ES2969242T3 - Acidos fenil y piridinil hidroxámicos - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de pirimidina hidroxiamida, al uso de dichos compuestos en la inhibición de HDAC6 y al uso de dichos compuestos en el tratamiento de diversas enfermedades, trastornos o afecciones relacionadas con HDAC6. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Ácidos fenil y piridinil hidroxámicos
Referencia a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos N.° 62/420.291, presentada el 10 de noviembre de 2016.
Antecedentes
El documento WO 2016/110541 A1 se refiere a inhibidores selectivos de la histona desacetilasa 6 (HDAC6) y a composiciones que los contienen. El documento WO 2012/098132 A1 se refiere a nuevos agentes antitumorales y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y a procesos para la fabricación de estos nuevos compuestos y a medicamentos que los contienen. La modificación postraduccional de proteínas mediante la acetilación y desacetilación de restos de lisina desempeña un papel fundamental en la regulación de diversas funciones celulares, incluyendo el control de la forma, la diferenciación y la proliferación celular. Las histonas desacetilasas (HDAC) son hidrolasas de unión a Cinc que catalizan la desacetilación de restos de lisina en proteínas y proteínas no histonas. En particular, HDAC6 , una HDAC de clase IIb, es única entre las HDAC dependientes de cinc en seres humanos. Ubicada en el citoplasma, la HDAC6 tiene dos dominios catalíticos y un dominio de unión a ubiquitina en su región C terminal. Los sustratos de la HDAC 6 incluyen tubulina, peroxirredoxina, cortactina y proteína de choque térmico 90 (hsp90), pero no histonas. Se ha identificado que la HDAC6 es necesaria para la formación de agresomas y para la supervivencia de las células después del estrés de una proteína mal plegada ubiquitinada.
Existe la necesidad de compuestos y métodos para usar estos compuestos para tratar trastornos relacionados con la función de la HDAC6, incluyendo cánceres, trastornos neurodegenerativos, neuropatías periféricas o enfermedades poliquísticas.
Sumario
En el presente documento se proporcionan compuestos y usos de estos compuestos para tratar trastornos relacionados con la función de la H<d>AC6, incluyendo cánceres, trastornos neurodegenerativos, neuropatías periféricas o enfermedades poliquísticas.
En un primer aspecto, la invención proporciona el compuesto de Fórmula I:
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo;
en donde
R es C(H) o N;
R1 es H o alquilo C1-C3;
R2 y R3 son H; o
R2 es H y R3 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1,2 o 3 grupos halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; o
R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo cicloalquilo C3-C6 o un anillo heterocicloalquilo C2-C5; y
R4 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; o
R3 es H y R2 y R4 se toman juntos para formar un anillo condensado;
en donde el anillo condensado es fluoreno, antraceno, 9,10-dihidroantraceno, fenantreno, 9,10-dihidrofenantreno, fenaleno o 2,3-dihidrofenaleno.
En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el compuesto como se describe en el presente documento o la composición farmacéutica como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesita.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el compuesto como se describe en el presente documento o la composición farmacéutica como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo en un sujeto que lo necesita.
En el presente documento se divulga un método para inhibir la actividad de la HDAC6 en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento se divulga un método para tratar una enfermedad mediada por la HDAC6 en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento se divulga un método para el tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer cerebral, cáncer de riñón, cáncer de ovarios, cáncer de estómago, cáncer de piel, cáncer de huesos, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma renal papilar, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, leucemia, linfoma o mieloma. En una realización adicional, el cáncer es mieloma múltiple.
En el presente documento se divulga un método para tratar un trastorno neurodegenerativo en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, demencia corticobasal, Parkinson con demencia de cuerpos de Lewy, neurodegeneración postraumática o encefalopatía traumática crónica. En una realización adicional, el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Alzheimer.
En el presente documento se divulga un método para tratar la neuropatía periférica en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la neuropatía periférica es neuropatía periférica inducida por cisplatino, neuropatía periférica diabética, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, neuropatía inducida por taxol o neuropatía inducida por vincristina. En una realización adicional, el compuesto de Fórmula I es eficaz para revertir el dolor, el entumecimiento, el hormigueo o la disfunción motora.
En el presente documento se divulga un método para tratar una enfermedad poliquística en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la enfermedad poliquística es enfermedad poliquística del hígado, enfermedad quística renal o enfermedad del riñón poliquístico. En una realización adicional, el compuesto de Fórmula I es eficaz para reducir el crecimiento de quistes.
Descripción detallada
En el presente documento se proporcionan compuestos, por ejemplo, los compuestos de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles para el tratamiento de cánceres, trastornos neurodegenerativos, neuropatías periféricas o enfermedades poliquísticas en un sujeto.
Estos compuestos pueden inhibir las histonas desacetilasas. En una realización particular, los compuestos proporcionados en el presente documento se consideran inhibidores de la HDAC6. Así pues, en un aspecto, los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles en el tratamiento de cánceres, trastornos neurodegenerativos, neuropatías periféricas o enfermedades poliquísticas en un sujeto actuando como un inhibidor de la HDAC6.
Definiciones
A continuación se enumeran definiciones de diversos términos utilizados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos tal como se utilizan en la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, a menos que se limite lo contrario en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.
Salvo que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen, en general, el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la materia a la que pertenece la presente invención. Generalmente, la nomenclatura y los procedimientos de laboratorio que se usan en el presente documento, en cultivo celular, genética molecular, química orgánica y química de péptidos son las bien conocidas y comúnmente empleadas en la técnica.
Como se usa en el presente documento, los artículos "un" y "uno/a" hacen referencia a uno o más de uno (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento. Adicionalmente, el uso del término "que incluye/n", así como otras formas, como "incluyen", "incluye", e "incluida/o" no es limitante.
Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" lo entenderán las personas con conocimientos habituales en la técnica y variará hasta cierto punto según el contexto en el que se utilice. Como se usa en el presente documento, cuando se hace referencia a un valor medible tal como una cantidad, una duración temporal, el término "aproximadamente" pretende abarcar variaciones de ± 20 % o ± 10 %, incluyendo ±5 %, ±1 % y ±0,1 % del valor especificado, ya que dichas variaciones son adecuadas para realizar los métodos divulgados.
El término "tratar", "tratado/a", "que trata", o "tratamiento" incluye la disminución o alivio de al menos un síntoma asociado o causado por el estado, trastorno o enfermedad que se está tratando. En determinadas realizaciones, el tratamiento comprende poner en contacto con la HDAC6 una cantidad eficaz de un compuesto de la invención para afecciones relacionadas con cáncer, trastornos neurodegenerativos, neuropatías periféricas o enfermedades poliquísticas.
Como se usa en el presente documento, el término "prevenir" o "prevención" significa sin desarrollo del trastorno o de la enfermedad si no se había producido ninguno, o sin desarrollo adicional del trastorno o de la enfermedad si ya se había producido el trastorno o la enfermedad. También se considera la capacidad de uno para prevenir algunos o todos los síntomas asociados con el trastorno o la enfermedad.
La expresión "terapéuticamente activo de forma conjunta" o "efecto terapéutico conjunto" como se usa en el presente documento significa que los agentes terapéuticos se pueden administrar por separado (de manera cronológicamente escalonada, especialmente de una manera específica de secuencia) en los intervalos de tiempo que prefieran, en el animal de sangre caliente, especialmente en el ser humano, que se va a tratar, aún presentando una interacción (preferentemente sinérgica) (efecto terapéutico conjunto). Si este es el caso, se puede, entre otras cosas, determinar siguiendo los niveles sanguíneos de los compuestos, mostrando que ambos compuestos están presentes en la sangre del ser humano a tratar al menos durante determinados intervalos de tiempo.
Como se usa en el presente documento, el término "resistente" o "refractario" a un agente terapéutico cuando se hace referencia a un paciente con cáncer significa que el cáncer tiene resistencia innata, o la ha alcanzado, a los efectos del agente terapéutico como resultado del contacto con el agente terapéutico. Dicho de otra forma, el cáncer es resistente a los cuidados de referencia habituales asociados con el agente terapéutico particular.
Como se usa en el presente documento, los términos "paciente", "individuo", "sujeto" hacen referencia a un ser humano o mamífero no humano. Los mamíferos no humanos incluyen, por ejemplo, ganado y mascotas, tales como mamíferos ovinos, bovinos, porcinos, cánidos, felinos y murinos. Preferentemente, el paciente, sujeto o individuo es un ser humano.
Como se usa en el presente documento, las expresiones "cantidad eficaz", "cantidad farmacéuticamente eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" hacen referencia a una cantidad no tóxica pero suficiente de un agente para proporcionar el resultado biológico deseado. Ese resultado puede ser la reducción o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Un experto habitual en la materia puede determinar una cantidad terapéutica apropiada en cualquier caso individual utilizando experimentación de rutina.
Como se usa en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, tal como un vehículo o diluyente, que no anula la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico, es decir, el material puede administrarse a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que está contenido.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto original se ha modificado al convertirse un resto de ácido o base existente en su forma de sal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" no se limita a una sal mono o 1:1. Por ejemplo, "sal farmacéuticamente aceptable" también incluye bisales, tal como una sal de bisclorhidrato. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 1985, pág. 1418 y en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977.
Como se usa en el presente documento, el término "composición" o la expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de al menos un compuesto útil dentro de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un paciente o sujeto. Existen múltiples técnicas de administración de un compuesto en la técnica que incluyen administración intravenosa, oral, aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica.
Como se usa en el presente documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, estabilizante, agente dispersante, agente de suspensión, diluyente, excipiente, agente espesante, disolvente o material encapsulante, implicados en llevar o transportar n compuesto útil dentro de la invención dentro o al paciente de modo que pueda realizar su función prevista. Normalmente, tales construcciones son llevadas o transportadas desde un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo. Cada vehículo también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, incluido el compuesto útil dentro de la invención, y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; agentes tensioactivos; ácido algínico; agua exenta de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; solución de tampón de fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
Como se usa en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye también todos y cada uno de los revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, y agentes retardadores de la absorción, que sean compatibles con la actividad del compuesto útil dentro de la invención y que sean fisiológicamente aceptables para el paciente. Los compuestos activos complementarios también se pueden incorporar en las composiciones. El "vehículo farmacéuticamente aceptable" puede incluir adicionalmente una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto útil dentro de la invención. Otros ingredientes adicionales que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas usadas en la práctica de la invención son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo en Remington' s Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA).
Los términos "combinación" "combinación terapéutica" o "combinación farmacéutica" como se usan en el presente documento hacen referencia a una combinación fija en una forma farmacéutica unitaria o una combinación no fija, o un kit de partes para la administración combinada donde dos o más agentes terapéuticos pueden administrarse de forma independiente, al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo, especialmente donde estos intervalos de tiempo permiten que los compañeros de la combinación presenten un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico.
La expresión "terapia de combinación" se refiere a la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección terapéutica o un trastorno descrito en la presente divulgación. Tal administración abarca la coadministración de estos agentes terapéuticos de una forma sustancialmente simultánea, tal como en una formulación única que tiene una proporción fija de principios activos o en formulaciones separadas (por ejemplo, cápsulas y/o formulaciones intravenosas) para cada principio activo. Además, tal administración también abarca el uso de cada tipo de agente terapéutico de una manera secuencial o por separado, bien a aproximadamente el mismo tiempo o a tiempos diferentes. Independientemente de si los principios activos se administran como una formulación única o en formulaciones separadas, los fármacos se administran al mismo paciente como parte del mismo curso de terapia. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos en el tratamiento de las afecciones o trastornos descritos en el presente documento.
Las expresiones "combinación fija", "dosis fija" y "formulación única", tal como se usan en el presente documento, hacen referencia a un único vehículo o excipiente o forma farmacéutica formulada para suministrar una cantidad, que en conjunto es terapéuticamente eficaz para el tratamiento de cáncer, de ambos agentes terapéuticos para un paciente. El único vehículo está diseñado para suministrar una cantidad de cada uno de los agentes, junto con cualquier transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el vehículo es un comprimido, cápsula, una píldora o un parche. En otras realizaciones, el vehículo es una solución o una suspensión.
La expresión "combinación no fija" "kit de piezas" y "formulaciones separadas" significa que los principios activos, es decir, el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de la aurora quinasa, se administran a un paciente como entidades separadas bien de manera simultánea, de manera concurrente o de manera secuencial sin límites específicos de tiempo, en donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del sujeto que lo necesite. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más principios activos.
Una "forma farmacéutica oral" incluye una forma farmacéutica unitaria prescrita o destinada para administración oral. En una realización de las combinaciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento, el inhibidor de la HDAC6 (por ejemplo, los compuestos A o B) se administra como una forma farmacéutica oral.
El término "HDAC" se refiere a histonas desacetilasas, que son enzimas que eliminan los grupos acetilo de los restos de lisina en las histonas del núcleo, conduciendo así a la formación de una cromatina condensada y transcripcionalmente silenciada. Actualmente se conocen 18 histona desacetilasas, que se clasifican en cuatro grupos. HDAC de clase I, que incluyen HDAC1, HDAC2, HDAC3 y HDAC8, están relacionadas con el gen RPD3 de levadura. HDAC de clase II, que incluyen HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9 y HDAC10, están relacionadas con el gen Hda1 de levadura. HDAC de clase III, que también se conocen como sirtuinas están relacionadas con el gen Sir2 e incluyen SIRT1 -7. HDAC de clase IV, que contiene solo HDAC11, tiene características de HDAC tanto de clase I como de clase II. El término "HDAC" se refiere a una o más de las 18 histonas desacetilasas conocidas, a menos que se especifique lo contrario.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo", por sí mismo o como parte de otros sustituyente significa, a menos que se indique otra cosa, un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, alquilo C1-C6 significa un alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono) e incluye cadenas lineales y ramificadas. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, neopentilo y hexilo. Otros ejemplos de alquilo C1-C6 incluyen etilo, metilo, isopropilo, isobutilo, n-pentilo y nhexilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi", se refiere al grupo -O-alquilo, en donde alquilo es como se define en el presente documento. Alcoxi incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi.
Como se usa en el presente documento, los términos "halo" o "halógeno" por sí mismos o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se indique otra cosa, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente, flúor, cloro o bromo, más preferentemente, flúor o cloro.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" significa un sistema carbocíclico no aromático que está parcial o totalmente saturado y que tiene 1, 2 o 3 anillos en donde dichos anillos pueden estar condensados. El término "condensado" significa que un segundo anillo está presente (es decir, unido o formado) al tener dos átomos adyacentes en común (es decir, compartidos) con el primer anillo. El cicloalquilo también incluye estructuras bicíclicas que pueden tener puentes o ser de naturaleza espirocíclica y cada anillo individual dentro del biciclo varía de 3-8 átomos. El término "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[3.1.0]hexilo, espiro[3.3]heptanilo y biciclo[1.1.1]pentilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heterocicloalquilo" significa un sistema carbocíclico no aromático que contiene 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S y que tienen 1, 2 o 3 anillos en donde dichos anillos pueden estar condensados, en donde condensado es como se ha definido anteriormente. El heterocicloalquilo también incluye estructuras bicíclicas que pueden tener puentes o ser de naturaleza espirocíclica, con cada anillo individual dentro del biciclo que varía de 3-8 átomos y que contiene 0, 1 o 2 átomos de N, O o S. El término "heterocicloalquilo" incluye ésteres cíclicos (es decir, lactonas) y amidas cíclicas (es decir, lactamas) y también incluye específicamente epoxidilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo (es decir, oxanilo), piranilo, dioxanilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, 1,3-oxazinanilo, 1,3-tiazinanilo, 2-azabiciclo[2.1.1]hexanilo, 5-azabiciclo[2.1.1]hexanilo, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo"[3.1.0]hexanilo, 2-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-azaspiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxaspiro[3.3]heptanilo, 2-oxaspiro[3,5]nonanilo, 3-oxaspiro[5.3]nonanilo y 8-oxabiciclo[3.2.1]octanilo.
Como se usa en el presente documento, el término "aromático" se refiere a un carbociclo o heterociclo con uno o más anillos poliinsaturados y que tiene carácter aromático, es decir, que tienen (4n 2) electrones n (pi) deslocalizados, donde n es un número entero.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" significa un sistema carbocíclico aromático que contiene 1, 2 o 3 anillos, en donde dichos anillos pueden estar condensados, en donde condensado es como se ha definido anteriormente. Si los anillos están condensados, uno de los anillos debe estar completamente insaturado y el o los anillos condensados pueden estar completamente saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados. El término "arilo" incluye fenilo, naftilo, indanilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen 6 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de seis a diez átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de seis a dieciséis átomos de carbono. En una realización, los grupos arilo C5-C7 se proporcionan en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" significa un sistema carbocíclico aromático que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que tienen 1 ,2 o 3 anillos en donde dichos anillos pueden estar condensados, en donde condensado es como se ha definido anteriormente. El término "heteroarilo" incluye furanilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridinilo, 1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolilo, 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazolilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazolilo y 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "anillo policíclico" significa que tiene dos o más anillos carbocíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos (los anillos son "anillos condensados") en donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos y/o arilos. La expresión "anillo policíclico" incluye fluoreno, antraceno, 9,10-dihidroantraceno, fenantreno, 9,10-dihidrofenantreno, felenano y 2,3-dihidrofenaleno.
Debe entenderse que si un resto arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar unido o unido de otro modo a un resto designado a través de diferentes átomos del anillo (es decir, mostrado o descrito sin denotación de un punto de unión específico), entonces se pretenden todos los puntos posibles, ya sea a través de un átomo de carbono o, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridinilo" significa 2-, 3- o 4-piridinilo, el término "tiofenilo" significa 2- o 3-tiofenilo, etc.
Como se usa en el presente documento, el término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos ha reemplazado al hidrógeno como sustituyente unido a otro grupo.
Compuestos de la invención
En el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde
R es C(H) o N;
R1 es H o alquilo C1-C3;
R2 y R3 son H; o
R2 es H y R3 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1,2 o 3 grupos halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; o
R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo cicloalquilo C3-C6 o un anillo heterocicloalquilo C2-C5; y
R4 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; o
R3 es H y R2 y R4 se toman juntos para formar un anillo condensado; en donde el anillo condensado es fluoreno, antraceno, 9,10-dihidroantraceno, fenantreno, 9,10-dihidrofenantreno, fenaleno o 2,3-dihidrofenaleno.
En otra realización, R es C(H) o N;
R1 es H;
R2 y R3 son H; o
R2 es H y R3 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1,2 o 3 grupos halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; y
R4 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; o
R3 es H y R2 y R4 se toman juntos para formar un anillo condensado; en donde el anillo condensado es fluoreno, antraceno, 9,10-dihidroantraceno, fenantreno, 9,10-dihidrofenantreno, fenaleno o 2,3-dihidrofenaleno.
En otra realización, R es N;
R2 es H y R3 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1,2 o 3 grupos halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; y
R4 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; o
R3 es H y R2 y R4 se toman juntos para formar un anillo condensado;
en donde el anillo condensado es fluoreno, antraceno, 9,10-dihidroantraceno, fenantreno, 9,10-dihidrofenantreno, fenaleno o 2,3-dihidrofenaleno.
En otra realización, R2 es H y R3 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; y
R4 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.
En una realización específica, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, la Fórmula I es:
En otra realización, R3 es H y R2 y R4 se toman juntos para formar un anillo condensado.
En otra realización, el anillo policíclico es fluoreno, antraceno, 9,10-dihidroantraceno, fenantreno, 9,10-dihidrofenantreno, fenaleno o 2,3-dihidrofenaleno.
En una realización específica, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, la Fórmula I es:
En otra realización, R es C(H);
R2 y R3 son H; y
R4 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.
En otra realización, R4 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno o alcoxi C1-C6.
En una realización específica, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, la Fórmula I es:
Ciertas realizaciones de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, se muestran a continuación en la tabla 1. Los compuestos de Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos de la Tabla 1 (excepto aquellos que no están dentro del alcance de la invención reivindicada en el presente documento, como se indica en la Tabla 1), o sus sales farmacéuticamente aceptables, se denominan en ocasiones en el presente documento "compuestos de la invención" o "compuestos proporcionados en el presente documento".
Tabla 1.
continuación
(continuación)
Los compuestos divulgados pueden poseer uno o más estereocentros y cada estereocentro puede existir independientemente en la configuración R o S. En una realización, los compuestos descritos en el presente documento están presentes en formas ópticamente activas o racémicas. Debe entenderse que los compuestos descritos en el presente documento abarcan las formas racémicas, activas ópticamente, regioisoméricas y estereoisoméricas o combinaciones de las mismas que poseen las propiedades terapéuticamente útiles descritas en el presente documento.
La preparación de formas ópticamente activas se logra de cualquier manera adecuada, incluso mediante resolución de la forma racémica con técnicas de recristalización, síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, síntesis quiral o separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral. En una realización, se utiliza una mezcla de dos o más isómeros como el compuesto divulgado en el presente documento. En otra realización, se utiliza un isómero puro como el compuesto divulgado descrito en el presente documento. En otra realización, los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros quirales. Estos compuestos se preparan por cualquier medio, incluyendo síntesis estereoselectiva, síntesis enantioselectiva o separación de una mezcla de enantiómeros o diastereómeros. La resolución de compuestos e isómeros de los mismos se logra por cualquier medio, incluidos procesos químicos, procesos enzimáticos, cristalización fraccionada, destilación y cromatografía.
En una realización, los compuestos divulgados pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros están incluidos dentro del ámbito de los compuestos presentados en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento también incluyen compuestos marcados isotópicamente en donde uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero diferente masa atómica o número másico con respecto a la masa atómica o número másico que normalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos descritos en el presente documento incluyen 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36CI, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O,17O,18O, 32P compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios de distribución de fármacos o sustratos en tejidos. En otra realización, la sustitución por isótopos más pesados, tales como el deuterio, puede proporcionar una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, una semividain vivoaumentada o necesidad de dosis reducidas). En otra realización, los compuestos descritos en el presente documento incluyen un isótopo 2H (es decir, deuterio).
En otra realización adicional, la sustitución con isótopos de emisión de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, es útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato.
Los compuestos marcados isotópicamente se preparan mediante cualquier procedimiento adecuado o mediante procesos usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.
Los compuestos específicos descritos en el presente documento y otros compuestos abarcados por una o más de las Fórmulas descritas en el presente documento que tienen diferentes sustituyentes se sintetizan usando técnicas y materiales descritos en el presente documento y como se describe, por ejemplo, en Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4a ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4a Ed., Vols. A y B (Plenum 2000, 2001), y Green y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3a Ed., (Wiley 1999). Los métodos generales para la preparación de compuestos como se describe en el presente documento se modifican mediante el uso de reactivos y condiciones apropiados, para la introducción de los diversos restos que se encuentran en las Fórmulas según lo dispuesto en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento se sintetizan usando cualquier procedimiento adecuado a partir de compuestos que están disponibles en fuentes comerciales o se preparan usando los procedimientos descritos en el presente documento.
Métodos de tratamiento
Los compuestos de la invención se pueden usar en un método para tratar una enfermedad o afección en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar al sujeto un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención.
Se divulga un método para inhibir selectivamente Hla DAC6 sobre otras HDAC (por ejemplo, HDAC1, HDAC2 y HDAC3) en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I o cualquiera de los compuestos de la Tabla 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización, el compuesto de cualquiera de las fórmulas del presente documento (por ejemplo, fórmula I) tiene una selectividad para HDAC6 de 5 a 1000 veces con respecto a otras HDAC.
En otra realización, el compuesto de cualquiera de las fórmulas del presente documento (por ejemplo, fórmula I) tiene una selectividad para HDAC6 cuando se analiza en un ensayo enzimático de HDAC de aproximadamente 5 a 1000 veces con respecto a otras HDAC.
En determinadas realizaciones, el compuesto tiene una selectividad por HDAC6 de 15 a 40 veces con respecto a otras HDAC.
Se divulga un método para tratar una enfermedad mediada por HDAC6 en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I o cualquiera de los compuestos de la Tabla 1.
En determinadas realizaciones, la enfermedad es cáncer.
En una realización adicional, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer cerebral, cáncer de riñón, cáncer de ovarios, cáncer de estómago, cáncer de piel, cáncer de huesos, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma renal papilar, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, leucemia, linfoma y mieloma.
En una realización particular, el cáncer es mieloma múltiple.
En otra realización, la enfermedad es un trastorno neurodegenerativo.
En una realización adicional, el trastorno neurodegenerativo se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, demencia corticobasal, Parkinson con demencia de cuerpos de Lewy, neurodegeneración postraumática o encefalopatía traumática crónica.
En una realización particular, el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Alzheimer.
En otra realización, la enfermedad es neuropatía periférica.
En una realización, la neuropatía periférica es neuropatía periférica inducida por cisplatino, neuropatía periférica diabética, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, neuropatía inducida por taxol o neuropatía inducida por vincristina. En una realización particular, el compuesto de Fórmula I es eficaz para revertir el dolor, el entumecimiento, el hormigueo o la disfunción motora.
En otra realización, la enfermedad es una enfermedad poliquística.
En una realización adicional, la enfermedad poliquística es enfermedad poliquística del hígado, enfermedad quística renal o enfermedad del riñón poliquístico.
En una realización particular, el compuesto de Fórmula I es eficaz para reducir el crecimiento de quistes.
Preferentemente, el compuesto de Fórmula I es un inhibidor selectivo de HDAC6 y, como tal, es útil en el tratamiento de trastornos modulados por histona desacetilasas.
En una realización, el compuesto de Fórmula I es un inhibidor selectivo de tubulina desacetilasas y, como tal, es útil en el tratamiento de trastornos modulados por tubulina desacetilasas.
Por tanto, se divulgan métodos para el tratamiento de una enfermedad mediada por HDAC6 que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, tal como se describe en el presente documento, a un sujeto que lo necesita. En determinadas realizaciones, se identifica que el sujeto necesita dicho tratamiento. En determinadas realizaciones, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, a un sujeto que lo necesita, en las cantidades y durante el tiempo necesarios para lograr el resultado deseado.
En determinadas realizaciones, el método implica la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto (incluido un ser humano o un animal) que lo necesita (incluido un sujeto identificado como necesitado).
Administración/Dosificación/Formulaciones
En otro aspecto, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los niveles de dosificación reales de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden variarse para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición, y modo de administración concretos, sin ser tóxicos para el paciente.
En particular, el nivel de dosificación seleccionado depende de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto concreto empleado, el momento de la administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos o materiales usados en combinación con el compuesto, la edad, el sexo, el peso, la afección, salud general y antecedentes médicos anteriores del paciente que se está tratando, y factores similares, bien conocidos en las técnicas médicas.
Un doctor, por ejemplo, médico o veterinario, que sea un experto habitual en la materia puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o el veterinario podría comenzar la administración de la composición farmacéutica con dosis del compuesto divulgado a niveles más bajos que los requeridos con el fin de lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar de forma gradual la dosificación hasta que se logre el efecto deseado.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg (incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg) al día en dosis únicas o múltiples. Por tanto, en una realización de los métodos de tratamiento proporcionados en el presente documento, el compuesto de Fórmula I se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg o 500 mg al día. En una realización adicional, el compuesto de Fórmula I se administra en una dosis de aproximadamente 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg o 200 mg al día.
En realizaciones particulares, es especialmente ventajoso formular el compuesto en una forma farmacéutica unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma farmacéutica unitaria usada en el presente documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los pacientes que se vayan a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto divulgado calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico necesario. Las formas farmacéuticas unitarias de la invención están dictadas por y dependen directamente de (a) las características únicas del compuesto divulgado y del efecto terapéutico concreto que se vaya a lograr y de (b) las limitaciones inherentes en la técnica de formar compuestos/formular dicho compuesto divulgado para el tratamiento de dolor, un trastorno depresivo o adicción a las drogas en un paciente.
En una realización, los compuestos de la invención se formulan usando uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. En una realización, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las vías de administración de cualquiera de las composiciones de la invención incluyen la vía oral, nasal, rectal, intravaginal, parenteral, bucal, sublingual o tópica. Los compuestos para su uso en la invención pueden formularse para la administración por cualquier vía adecuada, tal como administración oral o parenteral, por ejemplo, transdérmica, transmucosal (por ejemplo, sublingual, lingual, (trans)bucal, (trans)uretral, vaginal (por ejemplo, trans-y perivaginal), (intra)nasal y (trans)rectal), intravesical, intrapulmonar, intraduodenal, intragástrica, intratecal, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intraarterial, intravenosa, intrabronquial, por inhalación, y tópica. En una realización, la vía de administración preferida es la oral.
Las composiciones adecuadas y las formas farmacéuticas incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, comprimidos encapsulados, píldoras, cápsulas de gel, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, jarabes, gránulos, perlas, parches transdérmicos, geles, polvos, microgránulos, magmas, pastillas para chupar, cremas, pastas, apósitos, lociones, discos, supositorios, aerosoles líquidos para administración nasal u oral, polvo seco o formulaciones en aerosol para inhalación, composiciones y formulaciones para administración intravesical. Debe entenderse que las formulaciones y composiciones que serían útiles en la presente invención no están limitadas a las formulaciones y composiciones particulares que se describen en el presente documento.
Para la aplicación oral, particularmente adecuados son comprimidos, grageas, líquidos, gotas, supositorios o cápsulas, comprimidos ovalados y cápsulas de gelatina. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados de entre el grupo que consiste en excipientes inertes farmacéuticamente no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Dichos excipientes incluyen, por ejemplo un diluyente inerte, tal como lactosa; agentes de granulación y disgregantes, tal como almidón de maíz; agentes aglutinantes, tales como almidón; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas por su idoneidad o para retrasar la liberación de los principios activos. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina en donde el principio activo se mezcla con un diluyente inerte.
Para la administración parenteral, los compuestos divulgados se pueden formular para inyección o infusión, por ejemplo, intravenosa, intramuscular o inyección o infusión subcutánea, o para administración en una dosis de bolo o infusión continua. Se pueden usar suspensiones, soluciones o emulsiones en un vehículo oleoso o acuoso, que contienen opcionalmente otros agentes de formulación, tales como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes.
Debe entenderse que, siempre que se proporcionen valores e intervalos en el presente documento, todos los valores e intervalos abarcados por estos valores e intervalos, se prevé que estén todos incluidos dentro del alcance de la presente invención. Además, todos los valores incluidos dentro de estos intervalos, así como los límites superior o inferior de un intervalo de valores, también están contemplados por la presente solicitud.
Los siguientes ejemplos ilustran más aspectos de la presente invención. Sin embargo, de ninguna manera son una limitación de las enseñanzas o la divulgación de la presente invención como se ha establecido.
Ejemplos
La invención se ilustra adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos, lo cual no debe interpretarse como una limitación adicional. La práctica de la presente invención usará, a menos que se indique de otro modo, técnicas convencionales de síntesis orgánica, biología celular, cultivo celular, biología molecular, biología transgénica, microbiología e inmunología, que se encuentran entre las capacidades de la técnica.
Procedimientos de síntesis
Ejemplo 1 - Síntesis del Compuesto 001:
Etapa 1:
A una solución de (5-cloro-2-metoxifenil)-metanamina (200 mg, 1,1 mmol) y 4-yodobenzoato de metilo (643 mg, 1,0mmol), Pd2(dba)3 (106 mg, 0,11 mmol), Ruphos (54 mg, 0,11 mmol), CsCO3 (759 mg, 2,32 mmol) en tolueno (10 ml) con protección de N2. La mezcla se agitó a 90 °C durante una noche. La solución se concentró y se lavó con agua, luego, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se purificaron mediante TLC preparatoria (PET/EtOAc = 3:1) para proporcionar un líquido (160 mg, 44,8 %).
Etapa 2:
A una solución de 4-(5-cloro-2-metoxibencilamino)benzoato (100 mg, 0,32 mmol) en DCM (1 ml) y MeOH (2 ml) se añadió NaOH (sat. en MeOH, 1 ml) y NH2OH (2 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora, luego se evaporó el disolvente, el residuo se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con NaCl acuoso, se secó con Na2SO4 anhidro concentrado al vacío para proporcionar elCompuesto 001como un sólido amarillo (61 mg, 61 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,76 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,66 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 11,4 Hz, 3H). LCMS: m/z = 307 (M+H)+.
Ejemplo 2 - Síntesis del Compuesto 002:
Etapa 1:
Una mezcla de difenilmetanamina (648 mg, 3 mmol), 5-bromopicolinato de metilo (1,67 g, 9 mmol), Pd2(dba)3 (275 mg, 0,3 mmol), Xantfos (143 mg, 0,3 mmol) y Cs2CO3 (1,22 g, 9 mmol) en tolueno (20 ml) se agitó a 95 °C durante la noche en atmósfera de N2. La mezcla se filtró y se concentró para obtener un residuo, que se lavó con Et2O (10 ml) para proporcionar 5-(bencidrilamino)picolinato de metilo (636 mg, 66 %) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 2:
A una solución de 5-(bencidrilamino)picolinato de metilo (636 mg, 2 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió NaOH en MeOH (5 ml), NH2OH (50 %) (5 ml) a 0 °C y se agitó durante 3 horas. A la mezcla se le añadió HCl (conc. 4 ml), EtOAc (100 ml), se agitó durante 30 minutos, la capa orgánica se separó, se secó y se concentró para obtener un residuo, que se lavó con Et2O (10 ml) para proporcionar elCompuesto 002(350 mg, 55 %) en forma de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,81-6,81 (m, 13H), 5,78 (s, 1H). LCMS: m/z = 320 (M+H)+.
Ejemplo 3 - Síntesis del Compuesto 003:
Etapa 1:
En atmósfera de N2, una mezcla de clorhidrato de 9H-fluoren-9-amina (100 mg, 0,46 mmol) y 5-bromopicolinato de metilo (105 mg, 0,49 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (21 mg, 0,023 mmol), RuPhos (43 mg, 0,092 mmol) y carbonato de cesio (450 mg, 1,38 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó a 100 °C durante 18 horas. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se disolvió en metanol (1 ml) y ácido acético (1 ml). Se añadió cianoborohidruro de sodio (58 mg, 0,92 mmol) a 0 °C. Se agitó a 0 °C hasta temperatura ambiente durante 6 horas. Luego se concentró al vacío. El residuo se mezcló con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante TLC preparatoria para dar el compuesto 5-(9H-fluoren-9-ilamino)picolinato de metilo en forma de un aceite. (130 mg, 90 %).
Etapa 2:
A una mezcla de 5-(9H-fluoren-9-ilamino)picolinato de metilo (130 mg, 0,41 mmol) en DCM (2 ml) se añadió NH2OH (2 ml), seguido de solución de NaOH (saturada en MeOH, 2 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó desde 0 °C hasta temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió HCl (2 M) para ajustar el pH a 7. Luego se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC previa para dar elCompuesto 003como un sólido blanco (21 mg, 16 % lotes SP-0017146-110). LCMS: m/z = 317,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,84 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,73 (s a, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,10 (d a, J = 8,4 Hz 1H), 5,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Ejemplo 4 - Síntesis del Compuesto 004:
Etapa 1:
A una solución de 2,5-diclorobenzonitrilo (1,0 g, 5,8 mmol) en THF seco se añadió LiAlH4 (550 mg, 2,5 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 horas, después de completar, la mezcla se interrumpió con agua, se extrajo con EtOAc (50 ml), las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y al residuo, se añadió HCl-dioxano (5 ml) para formar la sal HCl en forma de un sólido blanco (840 mg, rendimiento: 75 %).
Etapa 2:
A una solución de (2,5-diclorofenil)metanamina (300 mg, 1,7 mmol) y 4-yodobenzoato de metilo (445 mg, 1,7 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió Ruphos (10 mg), PD2(dba)3 (20 mg) y Cs2CO3 (1,1 g, 2,0 eq). La mezcla se calentó a 100 °C durante una noche. Después de completar, la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna con PET/EtOAc = 3:1 para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco (142 mg, 31 %).
Etapa 3:
A una solución de 4-(2,5-diclorobencilamino)benzoato de metilo (142 mg, 0,45 mmol) en MeOH (1,5 ml) y DCM (1,5 ml) se añadió NH2OH al 50 % (0,5 ml) y NaOH saturado en MeOH (0,5 ml) a 0 °C gota a gota. Dos horas después, se monitorizó mediante LCMS. La mezcla se acidificó con HCl 2 N hasta pH 6-7 y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Después de concentración, se obtuvo elCompuesto 004(95 mg, 68 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,78 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,60-7,46 (m, 2H), 7,41-7,32 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H). LCMS: m/z = 312 (M+H)+.
Ejemplo 5 - Síntesis del Compuesto 005:
Etapa 1:
A una solución de 5-fluoro-2-metoxibenzonitrilo (4,2 g, 27,8 mmol) en THF seco (25 ml) se añadió UAIH4 (2,6 g, 2,5 eq) en 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 horas, después de completar, la mezcla se interrumpió con agua, se extrajo con EtOAc (150 ml), las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío para dar el producto bruto como un aceite amarillo (4,2 g).
Etapa 2:
A una solución de (5-fluoro-2-metoxifenil)metanamina (200 mg, crudo) y 4-yodobenzoato de metilo (342 mg, 1,3 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió Ruphos (10 mg), PD2(dba)3 (20 mg) y Cs2CO3 (846 mg, 2,0 equivalentes). La mezcla se calentó a 100 °C durante una noche. Después de completar, la mezcla se purificó en columna con PET/EtOAc = 3:1 para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo (200 mg).
Etapa 3:
A una solución de 4-(2,5-diclorobencilamino)benzoato de metilo (200 mg, crudo) en MeOH (1,5 ml) y DCM (1,5 ml) se añadió NH2OH al 50 % (0,5 ml) y NaOH saturado en MeOH (0,5 ml) a 0 °C gota a gota. Dos horas después, se monitorizó mediante LCMS. La mezcla se acidificó con HCl 2 N hasta pH 6-7. Se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Después de concentrar y purificar en HPLC prep., se obtuvo elCompuesto 005(75 mg) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,75 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 21,9, 9,3 Hz, 3H), 6,66 (s, 1 H), 6,52 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H). LCMS: m/z = 291 (M+H)+.
Ejemplo 6 - Síntesis del Compuesto 006:
Etapa 1:
Una mezcla del 4-bromobenzoato de metilo (430 mg, 2 mmol), (2,5-dimetoxifenil)-metanamina (668 mg, 4 mmol), Pd2(dba)3 (183 mg, 0,2 mmol), RuPhos (96 mg, 0,2 mmol) y Cs2CO3 (1,95 g, 6 mmol) en tolueno (15 ml) se agitó a 95 °C en una atmósfera de N2 durante la noche. A la mezcla se añadió EtOAc (100 ml), se filtró y se concentró para obtener un residuo, que se lavó con PET para obtener 4-(2,5-dimetoxibencilamino)benzoato de metilo (481 mg, 80 %) como un sólido amarillo.
Etapa 2:
A una solución de 4-(2,5-dimetoxibencilamino)benzoato de metilo (300 mg, 1 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió NaOH en MeOH (5 ml), NH2OH (50 %, 5 ml) a 0 °C y se agitó durante 3 horas. A la mezcla se añadió HCl (conc. 4 ml), EA (100 ml), se agitó durante 30 minutos, la capa orgánica se separó, se secó y se concentró para obtener un residuo, que se purificó mediante HPLC prep. para obtener elCompuesto 006(227 mg, 75 %) como un sólido amarillo. LCMS: m/z = 303 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, DMSO) 87,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,63 (s, 3H).
Ejemplo 7 - Síntesis del Compuesto 011:
A una solución de 4-(bencilamino)benzoato de metilo (100 mg, 0,41 mmol) en MeOH (1,5 ml) y DCM (1,5 ml) se añadió NH2OH al 50 % (0,5 ml) y NaOH saturado en MeOH (0,5 ml) a 0 °C gota a gota. Dos horas después, se monitorizó mediante LCMS. La mezcla se acidificó con HCl 2 N hasta pH 6-7. Se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Después de concentrar y purificar en TLC preparatoria (DCM/MeOH = 20:1), se obtuvo elCompuesto 011(40 mg, 40 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,74 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,35-7,32 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,22 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,31-4,30 (d, J = 5,0 Hz, 2H). LCMS: m/z = 243 (M+H)+
Ejemplo 8 - Síntesis del Compuesto 012:
Etapa 1:
A una solución de 5-bromopicolinato de metilo (186 mg, 1,74 mmol) y fenilmetanamina (250 mg, 1,16 mmol), K2CO3 (240 mg, 1,74 mmol), Ruphos (5,4 mg, 0,01 mmol), PD2dba3 (10,6 mg, 0,01 mmol) en tolueno (5 ml) se agitó a 95 °C bajo protección con N2 durante la noche. La solución se evaporó y se extrajo con EtOAc (10 ml x 2), se lavó con agua, salmuera, se purificó mediante TLC preparatoria (PET/EtOAc = 1/1) para producir un líquido amarillo (74 mg, 30,8 %).
Etapa 2:
A una solución de 5-(bencilamino)picolinato de metilo (150 mg, 0,61 mmol) NH2OH (4 ml, 1,76 mmol), NaOH(Sat. en CH3OH, 2 ml, 0,88 mmol) en Dc M (1 ml) y MeOH (2 ml) se agitaron a 0 °C durante 2 horas. El disolvente se evaporó, se ajustó a pH 7-8, se filtró y se lavó con agua para dar elCompuesto 012como un sólido blanco (64 mg, 42,6 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,83 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,92 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 4H), 7,25 (dd, J = 10,8, 4,2 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 6,0 Hz, 2H). LCMS: m/z = 244 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 9 - Síntesis del compuesto 013:
Etapa 1:
A una solución de 5-bromopicolinato de metilo (200 mg, 0,9 mmol) en tolueno (6 ml) se añadió difenilamina (470 mg, 3,0 eq.), Ruphos (43 mg, 0,1 eq.), PD2(dba)3 (85 mg, 0,1 eq.), Cs2CO3 (905 mg, 3,0 eq.) a 95 °C o/n en atmósfera de N2. Se filtró a través de celite. Se extrajo con EtOAc (2 x 70 ml) y se lavó con salmuera (2 x 50 ml). Se purificó mediante TLC prep. (PET: EtOAc = 2:1). Se obtuvo 5-(difenilamino)picolinato de metilo como sólido de color amarillo pálido (130 mg, 46 %).
Etapa 2:
A una solución de 5-(difenilamino)picolinato de metilo (130 mg, 0,43 mmol) en MeOH (1 ml) y DCM (1 ml) se añadió NH2OH al 50 % (0,5 ml) y NaOH saturado en MeOH (0,5 ml) a 0 °C gota a gota. Dos horas después, se monitorizó mediante LCMS. La mezcla se acidificó con HCl 2 N hasta pH 6-7. Se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). Después de concentrar, se obtuvo elCompuesto 013(88 mg, 67 %) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 Mh z , DMSO) 8 11,14 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47-7,29 (m, 5H), 7,18 (dd, J = 19,0, 7,5 Hz, 6H). LCMS: m/z = 306 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 10 - Síntesis del compuesto 014:
En atmósfera de N2, una mezcla de 1-metilpiperazina (440 mg, 4,44 mmol) y 5-bromopicolinato de metilo (800 mg, 3,70 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (170 mg, 0,19 mmol), S-Phos (304 mg, 0,74 mmol) y fosfato potásico (1,10 g, 5,18 mmol) en tolueno (20 ml) se calentó a 100 °C durante 3 días. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PET/EtOAc = 1:1, EtOAc) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (200 mg, 23 %).
Etapa 2:
A una mezcla de 5-(4-metilpiperazin-1-il)picolinato de metilo (200 mg, 0,85 mmol) en DCM (2 ml) se añadió NH2OH (50 % en agua, 2 ml), seguido de solución de NaOH (saturada en MeOH, 2 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó desde 0 °C hasta temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió HCl (2 M) para ajustar el pH a 7. Luego se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC-prep. para darCompuesto 014como un sólido gris (29 mg, 10 % lotes SP-0017146-078). L<c>M<s>: m/z = 237,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 811,02 (sa, 1H), 8,85 (s a, 1H), 8,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 3,30 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 11 - Síntesis del Compuesto 015:
Etapa 1:
A una solución de 5-nitropicolinato de metilo (500 mg, 2,75 mmol) y Fe(acac)3 (291 mg, 0,82 mmol) en metanol (28 ml) se añadió ciclohexenilbenceno (1,30 g, 8,24 mmol) y fenilsilano (683 pl, 5,49 mmol). Se calentó a 60 °C durante 1 hora. Luego se añadieron cinc (3,59 g, 54,9 mmol) y solución acuosa de HCl (0,3 M). La mezcla se calentó a 60 °C durante 1 hora. Luego se enfrió a t.a. y se filtró. El filtrado se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EA. Las capas de EA combinadas se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto 5-(1-fenilciclohexilamino)picolinato de metilo en forma de un sólido amarillo claro (190 mg, rendimiento: 22 %).
Etapa 2:
A una mezcla de 5-(1-fenilciclohexilamino)picolinato de metilo (190 mg, 0,61 mmol) en DCM (2 ml) se añadió NH2OH (50 % en agua, 2 ml), seguido de una solución de NaOH (saturada en MeOH, 2 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó desde 0 °C hasta temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió HCl (2 M) para ajustar el pH a 7. Luego se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC prep. para dar elCompuesto 015como un sólido blanco (104 mg, rendimiento: 54 % lotes SP- 0017146-118). LCMS: m/z = 312,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,80 (s, 1H), 8,77 (s a, 1H), 7,77 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,67-6,64 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,67 (m, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,29 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 12 - Síntesis del compuesto 016:
Etapa 1:
Una mezcla de 5-aminopicolinato de metilo (456 mg, 3 mmol), tiazol-2-carbaldehído (339 mg, 3 mmol) y NaBHaCN (189 mg, 3 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó a 60 °C en una atmósfera de N2 durante 3 horas. La mezcla se concentró para obtener un residuo, que se lavó mediante TLC prep. para producir 5-(tiazol-2-ilmetilamino)picolinato de metilo (261 mg, 35 %) como un sólido amarillo.
Etapa 2:
A una solución de 5-(tiazol-2-ilmetilamino)picolinato de metilo (150 mg, 0,6 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió NaOH en MeOH (5 ml), NH2OH (50 %) (5 ml) a 0 °C y se agitó durante 3 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC preparatoria para proporcionar elCompuesto 016(45 mg, 30 %) como un sólido amarillo. LCMS: m/z = 251 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,93 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 13 - Síntesis del compuesto 017:
Etapa 1:
Una mezcla del 5-aminopicolinato de metilo (456 mg, 3 mmol), 2- (clorometil)oxazol (354 mg, 3 mmol) en H2O (10 ml) se agitó a 80 °C en una atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla se concentró para obtener un residuo, que se lavó mediante TLC prep. para producir 5-(oxazol-2-ilmetilamino)picolinato de metilo (140 mg, 20 %) como un sólido amarillo.
Etapa 2:
A una solución de 5-(oxazol-2-ilmetilamino)picolinato de metilo (140 mg, 0,6 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió NaOH en MeOH (5 ml), NH2OH (50 %, 5 ml) a 0 °C y se agitó durante 3 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar elCompuesto 017(56 mg, 40% ) como un sólido amarillo. LCMS: m/z = 235 (M+H)+, RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,91 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,25-6,92 (m, 3H), 4,52 (d, J = 5,7 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 14 - Síntesis del compuesto 018:
Etapa 1:
A una solución de 5-bromopicolinato de metilo (214 mg, 1,0 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadió (S)-l-feniletanamina (145 mg, 1,2 eq.), Ruphos (46 mg, 0,1 eq.), PD2(dba)3 (115 mg, 0,1 eq.), Cs2CO3(650 mg, 2,0 eq.) a 95 °C durante la noche en atmósfera de N2. Se filtró a través de celite. Se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y se lavó con salmuera (2 x 50 ml). Después de secar con Na2SO4, se concentró y se lavó con Et2O. Se obtuvo un sólido amarillo pálido (S)-5-(1-feniletilamino)picolinato de metilo (175 mg, 68 %).
Etapa 2:
A una solución de 5-(1-feniletilamino)picolinato de (S)-metilo (175 mg, 0,63 mmol) en MeOH (2 ml) y DCM (2 ml) se añadió NH2OH al 50 % (1 ml) y NaOH saturado en MeOH (1 ml) a 0 °C gota a gota. Dos horas después, se monitorizó mediante LCMS. La mezcla se acidificó con HCl 2 N hasta pH 6-7. Se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). Después de concentración, se obtuvo elCompuesto 018(57 mg, 34 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 7,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 3H). LCMS: m/z = 258 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 15 - Síntesis del compuesto 019:
Etapa 1:
A una solución de 5-bromopicolinato de metilo (200 mg, 0,93 mmol) en tolueno (6 ml) se añadió (R)-1-feniletanamina (336 mg, 3,0 eq.), Ruphos (43 mg, 0,1 eq.), PD2(dba)3 (85 mg, 0,1 eq.), Cs2CO3 (905 mg, 3,0 eq.) a 95 °C durante la noche en atmósfera de N2. Se filtró a través de celite. Se extrajo con EtOAc (2 x 70 ml) y se lavó con salmuera (2 x 50 ml). Después de secar con Na2SO4, se concentró y se lavó con Et2O. Se obtuvo un sólido amarillo pálido (R)-5-(1-feniletilamino)picolinato de metilo (181 mg, 76 %).
Etapa 2:
A una solución de 5-(1-feniletilamino)picolinato de (R)-metilo (161 mg, 0,63 mmol) en MeOH (1,5 ml) y DCM (1,5 ml) se añadió NH2OH al 50 % (0,5 ml) y NaOH sat. en MeOH (0,5 ml) a 0 °C gota a gota. Dos horas después, se monitorizó mediante LCMS. La mezcla se acidificó con HCl 2 N hasta pH 6-7. Se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). Después de concentración, se obtuvo elCompuesto 019(39 mg, 24 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 10,79 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 3H). LCMS: m/z = 258 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 16- Síntesis del compuesto 020:
Etapa 1:
A un 5-nitropicolinato de metilo (200 mg, 1,1 mmol) y Fe(acac)3 (116 mg, 0,33 mmol) en metanol (10 ml) se añadió prop-1-en-2-ilbenceno (389 g, 3,3 mmol) y fenilsilano (785, 3,3 mmol). Se calentó a 60 °C durante 1 hora. Luego se añadieron Cinc (3,59 g, 54,9 mmol) y AcOH (10 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 1 hora. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 5-(2-fenilpropan-2-ilamino)picolinato de metilo en forma de un sólido amarillo claro (140 mg, rendimiento: 47 %).
Etapa 2:
A una mezcla de 5-(2-fenilpropan-2-ilamino)picolinato de metilo (140 mg, 0,52 mmol) en DCM (2 ml) se añadió NH2OH (50 % en agua, 2 ml), seguido de una solución de NaOH (sat. en MeOH, 2 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó desde 0 °C hasta temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió HCl (2 M) para ajustar el pH a 7. Luego se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC prep. para dar elCompuesto 020como un sólido blanco (70 mg, rendimiento: 43 % lotes SP-0017456-102). LCMS: m/z = 272 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,79 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,58 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 1,60 (s, 6H).
Ejemplo 17 - Ensayos de enzimas HDAC:
Los compuestos para la prueba se diluyeron en DMSO hasta 50 veces la concentración final y se realizó una serie de diluciones triples de diez puntos. Los compuestos se diluyeron en tampón de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7,4, KCl 100 mM, 0,001 % DE Tween-20, 0,05 % DE BSA, 20 ■ M TCEP) hasta 6 veces su concentración final. Las enzimas HDAC (compradas en BPS Biosciences) se diluyeron hasta 1,5 veces su concentración final en tampón de ensayo. El sustrato tripéptido y la tripsina a una concentración final de 0,05 pM se diluyeron en tampón de ensayo a 6 veces su concentración final. Las concentraciones finales de enzima utilizadas en estos ensayos fueron 3,3 ng/ml (HDAC1), 0,2 ng/ml (HDAC2), 0,08 ng/ml (HDAC3) y 2 ng/ml (HDAC6). Las concentraciones finales de sustrato utilizadas fueron 16 pM (HDAC1), 10 pM (HDAC2), 17 pM (HDAC3) y 14 pM (HDAC6).
Se añadieron cinco pl de compuestos y 20 pl de enzima a pocillos de una placa negra opaca de 384 pocillos por duplicado. La enzima y el compuesto se incubaron juntos a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron cinco pl de sustrato a cada pocillo, la placa se agitó durante 60 segundos y se colocó en un lector de placas de microtitulación Victor 2. Se monitorizó el desarrollo de fluorescencia durante 60 minutos y se calculó la velocidad lineal de la reacción. La CI50 se determinó utilizando Graph Pad Prism mediante un ajuste de curva de cuatro parámetros. Los valores de la CI50 (nM) obtenidos para varios de los compuestos de esta invención se encuentran enTabla 2,a continuación.
Tabla 2.
(continuación)
(continuación)
Ejemplo 18 - Estudios farmacocinéticos en ratas:
Se dejaron en ayunas ratas SD macho durante la noche. Los compuestos de la invención se disolvieron en dimetil acetamida a 10 veces la concentración final, luego se añadió Solutol HS 15 (BASF) hasta una concentración final del 10%. Finalmente, se añadió solución salina al 80% y se agitó para lograr una solución transparente. Para la dosificación intravenosa, se inyectó a tres animales a través de la vena dorsal del pie 1 mg/kg del compuesto. Para la dosificación por vía oral, se administraron 5 mg/kg de compuesto mediante sonda oral. La sangre se recogió a través de la vena de la cola en tubos K2EDTA a los 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas y 24 horas después de la dosificación. La sangre se centrifugó a 2000 g durante 5 minutos a 4 °C para obtener plasma. El plasma se extrajo con acetonitrilo y el nivel de compuesto se analizó mediante LC/MS/MS. El nivel de compuesto en plasma se calculó a partir de una curva estándar en plasma de rata. El aclaramiento intravenoso y el área bajo la curva se calcularon utilizando el software WinNonLin. El área bajo la curva de la dosis ajustada para la dosificación intravenosa y oral se utilizó para calcular la biodisponibilidad oral. Un resumen de los resultados se presenta en laTabla 3.
Tabla 3.
Ejemplo 19 - Estudios farmacocinéticos en ratones:
Se dejaron en ayunas ratones macho C57BL/6 durante la noche. Los compuestos se disolvieron en dimetil acetamida a 10 veces la concentración final, luego se añadió Solutol HS 15 (BASF) hasta una concentración final del 10%. Finalmente, se añadió solución salina al 80 % y se agitó para lograr una solución transparente. A quince animales se les inyectó por vía intraperitoneal 5 mg/kg del compuesto. La sangre se recogió mediante sangrado retroorbitario a los 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas y 24 horas después de la dosificación. A los 5 minutos, 30 minutos, 1 hora y 4 horas después de la dosificación, se sacrificó a tres animales por punto de tiempo y se extrajeron los cerebros. La sangre se centrifugó a 2000 g durante 5 minutos a 4 °C para obtener plasma. Las muestras de cerebro se homogeneizaron en PBS. El plasma y el homogeneizado de cerebro se extrajeron con acetonitrilo y el nivel de compuesto se analizó mediante LC/MS/MS. El nivel del compuesto en plasma se calculó a partir de una curva patrón en plasma de rata y el nivel en cerebro se calculó a partir de una curva patrón en homogeneizado de cerebro. El área bajo la curva en plasma y cerebro se calculó utilizando el software WinNonLin. La relación cerebro-plasma se determinó utilizando los valores del área bajo la curva para los dos compartimentos. Un resumen de los resultados se presenta en laTabla 4.
Tabla 4.
*El compuesto 013 no está dentro del alcance de la invención reivindicada en el presente documentoLa inhibición de HDAC1, 2 y 3 se ha asociado con toxicidad, tal como trombocitopenia, neutropenia, anemia y fatiga. Por lo tanto, se esperaría que un compuesto con una mayor selectividad por HDAC6 que por HDAC 1, 2 y 3 tuviera una ventana terapéutica mayor.
Para su uso en terapia, los compuestos deben tener una tasa de eliminación intravenosa baja (para mantener concentraciones biológicamente activas en plasma y tejidos durante un tiempo prolongado), una alta biodisponibilidad oral (para permitir la administración constante del compuesto por vía oral) y una alta penetración en la barrera hematoencefálica (para permitir que el compuesto alcance el objetivo relevante en el cerebro).

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. El compuesto de Fórmula I:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R es C(H) o N; R1 es H o alquilo C1-C3; R2 y R3 son H; o R2 es H y R3 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; o R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo cicloalquilo C3-C6 o un anillo heterocicloalquilo C2-C5; y R4 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; o R3 es H y R2 y R4 se toman juntos para formar un anillo condensado; en donde el anillo condensado es fluoreno, antraceno, 9,10-dihidroantraceno, fenantreno, 9,10-dihidrofenantreno, fenaleno o 2,3-dihidrofenaleno.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R es C(H) o N; R1 es H; R2 y R3 son H; o R2 es H y R3 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; y R4 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; o R3 es H y R2 y R4 se toman juntos para formar un anillo condensado; en donde el anillo condensado es fluoreno, antraceno, 9,10-dihidroantraceno, fenantreno, 9,10-dihidrofenantreno, fenaleno o 2,3-dihidrofenaleno.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R es N; R2 es H y R3 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; y R4 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; o R3 es H y R2 y R4 se toman juntos para formar un anillo condensado; en donde el anillo condensado es fluoreno, antraceno, 9,10-dihidroantraceno, fenantreno, 9,10-dihidrofenantreno, fenaleno o 2,3-dihidrofenaleno.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R2 es H y R3 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; y R4 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; preferiblemente en donde el compuesto de Fórmula I es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R3 es H y R2 y R4 se toman juntos para formar un anillo condensado; más preferiblemente en donde el compuesto de Fórmula I es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R es C(H); R2 y R3 son H; y R4 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; preferiblemente en donde R4 es fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno o alcoxi C1-C6, más preferiblemente en donde el compuesto de Fórmula I es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula I se selecciona del grupo que consiste en:
    o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  8. 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o la composición farmacéutica de la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesita.
  10. 10. El compuesto o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9, en donde el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer cerebral, cáncer de riñón, cáncer de ovarios, cáncer de estómago, cáncer de piel, cáncer de huesos, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma renal papilar, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, leucemia, linfoma o mieloma.
  11. 11. El compuesto o composición farmacéutica para su uso según las reivindicaciones 9 o 10, en donde el cáncer es mieloma múltiple.
  12. 12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o la composición farmacéutica de la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo en un sujeto que lo necesita.
  13. 13. El compuesto o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12, en donde el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, demencia corticobasal, Parkinson con demencia de cuerpos de Lewy, neurodegeneración postraumática o encefalopatía traumática crónica.
  14. 14. El compuesto o composición farmacéutica para su uso según las reivindicaciones 12 o 13, en donde el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Alzheimer.
  15. 15. El compuesto o composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en donde el sujeto es un ser humano.
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