JP2022504703A - ピリミジン及びピラジンｈｄａｃ１、２阻害剤 - Google Patents

ピリミジン及びピラジンｈｄａｃ１、２阻害剤 Download PDF

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Abstract

本明細書で提供されるのは、化合物、かかる化合物を含む薬学的組成物、及びかかる化合物を使用して、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２活性に関連する疾患または障害を治療する方法である。

Description

関連出願
本出願は、２０１８年１０月１０日に出願された米国仮出願第６２／７４３，８８５号の優先権を主張し、その内容が、全体に組み込まれる。
関心のある生物学的標的はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）である（例えば、がんの治療のためのヒストンデアセチラーゼの阻害剤の使用に関する議論：Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ２００１，７，１９４、Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ２００２，２８７を参照されたい）。リシン残基のアセチル化及び脱アセチル化を介したタンパク質の翻訳後修飾は、それらの細胞機能を制御する上で重要な役割を果たす。ＨＤＡＣは、ヒストンタンパク質のＮ－アセチル－リジン残基、及び他の転写制御因子の脱アセチル化を介して遺伝子発現を調節する亜鉛加水分解酵素である（Ｈａｓｓｉｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１，３００－３０８）。ＨＤＡＣはシナプス形成を制御する神経経路に関与し、かつＨＤＡＣは学習及び記憶において役割を果たす（Ｇｕａｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４５９（７２４３）５５－６０；
補因子としてＺｎを使用する、１１個のヒトＨＤＡＣが同定されており（Ｔａｕｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９６，２７２，４０８－４１１、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，２８００１－２８００７、Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９９，９６，４８６８－４８７３、Ｋａｏ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２０００，１４，５５－６６．Ｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５，１５２５４－１５２６４、Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ Ｕ．Ｓ．Ａ．２００１，９８，１０５７２－１０５７７、Ｖｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００１，２９１，１３０４－１３５１）、これらのメンバーは、酵母オルソログとの配列相同性に基づいて３つのクラス（クラスＩ、ＩＩ、及びＩＶ）に分類される（Ｏ．Ｗｉｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，２７７，８－２１）。クラスＩ ＨＤＡＣには、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、及びＨＤＡＣ８が含まれ、「古典的な」ＨＤＡＣと称され、基にＺｎ２＋イオンを有する触媒ポケットを伴う。
Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ２００１，７，１９４ Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ２００２，２８７ Ｈａｓｓｉｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１，３００－３０８ Ｇｕａｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４５９（７２４３）５５－６０ Ｔａｕｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９６，２７２，４０８－４１１ Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，２８００１－２８００７ Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９９，９６，４８６８－４８７３ Ｋａｏ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２０００，１４，５５－６６ Ｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５，１５２５４－１５２６４ Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ Ｕ．Ｓ．Ａ．２００１，９８，１０５７２－１０５７７ Ｖｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００１，２９１，１３０４－１３５１ Ｏ．Ｗｉｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，２７７，８－２１
構造的に多様なＨＤＡＣ阻害剤、特に特定のクラスのＨＤＡＣ及び個々のＨＤＡＣの強力な及び／または選択的な阻害剤を調製する必要性が残っている。
本明細書で提供されるのは、認知機能障害及び神経変性を含む、ＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２機能に関連する障害を治療するための化合物、及びこれらの化合物を使用する方法である。
別の態様では、本明細書に提供されるのは、式Ｉの化合物：
Figure 2022504703000001
 またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１が、アリール、ハロ、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが、任意選択でＲ３で置換され、
Ｒ２が、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ４、及びＮ（Ｈ）Ｒ４からなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルが、任意選択でＲ４で置換され、
Ｒ３が独立して、各出現ごとに、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または－ＯＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が独立して、各出現ごとに、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、及び－ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ４アルキルが、任意選択で－ＯＨで置換され、
ｎが、１または２である。
別の態様では、本明細書に提供されるのは、式ＩＩの化合物：
Figure 2022504703000002
 またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ６が、ヘテロシクロアルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。
式ＩＩの実施形態では、Ｒ５が、フェニル及びチエニルからなる群から選択され、Ｒ６が、ピペラジン及びＯ－（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｏ－メチルからなる群から選択される。
さらに別の態様では、本明細書に提供されるのは、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2022504703000003
 またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ８が、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ９が、Ｎ（Ｈ）Ｒ１０またはヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルが、任意選択でＣ１－Ｃ４アルキルで置換され、
Ｒ１０が、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、Ｃ１－Ｃ４アルキルが、任意選択でヘテロアリールで置換される。
さらに別の態様では、本明細書に提供されるのは、式ＩＶの化合物である。
Figure 2022504703000004
本発明の別の態様は、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載されるいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、薬学的組成物である。
一態様では、本明細書で提供されるのは、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２の活性を阻害することを必要とする対象におけるＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２の活性を阻害する方法であって、本明細書に記載されるいずれかの化合物または組成物を対象に投与することを含む、方法である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２によって媒介される疾患を治療することを必要とする対象におけるＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２によって媒介される疾患を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載されるいずれかの化合物または組成物を対象に投与することを含む、方法である。
本明細書で提供されるのは、化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、それらは、それを必要とする対象におけるがん、神経障害、骨髄異形成症候群、または異常ヘモグロビン症の治療に有用である。
非限定的な態様では、これらの化合物は、ヒストンデアセチラーゼを阻害することができる。特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２阻害剤と見なされる。したがって、一態様では、本明細書で提供される化合物は、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２阻害剤として作用することにより、対象におけるがん、骨髄異形成症候群、または異常ヘモグロビン症の治療に有用である。
Ａ．定義
以下に列挙されるのは、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、個別に、またはより大きなグループの一部として、特定の場合に別途制限がない限り、本明細書及び特許請求の範囲全体を通して使用される用語に適用される。
別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、概して、本発明が属する技術分野の専門家によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。概して、本明細書で使用される命名ならびに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における検査手技は、当該技術分野で周知であり、一般的に用いられるものである。
本明細書で使用されるとき、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語のうちの１つまたは１つを超えるもの（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「（ａｎ）要素」は、１つの要素または１つを超える要素を意味する。さらに、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形態の使用は、限定的でない。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者によって理解され、それが使用される文脈によってある程度異なるであろう。本明細書で、量、時間的な持続期間等の測定可能な値を指すときに使用されるとき、「約」という用語は、開示される方法を行うためにかかる変動が適切であるように、明記される値から±５％、±１％、及び±０．１％を含む、±２０％または±１０％の変動を包含することを意味する。
「治療（ｔｒｅａｔ）」、「治療される（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、治療される状態、障害、もしくは疾患に関連する、またはそれらによって引き起こされる少なくとも１つの症状の軽減または緩和を含む。特定の実施形態では、治療は、がん、異常ヘモグロビン症、または骨髄異形成症候群に関連する状態に対して、有効量の本発明の化合物をＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２と接触させることを含む。
本明細書で使用されるとき、「予防する」または「予防」という用語は、何も生じていなかった場合には障害もしくは疾患発症がないこと、または障害もしくは疾患の発症がすでに存在していた場合には更なる障害もしくは疾患発症がないことを意味する。また、障害または疾患に関連する症状の幾つかまたは全てを予防する能力も考慮される。
本明細書で使用されるとき、「患者」、「個体」、または「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物は、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びマウス哺乳動物等の家畜ならびにペットを含む。好ましくは、患者、対象、または個体は、ヒトである。
本明細書で使用されるとき、「有効量」、「薬学的有効量」、及び「治療有効量」という用語は、非毒性であるが、所望の生物学的結果を提供するのに十分な薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の低減もしくは緩和、または生体系の任意の他の所望の変化であってもよい。任意の個々の症例における適切な治療量は、当業者によって、日常的な実験を使用して決定されてもよい。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的活性または特性を抑止せず、かつ比較的非毒性である担体または希釈剤等の物質を指し、すなわち、物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、それが含有される組成物の構成成分のいずれとも有害な様態で相互作用することもなく、個体に投与され得る。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物が既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸性塩、カルボン酸などの酸性残留物のアルカリまたは有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性の塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中、または２つの混合物中の化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。「薬学的に許容される塩」という句は、単一または１：１塩に限定されない。例えば、「薬学的に許容される塩」には、ビス塩酸塩などのビス塩も含まれる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）内に見出され、それらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用されるとき、「組成物」または「薬学的組成物」という用語は、本発明内で有用な少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される担体との混合物を指す。薬学的組成物は、化合物の、患者または対象への投与を容易にする。静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼内、肺、及び局所投与を含むが、これらに限定されない、化合物を投与する複数の技法が当該技術分野で存在する。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明内で有用な化合物を、それがその意図される機能を行い得るように、患者内でまたは患者へと担持するまたは輸送することに関与する、液体または固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、またはカプセル封入物質等の、薬学的に許容される物質、組成物、または担体を意味する。典型的に、かかる構築物は、１つの臓器、または身体の部分から、別の臓器、または身体の部分へと担持または輸送される。各担体は、本発明内で有用な化合物を含む製剤の他の成分と適合性であり、かつ患者に有害でないという意味で、「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体としての役目を果たし得る物質のいくつかの例としては、乳糖、ブドウ糖、及びショ糖等の糖類；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン等のデンプン；セルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース等のその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び座剤ワックス等の賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油等の油；プロピレングリコール等のグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤；界面活性剤；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに薬学的製剤に用いられる他の非毒性の適合性材料が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」はまた、本発明内で有用な化合物の活性と適合性であり、かつ患者にとって生理的に許容されるように、ありとあらゆるコーティング、抗菌剤及び抗真菌薬剤、ならびに吸収遅延剤を含む。補足的な活性化合物もまた、組成物中に組み込まれ得る。「薬学的に許容される担体」は、本発明内で有用な化合物の薬学的に許容される塩をさらに含み得る。本発明の実施において使用される薬学的組成物に含まれ得る他の追加の成分は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載され、それは参照により本明細書に組み込まれる。
「ＨＤＡＣ」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを指し、コアヒストンのリジン残基からアセチル基を除去し、凝縮して転写的にサイレンシングされたクロマチンを形成する酵素である。現在、１８個の既知のヒストンデアセチラーゼが存在し、４つのグループに分類される。ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、及びＨＤＡＣ８を含むクラスＩ ＨＤＡＣは、酵母ＲＰＤ３遺伝子に関連している。ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９、及びＨＤＡＣ１０を含むクラスＩＩ ＨＤＡＣは、酵母Ｈｄａ１遺伝子に関連している。サーチュインとしても知られているクラスＩＩＩ ＨＤＡＣは、Ｓｉｒ２遺伝子に関連しており、ＳＩＲＴ１－７が含まれる。ＨＤＡＣ１１のみを含むクラスＩＶ ＨＤＡＣには、クラスＩ及びＩＩの両方のＨＤＡＣの機能を有する。「ＨＤＡＣ」という用語は、特に明記しない限り、１８個の既知のヒストンデアセチラーゼのうちのいずれか１つ以上を指す。
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、表記される炭素原子の数を有する直鎖または分岐鎖炭化水素（すなわち、Ｃ１－Ｃ６－は、１～６個の炭素原子を意味する）を意味し、直鎖及び分岐鎖を含む。実施形態では、Ｃ１－Ｃ６アルキル基が、本明細書で提供される。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが含まれる。Ｃ１－Ｃ６－アルキルの他の例には、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ－ペンチル、及びｎ－ヘキシルが含まれる。
本明細書で使用されるとき、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素、または臭素、より好ましくは、フッ素または塩素を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル」という用語は独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含み、１、２、または３個の環を有し、かかる環が縮合し得、縮合が上記で定義される、非芳香族炭素環系を意味する。ヘテロシクロアルキルはまた、二環内の個々の環が３～８原子の範囲で変化し、０、１、もしくは２のＮ、Ｏ、またはＳ原子を含む、本質的に架橋またはスピロ環式の二環式構造を含む。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環状エステル（すなわち、ラクトン）及び環状アミド（すなわち、ラクタム）を含み、さらに特に、これらに限定されないが、エポキシジル、オキセタニル、テトラヒドロフランリル、テトラヒドロピラニル（すなわち、オキサニル）、ピラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１，３－オキサジナニル、１，３－チアジナニル、２－アザビシクロ［２．１．１］－ヘキサニル、５－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－アザビシクロ－［２．２．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３－オキサ－９－アザビシクロ－［３．３．１］ノナニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサスピロ［３．５］ノナニル、３－オキサスピロ［５．３］ノナニル、及び８－オキサスピロ［３．２．１］オクタニルが含まれる。実施形態では、Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル基が、本明細書で提供される。
本明細書で使用されるとき、「芳香族」という用語は、１つ以上の多価不飽和環を含み、芳香族の特徴を有する、すなわち、（４ｎ＋２）非局在化π（パイ）電子を有する（ｎは、整数である）、炭素環または複素環を指す。
本明細書で使用されるとき、「アリール」という用語は、１、２、または３個の環を含み、かかる環が縮合し得、縮合が上記で定義される、芳香族炭素環系を意味する。環が縮合される場合、環の１つは完全に不飽和でなければならず、縮合した環（複数可）は完全に飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であり得る。「アリール」という用語には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、インダニル、及び１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレニルが含まれる。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～１６個の炭素原子を有する。一実施形態では、６～１０員のアリール基が、本明細書で提供される。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」という用語は独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含み、１、２、または３個の環を有し、かかる環が縮合し得、縮合が上記で定義される、芳香族炭素環系を意味する。「ヘテロアリール」という用語には、これらに限定されないが、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾリル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、及び４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾリルが含まれる。一実施形態では、５～１０員のヘテロアリール基が、本明細書で提供される。
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分が、異なる環原子を介して指定された部分に結合または他の方法で結合され得る場合（すなわち、特定の接続点を示すことなく表示または記載される）、その後、すべての可能な点が、炭素原子または、例えば、三価窒素原子を介するとして意図されることを理解されたい。例えば、「ピリジニル」という用語は、２－、３－、または４－ピリジニルを意味し、「チエニル」という用語は、２－または３－チオエニルを意味し、以下同様である。
本明細書で使用されるとき、「置換される」という用語は、原子または原子の基が、別の基と結合した置換基として水素を置換したことを意味する。
本明細書で使用されるとき、「任意選択で置換される」という用語は、参照される基が置換または非置換であり得ることを意味する。一実施形態では、参照される基は、任意選択でゼロ置換基で置換される、すなわち、参照される基は非置換である。
化合物
別の態様では、本明細書に提供されるのは、式Ｉの化合物：
Figure 2022504703000005
 またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１が、アリール、ハロ、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが、任意選択でＲ３で置換され、
Ｒ２が、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ４、及びＮ（Ｈ）Ｒ４からなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルが、任意選択でＲ４で置換され、
Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または－ＯＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が独立して、各出現ごとに、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、及び－ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ４アルキルが、任意選択で－ＯＨで置換され、
ｎが、１または２である。
一実施形態では、Ｒ１が、ハロ、フェニル、チアゾール、及びチエニルからなる群から選択され、フェニルが、任意選択でＲ３で置換され、Ｒ２が、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ４、及びＮ（Ｈ）Ｒ４からなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルが、任意選択でＲ４で置換され、Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または－ＯＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、Ｒ４が独立して、各出現ごとに、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、及び－ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ４アルキルが、任意選択で－ＯＨで置換され、ｎが、１または２である。
一実施形態では、Ｒ１が、ハロ、フェニル、チエニル、及びチアゾールからなる群から選択され、フェニルが、任意選択でＲ３で置換され、Ｒ２が、ピペラジン、ＯＲ４、及びＮ（Ｈ）Ｒ４からなる群から選択され、ピペラジンが、任意選択でＲ４で置換され、Ｒ３が、メチル、または－ＯＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｍｅであり、Ｒ４が独立して、各出現ごとに、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｏ－メチル、－Ｃ（Ｏ）－メチル、及び－ピペラジン－Ｃ（Ｏ）－ピペラジンからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルが、任意選択で－ＯＨで置換され、ｎが、１または２である。
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、ハロである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。一実施形態では、Ｒ１は、チエニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、チアゾールである。
一実施形態では、Ｒ２は、ピペラジンであり、ピペラジンは、任意選択でＲ４で置換される。別の実施形態では、Ｒ２は、ＯＲ４である。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ（Ｈ）Ｒ４である。
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、－Ｈである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、－ＯＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｍｅである。
さらに別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、任意選択で－ＯＨで置換される。実施形態では、Ｒ４は、－（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｏ－メチルである。別の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）－メチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は、－ピペラジン－Ｃ（Ｏ）－ピペラジンである。
一実施形態では、ｎは１である。別の実施形態では、ｎは２である。
別の実施形態では、アリールは、６～１０員のアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、５～１０員のヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３～１０員のヘテロシクロアルキルである。
別の態様では、本明細書に提供されるのは、式ＩＩの化合物：
Figure 2022504703000006
 またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ６が、ヘテロシクロアルキルまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。
式ＩＩの実施形態では、Ｒ５は、フェニルまたはチエニルであり、Ｒ６は、ピペラジンまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｏ－メチルである。
別の実施形態では、Ｒ５は、フェニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、チエニルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ６は、ピペラジンである。一実施形態では、Ｒ６は、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｏ－メチルである。別の実施形態では、Ｒ６は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｒ６は、ＯＣＨ２ＯＣＨ３である。
別の実施形態では、アリールは、６～１０員のアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、５～１０員のヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３～１０員のヘテロシクロアルキルである。
さらに別の態様では、本明細書に提供されるのは、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2022504703000007
 またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ８が、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ９が、Ｎ（Ｈ）Ｒ１０またはヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１－Ｃ４アルキルで置換され、
Ｒ１０が、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、Ｃ１－Ｃ４アルキルが、任意選択でヘテロアリールで置換される。
一実施形態では、Ｒ８が、フラニル、フェニル、及びチエニルからなる群から選択され、Ｒ９が、Ｎ（Ｈ）Ｒ１０またはヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルが、任意選択でＣ１－Ｃ４アルキルで置換され、Ｒ１０が、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、Ｃ１－Ｃ４アルキルが、任意選択でヘテロアリールで置換される。
別の実施形態では、Ｒ８が、フラニル、フェニル、及びチエニルからなる群から選択され、Ｒ９が、Ｎ（Ｈ）Ｒ１０またはピペラジンであり、ピペラジンが、任意選択でメチルで置換され、Ｒ１０が、－（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキル）であり、Ｃ１－Ｃ２アルキルが、任意選択でピリジンで置換される。
さらに別の実施形態では、Ｒ８は、フラニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ８は、フェニルである。一実施形態では、Ｒ８は、チエニルである。
別の実施形態では、Ｒ９は、Ｎ（Ｈ）Ｒ１０である。さらに別の実施形態では、Ｒ９は、ピペラジンであり、ピペラジンは、任意選択でメチルで置換される。
さらに別の実施形態では、Ｒ１０は、－（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル）であり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは、任意選択でピリジンで置換される。
別の実施形態では、アリールは、６～１０員のアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、５～１０員のヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３～１０員のヘテロシクロアルキルである。
さらに別の態様では、本明細書に提供されるのは、式ＩＶの化合物である。
Figure 2022504703000008
さらに別の実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶの化合物は、表１の化合物からなる群から選択される。
Figure 2022504703000009
Figure 2022504703000010
Figure 2022504703000011
Figure 2022504703000012
Figure 2022504703000013
 またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の態様は、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載されるいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、薬学的組成物である。
一実施形態では、開示される化合物は、互変異性体として存在し得る。すべての互変異性体が、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。
本明細書に記載される化合物はまた、１個以上の原子が、同じ原子番号を有する原子によって置き換えられているが、原子質量または質量数が、自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なる、同位体標識化合物を含む。本明細書に記載される化合物に含めるのに好適な同位体の例には、これらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、及び３５Ｓが含まれる。別の実施形態では、同位体標識された化合物は、薬物または基質組織の分布研究に有用である。別の実施形態では、ジュウテリウム等のより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性（例えば、インビボでの半減期の増加または必要投薬量の低減）をもたらす。さらに別の実施形態では、本明細書に記載される化合物には、２Ｈ（すなわち、重水素）同位体が含まれる。
さらに別の実施形態では、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を検査するためにポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用である。同位体標識化合物は、任意の好適な方法によって、または他の場合に用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスによって、調製される。
本明細書に記載される化合物、及び異なる置換基を有する本明細書に記載される式の以上により包括される他の化合物は、本明細書に記載される技法及び物質を使用して、ならびに例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）、及びＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）に記載されるように、合成される（それらの全ては、参照によりかかる開示のために本明細書に組み込まれる）。本明細書に記載される化合物の調製のための一般方法は、本明細書に提供される式中で見出される種々の部分の導入のために、適切な試薬及び条件の使用によって修正される。
本明細書に記載される化合物は、商業的供給源から入手可能な化合物から出発する任意の好適な手順を使用して合成されるか、または本明細書に記載される手順を使用して調製される。
治療の方法
本明細書に開示される化合物は、対象における疾患または状態を治療する方法、本明細書に提供される化合物を対象に投与することを含む該方法、または化合物を含む薬学的組成物に使用することができる。
一態様では、本明細書で提供されるのは、対象において他のＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ６）よりもＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２を選択的に阻害する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶの化合物、または表１の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法である。
一実施形態では、本明細書のいずれかの式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ）の化合物は、他のＨＤＡＣよりも５～１０００倍のＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２に対する選択性を有する。
別の実施形態では、本明細書のいずれかの式（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ）の化合物は、他のＨＤＡＣよりも約５～１０００倍のＨＤＡＣ酵素アッセイで試験した場合、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２に対して選択性を有する。
特定の実施形態では、化合物は、他のＨＤＡＣよりも１５～４０倍のＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２に対する選択性を有する。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２によって媒介される疾患を治療する方法であって、対象において、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、または表１の化合物のうちのいずれかを投与することを含む、方法である。
一態様では、化合物は、異常ヘモグロビン症に罹患する、またはそれに感受性である対象を治療することが可能である。一実施形態では、化合物は、鎌状赤血球症またはベータサラセミアを治療することが可能である。
別の態様では、本明細書で提供される化合物は、骨髄異形成症候群の治療に有用である。
別の実施形態では、疾患は、がんである。
さらに別の実施形態では、がんは、肺癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳癌、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胃癌、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭状腎癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、網膜芽細胞腫、子宮頸がん、黒色腫、及び／または皮膚癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、食道癌、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは、肺癌、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、白血病、またはリンパ腫である。他の実施形態では、がんは、肺癌、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、白血病、またはリンパ腫である。さらなる実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺癌である。
さらに別の実施形態では、がんは、膠芽腫である。
一実施形態では、がんは、白血病またはリンパ腫などの血液癌である。特定の実施形態では、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、白血病は、骨髄性、リンパ球性、骨髄球性、リンパ芽球性、または巨核球性白血病である。
別の実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病及び巨核球性白血病である。
さらに別の実施形態では、本明細書で提供されるのは、神経変性疾患を治療することを必要とする対象における神経変性疾患を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法である。
一実施形態では、神経変性疾患が、アルツハイマー病、老年認知症、血管性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、及び進行性核上性麻痺からなる群から選択される。
さらに別の実施形態では、本明細書で提供されるのは、精神的疾患を治療することを必要とする対象における精神的疾患を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法である。
一実施形態では、精神的疾患が、統合失調症、大うつ病、物質使用障害、アルコール依存症、アヘン中毒、コカイン中毒、及び心的外傷後ストレス障害からなる群から選択される。
別の実施形態では、本明細書で提供されるのは、鎌状赤血球症、ベータサラセミア、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、神経芽細胞腫、及び巨核球性白血病からなる群から選択される治療を必要とする対象における鎌状赤血球症、ベータサラセミア、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、神経芽細胞腫、及び巨核球性白血病からなる群から選択される疾患を治療するための方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法である。
したがって、別の態様では、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２によって媒介される疾患の治療のための方法は、それを必要とする対象に、本明細書に記載されるように、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含むことを提供する。特定の実施形態では、対象は、かかる治療を必要とすると特定されている。特定の実施形態では、疾患の治療のための方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物、または本明細書に開示される化合物を含む薬学的組成物を、それを必要とする対象に、所望の結果を達成するために必要な量及び時間で投与することを含むことを提供する。
特定の実施形態では、本方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象（ヒトまたは動物を含むがこれらに限定されない）（必要であると特定された対象を含む）に投与することを含む。
投与／投薬量／製剤
別の態様では、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される少なくとも１つの化合物を、薬学的に許容される担体と共に含む、薬学的組成物である。
本明細書で論じられる薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、患者に対して毒性にならずに特定患者、組成物、及び投与形態に対する所望の治療反応を達成するために有効な活性成分の量を得るように異なり得る。
特に、選択される投薬レベルは、用いられる特定の化合物の活性、投与時間、化合物の排泄率、治療の持続期間、その化合物と併用される他の薬物、化合物、または物質、治療されている患者の年齢、性別、体重、病態、全身の健康状態、及び以前の病歴、ならびに医療分野で周知の同様の要因を含む、多様な要因に依存するであろう。
当該分野において通常の技術を有する医学博士、例えば、医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の有効な量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで開示された化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増加することができる。
特定の実施形態では、投与の容易性及び投薬量の均一性のために、化合物を単位剤形で製剤化することはとりわけ有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、患者を治療するために、単位の投薬（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅｓ）として適した物理的に個別的な単位を指し、ここで各単位は、必要とされる薬剤ビヒクルに関連して所望の治療効果を生み出すように算出された、既定量の開示される化合物を含有する。単位剤形は、（ａ）開示される化合物の固有の特徴及び達成されるべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）患者における疼痛、うつ病性障害、または薬物中毒の治療のためにかかる開示される化合物を調合する／製剤化する技術分野の本質的な限界によって決定付けられ、またそれに直接依存する。
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を使用する薬学的組成物として製剤化される。一実施形態では、薬学的組成物は、治療有効量の開示される化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
本明細書に開示される組成物のいずれの投与経路にも、経口、鼻腔、直腸、膣内、非経口、頬側、舌下、または局所が含まれる。本明細書に開示される化合物は、経口または非経口、例えば、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌側、（経）頬側、（経）尿道、膣（例えば、経膣及び膣周囲に（ｐｅｒｉｖａｇｉｎａｌｌｙ））、鼻腔（内）及び（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所投与等の、任意の好適な経路による投与のために製剤化され得る。一実施形態では、好ましい投与経路は経口である。
好適な組成物及び剤形には、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、ゲルカプセル、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ、ロゼンジ、クリーム、ペースト、膏薬、ローション、ディスク、座剤、鼻腔または経口投与のための液体スプレー、吸入のための乾燥粉末またはエアロゾル化した製剤、膀胱内投与のための組成物及び製剤等が含まれる。製剤及び組成物は、本明細書に記載される特定の製剤及び組成物に限定されないことが理解されるべきである。
経口適用のために、特に好適なのは、錠剤、糖衣錠、液体、ドロップ、座剤、またはカプセル、カプレット、及びゲルキャップである。経口使用のために意図される組成物は、当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製され得、かかる組成物は、錠剤の製造に好適である不活性で非毒性の薬学的賦形剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。かかる賦形剤には、例えば、乳糖等の不活性希釈剤；トウモロコシデンプン等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン等の結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤が含まれる。錠剤は、コーティングされなくてもよく、またはそれらは、洗練性のため、もしくは活性成分の放出を遅延させるために、既知の技法によってコーティングされてもよい。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。
非経口投与の場合、開示される化合物は、注射または注入、例えば、静脈内、筋肉内、もしくは皮下注射または注入のために、あるいはボーラス用量または連続注入での投与のために製剤化され得る。油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液、任意選択で懸濁剤、安定剤、または分散剤などの他の調合剤を含むものを使用することができる。
当業者であれば、本明細書に記載される特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、及び実施例に対する多数の均等物を認識するか、または確認することができるであろう。かかる均等物は、本発明の範囲内にあり、本明細書に添付される特許請求の範囲によって網羅されるように見なされた。当該技術分野で認識される代替物により、ほんの日常的な実験を使用した、例えば、反応時間、反応サイズ／容量、及び溶媒等の実験用試薬、触媒、圧力、大気条件、例えば、窒素大気、ならびに還元／酸化剤を含むが、これらに限定されない反応条件における修正が、本出願の範囲内にあることが理解されるべきである。
値及び範囲が本明細書で提供される場合は常に、これらの値及び範囲に包括されるすべての値及び範囲が、本開示の範囲内に含まれることを意味することを理解されたい。さらに、これらの範囲内にあるすべての値、ならびに値の範囲の上限または下限もまた、本出願に企図される。
以下の実施例は、本開示の態様をさらに説明する。しかしながら、それらは、記載されている本出願の教示または開示を決して制限するものではない。
本出願は、以下の実施例によってさらに説明されるが、これはさらなる限定と解釈されるべきではない。本開示の実施は、他に示されない限り、当技術分野の技術の範囲内である、有機合成、細胞生物学、細胞培養、及び分子生物学の従来の技術を使用する。
Figure 2022504703000014
Figure 2022504703000015
合成手順
実施例１－化合物００１の合成：
Figure 2022504703000016
ステップ１：
化合物１（１７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－２－ニトロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニルカルバメート（３６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中で組み合わせた。混合物を９０℃で一晩撹拌した。粗製物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、化合物２（２８０ｍｇ、８５％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：
化合物２（２８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＦｅＣｌ３（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及び活性炭（３０ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で組み合わせた。反応混合物を６０℃に加熱し、Ｎ２Ｈ４ ．Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を３時間撹拌した。反応が完了したら、粗製物質を濾過し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。化合物３を白色の固体（２１１ｍｇ、８３％）として単離した。
ステップ３：
化合物３（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピコリン酸（１０４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、Ｐｙ（５ｍＬ）中で組み合わせた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗製物質を次のステップに繰り越した（２００ｍｇ、粗製）。
ステップ４：
化合物４（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解した。次に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で加え、混合物を２時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（基本の方法）で精製した。白色の固体を化合物００１（２４ｍｇ、１８％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．２７－７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、３．３１－３．２５（ｍ、４Ｈ）、２．８９－２．７８（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
実施例２－化合物００２の合成：
Figure 2022504703000017
 ステップ１：
化合物１（６９９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．９６ｇ、９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。反応物を室温で一晩撹拌した。粗製物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、化合物２（１．２ｇ、９２％）を白色の固体として得た。
ステップ２：
化合物２（２１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、チオフェン－２－イルボロン酸（６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中で組み合わせた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、化合物３（１１０ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。
ステップ３：
化合物３（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＦｅＣｌ３（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び活性炭（２０ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で組み合わせた。反応混合物を６０℃に加熱し、Ｎ２Ｈ４ ．Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を滴下した。反応物を３時間撹拌した。完了したら、反応物質を濾過し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。化合物４を白色の固体として単離した（３０ｍｇ、４８％）。
ステップ４：
化合物４（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピコリン酸（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、Ｐｙ（３ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、化合物５（３０ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。
ステップ５：
化合物５（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。次に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応が完了したら、粗製物質を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。黄色の固体を化合物００２（２３ｍｇ、ＴＦＡ塩）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．８６（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．２８（ｓ、４Ｈ）。
実施例３－化合物００３の合成：
Figure 2022504703000018
 ステップ１：
化合物１（１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．３ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で組み合わせた。反応溶液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。粗製物質をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ（２００～３００メッシュ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出する）を介して精製して、化合物２を黄色の固体（１．７ｇ、９１％）として得た。
ステップ２：
化合物２（１．７ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３３３ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中で組み合わせた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物のｐＨを、ＨＣｌ（３Ｎ）を使用して７未満になるように調整した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物４を黄色の固体（２．１ｇ、粗製）として得た。
ステップ３：
Ｐｙ（３ｍｌ）中の化合物３（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－アミノビフェニル－４－イルカルバメート（７７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１５６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にシリカゲル上のカラムクロマトグラフ（２００～３００メッシュ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出する）により精製して、化合物４を白色の固体（８５ｍｇ、５５％）として得た。
ステップ４：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の化合物４（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、エーテルで洗浄して、化合物００３を灰色の固体（３８ｍｇ、ＴＦＡ塩）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．２６（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、８．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．４５－７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３－３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｓ、４Ｈ）。
実施例４－化合物００４の合成：
Figure 2022504703000019
 ステップ１：
化合物１（３５０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、１－クロロ－２－メトキシエタン（２３８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４７３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中で組み合わせた。反応物を１２０℃で一晩撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物２（５７２ｍｇ、粗製）を得た。
ステップ２：
化合物２（５７２ｍｇ、粗製）及びＬｉＯＨ（１０７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（１．５ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）中で合組み合わせた。反応物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ及びＣＨ３ＯＨを真空中で除去した。水相をｐＨ７に調整し、真空中で濃縮して、化合物３（７２０ｍｇ、粗製）を得た。
ステップ３：
化合物３（１８０ｍｇ、粗製）、ｔｅｒｔ－ブチル－（２－アミノ－４－（チオフェン－２－イル）フェニル）カルバメート（１４７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１９４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（４ｍＬ）中で組み合わせた。反応物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２００～３００メッシュ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出する）を介して精製して、化合物４（１７５ｍｇ、４０．８％）を得た。
ステップ４：
化合物４（１７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で組み合わせ、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を水から再結晶化し、凍結乾燥により乾燥させて、化合物００４（５４ｍｇ、３９．２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ９．９６（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３０－７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．３４－４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．７５－３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例５－化合物００６の合成：
Figure 2022504703000020
ステップ１：
化合物１（２１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＲｕＰｈｏｓ（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）に加えた。混合物を９５℃で一晩撹拌し、次に濃縮し、次のステップ（３００ｍｇ、粗製）に繰り越した。
ステップ２：
化合物２（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加えた。混合物を６０℃に加熱し、３時間撹拌し、次に濃縮し、次のステップ（３００ｍｇ、粗製）に繰り越した。
ステップ３：
化合物３（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－４－（チオフェン－２－イル）フェニルカルバメート（２９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（５７６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、Ｐｙ（１０ｍＬ）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮し、次のステップ（２００ｍｇ、粗製）に繰り越した。
ステップ４：
化合物４（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（酸法）で精製した。白色の固体を化合物００６（４６ｍｇ、ＴＦＡ塩）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ８．６５（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、４Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）。
実施例６－化合物００７の合成：
Figure 2022504703000021
 ステップ１：
化合物１（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で組み合わせ、室温で１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル－２－アミノ－４－（チオフェン－２－イル）フェニルカルバメート（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、化合物２を白色の固体（５４ｍｇ、９３％）として沈殿させた。
ステップ２：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物２（５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。得られた黄色の固体をエーテルで濯ぎ、水（１０ｍＬ）に溶解し、水から再結晶化し、凍結乾燥により乾燥させた。化合物００７を黄色の固体（４３ｍｇ、ＴＦＡ塩）として単離した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、４Ｈ）、３．００（ｓ、４Ｈ）。
実施例７－化合物００９の合成：
Figure 2022504703000022
 ステップ１：
窒素下で、化合物１（２７５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、メチル－５－ブロモピリミジン－２－カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（７４８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中で組み合わせ、１００°Ｃで一晩加熱した。粗製残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いた分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＧＦ２５４ １０～４０ｕ、２５＊２５ｃｍ）で精製して、化合物２を白色の固体（８０ｍｇ、４０％）として得た。
ステップ２：
化合物２（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中で組み合わせ、０°Ｃで３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、化合物３を白色の固体（３０ｍｇ、４０％）として得た。
ステップ３：
化合物１（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、室温で１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル－３－アミノビフェニル－４－イルカルバメート（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。粗製混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過して、化合物４を黄色の固体（５０ｍｇ、８８％）として得た。
ステップ４：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物４（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。次に、粗製固体をエーテルで濯ぎ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に加えた。黄色の固体を水から再結晶化し、凍結乾燥により乾燥させて、化合物００９を黄色の固体（４７ｍｇ、ＴＦＡ塩）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １０．０３（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７－７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、４Ｈ）、３．２８（ｓ、４Ｈ）。
実施例８－化合物０１０の合成：
Figure 2022504703000023
 ステップ１：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、エーテルで濯いだ。得られた固体を濾過して、化合物２を白色の固体（５００ｍｇ、粗製）として得た。
ステップ２：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２（５００ｍｇ、粗製）の溶液に、塩化アセチル（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＤＣＭ／水で抽出し、濃縮して、化合物３を黄色の固体（４３０ｍｇ、粗製）として得た。
ステップ３：
ＭｅＯＨ及びＴＨＦ（１０Ｍｌ、ｖ／ｖ＝１）中の化合物３（４３０ｍｇ、粗製）の溶液に、ＮａＯＨ（１．５当量、２Ｎ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮して、化合物４を黄色の固体（３７１ｍｇ、粗製）として得た。
ステップ４：
Ｐｙ（８ｍＬ）中の化合物４（３７１ｍｇ、粗製）の溶液に、ＥＤＣＩ（２．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－４－（チオフェン－２－イル）フェニルカルバメート（１．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、粗製物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物５を白色の固体（２２６ｍｇ、２８％、４ステップ）として得た。
ステップ５：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物５（２２６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗製物質を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、得られた固体をエーテルで濯いで、化合物０１０を黄色の固体（１１８ｍｇ、６５％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．１０－７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６１－６．７０（ｍ、６Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、４Ｈ）、３．５０－３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）。
実施例９－化合物０１１の合成：
Figure 2022504703000024
 ステップ１：
化合物１（２２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－４－ヒドロキシビフェニル－４－イルカルバメート（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、Ｐｙ（５ｍＬ）中で組み合わせ、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２（２５０ｍｇ、５０％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の化合物２（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び塩化メチルスルファモイル（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次に水（３０ｍＬ）で希釈し、濾過して、化合物３（２０９ｍｇ、７０％）を黄色の固体として得た。
ステップ３：
化合物３（２９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で組み合わせ、室温で１時間撹拌した。反応混合物を黄色の固体として化合物０１１（１９８ｍｇ、８０％）に濃縮した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ９．８９（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．４４－３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｓ、２Ｈ）。
実施例１０－化合物０１２の合成：
Figure 2022504703000025
 ステップ１：
化合物１（５４６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－２－ニトロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニルカルバメート（１０９２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）に加えた。混合物を９０℃で一晩撹拌し、次にＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、化合物２（２４０ｍｇ、５０％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：
化合物２（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＦｅＣｌ３（１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、活性炭（３０ｍｇ）を。ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に加えた。混合物を６０℃に加熱し、Ｎ２Ｈ４ ．Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を滴下した。反応物を３時間撹拌し、次に濾過し、濃縮して、Ｅｔ２Ｏで濯いだ。化合物３を白色の固体（２１０ｍｇ、９６％）として得た。
ステップ３：
化合物３（６２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピコリン酸（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１２１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、Ｐｙ（５ｍＬ）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、化合物４（４０ｍｇ、３４％）を得た。
ステップ４：
化合物４（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（１ ｍＬ）を室温で加え、反応物を２時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで濯いだ。黄色の固体を化合物０１２（４６ｍｇ、ＴＦＡ塩）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、３Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．２８（ｓ、４Ｈ）。
実施例１１－化合物０１３の合成：
Figure 2022504703000026
 ステップ１：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５－フルオロピコリノニトリル（３６６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（５２８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、０°ＣでＮａＨ（鉱油中６０％、１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して、精製せずに化合物２（７００ｍｇ）を得た。
ステップ２：
化合物２（７００ｍｇ、粗製）を、ＨＣｌ（３７％、１０ｍＬ）に加え、８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。粗製物質をＥＡ（２０ｍＬ）で濯ぎ、濾過して、化合物３（４００ｍｇ、２ステップで５７％）を黄色の固体として得た。
ステップ３：
化合物３（２１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－２－アミノ－４－（チオフェン－２－イル）フェニルカルバメート（２９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、Ｐｙ（５ｍＬ）中に溶解し、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４（４００ｍｇ、７０％）を黄色の固体として得た。
ステップ４：
化合物４（４８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で組み合わせ、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、化合物０１３（２５０ｍｇ、６５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ９．９７（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．７Ｈｚ，、２Ｈ）、７．１１－６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１－５．０２（ｍ、３Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１２－化合物０１４の合成：
Figure 2022504703000027
 ステップ１：
メチル－５－ブロモピコリネート（３．３５ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（３．１ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（６００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１０．０８ｇ、３０．９２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中で組み合わせ、１００°Ｃで１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾過物を真空中で濃縮し、粗製残留物をＰＥ／ＥＡで濯いで、化合物２を淡黄色の固体（１．２２ｇ、収率：２３％）として得た。
ステップ２：
化合物２（１．２２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（４５６ｍｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５４ｍＬ）、水（１８ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（９ｍＬ）中で組み合わせ、反応が完了するまで５０℃で撹拌した。粗製混合物を真空中で濃縮し、水相を０℃で２Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ６に中和した。沈殿物を収集し、真空中で乾燥させて、化合物３を淡黄色の固体（７３５ｍｇ、収率：６３％）として得た。
ステップ３：
化合物３（６４５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－４－（チオフェン－２－イル）フェニルカルバメート（５９０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（７８０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗製物質を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、粗製化合物４（１．４０ｇ）を得た。
ステップ４及び５：
０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物４（１．４ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。それを０℃で２時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。粗製残留物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８近くまで中和した。沈殿物を収集し、真空中で乾燥させて、Ｎ－（２－アミノ－５－（チオフェン－２－イル）フェニル）－５－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピコリンアミド（９４６ｍｇ）を得た。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の上記の生成物（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（クロロカルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７０．６ｕＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間撹拌した。粗製物質を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物０１４を白色の固体（１２２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．６６（ｂｒｓ、３Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）。
実施例１３－化合物０１５の合成：
Figure 2022504703000028
 ステップ１：
化合物１（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、リチウム塩）及びＨＡＴＵ（２２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で組み合わせ、反応物を室温で１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル－２－アミノ－４－（フラン－３－イル）フェニルカルバメート（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過して、化合物２を黄色の固体（１８０ｍｇ、９６％）として得た。
ステップ２：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の化合物２（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。粗製残留物をエーテルで濯ぎ、次に水（５０ｍＬ）で洗浄した。赤色の固体を水から再結晶化し、凍結乾燥によって乾燥させて、赤色の固体の化合物０１５（１４９ｍｇ、ＴＦＡ塩）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７－６．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、４Ｈ）、３．２９（ｓ、４Ｈ）。
実施例１４－化合物０１６の合成：
Figure 2022504703000029
 ステップ１：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のピリジン－３－イルメタノール（６．５５ｇ、６０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（７．３ｍＬ、１００．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、１５分間撹拌した。次に反応物を６０℃に加熱し、１時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。粗製残留物を次のステップで使用した。
ステップ２：
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシエチルカルバメート（２．７５ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１．９２ｇ、３４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（２．００ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌し、次に０℃で、水で希釈した。得られた混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１～１／１）で精製して、化合物３を無色の油（２．２２ｇ、収率：７２％）として得た。
ステップ３：
水－ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ピリジン－３－イルメトキシ）エチルカルバメート（２．２２ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（５ｍＬ）の混合物を、５０°Ｃで２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＮａＯＨ水溶液を加えることによりｐＨ７に調整した。混合物をＥＡで抽出した。組み合わせたＥＡ層を真空中で濃縮して、粗製化合物４を無色の油（７００ｍｇ、収率：５２％）として得た。
ステップ４：
Ｎ２で、２－（ピリジン－３－イルメトキシ）エタンアミン（３８０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、５－フルオロピリミジン－２－カルボニトリル（３６９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．２４ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）を、１５０°Ｃで１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈した。得られた混合物をＥＡで抽出した。組み合わせたＥＡ層を真空中で濃縮し、粗製物質を分取ＴＬＣで精製して、化合物５を褐色の固体（５４７ｍｇ、収率：８２％）として得た。
ステップ５：
Ｎ２下で、ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）及び水（１３ｍＬ）中の５－（２－（ピリジン－３－イルメトキシ）エチルアミノ）ピリミジン－２－カルボニトリル（５２７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２４８ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の混合物。（１３ｍＬ）を、１００°Ｃで１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨを真空中で除去した。粗製水性物質をｐＨ７に調整し、次に真空中で濃縮して、粗製化合物６を薄褐色の固体（１．０８２ｇ、ＮａＣｌを含む）として得た。
ステップ６：
ピリジン（１８ｍＬ）中の５－（２－（ピリジン－３－イルメトキシ）エチルアミノ）ピリミジン－２－カルボン酸（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－３－アミノビフェニル－４－イルカルバメート（１６８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２２６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次に反応物を真空中で濃縮し、粗製生成物を精製せずに次のステップで使用した。
ステップ７：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗製ｔｅｒｔ－ブチル－３－（５－（２－（ピリジン－３－イルメトキシ）エチルアミノ）－ピリミジン－２－カルボキサミド）ビフェニル－４－イルカルバメート（粗製、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、０°ＣでＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。粗製物質を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物０１６を黄色の固体（５３．６ｍｇ、収率：１９％、ロットＳＰ－００１８４３４－０６２）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ９．８７（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４－７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．３１－７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８－３．４３（ｍ、２Ｈ）。
実施例１５－化合物０１７の合成：
Figure 2022504703000030
 ステップ１：
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、メチル５－クロロピラジン－２－カルボキシレート（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中で組み合わせた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応が終了したら、それをＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ、１００％）で精製した。固体２を単離した（６ｇ、不純）。
ステップ２：
メチル５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキシレート（２ｇ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液中のＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ、２Ｍ）と組み合わせた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が終了したら、ｐＨを１に調整し、粗製物質をＥＡで抽出した。化合物３をピンク色の固体（３００ｍｇ、１５％収率）として得た。
ステップ３：
５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピラジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－４－（チオフェン－２－イル）フェニルカルバメート（１５７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３１１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、Ｐｙ（５ｍＬ）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したら、それを濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。化合物４を黄色の固体（３１０ｍｇ、６５％の収率）として単離した。
ステップ４：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（チオフェン－２－イル）フェニルカルバモイル）ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。次にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が終了したら、それをｐＨ１０に調整し、ＥＡで抽出した。有機抽出物を濃縮し、得られた固体をＥｔ２Ｏで洗浄して、黄色の固体の化合物０１７（１４０ｍｇ、６９％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、４Ｈ）、２．８３（ｓ、４Ｈ）。
実施例１６－薬物動態：
雄のＳＤラットを一晩絶食させた。本発明の化合物を最終濃度の１０倍でジメチルアセトアミドに溶解し、次にＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５（ＢＡＳＦ）を１０％の最終濃度で加えた。最後に８０％生理食塩水を加え、ボルテックスして透明な溶液にした。ＩＶ投薬では、３匹の動物に１ｍｇ／ｋｇの化合物を足の背静脈から注射した。ＰＯ投薬では、５ｍｇ／ｋｇの化合物を経口からの経管栄養により送達した。血液を、投薬の５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間後に尾静脈を介してＫ２ＥＤＴＡチューブに採取した。血液を２０００ｇで５分間、４℃で遠心分離して血漿を得た。血漿をアセトニトリルで抽出し、化合物のレベルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。血漿中の化合物のレベルを、ラット血漿中の標準曲線から計算した。ＩＶクリアランス（Ｌ／ｈ／ｋｇ）及び曲線下面積（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）を、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎソフトウェアを使用して計算した。ＩＶ及び経口投薬の曲線下の用量調整面積を使用して、経口バイオアベイラビリティを計算した。
薬物動態特性を、ラットカセット投薬実験で評価した。ＩＶクリアランス（ＩＶ Ｃｌｒ．）は、Ｌ／時間／ｋｇの単位である。経口最大血漿濃度（ＰＯ Ｃｍａｘ）は、ｎｇ／ｍｌの単位である。経口血漿半減期（ＰＯ Ｔ１／２）は、時間の単位である。曲線下の経口領域（ＰＯ ＡＵＣ）は、時間＊ｎｇ／ｍｌの単位である。経口経路によって吸収される分画（Ｆ％）は、曲線下のＩＶ領域に対する曲線下の経口領域の割合であり、用量を調整した。結果の要約を以下の表２及び表３に示す。
Figure 2022504703000031
Figure 2022504703000032
実施例１７－ＨＤＡＣ酵素アッセイ：
試験用の化合物をＤＭＳＯで最終濃度の５０倍に希釈し、１０ポイントの３倍希釈系列を作製した。化合物をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＫＣｌ、０．００１％Ｔｗｅｅｎ－２０、０．０５％ＢＳＡ、２０μＭ ＴＣＥＰ）で希釈して、最終濃度の６倍にした。ＨＤＡＣ酵素（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入）をアッセイ緩衝液で最終濃度の１．５倍に希釈した。最終濃度０．０５μＭのトリペプチド基質及びトリプシンを、最終濃度の６倍のアッセイ緩衝液で希釈した。これらのアッセイで使用した最終酵素濃度は、３．３ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ１）、０．２ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ２）、及び０．０８ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ３）である。使用した最終基質濃度は、１６μＭ（ＨＤＡＣ１）、１０μＭ（ＨＤＡＣ２）、及び１７μＭ（ＨＤＡＣ３）である。
５μｌの化合物及び２０μｌの酵素を、黒色の不透明な３８４ウェルプレートのウェルに二重に加えた。酵素及び化合物を、室温で１０分間一緒にインキュベートした。５μｌの基質を各ウェルに加え、プレートを６０秒間振盪し、Ｖｉｃｔｏｒ２マイクロタイタープレートリーダーに配置した。蛍光の発生を６０分間モニタリングし、反応の線形速度を計算した。ＩＣ５０を、Ｇｒａｐｈ ＰａｄＰｒｉｓｍを使用して４つのパラメータ曲線当てはめによって決定した。
Figure 2022504703000033

Claims (22)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2022504703000034
     またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ１が、アリール、ハロ、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが、任意選択でＲ３で置換され、
    Ｒ２が、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ４、及びＮ（Ｈ）Ｒ４からなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルが、任意選択でＲ４で置換され、
    Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または－ＯＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ４が独立して、各出現ごとに、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、及び－ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ４アルキルが、任意選択で－ＯＨで置換され、
    ｎが、１または２である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、ハロ、フェニル、チアゾール、及びチエニルからなる群から選択され、フェニルが、任意選択でＲ３で置換され、
    Ｒ２が、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ４、及びＮ（Ｈ）Ｒ４からなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルが、任意選択でＲ４で置換され、
    Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または－ＯＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ４が独立して、各出現ごとに、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、及び－ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ４アルキルが、任意選択で－ＯＨで置換され、
    ｎが、１または２である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、ハロ、フェニル、チエニル、及びチアゾールからなる群から選択され、フェニルが、任意選択でＲ３で置換され、
    Ｒ２が、ピペラジン、ＯＲ４、及びＮ（Ｈ）Ｒ４からなる群から選択され、ピペラジンが、任意選択でＲ４で置換され、
    Ｒ３が、メチル、または－ＯＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｍｅであり、
    Ｒ４が独立して、各出現ごとに、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｏ－メチル、－Ｃ（Ｏ）－メチル、及び－ピペラジン－Ｃ（Ｏ）－ピペラジンからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ３アルキルが、任意選択で－ＯＨで置換され、
    ｎが、１または２である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式ＩＩの化合物：
    Figure 2022504703000035
     またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ６が、ヘテロシクロアルキルまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ５が、フェニルまたはチエニルであり、
    Ｒ６が、ピペラジンまたはＯ－（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｏ－メチルである、請求項４に記載の化合物。
  6. 式ＩＩＩの化合物：
    Figure 2022504703000036
     またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ８が、アリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ９が、Ｎ（Ｈ）Ｒ１０またはヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルが、任意選択でＣ１－Ｃ４アルキルで置換され、
    Ｒ１０が、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、Ｃ１－Ｃ４アルキルが、任意選択でヘテロアリールで置換される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ８が、フラニル、フェニル、及びチエニルからなる群から選択され、
    Ｒ９が、Ｎ（Ｈ）Ｒ１０またはヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルが、任意選択でＣ１－Ｃ４アルキルで置換され、
    Ｒ１０が、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、Ｃ１－Ｃ４アルキルが、任意選択でヘテロアリールで置換される、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ８が、フラニル、フェニル、及びチエニルからなる群から選択され、
    Ｒ９が、Ｎ（Ｈ）Ｒ１０ またはピペラジンであり、ピペラジンが、任意選択でメチルで置換され、
    Ｒ１０が、－（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２アルキル）であり、Ｃ１－Ｃ２アルキルが、任意選択でピリジンで置換される、請求項６または７に記載の化合物。
  9. 式ＩＶの化合物：
    Figure 2022504703000037
     またはその薬学的に許容される塩。
  10. 前記式Ｉ、前記式ＩＩ、前記式ＩＩＩ、または前記式ＩＶの化合物が、
    Figure 2022504703000038
    Figure 2022504703000039
    Figure 2022504703000040
     からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～９のいずれかに記載の化合物。
  11. 請求項１～１０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、薬学的組成物。
  12. ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２の活性を阻害することを必要とする対象における前記ＨＤＡＣ１及び／または前記ＨＤＡＣ２の活性を阻害する方法であって、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物、または請求項１１に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  13. ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２によって媒介される疾患を治療することを必要とする対象における前記ＨＤＡＣ１及び／または前記ＨＤＡＣ２によって媒介される疾患を治療する方法であって、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物、または請求項１１に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  14. 前記疾患が、神経変性疾患である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、老年認知症、血管性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、及び進行性核上性麻痺からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 精神的疾患を治療することを必要とする対象における前記精神的疾患を治療する方法であって、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物、または請求項１１に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  17. 前記精神的疾患が、統合失調症、大うつ病、物質使用障害、アルコール依存症、アヘン中毒、コカイン中毒、及び心的外傷後ストレス障害である、請求項１６に記載の方法。
  18. がんを治療することを必要とする対象における前記がんを治療する方法であって、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物、または請求項１１に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  19. 前記がんが、肺癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳癌、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、及び骨癌からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記がんが、白血病またはリンパ腫である、請求項１８に記載の方法。
  21. 前記がんが、神経膠芽腫である、請求項１８に記載の方法。
  22. 前記対象が、ヒトである、請求項１２～２１のいずれかに記載の方法。
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