CN116768854A - 芳基嘧啶类hdac6选择性抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN116768854A CN202310697215.2A CN202310697215A CN116768854A CN 116768854 A CN116768854 A CN 116768854A CN 202310697215 A CN202310697215 A CN 202310697215A CN 116768854 A CN116768854 A CN 116768854A
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王刚
李安宁
董芳
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Abstract

本发明公开了组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)选择性抑制剂的芳基嘧啶类化合物，及其在制备治疗HDAC6相关疾病的药物中的用途；具体公开了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。本发明化合物对HDAC6具有高的抑制活性及高的HDAC酶亚型选择性，同时具有理想的药代动力学特征、较高的血脑屏障通透性和良好的安全性。

Description

芳基嘧啶类HDAC6选择性抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类作为组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)选择性抑制剂的芳基嘧啶类化合物，及其在制备治疗HDAC6相关疾病的药物中的用途。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)能够催化组蛋白和非组蛋白的去乙酰化过程，和组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases，HATs)共同调节细胞内乙酰化水平，从而调控基因的表达。目前，已知哺乳动物HDACs有18个亚型，分为四类：I类(HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8)；II类进一步分为IIa(HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9)和IIb(HDAC6、HDAC10)两个亚家族；III类(Sirt1～Sirt7)；IV类(HDAC11)。
目前已上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)共有5个，分别为伏立诺他(vorinostat)、贝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、罗米地辛(romidepsin)和西达本胺(chidamide)，前三者均为广谱型抑制剂，后两者选择性作用于I类亚型。伏立诺他和罗米地辛用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，贝利司他和西达苯胺用于治疗复发及难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，帕比司他与硼替佐米和地塞米松联用治疗多发性骨髓瘤(MM)。
尽管上述HDAC抑制剂在临床上已取得良好疗效，但广谱HDAC抑制剂普遍存在如下缺点：(1)较强的毒副作用，如恶心、呕吐、骨髓抑制等；(2)基因毒性；(3)药代动力学特性差，生物利用度低、半衰期短等。以上缺点既为肿瘤患者造成不便，也阻碍广谱HDAC抑制剂在肿瘤治疗以外领域的应用。
目前HDACs亚型选择性抑制剂成为该领域的研究热点，其中，HDAC6亚型抑制剂备受关注。HDAC6涉及的疾病领域非常广泛，包括肿瘤、神经退行性疾病、神经精神性疾病、炎症、自身免疫应答、肿瘤及细菌感染等。
药理学研究表明HDAC6选择性抑制剂能够有效抑制胶质母细胞瘤细胞增殖并诱导其凋亡，且抑制HDAC6可以增强胶质母细胞瘤细胞对替莫唑胺的敏感性，提示二者有协同增效作用。具体而言，HDAC6可以调节其乙酰化底物如热休克蛋白的活性，热休克蛋白作为分子伴侣可以参与修复错误折叠蛋白及未折叠蛋白；同时，HDAC6蛋白的ZnF-UBP结构域能以高亲和力结合泛素化的错误折叠蛋白并促进其降解。因此，HDAC6抑制剂Tubastatin A和替莫唑胺(TMZ)的联合治疗逆转了HDAC6和p97/VCP之间的比例、减弱热休克蛋白的激活，触发了未折叠蛋白应答反应和内质网应激的促凋亡信号，并最终克服了内质网应激耐受，降低了TMZ耐药胶质瘤细胞的活力并诱导细胞凋亡。
与脑胶质瘤类似，阿尔兹海默症(AD)临床同样亟需有效治疗药物，研究发现HDAC6在AD脑的海马(增加91％)和皮质(增加52％)中表达水平显着增加，并且在含有NFTs的神经元中微管蛋白乙酰化降低。HDAC6参与tau过度磷酸化的过程。HDAC6与人脑组织中的tau相互作用，这种相互作用由tau上的微管结合结构域和HDAC6上的SE14结构域介导。HDAC6的抑制不影响其与tau相互作用，但减弱tau的T231磷酸化，T231是tau功能的关键调节位点。HDAC6抑制改善AD小鼠的认知。以上研究表明中枢靶向性HDAC6抑制剂有望开发成为全新的高效低毒的AD治疗药物。
现有抗精神分裂症、抑郁症、双向情感障碍药物存在副作用大(如锥体外系副作用、体重增加)、起效慢、患者依从性差等缺点，此主要与药物作用于多巴胺、五羟色胺受体相关。目前迫切需要作用于新靶点、新机制的抗精神分裂症、抑郁症、双向情感障碍创新药，以规避现有药物的缺点。研究发现大量精神分裂症易感基因启动子区组蛋白修饰(乙酰化)出现显著异常。最新的正电子成像(PET)结果显示，精神分裂症患者多个脑区中组蛋白去乙酰化酶表达异常，提示脑内组蛋白修饰异常与精神分裂症发生密切相关。HDAC6基因敲除的小鼠在旷场实验中更活跃，在高架十字迷宫实验中焦虑程度更低，在尾悬挂实验和强迫游泳实验中表现出更强的抗抑郁效果。因而，高选择性HDAC6抑制剂可用于治疗精神分裂症、抑郁症、双向情感障碍等，且可避免现有药物锥体外系、体重增加等副作用。
因此，有必要进一步开发结构新颖且具高活性、高选择性的HDAC6抑制剂，以克服现有或传统HDAC抑制剂的恶心、呕吐、骨髓抑制、致突变及QT间期延长等缺点。
发明内容
一方面本发明提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
X选自CH或N；
Y选自CH或N；
R选自卤素、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-12元杂芳基；
所述3-8元杂环烷基和5-12元杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自NH、O、S和N的杂原子或杂原子团；
所述C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基和5-12元杂芳基任选被1、2或3个R1取代；
所述各个R1独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
n选自1或2。
在本发明的一些实施方案中，当R为卤素时，所述卤素选自氟、氯或溴，优选氟或氯。
在本发明的一些实施方案中，当R为C1-6烷基时，所述C1-6烷基选自甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基。
在本发明的一些实施方案中，当R为C1-6烷氧基时，所述C1-6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，优选甲氧基。
在本发明的一些实施方案中，当R为卤素取代的C1-6烷基时，所述卤素选自氟、氯或溴，优选氟。
在本发明的一些实施方案中，当R为卤素取代的C1-6烷基时，所述C1-6烷基选自甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基。
在本发明的一些实施方案中，当R为卤素取代的C1-6烷基时，所述卤素取代的C1-6烷基选自-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2或-CF2CF3，优选-CF3。
在本发明的一些实施方案中，当R为C1-6烷氧基时，所述C1-6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，优选甲氧基。
在本发明的一些实施方案中，当R为任选被1、2或3个R1取代的C3-8环烷基时，所述C3-8环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丙基或环己基。
在本发明的一些实施方案中，当R为任选被1、2或3个R1取代的3-8元杂环烷基时，所述3-8元杂环烷基包含1或2个选自NH、O和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些实施方案中，当R为任选被1、2或3个R1取代的3-8元杂环烷基时，所述3-8元杂环烷基为5-6元杂环烷基。
在本发明的一些实施方案中，当R为任选被1、2或3个R1取代的3-8元杂环烷基时，所述3-8元杂环烷基选自四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，优选哌嗪基。
在本发明的一些实施方案中，当R为任选被1、2或3个R1取代的5-12元杂芳基时，所述5-12元杂芳基包含1或2个选自NH、O、S和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些实施方案中，当R为任选被1、2或3个R1取代的5-12元杂芳基时，所述5-12元杂芳基为5-6元杂芳基。
在本发明的一些实施方案中，当R为任选被1、2或3个R1取代的5-12元杂芳基时，所述5-12元杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，优选吡啶基。
在发发明的一些实施方案中，R选自氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，优选氟、氯、甲基、甲氧基、-CF3、哌嗪基、苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。
在本发明的一些实施方案中，各个R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，优选氢、氟、氯、甲基或甲氧基。
在本发明的一些实施方案中，上述结构单元选自：
在本发明的一些实施方案中，式(I)化合物选自：
其中R的定义同前任一方案所述。
另一方面，本发明提供下列化合物及其药学上可接受的盐，选自：
另一方面，本发明提供式(II)所示化合物，
其中，
X选自CH或N；
Y选自CH或N；
R选自卤素、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-12元杂芳基；
所述3-8元杂环烷基和5-12元杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自NH、O、S和N的杂原子或杂原子团；
所述C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基和5-12元杂芳基任选被1、2或3个R1取代；
所述各个R1独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2为C1-6烷基；
n选自1或2。
在本发明的一些实施方案中，式(II)化合物选自：
另一方面，本发明提供式(I)化合物的制备方法，包括：化合物(III)和化合物(IV)经取代反应制得化合物(II)，化合物(II)经羟胺化反应制得化合物(I)。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
所述的药学上可接受的载体(药用辅料)可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
另一方面，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗HDAC6相关疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了上述药物组合物在制备治疗HDAC6相关疾病的药物中的用途。
在本发明的一些实施方案中，所述的HDAC6相关疾病为癌症、神经疾病或自身免疫疾病。
在本发明的一些实施方案中，所述的癌症包括卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胆囊癌、胃肠癌、头颈癌、子宫颈癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养层肿瘤、胶质母细胞瘤、骨髓瘤、神经母细胞源性CNS肿瘤、单核细胞白血病、B细胞源性白血病、T细胞源性白血病、B细胞源性淋巴瘤、T细胞源性淋巴瘤和肥大细胞源性肿瘤，及其组合。
在本发明的一些实施方案中，所述的神经疾病包括神经变性疾病、神经精神性疾病、周围神经病，及其组合。
在本发明的一些实施方案中，所述的自身免疫疾病包括牛皮癣、炎性疾病、通过免疫调节治疗的病状。
在本发明的一些实施方案中，所述的神经变性疾病包括阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化症、脊髓小脑变性、雷特氏综合征、疼痛。
在本发明的一些实施方案中，所述的神经精神性疾病为精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍、焦虑症。
在本发明的一些实施方案中，所述的周围神经病包括腓骨肌萎缩症、巨大轴神经病变。
在本发明的一些实施方案中，所述的通过免疫调节治疗的病状包括多发性硬化症、自身免疫性糖尿病、狼疮、特应性皮炎、过敏、哮喘、过敏性鼻炎、炎症性肠病。
本发明的有益效果在于：作为新型的组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)选择性抑制剂，本发明的化合物具有显著的体外活性(对HDAC6酶的抑制活性高)，及高的酶亚型选择性(对HDAC1抑制弱)；另外本发明的化合物显示出理想的药代动力学特征、较高的血脑屏障通透性和良好的安全性。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”或“取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R1)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R1所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R1所取代，并且每种情况下的R1都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-Z中Z为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
术语“C1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氧基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4和C3烷氧基等。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“卤素取代的C1-6烷基”是指上述“C1-6烷基”被一个或多个卤素基团取代。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基等。
术语“C3-8环烷基”表示由3至8个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环，所述C3-8环烷基包括C4-5和C5-6环烷基等。C3-8环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“3-8元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至8个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-8元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-8元杂环烷基包括5-8元、5-6元、5-7元、3-6元、3元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-8元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
术语“5-12元杂芳基”表示由5至12个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-12元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-12元杂芳基包括5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-12元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
本申请中使用的缩写具体表示如下：
CDCl3表示氘代氯仿；DMSO表示二甲基亚砜；DIEA表示N,N-二异丙基乙胺；DMSO-d6表示二甲基亚砜-d6；TLC表示制备硅胶薄层色谱法；eq表示当量；PE表示石油醚；EA表示乙酸乙酯；DCM表示二氯甲烷；MeOH表示甲醇；THF表示四氢呋喃。
实施例1：化合物AND-1的合成
步骤1：将化合物1-2(369mg，1.61mmol，1.5eq)、DIEA(418mg，3.24mmol，3.0eq)依次加入到化合物1-1(200mg，1.08mmol，1.0eq)的DMSO(2mL)溶液中，搅拌，加热至60℃反应6小时。冷至室温，将反应物倾入水(20mL)中，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(PE/EA＝2:1)纯化，得中间体1-3(180mg，白色固体，收率49.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.43(s,3H),3.85(s,3H),4.45(s,2H)，7.28(d,J＝8.0Hz,2H)，7.55(s,1H),7.59-7.69(m,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H)，8.49-8.64(m,2H),9.04(brs，1H)，9.21(s,1H)，11.18(s,1H)。
MS ESI计算值C19H18N4O2[M+H]+335，实测值335。
步骤2：在0～5℃条件下，将MeOH(2ml)、氢氧化钠固体(3.0eq)和羟胺水溶液(50％的水溶液，10eq)依次加入到中间体1-3(180mg，0.54mmol，1.0eq)的THF(2ml)溶液中，室温搅拌16小时。将反应液以醋酸(10％水溶液)酸化至pH＝4，减压浓缩除去大部分溶剂。残留物经柱层析(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得化合物AND-1(100.4mg，白色固体，收率55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)2.43(s,3H),4.45(s,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(s,1H),7.59-7.69(m,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H)，8.49-8.64(m,2H),9.21(s,1H)。
MS ESI计算值C18H17N5O2[M+H]+336，实测值336。
实施例2：化合物AND-2的合成
步骤1：将化合物2-2(0.30g，1.26mmol，1.5eq)、DIEA(0.33g，2.52mmol，3.0eq)依次加入到化合物2-1(0.20g，0.84mmol，1.0eq)的DMSO(2mL)溶液中，搅拌，加热至120℃反应12小时。冷至室温，将反应液倾入水(20mL)中，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(PE/EA＝2:1)纯化，得中间体2-3(100mg，白色固体，收率29.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)3.85(s,3H),4.46(s,2H)，6.90-6.95(m,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H)，7.55(s,1H),7.57-7.65(m,2H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H)，8.02-8.12(m,1H),8.49-8.64(m,2H),9.21(s,1H)。
MS ESI计算值C23H20N4O3[M+H]+401，实测值401。
步骤2：在0～5℃条件下，将MeOH(2ml))、氢氧化钠固体(3.0eq)和羟胺水溶液(50％的水溶液，10eq)依次加入到中间体2-3(100mg，0.25mmol，1.0eq)的THF(2ml)溶液中，室温搅拌16小时。将反应液以醋酸(10％水溶液)酸化至pH＝4，减压浓缩除去大部分溶剂。残留物经柱层析(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得化合物AND-2(65mg，白色固体，收率65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)4.46(s,2H),6.90-6.95(m,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H)，7.55(s,1H),7.57-7.65(m,2H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H)，8.02-8.12(m,1H),8.49-8.64(m,2H),9.04(brs,1H),9.21(s,1H),11.18(s,1H)。
MS ESI计算值C22H19N5O3[M+H]+402，实测值402。
实施例3：化合物AND-3的合成
步骤1：将化合物1-2(0.28g，1.21mmol，1.5eq)、DIEA(0.31g，2.43mmol，3.0eq)依次加入到化合物3-1(0.20g，0.81mmol，1.0eq，按照Eur J Med Chem,2021,209:112871的方法制得)的DMSO(2mL)溶液中，搅拌，加热至100℃反应17小时。将反应液倾入水(20mL)中，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(PE/EA＝2:1)纯化，得中间体3-3(100mg，类白色固体，收率30.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)3.85(s,3H),4.45(s,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.49-7.54(m,3H),7.55(s,1H),7.57-7.94(m,3H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),8.49-8.64(m,2H),9.21(s,1H)。
MS ESI计算值C24H20N4O2[M+H]+397，实测值397。
步骤2：在0～5℃条件下，将MeOH(2ml)、氢氧化钠固体(3.0eq)和羟胺水溶液(50％的水溶液，10eq)依次加入到中间体3-3(100mg，0.25mmol，1.0eq)的THF(2ml)溶液中，室温搅拌19小时。将反应液以醋酸(10％水溶液)酸化至pH＝4，减压浓缩除去大部分溶剂。残留物经柱层析(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得化合物AND-3(55mg，类白色固体，收率55.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)4.45(s,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.49-7.54(m,3H),7.55(s,1H),7.57-7.94(m,3H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),8.49-8.64(m,2H),9.04(brs,1H),9.21(s,1H),11.18(s,1H)。
MS ESI计算值C23H19N5O3[M+H]+398，实测值398。
实施例4：化合物AND-4的合成
步骤1：将化合物1-2(0.26g，1.13mmol，1.5eq)、DIEA(0.29g，2.25mmol，3.0eq)依次加入到化合物4-1(0.20g，0.75mmol，1.0eq，按照Lett Org Chem,2021,18(8):617-624的方法制得)的DMSO(2mL)溶液中，搅拌，加热至100℃反应14小时。冷至室温，将反应液倾入水(20mL)中，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(PE/EA＝2:1)纯化，得中间体4-3(110mg，白色固体，收率35.4％)。
MS ESI计算值C24H19FN4O2[M+H]+415，实测值415。
步骤2：在0～5℃条件下，将MeOH(2ml))、氢氧化钠固体(3.0eq)和羟胺水溶液(50％的水溶液，10eq)依次加入到中间体4-3(110mg，0.27mmol，1.0eq)的THF(2ml)溶液中，室温搅拌13小时。将反应液以醋酸(10％水溶液)酸化至pH＝4，减压浓缩除去大部分溶剂。残留物经柱层析(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得化合物AND-4(65mg，白色固体，收率58.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)4.45(s,2H),7.28-7.35(m,4H),7.55(s,1H),7.57 -7.86(m,3H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),8.49 -8.64(m,2H),9.03(brs,1H),9.20(s,1H),11.16(s,1H)。
MS ESI计算值C23H18FN5O2[M+H]+416，实测值416。
实施例5：化合物AND-5的合成
步骤1：将化合物1-2(0.13g，0.56mmol，1.5eq)、DIEA(0.14g，1.11mmol，3.0eq)依次加入到化合物5-1(0.10g，0.37mmol，1.0eq)的DMSO(2mL)溶液中，搅拌，加热至100℃反应15小时。冷至室温，将反应液倾入水(20mL)中，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(PE/EA＝1:1)纯化，得中间体5-3(45mg，白色固体，收率29.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)2.25(s,3H),2.40(t,4H),3.65(t,4H),3.85(s,3H),4.45(s,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(s,1H),7.57(m,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),8.49(m,1H),8.64(m,1H),9.21(s,1H)。
MS ESI计算值C24H27N5O2[M+H]+418，实测值418。
步骤2：在0～5℃条件下，将MeOH(2ml)、氢氧化钠固体(3.0eq)和羟胺水溶液(50％的水溶液，10eq)依次加入到中间体5-3(45mg，0.11mmol，1.0eq)的THF(2ml)溶液中，室温搅拌17小时。将反应液以醋酸(10％水溶液)酸化至pH＝4，减压浓缩除去大部分溶剂。残留物经柱层析(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得化合物AND-5(27mg，白色固体，收率58.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.25(s,3H),2.40(t,4H),3.65(t,4H),4.45(s,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(s,1H),7.57-7.67(m,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),8.49-8.64(m,2H),9.04(brs,1H),9.22(s,1H)，11.17(s,1H)。
MS ESI计算值C23H26N6O2[M+H]+419，实测值419。
实施例6：化合物AND-6的合成
步骤1：将化合物6-2(0.17g，0.73mmol，1.5eq)、DIEA(0.19g，1.47mmol，3.0eq)依次加入到化合物6-1(0.10g，0.49mmol，1.0eq)的DMSO(2mL)中的溶液中，搅拌，加热至80℃反应13小时。冷至室温，将反应液倾入水(20mL)中，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(PE/EA＝2:1)纯化，得中间体6-3(42mg，白色固体，收率24.1％)。
MS ESI计算值C17H14ClN5O2[M+H]+356，实测值356。
步骤2：在0～5℃条件下，将MeOH(2ml))、氢氧化钠固体(3.0eq)和羟胺水溶液(50％的水溶液，10eq)依次加入到中间体6-3(42mg，0.12mmol，1.0eq)的THF(2ml)溶液中，室温搅拌16小时。将反应液以醋酸(10％水溶液)酸化至pH＝4，减压浓缩除去大部分溶剂。残留物经柱层析(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得化合物AND-6(25mg，类白色固体，收率58.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)4.74(s,2H),6.87(s,1H),7.55 -7.69(m,2H),8.31-8.45(m,2H),8.62-8.70(m,1H),8.87(s,1H),9.04(brs,1H),9.23(s,1H),11.15(s,1H)。
MS ESI计算值C16H13ClN6O2[M+H]+357，实测值357。
实施例7：化合物AND-7的合成
步骤1：将化合物6-2(0.37g，1.61mmol，1.5eq)、DIEA(0.42g，3.24mmol，3.0eq)依次加入到化合物7-1(0.20g，1.08mmol，1.0eq)的DMSO(2mL)溶液中，搅拌，加热至80℃反应19小时。冷至室温，将反应液倾入水(20mL)中，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(PE/EA＝2:1)纯化，得中间体7-3(0.22g，淡黄色油状，收率60.8％)。
MS ESI计算值C18H17N5O2[M+H]+336，实测值336。
步骤2：在0～5℃条件下，将MeOH(2ml)、氢氧化钠固体(3.0eq)和羟胺水溶液(50％的水溶液，10eq)依次加入到中间体7-3(0.22g，0.65mmol，1.0eq)的THF(2ml)溶液中，室温搅拌16小时。将反应液以醋酸(10％水溶液)酸化至pH＝4，减压浓缩除去大部分溶剂。残留物经柱层析(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得化合物AND-7(160mg，类白色固体，收率73.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.46(s,3H),4.74(s,2H),6.87(s,1H),7.45-7.69(m,2H),8.18-8.25(m,1H),8.45-8.70(m,2H),8.87(s,1H),9.01(brs，1H),9.22(s,1H),11.15(s,1H)。
MS ESI计算值C17H16N6O2[M+H]+337，实测值337。
实施例8：化合物AND-8的合成
步骤1：将化合物6-2(0.28g，1.22mmol，1.5eq)、DIEA(0.31g，2.43mmol，3.0eq)依次加入到化合物8-1(0.20g，0.81mmol，1.0eq)的DMSO(2mL)溶液中，搅拌，加热至90℃反应14小时。冷至室温，将反应液倾入水(20mL)中，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(PE/EA＝2:1)纯化，得中间体8-3(0.25g，白色固体，收率77.9％)。
MS ESI计算值C24H20N4O2[M+H]+397，实测值397。
步骤2：在0～5℃条件下，将MeOH(2ml)、氢氧化钠固体(3.0eq)和羟胺水溶液(50％的水溶液，10eq)依次加入到中间体8-3(0.25g，0.63mmol，1.0eq)的THF(2ml)溶液中，室温搅拌18小时。将反应液以醋酸(10％水溶液)酸化至pH＝4，减压浓缩除去大部分溶剂。残留物经柱层析(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得化合物AND-8(150mg，白色固体，收率60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)4.73(s,2H),7.48-7.54(m,6H),7.65-7.71(m,1H),7.85(s,1H),7.91-7.96(m,4H),8.16(m,1H),8.85(s,1H),9.02(brs,1H),11.17(s,1H)。
MS ESI计算值C23H19N5O2[M+H]+398，实测值398。
实施例9：化合物AND-9的合成
步骤1：将化合物6-2(0.25g，1.08mmol，1.5eq)、DIEA(0.28g，2.16mmol，3.0eq)依次加入到化合物9-1(0.20g，0.72mmol，1.0eq，按照Eur J Med Chem,2021,209:112871的方法制得)的DMSO(2mL)中，搅拌，加热至70℃反应17小时。冷至室温，将反应液倾入水(20mL)中，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(PE/EA＝1:1)纯化，得中间体9-3(0.23g，类白色固体，收率75％)。
MS ESI计算值C24H21N5O3[M+H]+428，实测值428。
步骤2：在0～5℃条件下，将MeOH(2ml)、氢氧化钠固体(3.0eq)和羟胺水溶液(50％的水溶液，10eq)依次加入到中间体9-3(0.23g，0.54mmol，1.0eq)的THF(2ml)溶液中，室温搅拌16小时。将反应液以醋酸(10％水溶液)酸化至pH＝4，减压浓缩除去大部分溶剂。残留物经柱层析(DCM/MeOH＝20:1)纯化，得化合物AND-9(175mg，白色固体，收率75.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)3.80(s,3H),4.74(s,2H),6.87(s,1H),7.04(m,1H),7.25(s,1H),7.46-7.55(m,3H),7.62-7.69(m,1H),8.16-8.18(m,1H),8.42-8.45(m,1H),8.70-8.75(m,1H),8.87(s,1H),9.03(brs,1H),9.25(s,1H),11.18(s,1H).
MS ESI计算值C23H20N6O3[M+H]+429，实测值429。
实施例10：化合物AND-10的合成
步骤1：将化合物6-2(0.26g，1.15mmol，1.5eq)、DIEA(0.29g，2.16mmol，3.0eq)依次加入到化合物10-1(0.20g，0.76mmol，1.0eq，按照Bioorg Chem,2020,99,103805的方法制得)的DMSO(2mL)溶液中，搅拌，加热至100℃反应8小时。冷至室温，将反应液倾入水(20mL)中，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(PE/EA＝2:1)纯化，得中间体10-3(0.26g，白色固体，收率82％)。
MS ESI计算值C24H21N5O2[M+H]+412，实测值412。
步骤2：在0～5℃条件下，将MeOH(2ml)、氢氧化钠固体(3.0eq)和羟胺水溶液(50％的水溶液，10eq)依次加入到中间体10-3(0.26g，0.63mmol，1.0eq)的THF(2ml)溶液中，室温搅拌11小时。将反应液以醋酸(10％水溶液)酸化至pH＝4，减压浓缩除去大部分溶剂。残留物经柱层析(DCM/MeOH＝20:1)纯化，得化合物AND-10(155mg，类白色固体，收率59.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.31(s,3H),4.74(s,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H)7.55-7.59(m,3H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.42-8.45(m,1H),8.65-8.70(m,1H),8.87(s,1H),9.04(brs,1H),9.25(s,1H),11.18(s,1H)。
MS ESI计算值C23H20N6O2[M+H]+413，实测值413。
实施例11：化合物AND-11的合成
步骤1：将化合物1-2(0.28g，1.20mmol，1.5eq)、DIEA(0.31g，2.40mmol，3.0eq)依次加入到化合物11-1(0.20g，0.80mmol，1.0eq，按照Eur J Med Chem,2021,209:112871的方法制得)的DMSO(2mL)溶液中，搅拌，加热至90℃反应13小时。冷至室温，将反应液倾入水(20mL)中，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(PE/EA＝1:1)纯化，得中间体11-3(0.24g，浅黄色固体，收率75％)。
MS ESI计算值C23H19N5O2[M+H]+398，实测值398。
步骤2：在0～5℃条件下，将MeOH(2ml)、氢氧化钠固体(3.0eq)和羟胺水溶液(50％的水溶液，10eq)依次加入到中间体11-3(0.24g，0.60mmol，1.0eq)的THF(2ml)溶液中，室温搅拌13小时。将反应液以醋酸(10％水溶液)酸化至pH＝4，减压浓缩除去大部分溶剂。残留物经柱层析(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得化合物AND-11(150mg，类白色固体，收率62.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ4.38(s,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.55-7.59(m,2H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.92-8.03(m,1H),8.42-8.45(m,2H),8.70-8.74(m,2H),8.99(s,1H),9.03(brs,1H),9.24(s,1H),11.19(s,1H)。
MS ESI计算值C22H18N6O2[M+H]+399，实测值399。
实施例12：化合物AND-12的合成
步骤1：将化合物6-2(0.29g，1.25mmol，1.5eq)、DIEA(0.33g，2.40mmol，3.0eq)依次加入到化合物12-1(0.20g，0.84mmol，1.0eq)的DMSO(2mL)溶液中，搅拌，加热至70℃反应18小时。冷至室温，将反应液倾入水(20mL)中，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(PE/EA＝1:1)纯化，得中间体12-3(0.24g，白色固体，收率72％)。
MS ESI计算值C19H15F3N4O2[M+H]+389，实测值389。
步骤2：在0～5℃条件下，将MeOH(2ml)、氢氧化钠固体(3.0eq)和羟胺水溶液(50％的水溶液，10eq)依次加入到中间体12-3(0.24g，0.62mmol，1.0eq)的THF(2ml)溶液中，室温搅拌17小时。将反应液以醋酸(10％水溶液)酸化至pH＝4，减压浓缩除去大部分溶剂。残留物经柱层析(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得化合物AND-12(170mg，白色固体，收率70.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)4.72(s,2H),7.40(s,1H),7.45-7.55(m,3H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),8.14-8.24(m,3H),8.86(s,1H),9.05(brs,1H),11.16(s,1H)。
MS ESI计算值C18H14F3N5O2[M+H]+390，实测值390。
实施例13：化合物AND-13的合成
步骤1：将化合物1-2(0.27g，1.18mmol，1.5eq)、DIEA(0.31g，2.37mmol，3.0eq)依次加入到化合物13-1(0.20g，0.79mmol，1.0eq)的DMSO(2mL)溶液中，搅拌，加热至70℃反应19小时。冷至室温，将反应液倾入水(20mL)中，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(PE/EA＝1:1)纯化，得中间体13-3(0.22g，白色固体，收率69.4％)。
MS ESI计算值C23H19N3O2S[M+H]+402，实测值402。
步骤2：在0～5℃条件下，将MeOH(2ml)、氢氧化钠固体(3.0eq)和羟胺水溶液(50％的水溶液，10eq)依次加入到中间体13-3(0.22g，0.55mmol，1.0eq)的THF(2ml)溶液中，室温搅拌15小时。将反应液以醋酸(10％水溶液)酸化至pH＝4，减压浓缩除去大部分溶剂。残留物经柱层析(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得化合物AND-13(152mg，白色固体，收率68.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)4.33(s,2H),7.19-7.28(m,3H),7.54(s,1H),7.56 -7.65(m,2H),7.84-7.97(m,3H),8.48-8.63(m,2H),9.02(brs,1H),11.17(s,1H).
MS ESI计算值C22H18N4O2S[M+H]+403，实测值403。
实施例14：化合物对HDAC的抑制活性测试
材料：
HDAC测定缓冲液(BPS目录号50031)
HDAC测定显影剂(BPS目录号50030)
HDAC底物3(BPS号50037)
测试化合物为本发明化合物，储存浓度10mM，溶解试剂为DMSO，测试范围为0.001-30μM及0.0001-3μM，中间稀释液为含10％DMSO的HDAC测定缓冲液。
酶和底物见表1。
表1
测定 目录# 酶批次# 所使用的酶(ng)/反应 底物
HDAC1 50051 200917-2 7.2 10μM的HDAC底物3
HDAC6 50006 210721 10 10μM的HDAC底物3
测试方法：
将所有测试化合物都溶于DMSO中。进一步将测试化合物制备成稀释液，该稀释液为含有10％DMSO的HDAC测定缓冲液；并将5μl稀释液加入50μl反应物中以使所有反应物中DMSO的终浓度是1％。将化合物在含有HDAC测定缓冲液、5μg BSA、HDAC酶(见表1)和测试化合物的混合物中在室温下预孵育30分钟，一式两份。30分钟后，通过添加最终浓度为10μM的HDAC底物(见表1)来引发酶促反应。酶促反应在37℃下进行30分钟。
酶促反应后，将50μl的2x HDAC显影剂添加到含HDAC酶的每个孔中，并将平板在室温下再孵育15分钟。
使用Tecan Infinite M1000微孔板读取器在360nm的激发和460nm的发射下测量荧光强度。
数据分析：
HDAC活性测定在每种浓度一式两份进行。荧光强度数据用计算机软GrapHpadPrism分析。在化合物不存在的情况下，每个数据集中的荧光强度(Ft)定义为100％活性。HDAC不存在的情况下，每个数据集中的荧光强度(Fb)定义为0％活性。根据下列公式计算每种化合物存在时的百分比活性：％活性＝(F-Fb)/(Ft-Fb)，其中F＝化合物存在时的荧光强度。
然后使用公式Y＝B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×Hill斜率)产生的Sigmoidal剂量反应曲线的非线性回归分析将％活性的值对一系列化合物浓度作图，其中Y＝百分比活性，B＝最小百分比活性，T＝最大百分比活性，X＝化合物的对数，Hill斜率＝斜率因子或Hill系数。IC50值由产生半最大百分比活性的浓度确定。
测试结果见表2。
表2本发明化合物对HDAC6的抑制活性及酶亚型选择性
从表2可知，本发明的化合物对HDAC6的抑制活性显著(IC50:1.1～32nM)，同时对HDAC1抑制活性弱(IC50:278～1296nM)；本发明的化合物对HDAC6/HDAC1的抑制活性显示出良好的选择性，选择性在13～665倍之间。
实施例15：化合物药代动力学性质
评价本发明部分化合物AND-4，AND-6，AND-11和AND-12经单次IV和PO给予雄性SD大鼠体内的药代动力学特性，采用LC-MS/MS法测定化合物在大鼠血浆、脑浆样品中的药物浓度，计算受试化合物的药代动力学参数、口服生物利用度及血脑屏障通透性(Brain/Plasma)。试验结果见表3。
表3本发明部分化合物大鼠体内药代动力学结果
化合物AND-4，AND-6，AND-11和AND-12生物利用度较高(26％～58％)，脑透过率高(B/P:2.4-4.2)，药代性质良好。
实施例16：化合物细菌回复突变实验
用组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验研究本发明的部分化合物AND-4，AND-6，AND-11和AND-12是否引起基因突变，以评价其潜在的致突变性。
(1)配制方法
临用前准确称取0.0303g供试品，在无菌、超声的条件下使其完全溶解在一定容量的溶剂DMSO中，配制成100000.0μg/mL的最高浓度的溶液，再按1:2(v/v)的比例稀释成33333.0、11111.0、3704.0、1235.0、412.0、137.0、46.0及15.0μg/mL共9个浓度的溶液。
(2)阴性对照物DMSO
(3)阳性对照物
(4)试验菌株
鼠伤寒沙门氏菌组氨酸营养缺陷型突变株TA98及TA100，购自MolTox公司。
(5)代谢活化系统
代谢活化系统(S9)购自MolTox公司，规格为2mL/瓶，批号为2548，蛋白含量为38.5mg/mL，是经多氯联苯(Aroclor 1254)以500mg/kg诱导的SD雄性大鼠的肝匀浆。
临用前S9与辅酶Ⅱ、葡萄糖-6-磷酸等组成肝微粒体酶系(S9混合液)。
(6)正式试验
正式试验由有或无代谢活化系统两组平行实验组成。采用标准平皿掺入法，将500μL含有0.6％琼脂、0.5％NaCl、0.5mM生物素和0.5mM组氨酸的融溶的顶层培养基与下列物质混合：
20μL供试品溶液(或阴/阳性对照物)；
25μL过夜培养菌液；
100μL S9混合液或0.2M磷酸钠缓冲液(pH＝7.4)。
将混合物摇匀后平铺在预先制备好的V-B底层培养基上，室温凝固，置37℃培养箱倒置培养72小时后观察结果。正式试验中每个菌株均设阴性及阳性对照组，各组均平行培养2孔/组。
(7)实验结果
化合物AND-4，AND-6，AND-11和AND-12所有测试剂量下无论在无S9或加S9实验系统中，均未引起任何菌落回变数明显增加，所有受试化合物Ames试验(污染物致突变性检测)阴性，表明本发明化合物无致突变性，显示良好的安全性。

Claims (14)

1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
X选自CH或N；
Y选自CH或N；
R选自卤素、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-12元杂芳基；
所述3-8元杂环烷基和5-12元杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自NH、O、S和N的杂原子或杂原子团；
所述C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基和5-12元杂芳基任选被1、2或3个R1取代；
所述各个R1独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
n选自1或2。
2.根据权利要求1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
3.根据权利要求1或2所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当R为卤素时，所述卤素选自氟、氯或溴，优选氟或氯；
或，当R为C1-6烷基时，所述C1-6烷基选自甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基；
或，当R为C1-6烷氧基时，所述C1-6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，优选甲氧基；
或，当R为卤素取代的C1-6烷基时，所述卤素选自氟、氯或溴，优选氟；
或，当R为卤素取代的C1-6烷基时，所述C1-6烷基选自甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基；
或，当R为卤素取代的C1-6烷基时，所述卤素取代的C1-6烷基选自-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2或-CF2CF3，优选-CF3；
或，当R为任选被1、2或3个R1取代的C3-8环烷基时，所述C3-8环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丙基或环己基；
或，当R为任选被1、2或3个R1取代的3-8元杂环烷基时，所述3-8元杂环烷基包含1或2个选自NH、O和N的杂原子或杂原子团；
或，当R为任选被1、2或3个R1取代的3-8元杂环烷基时，所述3-8元杂环烷基为5-6元杂环烷基；
或，当R为任选被1、2或3个R1取代的3-8元杂环烷基时，所述3-8元杂环烷基选自四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，优选哌嗪基；
或，当R为任选被1、2或3个R1取代的5-12元杂芳基时，所述5-12元杂芳基包含1或2个选自NH、O、S和N的杂原子或杂原子团；
或，当R为任选被1、2或3个R1取代的5-12元杂芳基时，所述5-12元杂芳基为5-6元杂芳基；
或，当R为任选被1、2或3个R1取代的5-12元杂芳基时，所述5-12元杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，优选吡啶基。
4.根据权利要求1或2所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，优选氟、氯、甲基、甲氧基、-CF3、哌嗪基、苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。
5.根据权利要求1或2所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，各个R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，优选氢、氟、氯、甲基或甲氧基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自：
7.下列化合物或其药学上可接受的盐，选自：
8.式(II)所示化合物，
其中，
X选自CH或N；
Y选自CH或N；
R选自卤素、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-12元杂芳基；
所述3-8元杂环烷基和5-12元杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自NH、O、S和N的杂原子或杂原子团；
所述C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基和5-12元杂芳基任选被1、2或3个R1取代；
所述各个R1独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2为C1-6烷基；
n选自1或2。
9.根据权利要求8所述的化合物，其选自：
10.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1～7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
11.根据权利要求1～7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求10所述的组合物在制备治疗HDAC6相关疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述HDAC6相关疾病为癌症、神经精神性疾病或自身免疫疾病。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述的癌症为卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胆囊癌、胃肠癌、头颈癌、子宫颈癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养层肿瘤、胶质母细胞瘤、骨髓瘤、神经母细胞源性CNS肿瘤、单核细胞白血病、B细胞源性白血病、T细胞源性白血病、B细胞源性淋巴瘤、T细胞源性淋巴瘤和肥大细胞源性肿瘤，及其组合；
和/或，所述的神经精神性疾病为神经变性疾病、精神性疾病、周围神经病，及其组合；
和/或，所述的自身免疫疾病为牛皮癣、炎性疾病、通过免疫调节治疗的病状。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述的神经变性疾病为阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化症、脊髓小脑变性、雷特氏综合征、疼痛；
和/或，所述的精神性疾病为精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍、焦虑症；
和/或，所述的周围神经病为腓骨肌萎缩症、巨大轴神经病变；
和/或，所述的炎性疾病为骨关节炎、类风湿性关节炎、结肠炎；
和/或，所述的通过免疫调节治疗的病状为多发性硬化症、自身免疫性糖尿病、狼疮、特应性皮炎、过敏、哮喘、过敏性鼻炎、炎症性肠病。
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