ES2862374T3 - Compuestos de isoquinolina, métodos para su preparación y usos terapéuticos de los mismos en afecciones asociadas con la alteración de la actividad de beta galactosidasa - Google Patents

Compuestos de isoquinolina, métodos para su preparación y usos terapéuticos de los mismos en afecciones asociadas con la alteración de la actividad de beta galactosidasa Download PDF

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Jordà Elena Cubero
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal o solvato del mismo, en la que: cada uno de A1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en nitrógeno y CH; y cada uno de A2 y A3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, CH y C(R6); en la que cada A1 es CH y cada uno de A2 y A3 se selecciona independientemente de CH y C(R6), siempre que solo uno de A2 y A3 sea C(R6); o exactamente uno de A2 y A3 es C(R6) y no menos de uno y no más de dos de A1, A2 y A3 son nitrógeno; R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -ORb y alquilo -C1-4, en el que dicho grupo alquilo -C1-4 está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de halógeno seleccionados independientemente, con la condición de que al menos un R1, R2 y R3 sea distinto de hidrógeno; R6 es -B-NH-R7; B es -CO- o -SO2-; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo -C1-4, alcoxilo -C1-4, -CN e hidroxilo; n tiene un valor seleccionado de 0, 1 o 2; R5 es hidrógeno o alquilo -C1-4; R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo -C1-4, cicloalquilo -C3-10, cicloalquil -C3-10-alquilo -C1-4, arilo -C6-10, aril -C6-10-alquilo -C1-4, heteroarilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros), heteroaril -C1-9- (de 5 a 10 miembros)-alquilo -C1-4, heterociclil-C1-9 (de 5 a 10 miembros) y heterociclil -C1-9- (de 5 a 10 miembros)-alquilo -C1-4; estando dichos grupos alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heterociclilo y alquilheterociclilo sustituidos opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -CN, -ORb, -SRb, N(Rb)2, alquilo -C1-4 sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, arilo C6-10 sustituido opcionalmente, heteroarilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros) sustituido opcionalmente y heterociclilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros); dichos cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heterociclilo y alquilheterociclilo se fusionan opcionalmente con un (segundo) anillo adicional, y cada Rb es independientemente hidrógeno, alquilo -C1-4 o cicloalquilo -C3-10, heterociclilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros); estando dichos grupos alquilo, cicloalquilo o heterociclilo sustituidos opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de flúor.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de isoquinolina, métodos para su preparación y usos terapéuticos de los mismos en afecciones asociadas con la alteración de la actividad de beta galactosidasa
Referencia cruzada respecto a la solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica prioridad a la solicitud de patente europea n.° EP16382660.5, presentada el 28 de diciembre de 2016.
Campo de la divulgación
La presente divulgación está relacionada con compuestos de isoquinolina, con nuevos procesos para su preparación y con el uso de los mismos en el tratamiento y/o la prevención de afecciones asociadas con la alteración de la actividad de la beta galactosidasa, especialmente galactosidasa beta-1 o GLB1, incluyendo gangliosidosis GM1 y síndrome de Morquio, tipo B.
Antecedentes de la invención
La gangliosidosis GM1 y el síndrome de Morquio B, que surgen ambos de la deficiencia de beta-galactosidasa (GLB1), son enfermedades de almacenamiento lisosomal muy raras con una incidencia de aproximadamente 1 :1 0 0.0 0 0 -1:200.000 recién nacidos vivos en todo el mundo (Caciotti A. et al., Biochim Biophys Acta 1812(7):782-890 (julio de 2011)). Se sabe que dichas afecciones asociadas con GLB1 están provocadas por una deficiencia de la enzima pgalactosidasa debido a mutaciones en el gen de GLB1.
La p-galactosidasa escinde p-galactosa de diferentes sustratos, y las deficiencias en su actividad provocan que dichos sustratos (es decir, gangliósidos y oligosacáridos que portan galactosa p unida terminal, tales como gangliósido GM1 y glicosaminoglicanos tales como sulfato de queratina) se acumulen en pacientes que padecen afecciones asociadas con la actividad de GLB 1 tales como la gangliosidosis GM1 y el síndrome de Morquio B.
Suzuki et al. (Cell. Mol. Life Sci. 65:351-353 (2008)) notificaron que las mutaciones del gen de GLB1 dan como resultado una proteína de enzima p-galactosidasa mutante inestable con actividad biológica normal o casi normal. La proteína de enzima mutante parece ser inestable a pH neutro en el retículo endoplasmático (ER)/aparato de Golgi, y se degrada rápidamente debido a un plegamiento molecular inapropiado y este es el motivo de su actividad alterada. Los autores también notificaron que el uso de un inhibidor competitivo que se une a la proteína mutante mal plegada tal como una chaperona molecular (es decir, una pequeña molécula que interacciona con una proteína mal plegada para lograr una recuperación de su actividad) dio como resultado la formación de un complejo molecular estable a pH neutro. El complejo de proteína-chaperona se transportó de manera segura al lisosoma, donde se disoció en las condiciones ácidas. De esta manera, la enzima mutante permaneció estabilizada, y su función catalítica se mejoró.
Varias patentes y publicaciones han explorado desde entonces el uso de chaperonas para tratar afecciones asociadas con la alteración de la actividad de GLB1: documentos WO 2008/034575 A, WO 2006/100586 A, WO 2009/049421 A, WO 2010/046517, EP 1433776 A, WO2016/120808, WO2015/014900 y Ogawa S. et al., Bioorg. Med. Chem. 10(6), 1967-1972 (2002).
Por tanto, moléculas pequeñas capaces de unirse alostérica o competitivamente a la enzima p-galactosidasa mutada estabilizando de ese modo la enzima contra la degradación (chaperonas) constituyen una diana terapéutica importante en afecciones asociadas con la alteración de la actividad de la beta galactosidasa, especialmente galactosidasa beta-1 o GLB1.
Sorprendentemente, se ha encontrado que compuestos de fórmula general (I) son capaces de unirse a la beta galactosidasa estabilizando de ese modo la enzima contra la desnaturalización.
Breve sumario de la divulgación
En un aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos representados por las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, denominados colectivamente en el presente documento “compuestos de la divulgación” (cada uno denominado individualmente en el presente documento “compuestos de la divulgación”).
En un aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula (I),
Figure imgf000003_0001
y sales y solvatos de los mismos (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos), en la que R1, R2, R3, R4, R5, A1, A2, A3 y n se definen de la siguiente manera:
• cada uno de A1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en nitrógeno y CH; y
• cada uno de A2 y A3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, CH y C(R6); en la que ◦ cada A1 es CH y cada uno de A2 y A3 se selecciona independientemente de CH y C(R6), siempre que solo uno de A2 y A3 sea C(R6); o
◦ exactamente uno de A2 y A3 es C(R6) y no menos de uno y no más de dos de A1, A2 y A3 son nitrógeno;
• R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -ORb y alquilo -C1-4, en el que dicho grupo alquilo -C1-4 está sustituido opcionalmente con 1 , 2 o 3 átomos de halógeno seleccionados independientemente, con la condición de que al menos un R1, R2 y R3 sea diferente de hidrógeno; • R6 es -B-NH-R7;
• B es -CO- o -SO2-;
• cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo -C1-4, alcoxilo -C1-4, -CN e hidroxilo;
• n tiene un valor seleccionado de 0 , 1 o 2 ;
• R5 es hidrógeno o alquilo -C1-4;
• R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo -C1-4, cicloalquilo -C3-10, cicloalquil -C3-10-alquilo -C1-4, arilo -C6-10, aril -C6-10-alquilo -C1-4, heteroarilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros), heteroaril -C1_g-(de 5 a 10 miembros)-alquilo -C1-4, heterociclilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros) y heterociclil -C1-9-(de 5 a 10 miembros)-alquilo -C1-4; estando dichos grupos alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heteroarilo, heterociclilo y alquilheterociclilo sustituidos opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -CN, -ORb, -SrB, N(Rb)2 , alquilo -C1.4 sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, arilo C6-10 sustituido opcionalmente, heteroarilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros) sustituido opcionalmente y heterociclilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros); dichos cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heteroarilo, heterociclilo y alquilheterociclilo se fusionan opcionalmente con un anillo adicional (segundo), y
• cada Rb es independientemente hidrógeno, alquilo -C1-4, cicloalquilo -C3-10 o heterociclilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros); estando dichos grupos alquilo, cicloalquilo o heterociclilo sustituidos opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de flúor. En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula (IA),
Figure imgf000004_0001
y solvatos y sales de los mismos, en los que se R1, R2, R3, R4, R5, n e Y son tal como se definen a continuación. En otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definen en el presente documento y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) y (IA) definidas en el presente documento, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en la prevención o el tratamiento de una afección asociada con la alteración de la actividad de GLB1.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) y (IA), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en el presente documento, en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una afección asociada con la alteración de la actividad de GLB1.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un método para la prevención o el tratamiento de una afección asociada con la alteración de la actividad de GLB1, que comprende la administración a un paciente que necesita tal prevención o tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) y (IA), o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en el presente documento.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento o prevención de una afección asociada con la alteración de la actividad de GLB1 en un paciente, que comprende la administración al paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto de la divulgación, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento de la ganglisidosis GM1 o síndrome de Morquio B en un paciente, que comprende la administración al paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto de la divulgación, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, el presente método de tratamiento de la ganglisidosis GM1 o síndrome de Morquio B en un paciente comprende además la administración al paciente de una cantidad eficaz de una enzima para la terapia de reemplazo enzimático. En una realización, la enzima es p-galactosidasa o un análogo de la misma.
En otro aspecto, el método comprende además la administración al paciente de una chaperona de molécula pequeña. En una realización, la chaperona de molécula pequeña se une competitivamente a una enzima. En otra realización, la chaperona de molécula pequeña se selecciona del grupo que consiste en iminoalditoles, iminoazúcares, aminoazúcares, tiofenilglicósidos, inhibidores de glicosidasa, sulfatasa, glicosiltransferasa, fosfatasa y peptidasa. En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un método de aumento de la actividad de p-galactosidasa en un paciente que lo necesita, que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de un compuesto de la divulgación, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otros aspectos y ventajas de la divulgación resultarán fácilmente evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la divulgación. Las realizaciones y ventajas de la divulgación se realizarán y se alcanzarán a través de los elementos y las combinaciones particularmente señalados en las reivindicaciones adjuntas.
Debe entenderse que tanto el sumario anterior como la descripción detallada a continuación son solamente a modo de ejemplo y explicativos, y no son restrictivos de la divulgación tal como se reivindica.
Breve descripción de las figuras
Las figuras 1A y 1B muestran la acumulación de gangliósido GM1 en células GM11473 no tratadas.
Las figuras 2A y 2B muestran la reducción de la acumulación de gangliósido GM1 en células GM11473 tratadas con un compuesto de la divulgación a 50 |iM.
Descripción detallada de la divulgación
Un aspecto de la divulgación se basa en el uso de compuestos de la divulgación para unirse alostéricamente a la enzima p-galactosidasa mutada y, de ese modo, estabilizar la enzima contra la desnaturalización. En vista de esta propiedad, los compuestos de la divulgación son útiles para prevenir o tratar afecciones asociadas con la alteración de la actividad de la p-galactosidasa, y especialmente galactosidasa beta-1 o GLB1, incluyendo gangliosidosis GM1 y síndrome de Morquio, tipo B.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula (I),
Figure imgf000005_0001
y sales y solvatos del mismo (por ejemplo, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos), en la que R1, R2, R3, R4, R5, A1, A2, A3 y n se definen a continuación:
• cada uno de A1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en nitrógeno y CH; y
• cada uno de A2 y A3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, CH y C(R6); en la que ◦ cada A1 es CH y cada uno de A2 y A3 se selecciona independientemente de CH y C(R6), siempre que solo uno de A2 y A3 sea C(R6); o
◦ exactamente uno de A2 y A3 es C(R6) y no menos de uno y no más de dos de A1, A2 y A3 son nitrógeno;
• R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -ORb y alquilo -C1-4, en el que dicho grupo alquilo -C1-4 está sustituido opcionalmente con 1 , 2 o 3 átomos de halógeno seleccionados independientemente, con la condición de que al menos un R1, R2 y R3 sea diferente de hidrógeno; • R6 es -B-NH-R7;
• B es -CO- o -SO2-;
• cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo -C1-4, alcoxilo -C1-4, -CN e hidroxilo;
• n tiene un valor seleccionado de 0 , 1 o 2 ;
• R5 es hidrógeno o alquilo -C1-4;
• R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo -C1-4, cicloalquilo -C3-10, cicloalquil -C3-10-alquilo -C1-4, arilo -C6-10, aril -C6-10-alquilo -C1-4, heteroarilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros), heteroaril -C1_g-(de 5 a 10 miembros)-alquilo -C1-4, heterociclilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros) y heterociclil -C1-9-(de 5 a 10 miembros)-alquilo -C1-4; estando dichos grupos alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heterociclilo y alquilheterociclilo sustituidos opcionalmente con 1,2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -CN, -ORb, -SrB, N(Rb)2 , alquilo -C1-4 sustituido opcionalmente con 1,2 o 3 átomos de halógeno, arilo C6-10 sustituido opcionalmente, heteroarilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros) sustituido opcionalmente y heterociclilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros); dichos cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heterociclilo y alquilheterociclilo se fusionan opcionalmente con un (segundo) anillo adicional, y
• cada Rb es independientemente hidrógeno, alquilo -C1-4, cicloalquilo -C3-10, heterociclilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros); estando dichos grupos alquilo, cicloalquilo o heterociclilo sustituidos opcionalmente con 1,2 o 3 átomos de flúor, y solvatos y sales de los mismos.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (I), y las sales y solvatos de los mismos, en los que uno de A1, A2 y A3 es nitrógeno.
En otra realización de este aspecto de la divulgación, uno de A1 es nitrógeno. En otra realización, uno de A2 es nitrógeno. En otra realización, A3 es nitrógeno.
En otra realización, cada A1 es CH y cada uno de A2 y A3 se selecciona independientemente de CH y C(R6), siempre que solo uno de A2 y A3 sea C(R6).
En otra realización, exactamente uno de A2 y A3 es C(R6) y no menos de uno y no más de dos de A1, A2 y A3 son nitrógeno.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (I), y las sales y solvatos de los mismos, en los que cada A1 y A2 es CH y A3 es C (R6).
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (I), y las sales y solvatos de los mismos, en los que cada A1 y A3 es CH y A2 es C(R6).
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (I), y las sales y solvatos de los mismos, en los que A2 es C(R6) y no menos de uno ni más de dos de A1 y A3 son nitrógeno.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (I), y sales y solvatos de los mismos, en los que A3 es C(R6) y no menos de uno y no más de dos de A1 y A2 son nitrógeno.
En otra realización, los compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (I) o (IA), en los que dos de A1, A2 y A3 son nitrógeno.
En una realización, R3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN y -ORb, en el que Rb es tal como se define para la fórmula (I). En otra realización, R3 se selecciona del grupo que consiste en -Cl, -Cn y -OCH3.
En otra realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la fórmula (IA):
Figure imgf000006_0001
y las sales y solvatos de los mismos, en la que:
R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se definieron anteriormente para la fórmula (I), con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 sea distinto de hidrógeno;
n es 0 o 1 , e
Y se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000007_0001
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), en los que Y se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000008_0001
en los que R6 es tal como se definió anteriormente para la fórmula (I), y las sales y solvatos de los mismos.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), en los que Y se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000008_0002
en los que R6 es tal como se definió anteriormente para la fórmula (I), y las sales y solvatos de los mismos.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), en los que Y se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000009_0001
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (I) o (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y se selecciona del grupo que consiste en Y3 e Y8.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y se selecciona del grupo que consiste en Y4 e Y6.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y1.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y2.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y3.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y4.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y5.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y6.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y7.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y8.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y9.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y10.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y11.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y12.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y13.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y14.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y15.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y16.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y17.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y18.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y19.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y20.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y21.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de fórmula (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que Y es Y22.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que R1 y R2 son H y R3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN y -ORb.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que R1 y R2 son ambos H y R3 se selecciona del grupo que consiste en -Cl, -CN y -OCH3.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que B es -CO-.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que B es -SO2-.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que n tiene un valor seleccionado de 0, 1 o 2. En otra realización, n es 1 o 2. En otra realización, n es 0. En otra realización, n es 1. En otra realización, n es 2.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que n es 1 y R4 se selecciona del grupo que consiste en cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, metoxilo, etoxilo, terc-butoxilo, -CN e hidroxilo. En otra realización, R4 es flúor.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que R5 es hidrógeno. En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que R5 es alquilo -C1-4. En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que R5 es metilo o etilo. En otra realización, R5 es metilo.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que R7 es alquilo -C1-4, en los que dicho alquilo está sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2 , alquilo -C1-4 opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 átomos de halógeno, arilo -C6-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros) opcionalmente sustituido y heterociclilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros); dichos cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heterociclilo y alquilheterociclilo se fusionan opcionalmente con un (segundo) anillo adicional.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que R7 es alquilo -C1-4 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -SRb, -N(Rb)2 y arilo C6-10 opcionalmente sustituido, en el que Rb es hidrógeno o alquilo -C1-4.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que R7 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo -C3-10, cicloalquil -C3-10-alquilo -C1-4, arilo -C6-10, arilo -C6-10, aril -C6-10-alquilo -C1-4, heteroarilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros), heteroaril -C1-9 (de 5 a 10 miembros)-alquilo -C1-4, heterociclilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros) y heterociclil -C1-9- (de 5 a 10 miembros)-alquilo -C1-4, en los que dichos cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heterociclilo y alquilheterociclilo se fusionan con un (segundo) anillo adicional.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo -C1-4, cicloalquilo -C3-10, cicloalquil -C3-10-alquilo -C1-4, arilo -C6-10, aril -Ca.10-alquilo -C1-4, heteroarilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros), heteroaril -C1-9 (de 5 a 10 miembros)-alquilo -C1-4, heterociclilo -C1.9 (de 5 a 10 miembros) y heterociclil -C1-9 (de 5 a 10 miembros)-alquilo -C1-4.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que n es 0 o 1, R1 y R2 son ambos hidrógeno y R3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, -ORb y alquilo -C1-4, en los que dicho grupo alquilo -C1-4 está sustituido opcionalmente con 1.2 o 3 átomos de halógeno seleccionados independientemente, y en los que Rb es tal como se definió anteriormente para la fórmula (I). En otra realización, n es 0. En otra realización, Rb es hidrógeno o alquilo -C1-4 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 átomos de halógeno seleccionados independientemente.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que n es 0 o 1, R1 y R3 son ambos hidrógeno y R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, -ORb y alquilo -C1-4, en los que dicho grupo alquilo -C1-4 está sustituido opcionalmente con 1.2 o 3 átomos de halógeno seleccionados independientemente, y en los que Rb es tal como se definió anteriormente. En otra realización, n es 0. En otra realización, Rb es hidrógeno o alquilo -C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno seleccionados independientemente.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que n es 0 o 1, R2 y R3 son ambos hidrógeno y R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, -ORb y alquilo -C1-4, en los que dicho grupo alquilo -C1-4 está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de halógeno seleccionados independientemente, y en los que Rb es tal como se ha definió anteriormente. En otra realización, n es 0. En otra realización, Rb es hidrógeno o alquilo -C1-4 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 átomos de halógeno seleccionados independientemente.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que n es 0 o 1, R1 es hidrógeno y R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -ORb y alquilo -C1-4, en los que dicho grupo alquilo -C1-4 está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de halógeno independientemente seleccionados, y en los que Rb es tal como se definió anteriormente. En otra realización, n es 0. En otra realización, Rb es hidrógeno o alquilo -C1-4 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 átomos de halógeno seleccionados independientemente.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que n es 0 o 1, R2 es hidrógeno y R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -ORb y alquilo -C1-4, en los que dicho grupo alquilo -C1-4 está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de halógeno independientemente seleccionados, y en los que Rb es tal como se definió anteriormente. En otra realización, n es 0. En otra realización, Rb es hidrógeno o alquilo -C1-4 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 átomos de halógeno seleccionados independientemente.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que n es 0 o 1, R3 es hidrógeno y R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -ORb y alquilo -C1-4, en los que dicho grupo alquilo -C1-4 está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de halógeno independientemente seleccionados, y en los que Rb es tal como se definió anteriormente para la fórmula (I). En otra realización, n es 0. En otra realización, Rb es hidrógeno o alquilo -C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno seleccionados independientemente.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que n es 0 o 1, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -ORb y alquilo -C1-4, en los que dicho grupo alquilo -C1-4 está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de halógeno seleccionados independientemente, y en los que Rb es tal como se definió anteriormente. En otra realización, n es 0.
En otra realización, compuestos de la divulgación son compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) e (IA), y las sales y solvatos de los mismos, en los que R1, R2 y R3, cuando son distintos de hidrógeno, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en cloro, flúor, -CN, alquilo -C1-4 no sustituido (tal como metilo o etilo), alquilo -C1-4 sustituido con 1 , 2 o 3 átomos de flúor (tales como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, ,1 -difluoroetilo o 1,1,1 -trifluoroetilo) y -ORb, en el que Rb es hidrógeno, alquilo -C1-4 no sustituido (tal como metilo o etilo) o alquilo -C1-4 sustituido con 1 , 2 o 3 átomos de flúor (tales como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo o 1,1,1 -trifluoroetilo). En otra realización, R1, R2 y R3, cuando son distintos de hidrógeno, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en cloro y -ORb, en el que Rb es hidrógeno o alquilo -C1-4 no sustituido. En otra realización, Rb es hidrógeno o alquilo -C1-4.
En otra realización, R7 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0001
En otra realización, R7 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0002
En otra realización, R7 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0003
En otra realización, R7 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0001
En otra realización, R7 es:
Figure imgf000013_0002
En otra realización, R7 es:
Figure imgf000013_0003
En otra realización, R7 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0004
En otra realización, R7 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0005
En otra realización, R7 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0006
En otra realización, la presente divulgación proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 3-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(1-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)benzam¡da;
3-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(2-morfol¡no-2-(p¡rid¡n-2-¡l)et¡l)benzam¡da;
3- ((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)met¡l)benzam¡da; W-bendl-3-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)benzam¡da;
4- ((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)met¡l)benzam¡da; 4-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(2-(p¡rid¡n-3-¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)benzam¡da;
4-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(2-(p¡rid¡n-3-¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)p¡colmam¡da;
4-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)met¡l)p¡colmam¡da; W-bendl-4-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)ammo)p¡col¡nam¡da;
4-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(4-metox¡bendl)p¡col¡nam¡da;
4-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(3-metox¡bendl)p¡col¡nam¡da;
4-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(3,4-d¡metox¡bendl)p¡col¡nam¡da;
W-(benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lmet¡l)-4-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)ammo)p¡col¡nam¡da;
4-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)p¡col¡nam¡da;
4-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]d¡oxep¡n-7-¡l)met¡l)p¡col¡nam¡da; 4-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)met¡l)p¡colmam¡da;
W-(benzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡lmet¡l)-4-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)p¡col¡nam¡da;
4-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(2-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)et¡l)p¡colmam¡da; 4-((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(croman-6-¡lmet¡l)p¡col¡nam¡da;
4-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)met¡l)p¡colmam¡da;
4-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-2-¡l)met¡l)p¡colmam¡da; 4-((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)p¡colmam¡da;
4-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(p¡rid¡n-4-¡lmet¡l)p¡colmam¡da;
4- ((7-metox¡¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(2-(p¡rid¡n-3-¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)p¡colmam¡da;
W-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)met¡l)-4-((7-metox¡¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)p¡col¡nam¡da; W-bendl-4-((7-metox¡¡soqumol¡n-1-¡l)ammo)p¡col¡nam¡da;
5- ((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(2-(p¡rid¡n-3-¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)p¡colmam¡da;
5-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)met¡l)p¡colmam¡da; W-bendl-5-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)ammo)p¡col¡nam¡da;
5-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(4-metox¡bendl)p¡col¡nam¡da;
5-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(3-metox¡bendl)p¡col¡nam¡da;
5-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(3,4-d¡metox¡bendl)p¡col¡nam¡da;
W-(benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lmet¡l)-5-((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)ammo)p¡col¡nam¡da; 5-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)p¡col¡nam¡da;
5-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]d¡oxep¡n-7-¡l)met¡l)p¡col¡nam¡da; 5-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)met¡l)p¡colmam¡da;
W-(benzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡lmet¡l)-5-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)ammo)p¡col¡nam¡da;
5-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(2-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)et¡l)p¡colmam¡da; 5-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(croman-6-¡lmet¡l)p¡col¡nam¡da;
5-((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(6-metox¡-1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)p¡col¡nam¡da;
5-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)met¡l)p¡col¡nam¡da;
5-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-2-¡l)met¡l)p¡colmam¡da; 5-((7-doro¡soqu¡nolm-1-¡l)am¡no)-W-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)p¡colmam¡da;
5-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(p¡rid¡n-4-¡lmet¡l)p¡colmam¡da;
5-((7-cetox¡¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(6-metox¡-1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)-5-((7-metox¡¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)p¡col¡nam¡da; 5-((7-cetox¡¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-A/-((1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)met¡l)p¡colmam¡da;
5-((7-c¡ano¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)p¡col¡nam¡da;
5-((7-dano¡soqumol¡n-1-¡l)ammo)-A/-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)p¡colmam¡da;
W-(benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lmet¡l)-5-((7-dano¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)p¡col¡nam¡da;
5-((5-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)p¡col¡nam¡da;
5- ((5-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)met¡l)p¡colmam¡da;
6- ((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(2-(p¡rid¡n-3-¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)mcotmam¡da;
6-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)met¡l)mcot¡nam¡da; W-bendl-6-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)ammo)mcot¡nam¡da;
6-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(4-metox¡bendl)mcot¡nam¡da;
6-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(3-metox¡bendl)mcot¡nam¡da;
6-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(3,4-d¡metox¡bendl)mcot¡nam¡da;
W-(benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lmet¡l)-6-((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)ammo)mcot¡nam¡da;
6-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)mcot¡nam¡da;
6-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]d¡oxep¡n-7-¡l)met¡l)mcot¡nam¡da; W-(benzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡lmet¡l)-6-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)n¡cot¡nam¡da;
6-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(croman-6-¡lmet¡l)mcot¡nam¡da;
5-((7-metox¡¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)p¡col¡nam¡da;
3-((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(2-(p¡rid¡n-3-¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)bencenosulfonam¡da; 3-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(2-morfol¡no-2-(p¡rid¡n-2-¡l)et¡l)bencenosulfonam¡da; 3-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(1-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-benc¡l-3-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)bencenosulfonam¡da;
3-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)met¡l)bencenosulfonam¡da;
3-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(1,2,3,4-tetrah¡drona1talen-2-¡l)bencenosulfonam¡da;
3- ((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((1-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)met¡l)bencenosulfonam¡da;
4- ((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(2-morfol¡no-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)bencenosulfonam¡da;
4-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(1-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lmet¡l)-3-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)bencenosulfonam¡da;
4-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)met¡l)bencenosulfonam¡da;
W-(benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lmet¡l)-4-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)bencenosulfonam¡da;
4-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(1,2,3,4-tetrah¡drona1talen-2-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((1,2,3,4-tetrah¡drona1talen-2-¡l)met¡l)bencenosulfonam¡da;
4-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-2-¡l)met¡l)bencenosulfonam¡da; y
W-benc¡l-4-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)bencenosulfonam¡da;
y las sales y solvatos de los m¡smos.
El térm¡no “grupo protector de am¡na” o “grupo am¡noprotector” tal como se usa en el presente documento se ref¡ere a un grupo que bloquea (es dec¡r, protege) la func¡onal¡dad am¡na m¡entras que se llevan a cabo reacc¡ones en otros grupos func¡onales o partes de la molécula. Los expertos en la técn¡ca estarán fam¡l¡ar¡zados con la selecc¡ón, un¡ón y esc¡s¡ón de grupos protectores de am¡na y aprec¡arán que muchos grupos protectores d¡ferentes se conocen en la técn¡ca, s¡endo la ¡done¡dad de un grupo protector u otro depend¡ente del esquema de síntes¡s part¡cular plan¡f¡cado.
Están d¡spon¡bles tratados acerca del tema para su consulta, tales como Wuts, P. G. M. & Greene, T. W., Greene's Protect¡ve Groups ¡n Organ¡c Synthes¡s, 4a ed. J. W¡ley & Sons, 2007), ¡ncorporado en el presente documento med¡ante referenc¡a en su total¡dad. Los grupos protectores de am¡na adecuados ¡ncluyen carbamato de met¡lo, tercbut¡lox¡carbon¡lo (carbamato de terc-but¡lo; BOC), carbamato de 9-fluoren¡lmet¡lo, carbamato de benc¡lo, carbamato de
2 -(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡lo, tr¡fluoroacetam¡da, benc¡lam¡na, al¡lam¡na, tr¡t¡lam¡na, tr¡cloroacet¡lo, tr¡fluoroacet¡lo, ptoluenosulfon¡lo y carbamato de al¡lo. En otra real¡zac¡ón, el grupo am¡no proteg¡do puede ser un grupo am¡no proteg¡do con ftal¡m¡da (Nphth).
Los compuestos de las fórmulas (I) y (IA) pueden estar en forma de solvatos o sales, por ejemplo en los que los agentes de solvatac¡ón y/o los contra¡ones de la sal son espec¡es farmacéut¡camente aceptables.
Tal como se usan en el presente documento, los térm¡nos “halógeno” o “halo” se ref¡eren a -F, -Cl, -Br o -I.
Tal como se usa en el presente documento, el térm¡no “h¡drox¡” o “h¡drox¡lo” se ref¡ere al grupo -OH,
Tal como se usa en el presente documento, el térm¡no “alqu¡lo” se ref¡ere a un rad¡cal h¡drocarburo l¡neal o ram¡f¡cado que cons¡ste en átomos de h¡drógeno y carbono, que no cont¡ene ¡nsaturac¡ón, que está un¡do al resto de la molécula med¡ante un enlace senc¡llo y, a menos que se espec¡f¡que otra cosa, un rad¡cal alqu¡lo normalmente t¡ene de 1 a 4 átomos de carbono (es dec¡r, un grupo alqu¡lo C1-4). Los grupos alqu¡lo a modo de ejemplo pueden ser met¡lo, et¡lo, nprop¡lo, ¡-prop¡lo, n-but¡lo, terc-but¡lo, ¡-but¡lo y sec-but¡lo. En otra real¡zac¡ón, el alqu¡lo es alqu¡lo C1.2 (met¡lo o et¡lo).
Tal como se usa en el presente documento, el térm¡no “haloalqu¡lo (C1.4)” se ref¡ere a cualqu¡era de los grupos alqu¡lo C1.4 menc¡onados anter¡ormente, sust¡tu¡do con uno o más átomos de halógeno (átomos de flúor, cloro, bromo o yodo)
(por ejemplo, grupos fluoromet¡lo, d¡fluoromet¡lo, tr¡fluoromet¡lo, pentafluoromet¡lo, 1 ,1 -d¡fluoroet¡lo, 2 ,2 -d¡fluoroet¡lo, 2,2,2-tr¡fluoroet¡lo, 3,3,3-tr¡fluoroprop¡lo, 4,4,4-tr¡fluorobut¡lo y tr¡cloromet¡lo). En otra real¡zac¡ón, haloalqu¡lo (C1.4) es monohaloalqu¡lo (C1.4). El térm¡no “monohaloalqu¡lo (C1-4)” ¡nd¡ca que el grupo alqu¡lo C1.4 está sust¡tu¡do exactamente con un átomo de halógeno. El térm¡no “d¡haloalqu¡lo (C1.4)” s¡gn¡f¡ca que el grupo alqu¡lo C1.4 está sust¡tu¡do con dos átomos de halógeno. El térm¡no “tr¡haloalqu¡lo (C1-4)” s¡gn¡f¡ca que el grupo alqu¡lo C1.4 está sust¡tu¡do con tres átomos de halógeno. Los átomos de halógeno pueden un¡rse a los m¡smos o a d¡ferentes átomos de carbono. El uno o más átomos de halógeno pueden ¡guales o d¡ferentes.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alcoxilo C W se refiere a oxígeno sustituido por uno de los grupos alquilo C1-4 mencionados anteriormente (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, iso-propoxilo, butoxilo, tercbutoxilo, iso-butoxilo y sec-butoxilo), por ejemplo, por uno de los grupos alquilo C1-2.
Tal como se usa en el presente documento, el término “cicloalquilo” abarca radicales carbocíclicos saturados y, a menos que se especifique otra cosa, un radical cicloalquilo normalmente tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En otra realización, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-10.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilcicloalquilo” cuando se emplea en la definición de sustituyente se refiere a un grupo cicloalquilo que está unido a través de un radical alquileno con la estructura central que sustituye. Como ejemplo, un sustituyente de ciclopentiletilo es un sustituyente que consiste en un grupo ciclopentilo unido a través de un grupo etileno a la estructura central que sustituye.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “heterociclilo” o “grupo heterocíclico” abarcan normalmente un anillo carbocíclico C2-10 monocíclico o policíclico, no aromático, saturado o insaturado, tal como un radical de 5 a 10 miembros, en el que uno o más, por ejemplo 1,2, 3 o 4 de los átomos de carbono, por ejemplo, 1 o 2 de los átomos de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. En una realización, el heterociclilo es un heterociclilo C3-7, es decir, un heterociclilo que tiene 3-7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En otra realización, un heterociclilo es un heterociclilo C1-9 (de 5 a 10 miembros), es decir, un heterociclilo que tiene de 5 a 10 miembros, de los cuales 1-9 miembros son carbono. En otra realización, el heteroátomo es N. En otra realización, el heteroátomo es O.
En otra realización, los radicales heterociclilo están saturados. Un radical heterocíclico puede ser un solo anillo o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo. Cuando un radical heterociclilo porta uno o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Dicho heterociclilo opcionalmente sustituido está normalmente no sustituido o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, cromanilo, isocromanilo, imidazolidinilo, oxiranilo, azaridinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo y 3-aza-tetrahidrofuranilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilheterociclilo” cuando se emplea en la definición de un sustituyente se refiere a un grupo heterociclilo tal como se definió anteriormente que está unido a través de un radical alquileno con la estructura central que sustituye. En una realización, el alquilheterociclilo es un heterociclil C1-9-(de 5 a 10 miembros)-alquilo C1-4.
Tal como se usa en el presente documento, el término “arilo” designa normalmente a un radical arilo monocíclico o policíclico Ca-10, tal como fenilo y naftilo. En otra realización, el arilo es fenilo. Dicho radical arilo opcionalmente sustituido está normalmente no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan, por ejemplo, de átomos de halógeno, por ejemplo, átomos de flúor o cloro, grupos hidroxilo, grupos alcoxicarbonilo en los que el resto alquilo tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, grupos hidroxicarbonilo, grupos carbamoílo, grupos nitro, grupos ciano, grupos alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, grupos alcoxilo C1-4, opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno y grupos hidroxialquilo C1-4. Cuando un radical arilo porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. A menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes en un grupo arilo está normalmente no sustituidos ellos mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilarilo” cuando se emplea en la definición de un sustituyente se refiere a un grupo arilo tal como se definió anteriormente, que está unido a través de un radical alquileno con la estructura básica que sustituye.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heteroarilo” designa normalmente un sistema de anillos de 5 a 10 miembros, que comprende al menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, normalmente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos.
Un grupo heteroarilo puede comprender un solo anillo o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo. Dicho grupo heteroarilo sustituido opcionalmente está normalmente no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan, por ejemplo, de átomos de halógeno, por ejemplo, átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alcoxicarbonilo en los que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, grupos carbamoílo, grupos nitro, grupos hidroxilo, grupos alquilo C1-4, sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de átomos halógeno y grupos alcoxilo C1-4, sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno. Cuando un radical heteroarilo porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. A menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes en un radical heteroarilo están normalmente no sustituidos ellos mismos.
Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, tetrazolilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo, pteridinilo, tiantrenilo, pirazolilo, 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, y los diversos radicales de pirrolopiridilo.
En otra realización, el heteroarilo es un heteroarilo C-|.g-(de 5 a 10 miembros). En otra realización, el heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1,2 o 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2 , alquilo -C1-4 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 átomos de halógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-g-(de 5 a 10 miembros) opcionalmente sustituido y heterociclilo C1-g-(de 5 a 10 miembros); dichos cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heterociclilo y alquilheterociclilo se fusionan opcionalmente con un (segundo) anillo adicional.
La mención de radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos o restos dentro de la presente divulgación tiene por objeto cubrir los N-óxidos que pueden obtenerse a partir de estos radicales cuando comprenden N-átomos.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilheteroarilo” cuando se emplea en la definición de sustituyente se refiere a un grupo heteroarilo tal como se definió anteriormente que está unido a través de un radical alquileno con la estructura central que sustituye. En otra realización, el alquilheteroarilo es un heteroaril C1-g (de 5 a 10 miembros)-alquilo -C1-4.
El término “farmacéuticamente aceptable” se refiere a composiciones y entidades moleculares que son fisiológicamente tolerables y que normalmente no producen una reacción alérgica o una reacción desfavorable similar, tales como trastornos gástricos, mareos y similares, cuando se administran a un ser humano o animal. Por ejemplo, el término “farmacéuticamente aceptable” significa que está aprobado por un organismo regulador de un gobierno estatal o federal o está incluido en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente en humanos.
El término “tratamiento” o “tratar” se refiere a administrar una terapia en una cantidad, manera o modo eficaces para mejorar una afección, síntoma o parámetro asociado con una afección o para prevenir la progresión de una afección, ya sea en un grado estadísticamente significativo o en un grado detectable por un experto en la técnica. Una cantidad, forma o modo eficaz puede variar dependiendo del tema y puede personalizarse para el paciente.
El término “aproximadamente”, tal como se usa en el presente documento en conexión con una cantidad medida, se refiere a las variaciones normales en esa cantidad medida, según lo esperado por el experto que hace la medición y que ejerce un nivel de cuidado acorde con el objetivo de la medición y la precisión del equipo de medición. Normalmente, el término “aproximadamente” incluye el número mencionado 10%. Por tanto, “aproximadamente 10” significa de 9 a 1 1.
Tal como se usa en el presente documento, el término “opcionalmente sustituido” se refiere a un grupo que puede estar no sustituido o sustituido.
El término “solvato” significa cualquier forma del compuesto activo de la divulgación que tiene otra molécula (por ejemplo, un disolvente polar tal como agua o etanol, una ciclodextrina o un dendrímero) unida al mismo mediante enlaces no covalentes. Los métodos de solvatación se conocen dentro de la técnica.
La divulgación también proporciona sales de los compuestos de la divulgación. Ejemplos no limitantes son sulfatos; sales de haluro de hidrógeno; fosfatos; sulfonatos de alcanos inferiores; arilsulfonatos; sales de ácidos mono-, di- o tribásicos alifáticos C1-20 que pueden contener uno o más dobles enlaces, un núcleo arilo u otros grupos funcionales tales como hidroxilo, amino o ceto; sales de ácidos aromáticos en las que los núcleos aromáticos pueden o no estar sustituidos con grupos tales como hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, mono- o di- alquilamino inferior sulfonamido. También se incluyen dentro del alcance de la divulgación sales cuaternarias del átomo de nitrógeno terciario con sulfatos o haluros de alquilo inferiores, y derivados oxigenados del átomo de nitrógeno terciario, tales como los N-óxidos. En la preparación de las formulaciones de dosificación, los expertos en la técnica seleccionarán las sales farmacéuticamente aceptables.
Pueden prepararse solvatos y sales mediante métodos conocidos en el estado de la técnica. Cabe señalar que los solvatos no farmacéuticamente aceptables también se encuentran dentro del alcance de la divulgación porque pueden ser útiles en la preparación de sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la divulgación también buscan incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en 11C, 13C o 14C o el reemplazo de un nitrógeno por un nitrógeno enriquecido en 15N se encuentran dentro del alcance de esta divulgación.
Algunos de los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden por tanto dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas, tales como epímeros. La presente divulgación pretende abarcar los usos de todas las formas posibles, así como su formas racémica y resuelta y mezclas de las mismas. Los enantiómeros individuales pueden separarse según métodos conocidos por los expertos habituales en la técnica en vista de la presente divulgación. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que incluyan tanto isómeros geométricos E como Z. Está previsto que todos los tautómeros estén englobados por la presente divulgación también.
Tal como se usa en el presente documento, el término “estereoisómeros” es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren solo en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares entre sí (diastereómeros).
El término “centro quiral” se refiere a un átomo de carbono al que se unen cuatro grupos diferentes.
El término “epímero” se refiere a diastereómeros que tienen configuración opuesta en solo uno de los dos o más centros tetraédricos estereogénicos presentes en las respectivas entidades moleculares.
El término “centro estereogénico” es un átomo, que lleva grupos de manera que un intercambio de dos grupos cualesquiera conduce a un estereoisómero.
Los términos “enantiómero” y “enantiomérico” se refieren a una molécula que no puede superponerse con su imagen especular y por lo tanto es ópticamente activa, en la que el enantiómero rota el plano de luz polarizada en un sentido y su compuesto de imagen especular rota el plano de luz polarizada en el sentido opuesto.
El término “racémico” se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros y cuya mezcla es ópticamente inactiva.
El término “resolución” se refiere a la separación, concentración o agotamiento de una de las dos formas enantioméricas de una molécula.
Los términos “un” y “una” se refieren a uno/a o más.
Tal como se usa en el presente documento, el término “terapia de reemplazo enzimático” o “ERT” se refiere a administrar una enzima natural o recombinante producida de manera exógena o análogo de la misma a un paciente que la necesita. En el caso de una enfermedad de almacenamiento lisosomal, por ejemplo, el paciente acumula niveles nocivos de un sustrato (es decir, material almacenado) en lisosomas debido a una deficiencia o defecto en una enzima responsable de metabolizar el sustrato, o debido a una deficiencia en un activador enzimático requerido para una función enzimática apropiada. Se proporciona terapia de reemplazo enzimático al paciente para reducir los niveles de sustrato acumulado (es decir, reducción) en los tejidos afectados. En la técnica se conocen terapias de reemplazo enzimático para tratar enfermedades de almacenamiento lisosomal. Según una terapia de combinación de la divulgación, puede usarse una enzima lisosomal, por ejemplo, p-galactosidasa, para la terapia de reemplazo enzimático para reducir los niveles del sustrato correspondiente, por ejemplo, gangliósido GM1, glicoproteína, sulfato de queratán, en un paciente que tiene gangliosidosis GM1 o síndrome de Morquio B.
Tal como se usa en el presente documento, una “cantidad eficaz” de una enzima, cuando se administra a un sujeto en una terapia de combinación de la divulgación, es una cantidad suficiente para mejorar el curso clínico de una enfermedad de almacenamiento lisosomal, donde la mejoría clínica se mide por cualquiera de la variedad de parámetros bien conocidos por el experto.
Tal como se usa en el presente documento, el término “chaperona de molécula pequeña” se refiere a un compuesto, distinto de un compuesto de la divulgación, que es capaz de unirse alostérica o competitivamente a una enzima mutada, por ejemplo, p-galactosidasa, estabilizando de ese modo la enzima contra la degradación. En algunas realizaciones, la chaperona de molécula pequeña facilita el plegamiento y transporte apropiados de una enzima a su sitio de acción. En la técnica se conocen chaperonas de molécula pequeña para el tratamiento de enfermedades de almacenamiento lisosomal. Véanse, por ejemplo, el documento US 2016/0207933 A1 y el documento WO 2011/049737 A1.
Síntesis de compuestos de la divulgación
Otro aspecto de la divulgación se refiere a procedimientos para obtener compuestos de la divulgación. Los siguientes métodos describen los procedimientos para obtener compuestos de la divulgación, o solvatos o sales de los mismos.
En los esquemas siguientes se resumen diversas rutas de síntesis para sintetizar compuestos de la fórmula (I). El esquema 1 ilustra las diferentes rutas de síntesis para obtener compuestos de fórmula (I) en la que uno de A2 es C(CONHR7). Estos compuestos tienen la fórmula (Ia).
El esquema 2 ilustra las diferentes rutas de síntesis para obtener compuestos de fórmula (I) en la que A3 es C(CONHR7). Estos compuestos tienen la fórmula (Ib).
Los esquemas 3 y 5 ilustran las diferentes rutas de síntesis para obtener compuestos de fórmula (I) en la que uno de los A2 es C(SO2NHR7). Estos compuestos tienen la fórmula (Ic).
Los esquemas 4 y 6 ilustran las diferentes rutas de síntesis para obtener compuestos de fórmula (I) en la que A3 es C(SO2NHR7). Estos compuestos tienen la fórmula (Id).
Los esquemas 1 y 2 son prácticamente idénticos con la excepción de la posición del ácido carboxílico/cloruro de ácido/amida/éster en el anillo de seis miembros (III, IV, V, VIII, IX y X) y la isoquinolina (Ia, Ib, VIa, VIb, VIIa y VIIb). Por tanto, las diferentes reacciones A a H y sus condiciones se describirán juntas para los dos esquemas.
Los esquemas 3 y 5 y los esquemas 4 y 6 son prácticamente idénticos con la excepción de la posición del grupo sulfonilo en el anillo de seis miembros (IV, VIII, IX, XII, XIII, XIV, XV y XVII) y la isoquinolina (Ia, Ib, VI y XVI). Por tanto, las diferentes reacciones I a Q y sus condiciones se describirá juntas para las dos parejas de esquemas.
Esquema 1.
Figure imgf000020_0001
Esquema 2
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
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Método 1
Etapa 1
En un primer método según la divulgación, un compuesto de fórmula (II) en la que R1, R2, R3, R4 y n son tal como se definieron anteriormente para la fórmula (I) y LG1 es un grupo saliente se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III), en la que A1, A2 y A3 son tal como se definieron anteriormente para la fórmula (I), para producir un compuesto de fórmula (VI), tal como se ilustra en la reacción A del esquema anterior (esquemas 1 y 2).
La reacción A se usa para preparar compuestos de fórmula (VIa) o (VIb) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb) con un compuesto de fórmula (II) en la que LG1 representa un grupo saliente tal como yodo, bromo, cloro o un grupo sulfonato (por ejemplo, -OS(O)2CF3 , -OS(O)2C H u -OS(O)2PhMe). Dicha reacción puede realizarse en condiciones convencionales en presencia de una base adecuada, tal como piridina, trietilamina, dimetilaminopiridina, diisopropilamina, terc-butoxido de potasio, hidróxido de sodio o mezclas de los mismos), y un disolvente apropiado, tal como piridina, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, agua o mezclas de los mismos y, por ejemplo, a alrededor de la temperatura ambiente o superior, o en condiciones de reacción de irradiación de microondas.
La reacción también puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador metálico apropiado (o una sal o complejo del mismo), tal como Cu, Cu(OAc)2, CuI (o complejo de CuI/diamina), tris(trifenilfosfina)bromuro de cobre, Pd(OAc)2, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3), dímero de cloruro de paladio(^-cinamilo), Pd[P(p-tol)3]2 , Pd[P(otol)3]2 , ZnCl2, NiCl2 o Ni(COD)2, y también opcionalmente en presencia de un aditivo, tal como Ph^P, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo, XantPhos, Josiphos, MorDalphos, NaI o un éter corona apropiado, tal como 18-corona-6-benceno, en presencia de una base apropiada, tal como hidruro de sodio, trietilamina, piridina, N,N'-dimetiletilendiamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, carbonato de cesio, bis(trimetilsilil)amida de litio, terc-butoxido de sodio o terc-butoxido de potasio (o una mezcla de los mismos, opcionalmente en presencia de tamices moleculares de 4Á), en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, dioxano, tolueno, etanol, isopropanol, dimetilformamida, etilenglicol, dimetil éter de etilenglicol, agua, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, dimetilacetamida, /V-metilpirrolidinona, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos) o ausencia de disolvente.
La reacción puede llevarse a cabo con grupos protectores presentes y esos grupos protectores pueden retirarse después de la reacción. El experto en la técnica conoce grupos protectores adecuados (véase T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a edición, Nueva York, 1999).
Etapa 2
El ácido carboxílico o cloruro de ácido del compuesto de fórmula (VIa) o (VIb) se convierte posteriormente en un grupo amida sustituido para producir el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) según la divulgación tal como se ilustra en la reacción B de los esquemas anteriores (esquemas 1 y 2). La reacción B se lleva a cabo en condiciones convencionales de acoplamiento de amida, por ejemplo, en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo, 1,1'-carbonildiimidazol, N,N'-ciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (o clorhidrato de los mismos), carbonato de N,N'-disuccinimidilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (es decir, hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-W,W,W'W-tetrametiluronio), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris-pirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio, tetra-fluorocarbonato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, 1-ciclohexilcarbodiimido-3-propiloximetilpoliestireno, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W',W',-tetrametiluronio, hexfluoroborato de O-benzotriazol-1-il-W,W,W',W-tetrametiluronio), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidruro de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, piridina, trietilamina, dimetilaminopiridina, diisopropilamina, hidróxido de sodio, terc-butoxido de potasio y/o diisopropilamida de litio (o variantes de los mismos) y un disolvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida, trifluorometilbenceno, dioxano o trietilamina). Tales reacciones pueden realizarse en presencia de un aditivo adicional, tal como hidrato de 1-hidroxibenzotriazol.
La mezcla de reacción se agita a baja temperatura o temperatura ambiente, o se calienta hasta que se hayan consumido los materiales de partida. La reacción puede llevarse a cabo con grupos protectores presentes y esos grupos protectores pueden retirarse después de la reacción. El experto en la técnica conoce grupos protectores adecuados (véase T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3 a edición, Nueva York, 1999).
Método 2
En un segundo método, según la divulgación, un compuesto de fórmula (II) en la que R1, R2, R3, R4 y n son tal como se definieron anteriormente para la fórmula (I) y LG1 es un grupo saliente, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IVa) o (IVb), en la que A1, A2 y A3 son tal como se definieron anteriormente para la fórmula (I), para producir un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) respectivamente según la divulgación tal como se ilustra en la reacción C del esquema anterior (esquemas 1 y 2).
La reacción C se lleva a cabo en condiciones convencionales de arilación de aminas, tales como las explicadas para la etapa 1 del método 1 descrito anteriormente (esquemas 1 y 2).
Método 3
Etapa 1
En un tercer método, según la divulgación, un compuesto de fórmula (II) en la que R1, R2, R3, R4 y n son tal como se definieron anteriormente para la fórmula (I) y LG1 es un grupo saliente, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (Va) o (Vb), en la que A1, A2 y A3 son tal como se definieron anteriormente para la fórmula (I), para producir un compuesto de fórmula (VIIa) o (VIIb) respectivamente según la divulgación tal como se ilustra en la reacción D del esquema anterior (esquemas 1 y 2).
La reacción D se lleva a cabo en condiciones convencionales de arilación de aminas, tales como las explicadas para la etapa 1 del método 1 descrito anteriormente (esquemas 1 y 2).
Etapa 2
El éster del compuesto de fórmula (VIIa) o (VIIb) se convierte posteriormente en un grupo amida sustituido para producir el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) según la divulgación tal como se ilustra en la reacción E de los esquemas anteriores (esquemas 1 y 2). La reacción E se realiza en condiciones de amidación convencionales, por ejemplo en presencia de un catalizador de metal o base adecuado (por ejemplo, trimetilaluminio, etóxido de antimonio (III), yoduro de indio (III), isopropóxido de titanio (IV), terc-butoxido de zirconio (IV), terc-butoxido de hafnio (IV), polvo de zinc, metóxido de sodio, metóxido de potasio, 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno, 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-imidazolio, (PNN)Ru(II), di-|i-cloro-bis[cloro-(pentametilciclopentadienil)-iridio (III)], trifluorometano-sulfonato de lantano (III), nitruro de magnesio), opcionalmente en presencia de un aditivo adecuado (por ejemplo, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, 1-hidroxibenzotriazol, hidroxiprolina, 4-trifluorometilfenol) y un disolvente apropiado (por ejemplo, metanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, benceno, diclorometano, agua, dimetilformamida de cloroformo, o mezclas de los mismos) o ausencia de disolvente. Tales reacciones pueden realizarse en presencia de una base adicional tal como terc-butoxido de potasio o acetato de sodio.
Esta reacción puede llevarse a cabo en condiciones de reacción de irradiación de microondas.
Alternativamente, el grupo éster puede transformarse en el grupo ácido carboxílico en condición convencional (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de litio o ácido clorhídrico), grupo ácido carboxílico que se convierte luego en condiciones de amidación convencionales tales como las explicadas para la etapa 2 del método 1 descrito anteriormente (esquemas 1 y 2).
La mezcla de reacción se agita a baja temperatura o temperatura ambiente, o se calienta hasta que se hayan consumido los materiales de partida. La reacción puede llevarse a cabo con grupos protectores presentes y esos grupos protectores pueden retirarse después de la reacción. El experto en la técnica conoce grupos protectores adecuados (véase T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a edición, Nueva York, 1999).
Método 4
En otro método, según la divulgación, un compuesto de fórmula (XI) en la que R1, R2, R3, R4 y n son tal como se definieron anteriormente para la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIIIa) o (VIIIb), en la que A1, A2 y A3 son tal como se definieron anteriormente y LG2 es un grupo saliente, para producir un compuesto de fórmula (VIa) o (VIb) tal como se ilustra en la reacción F del esquema anterior (esquemas 1 y 2).
La reacción F se lleva a cabo en condiciones convencionales de arilación de aminas, tales como las explicadas para la etapa 1 del método 1 descrito anteriormente (esquemas 1 y 2).
Método 5
En otro método, según la divulgación, un compuesto de fórmula (XI) en la que R1, R2, R3, R4 y n son tal como se definieron anteriormente para la fórmula (I), se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IXa) o (IXb), en la que A1, A2 y A3 son tal como se definieron anteriormente para la fórmula (I) y LG2 es un grupo saliente, para producir un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) respectivamente según la divulgación tal como se ilustra en la reacción G del esquema anterior (esquemas 1 y 2).
La reacción G se lleva a cabo en condiciones convencionales de arilación de aminas, tales como las explicadas para la etapa 1 del método 1 descrito anteriormente (esquemas 1 y 2).
Método 6
En otro método, según la divulgación, un compuesto de fórmula (XI) en la que R1, R2, R3, R4 y n son tal como se definieron anteriormente para la fórmula (I), se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (Xa) o (Xb), en la que A1, A2 y A3 son tal como se definieron anteriormente y LG2 es un grupo saliente, para producir un compuesto de fórmula (VIIa) o (VIIb) respectivamente según la divulgación tal como se ilustra en la reacción H del esquema anterior (esquemas 1 y 2).
La reacción H se lleva a cabo en condiciones convencionales de arilación de aminas tales como las explicadas para la etapa 1 del método 1 descrito anteriormente (esquemas 1 y 2).
Método 7
Etapa 1
En otro método, según la divulgación, el cloruro de sulfonilo del compuesto de fórmula (VIIIc) o (VIIId), en el que, R1, R2, R3, R4 y n son tal como se definió anteriormente para la fórmula (I), se convierte en un grupo sulfonamida sustituido para producir el compuesto de fórmula (IXc) o (IXd) según la divulgación tal como se ilustra en la reacción I de los esquemas anteriores (esquemas 3 y 4).
La reacción I se lleva a cabo en condiciones de acoplamiento convencionales en un disolvente adecuado y en presencia de una base adecuada tales como las explicadas para la etapa 2 del método 1 descrito anteriormente (esquemas 1 y 2).
Etapa 2
El compuesto de fórmula (IXc) o (IXd) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XI) para producir un compuesto de fórmula (Ic) o (Id) respectivamente según la divulgación tal como se ilustra en la reacción J del esquema anterior (esquemas 3 y 4).
La reacción J se lleva a cabo en condiciones convencionales de arilación de aminas, tales como las explicadas para la etapa 1 del método 1 descrito anteriormente (esquemas 1 y 2).
Método 8
Etapa 1
En otro método, según la divulgación, el cloruro de sulfonilo del compuesto de fórmula (XIIc) o (XIId), en la que R1, R2, R3, R4 y n son tal como se definieron anteriormente para la fórmula (I), se convierte en un grupo sulfonamida sustituido para producir el compuesto de fórmula (XIIIc) o (XIIId) según la divulgación tal como se ilustra en la reacción K de los esquemas anteriores (esquemas 3 y 4).
La reacción K se lleva a cabo en condiciones de acoplamiento convencionales en un disolvente adecuado y en presencia de una base adecuada, tales como las explicadas para la etapa 2 del método 1 descrito anteriormente (esquemas 1 y 2).
Etapa 2
El grupo nitro del compuesto de fórmula (XIIIc) o (XIIId) se reduce posteriormente a un grupo amina primaria para producir el compuesto de fórmula (IVc) o (IVd) según la divulgación tal como se ilustra en la reacción L del esquema anterior (esquemas 3 y 4). La reacción L se lleva a cabo con un agente reductor adecuado, como Fe, SnCl2 , níquel Raney, paladio y H /PtO 2. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, tal como ácido acético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, y en un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo, agua, metanol, etanol y/o tetrahidrofurano. Pueden emplearse otros agentes reductores o ácidos, tal como conoce el experto en la técnica. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, o se calienta hasta que se hayan consumido los materiales de partida. La reacción puede llevarse a cabo con grupos protectores presentes y esos grupos protectores pueden retirarse después de la reacción. El experto en la técnica conoce grupos protectores adecuados (véase T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a edición, Nueva York, 1999).
Etapa 3
El compuesto de fórmula (IVc) o (IVd) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (II) para producir un compuesto de fórmula (Ic) o (Id) respectivamente según la divulgación tal como se ilustra en la reacción M del esquema anterior (esquemas 3 y 4).
La reacción M se lleva a cabo en condiciones convencionales de arilación de aminas, tales como las explicadas para la etapa 1 del método 1 descrito anteriormente (esquemas 1 y 2).
Método 9
Etapa 1
En otro método, según la divulgación, el grupo nitro del compuesto de fórmula (XlVa) o (XlVb) en la que R1, R2, R3, R4 y n tal son como se definieron anteriormente para la fórmula (I), se reduce a un grupo amina para producir el compuesto de fórmula (XVc) o (XVd) según la divulgación tal como se ilustra en la reacción N de los esquemas anteriores (esquemas 5 y 6).
La reacción N se lleva a cabo en condiciones de reducción convencionales en un disolvente adecuado y en presencia de un agente reductor adecuado tales como las explicadas para la etapa 2 del método 8 descrito anteriormente (esquemas 3 y 4).
Etapa 2
El compuesto de fórmula (XVc) o (XVd) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (II) para producir un compuesto de fórmula (XVIc) o (XVId) respectivamente según la divulgación tal como se ilustra en la reacción O del esquema anterior (esquemas 5 y 6).
La reacción O se lleva a cabo en condiciones convencionales de arilación de aminas, tales como las explicadas para la etapa 1 del método 1 descrito anteriormente (esquemas 1 y 2).
Etapa 3
El grupo ácido sulfónico del compuesto de fórmula (XVIc) o (XVId) se transforma posteriormente en un grupo cloruro de sulfonilo para producir el compuesto de fórmula (VIc) o (VId) según la divulgación tal como se ilustra en la reacción P del esquema anterior (esquemas 5 y 6). La reacción P se lleva a cabo con un agente clorado adecuado, tal como POCl5 , POCl3 , SOCl2, ClSO3H, dicloruro de oxalilo, tricloruro cianúrico o A/-clorosuccinimida. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un aditivo, tal como 18-corona-6, o base adecuada, tal como hidróxido de sodio o piridina. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, dimetilformamida, acetona y/o tetracloruro de carbono (o mezcla de los mismos). Pueden emplearse otros agentes clorados, bases o aditivos, tal como conoce por el experto en la técnica. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, o se calienta hasta que se hayan consumido los materiales de partida. La reacción puede llevarse a cabo con grupos protectores presentes y esos grupos protectores pueden eliminarse después de la reacción. El experto en la técnica conoce grupos protectores adecuados (véase T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a edición, Nueva York, 1999).
Etapa 4
El grupo cloruro de sulfonilo del compuesto de fórmula (VIc) o (VId) se transforma en una sulfonamida sustituida para producir el compuesto de fórmula (Ic) o (Id) respectivamente según la divulgación tal como se ilustra en la reacción Q del esquema anterior (esquemas 5 y 6).
La reacción Q se lleva a cabo en condiciones de acoplamiento convencionales en un disolvente adecuado y en presencia de una base adecuada tales como las explicadas para la etapa 2 del método 1 descrito anteriormente (esquemas 1 y 2).
Método 10
En otro método, según la divulgación, el compuesto de fórmula (XVIIc) o (XVIId) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XI) para producir un compuesto de fórmula (XVIc) o (XVId) respectivamente según la divulgación tal como se ilustra en la reacción R del esquema anterior (esquemas 5 y 6).
Se usa la reacción R para preparar compuestos de fórmula (XVIc) o (XVId) por reacción de un compuesto de fórmula (XVIIc) o (XVIId) con un compuesto de fórmula (XI) en la que LG2 representa un grupo saliente, tal como yodo, bromo, cloro o un grupo sulfonato (por ejemplo, -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 u -OS(O)2PhMe). Dicha reacción puede realizarse en condiciones convencionales en presencia de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio, carbonato de disodio o bicarbonato de sodio. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador o aditivo, tal como yoduro de cobre, óxido de magnesio, tiourea o hidrazina. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado, tal como agua, etanol, metanol o una mezcla de los mismos. Pueden emplearse otras bases, catalizadores o aditivos, tal como conoce el experto en la técnica. La mezcla de reacción se agita a baja temperatura, temperatura ambiente, o se calienta hasta que se hayan consumido los materiales de partida. La reacción puede llevarse a cabo con grupos protectores presentes y esos grupos protectores pueden retirarse después de la reacción. Los expertos en la técnica conocen grupos protectores adecuados (véase T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3 a edición, Nueva York, 1999).
Uso de los compuestos de la divulgación
Los compuestos de la divulgación tienen la capacidad de unirse alostéricamente a la enzima p-galactosidasa mutada y, de ese modo, estabilizar la enzima contra la desnaturalización. Por tanto, pueden usarse/administrarse compuestos de la divulgación para tratar y/o prevenir afecciones asociadas con la alteración de la actividad de la p-galactosidasa, específicamente galactosidasa p-1 o GLB1, incluyendo gangliosidosis GM1 y síndrome de Morquio, tipo B, en un paciente que padece dicha afección.
Por consiguiente, la presente divulgación se refiere a un método de tratamiento o prevención de una afección asociada con la alteración de la actividad de GLB1 en un paciente, que comprende la administración al paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) o (IA), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente divulgación también se refiere a un método de tratamiento de ganglisidosis GM1 o síndrome de Morquio B en un paciente, que comprende la administración al paciente que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) o (IA), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el método de tratamiento de ganglisidosis GM1 o síndrome de Morquio B en un paciente comprende además la administración al paciente de una cantidad eficaz de una enzima para terapia de reemplazo enzimático. En otra realización, la enzima es p-galactosidasa o un análogo de la misma. En otra realización, el método comprende además la administración al paciente de una chaperona de molécula pequeña. En una realización, la chaperona de molécula pequeña se une competitivamente a una enzima. En otra realización, la chaperona de molécula pequeña se selecciona del grupo que consiste en iminoalditoles, iminoazúcares, aminoazúcares, tiofenilglicósidos, inhibidores de glicosidasa, sulfatasa, glicosiltransferasa, fosfatasa y peptidasa. En otra realización, se seleccionan chaperonas de molécula pequeña adecuadas del grupo que consiste en 1-desoxigalactonojirimicina (DGJ), N-nonildesoxinojirimicina (NN-DNJ), W-butildesoxigalactonojirimicina (NB-DGJ), galactosa, iminoalditol fluorado y epi-isofagomina.
La presente divulgación también se refiere a un método de aumento de la actividad de p-galactosidasa en un paciente que lo necesita, que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas definidas (I) o (IA), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente divulgación se refiere también al uso de un compuesto representado por cualquiera de las fórmulas definidas (I) o (IA), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar y/o evitar una afección asociada con la alteración de la actividad de p-galactosidasa, específicamente galactosidasa p-1 o GLB1, incluyendo gangliosidosis GM1 y síndrome de Morquio, tipo B, en un paciente que padece dicha afección.
La presente divulgación también se refiere a un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) o (IA), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de ganglisidosis GM1 o síndrome de Morquio B en un paciente. En una realización, el compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) o (IA), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra al paciente en combinación con una cantidad eficaz de una enzima para la terapia de reemplazo enzimático. En otra realización, la enzima es p-galactosidasa o un análogo de la misma. En otra realización el compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) o (IA), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra al paciente en combinación con una chaperona de molécula pequeña. En una realización, la chaperona de molécula pequeña se une competitivamente a una enzima. En otra realización, la chaperona de molécula pequeña se selecciona del grupo que consiste en iminoalditoles, iminoazúcares, aminoazúcares, tiofenilglicósidos, inhibidores de glicosidasa, sulfatasa, glicosiltransferasa, fosfatasa y peptidasa. En otra realización, se seleccionan chaperonas de molécula pequeña adecuadas del grupo que consiste en 1-desoxigalactonojirimicina (DGJ), N-nonildesoxinojirimicina (NN-DNJ), N-butildesoxigalactonojirimicina (NB-DGJ), galactosa, iminoalditol fluorado y epi-isofagomina.
Tal como se muestra en las figuras 1A, 1B, 2A y 2B, el contenido de gangliósido GM1 se redujo en los fibroblastos GM11473 después del tratamiento con un compuesto de la divulgación (tal como se muestra en las figuras 2A y 2B) en comparación con células cultivadas en ausencia de un compuesto de la divulgación (tal como se muestra en las figuras 1A y 1B). Las figuras 1A y 1B muestran la acumulación de gangliósido GM1 en células GM11473 no tratadas en dos imágenes de fluorescencia separadas para el mismo conjunto de muestras (el color blanco muestra la acumulación de gangliósido GM1). Las figuras 2a y 2B muestran una reducción de la acumulación de gangliósido GM1 en células GM11473 tratadas con un compuesto de la divulgación a 50 |iM en dos imágenes de fluorescencia separadas para el mismo conjunto de muestras (el color blanco muestra la acumulación de gangliósido GM1). Por consiguiente, los compuestos de la divulgación muestran eficacia en el tratamiento y/o la prevención de afecciones asociadas con la alteración de la actividad de p-galactosidasa, específicamente galactosidasa p-1 o GLB1, ya que reducen la acumulación de gangliósido GM1.
Composiciones farmacéuticas
Debido a su actividad, los compuestos de la divulgación pueden usarse en medicina humana. Tal como se describió anteriormente, los compuestos de la divulgación son útiles para tratar o prevenir una afección asociada con la alteración de la actividad de p-galactosidasa. Los compuestos de la divulgación pueden administrarse a cualquier paciente que padece dicha afección. El término “paciente” tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier ser humano que pueda experimentar los efectos beneficiosos de un compuesto de la divulgación.
Cuando se administra a un paciente, un compuesto de la divulgación pueden administrarse como componente de una composición que comprende un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de la divulgación puede administrarse en combinación con al menos otro agente terapéutico. En una realización, el agente terapéutico comprende una enzima para la terapia de reemplazo enzimático. En otra realización, el agente terapéutico comprende una chaperona de molécula pequeña. La administración del compuesto de la divulgación con al menos otro agente terapéutico puede ser secuencial o simultánea. En una realización, el compuesto de la invención y el al menos un otro agente terapéutico se administran en formas de dosificación separadas. En otra realización, el compuesto de la invención y el al menos un otro agente terapéutico se administran simultáneamente en la misma forma de dosificación.
El término “excipiente” se refiere a un vehículo, diluyente o adyuvante que se administra con el principio activo. Tales excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Disoluciones acuosas salinas o de agua y disoluciones acuosas de glicerol y dextrosa, por ejemplo, para disoluciones inyectables, pueden usarse como vehículos. Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en “Remington's Pharmaceutical Sciences” por E.W. Martin, 21a edición, 2005; o “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Rowe C.R.; Paul J.S.; Marian E.Q., sexta edición, incorporados en el presente documento a modo de referencia.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc.) o composiciones líquidas (disoluciones, suspensiones o emulsiones) para administración oral, tópica o parenteral.
En otra realización, las composiciones farmacéuticas están en una forma de administración oral. Formas farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden ser comprimidos y cápsulas, y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la técnica, tales como aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la preparación de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, tales como el lauril sulfato de sodio.
Pueden prepararse composiciones orales sólidas mediante métodos convencionales de combinación, llenado o preparación de comprimidos. Pueden usarse operaciones de combinación repetidas para distribuir el principio activo en todas las composiciones que usan grandes cantidades de cargas. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos pueden prepararse, por ejemplo, por granulación en seco o en húmedo y opcionalmente pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular, usando recubrimiento entérico.
También pueden adaptarse composiciones farmacéuticas para administración parenteral, tales como disoluciones, suspensiones o productos liofilizados estériles en forma de dosificación unitaria apropiada. Pueden usarse excipientes adecuados, tales como cargas, agentes tamponantes o tensioactivos.
Las formulaciones mencionadas pueden prepararse usando métodos convencionales, tales como los descritos o mencionados en las farmacopeas de los Estados Unidos y España y textos de referencia similares.
En general, la cantidad eficaz de un compuesto de la divulgación que va a administrarse depende de la eficacia relativa del compuesto elegido, la gravedad de la afección o trastorno que está tratándose y el peso del paciente. El compuesto activo puede administrarse una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 veces al día, con dosis diarias totales típicas en el intervalo desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/día hasta aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal/día. En otra realización, la cantidad de dosificación eficaz de un compuesto de la divulgación es de aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal/día o menos. En otra realización, la cantidad de dosificación eficaz de un compuesto de la divulgación es de aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día o menos. En otra realización, la cantidad de dosificación eficaz oscila entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/día y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la divulgación; en otra realización, desde aproximadamente 0,02 mg/kg de peso corporal/día hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la divulgación; y en otra realización, desde aproximadamente 0,025 mg/kg de peso corporal/día hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la divulgación.
Una composición de la divulgación puede prepararse por un método que comprende mezclar un compuesto de la divulgación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. El mezclado puede lograrse usando métodos conocidos para mezclar un compuesto y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. En otra realización, el compuesto de la divulgación está presente en la composición en una cantidad eficaz.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitativos, de los compuestos, las composiciones y los métodos de la presente divulgación. Modificaciones y adaptaciones adecuadas de la variedad de condiciones y parámetros que normalmente se encuentran en la terapia clínica y que son evidentes para los expertos en la técnica en vista de esta divulgación están dentro del espíritu y alcance de la divulgación.
Condiciones experimentales generales
Los nombres de compuestos de la IUPAC dados en el presente documento se generaron con ChemBioDraw Ultra 12.0. o 12.0.2.
A continuación en el presente documento, el término “h” significa horas, “eq.” equivalentes, “min” significa minutos, “Pd2(dba)3” significa tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0), “XantPhos” significa 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, “SnCh” significa cloruro de estaño (II), “HATU” significa hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, “TBTU” tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, “CCF” significa cromatografía en capa fina, “HPLC” significa cromatografía de líquidos de alto rendimiento y “CL-EM” significa cromatografía de líquidos-espectrometría de masas.
Se registraron espectros de RMN en un espectrómetro Varian Mercury 400 MHz (a temperatura ambiente).
Las mediciones de HPLC se realizaron usando un instrumento HPLC Waters Alliance HT que comprende una bomba (Edwards RV12) con desgasificador, un inyector automático, un detector de matriz de diodos y una columna según se especifica en los métodos respectivos a continuación. El flujo desde la columna se dividió en un espectrómetro de EM. El detector de EM se configuró con una fuente de ionización por elestrospray (micromass ZQ4000), se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con el software MassLynx.
El análisis de CL-EM de los compuestos se realizó según uno de los métodos siguientes.
Método A. Columna: Agilent Zorbax 3,5 |im, SB-C8 (4,6 X 75 mm); longitud de onda: 210/254 nm; flujo: 1 ml/min; tiempo de ejecución: 7 min; tiempo y gradiente de fase móvil (tiempo en min/B): 0/5, 3,5/90, 5/90, 5,5/5, 7/5 [B: acetonitrilo; A: ácido fórmico (0,1% en agua)]; MASA: APCI-ESI multimodo cuádruple único de Agilent.
Método B. Columna: Agilent Zorbax 3,5 |im, SB-C8 (4,6 X 75 mm); longitud de onda: 210/254 nm; flujo: 1 ml/min; tiempo de ejecución: 7 min; tiempo y gradiente de fase móvil (tiempo en min/B): 0/30, 3,5/95, 5/95, 5,5/30, 7/30 [B: acetonitrilo; A: ácido fórmico (0,1% en agua)]; MASA: APCI-ESI multimodo cuádruple único de Agilent.
Método C. Columna: Agilent Zorbax 3,5 |im, SB-C8 (4,6 X 75 mm); longitud de onda: 210/254 nm; flujo: 1 ml/min; tiempo de ejecución: 7,0 min; tiempo y gradiente de fase móvil (tiempo en min/B): 0/30, 3,5/95, 5/95, 5,5/30, 7/30 [B: acetonitrilo; A: acetato de amonio 10 mM]; MASA: APCI-ESI multimodo cuádruple único de Agilent.
Método D. Columna: Columna Agilent Eclipse XDB C-18 (4,6 x 100 mm) 3,5 micrómetros; longitud de onda: 210/254 nm; flujo: 1 ml/min; tiempo de ejecución: 8 min; tiempo y gradiente de fase móvil (tiempo en min/B): 0/10, 2/10, 3/90, 6/90, 6,5/10, 8/10 [B: acetonitrilo; A: ácido fórmico (0,1% en agua)]; módulo de CL/EM/EM de Applied Biosystems-API-2000 con CL de Agilent.
Método E. Columna: Columna Waters Symmetry C-18 (4,6 x 75 mm) 3,5 micrómetros, flujo 1 ml/min, tiempo de ejecución: 5 min, tiempo y fase móvil isocrática (tiempo en min/B): 0/80, 5/80 [B: acetonitrilo, A: ácido fórmico (0,1% en agua)]; módulo de CL/EM/EM de Applied BioSystem-API 3200 con CL de Shimadzu.
Método F. Masa directa: Tiempo y fase móvil isocrática (tiempo en min/B) usando unión: 0/80, 1/80 [B: acetonitrilo, A: ácido fórmico (0,1% en agua)]; módulo de CL/EM/EM de Applied Biosystems-API-2000 con CL de Agilent.
Método G. Columna: Columna Waters Symmetry C-18 (4,6 x 75 mm) 3,5 micrómetros, flujo 1 ml/min, tiempo de ejecución: 5 min, tiempo y fase móvil isocrática (tiempo en min/B): 0/80, 5/80 [B: acetonitrilo, A: ácido fórmico (0,1% en agua)]; módulo de CL/EM/EM de Applied BioSystem-API 3200 con CL de Shimadzu.
El PM calculado es un promedio isotópico y la “masa encontrada” hace referencia al isótopo más abundante detectado en la CL-EM.
Procedimiento general I
Siguiendo el procedimiento D, tal como se describe en los esquemas 1 o 2, los compuestos de fórmulas (VIIa) o (VIIb) pueden prepararse en las condiciones descritas a continuación:
Figure imgf000031_0001
Una mezcla del cloruro apropiado (II) (ejemplo: 1,7-didoroisoquinolina) (1 eq.), la amina apropiada (Va) o (Vb) (ejemplo: 5-aminopicolinato de metilo) (1-1,5 eq.), Pd2(dba)3 (0,05-0,1 eq.), XantPhos (0,2 eq.) y carbonato de cesio (2 eq.) en 1,4-dioxano (5,3 ml/mmol) (predesgasificado) se calentó a 130-140°C durante 2-5 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró a vacío hasta volumen mínimo y se diluyó con agua (50 ml), y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó además con agua seguido de disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto se llevó a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Alternativamente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (diclorometano/metanol o hexanos/acetato de etilo) para obtener el producto deseado (VIIa) o (VIIb) (ejemplo: 5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)picolinato de metilo).
Producto intermedio 1
5-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)picolinato de metilo
Figure imgf000031_0002
Rendimiento: 76%.
ES-EM [M+H]+: 314,0; tp = 3,64 min (método B).
Producto intermedio 2
5-((7-Metoxiisoquinolin-1-il)amino)picolinato de etilo
Figure imgf000031_0003
Rendimiento en bruto: 95%.
ES-EM [M+H]+: 310,0; tR = 3,63 min (método A)
Producto intermedio 3
6-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)nicotinato de metilo
Figure imgf000032_0001
Rendimiento: 95%.
ES-EM [M+H]+: 314,0; tR = 2,32 min (método B).
Producto intermedio 4
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)picolinato de metilo
Figure imgf000032_0002
Rendimiento: 57,8%.
ES-EM [M+H]+: 314,0; tR = 3,74 min (método A).
Producto intermedio 5
4-((7-Metoxiisoquinolin-1-il)amino)picolinato de metilo
Figure imgf000032_0003
Rendimiento: 25%.
ES-EM [M+H]+: 310,1; tR = 1,99 min (método B).
Producto intermedio 6
5-((7-Cianoisoquinolin-1-il)amino)picolinato de metilo
Rendimiento: 53%.
ES-EM [M+H]+: 305,1; tR = 4,06 min (método A).
Producto intermedio 7
5-((5-Cloroisoquinolin-1-il)amino)picolinato de metilo
Figure imgf000033_0001
Rendimiento: 29%.
ES-EM [M+H]+: 314,1; tp = 4,36 min (método A).
Producto intermedio 8
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)benzoato de metilo
Figure imgf000033_0002
Rendimiento: 56%.
ES-EM [M+1]+: 313,0; tp = 4,87 min (método A).
Producto intermedio 9
3-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)benzoato de etilo
Figure imgf000033_0003
Rendimiento: 65%.
ES-EM [M+1]+: 327,0; tR = 4,0 min (método B).
Procedimiento general II:
Siguiendo el procedimiento E, tal como se describe en los esquemas 1 o 2, los compuestos de fórmulas (Vía) o (VIb) pueden prepararse en las condiciones descritas a continuación:
Figure imgf000034_0001
Se añadió una disolución de hidróxido de litio (3-5 eq.) en agua (10%) (pueden usarse 3-5 eq. de hidróxido de sodio) a una disolución del éster apropiado (VIIa) o (VIIb) (ejemplo: 3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)benzoato de etilo) (1 eq.) en metanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-10 h (en algunos casos fue necesario calentar a 90°C). Después del consumo de los materiales de partida, se filtró la mezcla de reacción y el metanol se evaporó al vacío. La disolución acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 N o ácido acético glacial (pH ~5-6) y se filtró la suspensión resultante; se lavó con agua y se secó al vacío para dar el producto deseado de ácido carboxílico (VIA) o (VIB) (ejemplo: ácido 3-(7-cloro-isoquinolin-1-ilamino)-benzoico). La mezcla neutralizada también podría extraerse con tetrahidrofurano (x2) y lavarse con agua.
Producto intermedio 10
Ácido 3-(7-cloro-isoquinolin-1-ilamino)-benzoico
Figure imgf000034_0002
Rendimiento: 93%.
ES-EM [M-1]-: 297,3; tp = 0,88 min (método E).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 12,90 (sa, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,45 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
Producto intermedio 11
Ácido 4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)benzoico
Se necesitó un tiempo de reacción más largo: se sometió a reflujo durante 24 h. Rendimiento: 16%.
ES-EM [M+1]+: 299,0; tp = 3,77 min (método B).
Producto intermedio 12
Ácido 5-((5-cloroisoquinolin-1-il)amino)picolínico
Figure imgf000035_0001
Rendimiento: 79%.
ES-EM [M-H]-: 298,0; tp = 3,6 min (método B).
Producto intermedio 13
Ácido 5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)picolínico
Figure imgf000035_0002
Rendimiento: 49%.
ES-EM [M+H]+: 300,0; tp = 2,56 min (método B).
Producto intermedio 14
Ácido 6-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)nicotínico
Figure imgf000035_0003
Rendimiento: 49%.
ES-EM [M+H]+: 300,0; tp = 1,64 min (método B).
Producto intermedio 15
Ácido 5-((7-metoxiisoquinolin-1-il)amino)picolínico
Figure imgf000036_0001
ES-EM [M+H]+: 296,0; tR = 3,12 min (método A).
Producto intermedio 16
Ácido 5-((7-cianoisoquinolin-1-il)amino)picolínico
Figure imgf000036_0002
Rendimiento: 78%.
ES-EM [M-H]-: 289,0; tR = 3,34 min (método A).
Producto intermedio 17
Ácido 4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)picolínico
Figure imgf000036_0003
Rendimiento: 88%.
ES-EM [M+H]+: 300,0; tR = 1,95 min (método B).
Producto intermedio 18
Ácido 4-((7-metoxiisoquinolin-1-il)amino)picolínico
Figure imgf000036_0004
Rendimiento: 90%.
ES-EM [M+H]+: 296,1; tR = 1,65 min (método B).
Procedimiento general NI:
Siguiendo el procedimiento B, tal como se describe en los esquemas 1 o 2, los compuestos de fórmulas (la) o (Ib) pueden prepararse en las condiciones descritas a continuación:
Figure imgf000037_0001
Una disolución del cloruro de ácido apropiado [preparado agitando el ácido correspondiente (VIa) o (VIb) (ejemplo: Ácido 3-(7-cloro-isoquinolin-1-ilamino)-benzoico) (1 eq.) y cloruro de oxalilo (3 eq.) en diclorometano con una cantidad catalítica de dimetilformamida a temperatura ambiente durante 2 h] en acetonitrilo se añadió gota a gota a una disolución enfriada de la amina apropiada (1-metil-1H-benzo[d]1,2,3]triazol-5-amina) (4 eq.) y piridina (3 eq.) en acetonitrilo (10 ml/mmol). La mezcla se agitó a 0-5°C durante 1,5-2 h. Después del consumo de los materiales de partida, la mezcla de reacción se concentró para retirar el acetonitrilo y luego diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo (2x). El extracto orgánico combinado se lavó con disolución de salmuera seguido de agua y la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto de amida deseado (la) o (Ib) (ejemplo: 3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)benzamida (ejemplo 1)).
Ejemplo 1
3-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)benzamida
Figure imgf000037_0002
Rendimiento: 9%.
ES-EM [M+H]+: 429,5; tp = 0,86 min (método E).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 10,47 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,96-7,90 (m, 2H), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,64-7,51 (m, 3H), 7,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,34 (s, 3H).
Ejemplo 2
3-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-(2-morfolino-2-(piridin-2-il)etil)benzamida
Figure imgf000038_0001
Purificado por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol/diclorometano), rendimiento: 22%.
ES-EM [M+H]+: 488,3; tR = 1,11 min (método E).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,37 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,24 (s, 2H), 8,04 (m, 2H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,53 (m, 4H), 2,55 (m, 4H).
Ejemplo 3
3-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)benzamida
Figure imgf000038_0002
Purificado por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos), rendimiento: 38%.
ES-EM [M+H]+: 446,3; tR = 0,90 min (método E).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,39 (s, 1H), 8,92 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,80 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,21 (s, 4H).
Ejemplo 4
W-Bencil-3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)benzamida
Figure imgf000038_0003
Purificado por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos), rendimiento: 20%.
ES-EM [M+H]+: 388,3; tR = 0,91 min (método E).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,39 (s, 1H), 9,01 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,24 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H).
Procedimiento general IV:
Siguiendo el procedimiento B, tal como se describe en los esquemas 1 o 2, los compuestos de fórmulas (la) o (Ib) pueden prepararse en las condiciones descritas a continuación:
Figure imgf000039_0001
La amina apropiada (ejemplo: 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metanamina) (1 eq.) se añadió a una mezcla de sal clorhídrica de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (3 eq.), diisopropiletilamina (5 eq.) y el ácido apropiado (VIa) o (ejemplo VIb) (ejemplo: ácido 4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)benzoico) (1 eq.) en dimetilformamida y la mezcla se calentó en condiciones de microondas (600 W) durante 10 min. Después del consumo de los materiales de partida, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo (2x). El extracto orgánico combinado se lavó con disolución de salmuera seguido de agua y la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (diclorometano/metanol) para proporcionar compuestos de amida deseados (VIIa) o (VIIb) (ejemplo: 4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)benzamida (ejemplo 5).
Ejemplo 5
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)benzamida
Figure imgf000039_0002
Rendimiento: 10%.
ES-EM [M+H]+: 446,1; tp = 3,84 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,45 (s, 1H), 8,81 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,79 (m, 3H), 4,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,21 (s, 4H).
Ejemplo 6
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1-il)etil)benzamida
Figure imgf000040_0001
Rendimiento: 21%.
ES-EM [M+H]+: 472,1; tp = 3,56 min (método B).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 8,62 (s. a., 1H), 8,56 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,96 (s. a., 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74-7,68 (m, 6 H), 7,61 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,23 (s. a., 1H), 7,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,12-4,09 (m, 1H), 3,74-3,64 (m, 2H), 2,65 (s. a., 4H), 1,84 (s, 4H).
Procedimiento general V:
Siguiendo el procedimiento B, tal como se describe en los esquemas 1 o 2, los compuestos de fórmulas (la) o (Ib) pueden prepararse en las condiciones descritas a continuación:
Figure imgf000040_0002
Se añadió diisopropiletilamina (4-6 eq.) a una disolución del ácido apropiado (Vla) o (Vlb) (ejemplo: Ácido 4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)picolínico) (1 eq.), la amina apropiada (ejemplo: 2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-amina) (1 eq.) y HATU (2-3 eq.) (pueden usarse otros agentes de acoplamiento tales como TBTU) en dimetilformamida (10 ml/mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2-10 h. Después del consumo de los materiales de partida, la mezcla de reacción se extinguió en agua helada y el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua fría (5 ml) y se secó al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (diclorometano/metanol o acetato de etilo/hexanos) para proporcionar compuestos de amida deseados (la) o (Ib) (ejemplo: 4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1-il)etil)picolinamida (ejemplo 7)).
Ejemplo 7
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1-il)etil)picolinamida
Figure imgf000041_0001
Rendimiento: 12%.
ES-EM [M+H]+: 473,1; tp = 3,41 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 8,54 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,22 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,81 (sa, 1H), 7,76 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J =8 ,8 , 1, 6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,49 (m, 4H), 1,76 (sa, 4H).
Ejemplo 8
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-il)metil)picolmamida
Figure imgf000041_0002
Rendimiento: 44%.
ES-EM [M+H]+: 447,0; tp = 4,85 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,69 (s, 1H), 9,09 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8 , 8 Hz ,1H), 7,80 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,21 (s, 4H).
Ejemplo 9
W-Bencil-4-((7-doroisoquinolin-1-il)amino)picolinamida
Figure imgf000041_0003
Rendimiento: 31%.
ES-EM [M+H]+: 389,1; tp = 4,77 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,86 (s, 1H), 9,28 (sa, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,24 (sa, 1H), 4,51 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
Ejemplo 10
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-(4-metoxibendl)picolinamida
Figure imgf000042_0001
Rendimiento: 58%.
ES-EM [M+H]+: 419,0; tp = 3,98 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,86 (s, 1H), 9,19 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H).
Ejemplo 11
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-(3-metoxibencil)picolinamida
Figure imgf000042_0002
Rendimiento: 36 %.
ES-EM [M+H]+: 419,1; tp = 4,63 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,85 (s, 1H), 9,26 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H).
Ejemplo 12
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-(3,4-dimetoxibencil)picolinamida
Figure imgf000042_0003
Rendimiento: 14%.
ES-EM [M+H]+: 449,1; tp = 4,4 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,85 (s, 1H), 9,15 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,90-6,85 (m, 2H), 4,43 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Ejemplo 13
W-(Benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)picolinamida
Figure imgf000043_0001
Rendimiento: 17%.
ES-EM [M+H]+: 447,0; tp = 3,98 min (método B).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,86 (s, 1H), 9,26 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8,1,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
Ejemplo 14
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)picolinamida
Figure imgf000043_0002
Rendimiento: 21%.
ES-EM [M+H]+: 429,0 tp = 4,53 min (método B).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,88 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,11 (s. a., 3H), 4,25 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 1,92 (m, 1H).
Ejemplo 15
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)metil)picolinamida
Figure imgf000043_0003
Se usó TBTU en lugar de HATU. Se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, seguido de CCF preparativa. Rendimiento: 17%.
ES-EM [M+H]+: 461,1; tp = 4,65 min (método A);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,83 (s, 1H), 9,19 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,90 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 5,6 Hz, 4H), 2,10-2,05 (m, 2H).
Ejemplo 16
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)picolinamida
Figure imgf000044_0001
No se usó ^W-diisopropiletilamina y se usó dimetilsulfóxido en lugar de dimetilformamida.
Rendimiento: 3%.
ES-EM [M+H]+: 430,8; tp = 4,62 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,83 (s, 1H), 9,11 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 8,0 Hz, 2H).
Ejemplo 17
W-(Benzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡lmet¡l)-4-((7-doro¡soqu¡nolm-1-¡l)am¡no)p¡col¡nam¡da
Figure imgf000044_0002
Rendimiento: 37%.
ES-EM [M+H]+: 433,0; tp = 4,59 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,85 (s, 1H), 9,22 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,86-6,81 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 4,4 (d, J = 6,0 Hz, 2H). Ejemplo 18
4-((7-Cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(2-(2,3-d¡l^¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)et¡l)p¡col¡nam¡da
Figure imgf000044_0003
Rendimiento: 12%.
ES-EM [M+H]+: 460,8; tp: 4,65 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,83 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,71 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,73 (m, 3H), 4,20 (s, 4H), 3,53 (m, 2H), 2,77 (m, 2H).
Ejemplo 19
4-((7-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(croman-6-¡lmet¡l)p¡colmam¡da
Figure imgf000045_0001
Se usó TBTU en lugar de HATU.
Rend¡m¡ento: 23%.
ES-EM [M+H]+: 445,1; tR = 4,8 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,86 (s, 1H), 9,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,90 (m, 2H).
Ejemplo 20
4-((7-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)met¡l)p¡colmam¡da
Figure imgf000045_0002
Rend¡m¡ento: 17%.
ES-EM [M+H]+: 444,9; tR: 5,16 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,84 (s, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,06 (s, 4H), 3,35 (m, 2H, fus¡onado con el p¡co de H-O-D res¡dual), 2,78 (m, 3H), 2,50 (m, 1H; fus¡onado con el p¡co de DMSO res¡dual), 2,06 (m, 1H), 1,93 (m, 1h ), 1,39 (m, 1H).
Ejemplo 21
4-((7-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡oxm-2-¡l)met¡l)p¡colmam¡da
Figure imgf000045_0003
Rend¡m¡ento: 68%.
ES-EM [M+H]+: 446,8; tR: 4,80 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,85 (s, 1H), 8,96 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,87 (m, 4H), 4,37 (m, 2H), 3,98 (dd, J = 7,6, 6,8 Hz, 1H), 3,65 (m, 2H).
Ejemplo 22
4-((7-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)p¡colmam¡da
Figure imgf000046_0001
Rendimiento: 15%.
ES-EM [M+H]+: 390,0; tp = 3,5 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,84 (s, 1H), 9,39 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,56 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 8,48­ 8,45 (m, 2H), 8,27 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,8 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
Ejemplo 23
4-((7-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(p¡rid¡n-4-¡lmet¡l)p¡colmam¡da
Figure imgf000046_0002
Rend¡m¡ento: 16%.
ES-EM [M+H]+: 390,1; tp: 3,40 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,85 (s, 1H), 9,42 (dd, J = 7,2, 6,0 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,50 (m, 3H), 8,30 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
Ejemplo 24
4-((7-Metox¡¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(2-(p¡rid¡n-3-¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)p¡col¡nam¡da
Figure imgf000046_0003
Rend¡m¡ento: 12%.
ES-EM [M+H]+: 473,1; tp = 3,41 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 8,54 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,22 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,81 (sa, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J =8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,49 (m, 4H), 1,76 (sa, 4H).
Ejemplo 25
W-((2,3-D¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)met¡l)-4-((7-metox¡¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)p¡colmam¡da
Figure imgf000047_0001
Rendimiento: 19%.
ES-EM [M+H]+: 443,1; tp = 3,25 min (método B).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,65 (s, 1H), 9,17 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,46-8,43 (m, 2H), 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,20 (s, 4H), 3,98 (s, 3H).
Ejemplo 26
W-Bendl-4-((7-metoxiisoquinolin-1-il)amino)picolinamida
Figure imgf000047_0002
Rendimiento: 68%.
ES-EM [M+H]+: 385,1; tp = 3,34 min (método B).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,65 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 4,52 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H).
Ejemplo 27
5-((7-Cloroisoquinolin-1-il)ammo)-W-(2-(piridm-3-il)-2-(pirrolidm-1-il)etil)picolinamida
Figure imgf000047_0003
Se purificó por HPLC preparativa (método E).
Rendimiento: 28%.
ES-EM [M+H]+: 473,2; tp = 3,43 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,66 (s, 1H), 9,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,44 (m, 4H), 8,11 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 9,6, 9,2 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 3,84 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,39 (m, 4H), 1,68 (s, 4H).
Ejemplo 28
5-((7-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡oxm-6-¡l)met¡l)p¡colmam¡da
Figure imgf000048_0001
Rendimiento: 44%.
ES-EM [M+H]+: 447,0 ; tp = 4,85 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,69 (s, 1H), 9,09 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz ,1H), 7,80 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,21 (s, 4H).
Ejemplo 29
W-Benc¡l-5-((7-doro¡soqu¡nolm-1-¡l)am¡no)p¡col¡nam¡da
Figure imgf000048_0002
Rend¡m¡ento: 27%.
ES-EM [M+H]+: 389,1; tp = 4,35 m¡n (método B).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,69 (s, 1H), 9,19 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,39-7,30 (m, 5H), 7,24 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
Ejemplo 30
5-((7-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(4-metox¡bendl)p¡colmam¡da
Figure imgf000048_0003
Se usaron 3,0 eq. de am¡na en lugar de 1,0 eq. menc¡onado en el proced¡m¡ento general.
Rend¡m¡ento: 37%.
ES-EM [M+H]+: 419,0; tp = 4,11 m¡n (método B).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,69 (s, 1H), 9,09-9,07 (m, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,42 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H).
Ejemplo 31
5-((7-Cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(3-metox¡benc¡l)p¡col¡nam¡da
Figure imgf000049_0001
Rendimiento: 28%.
ES-EM [M+H]+: 419,1; tp = 4,14 min (método B).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,70 (s, 1H), 9,16 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 8,0 Hz, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H).
Ejemplo 32
5-((7-Cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(3,4-d¡metox¡benc¡l)p¡col¡nam¡da
Figure imgf000049_0002
Se usaron 3 eq. de am¡na en lugar de 1 eq. menc¡onado en el proced¡m¡ento general.
Rend¡m¡ento: 10%.
ES-EM [M+H]+: 449,1; tp = 4,54 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,67 (s, 1H), 9,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,02 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91-6,85 (m, 2H), 4,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H).
Ejemplo 33
W-(Benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lmet¡l)-5-((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)p¡col¡nam¡da
Figure imgf000049_0003
Se usaron 3 eq. de am¡na en lugar de 1 eq. menc¡onado en el proced¡m¡ento general. Se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (método D).
Rendimiento: 7 %.
ES-EM [M+H]+: 447,0; tp = 4,14 min (método B).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,70 (s, 1H), 9,41 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,59 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H),4,70 (d, J = 7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 34
5-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)picolinamida
Figure imgf000050_0001
Rendimiento: 21%.
ES-EM [M+H]+: 429,0 tp = 4,53 min (método B).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,88 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,11 (s. a., 3H), 4,25 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 1,92 (m, 1H).
Ejemplo 35
5-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)metil)picolinamida
Figure imgf000050_0002
Se usaron 3 eq. de amina en lugar de 1 eq. mencionado en el procedimiento general. Se purificó por CCF preparativa (metanol al 5% en diclorometano).
Rendimiento: 14%.
ES-EM [M+H]+: 461,0; tp = 4,80 min (método A);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,68 (s, 1H), 9,09 (m, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,91 (m, 3H), 4,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,08 (m, 4H), 2,08 (m, 2H).
Ejemplo 36
5-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)picolinamida
Figure imgf000051_0001
Rendimiento: 5%.
ES-EM [M+H]+: 431,0; tR 4,75 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,67 (s, 1H), 9,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,01 (dd, J = 6,4, 6,0 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 8,4 Hz, 2H).
Ejemplo 37
W-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-5-((7-doroisoquinolin-1-il)amino)picolinamida
Figure imgf000051_0002
Rendimiento: 13%.
ES-EM [M+H]+: 433,0; tp = 4,70 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,69 (s, 1H), 9,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,86-6,80 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 4,39 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
Ejemplo 38
5-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)picolinamida
Figure imgf000051_0003
Rendimiento: 8%.
ES-EM [M+H]+: 461,1; tp: 4,78 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,66 (s, 1H), 9,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,61 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,73 (m, 3H), 4,20 (s, 4H), 3,48 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 8,0, 7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 39
5-((7-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(croman-6-¡lmet¡l)p¡colmam¡da
Figure imgf000052_0001
Rendimiento: 13%.
ES-EM [M+H]+: 445,1; tp = 4,90 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,65 (s, 1H), 9,05 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,97 (m, 1H), 8,54 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,87 (m, 2H).
Ejemplo 40
5-((7-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(6-metox¡-1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)p¡col¡nam¡da
Figure imgf000052_0002
Rend¡m¡ento: 17%.
ES-EM [M+H]+: 459,0; tp: 5,06 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,69 (s, 1H), 9,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,89 (m, 4H), 1,98 (m, 1H), 1,89 (m, 1H).
Ejemplo 41
5-((7-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)met¡l)p¡col¡nam¡da
Figure imgf000052_0003
Rend¡m¡ento: 10%.
ES-EM [M+H]+: 442,7; tp = 5,18 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,67 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,56 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,06 (s, 4H), 3,30 (m, 2H, fus¡onado con H-O-D), 2,78 (m, 2H), 2,49 (m, 2H, fus¡onado con el p¡co de DMSO res¡dual), 2,06 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,40 (m, 1H).
Ejemplo 42
5-((7-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-2-¡l)met¡l)p¡col¡nam¡da
Figure imgf000053_0001
Rendimiento: 6%.
ES-EM [M+H]+: 448,7; tR 4,87 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,70 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,86 (m, 4H), 4,37 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,62 (m, 2H).
Ejemplo 43
5-((7-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)p¡colmam¡da
Figure imgf000053_0002
Rend¡m¡ento: 11%.
ES-EM [M-H]-: 388,1; tp = 4,14 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,68 (s, 1H), 9,29 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,45 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 4,51 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
Ejemplo 44
5-((7-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(p¡rid¡n-4-¡lmet¡l)p¡colmam¡da
Figure imgf000053_0003
Rend¡m¡ento: 9%.
ES-EM [M+H]+: 390,1; tp: 3,55 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,70 (s, 1H), 9,32 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,49 (m, 2H), 8,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 4,51 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Ejemplo 45
5-((7-Metox¡¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)p¡col¡nam¡da
Figure imgf000054_0001
Rendimiento: 24%.
ES-EM [M+H]+: 425,2; tp = 4,68 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,47 (s, 1H), 9,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,11 (m, 4H), 4,22 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,96 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 1,90 (m, 1H).
Ejemplo 46
W-(6-Metox¡-1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)-5-((7-metox¡¡soqu¡nol¡n-1-¡l)ammo)p¡colmam¡da
Figure imgf000054_0002
Rend¡m¡ento: 79%.
ES-EM [M+H]+: 455,2; tp = 4,59 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,47 (s, 1H), 9,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,88 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 1,90 (m, 1H). Se observó señal ad¡c¡onal de ¡mpureza a 0,94 ppm.
Ejemplo 47
5-((7-Metox¡¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)met¡l)p¡col¡nam¡da
Figure imgf000054_0003
Rend¡m¡ento: 78%.
ES-EM [M+H]+: 439,3; tp = 4,81 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,45 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,71 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 4H), 3,98 (s, 3H), 3,35 (m, 2H; fusionado con H-O-D), 2,76 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,38 (m, 1H).
Ejemplo 48
5-((7-C¡ano¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-A/-(1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)p¡col¡nam¡da
Figure imgf000055_0001
Rendimiento: 38%.
ES-EM [M+H]+: 420,2; tp = 4,88 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,85 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 (m, 3H), 7,41 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,10 (m, 4H), 4,23 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 1,91 (m, 1H).
Ejemplo 49
5-((7-C¡ano¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-A/-(p¡nd¡n-3-¡lmet¡l)p¡colmam¡da
Figure imgf000055_0002
Rend¡m¡ento: 28%.
ES-EM [M+H]+: 381,1; tp = 3,52 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,85 (s, 1H), 9,31 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,59 (m, 2H), 8,45 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 4,52 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
Ejemplo 50
W-(Benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lmet¡l)-5-((7-c¡ano¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)p¡colmam¡da
Figure imgf000055_0003
Rend¡m¡ento: 40%.
ES-EM [M+H]+: 438,1; tp = 4,56 m¡n (método A);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,87 (s, 1H), 9,44 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,08-8,06 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
Ejemplo 51
5-((5-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)p¡col¡nam¡da
Figure imgf000056_0001
Rendimiento: 40%.
ES-EM [M+H]+: 429,2; tp = 5,15 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,79 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,55 (m, 3H), 8,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,10 (m, 4H), 4,23 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 1,91 (m, 1H).
Ejemplo 52
5-((5-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)met¡l)p¡col¡nam¡da
Figure imgf000056_0002
Rend¡m¡ento: 16%.
ES-EM [M+H]+: 431,1; tp = 4,8 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,77 (s, 1H), 9,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,02 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,59-8,53 (m, 2H), 8,22 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 8,8, 8,4 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,14 (dd, J = 8,8, 8,4 Hz, 2H).
Ejemplo 53
6-((7-Cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(2-(p¡nd¡n-3-¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)mcot¡nam¡da
Se purificó por HPLC preparativa (método F).
Rendimiento: 18%.
ES-EM [M+H]+: 473,1; tp = 2,73 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 10,19 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,34 (sa, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), 1,68 (s, 4H).
Ejemplo 54
6-((7-Cloroisoqumolin-1-il)amino)-W-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)nicotinamida
Figure imgf000057_0001
Rendimiento: 28%.
ES-EM [M+H]+: 447,1; tp = 2,5 min (método B).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 10,25 (s, 1H), 8,98 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21-8,18 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz ,1H), 7,78 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,80 (s, 2H), 4,37 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,21 (s, 4H).
Ejemplo 55
W-Bencil-6-((7-doroisoquinolin-1-il)amino)nicotinamida
Figure imgf000057_0002
Rendimiento: 27%.
ES-EM [M+H]+: 389,0; tp = 2,47 min (método B).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 10,26 (s, 1H), 9,06 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 4,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Ejemplo 56
6-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-(4-metoxibencil)nicotinamida
Figure imgf000058_0001
Rendimiento: 18%.
ES-EM [M+H]+: 419,0; tp = 2,46 min (método B).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 10,26 (s, 1H), 9,00 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2,8 Hz), 8,78 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22-8,17 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H).
Ejemplo 57
6-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-(3-metoxibencil)mcotinamida
Figure imgf000058_0002
Rendimiento: 14%.
ES-EM [M+H]+: 419,0; tp = 3,66 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 10,27 (s, 1H), 9,05 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 6,91 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 58
6-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-(3,4-dimetoxibencil)nicotinamida
Figure imgf000058_0003
Rendimiento: 12%.
ES-EM [M+H]+: 450,0; tp = 3,56 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 10,21 (s, 1H), 8,94 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,22-8,17 (m, 2H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,96-6,85 (m, 3H), 4,43 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
Ejemplo 59
W-(Benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-6-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)nicotinamida
Figure imgf000059_0001
Rendimiento: 11%.
ES-EM [M+H]+: 447,0; tp = 3,73 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 10,45 (sa, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,81 (s. a., 1H), 8,28 (m, 1H), 8,19 (s. a., 1H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 4,71 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Ejemplo 60
6-((7-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)mcotinam¡da
Figure imgf000059_0002
Rendimiento: 7%.
ES-EM [M+H]+: 429,0; tp = 5,22 m¡n (método C).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 10,25 (s, 1H), 8,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,11 (m, 3H), 4,17 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,79 (m, 1H).
Ejemplo 61
6-((7-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]d¡oxep¡n-7-¡l)met¡l)mcot¡nam¡da
Figure imgf000059_0003
Rend¡m¡ento: 8%.
ES-EM [M+H]+: 462,0; tp = 4,36 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 10,19 (s, 1H), 8,93 (m, 1H), 8,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,40 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 4,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,05 (q, J = 6,4 Hz, 4H), 2,04 (qu¡nt, J = 6,0 Hz, 2H).
Ejemplo 62
W-(Benzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡lmet¡l)-6-((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)mcot¡nam¡da
Figure imgf000060_0001
Se usó TBTU en lugar de HATU.
Rendimiento: 11%.
ES-EM [M+H]+: 433,0; tp = 3,84 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 10,26 (s, 1H), 9,00 (t, J = 6,8 Hz 1H), 8,84 (d, J = 2,0 Hz 1H), 8,78 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21-8,17 (m, 2H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 6,0 Hz ,1H), 6,91-6,68 (m, 3H), 5,99 (s, 2H), 4,40 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
Ejemplo 63
6-((7-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(croman-6-¡lmet¡l)mcot¡nam¡da
Figure imgf000060_0002
Rendimiento: 22%.
ES-EM [M+H]+: 445,1; tp = 3,88 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 10,17 (s, 1H), 8,89 (m, 1H), 8,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,68 (t, d = 6,8 Hz, 2H), 1,86 (m, 2H).
Ejemplo 64
5-((7-MetoxNsoqu¡nol¡n-1-¡l)ammo)-W-(p¡nd¡n-3-¡lmet¡l)p¡col¡nam¡da
Figure imgf000060_0003
Rend¡m¡ento: 30%.
ES-EM [M+H]+: 386,2; tp = 2,95 m¡n (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,46 (s, 1H), 9,27 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H).
Procedimiento general VI:
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento K, tal como se descr¡be en los esquemas 3 o 4, los compuestos de fórmulas (XIIIc) o (XlIIb) pueden prepararse en las cond¡c¡ones descr¡tas a cont¡nuac¡ón:
Figure imgf000061_0001
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (XIIc) o (XIId) (1,5 eq.) disuelto en diclorometano a una disolución enfriada de la amina apropiada (1,5-1 eq.) (ejemplo: fenilmetanamina), piridina (3 eq.) en diclorometano (0,2 ml/mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5-12 h. Después del consumo de los materiales de partida, tal como se observa por CCF, la masa de reacción se extinguió por adición de agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (3x). El extracto orgánico combinado se lavó con agua seguido de disolución de salmuera; se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol/diclorometano) para proporcionar la sulfonamida deseada (XlIIc) o (XlIId) (ejemplo: A/-bencil-3-n¡trobenceno-sulfonamida).
Producto intermedio 19: ES-EM [M+1]+: 333,8; tR = 4,27 min (método B) Rendimiento: 40-60%.
Producto intermedio 20: ES-EM [M+1]+: 376,8; tR = 2,04 min (método B) Rendimiento: 40-60%.
Producto intermedio 21: ES-EM [M+1]+: 392,8; tR = 1,71 min (método B) Rendimiento: 40-60%.
Producto intermedio 22: ES-EM [M-1]+: 348,9; tR = 4,40 min (método B) Rendimiento: 40-60%.
Producto intermedio 23: Rendimiento: 40-60%.
Producto intermedio 24: Rendimiento: 95%.
Producto intermedio 25: Rendimiento: 69%.
Procedimiento general VII:
Siguiendo el procedimiento L, tal como se describe en los esquemas 3 o 4, los compuestos de fórmulas (IVc) o (IVb) pueden prepararse en las condiciones descritas a continuación:
Figure imgf000061_0002
Se añadió Fe (2 eq.) y cloruro de amonio (4-6 eq.) a la disolución de sulfonamidas apropiadas (XlIIc) o (XlIId) (ejemplo: W-bencil-3-nitrobencenosulfonamida) (1 eq.) en etanol:agua (3:1) y la mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 1-2 h. Después del consumo del material de partida, tal como se observa por CCF, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró para proporcionar una suspensión acuosa. La suspensión se basificó además con disolución de hidrogenocarbonato de sodio saturada (pH~8) y se extrajo con diclorometano (3x). El extracto orgánico combinado se lavó con agua seguido de disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El material en bruto se tomó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional (IVc) o (IVd) (ejemplo: 3-amino-W-bencilbencenosulfonamida).
Producto intermedio 27: ES-EM [M+1]+: 346,9; tR = 1,03 min (método B). Rendimiento: 70-80%.
Producto intermedio 28: ES-EM [M+1]+: 362,9; tR = 1,63 min (método B). Rendimiento: 70-80%.
Producto intermedio 29: ES-EM [M-1]+: 318,9; tR = 3,64 min (método B). Rendimiento: 70-80%.
Producto intermedio 31 (12i): Rendimiento: 87%.
Producto intermedio 32 (1jh): Rendimiento: 63%.
Procedimiento general VIII:
Siguiendo el procedimiento M, tal como se describe en los esquemas 3 o 4, los compuestos de fórmulas (Ic) o (Id) pueden prepararse en las condiciones descritas a continuación:
Figure imgf000062_0001
Se añadió Pd2(dba)3 (0,1 eq.) a una disolución de amina apropiada (IVc) o (IVd) (ejemplo: 3-amino-A/-bencilbencenosulfonamida) (1,1 eq.), 1,7-dicloroisoquinolina (II) (1 eq.), XantPhos (0,2 eq.) y carbonato de cesio (2 eq.) en 1,4-dioxano predesgasificado (0,17 ml/mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 130°C durante 2-3 h. Después del consumo de los materiales de partida, tal como se observa por CCF, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró sobre un lecho de Celite. El filtrado se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo en acetato de etilo (2x). El extracto orgánico combinado se lavó con disolución de salmuera seguido de agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol/diclorometano) para proporcionar compuestos deseados de la serie (ejemplo: W-bencil-3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)bencenosulfonamida (ejemplo 68)).
Ejemplo 65
3-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1-il)etil)bencenosulfonamida
Figure imgf000062_0002
Rendimiento: 20%.
ES-EM [M+1]+: 508,7; tR = 0,61 min (método E).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,52 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,44 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 4,48 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,33 (m, 4H), 1,59 (s, 4H).
Ejemplo 66
3-((7-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(2-morfolmo-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)bencenosulfonam¡da
Figure imgf000063_0001
Rendimiento: 20%.
ES-EM [M+1]+: 524,7; tp = 0,69 m¡n (método E).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, D2O) 8: 9,53 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,8, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (m, 3h ), 3,73 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 4H), 3,34 (d, J = 6,8 Hz, 2H; fus¡onado con el p¡co de H-O-D y desenmascarado después del ¡ntercamb¡o de D2O), 2,33 (m, 4H).
Ejemplo 67
3-((7-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(1-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da
Figure imgf000063_0002
Rend¡m¡ento: 17%.
ES-EM [M+1]+: 465,0; tp = 1,05 m¡n (método E).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 11,12 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,53-7,42 (m, 4H), 7,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,23 (s, 3H).
Ejemplo 68
W-Benc¡l-3-((7-doro¡soqu¡nolm-1-¡l)am¡no)bencenosulfonam¡da
Figure imgf000063_0003
Rend¡m¡ento: 61%.
ES-EM [M+1]+: 424,9; tp = 1,64 m¡n (método E).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,54 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,40 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,4 Hz, 1,2 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 4,04 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
Ejemplo 69
3-((7-Cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)met¡l)bencenosulfonam¡da
Figure imgf000064_0001
Rendimiento: 24%.
ES-EM [M+1]+: 482,1; tp = 14,21 m¡n (método F).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,53 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09-8,03 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,74-6,69 (m, 3H), 4,17 (s, 4H), 3,91 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Ejemplo 70
3-((7-Cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)bencenosulfonam¡da
Figure imgf000064_0002
Rend¡m¡ento: 38%.
ES-EM: [M+H]+: 464, 465; Tr = 3,42 m¡n, (método A).
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 : 8,43-8,24 (m, 2H), 7,88-7,76 (m, 2H), 7,68 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,48­ 7,34 (m, 2H), 7,06 (t, J = 15,4 Hz, 1H), 6,99-6,87 (m, 3H), 6,83 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 3,53-3,41 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 16,2, 5,1 Hz, 1H), 2,67 (dddd, J = 34,6, 25,8, 14,0, 7,3 Hz, 3H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,61 (dtd, J = 12,8, 10,2, 6,0 Hz, 1H).
Ejemplo 71
3-((7-Cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-W-((1-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)met¡l)bencenosulfonam¡da
Figure imgf000064_0003
Rend¡m¡ento: 14%.
ES-EM: [M+H]+: 479, 480; Tr = 2,57 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO) 8: 9,47 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,36 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,27-8,16 (m, 2H), 8,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,29 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H) 4,20 (d, J = 6,2 Hz, 2H).
Ejemplo 72
4-((7-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(2-morfol¡no-2-(p¡rid¡n-2-¡l)et¡l)bencenosulfonam¡da
Figure imgf000065_0001
Rendimiento: 21,2%.
ES-EM [M+1]+: 524,1; tp = 8,36 m¡n (método F).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,60 (s, NH), 8,72 (s, 1H), 8,53 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,29 (m, 3H), 3,72 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,49 (s, 4H), 3,29 (m, 2H), 2,33 (m, 4H).
Ejemplo 73
4-((7-Cloro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)-W-(1-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-¡l)bencenosulfonam¡da
Figure imgf000065_0002
Rend¡m¡ento: 5%.
ES-EM [M+1]+: 465,0; tp = 4,14 m¡n (método G).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 10,95 (s, NH), 9,56 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,07 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 2H), 7,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,23 (d , J = 7,6 Hz, 1H), 4,24 (s, 3H).
Ejemplo 74
W-(Benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lmet¡l)-3-((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)bencenosulfonam¡da
Figure imgf000066_0001
Rendimiento: 12%.
ES-EM [M+1]+: 482,0; tp = 3,03 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,45 (s, 1H), 8,71-8,69 (m, 1H), 8,41-8,46 (m, 2H), 8,16 (ddd, J = 8,1, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 9,1, 0,6 Hz, 1H), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 9,1, 1,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 4,28 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Ejemplo 75
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)bencenosulfonamida
Figure imgf000066_0002
Rendimiento: 17%.
ES-EM [M+1]+: 482,0, tp = 4,9 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,58 (s, -NH), 8,72 (s, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H, 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 6,4, 6,0 Hz, -NH), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,76-6,69 (m, 3H), 4,18 (s, 4H), 3,49 (s, 4H), 3,86 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
Ejemplo 76
W-(Benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-4-((7-doroisoquinolin-1-il)amino)bencenosulfonamida
Figure imgf000066_0003
Rendimiento: 11%.
ES-EM [M+H]+: 482, 483, tp = 3,15 min (método A).
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 : 8,47 (s, 1H), 8,06 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,94-7,81 (m, 5H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,1, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H).
Producto intermedio 33
Cloruro de 4-((7-doroisoquinolin-1-il)amino)bencenosulfonilo
Figure imgf000067_0001
Etapa 1
Se añadió 1,7-dicloroisoquinolina (II) (800 mg, 4,04 mmol, 1 eq.) a una disolución calentada de ácido sulfanílico (700 mg, 1 eq.) en etanol acuso al 50% (30 ml) a 80°C y la mezcla de reacción se calentó a la misma temperatura durante 12-15 h. Después del consumo de los materiales de partida, tal como se observa por CCF, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtró, y se lavó con etanol acuso al 50% (5 ml) seguido de metanol caliente (10 ml) para proporcionar el compuesto ácido 4-(7-cloro-isoquinolin-1-ilamino)-bencenosulfónico (XVId) (1,14 g) como un sólido amarillo pálido.
Rendimiento: 84%.
ES-EM [M-1]-: 333,2; Tr = 1,47 min (método G).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 8,42 (s, 1H), 7,50 (d, J = 5,6, 1H), 7,38 (d, J = 8,0, 2H), 7,22 (m, 5H), 6,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
Etapa 2
Se añadió cloruro de oxalilo (152 mg, 1,2 mmol) a una mezcla preenfriada de compuesto ácido 4-(7-cloro-isoquinolin-1-ilamino)-bencenosulfónico (XVId) (200 mg, 0,6 mmol), diclorometano (10 ml) y dimetilformamida (cat.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12-15 h y se concentró a vacío. La suspensión resultante se destiló de manera conjunta además con tolueno (5 X 10 ml) para dar el compuesto en bruto (Vid), que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional (204 mg).
Rendimiento: 97%
Procedimiento general IX:
Siguiendo el procedimiento Q, tal como se describe en los esquemas 5 o 6, los compuestos de fórmulas (Ic) o (Id) pueden prepararse en las condiciones descritas a continuación:
Figure imgf000067_0002
El compuesto cloruro de 4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)bencenosulfonilo (VID) (1 eq.) se añadió a una disolución de la amina apropiada (1 eq.) (ejemplo: 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina) y W,W-diisopropiletilamina (2.0 eq.) en diclorometano (0,2 ml/mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 h. Después del consumo de los materiales de partida, determinado por CCF, la mezcla de reacción se extinguió por adición de agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (2x). El extracto orgánico combinado se lavó con agua (2x) seguido de disolución de salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar los derivados de sulfonamida deseados (Id) (ejemplo: 4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)bencenosulfonamida). Ejemplo 77
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000068_0001
Se usó trietilamina (3 eq.) en lugar de W,W-diisopropiletilamina.
Rendimiento: 13%.
ES-EM [M+H]+: 464,0; tp = 4,96 min (método B).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,59 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,11 (m, 3H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,02 (m, 4H), 3,34 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,60 (m, 1H).
Ejemplo 78
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-((1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metil)bencenosulfonamida
Figure imgf000068_0002
Rendimiento: 24%.
ES-EM [M+H]+: 477,8; tp = 5,08 min (método B).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,58 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,11 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,03 (m, 4H), 2,71 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
Ejemplo 79
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-W-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metil)bencenosulfonamida
Figure imgf000068_0003
Rendimiento: 33%.
ES-EM [M+H]+: 481,1; tp = 4,78 min (método E).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,57 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,07 (m, 3H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,80 (m, 4H), 4,24 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,03 (m, 2H).
Ejemplo 80
W-Bencil-4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)bencenosulfonamida
Figure imgf000069_0001
Se añadió bencilamina (20 mg, 0,19 mmol, 1 eq.) a una disolución del compuesto en bruto cloruro de 4-((7-doroisoquinolin-1-il)amino)bencenosulfonilo (100 mg, 1 eq.) en piridina (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después del consumo de los materiales de partida, tal como se monitoriza por CCF, la mezcla de reacción se extinguió por adición de agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (2x). El extracto orgánico combinado se lavó con agua (2x) seguido de disolución de salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto W-bencil-4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)bencenosulfonamida como un sólido blanquecino (10 mg).
Rendimiento: 13%.
ES-EM [M+1]+:424,2; Tr = 1,88 min (método G).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,63 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 6,4 Hz, -NH), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83-7,81 (m, 3H), 7,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 5H), 4,0 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
Ensayos biológicos
Los compuestos según la presente divulgación son capaces de unirse alostérica o competitivamente a la enzima pgalactosidasa mutada estabilizando de ese modo la enzima contra la desnaturalización, potenciando su actividad catalítica y promoviendo la reducción de la acumulación de sustrato de gangliósido GM1.
Mejora de la actividad p-galactosidasa medida en fibroblastos GM1
Se sometió a ensayo tal como sigue la capacidad de los compuestos de la divulgación para mejorar los niveles de actividad beta-galactosidasa mutada en fibroblastos GM1.
Materiales
Se adquirieron fibroblastos homocigotos para una mutación de cambio de sentido de gangliosidosis GM1 (GM11473) (fibroblastos caninos homocigotos para la mutación de cambio de sentido de gangliosidosis GM1 p.R60H equivalente a la mutación humana p.R59H) del Coriell Institute for Medical Research (Camden, NJ, EE.UU.).
Cultivo celular y tratamiento con compuestos
Los fibroblastos se sembraron a 4x104 células por pocillo en placas de cultivo celular de 12 pocillos en medios de Eagle modificados por Dulbecco (DMEM) suplementados con el 10% de suero fetal bovino (FBS), el 1% de penicilina/estreptomicina (P/S) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EE.UU.) y se incubaron a 37°C, el 5% de CO2 durante la noche para la unión celular. Posteriormente, las células se incubaron en ausencia o presencia de los compuestos a la concentración deseada durante 4 días. Después de la incubación, las células se lavaron dos veces con solución salina tamponada con fosfato (“PBS”) y se desprendieron usando disolución de tripsina-EDTA (Sigma Aldrich, St. Louis, MO, EE.UU.) para preparar sedimentos celulares. Los sedimentos se almacenaron a -80°C hasta que se realizaron los ensayos de actividad.
Ensayo de actividad enzimática
La actividad p-galactosidasa en los lisados celulares se midió usando el sustrato 4-metilumbeliferil-p-D-galactopiranósido (Sigma Aldrich, St. Louis, MO, EE.UU.). Brevemente, los lisados se resuspendieron en 200 |il de NaCl al 0,9% que contenía tampón de lisis de tritón X-100 al 0,01% para promover la rotura de la membrana. La suspensión celular se sometió a sonicación y se centrifugó para retirar los materiales insolubles. Luego, los lisados se mezclaron con 4-MU-p-D-galactopiranósido en tampón de citrato 100 mM (pH=4) y NaCl 100 mM durante 60 min a 37°C. La reacción se terminó mediante la adición de tampón glicina-NaOH 100 mM (pH=10,7). El 4-MU liberado se midió en un lector de placas GloMax Discover (Promega, Madison, WI, EE.UU.) con excitación a 340 nm y emisión a 460 nm. Se determinó la cuantificación de proteínas usando el kit de ensayo de proteínas Pierce BCA (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EE.UU.). Las mediciones se interpolaron en una curva patrón de 4-MU y se normalizaron por la cantidad de proteínas. Las actividades enzimáticas se expresaron en las células tratadas como aumento de X veces en comparación con las células no tratadas (X=1 representa ausencia de mejora).
La capacidad de los compuestos de la divulgación para producir un aumento de la actividad enzimática de pgalactosidasa en fibroblastos caninos GM1 que llevan la mutación de GLB1 canina p.R60H a concentraciones de entre 6 y 50 |iM se indica tal como sigue:
- Un aumento en comparación con los no tratados de >2,5 veces se muestra como A.
- Un aumento en comparación con los no tratados de >1,7-2,5 veces se muestra como B.
- Un aumento en comparación con los no tratados de 1,2-1,7 veces se muestra como C.
- D significa que no se detectó ningún aumento en comparación con las células no tratadas en este método.
- ND significa “no determinado”.
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
También se estudió la capacidad de los compuestos de la divulgación para aumentar la actividad p-galactosidasa en líneas celulares de fibroblastos humanos con mutaciones de cambio de sentido de GM1 relevantes, siguiendo el protocolo mencionado anteriormente. Las líneas celulares humanas de pacientes se obtuvieron de diferentes instituciones (Dr. Katsumi Higaki de la Tottori University, Tottori, Japón y del Coriell Institute for Medical Research, Camden, NJ, EE.UU.). Los compuestos mostraron actividad > 1,5 veces en un intervalo de concentraciones de entre 12,5 |iM y 50 |iM en líneas celulares con las siguientes mutaciones de cambio de sentido (p.R59H/p.R59H; p.I51T/p.I51T; p.G190D/p.G190D; p.R201C/p.R201C; p.R457Q/p.R457Q; p.C127Y/p.W161G; p.R148S/p.R148S; y p.C127Y/p.W161G).
Reducción de la acumulación de gangliósido GM1 en cultivo de fibroblastos GM1 tratados con un compuesto de la divulgación
Se sometió a ensayo un compuesto a modo de ejemplo de la divulgación para determinar si el tratamiento de las células GM11473 de gangliosidosis GM1 con el compuesto a modo de ejemplo disminuiría el nivel de gangliósido GM1, uno de los sustratos de p-galactosidasa. La acumulación de los sustratos de p-galactosidasa es una causa de la enfermedad.
Protocolo experimental
Se sembraron en placa fibroblastos GM11473 sobre cubreobjetos de 12 mm y se cultivaron en presencia de monosialogangliósido GM1 de cerebro bovino (Sigma Aldrich, St. Louis, MO, EE.Uu .) a una concentración final de 0,1 mg/ml durante 2 días. Posteriormente, se trataron las células con un compuesto de la divulgación durante 4 días y se analizó la acumulación de gangliósido GM1 mediante inmunofluorescencia. Brevemente, las células sobre los cubreobjetos se fijaron con paraformaldehído al 4% en PBS durante 10 minutos y se permeabilizaron con Tritón X-100 al 0,3% en PBS durante 15 minutos en agitación a temperatura ambiente (TA), se bloquearon con el 10% de suero en PBS con albúmina sérica bovina al 0,5% (“PBB”) durante 1 hora y se incubaron con anticuerpo primario anti­ anticuerpo frente a gangliósido GM1 (Abcam, Cambridge, Reino Unido) durante 16 horas a 4°C. Se detectaron los anticuerpos unidos con anticuerpo de asno anti-IgG de conejo Alexa Fluor® 488 (H+L) en PBB durante 1 hora a TA.
Se usaron tinción de rojo oscuro HCS CellMask y DAPI (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EE.UU.) para definir el área celular y los núcleos, respectivamente. Las muestras se montaron sobre portaobjetos con medios de montaje de reactivo antidesvanecimiento Prolong Gold (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EE.UU.) y se obtuvieron imágenes de fluorescencia usando una microscopía láser confocal Leica TCS SPE. La intensidad de fluorescencia se midió usando el software confocal de Leica. Para la cuantificación de gangliósidos, se tomaron imágenes con un microscopio de fluorescencia de campo amplio para el microscopio de obtención de imágenes en directo a largo plazo Olympus ScanR y se analizaron con Fiji Life-Line, versión del 2 de junio de 2014.
Resultados
Las figuras 1A, 1B, 2A y 2B muestran que el contenido de gangliósido GM1 se redujo en los fibroblastos GM11473 después del tratamiento con un compuesto de la divulgación (tal como se muestra en las figuras 2A y 2B) en comparación con células cultivadas en ausencia de un compuesto de la divulgación (tal como se muestra en las figuras 1A y 1B). Las figuras 1A y 1B muestran la acumulación de gangliósido GM1 en células no tratadas GM11473 en dos imágenes de fluorescencia separadas para el mismo conjunto de muestras (el color blanco muestra la acumulación de gangliósido GM1). Las figuras 2A y 2b muestran una reducción de la acumulación de gangliósido GM1 en células GM11473 tratadas con un compuesto de la divulgación a 50 |iM en dos imágenes de fluorescencia separadas para el mismo conjunto de muestras (el color blanco muestra la acumulación de gangliósido GM1)

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000073_0001
    o una sal o solvato del mismo,
    en la que:
    cada uno de A1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en nitrógeno y CH; y cada uno de A2 y A3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, CH y C(R6); en la que
    cada A1 es CH y cada uno de A2 y A3 se selecciona independientemente de CH y C(R6), siempre que solo uno de A2 y A3 sea C(R6); o
    exactamente uno de A2 y A3 es C(R6) y no menos de uno y no más de dos de A1, A2 y A3 son nitrógeno; R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -ORb y alquilo -C1-4 , en el que dicho grupo alquilo -C1-4 está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de halógeno seleccionados independientemente, con la condición de que al menos un R1, R2 y R3 sea distinto de hidrógeno;
    R6 es -B-NH-R7;
    B es -CO- o -SO2-;
    cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo -C1-4, alcoxilo -C1-4, -CN e hidroxilo;
    n tiene un valor seleccionado de 0 , 1 o 2 ;
    R5 es hidrógeno o alquilo -C1-4;
    R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo -C1-4, cicloalquilo -C3-10, cicloalquil -C3-10-alquilo -C1-4, arilo -C6-10, aril -C6-10-alquilo -C1-4, heteroarilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros), heteroaril -C1-9- (de 5 a 10 miembros)-alquilo -C1-4, heterociclil-C1-9 (de 5 a 10 miembros) y heterociclil -C1-9- (de 5 a 10 miembros)-alquilo -C1-4; estando dichos grupos alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heterociclilo y alquilheterociclilo sustituidos opcionalmente con 1,2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -CN, -ORb, -SRb, N(Rb)2 , alquilo -C1-4 sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, arilo C6-10 sustituido opcionalmente, heteroarilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros) sustituido opcionalmente y heterociclilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros); dichos cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heterociclilo y alquilheterociclilo se fusionan opcionalmente con un (segundo) anillo adicional, y
    cada Rb es independientemente hidrógeno, alquilo -C1-4 o cicloalquilo -C3-10, heterociclilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros); estando dichos grupos alquilo, cicloalquilo o heterociclilo sustituidos opcionalmente con 1, 2 o 3 átomos de flúor.
    El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (IA):
    Figure imgf000074_0001
    o una sal o solvato del mismo, en la que:
    R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se definieron en la reivindicación 1, con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 sea distinto de hidrógeno;
    n es 0 o 1, e
    Y se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000075_0001
    en los que R6 es tal como se definió en la reivindicación 1.
    3. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN y -ORb; y más preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en -Cl, -CN y -OCH3.
    4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, en el que Y se selecciona del grupo consistente en Y1 e Y2.
    5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, en el que Y se selecciona del grupo que consiste en Y3, Y4, Y5, Y6, Y7 e Y8.
    6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, en el que Y se selecciona del grupo que consiste en Y9, Y10, Y11, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18, Y19, Y20, Y21 e Y22.
    7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 y 5, en el que Y se selecciona del grupo que consiste en Y3 e Y8, o Y se selecciona del grupo que consiste en Y4 e Y6.
    8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que B es -CO-.
    9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que B es -SO2-.
    10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo -C1-4, cicloalquilo -C3-10, cicloalquil -C3-10-alquilo -C1-4, arilo -C6-10, aril -C6-10-alquilo -C1-4, heteroarilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros), heteroaril -C1-9 (de 5 a 10 miembros)-alquilo -C1-4, heterociclilo -C1-9 (de 5- a 10- miembros) y heterociclil -C1-9-(de 5 a 10 miembros)-alquilo -C1-4, en el que dichos grupos alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heterociclilo y alquilheterociclilo están sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, alquilo -C1-4 sustituido opcionalmente con 1,2 o 3 átomos de halógeno, arilo -C6-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros) opcionalmente sustituido y heterociclilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros) opcionalmente sustituido; dichos cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heterociclilo y alquilheterociclilo se fusionan con un (segundo) anillo adicional.
    11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R7 es alquilo -C1-4,
    en el que dicho alquilo se sustituye con 1, 2 o 3 grupos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2 , alquilo -C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, arilo -C6-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros) opcionalmente sustituido y heterociclilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros); dichos cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heterociclilo y alquilheterociclilo se fusionan con un (segundo) anillo adicional.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo -C3-10, cicloalquil -C3-10-alquilo -C1-4, arilo -C6-10, aril -C6-10-alquilo -C1.4, heteroarilo-C1.9 (de 5 a 10 miembros), heteroaril -C1.9 (de 5 a 10 miembros)-alquilo-C1-4, heterociclilo -C1-9 (de 5 a 10 miembros) y heterociclil -C1.9 (de 5 a 10 miembros)-alquilo-C1-4, en el que dichos cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heterociclilo y alquilheterociclilo se fusionan con un (segundo) anillo adicional.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo -C1-4, cicloalquilo -C3-10, cicloalquil -C3-10-alquilo -C1-4, arilo -Ca-10, aril -Ca-10-alquilo -C1.4, heteroarilo -C1.9 (de 5 a 10 miembros), heteroaril -C1-9 (de 5 a 10 miembros)-alquilo -C1.4, heterociclilo -C1.9 (de 5 a 10 miembros) y heterociclil -C1-9 (con de 5 a 10 miembros)-alquilo -C1.4.
    El compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
    3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-N-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)benzamida;
    3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-N-(2-morfolino-2-(piridin-2-il)etil)benzamida;
    3- ((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-N-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)benzamida;
    W-bencil-3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)benzamida;
    4- ((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-N-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)benzamida;
    4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-N-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1-il)etil)benzamida;
    4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-N-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1-il)etil)picolinamida;
    4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-N-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)picolinamida;
    W-bencil-4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)picolinamida;
    4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-N-(4-metoxibencil)picolinamida;
    4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-N-(3-metoxibencil)picolinamida;
    4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-N-(3,4-dimetoxibencil)picolinamida;
    W-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)picolinamida;
    4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)picolinamida;
    4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-N-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)metil)picolinamida;
    4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-N-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)picolinamida;
    W-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)picolinamida;
    4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-N-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)picolinamida;
    4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-N-(croman-6-ilmetil)picolinamida;
    4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-N-((1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metil)picolinamida;
    4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-N-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metil)picolinamida;
    4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-N-(piridin-3-ilmetil)picolinamida;
    4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-N-(piridin-4-ilmetil)picolinamida;
    4-((7-metoxiisoquinolin-1-il)amino)-N-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1-il)etil)picolinamida; W-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)met¡l)-4-((7-metox¡¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)p¡col¡nam¡da; W-benc¡l-4-((7-metox¡¡soqumol¡n-1-¡l)ammo)p¡col¡nam¡da;
    5-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)p¡col¡nam¡da;
    5-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)met¡l)p¡col¡nam¡da; W-benc¡l-5-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)ammo)p¡col¡nam¡da;
    5-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(4-metox¡benc¡l)p¡col¡nam¡da;
    5-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(3-metox¡benc¡l)p¡col¡nam¡da;
    5-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(3,4-d¡metox¡benc¡l)p¡col¡nam¡da;
    W-(benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lmet¡l)-5-((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)ammo)p¡col¡nam¡da;
    5-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)p¡col¡nam¡da;
    5-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-((3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]d¡oxep¡n-7-¡l)met¡l)p¡col¡nam¡da; 5-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-((2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)met¡l)p¡col¡nam¡da;
    W-(benzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡lmet¡l)-5-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)p¡col¡nam¡da;
    5-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(2-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)et¡l)p¡col¡nam¡da; 5-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(croman-6-¡lmet¡l)p¡col¡nam¡da;
    5-((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(6-metox¡-1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)p¡col¡nam¡da;
    5-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-((1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)met¡l)p¡col¡nam¡da;
    5-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-2-¡l)met¡l)p¡col¡nam¡da; 5-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)p¡col¡nam¡da;
    5-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)p¡col¡nam¡da;
    5-((7-cetox¡¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)p¡col¡nam¡da;
    W-(6-metox¡-1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)-5-((7-metox¡¡soqumol¡n-1-¡l)ammo)p¡col¡nam¡da; 5-((7-cetox¡¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-((1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)met¡l)p¡col¡nam¡da;
    5-((7-c¡ano¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)p¡col¡nam¡da;
    5-((7-c¡ano¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)p¡col¡nam¡da;
    W-(benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lmet¡l)-5-((7-dano¡soqumol¡n-1-¡l)am¡no)p¡col¡nam¡da;
    5-((5-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)p¡col¡nam¡da;
    5- ((5-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-((2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)met¡l)p¡col¡nam¡da;
    6- ((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)n¡cot¡nam¡da;
    6-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)met¡l)n¡cot¡nam¡da; W-bendl-6-((7-doro¡soqumol¡n-1-¡l)ammo)mcot¡nam¡da;
    6-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(4-metox¡benc¡l)n¡cot¡nam¡da;
    6-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(3-metox¡benc¡l)n¡cot¡nam¡da;
    6-((7-doroisoquinolin-1-il)amino)-N-(3,4-dimetoxibencil)nicotinamida;
    W-(benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lmet¡l)-6-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)n¡cot¡nam¡da;
    6-((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)n¡cot¡nam¡da;
    6-((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-((3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]d¡oxep¡n-7-¡l)met¡l)n¡cot¡nam¡da;
    W-(benzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡lmet¡l)-6-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)n¡cot¡nam¡da;
    6-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(croman-6-¡lmet¡l)n¡cot¡nam¡da;
    5-((7-metox¡¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)p¡col¡nam¡da;
    3-((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)bencenosulfonam¡da;
    3-((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(2-morfol¡no-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)bencenosulfonam¡da;
    3-((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(1-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da;
    W-benc¡l-3-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)bencenosulfonam¡da;
    3-((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)met¡l)bencenosulfonam¡da;
    3-((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)bencenosulfonam¡da;
    3- ((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-((1-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)met¡l)bencenosulfonam¡da; 4- ((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(2-morfol¡no-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)bencenosulfonam¡da;
    4-((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(1-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da;
    W-(benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lmet¡l)-3-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)bencenosulfonam¡da;
    4-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)met¡l)bencenosulfonam¡da;
    W-(benzo[c][1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡lmet¡l)-4-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)bencenosulfonam¡da;
    4-((7-doro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-(1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)bencenosulfonam¡da;
    4-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-((1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)met¡l)bencenosulfonam¡da;
    4-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-N-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-2-¡l)met¡l)bencenosulfonam¡da; y W-benc¡l-4-((7-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)bencenosulfonam¡da;
    o una sal o solvato del m¡smo.
    15. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca, que comprende un compuesto según una cualqu¡era de re¡v¡nd¡cac¡ones 1­ 14, o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, y al menos un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.
    16. Un compuesto según una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-14, o sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para su uso en la prevenc¡ón o el tratam¡ento de una afecc¡ón asoc¡ada con la alterac¡ón de la act¡v¡dad de GLB1.
    17. El compuesto para su uso según la re¡v¡nd¡cac¡ón 16, en el que la afecc¡ón asoc¡ada con la alterac¡ón de la act¡v¡dad de GLB1 se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en gangl¡os¡dos¡s GM1 y síndrome de Morqu¡o, t¡po B.
    18. Un compuesto según una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-14, o sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para su uso en el aumento de act¡v¡dad p-galactos¡dasa en un pac¡ente que lo neces¡ta.
    19. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto según una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-14, o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para su uso en la prevenc¡ón o el tratam¡ento de una afecc¡ón asoc¡ada con la alterac¡ón de la act¡v¡dad de GLB1.
    20. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 19, en la que la afección asociada con la alteración de la actividad de GLB1 se selecciona del grupo que consiste en gangliosidosis GM1 y síndrome de Morquio, tipo B.
    21. El compuesto para su uso según la reivindicación 17, en el que al paciente también se le administra una cantidad eficaz de una enzima para la terapia de reemplazo enzimático; y preferiblemente la enzima es pgalactosidasa o un análogo de la misma.
    22. El compuesto para su uso según la reivindicación 17 o 21, en el que también al paciente se le administra una chaperona de molécula pequeña; y preferiblemente la chaperona de molécula pequeña se une competitivamente a una enzima; y más preferiblemente la chaperona de molécula pequeña se selecciona del grupo que consiste en iminoalditoles, iminoazúcares, aminoazúcares, tiofenilglicósidos, inhibidores de glicosidasa, sulfatasa, glicosiltransferasa, fosfatasa y peptidasa; y más preferiblemente la chaperona de molécula pequeña se selecciona del grupo que consiste en 1-desoxigalactonojirimicina (DGJ), N-nonildesoxinojirimicina (NN-DNJ), N-butildesoxigalactonojirimicina (NB-DGJ), galactosa, iminoalditol fluorado y epi-isofagomina.
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