboratories から得たPY20:AP)と合わせた抗ホスフォチロシン抗体と共に4℃にて一夜培養する。抗ホスフォチロシン抗体の結合は、発光性AP基質(EmeralrdIIと共に用いるCDP−Star Ready;TROPIX)で示される。発光は、Packard Top Count Microplate Scintillation Counter(Top Count)で測定する。陽性対照の信号(VEGFで増幅)と陰性対照の信号(VEGFでの増幅なし)の差は、VEGF−誘導KDRリン酸化(=100%)に相当する。試験物質の活性は、VEGF−誘導KDRリン酸化の%阻害として算出し、半極大の阻害をもたらす物質の濃度をED50(50%阻害をもたらす有効濃度)と称する。この場合の式Iの化合物は0.5nMから1μMの範囲、特に0.5nMから100nMの範囲のED50である。
【0050】
式Iの化合物またはそのN−オキシドはシグナル伝達に関わる他のチロシンキナーゼをも、いろいろな程度で阻害する。ここでいうチロシンキナーゼは、栄養因子によって介在され、例えばablキナーゼ、特にc−srcキナーゼ、lckおよびfynのようなsrcファミリー由来のキナーゼ;または広い意味でc−erbB2キナーゼ(HER−2)、c−erbB3キナーゼ、c−erbB4キナーゼのようなEGFファミリーのキナーゼ;インスリン様成長因子受容体キナーゼ(IGF−1キナーゼ)、特にPDGE受容体チロシンキナーゼ ファミリーの成員、例えばPDGF受容体キナーゼ、CSF−1受容体キナーゼ、Kit受容体キナーゼおよびVEGF受容体キナーゼ、特にFlit−1、KDRおよびFlk;または広い意味でセリン/スレオニン キナーゼであり、これらすべてのキナーゼはヒト細胞を含む哺乳動物細胞における成長調節および形質転換に重要な役割を果たしている。
【0051】
c−erbB2チロシンキナーゼ(HER−2)は、例えばEGF−Rプロテインキナーゼの阻害と同様の方法(House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363-7 [1984])で測定できる。erbB2キナーゼを単離し、それ自体既知の方法(T. Akiyama et al., Science 232, 1644 [1986])でその活性を測定できる。
【0052】
阻害効果は特にPDFG受容体キナーゼ上に見られ、Trinks ら記載の方法(J. Med. Chem. 37(7), 1015-27 [1994])に従って測定される。
【0053】
式Iの化合物について臨床上の薬物−薬物相互作用の可能性を評価するため、チトクロームP450(CYPs)を阻害する可能性を試験する。チトクロームP450は肝の主たる異物代謝酵素である。一般的に、チトクロームP450の阻害が少なければ少ないほど、その化合物の臨床的薬物−薬物相互作用の可能性は少ないと言える。酵素阻害の潜在力はcDNA表現酵素またはヒトの肝ミクロソームを用いインビトロ阻害実験を行うことによって(Parkinson, A., Toxicol. Pathol. 24, 45-47 [1996])日常的に評価される。ここではCrespi ら(Anal. Biochem. 248, 188-190 [1997])に従ったマイクロタイターによる蛍光比色試験を、主だった薬物代謝酵素 CYP1A2、CVP2C8、CVP2C9、CVP2C19、CVP2D6およびCVP3A4による、式Iの化合物の50%阻害濃度(IC50)の測定に使う。
【0054】
式中A、B、D、EおよびT、特にA、DおよびTの内1個以上が置換した環炭素原子またはN−オキシドを含む環窒素原子およびそれれらの互変異性体である式Iの化合物は、チトクロームP450阻害に関し式Iの他の化合物と比較して高いIC50値を示し、したがって好ましい。関連して、最も好ましい化合物は、式中A、DおよびTの内1個以上、特に1個が互いに独立して低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロゲノ−または、特にヒドロキシ−置換の環炭素原子、または酸素原子をもつ環窒素原子を表す、式Iの化合物である。
【0055】
これらの研究をもとに、本発明による式Iの化合物(またはそのN−オキシド)は、特にプロテインキナーゼ依存性の疾患、特に増殖性の疾病に対する治療効果を示す。
【0056】
VEGF受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての効果ゆえに、本発明による化合物は、特に血管の成長を阻害し、それ故例えば、非調節性血管形成に関係する多くの疾病に対し有効である。その疾病の例を挙げれば、眼の血管新生に起因する疾病、特に網膜症、主として糖尿病性網膜症、または老齢性黄斑変性;乾癬;血管腫の如き血管芽腫;糸球体腎炎の如き炎症性腎疾患、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性神経症、または高血圧性腎硬化症;関節炎、慢性関節リューマチ、動脈性細動脈硬化症、移植の後、子宮内膜症の後、または慢性喘息後に起こる多様な炎症性疾患;および特に乳がん、大腸のがん、肺がん(特に小細胞性肺がん)、または前立腺がんの如き特に腫瘍性の疾病(固形腫瘍または液状腫瘍)などである。式Iの化合物(またはそのN−オキシド)は腫瘍の成長を阻害し、腫瘍の転移の広がり、および微小転移の成長を防ぐのに特に適している。
【0057】
式Iの化合物(またはそのN−オキシド)は、単独または一つ以上の他の治療剤と併用で投与される。ここで可能な併用療法は、固定した組み合わせの形をとるとか、発明化合物と一つ以上の他の治療剤を交互に互いに独立して投与するとか、固定した組み合と一つ以上の他の治療剤との併用投与である。式Iの化合物(またはそのN−オキシド)は、腫瘍治療のために別にまたは追加的に、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的治療またはこれらの組み合わせにより投与される。長期治療は、上述の通り、他の治療戦略に関連してアジュバント療法と同等に可能である。他の可能な処置法は、例えばリスクを負った患者における腫瘍の寛解あるいは化学的予防療法の後で、患者の状態を持続すための療法である。
【0058】
組み合わせ可能な治療剤は特に一つ以上の増殖阻害剤、細胞増殖阻害性または細胞傷害性化合物、例えばポリアミン生合成阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、特にプロテインキナーゼCのようなセリン/スレオニン プロテインキナーゼ阻害剤、または表皮成長因子受容体プロテインチロシンキナ−ゼの如きチロシンプロテインキナーゼの阻害剤、サイトカイン、TGF−βまたはINF−βのようなネガティブ成長調整剤、アロマターゼ阻害剤、および古典的な細胞増殖阻止剤である。
【0059】
本発明による化合物は、ヒトの(予防的および治療的)処置のためだけでなく、他の温血動物、例えば商業的に有用な動物、例えばマウス、ウサギ、ラットのようなげっし類、またはモルモットなどの治療のためでもある。これら化合物は先述のように、試験システムの比較標準としても有用であり、他の化合物との比較を可能にする。
【0060】
一般に、本発明はまたVEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害することの式Iの化合物(またはそのN−オキシド)の使用に関する。
【0061】
式Iの化合物(またはそのN−オキシド)は診断の目的にも使用することができる。例えば温血動物「宿主」、特にヒトから腫瘍を得、該化合物の感受性を調べ、そうして元の宿主における腫瘍性の疾病に対する可能な治療方法の発見と測定を改良するため、化合物で処置した後、マウスに該腫瘍を移植し、成長の阻害について試験する。
【0062】
先述の一般的な定義による置換基の定義は、後述の式Iの好ましい化合物群と共に、例えばより一般的な定義をより明確な定義または好ましいと特徴つけられる定義に置きかえるために合理的に用いられる。
【0063】
式Iで示される、好ましい化合物は式中、
A、DおよびTは互いに独立して各々N、CHまたはCR4であり、ただしTがNであるときはAまたはDのはCR4であり;
R4は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキルチオ、メルカプト、遊離の、エーテル化またはエステル化されたヒドロキシ、非置換、モノまたはジ置換アミノ基またはハロゲンであり;
BおよびEは互いに独立して各々NまたはCHであり;
GはC1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、アシロキシ−またはヒドロキシ置換C1−C6アルキレンまたはC3−C6アルケニレン、C1−C2アルキレンオキシ、C1−C2アルキレンチオ、C1−C2アルキレンイミノ、−CH2−O−CH2−、−CH2−S−CH2−、−CH2−NH−CH2−、オキサ、チアまたはイミノであり;
nは0ないし2であり;
Qは低級アルキルであり、それらがCR4を表す場合はA,DおよびTはQで置換されていない;
rは0ないし5であり;
R1およびR2は互いに独立して各々水素または低級アルキルであり;
R2およびR3は
a)互いに独立して各々低級アルキル;または
b)一緒になって部分式I*で示すブリッジを形成し、式中、環構成のT1、T2、T3およびT4は互いに独立して各々NまたはCHであり、そして原子T1およびT4を介して結合し、波線で示される結合は互いに独立して各々単結合か二重結合であり;mは0ないし4、Zは1個あるいはそれ以上の炭素原子の置換基であり、Zは非置換、モノまたはジ置換アミノ、ハロゲン、非置換または置換アルキル、遊離、エーテル化またはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化されたカルボキシ、アルカノイル、非置換、N−モノまたはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル低級アルキルスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり、Zが1個よりも多く存在する場合(m>2)には置換基Zは同一または異なり;
Wは水素、非置換、モノまたはジ置換アミノ、ハロゲン、非置換または置換アルキル、遊離、エーテル化またはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化されたカルボキシ、アルカノイル、非置換、N−モノまたはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル低級アルキルスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり;
Xは−N(R5)−、オキサまたはチアであり;また
R5はHまたは低級アルキルであり;
さらにYは水素、アリール、ヘテロアリールまたは非置換または置換シクロアルキルである;
化合物、または該化合物の互変異性体;
または該化合物あるいはその互変異性体のN−オキシド(その際1個以上のN原子は酸素原子を持つ);
または該化合物の塩である。
【0064】
式Iで示される、好ましい化合物は式中、
A、DおよびTは互いに独立して各々N、CHまたはCR4であり、ただしTがNであるとき、AまたはDはCR4であり;
R4は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、フェニルオキシ、ハロゲン低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、フェニル低級アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、N−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル低級アルキルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノまたはハロゲンハロゲンであり;
BおよびEは互いに独立して各々NまたはCHであり;
GはC1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン;ヒドロキシまたは低級アルカノイルオキシ置換C1−C6アルキレンまたはC3−C6アルケニレン;C1−C2アルキレンオキシ、C1−C2アルキレンチオ、C1−C2アルキレンイミノ、−CH2−O−CH2−、−CH2−S−CH2−、−CH2−NH−CH2−、オキサ、チアまたはイミノであり、ただしGが二価基であるC1−C2アルキレンオキシ、C1−C2アルキレンチオまたはC1−C2アルキレンイミノであれば、そのアルキレン基は環構成員A、B、D、EおよびTをもつ環に結合する一方、ヘテロ原子は置換基R2、R3、WおよびXをもつ環に結合する;
nは0ないし2であり;
Qは低級アルキルであり、それらがCR4を表す場合はA,DおよびTはQで置換されていない;
rは0ないし5であり;
R1およびR2は互いに独立して各々水素または低級アルキルであり;
R2およびR3は
a)互いに独立して各々低級アルキル;または
b)一緒になって部分式I*で示すブリッジを形成し、式中、環構成のT1、T2、T3およびT4のうち多くは2個が窒素、他がCHであり、そして原子T1およびT4を介して結合し、波線で示される結合は互いに独立して各々単結合か二重結合であり;mは0ないし4、Zは1個あるいはそれ以上の炭素原子の置換基であり、Zは低級アルキル、アミノ、N−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイル、低級アルキルおよびヒドロキシ低級アルキルから互いに独立して1または2個選択される基が窒素に置換したカルバモイル;アミジノ、グアニジノ、メルカプト、またはスルホであり、Zが1個よりも多く存在する場合(m>2)には置換基Zは同一または異なり;
Wは水素、低級アルキル、アミノ、N−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイル;低級アルキルおよびヒドロキシ低級アルキルの中から互いに独立して1または2個選択される基が窒素に置換したカルバモイル;アミジノ、グアニジノ、メルカプト、またはスルホであり;
Xは−N(R5)−、オキサまたはチアであり;また
R5はHまたは低級アルキルであり;
およびYは非置換または置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであって、置換シクロヘキシルおよび置換フェニルは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される1個以上の置換基が置換する;
化合物、または該化合物の互変異性体;
または該化合物あるいはその互変異性体のN−オキシド(その際1個以上のN原子は酸素原子を持つ);
または該化合物の塩である。
【0065】
さらに、式Iで示される、好ましい化合物は式中、
AまたはDがNで、他はCH、およびTはCHまたはCR4;または
AまたはDがCHで、他はCR4、およびTはN;
R4は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、N−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、またはハロゲンであり;
BおよびEはCHであり;
GはC1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン;ヒドロキシまたは低級アルカノイルオキシ置換C1−C6アルキレン、またはC3−C6アルケニレン;C1−C2アルキレンオキシ、C1−C2アルキレンチオ、C1−C2アルキレンイミノ、−CH2−O−CH2−、−CH2−S−CH2−、−CH2−NH−CH2−、オキサ、チアまたはイミノであが、ただしGが二価の基であるC1−C2アルキレンオキシ、C1−C2アルキレンチオまたはC1−C2アルキレンイミノであれば、そのアルキレン基は環構成員A、B、D、EおよびTをもつ環に結合する一方、ヘテロ原子は置換基R2、R3、WおよびXをもつ環に結合する;
nは0ないし2であり;
Qは低級アルキルであり、それらがCR4を表す場合はA,DおよびTはQで置換されていない;
rは0ないしであり;
R1およびR2は互いに独立して各々水素または低級アルキルであり;
R2およびR3は一緒になって部分式I*で示すブリッジを形成し、式中、環構成のT1、T2、T3およびT4はCHであり、そして原子T1およびT4を介して結合し、波線で示される結合は二重結合であり;mは0ないし2、Zは1個あるいはそれ以上の炭素原子の置換基であり、Zは低級アルキル、アミノ、N−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイル、低級アルキルおよびヒドロキシ低級アルキルの中から互いに独立して1または2個選択される基が窒素に置換したカルバモイル;アミジノ、グアニジノ、メルカプトまたはスルホであり、Zが1個よりも多く存在する場合(m=2)には置換基Zは同一または異なり;
Wは水素、低級アルキル、アミノ、N−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイル;低級アルキルおよびヒドロキシ低級アルキルの中から互いに独立して1または2個選択される基が窒素に置換したカルバモイル;アミジノ、グアニジノ、メルカプトまたはスルホであり;
Xは−N(R5)−、オキサまたはチアであり;また
R5はHまたは低級アルキルであり;
およびYは非置換または置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであって、置換シクロヘキシルおよび置換フェニルは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される、1個以上の基が置換する;
化合物、または該化合物の互変異性体;
または該化合物あるいはその互変異性体のN−オキシド(その際1個以上のN原子は酸素原子を持つ);
または該化合物の塩である。
【0066】
同じく、式Iで示される、好ましい化合物は式中、
AまたはDがNで、他はCH、およびTはCHまたはCR4;または
AまたはDがCHで、他はCR4、およびTはN;
R4は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはハロゲンであり;
BおよびEはCHであり;
GはC1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン;ヒドロキシ−または低級アルカノイルオキシ−置換C1−C6アルキレン、またはC3−C6アルケニレン;C1−C2アルキレンオキシ、C1−C2アルキレンチオ、C1−C2アルキレンイミノ、−CH2−O−CH2−、−CH2−S−CH2−、−CH2−NH−CH2−、オキサ、チアまたはイミノであが、ただしGが二価の基であるC1−C2アルキレンオキシ、C1−C2アルキレンチオまたはC1−C2アルキレンイミノであれば、そのアルキレン基は環構成員A、B、D、EおよびTをもつ環に結合する一方、ヘテロ原子は置換基R2、R3、WおよびXをもつ環に結合する;
nは0ないし2であり;
rは0であり;
R1およびR2は互いに独立して各々水素または低級アルキルであり;
R2およびR3は一緒になって部分式I*で示すブリッジを形成し、式中、環構成のT1、T2、T3およびT4はCHであり、そして原子T1およびT4を介して結合し、波線で示される結合は二重結合でmは0である;
Wは水素、または低級アルキルを意味し;
Xは−N(R5)−、オキサまたはチアであり;また
R5はHまたは低級アルキルであり;
およびYは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであって、置換シクロヘキシルおよび置換フェニルは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される、1ないし3個の基が置換する;
化合物、または該化合物の互変異性体;
または該化合物あるいはその互変異性体のN−オキシド(その際1個以上のN原子は酸素原子を持つ);
または該化合物の塩である。
【0067】
さらに、式Iで示される、好ましい化合物は式中、
AまたはDがNで、他はCH、およびTはCHまたはCR4;または
AまたはDがCHで、他はCR4、およびTはN;
R4は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはハロゲンであり;
BおよびEはCHであり;
GはC1−C6アルキレンまたはC2−C6アルケニレン;
nは0または1であり;
rは0であり;
R1およびR2は互いに独立して各々水素または低級アルキルであり;
R2およびR3は一緒になって部分式I*で示すブリッジを形成し、式中、環構成のT1、T2、T3およびT4はCHであり、そして原子T1およびT4を介して結合し、波線で示される結合は二重結合で、mは0であり;
Wは水素、または低級アルキルを意味し;
Xは−N(R5)−であり;また
R5はHまたは低級アルキルであり;
およびYは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであって、置換シクロヘキシルおよび置換フェニルは低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される、1ないし3個の基が置換する;
化合物、または該化合物の互変異性体;
または該化合物あるいはその互変異性体のN−オキシド(その際1個以上のN原子は酸素原子を持つ);
または該化合物の塩である。
【0068】
同じく、式Iで示される、好ましい化合物は、式中、
AまたはDがNで、他はCH、およびTはCHまたはCR4;または
AまたはDがCHで、他はCR4、およびTはN;
R4はメチル、ヒドロキシまたはメトキシであり;
BおよびEはCHであり;
Gはメチレン、エチレンまたはエテニレンであり;
nは0であり;
rは0であり;
R2およびR3は一緒になって部分式I*で示すブリッジを形成し、式中、環構成のT1、T2、T3およびT4はCHであり、そして原子T1およびT4を介して結合し、波線で示される結合は二重結合で、mは0であり;
Wは水素であり;
Xは−N(R5)−であり;また
R5はHであり;
およびYは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであって、置換シクロヘキシルおよび置換フェニルは低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される、1ないし2個の基が置換する;
化合物、または該化合物の互変異性体;
または該化合物あるいはその互変異性体のN−オキシド(その際1個以上のN原子は酸素原子を持つ);
または該化合物の塩である。
【0069】
また、式Iで示される、好ましい化合物は、式中、
AまたはDがNで、他はCH、およびTはCHまたはCR4;または
AまたはDがCHで、他はCR4、およびTはN;
R4はメチル、ヒドロキシまたはメトキシであり;
BおよびEはCHであり;
Gはメチレン、エチレンまたはエテニレンであり;
nは0であり;
rは0であり;
R2およびR3は一緒になって部分式I*で示すブリッジを形成し、式中、環構成のT1、T2、T3およびT4はCHであり、そして原子T1およびT4を介して結合し、波線で示される結合は二重結合で、mは0であり;
Wは水素であり;
Xは−N(R5)−であり;また
R5はHであり;
およびYは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであって、置換シクロヘキシルは1または2個の独立した置換基の低級アルキルが置換し、また置換フェニルは低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される、1または2個の基が置換する;
化合物、または該化合物の互変異性体;
または該化合物あるいはその互変異性体のN−オキシド(その際1個以上のN原子は酸素原子を持つ);
または該化合物の塩である。
【0070】
さらに、式Iで示される、好ましい化合物は、式中、
AまたはDがNで、他はCH、およびTはCHまたはCR4;
R4はメチル、ヒドロキシ、メトキシまたはハロゲンであり;
BおよびEはCHであり;
Gはメチレン、エチレンまたはエテニレンであり;
nは0であり;
rは0であり;
R2およびR3は一緒になって部分式I*で示すブリッジを形成し、式中、環構成のT1、T2、T3およびT4の内0から2が窒素、残りはCHであり、原子T1およびT4を介して結合し、波線で示される結合は二重結合で、mは0であり;
Wは水素または低級アルキルであり;
Xは−N(R5)−であり;また
R5はHであり;
およびYは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであって、置換シクロヘキシルおよび置換フェニルは低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される、1または2個の基が置換する;
化合物、または該化合物の互変異性体であり;
または該化合物あるいはその互変異性体のN−オキシド(その際1個以上のN原子は酸素原子を持つ);
または該化合物の塩である。
【0071】
さらに、式Iで示される、好ましい化合物は、式中、
AまたはDがNで、他はCH、およびTはCHまたはCR4;
R4はメチル、ヒドロキシまたはメトキシであり;
BおよびEはCHであり;
Gはメチレン、エチレンまたはエテニレンであり;
nは0であり;
rは0であり;
R2およびR3は一緒になって部分式I*で示すブリッジを形成し、式中、環構成のT1、T2、T3およびT4はCHであり、原子T1およびT4を介して結合し、波線で示される結合は二重結合、mは0であり;
Wは水素であり;
Xは−N(R5)−であり;また
R5はHであり;
およびYは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであって、置換シクロヘキシルおよび置換フェニルは低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される、1または2個の基が置換する;
化合物、または該化合物の互変異性体;
または該化合物あるいはその互変異性体のN−オキシド(その際1個以上のN原子は酸素原子を持つ);
または該化合物の塩である。
【0072】
さらに、本発明の特に好ましい実施態様は式Iの化合物に関し、式中、
AまたはDはCHで、他はC、およびTはNであり;
R4はメチル、ヒドロキシ、メトキシまたはハロゲンであり;
BおよびEはCHであり;
Gはメチレン、エチレンまたはエテニレンであり;
nは0であり;
rは0であり;
R2およびR3は一緒になって部分式I*で示すブリッジを形成し、式中、環構成のT1、T2、T3およびT4はCHであり、原子T1およびT4を介して結合し、波線で示される結合は二重結合、mは0であり;
Wは水素であり;
Xは−N(R5)−であり;また
R5はHであり;
およびYは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであって、置換シクロヘキシルおよび置換フェニルは低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される、1または2個の基が置換する;
化合物、または該化合物の互変異性体;
または該化合物あるいはその互変異性体のN−オキシド(その際1個以上のN原子は酸素原子を持つ);
または該化合物の塩である。
【0073】
さらに、本発明の特に好ましい実施態様は式Iの化合物に関し、式中、
AまたはDはCHで、他はCR4、およびTはNであり;
R4はメチル、ヒドロキシ、またはメトキシであり;
BおよびEはCHであり;
Gはメチレン、エチレンまたはエテニレンであり;
nは0であり;
rは0であり;
R2およびR3は一緒になって部分式I*で示すブリッジを形成し、式中、環構成のT1、T2、T3およびT4はCHであり、原子T1およびT4を介して結合し、波線で示される結合は二重結合、mは0であり;
Wは水素であり;
Xは−N(R5)−であり;また
R5はHであり;
およびYは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであって、置換シクロヘキシルおよび置換フェニルは低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される、1または2個の基が置換する;
化合物、または該化合物の互変異性体;
または該化合物あるいはその互変異性体のN−オキシド(その際1個以上のN原子は酸素原子を持つ);
または該化合物の塩である。
【0074】
特に好ましいのは、以下の実施例で示すような式Iの化合物、また薬理学的に許容されるその塩、特に実施例にて述べる化合物またはその塩である。
【0075】
また特に好ましいのは、式Iの化合物すべてであって、これらは実施例51に準じた試験にて、1μMよりも小さいED50値をもち、最も好ましくは100nMより小さいED50値をもつ化合物である。
【0076】
非常に好ましいのは、1−[4−(tert−ブチル)アニリノ]−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリンと称する化合物で、このうち式Iに基づく記号は以下の意味をもっている:R2およびR3は一緒になって部分式I*のブリッジを形成する;T1=T2=T3=T4=CH;r=n=m=0;A=N;B=D=E=T=CH;W=H;G=CH2−CH2;X=NH;Y=4−(tert−ブチル)フェニル;またはその塩。
【0077】
同様に非常に好ましいのは、1−(4−イソプロピル−3−メチルアニリノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリンと称する化合物で、式Iに基づく記号は以下の意味をもっている:R2およびR3は一緒になって部分式I*のブリッジを形成する;T1=T2=T3=T4=CH;r=n=m=0;A=N;B=D=E=T=CH;W=H;G=CH2−CH2;X=NH;Y=4−イソプロピル−3−メチルフェニル;またはその塩。
【0078】
また、非常に好ましいのは、1−(3−ブロモ−4−エチルアニリノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリンと称する化合物で、式Iに基づく記号は以下の意味をもっている:R2およびR3は一緒になって部分式I*のブリッジを形成する;T1=T2=T3=T4=CH;r=n=m=0;A=N;B=D=E=T=CH;W=H;G=CH2−CH2;X=NH;Y=3−ブロモ−4−エチルフェニル;またはその塩。
【0079】
また、非常に好ましいのは、1−[4−(tert−ブチル)アニリノ]−4−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリンと称する化合物で、このうち式Iに基づく記号は以下の意味をもっている:R2およびR3は一緒になって部分式I*のブリッジを形成する;T1=T2=T3=T4=CH;r=n=m=0;A=N;B=D=E=CH;T=CR4;R4=OH;W=H;G=CH2;X=NH;Y=4−(tert−ブチル)フェニル;またはその塩。
【0080】
また、非常に好ましいのは、5−[4−(tert−ブチル)アニリノ]−8−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル][1,6]ナフチリジンと称する化合物で、このうち式Iに基づく記号は以下の意味をもっている:R2およびR3は一緒になって部分式I*のブリッジを形成する;T1=T2=T3=CH;T4=N;r=n=m=0;A=N;B=D=E=CH;T=CR4;R4=OH;W=H;G=CH2;X=NH;Y=4−(tert−ブチル)フェニル;またはその塩。
【0081】
また、非常に好ましいのは、1−[4−(tert−ブチル)アニリノ]−4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリンと称する化合物で、このうち式Iに基づく記号は以下の意味をもっている:R2およびR3は一緒になって部分式I*のブリッジを形成する;T1=T2=T3=T4=CH;r=n=m=0;A=N;B=D=E=CH;T=CR4;R4=O−CH3;W=H;G=CH2;X=NH;Y=4−(tert−ブチル)フェニル;またはその塩。
【0082】
また、非常に好ましいのは、1−(3−ブロモ−4−エチルアニリノ)−4−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリンと称する化合物で、このうち式Iに基づく記号は以下の意味をもっている:R2およびR3は一緒になって部分式I*のブリッジを形成する;T1=T2=T3=T4=CH;r=n=m=0;A=N;B=D=E=CH;T=CR4;R4=OH;W=H;G=CH2;X=NH;Y=3−ブロモ−4−エチルフェニル;またはその塩。
【0083】
また、非常に好ましいのは、5−[4−(tert−ブチル)アニリノ]−8−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル][1,6]ナフチリジンと称する化合物で、このうち式Iに基づく記号は以下の意味をもっている:R2およびR3は一緒になって部分式I*のブリッジを形成する;T1=T2=T3=CH;T4=N;r=n=m=0;A=N;B=D=E=CH;T=CR4;R4=O−CH3;W=H;G=CH2;X=NH;Y=4−(tert−ブチル)フェニル;またはその塩。
【0084】
同様に非常に好ましいのは、1−(4−イソプロピル−3−メチルアニリノ)−4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]イソキノリンと称する化合物で、式Iに基づく記号は以下の意味をもっている:R2およびR3は一緒になって部分式I*のブリッジを形成する;T1=T2=T3=T4=CH;r=n=m=0;A=N;B=D=E=CH;T=CR4;R4=CH3;W=H;G=CH2;X=NH;Y=4−イソプロピル−3−メチルフェニル;またはその塩。
【0085】
本発明化合物は、他の化合物についてそれ自体既知のプロセスにより製造することができ、それにより特に
a)GがC1−C2アルキレンオキシ、C1−C2アルキレンチオ、C1−C2アルキレンイミノ、−O−、−S−、または−NH−である式Iの化合物を製造するため、式II
【化17】
[式中、r、A、B、D、E、T、W、Q、R2およびR3は式Iの化合物に示した意味をもち、GはC1−C2アルキレンオキシ、C1−C2アルキレンチオ、C1−C2アルキレンイミノ、−O−、−S−、または−NH−であり、Lは求核性脱離基を意味する]
の化合物を式III
【化18】
H-X-(CR1R1')n-Y (III)
[式中、n、R1、R1'、X、およびYは式Iの化合物の定義と同様である]の化合物と反応させる;
【0086】
b)GがC2−アC6ルキレン、C2−C6アルケニレン;アシルオキシ−またはヒドロキシ−置換C2−C6アルキレンまたはC3−C6アルケニレンである式Iの化合物を製造するため、式IV
【化19】
[式中、n、R1、R1'、X、およびYは式Iの化合物の定義と同様であり、R6はHまたはC1−C4アルキルである]
の化合物を塩基の存在下に式V
【化20】
[式中、r、A、B、D、E、T、およびQは式Iの化合物の定義と同様であり、R7、R8およびR9互いに独立してHまたはC1−C4アルキル、jは0から4の整数、Hal−はハロゲンイオンおよびPhはフェニルを意味する]
の化合物と反応させる。
【0087】
さらに、こうして得られた式Iの化合物[G=−CR6=CR9−(CR7R8)j−]に必要あれば、例えば第2類金属触媒の下に水素化または水を加え、続く任意のアシル化によって別の式Iの化合物に変換する;
【0088】
c)Gが−CH2−O−CH2−である式Iの化合物を製造するため、式IV*
【化21】
[式中、n、R1、R1'、X、Y、W、R2およびR3は式Iの化合物の定義と同様である]
の化合物を式VI
【化22】
[式中、r、A、B、D、E、T、およびQは式Iの化合物の定義と同様で、Halはハロゲンである]
の化合物と塩基の存在下に反応させる;
【0089】
d)Gが−CH2−S−CH2−である式Iの化合物を製造するため、式IV**の化合物
【化23】
[式中、n、R1、R1'、X、Y、W、R2およびR3は式Iの化合物の定義と同様であり、R10はメチルのようなアルキル、またはトリルのようなアルキルアリール]を式の化合物VI*
【化24】
[式中、r、A、B、D、E、T、およびQは式Iの化合物の定義と同様で、M+はナトリウムまたはカリウム カチオンのような1電荷金属カチオンである]と反応させる;
【0090】
e)Gが−CH2−NH−CH2−である式Iの化合物を製造するため、式IV***
【化25】
[式中、n、R1、R1'、X、Y、W、R2およびR3は式Iの化合物の定義と同様である]
の化合物を式VI**
【化26】
[式中、r、A、B、D、E、T、およびQは式Iの化合物の定義と同様である]
の化合物と水素および触媒の存在の下に反応させる;
【0091】
f)Gがメチレン(−CH2−)である式Iの化合物を製造するため、式VII
【化27】
[式中、r、A、B、D、E、T、W、Q、R2およびR3は式Iの化合物の定義と同様で、X*は臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ、好ましくはヨウ素であり、二重結合−CH=CH−はシス型またはトランス型で存在する]
の化合物を酢酸パラジウムと反応させ、
得られた式II*のGがメチレンである化合物を、「出発物質」の項に記載するような求核性脱離基の導入により反応させ、式IIのGがメチレンである化合物を作る。こうして式Iの化合物を得るためのさらなる反応がa)項に記載したように行なわれる;
【0092】
こうして、プロセスaからfの出発化合物中に存在する官能基および反応に関与しない官能基は、必要ならば保護された形で存在し、存在する保護基は切断され、さらに塩形成基が存在するならば、また塩の形で反応が可能であれば、該出発物質は塩の形で存在してもよい;
【0093】
そして望むならば、こうして得た式Iの化合物またはそのN−オキシドは式Iの別の化合物またはそのN−オキシドに変換され、式Iの遊離の化合物またはそのN−オキシドは塩に変換され、式Iの化合物またはそのN−オキシドの得られた塩は別の塩に変換され、および/または式Iの化合物またはそのN−オキシドの異性体の混合物は各異性体に分離される。
【0094】
反応プロセスの変異形の詳細な説明
以下の反応プロセスのより詳細な説明において、r、n、A、B、D、E、T、G、Q、R1、R1'、R2、R3、W、X、およびYは、特に断らない限り式Iの化合物の定義と同じである。
【0095】
プロセスa)について:
式IIの化合物において求核性脱離基Lは、特にハロゲン、ことに臭素、ヨウ素または特に塩素である。
【0096】
式IIの化合物と式IIIの化合物との反応は、適当な不活性溶媒、特にアルコール、例えばメタノール、プロパノール、または特にエタノールまたはn−ブタノールのような低級アルコール中で、あるいは特に反応化合物の片方が液体である場合は溶媒を加えることなく溶解した状態で行なわれる。反応は温度を上げて、好ましくは約60℃と用いた溶媒の還流温度の間、例えば還流状態、または約70℃と約110℃との間の温度行なわれる。式IIIの化合物は塩として、例えばハロゲン化水素のような強酸との酸付加塩、例えば塩酸塩としても使用でき、または塩酸のような酸を適当な溶媒、例えばジオキサンのようなエーテルを加えてもよい。
【0097】
プロセスb)について:
式IVにおいて、リン原子に付くフェニル基は望みどおり置換されていてもよい。リン原子に付くフェニル基は、好ましくは非置換である。該リン化合物の代わりに対応するヒ素化合物も使われる。式IVのHalはヨウ素、特に塩素または臭素である。
【0098】
用いる塩基は、例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属ヒドリド、ナトリウムアミドのようなアルカリ金属アミド、ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化合物、ナトリウム エタノラートまたはナトリウム メタノラートのようなアルカリ金属アルコラート、炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、または炭酸マグネシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩である。
【0099】
反応は、水および酸素のない状態で適当な溶媒、例えばジメチル スルホキシドまたはテトラヒドロフラン中、−10℃と+80℃の間、好ましくは0℃と40℃の間の温度、例えば室温にて行なわれる。
【0100】
つづく任意の水素化は、第2類金属触媒の下、単一溶媒、例えば水、アルコール、酢酸エチル、ジオキサン、またはテトラヒドロフラン、またはこれら溶媒の混合物中、または溶媒なしで行なわれる。
【0101】
元素のガス状水素は、好ましくはオレフィンの試薬として用いられる。反応は常圧または200気圧までの水素圧で、10℃から100℃の間の温度で行なわれる。
【0102】
用いられる触媒は、特に白金、パラジウムおよびニッケル、ならびにこれらの金属を含む化学化合物、例えば酸化パラジウムまたは酸化白金である。触媒は担体、例えば活性炭素、硫酸バリウム、硫酸ストロンチウム、炭酸カルシウムまたは酸化アルミニウムに結合され、またはラネーニッケルが例示するように酸またはアルカリ溶液に反応相手を溶かし込むことによって二元合金の金属スポンジとして提供される。
【0103】
つづく任意の水の付加はオレフィンに先ず水銀化合物、例えば酢酸水銀を、ついでナトリウム ボロヒドリドを反応させることにより、または酸、例えば硫酸または硝酸の存在下、オレフィンに水を反応させることにより行なわれる。
【0104】
プロセスc)について:
反応はジメチル スルホキシドまたは塩化メチレンのような溶媒中、0℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で好ましく実施される。用いる塩基は、例えば水酸化カリウム、HgOとHBF4の混合物、または炭酸銀または酸化銀である。それに代わって、ハロゲン化合物IVとの反応に先だって、式IV*の化合物を脱プロトン化することにより、対応するアルコラートに変換できる。両方の場合とも、反応は相間移動触媒によって支援される。
【0105】
プロセスd)について:
反応は、好ましくは適当な極性溶媒中、0℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で実施される。反応は相間移動触媒によって支援される。
【0106】
別に式IV*の化合物に代えて、対応するメルカプタンも用いることができる。この場合、反応は既知の方法でベンゼンのような非極性溶媒中、好ましくはDBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン)の存在下に好ましく実施される。
【0107】
プロセスe)について:
反応は不活性溶媒、例えばメタノールのようなアルコール中、0℃から100℃、好ましくは50℃から90℃の間の温度で、攪拌機つきオートクレーブ中、50から150気圧、特に80から120気圧の水素圧で、好ましく実施される。プロセスb)項で述べた第2類金属の一つが触媒として使われる。ラネーニッケルが最も好ましい。
【0108】
プロセスf)について:
式VIIの反応は、金属触媒、好ましくは酢酸パラジウムと共に、第3級アミン、例えば、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミンの存在下、好ましくは100℃から140℃の間の温度、特に約100℃の温度で実施される。使用される溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトにトリルまたはジメチル スルホキシド、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドである。
【0109】
付加的なプロセス・ステップ:
期待通りに行なわれる付加的なプロセスのステップにおいて、反応に関与すべきでない出発化合物の官能基は非保護の形で存在してよく、あるいは、例えば1個以上の保護基で保護されていてもよい。保護基は既知の方法の一つによって完全または部分的に除去される。しかし式Iの最終生成物もまた置換基をもつが、これは式Iの化合物を製造するための出発化合物の保護基として役立つ。なおこの明細書において、その文脈は暗示していないけれど、式Iの望む最終生成物中のこの種の置換基は「保護基」の意味に入らない。
【0110】
式Iの化合物は対応するN−オキシドに変換される。反応は適当な酸化剤、好ましくはm−クロロ過安息香酸のようなパーオキシドと共に、ハロゲン化炭化水素、典型的にはクロロホルムまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中、または低級アルカンカルボン酸、典型的には酢酸中で、好ましくは0℃と反応混合物の沸点との間の温度、特にほぼ室温にて実施される。
【0111】
R2およびR3が一緒になって部分式I*のブリッジを形成し、Zは低級アルカノイルアミノである式Iの化合物(またはそのN−オキシド)は、例えば無機酸、特に塩酸と共に水溶液中、更なる溶媒を加えることもできるが、好ましくは温度を上げて、例えば還流下に、対応するアミノ化合物(Z=アミノ)に加水分解できる。
【0112】
R2およびR3が一緒になって部分式I*のブリッジを形成し、Zは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルおよびフェニル低級アルキルから選ばれる、1または2個の基で置換したアミノである式Iの化合物(またはそのN−オキシド)は、上述の反応条件にて、例えばハロゲン化低級アルキル、必要あればヒドロキシ保護のハロゲン化ヒドロキシ低級アルキルまたはハロゲン化フェニル低級アルキルと反応させることにより、対応してアミノ基が置換された化合物に変換できる。アミノ基Zに2−ヒドロキシ低級アルキル置換基を導入するには、エポキシド(例えばエチレンオキシド)をもととした付加が可能である。付加反応は、特に水溶液中および/または極性溶媒の存在下、典型的にはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはエチレングリコール、典型的にはジオキサンのようなエーテル類、典型的にはジメチルホルムアミドのようなアミド類、または典型的にはフェノールのようなフェノール類中で、そしてまた非水性条件で、典型的にはベンゼンおよびトルエンのような非極性溶媒中、またはベンゼン/水の乳濁液、この場合酸性または塩基性触媒、例えば水酸化ナトリウムのような苛性アルカリ液の存在下、固−液相間触媒、典型的にはヒドラジン処理した酸化アルミニウムの存在下、ジエチル エーテルなどのエーテル類中、一般に約0℃から対応する反応混合物の沸騰温度との間の温度、好ましくは20℃から還流温度の間の温度にて、必要ならば加圧下、例えば封管中(したがって還流温度を越える)、および/または窒素またはアルゴンのような不活性ガスの下で実施する。低級アルカナル、フェニル低級アルカナル、または必要ならばヒドロキシ基を保護したヒドロキシ低級アルカナルで、アミノ基の還元的アルキル化も可能である。還元的アルキル化反応は、水素添加のもとに触媒、貴金属触媒、典型的には白金または特にパラジウムの存在下、炭素のような担体と共に、または特に重金属触媒、典型的にはラネーニッケルの存在下、常圧または0.1から10メガパスカル(MPa)の圧で、またはヒドリド複合体、典型的にはボラン、特にナトリウムシアノボロヒドリドのようなアルカリシアノボロヒドリドを用いる還元で、適当な酸、好ましくは低級アルカンカルボン酸のような比較的弱い酸、または特にp−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸の存在下に、メタノール、エタノールのようなアルコール類、またはエーテル類、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテル類といった通常の溶媒中で、水の存在または非存在下に好ましく行なわれる。
【0113】
R2およびR3が一緒になって部分式I*のブリッジを形成している式Iの化合物(またはそのN−オキシド)において、アミノ基Zは、アシル化反応によって、低級アルカノイル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、または非置換フェニル−または置換フェニル低級アルコキシカルボニルの置換したアミノ基に変換される。対応する酸は遊離のカルボン酸からなり、またはその反応性酸誘導体、例えば活性化エステルまたは反応性酸無水物誘導体および反応性環状アミドとして存在する。反応性酸誘導体は本来の位置で(インシテュ)生成する。
【0114】
R2およびR3が一緒になって部分式I*のブリッジを形成している式Iの化合物のニトロ基Zは、アミノ基に還元することができる。その方法は、例えば金属で還元することにより、または選択的水素化によって、メタノール/水のような水/アルコール混合液中、30℃から60℃の間のような温度で、例えば硫酸マグネシウム/アンモニウムと反応させる[Synth. Commun. 25(2), 4025-8 (1995)];ジメチルホルムアミドのような酸アミド中、室温以下の温度、例えば0℃にて、亜鉛/ボロヒドリドと反応させる;水/ハロゲン化炭化水素、例えば水/塩化メチレン混合溶媒中、25℃から35℃の温度にて、1,1'−ジオクチル−4,4'−ビピリジニウムジブロミド/ナトリウム テトラチオナートとの反応[Tetrahedron Lett. 34(46), 7445-6 (1993)];メタノール/水のようなアルコール/水混合溶媒中、0℃から40℃の間の好ましい温度にて、Amberlyte IRA−400 イオン交換体上でナトリウム ボロヒドリドとの反応[Synthetic Commun. 19(5/6), 805-11 (1989)];ジクロロメタン/メタノールのようなハロゲン化炭化水素/アルコール混合溶媒中、10℃から35℃の間の好ましい温度にてカリウム ボロヒドリドとの反応[Synthetic Commun. 19 (17), 3047-50 (1989)]; ジオキサン中、ナトリウム ボロヒドリドとの反応;テトラヒドロフラン中ボランとの反応;アルコール中0℃から35℃の間の好ましい温度にて蟻酸アンモニウムの存在下、Pd/Cの存在下での水素化[Tetrahedron Lett. 25(32), 3415-8 (1989)];テトラヒドロフランのようなエーテル中、四塩化チタニウム/リチウムアルミニウムヒドリドまたは四塩化チタニウム/マグネシウムとの反応[Bull. Chem. Soc. Berg. 97 (1), 51-3 (1988)];または高めた温度好ましくは還流下、塩化フェリアンモニウムとの反応[Synth. Commun. 22, 3189-95 (1992)]である。
【0115】
Gがアシロキシの置換したC1−C6アルキレンで、他の基は式Iの定義と同じである式Iの化合物において、アシル基は加水分解によって除去でき、その結果Gが水酸基で置換したC1−C6アルキレンの対応する式Iの化合物となる。加水分解は通常の条件、典型的にはHClまたはNaOHのような酸または塩基の存在下、水溶液、または適切な溶媒または混合溶媒中で好ましく行なわれる。
【0116】
Gがヒドロキシの置換したC2−C6アルキレンである式Iの化合物から脱水反応によって、GがC2−C6アルキレンである式Iの化合物が得られる。GがC2−C6アルケニレンである式Iの化合物から水素化反応によって、GがC2−C6アルケニレンである式Iの化合物が得られる。この場合の反応は、上述の条件で触媒的水素化により実施される。
【0117】
Gがヒドロキシメチレンである式Iの化合物は、例えば、Gがメチレンである式Iの化合物の酸化によって、例えば、メタノールのようなアルコール中、空気または酸素に富んだ空気の存在下に活性炭素と沸騰加熱することによって得られる。この反応の一部で対応するケトン(G=−CO−)も生成するが、これはLiAlH4またはNaBH4のような複合金属ヒドリドでもって還元され、第2級アルコール(G=ヒドロキシメチレン)を生成する。
【0118】
Gがアシロキシの置換したメチレンである式Iの化合物は、例えば、Gがヒドロキシメチレンである式Iの化合物と、対応するカルボン酸とのエステル化によって得られる。エステル化は既知の方法により行なわれる。
【0119】
R4がエーテル化されたヒドロキシである式Iの化合物は、例えばヨウ化トリメチルシリルの存在下、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で加熱して、R4がヒドロキシである式Iの化合物に加水分解して変換される。
【0120】
R4がエステル化されたヒドロキシである式Iの化合物は、例えば、既知の反応条件で、R4がヒドロキシである式Iの化合物と、対応するカルボン酸とのエステル化によって得られる。
【0121】
R4がハロゲンである式Iの化合物は、R4がヒドロキシである式Iの化合物に、例えばR4=Clを導入すべくオキシ塩化リン(POCl3)、ホスゲン(COCl2)または塩化チオニル(SOCl2)のような無機のハロゲン化酸または他の適当な試薬を反応させることによって得られる。
【0122】
R4がハロゲンである式Iの化合物は、対応する求核試薬と適切な既知の反応条件を適用して求核置換反応を行い、R4が非置換、モノ−またはジ−置換アミノ、メルカプトまたは低級アルキルチオである式Iの化合物に変換される。
【0123】
一般的な反応プロセス条件
ここで述べるすべての反応プロセスは既知の反応条件で行なわれるが、好ましくは特に特定する条件、溶媒または希釈剤、好ましくは用いる試薬に不活性で試薬を溶解できるそれらの非存在下、または通常は存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的にはH+型のようなカチオン交換体、反応および/または反応物質のタイプに応じて、低い温度、通常の温度、または高い温度で、例えば−100℃から190℃の範囲、好ましくは約−80℃から約150℃、例えば−80℃から−60℃、室温、−20℃から40℃、または用いた溶媒の沸点で、常圧または加圧が必要ならば封管中で、および/またはアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気である。
【0124】
本発明は、反応行程で中間体として得られる化合物から出発し、不足している行程を行ない、または行程で反応を打ち切り、またはその反応条件で出発物質を形成し、または反応性誘導体または塩の形で該出発物質を用い、またはこれらの反応条件下に本発明による反応プロセスによって得ることのできる化合物を作り、さらに該化合物を元の位置で(インシテュ)加工処理するといった、プロセスの実施態様に関する。好ましい実施態様において、好ましく、特に、特に好ましく、殊に好ましく、主として好ましく、および/または、とりわけ好ましくのように記した化合物に誘導するところの、これらの出発物質から先ず始める。
【0125】
好ましい実施態様において、式Iの化合物(またはそのN−オキシド)は、実施例で明示するプロセスおよびプロセス・ステップに従って製造される。
【0126】
式Iの化合物(またはN−オキシド)はその塩も含め、水和物の形でも得られ、またはその結晶は、例えば結晶化に用いた溶媒(溶媒和物)を含み得る。
【0127】
出発物質
新規出発物質および/または中間体も、その製法プロセスと同じく、本発明の主題である。好ましい実施態様において、このような出発物質を用い、また反応条件は、好ましい化合物が得られるように選択する。
【0128】
式IIからVIIの出発物質は既知であって、既知のプロセスによって作ることができ、または商業的に入手可能である。あるいはまた特に実施例に記載のプロセスを使って作ることができる。
【0129】
出発物質の製造において、反応に関与しない既存の官能基は必要ならば保護しなければならない。好ましい保護基およびその導入と除去は上述または実施例にて記述する。個々の出発物質および中間体に代わって、もし塩形成基が存在し、また塩と反応が可能であれば、その塩もまた反応に使ってもよい。以前または以降で出発物質なる述語が使われる場合、妥当かつ可能である限り、その塩は含まれる。
【0130】
GがC1−C2アルキレンオキシ、C1−C2アルキレンチオ、C1−C2アルキレンイミノ、オキサ、チア、またはイミノであり、残りの記号が式Iに定義される式IIの化合物は、例えば式VIII
【化28】
[式中、L*は求核性脱離基、特に臭素のようなハロゲンを示し、R2、R3およびWは式Iの化合物と同様に定義される]
の化合物を式VI***
【化29】
[式中、GはC1−C2アルキレンオキシ、C1−C2アルキレンチオ、C1−C2アルキレンイミノ、オキサ、チア、またはイミノであり、またA、B、D、E、T、Qおよびrは式Iの化合物と同様に定義される]
の化合物と、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応についてプロセスa)に記載したのと同様の条件で反応させることによって作る。こうして式II*
【化30】
[式中、R2およびR3はA、B、D、E、T、Q、Wおよびrと共に式Iの化合物と同様に定義され、またGはC1−C2アルキレンオキシ、C1−C2アルキレンチオ、C1−C2アルキレンイミノ、オキサ、チア、またはイミノである]の化合物が得られる。
【0131】
このことから、対応する式IIの化合物は、無機の酸クロリド、例えばL*=Clを導入するためオキシ塩化リン(POCl3)、ホスゲン(COCl2)または塩化チオニル(SOCl2)を使って、または式II*の化合物を式IIの化合物に変換するのに他の適当な試薬を使って、式IIで定義した求核性の基L*を導入することにより作る。
【0132】
式Vの化合物はトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンを式IX
【化31】
[式中、A、B、D、E、T、Q、R7、R8、R9、j、およびHalは式Vの化合物と同様に定義される]
の化合物と、トルエンのような不活性溶媒中、20℃から110℃、特に60℃から80℃の温度にて反応させることにより得られる。
【0133】
式IVの化合物は例えば次ぎの一連の反応によって得られる。式X
【化32】
[式中、R2、R3およびWは式Iの化合物と同様に定義される]の化合物を、先ず無機の酸クロリド、例えばオキシ塩化リン(POCl3)、ホスゲン(COCl2)または塩化チオニル(SOCl2)と適当な溶媒、例えばアセトニトリル、またはジオキサン中、またはこのような溶媒の混合物中、20℃から80℃、例えば50℃にて反応させ、式XI
【化33】
の化合物を作る。
【0134】
式XIの化合物は、続いて式IIIの化合物と、好ましくは式IIの化合物と式IIIの化合物との反応を通してプロセスa)で延べたと同様の反応条件で、反応させる。こうして式XII
【化34】
の化合物が得られ、さらに、この化合物に、2,4,6−トリ(C1−C4アルキル)−1,3,5−トリオキサンまたは1,3,5−トリオキサンおよびtert−フチルヒドロパーオキシドのようなアルキルヒドロパーオキシドを、硫酸二価鉄のような二価鉄化合物の存在下、60℃から100℃の間の温度、例えば80℃にて、適当な溶媒、例えばアセトニトリルおよびトリフルオロ酢酸中で反応させて、式XIII
【化35】
[式中、X、Y、n、W、R1、およびR1' のみならず、R2およびR3は式Iの化合物と同様に定義され、R6はHまたはC1−C4アルキルである]の化合物を作る。
【0135】
式Iの化合物[式中、Gは−CH2−O−CH2−、−CH2−S−CH2−または−CH2−NH−CH2−である]の製造は、式IVの化合物[式中、n、R1、R1'、X、Y、W、R2およびR3は式の化合物と同様に定義される]から出発して行なう。
【0136】
式IVの化合物をジエチル エーテルまたはテトラヒドロフランの如き適当な溶媒中、還元剤、例えばリチウムアルミニウムヒドリドと既知の方法で反応させることにより、Gが−CH2−O−CH2−である式Iの化合物を作るため、プロセスc)で使う式IV*の化合物を得る。
【0137】
式IV**の化合物は、塩化メタンスルホニルのような塩化アルキルスルホニル、または塩化トルエンスルホニルのような塩化アルキルアリールスルホニルとの反応によって式IV**の化合物に変換し、またこの式IV**の化合は、Gが−CH2−S−CH2−である式Iの化合物を作るプロセスd)に従って使用される。
【0138】
式IVの化合物のアンモニアとの反応では、既知の方法で式XIV
【化36】
[式中、n、R1、R1'、X、Y、W、R2およびR3はI式の化合物と同様に定義される。]の化合物を得る。この化合物とリチウムアルミニウムヒドリドのような還元剤との反応を上述の反応条件で行なうことによって、またはナトリウムボロヒドリドとの反応によって、Gが−CH2−N−CH2−である式Iの化合物を作るプロセスe)のための、式IV***の化合物を得る。
【0139】
Gがメチレンである式VIIの化合物は、例えば次ぎの一連の反応によって得ることができる。上述の式IXの化合物とトリアリールホスフィンとの反応と同様にして、式VIの化合物を先ずトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンと反応させ、式V*
【化37】
[式中、r、A、B、D、E、TおよびQは式Iの化合物と同様に定義され、Halはハロゲン、およびPhはフェニルである]の化合物を作る。式V*の化合物はついで式XV
【化38】
[式中、Wは式Iの化合物と同様に定義される]の化合物と、塩基の存在下に例えばプロセスb)に記述したのと同様の反応条件で反応させると、式XVI
【化39】
の化合物のE/Z混合物が生成する。
【0140】
通常の条件、例えば Th. W. Greene および P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1991 (2nd ed., pp 328-330) に記載の条件で、式XVIの化合物のtert−ブチルカルバメート(BOC)基を切断することにより第1級アミンが得られ、ついでこれを式XVII
【化40】
[X*は式VIIの化合物と同様に定義され、Hal−はハロゲンイオンである]の化合物と反応させると、式VIIの化合物のE/Z混合物が生成する。反応は、例えば溶媒としてアセトニトリル中、4−メチルモルフホリンの存在下に実施される。
【0141】
残る出発物質は既知であって、既知のプロセスによって作ることができ、または商業的に入手可能である。あるいは特に実施例に記載のプロセスを使って作ることができる。
【0142】
医薬製剤、方法および用途
本発明はまた、活性成分として式Iの化合物(またはそのN−オキシド)を含む医薬組成物および冒頭で述べた疾病の処置に用いることができる医薬組成物に関係する。温血動物、特にヒトへの鼻、口内、直腸から、または、特に経口の如き経腸投与、または静脈内、筋肉内または皮下投与の如き非経口投与のための製剤は特に好ましい。製剤は活性性分を単独に、または好ましくは、薬理学的に許容される担体と共に含む。活性性分の投与量は、処置すべき疾病に、また種、年齢、体重、および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、および投与の方式に依存する。
【0143】
本発明はまた、ヒトまたは動物の予防的または、特に治療的処置の方法に使うための医薬製剤に、その製法(特に腫瘍の処置に対する組成物の形において)に、さらに上述の疾病、主として腫瘍疾患、特に上に述べた腫瘍を処置する方法に関する。
【0144】
本発明はまた、活性組成(活性成分)として式Iの化合物(またはそのN−オキシド)を含む医薬製剤を製造するための、式Iの化合物(またはそのN−オキシド)の製造プロセスならびに使用に関する。
【0145】
望むなら、該医薬組成は細胞増殖阻害薬のような活性組成を更に含んでもよく、および/または既知の治療プロセス、例えばホルモンの投与または放射線照射との併用でもよい。
【0146】
好ましいものは、血管形成またはVEGF受容体チロシンキナーゼの阻害に応答する疾病、例えば乾癬または、特に腫瘍性の疾病に罹った温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物への投与が相応しい医薬製剤についてであり、血管形成またはVEGF受容体チロシンキナーゼの阻害に有効な量の式Iの化合物(またはそのN−オキシド)を含み、または、少なくとも1個の薬理学的に許容される担体と共に、もし塩形成基があるなら薬理学的に許容される塩を含む医薬製剤である。
【0147】
同様に好ましいのは、腫瘍性および他の増殖性疾病に対する処置を必要とする、このような疾病に罹った温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物の、このような疾病予防または特に治療管理のための医薬組成物であり、該疾病に対し予防的または特に治療的に有効な量の、式Iの新規化合物(またはそのN−オキシド)または薬理学的に許容される塩を含む医薬製剤である。
【0148】
医薬組成物は約1%から約95%の活性成分よりなり、好ましい実施態様では約20%から約90%の活性成分を含む単回投与型、および好ましい実施態様では約5%から約20%の活性成分を含む単回投与型でない剤形である。単位服用の剤形は、例えば被膜または被膜してない錠剤、アンプル、バイアル瓶、坐剤またはカプセル剤である。例として、約0.05gから約1.0gの活性物質を含むカプセルを挙げる。
【0149】
本発明の医薬製剤はそれ自体既知の方法、例えば混合、造粒、被膜、溶解または凍結乾燥のプロセスによって製造される。
【0150】
本発明は、先述の病理状態の一つ、特に血管形成またはVEGF受容体チロシンキナーゼの阻害または血管形成、特に対応する腫瘍性の疾病または乾癬の阻害に応答する疾病の処置に対するプロセスまたは方法に関する。式Iの化合物(またはそのN−オキシド)は予防的にまたは治療的にそのまま、または医薬組成物の形で、好ましくは該疾病に効果的な量で、このような処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与され、その化合物は医薬製剤の形で特に用いられる。体重約70kgの個人の場合、一日の投与量は本発明化合物の約0.1gから約5g、好ましくは0.5gから約2gである。
【0151】
本発明は、式Iの化合物(またはそのN−オキシド)または薬理学的に許容されるその塩、特に、好ましいという式Iの化合物または薬理学的に許容されるその塩をそのまま、または少なくとも一つの薬理学的に許容される担体を含む製剤の形での使用に関わり、特に疾病がVEGF受容体チロシンキナーゼまたは血管形成の阻害に呼応するのであれば、一つまたはそれ以上の上記疾病、好ましくは特にVEGF受容体チロシンキナーゼの阻害または血管形成の阻害、特に腫瘍性の疾病または乾癬の阻害に応答する疾病の治療、および予防管理を目的とする。
【0152】
本発明は、式Iの化合物(またはそのN−オキシド)または薬理学的に許容されるその塩、特に、好ましいという式Iの化合物または薬理学的に許容されるその塩の使用に関わり、特に疾病がVEGF受容体チロシンキナーゼまたは血管形成の阻害に呼応するのであれば、一つまたはそれ以上の上記疾病、特に腫瘍性の疾病または乾癬の阻害に応答する疾病の治療、および予防管理用の医薬製剤の製造を目的とする。
【0153】
実施例
以下の実施例はその範囲を制限せず本発明を説明するために供する。
温度はセ氏温度で計測する。特に示さない限り、反応は室温で行なう。
【0154】
各物質の移動距離と溶出先端の移動距離との比を示すRf値は、シリカゲル薄層プレート(Merck,Darmstadt,Germany)上、各々に示す溶媒を使った薄層クロマトグラフィーにより測定される。
【0155】
HPLC濃度勾配:
濃度勾配(20−100) 20%→100%a)/b)13分+5分100%a).
溶出液a):アセトニトリル+0.05%TFA;溶出液b):水+0.05%TFA. 逆相物質C18ヌクレオジル(平均粒子サイズ5μm、オクタデシルシランで共有結合的に誘導化されたシリカゲル、Mcherey & Nagel, Dueren,
Germany)を充填したカラム(250×4.6mm)。215nmのUV吸収による検出。保持時間(tRet)は分で表す。流速:1mL/分。
【0156】
使用する短縮形および略語は以下の意味をもつ:
【表1】
【0157】
実施例1:窒素ガス雰囲気下に、無水エタノール2.9mL中、1−クロロ−4−[2−(ピリジン−3−イル)−エチル]イソキノリン250mg(0.93mmol)を4−クロロアニリン131mg(1.02mmol)および4NHCl/ジオキサン0.23mLと混合し、8時間80℃で攪拌する。混合物を室温に冷やし、濾過、残さをアセトニトリルで洗う。残さを水4mLにとかし、飽和NH3溶液0.9mLを加え、10分攪拌、析出物を取り分け、水で洗う。アセトニトリルから再結晶して1−(4−クロロアニリノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;m.p.157−158℃.
【0158】
出発物質は以下のようにして作る:
ステップ1.1:N−メチルモルホリン470mL(4.28mol)、つづいてアリルアミン224mL(2.98mol)を氷冷下、塩化2−ヨード安息香酸750mL(2.81mol)のアセトニトリル7.5L溶液を加え、60分室温で攪拌する。析出物を濾別し、濾液をREにて蒸留濃縮する。濃縮残さをEtOAc4Lと水4Lに溶解、水層を分離、2度EtOAcにて抽出する。有機層を水、0.1NHCl、水、飽和Na2CO3、水および食塩水にて洗浄し、乾燥(Na2SO4)、蒸留濃縮する。残さをヘキサン2.5L中で攪拌し、濾過して2−ヨード安息香酸アリルアミドを得る;m.p.105−106℃.
【0159】
ステップ1.2:窒素ガス雰囲気下、トリエチルアミン985mL(7.07mol)、塩化テトラ(n−ブチル)アンモニウム892g(3.21mol)、およびPd(OAc)212.77g(57mmol)をDMF4.5L中の2−ヨウ化安息香酸アリルアミド815g(2.8mol)に加え、100℃に加熱する。4時間後、室温に冷やし混合物をREにて部分的に蒸留濃縮する。残さを水5LとEtOAc5Lとに分配し、水層を分離、2度EtOAcで抽出する。有機層を水、0.1NHCl、水、および食塩水にて洗浄、乾燥(Na2SO4)し、蒸留濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/トルエン1:1)およびトルエンから結晶化して4−メチル−2H-イソキノリン−1−オンを得る;m.p.175−176℃.
【0160】
ステップ1.3:機械式攪拌機を備えた反応容器(N2ガス)内で、DMSO2.01L中4−メチル−2H-イソキノリン−1−オン135g(848mol)50℃に加熱する。油浴を除き、Cu(NO3)2・3H2Oを加える。ついで冷やしながらNa2S2O8432g(1.81mol)を少しずつ、最後にNaNO3162g(1.91mol)を加える。2時間15℃にて攪拌後、混合物を10℃に冷やし、水4Lと混ぜ、10分攪拌する。1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボアルデヒドを淡緑色懸濁液から濾取し、水洗する;m.p.222−223℃.濾液を3回以上EtOAcで抽出。EtOAc層を水(3回)、食塩水で洗浄、乾燥(Na2SO4)し、蒸留濃縮する。残さをカラムクロマトグラフィー(SiO2、塩化メチレン/トルエン/アセトン 2:2:1)にて処理し、さらに1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボアルデヒドを得る。
【0161】
ステップ1.4:窒素ガス雰囲気下、THF2.21L中、塩化トリフェニル(ピリジン−3−イル)メチルホスフォニウム147g(377mmol)をカリウムtert−ブチラート44.1g(393mmol)に混合し、30分攪拌する。懸濁液を50℃に加熱し、1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボアルデヒド50.0g(289mmol)とTHF2.2Lの混合物を滴下し、最後20時間60℃にて攪拌する。冷却した反応混合物に水700mLを加え、ついでTHFをREで留去する。残さを水5LとEtOAc8Lに取り、水層を分離してEtOAcにて3回以上抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄、合わせて乾燥(Na2SO4)し、一夜放置する。混合物から結晶が分離し、これを濾取、EtOAcにて洗浄する[→(E)−4−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−2H-イソキノリン−1−オン]。濾液を2回1NHClで抽出する。酸性の水層を直ちに飽和Na2CO3でアルカリ性とし、3回EtOAcにて抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄、乾燥(Na2SO4)し、蒸留濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/エタノール 19:1→9:1)にて初めに(Z)−4−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−2H-イソキノリン−1−オンのすべてを、ついで4−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−2H-イソキノリン−1−オンの(E/Z)混合物を得る。(E)−4−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−2H-イソキノリン−1−オン:m.p.222−224℃;1HNMR(DMSO−d6)δ11.57(sb,HN),8.80(s,1H),8.44(d,1H),8.26(d,1H),8.12(m,2H),7.79(t,1H),7.68(d,J=16.3Hz),7.56(d,2H),7.39(dd,1H),7.07(d,J=16.3Hz).(Z)−4−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−2H-イソキノリン−1−オン:1HNMR(DMSO−d6)δ11.24(sb,HN),8.39(s,1H),8.32(d,1H),8.25(d,1H),7.71(t,1H),7.65(d,1H),7.54(m,2H),7.21(dd,1H),6.90(s,1H),6.81(s,2HOlef).
【0162】
ステップ1.4.1:3−クロロメチルピリジン塩酸塩120g(732mol)を少量づつ、水1130mLとトルエン550mL中、Na2CO3116.4g(1.099mol)からなる氷冷した2層混合物に加える。混合物を透明液となるまで0℃にて攪拌する。水層を分離、トルエン0.4Lで3回抽出する。トルエン層を乾燥(Na2SO4)し、RE(10mbr,30℃)にて蒸留濃縮し体積0.5Lとする。帯黄色溶液にトリフェニルホスフィン383.7g(1.46mol)を加え、窒素ガス雰囲気下、数日80℃にて攪拌を行なう。塩化トリフェニル[(ピリジン−3−イル)メチル]ホスフォニウムが分離する。これを濾取し、トルエンおよびヘキサンにて洗浄する;1HNMR(DMSO−d6)δ8.47(m,1HPy),8.18(sb,1HPy),7.91(m,3H),7.72(m,12H),7.37(m,HPy),7.26(m,1HPy),5.33(d,J=15Hz,H2C).
【0163】
ステップ1.5:メタノール/THF1:1の3100mL中4−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−2H-イソキノリン−1−オンの(E/Z)混合物80g(322mmol)をPd/C(10%)15.2gの存在下、水素化する。濾過、蒸留濃縮し、粗生成物を得る。沸騰エタノール650mLに溶かし再結晶、熱時濾過、冷却およびジエチル エーテル1Lとヘキサン0.2Lを加え、無色の4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]−2H-イソキノリン−1−オンを得る;m.p.187−188℃.
【0164】
ステップ1.6:アセトニトリル80mL中の4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]−2H-イソキノリン−1−オン3.12g(12.48mmol)を、オキシ塩化リン2.86mL(31.2mmol)およびジオキサン中の4NHCl6.2mLに空気を遮断しながら混合し、19時間60℃にて攪拌する。室温まで冷却後、水および飽和Na2CO3溶液177mLを加えて3回EtOAcにて抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄、乾燥(Na2SO4)し、蒸留濃縮し、1−クロロ−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリンを得る;m.p.133−135℃.
【0165】
実施例2:無水エタノール2.8mL中の(Z)−1−クロロ−4−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]イソキノリン240mg(0.90mmol)を、3−ブロモ−4−メチルアニリン167mg(0.90mmol)と4NHCl/ジオキサン0.23mLに空気を遮断しながら混合し、6時間80℃にて攪拌する。混合物を室温に冷却し、水4mLおよび飽和アンモニア溶液0.87mLを加え、10分攪拌する。懸濁液をEtOAcと水にとり、水層を分離、EtOAcにて2回抽出する。EtOAc層を水、食塩水で洗浄、乾燥(Na2SO4)、約1mLまで蒸留濃縮する。DIPEを加えて(Z)−1−(3−ブロモ−4−メチルアニリノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]イソキノリンを結晶化させる;m.p.170−171℃.
【0166】
出発物質は以下のようにして作る:
ステップ2.1:窒素ガスの雰囲気下、アセトニトリル4mL中の(Z)−4−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−2H-イソキノリン−1−オン(ステップ1.4)248mg(1.00mmol)を、オキシ塩化リン230μL(2.5mmol)と4NHCl/ジオキサン0.5mLに混合し、4時間60℃にて攪拌する。室温に冷却後、水と飽和Na2CO3溶液22mLを加え、水層を分離、EtOAcで3回抽出する。有機層は水、食塩水で洗浄、乾燥(Na2SO4)、蒸留濃縮して(Z)−1−クロロ−4−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]イソキノリンを得る;1HNMR(DMSO−d6)δ8.35(m,2H),8.27(s,1H),8.06(m,2H),7.9(m,2H),7.37(d,1H),7.18(m,2H),7.08(d,J=10Hz,1HOlef).
【0167】
実施例3:無水エタノール1.8mL中の(E)−1−クロロ−4−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]イソキノリン150mg(0.56mmol)を、3−ブロモ−4−メチルアニリン105mg(0.56mmol)および4NHCl/ジオキサン0.14mLと実施例2と同様に反応させる。カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/トルエン1:3)により(E)−1−(3−ブロモ−4−メチルアニリノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]イソキノリンを得る;m.p.196−197℃.
【0168】
出発物質は以下のようにして作る:
ステップ3.1:アセトニトリル7mL中の(E)−4−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]−2H-イソキノリン−1−オン(ステップ1.4)400mg(1.61mmol)をステップ2.1と同様に、オキシ塩化リン368μL(4.0mmol)および4NHCl/ジオキサンと反応させ、(E)−1−クロロ−4−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]イソキノリンを得る;m.p.151−152℃.
【0169】
実施例1と同様に1−クロロ−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリンを式Y−NH2(Yは式Iと同じ定義)の化合物と反応させることにより、以下の式Iaの化合物を得る:
【表2】
【0170】
*実施例7および9の式Y−NH2である出発物質は以下のように作る:
実施例7(5−アミノ−3−クロロベンゾトリフルオリドの製造):EP0516297A1を参照)
ステップ1:96%硫酸56.7mLを、4−アミノ−3−クロロ−5−ニトロベンゾトリフルオリド(Maybridge;Tintagel/England)90g(374mmol)のエタノール5mLの褐色溶液(発熱)に30分で滴下する。75℃に加熱後、亜硝酸ナトリウム64.53g(935mmol)を1時間かけて少しずつ加える。2.5時間75℃にて攪拌し、ついで室温に冷却する。反応混合物を氷水1.5Lに注ぎ、ジエチル エーテルで4回抽出する。有機層を0.1NHCl、飽和NaHCO3溶液、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸留濃縮して褐色油状物を得る。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン)にて5−クロロ−3−トリフルオロメチルニトロベンゼンを油状物として得る;1HNMR(DMSO−d6)δ8.62(m,1H),8.46(m,2H).
【0171】
ステップ2:メタノール1L中の5−クロロ−3−トリフルオロメチルニトロベンゼン92g(0.408mmol)をラネーニッケル10.17gの存在下に水素化する。セライト/活性炭素を通して反応混合物を濾過し、残さをメタノールで洗浄する。濾液を蒸留濃縮して、油状の5−アミノ−3−クロロ−ベンゾトリフルオリドを得る;1HNMR(DMSO−d6)δ6.80(m,3H),5.92(s,H2N).
【0172】
実施例9(3−ブロモ−4−エチルアニリンの製造):3−ブロモ−4エチルニトロベンゼン4.45g(19mmol)(製法については、Macromolecules 1995, 28, 5618 を参照)をエタノール100mL中、ラネーニッケル1gの存在下、水素化し、ついで濾過、蒸留濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、3−ブロモ−4−エチルアニリンを得る;1HNMR(CDCl3)δ6.94(d,1H),6.82(s,1H),6.50(d,1H),3.50(s,H2N),2.57(q,2H),1.10(t,3H).
【0173】
実施例16:窒素ガス雰囲気下、1−クロロ−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン(ステップ1.6)300mg(1.11mmol)および4−tert−ブチルシクロヘキシルアミン(シス/トランス混合物)520mg(3.3mmol)を120℃にて攪拌する。2日後、さらに4−tert−ブチルシクロヘキシルアミン520mgを、計4日後に1gを加える。3日間150℃にて攪拌を続け、反応混合物を室温に冷やし、EtOAcとNaHCO3溶液で希釈する。水層を分離、2回EtOAcにて抽出する。有機層を3回水と食塩水で洗い乾燥(Na2SO4)し、蒸留濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2、トルエン/EtOAc3:1)にて溶出(トルエン/EtOAc3:1+1%Et3N)してトランス−1−(4−tert−ブチルシクロヘキシルアミノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン(DIPEから結晶化)を、ついでシス−1−(4−tert−ブチルシクロヘキシルアミノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリンを得る。トランス−誘導体;m.p.124−125℃;1HNMR(CDCl3)δ8.47(m,2H),7.83(d,1H),7.77(m,2H),7.64(t,1H),7.47(m,2H),7.19(m,1H),4.98(d,HN),4.05(m,1H),3.14(t,2H),2.98(t,2H),2.27(m,2H),1.86(m,2H),1.25(m,4H),1.07(m,1H),0.90(s,9H). シス−誘導体;1HNMR(CDCl3)δ8.47(m,2H),7.85(d,1H),7.77(m,2H),7.66(t,1H),7.50(m,2H),7.20(m,1H),5.40(d,HN),4.45(m,1H),3.14(t,2H),2.98(t,2H),2.13(m,2H),1.7(m,4H),1.28(m,2H),1.13(m,1H),0.92(s,9H).
【0174】
以下の式Iaの化合物は上述のプロセスと同様にして製造する(分離または不分離の異性体混合物として単離):
【表3】
【0175】
実施例19:窒素ガス雰囲気下、トランス−4−イソプロピルシクロヘキシルアミン600mg(4.25mmol)[製法については、Arzneim. Forsch. 19,140 (1964) を参照]および1−クロロ−4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン120mg(0.424mmol)を封管中140℃に10時間加熱する。反応混合物をEtOAcに懸濁し、25%NH3溶液0.25mと水とに混ぜる。分離した水層を2回EtOAcにて抽出し、有機層を水と食塩水で洗い乾燥(Na2SO4)し、蒸留濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc1:1)にてトランス−1−(4−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]イソキノリンを得る;1HNMR(DMSO−d6)δ8.27(m,2H),7.88(d,1H),7.65(t,1H),7.60(s,1H),7.54(m,1H),7.45(t,1H),7.14(d,1H),6.84(d,1H),3.88(m,1H),3.00(m,2H),2.84(m,2H),2.40(s,3H),2.00(m,2H),1.71(m,2H),1.5−1.0(m,6H),0.86(d,6H).
【0176】
出発物質は以下のようにして作る:
ステップ19.1:氷冷し窒素ガス雰囲気下に、SOCl27.0mL(96mmol)を6−メチル−3−ピリジルメタノール10.75g(87.3mmol)[J. Org. Chem. 53, 3513 (1988)] のジクロルメタン98mLの溶液に滴下する。1.5時間後、反応混合物を、Na2CO3/10H2O 37.4g(0.13mol)、氷水130mLおよびトルエン190mLの混合物に加え、15分間攪拌する。水層を分け、2回トルエンで抽出する。有機層を乾燥(Na2SO4)し、半量まで蒸留濃縮する[→6−メチルピリジン−3−イルメチルクロリド]。生成した6−メチルピリジン−3−イルメチルクロリドのトルエン溶液(約0.1mL)に、トリフェニルホスフィン46g(175mmol)を加え一夜80℃にて攪拌する。塩化トリフェニル[(6−メチルピリジン−3−イル)メチル]ホスフォニウムが析出する。これを濾取しトルエンで洗浄する;1HNMR(DMSO−d6)i.a. δ5.24(d,J=15.6Hz,2H)、2.38(s,CH3). 上記濾液からさらに生成物が80℃にて2−4日間攪拌することにより得られる。
【0177】
ステップ19.2:窒素ガス雰囲気下、THF218mL中の塩化トリフェニル[(6−メチルピリジン−3−イル)メチル]ホスフォニウム11.48g(28.4mmol)をカリウム tert−ブチラート3.34g(29.7mmol)に混合し、30分攪拌する。懸濁液を50℃に加熱し、これに1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボアルデヒド(ステップ1.3)3.0g(21.9mmol)およびTHF218mLの混合物を滴下し、4時間60℃にて攪拌する。冷却した反応混合物に水170mLを加え、REでTHFを留去する。残さを水とEtOAcで希釈すると、(E)−4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−2H-イソキノリン−1−オンが晶出する。これを濾取し、EtOAc/エタノール5:1にて洗浄する;1HNMR(DMSO−d6)δ11.54(sb,HN),8.63(s,1H),8.25(d,1H),8.09(d,1H),8.03(d,1H),7.78(t,1H),7.60(d,1H),7.55(t,1H),7.52(m,1H),7.25(d,1H),7.03(d,J=16Hz,1H),2.46(s,H3C). 水層を濾液から分離し、2回EtOAcにて抽出。有機層を水、食塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸留濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc→EtOAc/エタノール20:1→5:1)にかけ、4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−2H-イソキノリン−1−オンの(E/Z)混合物を得る;FAB−MS:(M+H)+=263;HPLC(grad.100)tRet=6.7Z/6.9E.
【0178】
ステップ19.3:メタノール60mL中の4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−2H-イソキノリン−1−オンの(E/Z)混合物3.00g(11.4mmol)を、Pd/C 0.3gの存在下に水素化する。セライトを通して濾過、メタノールで洗浄、蒸留濃縮して4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2H-イソキノリン−1−オンを得る;1HNMR(DMSO−d6)δ11.09(sb,HN),8.27(s,1H),8.22(d,1H),7.82(d,1H),7.75(t,1H),7.52(m,2H),7.14(d,1H),6.89(s,1H),2.91(m、2H),2.83(m、2H),2.40(s,H3C).
【0179】
ステップ19.4:アセトニトリル48mL中の4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−2H-イソキノリン−1−オン3.12g(11.8mmol)に、空気を遮断しながらオキシ塩化リン3.7mL(40mmol)および4NHCl/ジオキサン6mLを混合し、18時間55℃にて攪拌する。室温に冷却後、水/濃アンモニア水10:1(pH=9)およびEtOAcを加え、水層を分けて2回EtOAcにて抽出する。有機層を水および食塩水にて洗浄、乾燥(Na2SO4)し、1−クロロ−4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]イソキノリンを得る;1HNMR(DMSO−d6)δ8.3(m,3H),8.09(s,1H),7.94(t,1H),7.83(t,1H),7.56(d,1H),7.15(d,1H),3.30(t,H2C),2.94(t、H2C),2.40(s,H3C).
【0180】
以下の式Ibの化合物は実施例1と同様に、1−クロロ−4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン(ステップ19.1−19.4)に式Y−NH2(Yは式Iの定義と同じである)化合物を反応させることにより得られる:
【表4】
【0181】
実施例26:トランス−1−(4−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−4−[2−(2−メトキシピリジン−4−イル)エチル]イソキノリン
製法は実施例19と同様で、トランス−4−イソプロピルシクロヘキシルアミンおよび1−クロロ−4−[2−(2−メトキシピリジン−4−イル)エチル]イソキノリン143mg(0.478mmol)から得られる;FAB−MS:(M+H)+=404.
【0182】
出発物質は以下のようにして作る:
ステップ26.1:氷冷、窒素ガス雰囲気下、クロロホルム13mL中、2−メトキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピリジン1.5g(10.8mmol)[製法については、J. Org. Chem. 54, 5580 (1989) を参照]にSOCl21.57mL(21.6mmol)を滴下する。室温にて16時間後、混合物を蒸留濃縮し、残さに水および2N水酸化ナトリウム溶液を加え、直ちにクロロホルム抽出を3回行う。有機層を水、食塩水にて洗浄、乾燥(Na2SO4)し、蒸留濃縮して(2−メトキシピリジン−4−イル)メチルクロリドを得る;1HNMR(CDCl3)δ8.15(d,1H),6.90(d,1H),6.76(s,1H),4.49(s,2H),3.94(s,H3C).
【0183】
ステップ26.2:2−メトキシピリジン−4−イルメチルクロリド1.46g(9.26mmol)およびトリフェニルホスフィン4.85g(18.5mmol)のトルエン27mL溶液を、空気を遮断して24時間還流攪拌すると、塩化(2−メトキシピリジン−4−イル)メチルホスフォニウムが晶出する。これを濾取してトルエンにて洗浄する;1HNMR(DMSO−d6)δ7.85(m,7H),7.74(m,3H),7.61(m,6H),6.79(m,1H),6.48(s,1H),5.73(d,J=15.6Hz,2H),3.77(s,CH3). 上の濾液を長時間(2−4日)沸騰して、さらに生成物を得る。
【0184】
ステップ26.3:窒素雰囲気下、THF20mL中の塩化(2−メトキシピリジン−4−イル)メチルホスフォニウム1.07g(2.55mmol)をナトリウム tert−ブチラート388mg(3.46mmol)に混合し、30分攪拌する。懸濁液を50℃に加熱し、1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボアルデヒド(ステップ1.3)485mg(2.80mmol)およびTHF20mLの混合物を滴下し、この黄色溶液を4時間60℃にて攪拌すると、再び懸濁液となる。水およびEtOAcで希釈し、水層を分離、EtOAcで2回抽出。有機層を2回水および食塩水にて洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸留濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/トルエン1:1)にかけ、トリフェニルホスフィンオキシドの混入した4−[2−(2−メトキシピリジン−4−イル)ビニル]−2H-イソキノリン−1−オンを得る;HPLC(grad.20−100)tRet=8.4/8.6.
【0185】
ステップ26.4:メタノール20mL中の上記4−[2−(2−メトキシピリジン−4−イル)ビニル]−2H-イソキノリン−1−オンの(E/Z)混合物1.1gを、10%Pd/C 0.6gの存在下に水素化する。セライトで濾過し、多量のメタノールで洗浄、濃縮、カラムクロマトグラフィー(SiO2、塩化メチレン/アセトン3:1→アセトン)にかけ、4−[2−(2−メトキシピリジン−4−イル)エチル]−2H-イソキノリン−1−オンを得る;1HNMR(DMSO−d6)δ11.10(sb,HN),8.22(d,1H),8.03(d,1H),7.81(d,1H),7.75(t,1H),7.50(t,1H),6.92(m,1H),6.88(d,1H),6.70(s,1H),3.80(s,H3C),2.93(m,2H),2.84(m,2H).
【0186】
ステップ26.5:窒素ガス雰囲気下、アセトニトリル3.7mL中の4−[2−(2−メトキシピリジン−4−イル)エチル]−2H-イソキノリン−1−オン160mg(0.57mmol)をオキシ塩化リン131μL(1.43mmol)および4NHCl/ジオキサン0.28mLと混合し、7時間65℃にて攪拌する。室温に冷却後、水/濃アンモニア水10:1およびEtOAcを加え、水層を分離、2回EtOAcにて抽出する。有機層を水および食塩水で洗浄、乾燥(Na2SO4)、濃縮し、1−クロロ−4−[2−(2−メトキシピリジン−4−イル)エチル]イソキノリンを得る;1HNMR(DMSO−d6)δ8.30(d,1H),8.27(d,1H),8.13(s,1H),8.03(d,1H),7.94(t,1H),7.85(t,1H),6.90(d,1H),6.73(s,1H),3.80(s,H3C),3.32(t,H2C),2.95(t,H2C).
【0187】
実施例27:実施例29同様に、クロロホルム1mL中、トランス−1−(4−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−4−[2−(2−メトキシピリジン−4−イル)エチル]イソキノリン70mg(0.17mmol)をヨウ化トリメチルシリルと反応させて、粗生成物から中圧クロマトグラフィー(CH3CN/水/少量のTFA;生成物を含む分画をNH3で中和し、一部留去、EtOAcで抽出)を経てトランス−1−(4−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−4−[2−(2−ヒドロキシシピリジン−4−イル)エチル]イソキノリンを得る;FAB−MS:(M+H)+=390.
【0188】
実施例28:トランス−1−(4−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−4−[6−(2−メトキシピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン
トランス−4−イソプロピルシクロヘキシルアミンおよび1−クロロ−4−[6−(2−メトキシピリジン−3−イル)エチル]イソキノリンから製造する;FAB−MS:(M+H)+=390;TLC(アセトン・CH2CH21:19):Rf=0.13.
【0189】
出発物質は以下のようにして作る:
ステップ28.1:2−メトキシ−5−クロロメチルピリジン3.12g(19.8mmol)[製法については、Drug Des. Disc. 10, 35 (1993) を参照]およびトリフェニルホスフィン5.72g(21.8mmol)のトルエン50mL溶液を、空気を遮断して3日間還流攪拌する。塩化トリフェニル[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]ホスフォニウム析出する。これを濾取、トルエンにて洗浄する;m.p.259−260℃.上気濾液を長時間沸騰させてさらに生成物を得る。トルエンに代えてキシレン中で沸騰させると生成物の生成は促進される.
【0190】
ステップ28.2:窒素ガスの雰囲気下、塩化トリフェニル[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]ホスフォニウム6.19g(14.7mmol)のTHF50mL懸濁液を、カリウム tert−ブチラート2.20g(18mmol)のTHF50mL懸濁液に混合し、室温にて30分攪拌する。次いで氷冷下、THF50mL中のtert−ブチル (2−オキソエチル)カルバミン酸エステル (Aldrich) 2.7g(17mmol)を黄赤色溶液に滴下し、1時間室温で攪拌する。黄色溶液を水およびEtOAcにて希釈、水層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を2回水、食塩水にて洗浄、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/ジエチル エーテル4:1)にかけ、(Z)−tert−ブチル [3−(6−メトキシピリジン−3−イル)アリル]カルバミン酸エステル、ついで(E)−tert−ブチル [3−(6−メトキシピリジン−3−イル)アリル]カルバミン酸エステルを得る。(Z)異性体:m.p.51℃;(E)異性体:m.p.91℃.
【0191】
ステップ28.3:ぎ酸20mL中、tert−ブチル [3−(6−メトキシピリジン−3−イル)アリル]カルバミン酸エステルの(E/Z)混合物2.57g(9.7mmol)を、空気を遮断して攪拌する。16時間後、褐色溶液を凍結乾燥し、残さをジエチル エーテルと希Na2CO3溶液に溶かす。分離した水層を4回EtOAcにて抽出。有機層を希Na2CO3溶液、水および食塩水にて洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濃縮して、3−(6−メトキシピリジン3−イル)アリルアミン(E/Z=11:8)を得る;1HNMR(CDCl3)δi.a.6.44(d,J=16Hz,1HE),6.33(d,J=11.6Hz,1HZ).
【0192】
ステップ28.4:窒素ガス雰囲気下、アセトニトリル8mL中の塩化2−ヨードベンゾイル2.96g(1.1mmol)を、(E/Z)−3−(6−メトキシピリジン3−イル)アリルアミン1.59g(9.7mmol)および4−メチルモルホリン1.7mL(15.4mmol)のアセトニトリル8mL溶液(氷冷)に滴下する。3時間室温にて攪拌後、懸濁液を水50L、飽和Na2CO3溶液10mLおよびEtOAc50mLにて希釈。二層の懸濁液を1時間攪拌、濾過、水とEtOAcで洗浄する(→2−ヨード安息香酸−[3−(6−メトキシピリジン3−イル)アリルアミド];E/Z2:1)。水層を分離して、2回EtOAcにて抽出する。有機層を2回水、食塩水にて洗浄、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2、トルエン/EtOAc2:1)にかけ、(Z)−2−ヨード安息香酸−[3−(6−メトキシピリジン3−イル)アリルアミド]を、ついで(E)−2−ヨード安息香酸−[3−(6−メトキシピリジン3−イル)アリルアミド]を得る。(Z)異性体:m.p.133℃;(E)異性体:m.p.142−143℃.
【0193】
ステップ28.5:窒素ガスの雰囲気下、2−ヨード安息香酸−[3−(6−メトキシピリジン3−イル)アリルアミドの(E/Z)混合物、2.04g(5.17mmol)、塩化ブチルアンモニウム1.53g(5.17mmol)および酢酸パラジウム22mg(0.1mmol)からなる混合物をDMF80mLに溶解し、ついでトリエチルアミン1.8mL(12.9mmol)を加えて2日間110℃にて攪拌する。濾過し、REにてDMFを一部留去、残さをEtOAcと希Na2CO3溶液に溶かし、水層を分離、2回EtOAcにて抽出する。有機層を2回水、食塩水で洗浄、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2、塩化メチレン/アセトン3:1)にかけ、濃縮、石油エーテル中攪拌して4−[(6−メトキシピリジン3−イル)メチル]−2H-イソキノリン−1−オンを得る;m.p.191℃;HPLC(grad.20−100) tRet=7.9.
【0194】
ステップ28.6:ステップ26.5と同様にして、4−[(6−メトキシピリジン3−イル)メチル]−2H-イソキノリン−1−オンから1−クロロ−4−[(6−メトキシピリジン3−イル)メチル]イソキノリンを得る;HPLC(grad.20−100) tRet=13.0.
【0195】
実施例29:窒素ガスの雰囲気下、ヨウ化トリメチルシリル122μL(0.90mmol)を、トランス−1−(4−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリン351mg(0.90mmol)のクロロホルム8mL溶液に加え、14時間60℃にて攪拌し、さらにヨウ化トリメチルシリル122μLを加えて時間60℃で再び攪拌する。混合物を冷却、上澄液を傾斜して固体と分け、少量のクロロホルムにて洗い、クロロホルム層を除く。残さを塩化メチレン40mL、メタノール10mL、EtOAc5mL、ほうわNaHCO3液5mL、および水5mLに攪拌して溶かす。さらに水を加えた後、有機層を分離、水と食塩水にて洗浄する。水層を3回EtOAcにて抽出し、乾燥(Na2SO4)、濃縮、ヘキサンから結晶化してトランス−1−(4−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−4−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリンを有機層から得る;FAB−MS:(M+H)+=376;TLC(アセトン/ジクロロメチレン3:2):Rf=0.13.
【0196】
実施例30:次ぎの式Iの化合物は、本明細書に記したプロセスと同様にして、4−イソプロピル−3−メチルシクロヘキシルアミンから得られる。なお後者は4−イソプロピル−3−メチルアニリンまたは3−アミノイソキノリンの水素化によって得られる。
a)1−(4−イソプロピル−3−メチルシクロヘキシルアミノ)4−[6−(メトキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリン;
b)1−(4−イソプロピル−3−メチルシクロヘキシルアミノ)4−[6−(ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリン;
c)1−(イソキノリン−3−イル−アミノ)−4−[2−(6−メトキシピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
d)1−(イソキノリン−3−イル−アミノ)−4−[2−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン.
【0197】
実施例31および32:以下の式Icの化合物は、実施例1と同様にして、1−クロロ−4−[2−(2−メトキシピリジン−4−イル)エチル]イソキノリン(ステップ26.1−26.5)と式Y−NH2(Yは式Iの定義と同じ)とを反応させることにより(任意にSiO2クロマトグラフィーの後)得られる。これらから、以下の式Idの化合物は記載したプロセス(1.Me3SiI/CHCl3,2.加水分解)と同様にして(任意に任意にSiO2クロマトグラフィーの後)得られる:
【表5】
【0198】
実施例33および34:以下の式Ieの化合物は、実施例1と同様にして、1−クロロ−4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリン(ステップ28.1−28.6)と式Y−NH2(Yは式Iの定義と同じ)とを反応させることにより(任意にSiO2クロマトグラフィーの後)得られる。これらから、以下の式Ifの化合物は記載したプロセス(1.Me3SiI/CHCl3,2.加水分解)と同様にして(任意に任意にSiO2クロマトグラフィーの後)得られる:
【表6】
*出発物質は以下のようにして作る:
実施例33bおよび34bについて:3−ブロモ−4−(tert−ブチル)アニリンは3−ブロモ−4−(tert−ブチル)ニトロベンゼン(Maybridge)の還元によって得られる。
【0199】
実施例35:窒素ガス雰囲気下に、アセトニトリル5mL中の1−(3−ブロモ−4−エチルアニリノ)−4−[2−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)エチル]イソキノリン(実施例32a)150mg(0.334mmol)をオキシ塩化リン76μL(0.83mmol)および4NHCl/ジオキサン0.17mL(0.68mmol)と混合し、65℃にて攪拌する。12時間後、オキシ塩化リン76μLを追加し48時間65℃にて攪拌を続ける。混合物を室温に冷やし、10%アンモニア水を加え、EtOAc3部と水/食塩水2部の2相間に分配する。乾燥(Na2SO4)、濃縮、シリカゲルのクロマトグラフィー(アセトン/塩化メチレン3:2)にかけ、1−(3−ブロモ−4−エチルアニリノ)−4−[2−(2−クロロピリジン−4−イル)エチル]イソキノリンを得る;FAB−MS:(M+H)+=466/468;HPLC(grad.20−100) tRet=13.4.
【0200】
実施例36a,36bおよび36c:窒素ガス雰囲気下に、tert−ブタノール/ジオキサン(1:5)0.12mL中の5−クロロ−8−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−[1,6]ナフチリジン{少量の5−クロロ−8−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−[1,6]ナフチリジンを不純物として含む}146mg(0.5mmol)を、3−トリフルオロメチルアニリン160mg(1mmol)および4NHCl/ジオキサン0.12mLと混合し、14時間70℃にて攪拌する。冷却した反応混合物を、希Na2CO3溶液およびEtOAcにエタノールを加えながら溶解する。水層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸留濃縮し、得られた油状物質を逆層中圧クロマトグラフィー(水/アセトニトリル/TFA)により分離する。分画を部分的に濃縮し、水性残さに固形のNaHCO3を加える。EtOAcで3回抽出、乾燥し(Na2SO4)、蒸留濃縮して5−(3−トリフルオロメチルアニリノ)−8−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]−[1,6]ナフチリジン36a(FAB−MS:(M+H)+=397;HPLC(grad.20−100) tRet=8.5);5−(3−トリフルオロメチルアニリノ)−8−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−[1,6]ナフチリジン36b(FAB−MS:(M+H)+=411;HPLC(grad.20−100) tRet=10.0)および5−(3−トリフルオロメチルアニリノ)−8−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−[1,6]ナフチリジン36c(FAB−MS:(M+H)+=415;HPLC(grad.20−100) tRet=11.5).
【0201】
5−(3−トリフルオロメチルアニリノ)−8−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]−[1,6]ナフチリジンの別途製法:5−(3−トリフルオロメチルアニリノ)−8−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−[1,6]ナフチリジン41mg(0.10mmol)を封間中、湿気を遮断しながらクロロホルム2.5mLに溶解し、ついでMe3SiI 0.2(1.4mmol)を加え、混合物を16時間70℃にて攪拌する。冷却後、この溶液に飽和NaHCO3溶液5mL、水5mLおよびEtOAc20mLを加え、すべてが溶解するまで攪拌する。次いで希Na2CO3溶液およびEtOAcを加えて、水層を分離して2回EtOAc抽出する。有機層を水と食塩水で洗浄、乾燥(Na2SO4)、濃縮し、逆層中圧クロマトグラフィー(水/アセトニトリル/TFA)によって生成し標記化合物を得る。
【0202】
出発物質は以下のようにして作る:
ステップ36.1:窒素ガス雰囲気下に、2−クロロニコチン酸クロリド10.37g(59mmol)および4−メチルモルホリン8.85mL(8.85mol)をアセトニトリル44mLに溶解し、−40℃に冷却して、(E/Z)−3−(6−メトキシピリジン3−イル)アリルアミン(ステップ28.3)8.8g(53.6mmol)のアセトニトリル44mL溶液を滴下する。淡黄色懸濁液が直ちに生成する。30分攪拌後、懸濁液を水220mLおよび飽和Na2CO3溶液52mLにて希釈し10分攪拌し、結晶物を濾取、水およびヘキサン/ジエチル エーテルにて洗浄し、2−クロロ−N−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)アリル]ニコチンアミドの二重結合異性体の4:1混合物を得る;FAB−MS:(M+H)+=304;HPLC(grad.20−100) tRet=7.7/8.2.炉液をEtOAcで抽出、クロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc)にかけ、生成物をさらに得る。
【0203】
ステップ36.2:窒素ガス雰囲気下、2−クロロ−N−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)アリル]ニコチンアミドの(E/Z)混合物1.02g(3.36mmol)、塩化テトラブチルアンモニウム995mg(3.36mmol)、ヨウ化テトラメチルアンモニウム1240mg(3.36mmol)および酢酸パラジウム80mg(0.36mmol)をDMF63mLに溶解し、ついでトリエチルアミン1.2mL(8.6mmol)を加えて封環中、28時間150℃にて攪拌する。酢酸パラジウム80mgをさらに加え、再び24時間150℃にて攪拌する。混合物を濾過し、DMFをREにて一部蒸留濃縮する。残さをEtOAcおよび希Na2CO3溶液に溶かし、水層を分離して2回EtOAc/エタノール9:1にて抽出。有機層を水および食塩水にて洗浄、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2、塩化メチレン/EtOAc1:1→EtOAc)にかけて、8−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−6H-[1,6]ナフチリジン−5−オン A (8−[1−(6−メトキシピリジン−3−イル)メチリデン]−7,8−ジヒドロ−6H-[1,6]ナフチリジン−5−オン B 約25%を含む)を得る;FAB−MS:(M+H)+=268;HPLC(grad.20−100) tRet=6.0/8.3;1HNMR(CDCl3)i.a.δ4.12(s、AのH2C−C(8))、4.71(d,2.3Hz,BのH2C(7)).
【0204】
ステップ36.3:アセトニトリル24mL中の8−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−6H-[1,6]ナフチリジン−5−オン396mg(1.48mmol)を、オキシ塩化リン1.4mL(15mmol)および4NHCl/ジオキサン0.78mLに空気を遮断しながら混合し、96時間65℃にて攪拌する。室温に冷却した後、REにて一部蒸留濃縮し氷水40mLおよびアンモニア水溶液10mLを加えて、EtOAcにて3回抽出する。有機層を水、食塩水にて洗浄、乾燥(Na2SO4)、濃縮して5−クロロ−8−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル][1,6]ナフチリジン(少量の5−クロロ−8−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル][1,6]ナフチリジンを含む)を得る;FAB−MS:(M+H)+=286;HPLC(grad.20−100) tRet=10.2.
【0205】
実施例37aおよび37b:窒素ガス雰囲気下、メタノール4mL中の5−クロロ−8−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル][1,6]ナフチリジン241mg(0.84mmol)を、3−ブロモ−4−エチルアニリン(実施例9)252mg(1.26mmol)および4NHCl/ジオキサン0.1mLと混合し16時間80℃にて攪拌する。冷却した反応混合物をきNa2CO3およびEtOAcに溶かし、水層を分離、2回EtOAcにて抽出する。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2、トルエン/EtOAc 2:1→EtOAc/アセトン/EtOH 4:4:1→アセトン/EtOH 9:1)およびヘキサンから結晶化して5−(3−ブロモ−4−エチルアニリノ)−8−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル][1,6]ナフチリジン37a(m.p.142−146℃;FAB−MS:(M+H)+=449/451;HPLC(grad.20−100) tRet=10.9)および5−(3−ブロモ−4−エチルアニリノ)−8−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル][1,6]ナフチリジン37b(m.p.262−265℃;FAB−MS:(M+H)+=435/437;HPLC(grad.20−100) tRet=9.3).
【0206】
実施例38:トランス−5−(4−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−8−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル][1,6]ナフチリジン:
実施例19と同様に、トランス−4−イソプロピルシクロヘキシルアミン1.9g(13mmol)および5−クロロ−8−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル][1,6]ナフチリジン770mg(2.69mmol)から合成する;m.p.142−144℃;FAB−MS:(M+H)+=391.
【0207】
実施例39:窒素ガス雰囲気下、ヨウ化トリメチルシリル142μL(1.02mmol)をクロロホルム7mL中、トランス−5−(4−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−8−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル][1,6]ナフチリジン400mg(1.02mmol)に加え、12時間70℃にて攪拌する。混合物を冷却し、EtOAcと希NaHCO3を加えてすべてが溶解するまで攪拌する。有機層を分離、みずと食塩水にて洗浄する。水層を2回EtOAcで抽出、乾燥(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、EtOAc/EtOH5:1)にかけ、DIPEと攪拌してトランス−5−(4−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−8−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル][1,6]ナフチリジンを得る;m.p.232−235℃;FAB−MS:(M+H)+=377.
【0208】
実施例40および41:以下の式Igの化合物は、上記実施例と同様にして、5−クロロ−8−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル][1,6]ナフチリジン(ステップ36.1−36.3)と式Y−NH2(Yは式Iの定義と同じ)とを反応させることにより(任意にSiO2クロマトグラフィーの後)得られる。これらから、以下の式Ihの化合物は上記実施例と同様にして(任意に任意にSiO2クロマトグラフィーの後)得られる:
【表7】
*5−[5−(2−イソプロピル[1,3]ジオキサン−5−イルアミノ)[1,6]ナフチリジン−8−イルメチル]−1H-ピリジン−2オンは実施例49に記載と同様の経路で合成される。
【0209】
実施例42,43および44:以下の式Ii、Ij、およびIkの化合物は4−クロロピリジン−5−カルボン酸クロリドから、ことに実施例36と同様にして得られる:
【表8】
【0210】
実施例45a、45bおよび45c:実施例36と同様に、メタノール15mL中の1−クロロ−4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−3−メチルイソキノリン0.70g(2.3mmol)(1−クロロ−4−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−3−メチルイソキノリンを不純物として少量含む)を、3−トリフルオロメチルアニリン741mg(4.6mmol)および4NHCl/ジオキサン0.58mLに混合し、18時間70℃にて反応させる。抽出とカラムクロマトグラフィー(SiO2、塩化メチレン/ジエチル エーテル50:1→EtOAc→EtOAc/EtOH10:1)により1−(3−トリフルオロメチルアニリノ)−4−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−3−メチルイソキノリン45a(m.p.137℃;FAB−MS:(M+H)+=428)、つづいて1−(3−トリフルオロメチルアニリノ)−4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−3−メチルイソキノリン45b(m.p.136−137℃;FAB−MS:(M+H)+=424)および最後に1−(3−トリフルオロメチルアニリノ)−4−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]−3−メチルイソキノリン45c(m.p.250−252℃;FAB−MS:(M+H)+=410)を得る。後者は6−メトキシピリジン誘導体から脱メチル化(1.Me3SiI/CHCl3;2.加水分解)することによっても得られる。
【0211】
出発物質は以下のようにして作る:
ステップ45.1:窒素ガス雰囲気下、K2CO382.9g(0.60mol)をラセミ−2−アミノ−1−プロパノール21.06g(0.28mol)のジオキサン/水(1:1)310mLの冷溶液に加え、ついで塩化2−ヨードベンゾイル50g(187mmol)のジオキサン310mL溶液を滴下する。2時間室温にて攪拌後、溶液をEtOAcと5%クエン酸で希釈し、水層を分離、EtOAcにて2回抽出する。有機層を水、NaCO3溶液、水および食塩水にて洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濃縮する。ヘキサンを加えるとラセミの2−ヨードベンゾイル(1−ヒドロキシ−2−プロピルアミド)が結晶化し始める;m.p.84−86℃.
【0212】
ステップ45.2:無水硫酸/ピリジン複合体54.9g(345mmol)のDMSO150mL溶液を、ラセミの2−ヨードベンゾイル(1−ヒドロキシ−2−プロピルアミド)35g(115mmol)のDMSO50mLおよびトリエチルアミン48mL(345mmol)溶液に室温にて滴下する。10分後、混合物をEtOAc0.4L、飽和NaHCO3溶液0.2Lおよび水0.2Lに注ぎ、水層を分離して4回EtOAcにて抽出する。有機層を水、食塩水にて洗い、乾(Na2SO4)し、濃縮してラセミの2−ヨードベンゾイル(1−オキソ−2−プロピルアミド)を得る。
【0213】
ステップ45.3:窒素ガス雰囲気下、塩化トリフェニル[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]ホスフォニウム(実施冷28.1)42g(100mmol)のTHF270mL冷懸濁液を、カリウム tert−ブチラート13.4g(110mmol)のTHF270mL溶液と混合し、この黄赤色溶液に、室温にて30分攪拌する。ついでラセミ2−ヨードベンゾイル(1−オキソ−2−プロピルアミド)のTHF270mL溶液を滴下し、0.5時間攪拌する。混合物をREにて部分蒸留濃縮し、残さをEtOAcおよび水にて希釈する.有機層を2回水洗し、2NHCl400mLついで1NHCl100mLで2回抽出する。酸性抽出液をK2CO3138gの水100mL溶液に集める。放置しておくと油状物が分離し結晶化する。吸引濾過、水洗、沸騰アセトニトリル50mLから再結晶してラセミ2−ヨードベンゾイル[1−メチル−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)アリルアミド](m.p.132℃;FAB−MS:(M+H)+=409;TLC(ヘキサン/EtOAc1:1):Rf=0.42)を得る。水性HClで抽出したEtOAc層はさらに生成物を含む。このため飽和Na2CO3溶液と食塩水にて洗い、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc2:1→3:2)およびアセトニトリルから結晶化して、シス−2−ヨードベンゾイル[1−メチル−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)アリルアミド](m.p.145−147℃;FAB−MS:(M+H)+=409;TLC(ヘキサン/EtOAc1:1):Rf=0.51)を得る。
【0214】
ステップ45.4:窒素ガス雰囲気下、ラセミ2−ヨードベンゾイル[1−メチル−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)アリルアミド]の(E/Z)混合物8g(19mmol)、塩化テトラブチルアンモニウム5.9g(19mmol)および酢酸パラジウム0.12gをDMF170mLに溶解し、ついでトリブチルアミン8.9g(48mmol)を加えて、20時間150℃にて攪拌する。混合物を濾過、DMFをREにて一部留去する。残さをEtOAcおよび水に溶解し、水層を分離2回EtOAcにて抽出する。有機層を水洗し、1NHCl200mLおよび0.5NHCl200mL2回でそれぞれ抽出し、飽和Na2CO3溶液および食塩水にて洗い、乾燥(Na2SO4)し、濃縮。カラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン/EtOAc1:1→1:2)およびアセトニトリルから再結晶してラセミ4−[1−(6−メトキシピリジン−3−イル)メチリデン]−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H-イソキノリン−1−オン[m.p.194−195℃;FAB−MS:(M+H)+=281;TLC(ヘキサン/EtOAc1:1):Rf=0.26]を得る。酸性の水抽出液はK2CO360gの水0.5L溶液に集め、放置しておくと4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−3−メチル−2H-イソキノリン−1−オンが結晶化する。吸引濾過し、水洗、沸騰EtOAc/メタノールから再結晶する[m.p.234−236℃;FAB−MS:(M+H)+=281;TLC(ヘキサン/EtOAc1:1);Rf=0.18].
【0215】
ステップ45.5:4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−3−メチル−2H-イソキノリン−1−オンを、実施例1.6と同じ方法で1−クロロ−4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−3−メチル−イソキノリン(1−クロロ−4−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−3−メチル−イソキノリンを含有する);FAB−MS:(M+H)+=299.
【0216】
実施例46,47および48:以下の式II、ImおよびInの化合物の実施例45と同様にして得られる:
【表9】
*6−メトキシピリジン誘導体から脱メチル化(1.Me3SiI/CHCl3;2.加水分解)によって合成
**実施例19と同様に合成
【0217】
実施例49:窒素ガス雰囲気下、ガラス封管中で、トランス−2−イソプロピル[1,3]ジオキサン−5−イルアミン424mg(2.92mmol)、1−クロロ−4−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリン(ヨード誘導体を含む)396mg(1.46mmol)およびトリブチルアミン2mLを150℃48時間攪拌する。混合物をEtOAcとNaHCO3溶液で希釈し、水層を分離、EtOAcにて2回抽出する。有機層を食塩水で洗浄、乾燥(Na2SO4)し、減圧下濃縮する。逆層中圧クロマトグラフィー(水/アセトニトリル/TFA)にかけ、トランス−1−(2−イソプロピル[1,3]ジオキサン−5−イルアミノ)−4−[6−ヒドロキシピリジン−3−イル]メチル]イソキノリンを得る;FAB−MS:(M+H)+=286;HPLC(grad 20−100) tRet=8.6.
【0218】
出発物質は以下のようにして作る:
ステップ49.1:湿気を遮断してクロロホルム9mL中の1−クロロ−4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル] イソキノリン500mg(1.76mmol)にMe3SiI488μL(3.58mmol)を加える。混合物を8時間60℃に攪拌っする。混合物をEtOAcおよびNaHCO3溶液で希釈、懸濁液を攪拌、濾過して、1−クロロ−4−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル] イソキノリン(1−ヨード−4−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル] イソキノリンを含む)を得る;FAB−MS:(M+H)+=271(クロル体)/363(ヨード体);HPLC(grad.20−100) tRet=10.2(クロル体)/10.8(ヨード体).濾液からEtOAcで抽出してさらに成績体が得られる。
【0219】
ステップ49.2:2−アミノ−1,3−プロパンジオール5.4g(59mmol)のTHF50mLおよび水5mL溶液に、K2CO311.7g(85mmol)およびベンジルクロロホルマート105mL(純度95%、71mmol)を加える。1時間0℃さらに15時間室温にて攪拌した後、混合物をEtOACで希釈する。Na2SO4 にて乾燥後、濾過、EtOAcで洗浄し、一部減圧濃縮する。生成物は結晶し始める。濾過してヘキサンで洗い、2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1,3−プロパンジオールを得る;m.p.108−109℃;FAB−MS:(M+H)+=226.
【0220】
ステップ49.3:2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1,3−プロパンジオール10.1g(44.8mmol)、p−トルエンスルホン酸123mgおよびイソブチルアルデヒド4.2mL(46mmol)のベンゼン100mL溶液を、脱水装置をつけて還流温度で加熱する。5時間後、イソブチルアルデヒド4.2mLをさらに加えて加熱を計16時間続ける。室温に冷却すると、トランス−(2−イソプロピル[1,3]ジオキサン−5−イル)カルバミン酸ベンジルエステルが板状晶で結晶する;m.p.152℃;FAB−MS:(M+H)+=226.濾液をNaHCO3溶液、水および食塩水で洗って、乾燥、減圧濃縮し、沸騰トルエンから再結晶してさらに生成物を得る。
【0221】
ステップ49.4:EtOAc8mL中10%Pd/C 0.4gの存在下、トランス−(2−イソプロピル[1,3]ジオキサン−5−イル)カルバミン酸ベンジルエステル4.07g(14.6mmol)を水素化し、ついでセライトで濾過、減圧濃縮してトランス−2−イソプロピル[1,3]ジオキサン−5−イルアミンを得る;1HNMR(CDCl3)δ4.11(m,3H)、3.20(t,10.5Hz,2H),3.04(m,1H),1.80(m,1H),1.56(sb,H2N),0.39(d,6H).
【0222】
実施例50:KDR VEGF受容体チロシンキナーゼに対する活性の試験
試験は以前に記したようにKDR VEGF受容体チロシンキナーゼを用いて行なう。測定したIC50値は、正確に記録されている限り、下に挙げる:
【表10】
【0223】
実施例51:VEGF誘導KDRリン酸化に対する活性の試験
先に記載のように、VEGFとKDRトランスフェクション細胞を用いて、細胞質性インビトロ試験を行なう。測定したED50値は、正確に記録されている限り、下に挙げる:
【表11】
【0224】
実施例52:ソフトカプセル
活性性分として、先の実施例に記載した式の化合物うちの一つの0.05gを各々含む5000ソフトカプセルは、以下のようにして製造される:
【表12】
【0225】
製造プロセス:粉末にした活性性成分をラウログリコールTM(ポリプロピレングリコールラウラート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式微粉砕機にかけて、約1ないし3μmの粒子サイズを作る。カプセル充填機を用いて、混合物の0.419gをソフトゼラチンカプセルに充填する。
Claims (17)
- 式I
AまたはDの一方はNであって、他方はCHであり、TはCHまたはCR 4 であるか、または
AまたはDの一方はCHであって、他方はCR 4 であり、TはNであり;
R4は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、N−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノまたはハロゲンであり;
BおよびEはCHであり;
GはC1−C6アルキレンまたはC2−C6アルケニレンであり;
R2およびR3 は一緒になって部分式I*のブリッジを形成し、
Wは水素、非置換の、モノまたはジ置換のアミノ、ハロゲン、非置換または置換アルキル、遊離あるいはエーテル化またはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化されたカルボキシ、アルカノイル、非置換の、N−モノ置換またはN,N−ジ置換のカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル低級アルキルスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり;
Xは−N(R5)−、オキサまたはチアであり;また
R5はHまたは低級アルキルであり;
さらにYは非置換または置換シクロヘキシル、イソキノリル、あるいは非置換または置換フェニルであり、ここで該置換シクロヘキシルおよび置換フェニルの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲノ低級アルキルからなる群より独立して選択される1または複数の基である]
の化合物、あるいは該化合物の互変異性体または塩。 - 式中、AまたはDの一方はNであって、他方はCHであり、TはCHまたはCR4であるか、または
AまたはDの一方はCHであって、他方はCR4 であり、TはNであり;
R4はメチル、ヒドロキシまたはメトキシであり;
BおよびEはCHであり;
Gはメチレン、エチレンまたはエテニレンであり;
R2およびR3は一緒になって部分式I*のブリッジを形成し、ここで、環構成員T1、T2、T3およびT4はCHであり、結合は原子T1およびT4を介してなされ、波線で示される結合は二重結合であり;
Wは水素;
Xは−N(R5)−であり;また
R5はH;
さらにYは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニ
ルであり、ここで該置換シクロヘキシルおよび置換フェニルの置換基は、低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲノ低級アルキルからなる群より独立して選択される1または2種の基である請求項1記載の式Iの化合物、あるいはその互変異性体または塩。 - 式中、AまたはDの一方はNであって、他方はCHであり、TはCHまたはCR4であるか、または
AまたはDの一方はCHであって、他方はCR4 であり、TはNであり;
R4はメチル、ヒドロキシまたはメトキシであり;
BおよびEはCHであり;
Gはメチレン、エチレンまたはエテニレンであり;
R2およびR3は一緒になって部分式I*のブリッジを形成し、ここで、環構成員T1、T2、T3およびT4はCHであり、結合は原子T1およびT4を介してなされ、波線で示される結合は二重結合であり;
Wは水素;
Xは−N(R5)−であり;また
R5はH;
さらにYは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであり、ここで該置換シクロヘキシルの置換基は1または2個の互いに独立した低級アルキル基であり、置換フェニルの置換基は低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲノ低級アルキルからなる群より独立して選択される1または2種の基である;
請求項1記載の式Iの化合物、あるいはその互変異性体または塩。 - 式中、AまたはDの一方はNであって、他方はCHであり、TはCHまたはCR4であり;
R4はメチル、ヒドロキシ、メトキシまたはハロゲンであり;
BおよびEはCHであり;
Gはメチレン、エチレンまたはエテニレンであり;
R2およびR3は一緒になって部分式I*のブリッジを形成し、ここで、環構成員T1、T2、T3およびT4 はCHであり、結合は原子T1およびT4を介してなされ、波線で示される結合は二重結合であり;
Wは水素または低級アルキルであり;
Xは−N(R5)−であり;また
R5はH;
さらにYは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニ
ルであり、ここで該置換シクロヘキシルおよび置換フェニルの置換基は、低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される1または2種の基である;
請求項1記載の式Iの化合物、あるいはその互変異性体または塩。 - 式中、R4はメチル、ヒドロキシ、またはメトキシであり;
R2およびR3は一緒になって部分式I*のブリッジを形成し、ここで、環構成員T1、T2、T3およびT4はCHであり、結合は原子T1およびT4を介してなされ、波線で示される結合は二重結合であり;
Wは水素であり;
また残りの他の置換基および記号は請求項4と同様に定義される;
請求項1記載の式Iの化合物、あるいはその互変異性体または塩。 - 式中、AまたはDの一方はCHであって、他方はCR4 であり、TはNであり;
R4はメチル、ヒドロキシ、メトキシまたはハロゲンであり;
BおよびEはCHであり;
Gはメチレン、エチレンまたはエテニレンであり;
R2およびR3は一緒になって部分式I*のブリッジを形成し、ここで、環構成員T1、T2、T3およびT4はCHであり、結合は原子T1およびT4を介してなされ、波線で示される結合は二重結合であり;
Wは水素であり;
Xは−N(R5)−であり;また
R5はH;
さらにYは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであり、ここで該置換シクロヘキシルおよび置換フェニルの置換基は、低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲノ低級アルキルからなる群より独立して選択される1または2種の基である;
請求項1記載の式Iの化合物、あるいはその互変異性体または塩。 - 式中、R4はメチル、ヒドロキシ、またはメトキシであり;
また残りの他の置換基および記号は請求項6と同様に定義される;
請求項1記載の式Iの化合物、あるいはその互変異性体または塩。 - 1−(4−クロロアニリノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
(Z)−1−(3−ブロモ−4−メチルアニリノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]イソキノリン;
(E)−1−(3−ブロモ−4−メチルアニリノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)ビニル]イソキノリン;
1−(3−ブロモ−4−メチルアニリノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
1−(4−(tert−ブチル)アニリノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
1−(3−トリフルオロメチルアニリノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルアニリノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
1−(4−イソプロピル−3−メチルアニリノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
1−(3−ブロモ−4−エチルアニリノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
1−[3−tert−ブチル)アニリノ]−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
1−[3,4−ビス(トリフルオロメチル)アニリノ]−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)アニリノ]−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルアニリノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
1−(3−ブロモ−5−トリフルオロメチルアニリノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
1−アニリノ−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
シス−1−[4−(tert−ブチル)シクロヘキシルアミノ]−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
トランス−1−[4−(tert−ブチル)シクロヘキシルアミノ]−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
シス−1−(4−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
トランス−1−(4−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
シス−1−(4−エチルシクロヘキシルアミノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
トランス−1−(4−エチルシクロヘキシルアミノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
トランス−1−(4−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
1−(4−イソプロピル−3−メチルアニリノ)−4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
1−(3−ブロモ−4−エチルアニリノ)−4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルアニリノ)−4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
1−(4−プロピルアニリノ)−4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
1−(3−トリフルオロメチル−4−プロピルアニリノ)−4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
1−(3−トリフルオロメチルアニリノ)−4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
トランス−1−(4−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−4−[2−(2−メトキシピリジン−4−イル)エチル]イソキノリン;
トランス−1−(4−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−4−[2−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)エチル]イソキノリン;
トランス−1−(4−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリン;
トランス−1−(4−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−4−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリン;
1−(4−イソプロピル−3−メチルシクロヘキシルアミノ)−4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリン;
1−(4−イソプロピル−3−メチルシクロヘキシルアミノ)−4−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリン;
1−(イソキノリン−3−イル−アミノ)−4−[2−(6−メトキシピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
1−(イソキノリン−3−イル−アミノ)−4−[2−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)エチル]イソキノリン;
1−(3−ブロモ−4−エチルアニリノ)−4−[2−(2−メトキシピリジン−4−イル)エチル]イソキノリン;
1−(4−イソプロピル−3−メチルアニリノ)−4−[2−(2−メトキシピリジン−4−イル)エチル]イソキノリン;
1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルアニリノ)−4−[2−(2−メトキシピリジン−4−イル)エチル]イソキノリン;
1−(3−トリフルオロメチルアニリノ)−4−[2−(2−メトキシピリジン−4−イル)エチル]イソキノリン;
1−(3−ブロモ−4−エチルアニリノ)−4−[2−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)エチル]イソキノリン;
1−(4−イソプロピル−3−メチルアニリノ)−4−[2−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)エチル]イソキノリン;
1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルアニリノ)−4−[2−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)エチル]イソキノリン;
1−(3−トリフルオロメチルアニリノ)−4−[2−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)エチル]イソキノリン;
1−(3−ブロモ−4−メチルアニリノ)−4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリン;
1−[3−ブロモ−4−(tert−ブチル)アニリノ]−4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリン;
1−[3−フルオロ−5−トリフルオロメチルアニリノ]−4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリン;
1−[3,4−ビス(トリフルオロメチル)アニリノ]−4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリン;
1−(3−ブロモ−4−メチルアニリノ)−4−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリン;
1−[3−ブロモ−4−(tert−ブチル)アニリノ]−4−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリン;
1−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチルアニリノ)−4−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリン;
1−[3,4−ビス(トリフルオロメチル)アニリノ]−4−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリン;
および薬理学的に許容されるその塩
から選ばれる、請求項1記載の化合物。 - 1−[4−(tert−ブチル)アニリノ]−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリンまたは薬理学的に許容されるその塩である、請求項1記載の式Iの化合物。
- 1−(4−イソプロピル−3−メチルアニリノ)−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]イソキノリンまたは薬理学的に許容されるその塩である、請求項1記載の式Iの化合物。
- 1−[4−(tert−ブチル)アニリノ]−4−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリン;
5−[4−(tert−ブチル)アニリノ]−8−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル][1,6]ナフチリジン;
1−[4−(tert−ブチル)アニリノ]−4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリン;
1−(3−ブロモ−4−エチルアニリノ)−4−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]イソキノリン;
5−[4−(tert−ブチル)アニリノ]−8−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル][1,6]ナフチリジン;
または薬理学的に許容されるその塩
から選ばれる、請求項1記載の化合物。 - ヒトまたは動物の診断または治療方法への使用のための、請求項1から11のいずれかに記載の式Iの化合物、または薬理学的に許容されるその塩。
- 薬理学的に許容される少なくとも1個の担体と共に、請求項1から11のいずれかに記載の式Iの化合物、または薬理学的に許容されるその塩を含む医薬製剤。
- 血管形成の阻害に応答する疾病の治療用医薬製剤を製造するための、請求項1から11のいずれかに記載の式Iの化合物、または薬理学的に許容されるその塩の使用。
- VEGF受容体チロシンキナーゼの阻害に応答する疾病の治療用医薬製剤を製造するための、請求項1から11のいずれかに記載の式Iの化合物、または薬理学的に許容されるその塩の使用。
- GがC2−C6アルキレンまたはC2−C6アルケニレンである式Iの化合物を製造するため、式IV
の化合物を塩基の存在下に式V
の化合物と反応させ、
さらにこうして得られたG=−CR6=CR9−(CR7R8)jの式Iの化合物は、希望により、例えば第2族金属触媒の存在下に水素化、または水の付加および続く任意のアシル化により、式Iの別の化合物に変換され、
こうして、上記工程の出発化合物中に存在する官能基および反応に関与しない官能基は必要ならば保護された形で存在し、存在する保護基は切断され、さらに塩形成基が存在するならば、また塩の形で反応が可能であれば、該出発物質は塩の形で存在してもよい;
そして望むならば、こうして得た式Iの化合物は式Iの別の化合物に変換され、式Iの遊離の化合物は塩に変換され、式Iの化合物の得られた塩は別の塩に変換され、および/または式Iの化合物の異性体の混合物は各異性体に分離されることによる、請求項1記載の式Iの化合物、あるいはその化合物の互変異性体、または塩の製造方法。 - Gがメチレン(−CH2−)である式Iの化合物を製造するため、式VII
式IIのGがメチレンである化合物を生成し、得られた化合物を、式III
H−X−Y (III)
[式中、XおよびYは式Iの化合物と同様に定義される]
の化合物と反応させ;
こうして、上記工程の出発化合物中に存在する官能基および反応に関与しない官能基は必要ならば保護された形で存在し、存在する保護基は切断され、さらに塩形成基が存在するならば、また塩の形で反応が可能であれば、該出発物質は塩の形で存在してもよい;
そして望むならば、こうして得た式Iの化合物は式Iの別の化合物に変換され、式Iの遊離の化合物は塩に変換され、式Iの化合物の得られた塩は別の塩に変換され、および/または式Iの化合物の異性体の混合物は各異性体に分離されることによる、請求項1記載の式Iの化合物、あるいはその化合物の互変異性体、または塩の製造方法。
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